[go: up one dir, main page]

RS60497B1 - N-alkilaril-5-oksiaril-oktahidro-ciklopenta[c]pirol negativni alosterni modulatori nr2b - Google Patents

N-alkilaril-5-oksiaril-oktahidro-ciklopenta[c]pirol negativni alosterni modulatori nr2b

Info

Publication number
RS60497B1
RS60497B1 RS20200721A RSP20200721A RS60497B1 RS 60497 B1 RS60497 B1 RS 60497B1 RS 20200721 A RS20200721 A RS 20200721A RS P20200721 A RSP20200721 A RS P20200721A RS 60497 B1 RS60497 B1 RS 60497B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
compound
compound according
Prior art date
Application number
RS20200721A
Other languages
English (en)
Inventor
David R Anderson
Robert A Volkmann
Frank S Menniti
Original Assignee
Cadent Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55581945&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60497(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cadent Therapeutics Inc filed Critical Cadent Therapeutics Inc
Publication of RS60497B1 publication Critical patent/RS60497B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetno obelodanjivanje se odnosi na jedinjenja koja selektivno moduliraju aktivnost NR1/NR2B receptora.
Pozadina pronalaska
[0002] NMDA receptor je sigurno važan mehanizam signalizacije u ljudskom mozgu. Mozak obrađuje složen niz informacija kako bi omogućio ljudima da funkcionišu, čuvajući informacije iz prošlosti i analizirajući ove informacije u kontekstu sadašnjosti kako bi reagovali i planirali za budućnost. Ova neverovatno složena izračunavanja posreduju na molekularnom nivou neprekidnim podešavanjem snage sinapse, čvorova za komunikaciju između nervnih ćelija (procenjenih na oko 60 biliona u ljudskom mozgu).
[0003] Glutamat je glavni ekscitacijski neurotransmiter u mozgu, koji se koristi u 80% ovih sinapsi. NMDA receptori su jedna od tri klase koje posreduju sinaptički prenos koristeći glutamat. NMDA receptori igraju kritičnu ulogu u regulisanju snage sinapsi, odnosno u regulaciji sinaptičke plastičnosti. Dakle, NMDA receptor je u molekularnom jezgru moždane funkcije, a posebno kognitivnih funkcija učenja i pamćenja. Ove činjenice leže u ogromnoj terapijskoj upotrebi modulacije funkcije NMDA receptora novim lekovima za lečenje širokog spektra neuropsihijatrijske bolesti i kognitivne disfunkcije.
[0004] Molekularna osnova funkcije NMDA receptora sve se bolje razume. NMDA receptor se sastoji od četiri proteinske podjedinice, dve NR1 podjedinice i dve NR2 podjedinice. NR1 podjedinica dobijena iz jednog gena se sveprisutno eksprimira u mozgu i zajednička je svim NMDA receptorima. Međutim, četiri različite NR2 podjedinice, NR2A-D, izvedene su iz zasebnih gena koji se različito eksprimiraju u različitim regionima mozga i od različite populacije neurona u određenoj oblasti. Nadalje, pojedini neuroni mogu eksprimirati više od jedne NR2 podjedinice, a pojedinačni NMDA receptori izraženi takvim neuronima mogu sadržavati dve iste NR2 podjedinice (na primer, 2 NR2B podjedinice) ili dve različite podjedinice (jedna NR2A i jedna NR2B podjedinica). Zbog toga, lek koji selektivno modulira aktivnost jedne NR2 podjedinice može to učiniti na receptorima koji izražavaju dve ciljane podjedinice ili samo jednu od ciljanih podjedinica. Ranije su 5-benzil-oktahidroindoli i 6-benzil-dekahidrohinolini supstituisani u položaju 1 opisani kao efikasni NMDA antagonisti NR2B korisni u lečenju bola (WO 01/32171). Međutim, i dalje postoji potreba za novim lečenjem bolesti povezanih sa NR1/NR2B receptorima.
Rezime pronalaska
[0005] U aspektu su opisana jedinjenja formule I:
i njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati, hidrati, tautomeri ili stereoizomeri, pri čemu:
L1je ravan ili razgranat C1-C5alkil supstituisan sa OH,
svaki R10i R10' je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji iz H; C1-C6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH, O-C1-C5alkila, OPO3<-2>M2, OP(O)(OH)2, OC(O)-C1-C6alkila, i OC(O)O-C1-C6alkila gde je M monovalentni metalni katjon; i C3-C18cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH i O-C1-C5alkila pod uslovom da na bilo koji ugljenik nije vezan više od jedan kiseonik; ili R10i R10', zajedno sa azotom na koji su vezani, mogu formirati heterocikl;
R1je C3-C18cikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH, CN, halogena, -C1-C6alkilarila, -O-C1-C6alkilarila, O-R10, OPO3<-2>M2,, OP(O)(OH)2, SH, S-R10, C1-C5alkila, razgranatog C1-C6alkila, NH2, NHR10, NHS(O)2R10, N(R10)(R10'), i NHCOR10gde je M monovalentni katjon metala;
Y i Y' su nezavisno H, halogen, ili C1-C5alkil;
X je izabran iz O, S, -S(O)-, i -S(O)2-;
L2je veza;
R2je fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz halogena, OH, OR10, CN, NH2, NHR10, N(R10)(R10'), SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R10)(R10'), CONH2, CONR10, i CON(R10)(R10');
gde je aril ciklična, aromatična ugljovodonična grupa sa 1 ili 2 aromatična prstena; i gde je heteroaril monociklični, biciklični ili policiklični aromatični radikal sa 5 do 10 atoma u prstenu i sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu odabranih između N, O ili S, a preostali atomi prstena su C.
[0006] Predmetno obelodanjivanje se dalje odnosi na jedinjenja koja selektivno moduliraju aktivnost NMDA receptora koji sadrže NR2B podjedinicu, što obuhvata receptore koji sadrže dve NR2B podjedinice ili jednu NR2B podjedinicu u kombinaciji sa jednom drugom NR2 podjedinicom (tj., NR2A/NR2B, NR2B/NR2C, ili NR2B/NR2D receptore). Takva jedinjenja mogu da smanje aktivnost NMDA receptora koji sadrže NR2B. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na terapijsku upotrebu takvih jedinjenja. Takođe su opisane farmaceutske formulacije, koje sadrže najmanje jedno od obelodanjenih jedinjenja.
[0007] Ovde su takođe opisana jedinjenja formule I za upotrebu u lečenju bolesti kod pacijenta kome je potrebna. Takve bolesti uključuju, bez ograničenja, neurološke disfunkcije kao što su Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, multipla skleroza i poremećaji napadaja; emocionalni poremećaji; depresija; bipolarni poremećaj; opsesivno kompulzivni poremećaj; i drugi anksiozni poremećaji.
[0008] Jedinjenja ili farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu se koristiti za lečenje pojedinaca koji imaju disfunkciju uzrokovanu abnormalnim razvojem mozga, uključujući, ali ne ograničavajući se na one koji pate od autizma i poremećaja iz autizma, sindroma krhkog X-hromozoma, Retovog sindroma, Angelmanovog sindroma, tuberozne skleroze, Daunovog sindroma i drugih oblika mentalne retardacije.
[0009] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske sastave koji sadrže efikasnu količinu obelodanjenog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač. Sastavi su korisni za lečenje ili sprečavanje bolesti ili poremećaja. Pronalazak uključuje obelodanjeno jedinjenje koje je dato kao njegov farmaceutski prihvatljiv hidrat, stereoizomer soli.
Detaljni opis pronalaska
[0010] Detalji predmetnog pronalaska prikazani su u pratećem opisu ispod. Iako se postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praksi ili testiranju predmetnog pronalaska, sada su opisani ilustrativni postupci i materijali. Ostale karakteristike, predmeti i prednosti pronalaska biće vidljivi iz opisa i patentnih zahteva. U specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, jedninski oblici takođe uključuju množinu osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije. Ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što ih uobičajeno razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj izum pripada. Svi patenti i patentne objave citirane u ovoj specifikaciji su ovde uključene referencom u celosti.
Definicije
[0011] Članci "a" i "an" koriste se u predmetnom obelodanjivanju da se odnose na jedan ili više od jednog (tj., najmanje jednog) gramatičkog predmeta članka. Putem primera „element“ predstavlja jedan element ili više od jednog elementa.
[0012] Termin "i/ili" se koristi u predmetnom obelodanjivanju i znači ili "i" ili "ili" ako nije drugačije naznačeno.
[0013] Ako nije drugačije definisano, termin "aril" odnosi se na ciklične, aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 1 do 2 aromatična prstena, uključujući monociklične ili biciklične grupe kao što su fenil, bifenil ili naftil. Ako sadrže dva aromatična prstena (biciklična, itd.), aromatski prstenovi arilne grupe mogu se spojiti u jednoj tački (npr., bifenil), ili fuzionisati (npr., naftil). Arilna grupa može biti opciono supstituisana jednim ili više supstituenata, na primer, 1 do 5 supstituenata, na bilo kom mestu vezivanja. Primeri supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, - H, -halogen, -O-C1-C6alkil, C1-C6alkil, -OC2C6alkenil, -OC2-C6alkinil, -C2-C6alkenil, -C2-C6alkinil, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6alkil, -C(O)C1-C6alkil, -OC(O)OC1-C6alkil, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -S(O)2-C1-C6alkil, -S(O)NHC1-C6alkil, i S(O)N(C1-C6alkil)2. Sami supstituenti mogu biti opciono supstituisani. Dalje, kada sadrži dva spojena prstena, arilne grupe ovde definisane mogu imati nezasićen ili delimično zasićen prsten spojen sa potpuno zasićenim prstenom. Primeri prstenastih sistema ovih aril grupa uključuju indanil, indenil, tetrahidronaftalenil i tetrahidrobenzoanulenil.
[0014] Ako nije drugačije definisano, "heteroaril" označava monovalentni monociklični aromatski radikal sa 5 do 10 atoma prstena ili policiklični aromatski radikal, koji sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu odabranih između N, O ili S, a preostali atomi prstena su C. Heteroaril kao što je ovde definisano takođe znači biciklična heteroaromatska grupa u kojoj je heteroatom odabran od N, O ili S. Aromatični radikal je opciono supstituisan sa jednim ili više ovde opisanih supstituenata. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, furil, tienil, pirolil, piridil, pirazolil, pirimidinil, imidazolil, pirazinil, indolil, tiofen-2-il, kinolil, benzopiranil, tiazolil i njihovi derivati. Dalje, kada sadrži dva spojena prstena, arilne grupe ovde definisane mogu imati nezasićen ili delimično zasićen prsten spojen sa potpuno zasićenim prstenom. Primeri prstenastih sistema ovih heteroarilnih grupa uključuju indolinil, indolinonil, dihidrobenzotiofenil, dihidrobenzofuran, hromanil, tiohromanil, tetrahidrohinolinil, dihidrobenzotiazin i dihidrobenzoksanil.
[0015] "C1-C3alkil" se odnosi na ravni ili razgranati lanac zasićen ugljovodonik koji sadrži 1-3 atoma ugljenika. Primeri C1-C3alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil i izopropil.
[0016] "C1-C5alkil" se odnosi na ravni ili razgranati lanac zasićen ugljovodonik koji sadrži 1-5 atoma ugljenika. Primeri C1-C alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, butil, pentil, izopropil, izobutil, sek-butil i terc-butil, izopentil i neopentil.
[0017] Alkil je uglavnom niži alkil ili C1-C6alkil. Primeri C1-C6alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izopropil, izobutil, sek-butil, tercbutil, izopentil, neopentil i izoheksil.
[0018] Halogen ili "halo" odnosi se na fluor, hlor, brom i jod.
[0019] "Alkilenil" kako je ovde definisano odnosi se na grupe opšte formule -(CH2)n- gde je n celi broj od 1 do 6. Pogodni primeri alkilenilnih grupa uključuju metilenil, etilenil i propilenil.
[0020] "Alkenil" se odnosi na nezasićeni ugljovodonik ravnog ili razgranatog lanca koji sadrži 2-12 atoma ugljenika. "Alkenil" grupa sadrži najmanje jednu dvostruku vezu u lancu. Primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, n-butenil, izo-butenil, pentenil ili heksenil.
[0021] "Alkinil" se odnosi na nezasićeni ugljovodonik ravnog ili razgranatog lanca koji sadrži 2-12 atoma ugljenika. "Alkinil" grupa sadrži najmanje jednu trostruku vezu u lancu. Primeri alkinil grupa uključuju etinil, propargil, n-butinil, izo-butinil, pentinil ili heksinil.
[0022] Termin "haloalkil" se odnosi na ravne ili razgranate zasićene lance ugljovodonika koji sadrže 1-5 atoma ugljenika koji su najmanje jedan od ugljenika supstituisani halogenim grupama kao što su fluor, hlor, brom, jodid. Primeri haloalkil grupa kako su ovde definisane uključuju bez ograničenja trifluorometil, tribromometil i 1,1,1-trifluoroetil.
[0023] Termin "hidroksialkil" odnosi se na ravne ili razgranate zasićene lance ugljovodonika koji sadrže 1-5 atoma ugljenika koji su najmanje jedan od ugljenika supstituisani hidroksilnom grupom.
[0024] Termin "-alkilaril" odnosi se na arilne grupe povezane sa susednim C1-C6alkilom gde je veza smeštena na alkilnom kraju. Shodno tome, grupe kao što su benzil, feniletil ili mezitilenil čine ogledni predstavnici alkilarila predmetnog pronalaska.
[0025] "Cikloalkil" označava monociklične prstene zasićene ugljenike koji sadrže 3-18 atoma ugljenika. Primeri cikloalkilnih grupa uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptanil, ciklooktanil, norboranil, norborenil, biciklo[2.2.2]oktanil, ili biciklo[2.2.2]oktenil.
[0026] "Heterociklil" ili "heterocikloalkil" ili "heterocikl" monociklični prstenovi koji sadrže ugljenik i heteroatome uzete iz kiseonika, azota ili sumpora i gde nema delokaliziranih π elektrona (aromatičnosti) koji se dele između ugljenika ili heteroatoma u prstenu; heterociklil prstenovi uključuju, ali nisu ograničeni na, oksetanil, azetadinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, piranil, tiopiranil, tetrahidropiranil, diokalinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S-dioksid, piperazinil, azepinil, oksepinil, diazepinil, tropanil i homotropanil.
[0027] "Spirocikl" označava biciklične prstenaste sisteme sa oba prstena spojena kroz jedan atom. Prsten može biti različit po veličini i prirodi, ili identičan u veličini i prirodi. Primeri uključuju spiropentan, spiroheksan, spiroheptan, spirooktan, spirononan ili spirodekan.
[0028] Pronalazak takođe uključuje farmaceutske sastave koji sadrže efikasnu količinu obeleženog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač. Reprezentativne "farmaceutski prihvatljive soli" uključuju, na primer, soli rastvorljive u vodi i nerastvorljive u vodi, kao što su acetat, amzonat (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, butirat, kalcijum, kalcijum edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, citrat, klavularijat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarnanilat, heksafluorofosfat, heksilresorcinat, hidramamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, laurat, magnezijum, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, N-metilglukamin amonijum so, 3-hidroksi-2-naftoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat (1,1-metenbis-2-hidroksi-3-naftoat, einbonat), pantotenat, fosfat/difosfat, pirat, poliglakturonat, propionat, p-toluensulfonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, sulfosalicilat, suramat, tanat, tartarat, teoklat, tozilat, trietiodid i valeratne soli.
[0029] Termin "monovalentni katjon metala" odnosi se na atomske elemente koji su pozitivno naelektrisani (atomi koji imaju više protona nego elektrona jer su izgubili elektrone). Primeri metalnih katjona uključuju, bez ograničenja, monovalentni metal i metaloide periodične tabele. Ovi katjoni metala uključuju monovalentne alkalne metale kao što su Li, K, Na, Rb ili Cs, monovalentni prelazni metali kao Cu, Au ili Ag.
[0030] Termin "stereoizomeri" odnosi se na skup jedinjenja koja imaju isti broj i vrstu atoma i koji imaju istu povezanost između tih atoma, ali se razlikuju u trodimenzionalnoj strukturi. Termin "stereoizomer" odnosi se na bilo koji član ovog skupa jedinjenja.
[0031] Termin "dijastereomeri" odnosi se na skup stereoizomera koji se ne mogu izvršiti naizmenično rotacijom oko pojedinih veza. Na primer, cis- i trans-dvostruke veze, endo- i egzo-supstitucija na bicikličnim sistemima prstenova i jedinjenja koja sadrže više stereogenih centara sa različitim relativnim konfiguracijama smatraju se dijastereomerima. Termin "dijastereomer" odnosi se na bilo koji član ovog skupa jedinjenja. U nekim predstavljenim primerima, sintetički put može da proizvede jedan dijastereomer ili smešu dijastereomera. U nekim slučajevima ovi dijastereomeri su razdvojeni, a u drugim se koristi talasasta veza koja označava strukturni element gde je konfiguracija promenljiva.
[0032] Termin "enantiomeri" odnosi se na par stereoizomera koji su slike u ogledalu koje se ne mogu podudarati. Termin "enantiomer" odnosi se na jednog člana ovog para stereoizomera. Termin "racemični" odnosi se na 1:1 smešu para enantiomera.
[0033] Termin "tautomeri" odnosi se na skup jedinjenja koja imaju isti broj i vrstu atoma, ali se razlikuju u povezanosti veze i u ravnotežni su jedan sa drugim. "Tautomer" je jedan član ovog skupa jedinjenja. Tipično se crta jedan tautomer, ali se podrazumeva da ova pojedinačna struktura predstavlja sve moguće tautomere koji mogu postojati. Primeri uključuju enol-keton tautomerizam. Kada se napravi keton, podrazumeva se da su i oblik enola i ketona deo pronalaska.
[0034] "Ispitanik" je sisar, npr., čovek, miš, pacov, morsko prase, pas, mačka, konj, krava, svinja ili primat koji nije čovek, poput majmuna, šimpanze, babuna ili rezusa.
[0035] "Efikasna količina" kada se koristi u vezi sa jedinjenjem je količina koja je efikasna za lečenje ili sprečavanje bolesti kod ispitanika kako je ovde opisano.
[0036] Termin "nosač", kako se koristi u ovom obelodanjivanju, obuhvata nosače, ekscipijense i razblaživače i označava materijal, smešu ili sredstvo kao što je tečni ili čvrsti filer, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili kapsulativni materijal, koji su uključeni u nošenje ili transport farmaceutskog sredstva iz jednog organa, ili dela tela, u drugi organ, ili deo tela ispitanika.
[0037] Termin "lečenje" u odnosu na ispitanika, odnosi se na poboljšanje bar jednog simptoma poremećaja ispitanika. Lečenje uključuje izlečenje, poboljšanje ili bar delimično ublažavanje poremećaja.
[0038] Termin "poremećaj" se koristi u ovom obelodanjivanju da znači i koristi se naizmenično sa terminima bolest, stanje ili bolest, osim ako nije drugačije naznačeno.
[0039] Termin "davanje", "davati" ili "davati", kako se koristi u ovom obelodanjivanju, odnosi se na direktno davanje obelodanjenog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli obelodanjenog jedinjenja ili smeše ispitaniku, ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ili sastava za ispitanika, koja može formirati ekvivalentnu količinu aktivnog jedinjenja unutar tela ispitanika.
[0040] Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule I:
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate, tautomere ili stereoizomere gde su R1, R2, L1, L2, X, Y, i Y' opisani iznad.
[0041] U jednom otelotvorenju jedinjenja Formule I, R1je aril ili heteroaril od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH, halogena,OR10, SH, SR10, NH2, NHR10i NHCOR10.
[0042] U sledećem otelotvorenju, R1je aril supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine OH, OR10, SH, SR10, NH2, NHR10i NHCOR10.
[0043] U drugom otelotvorenju jedinjenja Formule I, Y i Y 'su vodonik.
[0044] U drugom otelotvorenju jedinjenja Formule I, Y i Y 'su halogen. U drugom otelotvorenju jedinjenja Formule I, Y i Y 'su fluorin.
[0045] L2je veza.
1
[0046] U još jednom otelotvorenju jedinjenja Formule I, R2je fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više halogena, OH, OR10, CN, NH2, NHR10, N(R10)(R10'), SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R10)(R10'), CONH2, CONR10, CON(R10)(R10').
[0047] U drugom otelotvorenju, R2je fenil supstituisan sa jednim ili više halogena.
[0048] U drugom otelotvorenju jedinjenja Formule I, L1je razgranati C1-C5alkil supstituisan sa OH.
[0049] U drugom otelotvorenju jedinjenja Formule I, L1je ravni C1-C5alkil supstituisan sa OH.
[0050] Ostala otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se na jedinjenja formule I gde je L1ravan ili razgranat C1-C5alkil supstituisan sa OH.
[0051] Ipak, u drugim otelotvorenjima, pronalazak opisuje jedinjenja formule I gde je X O.
[0052] U nekim otelotvorenjima jedinjenja Formule I, X je S.
U drugim otelotvorenjima, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I gde je Rlaril ili heteroaril, oba su nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH i halogena.
[0053] U drugim otelotvorenjima jedinjenja Formule I, R1je fenil supstituisan sa OH i halogenom.
[0054] U sledećem otelotvorenju jedinjenja Formule I, R1je biciklični heteroaril supstituisan sa OH i halogenom.
[0055] U nekim otelotvorenjima, predmetno obelodanjivanje radije uključuje jedinjenja Formule I gde bilo koji atom vodonika može biti zamenjen atomom deuterijuma.
[0056] U drugim otelotvorenjima, takođe su opisani tautomeri jedinjenja Formule I.
[0057] U drugom otelotvorenju, ilustrativna jedinjenja Formule I uključuju:
Ċ
�
U drugom otelotvorenju predmetnog pronalaska, jedinjenja Formule I su enantiomeri. U nekim otelotvorenjima jedinjenja su (R)-enantiomer. U drugim otelotvorenjima jedinjenja mogu takođe biti (S)-enantiomer. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule I mogu biti (+) ili (-) enantiomeri.
[0058] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska je rac-4-(1-hidroksi-2-((3aR,5s,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)fenol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0059] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska je 6-((S)-1-hidroksi-2-((3aR,5R,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0060] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska je 6-((R)-1-hidroksi-2-((3aR,5S,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0061] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska je rac-6-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)piridin-3-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0062] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska je 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)piridin-3-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0063] Drugo otelotvorenje predmetnog pronalaska je 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)piridin-3-ol ili njegova
1
farmaceutski prihvatljiva so.
Upotreba obelodanjenih jedinjenja
[0064] U drugom aspektu, predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule I za upotrebu u lečenju neurološke bolesti, i nenormalne funkcije mozga, i/ili emocionalnog poremećaja kod ispitanika. U nekim otelotvorenjima, upotreba uključuje davanje subjektu kome je to potrebno efikasnu količinu jedinjenja prema Formuli I uključujući bilo koje od ovde opisanih otelotvorenja Formule I. Upotreba takođe može obuhvatati davanje ispitaniku kome je potreban farmaceutski sastav jedinjenja Formule I, kao što je ovde opisano.
[0065] Predmetno obelodanjivanje se dalje odnosi na jedinjenja koja selektivno moduliraju aktivnost NMDA receptora koji sadrže NR2B podjedinicu, što obuhvata receptore koji sadrže dve NR2B podjedinice ili jednu NR2B podjedinicu u kombinaciji sa jednom drugom NR2 podjedinicom (tj., NR2A/NR2B, NR2B/NR2C, ili NR2B/NR2D receptore). Predmetno obelodanjivanje se takođe odnosi na terapijsku upotrebu takvih jedinjenja.
[0066] Jedna terapeutska upotreba jedinjenja predmetnog pronalaska koja modulira aktivnost NMDA receptora koji sadrže NR2B je lečenje pacijenata koji pate od velikog depresivnog poremećaja (MDD ili depresije). Depresija je dugotrajno iskustvo tuge, beznađa ili besmislenosti do stepena koji značajno narušava kvalitet života i sposobnost funkcionisanja glavnih depresivnih poremećaja obično se tretira selektivnim inhibitorima ponovnog uzimanja serotonina (SSRIs), kao što su Prozac, Zoloft i novije varijante, ali ova sredstva su ograničene efikasnosti. Dodatna zabrinutost je da čak i kada su ovi lekovi efikasni, početak delovanja može da se odloži 4-6 nedelja ili više, za koje vreme pacijenti imaju povećan rizik od samoubistva. Shodno tome, Uprava za hranu i lekove unela je upozorenje na sve crne okvire na sve antidepresive u vezi sa rizikom samoubistva. Potrebna su nova sredstva sa većom efikasnošću antidepresiva i bržim početkom delovanja.
[0067] U nekim otelotvorenjima, neurološka bolest je izabrana od Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, multiple skleroze ili poremećaja napada.
1
[0068] Druga terapeutska upotreba jedinjenja predmetnog pronalaska koja modulira aktivnost NMDA receptora koji sadrže NR2B je lečenje pacijenata koji pate od Alchajmerove bolesti.
[0069] U jednom ili više otelotvorenja, nenormalna funkcija mozga je odabrana između poremećaja iz autizma i autizma, sindroma krhkog X hromozoma, tuberozne skleroze, Daunovog sindroma ili drugih oblika mentalne retardacije.
[0070] Emotivni poremećaj može biti izabran između bipolarnog poremećaja, opsesivnokompulzivnog poremećaja ili drugih anksioznih poremećaja. Ostali anksiozni poremećaji uključuju opšti anksiozni poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj, fobije i panični poremećaj.
[0071] Druga terapijska upotreba jedinjenja predmetnog pronalaska je u lečenju šizofrenije. Šizofrenija je oslabiti mentalni poremećaj koji obuhvata tri domena simptoma: pozitivne (halucinacije, zablude), negativne (povlačenje) i kognitivne (prožimajuće smanjenje kognitivnih sposobnosti). Šizofrenija obično pogađa u ranoj odrasloj dobi pojavom pozitivnih simptoma; međutim, hronični kognitivni deficit sprečava pacijente da nastave normalne aktivnosti nakon početnog pojavljivanja simptoma i u velikoj meri predstavlja doživotnu invalidnost.
[0072] S obzirom na osnovnu ulogu NR2B koji sadrži NMDA receptore u funkciji mozga (vide supra), postoje mnoge druge terapeutske upotrebe za jedinjenja predmetnog pronalaska koja moduliraju aktivnost NMDA receptora koji kontriraju NR2B. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu poboljšati kognitivne funkcije kod osoba koje pate od kognitivnog deficita pored šizofrenije, uključujući, ali ne ograničavajući se na one koji pate od Alchajmerove bolesti. Takva jedinjenja se takođe mogu koristiti u lečenju post-traumatskog stresnog sindroma. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za lečenje pojedinaca koji pate od neurološke disfunkcije, uključujući, ali ne ograničavajući se na one koji pate od Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, multiple skleroze i poremećaja napada. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti za lečenje pojedinaca koji pate od emocionalnih poremećaja pored depresije, uključujući, ali ne ograničavajući se na one koji pate od bipolarnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i drugih anksioznih poremećaja. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se
1
koristiti za lečenje osoba koje imaju disfunkciju uzrokovanu nenormalnim razvojem mozga, uključujući, ali ne ograničavajući se na one koji pate od autizma i poremećaja iz autizma, sindrom krhkog X-hromozoma, tuberozne skleroze, Daunovog sindroma i drugih oblika mentalne retardacije. Takva jedinjenja se takođe mogu koristiti za lečenje abnormalnih funkcija mozga koje su posledica infekcija centralnog nervnog sistema, izloženosti toksičnim sredstvima ili drugim ksenobioticima ili prirodnim toksinima.
[0073] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe poboljšati kognitivne disfunkcije kao što su Alchajmerova bolest, blago kognitivno oštećenje, frontotemporalna demencija, multiinfarktna demencija ili kognitivna disfunkcija koja nastaje nakon moždanog udara ili traumatične povrede mozga i mogu biti korisni u lečenju ovih stanja.
[0074] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju bola kao što je neuropatski bol, bol nakon povrede živaca ili kičmene moždine, bol nakon oštećenja ili opekotina tkiva ili pridruženi bol sa dijabetesom ili kardiovaskularnim bolestima.
[0075] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korisna u lečenju depresije.
Neurodegenerativne bolesti povezane sa depresijom poput Parkinsonove (PD) i Alchajmerove bolesti.
[0076] Obelodanjena jedinjenja mogu se dati u efikasnim količinama za lečenje ili sprečavanje poremećaja i/ili sprečavanje njihovog razvoja kod ispitanika.
[0077] Davanje obelodanjenih jedinjenja može se izvršiti bilo kojim načinom primene za terapeutska sredstva. Ovi načini uključuju sistemsko ili lokalno davanje, kao što su oralni, nazalni, parenteralni, transdermalni, subkutani, vaginalni, bukalni, rektalni ili topikalni načini davanja. Dodatni načini davanja uključuju sublingvalno, inhalaciono i intramuskularno.
[0078] U zavisnosti od planiranog načina davanja, obelodanjeni sastavi mogu biti u čvrstom, polu-čvrstom ili tečnom doziranom obliku, kao što su, na primer, injekcije, tablete, supozitorije, pilule, kapsule sa vremenskim oslobađanjem, eliksiri, tinkture, emulzije, sirupi, prahovi, tečnosti, suspenzije, aerosol, oralno disperzibilni filmovi ili slično, ponekad u jediničnim dozama i u skladu sa uobičajenim farmaceutskim postupcima. Isto tako, mogu se
1
primeniti i intravenski (i bolusno i infuzijski), intraperitonealni, subkutani ili intramuskularni oblik, i svi oni koriste oblike koji su dobro poznati stručnjacima farmaceutske struke.
[0079] Ilustrativni farmaceutski sastavi su tablete i želatina i/ili HPMC kapsule koje sadrže jedinjenje pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač, kao što su a) razblaživač, npr., prečišćena voda, trigliceridna ulja, poput hidrogenizovanog ili delimično hidrogenizovanog biljnog ulja, ili smeše od toga, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, suncokretovo ulje, ulje šafrana, riblje ulje, kao što su EPA ili DHA, ili njihovi estri ili trigliceridi ili njihove mešavine, omega-3 masne kiseline ili njihovi derivati, laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol celuloza, natrijum, saharin, glukoza i/ili glicin; b) lubrikanti, npr., silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, magnezijum ili kalcijumova so, natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i/ili polietilen glikol; za tablete takođe; c) vezivo, npr., magnezijum aluminijum silikat, skrobna pasta, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, magnezijum karbonat, prirodni šećeri kao što su glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što je bagrem, tragakant ili natrijum alginati, voskovi i/ili polivinilpirolidoni, po želji; d) sredstvo za raspadanje, na primer, skrob, agar, metil celuloza, bentonit, ksantanska guma, algininska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće smeše; e) adsorbent, boje, arome i zaslađivače; f) emulgator ili sredstvo za raspršivanje, kao što su Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, kaproil 909, labrafak, labrafil, peceol, transkutol, capmul MCM, capmul PG-12, capteks 355, gelucir, vitamin E TGPS ili drugi prihvatljivi emulgator ; i/ili g) sredstvo koje pojačava apsorpciju jedinjenja kao što su ciklodekstrin, hidroksipropil-ciklodekstrin, PEG400, PEG200.
[0080] Tečni, naročito injektirajući sastavi mogu se, na primer, pripremiti rastvaranjem, disperzijom itd. Na primer, obelodanjeno jedinjenje je rastvoreno u ili pomešano sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračem, kao što su, na primer, voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, etanol i slično, tako da se formira izotonični rastvor ili suspenzija za ubrizgavanje. Proteini poput albumina, hilomikronskih čestica ili serumskih proteina mogu se koristiti za rastvaranje obelodanjenih jedinjenja.
[0081] Obelodanjena jedinjenja mogu se takođe formulisati kao supozitorijum koji se može pripremiti iz masnih emulzija ili suspenzija; upotrebom polialkilen glikola, poput propilen glikola, kao nosača.
1
[0082] Obelodanjena jedinjenja mogu se takođe davati u obliku sistema za davanje lipozoma, kao što su mali unilamelarni vezikuli, veliki unilamelarni vezikuli i multilamelarni vezikuli. Lipozomi se mogu formirati iz različitih fosfolipida, koji sadrže holesterol, stearilamin ili fosfatidilholine. U nekim otelotvorenjima, film lipidnih komponenata hidrira se vodenim rastvorom leka do formiranja lipidnog sloja koji inkapsulira lek, kao što je opisano u U.S. Pat. br. 5.262.564.
[0083] Obelodanjena jedinjenja se takođe mogu isporučiti upotrebom monoklonskih antitela kao pojedinačnih nosača za koje su obelodanjena jedinjenja vezana. Obelodanjena jedinjenja mogu takođe biti uparena sa rastvorljivim polimerima kao nosačima lekova koji se mogu tartrati. Takvi polimeri mogu da uključuju polivinilpirolidon, piranski kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspanamidefenol ili polietilenoksidpolizin supstituisan ostacima palmitoila. Dalje, obelodanjena jedinjenja mogu biti spojena sa klasom biorazgradivih polimera korisnih za postizanje kontrolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlaktičnu kiselinu, poliepilon kaprolakton, polihidroksi maslačnu kiselinu, poliortoestere, poliacetale, polidihidropirane, policijanoakrilate i umreženi ili amfipatski blok kopolimeri hidrogela. U jednom otelotvorenju, obelodanjena jedinjenja nisu kovalentno vezana za polimer, npr., polimer polikarboksilne kiseline ili poliakrilat.
[0084] Parenteralno ubrizgavanje se obično koristi za potkožne, intramuskularne ili intravenske injekcije i infuzije. Injektibilni preparati se mogu pripremiti u uobičajenim oblicima, ili kao tečni rastvori ili suspenzije ili čvrsti oblici pogodni za rastvaranje u tečnosti pre injekcije.
[0085] Sastavi se mogu pripremiti prema uobičajenim postupcima mešanja, granulacije ili premazivanja, a prikazani farmaceutski sastavi mogu da sadrže od oko 0.1% do oko 99%, od oko 5% do oko 90%, ili od oko 1% do oko 20% obelodanjenog jedinjenja po težini ili zapremini.
[0086] Režim doziranja koji koristi obelodanjeno jedinjenje je izabran u skladu sa različitim faktorima, uključujući tip, vrstu, starost, težinu, pol i zdravstveno stanje pacijenta; ozbiljnost stanja koje se leči; način davanja; bubrežna ili jetrena funkcija pacijenta; i određeno
2
obelodanjeno jedinjenje koje se koristi. Lekar ili veterinar sa uobičajenim veštinama iz ove oblasti može lako da odredi i propiše efikasnu količinu leka koja je potrebna za sprečavanje, suzbijanje ili zaustavljanje napredovanja stanja.
[0087] Efektivne količine doziranja otkrivenih jedinjenja, kada se koriste za naznačene efekte, kreću se od oko 0.5 mg do oko 5000 mg obeleženog jedinjenja, prema potrebi za lečenje stanja. Sastavi za upotrebu in vivo ili in vitro mogu da sadrže oko 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ili 5000 mg obelodanjenog jedinjenja, ili, u raspon od jedne količine do druge količine u listi doza. U jednom otelotvorenju, sastavi su u obliku tablete koja se može oceniti.
[0088] U skladu sa prethodnim, u daljem aspektu, obelodanjivanje se odnosi na jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu kao lek, npr., za lečenje ili sprečavanje neurološke bolesti, abnormalne moždane funkcije ili emocionalnog poremećaja u kome modulacija NR2B igra ulogu. U sledećem otelotvorenju, obelodanjivanje se odnosi na jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih negativnom alosternom modulacijom ili inhibicijom NR2B. U sledećem otelotvorenju, bolest ili poremećaj je glavni depresivni poremećaj, refraktorna i/ili depresija otporna na lečenje. U drugom otelotvorenju, bolest ili poremećaj je ADHD. U drugom otelotvorenju, bolest ili poremećaj je bipolarna bolest. U drugom otelotvorenju, bolest ili poremećaj je post-traumatski stresni poremećaj. U drugom otelotvorenju, bolest ili poremećaj je depresija povezana sa neurodegenerativnom bolešću, poput Parkinsonove bolesti (PD) ili Alchajmerove bolesti (AD). U drugom otelotvorenju bolest ili poremećaj su neuropatski bol, fibromijalgija ili periferna neuropatija.
[0089] Jedinjenje predmetnog pronalaska može se primeniti kao jedini aktivni farmaceutski sastojak ili kao kombinacija sa najmanje jednim delotvornim farmaceutskim sastojkom, delotvornim, npr., u lečenju ili prevenciji neurološke bolesti, abnormalne moždane funkcije ili emocionalnog poremećaja u kojem modulacija NR2B ima ulogu. Takva farmaceutska kombinacija može biti u obliku jediničnog oblika doziranja, koji jedinični oblik doziranja sadrži unapred određenu količinu svake od najmanje dve aktivne komponente u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Alternativno, farmaceutska kombinacija može biti u obliku pakovanja koje sadrži najmanje dve aktivne komponente odvojeno, npr., pakovanje ili uređaj za raspršivanje prilagođen za istovremeno ili odvojeno davanje najmanje dve aktivne komponente u kojima su ove aktivne komponente odvojeno raspoređene. U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na takve farmaceutske kombinacije.
[0090] U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska i drugu supstancu leka, za istovremeno ili sekvencijalno davanje.
[0091] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje proizvod koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i bar još jedno terapeutsko sredstvo kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno korišćenje u terapiji. U jednom otelotvorenju, terapija je lečenje bolesti ili stanja u kojima modulacija NR2B ima ulogu.
[0092] U jednom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo. Po izboru, farmaceutski sastav može da sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, kao što je iznad opisano.
[0093] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža komplet koji sadrži dve ili više zasebnih farmaceutskih sastava, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska. U jednom otelotvorenju, komplet sadrži sredstva za odvojeno zadržavanje navedenih sastava, kao što su kontejner, podeljena boca ili deljeni paket folije. Primer takvog kompleta je blister pakovanje, koje se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično. Komplet pronalaska se može koristiti za davanje različitih oblika doziranja, na primer, oralni i parenteralni oblik, za davanje odvojenih sastava u različitim intervalima doziranja ili za titriranje odvojenih sastava jednih protiv drugih. Da bi se olakšala saglasnost, komplet predmetnog pronalaska obično sadrži uputstva za davanje.
[0094] U kombinovanim terapijama prema pronalasku, jedinjenje prema predmetnom obelodanjivanju i druga terapeutska sredstva mogu biti proizvedena i/ili formulisana od strane istog ili različitih proizvođača. Štaviše, jedinjenje prema pronalasku i druga terapeutska sredstva mogu biti spojeni u kombinovanu terapiju: (i) pre oslobađanja kombinovanog proizvoda do lekara (npr., u slučaju da komplet sadrži jedinjenje prema pronalasku i drugo terapeutsko sredstvo); (ii) od strane lekara (ili pod smernicama lekara) ubrzo nakon davanja; (iii) u same pacijente, npr., za vreme uzastopnog davanja jedinjenja prema pronalasku i drugog terapeutskog sredstva. Shodno tome, pronalazak pruža sredstvo pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja u kome modulacija NR2B ima ulogu, pri čemu je lek pripremljen za primenu sa drugim terapeutskim sredstvom. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu drugog terapeutskog sredstva za lečenje bolesti ili stanja u kome modulacija NR2B ima ulogu, pri čemu se lek daje sa jedinjenjem predmetnog pronalaska.
[0095] Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja u kome modulacija NR2B ima ulogu, pri čemu je jedinjenje predmetnog pronalaska pripremljeno za primenu sa drugim terapeutskim sredstvom.
Pronalazak takođe obezbeđuje još jedno terapeutsko sredstvo za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja u kome modulacija NR2B ima ulogu, pri čemu je drugo terapeutsko sredstvo pripremljeno za davanje sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja u kome modulacija NR2B ima ulogu, pri čemu se jedinjenje predmetnog pronalaska daje sa drugim terapeutskim sredstvom. Pronalazak takođe obezbeđuje još jedno terapeutsko sredstvo za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja u kome modulacija NR2B ima ulogu, pri čemu se drugo terapeutsko sredstvo daje sa jedinjenjem predmetnog pronalaska.
[0096] Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu sredstva predmetnog pronalaska za lečenje bolesti ili stanja u kome modulacija NR2B ima ulogu, pri čemu je pacijent prethodno (npr. u roku od 24 sata) lečen sa drugim terapeutskim sredstvom. Pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu drugog terapeutskog sredstva za lečenje bolesti ili stanja u kome modulacija NR2B ima ulogu, pri čemu je pacijent prethodno (npr. u roku od 24 sata) lečen jedinjenjem predmetnog pronalaska.
[0097] U jednom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje predmetnog pronalaska u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, pri čemu je drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz:
(a) litijuma;
(b) stimulansa, kao što su amfetamin i dekstroamfetamin, (Adderall™) ili metilfenidata (Ritalin™);
2
(c) inhibitori acetilholinsteraze, kao što je donpezil (Aricept™), rivastigmina (Exelon™) i galantamina (Razadyne™);
(d) antidepresive lekove za slabo raspoloženje i razdražljivost, kao što su citalopram (Celexa™), fluoksetina (Prozac™), paroksetina (Paxil™), sertralina (Zoloft™), trazodona (Desyrel™), i tricikličnih antidepresiva poput amitriptilina (Elavil™);
(e) anksiolitike za anksioznost, nemir, verbalno razarajuće ponašanje i otpornost, kao što su lorazepam (Ativan™) i oksazepam (Serax™);
(f) antipsihotičkih lekova za halucinacije, zablude, agresiju, uznemirenost, neprijateljstvo i nekooperativnost, kao što su aripiprazol (Abilify™), klozapin (Clozaril™), haloperidol (Haldol™), olanzapin (Zyprexa™), kvetijapin (Seroquel™), risperidon (Risperdal™) i ziprasidon (Geodon™);
(g) stabilizatori raspoloženja, poput karbamazepina (Tegretol™) i divalproeksa (Depakote™); (h) pregabalina;
(i) gabapentina (Neurontin™);
(j) agonisti dopamina, kao što su L-DOPA, pramipeksol (Mirapex™) i ropinerola (Requip™); (k) analgetici uključujući opijate i ne-opijate;
(k) karbidopa;
(l) triptana poput sumatriptana (Imitrex™) i zolmitriptana (Zomig™);
(m) nikotinske alfa-7 agoniste;
(n) mGluR5 antagonisti;
(o) H3 agonisti;
(p) vakcine protiv amiloidne terapije; i
(q) sredstva za hemoterapiju.
Metode za pravljenje N-alkilaril-5-oksiaril-oktahidro-ciklopenta[c]pirola
[0098] Primeri sintetičkih puteva koji su korisni za pravljenje N-alkilaril-5-oksiaril-oktahidrociklopenta[c]pirol derivata Formule I su izneti u Primerima ispod i generalizovani su u sledećim Šemama.
Primeri
[0099] Obelodanjivanje je dalje prikazano sledećim primerima i sintetičkim šemama, koje nisu namenjene da se tumače kao ograničenje ovog obelodanjivanja u opsegu i duhu specifičnih procedura koje su ovde opisane. Potrebno je prihvatiti da su primeri dati kako bi se prikazala određena otelotvorenja i da time nije namenjeno ograničavanje opsega obelodanjivanja. Dalje je potrebno prihvatiti da se može pribeći raznim drugim otelotvorenjima, modifikacijama i njihovim ekvivalentima, koji mogu da se predlažu stručnjacima u oblasti bez odstupanja od duha predmetnog obelodanjivanja i/ili opsega priloženih patentnih zahteva.
[0100] U velikom broju primera i međujedinjenja, postoji ravan simetrije koja je prisutna u predstavljenim molekulima što za rezultat daje ahiralno, mezo jedinjenje. Postoji, međutim, relativna stereohemija između grupa koje su opisane. Na primer, (2-((3aR, 5s, 6aS)-5-(3, 4-difluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(4-hidroksifenil)etanon) ima strukturu jezgra koja je označena sa apsolutnim oznakama konfiguracije. Ova nomenklatura se koristi za opisivanje relativnih konfiguracija aril etra u odnosu na premošćene vodonike. U ovom primeru, supstituent je egzo u odnosu na veći pirolidin prsten bicikličnog sistema.
2
Suprotno tome, (1-(4-hidroksifenil)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-metoksifenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etanon) opisuje suprotnu konfiguraciju gde je vodonik supstituent endo u odnosu na pirolidin prsten i sa suprotne je strane premošćenih vodonika. Prihvaćeno je da više stereoizomera može postojati, svi su obuhvaćeni opsegom pronalaska.
[0101] U slučaju da bilo koji supstituent takođe sadrži stereogeni centar, jedinjenje postaje hiralno i koristimo oznaku „rac“ kako bi se označila sinteza racemskih smeša ovih primera. Prihvaćeno je da se pojedinačni enantiomeri mogu odvojiti od smeše i da su obuhvaćeni opsegom pronalaska.
LCMS instrumentacija i metode
Postupak A
[0102] Instrument: Agilent 1290 Infinity
Kolona: Kinetex C18 (50mm X 2.1 mm X 1.7µm)
Mobilna faza (A): 0.01% TFA u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.3 mL/min
Postupak B
[0103] Instrument: Waters 2695
Kolona: Eclipse XDB-C18 (150mm X 4.6mm X 3.5µm)
Mobilna faza (A): 0.01% NH4OH
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 1.0 mL/min
Metoda C
[0104] Instrument: Waters 2695
Kolona: Zorbax XDB C18 (150mm X 4.6mm X 3.5µm)
2
Mobilna faza (A): 0.01% NH4OH
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 1.0 mL/min
Metoda D
[0105] Instrument: Waters 2695
Kolona: Accentis Express (50mm X 4.6mm X 2.7µm) Mobilna faza (A): 0.01% Mravlje kiseline u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.5 ml/min
Metoda E
[0106] Instrument: Agilent 1290 Infinity
Kolona: Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD (50mm X 2.1 mm X 1.8µm) Mobilna faza (A): 0.01% TFA u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.3 mL/min
Metoda F
[0107] Instrument: Waters 2695
Kolona: Gemini (50 mm X 3mm X 3µm)
Mobilna faza (A): 0.01% Mravlje kiseline u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.5 ml/min
Metoda G
[0108] Instrument: Waters 2695
Kolona: Gemini C18 (50 mm X 3.0mm X 3µm)
Mobilna faza (A): 0.01% TFA u vodi
2
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.5 ml/min
Metoda H
[0109] Instrument: Waters 2695
Kolona: XTERRA C18(250mm X 4.6mm X 5µm) Mobilna faza (A): Amonijak u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 1.0 mL/min
Metoda I
[0110] Instrument: Agilent 1290 Infinity Kolona: Kinetex C18 (50mm X 2.1mm X 2.6µm) Mobilna faza (A): 0.01% sirćetna kiselina u vodi Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.3 mL/min
Metoda J
[0111] Instrument: Agilent 1290 Infinity Kolona: Kinetex C18 (100mm X 4.6 mm X 2.1µm) Mobilna faza (A): 0.01% TFA u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.7 mL/min
Metoda K
[0112] Instrument: Agilent 1290 Infinity Kolona: Kinetex C18 (100mm X 4.6 mm X 2.6µm) Mobilna faza (A): 0.01% TFA u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.7 mL/min
2 Metoda L
[0113] Instrument: Agilent 1290 Infinity
Kolona: Denali C18 (50mm X 2.1m X 5µm)
Mobilna faza (A): 0.01 % NH4OH
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.7 mL/min
Metoda M
[0114] Instrument: Agilent 1290 Infinity
Kolona: Zorbax RRHD C18 (50mm X 2.1mm X 1.8µm) Mobilna faza (A): 0.01% sirćetna kiselina u vodi Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.3 mL/min
Metoda N
[0115] Instrument: Waters 2695
Kolona: Xbridge C18 (250mm X 4.6mm X 5µm) Mobilna faza (A): 0.01% TFA u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 1.0 mL/min
Metoda O
[0116] Instrument: Waters 2695
Kolona: Ascentis Express C18 (50 mm X 2.1mm X 2.7µm) Mobilna faza (A): 0.01% Mravlje kiseline u vodi Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.5 mL/min
Metoda P
2
[0117] Instrument: Agilent 1290 Infinity
Kolona: Kinetex C18 (50mm X 2.1 mm X 1.7µm)
Mobilna faza (A): Voda
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.3 mL/min
Metoda Q
[0118] Instrument: Agilent 1290 Infinity
Kolona: Kinetex C18 (50mm X 2.1 mm X 1.7µm)
Mobilna faza (A): 5 mM amonijum acetat u vodi
Mobilna faza (B): Acetonitril
Protok: 0.3 mL/min
Metoda R
[0119] Instrument: Waters Acquity SDS
Vreme trajanja: 5.20 min
Kolona: ACQUITY UPLC BEH C18, 130Å, 1.7 µm, 2.1 mm X 50 mm - 50°C Mobilna faza (A): Voda+0.1% mravlje kiseline
Mobilna faza (B): Acetonitril+0.1% mravlje kiseline
Metoda S
Preparativna SFC
[0120] Kolona: AD-H 250x21mm
Protok: 80 g u minutu
Zajednički rastvarač: 35% EtOH 10 mM NH4OH detekcija: 207 nm ABPR 100
Primer 1-- Pripremanje rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3, 4-difluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)fenola
[0121]
[0122] Jedinjenje 1 se može kupiti od komercijalnog prodavca. Takođe se može sintetisati na osnovu Šeme 1. PCT međunarodna prijava 2014048865 ili PCT međunarodna prijava 2013091539.
Korak 1:
Pripremanje (3aR,5r,6aS)-benzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0123]
[0124] U rastvor (3aR,6aS)-benzil 5-oksoheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (9.5 g, 36.63 mmol) u etanolu (300 mL) je dodat natrijum borohidrid (11.8 g, 310.52 mmol)) pri 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h i koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom (300 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (500 mL x 3).
Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hiralnom HPLC hromatografijom na koloni (analitički uslovi: kolona: CHIRALPAK IA (250 mm X 4.6 mm X 5µm), mobilna faza: n-Heksan: 0.1% DEA u etanolu (50:50), protok: 1.0 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz
1
naslova (3aR,5r,6aS)-benzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (7.2 g, 75 % prinos, glavni izomer 2) kao bela čvrsta supstanca. Izračunato M+H: 262.32; Pronađeno M+H: 262.1.
[0125] Za vreme prečišćavanja glavnog izomera 2A (3aR,5s,6aS)-benzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (0.65 g, 6.8 % prinos) je takođe izolovan kao bezbojna tečnost.
[0126] Metoda kristalizacija je korišćena kako bi se odvojio glavni izomer od sporednog izomera. Etil acetat (180 mL) je dodat u delovima u smešu diastereomera (42 g, 16.09 mmol) u heksanu (400 mL) pri 75 °C. Smeša je zagrevana na istoj temperaturi uz mešanje dok se sva čvrsta supstanca nije rastvorila. Zatim je smeša koncentrovana pri 75 °C do trećine početne zapremine, zasejana autentičnim proizvodom i zadržana za rekristalizaciju na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h. Kristalizovani proizvod je filtriran, ispran sa 20% etil acetatom u heksanu (200 mL) i osušen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2 (36 g, 98.5 % hiralna čistoća) kao bela čvrsta supstanca. Materijal je opet rekristalizovan iz etil acetat-heksana upotrebom uslova od iznad kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3aR,5r,6aS)-benzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (34 g, 99.5% hiralna čistoća) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 2:
Pripremanje (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(3,4-Difluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0127]
[0128] U rastvor (3aR,5r,6aS)-benzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (0.6 g, 2.298 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) pri 0 °C je dodat 3,4-difluorofenol (0.6 g, 4.59 mmol), trifenilfosfin (0.66 g, 2.528 mmol) i dietil azo dikarboksilat (0.54 mL, 3.44 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 h i
2
koncentrovana. Zatim je sirovina prečišćena CombiFlash sredstvom za prečišćavanje upotrebom 20-25% etil acetata u heksanu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(3,4-difluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (0.34 g, 39.67 % prinos) kao bledo žuta tečnost. Izračunato M+H: 374.39; Pronađeno M+H: 374.2.
Korak 3:
Pripremanje (3aR, 5s, 6aS)-5-(3, 4-difluorofenoksioktahidrociklopenta[c]pirola [0129]
[0130] U rastvor (3aR,5s,6aS)-benzil-5-(3,4-difluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (0.34 g, 0.911 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je 10% Pd/C (0.1 g, 50% vlažan). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h pod okruženjem vodonika. Suspenzija je filtrirana kroz celit i čvrsta supstanca je isprana metanolom.
Kombinovani filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3aR, 5s, 6aS)-5-(3,4-difluorofenoksi) oktahidrociklopenta[c]pirol (0.2 g, sirovo) kao bezbojna tečnost.
Izračunato M+H: 240.26; Pronađeno M+H: 240.1.
Korak 4:
Pripremanje 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(4-hidroksifenil)etanona
[0131]
[0132] U rastvor (3aR, 5s, 6aS)-5-(3, 4-difluorofenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirola (0.2 g, 0.878 mol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat kalijum karbonat (0.36 g, 2.63 mmol) što je praćeno sa 2-bromo-1-(4-hidroksifenil) etanolnom (0.18 g, 0.878 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen kombinovanim prečišćavačem koristeći 3% metanol u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(4-hidroksifenil) etanon (0.28 g, 85.36 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. Izračunato M+H: 374.39; Pronađeno M+H: 374.2.
Korak 5:
Pripremanje rac-4-(2-((3aR, 5s, 6aS)-5-(3, 4-difluorofenoksi) heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil) fenola
[0133]
[0134] U rastvor 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3, 4-difluorofenoksi) heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(4-hidroksifenil) etanona (0.25 g, 0.672 mmol) u etanolu (5 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.25 g, 6.72 mmol)) pri 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h i koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (100 mL x 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen kombinovanim prečišćavačem koristeći 4% metanol u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoksi) heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietill) fenol (0.12 g, 48.0 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. Izračunato M+H:
376.41; Pronađeno M+H: 376.2.
Primer 2-- Pripremanje 2-bromo-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etanona
4
[0135] Alternativni α-halo ketoni za upotrebu u koraku 4 od iznad su pripremljeni sledećim metodama
Korak 1:
Pripremanje 5-hidroksipikolinoil hlorida
[0136]
[0137] Suspenziji 5-hidroksipicolinske kiseline (1.0 g, 7.18 mmol) u dihlorometanu (70 mL) i katalitičkom N,N-dimetil formamidu (0.2 mL), dodat je oksalil hlorid (1.25 mL, 14.37 mmol) polako na 0 °C, rezultirajuća suspenzija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i dovedena do refluksa na 16 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 5-hidroksipicolinoil hlorida (1.1 g, sirova), koje je kao takvo uzeto za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Korak 2:
Pripremanje 2-bromo-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etanona
[0138]
[0139] Do suspenzije 5-hidroksipikolinoil hlorida (1.1 g, 7.18 mmol, sirovi) u dihlorometanu: smeši tetrahidrofurana (1:1, 50 ml) dodat je trimetil silil diazometan (9.5 ml, 19.04 mmol, 2M u heksanu) polako na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i dodata je vodena bromovodična kiselina (47%, 3 mL, 19.04 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 2 sata. Nastala čvrsta supstanca je filtrirana, isprana dihlorometanom, dietil etrom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-bromo-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etanon (0.6 g, sirovi) kao bledo smeđa čvrsta supstanca. Izračunato M+H: 215.96; Pronađeno M+H: 216.0.
Primer 3-- Pripremanje 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hidroksifenil) etanona:
[0140]
[0141] Suspenziji 1-(3-fluoro-4-hidroksifenil)etanona (2.0 g, 12.98 mmol) u 33% bromovodičnoj kiselini u sirćetnoj kiselini (200 mL), dodat je rastvor broma (0.53 mL, 10.389 mmol) u 20 mL 33% bromovodične kiseline u sirćetnoj kiselini na 0 °C i mešano na istoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem 3% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hidroksifenil)etanon (1.5 g, prinos 49.66%) kao bela čvrsta supstanca. Izračunato M+H: 232.95; Pronađeno M+H: 233.0.
Primer 4-- Pripremanje 2-bromo-1-(6-fluoro-5-hidroksipiridin-2-il)etanona:
[0142]
Korak-1:
Pripremanje 6-bromo-2-fluoropiridin-3-ola
[0143]
[0144] Rastvoru 2-fluoropiridin-3-ola (1 g, 8.842 mmol) i natrijum acetata (0.72 g, 8.842 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) dodat je brom (0.23 mL, 8.842 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Rastvor je sipao u led, pH je podešen na 6 korišćenjem 2N rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovan etil acetatom (50 mL x 2).
Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-bromo-2-fluoropiridin-3-ol (0.5 g, 30% prinos) kao bezbojna tečnost. Izračunato (M+H): 193;
Pronađeno (M+1): 193.9
Korak-2:
Pripremanje 6-bromo-2-fluoro-3-((triizopropilsilil)oksi)piridina
[0145]
[0146] Rastvoru 6-bromo-2-fluoropiridin-3-ola (0.5 g, 2.604 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat trietilamin (0.54 mL, 3.906 mmol) i reakciona smeša je ohlađena do 0 °C. Dodat je u vidu kapi hlorotriizopropilsilan (0.73 mL, 3.385 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (5% etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-bromo-2-fluoro-3-((triizopropilsilil)oksi)piridin (0.8 g, 87% prinos) kao bezbojna tečnost. Izračunato (M+H): 348.07; Pronađeno (M+1): 348.1.
Korak-3:
Pripremanje 6-(1-etoksivinil)-2-fluoro-3-((triizopropilsilil)oksi)piridina
[0147]
[0148] U rastvor 6-bromo-2-fluoro-3-((triizopropilsilil)oksi)piridina (0.4 g, 1.148 mmol) i tributil (1-etoksivinil)stanana (0.43 mL, 1.226 mmol) u toluenskom argonu pročišćeno je 10 minuta. Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i reakciona smeša se zagreva na 100 °C tokom 18 h. Rastvor je filtriran kroz celit, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 6-(1-etoksivinil) -2-fluoro-3-((triizopropilsilil)oksi)piridin (0.36 g, sirovi) u obliku gume smeđe boje. Izračunato (M+H): 340.5; Pronađeno (M+1): 340.2
Korak-4:
Pripremanje 2-bromo-1-(6-fluoro-5-hidroksipiridin-2-il)etanona
[0149]
[0150] Rastvoru 6-(1-etoksivinil)-2-fluoro-3-((triizopropilsilil)oksi)piridina (8.46 g, 24.93 mmol) u tetrahidrofuranu: smeši dodata je voda (280 ml, 3:1) N-bromosukcinimid i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (150 ml) i ekstrahovana etil acetatom (300 ml x 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (40% etil acetat/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-bromo-1-(6-fluoro-5-hidroksipiridin-2-il)etanon (5.5 g, 95% prinos) kao guma braonkaste boje. Izračunato (M+H): 235.02;
Pronađeno (M+1): 235.9
[0151] Ovi α-halo ketoni su korišćeni u Koracima 4 i 5 Primera 1 za dobijanje sledećih jedinjenja.
Tabela-1: Jedinjenja dobijena korišćenjem α-halo ketona iz Primera 3.
4
[0152] Manji izomer 2A iz koraka 1 takođe se može koristiti za stvaranje jedinjenja sa suprotnom relativnom konfiguracijom kao što je prikazano u sledećim primerima.
Primer 6 -- Pripremanje (3aR,5r,6aS)-benzil 5-(4-metoksifenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0154] U rastvor (3aR,5s,6aS)-benzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (0.6 g, 6.51 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) pri 0 °C je dodat 4-metoksifenol (0.81 g, 6.51 mmol), trifenilfosfin (1.87 g, 7.16 mmol) i dietil azo dikarboksilat (1.53 mL, 9.76 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u mikrotalasnoj peći tokom 2 sata i koncentrovana. Zatim je sirovi materijal prečišćen kombinovanim prečišćavačem, koristeći 15% etil acetat u dihlormetanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 17 (3aR,5r,6aS)-benzil 5-(4-metoksifenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (1.02 g, prinos 42.0%) kao tečnost braonkaste boje. Izračunato M+H: 368.44; Pronađeno M+H: 368.2.
[0155] 17 može se razraditi postupkom koji se koristi za pripremu Koraka 4 i 5 iz Primera 1 i ketoni iz Primera 2-4 da bi se dobio 1-(4-hidroksifenil)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-metoksifenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etanon i rac-4-(1-hidroksi-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-metoksifenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)fenol (Tabela 2). Dodatna jedinjenja pripremljena ovim postupcima su opisana u Tabeli 2.
Tabela-2: Analozi pripremljeni od 2A.
Primer 8 - Pripremanje 6-((S)-1-hidroksi-2-((3aR,5R,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ola
[0156]
Korak 1:
Pripremanje benzil (3aR,5s,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0157] U mešani rastvor benzil (3aR,5r,6aS)-5 ((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (30.35 g, 90 mmol) u 600 mL acetonitrila je dodat fenol (9.27 g, 98 mmol) i cezijum karbonat (58.3 g, 179 mmol). Smeša je mešana zagrevanjem na 65 °C tokom dva sata i filtrirana kroz jastučić od Celita. Celit je ispran acetonitrilom. Filtrat je kombinovan i koncentrovan. Ostatak je dva puta hromatografisan na silika gelu elucijom sa heptanom/etil acetatom da bi se dobilo 20.15 g (67%) benzil (3aR,5s,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata. LCMS [M+H]<+>338.3, 1.35 min, postupak R.
Korak 2:
4
Pripremanje (3aR,5s,6aS)-5-fenoksioktahidrociklopenta[c]pirola
[0158] U mešanu suspenziju benzil (3aR,5s,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2 (1H)-karboksilata (20.08 g, 59.6 mmol) u 700 ml etanola je dodato 2.9 g 10% paladijuma na ugljeniku (tip vlažne degusse). Smeša je degasirana, pročišćena i izložena jednoj atmosferi vodoničnog gasa tokom 1 sata. Dodato je još 2.7 g 10% paladijuma na ugljeniku i reakciona smeša je mešana tokom jednog sata. Katalizator je filtriran uz pomoć vlažnog etanola, a filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 12.23 g (100%) (3aR,5s,6aS)-5-fenoksioktahidrociklopenta[c]pirola. LCMS [M+H]<+>204.3, 0.84 min, postupak R.
Korak 3:
Pripremanje 1-(5-hidroksipiridin-2-il)-2-((3aR,5s,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etan-1-ona
[0159] Dva nezavisna rastvora 2-bromo-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etana-1-on (8.75 g, 29.6 mmol) u 30 ml DMF i (3aR,5s,6aS)-5-fenoksioktahidrociklopenta[c]pirol (8.22 g, 40.5 mmol) u 40 ml DMF/2-metiltetrahidrofurana (1:3) je dodat odvojeno istom brzinom u mešajući rastvor trietilamina (3.09 ml, 22.18 mmol) u 20 ml 2-metiltetrahidrofurana u ledenoj kupki preko 1 sata. Posle 1.5 sata mešanja od početka dodavanja, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom kalijum dihidrogen fosfata. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom. Organski sloj je ispran slanom vodom, osušen (Na2SO4), filtriran kroz florisil ploču uz pomoć etil acetat-etanola i koncentrovan u narandžasto ulje. Ulje je podvrgnuto hromatografiji na silika gelu elucijom sa dihlorometanom-etil acetatom-EtOH.
[0160] U rastvor vodenog fosfata je dodat slani rastvor. Ekstrahiran je etil acetatom, organski sloj je osušen (N2SO4) i filtriran kroz florisil ploču uz pomoć etil acetat-EtOH. Organski rastvor je koncentrovan dok nije primećena kristalizacija. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena. U kombinaciji 7.19 g (72%) 1-(5-hidroksipiridin-2-il)-2-((3aR,5s,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etan-1-on je dobijen. LCMS [M+H]<+>339.3, 1.13 min, postupak R.
Korak 4:
Pripremanje 6-((S)-1-hidroksi-2-((3aR,5R,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ola
[0161] U mešani rastvor ispiran azotom od 1-(5-hidrokspiridin-2-il)-2-((3aR,5s,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etan-1-on (7.19 g, 21.27 mmol) i RuCl(pcimen)[(S,S)-TsDPEN] (0.541 g, 0.851 mmol) u 100 mL DMF dodat je rastvor mravlje kiseline (4.01 mL, 106 mmol) i trietilamina (5.94 mL, 42.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3. Dodat je etil acetat i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena (Na2SO4) i filtrirana. Filtrat je propušten kroz sloj florisila uz pomoć etil acetat-etanola i koncentrovan. Ostatak je zatim hromatografiran na silika gelu elucijom sa MeOH-DCM i koncentrovan dok nije primećena kristalizacija. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heptanom, etrom i osušena. Koncentracija filtrata dala je još jedan usev, koji je kombinovan da bi se dobio 5.15 g 6-((S)-1-hidroksi-2-((3aR,5R,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ol kao čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je dalje pročišćena preparativnim SFC (postupak S). Dobijeni rastvor metanol je tretiran sa 400 mg reagensa za uklanjanje Si-Triamina tokom 8 sati, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 4.07 g (80%) 6-((S)-1-hidroksi-2-((3aR,5R,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ol. Čistoća je bila > 98%, a nađeno je da nivo rutenijuma iznosi 54 ppm.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (dt, J=12.75, 4.75 Hz, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.30 (dt, J=8.74, 6.69 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 4 H) 2.65 (dd, J=12.10, 5.01 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=7.34, 5.14 Hz, 1 H) 4.80 (quin, J=4.62 Hz, 1 H) 4.99 (br s, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.81 Hz, 1 H) 7.23 -7.31 (m, 3 H) 8.03 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 9.67 (br s, 1 H); LCMS [M+H]<+>341.4, 0.91 min, postupak R
[0162] Apsolutna stereohemija potvrđena je kristalografijom rendgenskih zraka.
4
Primer 9 - Pripremanje 6-((R)-1-hidroksi-2-((3aR,5S,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ola
[0163]
Korak 1:
Pripremanje 6-((R)-1-hidroksi-2-((3aR,5S,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ola
[0164] U mešani rastvor ispiran azotom od 1-(5-hidrokspiridin-2-il)-2-((3aR,5s,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etan-1-on (0.20 g, 0.59 mmol) i RuCl(pcimen)[(R,R)-TsDPEN] (0.015 g, 0.024 mmol) u 15 mL DMF dodat je rastvor mravlje kiseline (0.112 mL, 2.96 mmol) i TEA (0.165 mL, 1.18 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena vodenim rastvorom NaHCO3. Dodat je etil acetat i organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, osušena (Na2SO4) i filtrirana. Filtrat je propušten kroz sloj florisila uz pomoć etil acetat-etanola i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnim SFC (postupak S) da bi se dobio 71 mg (35%) 6-((R)-1-hidroksi-2-((3aR,5S,6aS)-5-fenoksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)piridin-3-ol.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.76 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 4.81 (p, J = 4.6 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.44 (m, 5H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (dt, J = 4.6, 12.7 Hz, 2H); LCMS [M+H]<+>341.3, 0.92 min, postupak R.
Primer 10 - Pripremanje 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)piridin-3-ola
[0165]
4
Korak 1:
Pripremanje benzil (3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0166] Do mešane suspenzije kalijum karbonata (26.9 g, 194 mmol) u MeCN (Količina: 400 mL) je dodat 2-fluorofenol (7.89 mL, 88 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, a zatim je tome dodat benzil (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (30 g, 88 mmol) kao čvrsta supstanca. Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i zagrevana na 60 °C preko noći, a zatim dodatnih 6 sati. Reakcija je razblažena dodatnim acetonitrilom (200 mL) i zagrevana preko noći. Suspenzija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i filtrirana preko čepa Celita. Filtrat je delimično uparen i razblažen sa EtOAc (200 mL) i vodom (200 mL). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je nanet na 750g Redisep kolonu i eluiran sa n-heptanom: EtOAc gradijent (0-40%). Frakcije su sakupljene, kombinovane i isparene da bi se dobilo bledo žuto ulje, koje je kristaliziralo stajanjem da bi se dobilo benzil (3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (22.6 g; 72 % prinos). LC-MS:
[M+H]<+>356.3, Rt = 1.88 min, postupak R.
4
Korak 2:
Pripremanje (3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)oktahidrociklopenta [c] pirola
[0167] U mešani rastvor benzil (3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (22.6 g, 60.5 mmol) u etanolu (Zapremina: 400 mL) pod azotom je naelektrisano 10% paladijuma (vlažni - degussa) (0.644 g, 0.605 mmol; 10 mol %). Zatim je mešana suspenzija stavljena pod balon vodoničnog gasa (nekoliko faza evakuacije/punjenja je završeno) i ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je smeštena u atmosferu N2. Katalizator je uklonjen usisnom filtracijom preko Celite čepa, a filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio (3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol kao bledo žuto ulje (14.2 g; 100 % prinos). LC-MS:
[M+H]<+>222.2 Rt = 0.85 min, postupak R.
Korak 3:
Pripremanje 2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etan-1-ona
[0168] Rastvor A: (3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirol (9.48 g, 42.9 mmol) i trietilamin (3.45 ml, 24.74 mmol) u DMF (45 mL). Rastvor B: 2-bromo-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etan-1-on (9.5 g, 33.0 mmol) u DMF (45 mL).
[0169] Rastvor A i rastvor B su ispumpani zajedno (pri 1.0 ml/min) mešajući se u T-komadnom mikseru, zatim 10 ml reakcione petlje (ukupno vreme boravka 5 minuta), a izlaz je sakupljen u mešanu reakcionu bočicu koja sadrži dihlorometan i 10% rastvor KH2PO4. Bifazni rastvor je odvojen, a organski sloj je osušen preko Na2SO4, isparen pod visokim vakuumom da bi se odstranilo što više rastvarača bez zagrevanja vodene kupelji iznad 20 °C. Tamno narandžasti/braon rastvor je zatim nanet na veliki suvi čep sa silika gelom i ispran sa DCM, a zatim je ispravan kroz 750 g Redisep kolonu koristeći kolonu gradijenta/[EtOAc/EtOH (3:1)] gradijent kolone kako bi dao 2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etan-1-on kao narandžasta pena (6.7 g). LC-MS: [M+H]<+>357.3, Rt = 1.08 min, postupak R.
4
Korak 4:
Pripremanje 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)piridin-3-ola
[0170] 2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lH)-il)-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etan-1-on (6.7 g, 18,8 mmol) u DMF (Zapremina: 94 ml) pod protokom N2tokom 10 minuta. Reakciona smeša je punjena sa prethodno pripremljenom smešom mravlje kiseline (3.55 ml, 94 mmol) i trietilamina (5.24 ml, 37.6 mmol). Potom je usledio katalizator RuCl(p-Cimen)-[(S,S-pTs-DPEN)] (0.359 g, 0.564 mmol), a reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi N2. Nakon 16 sati dodan je dodatni katalizator (1 mol%) (ukupno je dodato 4 mol% za reakciju) i reakcija je mešana dodatnih 7 sati. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan (40 °C vodena kupka) do tamno smeđeg sirovog ostatka, koji je nanet direktno na suvi silicijum-dioksid (kao DMF koncentrat) i eluiran u 330g Redisep kolonu sa DCM/MeOH (0-30%) da se dobije bledo zelena čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je stavljena u refluks metil terc-butil (MTBE), i vruće je filtrirana. Filtrat je tretiran drvenim ugljem, filtriran i isparen da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ponovo dodata u vrući MTBE (150 ml), zatim dodatkom n-heptana (150 ml), i rekristalizovana je preko noći, što je posle filtriranja i ispiranja s n-heptanom dobilo prljavo belu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca se suši u vakuum peći tokom 3 dana (na 40°C) da bi se dobio 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidrosietil)piridin-3-ol (3.38 g).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 4H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.84 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.77 - 2.40 (m, 5H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 4.8, 13.0 Hz, 2H).LC-MS: [M+H]<+>359.4 Rt = 0.93 min, postupak R.
[0171] Apsolutna stereohemija potvrđena je kristalografijom rendgenskih zraka.
4
Primer 11 - Pripremanje 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)piridin-3-ola
Korak 1:
Pripremanje 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta [c] pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)piridin-3-ola
[0173] 2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lH)-il)-1-(5-hidroksipiridin-2-il)etan-1-on (0.25 g, 0,70 mmol) u DMF (Zapremina: 1 ml) pod protokom N2tokom 10 minuta. Reakciona smeša je punjena sa prethodno pripremljenom smešom mravlje kiseline (49.9 ml, 0.70 mmol) i trietilamina (0.196 ml, 1.40 mmol). Potom je usledio katalizator RuCl(p-Cimen)-[(R,R-pTs-DPEN)] (13.4 mg, 0.021 mmol), a reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi N2. Reakcija je ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3i razblažena sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen SFC (postupak S) da bi se dobio 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-hidroksietil)piridin-3-ol kao bež pena (121 mg, 46%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 4H), 6.99 - 6.80 (m, 1H), 4.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 4.5, 8.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.44 (m, 5H), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (dt, J = 4.9, 13.1 Hz, 2H). LC-MS:
[M+H]<+>359.4 Rt = 0.99 min, postupak R.
Tabela-3: Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom koja je opisana iznad.
1
2
[0174] Manji izomer 2A iz koraka 1 takođe se može koristiti za stvaranje jedinjenja sa suprotnom relativnom konfiguracijom kao što je prikazano u sledećim primerima
Primer 12-- Pripremanje (3aR,5r,6aS)-benzil 5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0175]
Korak 1:
Pripremanje (3aR,5s,6aS)-benzil 5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0176]
[0177] Rastvoru (3aR,5s,6aS)-benzil 5-hidroksiheksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (1.4 g, 5.364 mmol) u dihlorometanu (30 mL) je dodat trietilamin (2.24 mL,
4
16.091 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i lagano je dodan metansulfonil hlorid (1.1 mL, 10.727 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 sata. Rastvor je razblažen sa ledenom vodom (25 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (100 mL x 3). Kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom natrijum bikarbonata (100 mL), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3aR,5s,6aS)-benzil 5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (1.8 g, 98.9%) kao tečnost braonkaste boje. Izračunato M+H: 340.4 ; Pronađeno M+H: 340.1.
Korak 2:
Pripremanje (3aR,5r,6aS)-benzil 5-(4-fluorofenoksi)heksahidrocidopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0178]
[0179] U rastvor (3aR,5s,6aS)-benzil 5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (1.5 g, 4.424 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodani su 4-fluorofenol (1.0 g, 8.849 mmol) i cezijum karbonat (2.87 g, 8.849 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana pri 80°C u trajanju od 18 h. Nakon završetka reakcije (praćen TLC), reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kombiniranim prečišćavačem koristeći 10% etil acetat u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3aR,5r,6aS)-benzil 5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (0.7 g, 44.58 % prinos) kao bezbojna tečnost. Izračunato M+H: 356.4; Pronađeno M+H: 356.3.
Tabela-4: Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom Primera 12.
Primer 13-- Pripremanje rac-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(1H-pirazol-4-il)etanola
Korak 1:
Pripremanje terc-butil 4-bromo-1H-pirazol-1-karboksilata
[0181]
[0182] Boc anhidrid (2.34 mL, 10.2 mmol) je dodat u rastvor 4-bromo-lH-pirazola (1 g, 6.8 mmol), trietilamin (3.3 mL, 23.8 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (0.166 g, 1.36 mmol) u acetonitrilu (20 mL) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 3).
Kombinovani organski ekstrakt je ispran vodom (100 ml), fiziološkim rastvorom (100 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i isparen. Sirovi materijal je prečišćen kombinovanim prečišćivačem koristeći 10% etil acetat u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-bromo-lH-pirazol-l-karboksilata (1.65 g, prinos 98%) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 1.65 (s, 9H).
Korak 2:
Pripremanje terc-butil 4-(1-etoksivinil)-1H-pirazol-1-karboksilata
[0183]
[0184] Azot je pročišćen u rastvor terc-butil 4-bromo-lH-pirazola-1-karboksilata (0.75 g, 3.03 mmol) i tributil(1-etoksivinil)stanana (1.13 mL, 3.34 mmol) u toluenu (10 mL) za 15 minuta. Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (0.175 g, 0.152 mmol) i reakciona smeša se zagreva na 110 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je isparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-(1-etoksivinil)-1H-pirazol-1-karboksilat (0.7 g, sirovi) kao crna tečnost. Sirovi materijal je kao takav uzet za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3:
Pripremanje terc-butil 4-(2-bromoacetil)-1H-pirazol-1-karboksilata
[0185]
[0186] N-Bromosukcinimid (0.52 g, 2.94 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(1-etoksivinil)-1H-pirazol-1-karboksilata (0.7 g, 2.94 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) i vodi (5 mL) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (100 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata i isparen. Sirovi materijal je prečišćen sa Combiflash prečišćavačem koristeći 20% etil acetat u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-(2-bromoacetil)-1H-pirazol-1-karboksilat kao bezbojna tečnost (0.31 g, 35% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.68 (s, 9H).
Korak 4:
Pripremanje terc-butil 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)acetil)-1H-pirazol-1-karboksilata
[0187]
[0188] Rastvoru (3aR, 5s, 6aS)-5-(4-fluorofenoksi)oktahidrociklopenta[c]pirola (0.24 g, 1.08 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je kalijum karbonat (0.45 g, 3.25 mmol), a zatim tercbutil 4-(2-bromoacetil)-1H-pirazol-1-karboksilat (0.31 g, 1.08 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen kombinovanim prečišćavačem koristeći 3% metanol u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)acetil)-1H-pirazol-1-karboksilat (0.2 g, 43 % prinos) kao gumasti materijala. Izračunato (M+H)-boc: 330.38; Pronađeno (M+H)-boc: 330.4.
Korak 5:
Pripremanje 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(1H-pirazol-4-il)etanon hidrohlorida
[0189]
[0190] Hlorovodonična kiselina u dioksanu (1.5 mL) je dodata u rastvor terc-butil 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)acetil)-1H-pirazol-1-karboksilat (0.15 g, 0.35 mmol) u dihlorometanu (10 mL) na 0°C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je isparena do suvoće. Sirovi materijal je trituriran dietil-etrom u pentanu (50 mL, 50%) i osušen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(1H-pirazol-4-il)etanon hidrohlorid (0.09 g, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Izračunato M+H:
330.38; Pronađeno M+H: 330.4.
Korak 6:
Pripremanje rac-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(1H-pirazol-4-il)etanola
[0191]
[0192] U rastvor 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(1H-pirazol-4-il)etanon hidrohlorida (0.09 g, 0.246 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.09 g, 2.46 mmol)) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i koncentrovana. Ostatak je razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (100 mL x 2). Kombinovani organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirova količina je isprana etrom u pentanu (50 mL, 50%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-fluorofenoksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)-1-(1H-pirazol-4-il)etanol (0.065 g, 80.0% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Izračunato M+H: 332.39; Pronađeno M+H: 332.4.
Primer 14--Pripremanje 1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-bromoetanona:
[0193]
Korak 1:
Pripremanje 1-benzil-4-bromo-1H-pirazola
[0194]
[0195] Natrijum hidrid (0.2 g, 60%, 5.1 mmol) je dodat u rastvor 4-bromo-1H-pirazola (0.5 g, 3.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) na 0 °C i mešan u sobi temperatura tokom 30 minuta. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C, dodat je benzil bromid (0.485 mL, 4.08 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski ekstrakt je ispran vodom (30 ml), fiziološkim rastvorom (30 ml), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i isparen. Sirovi materijal je prečišćen Combiflash prečišćavačem koristeći 7% etil acetat u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova terc-butil-4-bromo-lH-pirazol-l-karboksilata (0.7 g, 87% prinos) kao bezbojna tečnost. Izračunato M+H: 236.99; Pronađeno M+H: 236.9.
Korak 2:
Pripremanje 1-benzil-4-(1-etoksivinil)-1H-pirazola
[0196]
[0197] Azot je pročišćen u rastvor 1-benzil-4-bromo-1H-pirazola (0.55 g, 2.32 mmol) i tributil(1-etoksivinil)stanana (0.862 mL, 2.55 mmol) u toluenu (15 mL) za 15 minuta. Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.134 g, 0.116 mmol) i reakciona smeša se zagreva na 110 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je isparen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-benzil-4-(1-etoksivinil)-1H-pirazol-1-karboksilat (0.52 g, sirovi) kao crna tečnost. Sirovi materijal je kao takav uzet za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3:
Pripremanje 1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-bromoetanona
1
[0199] N-Bromosukcinimid (0.487 g, 2.94 mmol) je dodat u rastvor 1-benzil-4-(1-etoksivinil)-1H-pirazol-1-karboksilata (0.52 g, 2.94 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) i vodi (5 mL) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 ml) i ekstrahovana etil acetatom (50 ml x 2). Kombinovani organski ekstrakt je ispran slanim rastvorom (30 mL), osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata i isparen. Sirovi materijal je prečišćen Combiflash prečišćavačem koristeći 20% etil acetat u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-bromoetanon (0.23 g, 36 % prinos) kao bezbojna tečnost. Izračunato M+H: 279.01;
Pronađeno M+H: 279.0.
Tabela-5: Sledeća jedinjenja su pripremljena postupkom Primera 14.
Primer 17-- Pripremanje rac-4-(1-hidroksi-2-((3aR,5s,6aS)-5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)fenola:
[0200]
2
Korak 1:
Pripremanje (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0201]
[0202] U smešu (3aR,5r,6aS)-benzil 5-((metilsulfonil)oksi)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (2.7 g, 7.954 mmol) i kalijum karbonat (2.74g, 19.88 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodat je benzenetiol (1.22 mL, 11.93 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 18 sata. Napredak reakcije praćen je pomoću TLC. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni jastučić, sloj je ispran etil acetatom i kombinovani filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem 8% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (1.6 g, 56% prinos) kao bezbojna polučvrsta supstanca. Izračunato (M+H):
354.48; Pronađeno M+H: 354.4
Korak 2:
Pripremanje (3aR,5s,6aS)-5-(feniltio)oktahidrociklopenta [c] pirola
[0204] U rastvor (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (1.0 g, 2.82 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodat je litijum trietilborohidrid (1M rastvor u tetrahidrofuranu, 1.49 g, 14.14 mmol) u atmosferi azota na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 sata. Smeša je ugašena zasićenim rastvorom amonijum-hlorida (10 ml), ekstrahovana etil acetatom (100 ml x 3), osušena iznad natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod (3aR,5s,6aS)-5-(feniltio)oktahidrociklopenta[c]pirol (1.2 g, sirov) koji je kao takav prenesen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Izračunato (M+H): 220.11; Pronađeno M+H: 220.3.
Korak 3:
Pripremanje 1-(4-hidroksifenil)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etanona
[0205]
[0206] U rastvor (3aR, 5s, 6aS)-5-(feniltio)oktahidrociklopenta[c]pirola (0.3 g, 1.36 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat kalijum karbonat (0.47 g, 3.42 mmol) na 0 °C , posle čega sledi dodavanje 2-bromo-1-(4-hidroksifenil)etanona (0.29 g, 1.36 mmol). Dobijena suspenzija je postepeno ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa 10% metanolom u dihlorometanu, kombinovani filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem 10% metanola u dihlorometanu i ponovo prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Zorbax XDB C18 (150mm X 4.6mm X 3.5µm), Mobilna faza (A) : 0.01% Mravlja kiselina u vodi, pokretna faza (B): acetonitril, Protok: 1.0 mL/min, T/%B: 0/20,10/70,25/70,27/20,30/20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-(4-
4
hidroksifenil)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etanon (0.14 g, 29% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. Izračunato (M+H): 354.48; Pronađeno M+H: 354.4.
Korak 4:
Pripremanje rac-4-(1-hidroksi-2-((3aR,5s,6aS)-5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)fenola
[0207]
[0208] U rastvor 1-(4-hidroksifenil)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etanona (0.1 g, 0.28 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat natrijum borohidrid (0.21 g, 5.65 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 3 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i koncentrovana u vakuumu. Vodeni ostatak je ekstrahovan dihlorometanom (50 ml x 3), kombinovani organski sloj je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, koristeći 4% metanol u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-(1-hidroksi-2-((3aR,5s,6aS)-5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lH)-il)etil)fenola (0.045 g, 45% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Izračunato (M+H):
356.49; Pronađeno (M+1): 356.3.
Tabela-6: Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom koja je opisana iznad.
Primer 18 -- Pripremanje rac-4-(1-hidroksi-2-((3aR,5s,6aS)-5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)fenola
[0209]
Korak 1:
Pripremanje (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata
[0210]
[0211] U smešu (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(feniltio)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)karboksilata (0.7 g, 1.98 mmol), trifluoro sirćetne kiseline (5 mL) i dihlormetana (5 mL) je dodat vodonik peroksid (1.12 mL, 9.95 mmol, vodeni rastvor 35%) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 3 sata. Napredak reakcije praćen je pomoću TLC. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i neutralizovana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata do pH=7. Smeša je ekstrahovana dihlorometanom (150 mL x 3), kombinovani organski sloj je ispran vodom (100 mL), slanim rastvorom (100 mL), osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem 35% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilat (0.63 g, 83% prinos) kao bezbojna polutvrda supstanca. Izračunato (M+H): 386.53; Pronađeno M+H: 386.1.
Korak 2:
Pripremanje (3aR,5s,6aS)-5-(fenilsulfonil)oktahidrociklopenta[c]pirola:
[0212]
[0213] U mešani rastvor (3aR,5s,6aS)-benzil 5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-karboksilata (0.38 g, 0.98 mmol) u etanolu (10 ml), dodato je 10% Pd/C (0.1 g) u atmosferi azota. Reakcija je podvrgnuta hidrogenaciji u balonu i mešana tokom 2 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je filtrirana kroz celit i sloj je ispran metanolom. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3aR,5s,6aS)-5-(fenilsulfonil)oktahidrociklopenta[c]pirol (0.22 g, sirovi) kao bezbojna guma. Izračunato (M+H): 252.1; Pronađeno M+H: 252.2.
Korak 3:
Pripremanje 1-(4-hidroksifenil)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etanona
[0215] U rastvor (3aR, 5s, 6aS)-5-(fenilsulfonil)oktahidrociklopenta[c]pirola (0.21 g, 1.36 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat kalijum karbonat (0.28 g, 2.08 mmol) na 0 °C , posle čega sledi dodavanje 2-bromo-1-(4-hidroksifenil)etanona (0.18 g, 1.36 mmol). Dobijena suspenzija je postepeno ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana tokom 2 sata. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa 10% metanolom u dihlorometanu. Kombinovani filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela korišćenjem 10% metanola u dihlormetanu i ponovo prečišćen preparativnom HPLC; (Kolona: Zorbax XDB C18(150mm X 4.6mm X 3.5µm), Mobilna faza (A) : 0.01% mravlje kiseline, Mobilna faza (B): Acetonitril, Protok: 1.0 mL/min, T/%B: 0/20,10/70, 25/70,27/20,30/20) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1-(4-hidroksifenil)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etanon (0.14 g, 43% prinos) kao bezbojna čvrsta supstanca. Izračunato (M+H): 386.13; Pronađeno M+H: 386.1.
Korak 4:
Pripremanje rac-4-(1-hidroksi-2-((3aR,5s,6aS)-5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etil)fenola
[0216]
[0217] U rastvor 1-(4-hidroksifenil)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1H)-il)etanona (0.15 g, 0.39 mmol) u etanolu (10 mL) je dodat natrijum borohidrid (0.29 g, 7.78 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan tokom 4 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i koncentrovana u vakuumu. Vodeni ostatak je ekstrahovan dihlorometanom (50 ml x 3), kombinovani organski sloj je osušen iznad bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, koristeći 7% metanol u dihlorometanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 4-(1-hidroksi-2-((3aR,5s,6aS)-5-(fenilsulfonil)heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lH)-il)etil)fenola (0.042 g, 28 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. Izračunato (M+H): 388.15; Pronađeno M+H: 388.4.
Tabela-7: Sledeća jedinjenja su pripremljena metodom koja je opisana iznad.
Primer 19 - Ćelijski test
[0218] Ćelijska kultura i nanošenje premaza: HEK293 ćelije koje eksprimiraju NR1/NR2B (Chantest, Cleveland, OH) su uzgajane do 70-80% konfluencije kao adhezivnog monoplasta u standardnim tikvicama za kulturu tkiva na 37 °C, 5% CO2po uputstvima dobavljača.
Ekspresija NR2B je indukovana inkubacijom sa 0.3-0.4 µg/ml tetraciklina u prisustvu 4 mM ARL-15896 tokom 18-24 sata pod istim uslovima rasta, a zatim je prenešena na 30 °C tokom još 3-5 sati.
[0219] Posle indukcije, podloga ćelijske kulture je uklonjen i ćelije su jednom isprane sa fiziološkim rastvorom koji je puferisan Ca<2+>i Mg<2+>bez Dulbecco. Zatim su ćelije uklonjene iz tikvice pomoću TripLE™ Ekpress (Life Technologies) prema uputstvima proizvođača i prikupljene u epruvete za centrifugu od 50 ml. Posle dva ispiranja u bez Ca<2+>/Mg<2+>HBSS sa 20 mM HEPES (HHnoCa), ćelije su brojene i procenjena vitalnost pomoću tripano plave boje. Da bi se ćelije naložile bojom osetljivom na Ca<2+>, resuspendovale su je u fluo-8 plus komponenta B (AAT Biokuest Products) razređena u HHnoCa i inkubirana 15 minuta na 37 °C, a zatim 30 minuta na sobnoj temperaturi (u mraku). Ćelije su zatim isprane i resuspendovane u HHnoCa da bi se uklonila vanćelijska boja i stavljene u ploče sa 384 udubljenja (Falcon, bez premaza) u 20.000-30.000 ćelija/udubljenju u konačnoj zapremini od 25 µl/udubljenju.
[0220] FDSS test: U svako udubljenje ploče dodato je 10 µL ispitivanog jedinjenja, kontrolni (MK801) ili HHnoCa pufer u različitim koncentracijama da se dobiju krajnje koncentracije od 0.001, 0.003, 0.010, 0.030, 0.100, 0.300, 1.000, 3.000, 10.000, ili 30.000 µM krajnja koncentracija DMSO od 0.1%. Posle 10 minuta pred-inkubacije u mraku, ploče se postavljaju na Hamamatsu FDSS 6000. Nakon sakupljanja početne fluorescentne slike, u svako udubljenje se dodaje 3 µM glutamata, 3 µM glicina i 1 mM Ca<2+>u HHnoCa puferu, a Ca<2+>se beleži tokom 3 minuta. Podaci su obrađeni računanjem odnosa fluorescencije na kraju prikupljanja podataka prema početnoj fluorescenciji da bi se procenio stepen inhibicije priliva Ca<2+>u odnosu na opaženi u MK801.
[0221] Tabela 8 ispod daje aktivnost svakog jedinjenja prema legendi da "++++" ukazuje na inhibiciju u koncentraciji <100 nM; "+++" ukazuje na inhibiciju u koncentraciji između 100 nM i 1 µM obelodanjenog jedinjenja; "++" ukazuje na inhibiciju u koncentraciji od 1 µM do 10 µM; i "+" ukazuje na inhibiciju u koncentraciji > 10 µM.
Tabela 8: NR2B NAM test
1
2
4
Primer 20: Test PGP odliva
[0222] PgP je protein prisutan na krvnoj barijeri mozga i njegovi supstrati su podvrgnuti izlivanju iz barijere, a time ograničavaju njihovu distribuciju ili podelu u CNS.
[0223] Ćelije MDCK transfektirane sa MDR1 (MDCK-MDR1) posejane su na Costar propusne potporne ploče u gustini od približno 260,000 ćelija/cm<2>, a monoplasti su bili spremni za eksperimentalnu upotrebu četiri dana kasnije. Jedinjenja rastvorena na 10 mM u 100% DMSO su razblažena za eksperimente i pripremljena u transportnom puferu (Hankov balansirani rastvor soli, 0.02% goveđeg serumskog albumina, 10 mM HEPES, pH 7.4).
Jedinjenja su testirana u koncentraciji od 10 uM i nezavisno merena u dva pravca (apikalno do bazalnog i bazalnog do apikalnog) u tri primerka. Pre započinjanja eksperimenta, ćelije su isprane tri puta u transportnom puferu. Ispitivanja izlivanja jednoslojnog sloja sprovedene su na 37 °C tokom 120 minuta. U svaki eksperiment su uključeni markeri za integritet membrane (bestatin) i odliv (kinidin). Eksperimentalni uzorci plus unutrašnji standard (gliburid) su centrifugirani 10 minuta pri 4000 o/min na 4 °C. Uzorci su zatim podvrgnuti analizi masenom spektroskopijom korišćenjem RapidFire MS sistema sa visokim propustom (Agilent RapidFire zajedno sa Sciex ABI4000 masenim spektrometrom). Prividna propustljivost (Papp) je izračunata jednadžbom Papp= Vr/AC0× (Cr/t), gde je A površina površine membrane, C0je koncentracija leka donora pri t = 0, a Crje koncentracija odeljka prijemnika na vreme (t) 120 minuta. Ako odnos Pappu bazalnom i apikalnom smeru Pappapikalni prema bazalnom smeru premaši dva u ispitivanju (npr. Papp B>A/PappA>B>2), molekul se smatra supstratom MDR1 (PgP ).
[0224] Određena jedinjenja predmetnog pronalaska imaju malu odgovornost za odliv PGP i lako su podeljena preko krvne moždane barijere.
Ekvivalenti
[0225] Oni koji poznaju ovo polje tehnike prepoznaće ili će moći da utvrde, koristeći samo rutinske eksperimente, brojne ekvivalente specifičnim ovde opisanim otelotvorenjima. Takvi ekvivalenti treba da budu obuhvaćeni obimom sledećih patentnih zahteva.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, tautomer ili stereoizomer, pri čemu: L1je ravan ili razgranat C1-C5alkil supstituisan sa OH; svaki R10i R10' je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji iz H; C1-C6alkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH, O-C1-C5alkila, OPPO3<-2>M2, OP(O)(OH)2, OC(O)-C1-C6alkila, i OC(O)O-C1-C6alkila gde je M monovalentni metalni katjon; i C3-C18cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH i O-C1-C5alkila pod uslovom da na bilo koji ugljenik nije vezan više od jedan kiseonik; ili R10i R10', zajedno sa azotom na koji su vezani, mogu formirati heterocikl; R1je C3-C18cikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH, CN, halogena, -C1-C6alkilarila, -O-C1-C6alkilarila, O-R10, OPO3<-2>M2, OP(O)(OH)2, SH, S-R10, C1-C5alkila, razgranatog C1-C6alkila, NH2, NHR10, NHS(O)2R10, N(R10)(R10'), i NHCOR10gde je M monovalentni katjon metala; X je izabran iz O, S, -S(O)-, i -S(O)2-; Y i Y' su nezavisno H, halogen, ili C1-C5alkil; L2je veza; R2je fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz halogena, OH, OR10, CN, NH2, NHR10, N(R10)(R10'), SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R10)(R10'), CONH2, CONR10, i CON(R10)(R10'); gde je aril ciklična, aromatična ugljovodonična grupa sa 1 ili 2 aromatična prstena; i gde je heteroaril monociklični, biciklični ili policiklični aromatični radikal sa 5 do 10 atoma u prstenu i sadrži jedan ili više heteroatoma u prstenu odabranih između N, O ili S, a preostali atomi prstena su C.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X je O.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Rlaril ili heteroaril od kojih je svaki supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji iz OH, halogena, OR10, SH, SR10, NH2, NHR10i NHCOR10.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su Y i Y' vodonik.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrana iz grupe koja se sastoji iz:
    1
    �
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja je
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima sledeću strukturu: 4
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima sledeću strukturu:
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima sledeću strukturu:
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima sledeću strukturu:
  12. 12. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja neurološke bolesti, abnormalne moždane funkcije i/ili emocionalnog poremećaja.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u patentnom zahtevu 13, gde je neurološka bolest Parkinsonova bolest.
  15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u patentnom zahtevu 13, gde je emocionalni poremećaj izabran između bipolarnog poremećaja, opsesivnokompulzivnog poremećaja, post-traumatskog stresnog poremećaja ili anksioznosti.
  16. 16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u patentnom zahtevu 13, gde je emocionalni poremećaj glavni depresivni poremećaj ili depresija.
  17. 17. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u patentnom zahtevu 13, gde je emocionalni poremećaj vatrostalna ili lečenje rezistentne depresije.
  18. 18. Farmaceutska kombinacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 11 i drugu supstancu leka, za istovremeno ili sekvencijalno davanje. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200721A 2014-09-26 2015-09-23 N-alkilaril-5-oksiaril-oktahidro-ciklopenta[c]pirol negativni alosterni modulatori nr2b RS60497B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462056284P 2014-09-26 2014-09-26
PCT/US2015/051694 WO2016049165A1 (en) 2014-09-26 2015-09-23 N-alkylaryl-5-oxyaryl-octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative allosteric modulators of nr2b
EP15844057.8A EP3197868B1 (en) 2014-09-26 2015-09-23 N-alkylaryl-5-oxyaryl-octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative allosteric modulators of nr2b

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60497B1 true RS60497B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=55581945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200721A RS60497B1 (sr) 2014-09-26 2015-09-23 N-alkilaril-5-oksiaril-oktahidro-ciklopenta[c]pirol negativni alosterni modulatori nr2b

Country Status (40)

Country Link
US (4) US10239835B2 (sr)
EP (4) EP4282412A3 (sr)
JP (5) JP6473227B2 (sr)
KR (1) KR102479356B1 (sr)
CN (1) CN106795111B (sr)
AP (1) AP2017009832A0 (sr)
AR (1) AR103199A1 (sr)
AU (1) AU2015320721B2 (sr)
BR (1) BR112017006093B1 (sr)
CA (1) CA2962569C (sr)
CL (1) CL2017000474A1 (sr)
CO (1) CO2017002494A2 (sr)
CR (1) CR20170114A (sr)
CU (1) CU24482B1 (sr)
CY (1) CY1123533T1 (sr)
DK (1) DK3197868T3 (sr)
EA (1) EA034937B1 (sr)
EC (1) ECSP17025302A (sr)
ES (3) ES2911004T3 (sr)
GT (1) GT201700062A (sr)
HR (1) HRP20200959T1 (sr)
HU (1) HUE049698T2 (sr)
IL (1) IL250909B (sr)
JO (1) JO3579B1 (sr)
LT (1) LT3197868T (sr)
MX (1) MX374657B (sr)
MY (1) MY182342A (sr)
NZ (1) NZ729569A (sr)
PE (1) PE20170893A1 (sr)
PH (1) PH12017500513A1 (sr)
PL (1) PL3197868T3 (sr)
PT (1) PT3197868T (sr)
RS (1) RS60497B1 (sr)
SG (1) SG11201702023QA (sr)
SI (1) SI3197868T1 (sr)
TN (1) TN2017000076A1 (sr)
TW (1) TWI687407B (sr)
UY (1) UY36326A (sr)
WO (1) WO2016049165A1 (sr)
ZA (1) ZA201701061B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3579B1 (ar) 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول
CN118063442A (zh) 2017-10-20 2024-05-24 范德比尔特大学 毒蕈碱性乙酰胆碱受体m4的拮抗剂
KR20200081424A (ko) 2017-10-31 2020-07-07 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
CN111788182B (zh) 2018-02-02 2023-09-26 范德堡大学 毒蕈碱性乙酰胆碱受体m4的拮抗剂
CA3091805A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Arcus Biosciences, Inc. Arginase inhibitors
EP3980420B1 (en) 2019-06-04 2023-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Imidazopyrazine derivatives and the use thereof as medicament
TW202112378A (zh) 2019-06-04 2021-04-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 嘌呤衍生物及其作為藥物之用途
CN111481543A (zh) * 2020-05-21 2020-08-04 苏州健雄职业技术学院 Nr2b负变构调节剂联合gaba受体调节剂在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途
KR20230116865A (ko) * 2020-12-04 2023-08-04 노파르티스 아게 우울증의 치료를 위한 nr2b-nmda 수용체 nam의 투여요법
CN116744922A (zh) * 2020-12-04 2023-09-12 诺华股份有限公司 Nr2b-nmda受体nam在治疗抑郁症中的剂量方案
JP2021058765A (ja) * 2021-01-19 2021-04-15 株式会社藤商事 遊技機
EP4313042A4 (en) * 2021-03-26 2025-01-15 Novartis AG NEW CYCLOPENTA[C PYRROL NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF NR2B
EP4313041A4 (en) * 2021-03-26 2025-01-15 Novartis AG NEW CYCLOPENTAL[C PYRROL NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF NR2B
EP4531851A1 (en) 2022-06-02 2025-04-09 Novartis AG Subcutaneous administration of onfasprodil and dosing methods for use in the treatment of depression disorders
EP4649143A1 (en) 2023-01-12 2025-11-19 Novartis AG Engineered ketoreductase polypeptides
WO2025120013A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Novartis Ag Compositions and methods for treating depression disorders

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532243A (en) 1992-02-14 1996-07-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5726172A (en) * 1996-01-16 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6369076B1 (en) * 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
CA2558211C (en) 2004-03-03 2013-09-03 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
RU2006146608A (ru) 2004-06-09 2008-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
EP1778688A1 (en) 2004-07-22 2007-05-02 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
WO2006113471A2 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Merck & Co., Inc. N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists
EP1849772A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Bicyclic tetrahydropyrrole compounds
MX2008013477A (es) 2006-04-28 2008-10-29 Esteve Labor Dr Compuestos biciclicos de tetrahidropirrol.
TW200845977A (en) 2007-03-30 2008-12-01 Targacept Inc Sub-type selective azabicycloalkane derivatives
CA2703203C (en) 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8304411B2 (en) 2008-01-23 2012-11-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
WO2010068851A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Vanderbilt Universtiy 3.3.0 bicyclic glyt1 inhibitors and methods of making and using same
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2945534B1 (fr) * 2009-05-12 2012-11-16 Sanofi Aventis DERIVES DE CYCLOPENTAL[c]PYRROLE-2-CARBOXYLATES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
MX2012007935A (es) 2010-01-07 2012-08-15 Du Pont Compuestos heterociclicos fungicidas.
WO2011149993A2 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Abbott Laboratories SUBSTITUTED OCTAHYDROCYCLOPENTA[c]PYRROLES AS CALCIUM CHANNEL MODULATORS
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
FR2974729B1 (fr) 2011-05-02 2013-04-19 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US8501768B2 (en) 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
JO3611B1 (ar) 2011-08-10 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم
RU2618673C2 (ru) 2011-12-21 2017-05-10 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Производные пирролопиримидина, полезные в качестве ингибиторов jak-киназы
HRP20191937T1 (hr) 2012-09-25 2020-01-10 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati heksahidropirolo [3,4-c]pirola i srodni spojevi kao inhibitori autotaksina (atx) i kao inhibitori proizvodnje lizofosfatidne kiseline (lpa) za liječenje npr. bubrežnih bolesti
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
US9418332B2 (en) 2013-08-16 2016-08-16 Qualcomm Incorporated Post ghost plasticity
EP3461827B1 (en) * 2013-09-26 2022-02-23 Cadent Therapeutics, Inc. Selective octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative modulators of nr2b
EA037928B1 (ru) 2014-03-26 2021-06-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бициклические соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
JO3579B1 (ar) 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول

Also Published As

Publication number Publication date
UY36326A (es) 2016-04-29
CO2017002494A2 (es) 2017-08-31
TN2017000076A1 (en) 2018-07-04
KR102479356B1 (ko) 2022-12-19
SI3197868T1 (sl) 2020-10-30
MX374657B (es) 2025-03-06
JP7216060B2 (ja) 2023-01-31
EA201790713A1 (ru) 2017-07-31
EP3974420A1 (en) 2022-03-30
AR103199A1 (es) 2017-04-26
HUE049698T2 (hu) 2020-10-28
TW201625528A (zh) 2016-07-16
TWI687407B (zh) 2020-03-11
EA034937B1 (ru) 2020-04-08
BR112017006093A2 (pt) 2017-12-19
AP2017009832A0 (en) 2017-03-31
US10239835B2 (en) 2019-03-26
CA2962569C (en) 2023-09-19
EP4282412A3 (en) 2024-01-17
NZ729569A (en) 2019-06-28
EP3197868A4 (en) 2018-04-25
CU20170037A7 (es) 2017-08-08
JP2023052515A (ja) 2023-04-11
EP3197868A1 (en) 2017-08-02
ES2791327T3 (es) 2020-11-03
ES2956546T3 (es) 2023-12-22
AU2015320721B2 (en) 2020-01-30
BR112017006093B1 (pt) 2023-03-21
KR20170063599A (ko) 2017-06-08
EP3683207A1 (en) 2020-07-22
CN106795111B (zh) 2020-04-07
MY182342A (en) 2021-01-20
EP3197868B1 (en) 2020-04-15
JP2017528502A (ja) 2017-09-28
MX2017003940A (es) 2018-03-01
PL3197868T3 (pl) 2020-11-02
DK3197868T3 (da) 2020-06-22
JP6772307B2 (ja) 2020-10-21
US20200369610A1 (en) 2020-11-26
JP7612722B2 (ja) 2025-01-14
CU24482B1 (es) 2020-03-04
HRP20200959T1 (hr) 2020-10-02
ECSP17025302A (es) 2018-11-30
US20180111902A1 (en) 2018-04-26
PH12017500513A1 (en) 2017-08-07
CN106795111A (zh) 2017-05-31
WO2016049165A1 (en) 2016-03-31
US20190152912A1 (en) 2019-05-23
JO3579B1 (ar) 2020-07-05
US20220274925A1 (en) 2022-09-01
SG11201702023QA (en) 2017-04-27
IL250909B (en) 2019-06-30
PT3197868T (pt) 2020-05-21
IL250909A0 (en) 2017-04-30
ES2911004T3 (es) 2022-05-17
LT3197868T (lt) 2020-09-10
CA2962569A1 (en) 2016-03-31
EP3974420B1 (en) 2023-08-16
AU2015320721A1 (en) 2017-03-30
CR20170114A (es) 2017-08-21
PE20170893A1 (es) 2017-07-12
JP2021006554A (ja) 2021-01-21
JP6473227B2 (ja) 2019-02-20
EP3683207B1 (en) 2021-12-29
JP2019077713A (ja) 2019-05-23
JP2025060835A (ja) 2025-04-10
CY1123533T1 (el) 2022-03-24
US10781174B2 (en) 2020-09-22
CL2017000474A1 (es) 2017-08-18
GT201700062A (es) 2019-09-30
US12145909B2 (en) 2024-11-19
EP4282412A2 (en) 2023-11-29
ZA201701061B (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60497B1 (sr) N-alkilaril-5-oksiaril-oktahidro-ciklopenta[c]pirol negativni alosterni modulatori nr2b
JP6050241B2 (ja) 神経変性疾患の治療のための新規化合物
EA035544B1 (ru) Производные тетрагидроизохинолина
JP2021510151A (ja) アルツハイマー病等のタウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のための１，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール誘導体
JP2010518025A (ja) ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）インヒビターとしての逆インドール
IL293931A (en) Oga inhibitor compounds
WO2019243530A1 (en) Oga inhibitor compounds
HK40073006A (en) N-alkylaryl-5-oxyheteroaryl-octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative allosteric modulators of nr2b
HK1240213B (en) N-alkylaryl-5-oxyaryl-octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative allosteric modulators of nr2b
HK1240213A1 (en) N-alkylaryl-5-oxyaryl-octahydro-cyclopenta[c]pyrrole negative allosteric modulators of nr2b