[go: up one dir, main page]

RS60504B1 - Derivati indolin-2-ona - Google Patents

Derivati indolin-2-ona

Info

Publication number
RS60504B1
RS60504B1 RS20200807A RSP20200807A RS60504B1 RS 60504 B1 RS60504 B1 RS 60504B1 RS 20200807 A RS20200807 A RS 20200807A RS P20200807 A RSP20200807 A RS P20200807A RS 60504 B1 RS60504 B1 RS 60504B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dimethyl
methylpyrimidin
oxoindolin
compound
carboxamide
Prior art date
Application number
RS20200807A
Other languages
English (en)
Inventor
Delphine Gaufreteau
Sabine Kolczewski
Jean-Marc Plancher
Theodor Stoll
Remy Halm
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS60504B1 publication Critical patent/RS60504B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

OPIS
Predmetni izum odnosi se na derivate indolin-2-ona opšte formule
pri čemu
A je fenil ili petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, koja sadrži jedan ili dva N atoma, izabrana od
ili amid grupe -C(O)-NR<1>R<2>mogu da se formiraju zajedno sa dva susedna atoma ugljenika iz grupe A na dodatnom spojenom prstenu, izabrane od
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan halogenom, niži alkil supstituisan hidroksidom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi po izboru supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
Amidne grupe C(O)NR<1>R<2>i R<3>mogu imati različite pozicije na A.
Sada je otkriveno da se jedinjenja formule I mogu koristiti za lečenje bolesti CNS. Pokazano je da opisana jedinjenja poništavaju hiperlokomociju koju indukuje L-687,414 ((3R, 4R)-3amino-1-hidroksi-4-metil-pirolidin-2-on, antagonist glicinskog mesta NMDA), bihevioralni farmakodinamički model miša za shizofreniju, kako su opisali D. Alberati i sar. u Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185 – 191. Autori su opisali da se hiperlokomocija izazvana putem L-687,414 inhibira nizom poznatih antipsihotičkih lekova. Jedinjenja formule I pokazuju izrazitu aktivnost na ovom modelu. Ovi nalazi predviđaju antipsihotičku aktivnost ovih supstanci, što ih čini korisnim u lečenju pozitivnih (psihoza) i negativnih simptoma šizofrenije, zloupotrebe supstanci, zavisnosti od alkohola i droga, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, kognitivnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, poremećaja raspoloženja, značajnih depresija, rezistentne depresije, anksioznih poremećaja, Alchajmerove bolesti, autizma, Parkinsonove bolesti, hroničnog bola, graničnih poremećaja ličnosti, poremećaja spavanja, sindroma hroničnog umora, ukočenosti, antiinflamatornih efekata kod artritisa i problema sa ravnotežom, epilepsijom i neurorazvojnim poremećajima sa komorbidnom epilepsijom.
Pored preokreta eksperimenta hiperlokomocije izazvanog pomoću L-687,414, kao što je opisano gore, neka jedinjenja iz predmetnog pronalaska su testirana u SmartCube<®>, automatizovanom sistemu u kojem se digitalno beleži ponašanje miševa tretiranih jedinjenjima kao odgovor na višestruke izazove koji se snimaju digitalno i analiziraju računarskim algoritmima (Roberds i sar. Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol.5, Art.103, 1-4; Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99). Na taj se način neurofarmakološki efekti ispitivanog jedinjenja mogu predvideti preko sličnosti glavnih klasa jedinjenja, poput antipsihotika, anksiolitika i antidepresiva. Primeri 2, 7, 11, 16, 24 i 29 pokazuju sličnost sa atipičnim antipsihoticima. Rezultati su prikazani u tabeli 3.
Pored gore navedenih eksperimenata, pokazano je da su neka jedinjenja formule I takođe inhibitori ENT1 (protein ekvilibrativnog nukleozidnog transportera 1). Terapeutski potencijal ENT1 inhibitora je direktno ili indirektno (preko efekata modulacije adenozina i/ili adenozinskih receptora) opisan u literaturi za lečenje sledećih bolesti:
autoimunska bolest (US 2006/253263), kancer (WO9857643), virusne infekcije i gljivične infekcije (WO2004060902), neurodegenerativna bolest, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, psihijatrijske bolesti, zloupotreba supstanci, ADHD, depresija, epilepsija, anksioznost, šizofrenija (WO0168105, EP 1252910, EP1612210, WO2009018275), poremećaji spektra autizma (Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121., bol (WO2009062990, WO2009064497), upala, astma (US 2007213296, Inflammation research, 2011, 60, 75-76), kardiovaskularne bolesti (Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425), poremećaji spavanja (Psychopharmacology, 1987, 91,434-439), oftalmologija i upalne bolesti mrežnjače (World Journal of Diabetes, vol.1, 12 – 18), epilepsija i neurorazvojni poremećaji sa komorbidnom epilepsijom (ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al, Neuromol Med (2015) 17:1–11 and Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Williams-Karnesky et al J Clin Invest. avgust 2013; 123(8):3552-63.
Šizofrenija je složen mentalni poremećaj koji se obično pojavljuje u kasnoj adolescenciji ili ranoj zrelosti sa prevalencijom kod oko 1% odrasle populacije u svetu, što ima ogroman socijalni i ekonomski uticaj. Kriterijumi Udruženja evropskih psihijatara (ICD) i Američkog psihijatrijskog udruženja (DSM) za dijagnozu šizofrenije zahtevaju da budu prisutna dva ili više karakterističnih simptoma: deluzije, halucinacije, neorganizovan govor, grubo neorganizovano ili katatonično ponašanje (pozitivni simptomi) ili negativni simptomi (alogia, afektivno zaravnjenje, nedostatak motivacije, anhedonija). Kao grupa, osobe sa šizofrenijom imaju funkcionalna oštećenja koja mogu početi u detinjstvu, nastaviti se tokom odraslog života, i čine većinu pacijenata nesposobnim da zadrže normalan posao ili na neki drugi način imaju normalnu socijalnu funkciju. Oni takođe imaju skraćeni životni vek u odnosu na opštu populaciju, i pate od povećane prevalencije širokog spektra drugih neuropsihijatrijskih sindroma, uključujući zloupotrebu supstanci, opsesivno-kompulsivne simptome i abnormalne nenamenske pokrete. Šizofrenija je takođe povezana sa širokim rasponom kognitivnih poremećaja, bipolarnih poremećaja, jakih depresija i anksioznih poremećaja, čija ozbiljnost ograničava funkcionisanje pacijenata, čak i kada su psihotični simptomi dobro kontrolisani. Primarni tretman za šizofreniju su antipsihotički lekovi. Antipsihotici, na primer risperidon i olanzapin, ipak ne poboljšavaju u značajnoj meri negativne simptome i kognitivne disfunkcije.
Antipsihotici su pokazali kliničku efikasnost u lečenju sledećih bolesti:
Fibromijalgija, sindrom okarakterisan hroničnim generalizovanim bolom povezanim sa različitim somatskim simptomima, kao što su poremećaji spavanja, umor, ukočenost, problemi sa ravnotežom, preosetljivost na fizičke i psihološke stimuluse okoline, depresija i anksioznost (CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53).
Šizoafektivni poremećaji: uključuje psihotične i afektivne simptome, ovaj poremećaj spada u spektar između bipolarnih poremećaja (sa depresivnim i maničnim epizodama, zavisnošću od alkohola i droga, zloupotrebom supstanci) i šizofrenije. J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011,13, 5, 291-302
Značajna depresija: BMC Psychiatry 2011, 11, 86
Depresija rezistentna na lečenje: Journal of Psychopharmacology, 0 (0) 1- 16
Anksioznost: European Neuropsychopharmacology. 2011, 21, 429-449
Bipolarni poremećaji: Encephale. International J. of Neuropsychopharmacology, 2011,14, 1029-104, International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12; J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1- 15
Poremećaji raspoloženja: J. Psychopharmacol. 2012, 11. januara, CNS Drugs, 2010, 2, 131-61
Autizam: Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621 – 627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276
Alchajmerova bolest: J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128
Parkinsonova bolest: Movement Disorders, 2011, 26, 6
Sindrom hroničnog umora: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286 Granični poremećaj ličnosti: J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365 J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362
Antiinflamatorni efekti kod artritisa: European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60 Predmet ovog pronalaska su nova jedinjenja formule I. Primena takođe otkriva upotrebu takvih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za lečenje bolesti CNS povezanih sa pozitivnim (psihoza) i negativnim simptomima šizofrenije, zloupotrebe supstanci, zavisnosti od alkohola i lekova, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, kognitivnih oštećenja, bipolarnih poremećaja, poremećaja raspoloženja, značajne depresije, depresije rezistentne na lečenje, anksioznih poremećaja, Alchajmerove bolesti, autizma, Parkinsonove bolesti, hroničnog bola, graničnog poremećaja ličnosti, neurodegenerativne bolest, poremećaja spavanja, sindroma hroničnog umora, ukočenosti, inflamatornih bolesti, astme, Hantingtonove bolesti, ADHD, amiotrofne lateralne skleroze, artritisa, autoimunske bolesti, virusne i gljivične infekcije, kardiovaskularne bolesti, oftalmoloških i inflamatornih bolesti mrežnjače i problema sa ravnotežom, epilepsije i neurorazvojnih poremećaja sa komorbidnom epilepsijom.
Dalji ciljevi predloženog pronalaska su lekovi koji sadrže takva nova jedinjenja, kao i postupci za pripremu jedinjenja formule I, kombinacije jedinjenja formule I sa tržišnim antipsihoticima, antidepresivima, anksioliticima ili stabilizatorima raspoloženja. Primene takođe otkrivaju postupke lečenja poremećaja CNS kao što je gore spomenuto.
Ovim otkrićem obuhvaćeni su odgovarajući prolekovi jedinjenja formule I.
Čest antipsihotik za lečenje šizofrenije je olanzapin. Olanzapin (Zyprexa) pripada klasi lekova poznatim kao atipični antipsihotici. Tržišni lekovi su stavljeni u zagradu. Ostali članovi ove klase uključuju, na primer klozapin, (Clozaril), risperidon (Risperdal), aripiprazol (Abilify) i ziprasidon (Geodon).
Olanzapin je odobren za lečenje psihotičnih poremećaja, dugotrajno lečenje bipolarnih poremećaja i u kombinaciji sa fluoksetinom za lečenje depresivnih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajima, i za lečenje rezistentne depresije. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se kombinuju sa antipsihoticima kao što su olanzapin (Zyprexa), klozapin (Clozaril), risperidon (Risperdal), aripiprazol (Abilify), amisulprid (Solian), asenapin (Saphris), blonanserin (Lonasen), klotiapin (Entumine), iloperidon (Fanapt), lurasidon (Latuda), mozapramin (Cremin), paliperidon (Invega), perospiron (Lullan), kvetiapin (Seroquel), remoksiprid (Roxiam), sertindol (Serdolect), sulpirid (Sulpirid, Eglonyl), ziprasidon (Geodon, Zeldox), zotepin (Nipolept), haloperidol (Haldol, Serenace), droperidol (Droleptan), hlorpromazin (Thorazine, Largactil), flufenazin (Prolixin), perfenazin (Trilafon), prohlorperazin (Compazine), tioridazin (Mellaril, Melleril), trifluoperazin (Stelazine), triflupromazin (Vesprin), levomepromazin (Nozinan), prometazin (Phenergan), pimozid (Orap) i ciamemazin (Tercian).
Jedno poželjno ostvarenje pronalaska je kombinacija, u kojoj se nalazi antipsihotik olanzapin (Zyprexa), klozapin (Clozaril), risperidon (Risperdal), aripiprazol (Abilify) ili ziprasidon.
Osim toga, jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu da se kombinuju sa antidepresivima kao što su selektivni inhibitori preuzimanja serotonina [Citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro, Cipralex), paroksetin (Paxil, Seroxat), fluoksetin (Prozac), fluvoksamin (Luvox) (Zoloft, Lustral)], inhibitori preuzimanja serotonin-norepinefrina [duloksetin (Cymbalta), milnacipran (Ixel, Savella), venlafaksin (Effexor), desvenlafaksin (Pristiq), Tramadol (Tramal, Ultram), sibutramin (Meridia, Reductil)], antagonisti i inhibitori preuzimanja serotonina [etoperidon (Axiomin, Etonin), lubazodon (YM-992, YM-35,995), nefazodon (Serzone, Nefadar), trazodon (Desyrel)], inhibitori preuzimanja norepinefrina [reboksetin (Edronax), viloksazin (Vivalan), atomoksetin (Strattera)], inhibitori preuzimanja norepinefrin-dopamina [bupropion (Wellbutrin, Zyban), deksmetilfenidat (Focalin), metilfenidat (Ritalin, Concerta)], agensi za oslobađanje norepinefrina-dopamina [amfetamin (Adderall), dekstroamfetamin (Dexedrine), dekstrometamfetamin (Desoxyn), lideksamfetamin (vivanse)], triciklički antidepresivi [amitriptilin (Elavil, Endep), klomipramin (Anafranil), dezipramin (Norpramin, Pertofrane), dosulepin [Dothiepin] (Prothiaden), doksepin (Adapin, Sinekuan), imipramin (Tofranil), lofepramin (Feprapax, Gamanil, Lomont), nortriptilin (Pamelor), protriptilin (Vivactil), trimipramin (Surmontil)], tetraciklični antidepresivi [amoksapine (Asendin), maprotilin (Ludiomil), mianserin (Bolvidon, Norval, Tolvon), mirtazapin (Remeron)], inhibitori monoamin oksidaze [izokarboksazid (Marplan), moklobemid (Aurorix, Manerix), fenelzin (Nardil), selegilin [L-Deprenyl] (Eldepryl, Zelapar, Emsam), tranilcipromin (Parnate), pirlindol (Pirazidol)], 5-HT1A receptorski agonisti [buspiron (Buspar), tandospiron (Sediel), vilazodon (Viibryd)], antagonisti receptora 5-HT2 [agomelatin (Valdoxan), nefazodon (Nefadar, Serzone), selektivni pojačivači ponovnog unosa serotonina [Tianeptin],
Poželjno otelotvorenje ovog pronalaska je kombinacija, u kojoj se nalazi tržišni antidepresiv citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro, Cipralex), paroksetin (Paxil, Seroxat), fluoksetin (Prozac), sertralin (Zoloft, Lustral) duloksetin (Cymbalta), milnacipran (Ixel, Savella), venlafaksin (Effexor) ili mirtazapin (Remeron).
Jedinjenja mogu da se kombinuju i sa anksioliticima kao što je alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal), bretazenil, bromazepam (Lectopam, Lexotanil, Lexotan, Bromam), brotizolam (Lendormin, Dormec, Sinmeto, Noctilan), hlordiazepoksid (Librium, Risolid, Elenium), cinolazepam (Gerodorm), klonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam), hlorazepat (Tranxene, Tranxilium), klotiazepam (Veratran, Clozan, Rize), kloksazolam (Sepazon, Olcadil), Delorazepam (Dadumir), diazepam (Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), estazolam (ProSom), etizolam (Etilaam, Pasaden, Depas), flunitrazepam (Rohypnol, Fluscand, Flunipam, Ronal, Rohydorm), flurazepam (Dalmadorm, Dalmane), flutoprazepam (Restas), halazepam (Paxipam), ketazolam (Anxon), loprazolam (Dormonoct), lorazepam (Ativan, Temesta, Tavor, Lorabenz), lormetazepam (Loramet, Noctamid, Pronoctan), medazepam (Nobrium), midazolam (Dormicum, Versed, Hypnovel, Dormonid), nimetazepam (Erimin), nitrazepam (Mogadon, Alodorm, Pacisyn, Dumolid, Nitrazadon), Nordazepam (Madar, Stilny), oksazepam (Seresta, Serax, Serenid, Serepax, Sobril, Oxabenz, Oxapax), fenazepam (Phenazepam), pinazepam (Domar), prazepam (Lysanxia, Centrax), premazepam, kvazepam (Doral), temazepam (Restoril, Normison, Euhypnos, Temaze, Tenox), tetrazepam (Mylostan), triazolam (Halcion, Rilamir), klobazam (Frisium, Urbanol), eszopiklon (Lunesta), zaleplon (Sonata, Stamoc), zolpidem (Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod), zopiklon (Imovane, Rhovane, Ximovan; Zileze; Zimoclone; Zimovane; Zopitan; Zorclone), pregabalin (Lyrica) i gabapentin (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin).
Jedno poželjno otelotvorenje pronalaska je kombinacija, u kojoj je anksiolitički lek koji se prodaje na tržištu alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal), hlordiazepoksid (Librium, Risolid, Elenium), klonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam), diazepam (Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), estazolam (ProSom), eszopikolon (Lunesta), zaleplon (Sonata, Starnoc), zolpidem (Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod), pregabalin (Lyrica) ili gabapentin (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin).
Dalji cilj ovog pronalaska je kombinacija sa stabilizatorima raspoloženja, poput karbamazepina (tegretol), lamotrigina (Lamictal), litijuma (Eskalith, Lithane, Lithobid) i valproinske kiseline (Depakote).
Jedinjenja takođe mogu da se kombinuju sa prokognitivnim jedinjenjima kao što su donepezil (Aricept), galantamin (Razadyne), rivastigmin (Exelon) i memantin (Namenda).
Poželjne indikacije koje koriste jedinjenja predmetnog pronalaska su psihotične bolesti poput šizofrenije.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkil“ označava zasićenu grupu sa ravnim ili razgranatim nizom koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t-butil i slično. Poželjne alkil grupe su grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkoksi“ označava alkil grupu kao što je gore difinisano, gde je alkil ostatak vezan preko atoma kiseonika.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkil supstituisan hidroksi grupom“ označava grupu gde je alkil ostatak kao što je gore definisano, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen hidroksi grupom.
Kako se ovde koristi, termin „niži alkil supstituisan halogenom“ označava grupu gde je alkil ostatak kao što je prethodno definisano, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen atomom halogena.
Izraz „cikloalkil“ označava alkil prsten sa 3 - 6 atoma ugljenika u prstenu.
Pojam „halogen“ označava hlor, jod, fluor i brom.
Termin „farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli“ obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, sukcinska kiselina, tvinska kiselina, metansulfonska kiselina, ptoluensulfonska kiselina, i slično.
Jedno otelotvorenje pronalaska čine jedinjenja formule IA
pri čemu
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan halogenom, niži alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloakil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom;
ili R<1>i R<2>, zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, racemskom smešom, ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njihovim stereoizomerom, na primer jedinjenja
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirazin-2-karboksamid
1-(6-(azetidin-1-karbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoretil)pirazin-2-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-hidroksietil)pirazin-2-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)pirazin-2-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoretil)pirazin-2-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-izopropilpirazin-2-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid 5-[3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindol-1-il]-dimetilpirazin-2-karboksamid
N-(terc-butil)-5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirazin-2-karboksamid
1-(5-(azetidin-1-karbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid N-ciklopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
N-(3,3-difluorciklobutil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
N-ciklobutil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(oksetan-3-il)pirazin-2-karboksamid ili
N-(terc-butil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid.
Dalje otelotvorenje pronalaska su jedinjenja formule IB
pri čemu
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan
1
halogenom, niži alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloakil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>, zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, racemskom smešom, ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njihovim stereoizomerom, na primer jedinjenja
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirimidin-4-karboksamid
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-4-karboksamid ili
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,5-dimetilpirimidin-4-karboksamid.
Dalje otelotvorenje pronalaska su jedinjenja formule IC
pri čemu
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan halogenom, niži alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi po izboru supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, racemskom smešom, ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njihovim stereoizomerom, na primer jedinjenja
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-karboksamid ili
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirimidin-2-karboksamid.
Dalje otelotvorenje pronalaska su jedinjenja formule ID
pri čemu
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan halogenom, niži alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloakil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, racemskom smešom, ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njihovim stereoizomerom, na primer jedinjenje
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpiridazin-3-karboksamid.
Dalje otelotvorenje pronalaska su jedinjenja formule IE
pri čemu
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan halogenom, niži alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloakil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, racemskom smešom, ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njihovim stereoizomerom, na primer jedinjenja
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpikolinamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpikolinamid N-ciklopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid N-(ciklopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,3-dimetilpikolinamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N,3-trimetilpikolinamid ili
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilnikotinamid. Dalje otelotvorenje pronalaska su jedinjenja formule IF
pri čemu
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan halogenom, niži alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloakil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
1
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, racemskom smešom, ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njihovim stereoizomerom, na primer jedinjenja
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilnikotinamid 1-(5-(azetidin-1-karbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoretil)nikotinamid
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilnikotinamid ili 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,2-dimetilnikotinamid. Dalje otelotvorenje pronalaska su jedinjenja formule IG
pri čemu
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan halogenom, niži alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloakil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, racemskom smešom, ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njihovim stereoizomerom, na primer jedinjenja
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,6-dimetilpikolinamid ili 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpikolinamid Dalje otelotvorenje pronalaska su jedinjenja formule IH
pri čemu
R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil, niži alkil supstituisan halogenom, niži alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-niži alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloakil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>mogu zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju grupu
R<3>je vodonik ili niži alkil;
kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, racemskom smešom, ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njihovim stereoizomerom, na primer jedinjenja
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-karboksamid ili
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-karboksamid.
Dalje otelotvorenje pronalaska su jedinjenja formule Ii
gde je A fenil ili petočlana ili šestočlana heteroaril grupa, koja sadrži jedan ili dva N atoma, i amidna grupa -C(O)-nr<1>R<2>zajedno sa dva susedna N atoma iz grupe A formira dodatni kondenzovani prsten, a ta jedinjenja su
Predmetna jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću postupaka dobro poznatih stručnjacima, na primer, prema postupcima opisanim u nastavku, gde postupak obuhvata
1
a) reakciju jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule
Y-A(R<3>)-C(O)-NR<1>R<2>2
do jedinjenja formule
pri čemu, Y je Cl, Br ili I, a ostale grupe imaju značenje kao što je opisano iznad i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli; ili
b) reakciju jedinjenja formule
sa HNR<1>R<2>
aminokarbonilacijom u prisustvu katalizatora ferocen-paladijum, sa izvorom ugljen monoksida, prvenstveno molibden-heksakarbonilom ili sa gasovitim CO (50 bara), do jedinjenja formule
pri čemu, X je Cl ili Br, a ostale grupe imaju značenje kao što je gore opisano, i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli; ili
c) amidacija jedinjenja formule
1
sa HNR<1>R<2>
upotrebom aktivacionog sredstva, poželjni su HATU ili TBTU, da bi se dobila jedinjenja formule I
pri čemu grupe imaju značenje kao što je opisano iznad, i,
ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli;
Dobijanje jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska može se izvesti putem sekvencijalne ili konvergentne sinteze. Sinteze jedinjenja iz pronalaska su prikazane na sledećim šemama. Veštine potrebne za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi koji se koriste u sledećem opisu postupaka imaju značaj koji je ovde dat, osim ako nije naznačeno suprotno.
Detaljnije, jedinjenja formule I mogu se proizvesti dole navedenim postupcima, postupcima datim u primerima ili analognim postupcima. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedine korake reakcije su poznati stručnjaku. Redosled reakcija nije ograničen na onaj koji je prikazan u šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove konkretne reaktivnosti, redosled reakcionih koraka može biti slobodno izmenjen. Polazne supstance su ili komercijalno dostupne, ili se mogu pripremiti postupcima analognim postupcima datim dole, postupcima opisanim u primerima, ili postupcima poznatim u struci.
1
Šema 1
Jedinjenje formule I sa A = supstituisanim pirazinima, pirimidinima, piridazinima, piridinima, imidazolama i kondenzovanim prstenovima može se pripremiti kuplovanjem jedinjenja 1 (WO2014/202493 A1) sa aril-halogenidima 2 (Y = Cl, Br, I) u prisustvu bakar (I) jodida, liganda poput N,N'-dimetiletilendiamina i baze, npr. kalijum karbonata.
Šema 2
Jedinjenja formule 4 mogu da se sintetizuju sa jedinjenjima 1 (WO2014/202493 A1) i aril-halogenidima 3 (Y = Cl, Br, I) u prisustvu bakar (I) jodida, liganda poput N,N’-dimetiletilendiamina i baze, npr. kalijum karbonata. Konačna jedinjenja I mogu se pripremiti iz jedinjenja 4 (sa X = Cl ili Br) aminokarbonilacijom u prisustvu katalizatora ferocenpaladijum, sa izvorom ugljen monoksida, prvenstveno molibden-heksakarbonilom (0,3 ekv.) Ili sa gasovitim CO (50 bar).
1
Šema 3
Jedinjenje formule I može da se dobije kuplovanjem jedinjenja 1 (WO2014/202493 A1) i kiseline-aril-halogenida 5 (Y = Cl, Br, I) u prisustvu baze, poput natrijum hidrida ili kalijum karbonata. Tada se vrši amidacija jedinjenja 6, koristeći poželjno aktivirajuće sredstvo HATU ili TBTU, čime se dobijaju ciljana jedinjenja I.
Eksperimentalni deo
Niženavedeni primeri služe kao opis predmetnog pronalaska.
Skraćenice:
Boc, t-butiloksikarbonil;
DIPEA, diizopropiletilamin;
DMAP, dimetilaminopiridin;
DMF, dimetilformamid;
DMSO, dimetilsulfoksid;
EDCI, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid;
EtOAc, etil acetat;
HATU 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorfosfat;
HOBt, 1-hidroksibenzotriazol;
MeOH, metanol;
NMP, N-metil-2-pirolidon;
PMB, p-metoksibenzil;
TBTU, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetrametiluronijum tetrafluorborat;
TFA, trifluorsirćetna kiselina;
THF, tetrahidrofuran.
Opšte: Hromatografija na silikagelu izvedena je pomoću patrona punjenih silikagelom
1
(ISOLUTE® kolone, TELOSTM Flash kolone) ili silika-NH2 gelom (TELOSTM Flash NH2 kolone) na uređaju ISCO Combi Flash Companion ili na staklenim kolonama na silikagelu 60 (32-60 meša, 60 Å). MS: Maseni spektri (MS) su mereni pozitivnom ili negativnom metodom sprej jonizacije na uređaju Perkin-Elmer SCIEX API 300.
Primer 1
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid
a) 1-(6-brompirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on(1200 mg, 4,74 mmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 2,6-dibrompirazin (1,35 g, 568 µmol, ekv: 1,2), bakar (I) jodid (90,2 mg, 474 µmol, ekv: 0,1), trans-N,N-dimetilcikloheksan 1,2-diamin (135 mg, 149 μl, 947 μmol, ekv: 0,2) i kalijum karbonat (1,31 g, 9,47 mmol, ekv: 2) rastvoreni su u degasiranom 1,4-dioksanu (15 ml) u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C i mešana 16 h. Sirova reakciona smeša je ohlađena, zatim razređena etil acetatom i isprana zasićenim natrijum bikarbonatom. Organske faze su kombinovane i isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata, zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (920 mg, 47%). MS (m/z) = 412,1 [M H]+
b) 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid
2
1-(6-bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (140 mg, 341 µmol, ekv: 1) dimetilamin hidrohlorid (41,7 mg, 512 µmol, ekv: 1,5) i tributilamin (190 mg, 243 µl, 1,02 mmol, ekv: 3,00) tetraetilamonijum hlorid (10,6 mg, 64 µmol, ekv: 0,188) i molibden-heksakarbonil (25,1 mg, 95,2 µmol, ekv: 0,279) kombinuju se sa dietilenglikol dimetil etrom (3 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 150 °C i mešana 20 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a zatim je razređena etil acetatom i isprana 1N hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata a zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku belu čvrste supstance (60 mg, 48%), MS (m/z) = 403,3 [M H]+
Primer 2
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirazin-2-karboksamid
a) 1-(6-hloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (3 g, 11,8 mmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 2-brom-6-hloropirazin (2,98 g, 15,4 mmol, ekv: 1,30), bakar (I) jodid (226 mg, 1,18 mmol, ekv: 0,10), kalijum karbonat (3,27g, 23,7 mmol, ekv: 2) i trans-N, N-dimetilcikloheksan 1,2-diamin (347 mg, 385 μl, 2,37 mmol, ekv: 0,20) kombinovani su sa degasiranim 1,4-dioksanom (30 ml) u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je zagrejana na 110 °C i mešana 20 h. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni natrijum bikarbonat i ekstrahovana etil acetatom (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i slanim rastvorom i na kraju osušeni iznad natrijum sulfata, zatim filtrirani i upareni u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (2 g, 46%). MS (m/z) = 366,2 [M H]+.
b) 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirazin-2karboksamid
U autoklavu reaktora, 1-(6-hloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (1000 mg, 2,73 mmol, ekv: 1) adukt 1,1-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlormetan (178 mg, 218 µmol, ekv: 0,0798), metilamin hidrohlorid (277 mg, 4,1 mmol, ekv: 1,5) trietilamin (836 mg, 1,15 ml, 4,1 mmol, ekv: 3) kombinovani su sa tetrahidrofuranom (20 ml) i mešani su pod 50 atmosfera ugljen monoksida na 110 °C tokom 18 h.
Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i prečišćena hromatografijom na silikagelu da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (900 mg, 84%).
MS (m/z) = 389,3 [M H]+.
Primer 3
1-(6-(azetidin-1-karbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
1-(6-hloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (140 mg, 383 µmol, ekv: 1, Primer 2a), azetidin (26,8 mg, 31,6 μl, 459 μmol, ekv: 1,2), tributilamin (78 mg, 100 μl, 421 μmol, ekv: 1,1), tetraetilamonijum hlorid (12,7 mg, 76,5 µmol, ekv: 0,2) i molibden-heksakarbonil (20,2 mg, 76,5 µmol, ekv: 0,2) kombinuju se sa dietilenglikol dimetil etrom (2,8 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 150 °C i mešana 20 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, a zatim je razređena etil acetatom i isprana 1N hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata a zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, zatim preparativnom HPLC da se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (28 mg, 17%). MS (m/z) = 415,2 [M H]+.
Primer 4
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoretil)pirazin-2-karboksamid
1-(6-hloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (140 mg, 383 µmol, ekv: 1, Primer 2a), metil (2,2,2-trifluoretil) amin hidrohlorid (68,7 mg, 459 µmol, ekv: 1,2), tributilamin (156 mg, 200 μl, 842 μmol, ekv: 2,2) tetraetilamonijum hlorid (12,7 mg, 76,5 µmol, ekv: 0,2) molibden-heksakarbonil (20,2 mg, 76,5 µmol, ekv: 0,2) kombinuju se sa dietilenglikol dimetil etrom (2,8 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 150 °C i mešana 20 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a zatim je razređena etil acetatom i isprana 1N hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata a zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, zatim preparativnom HPLC da se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (25 mg, 13 %). MS (m/z) = 471,2 [M H]+.
Primer 5
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid
Primer 5 je pripremljen od 1-(6-hlorpirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer 2a) i 2-metoksi-N-metiletanamina analogno primeru 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (32%) u obliku bezbojnog ulja. MS (m/z) = 447,2 [(M+H)<+>].
Primer 6
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-
2
hidroksietil)pirazin-2-karboksamid
Primer 6 je pripremljen od 1-(6-brompirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer la) i etanolamina analogno primeru 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (65%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 419,3 [(M+H)<+>].
Primer 7
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)pirazin-2-karboksamid
Primer 7 je pripremljen od 1-(6-hlorpirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer 2a) i 2-metoksietanamina analogno primeru 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (36%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 433,2 [(M+H)<+>].
Primer 8
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoretil)pirazin-2-karboksamid
Primer 8 je pripremljen od 1-(6-hloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer 2a) i 2,2,2-trifluoroetanamina analogno primeru 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (45%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 457,3 [(M+H)<+>].
Primer 9
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-izopropilpirazin-2-karboksamid
Primer 9 je pripremljen od 1-(6-hloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer 2a) i propan-2-amina analogno primeru 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (50%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 417,3 [(M+H)<+>].
Primer 10
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
1-(6-hloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (140 mg, 383 µmol, ekv: 1, primer 2a), 7M amonijak u MeOH (547 μl, 3,83 mmol, ekv: 10), tributilamin (78 mg, 100 μl, 421 μmol, ekv: 1,1), tetraetilamonijum hlorid (12,7 mg, 76,5 µmol, ekv: 0,2) i molibden-heksakarbonil (20,2 mg, 76,5 µmol, ekv: 0,2) kombinuju se sa dietilenglikol dimetil etrom (2,8 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 110 °C i mešana 20 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a zatim je razređena etil acetatom i isprana 1N hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata a zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrstoe supstance (20 mg, 14%), MS (m/z) = 375,2 [M H]+.
Primer 11
5-[3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindol-1-il]-dimetilpirazin-2-karboksamid
2
a) 1-(5-brompirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (600 mg, 2,37 mmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 2,5-dibrompirazin (676 mg, 2,84 mmol, ekv: 1.2), bakar (I) jodid (45,1 mg, 237 µmol, ekv: 0,1), trans-N,N-dimetilcikloheksan 1,2-diamin (67,4 mg, 74,7 μl, 474 μmol, ekv: 0,2) i kalijum karbonat (655 mg, 4,74 mmol, ekv: 2) rastvoreni su u degasiranom 1,4-dioksanu (8 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 100 ºC tokom 16 h pod inertnom atmosferom. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni natrijum karbonat i ekstrahovana etil acetatom (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i slanim rastvorom i na kraju osušeni iznad natrijum sulfata, zatim filtrirani i upareni u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (328 mg, 33%), MS (m/z) = 412,2 [M H]+.
b) 5-[3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindol-1-il]-dimetilpirazin-2-karboksamid
1-(5-brompirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (328 mg, 799 µmol, ekv: 1) i dimetilamin hidrohlorid (97,8 mg, 1,2 mmol, ekv: 1,5), tributilamin (445 mg, 570 µl, 2,4 mmol, ekv: 3,00) tetraetilamonijum hlorid (24,8 mg, 150 µmol, ekv: 0,187) i
2
molibden-heksakarbonil (58,8 mg, 223 µmol, ekv: 0,278) kombinuju se sa dietilenglikol dimetil etrom (6,56 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 150 °C i mešana 20 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a zatim je razređena etil acetatom i isprana 1N hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata a zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku beleg čvrste supstance (105 mg, 32%), MS (m/z) = 403,2 [M H]+.
Primer 12
N-(terc-butil)-5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirazin-2-karboksamid
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (200 mg, 790 μmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 5-brom-N-(terc-butil)-N-metilpirazin-2-karboksamid (322 mg, 1,18 mmol, ekv.: 1,50), kalijum karbonat (218 mg, 1,58 mmol, ekv: 2.00), bakar (I) jodid (15 mg, 79 µmol, ekv: 0,10) i N1,N2-dimetiletan-1,2-diamin (14,1 mg, 17,2 μl, 158 μmol, ekv: 0,20) kombinovano je sa degasiranim acetonitrilom (6 ml) u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrejana do 100 °C i mešana 24 h. Sirova reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, zatim razređena etil acetatom i isprana zasićenim natrijum karbonatom i vodom. Organske faze su kombinovane i isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata, zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (320 mg, 91%). MS (m/z) = 445,3 [M H]+
Primer 13
1-(5-(azetidin-1-karbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
2
1-(5-Brompirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (140 mg, 341 µmol, ekv: 1, Primer 11a), azetidin (28,2 μl, 409 μmol, ekv: 1,2), tributilamin (69,6 mg, 89,2 µl, 375 µmol, ekv: 1,1), tetraetilamonijum hlorid (11,3 mg, 68,2 µmol, ekv: 0,2) i molibdenheksakarbonil (18 mg, 68,2 µmol, ekv: 0,2) kombinuju se sa dietilen glikol dimetil etrom (2,8 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 150 °C i mešana 20 h.
Sirova reakciona smesa je koncentrovana u vakuumu, a zatim je razređena etil acetatom i isprana 1N hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata a zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, a zatim pomoću praperativne HLPC hromatografije, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (27 mg, 19%), MS (m/z) = 415,2 [M H]+.
Primer 14
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid
Primer 14 je pripremljen od 1-(5-brompirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (primer 11a) i 2-metoksi-N-metiletanamina analogno primeru 13 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (26%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 447,3 [(M+H)<+>].
Primer 15
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
2
Primer 15 je pripremljen od 1-(5-brompirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (primer 11a) analogno primeru 10 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (29%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 375,2 [(M+H)<+>].
Primer 16
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirimidin-4-karboksamid
a) 2-hlor-N-metilpirimidin-4-karboksamid
2-hlorpirimidin-4-karboksilna kiselina(100 mg, 631 µmol, ekv: 1) tionil hlorid (82,5 mg, 50,6 μl, 694 μmol, ekv: 1,1) i dimetilformamid (4,61 mg, 4,88 µl, 63,1 µmol, ekv: 0,1) kombinovani su sa toluenom (2,1 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 120 °C i mešana 2 h.
Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je razblažena pomoću dihlormetana (4,2 ml). N, N-diizopropiletilamin (245 mg, 330 μl, 1,89 mmol, ekv: 3) i metanamin hidrohlorid (46,8 mg, 694 µmol, ekv: 1,1) dodati su na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakciona smeša je izlivena u vodu (25 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (2 x 20 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (78 mg, 72%). MS (m/z) = 172,2 [M H]+.
b) 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirimidin-
2
4-karboksamid
U epruveti pod pritiskom produvan je argon kroz suspenziju 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (100 mg, 395 µmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 2-hlor-N-metilpirimidin-4-karboksamida (75 mg, 437 µmol, ekv: 1,11) i cezijum karbonata (193 mg, 592 µmol, ekv: 1,5) u 1,4-dioksanu (3,95 ml) tokom 5 minuta, ksantfos (22,8 mg, 39,5 µmol, ekv: 0,1) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (36,2 mg, 39,5 µmol, ekv: 0,1) su dodati, i epruveta je zapečaćena i reakciona smeša je zagrevana na 110 °C preko noći u atmosferi argona. Ksantfos (22,8 mg, 39,5 µmol, ekv: 0,1) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (36,2 mg, 39,5 µmol, ekv: 0,1) su ponovo dodati u atmosferi argona i reakciona smeša je zagrevana na 110 °C tokom 24 h.
Ostatak je uparen pod vakuumom i prečišćen hromatografijom na silikagelu da bi se dobio željeni proizvod u obliku svetložute čvrste supstance (110 mg, 71%), MS (m/z) = 389,2 [M H]+.
Primer 17
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-4-karboksamid
a) 2-hlor-N,N-dimetilpirimidin-4-karboksamid
Primer 17a je pripremljen od 2-hlorpirimidin-4-karboksilne kiseline sa dimetilamin hidrohloridom analogno primeru 16a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (73%) u obliku smeđe čvrste supstance. MS (m/z) = 186,1 [(M+H)<+>].
b) 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-4-karboksamid
Primer 17b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (WO2014/202493 A1) sa 2-hlor-N,N-dimetilpirimidin-4-karboksamidom analogno primeru 16b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (68%) u obliku žute čvrste supstance. MS (m/z) = 403,3 [(M+H)<+>].
Primer 18
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,5-dimetilpirimidin-4-karboksamid
a) 2-hlor-N, 5-dimetilpirimidin-4-karboksamid
2-hlor-5-metilpirimidin-4-karboksilna kiselina (40 mg, 232 µmol, ekv: 1), oksalil hlorid (88,3 mg, 60,9 µl, 695 µmol, ekv: 3) i dimetilformamid (1,69 mg, 1,79 µl, 23,2 µmol, ekv: 0,1) kombinovani su sa dihlorometanom (2,32 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Reakciona smeša je razređena dihlormetanom (2,32 ml) i N,N-diizopropiletilamin (89,9 mg, 121 µl, 695 umol, ekv: 3) i metanamin hidrohlorid (17,2 mg, 255 µmol, ekv: 1,1) dodati su na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakciona smeša je izlivena u vodu (25 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (2 x 20 ml). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (46 mg, 100%). MS (m/z) = 186,1 [M H]+.
b) 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,5-dimetilpirimidin-4-karboksamid
1
Primer 18b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (WO2014/202493 A1) sa 2-hlor-N,5-dimetilpirimidin-4-karboksamidom analogno primeru 16b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (58%) u obliku svetlosmeđe čvrste supstance. MS (m/z) = 403,3 [(M+H)<+>].
Primer 19
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-karboksamid
a) 4-hlor-N,N-dimetilpirimidin-2-karboksamid
4-hloropirimidin-2-karboksilna kiselina(600 mg, 3,78 mmol, ekv: 1), 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum tetrafluoroborat (1,46 g, 4,54 mmol, ekv: 1,20) i N,N-diizopropiletilamin (2,5 g, 3,37 ml, 18,9 mmol, ekv: 5,00) kombinovani su sa suvim dimetilformamidom (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 min, pa je dodat dimetilamin hidrohlorid (346 mg, 4,16 mmol, ekv: 1,10). Reakciona smeša je mešana na 22 °C tokom 16 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan dihlormetanom (x2). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata a zatim filtrirani i upareni u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku narandžastog ulja (8%). MS (m/z) = 186,1 [M H]+.
b) 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-karboksamid
2
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (70 mg, 276 µmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1) i natrijum hidrid (12,2 mg, 304 µmol, ekv: 1,10) kombinovani su sa dimetilacetamidom (2 ml). 4-hlor-N,N-dimetilpirimidin-2-karboksamid (56,4 mg, 304 µmol, ekv: 1,10) dodat je nakon 10 min. Reakciona smeša je zagrejana na 110 °C i mešana tokom 24 h u atmosferi azota. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan etil acetatom (2x). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom i vodom, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku žute čvrste supstance (15 mg, 12%). MS (m/z) = 403,2 [M H]+.
Primer 20
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirimidin-2-karboksamid
a) 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirimidin-2-karboksilna kiselina
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (150 mg, 592 µmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1) je kombinovan sa dimetilformamidom (2 ml). Natrijum hidrid (59,2 mg, 1,48 mmol, ekv: 2,50). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, pa je 4-hloropirimidin-2-karboksilna kiselina (98,6 mg, 622 µmol, ekv: 1,05) dodata i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim na 80 °C tokom 24 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je izliven u zasićeni natrijum bikarbonat i ispran etil acetatom (2x). Vodeni sloj je zakiseljen 2N hlorovodoničnom kiselinom i zatim ekstrahovan etil acetatom (3x). Organski slojevi su kombinovani i osušeni iznad natrijum sulfata, zatim filtrirani i upareni u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod u obliku žute čvrste supstance (135 mg, 48%). MS (m/z) = 376,2 [M H]+.
b) 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirimidin-2-karboksamid
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirimidin-2-karboksilna kiselina (70 mg, 186 µmol, ekv: 1) O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (92,6 mg, 280 µmol, ekv: 1,50) iN,N-diizopropiletilamin (72,3 mg, 97,7 µl, 559 µmol, ekv: 3,00) kombinovani su sa dimetilformamidom (3 ml). Reakciona smeša je mešana 30 minuta, a zatim je 2 M metanamin u tetrahidrofuranu (112 µl, 224 µmol, ekv: 1,20) dodat, i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Zatim je ponovo dodat 1 ekvivalent svakog reaktanta i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi još 24 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirova smeša je razblažena zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana etil acetatom (2x). Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata a zatim filtrirane i uparene u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele pene (20 mg, 24%). MS (m/z) = 389,3 [M H]+.
Primer 21
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpiridazin-3-karboksamid
a) 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)piridazin-3-
4
karboksilna kiselina
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (500 mg, 1,97 mmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1) kombinovan je sa dimetilacetamidom (6 ml). Dodat je kalijum karbonat (409 mg, 2,96 mmol, ekv: 1,50) zatim metil 6-hlorpiridazin-3-karboksilat (443 mg, 2,57 mmol, ekv: 1,30). Reakciona smeša je zagrejana na 110 °C i mešana 3 dana.
Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prenesen u zasićeni natrijum bikarbonat i ispran etil acetatom (2x). Vodeni sloj je zakiseljen 2N hlorovodoničnom kiselinom i zatim ekstrahovan etil acetatom (3x). Organski slojevi su kombinovani, osušeni iznad natrijum sulfata, zatim filtrirani i upareni u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod u obliku smeđeg ulja (29%). MS (m/z) = 376,2 [M H]+.
b) 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpiridazin-3-karboksamid
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)piridazin-3-karboksilna kiselina (215 mg, 573 µmol, ekv: 1) 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorfosfat (444 mg, 1,15 mmol, ekv: 2,00) i N,N-diizopropiletilamin(453 mg, 612 µl, 3,44 mmol, ekv: 6,00) su kombinovani sa dimetilformamidom (4 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, pa je dimetilamin hidrohlorid (71,5 mg, 859 µmol, ekv: 1,50) dodat i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je zatim razblažen zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahtovan etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata a zatim filtrirani i upareni u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, zatim preparativnim HPLC-om da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (30 mg, 13%). MS (m/z) = 403,3 [M H]+.
Primer 22
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpikolinamid
U epruveti pod pritiskom produvan je argon kroz suspenziju 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (50 mg, 197 µmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 6-hlor-N-metilpikolinamida (40,4 mg, 237 µmol, ekv: 1,2) i cezijum karbonata (83,6 mg, 257 µmol, ekv: 1,3) u dioksanu (987 µl) tokom 5 minuta. Ksantfos (22,8 mg, 39,5 µmol, ekv: 0,2) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (36,2 mg, 39,5 µmol, ekv: 0,2) su dodati i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C tokom 1 dana pod argonom.
Ostatak je uparen pod vakuumom i pročišćen hromatografijom na silikagelu, zatim preparativnim HPLC-om da bi se dobio željeni proizvod u obliku žute čvrste supstance (45 mg, 58%). MS (m/z) = 388,2 [M H]+.
Primer 23
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpikolinamid
a) 6-brom-N,N-dimetilpikolinamid
Primer 23a je pripremljen od 6-brompikolinske kiseline sa dimetilamin hidrohloridom analogno primeru 16a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (64%) u obliku žutog ulja.
MS (m/z) = 229/231 [(M+H)<+>].
b) 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpikolinamid
U epruveti pod pritiskom produvan je argon kroz suspenziju 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (80 mg, 316 µmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 6-brom-N,N-dimetilpikolinamida (109 mg, 474 µmol, ekv: 1,5) i kalijum karbonata (87,3 mg, 632 µmol, ekv: 2) u acetonitrilu (1,58 ml) tokom 5 minuta. Bakar (I) jodid (12 mg, 63,2 µmol, ekv: 0,2) i N,N'-dimetiletilendiamin (7,59 mg, 8,45 µl, 126 µmol, ekv: 0,4) su dodati, epruveta je zapečaćena i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C preko noći u argonu.
Ostatak jeuparen u vakuumu i prečišćen hromatografijom na silikagelu da bi se dobio željeni proizvod u obliku svetložute čvrste supstance (125 mg, 95%), MS (m/z) = 402,3 [M H]+.
Primer 24
N-ciklopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid
a) 6-brom-N-ciklopropilpikolinamid
Primer 24a je pripremljen od 6-bromopikolinske kiseline sa ciklopropanaminom analogno primeru 16a, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (70%) u obliku žutog viskoznog ulja.
MS (m/z) = 241/243 [(M+H)<+>].
b) N-ciklopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid
Primer 24b pripremljen je od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 6-brom-N-ciklopropilpikolinamidom analogno primeru 23b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (98%) u obliku svetložute pene. MS (m/z) = 414,3 [(M+H)<+>].
Primer 25
N-(ciklopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid
a) 6-brom-N-(ciklopropilmetil)pikolinamid
Primer 24a je pripremljen od 6-brompikolinske kiseline sa ciklopropilmetanamin hidrohloridom analogno primeru 16a, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (72%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 255/257 [(M+H)<+>].
b) N-(ciklopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid
Primer 25b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 6-brom-N-(ciklopropilmetil)pikolinamidom analogno primeru 23b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (99%) u obliku svetložute pene. MS (m/z) = 428,3 [(M+H)<+>].
Primer 26
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid
Primer 26 je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 6-brompikolinamidom analogno primeru 23b, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (49%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 374,2 [(M+H)<+>].
Primer 27
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,3-dimetilpikolinamid
a) 6-hlor-N,3-dimetilpikolinamid
Primer 27a je pripremljen od 6-hlor-3-metilpikolinske kiseline sa metanamin hidrohloridom analogno primeru 16a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (70%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 185,0 [(M+H)<+>].
b) 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,3-dimetilpikolinamid
Primer 27b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 6-hlor-N,3-dimetilpikolinamidom analogno primeru 22 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (79%) u obliku narandžaste čvrste supstance. MS (m/z) = 402,3 [(M+H)<+>].
Primer 28
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N,3-trimetilpikolinamid
a) 6-hlor-N,N,3-trimetilpikolinamid
Primer 28a je pripremljen od 6-hlor-3-metilpikolinske kiseline sa dimetilamin hidrohloridom analogno primeru 16a, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (77%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 199,1 [(M+H)<+>].
b) 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N,3-trimetilpikolinamid
Primer 28b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 6-hlor-N,N,3-trimetilpikolinamidom analogno primeru 22 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (91%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 416,2 [(M+H)<+>].
Primer 29
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilnikotinamid
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (100 mg, 395 µmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1) kombinovan je sa dimetilacetamidom (2 ml). Dodat je kalijum karbonat (109 mg, 790 µmol, ekv: 2,00) i 6-hlor-N,N-dimetilnikotinamid (87,5 mg, 474 µmol, ekv: 1,20). Reakciona smeša je zagrejana na 110 °C i mešana više od 4 dana.
4
Reakciona smeša je izlivena u zasićeni natrijum bikarbonat i ekstrahovana etil acetatom (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad natrijum sulfata, zatim filtrirana i uparena u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele pene (70 mg, 44%). MS (m/z) = 402,3 [M H]+.
Primer 30
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilnikotinamid
Primer 30 je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 5-brom-N,N-dimetilnikotinamidom ([292170-96-8]) analogno primeru 1a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (56%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 402,2 [(M+H)<+>].
Primer 31
1-(5-(azetidin-1-karbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
a) Azetidin-1-il(5-brompiridin-3-il)metanon
Primer 31a je pripremljen od 5-bromnikotinske kiseline sa azetidinom analogno primeru 19a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (87%) u obliku žute čvrste supstance. MS (m/z) = 242,9 [(M+H)<+>].
b) 1-(5-(azetidin-1-karbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
Primer 31b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa azetidin-1-il(5-brompiridin-3-il)metanonom analogno primeru 1a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (65%) u obliku žute čvrste supstance. MS (m/z) = 414,2 [(M+H)<+>].
Primer 32
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoretil)nikotinamid
a) 5-brom-N-(2,2,2-trifluoretil)nikotinamid
Primer 32a je pripremljen od 5-bromnikotinske kiseline sa 2,2,2-trifluoretilaminom analogno primeru 19a da bi se dobilo jedinjenje (50%) u obliku svetložute čvrste supstance.
MS (m/z) = 285,0 [(M+H)<+>].
b) 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoretil)nikotinamid
Primer 32b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 5-brom-N-(2,2,2-trifluoretil) nikotinamidom analogno primeru 1a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (13%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 456,3 [(M+H)<+>].
Primer 33
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilnikotinamid
a) 5-brom-N-metilnikotinamid
Primer 33a je pripremljen od 5-bromnikotinske kiseline sa metilamin hidrohloridom analogno primeru 19a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (95%) u obliku žute čvrste supstance. MS (m/z) =214,9 [(M+H)<+>].
b) 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilnikotinamid
Primer 33b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 5-brom-N-metilnikotinamidom analogno primeru 1a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (78%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 388,2 [(M+H)<+>].
Primer 34
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,6-dimetilpikolinamid
a) 4-hlor-N,6-dimetilpikolinamid
4
Primer 34a je pripremljen od 4-hlor-6-metilpikolinske kiseline sa metanamin hidrohloridom analogno primeru 16a da bi se dobilo naslovno jedinjenje (40%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 185,0 [(M+H)<+>].
b) 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N.6-dimetilpikolinamid
Primer 34b pripremljen je od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 4-hlor-N,6-dimetilpikolinamidom analogno primeru 22 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (84%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 402,3 [(M+H)<+>].
Primer 35
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpikolinamid
Primer 35 je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 4-hlor-N-metilpikolinamidom analogno primeru 16b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (25%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 388,2 [(M+H)<+>].
Primer 36
3-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
a) Etil 5-brom-2-(bromometil)nikotinat
Etil 5-brom-2-metilnikotinat (400 mg, 1,64 mmol, ekv: 1), N-bromsukcinimid (417 mg, 2,29 mmol, ekv: 1.4) i benzoil peroksid (15,9 mg, 49,2 µmol, ekv: 0,03) kombinovani su sa ugljen tetrahloridom (5 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 20 h. Reakciona smeša je ohlađena na 23 °C, razređena sa 30 ml etil acetata, isprana vodom i natrijum tiosulfatom. Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku čvrste supstance (520 mg, 98%) bez daljeg pročišćavanja.
b) 3-brom-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
Etil 5-bromo-2-(bromometil)nikotinat (520 mg, 1,61 mmol, ekv: 1) i metilamin (8,05 ml, 16,1 mmol, ekv: 10) kombinovani su sa metanolom (3,25 ml). Reakciona smeša je mešana 20 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (120 mg, 32 %). MS (m/z) = 227,1 [M H]+.
c) 3-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on
3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on (100 mg, 395 µmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 3-brom-6-metil-6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridin-5-on (117 mg, 513 µmol, ekv: 1,30), bakar (I) jodid (7,52 mg, 39,5 µmol, ekv: 0,10), kalijum karbonat (109 mg, 790 µmol, ekv: 2,00) i trans-N,N-dimetilcikloheksan 1,2-diamin (11,6 mg, 12,8 µl, 79 µmol, ekv: 0,20) su kombinovani sa degasiranim 1,4-dioksanom (1,2 ml) u atmosferi argona. Reakciona smeša je zagrejana na 110 °C i mešana 20 h. Reakciona smeša je izlivena u zasićeni natrijum bikarbonat i ekstrahovana etil acetatom (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad natrijum
4
sulfata i koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku žute čvrstesupstance (100 mg, 63%). MS (m/z) = 400,3 [M H]+.
Primer 37
3,3-dimetil-1-(2-metil-3-oksoizoindolin-5-il)-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on
Primer 37 je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 6-brom-2-metilizoindolin-1-onom analogno primeru 36 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (44%) u obliku beličaste čvrste supstance. MS (m/z) = 399,3 [(M+H)<+>].
Primer 38
2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-on
a) Metil 3-(bromometil)-6-hlorpikolinat
Metil 6-hlor-3-metilpikolinat (100 mg, 539 µmol, ekv: 1) i N-bromsukcinimid(95,9 mg, 539 µmol, ekv: 1) rastvoreni su u 1,2-dihloretanu (1,1 ml) u atmosferi argona. Azobisizobutironitril (8,85 mg, 53,9 µmol, ekv: 0,1) je zatim dodat. Reakciona smeša je mešana na 85 °C 3 dana, nakon još 2 dodavanja N-bromsukcinimida i azobisizobutironitrila. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime je dobijen željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (92 mg, 64%). MS (m/z) = 266,0 [M H]+.
b) 2-hlor-6-(4-metoksibenzil)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-on
4
Metil 3-(bromometil)-6-hlorpikolinat (92 mg, 348 µmol, ekv: 1) rastvoren je u tetrahidrofuranu (1,39 ml). (4-metoksifenil)metanamin (57,3 mg, 54,5 µl, 417 µmol, ekv: 1,2) i N,N-diizopropiletilamin (89,9 mg, 121 µl, 696 µmol, ekv: 2) su dodati. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (69 mg, 69%). MS (m/z) = 289,2 [M H]+.
c) 2-hlor-6-(4-metoksibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-on
2-hlor-6-(4-metoksibenzil)-5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-on (70 mg, 242 µmol, ekv: 1) kombinovan je sa tetrahidrofuranom (1,21 ml). Natrijum hidrid (29,1 mg, 727 µmol, ekv: 3) polako je dodat na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 0 °C 30 min. Zatim je metil jodid (172 mg, 75,8 µl, 1,21 mmol, ekv: 5) dodat na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je izlivena u 25 ml vode i ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml). Organski slojevi su isprani vodom, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime je dobijen željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (48 mg, 62%). MS (m/z) = 317,2 [M H]+.
d) 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-6-(4-metoksibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirolo[3,4-b]piridin-7 (6H)-on
Suspenzija 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (0,035 g, 138 µmol, ekv: 1, WO2014/202493 A1), 2-hlor-6-(4-metoksibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona (48,1 mg, 152 µmol, ekv: 1,1) i cezijum karbonata (58,5 mg, 180 µmol, ekv: 1,3) u dioksanu (1,38 ml) pročišćena je argonom 5 minuta. Zatim su dodati ksantfos (16 mg, 27,6 µmol, ekv: 0,2) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (25,3 mg, 27,6 µmol, ekv:
4
0,2), epruveta je zapečaćena i reakcija je zagrevana na 120 °C tokom 24 h. Sirova smeša je koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu da bi se dobio željeni proizvod u obliku svetlosmeđe amorfne čvrste supstance (64 mg, 86%). MS (m/z) = 414,3 [M H]+. e) 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-5,5-dimetil-5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-on
Rastvor 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-6-(4-metoksibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona (0,057 g, 107 umol, ekv: 1) u trifluorsirćetnoj kiselini (731 mg, 494 µl, 6.41 mmol, ekv: 60) zagrevan je od 110 °C do 125 °C u hermetički zatvorenoj epruveti 3 dana. Reakciona smeša je razređena etil acetatom i vodom i zalužena 1M vodenim rastvorom natrijum karbonata. Smeša je ekstrahovana 2 puta etil acetatom i organski slojevi su isprani 1M vodenim rastvorom natrijum karbonata. Kombinovani organski slojevi su osušeni natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku smeđe čvrste supstance (20 mg, 45%). MS (m/z) = 414,3 [M H]+.
Primer 39
N-ciklopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
Primer 39 je pripremljen od 1-(6-hlorpirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer 2a) sa ciklopropanaminom analogno primeru 3 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (53%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 515,3 [(M+H)<+>].
Primer 40
N-(3,3-difluorciklobutil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
4
Primer 40 je pripremljen od 1-(6-hloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer 2a) sa 3,3-difluorciklobutan aminom hidrohloridom analogno primeru 2b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (41%) u obliku svetlosive čvrste supstance. MS (m/z) = 465,3 [(M+H)<+>].
Primer 41
5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,2-dimetilnikotinamid
a) Metil 5-brom-3-(bromometil)pikolinat
Metil 5-amino-3-metilpikolinat (600 mg, 2,61 mmol, ekv: 1), N-bromsukcinimid (663 mg, 3,65 mmol, ekv: 1.4) i benzoil peroksid (25,3 mg, 78,2 µmol, ekv: 0,03) kombinovani su sa ugljen tetrahloridom (7,5 ml). Reakciona smeša je zagrejana na 80 °C i mešana 20 h. Reakciona smeša je ohlađena na 23 °C, razređena sa 30 ml etil acetata, isprana vodom i natrijum tiosulfatom. Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (800 mg, 99%). MS (m/z) = 310,0 [M H]+.
b) 5-brom-N,3-dimetilpikolinamid
4
Metil 5-brom-3-(bromometil)pikolinat (800 mg, 2,59 mmol, ekv: 1) i rastvor metilamina (12,9 ml, 25,9 mmol, ekv: 10) su kombinovani sa metanolom (5 ml). Reakciona smeša je mešana 20 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku svetložute čvrste supstance (59 mg, 10%). MS (m/z) = 229,0 [M H]+.
c) 5-[3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-okso-indolin-1-il]-N,3-dimetilpiridin-2-karboksamid
Primer 41c je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 5-brom-N,3-dimetilpikolinamidom analogno primeru 36 da bi se dobilo naslovno jedinjenje (64%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 402,3 [(M+H)<+>].
Primer 42
N-ciklobutil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
Primer 42 je pripremljen od 1-(6-hlorpirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (primer 2a) sa ciklobutilaminom analogno primeru 2b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (51%) u obliku svetložute čvrste supstance. MS (m/z) = 429,3 [(M+H)<+>].
Primer 43
6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(oksetan-3-il)pirazin-2-karboksamid
Primer 43 je pripremljen od 1-(6-hlorpirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer 2a) sa 3-oksetanaminom analogno primeru 2b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (46%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 431,3 [(M+H)<+>].
Primer 44
N-(terc-butil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid
Primer 44 je pripremljen od 1-(6-hlorpirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Primer 2a) sa terc-butilaminom analogno primeru 2b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (55%) u obliku žute čvrste supstance. MS (m/z) = 431,4 [(M+H)<+>].
Primer 45
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-karboksamid
4-brom-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,2,2-trihloretanon
U rastvor 2,2,2-trihlor-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etanona (0,98 g, 4,31 mmol, ekv: 1) u suvom tetrahidrofuranu (17,2 ml) dodat je N-bromosukcinimid (1,53 g, 8,62 mmol, ekv: 2) na -15 °C. Potom je mešan na sobnoj temperaturi 20 h, a smeša koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku svetložute čvrste supstance (331 mg, 25%).
b) Metil 4-brom-1-metil-1H-imidazol-2-karboksilat
1
Suspenzija 1-(4-brom-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,2,2-trihloretanona (0,266 g, 868 µmol, ekv: 1) u metanolu (1,11 g, 1,41 ml, 34,7 mmol, ekv: 40) zagrevana je do refluksa tokom 3 sata, a zatim na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat natrijum metoksid (15,6 mg, 16,1 µl, 86,8 µmol, ekv: 0,1),i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku svetlosmeđe čvrste supstance (155 mg, 81%). MS (m/z) = 219,1, 221,1 [(M+H)<+>]. c) 4-brom-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-karboksamid
U suspenziju metilamin hidrohlorida (78,6 mg, 1,16 mmol, ekv: 3) u dioksanu (3,88 ml) dodat je 2 M trimetilaluminijum u toluenu kap po kap (582 μl, 1,16 mmol, ekv: 3) (lagano razvijanje gasa) i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je metil 4-brom-1-metil-1H-imidazol-2-karboksilat (0,085 g, 388 µmol, ekv: 1) dodat i smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa 120 ul vode (snažno razvijanje gasa) i smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat natrijum sulfat i mešanje je nastavljeno 1 sat. Suspenzija je filtrirana i isprana dihlormetanom i dihlormetanom/metanolom 9:1. Dobijeni rastvor je koncentrovan u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, čime se dobije željeni proizvod u obliku bele čvrste supstance (51 mg, 60%). MS (m/z) = 218,1, 220,1 [(M+H)<+>],
d) 4-(3,3-dimetil-6-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-karboksamid
Primer 45d je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 4-brom-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-karboksamidom analogno primeru 23b da bi se dobilo naslovno jedinjenje (73%) u obliku bele čvrste supstance. MS
2
(m/z) = 391,3 [(M+H)<+>].
Primer 46
4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-karboksamid
a) 4-brom-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-karboksamid
Primer 46a je pripremljen od metil 4-brom-1-metil-1H-imidazol-2-karboksilata (primer 45b) sa dimetilamin hidrohloridom analogno primeru 45c, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (22%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 232,0, 234,0 [(M+H)<+>].
b) 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-karboksamid
Primer 46b je pripremljen od 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (iz WO2014/202493 A1) sa 4-brom-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-karboksamidom analogno primeru 23b, da bi se dobilo naslovno jedinjenje (84%) u obliku bele čvrste supstance. MS (m/z) = 405,3 [(M+H)<+>].
Sada je otkriveno da se jedinjenja formule I mogu koristiti za lečenje bolesti CNS. Biološki testovi i podaci
Opisana jedinjenja formule I smanjuju hiperlokomociju koju izaziva L-687,414. Ovo je procenjeno korišćenjem kompjuterizovanog sistema za praćenje aktivnosti životinja Digiscan 16 (Omnitech Electronics, Kolumbus, Ohajo) za kvantifikaciju lokomotorne aktivnosti. Životinje su držane u ciklusu svetlo/tamno od 12 sati, a eksperimenti su izvedeni u periodu svetla. Svaka komora za nadgledanje aktivnosti sastojala se od pleksiglas kutije (41x41x28 cm; ŠxDxV) sa podlogom od piljevine na podu okružene nevidljivim horizontalnim i vertikalnim infracrvenim zracima. Kutije za testiranje su bile podeljene krstom od pleksiglasa koji svakom mišu pruža 20x20 cm prostora za kretanje. Kavezi su bili povezani sa analizatorom Digiscan povezanim sa računarom koji je stalno sakupljao informacije o statusu zraka. Zapisi o prekidu zraka fotoćelije za pojedine životinje snimani su svakih 5 min tokom trajanja eksperimentalne sesije, a zbir prvih 6 perioda korišćen je kao finalni parametar. U svakoj grupi za lečenje korišćeno je najmanje 8 miševa. Jedinjenja su primenjena i.p. 15 minuta pre s.c injektovanja 50 mg/kg L-687,414. Zatim su miševi prebačeni iz matičnog kaveza u prostorije za snimanje na 15-minutnu fazu navikavanja što je omogućilo besplatno istraživanje nove okoline. Horizontalna aktivnost je tada zabeležena za vremenski period od 30 min. % inhibicije hiperlokomocije izazvane pomoću L-687,414 izračunat je prema jednačini:
((Veh+horizontalna aktivnost L-687,414 – lek+horizontalna aktivnostL-687,414)/horizontalna aktivnost Veh+L-687,414) x 100
ID50vrednosti, definisane kao doze svakog jedinjenja koje proizvode 50% inhibicije hiperlokomocije izazvane od strane L-687,414, izračunate su linearnom regresionom analizom podataka o odgovoru na dozu pomoću kompjuterskog programa za prilagođavanje u programu Excel.
Pošto nije unapred pretpostavljeno da se podaci normalno distribuiraju, grupe tretirane ispitivanim jedinjenjima statistički su upoređene sa kontrolnom grupom (tretiranom vehikulumom) korišćenjem jednostrukih Man Vitnijevih U testova. U statistici, Man Vitnijev U test (koji se takođe naziva Man Vitni Vilkoksonov (MWW) ili Vilkoksonov test sume rangova) je neparametarski test statističke hipoteze za procenu da li jedan od dva uzorka nezavisnih opažanja ima veću težinu vrednosti od ostalih. To je jedan od najpoznatijih neparametarskih testova značajnosti. Vrednost p daje verovatnoću da su dve grupe značajno različite jedna od druge, a vrednost <0,05 uopšteno je prihvaćena kao kriterijum, ipodrazumeva da postoji >95% šanse da se dve grupe zaista razlikuju jedna od druge. P vrednosti date u tabeli 1 su jednostruke jer se očekivalo i testiralo samo smanjenje kretanja (Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), “On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other”, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60).
Određivanje transportne aktivnosti adenozina
Za merenje transportne aktivnosti adenozina ENT-1 ćelija sisara, stabilne ćelije koje izražavaju mišji ENT-1 transporter su nanete 1. dana na ploče sa 96 bunarčića za uzorke sa gustinom od 60.000 ćelija/bunarčiću, u kompletan DMEM/F12 medijum sa dodatkom
4
glutamaksa, 10% FBS i 10 µg/ml puromicina. Medijum je aspiriran 2. dana, i ćelije su isprane dva puta puferom za preuzimanje (10 mM Hepes-Tris, pH 7,4 koji sadrži 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 2,5 mM KCl, 2,5 mM MgSO4, 10 mM D-glukoze) (UB). Za eksperimente inhibicije, ćelije su zatim inkubirane na sobnoj temperaturi sa različitim koncentracijama jedinjenja sa 1% finalnim DMSO. Nespecifično preuzimanje definisano je u prisustvu 10 µM S-(4-nitrobenzil)-6-tioinozina (NBTI, Sigma kat. br. N2255).
Rastvor koji sadrži 6 nM [2,8-<3>H]-adenozin (40 Ci/mmol, American Radiolabeled chemicals Inc, kat. br. ART 0287A) zatim je odmah dodat u uzorke. Pločice su zatim inkubirane 20 minuta uz lagano mućkanje, a reakcija je zaustavljena aspiracijom smeše i ispiranjem (tri puta) ledenim UB. Ćelije su lizirane dodatkom scintilacione tečnosti, mućkane 3 sata, a radioaktivnost u ćelijama procenjena je korišćenjem scintilacionog brojača mikroploča (TopCount NXT, Packard).
Tabela 1
Uticaj jedinjenja formule I na inhibiciju ENT1
Tabela 2
Efekti jedinjenja formule I na smanjenje hiperlokomocije izazvane od strane L-687,414
Kao što je gore spomenuto, neka jedinjenja su testirana u SmartCube<®>, analitičkom sistemu koji je razvila kompanija PsychoGenics Inc.
SmartCube<®>je korišćen za upoređivanje bihejvioralnog potpisa ispitivanog jedinjenja sa bazom podataka o ponašanju bihejvioralnih potpisa dobijenih iz velikog skupa klinički odobrenih referentnih lekova, grupisanih po indikacijama. Na taj se način neurofarmakološki
1
efekti ispitivanog jedinjenja mogu predvideti preko sličnosti glavnih klasa jedinjenja, poput antipsihotika, anksiolitika i antidepresiva. Ovaj pristup je idealno prikladan za proveru kolekcija postojećih lekova ili kandidata za lekove sa do sada nepoznatom neurofarmakologijom, što bi moglo da ubrza razvoj novih i neočekivanih tretmana za psihijatrijske poremećaje.
Neka jedinjenja iz predmetnog pronalaska su ubrizgavana i.p. u različitim dozama 15 minuta pre ispitivanja. U svakoj grupi za lečenje korišćeno je najmanje 8 miševa. Digitalni video zapisi ispitanika obrađeni su algoritmima računarskog vida kako bi se izvuklo više od 2000 zavisnih mera, uključujući učestalost i trajanje mnogih različitih stanja ponašanja. Rezultati klasifikacija prikazani su u obliku trakastog grafikona za svako jedinjenje i dozu (mg/kg), Y-osa označava relativnu verovatnoću da će ispitivano jedinjenje pokazati efikasnost u specifičnoj indikaciji CNS-a.
Jedinjenja iz predmetnog pronalaska pokazuju slične potpise kao kod atipičnih antipsihotika. Na neklasifikovanim podacima izvršena je nezavisna analiza radi utvrđivanja sličnosti jedinjenja iz primera sa aktivnim dozama poznatih atipičnih antipsihotika. Za ovu analizu koristimo stopu diskriminacije kao meru mogućnosti razdvajanja dva leka, tj. „razlikovanje“ jednog leka od drugog. Stopa jednaka 50% (ili 0,5) odgovara nultom razlikovanju. Empirijski podaci pokazuju da granična stopa pouzdanog razdvajanja leži iznad 70%, tj. dva leka koja pokazuju stopu diskriminacije od 70% ili nižu smatraju se sličnim, dok stopa diskriminacije veća od 70% ukazuje da su dva leka različita. Tabela ispod pokazuje analizu sličnosti odabranih jedinjenja predmetnog pronalaska sa nekoliko atipičnih antipsihotika. U većini slučajeva, primeri jedinjenja pokazuju sličnost sa risperidonom, klozapinom i olanzapinom sa stopom diskriminacije od ≤ 0,70.
Tabela 3:
Analiza sličnosti jedinjenja formule I koja pokazuju efekte u programu SmartCube<®>
2
Stoga se može pretpostaviti da prisutna jedinjenja imaju slične efikasnosti kao poznati atipični antipsihotici.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, primena može da se obavlja i rektalno, npr. u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr. u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se prerađivati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Laktoza, kukuruzni skrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, i slično, mogu se koristiti, na primer, kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Odgovarajući nosači za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično; u zavisnosti od prirode aktivnih supstanci, obično nisu potrebni nosači u slučaju mekih želatinskih kapsula,. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Pomoćna sredstva, kao što su alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, mogu se koristiti za vodene rastvore za injekciju soli rastvorljivih u vodi jedinjenja formule (I), ali po pravilu nisu neophodna. Odgovarajući nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili čvrsta ulja, voskovi, masti, polutvrdi ili tečni polioli, i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Kao što je pomenuto ranije, medikamenti koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i terapeutski inertan ekscipijens takođe su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom, kao i proces njihove proizvodnje, koji se sastoji od uvođenja jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i, po želji, jednu ili više terapeutski vrednih supstanci, u galenski dozni oblik zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača. Aktivna jedinjenja mogu takođe da se koriste u obliku svojih prolekova.
Kao što je pomenuto ranije, upotreba jedinjenja formule (I) za pripremu medikamenata korisnih za prevenciju i/ili lečenje gorenavedenih oboljenja takođe predstavlja predmet predmetnog pronalaska.
Doza može da varira unutar širokih granica, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. Uopšteno, efektivna doza za oralnu ili parenteralnu primenu nalazi se između 0,01-20 mg/kg/dan, dok je doza od 0,1-10 mg/kg/dan poželjna za sve opisane indikacije. Prema tome, dnevna doza za odraslu osobu težine 70 kg nalazi se između 0,7-1400 mg dnevno, poželjno između 7 i 700 mg dnevno.
Priprema farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedinjenja iz pronalaska:
Tablete sledeće kompozicije se proizvode na uobičajeni način:
Proizvodni postupak
1. Izmešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulisati sa prečišćenom vodom.
2. Osušiti granule na 50 °C.
3. Propustiti granule kroz odgovarajuću opremu za mlevenje.
4. Dodati sastojak 5 i mešati tri minuta; komprimovati odgovarajućom presom. Kapsule sledeće kompozicije se proizvode:
4
Proizvodni postupak
1. Mešati sastojke 1, 2 i 3 u odgovarajućem aparatu za mešanje 30 minuta.
2. Dodati sastojke 4 i 5, pa mešati 3 minuta.
3. Napuniti odgovarajuće kapsule.
Jedinjenje laktoze formule I i kukuruzni skrob se prvo mešaju u aparatu za mešanje, a zatim se prebacuju u mašinu za usitnjavanje. Smeša se vraća u aparat za mešanje; dodaje se talk i temeljno meša. Smeša se mašinski ubacuje u odgovarajuće kapsule, npr. tvrde želatinske kapsule.
Injekcioni rastvori sledeće kompozicije se proizvode:
Proizvodni postupak
Jedinjenje formule I je rastvoreno u smeši polietilen glikola 400 i (dela) vode za injekcije. pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodavanjem preostale količine vode. Rastvor je filtriran, napunjen u bočice uz odgovarajući višak, i sterilisan.

Claims (28)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule
    pri čemu A je fenil ili petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, koja sadrži jedan ili dva N atoma, izabrana od
    ili amidna grupa -C(O)-NR<1>R<2>može zajedno sa dva susedna atoma ugljenika iz grupe A da formira dodatni kondenzovani prsten, izabran od
    R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1−C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  2. 2. Jedinjenje formule IA prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1−C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  3. 3. Jedinjenje formule IA prema zahtevu 2, a to jedinjenje je 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirazin-2-karboksamid 1-(6-(azetidin-1-karbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoretil)pirazin-2-karboksamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-hidroksietil)pirazin-2-karboksamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)pirazin-2-karboksamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoretil)pirazin-2-karboksamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-izopropilpirazin-2-karboksamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid 5-[3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindol-1-il]-dimetilpirazin-2-karboksamid N-(terc-butil)-5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirazin-2-karboksamid 1-(5-(azetidin-1-karbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2-metoksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid N-ciklopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid N-(3,3-difluorciklobutil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid N-ciklobutil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(oksetan-3-il)pirazin-2-karboksamid ili N-(terc-butil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pirazin-2-karboksamid.
  4. 4. Jedinjenje formule IB prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1-C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  5. 5. Jedinjenje formule IB prema zahtevu 4, a to jedinjenje je 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirimidin-4-karboksamid 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-4-karboksamid ili 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,5-dimetilpirimidin-4-karboksamid.
  6. 6. Jedinjenje formule IC prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1−C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  7. 7. Jedinjenje formule IC prema zahtevu 6, a to jedinjenje je 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-karboksamid ili 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpirimidin-2-karboksamid.
  8. 8. Jedinjenje formule ID prema zahtevu 1,
    pri čemu R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1-C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  9. 9. Jedinjenje formule ID prema patentnom zahtevu 8, gde je jedinjenje 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpiridazin-3-karboksamid.
  10. 10. Jedinjenje formule IE prema zahtevu 1
    pri čemu R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1-C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  11. 11. Jedinjenje formule IE prema zahtevu 10, a to jedinjenje je 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpikolinamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilpikolinamid N-ciklopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid N-(ciklopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)pikolinamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,3-dimetilpikolinamid 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N,3-trimetilpikolinamid ili 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilnikotinamid.
  12. 12. Jedinjenje formule IF prema zahtevu 1 1
    pri čemu R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1-C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  13. 13. Jedinjenje formule IF prema zahtevu 12, a to jedinjenje je 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N-dimetilnikotinamid 1-(5-(azetidin-1-karbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-on 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoretil)nikotinamid 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilnikotinamid ili 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,2-dimetilnikotinamid.
  14. 14. Jedinjenje formule IG prema zahtevu 1
    2 pri čemu R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1−C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  15. 15. Jedinjenje formule IG prema zahtevu 1, a to jedinjenje je 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,6-dimetilpikolinamid ili 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N-metilpikolinamid
  16. 16. Jedinjenje formule IH prema zahtevu 1
    pri čemu R<1>/R<2>su nezavisno jedan od drugog vodonik, C1-C7alkil, C1-C7alkil supstituisan halogenom, C1-C7alkil supstituisan hidroksi grupom, -(CH2)2-C1-C7alkoksi, oksetanil, cikloalkil, CH2-cikloalkil, gde su cikloalkil prstenovi opciono supstituisani halogenom; ili R<1>i R<2>zajedno sa N atomom za koji su vezani mogu da formiraju grupu
    R<3>je vodonik ili C1-C7alkil; kao i sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, sa racemskom smešom ili njegovim odgovarajućim enantiomerom i/ili optičkim izomerom i/ili njegovim stereoizomerom.
  17. 17. Jedinjenje formule IH prema zahtevu 16, a to jedinjenje je 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-karboksamid ili 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oksoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-karboksamid.
  18. 18. Jedinjenje formula Ii prema zahtevu 1, pri čemu, A je fenil ili petočlana ili šestočlana heteroarilna grupa, koja sadrži jedan ili dva N atoma, i amidna grupa -C(O)-NR<1>R<2>formira zajedno sa dva susedna atoma ugljenika iz grupe A dodatni kondenzovani prsten.
  19. 19. Jedinjenje formule Ii prema zahtevu 1, a to jedinjenje je
  20. 20. Kombinacija jdinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 - 19, zajedno sa poznatim tržišnim antipsihotikom, antidepresom, anksiolitikom ili stabilizatorom raspoloženja.
  21. 21. Kombinacija prema zahtevu 20, pri čemu, antipsihotik koji se nalazi na tržištu je olanzapin, klozapin, risperidon, aripiprazol ili ziprasidon.
  22. 22. Kombinacija prema zahtevu 20, pri čemu, antidepresiv koji se nalazi na tržištu je citalopram, escitalopram, paroksetin, fluoksetin, sertralin, duloksetin, milnacipran, venlafaksin ili mirtazapin.
  23. 23. Kombinacija prema zahtevu 20, pri čemu, anksiolitik koji se nalazi na tržištu je alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, diazepam, estazolam, eszopiklon, zaleplon, zolpidem, pregabalin ili gabapentin.
  24. 24. Kombinacija prema zahtevu 20, pri čemu, stabilizator raspoloženja koji se nalazi na tržištu je karbamazepin, lamotrigin, litijum i valproinska kiselina.
  25. 25. Postupak pripreme jedinjenja formule I kao što je opisano u bilo kom od zahteva od 1 do 19, što obuhvata a) reakciju jedinjenja formule 4
    sa jedinjenjem formule Y-A(R<3>)-C(O)-NR<1>R<2>2 do jedinjenja formule
    pri čemu, Y je Cl, Br ili I, a ostale grupe imaju značenje kao što je opisano iznad i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli; ili b) reakciju jedinjenja formule
    sa HNR<1>R<2> aminokarbonilacijom u prisustvu katalizatora ferocen-paladijum, sa izvorom ugljen monoksida, prvenstveno molibden-heksakarbonilom ili sa gasovitim CO (50 bara), do jedinjenja formule
    pri čemu, X je Cl ili Br, a ostale grupe imaju značenje kao što je gore opisano, i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli; ili c) amidacija jedinjenja formule
    sa HNR<1>R<2> upotrebom aktivacionog sredstva, poželjan je HATU ili TBTU, da bi se dobila jedinjenja formule I
    pri čemu grupe imaju značenje kao što je opisano iznad, i, ako je poželjno, pretvaranje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 - 19 za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
  27. 27. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 - 19 i terapeutski aktivan nosač za lečenje bolesti CNS povezanih sa pozitivnim (psihoza) i negativnim simptomima šizofrenije, zloupotrebe supstanci, zavisnosti od alkohola i lekova, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, kognitivnih oštećenja, bipolarnih poremećaja, poremećaja raspoloženja, značajne depresije, depresije rezistentne na lečenje, anksioznih poremećajia, Alchajmerove bolesti, autizma, Parkinsonove bolesti, hroničnog bola, graničnog poremećaja ličnosti, neurodegenerativne bolest, poremećaja spavanja, sindroma hroničnog umora, ukočenosti, inflamatornih bolesti, astme, Hantingtonove bolesti, ADHD, amiotrofne lateralne skleroze, efekata artritisa, autoimunske bolesti, virusnih i gljivičnih infekcija, kardiovaskularnih bolesti, oftalmoloških i inflamatornih bolesti mrežnjače i problema ravnoteže, epilepsije i neurorazvojnih poremećaja sa komorbidnom epilepsijom.
  28. 28. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 - 19 za lečenje bolesti CNS povezanih sa pozitivnim (psihoza) i negativnim simptomima šizofrenije, zloupotrebe supstanci, zavisnosti od alkohola i lekova, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, kognitivnih oštećenja, bipolarnih poremećaja, poremećaja raspoloženja, značajne depresije, depresije rezistentne na lečenje, anksioznih poremećajia, Alchajmerove bolesti, autizma, Parkinsonove bolesti, hroničnog bola, graničnog poremećaja ličnosti, neurodegenerativne bolesti, poremećaja spavanja, sindroma hroničnog umora, ukočenosti, inflamatornih bolesti, astme, Hantingtonove bolesti, ADHD, amiotrofne lateralne skleroze, efekata artritisa, autoimunske bolesti, virusnih i gljivičnih infekcija, kardiovaskularnih bolesti, oftalmoloških i inflamatornih bolesti mrežnjače i problema ravnoteže, epilepsije i neurorazvojnih poremećaja sa komorbidnom epilepsijom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200807A 2015-11-06 2016-11-02 Derivati indolin-2-ona RS60504B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15193342 2015-11-06
EP16788705.8A EP3371168B1 (en) 2015-11-06 2016-11-02 Indolin-2-one derivatives
PCT/EP2016/076332 WO2017076852A1 (en) 2015-11-06 2016-11-02 Indolin-2-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60504B1 true RS60504B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=54476820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200807A RS60504B1 (sr) 2015-11-06 2016-11-02 Derivati indolin-2-ona

Country Status (32)

Country Link
US (2) US10710985B2 (sr)
EP (1) EP3371168B1 (sr)
JP (1) JP6857662B2 (sr)
KR (1) KR102799902B1 (sr)
CN (1) CN108349944B (sr)
AR (1) AR106588A1 (sr)
AU (1) AU2016348493B2 (sr)
CA (1) CA3002489C (sr)
CL (1) CL2018001085A1 (sr)
CO (1) CO2018005718A2 (sr)
CR (1) CR20180255A (sr)
DK (1) DK3371168T3 (sr)
ES (1) ES2808920T3 (sr)
HR (1) HRP20201158T1 (sr)
HU (1) HUE050083T2 (sr)
IL (1) IL258656A (sr)
LT (1) LT3371168T (sr)
MA (1) MA43159B1 (sr)
MX (1) MX380215B (sr)
MY (1) MY197370A (sr)
PE (1) PE20181885A1 (sr)
PH (1) PH12018500978B1 (sr)
PL (1) PL3371168T3 (sr)
PT (1) PT3371168T (sr)
RS (1) RS60504B1 (sr)
RU (1) RU2727179C2 (sr)
SG (1) SG11201803796SA (sr)
SI (1) SI3371168T1 (sr)
TW (1) TWI631117B (sr)
UA (1) UA122589C2 (sr)
WO (1) WO2017076852A1 (sr)
ZA (1) ZA201802411B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3371170B1 (en) 2015-11-06 2019-07-31 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
JP6857653B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ及び関連障害の治療において使用するためのインドリン−２−オン誘導体
MX380215B (es) 2015-11-06 2025-03-12 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona.
EP3371174B1 (en) 2015-11-06 2021-03-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
WO2020087031A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 The Research Foundation For The State University Of New York Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia
KR20220092509A (ko) 2019-10-01 2022-07-01 엠피리언 뉴로사이언스, 인크. 트립타민 발현을 조절하는 균류의 유전자 공학
WO2021219418A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Basf Se Preparation of aromatic carboxyamides by palladium-catalyzed carbonylation reaction
WO2023130076A2 (en) 2021-12-31 2023-07-06 Empyrean Neuroscience, Inc. Targets and pathways for the production of alkaloidal compounds
CN116731028B (zh) * 2023-05-12 2025-05-30 五邑大学 一种四环内酰胺类化合物及其制备方法
WO2025022405A1 (en) * 2023-07-26 2025-01-30 Bsense Bio Therapeutics Ltd. Modulators of a potassium channel and of trpv1 channel and uses thereof

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW251284B (sr) 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
DE4427648A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0999840B1 (en) 1997-06-16 2003-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of a draflazine analogue for treating pain
WO2000040581A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives
IT1318403B1 (it) 2000-03-17 2003-08-25 Cooperativa Ct Ricerche Poly T Esteri polisaccaridici di n-derivati di acido glutammico.
EP1272483A2 (en) 2000-03-24 2003-01-08 Millenium Pharmaceuticals, Inc. OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
FR2807038B1 (fr) * 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1303269B1 (en) 2000-06-29 2005-12-07 NeuroSearch A/S Use of 3-substituted oxindole derivatives as kcnq potassium channel modulators
US6524302B2 (en) 2001-04-26 2003-02-25 Scimed Life Systems, Inc. Multi-lumen catheter
US7582616B2 (en) 2002-12-31 2009-09-01 Quesrema Enterprises Llc Nucleoside transport inhibitors
CZ2006769A3 (cs) 2004-05-11 2007-03-14 Egis Gyogyszergyár Nyrt. Pyridinové deriváty alkyloxindolu jako aktivní látka vuci 5-HT7 receptoru
EP1612210B1 (en) 2004-06-29 2007-09-26 Grünenthal GmbH New analogs of nitrobenzylthioinosine
US20060253263A1 (en) 2005-04-11 2006-11-09 Meshkin Brian J Method to optimize drug selection, dosing and evaluation and to help predict therapeutic response and toxicity from immunosuppressant therapy
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
AR053713A1 (es) * 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
BRPI0613430A2 (pt) 2005-07-13 2011-01-11 Hoffmann La Roche compostos derivados de benzimidazol, uso dos mesmos, método para a preparação destes e composição farmacêutica
MX2008010671A (es) * 2006-02-21 2008-10-01 Amgen Inc Derivados de cinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
JP2009529053A (ja) 2006-03-07 2009-08-13 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 免疫炎症性障害の処置のための組成物および方法
WO2008002946A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Helicon Therapeutics, Inc. Method of modulating neurite outgrowth by the use of a galanin-3 receptor antagonist
US7952109B2 (en) 2006-07-10 2011-05-31 Alcatel-Lucent Usa Inc. Light-emitting crystal structures
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
PE20081401A1 (es) * 2006-12-28 2008-10-24 Hoffmann La Roche Derivados de indol como antagonistas de receptores vasopresina
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
WO2008080970A1 (en) 2006-12-30 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand
CA2698625A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 University Of Rochester Adenosine and its mimetics, modulators, transport inhibitors, and receptor agonists as a therapeutic tool to replace or improve the efficacy of deep brain stimulation
JO3126B1 (ar) 2007-11-14 2017-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات ناقل نيوكليوسيد متوازن اي ان تي 1
EP2219666A4 (en) 2007-11-15 2011-05-25 Univ North Carolina PROSTATE ACID PHOSPHATASE FOR THE TREATMENT OF PAIN
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2012143510A1 (de) * 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
KR101774861B1 (ko) * 2012-04-20 2017-09-05 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 퓨린 유도체의 사이클로프로판카르복실레이트 에스터
SG11201501923WA (en) * 2012-09-13 2015-04-29 Hoffmann La Roche 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of cns disorders
RU2666532C2 (ru) * 2013-06-19 2018-09-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индолин-2-она или пирролопиридин/пиримидин-2-она
KR101819433B1 (ko) 2014-06-26 2018-01-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘-2-온 유도체
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3371174B1 (en) 2015-11-06 2021-03-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
EP3371170B1 (en) 2015-11-06 2019-07-31 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
JP6857653B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ及び関連障害の治療において使用するためのインドリン−２−オン誘導体
MX386148B (es) 2015-11-06 2025-03-18 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de n-[2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazin-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarinico 4 (m4) para el tratamiento de enfermedades neurologicas.
MX380215B (es) 2015-11-06 2025-03-12 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona.
EP3370721A4 (en) 2015-11-06 2019-05-22 Samumed, LLC TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS

Also Published As

Publication number Publication date
SI3371168T1 (sl) 2020-08-31
HUE050083T2 (hu) 2020-11-30
UA122589C2 (uk) 2020-12-10
ES2808920T3 (es) 2021-03-02
DK3371168T3 (da) 2020-08-03
PH12018500978B1 (en) 2023-05-05
MY197370A (en) 2023-06-14
WO2017076852A1 (en) 2017-05-11
AU2016348493B2 (en) 2021-02-25
MX380215B (es) 2025-03-12
EP3371168A1 (en) 2018-09-12
US11066393B2 (en) 2021-07-20
PL3371168T3 (pl) 2020-11-02
PH12018500978A1 (en) 2019-01-28
CA3002489C (en) 2023-11-07
US20200299278A1 (en) 2020-09-24
AR106588A1 (es) 2018-01-31
RU2727179C2 (ru) 2020-07-21
TWI631117B (zh) 2018-08-01
EP3371168B1 (en) 2020-05-27
KR102799902B1 (ko) 2025-04-28
RU2018120703A3 (sr) 2020-01-31
JP6857662B2 (ja) 2021-04-14
CN108349944A (zh) 2018-07-31
LT3371168T (lt) 2020-10-12
JP2018536703A (ja) 2018-12-13
CL2018001085A1 (es) 2018-08-24
IL258656A (en) 2018-06-28
CA3002489A1 (en) 2017-05-11
NZ741451A (en) 2024-08-30
MA43159B1 (fr) 2020-08-31
CO2018005718A2 (es) 2018-06-12
US20180251449A1 (en) 2018-09-06
HK1257170A1 (zh) 2019-10-18
KR20180080305A (ko) 2018-07-11
PT3371168T (pt) 2020-07-17
BR112018008056A2 (pt) 2018-10-23
RU2018120703A (ru) 2019-12-06
AU2016348493A1 (en) 2018-04-26
MX2018005121A (es) 2018-06-06
HRP20201158T1 (hr) 2020-11-13
US10710985B2 (en) 2020-07-14
CR20180255A (es) 2018-06-22
CN108349944B (zh) 2021-03-30
PE20181885A1 (es) 2018-12-07
SG11201803796SA (en) 2018-06-28
TW201726654A (zh) 2017-08-01
ZA201802411B (en) 2019-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11066393B2 (en) Indolin-2-one derivatives
EP3371169B1 (en) Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
EP3371174B1 (en) Indolin-2-one derivatives
US10377746B2 (en) Indolin-2-one derivatives
BR112018008056B1 (pt) Derivados de indolin-2-ona, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
HK1257170B (en) Indolin-2-one derivatives