[go: up one dir, main page]

MD3377108T2 - Procedeu de obţinere a unei formulări de pulbere uscată ce conţine un anticolinergic, un corticosteroid și un beta-adrenergic - Google Patents

Procedeu de obţinere a unei formulări de pulbere uscată ce conţine un anticolinergic, un corticosteroid și un beta-adrenergic Download PDF

Info

Publication number
MD3377108T2
MD3377108T2 MDE20180917T MDE20180917T MD3377108T2 MD 3377108 T2 MD3377108 T2 MD 3377108T2 MD E20180917 T MDE20180917 T MD E20180917T MD E20180917 T MDE20180917 T MD E20180917T MD 3377108 T2 MD3377108 T2 MD 3377108T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
particles
acceptable excipient
physiologically acceptable
fraction
micronized
Prior art date
Application number
MDE20180917T
Other languages
English (en)
Inventor
Claudio Cafiero
Leonardo Ortenzi
Francesca Schiaretti
Original Assignee
Chiesi Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54548062&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3377108(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farm Spa filed Critical Chiesi Farm Spa
Publication of MD3377108T2 publication Critical patent/MD3377108T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o formulare sub formă de pulbere pentru administrare prin inhalare cu ajutorul unui inhalator cu pulbere uscată, în special, invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea unei formulări sub formă de pulbere uscată care cuprinde o combinaţie dintre un anticolinergic, un agonist beta2-adrenergic şi un corticosteroid inhalator.

Description

DOMENIUL TEHNIC
Prezenta invenţie se referă la o formulare sub formă de pulbere pentru administrare prin inhalare cu ajutorul unui inhalator cu pulbere uscată.
In special, invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea unei formulări sub formă de pulbere uscată care cuprinde o combinaţie dintre un anticolinergic, un agonist beta2-adrenergic şi un corticosteroid inhalator.
CONTEXTUL INVENŢIEI
Bolile respiratorii sunt o cauză obişnuită şi însemnată a bolilor şi a mortalităţii pentru întreaga lume. De fapt, multe persoane sunt afectate de boli inflamatorii şi/sau obstructive pulmonare, o categorie caracterizată prin căi respiratorii inflamate şi care se comprimă uşor, prin obstrucţia fluxului de aer, probleme de expirare şi vizite frecvente în clinici medicale şi spitalizări. Tipurile de boli inflamatorii şi/sau obstructive pulmonare includ astmul, bronşiectazia, bronşita şi boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC).
În special, boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) este o boală multicomponentă caracterizată prin limitarea fluxului de aer şi inflamaţia căilor respiratorii. Exacerbările BPOC au un impact considerabil asupra calităţii vieţii, a activităţilor zilnice şi a stării generale de bine a pacienţilor şi reprezintă o povară mare pentru sistemul de sănătate. Astfel, obiectivul managementului BPOC include nu numai ameliorarea simptomelor şi prevenirea progresiei bolii, ci şi prevenirea şi tratarea exacerbărilor.
În timp ce terapiile disponibile îmbunătăţesc simptomele clinice şi diminuează inflamaţia căilor respiratorii, acestea nu încetinesc fără echivoc progresia pe termen lung şi nu abordează toate componentele bolii. Cu povara BPOC în continuă creştere, cercetările privind strategiile de tratament noi şi îmbunătăţite pentru optimizarea farmacoterapiei sunt în desfăşurare şi, în special, cele privind terapiile combinate, cu scopul ca modalităţile lor complementare de acţiune să permită abordarea mai multor componente ale bolii. Dovezile din studiile clinice recente indică faptul că terapia triplă, combinând un anticolinergic cu un corticosteroid inhalator şi cu un agonist β2-adrenoceptor cu durată lungă de acţiune, poate oferi beneficii clinice suplimentare celor asociate cu fiecare tratament singular la pacienţii cu BPOC mai severă.
În prezent, există mai multe clase recomandate de terapie pentru BPOC, dintre care bronhodilatatoarele, cum ar fi β2-agoniştii şi anticolinergicele, sunt elementul principal al managementului simptomelor în bolile uşoare şi moderate, prescrise pe baza necesităţilor pentru BPOC uşoară şi ca terapie de întreţinere pentru BPOC moderată.
Brododilatatoarele menţionate sunt administrate eficient prin inhalare, crescând astfel indicele terapeutic şi reducând efectele secundare ale materialului activ.
Pentru tratamentul BPOC mai severă, ghidurile recomandă adăugarea de corticosteroizi inhalatori (ICS) la terapia cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acţiune. Combinaţiile de terapii au fost cercetate în vederea modurilor lor complementare de acţiune care să permită abordarea mai multor componente ale bolii. Datele din studiile clinice recente indică faptul că terapia triplă, combinând un anticolinergic cu un β2-agonist cu durată lungă de acţiune (LABA) şi un ICS pot oferi beneficii clinice suplimentare celor asociate cu fiecare tratament singurlar la pacienţii cu forme moderate până la severe de boli respiratorii, în special BPOC moderată până la severă.
O combinaţie triplă interesantă, aflată în prezent în investigare, include:
i) formoterol, în special sarea de fumarat (denumită în continuare FF), un agonist al receptorului beta-2 adrenergic cu durate lungă de acţiune, utilizat în prezent clinic în tratamentul astmului, BPOC şi afecţiunilor aferente;
ii) bromură de glicopironiu, un anticolinergic (antimuscarinic) aprobat recent pentru tratamentul de întreţinere a BPOC;
iii) dipropionat de beclometazonă (BDP) un corticosteroid antiinflamator puternic, disponibil sub un număr mare de mărci pentru profilaxia şi/sau tratamentul astmului şi al altor afecţiuni respiratorii.
Formularea soluţiei pentru administrare prin inhalatoare presurizate cu doza măsurată (pMDI) este prezentată în WO 2011/076843.
Respectiva formulare asigură o depozitare foarte bună în plămâni şi o distribuţie uniformă pe întregul arbore bronşic şi se caracterizează prin faptul că este capabilă să elibereze o fracţiune mare de particule având un diametru egal sau mai mic de 2,0 microni pentru toate cele trei ingrediente active (definite în continuare ca fiind fracţie extrafină).
Avantajul major al formulării menţionate este legat de penetrarea îmbunătăţită în partea distală bronho-alveolară a arborelui respirator în care inflamaţia este cunoscută a juca un rol în exacerbările spontane ale simptomelor astmului şi în care se ştie că densitatea de receptori beta-2 adrenergici este deosebit de mare.
Cu toate acestea, în ciuda popularităţii lor, formulările pMDI pot avea unele dezavantaje în special la pacienţii vârstnici şi pediatrici, în mare parte datorită dificultăţii lor de a sincroniza acţionarea dispozitivului cu inspiraţia.
Inhalatoarele cu pulbere uscată (DPI) constituie o alternativă valabilă la MDI-uri pentru administrarea medicamentelor în căile respiratorii.
Pe de altă parte, medicamentele destinate inhalării sub formă de pulberi uscate trebuie utilizate sub formă de particule micronizate. Contribuţia lor volumetrică poate reprezenta un obstacol în proiectarea unei formulări echivalente terapeutic cu una în care medicamentele sunt administrate sub formă de picături de lichid.
Sunt prezentate formulări sub formă de pulbere pentru inhalare care conţin toate cele trei ingrediente active într-o combinaţie fixă WO 2015/004243. Această formulare profită de platforma tehnologică dezvăluită în WO 01/78693, care implică utilizarea purtătorului constituit dintr-o fracţie de particule de excipient grosiere şi o fracţiune formată din particule de excipient fine şi stearat de magneziu. În special dezvăluirea din WO 2015/004243 este axată în principal pe furnizarea unei formulări sub formă de pulbere „extrafină» în care toate ingredientele active au dimensiuni de particule foarte mici pentru a ajunge profund la tractul distal al arborelui respirator.
Pe de altă parte, formularea menţionată anterior a fost adaptată pentru administrare cu NEXThaler, un inhalator cu pulbere uscată special conceput pentru a genera particule extrafine şi, prin urmare, este deosebit de eficientă (Corradi M şi colab. Expert Opin Drug Deliv 2014, 11 (9), 1497-1506).
În consecinţă, formularea din WO 2015/004243 încărcată în inhalator cu pulbere uscată de înaltă performanţă poate deveni prea eficientă pentru a se potrivi cu performanţele formulării pMDI corespunzătoare sub formă de soluţie şi, prin urmare, cu caracteristicile sale terapeutice.
Prin urmare, un obiectiv al invenţiei este acela de a furniza o formulare sub formă de pulbere adecvată pentru inhalatoare cu pulbere uscată (DPI-uri) de înaltă performanţă cuprinzând fumarat de formoterol, bromură de glicopironiu şi BDP în combinaţie, care să depăşească problemele indicate mai sus şi, în special, să furnizeze o formulare sub formă de pulbere având caracteristici terapeutice care se potrivesc cu cele ale formulării pMDI corespunzătoare sub formă de soluţie.
Problema este rezolvată prin formularea prezentei invenţii şi prin procedeul pentru prepararea acesteia.
REZUMATUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la un procedeu conform revendicării 1 pentru prepararea unei formulări sub formă de pulbere pentru inhalare pentru utilizare într-un inhalator cu pulbere uscată, care conţine:
(A) un purtător care cuprinde:
(a) 80 până la 95 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule grosiere ale unui excipient acceptabil fiziologic, având o dimensiune medie a particulelor de cel puţin 175 µm; şi
(b) 19,6 până la 4,9 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule micronizate dintr-un excipient acceptabil fiziologic şi de la 0,1 până la 0,4 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, dintr-o sare de acid gras; şi
(B) particule micronizate ale unui medicament anti-muscarinic, un agonist-β2 cu durată lungă de acţiune şi, opţional, un corticosteroid inhalator, ca ingrediente active,
respectivul procedeu cuprinzând:
(i) amestecarea tuturor particulelor grosiere ale unui excipient acceptabil fiziologic, a întregii sării menţionate a unui acid gras, a unei prime fracţiuni din respectivele particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic, a tuturor particule micronizate menţionate ale respectivului β2-agonist cu durată lungă de acţiune, a respectivului medicament anti-muscarinic şi, opţional, a respectivului corticosteroid inhalator într-un vas al unui mixer cu agitator cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 r.p.m. pentru o perioadă de timp de cel puţin 60 de minute, pentru a obţine un prim amestec; şi
(ii) adăugarea părţii rămase din respectivele particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic la respectivul prim amestec, pentru a obţine un al doilea amestec şi amestecarea respectivului celui de-al doilea amestec cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm pentru o perioadă de timp de cel puţin 120 minute.
Într-o formă de realizare preferată, medicamentul anti-muscarinic este bromură de glicopironiu, ICS-ul este dipropionat de beclometazonă, LABA-ul este fumarat de formoterol dihidratat, iar aditivul este stearat de magneziu.
Prin urmare, într-un al doilea aspect, prezenta invenţie se referă la o formulare sub formă de pulbere pentru inhalare pentru utilizare într-un inhalator cu pulbere uscată, respectiva pulbere cuprinzând:
(A) un purtător, care cuprinde:
(a) 80 până la 95 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule grosiere ale unui excipient acceptabil fiziologic, având o dimensiune medie a particulelor de cel puţin 175 µm; şi
(b) 19,6 până la 4,9 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule micronizate dintr-un excipient acceptabil fiziologic şi de la 0,1 până la 0,4 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de stearat de magneziu; şi
(B) particule micronizate de bromură de glicopironiu, dipropionat de beclometazonă şi formoterol fumarat dihidratat, ca ingrediente active, în care respectiva formulare poate fi obţinută printr-un procedeu care cuprinde:
(i) amestecarea tuturor particulele grosiere de excipient acceptabil fiziologic, a respectivului stearat de magneziu, a unei prime fracţiuni a respectivelor particule micronizate dintr-un excipient acceptabil fiziologic, a tuturor respectivelor particule micronizate de bromură de glicopironiu, dipropionat de beclometazona şi fumarat de formoterol dihidratat într-un vas al unui mixer cu agitator cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm pentru o perioadă de cel puţin 60 de minute, pentru a obţine un prim amestec; şi
(ii) adăugarea părţii rămase a respectivelor particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic la respectivul prim amestec, pentru a obţine un al doilea amestec şi amestecarea respectivului celui de-al doilea amestec cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm pentru o perioadă de timp de cel puţin 120 de minute;
în care fracţia de particule extrafine din fiecare ingredient activ este cuprinsă între 20 şi 35%.
Într-un al treilea aspect, invenţia se referă la un dispozitiv pentru inhalare de pulbere uscată umplut cu formulările sub formă de pulbere uscată de mai sus. De preferinţă, inhalatorul cu pulbere uscată este un inhalator cu pulbere uscată de înaltă performanţă.
Într-un al patrulea aspect, invenţia se referă la formulările revendicate pentru utilizarea în prevenirea şi/sau tratarea unei boli inflamatorii şi/sau obstructive ale căilor respiratorii, în special a astmului sau a bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC).
Într-un al cincilea aspect, invenţia se referă la o metodă pentru prevenirea şi/sau tratamentul unei boli inflamatorii şi/sau a unei boli obstructive a căilor respiratorii, în special a astmului sau a bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC), cuprinzând administrarea prin inhalare, unui subiect care are nevoie a acestora, o unei cantităţi eficiente din formulările invenţiei. Scopul invenţiei este definit de revendicări. Orice referinţe din descriere la metodele de tratament se referă la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă pentru tratamentul corpului uman (sau animal) prin terapie (sau pentru diagnostic).
Într-un al şaselea aspect, invenţia se referă la utilizarea formulărilor revendicate la fabricarea unui medicament pentru prevenirea şi/sau tratamentul unei boli inflamatorii şi/sau obstructive a(ale) căilor respiratorii, în special a astmului sau a bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC).
DEFINIŢII
Aşa cum este utilizat aici, termenul "inhalator cu pulbere uscată (DPI)" se referă la un dispozitiv care furnizează medicamente plămânilor sub formă de pulbere uscată, DIP-urile pot fi împărţite în două tipuri de bază:
i) inhalatoare cu doză unică, pentru administrarea de doze unice pre-subdivizate de compus activ;
ii) inhalatoare cu pulbere uscată cu multidoză (MDPI-uri), fie cu doze unice subdivizate sau preîncărcate cu cantităţi de ingredient activ suficiente pentru doze multiple; fiecare doză este creată de o unitate de măsurare din interiorul inhalatorului.
Pe baza debitelor inspiratorii necesare (1/min) care, la rândul lor, depind strict de designul şi caracteristicile mecanice ale acestora, DPI-urile sunt, de asemenea, împărţite în:
i) dispozitive cu joasă rezistenţă (> 90 l/min);
ii) dispozitive cu rezistenţă medie (aproximativ 60-90 l/min);
iii) dispozitive cu rezistenţă medie-înaltă (aproximativ 50-60 l/min);
iv) dispozitive cu înaltă rezistenţă (sub 30 l/min).
Clasificarea raportată este generată cu privire la debitele necesare pentru a produce o cădere de presiune de 4 KPa (KiloPascal), în conformitate cu Farmacopeea Europeană (Eur Ph).
Aşa cum s-a utilizat aici, termenul "inhalator cu pulbere uscată de înaltă performanţă (DPI)" se referă la un inhalator cu pulbere uscată multidoză cu acţiune respiratorie cu o rezistenţă medie sau mare, având un corp cu un dispozitiv bucal şi prevăzut cu un sistem de dezaglomerare pentru dezaglomerarea medicamentului pudră care cuprinde o cameră turbionară (ciclon), în care fluxul de aer pentru administrarea medicamentului nu este mai mic de 20 l/min, preferabil în intervalul 25 până la 40 l/min.
Termenii „antagonişti ai receptorilor muscarinici», „medicamente antimuscarinice» şi „medicamente anticolinergice» pot fi folosiţi ca sinonime.
Termenul "sare de glicopirolat acceptabilă farmaceutic" se referă la o sare a compusului (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(ciclopentilhidroxifenilacetil)oxi]-1,1-dimetilpirolidiniu în amestec racemic de aproximativ 1: 1, cunoscut şi sub numele de sare glicopironiu.
Termenul "sare de formoterol acceptabilă farmaceutic" se referă la o sare a compusului 2'-hidroxi-5'-[(RS)-1-hidroxi-2{[(RS)-p-metoxi-α-metilfenetil]amino}etil]-formanilidă.
Termenul "dipropionat de beclometazonă" se referă la compusul propionat de (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-clor-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-17-[2-(propioniloxi)acetil]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a] fenantren-17-il.
Termenul "sare acceptabilă farmaceutic" cuprinde săruri anorganice şi organice. Exemple de săruri organice pot include formiat, acetat, trifluoroacetat, propionat, butirat, lactat, citrat, tartrat, malat, maleat, succinat, metan sulfonat, benzen sulfonat, xinafoat, pamoat şi benzoat. Exemple de săruri anorganice pot include fluorură, clorură, bromură, iodură, fosfat, azotat şi sulfat.
Termenul "excipient acceptabil fiziologic" se referă la o substanţă inertă farmacologic pentru a fi utilizată ca purtător. În contextul prezentei invenţii, sărurile acizilor graşi, care sunt şi excipienţi acceptabili fiziologic, sunt definiţi ca aditivi.
Expresia "mixer cu agitator" se referă la un mixer versatil care are o gamă largă şi reglabilă a vitezei de rotaţie şi a ciclurilor de inversare. În respectivele mixere, recipientul de amestecare este montat cardanic. Două axe de rotaţie sunt poziţionate perpendicular una pe cealaltă şi sunt alimentate independent. Direcţia de virare şi viteza de rotaţie a ambelor axe sunt supuse unei schimbări continue şi independente. Stabilirea acestor tipuri de parametri ai procesului de amestecare poate garanta o valoare ridicată a eficienţei amestecării. Un mixer specific cu agitator este disponibil comercial ca dyna-MIX™ (Willy A. Bachofen AG, Elveţia) sau mixer 3D.S (Erhard Muhr GmbH, Germania).
Expresia "mixer cu tambur" se referă la un mixer care funcţionează cu diferiţi timpi de amestecare şi viteze de amestecare diferite şi cu o mişcare tipică caracterizată prin interacţiunea de rotaţie, translaţie şi inversare. Un mixer tipic cu tambur este disponibil comercial ca Turbula™ (Willy A. Bachofen AG, Elveţia).
Expresia mixer instantaneu sau cu forfecare mare se referă la mixere în care un rotor sau un agitator, împreună cu o componentă staţionară cunoscută sub numele de stator se utilizează fiecare într-un rezervor care conţine pulberea care trebuie amestecată pentru a crea o forfecare.
Mixerele cu forfecare mare tipice sunt P 100 şi P 300 (Diosna GmbH, Germania), Roto Mix (IMA, Italia) şi Cyclomix™ (Hosokawa Micron Group Ltd, Japonia). Termenul "micronizat" se referă la o substanţă având o dimensiune de câţiva microni.
Termenul "grosier" se referă la o substanţă având o dimensiune de una sau câteva sute de microni.
În termeni generali, dimensiunea de particulă a particulelor este cuantificată prin măsurarea unui diametru sferic echivalent caracteristic, cunoscut sub numele de diametru de volum, prin difracţie cu laser.
Mărimea particulelor poate fi, de asemenea, cuantificată prin măsurarea diametrului masic cu ajutorul unui instrument adecvat cunoscut, cum ar fi, de exemplu, analizatorul cu sită.
Diametrul de volumul (DV) este legat de diametrul masic (DM) în funcţie de densitatea particulelor (presupunând o densitate independentă pentru particule).
În prezenta cerere, dimensiunea particulelor ingredientelor active şi cea a fracţiei de particule fine este exprimată în termeni de diametru de volum, în timp ce aceea a particulelor grosiere este exprimată în termeni de diametru masic.
Particulele au o distribuţie normală (Gauss), care este definită în termeni de diametru mediu de volum sau masic (DMV sau DMM), care corespunde volumului sau diametrului de masă a 50 la sută din greutatea particulelor şi, opţional, în termeni de diametru de volum sau masic de 10%, respectiv 90% din particule.
O altă abordare comună pentru a defini distribuţia mărimii particulelor este aceea de a cita trei valori: i) diametrul mediu d(0,5) care este diametrul în care 50% din distribuţie este peste şi 50% este mai mică; ii) d(0,9), unde 90% din distribuţie este sub această valoare; iii) d(0,1) unde 10% din distribuţie este sub această valoare.
Intervalul este lăţimea distribuţiei pe baza a 10%, 50% şi 90% din cuantile şi se calculează conform formulei.
În termeni generali, particulele care au aceleaşi DMV sau DMM sau similare pot avea o distribuţie diferită a dimensiunii particulelor, şi în special o lăţime diferită a distribuţiei Gauss, aşa cum este reprezentată de valorile d(0,1) şi d(0,9).
După aerosolizare, dimensiunea particulelor este exprimată sub formă de diametru aerodinamic de masă (DAM), în timp ce distribuţia mărimii particulelor este exprimată în termeni de diametru aerodinamic mediu de masă (DAMM) şi deviere standard geometrică (DSG). DAM indică capacitatea particulelor de a fi transportate suspendate într-un flux de aer. DAMM corespunde diametrului aerodinamic de masă a 50 la sută din greutatea particulelor.
În formularea finală, dimensiunea particulelor ingredientelor active poate fi determinată prin microscopie de scanare electronică, în conformitate cu metodele cunoscute de specialiştii în domeniu.
Termenul "pelete tari" se referă la unităţi sferice sau semisferice al căror miez este format din particule de excipient grosiere.
Termenul "sferonizare" se referă la procesul de rotunjire a particulelor care are loc în timpul tratamentului.
Termenul de „curgere bună» se referă la o formulare care este uşor de manipulat în timpul procesului de fabricaţie şi este capabilă să asigure o livrare precisă şi reproductibilă a dozei eficiente terapeutic.
Caracteristicile debitului pot fi evaluate prin teste diferite, cum ar fi unghiul de repaus, indicele Carr, raportul Hausner sau viteza de curgere printr-un orificiu.
În contextul prezentei cereri, proprietăţile de curgere au fost testate prin măsurarea vitezei de curgere printr-un orificiu, conform metodei descrise în Farmacopeea Europeană (Eur Ph.) 8.6, a 8-a ediţie.
Expresia "omogenitate bună" se referă la o pulbere în care, la amestecare, uniformitatea distribuţiei unei componente, exprimată sub formă de coeficient de variaţie (CV), cunoscută şi sub denumirea de abatere standard relativă (ASR), este mai mică de 5,0%. De obicei este determinat în conformitate cu metodele cunoscute, de exemplu, prin prelevarea de probe din diferite părţi ale pulberii şi testarea componentei prin HPLC sau alte metode analitice echivalente.
Expresia "fracţie respirabilă" se referă la un indice al procentului de particule active care ar ajunge în plămânii unui pacient.
Fracţia respirabilă este evaluată folosind un aparat in vitro adecvat, precum un Andersen Cascade Impactor (ACI), Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) sau Next Generation Impactor (NGI), conform procedurilor raportate în Farmacopeile comune, în special în Farmacopeea Europeană (Eur Ph.) 8.4, a 8-a ediţie.
Se calculează prin raportul procentual dintre masa particulelor fine (fosta doză de particule fine) şi doza livrată.
Doza livrată este calculată din depunerea cumulativă în aparat, în timp ce masa particulelor fine este calculată din depunerea particulelor având un diametru <5,0 microni.
În contextul invenţiei, formularea este definită ca formulare extrafină atunci când, după inhalare, ingredientele active sunt livrate cu o fracţie de particule având o dimensiune a particulelor egală sau mai mică de 2,0 microni egală cu sau mai mare de 20%.
Cu termenul „FPF mediu» se defineşte fracţia dozei administrate având o dimensiune a particulelor cuprinsă între 2,0 şi 5,0 microni.
Expresia "stabilă fizic în dispozitiv înainte de utilizare" se referă la o formulare în care particulele active nu se separă în mod substanţial şi/sau nu se separă de suprafaţa particulelor purtătoare atât în timpul fabricării pulberii uscate, cât şi în dispozitivul de livrare înainte de utilizare. Tendinţa de separare poate fi evaluată conform Staniforth şi colab., J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982 şi este considerată acceptabilă dacă distribuţia ingredientului activ în formularea pulberii după test, exprimată ca abatere standard relativă (ASR), nu se modifică semnificativ în raport cu cea a formulării înainte de test.
Expresia „stabilă chimic» se referă la o formulare care, la păstrare, îndeplineşte cerinţele din Ghidul EMEA CPMP/QWP/122/02 care se referă la „Testarea stabilităţii substanţelor active existente şi a produselor finite aferente».
Termenul "acoperire de suprafaţă" se referă la acoperirea suprafeţei particulelor purtătoare prin formarea unui film de stearat de magneziu în jurul respectivelor particulelor. Grosimea filmului a fost estimată prin spectroscopie fotoelectronică cu raze X (XPS) a fi de aproximativ mai mică decât 10 nm. Procentul de acoperire a suprafeţei indică măsura în care stearatul de magneziu acoperă suprafaţa tuturor particulelor purtătoare.
Termenul de „prevenire» înseamnă o abordare pentru reducerea riscului de început al unei boli.
Termenul "tratament" înseamnă o abordare pentru obţinerea de rezultate benefice sau dorite, inclusiv rezultate clinice. Rezultatele clinice benefice sau dorite pot include, dar nu se limitează la acestea, uşurarea sau ameliorarea unuia sau mai multor simptome sau afecţiuni, diminuarea gradului bolii, starea stabilizată a bolii (adică neagravarea acesteia), prevenirea răspândirii bolii, întârzierea sau încetinirea progresiei bolii, ameliorarea sau uşurarea stării bolii şi remisiunea (parţială sau totală), indiferent dacă este detectabilă sau nedetectabilă. Termenul poate însemna, de asemenea, prelungirea supravieţuirii în comparaţie cu supravieţuirea preconizată, dacă nu se primeşte tratament.
Conform Iniţiativei Globale pentru Astm (Global Initiative for Asthma) (GINA), „astmul persistent necontrolat» este definit ca o formă caracterizată prin simptome zilnice, exacerbări frecvente, simptome frecvente de astm nocturn, limitarea activităţilor fizice, volumul expirator forţat într-o secundă (VEF1) egal cu sau mai mic de 80% prevăzut şi cu o variabilitate mai mare de 30%. Conform ghidurilor Iniţiativei Globale pentru Astm (GINA) 2014, „astmul parţial necontrolat» este definit ca o formă caracterizată prin mai puţin de două ori pe săptămână simptome zilnice, mai puţin de două ori pe lună, simptome de astm nocturn şi un volum expirator forţat într-o secundă (VEF1) mai mare de 80%, cu o variabilitate cuprinsă între 20 şi 30%.
Conform ghidului Iniţiativei Globale pentru boli pulmonare obstructive cronice (Global initiative for chronic Obstructive Pulmonary Disease) (GOLD), „BPOC severă» este o formă caracterizată printr-un raport între VEF1 şi Capacitatea vitală forţată (CVF) mai mic de 0,7 şi VEF1 cuprins între 30% şi 50%. Forma foarte severă este caracterizată suplimentar de insuficienţă respiratorie cronică.
"Doză eficientă terapeutic" înseamnă cantitatea de ingrediente active administrate simultan prin inhalare la acţionarea inhalatorului. Doza menţionată poate fi livrată prin una sau mai multe acţionări, de preferinţă o acţionare (încercare) a inhalatorului. Termenul "acţionare" se referă la eliberarea ingredientelor active din dispozitiv printr-o singură activare (de exemplu, mecanică sau respiraţie).
În prezenta, acolo unde se menţionează un interval numeric, punctele finale ale acestuia sunt incluse.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea unei formulări sub formă de pulbere uscată pentru utilizare într-un inhalator cu pulbere uscată (DPI) cuprinzând un purtător şi particule micronizate ale unui anticolinergic, o β2-agonist cu durată de acţiune lungă (LABA) şi, opţional, un corticosteroid inhalator (ICS), ca ingrediente active.
Ingredientul activ LABA, care poate fi prezent sub formă de săruri acceptabile farmaceutic şi/sau formă de solvat a acestuia, poate fi selectat dintr-un grup, care include, dar nu se limitează la acestea, formoterol, salmeterol, indacaterol, olodaterol, vilanterol şi compus de agonist β2-adrenoreceptor (uLABA) cu durată de acţiune ultralungă, indicat cu codul AZD3199.
Compusul anticolinergic, care este de obicei prezent sub formă de săruri anorganice acceptabile farmaceutic, poate fi selectat dintr-un grup care include, dar nu se limitează la acestea, bromură sau clorură de glicopironiu, bromură de tiotropiu, bromură de umeclidiniu, bromură de aclidiniu şi compusul citat cu codul GSK 233705.
ICS-ul, care poate fi anhidru sau prezent sub formă de hidraţi, poate fi selectat dintr-un grup care include, dar nu se limitează la acestea, dipropionat de beclometazonă şi forma sa monohidrat, budesonidă, propionat de fluticazonă, furoat de fluticazonă şi furoat de mometazonă.
De preferinţă, LABA este formoterol fumarat dihidrat, ICS este dipropionat de beclometazonă şi anticolinergicul este bromură de glicopironiu.
Purtătorul A) este constituit din a) o fracţie de particule grosiere de excipient şi o fracţie b) constituită din particule micronizate de excipienţi şi o sare a unui acid gras ca aditiv care contribuie la îmbunătăţirea fracţiei respirabile.
Particulele de excipient grosier constau din 80 până la 95% în greutate de particule ale unui excipient acceptabil fiziologic, având un diametru mediu masic egal sau mai mare de 175 microni.
În mod avantajos, toate particulele grosiere au un diametru masic cuprins între 100 şi 600 microni.
În anumite forme de realizare ale invenţiei, diametrul masic al particulelor grosiere menţionate poate fi între 150 şi 500 microni, de preferinţă între 200 şi 400 microni.
Într-o formă de realizare preferată a invenţiei, diametrul masic al particulelor grosiere este cuprins între 210 şi 360 microni.
În general, specialistul în domeniu trebuie să selecteze dimensiunea cea mai potrivită a particulelor grosiere de excipient, dacă este disponibilă comercial sau prin cernere, folosind un dispozitiv de clasificare adecvat.
În mod avantajos, particulele grosiere de excipient pot avea o suprafaţă relativ puternic fisurată, adică pe care există fante şi adâncituri şi alte regiuni încastrate, denumite în prezenta, în mod colectiv, fisuri. Particulele grosiere „relativ puternic fisurate» pot fi definite în termeni de indice de fisură şi/sau coeficient de rugozitate aşa cum este descris în WO 01/78695 şi WO 01/78693 şi acestea ar putea fi caracterizate în conformitate cu descrierea din acest document. În mod avantajos, indicele de fisură al respectivelor particule grosiere este de cel puţin 1,25, de preferinţă de cel puţin 1,5, mai preferabil de cel puţin 2,0.
Respectivele particule grosiere pot fi, de asemenea, caracterizate în termeni de densitate tasată sau volumul total de intruziune măsurat aşa cum este raportat în WO 01/78695.
Densitatea tasată a particulelor grosiere menţionate ar putea fi în mod avantajos mai mică de 0,8 g/cm3, de preferinţă între 0,8 şi 0,5 g/cm3. Volumul de intruziune total poate fi de cel puţin 0,8 cm3, de preferinţă de cel puţin 0,9 cm3.
Fracţia de particule micronizate b) cuprinde 19,6 până la 4,9 % în greutate de particule dintr-un excipient acceptabil fiziologic în care cel puţin 90 % dintre particulele menţionate au un diametru de volum mai mic de 15 microni, de preferinţă mai mic de 12 microni. În mod avantajos, diametrul mediu de volum al respectivelor particule este cuprins între 3 şi 7 microni, de preferinţă între 4 şi 6 microni şi nu mai mult de 10% din particulele respective au un diametru mai mic de 2,5 microni, de preferinţă mai mic decât 2,0 microni.
În mod avantajos, particulele fine şi grosiere de excipient pot consta în orice material farmacologic inert, fiziologic acceptabil sau o combinaţie a acestora; excipienţii preferaţi sunt cei obţinuţi din zaharuri cristaline, în special lactoză; cele mai preferate sunt cele făcute din α-lactoză monohidrat.
De preferinţă, particulele grosiere de excipient şi particulele fine de excipient sunt ambele formate din α-lactoză monohidrat.
Respectiva fracţie b) cuprinde în continuare 0,1 până la 0,4 procente în greutate dintr-o sare de acizi graşi, cum ar fi acidul lauric, acidul palmitic, acidul stearic, acidul behenic sau derivaţi (cum ar fi esterii şi sărurile) acestora. Exemple specifice de astfel de săruri de acizi graşi sunt: stearatul de magneziu; stearil fumaratul de sodiu; stearil lactilatul de sodiu; lauril sulfatul de sodiu, lauril sulfat de magneziu.
Sarea preferată a acidului gras este stearatul de magneziu.
În mod avantajos, dacă este utilizat ca aditiv, stearatul de magneziu acoperă suprafaţa particulelor grosiere şi micronizate de excipient a) şi b) în aşa fel încât gradul de acoperire a suprafeţei să fie de cel puţin 5%, mai avantajos, mai mare decât 10%.
Măsura în care stearatul de magneziu acoperă suprafaţa particulelor de excipient poate fi determinată prin spectroscopie fotoelectronică cu raze X (XPS), un instrument bine cunoscut pentru a determina întinderea, precum şi uniformitatea distribuţiei anumitor elemente pe suprafaţa altei substanţe. În instrumentul de XPS, fotonii cu energii specifice sunt folosiţi pentru a excita stările electronice ale atomilor de sub suprafaţa eşantionului. Electronii expulzaţi de la suprafaţă sunt filtraţi cu energie printr-un analizor emisferic (HSA) înainte ca intensitatea pentru o energie definită să fie înregistrată de un detector. Deoarece electronii de nivel central din atomii cu stare solidă sunt cuantificaţi, spectrele de energie rezultate prezintă vârfuri de rezonanţă caracteristice structurii electronice pentru atomii de la suprafaţa eşantionului.
De obicei, măsurătorile XPS sunt luate cu un instrument Axis-Ultra disponibil de la Kratos Analytical (Manchester, Marea Britanie) folosind radiaţii Al Kα monocromate (1486,6 eV) operate la curent de emisie de 15 mA şi la potenţial anodic de 10 kV (150 W). Un tun electronic cu energie redusă este utilizat pentru a compensa încărcarea izolatorului. Scanările prin sondaj, din care se obţine cuantificarea elementelor detectate, sunt obţinute cu o energie de trecere a analizorului de 160 eV şi o dimensiune a pasului de 1 eV. Scanări de înaltă rezoluţie ale regiunilor C 1s, O 1s, Mg 2s, N 1s şi Cl 2p sunt obţinute cu o energie de trecere de 40 eV şi o dimensiune a pasului de 0,1 eV. Suprafaţa examinată este de aproximativ 700 µm x 300 µm pentru scanările prin sondaj şi un spot de diametru de 110 µm pentru scanările cu rezoluţie înaltă.
În contextul invenţiei, este posibil să se calculeze prin XPS atât gradul de acoperire, cât şi adâncimea filmului de stearat de magneziu în jurul particulelor de lactoză. Gradul de acoperire cu stearat de magneziu (MgSt) este estimat folosind următoarea ecuaţie:
în care
Mgprobă este cantitatea de Mg din amestecul analizat;
Mgref este cantitatea de Mg din proba de referinţă din MgSt disponibil comercial.
De obicei, valorile sunt calculate ca medie a două măsurători diferite. De obicei, este menţionată o precizie de 10% pentru experimentele XPS efectuate ca rutină.
Alternativ, atunci când particulele de excipient sunt fabricate din lactoză, de preferinţă alfa-lactoză monohidrat, gradul de acoperire a suprafeţei poate fi determinat prin măsurarea unghiului de contact cu apa şi apoi prin aplicarea ecuaţiei cunoscute în literatura de specialitate drept Cassie şi Baxter, de exemplu citată la pagina 338 de Colombo I şi colab. Il Farmaco 1984, 39 (10), 328-341 şi prezentată mai jos.
unde fMgSt şi flactoză sunt fracţiile de suprafaţă ale stearatului de magneziu şi ale lactozei;
ϑMgSt este unghiul de contact cu apa al stearatului de magneziu;
ϑlactoză este unghiul de contact cu apa al lactozei
ϑamestec sunt valorile unghiului de contact experimental.
În scopul invenţiei, unghiul de contact poate fi determinat cu metode care se bazează în mod esenţial pe o măsurătoare goniometrică. Acestea implică observarea directă a unghiului format între substratul solid şi lichidul care se testează. Prin urmare, este destul de simplu de efectuat, fiind singura limitare legată de posibile erori sistematice care decurg din caracterul variabil intraoperator. Trebuie subliniat totuşi că acest dezavantaj poate fi depăşit prin adoptarea unei proceduri complet automatizate, cum ar fi o analiză de imagine asistată de calculator. O abordare deosebit de utilă este metoda sesilă sau de cădere statică, care este de obicei realizată prin depunerea unei picături de lichid pe suprafaţa pulberii sub formă de disc obţinut prin compactare (metoda pulberii comprimate cu disc).
În limitele erorii experimentale, a fost găsită o consecvenţă bună între valorile gradului de acoperire determinate prin măsurătorile XPS şi cele estimate prin calculele teoretice bazate pe ecuaţia Cassie şi Baxter.
Măsura în care stearatul de magneziu acoperă suprafaţa particulelor de excipient poate fi, de asemenea, determinată prin microscopie de scanare electronică (SEM), o tehnică analitică bine cunoscută.
O astfel de microscopie poate fi echipată cu un analizor EDX (un analizor cu raze X de dispersie de electroni), care poate produce o imagine selectivă pentru anumite tipuri de atomi, de exemplu atomi de magneziu. În acest mod este posibil să se obţină un set clar de date privind distribuţia stearatului de magneziu pe suprafaţa particulelor de excipient.
SEM poate fi combinată alternativ cu spectroscopie IR sau Raman pentru a determina gradul de acoperire, conform procedurilor cunoscute.
Mai avantajos, raportul dintre fracţia de particule grosiere a), particulele de excipient micronizate şi stearatul de magneziu trebuie să fie cuprinse între 85:14,7:0,3 şi 90:9,8:0,2 în greutate, de preferinţă 90:9,8:0,2 în greutate.
În mod avantajos, întreaga cantitate de particule grosiere a) este amestecată cu întreaga cantitate de stearat de magneziu şi cu o primă fracţiune de particule de excipient micronizate.
În mod avantajos, respectiva primă fracţiune este cuprinsă de la 40% la 60%, mai avantajos de la 45 la 55%, de preferinţă 50% pe baza greutăţii totale a tuturor particulelor de excipient micronizate.
Amestecarea poate fi efectuată în orice mixer adecvat, de ex. mixere cu tambur, cum ar fi Turbula™ timp de cel puţin 5 minute, de preferinţă pentru cel puţin 30 de minute, mai preferabil timp de cel puţin două ore.
Într-un mod general, specialistul în domeniu ajustează timpul amestecării şi viteza de rotaţie a mixerului pentru a obţine un amestec omogen.
Atunci când se doreşte ca din particulele de excipient grosiere sferonizate să se obţină pelete tari conform definiţiei raportate mai sus, etapa de amestecare trebuie să fie efectuată în mod obişnuit timp de cel puţin patru ore.
Întrucât etapa de amestecare nu modifică dimensiunea particulelor, specialistul în domeniu trebuie să selecteze dimensiunea adecvată a particulelor de excipient grosiere, cea a particulelor de excipient micronizate, precum şi cea a stearatului de magneziu, fie prin cernere, fie cu ajutorul unui clasificator pentru a realiza distribuţia dorită a mărimii particulelor, fiind sigur că dimensiunea finală a particulelor de amestec va corespunde cu cea iniţială.
Materialele cu distribuţia dorită a mărimii particulelor sunt, de asemenea, disponibile comercial.
Într-o formă de realizare a invenţiei, purtătorul A constând din particulele de excipient grosiere a), 50% din particulele de excipient micronizate şi particulele de stearat de magneziu pot fi preparate amestecând într-un mixer Turbula™ sau într-un mixer dyna-MIX la o viteză de rotaţie de 11 până la 45 rpm, de preferinţă 16 până la 32 rpm, pentru o perioadă de cel puţin 30 minute, cuprinsă de preferinţă între 60 şi 300 minute.
În etapa i), purtătorul A), particulele micronizate ale ICS, LABA şi medicamentul anti-muscarinic sunt turnate în vasul unui mixer cu agitator având o gamă largă şi reglabilă a vitezei de rotaţie şi a ciclurilor de inversare.
S-a constatat într-adevăr că respectivul tip de mixere este deosebit de potrivit datorită caracterului lor versatil. De fapt, cu ajutorul mixerelor menţionate, se pot seta schimbări frecvente ale ciclurilor de revoluţie pentru a schimba continuu fluxul de pulbere din interiorul amestecării şi pentru a crea modele de curgere a pulberii în tambur şi pentru a creşte eficacitatea amestecării.
Într-o formă de realizare preferată a invenţiei, este utilizat mixerul dyna-MIX™.
Combinaţia din etapa i) este amestecată cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 r.p.m, de preferinţă între 20 şi 28 r.p.m, timp de cel puţin 60 minute, de preferinţă cuprinsă între 60 şi 120 minute.
În etapa ii), partea rămasă a excipientului fiziologic acceptabil fiziologic este adăugată şi amestecată la o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm, de preferinţă între 16 şi 32 rpm, timp de cel puţin 120 minute, de preferinţă între 120 şi 180 minute.
Spre deosebire de cele raportate în stadiul anterior al tehnicii, s-a constatat într-adevăr că prin adăugarea de particule micronizate şi, prin urmare, fine, ale excipientului după amestecarea ingredientelor active cu purtătorul, este posibil să se reducă dezagregarea respectivelor ingrediente active şi, prin urmare, scade fracţia respirabilă.
Fără a fi limitat de teorie, acest lucru s-ar putea datora faptului că particulele de excipient micronizate acoperă particulele de ingrediente active, astfel împiedicând parţial dezagregarea lor.
Mai mult decât atât, controlând corect cantitatea de particule de excipient micronizate, ar putea fi posibilă măsura reducerii fracţiei respirabile.
Opţional, amestecul rezultat este cernut printr-o sită. Un specialist în domeniu trebuie să selecteze dimensiunea ochiurilor de plasă în funcţie de mărimea particulelor grosiere.
Amestecul din etapa ii) este în final amestecat în orice mixer adecvat pentru a obţine o distribuţie omogenă a ingredientelor active.
Un specialist în domeniu trebuie să selecteze mixerul adecvat şi să regleze timpul de amestecare şi viteza de rotaţie a mixerului pentru a obţine un amestec omogen.
În mod avantajos, fiecare ingredient activ este prezent în formularea invenţiei într-o formă cristalină, mai preferabil cu un grad de cristalinitate mai mare de 95%, chiar mai preferabil mai mare de 98%, aşa cum este determinat în conformitate cu metodele cunoscute.
Deoarece formularea pulberii obţinute cu procedeul invenţiei ar trebui administrată plămânilor prin inhalare, cel puţin 99% din particulele menţionate [d(v, 0,99)] trebuie să aibă un diametru volumetric egal sau mai mic de 10 microni şi în mod substanţial toate particulele au un diametru volumetric cuprins între 8 şi 0,4 microni.
În mod avantajos, pentru a atinge mai bine tractul distal al arborelui respirator, 90% din particulele micronizate ale ingredientelor active ICS şi LABA trebuie să aibă un diametru volumetric mai mic de 6,0 microni, de preferinţă egal sau mai mic de 5,0 microni, diametrul mediul volumetric trebuie să fie cuprins între 1,2 şi 2,5 microni, de preferinţă între 1,3 şi 2,2 microni şi cel mult 10% dintre acestea trebuie să aibă un diametru mai mic de 0,6 microni, de preferinţă egal sau mai mic de 0,7 microni, mai preferabil egal sau mai mic decât 0,8 microni.
Rezultă că dimensiunea distribuţiei mărimii particulelor din ingredientele active ISC şi LABA, exprimată ca un interval, trebuie să fie cuprinsă în mod avantajos între 1,0 şi 4,0, mai avantajos între 1,2 şi 3,5 în conformitate cu Chew şi colab., J Pharm Pharma Sci 2002, 5, 162-168, intervalul corespunde cu [d(v, 0,9) - d(v, 0,1)]/d(v, 0,5).
În cazul medicamentului anticolinergic, pentru a atinge atât tractul distal, cât şi pe cel superior al arborelui respirator, 90% din particulele micronizate trebuie să aibă un diametru volumetric egal sau mai mic de 8,0 microni, de preferinţă egal sau mai mic de 7,0 microni , diametrul mediu volumetric trebuie să fie cuprins între 1,2 şi 4,0 microni, de preferinţă între 1,7 şi 3,5 microni şi cel mult 10% dintre acestea au un diametru mai mic de 0,5 microni, de preferinţă egal sau mai mic de 0,6 microni, mai preferabil egal cu sau mai mic de 0,8 microni.
Rezultă că mărimea distribuţiei dimensiunii de particulă a particulelor medicamentului anticolinergic, exprimată ca un interval, trebuie să fie cuprinsă în mod avantajos între 1,0 şi 5,0, mai avantajos între 1,2 şi 4,0.
Dimensiunea particulelor active este determinată prin măsurarea diametrului caracteristic echivalent al sferei, cunoscut sub numele de diametru volumetric, prin difracţie cu laser. În exemplele raportate, diametrul volumetric a fost determinat folosind un aparat Malvern. Cu toate acestea, alt aparat echivalent poate fi utilizat de către un specialist în domeniu.
Într-o formă de realizare preferată, este utilizat instrumentul Helos Aspiros (Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, Germania). Condiţiile tipice sunt: Fraunhofer FREE sau algoritmul Fraunhofer HRLD, lentilă R1 (0,1/0,18-35 microni) sau lentilă R2 (0,25/0,45-87,5 microni), presiune 1 bar.
În ceea ce priveşte determinarea mărimii particulelor, un CV de ± 30% pentru d(v0,1) şi un CV de ± 20% pentru d(v0,5), d(v0,9) şi d(v0,99) sunt considerate în cadrul erorii experimentale.
Într-o formă de realizare preferată a invenţiei, LABA este formoterol fumarat dihidrat, ICS este dipropionat de beclometazonă, anticolinergicul este bromură de glicopironiu, iar aditivul este stearat de magneziu.
În consecinţă, într-o formă de realizare preferată în mod special, invenţia se referă la o formulare sub formă de pulbere pentru inhalare pentru utilizare într-un inhalator cu pulbere uscată, care conţine:
(A) un purtător, care cuprinde:
(a) 80 până la 95 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule grosiere ale unui excipient acceptabil fiziologic, având o dimensiune medie a particulelor de cel puţin 175 µm; şi
(b) 19,6 până la 4,9 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule micronizate dintr-un excipient acceptabil fiziologic şi de la 0,1 până la 0,4 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de stearat de magneziu; şi
(B) particule micronizate de bromură de glicopironiu, dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidratat, ca ingrediente active, în care respectiva formulare poate fi obţinută printr-un procedeu care cuprinde:
(i) amestecarea tuturor particulelor grosiere menţionate de excipient acceptabil fiziologic, a respectivului stearat de magneziu, o unei prime fracţiuni din respectivele particule micronizate dintr-un excipient acceptabil fiziologic, a tuturor particulelor micronizate menţionate de bromură de glicopironiu, dipropionat de beclometazona şi fumarat de formoterol dihidratat într-un vas al unui mixer cu agitator cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm pentru perioadă de timp de cel puţin 60 de minute, pentru a obţine un prim amestec; şi
(ii) adăugarea părţii rămase a particulelor micronizate menţionate ale unui excipient acceptabil fiziologic la primul amestec menţionat, pentru a obţine un al doilea amestec şi amestecarea celui de-al doilea amestec menţionat cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm pentru o perioadă de timp de cel puţin 120 de minute;
în care fracţia de particule extrafine din fiecare ingredient activ este cuprinsă între 20 şi 35%.
Într-o formă de realizare preferată, fracţia de particule extrafină de dipropionat de beclometazonă şi formoterol fumarat dihidratat este cuprinsă între 20 şi 35%, iar fracţia de particule extrafine din bromură de glicopironiu este cuprinsă între 20 şi 30%.
În mod avantajos, pentru a atinge mai bine tractul distal al arborelui respirator, 90% din particulele micronizate de dipropionat de beclometazonă (BDP) şi de fumarat de formoterol dihidratat trebuie să aibă un diametru al volumului mai mic de 6,0 microni, de preferinţă egal sau mai mic de 5,0 microni, diametrul mediu volumetric trebuie să fie cuprins între 1,2 şi 2,5 microni, de preferinţă între 1,3 şi 2,2 microni şi cel mult 10% dintre acestea trebuie să aibă un diametru mai mic de 0,6 microni, de preferinţă egal sau mai mic de 0,7 microni, mai preferabil egal la sau mai mic de 0,8 microni.
Rezultă că mărimea distribuţiei dimensiunii de particulă a particulelor de BDP şi formoterol fumarat dihidratat, exprimată ca un interval, trebuie să fie cuprinsă în mod avantajos între 1,0 şi 4,0, mai avantajos între 1,2 şi 3,5.
În cazul bromurii de glicopironiu, pentru a atinge atât tractul distal, cât şi pe cel superior al arborelui respirator, 90% din particulele micronizate trebuie să aibă un diametru volumetric egal sau mai mic de 8,0 microni, de preferinţă egal sau mai mic de 7,0 microni, diametrul mediu volumetric trebuie să fie cuprins între 1,2 şi 4,0 microni, de preferinţă între 1,7 şi 3,5 microni şi cel mult 10% dintre acestea au un diametru mai mic de 0,5 microni, de preferinţă egal sau mai mic de 0,8 microni, mai preferabil egal sau mai mic de 1,0 microni.
Rezultă că mărimea distribuţiei dimensiunii de particulă a particulelor medicamentului anticolinergic, exprimată ca un interval, trebuie să fie cuprinsă în mod avantajos între 1,0 şi 5,0, mai avantajos între 1,2 şi 4,0.
Mai avantajos, ar fi de asemenea preferabil ca particulele micronizate de BDP să aibă o suprafaţă specifică cuprinsă între 5,5 şi 7,0 m2/g, preferabil între 5,9 şi 6,8 m2/g, particulele micronizate de formoterol fumarat dihidrat au o suprafaţă specifică cuprinsă între 5 şi 7,5 m2/g, preferabil între 5,2 şi 6,5 m2/g, mai preferabil între 5,5 şi 5,8 m2/g, iar particulele micronizate de bromură de glicopironiu au o suprafaţă specifică cuprinsă între 1,8 şi 5,0 m2/g, preferabil între 2,0 şi 4,5 m2/g.
Aria suprafeţei specifice este determinată de metoda de adsorbţie a azotului Brunauer-Emmett-Teller (BET) conform unei proceduri cunoscute.
Toate ingredientele active micronizate utilizate în formularea conform invenţiei pot fi preparate prin prelucrare într-o moară adecvată în conformitate cu metodele cunoscute.
Într-o formă de realizare a invenţiei, acestea ar putea fi preparate prin măcinare folosind o moară convenţională folosind energia fluidelor, cum ar fi morile de micronizare cu jet disponibile comercial care au camere de măcinare cu diametre diferite.
În funcţie de tipul aparatului şi de dimensiunea lotului, specialistul în domeniu trebuie să ajusteze în mod corespunzător parametrii de măcinare, cum ar fi presiunea de funcţionare, viteza de alimentare şi alte condiţii de operare pentru a atinge dimensiunea dorită a particulelor. De preferinţă, toate ingredientele active micronizate sunt obţinute fără a utiliza niciun aditiv în timpul procesului de micronizare.
Într-o formă de realizare a invenţiei, particulele micronizate de bromură de glicopironiu pot fi preparate conform procedeului descris în WO 2014/173987.
Formularea sub formă de pulbere care cuprinde particule micronizate de bromură de glicopironiu, dipropionat de beclometazonă şi formoterol fumarat dihidratat ca ingrediente active obţinute conform procedeului invenţiei este stabilă fizic şi chimic, curge liber şi prezintă o bună omogenitate a ingredientelor active.
Mai mult decât atât, formularea sub formă de pulbere de mai sus livrată printr-un DPI de înaltă performanţă, cum ar fi cel dezvăluit în WO 2004/012801 s-a dovedit a fi echivalentă terapeutic cu formularea pMDI corespunzătoare în soluţie.
Raportul dintre particulele purtătorului şi cele ale ingredientelor active va depinde de tipul de inhalator utilizat şi de doza necesară.
Formulările sub formă de pulbere din invenţie pot fi adecvate pentru a furniza o cantitate terapeutică a tuturor ingredientelor active într-una sau mai multe acţionări (doze sau pufuri) ale inhalatorului.
În mod avantajos, formulările invenţiei trebuie să fie adecvate pentru a furniza o doză eficientă terapeutic din toate cele trei ingrediente active cuprinse între 50 şi 600 µg, de preferinţă între 100 şi 500 µg.
De exemplu, formulările vor fi adecvate pentru a furniza 3-15 µg de formoterol (sub formă de fumarat dihidrat) per acţionare, în mod avantajos 5,5-6,5 µg sau 10-13 µg per acţionare, de preferinţă 6 sau 12 µg per acţionare, 25-250 µg dipropionat de beclometazona (BDP) per acţionare, în mod avantajos 40-60 µg per acţionare, sau 80-120 µg per acţionare, sau 160-240 µg per acţiune şi 5-65 µg glicopironiu (ca bromură), în mod avantajos 5-15 µg per acţionare sau 20 - 30 µg per acţionare, de preferinţă 12,5 µg sau 25 µg.
Într-o formă de realizare specifică, formularea este potrivită pentru a furniza 6 µg de formoterol (sub formă de fumarat dihidrat) per acţionare 100 µg de dipropionat de beclometazonă şi 12,5 µg de glicopironiu (sub formă de bromură) per acţionare.
Într-o altă formă de realizare, formularea este potrivită pentru a furniza 12 µg de formoterol (sub formă de dihidrat de fumarat) per acţionare 200 µg dipropionat de beclometazonă şi 25 µg de glicopironiu (sub formă de bromură) pe acţionare.
Formularea sub formă de pulbere uscată conform invenţiei poate fi utilizată cu orice inhalator de pulbere uscată.
Inhalatorul cu pulbere uscată (DPI) poate fi împărţit în două tipuri de bază:
i) inhalatoare cu doză unică, pentru administrarea de doze unice subdivizate ale compusului activ; fiecare doză este de obicei completată într-o capsulă;
ii) inhalatoare cu multidoză preîncărcate cu cantităţi de principii active suficiente pentru cicluri mai lungi de tratament.
Formulările sub formă de pulbere uscată din invenţie pot fi utilizate cu ambele DIP-uri multidoză cuprinzând un rezervor din care dozele terapeutice individuale pot fi retrase la cerere prin acţionarea dispozitivului şi cu inhalatoare cu o singură doză.
Dispozitivele tip multidoză care pot fi utilizate sunt, de exemplu, Diskus™ de la GlaxoSmithKline, Turbohaler™ de la AstraZeneca, Twisthaler™ de la Schering, Clickhaler™ de la Innovata, Spiromax™ de la Teva, Novolizer™ de la Meda şi Genuair™ de la Almirall.
Exemple de dispozitive comercializate cu doză unică includ Rotohaler™ de GlaxoSmithKline, Handihaler™ de la Boehringer Ingelheim şi Breezehaler™ de la Novartis.
De preferinţă, formularea sub formă de pulbere conform invenţiei este completată într-un DPI multidoză performant selectat din grupul format din NEXTHaler™, varianta sa dezvăluită în cererea nr. PCT/EP2015/063803.
Alte DPI-uri multidoză de înaltă performanţă sunt Novolizer™ şi Genuair™.
Pentru a proteja DPI-urile de pătrunderea umidităţii în formulare, poate fi de dorit să se învelească dispozitivul într-un pachet flexibil capabil să reziste infiltrării de umiditate, cum este cel dezvăluit în EP 1760008.
Administrarea formulării preparate conform procedeului invenţiei este indicată pentru prevenirea şi/sau tratamentul bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) şi al astmului de toate tipurile şi de orice gravitate.
Formularea preparată conform procedeului invenţiei este indicată, de asemenea, pentru prevenirea şi/sau tratarea afecţiunilor respiratorii suplimentare caracterizate prin obstrucţia căilor respiratorii periferice ca urmare a inflamaţiei şi prezenţei mucusului, cum ar fi bronşiolita obstructivă cronică.
În anumite realizări, respectiva formulare este deosebit de potrivită pentru prevenirea şi/sau tratarea BPOC sub forme severe şi/sau foarte severe, şi în special pentru tratamentul de întreţinere a pacienţilor cu BPOC cu simptome, limitare a fluxului de aer şi istoric de exacerbări.
Mai mult, poate fi adecvat pentru prevenirea şi/sau tratamentul astmului şi astmului persistent la pacienţii care nu sunt controlaţi cu doze medii sau mari de ICS în asociere cu LABA-uri.
Invenţia este ilustrată în detalii prin următoarele exemple.
EXEMPLE
Exemplul 1 - Prepararea purtătorului
S-a utilizat alfa-lactoza monohidratată micronizată (DFE Pharma, Germania) având următoarele dimensiuni de particule: s-a utilizat d(v0,1) = 1,5 microni; d(v0,5) = 3,6 microni; şi (v0,9) = 7,5 microni.
Aproximativ 1694 g din respectiva alfa-lactoză monohidratată micronizată, aproximativ 69,2 g de stearat de magneziu (Peter Greven, Germania) şi aproximativ 31,13 kg de particule grosiere fisurate de α-lactoză monohidrat având un diametru masic de 212-355 microni (raport 90) s-au introdus în vasul unui mixer Turbula™ (Willy A. Bachofen AG, Germania) şi s-au amestecat. Amestecarea a fost efectuată timp de 240 de minute cu o viteză de rotaţie de 16 rpm.
Exemplul 2 - Prepararea formulării sub formă de pulbere uscată
S-a folosit formoterol fumarat dihidratat micronizat (FF) care are următoarea dimensiune a particulelor: d(v0,1) = 0,9 microni; d(v0,5) = 2,3 microni; şi d(v0,9) = 4,2 microni.
S-a utilizat dipropionat de beclometasona (BDP) care are următoarea dimensiune a particulelor: d(v0,1) = 0,7 microni; d(v0,5) = 1,5 microni; şi (v0,9) = 2,8 microni.
S-a utilizat bromură de glicopironiu (GB) care are următoarea dimensiune a particulelor: d(v0,1) = 0,4 microni; d (v0,5) = 2,1 microni; d(v0,9) = 5,5 microni.
Purtătorul aşa cum s-a obţinut în Exemplul 1 a fost amestecat într-un malaxor dyna-MIX™ cu formoterol fumarat dihidratat, bromură de glicopironiu şi BDP cu o viteză de rotaţie de 24 şi 28 r.p.m. alternativ pentru cele două axe de rotaţie timp de 80 de minute.
Apoi s-au adăugat 1694 g de alfa-lactoză monohidratată micronizată şi s-au amestecat cu o viteză de rotaţie între 16 şi 32 r.p.m. alternativ pentru cele două axe de rotaţie timp de 150 de minute.
Amestecul rezultat a fost turnat într-o maşină de cernut disponibilă de la Frewitt (Fribourg, Elveţia) echipată cu o sită de dimensiune de 600 microni.
După cernere, amestecul a fost în cele din urmă amestecat în mixerul Dynamix timp de 60 de minute la o viteză de rotaţie de 24 şi 32 r.p.m alternativ pentru a obţine o distribuţie omogenă a ingredientelor active.
Raportul ingredientelor active la 10 mg de purtător este de 6 microg (µg) de FF dihidrat (doză teoretică eliberată de 4,5 µg), 100 microg (µg) de BDP şi 12,5 microg (µg) de bromură de glicopironiu (doza teoretică livrată 10,0 µg).
Formularea sub formă de pulbere a fost caracterizată prin prisma uniformităţii distribuţiei ingredientelor active şi a performanţelor aerosolului după încărcarea acesteia în inhalatorul cu pulbere uscată multidoză descris în WO 2004/012801.
Uniformitatea distribuţiei ingredientelor active a fost evaluată prin prelevarea a 10 probe din diferite părţi ale amestecului şi evaluată prin HPLC.
Rezultatele (valoarea medie ± ASR) sunt raportate în tabelul 1.
Evaluarea performanţei aerosolului a fost efectuată folosind Next Generation Impactor (NGI) în conformitate cu condiţiile raportate în Farmacopeea Europeană 8.5 Ediţia 2015, paragraf 2.9.18, paginile 309-320. După aerosolizarea a 3 doze din dispozitivul pentru inhalare, aparatul NGI a fost dezasamblat şi cantităţile de medicament depuse în etape au fost recuperate prin spălare cu un amestec de solvenţi şi apoi cuantificate prin cromatografie lichidă de înaltă performanţă (HPLC).
Au fost calculaţi următorii parametri: i) doza livrată care este cantitatea de medicament livrată de la dispozitivul recuperat în toate părţile elementului de impact; ii) masa particulelor fine (MPF), care este cantitatea de doză eliberată având o dimensiune a particulelor egală sau mai mică de 5,0 microni; iii) MPF extrafine, care este cantitatea de doză eliberată având o dimensiune a particulelor egală sau mai mică de 2,0 microni şi/sau egală cu sau mai mică de 1,0 microni şi; iv) MPF medie, care este cantitatea de doză eliberată având o dimensiune a particulelor cuprinsă între 2,0 şi 5,0 microni v) fracţia de particule fine (FPF), care este raportul dintre masa particulelor fine şi doza livrată; vi) DAMM.
Rezultatele (valoarea medie ± S.D) sunt raportate în tabelul 1.
Tabelul 1
Ingredient activ FF Uniformitatea distribuţiei 100,5 (± 1,5) Doza livrată [µg] 5,1 Masa de particule fine [µg] 2,9 Fracţiunea de particule fine [%] 54,8 Masa de particule fine medie [µg] 1,24 Masa de particule extrafine < 2 µm [µg] 1,7 Masa de particule extrafine < 1 µm [µg] 0,6 Fracţiunea de particule fine [%] 24,1 Fracţiunea de particule extrafine < 2 µm [%] 32,5 Fracţiunea de particule extrafine <1 µm [%] 11,7 DAMM [µm] 1,9 GB Uniformitatea distribuţiei 101,4 (± 1,6) Doza livrată [µg] 11,1 Masa de particule fine [µg] 5,4 Fracţiunea de particule fine [%] 48,1 Masa de particule fine medie [µg] 2,4 Masa de particule extrafine < 2 µm [µg] 2,9 Masa de particule extrafine < 1 µm [µg] 1,1 Fracţiunea de particule fine [%] 21,6 Fracţiunea de particule extrafine < 2 µm [%] 26,4 Fracţiunea de particule extrafine < 1 µm [%] 9,8 DAMM [µm] 1,9
BDP Uniformitatea distribuţiei 100,5 (± 1,8) Doza livrată [µg] 88,5 Masa de particule fine [µg] 43,6 Fracţiune de particule fine [%] 49,3 Masa de particule fine medie [µg] 15,2 Masa de particule extrafine < 2 µm [µg] 28,5 Masa de particule extrafine < 1 µm [µg] 12,4 Fracţiunea de particule fine [%] 17,1 Fracţiunea de particule extrafine < 2 µm [%] 32,1 Fracţiunea de particule extrafine < 1 µm [%] 13,9 DAMM [µm] 1,6
Exemplul 3 - Exemplu de referinţă din WO 2015/004243
S-au pregătit două formulări sub formă de pulbere conform dezvăluirii din exemplele 1, 3, 4 şi 5 din WO 2015/004243.
Performanţele lor de aerosoli, evaluate în raport cu exemplul 2 din prezenta cerere, sunt raportate în tabelul 2.
MF este pentru aparatul de fuziune mecanică şi CY este pentru aparatul Cyclomix™.
Tabel 2
Lot CY Lot MF FF Doza livrată [µg] 5,3 5,8 Masa de particule fine [µg] 4,0 4,3 Fracţiune de particule fine [%] 75,9 73,4 Fracţiune de masă de particule extrafine < 2 µm [µg] 3,1 3,2 Masa de particule fine medie [µg] 1,0 1,1 Fracţiune de particule extrafine < 2 µm [%] 57,1 55,2 Fracţiune de particule fine medie [%] 18,8 18,2 DAMM [µm] 1,1 1,2 GB Doza livrată [µg] 11,6 11,9 Masa de particule fine [µg] 6,6 6,4 Fracţiune de particule fine [%] 57,2 53,8 Masa de particule extrafine < 2 µm [µg] 4,0 4,0 Masa de particule fine medie [µg] 2,6 2,5 Fracţiune de particule extrafine < 2 µm [%] 34,9 33,2 Fracţiune de particule fine medie [%] 22,3 20,6 DAMM [µm] 1,8 1,4
BDP Doza livrată [µg] 90,6 95,7 Masa de particule fine [µg] 64,5 66,9 Fracţiune de particule fine [%] 71,2 69,9 Masa de particule extrafine < 2 µm [µg] 48,8 50,0 Masa de particule fine medie [µg] 15,7 16,9 Fracţiune de particule extrafine < 2 µm [%] 53,9 52,3 Fracţia de particule fine medie [%] 17,3 17,6 DAMM [µm] 1,1 1,1
Exemplul 4 - Exemplu de referinţă din WO 2011/076843
S-a pregătit o formulare pMDI HFA în conformitate cu dezvăluirea din WO 2011/076843.
Performanţele aerosolilor acesteia, evaluate aşa cum s-a arătat în exemplul 2 al prezentei cereri, sunt raportate în tabelul 3.
Tabelul 3
FF Doza livrată [µg] 5,0 Masa de particule fine [µg] 2,3 Fracţiune de particule fine [%] 45,7 Fracţiune de masă a particulelor extrafine < 2 µm [µg] 2,0 Masa de particule fine medie [µg] 0,3 Fracţiune de particule extrafine < 2 µm [%] 45,7 Fracţiune de particule fine medie [%] 5,1 DAMM [µm] 1,0 GB Doza livrată [µg] 10,6 Masa de particule fine [µg] 4,8 Fracţiune de particule fine [%] 45,1 Masa de particule extrafine <2 µm [µg] 4,2 Masa de particule fine medie [µg] 0,5 Fracţiune de particule extrafine <2 µm [%] 40,2 Fracţiune de particule fine medie [%] 5,0 DAMM [µm] 1,0
BDP Doza livrată [µg] 87,8 Masa de particule fine [µg] 40,4 Fracţiune de particule fine [%] 46,0 Masa de particule extrafine <2 µm [µg] 35,9 Masa de particule fine medie [µg] 4,5 Fracţiune de particule extrafine < 2 µm [%] 40,9 Fracţiune de particule fine medie [%] 5,2 DAMM [µm] 1,0
Exemplul 5 - Compararea formulării sub formă de pulbere uscată FF/GB/BDP conform invenţiei cu formularea corespunzătoare de soluţie de pMDI din WO 2011/076843
Studiul este conceput pentru a arăta că formularea sub formă de pulbere uscată 6/100/12,5 µg de FF/GB/BDP a invenţiei livrată prin dispozitivul DPI prezentat în WO 2004/012801 este echivalentă terapeutic cu formularea corespunzătoare a soluţiei de pMDI HFA din exemplul 4 de referinţă pe voluntarii sănătoşi.
Formularea pMDI este livrată cu şi fără camera de susţinere cu supapă antistatică Aerochamber Plus™ Flow - Vu.
Design al studiului:
Două cohorte paralele, design încrucişat cu 5 căi, randomizat, în regim deschis.
Tratament: 8 inhalări cu o singură doză pentru o doză totală de 48 microg FF, 100 microg GB şi 800 microg BDP.
Pentru a obţine 20 de subiecţi evaluabili, vor fi randomizaţi aproximativ 25 de voluntari sănătoşi.
Studiul este format din 2 cohorte subiect paralele, din cinci perioade de tratament fiecare, cu administrare de o singură doză, separate prin 16 ± 2 zile de amânare între două prize consecutive de tratament.
Obiective principale:
▪ Evaluarea expunerii sistemice totale a 17-BMP (metabolit activ al BDP), FF şi GB ca ASC0-t şi Cmax,
▪ Evaluarea disponibilităţii pulmonare a 17-BMP (metabolit activ al BDP), FF şi GB, evaluată ca expunere sistemică (ASC0-t şi Cmax) după blocare gastrointestinală cu cărbune
Obiective secundare:
▪ Evaluarea profilului farmacocinetic al BDP şi al parametrilor PK suplimentari ai 17-BMP, FF şi GB, evaluaţi după blocarea gastrointestinală cu cărbune după administrare
▪ Evaluarea profilului general de siguranţă şi tolerabilitate cu şi fără cărbune activat.
Puncte finale:
Variabilele PK principale
▪ 17-BMP/FF/GB: ASC0-t, Cmax.
Variabilele PK secundare
▪ 17-BMP/FF/GB: ASC0-∞, ASC0-30 minute, tmax şi tЅ.
▪ BDP: ASC0-t, Cmax şi tmax.
Variabile de siguranţă
▪ Evenimente adverse şi reacţii adverse la medicamente.
▪ Tensiunea arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică, ritm cardiac.
Măsurători şi înregistrare:
Măsuri de farmacocinetică
▪ BDP/17-BMP: 10 probe de sânge vor fi prelevate la următoarele momente de timp: pre-doză (în 60 min de la dozare), 10, 15 şi 30 min, 1, 2, 4, 8, 12 şi 24 ore post-doză.
▪ FF: 10 probe de sânge vor fi prelevate la următoarele momente de timp: pre-doză (în 60 min de la dozare), 10, 15 şi 30 min, 1, 2, 4, 8, 12 şi 24 ore post-doză.
▪ GB: 13 probe de sânge vor fi prelevate la următoarele momente de timp: pre-doză (în 60 min de la dozare), 10, 15 şi 30 min, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 32, 48 şi 72 ore post-doză.
Măsuri de siguranţă
▪ Tensiunea arterială şi ECG de siguranţa locală: se va face înregistrarea
∘ La screening pentru a evalua includerea subiectului.
∘ În fiecare perioadă pentru a evalua siguranţa subiectului, în următoarele momente de timp: pre-doză (în 60 min de la dozare), 10 min, 1 oră şi 72 ore post-doză.
▪ Chimie clinică şi serologie: 1 probă de sânge va fi prelevată la screening (stare de post de la cel puţin 10 ore).
▪ Hematologie: 1 probă de sânge va fi prelevată la screening (starea de post de la cel puţin 10 ore).
▪ Testul seric de sarcină (numai pentru femeile cu potenţial fertil) se va face la screening pentru a evalua includerea subiectului.
▪ Testarea urinei: probele de urină vor fi prelevate pentru analiză de urină, plajă de medicamente şi test de cotinină, la screening.
▪ Testul de sarcină din urină (numai pentru femeile cu potenţial fertil) se va face la fiecare perioadă pentru a evalua includerea subiectului (numai la randomizare) şi siguranţa subiectului
Metode statistice:
Variabilele PK principale
▪ 17-BMP, FF şi GB Cmax şi ASC0-t (cu/fără cărbune activat) vor fi transformate în jurnal şi analizate folosind un model liniar incluzând tratamentul, secvenţa, perioada şi subiectul din cadrul secvenţei ca efecte fixe. Pentru toate comparaţiile preconizate, rapoartele mijloacelor geometrice ajustate vor fi calculate cu intervale de încredere bilaterală (CI-uri) de 90%.
Variabilele PK secundare
▪ 17-BMP, FF şi GB ASC0-∞, ASC0-30 minute, şi tЅ (cu/fără cărbune activat), BDP Cmax şi ASC0-t (cu/fără cărbune activat) vor fi transformate în jurnal şi analizate folosind un model liniar, incluzând tratamentul, secvenţa, perioada şi subiectul în cadrul secvenţei ca efecte fixe. Pentru toate comparaţiile preconizate, rapoartele mijloacelor geometrice ajustate vor fi calculate cu intervale de încredere bilaterală (CI-uri) de 90%.
▪ 17-BMP, BDP, FF şi GB tmax (cu/fără cărbune activat) vor fi analizate folosind testul de clasificare semnat Wilcoxon pe datele netransformate şi estimarea neparametrică Hodges-Lehmann a deplasării localizării pentru toate comparaţiile prevăzute.
▪ Variabile de siguranţă
Numărul şi procentul de subiecţi care prezintă cel puţin un TEAE, TEAE datorat de medicament, TEAE grav, TEAE sever, TEAE care duce la studiul întreruperii medicamentelor şi TEAE care duce la deces, precum şi numărul de evenimente, vor fi rezumate prin tratament şi în general.
Valoarea absolută medie şi schimbarea medie de la pre-doză (în aceeaşi zi în fiecare perioadă de tratament) la fiecare moment de timp post-doză în tensiunea arterială şi în ritmul cardiac vor fi calculate cu ajutorul CI-urilor lor de 95% prin tratament.

Claims (17)

1. Procedeu pentru prepararea unei formulări sub formă de pulbere pentru inhalare pentru utilizare într-un inhalator cu pulbere uscată, respectiva pulbere cuprinzând:
(A) un purtător care cuprinde:
(a) 80 până la 95 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule grosiere ale unui excipient acceptabil fiziologic, având o dimensiune medie a particulelor de cel puţin 175 µm; şi
(b) 19,6 până la 4,9 procente în greutate, pe baza greutăţii totale respectivului purtător, de particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic şi de la 0,1 până la 0,4 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, a unei sări a unui acid gras; şi
(B) particule micronizate ale unui medicament anti-muscarinic, un β2-agonist cu durată lungă de acţiune (LABA) şi, opţional, un corticosteroid inhalator (ICS), ca ingrediente active, respectivul procedeu cuprinzând:
(i) amestecarea tuturor particulelor grosiere menţionate ale unui excipient acceptabil fiziologic, a întregii sării menţionate a unui acid gras, o unei prime fracţiuni din respectivele particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic, a tuturor respectivelor particule micronizate de agonist-β2 cu durată lungă de acţiune, a respectivului medicament anti-muscarinic şi, opţional, a respectivului corticosteroid inhalator într-un vas al unui mixer cu agitator cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 r.p.m. pentru o perioadă de timp de cel puţin 60 de minute, pentru a obţine un prim amestec; şi
(ii) adăugarea părţii rămase din respectivele particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic la respectivul prim amestec, pentru a obţine un al doilea amestec şi amestecarea celui de-al doilea amestec menţionat cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm pentru o perioadă de timp de cel puţin 120 minute.
în care
β2-agonistul cu durată lungă de acţiune este selectat din grupul format din formoterol, salmeterol, indacaterol, olodaterol şi vilanterol;
medicamentul anti-muscarinic este selectat din grupul constând din bromură sau clorură de glicopironiu, bromură de tiotropiu, bromură de umeclidiniu şi bromură de aclidiniu;
corticosteroidul inhalator este selectat din grupul constând din dipropionat de beclometazonă şi forma sa monohidratată, budesonidă, propionat de fluticazonă, furoat de fluticazonă şi furoat de mometazonă.
2. Procedeu conform revendicării 1, care cuprinde suplimentar: (iii) amestecarea suplimentară a formulării obţinute la punctul (ii) pentru a obţine o distribuţie omogenă a respectivelor ingrediente active.
3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2, în care respectiva primă fracţiune a respectivelor particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic este de 40% până la 60%, pe baza greutăţii totale a tuturor respectivelor particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic.
4. Procedeu conform revendicării 1, în care medicamentul anti-muscarinic este bromură de glicopirroniu, ICS-ul este dipropionat de beclometazonă, LABA este formoterol fumarat dihidratat.
5. Procedeu conform revendicării 1, în care sarea unui acid gras este selectată din grupul constând din stearat de magneziu; stearil fumaratul de sodiu; stearil lactilatul de sodiu; lauril sulfatul de sodiu şi lauril sulfatul de magneziu.
6. Procedeu conform revendicării 5, în care sarea acidului gras este stearat de magneziu.
7. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care în etapa i) amestecarea se realizează cu o viteză de rotaţie cuprinsă între 20 şi 28 r.p.m pentru o perioadă de timp cuprinsă între 60 şi 120 minute.
8. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care în etapa ii) amestecarea se efectuează cu o viteză de rotaţie cuprinsă între 16 şi 32 r.p.m pentru o perioadă de timp cuprinsă între 120 şi 180 minute.
9. Formulare sub formă de pulbere pentru inhalare pentru utilizare într-un inhalator cu pulbere uscată, respectiva pulbere cuprinzând:
(A) un purtător, care cuprinde:
(a) 80 până la 95 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule grosiere ale unui excipient acceptabil fiziologic, având o dimensiune medie a particulelor de cel puţin 175 µm; şi
(b) 19,6 până la 4,9 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic şi de la 0,1 până la 0,4 procente în greutate, pe baza greutăţii totale a respectivului purtător, de stearat de magneziu; şi
(B) particule micronizate de bromură de glicopironiu, dipropionat de beclometazonă şi formoterol fumarat dihidratat, ca ingrediente active, în care respectiva formulare poate fi obţinută printr-un procedeu care cuprinde:
(i) amestecarea tuturor particulele grosiere menţionate de excipient acceptabil fiziologic, a întregului stearat de magneziu menţionat, a unei prime fracţiuni a respectivelor particule micronizate dintr-un excipient acceptabil fiziologic, a tuturor respectivelor particule micronizate de bromură de glicopironiu, dipropionat de beclometazona şi fumarat de formoterol dihidratat într-un vas al unui mixer cu agitator cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm pentru o perioadă de cel puţin 60 de minute, pentru a obţine un prim amestec; şi
(ii) adăugarea părţii rămase a respectivelor particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic la respectivul prim amestec, pentru a obţine un al doilea amestec şi amestecarea respectivului celui de-al doilea amestec cu o viteză de rotaţie de cel puţin 16 rpm pentru o perioadă de timp de cel puţin 120 de minute;
în care fracţia de particule extrafine din fiecare ingredient activ este cuprinsă între 20 şi 35%.
10. Formulare sub formă de pulbere conform revendicării 9, în care respectivul procedeu mai cuprinde: (iii) amestecarea suplimentară a formulării obţinute în (ii) pentru a obţine o distribuţie omogenă a ingredientelor active.
11. Formulare sub formă de pulbere conform revendicării 9 sau 10, în care respectiva primă fracţiune din respectivele particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic este de la 40% până la 60%, pe baza greutăţii totale a tuturor respectivelor particule micronizate ale unui excipient acceptabil fiziologic.
12. Formulare sub formă de pulbere în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 9 la 11, în care fracţia de particule extrafine de dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidratat este cuprinsă între 20 şi 35%, iar fracţia de particule extrafine de bromură de glicopironiu este cuprinsă între 20 şi 30%.
13. Formulare sub formă de pulbere conform oricăreia dintre revendicările 9 sau 12, în care excipientul acceptabil fiziologic este alfa-lactoza monohidratată.
14. Formulare sub formă de pulbere conform oricăreia dintre revendicările 9 până la 13, în care particulele grosiere au un diametru masic cuprins între 210 şi 360 µm.
15. Dispozitiv pentru inhalare cu pulbere uscată umplut cu formularea sub formă de pulbere uscată conform oricăreia dintre revendicările 9 la 14.
16. Formulare sub formă de pulbere uscată conform oricăreia dintre revendicările de la 9 la 14 pentru utilizare pentru prevenirea şi/sau tratamentul unei boli inflamatorii şi/sau obstructive a căilor respiratorii.
17. Formulare sub formă de pulbere uscate pentru utilizare conform revendicării 16, în care boala este astmul sau boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC).
MDE20180917T 2015-11-16 2016-11-14 Procedeu de obţinere a unei formulări de pulbere uscată ce conţine un anticolinergic, un corticosteroid și un beta-adrenergic MD3377108T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15194660 2015-11-16
PCT/EP2016/077558 WO2017085004A1 (en) 2015-11-16 2016-11-14 A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3377108T2 true MD3377108T2 (ro) 2020-07-31

Family

ID=54548062

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200898T MD3628331T2 (ro) 2015-11-16 2016-11-14 Procedeu de preparare unei formulări sub formă de pulbere uscată care cuprinde un anticolinergic, un corticosteroid și un beta-adrenergic
MDE20200899T MD3620176T2 (ro) 2015-11-16 2016-11-14 Procedeu pentru prepararea unei formulări sub formă de pulbere uscată care cuprinde un anticolinergic, un corticosteroid și un beta-adrenergic
MDE20180917T MD3377108T2 (ro) 2015-11-16 2016-11-14 Procedeu de obţinere a unei formulări de pulbere uscată ce conţine un anticolinergic, un corticosteroid și un beta-adrenergic

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200898T MD3628331T2 (ro) 2015-11-16 2016-11-14 Procedeu de preparare unei formulări sub formă de pulbere uscată care cuprinde un anticolinergic, un corticosteroid și un beta-adrenergic
MDE20200899T MD3620176T2 (ro) 2015-11-16 2016-11-14 Procedeu pentru prepararea unei formulări sub formă de pulbere uscată care cuprinde un anticolinergic, un corticosteroid și un beta-adrenergic

Country Status (36)

Country Link
US (4) US10086004B2 (ro)
EP (3) EP3620176B1 (ro)
JP (1) JP6963548B2 (ro)
KR (1) KR20180082443A (ro)
CN (1) CN108289962B (ro)
AR (1) AR106688A1 (ro)
AU (1) AU2016356858B2 (ro)
CA (1) CA3005290A1 (ro)
CL (1) CL2018001298A1 (ro)
CO (1) CO2018005141A2 (ro)
CY (3) CY1123042T1 (ro)
DK (3) DK3377108T3 (ro)
EA (1) EA037716B1 (ro)
ES (3) ES2891073T3 (ro)
GE (1) GEP20207157B (ro)
HR (3) HRP20200537T1 (ro)
HU (3) HUE056441T2 (ro)
IL (1) IL259329B (ro)
LT (3) LT3628331T (ro)
MA (3) MA43256B1 (ro)
MD (3) MD3628331T2 (ro)
ME (1) ME03778B (ro)
MX (1) MX379853B (ro)
MY (1) MY186229A (ro)
PE (1) PE20181488A1 (ro)
PH (1) PH12018501022A1 (ro)
PL (3) PL3628331T3 (ro)
PT (3) PT3628331T (ro)
RS (3) RS60171B1 (ro)
SA (1) SA518391570B1 (ro)
SG (2) SG11201804050QA (ro)
SI (3) SI3628331T1 (ro)
TW (1) TWI731891B (ro)
UA (1) UA125019C2 (ro)
WO (1) WO2017085004A1 (ro)
ZA (1) ZA201803168B (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3059824A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
CA3060020A1 (en) * 2017-05-11 2018-11-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US11433063B1 (en) 2019-03-12 2022-09-06 Belhaven Biopharma, Inc. Intranasal composition of pharmaceutical countermeasures for chemical warfare nerve agents and accidental exposure to organophosphate pesticides
US11566036B2 (en) * 2019-03-27 2023-01-31 Kemin Industries, Inc. Methods for preparing metal carboxylates in one-pot reaction
CN112137957B (zh) * 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
CN116194087B (zh) * 2020-01-15 2025-07-11 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
WO2022045995A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation
US12178782B2 (en) * 2021-03-24 2024-12-31 Cmpd Licensing, Llc Drug powderization within vials
CN118414147A (zh) 2021-12-21 2024-07-30 凯西制药公司 填充在具有改善的耐湿性的吸入器中的干粉制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
PT1386630E (pt) 2002-07-31 2006-09-29 Chiesi Farma Spa Inalador em po
PH12012501066A1 (en) * 2009-12-23 2016-03-02 Chiesi Farm Spa Combination therapy for copd
EP2585047A1 (en) * 2010-06-22 2013-05-01 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug
BR112015012746A2 (pt) * 2012-12-06 2017-07-11 Chiesi Farm Spa compostos que possuem atividade de antagonista de receptores muscarínicos e agonista de receptores beta2-adrenérgicos
PE20151216A1 (es) * 2012-12-06 2015-09-08 Chiesi Farma Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico
US9393202B2 (en) 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
EP3019153B1 (en) * 2013-07-11 2018-09-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
US20200368252A1 (en) 2020-11-26
HRP20200537T1 (hr) 2020-06-26
MY186229A (en) 2021-06-30
MA43256A (fr) 2018-09-26
NZ742474A (en) 2024-11-29
HUE056260T2 (hu) 2022-02-28
US20180360849A1 (en) 2018-12-20
EA037716B1 (ru) 2021-05-13
DK3377108T3 (da) 2020-04-20
ES2891073T3 (es) 2022-01-26
WO2017085004A1 (en) 2017-05-26
RS62506B1 (sr) 2021-11-30
JP2019501876A (ja) 2019-01-24
RS60171B1 (sr) 2020-05-29
GEP20207157B (en) 2020-10-12
PT3620176T (pt) 2021-09-28
US10086004B2 (en) 2018-10-02
CN108289962B (zh) 2021-09-14
IL259329B (en) 2020-10-29
PT3628331T (pt) 2021-10-20
HUE049751T2 (hu) 2020-10-28
CY1124475T1 (el) 2022-07-22
LT3377108T (lt) 2020-07-10
DK3628331T3 (da) 2021-09-27
PL3377108T3 (pl) 2020-09-07
SG10201912093YA (en) 2020-02-27
MA43256B1 (fr) 2020-05-29
MA50487A (fr) 2021-04-28
AU2016356858B2 (en) 2021-06-24
AU2016356858A1 (en) 2018-05-31
US10966991B2 (en) 2021-04-06
SI3377108T1 (sl) 2020-05-29
ES2783855T3 (es) 2020-09-18
HRP20211598T1 (hr) 2022-01-07
ME03778B (me) 2021-04-20
EP3620176B1 (en) 2021-08-11
LT3620176T (lt) 2021-11-10
MD3620176T2 (ro) 2021-12-31
KR20180082443A (ko) 2018-07-18
TW201722404A (zh) 2017-07-01
SG11201804050QA (en) 2018-06-28
SI3620176T1 (sl) 2021-11-30
EP3377108A1 (en) 2018-09-26
UA125019C2 (uk) 2021-12-29
US20170136035A1 (en) 2017-05-18
PE20181488A1 (es) 2018-09-18
EP3377108B1 (en) 2020-02-19
SA518391570B1 (ar) 2022-03-27
MA50488A (fr) 2021-05-19
ZA201803168B (en) 2019-07-31
HRP20211600T1 (hr) 2022-01-21
MX379853B (es) 2025-03-11
MD3628331T2 (ro) 2021-12-31
DK3620176T3 (da) 2021-09-20
BR112018009807A8 (pt) 2019-02-26
HUE056441T2 (hu) 2022-02-28
CA3005290A1 (en) 2017-05-26
AR106688A1 (es) 2018-02-07
EP3628331A1 (en) 2020-04-01
PH12018501022B1 (en) 2018-12-17
CO2018005141A2 (es) 2018-09-28
IL259329A (en) 2018-07-31
MA50488B1 (fr) 2021-09-30
TWI731891B (zh) 2021-07-01
SI3628331T1 (sl) 2021-11-30
BR112018009807A2 (pt) 2018-11-06
US20210177866A1 (en) 2021-06-17
US10772896B2 (en) 2020-09-15
EA201890966A1 (ru) 2018-11-30
EP3628331B1 (en) 2021-08-11
MX2018005977A (es) 2018-08-29
EP3620176A1 (en) 2020-03-11
PL3628331T3 (pl) 2021-11-08
LT3628331T (lt) 2021-11-10
US11628175B2 (en) 2023-04-18
JP6963548B2 (ja) 2021-11-10
PT3377108T (pt) 2020-04-08
CY1123042T1 (el) 2021-10-29
CL2018001298A1 (es) 2018-09-14
RS62404B1 (sr) 2021-10-29
CN108289962A (zh) 2018-07-17
MA50487B1 (fr) 2021-09-30
ES2895687T3 (es) 2022-02-22
PH12018501022A1 (en) 2018-12-17
PL3620176T3 (pl) 2021-11-22
CY1124490T1 (el) 2022-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11628175B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US10959944B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
BR112018009807B1 (pt) Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico
HK1255959B (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
HK1255959A1 (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
HK1256859B (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic