RS60658B1 - Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 - Google Patents
Inhibitori lizin specifične demetilaze-1Info
- Publication number
- RS60658B1 RS60658B1 RS20200980A RSP20200980A RS60658B1 RS 60658 B1 RS60658 B1 RS 60658B1 RS 20200980 A RS20200980 A RS 20200980A RS P20200980 A RSP20200980 A RS P20200980A RS 60658 B1 RS60658 B1 RS 60658B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- optionally substituted
- benzonitrile
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
Opis
UNAKRSNA REFERENCA
[0001] Ova prijava zahteva prednost privremene prijave SAD 62/018,365, podnete 27. juna 2014.
POZADINA
[0002] U tehnici postoji potreba za efikasnim tretmanom raka i neoplastične bolesti.
KRATAK REZIME PRONALASKA
[0003] Ovde su obezbeđena supstituisana jedinjenja heterocikličnog derivata i farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja. Predmetna jedinjenja i kompozicije su korisne za inhibiciju lizin specifične demetilaze-1 (LSD-1). Pored toga, predmetna jedinjenja i kompozicije su korisne za tretman raka, kao što su rak prostate, rak dojke, rak mokraćne bešike, rak pluća i/ili melanom i slično. Ovde opisana supstituisana jedinjenja heterocikličnog derivata su zasnovana na centralnom heterocikličnom sistemu prstena, kao što je piridinon ili pirazinon, i slično. Navedeni centralni heterociklični sistem prstena je dalje supstituisan sa dodatnim supstituentima, kao što su, na primer, 4-cijanofenil grupa i heterociklil grupa.
[0004] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
A je N ili C-R, pri čemu je R vodonik ili opciono supstituisani alkil;
W<1>i W<2>su nezavisno izabrani od N, C-H, ili C-F;
X je vodonik, halogen, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkilalkil, opciono supstituisani heterociklilalkil, opciono supstituisani aralkil, opciono supstituisani heteroarilalkil, opciono supstituisani alkin, opciono supstituisani karbociklilalkinil, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril;
Y je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkilalkil, heterociklilalkil ili aralkil; i Z je opciono supstituisana grupa izabrana od N-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila, ili -N(Me)-heterociklilalkila,
pri čemu ako je Z opciono supstituisana heterociklilalkil grupa izabrana od -O- heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila ili -N(Me)-heterociklilalkila, onda heterociklilalkil grupa ima formulu - R<c>-heterociklil, pri čemu je R<c>opciono supstituisani C1-C3 alkilenski lanac i heterociklil je opciono supstituisani azot koji sadrži 5-člani heterociklil.
[0005] Jedno izvođenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0006] Jedno izvođenje obezbeđuje in vitro metod regulisanja transkripcije gena u ćeliji koja sadrži inhibiranje aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1 izlaganjem enzima lizin-specifične demetilaze 1 na jedinjenje Formule (I).
[0007] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I) za upotrebu u tretiranju raka kod pacijenta kojem je potrebno, i obuhvatajući primenjivanje na pacijentu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0008] Kao što se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, jednine formiraju "a," i " i " the "uključuju reference množine osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije. Tako, na primer, referenca na "agens" uključuje mnoštvo takvih agenasa, referenca na "ćeliju" uključuje referencu na jednu ili više ćelija (ili na mnoštvo ćelija) i njihove ekvivalente poznate stručnjacima sa ovog područja tehnike, i tako dalje. Kada se ovde koriste rasponi za fizička svojstva, kao što su molekularna težina ili hemijska svojstva, kao što je hemijska formula, sve kombinacije i podkombinacije raspona i specifična izvođenja u njima su predviđena da budu uključena. Termin "oko" kada se odnosi na broj ili numerički raspon znači da je navedeni broj ili numerički raspon aproksimacija unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili unutar statističke eksperimentalne greške), tako da broj ili numerički raspon mogu varirati između 1% i 15% navedenog broja ili numeričkog raspona. Termin " sadržavajući" (i srodni termini kao što su "sadrže" ili "sadrži" ili "imajući" ili "uključujući") nije namenjen isključivanju da u drugim određenim izvođenjima, na primer, izvođenju bilo koje kompozicije materije, sastava, metode, ili postupka ili slično, opisanih ovde, se može "sastojati od" ili "sastojati u osnovi od" opisanih karakteristika.
Definicije
[0009] Kako se koriste u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, osim ako nije drugačije navedeno, sledeći termini imaju dole navedeno značenje.
"Amino" se odnosi na-NH2radikal.
"Cijano" se odnosi na -CN radikal.
"Nitro" se odnosi na -NO2radikal.
"Oksa" se odnosi na -O- radikal.
"Okso" se odnosi na =O radikal.
"Tiokso" se odnosi na =S radikal.
"Imino" se odnosi na =N-H radikal.
"Oksimo" se odnosi na =N-OH radikal.
"Hidrazino" se odnosi na =N-NH2radikal.
"Alkil" se odnosi na pravi ili razgranati lanac ugljovodonika radikala koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, ne sadžavajući zasićenost, imajući od jedan do petnaest atoma ugljenika (npr. C1-C15alkil). U određenim izvođenjima, alkil sadrži jedan do trinaest atoma ugljenika (npr. C1-C13alkil). U određenim izvođenjima, alkil sadrži jedan do osam atoma ugljenika (npr. C1-C8alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr. C1-C5alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr. C1-C4alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr. C1-C3alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr. C1-C2alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži jedan atom ugljenika (npr. C1alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži pet do petnaest atoma ugljenika (npr. C5-C15alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr. C5-C8alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr. C2-C5alkil). U drugim izvođenjima, alkil sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr. C3-C5alkil). U drugim izvođenjima, alkil grupa je izabrana od metila, etila, 1-propila (n-propila), 1-metiletila (izo-propila), 1-butila (n-butila), 1-metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (izo-butila), 1,1-dimetiletila (terc-butila), 1-pentila (n-pentila). Alkil je pripojen na ostatak molekula jednostrukom vezom. Ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>,-SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).
"Alkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule - O-alkil, gde je alkil alkilni lanac kao što je definisano iznad.
"Alkenil" se odnosi na pravi ili razgranati lanac ugljovodonika radikalne grupe sastojeći se isključivo od atoma ugljenika i vodonika, sadržavajući najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik i imajući od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim izvođenjima, alkenil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim izvođenjima, alkenil sadrži dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je pripojen na ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etenil (tj. vinil), prop-1-enil (tj. alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil i slično. Ako u specifikaciji nije drugačije navedeno, alkenil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo,<trimetilsilanil, -ORa>, - SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>,-C(O)N(R<a>)2, -N(Ra)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opcionalno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).
"Alkinil" se odnosi pravi ili razgranati lanac ugljovodonika radikalne grupe sastojeći se isključivo od atoma ugljenika i vodonika, sadržavajući najmanje jednu trostruku vezu ugljenikik-ugljenik, imajući od dva do dvanaest atoma ugljenika. U određenim izvođenjima alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim izvođenjima, alkinil sadrži dva do šest atoma ugljenika. U drugim izvođenjima, alkinil sadrži dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je pripojen na ostatak molekula jednostrukom vezom, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično. Ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkinil grupa je opciono supstituisana sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -
-SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).
"Alkilen" ili "alkilenski lanac" se odnosi se na pravi ili razgranati dvovalentni lanac ugljovodonika koji povezuje ostatak molekula sa radikalnom grupom, sastojeći se isključivo od ugljenika i vodonika, ne sadžavajući zasićenost i imajući od jednog do dvanaest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, n-butilen i slično. Alkilenski lanac je pripojen na ostatak molekula preko jednostruke veze, i na radikalnu grupu preko jednostruke veze. Tačke pripajanja alkilenskog lanca na ostatak molekula i na radikalnu grupu mogu biti preko jednog ugljenika u alkilenskom lancu ili preko bilo koja dva ugljenika unutar lanca. U određenim izvođenjima, alkilen sadrži jedan do osam atoma ugljika (npr. C1-C8 alkilen).U drugim izvođenjima, alkilen sadrži jedan do pet atoma ugljenika (npr. C1-C5alkilen). U drugim izvođenjima, alkilen sadrži jedan do četiri atoma ugljenika (npr. C1-C4alkilen). U drugim izvođenjima, alkilen sadrži jedan do tri atoma ugljenika (npr. C1-C3alkilen). U drugim izvođenjima, alkilen sadrži jedan do dva atoma ugljenika (npr. C1-C2alkilen). U drugim izvođenjima, alkilen sadrži jedan atom ugljenika (npr. C1alkilen). U drugim izvođenjima, alkilen sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr. C5-C8alkilen). U drugim izvođenjima, alkilen sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr. C2-C5alkilen). U drugim izvođenjima, alkilen sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr. C3-C5alkilen). Ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkilenski lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, --SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).
"Alkinilen" ili "alkinilenski lanac" se odnosi se na pravi ili razgranati dvovalentni lanac ugljovodonika koji povezuje ostatak molekula sa radikalnom grupom, sastojeći se isključivo od ugljenika i vodonika, sadržavajući najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik i imajući od dva do dvanaest atoma ugljenika. Alkininilenski lanac je pripojen na ostatak molekula preko jednostruke veze, i na radikalnu grupu preko jednostruke veze. U određenim izvođenjima alkininilen sadrži dva do osam atoma ugljenika (npr. C2-C8alkinilen). U drugim izvođenjima alkinilen sadrži dva do pet atoma ugljenika (npr. C2-C5alkinilen). U drugim izvođenjima alkinilen sadrži dva do četiri atoma ugljenika (npr., C2-C4alkinilen). U drugim izvođenjima, alkinilen sadrži dva do tri atoma ugljenika (npr. C2-C3alkinilen). U drugim izvođenjima alkinilen sadrži dva atoma ugljenika (npr. C2alkilen). U drugim izvođenjima, alkinilen sadrži pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkinilen). U drugim izvođenjima, alkinilen sadrži tri do pet atoma ugljenika (npr. C3-C5alkinilen). Ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, alkinilenski lanac je opciono supstituisan sa jednim ili više od sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>,
-SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2) gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), karbociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom).
"Aril" se odnosi se na radikal izveden iz aromatičnog monocikličnog ili multicikličnog sistema prstena ugljovodonika uklanjanjem vodonikovog atoma iz prstena atoma ugljenika. Aromatični monociklični ili multiciklični sistem prstena ugljovodonika sadrži samo vodonik i ugljeniik od pet do osamnaest atoma ugljenika, gde je najmanje jedan od prstenova u sistemu prstena potpuno nezasićen, tj. sadrži ciklični, delokalizovani (4n+2) π- elektronski sistem u skladu sa Hückelovom teorijom. Sistem prstena iz kojeg su izvedene arilne grupe uključuje, ali nisu ograničene na, grupe kao što su benzen, fluoren, indan, inden, tetralin i naftalen. Ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, termin "aril" ili prefiks "ar-" (kao što je u "aralkil") znači da uključuje arilne radikale opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabrane od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opcionao supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklia, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog
heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili pravi ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je pravi ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i gde je svaki od iznad navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.
"Aralkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-aril gde je R<c>alkilenski lanac kao što je definisano iznad, na primer, metilen, etilen i slično. Deo alkilenskog lanca od aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za alkilenski lanac. Arilni deo od aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za aril grupu.
"Aralkenil" se odnosi na radikal formule -R<d>-aril gde je R<d>alkenilenski lanac kao što je definisano iznad. Arilni deo aralkenilnog radikala je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za aril grupu. Deo lanca alkenilena od aralkenilnog radikala je opciono supstituisan kao što je iznad definisano za alkenilen grupu. "Aralkinil" se odnosi na radikal formule -R<e>-aril, gde je R<e>alkinilenski lanac kao što je definisano iznad. Arilni deo aralkinilnog radikala je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za aril grupu. Alkinilenski deo lanca od aralkinil radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za alkinilenski lanac.
"Aralkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-aril, gde je R<c>je alkilenski lanac kao što je definisano iznad, na primer, metilen, etilen i slično. Deo alkilenskog lanca aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za aril grupu.
"Karbociklil" se odnosi na stabilni ne-aromatični monociklični ili policiklični ugljovodonični radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, što uključuje spojene ili premošćene prstenaste sisteme, imajući od tri do petnaest atoma ugljenika. U određenim izvođenjima, karbociklil sadrži tri do deset atoma ugljenika. U drugim izvođenjima, karbociklil sadrži pet do sedam atoma ugljenika.
Karbociklil je pripojen na ostatak molekula sa jednostrukom vezom. Karbociklil može biti zasićen, (tj. sadržavajući samo jednostruke C-C veze) ili nezasićen (tj. sadržavajući jednu ili više dvostrukih veza ili trostrukih veza.) Potpuno zasićeni karbociklilni radikal se takođe naziva "cikloalkil." Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Nezasićeni karbociklil se takođe naziva "cikloalkenil". Primeri monocikličnih cikloalkenila uključuju, npr. ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Policiklični karbociklilni radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo [2.2.1] heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetil-biciklo [2.2.1] heptanil i slično. Ako nije drugačije naznačeno u specifikaciji, termin "karbociklil" znači da uključuje karbociklil radikale koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog
<heteroarilalkila, -Rb>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili pravi ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je pravi ili razgranati alkilen ili alkenilenski lanac i gde je svaki od iznad navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.
"Karbociklilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil gde je R<c>alkilenski lanac kao što je definisano iznad. Alkilenski lanac i karbociklil radikal je opciono supstituisan kao što je definisano iznad. "Karbociklilalkinil" se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil gde je R<c>alkinilenski lanac kao što je definisano iznad. Alkinilenski lanac i karbociklil radikal je opciono supstituisan kao što je definisano iznad.
"Karbociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-karbociklil, gde je R<c>alkilenski lanac kao što je definisano iznad. Alkilenski lanac i karbociklil radikal je opciono supstituisan kao što je definisano iznad.
Kao što se ovde koristi, "bioizoster karboksilne kiseline" se odnosi na funkcionalnu grupu ili deo koji pokazuje slična fizička, biološka i/ili hemijska svojstva kao deo karboksilne kiseline. Primeri bioizostera karboksilne kiseline uključuju, ali nisu ograničeni na,
i slično.
"Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo supstituente.
"Fluoroalkil" se odnosi na alkil radikal, kao što je definisano iznad, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kao što je definisano iznad, na primer trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, slično. Alkilni deo fluoroalkil radikala može biti opciono supstituisan kao što je definisano iznad za alkil grupu.
"Heterociklil" se odnosi na stabilni 3- do 18-člani nearomatični prsten radikala koji sadrži dva do dvanaest atoma ugljenika i od jedan do šest heteroatoma izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Osim ako nije drugačije navedeno u specifikaciji, heterociklil radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, koji može uključiti fuzionisane ili premošćene sisteme prstena. Heteroatomi u heterocikličnom radikalu mogu biti opciono oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heterociklil radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterociklil može biti pripojen na ostatak molekula bilo kojeg atoma prstena (prstenova). Primeri takvih heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil, i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Ako u specifikaciji nije drugačije navedeno, termin "heterociklil" znači da uključuje heterociklil radikale kao što je definisano iznad, koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanogi aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog
1
heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili pravi ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i Rc je pravi ili razgranati alkilen ili alkenilenski lanac i gde je svaki od iznad navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.
"N-heterociklil" ili "N-pripojeni heterociklil" se odnosi na heterociklil radikal kao što je definisano iznad, sadržavajući najmanje jedan azot, i gde je tačka pripajanja heterociklil radikala na ostatak molekula preko atoma azota u heterociklilnom radikalu. N-heterociklil radikal je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za heterociklil radikale. Primeri takvih N-heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil i imidazolidinil.
"C-heterociklil" ili "C-pripojeni heterociklil" se odnosi na heterociklil radikal kao što je definisano iznad, sadržavajući najmanje jedan heteroatom i gde je tačka pripajanja heterociklil radikala na ostatak molekula preko atoma ugljenika u heterociklil radikalu. C-heterociklil radikal je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za heterociklil radikale. Primeri takvih C-heterociklil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-morfolinil, 2- ili 3- ili 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ili 3-pirolidinil i slično.
"Heterociklilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-heterociklil gde je R<c>alkilenski lanac kao što je definisano iznad. Ako je heterociklil, heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono pripojen na alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac od heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za heterociklil grupu.
"Heterociklilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c->heterociklil, gde je R<c>alkilenski lanac, kao što je definisano iznad. Ako je heterociklil, heterociklil koji sadrži azot, heterociklil je opciono pripojen na alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za alkilenski lanac. Heterociklilni deo heterociklilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za heterociklil grupu.
"Heteroaril" se odnosi na radikal izveden iz 3- do 18-članog aromatičnog prstena radikala koji sadrži dva do sedamnaest atoma ugljenika i jedan do šest heteroatoma izabrana od azota, kiseonika i sumpora. Kao što je ovde korišćen, heteroaril radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstena, pri čemu je najmanje jedan od prstenova u sistemu prstena potpuno nezasićen, tj. sadrži ciklični, delokalizovani (4n+2) π- elektronski sistem u skladu sa Hückelovom teorijom. Heteroaril uključuje fuzionisane ili premošćene sisteme prstena. Heteroatom (i) u heteroaril radikalu je opciono oksidiran. Jedan ili više atoma azota, ako su prisutni, su opciono kvaternizovani. Heteroaril je pripojen na ostatak molekula preko bilo kojeg atoma prstena (prstenova). Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil,benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil,benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil(benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklokta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10 heksahidrociklokta[d]piridazinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklokta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]pirimidinil, tieno[2,3-c]pridinil, i tiofenil (i.e. tienil). Ako u specifikaciji nije drugačije navedeno, termin "heteroaril" znači da uključuje heteroaril radikale kao što je definisano iznad, koji su opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, haloalkenila, haloalkinila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanogi aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog<heteroarilalkila, -Rb>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde t je 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde t je 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde t je 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, alkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), aralkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heterociklilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), heteroaril (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom) ili heteroarilalkil (opciono supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili pravi ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, i R<c>je pravi ili razgranati alkilen ili alkenilenski lanac i gde je svaki od iznad navedenih supstituenata nesupstituisan, osim ako nije drugačije naznačeno.
"N-heteroaril" se odnosi na heteroarilni radikal kao što je definisano iznad, sadržavajući najmanje jedan azot i gde je tačka pripajanja heteroarilnog radikala na ostatak molekula preko atoma azota u heteroarilnom radikalu.
N-heteroarilni radikal je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za heteroarilne radikale.
"C-heteroaril" se odnosi na heteroarilni radikal kao što je definisano iznad, i gde je tačka pripajanja heteroarilnog radikala na ostatak molekula preko atoma ugljenika u heteroarilnom radikalu. C-heteroarilni radikal je opciono supstituisan kao što je opisano iznad za heteroarilne radikale.
"Heteroarilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-heteroaril, gde je R<c>alkilenski lanac kao što je definisano iznad. Ako je heteroaril, heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono pripojen na alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkil radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za heteroarilnu grupu.
"Heteroarilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c->heteroaril, gde je R<c>alkilenski lanac, kao što je definisano iznad. Ako je heteroaril, heteroaril koji sadrži azot, heteroaril je opciono pripojen na alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan kao što je definisano iznad za heteroaril grupu.
Ovde opisana jedinjenja mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu da nastanu enantiomeri, dijastereoizomeri i drugi stereoizomerni oblici koji mogu biti definisani, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R) - ili (S) -. Ako nije drugačije navedeno, podrazumeva se da su svi stereoizomerni oblici ovde prikazanih jedinjenja razmatrani ovim otkrićem. Kada jedinjenja opisana ovde sadrže dvostruke veze alkena i ako nije drugačije određeno, podrazumeva se da ovo otkriće uključuje i E i Z geometrijske izomere (npr. Cis ili trans). Isto tako, svi mogući izomeri, kao i njihovi racemski i optički čisti oblici, i svi tautomerni oblici su takođe namenjeni da budu uključeni. Termin "geometrijski izomer" se odnosi na E ili Z geometrijske izomere (npr. cis ili trans) alkenske dvostruke veze. Termin "pozicioni
1
izomer" se odnosi na strukturne izomere oko centralnog prstena, kao što su orto-, meta- i para-izomeri oko prstena benzena.
"Tautomer" se odnosi na molekul u kome je moguće protonsko premeštanje sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Jedinjenja prikazana ovde mogu u određenim izvođenjima postojati kao tautomeri. U okolnostima kada je tautomerizacija moguća, postojaće hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje, temperaturu, rastvarač i pH. Neki primeri tautomerne ravnoteže uključuju:
"Opciono" ili "opcionalno" znači da se kasnije opisani događaj ili okolnost mogu dogoditi ili ne moraju dogoditi i da opis uključuje slučajeve kada se događaj ili okolnost dogodi i slučajeve u kojima se to ne dogodi. Na primer, "opciono supstituisani aril" znači da arilni radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis uključuje i supstituisane arilne radikale i arilne radikale koji nemaju supstituciju.
"Farmaceutski prihvatljiva so" uključuje i kisele i bazne adicione soli. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od ovde opisanih supstituisanih jedinjenja heterocikličnih derivata je namenjena da obuhvati bilo koji i sve farmaceutski pogodne oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opisanih ovde su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli. "Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, i koje su formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina, fosforasta kiselina i slično. Takođe su uključene soli koje su formirane sa organskim kiselinama kao što su alifatične mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanske kiseline, hidroksi-alkanske kiseline, alkandiojske kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline itd. i uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cinaminsku kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Primeri soli tako uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, -sukcinat suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartarate, metansulfonate, i slično. Takođe se razmatrani soli aminokiselina, kao što su arganati, glukonati i galakturonati (videti na primer , Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Kisele adicione soli baznih jedinjenja mogu biti pripremljene kontaktiranjem oblika slobodne baze sa dovoljnom količinom željene kiseline da se dobije so, prema metodama i tehnikama koje su poznate iskusnom stručnjaku.
"Farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli su pripremljene od dodavanja neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Dobijene soli iz neorganskih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijumove soli i slično. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina, uključujući supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine i bazne jonsko izmenjivačke smole, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole i slično. Videti Berge et al., supra.
Kao što se ovde koriste, "tretman" ili "lečenje", ili "palijativna nega " ili "ublažavanje" ovde su upotrebljeni naizmenično. Ovi termini se odnose na pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata koji uključuju, ali nisu ograničeni na terapijsku korist i/ili profilaktičku korist. "Terapijska korist" znači iskorenjivanje ili ublažavanje osnovnog poremećaja koji se leči. Takođe, terapijska korist se postiže sa iskorenjivanjem ili ublažavanjem jednog ili više oblika fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da je kod pacijenta uočeno poboljšanje, bez obzira na to da pacijent i dalje može biti pogođen sa osnovnim poremećajem. Radi profilaktičke koristi, kompozicije se mogu davati pacijentu u
1
riziku od razvoja određene bolesti ili pacijentu koji prijavljuje jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, iako dijagnoza ove bolesti možda nije postavljena.
"Prolek" označava jedinjenje koji može biti pretvoreno u fiziološkim uslovima ili solvolizom u biološki aktivno jedinjenje opisano ovde.Tako se se termin "prolek" odnosi na biološki prekursor aktivnog jedinjenja koje je farmaceutski prihvatljivo. Prolek može biti neaktivan kada je primenjen na subjektu, ali se in vivo pretvara u aktivno jedinjenje, na primer, hidrolizom. Jedinjenje proleka često nudi prednosti rastvorljivosti, kompatibilnosti tkiva ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti npr. Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Diskusija o prolekovima je data u i Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Termin "prolek" takođe znači da uključuje bilo koje kovalentno povezane nosače, koji otpuštaju aktivno jedinjenje in vivo kada se takav prolek daje sisaru. Prolekovi aktivnog jedinjenja, kao što je opisano u ovom dokumentu, mogu biti pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u aktivnom jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, bilo rutinskim manipulacijama ili in vivo, na matično aktivno jedinjenje. Prolekovi uključuju jedinjenja pri čemu je hidroksi, amino ili merkapto grupa vezana za bilo koju grupu koja se, kada je prolek aktivnog jedinjenja primenjen na sisaru, cepa da formira slobodnu hidroksi, slobodnu amino ili slobodnu merkapto grupu, respektivno. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate acetata, formata i benzoata od alkoholnih ili aminskih funkcionalnih grupa u aktivnim jedinjenjima i slično.
Supstituisani heterociklični derivati jedinjenja
[0010] Ovde su opisani supstituisani heterociklični derivati jedinjenja koji su inhibitori lizin specifične demetilaze-1. Ova jedinjenja i kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, su korisne za tretman raka i neoplastične bolesti. Jedinjenja opisana ovde su korisna za lečenje raka prostate, raka dojke, raka mokraćne bešike, raka pluća i/ili melanoma i slično.
[0011] Jedno izvođenje obezbeđuje jedinjenje koje ima strukturu Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
1
pri čemu,
A je N ili C-R, pri čemu je R vodonik ili opciono supstituisani alkil;
W<1>i W<2>su nezavisno izabrani od N, C-H, ili C-F;
X je vodonik, halogen, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkilalkil, opciono supstituisani heterociklilalkil, opciono supstituisani aralkil, opciono supstituisani heteroarilalkil, opciono supstituisani alkin, opciono supstituisani karbociklilalkinil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani heteroaril;
Y je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkilalkil, heterociklilalkil ili aralkil; i Z je opciono supstituisana grupa izabrana od N-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila, ili -N(Me)-heterociklilalkila.
[0012] Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu W<2>je C-H. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu W<1>je C-F. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu W<1>je C-H. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu W<1>je N.
[0013] Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je X vodonik. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je X opciono supstituisani alkil.
Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je X opciono supstituisani alkin. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je X opciono supstituisani karbociklilalkinil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je X opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je X opciono supstituisani aril. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je X opciono supstituisani aril i opciono supstituisani aril je opciono supstituisani fenil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri
1
čemu je X opciono supstituisani heteroaril. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je X opciono supstituisani heteroaril i opciono supstituisani heteroaril je izabran od opciono supstituisanog piridinila, opciono supstituisanog pirazolila, ili opciono supstituisanog indazolila.
[0014] Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani -O-heterociklilalkil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani -O-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani -O-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1alkilenski lanac. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani -O-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani-N(H)-heterociklilalkil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani- N(H)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani- N(H)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1alkilenski lanac. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani- N(H)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i R<c>je opciono supstituisani C1alkilenski lanac. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil i heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil i heterociklil je opciono supstituisani 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklil koji sadrži azot.
[0015] Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani N-heterociklil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani N-heterociklil i opciono supstituisani N-heterociklil je 4-, 5-, 6- ili 7-člani N-heterociklil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani N-heterociklil i opciono supstituisani N-heterociklil je 6-
1
člani N-heterociklil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani N-heterociklil i opciono supstituisani N-heterociklil je opciono supstituisani piperidin. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Z opciono supstituisani N-heterociklil i opciono supstituisani piperidin je opciono supstituisani 4-aminopiperidin.
[0016] Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Y opciono supstituisani cikloalkilalkil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Y opciono supstituisani heterociklilalkil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Y opciono supstituisani aralkil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Y opciono supstituisani alkil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Y opciono supstituisani alkil i opciono supstituisani alkil je opciono supstituisani C1-C3 alkil.Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Y opciono supstituisani alkil i opciono supstituisani alkil je opciono supstituisani C1alkil. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu je Y opciono supstituisani alkil i opciono supstituisani alkil je metil grupa.
[0017] Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu A je N. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu A je C-R. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu A je C-R, i R je vodonik. Drugo izvođenje obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so Formule (I), pri čemu A je C-R, i R je opciono supstituisani alkil.
[0018] U nekim izvođenjima, supstituisani heterociklični derivat jedinjenja opisan ovde ima strukturu prikazanu u Tabeli 1.
1
TABELA 1
2
2
2
2
2
2
2
1
2
4
[0019] U nekim izvođenjima, supstituisani heterociklični derivat jedinjenja opisan ovde ima strukturu datu u Tabeli 2.
4
TABELA 2
41
�
Priprema supstituisanih heterocikličnih derivata jedinjenja
[0020] Jedinjenja korišćena u reakcijama opisanim ovde su napravljena prema tehnikama organske sinteze poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, počevši od komercijalno dostupnih hemikalija i/ili od jedinjenja opisanih u hemijskoj literaturi. "Komercijalno dostupne hemikalije" su dobijene iz uobičajenih komercijalnih izvora, uključujući Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis(Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), and Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0021] Metode poznate prosečnom stručnjaku u stanju tehnike su indentifikovane kroz različite referentne knjige i baze podataka. Pogodne referentne knjige i traktati koji detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih za pripremu ovde opisanih jedinjenja ili obezbeđuju reference na članke koji opisuju pripravak, uključuju, na prim "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House,
4
"Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Dodatne odgovarajuće referentne knjige i traktati koji detaljno opisuju sintezu reaktanata korisnih za pripremu ovde opisanih jedinjenja ili obezbeđuju reference na članke koji opisuju pripravak, uključuju, na primer, Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes.
[0022] Specifični i analogni reaktanti mogu biti identifikovani i putem indeksa poznatih hemikalija pripremljenih od strane Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, koji su dostupni u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, kao i putem on-line baza podataka (American Chemical Society, Washington, DC, možda kontaktirana za više detalja). Hemikalije koje su poznate ali nisu komercijalno dostupne u katalozima mogu biti pripremljene u prilagođenim kućama za hemijsku sintezu, gde mnoge standardne kuće za snabdevanje hemikalijama (npr. One navedene iznad) pružaju usluge prilagođene sinteze. Referenca za pripremu i izbor farmaceutskih soli supstituisanih heterocikličnih derivata jedinjenja opisanih ovde je P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
[0023] Supstituisani derivati heterocikličnih jedinjenja su pripremljeni opštim sintetskim putevima opisanim ispod u Šemama 1-3.
[0024] The N-supstituisani pirazinon derivati jedinjenja su pripremljeni opštim sintetskim putem opisanim ispod u Šemi 1.
Šema I
4
[0025] Povezivajući se na Šemu 1, premeštanje hloroacetonitrila je izvršeno sa različitim aminima J-NH2pod baznim uslovima da bi se formiralo jedinjenje K. Jedinjenje L je dobijeno iz tretiranja jedinjenja K u Vielsmeirovom uslovu. Selektivno istiskivanje dihloridnog jedinjenja L je izvedeno sa različitim aminima MM '-NH pod baznim uslovima da bi se dobilo jedinjenje N. Jedinjenje R je pripremljeno iz aril halidnog jedinjenja N korišćenjem unakrsnog spajanja posredovanog paladijumom sa boronskim kiselinama Q-(OH)2.
[0026] Supstituisani derivati pirazinona su pripremljeni ispod opisanim opštim sintetskim putem u Šemi 2.
[0027] Pozivajući se na Šemu 2, jedinjenje V je dobijeno kondenzacijom raznih aldehida T-CHO i amina U-NH2, praćenom dodatkom cijanida. Jedinjenje X je je dobijeno iz jedinjenja V pod Vielsmeirovom uslovu. Selektivno premeštanje jedinjenja X dihlorida je izvedeno sa različitim aminima YY'-NH pod baznim uslovima da bi se formiralo jedinjenje Z. Jedinjenje AB je pripremljeno iz aril halidnog jedinjenja Z korišćenjem uslova unakrsnog spajanja posredovanog paladijumom sa boronskim kiselinama AA-B(OH)2.
Šema 2
4
[0028] Supstituisana jedinjenja derivata pirdona su pripremljena opštim sintetskim putem opisanim isod u Šemi 3.
Šema 3
[0029] Pozivajući se na Šemu 3, jedinjenje AO je dobijeno iz N-alkilacije jedinjenja AM sa raznim alkil halidima AN-X. Jedinjenje AQ je pripremljeno iz aril halida jedinjenja AO korišćenjem uslova arilnog spajanja, kao što su Suzuki uslovi sa boronskim kiselinama AP-B(OH)2. Brominacija jedinjenja AQ je dala jedinjenje AR. Selektivno premeštanje dibromidnog jedinjenja AR je izvedeno sa raznim aminima ASAS'-NH, pod baznim uslovima, ili preko Buhvaldovog uslova spajanja, da bi se formiralo jedinjenje AT. Jedinjenje AV je pripremljeno od aril halidnog jedinjenja AT korišćenjem uslova unakrsnog spajanja posredovanog paladijumom sa boronskim kiselinama AU-B(OH)2.
4
Farmaceutske kompozicije
[0030] U određenim izvođenjima, supstituisano jedinjenje heterocikličnog derivata, kao što je ovdje opisano, se primenjuje kao čista hemijsaka supstanca. U drugim izvođenjima, supstituisano jedinjenje heterocikličnog derivata opisao ovde je kombinovano sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (koji se ovde takođe naziva farmaceutski pogodan (ili prihvatljivi) ekscipijens, fiziološki pogodan (ili prihvatljivi)ekscipiens, ili fiziološki pogodni (ili prihvatljivi) nosač) odabranim na osnovu izabranog načina primene i standardne farmaceutske prakse kao što je opisano, na primer, u RemingtonuThe Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0031] Prema tome, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno supstituisano jedinjenje heterocikličnog derivata, kao što je ovde opisano, ili njegov stereoizomer, farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat ili N-oksid, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač (i) (ili ekscipijens (i)) je prihvatljiv ili pogodan ako je nosač kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan za primatelja (tj. subjekta) kompozicije.
[0032] Jedno izvođenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0033] U određenim izvođenjima, supstituisano jedinjenje heterocikličnog derivata kao što je opisano Formulom (I) je suštinski čisto, jer sadrži manje od oko 5%, ili manje od oko 1%, ili manje od oko 0.1%, drugih organskih malih molekula, kao što je kontaminiranje intermedijara ili nusproizvoda koji se stvaraju, na primer, u jednom ili više koraka metode sinteze.
[0034] Pogodni oralni dozni oblici uključuju, na primer, tablete, pilule, vrećice ili kapsule od tvrdog ili mekog želatina, metilceluloze ili drugog pogodnog materijala lako rastvorivog u digestivnom traktu. Pogodni netoksični čvrsti nosači mogu biti korišćeni koji uključiju, na primer, farmaceutske ocene stepena manitola, laktoze, skroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, talka, celuloze, glukoze, saharoze, magnezijum karbonata i slično. (Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0035] Doza kompozicije koja sadrži najmanje jedno supstituisano jedinjenje heterocikličnog derivata, kao što je ovde opisano, se može razlikovati, u zavisnosti od pacijentovog (npr. ljudskog) stanja, odnosno stadijuma bolesti, opšteg zdravstvenog statusa, starosti i drugih faktora koje će osoba stručna u medicini koristiti za određivanje doze.
[0036] Farmaceutske kompozicije mogu biti primenjivane na način koji je odgovarajući za bolest koja se tretira (ili sprečava) kako to određuje stručna osoba iz medicinske struke. Odgovarajuća doza i pogodno trajanje i učestalost primene će biti određeni takvim faktorima kao što su stanje pacijenta, vrsta i težina pacijentove bolesti, određeni oblik aktivnog sastojka i metod primene. Uopšteno, odgovarajući režim
4
doziranja i lečenja obezbeđuje kompoziciju (e) u količini dovoljnoj da obezbedi terapijsku i/ili profilaktičku korist (npr. poboljšani klinički ishod, kao što su češće potpune ili delimične remisije, ili duži period bez bolesti i/ili opšte preživljavanje ili smanjenje ozbiljnosti simptoma. Optimalne doze mogu uopšteno biti određene korišćenjem eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza može zavisiti od telesne mase, težine ili zapremine krvi pacijenta.
[0037] Oralne doze mogu obično biti od oko 1.0 mg do oko 1000 mg, jedan do četiri puta, ili više dnevno.
Biologija
[0038] Epigenetika je proučavanje naslednih promena u ekspresiji gena uzrokovanih mehanizmima koji nisu u osnovi DNK sekvence. Molekularni mehanizmi koji igraju ulogu u epigenetskoj regulaciji uključuju metilaciju DNK i modifikacije hromatina/histona.
[0039] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani unutar jedra ćelije. Potrebno je ogromno sabijanje da bi se 3 milijarde nukleotida ljudskog genoma upakovalo u jedro ćelije. Hromatin je kompleks DNK i proteina koji čine hromozome. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, delujući kao kalem oko kojeg se navija DNK. Na promene u strukturi hromatina utiču kovalentne modifikacije proteina histona i proteinia koji se ne vezuju za histon. Poznato je nekoliko klasa enzima koji mogu mmodifikovati histone na različitim mestima.
[0040] Postoji ukupno šest klasa histona (H1, H2A, H2B, H3, H4 i H5) organizovanih u dve grupe: osnovni histoni-histoni jezgra (H2A, H2B, H3, H4) i linker histoni (H1 i H5). Osnovna jedinica hromatina je nukleozom, koji se sastoji od oko 147 osnovnih parova DNK omotanih oko jezgra histonskog oktamera, sastojeći se od dve kopije svakog od histona jezgra H2A, H2B, H3 i H4.
[0041] Osnovne nukleozomske jedinice su zatim dalje organizovane i kondenzovane agregacijom i savijanjem nukleozoma da bi se dobila visoko kondenzovana struktura hromatina. Moguće je mnoštvo različitih stanja kondenzacije i nepropustljivost hromatinske strukture varira tokom ćelijskog ciklusa, koja je najkompaktnija u procesu ćelijske deobe.
[0042] Hromatinska struktura igra kritičnu ulogu u regulaciji transkripcije gena, koja se ne može efikasno pojaviti kod visoko kondenzovanog hromatina. Hromatinska struktura je kontrolisana serijama-nizom post-translacionih modifikacija proteina histona, posebno histona H3 i H4, i najčešće unutar histonskih repova koji se protežu izvan strukture jezgra nukleozoma. Ove modifikacije acetilacije, metilacije, fosforilacije, ribozilacione sumoilacije, ubikvitinacije, citrulinacije, deiminacije i biotinilacije. Jezgo histona H2A i H3 takođe može biti modifikovano. Modifikacije histona su sastavni deo različitih bioloških procesa kao što je regulacija gena, popravka DNK i kondenzacija hromozoma.
[0043] Metilacija histona je jedna od najvažnijih hromatinskih oznaka; one igraju važnu ulogu u regulaciji transkripcije, odgovoru na oštećenje DNK, formiranju i održavanju heterohromatina i inaktivaciji X-hromozoma. Nedavno otkriće je takođe otkrilo da metilacija histona utiče na ishod spajanja pre-mRNK utičući na regrutovanje regulatora za spajanje. Metilacija histona uključuje mono, di- i trimetilaciju lizina i mono-, simetričnu di-, i asimetričnu di-metilaciju arginina. Ove modifikacije mogu biti ili aktivirajuće ili suzbijajuće oznake, u zavisnosti od mesta i stepena metilacije.
Histonska Demetilaza
[0044] "Demetilaza" ili "proteinska demetilaza", kao što je ovde navedeno, se odnosi na enzim koji uklanja najmanje jednu metil grupu iz polipeptida. Demetilaze sadrže JmjC domen, i mogu biti metil-lizin ili metil-arginin demetilaza. Neke demetilaze deluju na histone, npr. deluju kao histon H3 ili H4 demetilaza. Na primer, H3 demetilaza može demetilirati jednu ili više H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 i/ili H3K79. Alternativno, H4 demetilaza može demetilirati histon H4K20. Poznate su demetilaze koje mogu demetilirati mono-, di- i/ili trimetilirani supstrat. Dalje, histonske demetilaze mogu delovati na metiliranom jezgru histonskog supstrata, mononukleozomskom supstratu, dinukleozomskom supstratu i/ili oligonukleozomskom supstratu, peptidnom supstratu i/ili hromatinu (npr., u ispitivanju zasnovanom na ćeliji).
[0045] Prva otkrivena lizin demetilaza je bila lizin specifična demetilaza 1 (LSD1/KDM1) koja demetilira i mono- i di-metilirani H3K4 ili H3K9, koristeći flavin kao kofaktor. Druga klasa domena Jumonji C (JmjC) sadržavajući histonske demtilaze, predviđene i potvrđene kada je pronađena H3K36 demetilaza, korišćen test oslobađanja formaldehida koji je nazvan JmjC domen koji sadrži histon demetilazu 1 (JHDM1/KDM2A).
[0046] Naknadno je identifikovano više proteina koji sadrže JmjC domen i oni se mogu filogenetski grupisati u sedam podfamilija: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY i samo JmjC domen.
LSD-1
[0047] Lizin-specifična demetilaza 1 (LSD1) je histonska lizin demetilaza koja specifično demetilira monometilirani i dimetilirani histon H3 na K4, i takođe demetilara dimetilirani histon H3 na K9. Iako se čini da su glavna meta LSD1 mono- i di-metilirani histonski lizini, konkretno H3K4 i H3K9, u literaturi postoje dokazi da LSD 1 može demetilirati metilirane lizine na ne-histonskim proteinima kao što su p53, E2F1, Dnmtl i STAT3.
[0048] LSD 1 ima priličan stepen strukturne sličnosti i identiteta/homologije aminokiseline sa poliamin oksidazama i monoamin oksidazama, od kojih su sve (tj. MAO-A, MAO-B i LSD1) amin oksidaze zavisne od flavina koji katalizuje oksidaciju azot-vodonik veze i/ili azot-ugljenik veze. LSD1 takođe uključuje N-terminalni SWRIM domen. Postoje dve varijante transkripta LSD1 proizvedene alternativnim spajanjem.
1
Methode upotrebe
[0049] U nekim izvođenjima, jedinjenja otkrivena ovde su sposobna inhibiranju LSD1 aktivnosti u biološkom uzorku kontaktiranjem biološkog uzorka sa supstituisanim heterocikličnim jedinjenjem kao što je otkriveno ovde. U nekim izvođenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kao što je ovde opisano, može modulirati nivo metilacije histona 4 lizina 3 u biološkom uzorku. U nekim izvođenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kao što je ovde opisano, može modulirati nivo metilacije histona-3 lizina-9 u biološkom uzorku.
[0050] Ovde otkrivena supstituisana heterociklična jedinjenja nemaju značajnu inhibitornu aktivnost MAO-A ili MAO-B. U nekim izvođenjima, supstituisano heterociklično jedinjenje kao što je ovde otkriveno, inhibira inhibitornu aktivnost LSD1 u većoj meri od MAO-A i/ili MAO-B inhibitorne aktivnosti.
[0051] Jedno izvođenje obezbeđuje in vitro metod regulisanja transkripcije gena u ćeliji sadržavajući inhibiranje aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1 izlaganjem enzima demetilaze 1 specifične za lizin na jedinjenju Formule (I).
[0052] Ovde su otkrivene metode moduliranja demetilacije u ćeliji ili u subjektu, bilo uopšteno ili u odnosu na jedan ili više specifičnih ciljnih gena. Demetilacija može biti modulirana za kontrolu raznih ćelijskih funkcija, uključujući bez ograničenja: diferencijaciju; proliferaciju; apoptozu; tumorigenezu, leukemogenezu ili druge onkogene događaje transformacije; gubitak kose; ili seksualnu diferencijaciju.
[0053] Ovde je dalje otkriven metod lečenja raka kod pacijenta kojem je potreban, obuhvatajući primenjivanje na pacijentu jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0054] Dalje je otkriven metod lečenja raka kod subjekta pri čemu je rak izabran od raka prostate, raka dojke, rak mokraćne bešike, raka pluća ili melanoma.
PRIMERI
I. Hemijska sinteza
[0055] Ako nije drugačije navedeno, reagensi i rastvarači su korišćeni kako su primljeni od komercijalnih dobavljača. Anhidrovani rastvarači i stakleni proizvodi osušeni u pećnici su korišćeni za sintetičke transformacije osetljive na vlagu i/ili kiseonik. Prinosi nisu optimizovani. Vremena reakcije su približna i nisu optimizovana. Hromatografija na koloni i Tankoslojna hromatografija (TLC) su izvedene na silikagelu ako nije drugačije naznačeno. Dati su spektri u ppm (δ) i pripajanje konstanti, J su prikazani u Hertzu. Za protonski spekar, pik rastvarača je korišćen kao referentni pik.
2
Priprema 1A: benzilamino-acetonitril
[0056]
[0057] Smeša benzilamina (1.72 g, 16 mmol), hloroacetonitrila (1.81 g, 24 mmol) i K2CO3(4.4 g, 32 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je zagrevana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (5:1, PE:EA) da bi se dobilo 1.8 g (77%) jedinjenja iz naslova kao HCl so. [M+H] Izračunato za C9H10N2, 147; Pronađeno, 147.
Priprema 1B: 1-benzil-3,5-dihloropirazin-2(1H)-on
[0058]
[0059] U smešu 2-(benzilamino)acetonitrila, HCl (1 g, 5.5 mmol) u 1, 2-dihlorobenzenu (15 mL) je dodat (COCl)2(3.47 g, 27.4 mmol). Smeša je mešana na 90°C tokom 1h. Reakciona smeša je ohlađena do 40°C, i 4 kapi DMF su dodate. Smeša je mešana zagrevana na 125°C tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen u vakumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (1:5, EA:PE) da bi se dobilo 1.0 g (71.4%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H).
Priprema 1C: tert-butil 1-(4-benzil-6-hloro-3-okso-3,4-dihidropirazin-2-il)piperidin-4-ilkarbamat
[0060]
[0061] U rastvor 1-benzil-3,5-dihloropirazin-2(1H)-on (500 mg, 1.96 mmol) u DMF (5 mL) je dodat (tert-butoksi)-N-(4-piperidil)karboksamid (392 mg, 1.96 mmol) i DIEA (506 mg, 3.92 mmol). Smeša je mešana na 120°C tokom 2h. DMF je koncentrovan u vakumu i ostatak je podeljen između vode i EA. Organska faza je bila isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana, da bi se dobilo 550 mg (66.9%) produkta iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.51 (m, 11H), 2.02-2.05 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz , 1H), 4.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.29-7.79 (m, 5H).
Priprema 1D: tert-butil 1-(4-benzil-6-(4-cijanofenil)-3-okso-3,4-dihidropirazin-2-il)piperidin-4-ilkarbamat
[0062]
[0063] U rastvor tert-butil 1-(4-benzil-6-hloro-3-okso-3,4-dihidropirazin-2-il)piperidin-4-ilkarbamata (360 mg, 0.86 mmol) u DMF (5 mL) je dodata 4-cijanofenilboronska kiselina (253 mg, 1.72 mmol), [1,1’-Bis(di-tert-butilfosfino) ferocen]dihloropaladijum (II) (56 mg, 0.086 mmol) i K2CO3 (237 mg, 1.72mmol) pod atmosferom N2. Smeša je mešana na 145°C tokom 4 h. Dodata je voda i produkt je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Organske supstance su bile kombinovane, i sprane sa fiziološkim rastvorom, osušene i koncentrovane. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (1:5, EA:PE) da bi se dobilo 300 mg (71.8%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46-1.55 (m, 11H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 1H), 4.47-4.49 (m, 1H), 4.76 (d, J = 13.2 Hz , 2H), 5.12 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.33-7.37(m, 5H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
4
Primer 1: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-benzil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0064]
[0065] U rastvor tert-butil 1-(4-benzil-6-(4-cijanofenil)-3-okso-3,4-dihidropirazin-2-il)piperidin-4-ilkarbamata (300 mg, 0.62 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodato HCl/EA (10 mL), smeša je mešana na RT tokom 2h. Rastvarač je koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo 169 mg (71%) jedinjenja iz naslova kao HCl so.<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.76-1.83 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 3.04-3.11 (t, J = 12.6 Hz, 2H) 3.44-3.46 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.33-7.44 (m, 5H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C23H23N5O, 386; Pronađeno, 386.
Primer 2: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4-metilfenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0066]
[0067] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 18% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.68-1.72 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.99 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.26-3.27 (m, 1H), 4.84-4.87 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O, 400; Nađeno, 400.
Primer 3: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(2-fluorofenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0068]
[0069] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 14% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.74 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.97 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 4.84-4.87 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C23H22FN5O, 404; Pronađeno, 404.
Primer 4: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3-hloro-benzil)-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril
[0070]
[0071] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 6% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.70-1.80 (m, 2H), 2.08-2.12 (m, 2H), 3.03 (t, J = 12.0Hz, 2H), 3.39-3.44 (m, 1H), 4.89-4.93 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C23H22ClN5O, 420; Pronađeno, 420.
Primer 5: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril
[0073] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 17% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.57-1.66 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 4.73-4.78 (m, 2H), 7.85-7.97 (m, 3H), 8.10-8.18 (m, 4H).
[M+H] Izračunato za C17H18FN5O, 328; Pronađeno, 328.
Primer 6: 4-[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-4-etil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril
[0074]
[0075] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 15% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.09-2.11 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 4.00-4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.86-4.89 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.83-7.84 (m, 1H), 7.88 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C18H20FN5O, 342; Nađeno, 342.
Primer 7: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-ciklopropilmetil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0076]
[0077] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 14% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.43-0.53 (m, 4H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.89-7.98 (m, 3H), 8.17-8.21 (m, 4H). [M+H] Izračunato za C20H22FN5O, 368; Pronađeno, 368.
Primer 8: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(3-fluorofenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0078]
[0079] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 17% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.69 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.92-7.12 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C23H23FN5O, 404; Pronađeno, 404.
Primer 9: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4-fluorofenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0080]
[0081] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 15% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.83-1.87 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 2H), 3.11-.317 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 4.96-5.04 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C23H23FN5O, 404 ; Pronađeno, 404.
Priprema 10: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(3-metoksifenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0082]
[0083] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 18% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.72-1.82 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.91-4.94 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.89-6.98 (m, 3H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H26N5O2, 416; Pronađeno, 416.
Primer 11: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4-metoksifenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0084]
[0085] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 17% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.58-1.68 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.99 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.78-4.83 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H26N5O2, 416; Pronađeno, 416.
Primer 12: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-5-okso-4-[(1R)-1-feniletil]-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0086]
[0087] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 14% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.63-1.74 (m, 5H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.03-3.36 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 2H), 6.14-6.19 (m, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H26N5O, 400; Pronađeno, 400.
Primer 13: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-5-okso-4-[(1S)-1-feniletil]-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0088]
[0089] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 16% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.63-1.74 (m, 5H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.03-3.36 (m, 1H), 4.78-4.84 (m, 2H), 6.14-6.19 (m, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H26N5O, 400; Pronađeno, 400.
Primer 14: 4-[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-okso-4-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0090]
[0091] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 66% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.59-1.70 (m, 3H), 1.91-2.03 (m, 3H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.82-3.98 (m, 3H), 4.79-4.82 (m, 2H), 7.62-7.79 (m, 4H). [M+H] Izračunato za C21H24FN5O2, 398; Pronađeno, 398.
Primer 15: 4-[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-5-okso-4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0092]
1
[0093] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 47% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.31-1.37 (m, 2H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 3H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.25-3.33 (m, 3H), 3.79-3.87 (m, 4H), 4.77-4.81 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H). [M+H] Izračunato za C22H26FN5O2, 412; Pronađeno, 412.
Priprema 16A: 2-(metilamino)-2-(4-metilfenil)etanonitril
[0094]
[0095] U rastvor 4-metilbenzaldehda (10.0 g, 83.3 mmol) u metanolu (200 mL) je dodat metilamin (20.7 g, 25%, 166.6 mmol). Smeša je mešana na RT tokom 1h. TMS-CN (12.4 g, 125 mmol) je dodat i smeša je mešana preko noći. Aq. NH4Cl je dodat i reakciona smeša je ekstrahovana sa EA (3x). Organske supstance su kombinovane, isprane sa fiziološkim rastvorom, osušene i koncentrovane. Ostatak je unesen u etar gde su se pojavili mehurići HCl gasa tokom 5 min. Dobijeni precipitat je filtriran, ispran sa etrom i osušen da bi se dobilo 13.5 g (82%) jedinjenja iz naslova kao HCl so. [M+H] Izračunato za C10H12N2, 161; Pronađeno, 161.
Priprema 16B: 3,5-dihloro-1-metil-6-(4-metilfenil)hidropirazin-2-on
[0096]
2
[0097] U smešu 2-(metilamino)-2-(4-metilfenil)etan-nitrila, HCl soli (2 g, 10 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (10 mL) je dodat (COCl)2(6.5 g, 50 mmol). Smeša je mešana na 90°C tokom 1h i ohlađena do 40°C. Četiri kapi DMF su dodate i smeša je mešana na 125°C tokom 3 sata. Rastvarač je koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (1:5, EA:PE) da bi se dobilo 1.3 g (42%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.47 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.21 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 10.8 Hz, 2H).
Priprema 16C: (tert-butoksi)-N-{1-[6-hloro-4-metil-5-(4-metilfenil)-3-okso(4-hidropirazin-2-il)](4-piperidil)}karboksamid
[0098]
[0099] U rastvor 3,5-dihloro-1-metil-6-(4-metilfenil)hidropirazin-2-on (300 mg, 1.12 mmol) u DMF (10 mL) je dodat (tert-butoksi)-N-(4-piperidil)karboksamid (245 mg, 1.23 mmol) i DIEA (290 mg, 2.24 mmol). Smeša je mešana na 120°C tokom 3h. DMF je koncentrovan u vakumu i ostatak je podeljen između vode i EA. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana da bi se dobilo 350 mg (73%) produkta iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41-1.57 (m, 11H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.75 (d, J = 13.6 Hz , 2H), 7.16 (d, J = 10.8 Hz , 2H), 7.29 (d, J = 10.8 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C22H29ClN4O3, 433; Pronađeno, 433.
Priprema 16D: {1-[6-(4-Cijano-fenil)-4-metil-3-okso-5-p-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminska kislina tert-butil estar
[0100]
[0101] U rastvor (tert-butoksi)-N-{1-[6-hloro-4-metil-5-(4-metilfenil)-3-okso(4-hidropirazin-2-il)](4-piperidil)}karboksamida (350 mg, 0.81 mmol) u DMF (10 mL) je dodata 4-cijanofenilboronska kiselina (238 mg, 1.62 mmol), [1,1’-Bis(di-tert-butilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (52 mg, 0.08 mol) i K2CO3(110 mg, 0.78 mmol) pod atmosferom N2. Smeša je mešana na 140°C tokom h. Dodata je voda i produkt ekstrahovan sa EA (3x). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (1:5, EA: PE) da bi se dobilo 200 mg (49%) jedinjenja iz naslova. [M+H] Izračunato za C29H33N5O3, 500; Pronađeno, 500.
Primer 16: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0102]
[0103] U rastvor {1-[6-(4-Cijano-fenil)-4-metil-3-okso-5-p-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline i tert-butil estra (200 mg, 0.4 mmol) u EA (10 mL) je dodat rastvor 4 N HCl u EA (10 mL). Smeša je mešana na
RT tokom 2 h. Rastvarač je koncentrovan u vakumu, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio produkt kao HCl so (120 mg, 69%).<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.84-1.94 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 5H), 3.49-3.54 (m, 1H), 4.88-4.93 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz , 2H), 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O, 400; Pronađeno, 400.
4
Primer 17: 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-6-{[(3S)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0104]
[0105] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 75% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.75-1.80 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 4H), 2.78-2.81 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 4H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O, 400; Pronađeno, 400.
Primer 18: 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-6- {[(3R)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0106]
[0107] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 70% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.75-1.80 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 3H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.41 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O, 400; Pronađeno, 400.
Primer 19: 5-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]piridin-2-karbonitril
[0109] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 60% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.66-1.74 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.40-3.51 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.41(s, 1H). [M+H] Izračunato za C23H24N6O, 401; Pronađeno, 401.
Primer 20: 4-{4-metil-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il}benzonitril
[0110]
[0111] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 70% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.94-1.99 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 5H), 2.79 (s, 3), 3.28-3.37 (m, 5H), 3.48-3.54 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C25H27N5O, 414; Pronađeno, 414.
Primer 21: 4-[6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0112]
[0113] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 69% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.39 (s, 3H), 1.74-1.91 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46-3.51 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 6H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.29 (br, 2H). [M+H] Izračunato za C25H27N5O, 414; Pronađeno, 414.
Primer 22: 4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0114]
[0115] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 43% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.82-1.89 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.57-3.62 (m, 1H), 4.34-4.92 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O, 400; Pronađeno, 400.
Primer 23: 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-6-{oktahidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-5-il}-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0116]
[0117] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 64% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.67-1.72 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 2H), 3.22-3.61 (m, 9H), 4.35-4.44 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz , 2H,), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C26H27N5O, 426; Pronađeno, 426.
Primer 24: 4-(6-{2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il}-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il)benzonitril
[0118]
[0119] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 45% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.66-1.69 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.05-3.29 (m, 7H), 3.72-3.88 (m, 4H), 7.19-7.29 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.93-8.95 (br, 2H). [M+H] Izračunato za C27H29N5O, 440; Pronađeno, 440.
Primer 25: 4-(6-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il)benzonitril
[0120]
[0121] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 64% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.89-2.07 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.74-2.76 (m, 2H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.52-3.67 (m, 4H), 4.33-4.39 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C27H29N5O, 440; Pronađeno, 440.
Primer 26: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-etil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0122]
[0123] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 89% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.17-2.20 (m,2H), 2.39 (s, 3H), 3.19-3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 2H), 4.87-4.90 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.39-7.54 (m, 4H). [M+H] Izračunato za C25H27N5O, 414; Pronađeno, 414.
Primer 27: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-etilfenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0124]
[0125] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 44% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 3.03 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.39-3.46 (m, 1H), 4.87-4.90 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C25H27N5O, 414; Pronađeno, 414.
Primer 28: 4-[3-(4-etilfenil)-4-metil-5-okso-6-{[(36)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0126]
[0127] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 67% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 263-2.68 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.36-3.58 (m, 3H), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[M+H] Izračunato za C25H27N5O, 414; Pronađeno, 414.
Primer 29: 4-[3-(4-etilfenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3R)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0128]
[0129] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 70% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.88-1.93 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 263-2.68 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.36-3.58 (m, 3H), 3.76 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.21-7.25 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
[M+H] C Izračunato za C25H27N5O, 414; Pronađeno, 414.
Primer 30: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-metoksifenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0131] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 79% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.74-1.84 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.87-4.90 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O2, 416; Pronađeno, 416.
Primer 31: 4-[3-(4-metoksifenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3S)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0132]
[0133] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 80% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.88-1.93 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O2, 416; Pronađeno, 416.
Primer 32: 4-[3-(4-metoksifenil)-4-metil-5-okso-6- {[(3R)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0134]
1
[0135] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 57% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.88-1.93 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C24H25N5O2, 416; Pronađeno, 416.
Primer 33: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-ciklopropilfenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0136]
[0137] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 87% ukupnom prinosu prema opštem postupku<za pripremu Primera 16. 1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.73-0.77 (m, 2H), 1.03-1.06 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.39-3.46 (m, 1H), 4.87-4.90 (m, 2H), 7.16 (s, 4H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C26H27N5O, 426; Pronađeno, 426.
Primer 34: 4-[3-(4-cikloproilfenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3S)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0138]
2
[0139] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 55% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.67-0.73 (m, 2H), 0.99-1.04 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.76 (d, J= 7.2Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.6Hz, 2H). [M+H] Izračunato za C26H27N5O 426; Pronađeno, 426.
Primer 35: 4-[3-(4-ciklopropilfenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3R)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril
[0140]
[0141] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 45% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.67-0.73 (m, 2H), 0.99-1.04 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.29 (s,3H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.6Hz, 2H). [M+H]
Izračunato za C26H27N5O 426; Pronađeno, 426.
Primer 36: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-metoksi-etil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril
[0142]
[0143] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 72% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.62-1.65 (m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (br, 3H). [M+H] Izračunato za C26H29N5O2, 444; Pronađeno, 444.
Primer 37: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-hidroksi-etil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril
[0144]
[0145] U rastvor {1-[6-(4-cijano-fenil)-4-(2-metoksi-etil)-3-okso-5-p-tolil-3,4-dihidro-pirazin-2-il]-piperidin-4-il}-karbaminske kiseline tert-butil estra (500 mg, 0.92 mmol) u DCM je dodat IN rastvor od<BBr>3u DCM (1.84 mL, 1.84 mmol) na -78°C, zatim mešan tokom 1h na RT. Vodeni NaHCO3je dodavan dok se pH nije prilagodila na pH=7-8. Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen pomoću HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao HCl so (101 mg, 26%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.68 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (br, 3H). [M+H] Izračunato za C25H27N5O2, 430; Pronađeno, 430.
Primer 38: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciklopropil-fenil)-4-(2-hidroksietil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]-benzonitril
4
[0147] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 57% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 37.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.71-0.72 (m, 2H), 0.99-1.01 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 3H), 2.94 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J =6.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.10-7.25 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (br, 3H). [M+H] Izračunato za C27H29N5O2, 456; Pronađeno, 456.
Primer 39: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(3-metoksi-propil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril
[0148]
[0149] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 61% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.68 (m, 4H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 2H), 4.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (br, 3H). [M+H] Izračunato za C27H31N5O2, 458; Pronađeno, 458.
Primer 40: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(3-hidroksi-propil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril
[0151] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 23% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 37.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1.58-1.65 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (br, 3H). [M+H] Izračunato za C26H29N5O2, 444 Pronađeno, 444.
Primer 41: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-metoksi-etil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril
[0152]
[0153] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 80% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.63 (m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (br, 3H). [M+H] Izračunato za C26H28FN5O2, 462; Pronađeno, 462.
Primer 42: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-hidroksi-etil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril
[0155] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 50% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 37.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.62-1.66 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.96 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (br, 3H). [M+H]
Izračunato za C25H26FN5O2, 448; Pronađeno, 448.
Primer 43: 4-(6-{[((3S)-pirolidin-3-il)metil]amino}-4-(2-metoksietil)-3-(4-metilfenil)-5-okso(4-hidropirazin-2-il))-2-fluorobenzenkarbonitril
[0156]
[0157] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 44% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.68-1.71 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.91-2.92 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.11-3.25 (m, 3H), 3.34-3.47 (m, 4H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.24 (br, 2H). [M+H] Izračunato za C26H28FN5O2, 462;
Pronađeno, 462.
Primer 44: 4-(6-{[((3S)-pirolidin-3-il)metil]amino}-4-(2-hidroksietil)-3-(4-metilfenil)-5-okso(4-hidropirazin-2-il))-2-fluorobenzenkarbonitril
[0158]
[0159] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 32% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 37.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.69-1.71 (m, 1H), 1.99-2.00 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.91-2.92 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 3H), 3.40-3.46 (m, 4H), 3.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.16 (br, 2H). [M+H] Izračunato za C25H26FN5O2, 448; Pronađeno, 448.
Primer 45: 4-[6-(4-aminopiperidil)-4-(3-metoksipropil)-3-(4-metilfenil)-5-okso(4-hidropirazin-2-il)]-2-fluorobenzenkarbonitril
[0160]
[0161] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 75% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.63-1.69 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.96 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 2H), 4.73 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (br, 3H). [M+H] Izračunato za C27H30FN5O2, 476; Pronađeno 476.
Primer 46: 4-[6-(4-aminopiperidil)-4-(3-hidroksipropil)-3-(4-metilfenil)-5-okso(4-hidropirazin-2-il)]-2-fluorobenzenkarbonitril
[0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 28% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 37.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.57-1.67 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 2H), 4.73 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 7.04-7.30 (m, 6H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (br, 3H). [M+H] Izračunato za C26H28FN5O2, 462; Pronađeno, 462.
Primer 47: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0164]
[0165] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 51% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.62-1.71 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.91 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.28-3.33 (m, 1H), 4.87-4.90 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 4H), 7.20-7.36 (m, 3H). [M+H] Izračunato za C24H24FN5O, 418; Pronađeno, 418.
Primer 48: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-3-fluorobenzonitril
[0166]
[0167] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 43% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.68-1.77 (m, 2H), 2.01-2.03 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.05 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 1H), 4.72-4.75 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 3H). [M+H] Izračunato za C24H24FN5O, 418; Pronađeno, 418.
Primer 49: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-3-(6-metil-piridin-3-il)-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril
[0168]
[0169] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 40% ukupnom prinosu prema opštem postupku<za pripremu Primera 16. 1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.90-1.97 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.27-3.30 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.55-3.57 (m, 1H), 4.72-4.75 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.029 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C23H24N6O, 401; Pronađeno 401.
Primer 50: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciklopropil-fenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0170]
[0171] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 58 % ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H),1.66-1.75 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.98 (t, J = 12.0 Hz, 2H), , 3.16 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 1H), 4.72-4.75 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 6H), 7.36-7.39 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C26H26FN5O, 444; Pronađeno, 444.
Primer 51: 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-metoksi-fenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-piridin-2-karbonitril
[0172]
[0173] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 25% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.81-1.91 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.72-4.75 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C23H24N6O2, 417; Pronađeno 417.
1
Primer 52: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-metoksi-fenol)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0174]
[0175] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 65% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.73-1.83 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.80-4.90 (m, 2H), 7.04-7.24 (m, 6H), 7.46-7.50 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C24H24FN5O2, 434; Pronađeno, 434.
Primer 53: 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciklopropil-fenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-piridin-2-karbonitril
[0176]
[0177] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 65% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.64-0.67 (m, 2H), 0.92-0.98 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.32-3.39 (m, 1H), 4.72-4.75 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.53-7.65 (m, 2H), 8.33 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C25H26N6O, 427; Pronađeno, 427.
2
Primer 54: 5-{3-(4-metoksi-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((36)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidropirazin-2-il}-piridin-2-karbonitril
[0178]
[0179] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 55% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 65% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.88-1.93 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 4H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C23H24N6O2, 417; Pronađeno, 417.
Primer 55: 2-fluoro-4-{3-(4-metoksi-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-benzonitril
[0180]
[0181] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 52% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.88-1.97 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 4H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.78-3.82(m, 5H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.49 (m, 4H), 7.65-7.69 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C24H24FN5O2, 434; Pronađeno, 434.
Primer 56: 5- {3-(4-etil-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-piridin-2-karbonitril
[0182]
[0183] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 70% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.14-3.34 (m, 4H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.37 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C24H26N6O, 415; Pronađeno, 415.
Primer 57: 4-{3-(4-etil-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2- fluoro-benzonitril
[0184]
[0185] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 66% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.15-3.21(m, 1H), 3.14-3.34 (m, 4H), 3.39-3.55 (m, 2H), 3.57-3.77 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 6H), 7.62-7.66 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C25H26FN5O, 432; Pronađeno, 432.
Primer 58: 5-{3-(4-ciklopropil-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidropirazin-2-il}-piridin-2-karbonitril
4
[0187] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 47% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.70-0.74 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.59 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C25H26N6O, 427; Pronađeno, 427.
Primer 59: 4-{3-(4-ciklopropil-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidropirazin-2-il}-2-fluoro-benzonitril
[0188]
[0189] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 47% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.70-0.74 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C26H26FN5O, 444; Pronađeno, 444.
Primer 60: 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-3-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril
[0190]
[0191] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 43% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.6 δ 8-1.77 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.80-4.90 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C25H24FN7O, 458; Pronađeno, 458.
Primer 61: 4-{3-(4-ciklopropilmetoksi-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidropirazin-2-il}-2-fluoro-benzonitril
[0192]
[0193] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 60% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.34-0.38 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C27H28FN5O2, 474; Pronađeno, 474.
Primer 62: 4-{3-(4-etoksi-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((36)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluoro-benzonitril
[0195] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 60% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.75-1.80 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C25H26FN5O2, 448; Pronađeno, 448.
Pimer 63: 2-fluoro-4-[4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril
[0196]
[0197] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 60% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.85-1.97 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.53 (m, 6H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C24H21F4N5O2, 488; Pronađeno, 488.
Primer 64: 2-Fluoro-4-[4-(3-hidroksi-propil)-6-(4-metilamino-piperidin-1-il)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril
[0198]
[0199] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 20% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 37.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.76-1.86 (m, 4H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.75 δ (s, 3H), 3.14-3.15 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 3H), 3.87-3.90 (m, 2H), 4.91-4.96 (m, 2H), 7.15-7.29 (m, 6H), 7.48-7.49 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C27H30FN5O2, 476; Pronađeno, 476.
Primer 65: 2-Fluoro-4-[4-(2-hidroksi-etil)-6-(4-metilamino-piperidin-1-il)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidropirazin-2-il]-benzonitril
[0200]
[0201] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 37.5% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 37.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.70-1.75 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.99 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.29-3.30 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.87-4.88 (m, 2H), 7.12 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
[M+H] Izračunato za C26H28FN5O2, 462; Pronađeno, 462.
Primer 66: 4-[6-(4-Amino-piperidin-1-il)-4-metil-3-(6-metil-piridin-3il)-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril
[0202]
[0203] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 45% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.82-1.92 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.86-4.88 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C23H23FN6O, 419; Pronađeno, 419
Priprema 67A: 6-hloro-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0204]
[0205] U smešu 6-hloropiridin-2-ol (10.0 g, 77.5 mmol) i K2CO3(37.4 g, 271.3 mmol) u acetonu (100 mL) je dodat jodometan (38.5 g, 271.3 mmol) i reakcija je zagrevana do refluksa preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i nerastvorljivi materijali su filtrirani. Rastvarač je koncentrovan u vakumu i ostatak se podeljen između H2O i DCM. Organski sloj je osušen i koncentrovan. Čvrste supstance su bile pretvorene u suspenziju u dietil-etru na RT tokom 30 minuta, filtrirane, isprane sa etrom i osušene da bi se dobilo 6.5 g (59%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 3.73 (s, 3H), 6.51-6.59 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C6H6ClNO, 144; Pronađeno, 144.
Priprema 67B: 6-(4-metoksifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0206]
[0207] U smešu 6-hloro-1-metilpiridin-2(1H)-on (520 mg, 3.64 mmol) u toluenu/EtOH/H2O (5 mL/5 mL/7.5 mL), 4-metoksifenilboronska kiselina (553 mg, 3.64 mmol), Pd(PPh3)4(42 mg, 0.036 mmol), Na2CO3(1157 mg, 10.92 mmol) i LiCl·H2O (218 mg, 3.64 mmol) je produvan azotom i mešan preko noći na 120°C. Dodata je voda i reakcija je ekstrahovana sa EA (3x). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (1:5, EA:PE) da bi se dobilo 0.55 g (70%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.39 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.07 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H),6.97-6.99 (m, 2H), 7.27-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C13H13NO2, 216; Pronađeno, 216.
Priprema 67C: 3,5-dibromo-6-(4-metoksifenil)-1-metilpiridm-2(1H)-on
[0208]
[0209] U rastvor 6-(4-metoksifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on (0.55 g, 2.42 mmol) u AcOH (10 mL) je dodat brom (0.78 g, 4.84 mmol) u kapima, i smeša je mešana na RT preko noći. Dodata je voda i reakcija je ekstrahovana sa DCM (3x). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni i koncentrovani da bi se dobilo 0.60 g (67% ) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.34 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).
Priprema 67D: tert-butil-1-(5-bromo-6-(4-metoksifenil)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-ilkarbamat
[0210]
[0211] Smeša 3,5-dibromo-6-(4-metoksifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-on (0.60 g, 1.62 mmol), (0.33 g, 1.62 mmol), Pd(OAc)2(36 mg, 0.16 mol), Cs2CO3(5.3 g, 16.2 mmol) i BINAP (100 mg, 0.16 mmol) je produvana sa azotom i mešana na 120°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i nerastvorljivii materijali su filtrirani. Rastvarač je koncentrovan u vakumu, i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (1:1, EA:PE) da bi se dobilo 0.65 g (82%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (s, 9H),1.57-1.59 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H),3.27 (s, 3H), 3.62-3.73 (m, 3H),3.87 (s, 3H), 4.51-4.53 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
Priprema 67E: tert-butil 1-(5-(4-cijano-3-fluorofenil)-6-(4-metoksifenil)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-ilkarbamat
[0212]
[0213] Smeša tert-butil-1-(5-bromo-6-(4-metoksifenil)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-ilkarbamata (0.65 g,1.32 mmol), tert-butil piperidin-4-ilkarbamata (436 mg, 2.64 mmol), Pd(dppf)2Cl2(95 mg, 0.13 mmol) i Na2CO3(420 mg, 3.96 mmol) u DMF/H2O (20 mL/3 mL) je produvana sa azotom i mešana na 100°C tokom 2h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i nerastvorljivi materijali su filtrirani. Rastvarač je koncentrovan u vakumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (1:1, EA:PE) da bi se dobilo 0.20 g (28%) jedinjenja iz naslova [M+H] Izračunato za C30H33FN4O4, 533; Pronađeno, 533.
1
Primer 67: 4-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorobenzonitril
[0214]
[0215] U rastvor tert-butil 1-(5-(4-cijano-3-fluorofenil)-6-(4-metoksifenil)-1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)piperidin-4-ilkarbamata (0.2 g, 0.38 mmol) u EA (10 mL) je dodat rastvor 4N HCl u EA (5 mL), i smeša je mešana na RT tokom 2h. Rastvarač je koncentrovan u vakumu i ostatak je preččišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo 80 mg (45%) jedinjenja iz naslova kao HCl so.<1>H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.14-2.23 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.53-3.65 (m, 3H), 3.80 (s, 3 H), 3.88-3.91 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.85 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C25H25FN4O2, 433; Pronađeno, 433.
Primer 68: 5-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)pikolinonitril
[0216]
[0217] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 13% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 2.10-2.15 (m, 2H), 2.28-2.31 (m, 2H), 3.33-3.34 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.88-3.91 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.38 (t, J= 0.8 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C24H24N5O2, 416; Pronađeno, 416.
2
Primer 69: (S)-5-(2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)pikolinonitril
[0218]
[0219] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 22% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.89-1.94 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.34-3.35 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.45-3.50 (m, 3H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
[M+H] Izračunato za C24H25N5O2, 416;Pronađeno, 416.
Primer 70: (S)-2-fluoro-4-(2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)benzonitril
[0220]
[0221] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 44% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.88-1.94 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 3H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 3H), 8.38 (s, 1 H). [M+H] Izračunato za C25H25FN4O2, 433; Pronađeno, 433.
Primer 71: (S)-5-(2-(4-etilfenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)pikolinonitril
[0223] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 15% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83-2.87 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.373.47 (m, 7H), 3.51-3.56 (m, 1H), 6.81 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.36 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C25H27N5O, 414; Pronađeno, 414.
Primer 72: (S)-4-(2-(4-etilfenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorobenzonitril
[0224]
[0225] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 27% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81-2.85 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 7H), 3.51-3.55 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C26H27FN4O, 431; Pronađeno, 431.
Primer 73: (S)-5-(2-(4-ciklopropilfenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)pikolinonitril
4
[0227] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 13% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 0.70-0.73 (m, 2H), 1.02-1.05 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.27-2.32 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.37-3.49 (m, 7H), 3.51-3.56 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.11 (s, 4H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.36 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C26H27FN4O, 426; Pronađeno, 426.
Primer 74: (S)-4-(2-(4-ciklopropilfenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorobenzonitril
[0228]
[0229] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 29% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR(400 MHz, MeOD-d4): δ 0.70-0.74 (m, 2H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 7H), 3.54-3.59 (m, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 6H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C27H27N5O, 443; Pronađeno, 443.
Primer 75: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-oksopiridin-3-il]benzonitril
[0231] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 16% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 2.33-2.37 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.69-3.70 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C25H26N4O, 399; Pronađeno, 399.
Primer 76: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-oksopiridin-3-il]-2-fluorobenzonitril
[0232]
[0233] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 11% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 2.25-2.28 (m, 2H), 2.37-2.40 (m, 5H), 3.44 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H). [M+H] Izračunao za C25H25FN4O, 417; Pronađeno, 417.
Primer 77: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]benzonitril
[0234]
[0235] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 13% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4):δ 2.19-2.23 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.83-3.88 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.03 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C25H26N4O2, 415; Pronađeno, 415.
Primer 78: 4-{2-(4-metoksifenil)-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-6-okso-3-hidropiridil}benzenkarbonitril
[0236]
[0237] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 14% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.14-2.18 (m, 2H), 2.41-2.44 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C26H28N4O2, 429; Pronađeno, 429.
Primer 79: 2-fluoro-4-{2-(4-metoksifenil)-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-6-okso(3-hidropiridil)}benzenkarbonitril
[0238]
[0239] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 78% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.12-2.16 (m, 2H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H).
[M+H] Izračunato za C26H27FN4O2, 447; Pronađeno, 447.
Primer 80: 4-{1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-2-(4-metilfenil)-6-okso-3-hidropiridil}benzenkarbonitril
[0240]
[0241] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 18% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.14-2.24 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.57-3.58 (m, 3H), 3.92-3.96 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C26H28N4O, 413; Pronađeno, 413.
Primer 81: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(ciklopropilmetil)-2-(4-metoksifenil)-6-oksopiridin-3-il]benzonitril
[0242]
[0243] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 21% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.14-0.18 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.99-4.01 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C28H30N4O2, 455; Pronađeno, 455.
Primer 82: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-etil-2-(4-metoksifenil)-6-oksopiridin-3-il]benzonitril
[0244]
[0245] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 21% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.23-2.29 (m, 2H), 2.37-2.40 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 3H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 2H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C26H28N4O2, 429; Pronađeno, 429.
Primer 83: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]benzonitril
[0246]
[0247] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 10% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67<. 1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 2.08-2.11 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 3H), 3.77-3.85 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.75 (m, 1 H). [M+H] Izračunato za C25H25FN4O2, 433; Pronađeno, 433.
Primer 84: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-fluorobenzonitril
[0248]
[0249] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 9% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 2.16-2.19 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 2 H), 3.45 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 3H), 3.91-3.95 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.77 (s, 1 H). [M+H] Izračunato za C25H24F2N4O2, 451; Pronađeno, 451.
Primer 85: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(ciklopropilmetil)-2-(4-metoksifenil)-6-oksopiridin-3-il]-2-fluorobenzonitril
[0250]
1
[0251] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 21% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.14-0.17 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H), 0.96-1.02 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.33-2.36 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.99-4.01 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.83 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C28H29FN4O2, 473; Pronađeno, 473.
Primer 86: 2-fluoro-4-[2-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-6-oksopiridin-3-il]benzonitril
[0252]
[0253] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 7% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 2.23-2.23 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2 H), 2.82 (s, 3H), 3.46 (s, 3H),3.52-3.57 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 5H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C26H26F2N4O2, 465; Pronađeno, 465.
Primer 87: 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-etil-2-(4-metoksifenil)-6-oksopiridin-3-il]-2-fluorobenzonitril
[0254]
1 1
[0255] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 25% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H). [M+H] Izračunato za C28H29FN4O2, 473; Pronađeno, 473.
Primer 88: 2-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-cijano-3-fluorofenil)-6-(4-metoksifenil)-2-oksohidropirazinil]acetamid
[0256]
[0257] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 13% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.74-1.78 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.86-4.90 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 1H). [M+H] Izračunato za C25H25FN6O3, 476; Pronađeno, 477.
Primer 89: 3-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-cijano-3-fluorofenil)-6-(4-metoksifenil)-2-oksohidropirazinil]propanamid
[0258]
1 2
[0259] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao HCl so u 16% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.72-1.78 (m, 2H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76-4.80 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04-7.17 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C26H27FN6O3, 490; Pronađeno, 491.
Primer 90: 4-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-cijano-3-fluorofenil)-6-(4-metoksifenil)-2-oksohidropirazinil]butanamid
[0260]
[0261] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao slobodna baza u 11% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 16.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.52-1.55 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96-3.02 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 4.76-4.80 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.26 (m, 4H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C27H29FN6O3, 504; Pronađeno, 505.
Primer 91: 4-{5-(4-aminopiperidil)-2-[6-(dimetilamino)(3-piridil)]-1-metil-6-okso(3-hidropiridil)}-2-fluorobenzenkarbonitril
1
[0263] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao slobodna baza u 14% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.47-2.30 (m, 2H), 2.39-2.42 (m, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.59-3.71 (m, 3H), 3.95-3.98 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H). [M+H] Izračunato za C25H27FN6O, 446; Pronađeno, 447.
Primer 92: 4-{2-[6-(dimetilamino)(3-piridil)]-1-metil-5-[4 (metilamino)piperidil]-6-okso-3-hidropiridil}benzenkarbonitril
[0264]
[0265] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao slobodna baza u 16% ukupnom prinosu prema opštem postupku za pripremu Primera 67.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.18-2.24 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 3.51-3.54 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
[M+H] Izračunato za C26H30N6O, 442; Pronađeno, 443.
1 4
1
II. Biološka procena
Primer 1a: Test inhibicije in vitro enzima - LSD-1
[0266] Ovo ispitivanje određuje sposobnost testnog jedinjenja da inhibira aktivnost LSD1 demetilaze. E.coli izraženi humani LSD1 pune dužine (pristupni broj 060341) kupljen je od Active Motif (Kat#31334).
[0267] Enzimski test aktivnosti LSD1 je zasnovan na otkrivanju vremenski razređene fluorescentne rezonance prenosa energije (TR-FRET). Inhibitorna svojstva jedinjenja na LSD1 su određena u formatu ploče sa 384 jažica pod sledećim reakcionim uslovima: 0.1-0.5 nM LSD1, peptid obeležen sa 50 nM H3K4me1-biotinom (Anaspec cat # 64355), 2 µM FAD u puferu za ispitivanje od 50 mM HEPES, pH 7.3, 10 mM NaCl, 0.005% Brij35, 0.5 mM TCEP, 0.2 mg/ml BSA. Produkt reakcije je kvantitativno određen TR-FRET nakon dodatka reagensa za detekciju Phycolink Streptavidin-allophycocyanin (Prozyme) i Europium-anti-nemodifikovani histon H3 lizin 4 (H3K4) antitela (PerkinElmer) u prisustvu inhibitora LSD1, kao što je 1.8 mM Tranilcipromin hidrohlorid (2-PCPA) u puferu za otkrivanje LANCE (PerkinElmer) do krajnje koncentracije od 12.5 nM, i 0.25 nM respektivno.
[0268] Reakcija ispitivanja je izvedena prema sledećem postupku: 2 µl smeše 150 nM H3K4me1-biotin označenog peptida sa 2 µl serijski razblaženog ispitnog jedinjenja sa 11 tačaka u 3% DMSO su dodati u svaku jažicu pločice, praćeni dodatkom 2 µL 0.3 nM LSD1 i 6 µM FAD da se pokrene reakcija. Reakciona smeša se zatim inkubirana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, i završena dodatkom 6 µL 1.8 mM 2-PCPA u puferu za otkrivanje LANCE koji sadrži 25 nM Fikolink Streptavidin-alofikocijanin i 0.5 nM Europium-anti nemodifikovano H3K4 antitelo. Enzimska reakcija je prekinuta tokom 15 minuta ako je u pločici korišćen enzim 0.5 LSD1. Pločice su očitane od strane tzv. "EnVision Multilabel
1
Reader" u TR-FRET načinu (ekscitacija na 320 nm, emisija na 615 nm i 665 nm) nakon 1 satne inkubacije na sobnoj temperaturi. Izračunat je odnos (665/615) za svaku jažicu i ugrađen je da se odredi konstanta inhibicije (IC50).
[0269] Sposobnost ovde prikazanih jedinjenja da inhibiraju aktivnost LSD1 je kvantifikovana i određena je IC50vrednost. Tabela 3 obezbeđuje IC50vrednosti različitih supstituisanih heterocikličnih jedinjenja otkrivenih ovde.
TABELA 3
1
1
1
11
Primer 2: In Vitro test inhibicije enzima - selektivnost MAO
[0270] Dobijeni su humani rekombinantni monoamin oksidaza proteini MAO-A i MAO-B. MAO-e kataliziraju oksidativnu deaminaciju primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina. U cilju praćenja enzimske aktivnosti MAO i/ ili njihove brzine inhibicije pomoću inhibitora (više inhibitora) od interesa, izveden je skrining test na osnovu fluorescencije (inhibitor). 3-(2-Aminofenil)-3-oksopropanamin (kinuramin dihidrobromid, Sigma Aldrich), nefluorescentno jedinjenje je izabrano kao supstrat. Kinuramin je nespecifičan supstrat za obe aktivnosti MAO-a. Dok se podvrgava oksidativnoj deaminaciji MAO aktivnostima, kinuramin se konvertuje u 4-hidroksihinolin (4-HQ), rezultirajući fluorescentnim produktom.
11
[0271] Aktivnost monoamin oksidaze je procenjena merenjem konverzije kinuramina u 4-hidroksihinolin. Testobvi su izvedeni na crnim pločicama sa 96 jažica sa bistrim dnom (Corning) u konačnoj zapremini od 100 µl. Pufer za test je bio 100 mM HEPES, pH 7.5. Svaki eksperiment je izveden u tri primerka u okviru istog eksperimenta.
[0272] Ukratko, fiksna količina MAO (0.25 µg za MAO-A i 0.5 µg za AO-B) je inkubirana na ledu 15 minuta u reakcionom puferu, u odsustvu i/ili u prisustvu različitih koncentracija jedinjenja kao što je otkriveno ovde (npr., od 0 do 50 µM, zavisno od jačine inhibitora). Tranilcipromin (Biomol International) je korišćen je kao kontrola inhibicije.
[0273] Posle napuštanja enzma (više enzima) koji su bili u interakciji sa test jedinjenjem, 60 do 90 µM kinuramina je dodato u svaku reakciju za MAO-B i MAO-A test respektivno, a reakcija je ostavljena tokom 1 sata na 37°C u mraku. Oksidativna deaminacija supstrata je zaustavljena dodavanjem 50 mµl 2N NaOH. Konverzija kinuramina u 4-hidroksihinolin je praćena fluorescencijom (ekscitacija na 320 nm, emisija na 360 nm) korišćenjem čitača mikroploča (Infinite 200, Tecan). Arbitrirane jedinice su korišćene za merenje nivoa fluorescencije proizvedene u odsustvu i/ili u prisustvui test jedinjenja.
[0274] Maksimalna aktivnost oksidativne deaminacije je dobijena merenjem količine 4-hidroksihinolina formiranog iz deaminacije kinuramina u odsustvu test jedinjenjai ispravljenog za pozadinsku<fluorescenciju. Ki (IC>50) svakog inhibitora je određen na Vmax/2.
Primer 3: LSD1 CD11b ćelijski test
[0275] Da bi se analizirala efikasnost inhibitora LSD1 u ćelijama izveden je test protočne citometrije CD11b. Inhibicija LSD1 indukuje ekspresiju CD11b u ćelijama THP-1 (AML) koja se može meriti protočnom citometrijom. THP-1 ćelije su posejane u 100,000 ćelija/jažici u 10% fetalnom goveđem serumu koji sadrži RPMI 1640 medijum u pločici od 24 jažice sa konačnim zapreminom od 500 µl po jažici. LSD1 test jedinjenja su serijski razblažena u DMSO. Razblaženja su dodata u svaku jažicu, u skladu sa finalnom koncentracijom od 0.2% DMSO. Ćelije su inkubirane na 37 stepeni Celzijusa u 5%<CO>2tokom 4 dana. 250 µl svake jažice je prebačeno u jažicu u ploči sa okruglim dnom od 96 jažica. Ploča je centrifugirana na 1200 rpm (obrtaja/min) na 4 stepena Celzijusa u tzv. "Beckman Coulter Alegra 6KR" centrifugi tokom 5 minuta. Medijum je uklonjen ostavljajući ćelije na dnu jažica. Ćelije su isprane u 100 µL hladnog HBSS (Hank-ovog balansiranog rastvora soli) plus 2% BSA (goveđi serumski albumin) rastvor i centrifugirane tokom 5 minuta na 1200 obrtaja/min na 4 stepena Celzijusa. Ispiranje je uklonjeno. Ćelije su ponovo suspendovane u 100 µl HBSS plus 2% BSA koji sadrži 1:15 razblaženje mišjeg anti-CD11b antitela konjugovanog APC-om (BD Pharmingen Cat # 555751) i inkubirane na ledu tokom 25 minuta. Ćelije su centrifugirane i isprane dva puta u 100 µl HBSS plus 2% BSA. Posle poslednjeg centrifugiranja ćelije su ponovo suspendovane u 100 µl HBSS plus 2% BSA koji sadrži 1 ug/mL DAPI (4 ', 6-diamidino-2-fenilindol). Ćelije su zatim analizirane protočnom citometrijom u tzv.
"BD FACSAria" mašini. Ćelije su analizirane za CD11b ekspresiju. Procenat ćelija koje eksprimiraju CD11b za svaki inhibitor koncentracije je korišćen za određivanje IC50krive za svako analizirano jedinjenje.
[0276] Tabela 4 obezbeđuje ćelijske IC50vrednosti različitih supstituisanih heterocikličnih jedinjenja otkrivenih ovde.
Tabela 4
11
11
11
11
11
12
Primer 4: Test proliferacije ćelijske linije Kasumi-1 AML (MTS –ćelijski test)
[0277] Kolorimetrijski ćelijski test za procenu sposobnosti inhibitora malog molekula LSD-1 da utiče na proliferaciju uspostavljene ćelijske linije Kasumi-1 raka AML.
Pozadina testa
[0278] Pokazalo se da protein LSD-1 igra ključnu ulogu u biologiji raznih vrsta raka, uključujući SCLC i AML. Da se pokaže inhibicija malog molekula LSD-1 kao potencijalne terapije protiv raka, sproveden je test za merenje stepena proliferativne inhibicije u uspostavljenoj ćelijskoj liniji raka AML.
Princip testa
[0279] Ovaj ćelijski-MTS test je sedmodnevni kolorimetrijski test baziran na ploči koji kvantifikuje količinu novostvorenog NADH u prisustvu i odsustvu test jedinjenja. Ovi nivoi NADH su korišćeni kao proksi za kvantifikaciju proliferacije ćelije raka.
Metod ispitivanja ukratko
[0280] Uspostavljena ćelijska linija raka Kasumi-1 sa verifikovanom mutacijom p53 kupljena je od American Type Culture Collection (ATCC) i rutinski je pasažirana prema ATCC objavljenim protokolima. Za rutinski test, ove ćelije su zasejane u gustini od 20.000 ćelija po 96 jažica.24 sata nakon zasađivanja, ćelije su primile razblaživanje u 11 tačaka test jedinjenja, sa rasponima koncentracije od 100 µM do 2.0 nM. Ćelije su inkubirane u prisustvu jedinjenja tokom 168 sati na 37°C, 5% CO2. Na krajuperioda inkubacije ovog jedinjenja uklonjeno je 80 µl medijuma i dodato je 20 µL CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay solution (Promega). Ćelije su inkubirane sve dok je OD490 > 0.6. IC50vrednosti suizračunate korišćenjem softverskog paketa IDBS XLfit i uključuju pozadinske oduzete vrednosti OD490 i normalizaciju na DMSO kontrole.
[0281] Tabela 5 obezbeđuje Kasumi-1 ćelijske IC50vrednosti različitih supstituisanih heterocikličnih jedinjenja opisanih ovde.
Tabela 5
Primer 5a: In vivo ksenografska studija - MCF-7 ksenograf
[0282] Kuglice sa vremenskim oslobađanjem koje sadrže 0.72 mg 17-β Estradiola supkutano su implantirane u nu/nu miševe. MCF-7 ćelie su gajene u RPMI koji sadrže 10% FBS na 5% CO2, 37°C. Ćelije su spinovajne i ponovo suspendovane u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigela u 1X10<7>ćelija/mL. MCF-7 ćelije su supkutano injektirane (100µL/životinji) na desnom boku 2-3 dana nakon
12
implantacije peleta, i zapremina tumora (dužina x širina<2>/2) je praćena dvonedeljno. Kada tumori dosegnu prosečnu zapreminu od 200 mm<3>, životinje su randomizirane-izabrane nasumično i lečenje je započeto. Životinje su tretirane sa nosačem ili jedinjenjem dnevno tokom 4 nedelje. Zapremina tumora i telesna težina su praćene dvonedeljno tokom cele studije. Na kraju perioda tretmana, uzorci plazme i tumora su uzeti za farmakokinetičke i farmakodinamičke analize, respektivno.
Primer 5b: In vivo ksenografska studija - LNCaP ksenograf
[0283] LNCaP ćelije sa stabilnim padom LSDl (shLSDl ćelije) ili kontrolne ćelije (kao što su shNTC ćelije) su inokulirane u dorzalni bok golih-laboratorijskih miševa supkutanom injekcijom (kao što je 3 x<106>ćelija u 100 µl 50% RPMI 1640/BD Matrigel). Težina miša i veličina tumora su izmerene jednom nedeljno, i zapremina tumora je procenjena korišćenjem formule (7i/6) (LxW), pri čemu je L = dužina tumora i W = širina tumora. Izvedena su dva uzorka t-testa da bi se utvrdile statističke razlike u prosečnoj zapremini tumora između dve grupe.
[0284] Nemodifikovane LNCaP ćelije su inokulirane supkutanom injekcijom u dorzalni bok golihlaboratorijskih miševa (kao što su 3 x 10<6>ćelije u 100 µl 50% RPMI 1640/BD Matrigel). Posle tri nedelje, miševi su injektirani intraperitonealno jednom dnevno sa vodom (kontrola), pargilinom (0.53 mg ili 1.59 mg; konačna koncentracija 1 ili 3 mM, pod pretpostavkom 70% bioraspoloživosti) ili XB154 (4 ili 20 µg; 1 ili 5 µM konačna koncentracija, pod pretpostavkom 70% bioraspoloživosti) ili tretirani sa testnim jedinjenjem (5 mg/kg svake nedelje ili 10 mg/kg svake nedelje). Tretman je nastavljen tokom tri nedelje, a za to se vreme težina miša i zapremona tumora su izmerene kao što je navedeno iznad.
[0285] shLSDl LNCaP ćelije ili kontrolne ćelije su innjektirane u gole-laboratorijske miševe kao iznad. Posle tri nedelje, miševi su tretirani sa 2.6 µg mitomicina C (predviđena konačna koncentracija od 1 µM uz pretpostavku 40% bioraspoloživosti), olaparibom (na primer, oko 0.5 mg/kg do 25 mg/kg) ili nosačem intraperitonealno jednom dnevno tokom tri nedelje. U drugim primerima, nemodifikovane LNCaP ćelije su injektirane u gole-laboratorijske miševe kao što je navedeno iznad.
[0286] Posle tri nedelje, miševi su tretirani sa test jedinjenjima, ili nosačem kao iznad, plus MMC ili olaparib. Tretman se nastavljatokom tri nedelje, za koje vreme su merene težina miša i zapremina tumora kao iznad.
[0287] Smanjenje zapremine tumora u poređenju sa kontrolom kod miševa injektiranih sa shLSDl ćelijama ukazuje da inhibicija LSDl smanjuje rast tumora in vivo.
[0288] Slično tome, smanjenje zapremine tumora u poređenju sa kontrolom kod miševa injektiranim sa LNCaP ćelijama i tretiranim sa jedinjenjem opisanim ovde, ukazuje da inhibicija LSDl smanjuje rast tumora in vivo. Konačno, smanjenje zapremine tumora kod miševa injektiranim LNCaP ćeljama i tretiranim sa jedinjenjem opisanim ovde plus olaparibom u poređenju sa miševima tretiranim sa jedinjenjem otkrivenim ovde, ukazuje da inhibicija LSDl plus inhibicija PARP smanjuje rast tumora in vivo.
[0289] Sakupljeno tkivo ksenografta je ispitano na postojanje inhibicije LSDl. Ovo je procenjeno sa Vestern blotovima da bi se ispitali globalni nivoi histonskih oznaka 2MK4 i 2MK9, ekspresija gena FA/BRCA, ubikvitinacija FANCD2 i nivoi proteina LSDl u slučajevima ćelija shRNA. Smanjenje jednog ili više ovih parametara ukazuje na efikasnu inhibiciju LSD 1. Pored toga, efekti na popravljanje oštećenja DNK su procenjeni sa bojenjem za H2AX fokuse.
III. Priprema farmaceutskih doznih oblika
Priprema 1: Oralna tableta
[0290] Tableta je pripremljena mešanjem 48% po težini Jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, 45% po težini mikrokristalne celuloze, 5% po težini nisko-supstituisane hidroksipropil celuloze i 2% po težini magnezijum stearata. Tablete su pripremljene direktnom kompresijom. Ukupna težina komprimiranih tableta se održava na 250-500 mg.
12
Claims (18)
- Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,pri čemu, A je N ili C-R, pri čemu R je vodonik ili opciono supstituisani alkil; <W1>i W<2>su nezavisno izabrani od N, C-H, ili C-F; X je vodonik, halogen, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkilalkil, opciono supstituisani heterociklilalkil, opciono supstituisani aralkil, opciono supstituisani heteroarilalkil, opciono supstituisani alkin, opciono supstituisani karbociklilalkinil, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril; Y je opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkilalkil, heterociklilalkil ili aralkil; i Z je opciono supstituisana grupa izabrana od N-heterociklila, -O-heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila, ili -N(Me)-heterociklilalkila; i pri čemu ako je Z opciono supstituisana heterociklilalkil grupa izabrana od -O-heterociklilalkila, -N(H)-heterociklilalkila ili -N(Me)- heterociklilalkila, onda heterociklilalkil grupa ima formulu -R<c>-heterociklil, pri čemu R<c>je opciono supstituisani C1-C3alkilenski lanac i heterociklil je opciono supstituisani azot koji sadrži 5-člani heterociklil.
- 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu W<2>je C-H.
- 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu je W<1>izabran iz grupe koja se sastoji od C-F, C-H i N.
- 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1-3, pri čemu je X izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, opciono supstituisanog alkila, supstituisanog alkina, opciono supstituisanog karbociklilalkinila, opciono supstituisanog arila i opciono supstituisanog heteroarila.
- 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je opciono supstituisani aril opciono supstituisani fenil.
- 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je opciono supstituisani heteroaril izabran od opciono supstituisanog piridinila, opciono supstituisanog pirazolila, ili opciono supstituisanog indazolila.
- 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima od 1 do 6, pri čemu je Z opciono supstituisani -O-heterociklilalkil, opciono supstituisani -N(H)-heterociklilalkil, opciono supstituisani -N(Me)-heterociklilalkil.
- 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je R<c>opcionosupstituisani C1alkilenski lanac.
- 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima od 1 do 6, pri čemu je Z opciono supstituisani N-heterociklil.
- 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je opciono supstituisani N-heterociklil 4-, 5-, 6-, ili 7-člani N-heterociklil, opciono supstituisani piperidin, opciono supstituisani piperidin je opciono supstituisani 4-aminopiperidin.
- 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima od 1 do 10, pri čemu je Y izabran iz grupe koja se sastoji od opciono supstituisanog cikloalkilalkila, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, i opciono supstituisanog aralkila.
- 12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je opciono supstituisani alkil opciono supstituisani C1-C3alkil, opciono supstituisani C1alkil, i metil grupa.
- 13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu A je N ili pri čemu A je C-R, ili pri čemu A je C-R i R je vodonik, ili pri čemu A je C-R i R je opciono supstituisani alkil.
- 14. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrana iz grupe koja se sastoji od: 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-benzil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4-metilfenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(2-fluorofenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3-hloro-benzil)-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-etil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-ciklopropilmetil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(3-fluorofenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4-fluorofenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(3-metoksifenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(4-metoksifenil)metil]-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-5-okso-4-[(1R)-1-feniletil]-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-5-okso-4-[(1S)-1-feniletil]-4,5-dihidroipirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-5-okso-4-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-5-okso-4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4, 5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-6-{[(3S)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-6-{[(3R)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 5-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]piridin-2-karbonitril; 12 4-{4-metil-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il}benzonitril; 4-[6-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(3-aminopiperidin-1-il)-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[4-metil-3-(4-metilfenil)-6-{oktahidro-1H-pirolo[3,4-c]piridin-5-il}-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-(6-{2,8-diazaspiro[4.5]dekan-8-il}-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il)benzonitril; 4-(6-{dekahidropirolo[3,4-d]azepin-6-il}-4-metil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il)benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-4-etil-3-(4-metilfenil)-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-etilfenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[3-(4-etilfenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3S)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[3-(4-etilfenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3R)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-metoksifenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[3-(4-metoksifenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3S)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[3-(4-metoksifenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3R)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-3-(4-ciklopropilfenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[3-(4-ciklopropilfenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3S)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[3-(4-ciklopropilfenil)-4-metil-5-okso-6-{[(3R)-pirolidin-3-ilmetil]amino}-4,5-dihidropirazin-2-il]benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-metoksi-etil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-hidroksi-etil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciklopropil-fenil)-4-(2-hidroksi-etil)-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(3-metoksi-propil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(3-hidroksi-propil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-metoksi-etil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-(2-hidroksi-etil)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-(6-{[((3S)-pirolidin-3-il)metil]amino}-4-(2-metoksietil)-3-(4-metilfenil)-5-okso(4-hidropirazin-2-il))-2-fluorobenzenkarbonitril; 4-(6-{[((3S)-pirolidin-3-il)metil]amino}-4-(2-hidroksietil)-3-(4-metilfenil)-5-okso(4-hidropirazin-2-il))-2-fluorobenzenkarbonitril; 12 4-[6-(4-aminopiperidil)-4-(3-metoksipropil)-3-(4-metilfenil)-5-okso(4-hidropirazin-2-il)]-2-fluorobenzenkarbonitril; 4-[6-(4-aminopiperidil)-4-(3-hidroksipropil)-3-(4-metilfenil)-5-okso(4-hidropirazin-2-il)]-2-fluorobenzenkarbonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-3-fluoro-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-3-(6-metil-piridin-3-il)-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciklopropil-fenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-metoksi-fenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-piridin-2-karbonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-metoksi-fenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitrile; 5-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-3-(4-ciklopropil-fenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-piridin-2-karbonitril; 5-{3-(4-metoksi-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-piridin-2-karbonitril; 2-fluoro-4-{3-(4-metoksi-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-benzonitril; 5-{3-(4-etil-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-piridin-2-karbonitril; 4-{3-(4-etil-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluorobenzonitril; 5-{3-(4-ciklopropil-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-piridin-2-karbonitril; 4-{3-(4-ciklopropil-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluoro-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-3-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluoro-benzonitril; 4-{3-(4-ciklopropilmetoksi-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidropirazin-2-il}-2-fluoro-benzonitril; 4-{3-(4-etoksi-fenil)-4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-4,5-dihidro-pirazin-2-il}-2-fluoro-benzonitril; 2-fluoro-4-[4-metil-5-okso-6-[((3S)-pirolidin-3-ilmetil)-amino]-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-4,5-dihidroprazin-2-il]-benzonitril; 1 2-fluoro-4-[4-(3-hidroksi-propil)-6-(4-metilamino-piperidin-1-il)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 2-fluoro-4-[4-(2-hidroksi-etil)-6-(4-metilamino-piperidin-1-il)-5-okso-3-p-tolil-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-benzonitril; 4-[6-(4-amino-piperidin-1-il)-4-metil-3-(6-metil-piridin-3-il)-5-okso-4,5-dihidro-pirazin-2-il]-2-fluorobenzonitril; 4-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorobenzonitril; 5-(5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)pikolinonitril; (S)-5-(2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)pikolinonitril; (S)-2-fluoro-4-(2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)benzonitril; (S)-5-(2-(4-etilfenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)pikolinonitril; (S)-4-(2-(4-etilfenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorobenzonitril; (S)-5-(2-(4-ciklopropilfenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)pikolinonitril; (S)-4-(2-(4-ciklopropilfenil)-1-metil-6-okso-5-(pirolidin-3-ilmetilamino)-1,6-dihidropiridin-3-il)-2-fluorobenzonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-oksopiridin-3-il]benzonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-metil-2-(4-metilfenil)-6-oksopiridin-3-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]benzonitril; 4-{2-(4-metoksifenil)-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-6-okso-3-hidropiridil}benzenkarbonitril; 2-fluoro-4-{2-(4-metoksifenil)-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-6-okso(3-hidropiridil)}benzenkarbonitril; 4-{1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-2-(4-metilfenil)-6-okso-3-hidropiridil}benzenkarbonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(ciklopropilmetil)-2-(4-metoksifenil)-6-oksopiridin-3-il]benzonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-etil-2-(4-metoksifenil)-6-oksopiridin-3-il]benzonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]benzonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-fluorobenzonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(ciklopropilmetil)-2-(4-metoksifenil)-6-oksopiridin-3-il]-2-fluorobenzonitril; 2-fluoro-4-[2-(3-fluoro-4-metoksifenil)-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-6-oksopiridin-3-il]benzonitril; 4-[5-(4-aminopiperidin-1-il)-1-etil-2-(4-metoksifenil)-6-oksopiridin-3-il]-2-fluorobenzonitril; 1 1 2-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-cijano-3-fluorofenil)-6-(4-metoksifenil)-2-oksohidropirazinil]acetamid; 3-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-cijano-3-fluorofenil)-6-(4-metoksifenil)-2-oksohidropirazinil]propanamid; 4-[3-(4-aminopiperidil)-5-(4-cijano-3-fluorofenil)-6-(4-metoksifenil)-2-oksohidropirazinil]butanamid; 4-{5-(4-aminopiperidil)-2-[6-(dimetilamino)(3-piridil)]-1-metil-6-okso(3-hidropiridil)}-2-fluorobenzenkarbonitril; i 4-{2-[6-(dimetilamino)(3-piridil)]-1-metil-5-[4-(metilamino)piperidil]-6-okso-3-hidropiridil}benzenkarbonitril.
- 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
- 16. In vitro metoda regulisanja transkripcije gena u ćeliji koja sadrži inhibiranje aktivnosti lizin-specifične demetilaze 1 izlaganjem enzima lizin-specifične demetilaze 1 jedinjenju Formule (I).
- 17. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretiranju raka kod pacijenta.
- 18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu je rak izabran od raka prostate, raka dojke, raka mokraćne bešike, raka pluća i melanoma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462018365P | 2014-06-27 | 2014-06-27 | |
| PCT/US2015/038089 WO2015200843A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-06-26 | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
| EP15811526.1A EP3160956B1 (en) | 2014-06-27 | 2015-06-26 | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS60658B1 true RS60658B1 (sr) | 2020-09-30 |
Family
ID=54938856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20200980A RS60658B1 (sr) | 2014-06-27 | 2015-06-26 | Inhibitori lizin specifične demetilaze-1 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10011583B2 (sr) |
| EP (1) | EP3160956B1 (sr) |
| JP (2) | JP6587241B2 (sr) |
| KR (1) | KR102438302B1 (sr) |
| CN (1) | CN106660987B (sr) |
| AU (2) | AU2015279591A1 (sr) |
| BR (1) | BR112016030697B1 (sr) |
| CA (1) | CA2953810C (sr) |
| CL (1) | CL2016003350A1 (sr) |
| CO (1) | CO2017000362A2 (sr) |
| CY (1) | CY1123475T1 (sr) |
| DK (1) | DK3160956T3 (sr) |
| EA (1) | EA030946B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP17005635A (sr) |
| ES (1) | ES2812626T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20201337T1 (sr) |
| HU (1) | HUE050564T2 (sr) |
| IL (1) | IL249733B (sr) |
| LT (1) | LT3160956T (sr) |
| MX (1) | MX376632B (sr) |
| PL (1) | PL3160956T3 (sr) |
| PT (1) | PT3160956T (sr) |
| RS (1) | RS60658B1 (sr) |
| SG (2) | SG11201610866PA (sr) |
| SI (1) | SI3160956T1 (sr) |
| SM (1) | SMT202000443T1 (sr) |
| WO (1) | WO2015200843A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA201700069B (sr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015021128A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Imago Biosciences Inc. | Kdm1a inhibitors for the treatment of disease |
| LT3160956T (lt) | 2014-06-27 | 2020-09-10 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Lizinui specifinės demetilazės-1 inhibitoriai |
| MX395534B (es) * | 2014-07-03 | 2025-03-25 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina. |
| HRP20250119T1 (hr) | 2015-02-12 | 2025-03-28 | Imago Biosciences Inc. | Kdm1a inhibitor i njegova primjena u terapiji |
| CA2987876A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof |
| WO2017013061A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof |
| EA201892075A1 (ru) | 2016-03-15 | 2019-04-30 | Оризон Дженомикс, С.А. | Комбинации ингибиторов lsd1 для применения для лечения солидных опухолей |
| US11034991B2 (en) | 2016-03-16 | 2021-06-15 | Oryzon Genomics S.A. | Methods to determine KDM1A target engagement and chemoprobes useful therefor |
| US10150754B2 (en) | 2016-04-19 | 2018-12-11 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
| CN111194306B (zh) | 2016-08-16 | 2023-05-16 | 伊美格生物科学公司 | 用于制备kdm1a抑制剂的方法和过程 |
| WO2018083189A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors |
| JP7089506B2 (ja) * | 2017-04-10 | 2022-06-22 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物を有効成分として含有する抗真菌剤およびその使用方法 |
| JP2020121925A (ja) * | 2017-04-10 | 2020-08-13 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物とキノリン系化合物を含有する有害生物防除組成物および有害生物の防除方法、ならびに新規キノリン系化合物 |
| JP7071962B2 (ja) * | 2017-04-10 | 2022-05-19 | 三井化学アグロ株式会社 | ピリドン化合物と有害生物防除剤を含有する有害生物防除組成物および有害生物の防除方法 |
| LT3661510T (lt) | 2017-08-03 | 2025-01-27 | Oryzon Genomics, S.A. | Elgesio pakitimų gydymo būdai |
| CN112368272B (zh) * | 2018-03-21 | 2023-04-21 | 苏州浦合医药科技有限公司 | Shp2抑制剂及其用途 |
| US11578059B2 (en) * | 2018-05-11 | 2023-02-14 | Imago Biosciences. Inc. | KDM1A inhibitors for the treatment of disease |
| CN120837494A (zh) | 2019-03-20 | 2025-10-28 | 奥莱松基因组股份有限公司 | 使用kdm1a抑制剂如化合物伐菲德司他治疗注意缺陷多动症的方法 |
| SG11202109159VA (en) | 2019-03-20 | 2021-10-28 | Oryzon Genomics Sa | Methods of treating borderline personality disorder |
| WO2021004610A1 (en) | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors |
| KR20230167102A (ko) | 2021-04-08 | 2023-12-07 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | 골수성 암 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물 |
| EP4419504A4 (en) * | 2021-10-18 | 2025-09-03 | Imago Biosciences Inc | KDM1A INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASE |
| JP2025516648A (ja) | 2022-05-09 | 2025-05-30 | オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ | Ｌｓｄ１阻害薬を用いるｎｆ１変異腫瘍の治療法 |
| WO2023217758A1 (en) | 2022-05-09 | 2023-11-16 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors |
| WO2024110649A1 (en) | 2022-11-24 | 2024-05-30 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2599925A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Merck & Co., Inc. | Cgrp receptor antagonists |
| US20090186907A1 (en) * | 2006-06-21 | 2009-07-23 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Pyrazinones As Cellular Proliferation Inhibitors |
| BRPI0813244B8 (pt) * | 2007-06-27 | 2021-05-25 | Astrazeneca Ab | compostos derivados de pirazinona, composições compreendendo ditos compostos, uso dos compostos no tratamento de doenças de pulmão e composto intermediário |
| CL2008002793A1 (es) * | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
| US9006449B2 (en) * | 2010-07-29 | 2015-04-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors |
| WO2013185284A1 (en) * | 2012-06-12 | 2013-12-19 | Abbott Laboratories | Pyridinone and pyridazinone derivatives |
| JP6430512B2 (ja) | 2013-12-11 | 2018-11-28 | セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． | リジン特異的デメチラーゼ−１の阻害剤 |
| CN103804312B (zh) * | 2014-02-17 | 2016-04-20 | 四川百利药业有限责任公司 | 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途 |
| SI3137169T1 (sl) * | 2014-05-01 | 2022-04-29 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitorji lizin specifične demetilaze-1 |
| LT3160956T (lt) | 2014-06-27 | 2020-09-10 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Lizinui specifinės demetilazės-1 inhibitoriai |
-
2015
- 2015-06-26 LT LTEP15811526.1T patent/LT3160956T/lt unknown
- 2015-06-26 PT PT158115261T patent/PT3160956T/pt unknown
- 2015-06-26 KR KR1020177000953A patent/KR102438302B1/ko active Active
- 2015-06-26 SI SI201531328T patent/SI3160956T1/sl unknown
- 2015-06-26 SG SG11201610866PA patent/SG11201610866PA/en unknown
- 2015-06-26 JP JP2016575362A patent/JP6587241B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-06-26 MX MX2017000179A patent/MX376632B/es active IP Right Grant
- 2015-06-26 SM SM20200443T patent/SMT202000443T1/it unknown
- 2015-06-26 CA CA2953810A patent/CA2953810C/en active Active
- 2015-06-26 US US15/322,277 patent/US10011583B2/en active Active
- 2015-06-26 HU HUE15811526A patent/HUE050564T2/hu unknown
- 2015-06-26 SG SG10201911220TA patent/SG10201911220TA/en unknown
- 2015-06-26 WO PCT/US2015/038089 patent/WO2015200843A1/en not_active Ceased
- 2015-06-26 AU AU2015279591A patent/AU2015279591A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-26 ES ES15811526T patent/ES2812626T3/es active Active
- 2015-06-26 HR HRP20201337TT patent/HRP20201337T1/hr unknown
- 2015-06-26 BR BR112016030697-0A patent/BR112016030697B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-06-26 EA EA201692513A patent/EA030946B1/ru unknown
- 2015-06-26 PL PL15811526T patent/PL3160956T3/pl unknown
- 2015-06-26 RS RS20200980A patent/RS60658B1/sr unknown
- 2015-06-26 EP EP15811526.1A patent/EP3160956B1/en active Active
- 2015-06-26 CN CN201580046216.4A patent/CN106660987B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-06-26 DK DK15811526.1T patent/DK3160956T3/da active
-
2016
- 2016-12-22 IL IL249733A patent/IL249733B/en active IP Right Grant
- 2016-12-27 CL CL2016003350A patent/CL2016003350A1/es unknown
-
2017
- 2017-01-04 ZA ZA2017/00069A patent/ZA201700069B/en unknown
- 2017-01-16 CO CONC2017/0000362A patent/CO2017000362A2/es unknown
- 2017-01-26 EC ECIEPI20175635A patent/ECSP17005635A/es unknown
-
2018
- 2018-05-29 US US15/991,222 patent/US10597376B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-05-03 JP JP2019087186A patent/JP6851418B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2019-11-07 AU AU2019261771A patent/AU2019261771B2/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-02-03 US US16/780,704 patent/US11028066B2/en active Active
- 2020-08-14 CY CY20201100759T patent/CY1123475T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11028066B2 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
| JP6768857B2 (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤 | |
| TWI676620B (zh) | 離胺酸特異性去甲基酶-１之抑制劑 | |
| AU2015284197A1 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
| HK1231860A1 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
| HK1231860B (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
| HK1235332A1 (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 | |
| HK1235332B (en) | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |