[go: up one dir, main page]

RS60171B1 - Postupak za pripremu formulacije suvog praha obuhvatajućiantiholinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik - Google Patents

Postupak za pripremu formulacije suvog praha obuhvatajućiantiholinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik

Info

Publication number
RS60171B1
RS60171B1 RS20200440A RSP20200440A RS60171B1 RS 60171 B1 RS60171 B1 RS 60171B1 RS 20200440 A RS20200440 A RS 20200440A RS P20200440 A RSP20200440 A RS P20200440A RS 60171 B1 RS60171 B1 RS 60171B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
particles
physiologically acceptable
acceptable excipient
mixing
micronized particles
Prior art date
Application number
RS20200440A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Cafiero
Leonardo Ortenzi
Francesca Schiaretti
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54548062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60171(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of RS60171B1 publication Critical patent/RS60171B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Description

Opis pronalaska
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju praha za primenu inhalacijom pomoću inhalatora suvog praha.
[0002] Preciznije, pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje formulacije suvog praha obuhvatajući kombinaciju antiholinergika, beta2-adrenoceptor agonista i inhalacionog kortikosteroida.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Respiratorne bolesti su čest i značajan uzročnik bolesti i smrti širom sveta. Zapravo, mnogi ljudi su pogođeni zapaljenskim i/ili opstruktivnim bolestima pluća, a kategorije su okarakterisane lako-kolapsibilnim udisanjem, opstrukcijom prometa vazduha, problemom udisanja i učestalom kliničkom slikom i hospitalizacijom. Vrste zapaljenskih i/ili opstruktivnih bolesti pluća uključuju astmu, bronhostazu, bronhitis i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (KOPB).
[0004] Preciznije, hronična opstruktivna bolest pluća (KOPB) je višekomponentna, bolest okarakterisana ograničenjem protoka vazduha i zapaljenjem disajnih puteva. Pogoršana stanja KOPB imaju znatan uticaj na kvalitet života, dnevne aktivnosti i opšte stanje pacijenata i prestavljaju veliko opterećenje zdrastvenog sistema. Prema tome, cilj KOPB menadžmenta obuhvata ne samo oslobađaanje od simptoma i sprečavanje napredovanja bolesti, već i sprečavanje bolesti kao i lečenje pogoršanja.
[0005] Dok dostupne terpije poboljšavaju kliničke simptome i smanjuju zapaljenske procese disajnih puteva, one neublažuju i skoro neusporavaju dugoročnu progresiju bolesti. Pod opterećenjem od KOPB-a koja sve više raste, istraživanje novih i unapređenih strategija lečenja za optimizaciju farmakoterapije je u toku, ili preciznije, kombinacija terapija, sa pogledom na njihove komplementarne režime, koji omogućavaju da se više komponenti bolesti reši. Dokazi o nedavnim kliničkim rešenjima pokazuju da trostruka terapija, kombinujući antiholinergik, sa kortikosteroidom i dvostrukim Beta-2 receptor agonistom, može pružiti dodatne kliničke beneficije, u vezi sa svakim tretmanom na samim pacijentima sa više teških oblika KOPB-a.
[0006] Trenutno postoji više preporučenih terapija za KOPB, od kojih su bronhodilatori kao što su β2-adrenoceptor agonisti i antiholinergici, oslonac za upravljanje simptomima u blagim i umerenim bolestima, i propisane po potrebi za blagi KOPB i u terapiji za održavanje umerenih oblika KOPB-a.
[0007] Pomenuti bronhodilatori se efikasno primenjuju inhalacijom, čime se povećava terapijski indeks i redukuju sporedni efekti aktivnog materijala.
[0008] Za tretman više težih oblika KOPB-a, smernice preporučuju dodavanje inhalacionog kortikosteroida (ICS-a) za dugotrajniju bronhodilator terapiju. Ispituju se kombinovane terapije sa pregledom na njihove koordinirane režime akcije kojima se omogućava da se više komponenata bolesti reši. Podaci iz nedavnih kliničkih ispitivanja ukazuju na trostruku terapiju, kombinujući antiholinergik sa dvostrukim β2- agonistom (LABA), i ICS-om, i mogu da obezbede kliničke povlastice koje su povezane sa svakim tretmanom samih pacijenata sa umereno teškom formom respiratornih oboljenja, posebno kod umerenih do teških oblika KOPB-a.
[0009] Zanimljiva trostruka kombinacija, trenutno pod ispitivanjem, uključujući:
I) formoterol, a posebno morsku so (u daljem tekstu naznačeno kao FF), beta-2 adrenergik receptor agonist dugotrajnog dejstva, trenutno u kliničkoj upotrebi u lečenju astme, KOPB-a i sličnih poremećaja;
II) glikopironijum bromid, antiholinergik (antimuskarinik) koji je nedavno odobren tretman KOPB-a;
III) beklometazon dispropionat (BDP), snažan anti-zapaljenski kortikosteroid, dostupan od velikog broja brendova za profilaksu i/ili lečenje astme i drugih respiratornih poremećaja.
[0010] Formulacija rastvora za administraciju inhalatorom pod pritiskom ograničene doze (pMDI) otkrivena je u WO 2011/076843 Patentnom pronalasku.
[0011]Pomenuta formulacija pruža visoku plućnu raspodelu i ujednačenu distribuciju kroz bronhijalno stablo, i odlikuje je činjenica da je u stanju da isporuči veliki broj čestica koje imaju prečnik jedak ili manji od 2,0 mikrona za sva tri aktivna sastojka (u daljem tekstu definisano kao ekstrafina frakcija).
[0012] Glavna prednost pomenute formulacije povezana je sa unapređenim disanjem u bronho-aveolama, destialnom delu bronhijalnog stabla u kome je zapaljenje, i gde je poznato da igra ulogu u spontano pogoršanim simptomima astme, i gde je poznato da je gustina beta-2 adrenergik receptora posebno visoka.
[0013] Međutim, uprkos popularnosti, pMDI formulacija može da ima neke nedostatke posebno u starijim i dečjim pacijentima, uglavnom zbog teškoća da sinhronizuje aktuaciju sa inspiracijom sa uređaja.
[0014] Inhalatori suvog praha (DPI-i) predstavljaju važeću alternativu MDI-a za administraciju lekova u disajne puteve.
[0015] S druge strane, lekovi koji su namenjeni za inhalaciju kao što su suvi praškovi trebaju se upotrebiti u obliku mikronizovanih čestica. Njihov volumetrijski doprinos mogao bi predstavljati prepreku u osmišljavanju formulacije terapeutski jednake onoj u kojoj se lekovi isporučuju u obliku tečnih kapljica.
[0016] Formulacije praha za inhalaciju sadržavajući sva tri pomenuta aktivna sastojka u fiksnoj kombinaciji su otkrivena u WO 2015/004243 Patentnom pronalasku. Pomenute formulacije upotrebljavaju prednosti tehnološke platforme koja je otkrivena u WO 01/78693 Patentnom pronalasku, za upotrebu kao nosača glavne komponente i koji se sastoji iz frakcije grubih čestica i frakcije napravljene od finih čestica i magnezijum stearata. Posebno je podučavanje Patentnog pronalaska WO 2015/004243 usmereno na pružanje “ekstrafine” formulacije praha gde u svim aktivnim sastojcima ima čestica veoma male veličine da bi čestice duboko dostigle u destialni trakt respiratornog stabla.
[0017] Sa druge strane, pomenuta formulacija je namenjena administraciji sa NEXThaler inhalalatorom suvog praha, posebno dizajniranim da bi se generisale ekstrafine čestice, i samim tim bio posebno efikasan (Corradi M i dr. Expert Opin Drug Deliv 2014, 11 (9), 147-1506).
[0018] Prema tome, formulacija WO 2015/004243 Patentnog pronalaska, postavljena u visokoperforirani inhalator suvog praha može ispasti prevlše efikasna da bi se podudarala sa dejstvom pMDI formulacije u obliku rastvora ,kao i samim terapeutskim karakteristikama.
[0019] Zbog toga je predmet pronalaska da omogući formulaciju praha za visoko perforirani inhalator suvog praha (DPI-a) koji sadrži formoterol fumarat, glikopironijum bromid, i BDP u kombinaciji, prevazilaženjem gorenavedenih problema, a naročito da se obezbedi formulacija praha, koja se podudara sa terapeutskim karakteristikama koje se podudaraju sa odgovarajućom pMDI formulacijom u obliku rastvora.
[0020] Problem je rešen formulacijom predmetnog pronalaska i postupkom za njegovo pripremanje.
REZIME PRONALASKA
[0021] Predmetni pronalazak je usmeren na postupak prema patentnom zahtevu 1 za pripremanje formulacije praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru suvog praha, pomenuti prah obuhvatajući:
(A) nosač glavne komponente obuhvatajući:
(a) 80 do 95 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivog eksipijenta imajući prosečnu veličinu čestica najmanje 175 mm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekcipijenta, i 0.1 do 0.4 procenta težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, soli masne kiseline; i (B) mikronizovane čestice anti-muskarinskog leka, dugotrajnog β2-agonista, i opcionalno, inhalacionog kortikosteroida, kao aktivnih sastojaka.
Pomenuti postupak obuhvatajući:
(i) mešanje svih pomenutih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih soli masne kiseline, prvog dela mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih mikronizovanih čestica pomenutog dugotrajnog β2-agonista, pomenutog anti-muskarinskog leka, i opcionalno, pomenuti inhalacioni kortikosteroid u posudi miksera sa mućkalicom pri brzini rotiranja ne nižoj od 16 r.p.m. za vreme ne manje od 60 minuta, za dobijanje prve smeše; i
(ii) dodavanje preostalog dela pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta pomenutoj prvoj smeši, za dobijanje druge smeše, i mešanjem pomenute druge smeše pri brzini rotiranja ne manjoj od 16 rpm za vreme ne manje od 120 minuta.
[0022] U poželjnoj primeni, anti-muskarinski lek je glikopironijum bromid, ICS je beklometazon propionat, LABA je formoterol fumarat dihidrat, i dodatak je magnezijum stearat.
[0023] Prema tome, u drugom aspektu, konkretni pronalazak je usmeren na formulaciju praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru suvog praha, pomenuti prah obuhvatajući:
(A) nosač glavne komponente, obuhvatajući:
(a) 80 do 95 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta imajući prihvatljiv broj čestica od najmanje 175 mm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, i 0.1 do 0.4 procenta težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, magnezijum stearata; i
(B) mikronizovane čestice glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dehidrata, kao aktivnih sastojaka,
gde se pomenuta formulacija može dobiti postupkom obuhvatajući:
(i) mešanje svih pomenutih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih magnezijum stearata, prvog dela pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formaterol fumarat dihidrata u posudi za mešanje mikserom pri brzini rotiranja ne manjoj od 16 rpm za vreme ne manje od 60 minuta, za dobijanje prve smeše; i
(ii) dodavanje preostalog dela pomenutih mikronizovanih česica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta pomenutoj prvoj smeši, za dobijanje druge smeše, i mešanje pomenute druge smeše pri brzini rotiranja ne manjoj od 16 rpm za vreme ne manje od 120 minuta.
gde ekstrafine čestice frakcije obuhvataju između 20 i 35% svakog aktivnog sastojka.
[0024] U trećem aspektu, pronalazak se odnosi na inhalator suvog praha, uređaj napunjen sa gore navedenim formulacijama suvog praha. Poželjno, inhalator suvog praha je visoko-perforirani inhalator suvog praha.
[0025] U četvrtom aspektu, pronalazak se odnosi na čvrstu formulaciju za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju zapaljenskih ili opstruktivnih bolesti disajnih puteva, posebno astme ili hronične obstruktivne bolesti pluća (KOPB-a).
[0026] U petom aspektu, pronalazak se odnosi na metod prevencije i/ili lečenja zapaljenske i/ili opstruktivne bolesti disajnih puteva, posebno astme ili hronične opstruktivne bolesti pluća (KOPB-a), obuhvatajući administraciju inhalacijom, za subjekta kojem je to potrebno, efektivne količine formulacije pronalaska. Obim pronalaska je definisan Patentnim Zahtevima. Sve reference u opisu za metode lečenja upućuju na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente konkretnog pronalaska za upotrebu u metodi lečenja ljudskog (ili životinjskog) organizma terapijom (ili za dijagnostiku).
[0027] U šestom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu formulacija Patentnih Zahteva u proizvodnji medikamenta za prevenciju i/ili lečenje zapaljenjskih i/ili obstruktivnih bolesti disajnih puteva, a posebno astme ili hronične obstruktivne bolesti pluća (KOPB-a).
DEFINICIJE PREMA PRONALASKU
[0028] Kao što je ovde upotrebljen pojam “inhalator suvog praha (DPI)” se odnosi na uređaj koji isporučuje medikament u pluća u obliku suvog praha DPI-a, može se podeliti na dva osnovna tipa:
i) pojedinačne doze, za administraciju unapred podeljene jedne doze aktivnog kompleksa;
ii) više doza suvog praha (MDPI-a), ili sa prethodno podeljenom jednom dozom ili unapred učitano sa količinama aktivnih sastojaka sa više doza; svaka doza se kreira pomoću jedinice za merenje u okviru inhalatora.
[0029] Na osnovu neophodnih stopa inspirativnog protoka (1/min) koja je zauzvrat striktno u zavisnosti od njihovog dizajna i mehaničkih karakteristika, TPI vrednost je takođe podeljena u:
i) nisko-rezistentni uređaj (>90 l/min);
ii) srednje-rezistentni uređaj (oko 60-90 l/min);
iii) srednje-rezistentni uređaj (oko 50-60 l/min);
iv) visoko-rezistentni uređaj (manje od 30 l/min).
[0030] Napravljena klasifikacija je proizvedena u odnosu na stope protoka potrebnih za proizvodnju pritiska 4kPa (kiloPaskala) u skladu sa Evropskom Farmakopijom (Eur Ph).
[0031] Kao što se upotrebljava ovde u dokumentu, pojam “visoko-perforirani inhalator suvog praha (DPI)”, odnosi se na višedozni inhalator suvog praha koji se aktivira disanjem, a telo inhalatora ima usnik i obezbeđuje sistem sa deaglomerom za deaglomeraciju praškastog medikamenta obuhvatajući vrtložnu komoru (ciklon), gde vazdušna struja za dostavu medikamenta nije niža od 20 l/min, i po mogućstvu je u opsegu od 25 do 40 l/min.
[0032] Pojam “muskarinski receptor antagonisti”, “anti-muskarinski lekovi” i “antiholinergijski lekovi” mogu se upotrebiti kao sinonimi.
[0033] Pojam “farmaceutski prihvatljiva so glikopirolata” odnosi se na so jedinjenja (3S, 2'R), (3R, 2'S)-3-[(ciklopentilhidroksifenilacetil)oksi]-1, 1-dimetilpirolidinijuma u odnosu otprilike 1:1 racemične smeše tj. racemata, takođe poznatog kao glikopironijumova so.
[0034] Pojam “farmaceutski prihvatljiva so formoterola” se odnosi na so jedinjenja 2'-hidroksi-5'- [(RS)-1-hidroksi-2{[(RS)-pmetoksi-α-metilfenetil]amino}etil]formanilida.
[0035] Pojam “beklometazon dipropionat” se odnosi na jedinjenje (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R)-9-hloro-11-hidroksi-10,13,16-trimetil-3-okso-17-[2-(propioniloksi)acetil]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahidro-3H-ciklopental(a)fenantren-17-il-propionat.
[0036] Pojam “farmaceutski prihvatljiva so” obuhvata neorganske i organske soli. Primeri organskih soli uključuju formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, butirate, laktate, citrate, tartrate, malate, maleate, sukinate, metan sulfonate, benzensulfonate,ksinafoate, pamoate, i benzoate. Primeri neorganskih soli uključuju fluorid hloride, bromide, jodide, fosfate, nitrate i sulfate.
[0037] Pojam “fiziološki prihvatljiv ekscipijent” se odnosi na farmaceutski inertne supstance za upotrebu kao nosača glavne komponente. U kontekstu konkretnog pronalaska, soli masnih kiselina, koje su takođe prihvatljivi ekscipijenti, definisane su kao dodatak.
[0038] Izraz “mikser sa mućkalicom” se odnosi na svestran mikser koji ima širok i podesiv opseg brzine rotacije i inverzije ciklusa. U pomenutim mikserima, kontejner za mešanje je gimbal-montiran. Dve ose rotacije su međusobno pozicionirane i samostalno se napajaju. Smer i brzina rotacije obe ose podleže kontinuiranim i nezavisnim promenama. Postavljanje parametara za mešanje procesa je u stanju da garantuje visoku vrednost u pogledu efikasnosti. Tipiičan mikser je komercijalno dostupan kao dyna-MIX<TM>(Willy A. Bachofen 20 AG, Switzerland ili 3D S mikser (Erhard Muhr GmbH, Germany).
[0039] Izraz “mikser za mešanje” se odnosi na mikser koji radi sa različitim vremenima i mešanja i brzinama mešanja i sa tipičnim pokretom koji karakteriše interakcija rotacije, prevoda i inverzije. Tipičan mikser za mešanje je komercijalno dostupan kao Turbula<TM>(Willy A. Bachofen AG, Switzerland).
[0040] Izraz instant ili mikser visokog smicanja se odnosi na miksere gde je rotor ili pokretač, zajedno sa stacioniranom komponentom poznatom kao stator i upotrebljava se u rezervoaru koji sadrži prah koji će se mešati da se stvori smicanje.
[0041] Tipični mikseri visokog smicanja su P 100 i P 300 (Diosna GmbH, Germany), Roto Mix (IMA, Italy), i Cyclomix<TM>(Hosokawa Micron Group Ltd, Jpan). Pojam “mikronizovan” se odnosi na supstancu koja ima veličinu od nekoliko mikrona.
[0042] Pojam “grub” se odnosi na supstancu koja ima veličinu od jednog ili nekoliko stotina mikrona.
[0043] U opštim uslovima, veličina čestice se kvantifikuje merenjem karakterističnog ekvivalenta prečnika, poznatijeg kao zapremina prečnika, pomoću laserske frakcije.
[0044] Veličina čestica se takođe može meriti merenjem mase prečnika pomoću odgovarajućeg poznatog instrumenta, kao što je, na primer, sito analizator.
[0045] Zapremina prečnika (VD) se odnosi na masu prečnika (MD) po gustini prečnika (koja predstavlja veličinu nezavisne gustine čestice).
[0046] U konkretnoj primeni, veličina čestica aktivnih sastojaka i frakcija finih čestica izraženi su pojmom zapremine prečnika, dok su grube čestice izražene kao masa prečnika.
[0047] Čestice imaju normalnu (Gausovu) raspodelu koja je definisana u obliku zapremine i mase prečnika (VMD ili MMD) koji odgovara zapremini ili masi srednje vrednosti prečnika od 50% težine čestica, i opcionalno, u obliku zapremine i mase od 10% i 90% čestica, odnosno.
[0048] Drugi uobičajeni pristup za definisanje veličine čestica je navođenje tri vrednosti: i) srednje vrednosti prečnika d(0.5) što je prečnik kome je 50% raspodele iznad i 50% raspodele ispod; ii) d(0.9), gde je 90% raspoodele ispod ove vrednosti; iii) d(0.1), gde je 10% raspodele ispod ove vrednosti.
[0049] Raspon je širina raspodele na osnovu 10%, 50% i 90% količine i izračunava se prema formuli.
[0050] U opštim uslovima, čestice koje imaju iste ili slične VMD ili MMD mogu da imaju različitu raspodelu veličine čestica, a posebno različitu širinu Gausove raspodele kao što predstavljaju vrednosti d(0.1) i d(0.9).
[0051] Nakon aerosolizacije, veličina čestica se izražava kao masa aerodinamičnog prečnika (MAD), dok je raspodela čestica izražena u obliku mase srednje veličine aerodinamičnog prečnika (MMAD) i Geometrička Standardna Devijacija (GSD). Mad ukazuje na sposobnost suspendovanja vazdušnog emitovanja. MMAD odgovara masi aerodinamičnog prečnika od 50% težine čestica.
[0052] U finalnoj formulaciji veličina čestica aktivnih sastojaka može se utvrditi elektronskim mikroskopskim skeniranjem prema metodama poznatim stručnjaku iz te oblasti.
[0053] Pojam “čvrsti peleti” se odnosi na sferične ili semisferične jedinice čije je jezgro napravljeno od čvrstih čestica ekscipijenta.
[0054] Pojam “sferonizacija” se odnosi na postupke zaokruživanja čestica koje se javljaju tokom tretmana.
[0055] Pojam “dobra protočnost” se odnosi na formulaciju kojom se lako upravlja tokom postupka proizvodnje i obezbeđuje tačna i reproduktivna isporuka terapeutski efektne doze.
[0056] Karakteristike protoka se mogu proceniti različitim testovima kao što su ugao mirovanja, Carrov indeks, Hausnerov odnos ili protok kroz usnice.
[0057] U kontekstu konkretne aplikacije, svojstva protoka su testirana merenjem protoka kroz usnice prema metodu opisanom u Evropskoj Farmkopiji (Eur. Ph) 8.6.8<th>izdanje.
[0058] Izraz “dobra homogenost” se odnosi na prah gde je, nakon mešanja, ravnomernost distribucije komponente, izražena kao koeficijent varijacije (CV), takođe poznat kao relativna standardna devijacija (RSD), manja od 5,0%. Obično se utvrđuje prema poznatim metodama, na primer tako što se uzimaju uzorci iz različitih delova praha i testira se komponenta pomoću HPLC-a ili drugih ekvivalentnih analitičkih metoda.
[0059] Izraz “respiratorna frakcija” se odnosi na indeks procenta aktivnih čestica koje bi dospele u pluća pacijenta.
[0060] Respiratorna frakcija se izračunava pomoću odgovarajućeg vitro aparata kao što su Andersen Kaskadni Impaktor (ACI), Višenamenski Tečni Impinger (MLSI) ili Sledeća Generacija Impaktor (NGI), prema procedurama koje su prijavljene u opštoj Farmakopiji, posebno u Evropskoj Farmakopiji (Eur. Ph.) 8.4.8<th>izdanje.
[0061] Izračunava se procentualni odnos mase finih čestica (ranije fina doza čestica) za isporučene doze.
[0062] Isporučena doza se izračunava kumulativnim taloženjem u aparatu, dok se fine čestice obračunavaju taloženjem čestica koje imaju prečnik < 5.0 mikrona.
[0063] U objašnjenju konkretnog pronalaska formulacija se definiše kao ekstrafina formulacija kada se, aktivni sastojci isporučuju sa čestica frakcije koje imaju veličinu jednaku ili nižu od 2,0 mikrona, jednaku ili veću od 20%.
[0064] Izrazom “srednji FPF” je definisana frakcija isporučene doze koja ima čestice veličina između 2.0 i 5.0 mikrona.
[0065] Izraz “fizički stabilan u uređaju pre upotrebe” se odnosi na formulaciju gde se aktivne čestice ne odvajaju i/ili se odvajaju od površine čestica nosača glavne komponente i tokom proizvodnje suvog praha i u dostavnom uređaju pre upotrebe. Tendencija za sugregaciju se može proceniti prema Stanforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982 i smatra se prihvatljivim ako se disribucija aktivnog sastojka u formulaciji praha nakon testiranja, izražena kao relativna standardna devijacija (RSD), ne menja značajno u odnosu na formulaciju pre testiranja.
[0066] Izraz “hemijski stabilan” se odnosi na formulaciju koja, nakon skladištenja, zadovoljava zahteve koji odgovaraju EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02 zahtevima o” Proveri stabilnosti postojećih aktivnih supstanci i srodnih proizvoda”.
[0067] Pojam “površinski omotač”se odnosi na pokrivanje površine čestica nosača aktivne komponente formiranjem filma od magnezijum stearata, oko, kako je navedeno čestica. Debljina filma procenjuje se X-Ray fotoelektronskom spektroskopijom (XPS) da bi bila približna ili manja od 10 Nm. Procenat površinskih omotača ukazuje na obim sa kojim se magnezijum hvata na površinu svih čestica nosača.
[0068] Pojam “prevencija” podrazumeva pristup smanjenju rizika od nastanka bolesti.
[0069] Pojam “tretman” označava pristup dobijanju korisnih ili poželjnih rezultata, uključujući kliničke rezultate. Mogu da uključe korisne ili željene kliničke rezultate, ali nisu ograničene na, ublažavanje ili ameoliranje jednog ili više simptoma ili uslova, umanjivanje obima bolesti, stabilizaciju (i sl.) stanja bolesti, sprečavanje širenja bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, ameolirana ili paliorirana stanja bolesti, i remisije (bez obzira da li je delimično ili ukupno), bilo da se otkriva ili ne otkriva. Pojam takođe može da znači produženje opstanka u poređenju sa očekivanim preživljavanjem, ako ne može da se leči.
[0070] Prema globalnoj inicijativi za astmu (GINA), “nekontrolisana uporna astma”, definisana je kao forma koja kaakteriše dnevne simptome, česta pogoršanja, česte noćne simptome, ograničenje fizičkih aktivnosti, prinudni ekspiratorni volume u sekundi (FEV1) jednak ili manji od 80% predviđenih i varijabilnom sposobnošću većom od 30%. Prema podacima o globalnoj inicijativi za astmu (GINA) 2014, “delimično nekontrolisana astma” definisana je kao obrazac koji karakteriše manje od dva puta dnevno, manje od dva puta nedeljno, manje od dva puta mesečno, noćne simptome, i prinudni ekspiratorni volume u sekundi (FEV1) veći od 80% sa promenljivošću koja se sastoji od 20 do 30%.
[0071] Prema globalnoj inicijativi za hronično oboljenja plućnih bolesti (GOLD), “ozbiljan KOPB” je obrazac koji se odlikuje odosom između FEV1 i prisilnih vitalnih kapaciteta (FVC), manje od 0,7 i FEV1 između 30% i 50%. Veoma teška forma se odlikuje dodatno i teškim disanjem.
[0072] “Terapeutski efektivne doze” označavaju količinu aktivnih sastojaka kojima se u jednom trenutku upravlja udisajima po akutaciji udisaja. Pomenuta doza se može isporučiti u jednoj ili više akutacija, poželjno jedna akutacija (šut) udisaja. Pojam “akutacija” odnosi se na oslobađanje aktivnih sastojaka sa uređaja jednim aktiviranjem (npr. mehanički ili udisajem).
[0073] Gde, ovde naveden u dokumentu, numerološki opseg uključuje krajnju tačku.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0074] Pronalazak je usmeren na postupak pripreme formulacije suvog praha za upotrebu u suvom prahu (TPI) obuhvatajući nosač aktivne komponente, mikronizovane čestice antiholinergika, dugotrajni B2-agonist (LABA), i opcionalno, inhalacioni kortikosteroid (ICS), kao aktivne sastojke.
[0075] LABA aktivni sastojak, koji može biti prisutan u obliku farmaceutski prihvatljive soli, odnosno može da se izabere iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, formoterol, salmeterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol i ultra dugotrajni B2-adrenoceptor agonist (uLABA), jedinjenje označeno kodom AZD3199.
[0076] Antiholinergik koji je obično prisutan u obliku farmaceutski prihvatljive neorganske soli, može se izabrati iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, glikopironijum bromid ili hlorid, tiotropijum bromid, umekllinidijum bromid, acidinijum bromid, a jedinjenje je označeno kodom GSK 233705.
[0077] ICS, koji može biti prisutan bez hidrata ili u obliku hidrata, može se izabrati iz grupe koja uključuje, ali nije ograničena na, beklometazon dipropionat i u obliku monohidrata, budesonid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, i mometazon furoat.
[0078] Poželjno, LABA je formoterol fumarat dihidrat, ICS je beklometazon dipropionat i antiholinergik je glikopironijum bromid.
[0079] nosač A) je sastavljen od a) frakcije ekscipijenta grubih čestica i frakcije b) sastavljene od ekscipijenta mikronizovanih čestiica, i soli masne kiseline kao aditiva tj. dodatka koji doprinosi unapređenju respiratorne frakcije.
[0080] Grube čestica ekcipijenta se sastoje od 80 do95% težine čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta imajući masu srednjeg prečnika jednaku ili veću od 175 mikrona.
[0081] Na ovaj način, sve grube čestice imaju prečnik mase u rasponu od 100 do 600 mikrona.
[0082] U određenoj primeni pronalaska, masa prečnika grubih čestica može da bude između 150 i 500 mikrona, poželjno između 200 i 400 mikrona.
[0083] U poželjnoj primeni pronalaska, masa prečnika grubih čestica obuhvata između 210 i 360 mikrona.
[0084] Uopšteno, stručnjak može izabrati najpogodniju veličiinu grubih čestica ekscipijenta ako je to komercijalno moguće ili je na raspolaganju, upotrebom odgovatrajućeg klasifikatora.
[0085] Najpovoljnije, grube čestice eksipijenta mogu imati relativno visoko ispucalu površinu, odnosno, na kojoj postoje uzvišenja i uvale i druge razdeljene oblasti, koje odgovaraju kolektivno kao fizure. “Relativno visoke fizure” grubih čestica mogu se definisati u smislu fiznog indeksa i/ili rugoznog koeficijenta kao što je otkriveno WO 01/78695 i WO 01/78693, i oni mogu biti okarakterisani kao što je upravo u njima opisano. Najpovoljniji indeks pomenutih grubih čestica je najmanje 1.25, poželjno najmanje 1.5, a još više poželjno najmanje 2,0.
[0086] Pomenute grube čestice mogu se takođe okarakterisati u smislu snimljene gustine ili ukupne zapremine upada kao što je objavljeno u WO 01/78695.
[0087] Snimljene gustine pomenutih grubih čestica mogu biti najpovoljnije ako su manje od 0.8 g/cm2, poželjno između 0.8 i 0.5 g/cm2. Ukupna zapremina upada može biti najmanje 0.8 cm2, poželjno najmanje 0.9 cm2.
[0088] Frakcija mikronizovanih čestica b) obuhvata 19.6 do 4.9 procenata težine čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, gde su najmanje 90% od toga čestice koje imaju zapreminu prečnika manju od 15 mikrona, poželjno je manju od 12 mikrona. Povoljna srednja zapremina prečnika ukazuje na to da čestica obuhvata između 3 i 7 mikrona, poželjno između 4 i 6 mikrona, ali ne više od 10%, ukoliko pomenute čestice imaju prečnik manji od 2,5 mikrona, poželjno manji od 2,0 mikrona.
[0089] Najpovoljnije, fine i grube čestice mogu da se sastoje od bilo kog farmakološki inertnog, fiziološki prihvatljivog materijala ili njihove kombinacije, poželjni ekscipijenti su oni napravljeni od kristalnih šećera, posebno laktoze; najpoželjniji su oni napravljeni od α-laktoze monohidrata.
[0090] Poželjno, grube čestice ekscipijenta i fine čestice ekscipijenta se sastoje od α-laktoze monohidrata.
[0091] Pomenuta frakcija b) dalje obuhvata od 0,1 do 0,4 procenata težine soli masnih kiselina kao što su laurinska kiselina, palmatinska kiselina, stearinska kiselina, behenska kiselina ili derivati (kao što su estri i soli). Specifični primeri takvih soli masnih kiselina su: magnezijum stearat; natrijum stearil fumarat; natrijum stearil laktilat; natrijum lauril sulfat, magnezujum lauril sulfat.
[0092] Poželjna so masne kiseline je magnezijum stearat.
[0093] Najpovoljnije, ako se upotrebljava kao dodatak, magnezijum stearat kao obloga površine grubih i mikronizovanih čestica eksicipenta a) i b) na takav način da je obim presvučene površine najmanje 5% još povoljnije, više od 10%.
[0094] Mera u kojoj magnezijum stearat oblaže površine čestica eksipijenta može se odrediti X-ray fotoelektronskom spektroskopijom (XPS), dobro poznatim sredstvom za utvrđivanje obima kao i ravnomernosti raspodele određenih elemenata na površini drugih supstanci. U okviru XPS instrumenta, fotoni specifične energije su upotrebljeni za buđenje elektronskih stanica atoma ispod površine uzorka. Elektroni koji se otpuštaju sa površiine su energija filtrirana preko hemisferskog analizatora (HAS) pre nego što se intenzitet za definisanu energiju snimi pomoću detektora. S obzirom na to da su osnovni nivoi elektrona u nivou solidnog stanja kvantizovani, rezultirajući energetskim spektrom, rezonanca karakterističnih za elektronsku strukturu atoma na površini uzorka.
[0095] XPS merenja se obično uziimaju na Axis-Ultra instrumentu koji je dostupan od Kratos Analitika (Menchester, UK) upotrebom monohromskog Al Kα zračenja (1486.6 eV) koji vrši emiisiju od 15 mA i potencijal anode od 10 kV (150W). Za punjenje izolatora upotrebljava se talas niske energija elektrona. Skeniranja površine, kojim se dobijaju kvantifikacije detektovanih elemenata, postižu se analizom energije od 160 eV i 1 eV koraka veličine. Skeniranja sa visokom rezolucijom C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s i Cl 2p se postižu propusnom energijom od 40 eV i 0.1 eV koraka veličine. Ispitano područje je približno 700 mm x 300 mm za skenirane površine i mesto prečnika 110 mm za skeniranja visoke rezolucije.
[0096] U kontekstu pronalaska, moguće je izračunati u XPS-u i obim oblaganja površine i dubinu filma magnezijum stearata oko čestica laktoze. Obim oblaganja magnezjum stearata (MgSt) je izračunat upotrebom sledeće jednačine:
gde
Mguzorakje iznos Mg u analiziranoj smeši;
Mgrefje iznos Mg u referentnom uzorku komercijalno dostupnog MgSt.
[0097] Vrednosti se obično izačunavaju kao srednja vrednost dve različite mere. Po pravilu, preciznost je od 10 do 25%, za redovno izvođenje XPS eksperimenata.
[0098] Najpovoljnije, kada su čestice ekscipijenta napravljene od latoze, poželjno od alfa-laktouza monohidrata, obim površine obloge može se odrediti merenjem vodenog ugla kontakta, i zatim primenom jednačine poznate u literaturi kao Cassie i Baxter, na primer navedeno na stranici 338 iz Colombo I i dr II Farmaco 1984, 39(10), 328-341 i dole u tekstu prijavljeno.
[0099] U svrhu pronalaska, ugao kontakta može biti određen metodama koje su u suštini zasnovane na goniometrijskom merenju. To podrazumeva direktno posmatranje ugla koji se formira između čvrstog substrata i tečnosti pod testiranjem. Zbog toga što je veoma jednostavno izvođenje, što je jedino ograničeno vezom sa mogućom pristrašnošću koje proizilaze iz promenljivosti unutar operatora. Međutim, treba podvući da se ova mana može prevazići usvajanjem potpuno automatizovane procedure, kao što je pomoću kompjuterske analize slike. Posebno koristan pristup je sesilni ili statični metod otpuštanja koji se uobičajenoo izvodi depozitnim padom tečnosti na površinu praha u obliku diska dobijenim pomoću sažimanja (kompresijom praha disk metodom).
[0100] U okviru granice eksperimentalne greške, pronađena je doslednost između vrednosti stepena površinskih uglova, kako je utvrđeno XPS merenjem, kao i vrednosti prema proceni teorijskih proračuna na osnovu Cassie i Baxter jednačine.
[0101] U kojoj meri magnezijum stearat presvlači površinu čestica eksipijenta takođe se može utvrditi skeniranjem elektronskom mikroskopijom (SEM), dobro poznatom svestranom analitičkom tehnikom.
[0102] Ovakva mikroskopija može biti opremljena EDX analizatorom (elektronski Raspršivi X-Ray Analizator), koji može da proizvede selektivnu sliku za određene vrste atoma, na primer, atome magnezijuma. Na ovaj način moguće je napraviti jasan skup podataka o distribuciji magnezijum stearata na površini čestica eksipijenta.
[0103] SEM se može kombinovati sa IR ili Raman spektroskopijom za utvrđivanje mere obloge površine, prema poznatim procedurama.
[0104] Povoljnije, odnos između frakcija grubih čestica a), mikronizovane čestice ekscipijenta i magnezijum stearata treba da obuhvataju između 85:14.7:0.3 i 90:9.8:0.2 po težini, poželjno je 90:9.8:0.2 po težini.
[0105] Povoljnije, celokupna količina grubih čestica a) pomešana je sa celokupnom količinom magnezijum stearata i sa prvom porcijom mikronizovanih čestica ekscipijenta.
[0106] Povoljnije, pomenuta prva porcija obuhvata od 40% do 60%, još povoljnije od 45 do 55%, poželjno 50% na osnovu ukupne težine svih mikronizovanih čestica ekscipijenta.
[0107] Mešanje se može izvršiti u svakom pogodnom mikseru, npr. mikseru kao što je Turbula<TM>najmanje 5 minuta, poželjno je najmanje 30 minuta, još poželjnije najmanje dva sata.
[0108] Na opšti način, kvalifikovana osoba može prilagoditi vreme mešanja i brzinu rotacije miksera kako bi se dobila homogena smeša.
[0109] Kada sferonizovane grube čestice ekscipijenta dobiju željeni oblik čvstog pelata, prema definiciji koja je opisana gore u tekstu, korak mešanja se može uobičajeno vršiti najmanje 4 sata.
[0110] Pošto korak mešanja ne menja veličinu čestica, stručnjak iz ove oblasti može izabrati odgovarajuću veličinu grubih čestica ekscipijenta, iz mikronizovanih čestica ekscipijenta, kao i iz magnezijum sterata,bilo prosejavanjem, ili upotrebom kasifikatora za postizanje željene raspodele veličina čestica ,za proveravanje krajnje veličine čestica za mešanje da li odgovaraju početnim.
[0111) Materijali za distribuciju željenih veličina čestica su takođe komercijalno dostupni.
[0112] U jednoj konkretnoj primeni pronalaska, nosač glavne komponente A se sastoji od grubih čestica ekscipijenta a), 50% od miktonizovanih čestica ekscipijenta i čestica magnezijum stearata koje se mogu pripremiti u Tubula<TM>mikseru ili u dyna-MIX mikseru pri brzini rotacije od 11 do 45 rpm, poželjno od 16 do 32 rpm, za period od najmanje 30 minuta, poželjno obuhvata između 60 i 300 minuta.
[0113] U koraku i), nosač A, mikronizovane čestice ICS-a, LABA i antimuskarinski lek su u prevozniku miksera sa mućkalicom koji ima širok i podesiv opseg brzine rotacije i inverziju ciklusa.
[0114] Utvrđeno je da je pomenuta vrsta miksera posebno pogodna zbog njihove svestranosti. Zapravo, pomenuti mikseri, učestalih promena u revoluciji ciklusa mešanja mogu biti podešeni kako bi se neprekodno menjao protok praha u toku mešanja i stvarale razlike protoka praha u bubnju i pojačala efikasnost mešanja.
[0115] U konkretnoj primeni pronalaska, upotrebljava se dyna-MIX<TM>mikser.
[0116] Korak mešanja i) je mešanje pri brzini rotacije od najmanje 16 r.p.m., poželjno je između 20 i 28 r.p.m., za vreme ne manje od 60 minuta, poželjno je da obuhvata između 60 i120 minuta.
[0117] U koraku ii), preostali deo mikronizovanog fiiološki prihvatljivog ekscipiijenta, se dodaje i mešanjem pri brzini rotacije ne manjoj od 16 rpm, poželjno između 16 i 32 r.p.m., za vreme od najmanje 120 minuta, poželjno je između 120 i 180 minuta.
[0118] U suprotosti sa onim što je prethodno zabeleženo u struci, utvrđeno je da dodavanjem mikronizovanih čestica u već fine čestice ekscipijenta posle mešanja aktivnih sastojaka sa nosiocem glavne komponente, je moguće smanjiti de-agregaciju aktivnih sastojaka, i samim tim smanjiti respiratornu frakciju.
[0119] Bez ograničenja teorijom, ovo bi moglo da bude zato što su mikronizovane čestice ekcipijenta pokrivene česticama aktivnih sastojaka, tako da delimično sprečavaju njihovu de-agregaciju.
[0120] Pored toga, pravilnim kontrolisanjem iznosa mikronizovanih čestica ekscipijenta, može se omogućiti obim smanjivanja respratorne frakcije.
[0121] Opcionalno, rezulirajuća smeša se prosejava kroz sito. U zavisnosti od veličine grubih čestica, stručna osoba može izabrati veličine mreže sita za prosejavanje čestica.
[0122] Stepen mešanja ii) je završno mešanje u svakom pogodnom mikseru za dobijanje homogene raspodele aktivnih sastojaka.
[0123] Stručna osobai će izabrati odgovarajući mikser i prilagoditi vreme mešanja i brzinu rotacije miksera kako bi se dobila homogena smeša.
[0124] Povoljno, svaki aktivni sastojak je prisutan u formulaciji pronalaska u kristalizovanom obliku, još poželjnije sa stepenom kristalizacije više od 95%, još poželjnije više od 98%, kao što je određeno prema poznatim metodama.
[0125] Formulacija praha dobijena postupkom predmetnog pronalaska, za administraciju u pluća inhalacijom, najmanje 99% pomenutih čestica [d(v.0,99)] trebaju imati zapreminu prečnika jednaku ili nižu od 10 mikrona, i suštinski sve čestice trebaju imati zapreminu prečnika obuhvatajući između 8 i 0.4 mikrona.
[0126] U cilju boljeg ostvarivanja u destijalnom traktu respiratornog stabla, 90% mikronizovanih čestica ICS-a mogu imati zapreminu prečnika nižu od 6.0 mikrona i LABA aktivni sastojci, poželjno jednaku ili nižu od 5.0 mikrona, srednju vrednost zapremine prečnika obuhvatajući između 1.2 i 2.5 mikrona, poželjno između 1.3 i 2.2 mikrona, i ne više od 10% pomenutog prečnika niže od 0.6 mikrona, poželjno jednaku ili manju od 0.7 mikrona, još poželjnije jednaku ili manju od 0.8 mikrona.
[0127] Sledi da obim raspodele veličine čestica ICS-a i LABA aktivnih sastojaka, izražena kao raspon, može na ovaj način da obuhvata između 1.0 i 4.0, još više između 1.2 i 3.5. Prema Chew id r. J. Pharm Pharmaceut Sci. 2002, 5, 162-168, raspon odgovara [d(v.0.1)]/d(v.0.5).
[0128] U slučaju antiholinergijskog leka, u cilju ostvarenja oba, i destijalnog i gornjeg respiratornog stabla, 90% mikronizovanih čestica mogu imati zapreminu prečnka jednaku ili nižu od 8.0 mikrona, poželjo jednaku ili nižu od 7.0 mikrona, zapreminu srednje vrednosti zapremine prečnika koja obuhvata između 1.2 i 4.0 mikrona, poželjno između 1.7 i 3.5 mikrona, i ne više od 10% pomenutog prečnika niže od 0.5 mikrona, poželjno jednaku ili nižu od 0.6 mikrona, još poželjnije jednaku ili nižu od 0.8 mikrona.
[0129] Sledi da obim veličine isporuke čestica raspodele antiholinergijskog leka, izražen kao raspon, povoljno obuhvata između 1.0 i 5.0, još povoljnije između 1.2 i 4.0.
[0130] Veličina aktivnih čestica je utvrđena merenjem karakterističnog prečnika sfere, poznatog kao zapremina prečnika, pomoću lasera prelamanja. U prijavljenim primerima, zapremina prečnika je utvrđena upotrebom Malvem aparata. Međutim, stručne osobe iz te oblasti mogu takođe upotrebiti i druge ekvivalentne aparate.
[0131] U konkretnoj primeni, upotrebljen je Helos Aspiros instrument (Sympatec GmbH, Ciausthal-Zellerfeild, Germany). Uobičajeni uslovi su: Fraunhofer FREE ili Fraunhofer HRLD algoritam, R1 (0.1/0.18-35 mikrona) ili R2 (0.25/0.45-87.5 mikrona) sočiva, 1bar pritiska.
[0132] Kao i što se određene veličine čestica smatraju u okviru eksperimentalne greške, CV 6 30% za d(vo.1) i CV 6 20% za d(v0.5), d(v0.9) i d(v0.99).
[0133] U poželjnoj primeni pronalaska, LABA je formoterol fumarat dihidrat, ICS je beklometazon dipropionat, antiholinergik je glikopironijum bromid, i dodatak je magnezijum stearat.
[0134] Shodno tome, u poželjnoj primeni, pronalazak je usmeren ka formulaciji praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru suvog praha, pomenutog praha obuhvatajući:
A) nosač glavne komponente, obuhvatajući:
(a) 80 do 90 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivog escipijenta imajući glavne čestice veličina od najmanje 175 mm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, i 0.1 do 0.4 procenta težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, magnezijum stearata; i
B) mikronizovane čestice glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata i formoterol fumarat dihidrata, kao aktivnih sastojaka.
gde se pomenuta formulacija može dobiti u postupku obuhvatajući:
(i) mešanje svih pomenutih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih magnezijum stearata, prvu porciju pomenutih mikronizovanih čestica fizološki prihvatljivog ekkscipijenta, svih pomenutih mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dihidrata u prevozniku miksera sa mućkalicom pri brzini rotacije ne nižoj od 16 rpm za vreme ne manje od 60 minuta, za dobijanje prve smeše; i
(ii) dodavanje preostalog dela mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, pomenutoj prvoj smeši, za dobijanje druge smeše, mešanjem pomenute druge smeše pri brzini rotacije ne nižoj od 16 rpm za vreme od najmanje 120 minuta;
gde ekstrafine čestice frakcije za svaki aktivni sastojak obuhvataju između 20 i 35%
[0135] U poželjnoj primeni, ekstrafine čestice frakcije beklometazon dispropionata, i formoterol fumarat dihidrata, obuhvataju između 20 i 35%, i ekstrafine čestice frakcije glikopironijum bromida obuhvataju između 20 i 30%.
[0136] Najpovoljnije, u cilju uspešnijeg dostizanja destijalnog trakta respiratornog stabla, 90% mikronizovanih čestica beklometazon dipropionata (BDP), i formoterol dihidrata mogu imati zapreminu prečnika nižu od 6.0 mikrona, poželjno jednaku ili nižu od 5.0 mikrona, srednju zapreminu prečnika koja obuhvata između 1.2 i 2.5 mikrona, poželjno između 1.3 i 2.2 mikrona, i ne više od 10% pomenute, mogu imati prečnik niži od 0,6 mikrona, poželjno jednak ili niži od 0.7 mikrona, još poželjnije jednak ili niži od 0.8 mikrona.
[0137] Sledi da obim veličine raspodele čestica BDP-a i formoterol fumarat dihidrata, izražen kao raspon, povoljno može obuhvatati između 1.0 i 4.0, još povoljnije između 1.2 i 3.5.
[0138] U slučaju glikopironijum bromida , da bi se ostvarilo uspešno dostizanje oba i destijalnog trakta i gornjeg respiratornog stabla, 90% mikronizovanih čestica ima zapreminu prečnika jednaku ili nižu od 8.0 mikrona, poželjno jednaku ili nižu od 7.0 mikrona, srednju vrednost zapremine prečnika koja može obuhvatati između 1.2 i 4.0 mikrona, poželjno između 1.7 i 3.5 mikrona, i ne više od 10% pomenutog imajući prečnik ne niži od 0.5 mikrona, poželjno jednak ili niži od 0.8 mikrona, još poželjnije jednak ili niži od 1.0 mikrona.
[0139] Sledi da obim raspodele čestica antiholinergijskog leka, izražen kao raspon, povoljno može obuhvatati između 1.0 i 5.0, još povoljnije između 1.2 i 4.0.
[0140] Još povoljnije, takođe može biti poželjno da mikronizovane čestice BDP-a imaju Specifičnu Površinsku Oblast koja obuhvata između 5.5 i 7.0 m<2>/g, poželjno između 5.9 i 6.8 m<2>/g, mikronizovanih čestica formoterol fumarat dihidrata imaju Specifičnu Površinsku Oblast koja obuhvata između 5 i 7.5 m<2>/g, poželjno između 5.2 i 6.5 m<2>/g, još poželjnije između 5.5 i 5.8 m<2>/g, i mikronizovane čestice glikopironijum bromida imaju Specifičnu Površinsku Oblast koja obuhvata između 1.8 i 5.0 m<2>/g, poželjno između 2.0 i 4.5 m<2>/g.
[0141] Specifinčna Površinska Oblast je određena pomoću Brunauer-Emmett-Teller (BET) metode nitrogen apsorbcije prema poznatim procedurama.
[0142] Svi mikronizovani aktivni sastojci upotrebljeni u formulaciji prema pronalasku mogu se pripremiti obradom u pogodnom mlinu prema poznatim metodama.
[0143] U jednoj primeni pronalaska, oni se mogu pripremiti brušenjem upotrebom konvencionalnog mlina energije fluida kao što je komercijalno dostupan jet mlin mikronizator koji ima brušene komore različitih prečnika.
[0144] U zavisnosti od tipa aparata i veličine grupe, stručnjak iz ove oblasti, povoljno će prilagoditi parametre mlina, kao što su radni pritisak, stopa punjenja i i drugi uslovi rada da bi se postigle željene veličine čestica. Poželjno je da se svi mikronizovani aktivni sastojci dobijaju bez upotrebe bilo kakvih dodataka tokom postupka mikronizacije.
[0145] U primeni pronalaska, mikronizovane čestice glikopronijum bromida se mogu pripremiti prema postupku otkrivenom u WO 2014/173987.
[0146] Formulacija praha obuhvatajući mikronizovane čestice glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dihidrata, kao aktivnih sastojaka koja se može dobiti prema postupku pronalaska je fizički i hemijski stabilna, slobodnog protoka i pokazuje dobru homogenost aktivnih sastojaka.
[0147] Štaviše, gore u tekstu navedena formulacija praha isporučena preko TPI –a visoke vrednosti, kao što je otkriveno u WO 2004/012801 je terapeutski jednaka odgovarajućoj pMDI formulaciji u rastvoru.
[0148] Odnos između čestica nosača i aktivnih sastojaka zavisiće od vrste inhalatora koji se upotrebljava i od preporučene doze.
[0149] Formulacije praha konkretnog pronalaska mogu biti pogodne za pružanje terapeutske količine svih aktivnih sastojaka u jednoj ili više aktuacija (šotova ili pufera) inhalatora.
[0150] Još povoljnije, formulacije predmetnog pronalaska mogu biti pogodne za isporuku terapeutski aktivne doze svih aktivnih sastojaka obuhvatajući doze između 50 i 600 mg, poželjno između 100 i 500 mg.
[0151] Na primer, formulacije će biti pogodne za isporuku 3-15 mg formoterola (kao fumarat dihidrata) po aktuaciji, povoljnije 5.5-6.5 mg ili 10-13 mg po aktuaciji, poželjno 6 ili 12 mg po aktuaciji, 25-250 mg beklometazon dipropionata (BDP) po aktuaciji, povoljnije 40-60 mg po aktuaciji, ili 80-120 mg po aktuaciji, ili 160-240 mg po aktuaciji, i 5-6.5 mg glikopironijuma (kao bromida), povoljnije 5-15 mg po aktuaciji ili 20-30 mg po aktuaciji, poželjno 12.5 ili 25 mg.
[0152] U konkretnoj primeni, formulacija je pogodna za isporuku 6 mg formoterola (kao fumarat dihidrata) po aktuaciji 100 mg beklometazon dipropionata i 12.5 mg glikopironijuma (kao bromida) po aktuaciji.
[0153] U drugoj primeni, formulacija pogodna za isporuku je 12 mg formoterola (kao fumarat dihidrata) po aktuaciji 200 mg beklometazon dipropionata i 25 mg glikopironijuma (kao bromida) po aktuaciji.
[0154] Formulacija suvog praha se može upotrebiti pomoću bilo kog inhalatora suvog praha.
[0155] Inhalatori suvog praha (DPI-i) podeljeni su u dva osnovna tipa:
i) inhalatori pojedinačnih doza, za administraciju pojedinačnih pod podeljenih doza aktivnog jedinjenja; svaka doza je uobičajena ispuna u kapsuli.
ii) inhalatori više doza unapred očitanih količina aktivnih, principijelno dovoljnih doza za duže cikluse lečenja.
[0156] Formulacije suvog praha konkretnog pronalaska mogu se upotrebiti i sa više doznim DPI-ima obuhvatajući rezervoar iz svake individualne terapeutske doze koje se mogu podvućii po zahtevu kroz aktuaciju uređaja, i sa jednom dozom inhalatora.
[0157] Tipični višedozni uređaji koji se mogu upotrebiti su, na primer, Diskus<TM>GiaxoSmithKine, Turbohaler<TM>AstraZeneca, Twisthaler<TM>Schering, Clickhaler<TM>Innovata, Spiromax<TM>Teva, Novolizer<TM>Meda, i Genuar<TM>Almirall.
[0158] Primeri uređaja za pojedinačne doze su Rotohaler<TM>GiaxoSmithKine, Handhaler<TM>Boethriger Ingetheim, i BreezeHaler<TM>Novartis.
[0159] Poželjno, formulacija praha prema pronalasku je punjena u visoko-perforiranim multidoznim DPI-ima izabranim iz grupe sastavljene od NextHaler<TM>, varijante otkrivene u aplikaciji br. PCT/EP2015/063803.
[0160] Drugi odgovarajući multidozni DPI-i su Novolizer<TM>, i Genuair<TM>.
[0161] Da bi zaštitili DPI-e od ulaska vlage u formulaciju, može biti poželjna zaštita uređaja u fleksibilnom pakovanju sposobnom da se opire vlažnosti kao što je otkriveno u EP 1760008.
[0162] Administracija formulacije pripremljene prema postupku konkretnog pronalaska je označena za upotrebu u prevenciji i/ii lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća (KOPB) i astme svih vrsta i ozbiljnih stanja.
[0163] Formulacija pripremljena prema postupku konkretnog pronalaska takođe je označena za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju daljih respiratornih poremećaja koje karakteriše opstrukcija perifernih disajnih puteva kao rezultat zapaljenjskih procesa i prisustva sluzi kao kod hroničnog obstruktivnog bronholitisa.
[0164] U određenom primeni pronalaska, navodi se da je formulacija posebno pogodna za prevenciju i/ili lečenje teških i/ili veoma teških oblika KOPB-a, a posebno za tretman KOPB pacijenata sa simptomima, iritacijom disajnih puteva, i istorijom pogoršanja.
[0165] Prema tome, može biti pogodna za lečenje i/ili prevenciju postojane astme i astme u pacijentima koji nisu kontrolisani srednjim i visoim dozama ICS-a u kombinaciji sa LABA.
[0166] Pronalazak je detaljno ilustrovan u primerima koji slede u daljem tekstu.
PRIMERI PREMA PRONALASKU
Primer 1 – Priprema nosača
[0167] Upotrebljen je mikronizovani alfa-laktoza monohidrat (DFE Pharma, Germany) imajući sledeću veličinu čestica: d (v0.1) = 1.5 mikrona; d(v0.5) = 3.6 mikrona; i d(v0.9) = 7.5 mikrona.
[0168] Oko 1964 g pomenutog mikronizovanog alfa-laktoza monohidrata, oko 69.2 g magnezijum stearata (Peter Greven, Germany) i oko 31.13 kg izlomljenih grubih čestica α-laktoze monohidrata imajući masu prečnika 212-355 mikrona (odnos 90:punjenja u prevozniku) Turbula<TM>miksera (Wily A. Bachofen AG, Germany) su pomešani. Mešanje je izvršeno u 240 minuta pri brzini rotacije od 16 r.p.m.
Primer 2 – Priprema formulacije suvog praha
[0169] Upotrebljen je mikronizovani formoterol fumarat dihidrat (FF) imajući sledeće veličine čestica: d(v0.1) = 0.9 mikrona; d(v0.5) = 2.3 mikrona; i d(v0.9) = 4.2 mikrona.
[0170] Upotrebljen je beklometazon dipropionat (BDP) imajući sledeće veličine čestica: d(v0.1) = 0.7 mikrona; d(v0.5) = 1.5 mikrona; i d(v0.9) = 4.2 mikrona.
[0171] Upotrebljen je glikopironijum bromid (GB) imajući sledeće veličine čestica: d(v0.1) = 0.4 mikrona; d(v0.5) = 2.1 mikrona; d(v0.9) = 5.5 mikrona.
[0172] nosač koji je dobijen u Primeru 1 se meša u dyna-MIX<TM>mikseru sa formoterol fumarat dihidratom, glikopironijum bromidom i BDP pri brzini rotacije od 24 do 28 r.p.m., osim toga za dve ose rotacije za vreme od 80 minuta.
[0173] Zatim se 1694 g mikronizovanih alfa-laktoza monohidrata dodaje i meša pri brzini rotacije između 16 i 32 r.p.m, i osim toga za dve ose rotacije za vreme od 150 minuta.
[0174] Dobijena smeša se stavlja u mašinu za prosejavanje koja je dostupna iz Firewitt (Firbourg, Switzeland) opremljenim sa sitom veličina mrežice od 600 mikrona.
[0175] Po prosejavanju, smeša se konačno meša u Dynamix mikseru 60 minuta pri brzini rotacije od 24 i 32 r.p.m., neizmenično za postizanje homogene raspodele aktivnih sastojaka.
[0176] Odnos aktivnih sastojaka od 10 mg nosača je 6 microg (mg FF hididrata (teoretski isporučene doze 4.5 mg), 100 microg (mg) i 12.5 microg (mg) glikopironijum bromida (teoretski isporučene doze 10.0 mg).
[0177] Formulacija praha je okarakterisana u smislu ravnomerne isporuke aktivnih sastojaka i aerosolnog izvođenja posle punjenja višedoziranog inhalatora suvog praha opisanog u WO 2004/012801.
[0178] Ravnomerna isporuka aktivnih sastojaka se proračunava uzimanjem 10 uzoraka iz različitih delova i proračunavanjem pomoću HPLC-a.
[0179] Rezultati (srednje vrednosti 6 RSD) su prikazani u Tabeli 1.
[0180] Procena aerosolnog izvođenja se izvodi upotrebom Next Generation Impactor (NGI) u skladu sa uslovima koji su zabeleženi u Evropskoj Farmakopiji 8.5<th>Ed 2015, par 2.9.18, str. 309-320. Posle aerosolizacije 3 doze iz inhalatorskog uređaja, NGI aparatura se demontira i iznos leka deponovanog u faze koje su nađene pranjem sa rastvorom smeše i onda su količinski određene pomoću High-Performing Liquid Chromatography (HPLC).
[0181] Izračunati su sledeći parametri: i) isporučena doza koja je iznos leka koja se isporučuje sa uređaja nađen u svim delovima impaktora; ii) masa finih čestica (FMP), čiji iznos isporučene doze ima veličinu čestica jednaku ili nižu od 5.0 mikrona; iii) ekstrafine FPM čiji iznos isporučene doze ima veličinu čestica jednaku ili nižu od 2.0 mikrona i/ili jednaki ili niži od 1.0 mikrona i; iv) srednji FPM čiji iznos isporučene doze ima veličinu čestica koja obuvata između 2.0 i 5.0 mikrona v) fine čestice frakcije (FPF) koja je odnos između mase finih čestica i isporučene doze; vi) MMAD.
[0182] Rezultati (srednje vrednosti 6 S.D) su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1
Primer 3 Referentni Primerak iz WO2015/004243
[0183] Dve vrste formulacija praha su pripremljene prema podučavanju Primera 1, 3, 4 i 5 iz WO 2015/004243.
[0184] Njihovo aerosolno izvođenje, koji je procenjeno kao što je prijavljeno u Primeru 2 prisutne aplikacije, su prijavljene u Tabeli 2.
[0185] MF je mehaničko-fuzioni aparat i CY je Cyclomix<TM>aparatura.
Tabela 2
Primer 4 – Referentni Primer iz WO 2011/076843
[0186] Pripremljen je rastor formulacije pMDI HFA prema podučavanju WO 2011/076843.
[0187] Aerosolna izvođenja, izračunata koao što je prijavljeno u Primeru 2 prisutne aplikacije, su prijavljeni u Tabeli 3.
Tabela 3
Primer 5 - Poređenja sa FF/GB/BDP formulacijom suvog praha pronalaska sa odgovarajućim pMDI rastvorom formulacije iz WO 2011/076843
[0188] Ova studija, osmišljena je tako da pokaže da 6/100/12.5 mg FF/GB/BDP formulacija suvog praha pronalaska isporučena kroz DPI uređaj otkriven u WO 2004/012801, je terapeutski jednaka odgovarajućem pMDI HFA rastvoru formulacije reference Primera 4 u zdravim dobrovoljcima.
[0189] pMDI formulacija se isporučuje sa i bez Aerochamber Plus<TM>Flow – Vu antistatične komore za odlaganje.
Studijski dizajn:
[0190] Dva paralelna slučaja, otvorenih oznaka, randomizovana; 5-talasni ukršteni dizajn.
[0191] Tretman: 8 pojedinačnih doza udisaja od ukupne doze od 48 microg FF, 100 microg GB i 800 microg BDP.
[0192] U cilju dobijanja 20 izračunatih subjekata, oko 25 zdravih dobrovoljaca biće randomizovano.
[0193] Studija se sastoji iz dva pararelna slučaja, subjekta, i ukupno pet etapa lečenja, sa jednom dozom administracije, izdvojenom pomoću 1662 wash-out dana između dva uzastopna tretmana.
Primarni ciljevi:
[0194]
- Za procenu ukupne sistematske izloženosti 17-BMP (aktivnog metabolita BDP-a), FF i GB kao AUC0-1i Cmax.
- Za procenu plućne sposobnosti 17-BMP (aktivnog metabolita BDP-a), FF, i GB, ocenjenu kao sistematsko izlaganje (AUC0-1i Cmax) nakon blokiranja gastrointestalnog uglja.
Sekundarni ciljevi:
[0195]
- Za procenu farmakokinetičkog profila BDP-a i dodatnih PK parametara 17-BMP, FF i GB procenjene nakon blokiranja gastrointestalnog uglja posle administracije.
- Za procenu opšte bezbednosti i tolerantnosti profila sa i bez aktiviranja uglja.
Krajnje tačke:
Primarne PK promenljive
[0196]
- 17-BMP/FF/GB: AUC0-1, Cmax.
Sekundarne PK promenljive
[0197]
- 17-BMP/FF/GB: AUC0-∞, AUC0-30min, tmaxi t©.
- BDP: AUC0-1, Cmaxi tmax.
Bezbednosne promenljive
[0198]
- Negativni događaji i negativne reakcije na lek
- Sistolski krvni pritisak, Diastolik krvni pritisak, Srčana stopa.
Merenje i Snimanje:
Farmakoinetička merenja
[0199]
- BDP/17-BMP: 10 uzoraka krvi će biti uzeto u sledećim vremenskim tačkama: pred-doze (u roku od 60 minuta od uzimanja doze), 10, 15 i 30 minuta, 1, 2, 4, 8, 12 i 24 časa posle doze.
- FF: 10 uzoraka krvi će biti uzeto u sledećim vremenskim tačkama: pred-doze ( u roku od 60 minuta od uzimanja doze), 10, 15 i 30 minuta, 1, 2, 4, 8, 12 i 24 časa posle doze.
- GB: 13 uzoraka krvi će biti uzeto u sledećim vremenskim tačkama: pred-doze (u roku od 60 minuta posle uzimanja doze), 10, 15 i 30 minuta, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 i 72 časa posle doze.
Sigurnosna merenja
[0200]
- Krvni pritisak i lokalna sigurnost ECG: snimanje će biti izvršeno
- Skrining u cilju procene uključenosti subjekta.
- U svakom Periodu procena bezbednosti subjekta, na sledećim vremenskim tačkama: pred-doze (u roku od 60 minuta od uzimanja doze) 10 minuta, 1 čas i 72 časa posle doze.
- Klinička hemija i serologija: 1 uzorak krvi će se uzeti na skriningu (stanje posta najmanje 10 časova ranije).
- Hematologija: 1 uzorak krvi će se uzeti na skriningu (vreme posta najmanje 10 časova ranije).
- Serum za test trudnoće (samo za žene koje imaju potencijal) će se uraditi skriningom kako bi se procenila uključenost subjekta.
- Ispitivanje urina: uzorci urina će se odneti na urinoanalizu, panel sa lekom i kotinin test, na skeniranju.
- Test urina na trudnoću (samo za žene koje imaju potencijal) će se uraditi u svakom periodu kako bi se procenila uključenost subjekta (na randomizaciju samo) i bezbednost subjekta.
Statističke metode:
Primarne PK promenljive
[0201]
- 17-BMP, FF i GB Cmaxi AUC0-1(sa/bez aktiviranja uglja) biće log-transformisan i analiziran upotrebom linearnog modela uključujući tretman, sekvencu, period i subjekat sa sekvencom kao fiksne efekte. Za sva predviđena poređenja, odnos dodatih geoetrijskih sredstava biće izračunat sa 90% njihove dvostrane pouzdanosti intervala (CI).
Sekundarne PK promenljive
[0202]
- 17-BMP, FF i GB AUC0-∞, AUC0-30mini t©(sa/bez aktiviranja uglja), BDP Cmaxi AUC0-1(sa/bez aktiviranja uglja), biće logtransformisan i analiziran upotrebom linearnog modela uljučujući tretman, sekvencu, period i subjekat sa sekvencom kao fiksne efekte. Za sva predviđena poređenja, odnos dodatnih geometrijskih sredstava biće izračunat sa 90% njihove dvostrane pouzdanosti intervala (CI).
- 17-BMP, BDP, FF i GB tmax(sa/bez aktiviranja uglja) analiziraće se upotrebom Wicoxon potpisanog ranga testa za netransformisane podatke i Hodges-Lehmann neparametrijska procena lokacije za sva predviđena poređenja.
1 Bezbednosne promenljive
[0203] Broj i procenat subjekata sa iskustvom najmanje jednog TEAE, vezanog za lek TEAE, ozbiljniogTEAE, teškog TEAE, TEAE proučavanja zaustavljanja leka i TEAE koji dovodi do smrti, kao i broj događaja, biće rezimirani tretmanom i ukupno.
[0204] Značenje apsolutne vrednosti i prosečne promene iz pred-doze (istog dana u svakom periodu tretmana) za svaku postdozu vremenske tačke u krvnom pritisku i srčanoj stopi biće izračunati sa 95% njihovih CI tretmana.

Claims (17)

Patentni Zahtevi
1. Postupak za pripremu formulacije praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru suvim prahom i pomenuti prah obuhvata:
(A) nosač koji obuhvata:
(a) 80 do 95 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta imajući srednju veličinu čestica od najmanje 175 µm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljjivog ekscipijenta, i 0.1 do 0.4 procenta težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, soli masne kiseline; i
(B) mikronizovane čestice anti-muskarinskih lekova, produženog dejstva β2-agonista (LABA), i opciono, inhalacioni kortikosteroid (ICS), kao aktivnih sastojaka, pomenutog postupka obuhvatajući:
(i) mešanje svih pomenutih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih soli masne kiseline, prvu porciju pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih mikronizovanih čestica pomenutog dugotrajnog β2-agonista, pomenute anti-muskarinske lekove, i opciono, pomenute inhalacione kortikosteroide u posudi miksera za mešanje pri brzini rotacije ne nižoj d 16 rpm za vreme ne manje od 60 minuta, za dobijanje prve smeše; i
(ii) dodavanje preostalog dela pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta pomenutoj prvoj smeši, za dobijanje druge smeše, i mešanje pomenute druge smeše pri brzini rotacije ne nižoj od 16 rpm za vreme od najmanje 120 minuta.
pri čemu
dugotrajni β2-agonist je izabran iz grupe koja se sastoji od formoterola, salmeterola, indacaterola, olodarterola, i vilanterola;
anti-muskarinski lek je izabran iz grupe koja se sastoji od glikopironijum bromida ili hlorida, tiotropijum bromida, umecildinijum bromida, i acidinijum bromida;
inhalacioni kortikosteroid je izabran iz grupe koja se sastoji od beklometazon dipropionata i njegovih monohidratnih oblika, budesonida, flutikazon propionata,flutikazon furoata, i mometazon furoata.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, dalje obuhvatajući: (iii) mešanje formulacije dobijene u (ii) za postizanje homogene raspodele pomenutih aktivnih sastojaka.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je pomenuta prva porcija pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta je 40% do 60%, na osnovu ukupne težine svih pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je anti-muskarinski lek glikopironijum bromid, ICS je beklometazon dipropionat, LABA je formoterol fumarat dihidrat.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je so masne kiseline izabrana iz grupe koja se sastoji od magnezijum stearata; natrijum stearil fumarata; natrijum stearil laktilata; natrijum lauril sulfata; i magnezijum lauril sulfata.
6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, pr čemu je so masne kiseline magnezijum stearat.
7. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pr čemu se korak i) mešanja izvodi pri brzini rotacije koja je u opsegu između 20 i 28 rpm za vreme koje je u opsegu između 60 i 120 minuta.
8. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se korak ii) mešanja izvodi pri brzini rotacije koja je u opsegu između 16 i 32 rpm za vreme koje je u opsegu izmedju 120 i 180 minuta.
9. Formulacija praha za inhalaciju za upotrebu u inhalatoru suvim prahom, a pomenuti prah obuhvata:
(A) nosač koji sadrži:
(a) 80 do 95 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta imajući srednju veličinu čestica najmanje 175 µm; i
(b) 19.6 do 4.9 procenata težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, i 0.1 do 0.4 procenta težine, na osnovu ukupne težine pomenutog nosača, magnezijum stearata; i
(B) mikronizovane čestice glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dehidrata, kao aktivnih sastojaka, pri čemu je pomenuta formulacija dobijena postupkom okoji obuhvata:
(i) mešanje svih pomenutih grubih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih magnezijum stearata, prve porcije pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta, svih pomenutih mikronizovanih čestica glikopironijum bromida, beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dihidrata, u posudi miksera za mešanje pri brzini rotacije ne nižoj od 16 rpm za vreme ne manje od 60 minuta, za dobijanje prve smeše; i
(ii) dodavanje preostalog dela pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta pomenutoj prvoj smeši, za dobijanje druge smeše, i mešanje pomenute druge smeše pri brzini rotacije ne nižoj od 16 rpm za vreme od najmanje 120 minuta;
pri čemu ekstrafine čestice frakcije svakog aktivnog sastojka obuhvataju između 20 i 35%.
10. Formulacija praha prema patentnom zahtevu 9, pri čemu pomenuti postupak dalje obuhvata: (iii) dalje mešanje formulacije dobijene u (ii) za dobijanje homogene distribucije aktivnih sastojaka.
11. Formulacija praha prema patentnom zahtevu 9 iili 10, pri čemu je pomenuta prva porcija pomenutih mikronizovanih čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta 40% do 60%, na osnovu ukupne težine pomenutih mikronizovanihh čestica fiziološki prihvatljivog ekscipijenta.
12. Formulacija praha prema bilo kojem od patentnih zahteva od 9 do 11, pri čemu ekstra fine čestice frakcije beklometazon dipropionata, i formoterol fumarat dihidrata, obuhvataju između 20 i 35%, i ekstra fine čestice frakcije glikopironijum bromida obuhvataju između 20 i 30%.
13. Formulacija praha prema bilo kojem od patentnih zahteva 9 ili 12, pri čemu je fiziološki prihvatljiv ekscipijent alfa-laktoza monohidrat.
14. Formulacija praha prema bilo kom od Patentnih Zahteva 9 do 13, gde grube čestice imaju zapreminu prečnika obuhvatajući između 210 i 360 mm.
15. Uredjaj za inhalaciju suvim prahom punjen sa formulacijom suvog praha prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 14.
16. Formulacija suvog praha prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 14 za upotrebu za prevenciju i/ili tretman zapaljenskih i/ili obstruktivnih bolesti disajnih puteva.
17. Formulacija suvog praha za upotrebu prema patentnom zahtevu 16, gde bolest jeste astma i/ili hronična obstruktivna bolest pluća (COPD).
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200440A 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremu formulacije suvog praha obuhvatajućiantiholinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik RS60171B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15194660 2015-11-16
EP16801982.6A EP3377108B1 (en) 2015-11-16 2016-11-14 A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
PCT/EP2016/077558 WO2017085004A1 (en) 2015-11-16 2016-11-14 A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60171B1 true RS60171B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=54548062

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200440A RS60171B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremu formulacije suvog praha obuhvatajućiantiholinergik, kortikosteroid i beta-adrenergik
RS20211196A RS62404B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa
RS20211283A RS62506B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20211196A RS62404B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa
RS20211283A RS62506B1 (sr) 2015-11-16 2016-11-14 Postupak za pripremanje formulacije suvog praha koja se sastoji od antiholinergijskog agensa, kortikosteroida i beta-adrenergičkog agensa

Country Status (35)

Country Link
US (4) US10086004B2 (sr)
EP (3) EP3377108B1 (sr)
JP (1) JP6963548B2 (sr)
KR (1) KR20180082443A (sr)
CN (1) CN108289962B (sr)
AR (1) AR106688A1 (sr)
AU (1) AU2016356858B2 (sr)
CL (1) CL2018001298A1 (sr)
CO (1) CO2018005141A2 (sr)
CY (3) CY1123042T1 (sr)
DK (3) DK3620176T3 (sr)
EA (1) EA037716B1 (sr)
ES (3) ES2891073T3 (sr)
GE (1) GEP20207157B (sr)
HR (3) HRP20200537T1 (sr)
HU (3) HUE056260T2 (sr)
IL (1) IL259329B (sr)
LT (3) LT3628331T (sr)
MA (3) MA43256B1 (sr)
MD (3) MD3628331T2 (sr)
ME (1) ME03778B (sr)
MX (1) MX379853B (sr)
MY (1) MY186229A (sr)
PE (1) PE20181488A1 (sr)
PH (1) PH12018501022A1 (sr)
PL (3) PL3377108T3 (sr)
PT (3) PT3620176T (sr)
RS (3) RS60171B1 (sr)
SA (1) SA518391570B1 (sr)
SG (2) SG10201912093YA (sr)
SI (3) SI3377108T1 (sr)
TW (1) TWI731891B (sr)
UA (1) UA125019C2 (sr)
WO (1) WO2017085004A1 (sr)
ZA (1) ZA201803168B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2882153T3 (es) * 2017-05-11 2021-12-01 Chiesi Farm Spa Un proceso para preparar una formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico
CA3060020A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US11433063B1 (en) 2019-03-12 2022-09-06 Belhaven Biopharma, Inc. Intranasal composition of pharmaceutical countermeasures for chemical warfare nerve agents and accidental exposure to organophosphate pesticides
EP3947338A4 (en) * 2019-03-27 2023-01-04 Kemin Industries, Inc. METHODS FOR PREPARING METAL CARBOXYLATES IN A MONOTOPE REACTION
CN112137957B (zh) * 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
WO2021143785A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
WO2022045995A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation
US12178782B2 (en) * 2021-03-24 2024-12-31 Cmpd Licensing, Llc Drug powderization within vials
WO2023117967A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
PT1386630E (pt) 2002-07-31 2006-09-29 Chiesi Farma Spa Inalador em po
JP5914354B2 (ja) * 2009-12-23 2016-05-11 シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ Ｃｏｐｄ用併用療法
MA34326B1 (fr) * 2010-06-22 2013-06-01 Chiesi Farma Spa Formulation de poudre sèche comprenant un médicament antimuscarinique
RU2661877C2 (ru) * 2012-12-06 2018-07-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения, обладающие активностью антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-2-адренергических рецепторов
MX369311B (es) * 2012-12-06 2019-11-05 Chiesi Farm Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico.
US9393202B2 (en) 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
EP3409270B1 (en) 2013-07-11 2021-02-24 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018009807A2 (pt) 2018-11-06
EP3620176B1 (en) 2021-08-11
TW201722404A (zh) 2017-07-01
KR20180082443A (ko) 2018-07-18
HUE056260T2 (hu) 2022-02-28
ES2895687T3 (es) 2022-02-22
BR112018009807A8 (pt) 2019-02-26
MX379853B (es) 2025-03-11
HRP20211598T1 (hr) 2022-01-07
PL3620176T3 (pl) 2021-11-22
ES2783855T3 (es) 2020-09-18
WO2017085004A1 (en) 2017-05-26
PE20181488A1 (es) 2018-09-18
EA037716B1 (ru) 2021-05-13
SA518391570B1 (ar) 2022-03-27
PT3377108T (pt) 2020-04-08
MX2018005977A (es) 2018-08-29
EP3377108B1 (en) 2020-02-19
AR106688A1 (es) 2018-02-07
IL259329B (en) 2020-10-29
SI3377108T1 (sl) 2020-05-29
CY1124490T1 (el) 2022-07-22
JP2019501876A (ja) 2019-01-24
CY1123042T1 (el) 2021-10-29
DK3628331T3 (da) 2021-09-27
GEP20207157B (en) 2020-10-12
MA50488B1 (fr) 2021-09-30
NZ742474A (en) 2024-11-29
ES2891073T3 (es) 2022-01-26
US20210177866A1 (en) 2021-06-17
US10772896B2 (en) 2020-09-15
MA43256B1 (fr) 2020-05-29
MA50487A (fr) 2021-04-28
PT3620176T (pt) 2021-09-28
PL3377108T3 (pl) 2020-09-07
RS62404B1 (sr) 2021-10-29
LT3620176T (lt) 2021-11-10
MD3620176T2 (ro) 2021-12-31
CN108289962A (zh) 2018-07-17
PH12018501022B1 (en) 2018-12-17
MA50487B1 (fr) 2021-09-30
UA125019C2 (uk) 2021-12-29
CO2018005141A2 (es) 2018-09-28
MD3377108T2 (ro) 2020-07-31
US20180360849A1 (en) 2018-12-20
EP3628331B1 (en) 2021-08-11
HUE056441T2 (hu) 2022-02-28
CY1124475T1 (el) 2022-07-22
MY186229A (en) 2021-06-30
US20200368252A1 (en) 2020-11-26
EP3377108A1 (en) 2018-09-26
DK3620176T3 (da) 2021-09-20
US11628175B2 (en) 2023-04-18
SG11201804050QA (en) 2018-06-28
MA50488A (fr) 2021-05-19
US20170136035A1 (en) 2017-05-18
JP6963548B2 (ja) 2021-11-10
MA43256A (fr) 2018-09-26
RS62506B1 (sr) 2021-11-30
PH12018501022A1 (en) 2018-12-17
ZA201803168B (en) 2019-07-31
PT3628331T (pt) 2021-10-20
DK3377108T3 (da) 2020-04-20
EP3620176A1 (en) 2020-03-11
MD3628331T2 (ro) 2021-12-31
HRP20211600T1 (hr) 2022-01-21
HRP20200537T1 (hr) 2020-06-26
US10966991B2 (en) 2021-04-06
TWI731891B (zh) 2021-07-01
AU2016356858B2 (en) 2021-06-24
LT3628331T (lt) 2021-11-10
LT3377108T (lt) 2020-07-10
CL2018001298A1 (es) 2018-09-14
EP3628331A1 (en) 2020-04-01
SI3620176T1 (sl) 2021-11-30
EA201890966A1 (ru) 2018-11-30
SG10201912093YA (en) 2020-02-27
SI3628331T1 (sl) 2021-11-30
IL259329A (en) 2018-07-31
CA3005290A1 (en) 2017-05-26
HUE049751T2 (hu) 2020-10-28
AU2016356858A1 (en) 2018-05-31
PL3628331T3 (pl) 2021-11-08
CN108289962B (zh) 2021-09-14
US10086004B2 (en) 2018-10-02
ME03778B (me) 2021-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11628175B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US10959944B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
RS65951B1 (sr) Formulacija suvog praha koja se sastoji od antiholinergika, kortikosteroida i beta-adrenergika za primenu putem inhalacije
CA3005290C (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
HK1255959B (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
HK1255959A1 (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic