JP6473227B2 - ＮＲ２ＢのＮ−アルキルアリール−５−オキシアリール−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールネガティブアロステリックモジュレーター - Google Patents

Description

本開示は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体の活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。

ＮＭＤＡ受容体がヒト脳において重要なシグナル伝達機構であることはほぼ間違いない。脳は複雑な一連の情報を処理して、ヒトを活動させ、過去の情報を保存し、この情報を現在に照らして分析して、未来に対して応答し、計画を立てる。これらの信じられないほど複雑な計算は、（ヒト脳において約６０兆と見積もられる）神経細胞間の情報伝達のためのノードであるシナプスの強度の連続的調整によって分子レベルで媒介される。

グルタメートは脳において主要な興奮性神経伝達物質であり、これらのシナプスの８０％において利用されている。ＮＭＤＡ受容体は、グルタメートを使用してシナプス伝達を媒介する３つのクラスのうちの１つである。ＮＭＤＡ受容体は、シナプスの強度を制御する際、すなわちシナプス可塑性を制御する際にクリティカルな役割を果たす。したがって、ＮＭＤＡ受容体は、脳機能、特に学習および記憶の認知機能の分子的な中心にある。これらの事実が、ＮＭＤＡ受容体機能を新たな薬物でモジュレートして、広範囲の精神神経疾患および認知機能不全を治療するという治療上の多大な有用性の根底にある。

ＮＭＤＡ受容体機能の分子的基盤の理解はますます深まりつつある。ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１サブユニット２つとＮＲ２サブユニット２つの４つのタンパク質サブユニットから構成される。単一遺伝子に由来するＮＲ１サブユニットは、脳全体にわたり遍在的に発現されており、すべてのＮＭＤＡ受容体に共通している。しかし、異なる４つのＮＲ２サブユニットＮＲ２Ａ〜Ｄは、異なる脳領域において特定の領域内の別個のニューロン集団によって異なって発現される別々の遺伝子に由来する。さらに、個々のニューロンが１つを超えるＮＲ２サブユニットを発現することもあり、そのようなニューロンによって発現された個々のＮＭＤＡ受容体は、同じＮＲ２サブユニットを２つ（例えば、２つのＮＲ２Ｂサブユニット）または異なるサブユニットを２つ（１つのＮＲ２Ａと１つのＮＲ２Ｂサブユニット）含むことがある。したがって、１つのＮＲ２サブユニットの活性を選択的にモジュレートする薬物は、標的とされたサブユニット２つまたは標的とされたサブユニット１つだけを発現する受容体においてモジュレートすることができる。したがって、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に関連した疾患の新たな治療が必要とされている。

一態様において、式Ｉ：

［式中、
Ｌ_１は、ＯＨ、ＯＲ_１０、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、およびＮ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素または窒素は結合しておらず；あるいは
Ｌ_１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレニル−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレニル−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１０−、および結合からなる群から選択され；
Ｒ_１０およびＲ_１０’はそれぞれ独立して、Ｈと、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ＯＰＯ_３ ^−２Ｍ_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＣ（Ｏ）アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）と、ＯＨおよびＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル（ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素は結合していない）とからなる群から選択され；またはＲ_１０とＲ_１０’はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ_１はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはいずれも、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール、Ｏ−Ｒ_１０、ＯＰＯ_３ ^−２Ｍ_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＳＨ、Ｓ−Ｒ_１０、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、分岐のアルキル、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０、Ｎ（Ｒ_１０）（ＮＲ_１０’）、およびＮＨＣＯＲ_１０（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり；
ＸはＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され；
Ｌ_２は結合、−（ＣＨ_２）_ｎ−または−（ＣＨＲ_１１）_ｎ−であり；
Ｒ_１１はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレニル−、−ＣＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキレニル−、および−アルキレニル−ＣＯ−アルキレニル−からなる群から選択され；
Ｒ_２は、それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＲ_１０、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）、−ニトロ、ＳＨ、ＳＲ_１０、ＳＯＲ_１０、ＳＯ_２Ｒ_１０、ＳＯ_２ＮＨＲ_１０、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＲ_１０、およびＣＯＮ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
ｎは１、２、または３である］
の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体が記載されている。

本開示はさらに、ＮＲ２Ｂサブユニット２つを含む受容体またはＮＲ２Ｂサブユニット１つを他のＮＲ２サブユニット１つと組み合わせて含む受容体（すなわち、ＮＲ２Ａ／ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｃ、またはＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｄ受容体）を包含する、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。そのような化合物は、ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の活性を低下させることができる。本発明はまた、そのような化合物の治療的使用にも関する。また、開示された化合物の少なくとも１つを含む医薬製剤も記載される。

開示された化合物を用いた治療を必要とする患者において、患者に有効量の開示された化合物を投与することによって、その治療の影響を受けやすい疾患を治療する方法も本明細書に記載される。そのような疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および発作性疾患などの神経機能障害；情緒障害；うつ病；双極性障害；強迫性障害；ならびに他の不安障害が挙げられる。

本発明の化合物または医薬組成物は、自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、ダウン症候群ならびに他の精神遅滞の形態に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、脳の発達異常によって起こる機能障害を発症する個体を治療するために使用することができる。

本発明はさらに、有効量の開示された化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。組成物は、疾患または障害を治療または予防するのに有用である。本発明は、医薬的に許容されるプロドラッグ、水和物、塩、立体異性体、またはそれらの混合物として得られた開示された化合物を包含する。

本発明の詳細は、以下の附随する説明に記載されている。本明細書に記載されるものと同様または同等な方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、例示的な方法および材料を次に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈からそうでないことが明確に定められていない限り、その複数形も包含する。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する技術分野において通常の技能を有する者が通常理解している意味と同じ意味をもつ。本明細書に引用されるすべての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

定義
本開示では「１つの（a）」および「１つの（an）」という冠詞は、１つのまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つの）、冠詞の文法的目的語を指すのに使用される。例として、「元素（an element）」は１つの元素または１つより多い元素を意味する。

本開示では「および／または」という用語は、別段の指示がない限り、「および」または「または」を意味するのに使用される。

「置換されていてもよい」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）と結合可能である（が、結合する必要はない）という意味であると理解される。例えば、置換されていてもよいアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）とすることができる。あるいは、同じ置換されていてもよいアルキル基は、水素と異なる置換基を有することができる。例えば、それは、鎖に沿っていずれの点においても、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される他のいずれかの置換基に結合していることが可能である。したがって、「置換されていてもよい」という用語は、所与の化学的部分は他の官能基を含む潜在能力を有するが、いずれかのさらなる官能基を必ずしも有するというわけではないことを意味する。記載される基の任意選択の置換で使用される好適な置換基としては、限定されるものではないが、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２が挙げられる。

別段の明確な定義がない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を含めて、１〜２個の芳香族環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香族環を含む場合（二環式など）、アリール基の芳香族環は単一の点で結合していてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点において１個または複数の置換基、例えば１〜５個の置換基で置換されていてもよい。置換基の例としては、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルケニル、−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキニル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基はそれ自体が置換されていてもよい。さらに、縮合している２個の環を含む場合、本明細書で定義されたアリール基は不飽和または部分飽和環が完全飽和環と縮合していてもよい。これらのアリール基の環系の例としては、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、およびテトラヒドロベンゾアヌレニルが挙げられる。

別段の明確な定義がない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子を有する１価の単環式芳香族基または多環式芳香族基を意味する。本明細書で定義されたヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族基は独立して、本明細書に記載される置換基の１個または複数で置換されていてもよい。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−ｙｌ、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、縮合している２個の環を含む場合、本明細書で定義されたアリール基は不飽和または部分飽和環が完全飽和環と縮合していてもよい。これらのヘテロアリール基の環系の例としては、インドリニル、インドリノニル（indolinonyl）、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、およびジヒドロベンズオキサニル（dihydrobenzoxanyl）が挙げられる。

「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

「Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル」は、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルおよびネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

アルキルは、通常、低級アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

本明細書で定義された「アルキレニル」は一般式−（ＣＨ_２）ｎ−の基を指し、式中、ｎは整数１〜６である。アルキレニル基の好適な例としては、メチレニル、エチレニル、およびプロピレニルが挙げられる。

「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１個の二重結合を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。

「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１個の三重結合を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。

「ハロアルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を含み、その炭素の少なくとも１個がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で定義されたハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、および１，１，１−トリフルオロエチルが挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を含み、その炭素の少なくとも１個がヒドロキシル基で置換されている直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。

「−アルキルアリール」という用語は、隣接するＣ_１〜Ｃ_６アルキルに連結しているアリール基を指し、その連結はアルキル末端に位置している。したがって、ベンジル、フェニルエチル、またはメシチレニルなどの基は、本発明のアルキルアリールの典型的例となる。

「シクロアルキル」は、３〜１８個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル（norboranyl）、ノルボレニル（norborenyl）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。

炭素と酸素、窒素、または硫黄から選び取られるヘテロ原子とを含み、環炭素またはヘテロ原子の間で共有されているπ電子（芳香族性）が非局在化していない「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」単環式環；ヘテロシクリル環としては、オキセタニル、アゼタジニル（azetadinyl）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（dioxalinyl）、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル（oxepinyl）、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「スピロ環」は、２つの環が単一原子を介して連結している二環式環系を意味する。環は大きさおよび性質が異なっても、同一でもよい。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。

本開示は、有効量の開示された化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も包含する。典型的な「医薬的に許容される塩」としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロリド塩、クエン酸塩、クラブラン酸、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（einbonate）塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（suramate）塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩などの水溶性および非水溶性の塩が挙げられる。

「１価の金属カチオン」という用語は、正に帯電した原子（電子を失っているため電子より多いプロトンを有する原子）を指す。金属カチオンの例としては、限定されるものではないが、１価の、周期表の金属および半金属が挙げられる。これらの金属カチオンとしては、Ｌｉ、Ｋ、Ｎａ、Ｒｂ、またはＣｓなどの１価のアルカリ金属、Ｃｕ、Ａｕ、またはＡｇなどの１価の遷移金属が挙げられる。

「立体異性体（複数）」という用語は、原子の数およびタイプが同じであり、それらの原子間で同じ結合連結性（bond connectivity）を共有しているが、３次元構造が異なる１組の化合物を指す。「立体異性体（単数）」という用語はこの１組の化合物のいずれかのメンバーを指す。

「ジアステレオマー（複数）」という用語は、単結合を中心にした回転によって重ねることができなくなる１組の立体異性体を指す。例えば、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−二重結合、二環式環系のｅｎｄｏ−およびｅｘｏ−置換、ならびに相対配置が異なる複数の不斉中心を含む化合物は、ジアステレオマーであると考えられる。「ジアステレオマー（単数）」という用語はこの１組の化合物のいずれかのメンバーを指す。提示されたいくつかの例において、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成することができる。これらのジアステレオマーを分離した場合もあれば、波状の結合を使用して、配置が可変である構造要素を示す場合もある。

「鏡像異性体（複数）」という用語は、互いの重ねることができない鏡像である１対の立体異性体を指す。「鏡像異性体（単数）」はこの１対の立体異性体の単一メンバーを指す。「ラセミ」という用語は、１対の鏡像異性体の１：１混合物を指す。

「互変異性体（複数）」という用語は、原子の数およびタイプが同じであるが、結合連結性が異なり、互いに平衡状態にある１組の化合物を指す。「互変異性体（単数）」はこの１組の化合物の単一メンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが、この単一構造は存在することができる考え得る限りのすべての互変異性体を表すことになっていることが理解されよう。例としては、エノール−ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描かれている場合、エノール形とケトン形は両方とも本発明の一部分であることが理解されよう。

「対象」は哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。

「有効量」は化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されるように対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。

本開示で使用される「担体」という用語は担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、対象のある器官、または身体のある一部分から別の器官、または身体の別の一部分への薬剤の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入材料などの材料、組成物または媒体を意味する。

対象に関連して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することには、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な回復が含まれる。

「障害」という用語は、別段の指示がない限り、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために本開示で使用され、疾患、状態、または疾病という用語と同義に使用される。

本開示で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、開示された化合物もしくは開示された化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に直接投与すること、あるいは対象の身体内において当量の活性化合物を形成することができる、化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与することを指す。

本開示で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本明細書で使用されるプロドラッグは、身体中において不活性であるが、身体中において典型的には消化管からの吸収時または吸収後に活性化合物に変換される薬物である。身体中におけるプロドラッグの活性化合物への変換は、化学的または生物学的に（すなわち、酵素を使用して）行われ得る。

本発明の一態様は、式Ｉ：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｘ、Ｙ、およびＹ’は上述の通りである）の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または立体異性体に関する。

式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒ_１は、それぞれ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ_１０、ＳＨ、ＳＲ_１０、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０およびＮＨＣＯＲ_１０からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨ、ＯＲ_１０、ＳＨ、ＳＲ_１０、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０およびＮＨＣＯＲ_１０からなる群から選択される１個の置換基で置換されているアリールである。

式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＹおよびＹ’は水素である。

式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＹおよびＹ’はハロゲンである。式Ｉの化合物の他の実施形態において、ＹおよびＹ’はフッ素である。

本化合物の別の実施形態において、Ｌ_２は結合である。

式Ｉの化合物の別の実施形態において、ｎは１である。

式Ｉの化合物の別の実施形態において、ｎは２である。

式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ_２は、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＯＲ_１０、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）、ＳＨ、ＳＲ_１０、ＳＯＲ_１０、ＳＯ_２Ｒ_１０、ＳＯ_２ＮＨＲ_１０、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＲ_１０、ＣＯＮ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）で置換されていてもよいフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ_２は、１個または複数のハロゲンで置換されているフェニルである。

式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｌ_１は、ＯＨ、ＯＲ_１０、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、およびＮ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている分岐のＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。ただし、Ｌ_１のいずれの炭素にも１個を超える酸素または窒素は結合していない。

式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｌ_１はＯＨ、ＯＲ_１０、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、およびＮ（Ｒ_１０）（Ｒ_１０’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている直鎖のＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。ただし、Ｌ_１のいずれの炭素にも１個を超える酸素または窒素は結合していない。

本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物（式中、Ｌ_１は、ＯＨで置換されている直鎖または分岐のＣ_１〜Ｃ_５アルキルである）に関する。

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレニル−である。

式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｌ_２は直鎖または分岐の非置換Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルである。

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ_２は−ＣＨ_２−である。

さらに、他の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物（式中、ＸはＯである）を記載している。

式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＳである。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ_１はアリールまたはヘテロアリールであり、それらは両方とも、ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）に関する。

式Ｉの化合物の他の実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨおよびハロゲンで置換されているフェニルである。

式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、Ｒ_１は、ＯＨおよびハロゲンで置換されている二環式ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、本開示はそれどころか、任意の水素原子が重水素原子で置き換えられていてよい式Ｉの化合物を包含する。

他の実施形態において、式Ｉの化合物の互変異性体も記載されている。

式Ｉの他の実施形態は、式（Ｉａ）：

［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲ_ｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３はＨであり；
Ｒ_ｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０、または−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｌ_２は結合または（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物に関する。

他の実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉｂ）：

［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲ_ｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３はＨであり；
Ｒ_ｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０、または−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｌ_２は（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは０、１または２である］
を有する。

本発明の他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉｃ）：

［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲ_ｘであり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３はＨであり；
Ｒ_ｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０、または−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｌ_２は結合または（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
を有する。

さらに別の実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉｄ）：

［式中、
−−−−−−−は、Ａ環を部分的または完全に飽和させることが可能な任意選択の二重結合であり；
Ｅは独立して、ＮまたはＣＲ_ｘであり；
ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ_ｙ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（Ｒ_ｘ）_ｎであり；
ＶはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ_ｙ、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（Ｒ_ｘ）_ｎであり；
Ｗはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲ_ｙまたはＣ（Ｒ_ｘ）_ｎから選択され；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_３はＨであり；
Ｒ_ｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_ｙはＨまたはＣ_１〜６アルキルであり；
Ｌ_２は結合または（ＣＨ_２）_ｎであり；
ｎはそれぞれ独立して、１または２である］
を有する。

別の実施形態において、式Ｉの例示的な化合物としては、下記が挙げられる。

本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は鏡像異性体である。いくつかの実施形態において、本化合物は（Ｒ）−鏡像異性体である。他の実施形態において、本化合物は（Ｓ）−鏡像異性体とすることもできる。さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は（＋）鏡像異性体でも、（−）鏡像異性体でもよい。

本発明の別の実施形態は、ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノールまたはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、ｒａｃ−６−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、６−（（Ｒ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、ｒａｃ−６−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。

本発明の別の実施形態は、６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールまたはその医薬的に許容される塩である。

開示された化合物を使用する方法
別の態様において、本発明は、対象における神経性疾患、および脳機能異常、および／または情緒障害を治療する方法を対象にする。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載される式Ｉの実施形態のいずれかを含めて、式Ｉによる化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することも含むことができる。

ある実施形態において、本開示は、ＮＲ２Ｂサブユニット２つを含む受容体またはＮＲ２Ｂサブユニット１つを他のＮＲ２サブユニット１つと組み合わせて含む受容体（すなわち、ＮＲ２Ａ／ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｃ、またはＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ｄ受容体）を包含する、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体の活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。本開示はまた、そのような化合物の治療的使用にも関する。

ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の活性をモジュレートする本発明の化合物の１つの治療的使用は、大うつ病性障害（ＭＤＤ、またはうつ病）に苦しむ患者を治療するためである。うつ病は、悲嘆、無希望、または無価値を生活の質および機能する能力を著しく損ねる程度に長期にわたって経験することである。大うつ病性障害は現在、通常はＰｒｏｚａｃ、Ｚｏｌｏｆｔおよびより新しい変種などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）で治療されているが、これらの作用剤は有効性が限定されている。さらに重大なのは、これらの薬物が有効である場合でさえ、その作用発現は４〜６週間またはそれ以上遅延することがあり、その間に患者は自殺の危険性が増大していることである。したがって、米国食品医薬品局は、自殺の危険性について黒枠警告をすべての抗うつ薬に挿入した。抗うつの有効性が増大し、作用発現が速くなった新規作用剤が必要とされている。

いくつかの実施形態において、神経性疾患はパーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、または発作性疾患から選択される。

ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の活性をモジュレートする本発明の化合物の別の治療的使用は、アルツハイマー病に苦しむ患者を治療するためである。

１つまたは複数の実施形態において、脳機能異常は自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群または精神遅滞の他の形態から選択される。

情緒障害は、双極性障害、強迫性障害、または他の不安障害から選択されることがある。他の不安障害としては、一般的な不安障害、社会不安障害、恐怖症およびパニック障害が挙げられる。

本発明の化合物の別の治療的使用は、統合失調症の治療における使用である。統合失調症は、陽性（幻覚、妄想）、陰性（引きこもり）、および認知（広汎性認知能力低下）の３つの症状領域を包含する衰弱性精神障害である。統合失調症は、典型的には成人早期に陽性症状の出現を伴って現れる。しかし、症状の初発後に患者が正常な活動を再開するのを妨害するのは慢性認知障害であり、大部分が終身の障害に至る。

ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の脳機能における基本的役割（上記参照）を考慮すれば、ＮＲ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の活性をモジュレートする本発明の化合物には他の治療的使用が多数ある。本発明の化合物は、アルツハイマー病に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、統合失調症に加えて認知障害に苦しむ個体における認知機能を改善することができる。そのような化合物はまた、外傷後ストレス症候群の治療においても使用することができる。本発明の化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および発作性疾患に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、神経機能障害に苦しむ個体を治療するために使用することができる。本発明の化合物は、双極性障害、強迫性障害および他の不安障害に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、うつ病に加えて情緒障害に苦しむ個体を治療するために使用することができる。本発明の化合物は、自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群ならびに精神遅滞の他の形態に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、脳の発達異常によって起こる機能障害を発症する個体を治療するために使用することができる。そのような化合物はまた、中枢神経系の感染症、毒物もしくは他の生体異物または自然発生毒素への曝露に起因する脳機能異常を治療するためにも使用することができる。

本発明の化合物はまた、アルツハイマー病、軽度認知障害、前頭側頭型認知症、多発梗塞性痴呆などにおける認知機能不全、または脳卒中もしくは外傷性脳傷害後に発生する認知機能不全も改善することができ、これらの状態の治療において有用となることがある。

本発明の化合物はまた、神経因性疼痛などの痛み、神経もしくは脊髄損傷後の痛み、組織損傷もしくは熱傷後の痛み、または糖尿病もしくは心血管疾患の随伴疼痛を治療する際に有用となることがある。

本発明の化合物は、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病のような神経変性疾患を伴ううつ病を治療する際にも有用となることがある。

開示された化合物は、対象における障害を治療もしくは予防し、かつ／またはその発達を予防するのに有効な量を投与することができる。

開示された化合物の投与は、治療剤のいずれかの投与方法により実施することができる。これらの投与方法としては、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、腟内、頬側、直腸内または局所投与方法などの全身または局所投与が挙げられる。追加の投与方法としては、舌下、吸入および筋肉内投与が挙げられる。

所期の投与方法に応じて、開示組成物は、時には単位投与量で、従来の製剤の慣行と一致する、例えば注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、持効性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤、口腔内崩壊フィルム剤などの固形、半固形または液状剤形とすることができる。同様に、それらを静脈内（ボーラスと注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形、および医薬分野の当業者に周知の形を使用するすべての形でも投与することができる。

例示的な医薬組成物は、錠剤およびゼラチン剤および／またはＨＰＭＣカプセル剤であって、本発明の化合物と、ａ）希釈剤、例えば精製水、水素化もしくは部分水素化植物油、またはそれらの混合物などのトリグリセリド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはそれらの混合物などの魚油、ω−３脂肪酸またはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合、さらに；ｃ）望むなら、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ワックスならびに／またはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤；ｆ）Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤などの乳化剤または分散剤；ならびに／あるいはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの化合物の吸収を高める作用剤などの医薬的に許容される担体とを含む。

液状、特に注射剤の組成物は、例えば溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示された化合物を例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒に溶解し、またはそれと混合して、それによって注射可能な等張液または懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。

開示された化合物を坐剤として製剤化することもでき、プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用して、脂肪乳濁液または懸濁液から調製することができる。

開示された化合物は、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達システムの形でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態において、米国特許第５，２６２，５６４号明細書に記載されているように、脂質成分のフィルムを薬物の水溶液で水和させて、薬物をカプセル封入している脂質層を形成する。

モノクローナル抗体を個々の担体として使用し、開示された化合物を結合させることによって、開示された化合物を送達することもできる。開示された化合物を標的指向性薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、薬物の放出制御を達成する際に有用となる生分解性ポリマーの一群、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート（polycyanoacrylate）およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに開示された化合物を結合させることができる。一実施形態において、開示された化合物はポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリラート（polyacrylate）に共有結合していない。

非経口注射剤投与が一般に皮下、筋肉内または静脈内注射および注入に用いられる。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として従来の形で、または注射する前に液体に溶解するのに適した固体の形で調製することができる。

組成物はそれぞれ従来の混合、顆粒化または被覆方法に従って調製することができ、本発明の医薬組成物は、重量または体積で約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示された化合物を含有することができる。

開示された化合物を利用する用法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに使用される特定の開示された化合物を含めて、様々な要因に従って選択される。当技術分野における通常の知識を有する医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗、または阻止するのに要する薬物の有効量を容易に判定および処方することができる。

開示された化合物の有効な投与量は、指示された効果のために使用する場合、状態を治療するのに必要な開示された化合物約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇである。生体内または試験管内で使用するための組成物は、開示された化合物を約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの投与量一覧中のある量から別の量までの範囲で含有することができる。一実施形態において、組成物は刻み目をつけることができる錠剤の形をとる。

上記に従って、さらなる態様において、本発明は、例えば、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している神経性疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬としての使用のための本発明の化合物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＮＲ２Ｂのネガティブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の治療における使用のための本発明の化合物に関する。さらなる実施形態において、疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および／または治療抵抗性うつ病である。別の実施形態において、疾患または障害はＡＤＨＤである。別の実施形態において、疾患または障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は外傷後ストレス障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病（ＰＤ）またはアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の実施形態において、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害である。

さらなる態様において、本発明は、例えば、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している神経性疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬の活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＮＲ２Ｂのネガティブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の治療薬または予防薬の活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および／または治療抵抗性うつ病である。別の実施形態において、疾患または障害はＡＤＨＤである。別の実施形態において、疾患または障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は外傷後ストレス障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病（ＰＤ）またはアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の実施形態において、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害である。

さらなる態様において、本発明は、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している神経性疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ＮＲ２Ｂのネガティブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の治療薬または予防薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および／または治療抵抗性うつ病である。別の実施形態において、疾患または障害はＡＤＨＤである。別の実施形態において、疾患または障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は外傷後ストレス障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の実施形態において、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害である。

さらなる態様において、本発明は、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している神経性疾患、脳機能異常または情緒障害の治療または予防を必要とする対象におけるそのような治療または予防の方法であって、そのような対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、対象におけるＮＲ２Ｂのネガティブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の治療方法であって、対象に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態において、疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および／または治療抵抗性うつ病である。別の実施形態において、疾患または障害はＡＤＨＤである。別の実施形態において、疾患または障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は外傷後ストレス障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病（ＰＤ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の実施形態において、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害である。

本発明の化合物は、唯一の活性医薬成分として、または例えば、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している神経性疾患、脳機能異常もしくは情緒障害の治療もしくは予防に有効な他の少なくとも１つの活性医薬成分との配合剤として投与することができる。そのような医薬配合剤は単位剤形の形をとることができ、その単位剤形には、少なくとも１種の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に少なくとも２つの活性成分がそれぞれ所定量含まれている。あるいは、医薬配合剤は、少なくとも２つの活性成分を別個に含むパッケージ、例えば、少なくとも２つの活性成分の同時または個別投与に適合させたパックまたはディスペンサー装置の形をとることができ、これらの活性成分は別個に配置されている。さらなる態様において、本発明はそのような医薬配合剤に関する。

さらなる態様において、本発明は、したがって、治療上有効量の本発明の化合物および第２の原薬を含む、同時または連続投与用の医薬配合剤に関する。

一実施形態において、本発明は、療法における同時、個別または連続使用のための配合製剤として本発明の化合物および他の少なくとも１種の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態において、療法は、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態の治療である。

一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合によって、医薬組成物は、上述のように医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。

一実施形態において、本発明は、別々の２つ以上の医薬組成物を含むキットであって、医薬組成物の少なくとも１つが本発明の化合物を含有するキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割式ボトル、または分割式ホイルパケットなど、前記組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口の剤形を投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別々の組成物を互いに対して漸増するために使用することができる。服薬遵守を援助するために、本発明のキットは典型的には投与の説明書を備える。

本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療剤を、同じかまたは異なる製造業者が製造および／または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物と他の治療剤を（ｉ）組合せ製品を医師に引き渡す前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば本発明の化合物と他の治療剤の連続投与時に、併用療法にまとめることができる。したがって、本発明は、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態の治療における使用のための本発明の作用剤であって、医薬が別の治療剤との投与のために調製される、作用剤を提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が本発明の化合物と投与される、使用も提供する。

本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療する方法における使用のための本発明の化合物であって、別の治療剤との投与のために調製される、化合物も提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、本発明の化合物との投与のために調製される、治療剤も提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療する方法における使用のための本発明の化合物であって、別の治療剤と共に投与される、化合物も提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、本発明の化合物と共に投与される、治療剤も提供する。

本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療するための本発明の作用剤の使用であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で治療されている、使用も提供する。本発明はまた、ＮＲ２Ｂのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）本発明の化合物で治療されている、使用も提供する。

一実施形態において、本発明は、別の治療剤を配合した本発明の化合物であって、別の治療剤が下記から選択される、化合物に関する。
（ａ）リチウム；
（ｂ）アンフェタミンおよびデキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標））またはメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））などの刺激薬；
（ｃ）ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（商標））およびガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（商標））などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；
（ｄ）シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（商標））などの気分の落ち込みおよび易怒性のための抗うつ薬、ならびにアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（商標））などの三環式抗うつ薬；
（ｅ）ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（商標））およびオキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（商標））などの、不安、不穏状態、言葉による破壊的行動（verbally disruptive behavior）および抵抗のための抗不安薬；
（ｆ）アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（商標））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ（商標））、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標））、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（商標））、リスペリドン（リスパダール（商標））およびジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））などの、幻覚、妄想、攻撃、激越、敵意および非協調性のための抗精神病薬；
（ｇ）カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（商標））およびジバルプロエクス（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（商標））などの気分安定剤；
（ｈ）プレガバリン；
（ｉ）ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））；
（ｊ）Ｌ−ＤＯＰＡ、プラミペキソール（ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）（商標））およびロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（商標））などのドーパミンアゴニスト；
（ｋ）アヘン剤および非アヘン剤を含む、鎮痛薬；
（ｋ）カルビドパ；
（ｌ）スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ（商標））およびゾルミトリプタン（Ｚｏｍｉｇ（商標））などのトリプタン；
（ｍ）ニコチン性α−７アゴニスト；
（ｎ）ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
（ｏ）Ｈ３アゴニスト；
（ｐ）アミロイド療法ワクチン；ならびに
（ｑ）化学療法剤。

Ｎ−アルキルアリール−５−オキシアリール−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールを作製する方法
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、および式ＩｄのＮ−アルキルアリール−５−オキシアリール−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール誘導体を作製するのに有用な合成経路の例を以下の実施例に記載し、以下のスキームに概括する。

本開示を以下の実施例および合成スキームによりさらに説明するが、それらは、本開示を範囲または趣旨において本明細書に記載される具体的な手順に限定するものと解釈されるべきでない。実施例は特定の実施形態を例示するために提供されており、それらによって本開示の範囲の限定を意図するものではないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者の念頭に浮かび得る様々な他の実施形態、それらの変更形態、および等価形態を実施できることも理解されたい。

多くの実施例および中間体において、示された分子中に対称面が存在するので、アキラルなメソ化合物になる。しかし、基間には記載されている相対立体化学がある。例えば、（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン）は、絶対配置の呼称で表示されたコア構造を有する。この命名法を用いて、架頭水素に対するアリールエーテルの相対配置を記述する。この例において、置換基は二環式系の大きい方のピロリジン環に対してエキソである。逆に、（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン）は反対の配置を示し、酸素置換基はピロリジン環に対してエンドであり、架頭水素の反対側にある。複数の立体異性体が存在する場合、すべて本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。

いずれかの置換基も不斉中心を含む場合、化合物はキラルになり、これらの例のラセミ混合物の合成を示すために指示子「ｒａｃ」が使用される。単一の鏡像異性体はこの混合物から分離することができ、本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。

ＬＣＭＳ機器および方法
方法Ａ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｂ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）
移動相（Ａ）：０．０１％ ＮＨ_４ＯＨ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
方法Ｃ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）
移動相（Ａ）：０．０１％ＮＨ_４ＯＨ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
方法Ｄ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５
カラム：Ａｃｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ギ酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｅ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ＲＲＨＤ（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｆ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ（５０ｍｍ×３ｍｍ×３μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ギ酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｇ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５０ｍｍ×３．０ｍｍ×３μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｈ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５
カラム：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
移動相（Ａ）：水中のアンモニア
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
方法Ｉ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×２．６μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％酢酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｊ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．１μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｋ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×２．６μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｌ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍ×５μｍ）
移動相（Ａ）：０．０１％ＮＨ_４ＯＨ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．７ｍＬ／分
方法Ｍ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．８μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％酢酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｎ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
方法Ｏ
機器：Ｗａｔｅｒｓ ２６９５
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×２．７μｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０１％ギ酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
方法Ｐ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
移動相（Ａ）：水
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｑ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７μｍ）
移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
流速：０．３ｍＬ／分
方法Ｒ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳ
ランタイム：５．２０分
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１３０Å、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ −５０℃
移動相（Ａ）：水＋０．１％ギ酸
移動相（Ｂ）：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
方法Ｓ
分取ＳＦＣ
カラム：ＡＤ−Ｈ ２５０×２１ｍｍ
流速：１分当たり８０ｇ
共溶媒：３５％ＥｔＯＨ １０ｍＭ ＮＨ_４ＯＨ 検出：２０７ｎｍ
ＡＢＰＲ １００
[実施例１]

ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェノールの調製

化合物１は商業的供給メーカーから購入することができる。また、スキーム１、国際公開第２０１４０４８８６５号パンフレットまたは国際公開第２０１３０９１５３９号パンフレットに基づいて合成することもできる。

ステップ１：
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

（３ａＲ，６ａＳ）−ベンジル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９．５ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１．８ｇ、３１０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィー（分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール中の０．１％ＤＥＡ（５０：５０）、流速：１．０ｍＬ／分）で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７．２ｇ、収率７５％、主要異性体２）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２６２．３２；実測値Ｍ＋Ｈ：２６２．１。

精製時に、微量異性体２Ａ（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６５ｇ、収率６．８％）も無色液体として単離した。

結晶化法を使用して、主要異性体を微量異性体から分離した。７５℃のヘキサン（４００ｍＬ）中のジアステレオマーの混合物（４２ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（１８０ｍＬ）を少量ずつ添加した。混合物を撹拌しながら、固体のすべてが溶解するまで同じ温度で加熱した。次いで、混合物を７５℃で初期の体積の３分の１まで濃縮し、基準品をシードとして添加し、室温で１５時間維持して、再結晶した。結晶化した生成物を濾過し、ヘキサン（２００ｍＬ）中の２０％酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物２（３６ｇ、キラル純度９８．５％）を白色固体として得た。上記の条件を用いて、この物質を再び酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３４ｇ、キラル純度９９．５％）を白色固体として得た。

ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

０℃の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６ｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、３，４−ジフルオロフェノール（０．６ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５２８ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．５４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。次いで、ヘキサン中の２０〜２５％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３４ｇ、収率３９．６７％）を淡黄色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３７４．３９；実測値Ｍ＋Ｈ：３７４．２。

ステップ３：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、５０％湿潤）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、濾過床をメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２ｇ、粗製物）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２４０．２６；実測値Ｍ＋Ｈ：２４０．１。

ステップ４：
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と、続いて２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．１８ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ジクロロメタン中の３％メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．２８ｇ、収率８５．３６％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３７４．３９；実測値Ｍ＋Ｈ：３７４．２。

ステップ５：
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェノールの調製

２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．２５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の４％メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェノール（０．１２ｇ、収率４８．０％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３７６．４１；実測値Ｍ＋Ｈ：３７６．２。
[実施例２]

２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノンの調製
上記ステップ４における使用のための代替α−ハロケトンを以下の方法で調製した。

ステップ１：
５−ヒドロキシピコリノイルクロリドの調製

５−ヒドロキシピコリン酸（１．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）懸濁液および触媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に、０℃で塩化オキサリル（１．２５ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた懸濁液を室温まで温め、１６時間還流した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合物５−ヒドロキシピコリノイルクロリド（１．１ｇ、粗製物）を得て、それ以上精製せずにそのまま次のステップに用いた。

ステップ２：
２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノンの調製

ジクロロメタン：テトラヒドロフラン混合物（１：１、５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシピコリノイルクロリド（１．１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、粗製物）の懸濁液に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（９．５ｍＬ、１９．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化水素酸水溶液（４７％、３ｍＬ、１９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。形成した固体を濾過し、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノン（０．６ｇ、粗製物）を薄茶色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２１５．９６；実測値Ｍ＋Ｈ：２１６．０。
[実施例３]

２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製：

酢酸（２００ｍＬ）中３３％臭化水素酸中の１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で酢酸中３３％臭化水素酸２０ｍＬ中の臭素（０．５３ｍＬ、１０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の３％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、収率４９．６６％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２３２．９５；実測値Ｍ＋Ｈ：２３３．０。
[実施例４]

２−ブロモ−１−（６−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノンの調製：

ステップ−１：
６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オールの調製

酢酸（１０ｍＬ）中の２−フルオロピリジン−３−オール（１ｇ、８．８４２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．７２ｇ、８．８４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で臭素（０．２３ｍＬ、８．８４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を氷に注ぎ込み、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて、ｐＨを６に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール（０．５ｇ、収率３０％）を無色液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：１９３；実測値（Ｍ＋１）：１９３．９。

ステップ−２：
６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジンの調製

６−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−オール（０．５ｇ、２．６０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。クロロトリイソプロピルシラン（０．７３ｍＬ、３．３８５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン（０．８ｇ、収率８７％）を無色液体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４８．０７；実測値（Ｍ＋１）：３４８．１。

ステップ−３：
６−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジンの調製

トルエン中の６−ブロモ−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン（０．４ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．４３ｍＬ、１．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴンを１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物６−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン（０．３６ｇ、粗製物）を茶色がかったゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３４０．５；実測値（Ｍ＋１）：３４０．２。

ステップ−４：
２−ブロモ−１−（６−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノンの調製

テトラヒドロフラン：水（２８０ｍＬ、３：１）混合物中の６−（１−エトキシビニル）−２−フルオロ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピリジン（８．４６ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物２−ブロモ−１−（６−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタノン（５．５ｇ、収率９５％）を茶色がかったゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２３５．０２；実測値（Ｍ＋１）：２３５．９。

これらのα−ハロケトンを実施例１のステップ４および５で使用して、以下の化合物を調製した。

以下の実施例に示すように、ステップ１からの微量異性体２Ａを使用して、反対の相対配置をもつ化合物を生成することもできる。
[実施例６]

（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

０℃の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．７ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、４−メトキシフェノール（０．８１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．５３ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて６０℃で２時間加熱し、濃縮した。次いで、ジクロロメタン中の１５％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物１７の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０２ｇ、収率４２．０％）を茶色がかった液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３６８．４４；実測値Ｍ＋Ｈ：３６８．２。

実施例１のステップ４および５ならびに実施例２〜４のケトンを調製するのに使用された方法で、１７を合成して、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノンおよびｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノール（表２）を得ることができる。これらの手順で調製された追加の化合物を表２に記載する。

[実施例７]

ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェノールの調製
代替の合成経路を使用して、他の例を調製した。

ステップ１：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３．１ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（３ｍＬ、２３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２．０３ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３ｇ、７５％）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３４０．４１；実測値Ｍ＋Ｈ：３４０．１。

ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（２−フルオロピリジン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７ｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン−３−オール（０．３４９ｇ、３．０９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３５３ｇ、４．１２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２０〜２５％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（２−フルオロピリジン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．８ｇ、粗製物）を淡黄色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３５７．１６；実測値Ｍ＋Ｈ：３５７．２。

ステップ３：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（２−フルオロピリジン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（０．４ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、乾燥して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．４ｇ、粗製物）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２２３．２６；実測値Ｍ＋Ｈ：２２３．３。

ステップ４：
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．０５３ｍｍｏｌ）と、続いて２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．２３２ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の２〜３％メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．１３ｇ、収率２７％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３５７．４；実測値Ｍ＋Ｈ：３５７．２。

ステップ５：
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェノールの調製

２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．１５ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の４％メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）オキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェノール（０．１０ｇ、収率６６．０％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３５９．４１；実測値Ｍ＋Ｈ：３５９．２。
[実施例８]

６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールの調製

ステップ１：
ベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
６００ｍＬのアセトニトリル中のベンジル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０．３５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、フェノール（９．２７ｇ、９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８．３ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で２時間加熱しながら撹拌し、セライトパッドで濾過した。セライトをアセトニトリルで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに２回かけて、２０．１５ｇ（６７％）のベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３８．３、１．３５分、方法Ｒ。

ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
７００ｍＬのエタノール中のベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２０．０８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、２．９ｇの１０％炭素担持パラジウム（湿潤デグサタイプ）を添加した。混合物を脱気し、パージし、１気圧の水素ガスに１時間曝露した。１０％炭素担持パラジウムをさらに２．７ｇ添加し、反応混合物を１時間撹拌した。触媒を湿潤エタノールの助けによって濾過し、濾液を濃縮して、１２．２３ｇ（１００％）の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０４．３、０．８４分、方法Ｒ。

ステップ３：
１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンの調製
独立した２つの溶液、３０ｍＬのＤＭＦ中の２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（８．７５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の溶液と４０ｍＬのＤＭＦ／２−メチルテトラヒドロフラン（１：３）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（８．２２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液とを、２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフラン中のトリエチルアミン（３．０９ｍＬ、２２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に別々に同じ速度で氷浴中で１時間かけて添加した。添加を開始してから１．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和リン酸二水素カリウム溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、酢酸エチル−エタノールの助けによってフロリジルパッドで濾過し、濃縮して、オレンジ油を得た。油をジクロロメタン−酢酸エチル−ＥｔＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。

塩水をリン酸塩水溶液に添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎ_２ＳＯ_４）、酢酸エチル−ＥｔＯＨの助けによってフロリジルパッドで濾過した。有機溶液を結晶化が認められるまで濃縮した。固体を濾過で回収し、乾燥した。合わせて、７．１９ｇ（７２％）の１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オンが得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３９．３、１．１３分、方法Ｒ。

ステップ４：
６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールの調製
１００ｍＬのＤＭＦ中の１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（７．１９ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ］（０．５４１ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の撹拌し、窒素フラッシュした溶液に、ギ酸（４．０１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．９４ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を、酢酸エチル−エタノールの助けによってフロリジルパッドに通し、濃縮した。次いで、残留物を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、結晶化が認められるまで濃縮した。固体を濾過で回収し、ヘプタン、エーテルで洗浄し、乾燥した。濾液の濃縮によって、別の産物が得られた。それを合わせて、５．１５ｇの６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールを固体として得た。固体を分取ＳＦＣ（方法Ｓ）でさらに精製した。得られたメタノール溶液を４００ｍｇのＳｉ−トリアミン捕捉剤試薬で８時間にわたって処理し、濾過し、濃縮して、４．０７ｇ（８０％）の６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールを得た。純度は＞９８％であり、ルテニウムレベルは５４ｐｐｍであることがわかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (dt, J=12.75, 4.75 Hz, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.30 (dt, J=8.74, 6.69 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 4 H) 2.65 (dd, J=12.10, 5.01 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=7.34, 5.14 Hz, 1 H) 4.80 (五重線, J=4.62 Hz, 1 H) 4.99 (br s, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.81 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 8.03 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 9.67 (br s, 1 H); ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４１．４、０．９１分、方法Ｒ。

絶対立体化学はＸ線結晶構造解析で確認した。

[実施例９]

６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールの調製

ステップ１：
６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールの調製
１５ｍＬのＤＭＦ中の１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタン−１−オン（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］（０．０１５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌し、窒素フラッシュした溶液に、ギ酸（０．１１２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６５ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を、酢酸エチル−エタノールの助けによってフロリジルパッドに通し、濃縮した。残留物を分取ＳＦＣ（方法Ｓ）で精製して、７１ｍｇ（３５％）の６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）ピリジン−３−オールを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.76 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 4.81 (p, J = 4.6 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.44 (m, 5H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (dt, J = 4.6, 12.7 Hz, 2H); ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４１．３、０．９２分、方法Ｒ。
[実施例１０]

６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールの調製

ステップ１：
ベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

撹拌した、炭酸カリウム（２６．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（体積：４００ｍＬ）懸濁液に、２−フルオロフェノール（７．８９ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでこれに、固体のベンジル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、６０℃で終夜加熱し、次いでさらに６時間加熱した。反応物を追加のアセトニトリル（２００ｍＬ）で希釈し、終夜加熱した。懸濁液を室温まで放冷し、セライトプラグで濾過した。濾液を部分蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を７５０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラムに充填し、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃグラジエント（０〜４０％）で溶離した。画分を回収し、合わせ、蒸発させて、淡黄色油を得た。それを静置すると、結晶化して、ベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２２．６ｇ；収率７２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５６．３、保持時間＝１．８８分、方法Ｒ。

ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
窒素下の撹拌した、ベンジル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２２．６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（体積：４００ｍＬ）溶液に、１０％炭素担持パラジウム（湿潤−デグサ）（０．６４４ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ；１０ｍｏｌ％）を加えた。次いで、撹拌した懸濁液を水素ガスバルーン下に置き（数回の排気／充填段階を完了）、次いで室温で２時間撹拌させた。反応混合物をＮ_２雰囲気下に置いた。触媒をセライトプラグで吸引濾過することによって除去し、濾液を真空下で濃縮して、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを淡黄色油（１４．２ｇ；収率１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２２．２、保持時間＝０．８５分、方法Ｒ。

ステップ３：
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オンの調製
溶液Ａ：ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（９．４８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４５ｍＬ、２４．７４ｍｍｏｌ）。溶液Ｂ：ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（９．５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）。

溶液Ａおよび溶液Ｂを一緒にポンプで汲み上げ（１．０ｍＬ／分）、Ｔ字形混合器、続いて１０ｍＬの反応ループで混合し（全滞留時間５分）、生産物をジクロロメタンおよび１０％ＫＨ_２ＰＯ_４溶液が入っている撹拌した反応バイアルに集めた。２相の溶液を分液し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、高真空下で蒸発させて、水浴を２０℃を超えて加熱することなく可能な限り多くの溶媒を除去した。次いで、暗橙色／茶色溶液を大きな乾燥シリカプラグに充填し、ＤＣＭで洗浄し、続いてＤＣＭ／［ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）］グラジエントカラムを使用した７５０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラムに通して溶離して、２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オンを橙色フォーム（６．７ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５７．３、保持時間＝１．０８分、方法Ｒ。

ステップ４：
６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールの調製
ＤＭＦ（体積：９４ｍＬ）中の２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（６．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＮ_２流中で１０分間脱気した。反応混合物に予備形成したギ酸（３．５５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．２４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。次いで、これに続いて触媒ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）−［（Ｓ，Ｓ−ｐＴｓ−ＤＰＥＮ）］（０．３５９ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を不活性Ｎ_２雰囲気下に室温で撹拌させた。１６時間後、追加の触媒（１ｍｏｌ％）を添加し（反応に対して合計で４ｍｏｌ％添加）、反応物をさらに７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して（４０℃の水浴）、暗茶色粗残留物を得た。それを（ＤＭＦ濃縮物としての）乾燥シリカに直接充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜３０％）を使用する３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラムで溶離して、薄緑色固体を得た。固体を還流中のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶かし、熱濾過した。濾液をチャコールで処理し、濾過し、蒸発させて、固体を得た。固体を熱ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に溶かし戻し、続いてｎ−ヘプタン（１５０ｍＬ）を添加し、終夜再結晶させた。それを濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄すると、灰白色固体が得られた。固体を真空オーブン中で３日間（４０℃で）乾燥して、６−（（Ｓ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オール（３．３８ｇ）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 4H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.84 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.77 - 2.40 (m, 5H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 4.8, 13.0 Hz, 2H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５９．４、保持時間＝０．９３分、方法Ｒ。

絶対立体化学はＸ線結晶構造解析で確認した。

[実施例１１]

６−（（Ｒ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールの調製

ステップ１：
６−（（Ｒ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールの調製
ＤＭＦ（体積：１ｍＬ）中の２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エタン−１−オン（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＮ_２流中で１０分間脱気した。反応混合物に予備形成したギ酸（４９．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。次いで、これに続いて触媒ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）−［（Ｒ，Ｒ−ｐＴｓ−ＤＰＥＮ）］（１３．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を不活性Ｎ_２雰囲気下に室温で終夜撹拌させた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＳＦＣ（方法Ｓ）で精製して、６−（（Ｒ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−（２−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オールをベージュ色フォーム（１２１ｍｇ、４６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 4H), 6.99 - 6.80 (m, 1H), 4.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 4.5, 8.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.44 (m, 5H), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (dt, J = 4.9, 13.1 Hz, 2H). ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５９．４、保持時間＝０．９９分、方法Ｒ。

以下の実施例に示すように、微量異性体２Ａを使用して、反対の相対配置をもつ化合物を生成することもできる。
[実施例１２]

（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

ステップ１：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ、５．３６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ、１０．７２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。溶液を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．８ｇ、９８．９％）を茶色がかった液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３４０．４；実測値Ｍ＋Ｈ：３４０．１。

ステップ２：
（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、室温で４−フルオロフェノール（１．０ｇ、８．８４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８７ｇ、８．８４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応が（ＴＬＣでモニターして）完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して、残留物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７ｇ、収率４４．５８％）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３５６．４；実測値Ｍ＋Ｈ：３５６．３。

[実施例１３]

ｒａｃ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノールの調製

ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１６６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｏｃ無水物（２．３４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．６５ｇ、収率９８％）を無色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 1.65 (s, 9H).

ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製

トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．１３ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７ｇ、粗製物）を黒色液体として得た。粗製物をそれ以上精製せずにそのまま次のステップに用いた。

ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（０．５２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを無色液体（０．３１ｇ、収率３５％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.68 (s, 9H).

ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）と、続いてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ジクロロメタン中の３％メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．２ｇ、収率４３％）をゴム状物として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）−ｂｏｃ：３３０．３８；実測値（Ｍ＋Ｈ）−ｂｏｃ：３３０．４。

ステップ５：
２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン塩酸塩の調製

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でジオキサン（１．５ｍＬ）中の塩酸を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製物をペンタン中のジエチルエーテル（５０ｍＬ、５０％）で粉末にし、乾燥して、表題化合物２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン塩酸塩（０．０９ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３３０．３８；実測値Ｍ＋Ｈ：３３０．４。

ステップ６：
ｒａｃ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノールの調製

２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン塩酸塩（０．０９ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をペンタン中のエーテル（５０ｍＬ、５０％）で洗浄して、表題化合物２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（０．０６５ｇ、収率８０．０％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３３２．３９；実測値Ｍ＋Ｈ：３３２．４。
[実施例１４]

１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモエタノンの調製：

ステップ１：
１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールの調製

４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．２ｇ、６０％、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化ベンジル（０．４８５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の７％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．７ｇ、収率８７％）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２３６．９９；実測値Ｍ＋Ｈ：２３６．９。

ステップ２：
１−ベンジル−４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾールの調製

トルエン（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（０．５５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（０．８６２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素を１５分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物１−ベンジル−４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５２ｇ、粗製物）を黒色液体として得た。粗製物をそれ以上精製せずにそのまま次のステップに用いた。

ステップ３：
１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモエタノンの調製

テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（０．４８７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ブロモエタノン（０．２３ｇ、収率３６％）を無色液体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：２７９．０１；実測値Ｍ＋Ｈ：２７９．０。

[実施例１５]

ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−メトキシエチル）フェノールの調製

ステップ１：
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノンの調製

２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、炭酸銀（５．１２８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。臭化ベンジル（１．３２ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の６％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノン（１．２２ｇ、収率４３％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３０６．１７；実測値Ｍ＋Ｈ：３０６。

ステップ２：
１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．７ｇ、３．１６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３１２ｇ、９．４９５ｍｍｏｌ）と、続いて１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモエタノン（０．８６６ｇ、２．８４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（１．０６ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：４４６．５３；実測値Ｍ＋Ｈ：４４６．２。

ステップ３：
ｒａｃ−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノールの調製

１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（１．０６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、３５．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の２２％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノール（０．６３ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：４４８．５４；実測値Ｍ＋Ｈ：４４８．２。

ステップ４：
ｒａｃ−（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製

１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノール（０．２３ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２１３ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、硫酸ジメチル（０．１４６ｍＬ、１．５４３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２４ｇ、粗製物）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：４６２．５７；実測値Ｍ＋Ｈ：４６２．２。

ステップ５：
ｒａｃ−４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−メトキシエチル）フェノールの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−メトキシエチル）−５−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ、１０％乾燥）およびトリエチルシラン（１．６５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、移動相（Ａ）：水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／７０、２５／７０、２７／２０、３０／２０）で精製して、表題化合物４−（２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（４−フルオロフェノキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１−メトキシエチル）フェノール（０．０１５ｇ、７％）を茶色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：３７２．４５；実測値Ｍ＋Ｈ：３７２．５。
[実施例１６]

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

０℃に冷却した（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、４−ニトロ安息香酸（０．３２ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．４５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波にて６０℃で３時間加熱し、濃縮した。次いで、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６５ｇ、収率８３．３３％）を白色固体として得た。計算値Ｍ＋Ｈ：４１１．４２；実測値Ｍ＋Ｈ：４１１．２。
[実施例１７]

ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノールの調製：

ステップ１：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ベンジル５−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２．７ｇ、７．９５４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．７４ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でベンゼンチオール（１．２２ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過床を酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、ヘキサン中の８％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．６ｇ、収率５６％）を無色半固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５４．４８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５４．４。

ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下に０℃でリチウムトリエチルボロヒドリド、（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１．４９ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１．２ｇ、粗製物）を得た。それをそれ以上精製せずにそのまま次のステップに用いた。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２２０．１１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２２０．３。

ステップ３：
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温まで徐々に温め、３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄し、濾液を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、移動相（Ａ）：水中の０．０１％ギ酸、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／７０、２５／７０、２７／２０、３０／２０）で再度精製して、表題化合物１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．１４ｇ、収率２９％）を無色固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５４．４８；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３５４．４。

ステップ４：
ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノールの調製

１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。水性残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、ジクロロメタン中の４％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノール（０．０４５ｇ、収率４５％）を白色固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３５６．４９；実測値（Ｍ＋１）：３５６．３。

[実施例１８]

ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノールの調製

ステップ１：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルチオ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、０℃で過酸化水素（１．１２ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ、３５％水溶液）を添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７に中和した。混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、ヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．６３ｇ、収率８３％）を無色半固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８６．５３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８６．１。

ステップ２：
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製：

撹拌した、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−ベンジル５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。反応物をバルーン水素化に供し、２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトで濾過し、濾過床をメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２２ｇ、粗製物）を無色ゴムとして得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：２５２．１；実測値（Ｍ＋Ｈ）：２５２．２。

ステップ３：
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノンの調製

（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．２１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（０．１８ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、移動相（Ａ）：０．０１％ギ酸、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、１０／７０、２５／７０、２７／２０、３０／２０）で再度精製して、表題化合物１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．１４ｇ、収率４３％）を無色固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８６．１３；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８６．１。

ステップ４：
ｒａｃ−４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノールの調製

１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。水性残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、ジクロロメタン中の７％メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物４−（１−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（フェニルスルホニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェノール（０．０４２ｇ、収率２８％）を白色固体として得た。計算値（Ｍ＋Ｈ）：３８８．１５；実測値（Ｍ＋Ｈ）：３８８．４。

[実施例１９]

細胞アッセイ
細胞培養およびプレーティング：供給業者の指示書に従って、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂを発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｃｈａｎｔｅｓｔ社、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を、３７℃、５％ＣＯ_２の標準組織培養フラスコ中で接着単層として７０〜８０％コンフルエントな状態まで増殖させた。０．３〜０．４μｇ／ｍｌのテトラサイクリンとのインキュベーションを４ｍＭ ＡＲＬ−１５８９６の存在下に同じ増殖条件下で１８〜２４時間行い、次いで、３０℃に変更して、さらに３〜５時間インキュベーションを行うことによってＮＲ２Ｂ発現を誘導した。

誘導後、細胞培養用培地を除去し、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋を含まないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で細胞を１回リンスした。次いで、ＴｒｙｐＬＥ（商標） Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して、製造業者の指示書に従って細胞をフラスコから取り出し、５０ｍＬの遠心管に回収した。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＣａ^２＋／Ｍｇ^２＋不含ＨＢＳＳ（ＨＨｎｏＣａ）中で２回洗浄した後、細胞を計数し、トリパンブルーを使用して生存率を評価した。Ｃａ^２＋感受性色素を細胞にロードするために、ＨＨｎｏＣａ中に希釈されたｆｌｕｏ−８＋成分Ｂ（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社製品）に細胞を再懸濁し、３７℃で１５分間、続いて室温で（暗所にて）３０分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、ＨＨｎｏＣａに再懸濁して、細胞外色素を取り出し、３８４ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、ノンコート）に２０，０００〜３０，０００細胞／ウェル、最終容量２５μｌ／ウェルで蒔いた。

ＦＤＳＳアッセイ：プレートの各ウェルに、１０μＬの被験化合物、対照（ＭＫ８０１）またはＨＨｎｏＣａバッファーを様々な濃度で添加して、最終濃度を０．００１、０．００３、０．０１０、０．０３０、０．１００、０．３００、１．０００、３．０００、１０．０００、または３０．０００μＭにし、ＤＭＳＯの最終濃度を０．１％にした。暗所においてプレインキュベーションを１０分間行った後、プレートをＨａｍａｍａｔｓｕ ＦＤＳＳ ６０００に積載した。ベースライン蛍光画像を収集した後、ＨＨｎｏＣａバッファー中の３μＭグルタメート、３μＭグリシン、および１ｍＭ Ｃａ^２＋を各ウェルに添加し、Ｃａ^２＋を３分間記録する。データ収集の終わりの蛍光とベースライン蛍光の比をコンピュータで計算することによってデータを処理して、Ｃａ^２＋流入阻害の程度を、ＭＫ８０１において認められたＣａ^２＋流入阻害に比べて評価した。

下記の表８は、各化合物の活性を以下の説明に従って規定する。「＋＋＋＋」は開示された化合物の濃度＜１００ｎＭにおける阻害を示す；「＋＋＋」は開示された化合物の濃度１００ｎＭと１μＭの間における阻害を示す；「＋＋」は開示された化合物の濃度１μＭ〜１０μＭにおける阻害を示す；「＋」は開示された化合物の濃度＞１０μＭにおける阻害を示す。

[実施例２０]

ＰＧＰ流出アッセイ
ＰｇＰは血液脳関門に存在するタンパク質であり、その基質は関門からの流出を経験し、それによって基質の分布が限定されるまたはＣＮＳに分割される。

ＭＤＲ１をトランスフェクトしたＭＤＣＫ細胞（ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１）をＣｏｓｔａｒパーミアブルサポートプレートに密度約２６０，０００細胞／ｃｍ^２で播種し、単層は４日後に実験で使用する準備ができた。１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解させた化合物を実験用に希釈し、輸送バッファー（ハンクス液、０．０２％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４）中で調製した。化合物を濃度１０μＭで試験し、独立して（頂端側から基底側へと基底側から頂端側への）２方向で３回繰り返して測定した。実験を開始する前に、細胞を輸送バッファー中で３回洗浄した。単層流出の試験を３７℃で１２０分間実施した。各実験において、膜統合性（ベスタチン）および流出（キニジン）のマーカーを含めた。実験試料に内部標準（グリブリド）を加えて、４℃、４０００ｒｐｍで１０分間遠心した。次いで、（Ａｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅをＳｃｉｅｘ ＡＢＩ４０００質量分析計に連結した）ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループットＭＳシステムを使用して、試料を質量スペクトロスコピーによる分析にかけた。見かけの透過率（Ｐ_ａｐｐ）を式Ｐ_ａｐｐ＝Ｖ_ｒ／ＡＣ_０×（Ｃ_ｒ／ｔ）で算出した。式中、Ａは膜の表面積であり、Ｃ_０はドナー側のｔ＝０における薬物濃度であり、Ｃ_ｒはレシーバー側のコンパートメントの時間（ｔ）１２０分における濃度である。基底側から頂端側への方向におけるＰａｐｐと頂端側から基底側への方向におけるＰａｐｐの比がアッセイで２を超える場合（例えば、Ｐ_{ａｐｐＢ＞Ａ}／Ｐ_{ａｐｐ Ａ＞Ｂ}＞２）、分子はＭＤＲ１の基質（Ｐ−ｇＰ）であると考えられる。

本発明のいくつかの化合物はＰＧＰ流出傾向が少なく、血液脳関門を超えて容易に分割される。

等価形態
当業者は、ルーチンにすぎない実験方法を用いて、本明細書に具体的に説明されている特定の実施形態に対する多数の等価形態を認識するまたは確認することができる。そのような等価形態は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
本発明は以下を提供する。
［１］
式Ｉ：
［式中、
Ｌ _１ は、ＯＨ、ＯＲ _１０ 、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ _１０ 、およびＮ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ _１ 〜Ｃ _５ アルキルであり、ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素または窒素は結合しておらず；あるいは
Ｌ _１ は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ _１ 〜Ｃ _３ アルキレニル−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ _１ 〜Ｃ _３ アルキレニル−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _１０ −、および結合からなる群から選択され；
Ｒ _１０ およびＲ _１０ ’はそれぞれ独立して、Ｈと、ＯＨ、Ｏ−Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル、ＯＰＯ _３ ^−２ Ｍ _２ 、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） _２ 、ＯＣ（Ｏ）アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）と、ＯＨおよびＯ−Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル（ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素は結合していない）とからなる群から選択され；またはＲ _１０ とＲ _１０ ’はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ _１ はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはいずれも、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルアリール、−Ｏ−Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルアリール、Ｏ−Ｒ _１０ 、ＯＰＯ _３ ^−２ Ｍ _２ 、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） _２ 、ＳＨ、Ｓ−Ｒ _１０ 、Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキル、分岐のアルキル、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ _１０ 、ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ _１０ 、Ｎ（Ｒ _１０ ）（ＮＲ _１０ ’）、およびＮＨＣＯＲ _１０ （ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
ＸはＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ） _２ −から選択され；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ _１ 〜Ｃ _５ アルキルであり；
Ｌ _２ は結合、−（ＣＨ _２ ） _ｎ −または−（ＣＨＲ _１１ ） _ｎ −であり；
Ｒ _１１ はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキレニル−、−ＣＯ−Ｃ _１ 〜Ｃ _５ アルキレニル−、および−アルキレニル−ＣＯ−アルキレニル−からなる群から選択され；
Ｒ _２ は、それぞれ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ＯＲ _１０ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ _１０ 、Ｎ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）、−ニトロ、ＳＨ、ＳＲ _１０ 、ＳＯＲ _１０ 、ＳＯ _２ Ｒ _１０ 、ＳＯ _２ ＮＨＲ _１０ 、ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）、ＣＯＮＨ _２ 、ＣＯＮＲ _１０ 、およびＣＯＮ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
ｎは１、２、または３である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
［２］
Ｌ _２ が結合であり、Ｒ _２ が、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＯＲ _１０ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ _１０ 、Ｎ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）、ＳＨ、ＳＲ _１０ 、ＳＯＲ _１０ 、ＳＯ _２ Ｒ _１０ 、ＳＯ _２ ＮＨＲ _１０ 、ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）、ＣＯＮＨ _２ 、ＣＯＮＲ _１０ 、ＣＯＮ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）で置換されていてもよいフェニルである、［１］に記載の化合物。
［３］
ＸがＯである、［２］に記載の化合物。
［４］
ＸがＳである、［２］に記載の化合物。
［５］
ＸがＳ（Ｏ） _２ である、［２］に記載の化合物。
［６］
Ｒ _１ が、それぞれ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ _１０ 、ＳＨ、ＳＲ _１０ 、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ _１０ およびＮＨＣＯＲ _１０ からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである、［２］に記載の化合物。
［７］
ＹおよびＹ’が水素である、［２］に記載の化合物。
［８］
ｎが１または２である、［２］に記載の化合物。
［９］
Ｌ _１ が、ＯＨ、ＯＲ _１０ 、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ _１０ 、およびＮ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐のＣ _１ 〜Ｃ _５ アルキルである、［２］に記載の化合物。
［１０］
Ｌ _１ が、ＯＨ、ＯＲ _１０ 、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ _１０ 、およびＮ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている分岐のＣ _１ 〜Ｃ _５ アルキルである、［９］に記載の化合物。
［１１］
Ｌ _１ が、ＯＨで置換されている直鎖または分岐のＣ _１ 〜Ｃ _５ アルキルである、［２］に記載の化合物。
［１２］
Ｌ _１ が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ _１ 〜Ｃ _３ アルキレニル−、−Ｓ（Ｏ） _２ −、−Ｓ（Ｏ） _２ ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ _１０ −、および結合からなる群から選択される、［２］に記載の化合物。
［１３］
Ｌ _１ が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ _１ 〜Ｃ _３ アルキレニル−である、［２］に記載の化合物。
［１４］
式Ｉａ：
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲ _ｘ であり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり；
Ｒ _３ はＨであり；
Ｒ _ｘ はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ _１０ 、または−ＯＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり；
Ｌ _２ は結合または（ＣＨ _２ ） _ｎ であり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
［１５］
式Ｉｂ：
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲ _ｘ であり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり；
Ｒ _３ はＨであり；
Ｒ _ｘ はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１−６ アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ _１０ 、または−ＯＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｌ _２ は結合または（ＣＨ _２ ） _ｎ であり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
［１６］
式Ｉｃ：
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲ _ｘ であり；
−−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり；
Ｒ _３ はＨであり；
Ｒ _ｘ はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ _１０ 、または−ＯＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり；
Ｌ _２ は結合または（ＣＨ _２ ） _ｎ であり、ここで、ｎは１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
［１７］
式Ｉｄ：
［式中、
−−−−−−−は、Ａ環を部分的または完全に飽和させることが可能な任意選択の二重結合であり；
Ｅは独立して、ＮまたはＣＲ _ｘ であり；
ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ _ｙ 、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（Ｒ _ｘ ） _ｎ であり；
ＶはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ _ｙ 、Ｃ＝Ｏ、またはＣ（Ｒ _ｘ ） _ｎ であり；
Ｗはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＮＲ _ｙ またはＣ（Ｒ _ｘ ） _ｎ から選択され；
ＸはＣＨまたはＣであり；
ＵはＯＨまたはＯであり；
ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり；
Ｒ _３ はＨであり；
Ｒ _ｘ はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり；
Ｒ _ｙ はＨ、またはＣ _１〜６ アルキルであり；
Ｌ _２ は結合または（ＣＨ _２ ） _ｎ であり；
ｎはそれぞれ独立して、１または２である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
［１８］
下記からなる群：
から選択される化合物。
［１９］
［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
［２０］
神経性疾患、脳機能異常、および／または情緒障害を治療する方法であって、［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物または［１９］に記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［２１］
前記神経性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、または発作性疾患から選択される、［２０］に記載の方法。
［２２］
前記脳機能異常が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、ダウン症候群または他の形態の精神遅滞から選択される、［２０］に記載の方法。
［２３］
前記情緒障害が、双極性障害、強迫性障害、または他の不安障害から選択される、［２０］に記載の方法。
［２４］
前記情緒障害が大うつ病性障害である、［２０］に記載の方法。
［２５］
前記情緒障害が難治性または治療抵抗性うつ病である、［２０］に記載の方法。
［２６］
対象におけるＮＲ２Ｂ受容体をモジュレートする方法であって、［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物または［１９］に記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［２７］
医薬としての使用のための［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物。
［２８］
［１］から［１８］のいずれか一項に記載の化合物および別の治療剤を含む組合せ製品。

Claims (20)

1. 式Ｉ：
   
   ［式中、
   Ｌ_１は、ＯＨで置換された直鎖または分岐のＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり；
   Ｒ_１０およびＲ_１０’はそれぞれ独立して、Ｈと、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ＯＰＯ_３ ^−２Ｍ_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）と、置換されていないか、または、ＯＨおよびＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ _３ 〜Ｃ _１８ シクロアルキル（ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素は結合していない）とからなる群から選択され；またはＲ_１０とＲ_１０’はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環を形成していてもよく；
   Ｒ_１はＣ _３ 〜Ｃ _１８ シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはいずれも、置換されていないか、または、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール、Ｏ−Ｒ_１０、ＯＰＯ_３ ^−２Ｍ_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＳＨ、Ｓ−Ｒ_１０、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、分岐のＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０、ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０、Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ _１０’）、およびＮＨＣＯＲ_１０（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており；
   ＸはＯ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され；
   ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり；
   Ｌ_２は結合であり；
   Ｒ_２は、置換されていないか、または、１個または複数のハロゲン、ＯＨ、ＯＲ _１０ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、ＮＨＲ _１０ 、Ｎ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）、ＳＨ、ＳＲ _１０ 、ＳＯＲ _１０ 、ＳＯ _２ Ｒ _１０ 、ＳＯ _２ ＮＨＲ _１０ 、ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）、ＣＯＮＨ _２ 、ＣＯＮＲ _１０ 、ＣＯＮ（Ｒ _１０ ）（Ｒ _１０ ’）で置換されているフェニルであり；
   アリールは、１個または２個の芳香族環を有する環式芳香族炭化水素基であり；
   ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子を有する単環式、二環式または多環式芳香族基である］
   の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
2. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１が、それぞれ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ_１０、ＳＨ、ＳＲ_１０、ＮＨ_２、ＮＨＲ_１０およびＮＨＣＯＲ_１０からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
4. ＹおよびＹ’が水素である、請求項１に記載の化合物。
5. 式Ｉａ：
   
   ［式中、
   Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは独立して、ＮまたはＣＲ_ｘであり；
   −−−−−−−は任意選択の二重結合であり；
   ＸはＣＨまたはＣであり；
   ＵはＯＨまたはＯであり；
   ＹおよびＹ’は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ_３はＨであり；
   Ｒ_ｘはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１０、または−ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ_１０は独立して、Ｈと、置換されていないか、または、ＯＨ、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ＯＰＯ_３ ^−２Ｍ_２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、およびＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル（ここで、Ｍは１価の金属カチオンである）と、置換されていないか、または、ＯＨおよびＯ−Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ _３ 〜Ｃ _１８ シクロアルキル（ただし、いずれの炭素にも１個を超える酸素は結合していない）とからなる群から選択され；
   Ｌ_２は結合または（ＣＨ_２）_ｎであり、ここで、ｎは１または２である］
   の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
6. 下記からなる群：
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   から選択される化合物。
7. 
   である、請求項６に記載の化合物。
8. 
   である、請求項６に記載の化合物。
9. 以下の構造
   
   を有する化合物。
10. 以下の構造
    
    を有する化合物。
11. 以下の構造
    
    を有する化合物。
12. 以下の構造
    
    を有する化合物。
13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
14. 神経性疾患、脳機能異常、および／または情緒障害を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記神経性疾患が、パーキンソン病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記情緒障害が、双極性障害、強迫性障害、外傷後ストレス症候群、または不安から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. 前記情緒障害が大うつ病性障害またはうつ病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
18. 前記情緒障害が難治性または治療抵抗性うつ病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
19. 対象におけるＮＲ２Ｂ受容体をモジュレートするための、請求項１３に記載の医薬組成物。
20. 前記双極性障害が双極性うつ病である、請求項１６に記載の組成物。