[go: up one dir, main page]

RS59922B1 - Terapeutski aktivna jedinjenja i postupci njihove upotrebe - Google Patents

Terapeutski aktivna jedinjenja i postupci njihove upotrebe

Info

Publication number
RS59922B1
RS59922B1 RS20200156A RSP20200156A RS59922B1 RS 59922 B1 RS59922 B1 RS 59922B1 RS 20200156 A RS20200156 A RS 20200156A RS P20200156 A RSP20200156 A RS P20200156A RS 59922 B1 RS59922 B1 RS 59922B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
c4alkyl
optionally substituted
compound
alkyl
c6alkylene
Prior art date
Application number
RS20200156A
Other languages
English (en)
Inventor
Zenon D Konteatis
Janeta Popovici-Muller
Jeremy M Travins
Robert Zahler
Zhenwei Cai
Ding Zhou
Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52279361&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59922(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Agios Pharmaceuticals Inc filed Critical Agios Pharmaceuticals Inc
Publication of RS59922B1 publication Critical patent/RS59922B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Izocitrat dehidrogenaze (IDHs) katalizuju oksidativnu dekarboksilaciju izocitrata u 2-oksoglutarat (tj., α-ketoglutarat). Ovi enzimi pripadaju u dve posebne podklase, od kojih jedna koristi NAD(+) kao akceptor elektrona i druga koristi NADP(+). Objavljeno je pet izocitrat dehidrogenaza: tri NAD(+)-zavisne izocitrat dehidrogenaze, koje se lokalizuju za mitohondrijalni matriks, i dve NADP(+)-zavisne izocitrat dehidrogenaze, od kojih je jedna mitohondrijalna i druga je pretežno citosolna. Svaki NADP(+)-zavisni izozim je homodimer.
[0002] IDH1 (izocitrat dehidrogenaza 1 (NADP+), citosolna) je takođe poznata kao IDH; IDP; IDCD; IDPC ili PICD. Protein kodiran ovim genom je NADP(+)-zavisna izocitrat dehidrogenaza nađena u citoplazmi i peroksizomima. On sadrži PTS-1 peroksizomalnu ciljnu signalnu sekvencu. Prisustvo ovog enzima u peroksizomima sugeriše uloge u regeneraciji NADPH za intraperoksizomalne redukcije, kao što je konverzija 2, 4-dienoil-CoAs u 3-enoil-CoAs, kao i u peroksizomalnim reakcijama koje troše 2-oksoglutarat, naime alfa-hidroksilaciji fitinske kiseline. Citoplazmatični enzim služi značajnoj ulozi u proizvodnji citoplazmatičnog NADPH.
[0003] Humani IDH1 gen kodira protein od 414 aminokiselina. Nukleotidne i aminokiselinske sekvence za humani IDH1 mogu se naći kao GenBank unosi NM_005896.2 i NP_005887.2 respektivno. Nukleotidne i aminokiselinske sekvence za IDH1 su takođe opisane u, npr., Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem.
274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., podnet (DEC-2008) u UniProtKB; Kullmann et al., podnet (JUN-1996) u EMBL/GenBank/DDBJ baze podataka; i Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
[0004] Ne-mutantni, npr., divlji zip, IDH1 katalizuje oksidativnu dekarboksilaciju izocitrata u αketoglutarat na taj način redukujući NAD+ (NADP+) u NADH (NADPH), npr., u naprednoj reakciji:
Izocitrat NAD+ (NADP<+>) → α-KG CO2+ NADH (NADPH) H+ .
[0005] Otkriveno je da mutacije IDH1 prisutne u određenim ćelijama kancera rezultuju u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat (2HG). Veruje se da proizvodnja 2HG doprinosi formiranju i napredovanju kancera (Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44).
[0006] IDH2 (izocitrat dehidrogenaza 2 (NADP+), mitohondrijalna) je takođe poznata kao IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; ili mNADP-IDH. Protein kodiran ovim genom je NADP(+)-zavisna izocitrat dehidrogenaza koja se nalazi u mitohondrijama. Ona ima ulogu u intermedijernom metabolizmu i proizvodnji energije. Ovaj protein može čvrsto da veže ili interaguje sa kompleksom piruvat dehidrogenaze. Humani IDH2 gen kodira protein od 452 aminokiselina. Nukleotidne i aminokiselinske sekvence za IDH2 mogu se naći kao GenBank vrednosti NM_002168.2 i NP_002159.2 respektivno. Nukleotidna i aminokiselinska sekvenca za humani IDH2 su takođe opisane u, npr., Huh et al., podnete (NOV-1992) u EMBL/GenBank/DDBJ baze podataka; i The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004).
[0007] Ne-mutantni, npr., divlji tip, IDH2 katalizuje oksidativnu dekarboksilaciju u izocitrata u α-ketoglutarat (a-KG) na taj način redukujući NAD<+>(NADP<+>) u NADH (NADPH), npr., u naprednoj reakciji:
Izocitrat NAD+ (NADP<+>) → α-KG CO2+ NADH (NADPH) H+ .
[0008] Otkriveno je da mutacije IDH2 prisutne u određenim ćelijama kancera rezultuju u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat (2HG). 2HG nije formiran pomoću divljeg tipa IDH2. Veruje se da proizvodnja 2HG doprinosi formiranju i napredovanju kancera (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).
[0009] Inhibicija mutantnog IDH1 i/ili mutantnog IDH2 i njihova neoaktivnost je prema tome potencijalni terapeutski tretman za kancer. Prema tome, postoji trenutna potreba za inhibitorima IDH1 i/ili IDH2 mutanata koji imaju neoaktivnost alfa hidroksila.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0010] U jednom aspektu, ovde su data jedinjenja formule Ia, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
prsten A je izabran od fenila, pirazolila, oksazolila, izoksazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila i tiazolila, gde je prsten A izborno supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2i ciklopropil izborno supstituisanog sa OH;
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -O-C1-C4alkil i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil) gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; gde
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, npr., fluoro, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH, aril, heteroaril,-SO2C1-C4alkil, -CO2C1-C4alkil, -C(O)aril i -C(O)C1-C4alkil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, npr., fluoro, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH, aril, heteroaril, -SO2C1-C4alkil, -CO2C1-C4alkil, -C(O)aril, i -C(O)C1-C4alkil; gde:
(i) kada je A jednak piridil izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu, tada (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHCH2CH2OH, ili NH-cikloheksil, i (B) kada je N(R7)C(R4)(R5)(R6) jednak NHC(CH3)3, tada N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH-CH2CH3; (ii) kada je A jednako pirazolil, oksazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili tiazolil izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu, tada N(R<7>)C(R<4>)(R<5>)(R<6>) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propil ili NHCH2CH(CH3)2;
(iii) kada je A jednak 1-pirazolil izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH-izopropil, NHCH2CH3ili N(CH2CH3)2,
(iv) kada je A jednak fenil izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu, tada N(R7)C(R4)(R5)(R6) nije isti kao N(R8)C(R1)(R2)(R3),
(v) jedinjenje nije:
N2-izopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
[0011] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja formule B, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
X je N, CH ili C-halo;
Xa je N ili C-R9a, uz uslov kada je jedan Xa jednak N, tada su druga dva Xa oba jednaki C-R9a; R9 je halo, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), aril i ciklopropil izborno supstituisan sa OH;
svaki R9a je nezavisno izabran od vodonika, halo, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NHS(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), aril i ciklopropila izborno supstituisanog sa OH;
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -O-C1-C4alkil i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde:
bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkil; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisani karbociklil ili izborno supstituisani heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisani karbociklil ili izborno supstituisani heterociklil; pri čemu jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) 4,6-Pirimidindiamin, 2-(6-metil-2-piridinil)-N4 ,N6-dipropil-;
(2) 4,6-Pirimidindiamin, N4-etil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propil-; i
(3) 4,6-Pirimidindiamin, N4 ,N4-dietil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propil-.
[0012] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja formule C, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
X je N, CH ili C-halo;
svako Xb je nezavisno N-R9b, O, S, C-H, ili C-R9c, uz uslov da je najmanje jedan Xb jednak C-R9c, i kada je jedan Xb jednak CH ili C-R9c i drugi je C-R9c, tada je Xc jednako N, i kada je jedan Xb jednak N-R9b, O ili S, tada je Xc jednako C;
R9b je vodonik ili -C1-C4alkil;
R9c je halo, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil),-N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), aril i ciklopropil izborno supstituisan sa OH;
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -O-C1-C4alkil i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde:
bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkil; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; gde:
(i) kada je X jednako CH i
je izborno supstituisan 1-imidazolil, izborno supstituisan 1-pirolil ili izborno supstituisan 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH(CH2)7CH3, ili NHCH2CH2OH; i
(ii) kada su X i Xc oba jednaki N, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije N(CH2CH3)2.
[0013] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja formule Ig, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monociklični aril ili monociklični heteroaril;
R3 i R6 su oba vodonik;
R1 i R4 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C4haloalkila; i
R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; gde:
(i) prsten A nije izborno supstituisan triazolil ili 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il,
(ii) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, tada A nije disupstituisani 1-pirazolil ili nesupstituisani fenil;
(iii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin;
(2) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; ili
(3) 1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(4-hloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-.
[0014] Ovde su takođe obezbeđena jedinjenja iz Tabele 1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrati.
[0015] Jedinjenja kao što su opisana u bilo kom od primera izvođenja ovde inhibiraju mutantni IDH1 ili mutantni IDH2. Ovde su takođe date farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule Ia, B i C, i takva jedinjenja i kompozicije koje sadrže takva jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje kancera koje karakteriše prisustvo mutantnog IDH1 ili mutantnog IDH2, gde IDH1 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat kod pacijenta.
[0016] Ovde je takođe obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje ima formulu Ig ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat:
gde
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monociklični aril ili monociklični heteroaril;
R3 i R6 su oba vodonik;
R1 i R4 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C4haloalkila; i
R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; gde:
(i) prsten A nije izborno supstituisan triazolil, ili 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il,
(ii) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisan cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisan cikloheksil, tada A nije disupstituisan 1-pirazolil ili nesupstituisan fenil;
(iii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; ili
(2) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin;
i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0017] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje koje ima formulu Ig ili njegova faramceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril;
R3 i R6 su oba vodonik;
R1 i R4 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C4haloalkila; i
R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; gde:
(i) prsten A nije izborno supstituisan triazolil ili 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il,
(ii) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisan cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, tada A nije disupstituisan 1-pirazolil ili nesupstituisan fenil;
(iii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; ili
(2) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin;
za upotrebu u postupku za lečenje kancera koga karakteriše prisustvo IDH1 mutacije, pri čemu IDH1 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju αketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat kod pacijenta.
DETALJAN OPIS
[0018] Detalji konstrukcije i rasporeda komponenti navedeni u sledećem opisu ili ilustrovani u crtežima nisu određeni kao ograničavajući. Ostali primeri izvođenja i različiti načini za izvođenje pronalaska su izričito uključeni. Takođe, frazeologija i terminologija korišćena ovde je za svrhu opisa i ne bi je trebalo tumačiti kao ograničavajuću. Upotreba "uključujući," "sadrži," ili "ima," "sadrži", "uključuje", i njihove varijacije, određena je tako da obuhvata stavke navedene posle toga i njihove ekvivalente kao i dodatne stavke.
Definicije:
[0019] Termin "halo" ili "halogen" označava bilo koji radikal fluora, hlora, broma ili joda.
[0020] Termin "alkil" označava potpuno zasićeni ili nezasićeni ugljovodonični lanac koji može biti prav lanac ili granati lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-C12alkil označava da grupa može imati od 1 do 12 (uključujući navedene vrednosti) atoma ugljenika. Termin "haloalkil" označava alkil u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa halo, i obuhvata alkil grupe u kojima su svi vodonici zamenjeni sa halo (npr., perfluoroalkil). Termini "arilalkil" ili "aralkil" označavaju alkil grupu u kojoj je atom vodonika alkila zamenjen
1
aril grupom. Aralkil obuhvata grupe u kojima su više od jednog atoma vodonika zamenjeni aril grupom. Primeri za "arilalkil" ili "aralkil" obuhvataju benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 9-fluorenil, benzhidril i tritil grupe. Termin "alkil" obuhvata "alkenil" i "alkinil".
[0021] Termin "alkilen" označava dvovalentni alkil, npr., -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- i -CH2CH(CH3)CH2-.
[0022] Termin "alkenil" označava prav ili granati ugljovodonični lanac koji sadrži 2-12 atoma ugljenika i koji ima jednu ili više dvogubih veza. Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, alil, propenil, 2-butenil, 3-heksenil i 3-oktenil grupe. Jedan od ugljenika dvogube veze može izborno biti tačka vezivanja alkenil supstituenta.
[0023] Termin "alkinil" označava prav ili granat ugljovodonični lanac koji sadrži 2-12 atoma ugljenika i okarakterisan je time što ima jednu ili više trogubih veza. Primeri alkinil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etinil, propargil, i 3-heksinil. Jedan od ugljenika iz trogube veze može izborno biti tačka vezivanja alkinil supstituenta.
[0024] Termin "alkoksi" označava -O-alkil radikal. Termin "haloalkoksi" označava alkoksi u kome su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa halo, i obuhvata alkoksi grupe u kojima su svi vodonici zamenjeni sa halo (npr., perfluoroalkoksi).
[0025] Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, termin "aril" označava potpuno aromatičan monocikličan, bicikličan ili tricikličan ugljovodoničan sistem prstena. Primeri aril grupa su fenil, naftil i antracenil. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, bilo koji atom prstena u arilu može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Termin "monocikličan aril" označava monocikličan potpuno aromatičan ugljovodonični sistem prstena, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji ne mogu da formiraju fuzionisani biciklični ili triciklični prsten.
[0026] Termin "karbociklil" označava nearomatičan, monocikličan, bicikličan ili tricikličan ugljovodoničan sistem prstena. Karbociklil grupe obuhvataju potpuno zasićene sisteme prstena (npr., cikloalkile) i delimično zasićene sisteme prstena. Karbociklil grupe takođe obuhvataju spirociklične grupe. Primeri spirocikličnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, biciklo[3.1.0]heksanil, spiro[2.2]pentanil, spiro[3.3]heptanil, spiro[2.5]oktanil, spiro[3.5]nonanil, spiro[4.5]dekanil i spiro[3.6]dekanil. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, bilo koji atom prstena u karbociklilu može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata.
[0027] Biciklični ili triciklični sistemi prstena gde je aril fuzionisan za karbociklil i tačka vezivanja od sistema prstena za ostatak molekula je preko nearomatičnog prstena smatraju se da su karbociklil (npr., cikloalkil). Primeri takvih karbociklil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, 2,3- dihidro-1H- inden i 1,2,3,4-tetrahidronaftalen.
[0028] Termin "cikloalkil" kao što je ovde korišćen obuhvata zasićene ciklične, biciklične, triciklične ili policiklične ugljovodonične grupe koje imaju 3 do 12 ugljenika. Bilo koji atom prstena može biti supstituisan (npr., sa jednim ili više supstituenata). Primeri cikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograniučenja na, ciklopropil, cikloheksil, metilcikloheksil, adamantil i norbornil.
[0029] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "heteroaril" označava poptuno aromatičan 5-8 –člani monocikličan, 8-12 –člani bicikličan ili 11-14 –člani tricikličan sistem prstena koji ima 1-3 heteroatoma ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma ako je bicikličan ili 1-9 heteroatoma ako je tricikličan, pri čemu su navedeni heteroatomi izabrani od O, N ili S (ili oksidovanih oblika kao što su N<+>-O-, S(O) i S(O)2). Termin "monocikličan heteroaril" označava monocikličan potpuno aromatičan sistem prstena koji ima 1-3 heteroatoma, izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji ne mogu da formiraju fuzionisani biciklični ili triciklični prsten.
[0030] Termin "heterociklil" označava nearomatičan, 3-10 –člani monocikličan, 8-12 –člani bicikličan ili 11-14 –člani tricikličan sistem prstena koji ima 1-3 heteroatoma ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma ako je bicikličan ili 1-9 heteroatoma ako je tricikličan, pri čemu su navedeni heteroatomi izabrani od O, N ili S (ili oksidovanih oblika kao što su N<+>-O-, S(O) i S(O)2). Heteroatom može izborno biti tačka vezivanja heterociklil supstituenta. Primeri heterociklila obuhvataju, ali bez ograničenja na, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, morfolino, pirolinil, pirimidinil i pirolidinil. Heterociklil grupe obuhvataju potpuno zasićene sisteme prstena i delimično zasićene sisteme prstena.
[0031] Biciklični i triciklični sistemi prstena koji sadrže jedan ili više heteroatoma i oba aromatična i nearomatična prstena se smatraju da su heterociklil ili heteroaril grupe. Biciklični ili triciklični sistemi prstena gde je aril ili heteroaril fuzionisan za karbociklil ili heterociklil i tačka vezivanja od sistema prstena do ostatka molekula preko aromatičnog prstena smatra se da su aril ili heteroaril grupe, respektivno. Biciklični ili triciklični sistemi prstena gde je aril ili heteroaril fuzionisan za karbociklil ili heterociklil i tačka vezivanja od sistema prstena do ostatka molekula preko nearomatičnog prstena smatra se da su karbociklil (npr., cikloalkil) ili heterociklil grupe, respektivno.
[0032] Aril, heteroaril, karbociklil (uključujući cikloalkil), i heterociklil grupe, bilo pojedinačno ili kao deo grupe (npr., aril deo aralkil grupe), su izborno supstituisane na jednom ili više atoma koji se mogu supstituisati sa, osim ukoliko je drugačije naznačeno, supstituentima nezavisno izabranim od: halo, -C≡N, C1-C4alkil, =O, -ORb, -OR<b>’, -SR<b>, -SR<b>’, -(C1-C4alkil)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4alkil)-N(Rb)(R<b>’), -N(R<b>)(R<b>), -N(R<b>)(R<b>’), -O-(C1-C4alkil)-N(Rb)(Rb), -O-(C1-C4alkil)-N(Rb)(R<b>’), -(C1-C4alkil)-O-(C1-C4alkil)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4alkil)-O-(C1-C4alkil)-N(Rb)(R<b>’), -C(O)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4alkil)-C(O)-N(Rb)(Rb), -(C1-C4alkil)-C(O)-N(Rb)(R<b>’), -OR<b>’, R<b>’, -C(O)(C1-C4alkil), -C(O)R<b>’, -C(O)N(R<b>’)(R<b>), -N(R<b>)C(O)(R<b>), -N(R<b>)C(O)(R<b>’), -N(Rb)SO2(Rb), -SO2N(Rb)(Rb), -N(Rb)SO2(R<b>’) i -SO2N(Rb)(Rb), pri čemu je bilo koji alkil supstituent izborno dalje supstituisan sa jednim ili više od -OH, -O-(C1-C4alkil), halo, -NH2, -NH(C1-C4alkil), ili -N(C1-C4alkil)2;
svaki Rb je nezavisno izabran od vodonika i -C1-C4alkila; ili
dva Rb su uzeta zajedno sa atomom azota za koji su vezani tako da formiraju 4- do 8-člani heterociklil koji izborno sadrži jedan dodatni heteroatom izabran od N, S i O; i
svaki R<b>’ je nezavisno izabran od C3-C7karbociklila, fenila, heteroarila i heterociklila, pri čemu su jedan ili više položaja koji se mogu supstituisati na navedenom fenil, cikloalkil, heteroaril ili heterociklus supstituentu izborno dalje supstituisani sa jednim ili više od -(C1-C4alkil), -(C1-C4fluoroalkil), -OH, -O-(C1-C4alkil), -O-(C1-C4fluoroalkil), halo, -NH2, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2.
[0033] Heterociklil grupe, bilo pojedinačno ili kao deo grupe, su izborno supstituisane na jednom ili više bilo kojih atoma azota koji se mogu supstituisati sa okso, -C1-C4alkil ili fluorosupstituisanim C1-C4alkilom.
[0034] Termin "supstituisan" označava zamenu atoma vodonika drugom grupom. Termin "telesna tečnost" obuhvata jednu ili više od amnionske tečnosti koja okružuje fetus, vodenog humora, krvi (npr., krvne plazme), seruma, cerebrospinalne tečnosti, cerumena, himusa, Cowper-ove tečnosti, ženskog ejakulata, intersticijalne tečnosti, limfe, majčinog mleka, mukusa (npr., naznalne drenaže ili flegme), pleuralne tečnosti, gnoja, pljuvačke, sebuma, semene tečnosti, seruma, znoja, suza, urina, vaginalnih sekrecija ili povraćke.
[0035] Kao što su ovde korišćeni, termini "inhibiranje" ili "prevencija" obuhvataju oba, potpunu i parcijalnu inhibiciju i prevenciju. Inhibitor može potpuno ili delimično da inhibira nameravano ciljno mesto.
[0036] Termin "lečenje/tretman" označava smanjenje, supresiju, ublažavanje, smanjenje, zaustavljanje ili stabilizaciju razvoja ili napredovanja bolesti/poremećaja (npr., kancera), smanjenje težine bolesti/poremećaja (npr., kancera) ili poboljšanje simptoma povezanih sa bolešću/poremećajem (npr., kancerom). Kao što je ovde korišćena, količina jedinjenja koja je efikasna za lečenje poremećaja ili "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja je efikasna, posle primene jedne ili višestruke doze na subjekta, u lečenju ćelije, ili u izlečenju, ublažavanju, olakšavanju ili poboljšanju subjekta sa poremećejem preko onoga što je očekivano u odsustvu takvog tretmana. Kao što je ovde korišćen, termin "subjekat" je određen tako da obuhvata čoveka i nehumane životinje. Primeri subjekata čoveka obuhvataju humanog pacijenta (označen kao pacijent) koji ima poremećaj, npr., poremećaj koji je ovde opisan ili normalnog subjekta. Termin "ne-humane životinje" jednog aspekta pronalaska obuhvata sve kičmenjake, npr., ne-sisare (kao što su kokoške, vodozemci, gmizavci) i sisare, kao što su
1
nehumani primati, domestifikovane i/ili poljoprivredno korisne životinje, npr., ovcu, psa, mačku, kravu, svinju, itd.
Jedinjenja
[0037] Ovde je opisano jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril;
X je N, CH ili C-halo;
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -O-C1-C4alkil i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)(R6), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6alkil)-Q, -(C1-C6alkilen)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4alkilen)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6alkilen)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6alkilen)-C(O)- (C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -C(O)N(R6)-(C1-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C0-C6alkil)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-S(O)0-2-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-S(O)0-2-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil, izborno supstituisan aril, ili izborno supstituisan heteroaril; gde:
(i) kada je X jednako N i A je izborno supstituisan fenil, tada (a) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, 4-[[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]amino] i (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHEt, NH(n-propil), NH(n-butil), NH(n-docecil), NH-[(4-metoksifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenil, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenil, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenil, NHCH(CH3)CH2CH3ili NHCH2CH2OC(O)CH3;
(ii) kada je X jednako CH ili C-Cl i A je fenil izborno supstituisan sa F, Cl ili SO2CH3, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije N(CH3)CH2C(O)NH-i-propil, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenil, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propil, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2ili NHCH2-fenil;
(iii) kada je X jednako CH i A je izborno supstituisan piridil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2-fenil, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butil, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenil, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2ili NHCH2CH2CH3;
(iv) kada je X jednako CH i A je izborno supstituisan 1-imidazolil, izborno supstituisan 1-pirolil ili izborno supstituisan 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH(CH2)7CH3, NHCH2-(hloro-fenil), ili NHCH2CH2OH;
1
(v) kada je X jednako N i A je izborno supstituisan piridil, tada (A) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHC(O)-[2-hloro-4-(metilsulfonil)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl, NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, ili NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-cikloheksil, NHCH2-fenil, NHC(O)fenil, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, i NHC(O)NH-izborno supstituisan fenil, i (C) kada je N(R7)C(R4)(R5)(R6) jednak NHC(CH3)3, tada N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2-fenil ili NH-CH2CH3;
(vi) kada je X jednako N i A je izborno supstituisan heteroaril, tada N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propil, NHCH2CH(CH3)2i NHC(O)CH3;
(vii) kada je X jednako CH i A je nesupstituisan 2-piridinil, tada prsten formiran pomoću R<4>i R<5>nije 5-metil-1H-pirazol-3-il,
(viii) kada je A izborno supstituisan 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH-izopropil, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H ili N(CH2CH3)2,
(ix) kada je X jednako N i A je izborno supstituisani fenil, tienil ili piridinil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH-cikloheksil, C(O)NHCH2R, gde je R jednako fenil ili piridinil koji je supstituisan sa jednim ili više od OCF3, OCH3, hloro ili CF3, (x) kada je X jednak N, A je izborno supstituisan fenil i R4 i R5 formiraju izborno supstituisan fenil, tada N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2(4-fluorofenil), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2fenil) ili NHCH2C(O)NHC(O)NHR ili NHCH2C(O)NHC(S)NHR, gde je R izborno supstituisan fenil ili naftil,
(xi) kada je X jednak N, A je oksadiazol supstituisan sa izborno supstituisanim piridinilom, tada R4 i R5 ne formira izborno supstituisan fenil,
(xii) kada je A supstituisan 1-pirazolil, tada (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHC(CH3)3, i (B) A nije supstituisan sa N=N-R, gde je R prsten,
(xiii) prsten A nije izborno supstituisan triazolil, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il,
(xix) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisan cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, tada A nije disupstituisan 1-pirazolil ili nesupstituisan fenil; i
(xx) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il] amino] metil]-benzamid,
1
(2) 2-hloro-N-[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamid,
(3) 2-[[1-[4-(ciklopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamid,
(4) N2-ciklopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (5) metil estar 2-[[1-[4-(ciklopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-sirćetne kiseline,
(6) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]cikloheksil] metil]-4-fluoro-benzensulfonamid,
(7) N2-ciklopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(8) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[3-(4-metoksifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(9) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[3-(3,4-dimetoksifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(10) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[5-(metiltio)-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(11) N2 ,N4-dicikloheksil-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(12) 1,1’-[(6-fenil-s-triazin-2,4-diil)diimino]bis[dodekahidro-antrahinon],
(13) 4,4’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(iminometilen)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (14) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil] amino]-2-metilfenil]-1,3,5-triazin-2-il]-glicin,
(15) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (16) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (17) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(terc-butil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(18) N2 ,N4-bis(cikloheksilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(19) 4,4’-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis(imino-3,1-propandiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(20) 4,4’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(imino-3,1-propandiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(21) N-[6-[(2,3- dihidro-1H-inden-2-il)amino]-2-(2-piridinil)-4-pirimidinil]-β alanin,
(22) N4-ciklopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6-pirimidindiamin,
(23) 2-[[6-(biciklo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4-pirimidinil]amino]-etanol,
(24) N2-izopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(25) 2-hloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamid,
1
(26) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il] amino] metil] cikloheksil] metil]-4-fluoro-benzensulfonamid,
(27) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metoksi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol,
(28) [[4-[[[[[4-[bis(hidroksimetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metoksi]metil] (hidroksimetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol,
(29) etil estar 5-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-sirćetne kiseline,
(30) N2 ,N2 ,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(31) N,N’-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis-acetamid, (32) N-(2-hloro-6-metilfenil)-5-[[4-(dimetilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid,
(33) N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-2-(2-piridinil)-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,6-pirimidindiamin,
(34) 6-(4-hlorofenil)-N2-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazin-2,4-diamin,
(35) 6-(4-hlorofenil)-N2-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N4-[3-(dimetilamino)propil]- 1,3,5-Triazin-2,4-diamin,
(36) N2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-(4-hlorofenil)-N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazin-2,4-diamin,
(37) N2 ,N4-bis[(4-metoksifenil)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-1,3,5-Triazin-2,4-diamin, (38) N,N"-(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis[N’-(2-hloroetil)-Urea,
(39) N-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N’-[4-metil-3-[[4-fenil-6-(propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]fenil]-urea,
(40) N-[4-[[5-[[[[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-glicin,
(41) N-[4-[[5-[[[[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-6-(5-tiazolil)-1,3,5-triazin-2-il]-L-valin,
(42) s-Triazin, 2-fenil-4,6-bis[[6-[[4-fenil-6-[[6-[[4-fenil-6-(trihlorometil)-s-triazin-2-il]amino]heksil]amino]-s-triazin-2-il]amino]heksil]amino]-,
(43) α,α’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-okso-3,1-propandiil)]]bis[ω-[tetrafluoro(trifluorometil)etoksi]-poli[oksi[trifluoro(trifluorometil)-1,2-etandiil]],
(44) α-[[4-[[(3-hlorofenil)metil]amino]-6-(1H-imidazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-, (αR)-Cikloheksanpropanamid,
(45) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin, i
1
(46) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin.
[0038] U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; gde:
(i) kada je X jednako N i A je izborno supstituisan fenil, tada (a) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije 4-[[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi] etil]amino] i (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHEt, NH(n-propil), NH(n-butil), NH(n-docecil), NH-[(4-metoksifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenil, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenil, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenil, NHCH(CH3)CH2CH3ili NHCH2CH2OC(O)CH3;
(ii) kada je X jednako CH ili C-Cl i A je fenil izborno supstituisan sa F, Cl ili SO2CH3, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije N(CH3)CH2C(O)NH-i-propil, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenil, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propil, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2ili NHCH2-fenil;
(iii) kada je X jednako CH i A je izborno supstituisan piridil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2-fenil, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butil, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenil, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2ili NHCH2CH2CH3;
(iv) kada je X jednako CH i A je izborno supstituisan 1-imidazolil, izborno supstituisan 1-pirolil ili izborno supstituisan 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-hloro-fenil) ili NHCH2CH2OH;
(v) kada je X jednako N i A je izborno supstituisan piridil, tada (A) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHC(O)-[2-hloro-4-(metilsulfonil)], (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-cikloheksil, NHCH2-fenil, NHC(O)fenil, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3i NHC(O)NH-izborno supstituisan fenil, i
(C) kada je N(R7)C(R4)(R5)(R6) jednako NHC(CH3)3, tada N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2-fenil ili NH-CH2CH3;
(vi) kada je X jednako N i A je izborno supstituisan heteroaril, tada N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propil, NHCH2CH(CH3)2i NHC(O)CH3;
(vii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
1
(1) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(2) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(4-metoksifenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(3) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(3-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (4) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (5) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(4-trifluorometoksifenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(6) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(4-t-butil-fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(7) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (8) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]-benzamid,
(9) 2-hloro-N-[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamid,
(10) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-(4-metoksifenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(11) 2-[[1-[4-(ciklopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamid,
(12) N2-ciklopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (13) metil estar 2-[[1-[4-(ciklopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]- sirćetne kiseline,
(14) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-(2,4,6-trimetilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(15) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (16) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-(4-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(17) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-(4-hlorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(18) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]cikloheksil] metil]-4-fluorobenzensulfonamid,
(19) N2-ciklopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(20) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[3-(4-metoksifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(21) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[3-(3,4-dimetoksifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
2
(22) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[5-(metiltio)-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(23) N2 ,N4-dicikloheksil-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(24) 1,1’-[(6-fenil-s-triazin-2,4-diil)diimino]bis[dodekahidro-antrahinon],
(25) 4,4’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(iminometilen)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (26) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil]amino]-2-metilfenil]-1,3,5-triazin-2-il]-glicin,
(27) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3- fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (28) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4- fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (29) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(terc-butil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(30) N2 ,N4-bis(cikloheksilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(31) 4,4’-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis(imino-3,1-propandiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(32) 4,4’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(imino-3,1-propandiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(33) N-[6-[(2,3- dihidro-1H-inden-2-il)amino]-2-(2-piridinil)-4-pirimidinil]-β alanin,
(34) N4-ciklopentil-2-fenil-N6-(fenilmetil)-4,6-pirimidindiamin,
(35) 2-[[6-(biciklo[2.2.1]hept-2-ilamino)-2-fenil-4-pirimidinil]amino]-etanol,
(36) N2-izopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(37) 2-hloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamid,
(38) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]cikloheksil] metil]-4-fluorobenzensulfonamid,
(39) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metoksi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol,
(40) [[4-[[[[[4-[bis(hidroksimetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metoksi]metil] (hidroksimetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol,
(41) etil estar 5-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-sirćetne kiseline,
(42) N2 ,N2 ,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, i
(43) N,N’-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis-acetamid.
[0039] U nekim primerima izvođenja, X je N ili CH.
[0040] Takođe je opisano jedinjenje formule Ia, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril;
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, -O-C1-C4alkil i CN, pri čemu su svaki alkil deo od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisani sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)(R6), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6alkil)-Q, -(C1-C6alkilen)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4alkilen)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6alkilen)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6alkilen)-C(O)- (C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -C(O)N(R6)-(C1-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C0-C6alkil)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-S(O)0-2-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-S(O)0-2-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedo sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; gde:
(i) kada je A izborno supstituisan fenil, tada (a) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije 4-[[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]amino] i (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHEt, NH(n-propil), NH(n-butil), NH(n-docecil), NH-[(4- metoksifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenil, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenil, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenil, NHCH(CH3)CH2CH3ili NHCH2CH2OC(O)CH3;
(ii) kada je X jednako N i A je izborno supstituisan piridil, tada (A) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHC(O)-[2-hloro-4-(metilsulfonil)], (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-cikloheksil, NHCH2-fenil, NHC(O)fenil, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, i NHC(O)NH-izborno supstituisan fenil i (C) kada je N(R7)C(R4)(R5)(R6) jednak NHC(CH3)3, tada N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2-fenil ili NH-CH2CH3;
(iii) kada je X jednako N i A je izborno supstituisan heteroaril, tada N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propil, NHCH2CH(CH3)2i NHC(O)CH3; i
(iv) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(2) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(4-metoksifenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(3) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(3-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (4) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (5) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(6) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(4-t-butil-fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(7) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopentil-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
2
(8) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]-benzamid,
(9) 2-hloro-N-[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamid,
(10) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-(4-metoksifenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(11) 2-[[1-[4-(ciklopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamid,
(12) N2-ciklopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (13) metil estar 2-[[1-[4-(ciklopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-sirćetne kiseline,
(14) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-(2,4,6-trimetilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(15) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin, (16) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-(4-metilfenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(17) N2-[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]-N4-ciklopropil-6-(4-hlorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(18) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]cikloheksil] metil]-4-fluoro-benzensulfonamid,
(19) N2-ciklopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(20) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[3-(4-metoksifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(21) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[3-(3,4-dimetoksifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(22) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[5-(metiltio)-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(23) N2 ,N4-dicikloheksil-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(24) 1,1’-[(6-fenil-s-triazin-2,4-diil)diimino]bis[dodekahidro-antrahinon],
(25) 4,4’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(iminometilen)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (26) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil] amino]-2-metilfenil]-1,3,5-triazin-2-il]-glicin,
(27) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (28) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (29) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(terc-butil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(30) N2 ,N4-bis(cikloheksilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(31) 4,4’-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis(imino-3,1-propandiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(32) 4,4’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(imino-3,1-propandiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(33) N2-izopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(34) 2-hloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamid,
(35) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]cikloheksil] metil]-4-fluoro-benzensulfonamid,
(36) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metoksi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol,
(37) [[4-[[[[[4-[bis(hidroksimetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metoksi]metil] (hidroksimetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol,
(38) etil estar 5-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-sirćetne kiseline,
(39) N2 ,N2 ,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin, i
(40) N,N’-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis-acetamid.
[0041] Takođe je opisano jedinjenje formule Ia, ili njegova farmaceutskli prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril;
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)(R6), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-
2
(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6alkil)-Q, -(C1-C6alkilen)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4alkilen)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6alkilen)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -C(O)N(R6)-(C1-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C0-C6alkil)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C 6
1-C6alkilen)-N(R )C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-S(O)0-2-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-S(O)0-2-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednom ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedo sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedo sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil, izborno supstituisan aril ili izborno supstituisan heteroaril; gde:
(i) kada je A izborno supstituisan fenil, tada (a) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2ili 4-[[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]amino] i (b) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHEt, NH(n-propil), NH(n-butil), NH(ndocecil), NH-[(4- metoksifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenil, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenil, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenil, NHCH(CH3)CH2CH3ili NHCH2CH2OC(O)CH3;
(ii) kada je A izborno supstituisan piridil, tada (A) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHC(O)-[2-hloro-4-(metilsulfonil)], N(CH3)2, NHCH2CH2CH2SO2CH2CH2Cl,
2
NHCH2CH2OCH2CH2SO2CH2CH2Cl, ili NHCH2CH2SO2CH2CH2Cl, (B) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-cikloheksil, NHCH2-fenil, NHC(O)fenil, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, i NHC(O)NH-izborno supstituisan fenil, i (C) kada je N(R7)C(R4)(R5)(R6) jednak NHC(CH3)3, tada N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2-fenil ili NH-CH2CH3;
(iii) kada je A izborno supstituisan heteroaril, tada N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propil, NHCH2CH(CH3)2i NHC(O)CH3;
(iv) kada je A izborno supstituisan 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH-izopropil, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H ili N(CH2CH3)2,
(v) kada je A izborno supstituisan fenil, tienil ili piridinil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH-cikloheksil, C(O)NHCH2R, gde je R jednako fenil ili piridinil koji je supstituisan sa jednim ili više od OCF3, OCH3, hloro ili CF3,
(vi) kada je A izborno supstituisan fenil i R4 i R5 formiraju izborno supstituisan fenil, tada N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2(4-fluorofenil), NHCH2CO2H, NHCH2C(O)Cl, NHCH(CO2H)(CH2SCH2fenil), ili NHCH2C(O)NHC(O)NHR ili NHCH2C(O)NHC(S)NHR, gde je R izborno supstituisani fenil ili naftil,
(vii) kada je A oksadiazol supstituisan sa izborno supstituisanim piridinilom, tada R4 i R5 ne formiraju izborno supstituisan fenil,
(viii) kada je A supstituisani 1-pirazolil, (A) tada N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHC(CH3)3, i (B) A nije supstituisan sa N=N-R, gde je R jednako prsten,
(ix) prsten A nije izborno supstituisan triazolil, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il,
(x) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, tada A nije disupstituisani 1-pirazolil ili nesupstituisani fenil;
(xi) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) N-(2-aminofenil)-4-[[[4-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino]-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]-benzamid,
(2) 2-hloro-N-[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamid,
(3) 2-[[1-[4-(ciklopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]-acetamid,
(4)N2-ciklopropil-N4-etil-6-[3-[(fenilmetil)tio]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
2
(5) metil estar 2-[[1-[4-(ciklopropilamino)-6-(etilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio]- sirćetne kiseline,
(6) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]cikloheksil] metil]-4-fluoro-benzensulfonamid,
(7) N2-ciklopropil-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N4-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(8) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[3-(4-metoksifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(9) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[3-(3,4-dimetoksifenil)-5-(metiltio)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(10) N2 ,N4-dicikloheksil-6-[5-(metiltio)-3-(3,4,5-trimetoksifenil)-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(11) N2 ,N4-dicikloheksil-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(12) 1,1’-[(6-fenil-s-triazin-2,4-diil)diimino]bis[dodekahidro-antrahinon],
(13) 4,4’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(iminometilen)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol, (14) N-[4-[(4-aminobutil)amino]-6-[5-[[[[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil]amino]-2-metilfenil]-1,3,5-triazin-2-il]-glicin,
(15) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(3-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (16) 4-[2-[[4-[(5-aminopentil)amino]-6-(4-fluorofenil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]etil]-fenol, (17) 6-(4-aminopiridin-3-il)-N2-benzil-N4-(terc-butil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(18) N2 ,N4-bis(cikloheksilmetil)-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(19) 4,4’-[[6-[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroksifenil]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis(imino-3,1-propandiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(20) 4,4’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(imino-3,1-propandiil)]bis[2,6-bis(1,1-dimetiletil)-fenol,
(21) N2-izopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin,
(22) 2-hloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamid,
(23) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il] amino] metil] cikloheksil] metil]-4-fluoro-benzensulfonamid,
(24) [[4-[[[[[4-amino-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metoksi]metil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol,
(25) [[4-[[[[[4-[bis(hidroksimetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metoksi]metil] (hidroksimetil)amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]imino]bis-metanol,
(26) etil estar 5-[4,6-bis(dietilamino)-1,3,5-triazin-2-il]-2H-tetrazol-2-sirćetne kiseline,
(27) N2 ,N2 ,N4,N4-tetraetil-6-(2H-tetrazol-5-il)-l,3,5-triazin-2,4-diamin,
2
(28) N,N’-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis-acetamid, (29) N-(2-hloro-6-metilfenil)-5-[[4-(dimetilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid,
(30) 6-(4-hlorofenil)-N2-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazin-2,4-diamin,
(31) 6-(4-hlorofenil)-N2-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N4-[3-(dimetilamino)propil]- 1,3,5-Triazin-2,4-diamin,
(32) N2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-(4-hlorofenil)-N4-[3-(dietilamino)propil]-1,3,5-Triazin-2,4-diamin,
(33) N2 ,N4-bis[(4-metoksifenil)metil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-1,3,5-Triazin-2,4-diamin, (34) N,N"-(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis[N’-(2-hloroetil)-Urea,
(35) N-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-N’-[4-metil-3-[[4-fenil-6-(propilamino)-1,3,5-triazin-2-il]amino]fenil]-urea,
(36) N-[4-[[5-[[[[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-6-(4-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-glicin,
(37) N-[4-[[5-[[[[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]karbonil]amino]-2-metilfenil]amino]-6-(5-tiazolil)-1,3,5-triazin-2-il]-L-Valin,
(38) s-Triazin, 2-fenil-4,6-bis[[6-[[4-fenil-6-[[6-[[4-fenil-6-(trihlorometil)-s-triazin-2-il]amino]heksil]amino]-s-triazin-2-il]amino]heksil]amino]-,
(39) α,α’-[(6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis[imino(1,1,2,2-tetrafluoro-3-okso-3,1-propandiil)]] bis[ω-[tetrafluoro(trifluorometil)etoksi]-Poli[oksi[trifluoro(trifluorometil)-1,2-etandiil]], (40) α-[[4-[[(3-hlorofenil)metil]amino]-6-(1H-imidazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il]amino]-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-, (α R)-Cikloheksanpropanamid,
(41) N,N’-[6-[4-(acetilamino)-1,2,5-oksadiazol-3-il]-1,3,5-triazin-2,4-diil]bis-acetamid, (42) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin i
(43) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin.
[0042] U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, -CH3, -CH2CH3,-CH2OH, -CH(CH3)OH, -C(CH3)2OH, CF 1
3, CN ili R i R3 su uzeti zajedno tako da formiraju =O; ili R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O).
[0043] U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, npr., fluoro, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH i -C(O)C1-C4alkila. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od
2
halo, npr., fluoro, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH, arila, heteroaril-SO2C1-C4alkila, -CO2C1-C4alkila, -C(O)arila i -C(O)C1-C4alkila. U nekim primerima izvođenja R1 i R2 su uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa arilom ili heteroarilom, koji je izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN i -OH. U nekim primerima izvođenja R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa fenilom, piridinilom ili pirimidinilom, koji je izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4alkoksi, -CN, i -OH.
[0044] U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, npr., fluoro, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH i -C(O)C1-C4alkila. U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, npr., fluoro, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH, arila, heteroaril-SO2C1-C4alkila, -CO2C1-C4alkila, -C(O)arila i -C(O)C1-C4alkila. U nekim primerima izvođenja R1 i R2 su uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa arilom ili heteroarilom, koji je izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN i -OH. U nekim primerima izvođenja R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa fenilom, piridinilom ili pirimidinilom, koji je izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN, i -OH.
[0045] U nekim primerima izvođenja, R<2>i R<5>su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde je Q izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, =O, -C(O)-C1-C4alkila, -CN i halo.
[0046] U nekim primerima izvođenja, R<2>i R<5>su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C4alkil) izborno supstituisanog sa halo, npr., fluoro ili -OH; -(C0-C4alkilen)-O-(C1-C4alkil), -(C0-C2alkilen)-N(R6)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C0-C2alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil) i -O-(C0-C2alkilen)-Q, gde je Q izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, =O, -C(O)-C1-C4alkila, -CN i halo. U jednom aspektu ovih primera izvođenja, Q je izabran od piridinila, tetrahidrofuranila, ciklobutila, ciklopropila, fenila, pirazolila, morfolinila i oksetanila, gde je Q izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, =O, fluoro, hloro i bromo. U sledećem aspektu ovih primera izvođenja, Q je izabran od piridinila, tetrahidrofuranila, ciklobutila, ciklopropila, fenila, pirazolila, morfolinila i oksetanila, gde je Q izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od -CH3i =O.
[0047] U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, oksetanil, biciklo[2.2.1]heptanil, oksobiciklo[3.1.0]heksanil, azetidinil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkila, -OH, -C(O)CH3, fluoro i hloro.
[0048] U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, oksetanil, biciklo[2.2.1]heptanil, oksobiciklo[3.1.0]heksanil ili azetidinil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-C4alkila, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkila, -OH, -C(O)CH3, fluoro i hloro. U nekim primerima izvođenja, R4 i R5 su uzeti zajedno tako da formiraju fenil, pirazolil, imidazolil, pirolidinil, oksazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, tiazolil, tiadiazolil ili izotiazolil, od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 2 supstituenta nezavisno izabrana od halo, CN, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkila, fenila, -OH, -C(O)CH3, pri čemu je bilo koja alkil, cikloalkil ili fenil grupa izborno supstituisana sa fluoro, hloro, -OH, -NH2ili -CN. U nekim primerima izvođenja C3-C6cikloalkil je
[0049] U nekim primerima izvođenja, R<1>, R<3>, R<4>, i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R1 , R3, R4 i R6 nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil), ili -N(C1-C4alkil)2; i R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo; i bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena
1
sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H; ili R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil; ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil, gde, kada je A izborno supstituisan fenil, 2-pirolil, ili 1-imidazolil, tada N(R7)C(R4)(R5)(R6) nije isti kao N(R8)C(R1)(R2)(R3), i jedinjenje nije 2-(1,2-dibromoetil)-4-fenil-6-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-tridekafluoroheksil-1,3,5-Triazin.
[0050] U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisan 6-člani monocikličan aril. U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisan 5-6-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisan 5-člani heteroaril.
[0051] U nekim primerima izvođenja, prsten A je supstituisani 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril, koji je supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila, -C1-C4hidroksialkila, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -OH, -OCF3, -CN, -NH2,-C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), azetidinila, fenila i ciklopropila izborno supstituisanog sa OH. U nekim primerima izvođenja, prsten A je supstituisani 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril, koji je supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od fluoro, hloro, CF3, CF2, -OH, -OCH3, -OCF3, -CN, -NH2. U nekim primerima izvođenja, prsten A je supstituisan 6-člani monocikličan aril. U nekim primerima izvođenja, prsten A je supstituisan 5-6 –člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, prsten A je supstituisan 5-člani heteroaril.
[0052] U nekim primerima izvođenja, prsten A je izabran od fenila, pirazolila, oksazolila, izoksazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila i tiazolila, gde je prsten A izborno supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila, -C1-C4hidroksialkila, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2i ciklopropila izborno supstituisanog sa OH.
[0053] U nekim primerima izvođenja, prsten A je izabran od fenila, pirazolila, imidazolila, pirolidinila, oksazolila, izoksazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tiazolila, tiadiazolila i izotiazolila, gde je prsten A izborno supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila, -C1-C4hidroksialkila, -NHS(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -OH, -CN i -NH2.
2
[0054] U nekim primerima izvođenja, prsten A je monocikličan heteroaril izborno supstituisan sa halo, -C1-C4alkilom, -C1-C4haloalkilom, -O-C1-C4haloalkilom, -OH, -CN i -NH2; R1 , R3, R4 , i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C4alkila; i R2 i R5 su svaki nezavisno -(C0-C6alkilen)-Q; ili R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil ili izborno supstituisan heteroaril;
ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil ili izborno supstituisan heteroaril.
[0055] U nekim primerima izvođenja, prsten A je monocikličan heteroaril izborno supstituisan sa halo, -C1-C4alkilom, -C1-C4haloalkilom, -O-C1-C4haloalkilom, -OH, -CN i -NH 1
2; R , R3, R4 , i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C4alkila; i R2 i R5 su svaki nezavisno -(C0-C6alkilen)-Q; ili R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil ili izborno supstituisan heteroaril.
[0056] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C a
1-C4haloalkila; svaki X je nezavisno N ili C-R9a, uz uslov da kada je jedan Xa jednak N, tada su druga dva Xa oba jednaki C-R9a; i R9a je izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0057] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila. U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila. U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0058] U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil izborno supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridin-2-il supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila. U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
4
gde je svaki R9 nezavisno izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila. U nekim primerima izvođenja, R<9>je hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, R<9>je -CHF2ili CF3. U nekim primerima izvođenja, R<9>je CF3ili hloro. U nekim primerima izvođenja, R9 je CF3.
[0059] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9b izabran od vodonika i -C1-C4alkila, i gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0060] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9b izabran od vodonika i -C1-C4alkila, i gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0061] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9b je izabran od vodonika i -C1-C4alkila, i gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0062] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil izborno supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je 1H-pirazol-1-il supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila. U nekim primerima izvođenja, R9 je hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, R<9>je -CHF2ili CF3. U nekim primerima izvođenja, R<9>je CF3ili hloro. U nekim primerima izvođenja, R9 je CF3.
[0063] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0064] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0065] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0066] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0067] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0068] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0069] U nekim primerima izvođenja, prsten A je:
gde je R9 izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila.
[0070] U nekim primerima izvođenja, prsten A is piridinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil supstituisan sa C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil supstituisan sa -C1-C4haloalkil, npr., -CHF2i CF3.
[0071] U nekim primerima izvođenja, R<1>, R<3>, R<4>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C4alkila; i R2 i R5 su svaki nezavisno -(C0-C6alkilen)-Q. U nekim primerima izvođenja, R1 i R4 su svaki vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<3>i R<6>su svaki C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R<3>i R<6>su svaki C1-C4haloalkil. U nekim primerima izvođenja, Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan. U nekim primerima izvođenja, Q je izborno supstituisan karbociklil. U nekim primerima izvođenja, Q je izborno supstituisan ciklopropil. U nekim primerima izvođenja, Q je nesupstituisani ciklopropil. U nekim primerima izvođenja, R<2>i R<5>su svaki nezavisno nesupstituisani ciklopropil. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<4>su svaki vodonik, R<3>i R<6>su svaki -CH3, i R2 i R5 su svaki nesupstituisan ciklopropil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je -(C0-C6alkilen)-ciklopropil i R5 je -(C0-C6alkilen)-aril, npr., izborno supstituisan fenil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je ciklopropil i R<5>je fenil supstituisan sa halo, npr., fluoro.
[0072] U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkil. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3.
[0073] U nekim primerima izvođenja, R<3>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C4alkila; R1 i R2 su uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil; i R4 i R5 su uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisani karbociklil. U nekim primerima izvođenja, R1 i R2 su uzeti zajedno tako da formiraju ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki izborno supstituisan. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju ciklopentil ili cikloheksil, svaki izborno supstituisan. U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki izborno supstituisan. U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju ciklopentil ili cikloheksil, svaki izborno supstituisan. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju ciklopentil ili cikloheksil, svaki supstituisan sa jednim ili više halo, npr., fluoro; i R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki supstituisan sa jednim ili više halo, npr., fluoro. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju biciklo[3.1.0]heksanil; i R4 i R5 su uzeti zajedno tako da formiraju biciklo[3.1.0]heksanil. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>uzeti zajedno, i R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju:
[0074] U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>uzeti zajedo, i R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju:
U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>uzeti zajedno, i R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju:
U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>uzeti zajedno, i R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju:
4
U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>uzeti zajedno, i R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju:
koji je izborno supstituisan sa cijano ili halo, npr. fluoro, hloro ili bromo. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>uzeti zajedno, i R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju:
U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki supstituisan sa jednim ili više 6-članih monocikličnih arila, npr., fenila, koji je izborno supstituisan sa halo, npr. fluoro, hloro ili bromo; i R4 i R5 su uzeti zajedno tako da formiraju ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, svaki supstituisan sa jednim ili više 6-članih monocikličnih arila, npr., fenila, koji je izborno supstituisan sa halo, npr. fluoro, hloro ili bromo. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>ili R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju:
pri čemu, prsten C je fenil, piridil ili pirimidinil, koji je izborno supstituisan sa cijano ili halo, npr. fluoro, hloro ili bromo. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>ili R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju:
gde prsten C je fenil, piridil ili pirimidinil, koji je izborno supstituisan sa cijano ili halo, npr. fluoro, hloro ili bromo. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<2>ili R<4>i R<5>su uzeti zajedno tako da formiraju:
gde prsten C je fenil, piridil ili pirimidinil, koji je izborno supstituisan sa cijano ili halo, npr. fluoro, hloro, ili bromo. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkil. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil supstituisan sa -C1-C4haloalkil, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, R1 , R3, R4 , i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila i -CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R1 , R3, R4 , i R6 nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom; i R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od -(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-Q. U nekim primerima izvođenja, R1 , R3, R4 , i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila i -CN; i R2 i R5 su svaki nezavisno -(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-Q. U nekim primerima izvođenja, R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila i -CN; R2 je -(C1-C6alkil); i R5 je -(C0-C6alkilen)-Q, pri čemu, Q je izborno supstituisan karbociklil. U nekim primerima izvođenja, Q je nesupstituisan karbociklil. U nekim primerima izvođenja, Q je ciklopropil. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je piridinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkil. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirimidinil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., - CHF2i CF3. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil supstituisan sa halo, npr., hloro ili fluoro. U nekim primerima izvođenja, prsten A je pirazolil supstituisan sa -C1-C4haloalkilom, npr., -CHF2i CF3.
[0075] U nekim primerima izvođenja, R<1>, R<3>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C4alkila, pri čemu su svaka alkil grupa od R1 , R3 i R6 nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2; R2 je -(C0-C6alkilen)-Q; i R4 i R5 uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil ili izborno supstituisan heteroaril. U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju izborno supstituisan karbociklil. U nekim primerima izvođenja, karbociklil je izabran od ciklopentila i cikloheksila izborno supstituisanog sa -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo. U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju izborno supstituisan heterociklil izborno supstituisan sa -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo. U nekim primerima izvođenja, R<4>i R<5>uzeti zajedno formiraju izborno supstituisan tetrahidrofuran. U nekim primerima izvođenja, R<1>, R<3>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C4alkila, pri čemu svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>i R<6>je nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom; R2 je -(C0-C6alkilen)-Q; i R5 je C1-C4alkil. U nekim primerima izvođenja, R<1>, R<3>i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila ili karbociklila, pri čemu su bilo koji alkil ili karbociklil deo od R<1>, R<3>i R<6>svaki nezavisno izborno supstituisan sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -SO2-C1-C4alkilom, -C(O)NH2, -O-R12 , -CO2R12 ili -C(O)R12 , gde R12 je morfolino, piperidinil, fenil, piridil ili pirimidinil. U nekim primerima izvođenja, R<1>, R<3>, i R<6>su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C4alkila, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R1 , R3 i R6 nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -O- R12 , gde R12 je fenil, piridil ili pirimidinil; R2 je -(C0-C6alkilen)-Q; i R5 je C1-C4alkil.
[0076] U nekim primerima izvođenja, R<7>je H. U nekim primerima izvođenja, R<8>je H. U nekim primerima izvođenja, oba R<7>i R<8>su H.
[0077] U nekim primerima izvođenja, prsten A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>su izabrani od bilo kog od prethodnih primera izvođenja.
4
[0078] Takođe je opisano jedinjenje formule B ili nmjegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
X je N, CH ili C-halo;
Xa je N ili C-R9a, uz uslov kada je jedan Xa jednak N, tada su druga dva Xa oba C-R9a;
R9 je halo, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), aril i ciklopropil izborno supstituisan sa OH;
svaki R9a je nezavisno izabran od vodonika, halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila, -C1-C4hidroksialkila, -NHS(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), arila i ciklopropila izborno supstituisanog sa OH;
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde:
bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil, izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan heteroaril;
pri čemu jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) 4,6-Pirimidindiamin, 2-(6-metil-2-piridinil)-N4 ,N6-dipropil-;
(2) 4,6-Pirimidindiamin, N4-etil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propil-;
(3) 4,6-Pirimidindiamin, N4 ,N4-dietil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propil-;
(4) [2,4’-Bipirimidin]-2’,4,6-triamin, N<6>-[2-(dimetilamino)etil]-N<2>’,N<2>’,N<4>,N<4>-tetrametil-; ili (5) [2,4’-Bipirimidin]-2’,4,6-triamin, N<6>-[2-(dimetilamino)etil]-N<2>’,N<2>’,N<4>,N<4>-tetrametil-, fosfat.
[0079] U nekim primerima izvođenja, X je N i R<4>i R<5>su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil.
[0080] Takođe je opisano jedinjenje formule Ib ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
R1 , R3, R4 , i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R1 , R3, R4 i R6 nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde:
4
bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila;
R9 je izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil;
gde:
(i) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHC(O)-[2-hloro-4-(metilsulfonil)] ili N(CH3)2,
(ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHC(O)C(CH3)3, NHC(O)CH=CH2, NHC(O)C(CH3)=CH2, NHCH2CH2OH, NH-cikloheksil, NHCH2-fenil, NHC(O)fenil, NHC(O)(CH2)5NH2, NHC(O)OCH3, NHC(O)CH3, i NHC(O)NH-izborno supstituisan fenil, i (iii) kada je N(R7)C(R4)(R5)(R6) jednako NHC(CH3)3, tada N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2-fenil ili NH-CH2CH3; i
pri čemu jedinjenje nije:
(1) 2-hloro-N-[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-4-(metilsulfonil)-benzamid,
(2)N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]amino]metil]cikloheksil] metil]-4-fluoro-benzensulfonamid,
(3) 2-hloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-[(fenilmetil)amino]-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il]-benzamid, ili
(4) N-[[4-[[[4-(ciklopropilamino)-6-(2-piridinil)-1,3,5-triazin-2-il] amino] metil] cikloheksil] metil] -4-fluoro-benzensulfonamid.
[0081] Takođe je opisano jedinjenje formule la ili a njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
4
gde:
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril;
R3 i R6 su oba vodonik;
R1 i R4 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C4haloalkila; i
R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan monocikličan karbociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan monocikličan karbociklil; gde:
(i) prsten A nije izborno supstituisan triazolil, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il,
(ii) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisan cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisan cikloheksil, tada A nije disupstituisan 1-pirazolil ili nesupstituisan fenil; i
(iii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin, ili
(2) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin.
[0082] Takođe je opisano jedinjenje formule C ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
X je N, CH ili C-halo;
4
svaki Xb je nezavisno N-R9b, O, S, C-H ili C-R9c, uz uslov da je najmanje jedan Xb jednak C-R9c, i kada je jedan Xb jednak C-H ili C-R9 i drugi je C-R9c, tada je Xc jednak N, i kada je jedan Xb jednak N-R9b, O ili S, tada je Xc jednak C;
R9b je vodonik ili -C1-C4alkil;
R9c je halo, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil),-N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), aril i ciklopropil izborno supstituisan sa OH;
R1 , R3, R4 , i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R1 , R3, R4 i R6 nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde:
bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil, izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili izborno supstituisan heteroaril; gde:
(i) kada je X jednako CH i A je izborno supstituisan 1-imidazolil, izborno supstituisan 1-pirolil ili izborno supstituisan 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-hloro-fenil) ili NHCH2CH2OH; i
(ii) kada su X i Xc oba N, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije N(CH3)2, NHCH3ili N(CH2CH3)2.
4
[0083] Takođe je opisano jedinjenje koje ima formulu Id ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>svaka nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde:
bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila;
R9 je halo ili -C1-C4haloalkil; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju an izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil, izborno supstituisan aril ili izborno supstituisan heteroaril;
pri čemu jedinjenje nije:
(1) N2 ,N2 ,N4-trimetil-6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]- 1,3,5-Triazin-2,4-diamin, ili
4
(2) N4-etil-N2 ,N2-dimetil-6-[3-(trifluorometil-1H-pirazol-1-il]-1,3,5-Triazin-2,4-diamin.
[0084] Jedinjenje koje ima formulu Ie ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2; R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila;
R9 je izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil.
[0085] Jedinjenje koje ima formulu If ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde:
bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila;
R9 je izabran od vodonika, halo i -C1-C4haloalkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil.
[0086] Takođe je opisano jedinjenje formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
1
gde:
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril;
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)(R6), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6alkil)-Q, -(C1-C6alkilen)-S(O)1-2-N(R6)(R6), -(C1-C4alkilen)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6alkilen)-Q, -C(O)N(R6)-(C1-C6alkilen)-C(O)- (C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -C(O)N(R6)-(C1-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C0-C6alkil)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-O-(C1-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-O-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)C(O)-(C1-C6alkil), -(C1-C6alkilen)-N(R6)C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-S(O)0-2-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-S(O)0-2-(C0-C6alkilen)-Q, -(C1-C6alkilen)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
2
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil, izborno supstituisan heterociklil, izborno supstituisan aril ili izborno supstituisan heteroaril; gde:
(i) kada je A jednako fenil izborno supstituisan sa F, Cl ili SO2CH3, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) je N(CH3)CH2C(O)NH-i-propil, NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OSO3H, NHCH2CH2CH2OCH2CH2O-fenil, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH(OH)CH3, N(CH2CH3)2, NH-i-propil, NHCH2CH2NHC(O)OCH3, NHCH2CH2NHC(O)CH3, NHCH2CH2NH2ili NHCH2-fenil;
(ii) kada je A jednako izborno supstituisan piridil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2-fenil, NHCH2-(2,4-difluorofenil), N(CH3)CH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, NHCH2CH2C(O)O-t-butil, NHCH2CH2C(O)NH2, NHCH2CH2-fenil, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2NH2, NHCH2CH2N(CH3)2ili NHCH2CH2CH3;
(iii) kada je A izborno supstituisan 1-imidazolil, izborno supstituisan 1-pirolil ili izborno supstituisan 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH(CH2)7CH3, NHCH2-(o-hlorofenil), ili NHCH2CH2OH;
(iv) kada je A nesupstituisan 2-piridinil, tada prsten formiran pomoću R<4>i R<5>nije 5-metil-1H-pirazol-3-il; i
(v) kada je A izborno supstituisan 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije N(CH3)2, NHCH3, NHAc, NH-izopropil, NHCH2CH3, NHCH2CH2SO3H ili N(CH2CH3)2, (vi) prsten A nije izborno supstituisan triazolil, 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il,
(vii) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju an unsupstituisan cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisan cikloheksil, tada A nije disupstituisan 1-pirazolil ili nesupstituisan fenil; i
(viii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine:
(1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin, ili
(2) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin.
[0087] Takođe je opisano jedinjenje formule Ic ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2; svaki R9 je nezavisno izabran od halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila, -C1-C4hidroksialkila, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), arila i ciklopropila izborno supstituisanog sa OH;
n je 1 do 3;
R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde:
bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil; ili
R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil; gde:
(i) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2, ili 4-[[2-[2-(2-aminoetoksi)etoksi]etil]amino],
4
(ii) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHEt, NH(n-propil), NH(n-butil), NH(ndocecil), NH-[(4- metoksifenil)metil], NHCH2CH2CHO, NHCH2CH2OCH3, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(OH)CH3, NHCH2CH2OC(O)fenil, NHCH2CH2CH2OH, NHCH2CH2CH2N(CH3)fenil, NHCH2C(O)OCH3, NHCH2C(O)OCH2CH3, NHCH2fenil, NHCH(CH3)CH2CH3, ili NHCH2CH2OC(O)CH3; i
(iii) ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH-cikloheksil, C(O)NHCH2R, gde R je fenil ili piridinil koji je supstituisan sa jednim ili više od OCF3, OCH3, hloro ili CF3.
[0088] Takođe je opisano jedinjenje formule III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan heteroaril;
prsten B je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril;
R1 i R3 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila, i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 je izabran od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde
R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil;
pri čemu, kada je A oksadiazol supstituisan sa izborno supstituisanim piridinilom, tada G nije izborno supstituisan fenil.
[0089] U nekim primerima izvođenja, G je supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana od halo, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH, arila, heteroaril-SO2C1-C4alkila, -CO2C1-C4alkila, -C(O)arila i -C(O)C1-C4alkila.
[0090] Takođe je opisano jedinjenje formule IIIa ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
prsten A je supstituisan 5-6 –člani monocikličan heteroaril;
Xd je C ili N;
svaki Rb je nezavisno izabran od halo, CN, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkila, fenila, -OH, -C(O)CH3, pri čemu je bilo koja alkil, cikloalkil ili fenil grupa izborno supstituisana sa fluoro, hloro, -OH, -NH2ili -CN;
p je 1 do 2;
R1 i R3 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila, i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 je izabran od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H, ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde su R1 i R3 izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil;
pri čemu kada je A oksadiazol supstituisan sa izborno supstituisanim piridinilom, tada X<d>nije C.
[0091] Takođe je opisano jedinjenje formule IIIb ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
prsten A je supstituisan 5-6 –člani monocikličan heteroaril;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila;
svaki Rb je nezavisno izabran od halo, CN, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkila, fenila, -OH, -C(O)CH3, pri čemu je bilo koja alkil, cikloalkil ili fenil grupa izborno supstituisana sa fluoro, hloro, -OH, -NH2ili -CN;
p je 1 do 2; i
G je izborno supstituisan karbociklil ili heterociklil, pri čemu A nije oksadiazol supstituisan sa izborno supstituisanim piridinilom.
[0092] Takođe je opisano jedinjenje formule IIIc ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
prsten A je supstituisan 5-6 -člani monocikličan heteroaril;
R1 i R3 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila, i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>svaka nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2;
R2 je izabran od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo;
bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i
Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklia i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; pri čemu su R<1>i R<3>izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili
R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil;
svaki Rb je nezavisno izabran od halo, CN, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkila, fenila, -OH, -C(O)CH3, pri čemu je bilo koja alkil, cikloalkil ili fenil grupa izborno supstituisana sa fluoro, hloro, -OH, -NH2ili -CN; i
p je 1 do 2.
[0093] Takođe je opisano jedinjenje formule IIId ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat:
gde:
prsten A je supstituisan 5-6 –člani monocikličan heteroaril;
R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila;
svaki Rb je nezavisno izabran od halo, CN, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, C3-C6cikloalkila, fenila, -OH, -C(O)CH3, pri čemu je bilo koja alkil, cikloalkil ili fenil grupa izborno supstituisana sa fluoro, hloro, -OH, -NH2ili -CN;
p je 1 do 2; i
G je izborno supstituisan karbociklil ili heterociklil.
[0094] Dodatni primeri izvođenja obezbeđeni ovde obuhvataju kombinacije jednog ili više određenih primera izvođenja navedenih u prethodnom tekstu.
[0095] U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje je izabrano od bilo kog od jedinjenja navedenih u Tabeli 1, u daljem tekstu. Brojevi jedinjenja 139, 140 i 215 su obezbeđeni za svrhe reference.
T l 1 R r z n i n in n
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
11
[0096] Ovde su takođe obuhvaćeni postupci za pripremu jedinjenja formule I ili jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže reagovanje
[0097] U nekim primerima izvođenja, prethodni postupci sadrže korak (1) reagovanja
i korak (2) reagovanja
sa
[0098] U drugim primerima izvođenja, prethodni postupci sadrže korak (1) reagovanja
1 2
sa
da bi se dobio
korak (2) reagovanja
sa
da bi se dobio
i korak (3) reagovanja
1
sa
[0099] Takođe su uključeni postupci za pripremu jedinjenja formule I ili jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže reagovanje
sa
[0100] Takođe su obuhvaćeni postupci za pripremu jedinjenja formule I ili jedinjenja pema bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde koji sadrže reagovanje
sa
U nekim primerima izvođenja, prethodni postupci sadrže korak (1) reagovanja
1 4
sa
da bi se dobio
i korak (2) reagovanja
sa
[0101] Takođe su obuhvaćeni postupci za pripremu jedinjenja formule I ili jedinjenja prema bilo kom od primeru izvođenja opisanih ovde koji sadrže reagovanje
sa
1
U drugim primerima izvođenja, prethodni postupci sadrže korak (1) prevođenja
sa
pod baznim uslovima da bi se dobio
korak (2) reagovanja
sa PCl5, POCl3da bi se dobio
korak (3) reagovanja
1
sa
da bi se dobio
i korak (4) reagovanja
sa
U drugim primerima izvođenja, prethodni postupci sadrže korak (1) prevođenja
sa
1
pod baznim uslovima da bi se dobio
korak (2) reagovanja
sa PCl5, POCl3da bi se dobio
korak (3) reagovanja
sa
da bi se dobio
1
i korak (4) reagovanja
sa
U drugim primerima izvođenja, prethodni postupci sadrže korak (1) prevođenja
sa
pod baznim uslovima da bi se dobio
korak (2) reagovanja
1
sa PCl5, POCl3da bi se dobio
korak (3) reagovanja
sa
da bi se dobio
i korak (4) reagovanja
11
U drugim primerima izvođenja, postupak sadrži korak reagovanja
sa
pod baznim uslovima da bi se dobio
pri čemu je prsten G karbociklil ili heterociklil prsten. U drugim primerima izvođenja, postupak sadrži korake 1) reagovanja
da bi se dobio
i 2) reagovanje
sa
da bi se dobio
pri čemu, prsten B je aril ili heteroaril prsten. U drugim primerima izvođenja, postupak sadrži korak reagovanja
pod baznim uslovima da bi se dobio
pri čemu, prsten B je aril ili heteroaril prsten, i prsten G je karbociklil ili heterociklil prsten. U drugim primerima izvođenja, postupak sadrži korak reagovanja
sa prstenom A tako da se formira
[0102] Jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara i na taj način se javljaju kao racemati, racemske smeše, neracemske smeše i diastereomerne smeše, kao i pojedinačni enantiomeri ili pojedinačni stereoizomeri koji su značajno bez drugog mogućeg enantiomera ili stereoizomera. Termin "značajno bez drugih stereoizomera" kao što je ovde korišćen označava preparat obogaćen u jedinjenju koje ima izabranu stereohemiju na jednom ili više izabranih stereocentara za najmanje oko 60%, 65%,
11
70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99%. Termin "obogaćen" označava da je najmanje označeni procenat preparata - jedinjenje koje ima izabranu stereohemiju na jednom ili više izabranih stereocentara. Postupci za dobijanje ili sintezu pojedinačnog enantiomera ili stereoizomera za dato jedinjenje su poznati u stanju tehnike i mogu se koristiti kao što je izvodljivo za finalna jedinjenja ili za početni materijal ili intermedijere.
[0103] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId, je obogaćeno za strukturu ili strukture koje imaju izabranu stereohemiju na jednom ili više atoma ugljenika. Na primer, jedinjenje je obogaćeno u specifičnom stereoizomeru za najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99%.
[0104] Jedinjenja formule I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId takođe mogu da sadrže jednu ili više izotopskih supstitucija. Na primer, H može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<1>H,<2>H (D ili deuterijum) i<3>H (T ili tricijum); C može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<11>C,<12>C,<13>C i<14>C; N može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<13>N,<14>N i<15>N; O može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<15>O, 16O i 18O; F može biti u bilo kom izotopskom obliku, uključujući<18>F; i slično. Na primer, jedinjenje je obogaćeno u specifičnom izotpskom obliku H, C, N, O i/ili F za najmanje oko 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99%.
[0105] Osim ukoliko je drugačije naznačeno kada je otkriveno jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez navođenja stereohemije i ima jedan ili više hiralnih centara, razume se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja.
[0106] Jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska takođe mogu biti predstavljena u višestrukim tautomernim oblicima, u takvim slučajevima, jedan aspekt pronalaska izričito obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja opisanih ovde, čak iako samo jedan tautomerni oblik može biti predstavljen (npr., alkilacija sistema prstena može da rezultuje u alkilaciji na višestrukim mestima, jedan aspekt pronalaska izričito obuhvata sve takve reakcione proizvode; i keto-enol tautomere). Svi takvi izomerni oblici takvih jedinjenja su izričito ovde obuhvaćeni.
[0107] Može biti pogodno ili poželjno pripremiti, prečistiti i/ili rukovati odgovarajućom soli aktivnog jedinjenja, na primer, farmaceutski prihvatljivom soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli su razmatrani u Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol.66, pp.1-19.
[0108] Na primer, ako je jedinjenje anjonsko ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr., -COOH može biti -COO-), tada so može biti formirana sa pogodnim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona obuhvataju, ali bez ograničenja na, jone alkalnih metala kao što su Na+ i K+ , katjoni zemnoalkalnih metala kao što su Ca<2+>i Mg<2+>, i drugi katjoni kao što su Al<3+>.
Primeri pogodnih organskih katjona obuhvataju, ali bez ograničenja na, amonijum jon (tj., NH
4) i supstituisane amonijum jone (npr., NH 3+
3R+ , NH2R2+ , NHR , NR4+). Primeri nekih pogodnih supstituisanih amonijum jona su oni poreklom od: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, meglumina i trometamina, kao i aminokiselina, kao što su lizin i arginin. Primer uobičajenog kvaternarnog amonijum jona je N(CH
3)4.
[0109] Ako je jedinjenje katjonsko ili ima funkcionalnu grupu koja može biti katjonska (npr., -NH2može biti -NH
3), tada so može biti formirana sa pogodnim anjonom. Primeri pogodnih neorganskih anjona obuhvataju, ali bez ograničenja na, one poreklom od sledećih neorganskih kiselina: hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, sumporne, sumporaste, azotne, azotaste, fosforne i fosforaste. Primeri pogodnih organskih anjona obuhvataju, ali bez ograničenja na, one poreklom od sledećih organskih kiselina: 2-acetioksibenzoeve, sirćetne, askorbinske, asparaginske, benzoeve, kamforsulfonske, cimetne, limunske, edetinske kiseline, etandisulfonske, etansulfonske, fumarne, glukoheptonske, glukonske, glutaminske, glikolne, hidroksimaleinske, hidroksinaftalen karboksilne, izetionske, mlečne, laktobionske, laurinske, maleinske, jabučne, metansulfonske, sluzne, oleinske, oksalne, palmitinske, pamoinske, pantozatiminske, fenilsirćetne, fenilsulfonske, propionske, piruvinske, salicilne, stearinske, ćilibarne, sulfanilne, vinske, toluensulfonske i valerične. Mezilati svakog jedinjenja u Tabeli 1 su eksplicitno obuhvaćeni ovde. Primeri pogodnih polimernih organskih anjona obuhvataju, ali bez ograničenja na, one poreklom od sledećih polimernih kiselina: taninske kiseline, karboksimetil celuloze.
[0110] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena prema tome obuhvataju sama jedinjenja, kao i njihove soli, hidrate i njihove prolekove, ako je primenljivo. Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu biti modifikovana i prevedena u prolekove pomoću dodatih odgovarajućih funkcionalnih grupa da bi se pojačale izabrane biološke osobine, npr., ciljno delovanje na određeno tkivo. Takve modifikacije (tj., prolekovi) su poznate u stanju tehnike i obuhvataju one koje povećavaju biološko prodiranje u dat biološki odeljak (npr., krv, limfni sistem, centralni nervni sistem), povećanje oralne dostupnosti, povećanje rastvorljivosti da bi se omogućila primena injekcijom, promena metabolizma i promena stope izlučivanja. Primeri prolekova obuhvataju estre (npr., fosfate, estre aminokiselina (npr., valin)), karbamate i druge farmaceutski prihvatljive derivate, koji, posle primene na subjekta, su sposobni da obezbede aktivna jedinjenja. Kalcijum i natrijum fosfati svakog jedinjenja u Tabeli 1, ako je primenljivo, su eksplicitno obuhvaćeni ovde. Estri aminokiselina (npr., valina) svakog jedinjenja u Tabeli 1, ako je primenljivo, su eksplicitno obuhvaćeni ovde.
11
Kompozicije i putevi primene
[0111] Jedinjenja korišćena u postupcima opisanim ovde mogu biti formulisana zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ađuvansom u farmaceutski prihvatljive kompozicije pre primene na subjekta. U drugom primeru izvođenja, takve farmaceutski prihvatljive kompozicije dalje sadrže dodatna terapeutska sredstva u količinama efikasnim za postizanje modulacije bolesti ili simptoma bolesti, uključujući one opisane ovde.
[0112] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač ili ađuvans" označava nosač ili ađuvans koji se može primenjivati na subjekta, zajedno sa jedinjenjem jednog aspekta ovog pronalaska i koji ne uništava njihovu farmakološku aktivnost i koji je netoksičan kada se primenjuje u dozama dovoljnim za isporuku terapeutske količine jedinjenja.
[0113] Farmaceutski prihvatljivi nosači, ađuvansi i vehikulumi koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama jednog aspekta ovog pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, samo-emulgujuće sisteme za isporuku leka (SEDDS) kao što je d-α-tokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat, surfaktante korišćene u farmaceutskim oblicima doze kao što je Tweens ili druge slične polimerne matrice za isporuku, proteine seruma, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih masnih ksielina, vodu, soli ili elektrolite, kao što su protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidnu siliku, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidin, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen-blok polimere, polietilen glikol i lanolin. Ciklodekstrini kao što su α-, β- i γ-ciklodekstrin ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropil- β-ciklodekstrine ili druge solubilizovane derivate, takođe mogu biti povoljno korišćeni za pojačanje isporuke jedinjenja formula opisanih ovde.
[0114] Farmaceutske kompozicije jednog aspekta ovog pronalaska mogu biti primenjivane oralno, parenteralno, preko spreja za inhalaciju, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko implantiranog rezervoara, poželjno preko oralne primene ili primene putem injekcije. Farmaceutske kompozicije jednog aspekta ovog pronalaska mogu da sadrže bilo koje konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvanse ili vehikulume. U nekim slučajevima, pH formulacije može biti podešena sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, bazama ili puferima da bi se pojačala stabilnost formulisanog jedinjenja ili njegovog oblika za isporuku. Termin parenteralni kao što je ovde korišćen obuhvata tehnike subkutane, intrakutane, intravenske, intramuskularne, intraartikularne, intraarterijske, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intralezione i intrakranijalne injekcije ili infuzije.
11
[0115] Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilnog injektabilnog preparata, na primer, kao sterilna injektabilna vodena ili uljana suspenzija. Ova suspenzija može biti formulisana prema tehnikama poznatim u stanju tehnike upotrebom pogodnih disperzionih ili sredstava za vlaženje (kao što je, na primer, Tween 80) i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralnom prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim vehikulumima i rastvaračima koji se mogu koristiti su manitol, voda, Ringerov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja su konvencionalno korišćena kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu, bilo koje blago masno ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina i njeni gliceridni derivati su korisni u pripremi injetabilnih preparata, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao što je maslinovo ulje ili ricinusovo ulje, naročito u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije takođe mogu da sadrže dugolančani alkoholni razblaživač ili disperzant ili karboksimetil celulozu ili slična dispergujuća sredstva koja se uobičajeno koriste u formulaciji farmaceutski prihvatljivih oblika doze kao što su emulzije i/ili suspenzije. Ostali uobičajeno korišćeni surfaktanti kao što su Tweens ili Spans i/ili druga slična emulgujuća sredstva ili pojačivači biodostupnosti koji se uobičajeno koriste u proizvodnji farmaceutski prihvatljive čvrste supstance, tečnosti ili drugih oblika doze takođe se mogu koristiti za svrhe formulacije.
[0116] Farmaceutske kompozicije jednog aspekta ovog pronalaska mogu biti oralno primenjivane u bilo kom oralno prihvatljivom obliku doze uključujući, ali bez ograničenja na, kapsule, tablete, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i rastvore. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se uobičajeno koriste obuhvataju laktozu i kukuruzni skrob. Lubrikaciona sredstva, kao što je magnezijum stearat, se takođe tipično dodaju. Za oralnu primenu u obliku kapsule, korisni razblaživači obuhvataju laktozu i suvi kukuruzni skrob. Kada se vodene suspenzije i/ili emulzije primenjuju oralno, aktivni sastojak može biti suspendovan ili rastvoren u uljanoj fazi i kombinovan je sa emulgujućim i/ili suspendujućim sredstvima. Ako je poželjno, mogu se dodati određeni zaslađivači i/ili sredstva za poboljšanje ukusa i/ili boje.
[0117] Farmaceutske kompozicije jednog aspekta ovog pronalaska mogu biti takođe primenjivane u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Ove kompozicije mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi i prema tome će se topiti u rektumu da bi se oslobodile aktivne komponente. Takvi materijali obuhvataju, ali bez ograničenja na, kakao puter, pčelinji vosak i polietilen glikole.
11
[0118] Topikalna primena farmaceutskih kompozicija jednog aspekta ovog pronalaska je korisna kada željeni tretman obuhvata oblasti ili organe koji su lako dostupni za topikalnu primenu. Za topikalnu primenu na kožu, farmaceutska kompozicija bi trebalo da bude formulisana sa pogodnom mašću koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u nosaču. Nosači za topikalnu primenu jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, tečni petroleum, beli petroleum, propilen glikol, polioksietilen polioksipropilen jedinjenje, emulgujući vosak i vodu. Alternativno, farmaceutska kompozicija može biti formulisana sa pogodnim losionom ili kremom koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno u nosaču sa pogodnim emulgujućim sredstvima. Pogodni nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, mineralno ulje, sorbitan monostearat, polisorbat 60, cetil estri vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i vodu. Farmaceutske kompozicije jednog aspekta ovog pronalaska takođe mogu biti topikalno primenjivane na donji deo intestinalnog trakta preko formulacije rektalne supozitorije ili u pogodnoj formulaciji klistira. Topikalni-transdermalni flasteri su takođe uključeni u jedan aspekt ovog pronalaska.
[0119] Farmaceutske kompozicije jednog aspekta ovog pronalaska mogu biti primenjivane preko nazalnog aerosola ili inhalacije. Takve kompozicije mogu biti pripremljene prema tehnikama dobro poznatim u stanju tehnike farmaceutske formulacije i mogu biti pripremljene kao rastvori u fiziološkom rastvoru, upotrebom benzil alkohola ili drugih pogodnih konzervanasa, stimulatora apsorpcije da bi se pojačala biodostupnost, fluorokarboni i/ili druga solubilizujuća ili dispergujuća sredstva poznata u stanju tehnike.
[0120] Kada jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska sadrže kombinaciju jedinjenja formula opisanih ovde i jedno ili više dodatnih terapeutskih ili profilaktičkih sredstava, oba, jedinjenje i dodatno sredstvo bi trebalo da budu prisutni na nivoima doze od između oko 1 do 100%, i poželjnije između oko 5 do 95% doze koja se normalno primenjuje u režimu monoterapije. Dodatna sredstva mogu biti primenjivana posebno, kao deo višestrukog doznog režima, od jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska. Alternativno, ta sredstva mogu biti deo oblika pojedinačne doze, mešana zajedno sa jedinjenjima jednog aspekta ovog pronalaska u jednoj kompoziciji.
[0121] Jedinjenja koja su opisana ovde mogu, na primer, biti primenjivana injekcijom, intravenski, intraarterijski, subdermalno, intraperitonealno, intramuskularno ili subkutano; ili oralno, bukalno, nazalno, transmukozalno, topikalno, u oftalmičkom preparatu ili putem inhalacije, sa dozom u opsegu od oko 0.5 do oko 100 mg/kg telesne težine, alternativno doze između 1 mg i 1000 mg/dozi, svakih 4 do 120 časova ili prema potrebama određenog leka. Postupci ovde razmatraju primenu efikasne količine jedinjenja ili kompozicije jedinjenja da bi se postigao željeni ili navedeni efekat. Tipično, farmaceutske kompozicije jednog aspekta ovog
11
pronalaska biće primenjivane od oko 1 do oko 6 puta na dan ili alternativno, kao kontinuirana infuzija. Takva primena se može koristiti kao hronična ili akutna terapija. Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa nosačkim materijalima da bi se proizveo oblik pojedinačne doze variraće u zavisnosti od tretiranog domaćina i određenog režima primene. Tipični preparat će sadržati od oko 5% do oko 95% aktivnog jedinjenja (tež./tež.). Alternativno, takvi preparati sadrže od oko 20% do oko 80% aktivnog jedinjenja.
[0122] Mogu biti potrebne niže ili više doze od onih navedenih u prethodnom tekstu. Specifični režimi doziranja i tretmana za bilo kog određenog subjekta zavisiće od različitih faktora, uključujuči aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, starost, telesnu težinu, opšti zdravstveni status, pol, ishranu, vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju sa drugim lekovima, težinu i tok bolesti, stanja ili simptoma, odnos subjekta prema bolesti, stanju ili simptomima, i mišljenje nadležnog lekara.
[0123] Posle poboljšanja stanja subjekta, održavajuća doza jedinjenja, kompozicije ili kombinacije jednog aspekta ovog pronalaska može biti primenjivana, ako je neophodno. Zatim, doza ili učestalost primene, ili oba, mogu biti smanjeni, kao funkcija simptoma, do nivoa na kome se poboljšano stanje zadržava kada su simptomi ublaženi do željenog nivoa. Subjekti mogu, međutim, da zahtevaju isprekidani tretman na dugotrajnoj bazi posle bilo kakve ponovne pojave simptoma bolesti.
[0124] Farmaceutske kompozicije opisane u prethodnom tekstu koje sadrže jedinjenje formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenje opisano u bilo kom od primera izvođenja ovde, mogu dalje da sadrže drugo terapeutsko sredstvo korisno za lečenje kancera.
Postupci za upotrebu
[0125] Ovde je opisan postupak za inhibiciju aktivnosti mutantnog IDH1 koji sadrži dovođenje u kontakt subjekta kod koga postoji potreba za tim sa jedinjenjem (uključujući njegove tautomere i/ili izotopologe) formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja ovde ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U jednom primeru izvođenja, kancer koji se leči je okarakterisan mutantnim alelom IDH1, pri čemu mutacija IDH1 rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)- 2-hidroksiglutarat kod subjekta. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, mutant IDH1 ima R132X mutaciju. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, R132X mutacija je izabrana od R132H, R132C, R132L, R132V, R132S i R132G. U sledećem aspektu, R132X mutacija je R132H ili R132C. U sledećem aspektu, R132X mutacija je R132H. Takođe su opisani postupci za lečenje kancera okarakterisani prisustvom
11
mutantnog alela IDH1 koji sadrže korak primene na subjekta kod koga postoji potreba za tim (a) jedinjenja formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenja opisanog u bilo kom od primera izvođenja ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili (b) farmaceutske kompozicije koja sadrži (a) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0126] U jednom primeru izvođenja, kancer koji se leči je okarakterisan mutantnim alelom IDH1 gde IDH1 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat kod pacijenta. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, IDH1 mutacija je R132X mutacija. U sledećema spektu ovog primera izvođenja, R132X mutacija je izabrana od R132H, R132C, R132L, R132V, R132S i R132G. U sledećem aspektu, R132X mutacija je R132H ili R132C. Kancer može biti analiziran sekvenciranjem ćelijskih uzoraka da bi se odredilo prisustvo i specifična priroda (npr., promenjena aminokiselina prisutna na) mutacije na aminokiselini 132 IDH1.
[0127] Bez vezivanja za teoriju, prijavioci veruju da mutantni aleli IDH1 gde IDH1 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat, i naročito R132H mutacije IDH1, karakterišu podgrupu svih tipova kancera, bez obzira na njihovu ćelijsku prirodu ili lokaciju u telu. Na taj način, jedinjenja i postupci ovog pronalaska su korisni za lečenje bilo kog tipa kancera koji je okarakterisan prisustvom mutantnog alela IDH1 koji pruža takvu aktivnost i naročito IDH1 R132H ili R132C mutacijom.
[0128] U jednom aspektu ovog primera izvođenja, efikasnost tretmana kancera je praćena merenjem nivoa 2HG u subjektu. Tipično nivoi 2HG su mereni pre tretmana, pri čemu je povišeni nivo indikovan za upotrebu jedinjenja formule I, Ia, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenja opisanog u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde za lečenje kancera. Pošto su uspostavljeni povišeni nivoi, nivo 2HG je određivan u toku i/ili posle završetka tretmana za uspostavljanje efikasnosti. U određenim primerima izvođenja, nivo 2HG je samo određen ut oku i/ili posle završetka tretmana. Redukcija nivoa 2HG u toku tretmana i posle tretmana je indikativna za efikasnost. Slično, određivanje da 2HG nivoi nisu povišeni u toku ili posle tretmana je takođe indikativno za efikasnost. Tipično, ova merenja 2HG će biti korišćena zajedno sa drugim dobro poznatim određivanjima efiksnosti tretmana kancera, kao što je redukcija u broju i veličini tumora i/ili drugih lezijapovezanih sa kancerom, poboljšanje u opštem zdravlju subjekta i promene u drugim biomarkerima koji su povezani sa efikasošću tretmana kancera.
[0129] 2HG se može detektovati u uzorku pomoću LC/MS. Uzorak je mešan 80:20 sa metanolom, i centrifugiran na 3,000 rpm u trajanju od 20 minuta na 4 stepena Celizijusovih. Rezultujući supernatant može biti sakupljen i čuvan na -80 stepeni Celzijusovih pre LC-MS/MS
12
za procenu nivoa 2-hidroksiglutarata. Mogu se koristiti različiti postupci odvajanja tečne hromatografije (LC). Svaki postupak se može spojiti preko negativne elektrosprej jonizacije (ESI, -3.0 kV) za „triplequadrupole“ masene spektrometre koji funkcionišu u višestrukom reakcionom monitoring (MRM) režimu, sa MS parametrima optimizovanim na ulivenim standardnim rastvorima metabolita. Metaboliti se mogu odvojiti pomoću reverzno-fazne hromatografije upotrebom 10 mM tributil-amina kao sredstva za sparivanje jona u vodenoj pokretnoj fazi, prema varijanti prethodno objavljenog postupka (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Jedan postupak omogućava razdvajanje TCA metabolita: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, gde B označava organsku pokretnu fazu od 100% metanola. Sledeći postupak je specifičan za 2-hidroksiglutarat, koji nosi brzi linearni gradijent od 50% -95% B (puferi kao što su definisani u prethodnom tekstu) tokom 5 minuta. Synergi Hydro-RP, 100mm x 2 mm, 2.1 µm veličine čestica (Phenomonex) može se koristiti kao kolona, kao što je opisano u prethodnom tekstu. Metaboliti mogu biti kvantitativno određeni poređenjem površine pika sa standardima od čistog metabolita na poznatim koncentracijama. Studije fluksa metabolita od 13C-glutamina mogu biti izvedene kao što je opisano, npr., u Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
[0130] U jednom primeru izvođenja 2HG je direktno procenjivan.
[0131] U sledećem primeru izvođenja, procenjivan je derivat 2HG formiran u postupku izvođenja analitičkog postupka. Radi primera takav derivat može biti derivat formiran u MS analizi. Derivati mogu da obuhvataju adukt soli, npr., adukt Na, varijantu hidratacije ili varijantu hidratacije koja je takođe adukt soli, npr., adukt Na, npr., kao što je formirana u MS analizi.
[0132] U sledećem primeru izvođenja, procenjivan je metabolički derivat 2HG. Primeri obuhvataju vrste koje se razvijaju ili su povišene ili snižene, kao rezultat prisustva 2HG, kao što su glutarat ili glutamat koji će biti u korelaciji sa 2HG, npr., R-2HG.
[0133] Primeri derivata 2HG obuhvataju dehidratisane derivate kao što su jedinjenja obezbeđena u daljem tekstu ili njihov adukt soli:
[0134] U jednom primeru izvođenja kancer je tumor gde najmanje 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% ćelija tumora nosi IDH1 mutaciju, i naročito IDH1 R132H ili R132C mutaciju, u vreme dijagnoze ili tretmana.
[0135] Poznato je da se IDH1 R132X mutacije javljaju kod određenih tipova kancera kao što je naznačeno u Tabeli 2, u daljem tekstu.
Tabela 2. IDH mutacije povezane sa određenim kancerima
[0136] IDH1 R132H mutacije su identifikovane kod glioblastoma, akutne mijelogene leukemije, sarkoma, melanoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, holangiokarcinoma, hondrosarkoma, mijelodisplastičnih sindroma (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), kancera debelog creva i angio-imunoblastičnog ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL). Prema tome, u jednom primeru izvođenja, postupci opisani ovde sukorišćeni za lečenje glioma (glioblastoma), akutne mijelogene leukemije, sarkoma, melanoma, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), holangiokarcinoma, hondrosarkoma, mijelodisplastičnih sindroma (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), kancera debelog creva ili angio-imunoblastičnog ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL) kod pacijenta.
[0137] U sledećem primeru izvođenja, postupci opisani ovde su korišćeni za lečenje glioma (glioblastoma), akutne mijelogene leukemije, sarkoma, melanoma, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), holangiokarcinoma (npr., intrahepatičnog holangiokarcinoma (IHCC)), hondrosarkoma, mijelodisplastičnih sindroma (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), kancera prostate, hronične mijelomonocitne leukemije (CMML), B-akutnih limfoblastičnih leukemija (B-ALL), B-akutnih limfoblastičnih leukemija (B-ALL), mijeloidnog sarkoma, multiplog mijeloma, limfoma, kancera debelog creva ili angio-imunoblastičnog ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) kod pacijenta.
[0138] U sledećem primeru izvođenja, uznapredovali hematološki malignitet koji se leči je limfom (npr., ne-Hodgkin-ov limfom (NHL) kao što je B-ćelijski limfom (npr., Burkitt-ov limfom, hronična limfocitna leukemija/sitnoćelijski limfocitni limfom (CLL/SLL), difuzni krupnoćelijski B-ćelijski limfom, folikularni limfom, imunoblastični krupnoćelijski limfom, prekursorski B-limfoblastični limfom i limfom mantle ćelija) i T-ćelijski limfom (npr., mikozis fungoides, anaplastični krupnoćelijski limfom i prekursorski T-limnfoblastični limfom).
[0139] Prema tome u jednom primeru izvođenja, kancer je kancer izabran od bilo kog od tipova kancera navedenih u Tabeli 2, i IDH R132X mutacija je jedna ili više od IDH1 R132X mutacija navedenih u Tabeli 2 za taj određeni tip kancera.
[0140] Postupici za lečenje opisani ovde mogu dodatno da sadrže različite korake procene pre i/ili posle tretmana jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde.
[0141] U jednom primeru izvođenja, pre i/ili posle tretmana jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde, pri čemu postupak dalje sadrži korak procene rasta, veličine, težine, invazivnosti, stadijuma i/ili drugog fenotipa kancera.
[0142] U jednom primeru izvođenja, pre i/ili posle tretmana jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde, pri čemu postupak dalje sadrži korak procene IDH1 genotipa kancera. Ovo se može postići pomoću uobičajenih postupaka u stanju tehnike, kao što je sekvenciranje DNK, imunološka analiza i/ili procena prisustva, raspodele ili nivoa 2HG.
[0143] U jednom primeru izvođenja, pre i/ili posle tretmana jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde, pri čemu postupak dalje sadrži korak određivanja nivoa 2HG u subjektu. Ovo se može postići pomoću spektroskopske analize, npr., analize na bazi magnetne rezonance, npr., MRI i/ili MRS merenja, analize uzorka telesne tečnosti, kao što je serum ili tečnost kičmene moždine ili pomoću analize hirurškog materijala, npr., pomoću masene spektroskopije.
[0144] Takođe je opisan postupak za inhibiciju aktivnosti mutantnog IDH2 koji sadrži dovođenje u kontakt subjekta kod koga postoji potreba za njim sa jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId, jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja ovde ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. U jednom primeru izvođenja, kancer koji se leči je okarakterisan mutantnim alelom IDH2 gde IDH2 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat kod subjekta. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, mutant IDH2 ima R140X mutaciju. U
12
sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R140X mutacija je R140Q mutacija. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R140X mutacija je R140W mutacija. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R140X mutacija je R140L mutacija. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, mutant IDH2 ima R172X mutaciju. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R172X mutacija je R172K mutacija. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R172X mutacija je R172G mutacija. Takođe su opisani postupci za lečenje kancera okarakterisani prisustvom mutantnog alela IDH2 koji sadrže korak primene na subjekta kod koga postoji potreba za njim (a) jedinjenja formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenja opisanog u bilo kom od primera izvođenja ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili (b) farmaceutske kompozicije koja sadrži (a) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0145] U jednom primeru izvođenja, kancer koji se leči je okarakterisan mutantnim alelom IDH2 gde IDH2 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat kod pacijenta. U jednom aspektu ovog primera izvođenja, mutant IDH2 ima R140X mutaciju. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R140X mutacija je R140Q mutacija. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R140X mutacija je R140W mutacija. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R140X mutacija je R140L mutacija. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, mutant IDH2 ima R172X mutaciju. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R172X mutacija je R172K mutacija. U sledećem aspektu ovog primera izvođenja, R172X mutacija je R172G mutacija. Kancer može biti analiziran sekvenciranjem ćelijskih uzoraka za određivanje prisustva i specifične prirode (npr., promenjene aminokiseline prisutne na) mutacije na aminokiselini 140 i/ili 172 IDH2.
[0146] Bez vezivanja za teoriju, prijavioci veruju da mutantni aleli IDH2 gde IDH2 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat i naročito R140Q i/ili R172K mutacije IDH2, karakterišu podgrupu svih tipova kancera, bez obzira na njihovu ćelijsku prirodu ili lokaciju u telu. Na taj način, jedinjenja i postupci jednog aspekta ovog pronalaska su korisni za lečenje bilo kog tipa kancera koji je okarakterisan prisustvom mutantnog alela IDH2 koji pruža takvu aktivnost i naročito IDH2 R140Q i/ili R172K mutacije.
[0147] U jednom aspektu ovog primera izvođenja, efikasnost tretmana kancera je praćena merenjem nivoa 2HG kao što je ovde opisano.
[0148] U jednom primeru izvođenja kancer je tumor kod koga najmanje 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90% ćelija tumora nose IDH2 mutaciju, a naročito IDH2 R140Q, R140W ili R140L i/ili R172K ili R172G mutaciju, u vreme dijagnoze ili tretmana.
[0149] U sledećem primeru izvođenja, jedan aspekt pronalaska daje postupak za lečenje kancera izabranog od glioblastoma (glioma), mijelodisplastičnog sindroma (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), akutne mijelogene leukemije (AML), sarkoma, melanoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, hondrosarkoma, holangiokarcinoma ili angioimmunoblastičnog limfoma kod pacijenta primenom na pacijenta jedinjenja formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId u količini efikasnoj za lečenje kancera. U specifičnijem primeru izvođenja kancer koji se leči je gliom, mijelodisplastični sindrom (MDS), mijeloproliferativna neoplazma (MPN), akutna mijelogena leukemija (AML), melanom, hondrosarkom ili angioimmunoblastični ne-Hodgkin-ov limfom (NHL).
[0150] Poznato da je da se 2HG akumulira kod naslednog metaboličkog poremećaja 2-hidroksiglutarne acidurije. Ova bolest je uzrokovana deficijencijom u enzimu 2-hidroksiglutarat dehidrogenazi, koji prevodi 2HG u α-KG (Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Pacijenti sa deficijencijama 2-hidroksiglutarat dehidrogenaze akumuliraju 2HG u mozgu kao što je procenjeno pomoću MRI i CSF analize, razvijaju leukoencefalopatiju i imaju povećani rizik od razvoja tumora na mozgu (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Pored toga, povišeni nivoi 2HG u mozgu rezultuju u povišenim nivoima ROS (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), potencijalno doprinoseći povećanom riziku od kancera. Sposobnost 2HG da deluje kao agonist NMDA receptora može da doprinese ovom efektu (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG takođe može biti toksičan za ćelije preko kompetitivne inhibicije enzima koji koriste glutamat i/ili α-KG. Oni obuhvataju transaminaze koje omogućavaju korišćenje azota iz glutamata za biosintezu aminokiselina i nukleinskih kiselina i α-KG-zavisne prolil hidroksilaze kao što su one koje regulišu nivoe HIF1-alfa.
[0151] Na taj način, prema sledećem primeru izvođenja, jedan aspekt pronalaska daje postupak za lečenje 2-hidroksiglutarne acidurije, naročito D-2-hidroksiglutarne acidurije, kod pacijenta primenom na pacijenta jedinjenaj formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenja opisanog u bilo kom od primera izvođenja koji su ovde opisani.
[0152] Takođe su opisani postupci za lečenje bolesti izabrane od Maffucci sindroma i Ollier bolesti, okarakterisani prisustvom mutantnog alela IDH1 koji sadrže korak primene na subjekta kod koga postoji potreba za njim (a) jedinjenja formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenja opisanog u bilo kom od primera izvođenja ovde ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili (b) farmaceutske kompozicije koja sadrži (a) i farmaceutski prihvatljiv nosač.
12
[0153] Postupci lečenja opisani ovde mogu dodatno da sadrže različite korake procene pre i/ili posle tretmana jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanom u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde.
[0154] U jednom primeru izvođenja, pre i/ili posle tretmana jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde, postupak dalje sadrži korak procene rasta, veličine, težine, invazivnosti, stadijuma i/ili drugog fenotipa kancera.
[0155] U jednom primeru izvođenja, pre i/ili posle tretmana jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde, postupak dalje sadrži korak procene IDH2 genotipa kancera. Ovo se može postići uobičajenim postupcima u stanju tehnike, kao što su DNK sekvenciranje, imunološka analiza i/ili procena prisustva, raspodele ili novoa 2HG. U jednom primeru izvođenja, pre i/ili posle tretmana jedinjenjem formule I, la, Ib, B, C, Ic, Id, Ie, If, Ig, II, III, IIIa, IIIb, IIIc ili IIId ili jedinjenjem opisanim u bilo kom od primera izvođenja opisanih ovde, postupak dalje sadrži korak određivanja nivoa 2HG kod subjekta. Ovo se može postići pomoću spektroskopske analize, npr., analize na bazi bagnetne rezonance, npr., MRI i/ili MRS merenja, analize uzorka telesne tečnosti, kao što je analiza seruma ili tečnosti kičmene moždine ili pomoću analize hirurškog materijala, npr., pomoću masene spektroskopije.
Kombinovane terapije
[0156] U nekim primerima izvođenja, postupci opisani ovde sadrže dodatni korak ko-primene na subjekta kod koga postoji potreba za tim, druge terapije npr., dodatnog terapeutskog sredstva za kancer ili dodatnog tretmana za kancer. Primeri dodatnih terapeutskih sredstava za kancer obuhvataju na primer, hemoterapiju, ciljanu terapiju, terapije antitelima, imunoterapiju i hormonsku terapiju. Dodatni tretmani kancera obuhvataju, na primer: operaciju i terapiju zračenjem. Primeri svakog od ovih tretmana su obezbeđeni u daljem tekstu.
[0157] Termin "ko-primena" kao što je ovde korišćen u odnosu na dodatna terapeutska sredstva za kancer označava da dodatno terapeutsko sredstvo za kancer može biti primenjivano zajedno sa jedinjenjem jednog aspekta ovog pronalaska kao deo oblika jedne doze (kao što je kompozicija jednog apsekta ovog pronalaska koja sadrži jedinjenje jednog aspekta prema pronalasku i drugo terapeutsko sredstvo kao što je opisano u prethodnom tekstu) ili kao posebni, višestruki dozni oblici. Alternativno, dodatno terapeutsko sredstvo za kancer može biti primenjivano pre, uzastopno sa ili posle primene jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska. U takvom tretmanu kombinovanom terapijom, oba jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo (sredstva) se primenjuju uobičajenim postupcima. Primena kompozicije jednog aspekta
12
ovog pronalaska, koja sadrži oba, jedinjenje jednog aspekta pronalaska i drugo terapeutsko sredstvo, na subjekta ne isključuje posebnu primenu tog istog terapeutskog sredstva, bilo kog drugog terapeutskog sredstva ili bilo kog jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska na navedenog subjekta u drugo vreme u toku tretmana. Termin "ko-primena" kao što je ovde korišćen u vezi sa dodatnim tretmanom kancera označava da se dodatni tretman kancera može javiti pre, uzastopno sa, istovremeno sa ili posle primene jedinjenja jednog aspekta ovog pronalaska. U nekim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo za kancer je hemoterapeutsko sredstvo. Primeri hemoterapeutskih sredstava korišćeni u terapiji kancera obuhvataju, na primer, antimetabolite (npr., folnu kiselinu, derivate purina i pirimidina), alkilaciona sredstva (npr., azotne iperite, nitrozouree, platina, alkil sulfonate, hidrazine, triazene, aziridine, otrov za deobno vreteno, citotoksična sredstva, inhibitore topoizomeraze i ostale), i hipometilaciona sredstva (npr., decitabin (5-aza-deoksicitidin), zebularin, izotiocijanate, azacitidin (5-azacitidin), 5-flouro-2’-deoksicitidin, 5,6-dihidro-5-azacitidin i ostale). Primeri sredstava obuhvataju aklarubicin, aktinomicin, alitretinoin, altretamin, aminopterin, aminolevulinsku kiselinu, amrubicin, amsakrin, anagrelid, arsen trioksid, asparaginazu, atrasentan, belotekan, beksaroten, bendamustin, bleomicin, bortezomib, busulfan, kamptotecin, kapecitabin, karboplatin, karbokvon, karmofur, karmustin, celekoksib, hlorambucil, hlormetin, cisplatin, kladribin, klofarabin, krisantaspazu, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, decitabin, demekolcin, docetaksel, doksorubicin, efaproksiral, elesklomol, elsamitrucin, enocitabin, epirubicin, estramustin, etoglucid, etoposid, floksuridin, fludarabin, fluorouracil (5FU), fotemustin, gemcitabin, gliadel implanti, hidroksikarbamid, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, irinotekan, irofulven, iksabepilon, larotaksel, leukovorin, lipozomalni doksorubicin, lipozomalni daunorubicin, lonidamin, lomustin, lukanton, manosulfan, mazoprokol, melfalan, merkaptopurin, mesna, metotreksat, metil aminolevulinat, mitobronitol, mitoguazon, mitotan, mitomicin, mitoksantron, nedaplatin, nimustin, oblimersen, omacetaksin, ortataksel, oksaliplatin, paklitaksel, pegaspargazu, pemetreksed, pentostatin, pirarubicin, piksantron, plikamicin, porfimer natrijum, prednimustin, prokarbazin, raltitreksed, ranimustin, rubitekan, sapacitabin, semustin, sitimagen ceradenovek, strataplatin, streptozocin, talaporfin, tegafur-uracil, temoporfin, temozolomid, teniposid, tesetaksel, testolakton, tetranitrat, tiotepa, tiazofurin, tioguanin, tipifarnib, topotekan, trabektedin, triazikvon, trietilenmelamin, triplatin, tretinoin, treosulfan, trofosfamid, uramustin, valrubicin, verteporfin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinflunin, vinorelbin, vorinostat, zorubicin i druga citostatička ili citotoksična sredstva opisana ovde. Kako neki lekovi bolje funkcionišu zajedno nego pojedinačno, dva ili više lekova se često daju istovremeno. Često, dva ili više hemoterapeutskih sredstava su korišćeni kao kombinovana hemoterapija. U nekim primerima izvođenja, dodatno
12
terapeutsko sredstvo za kancer je diferencijaciono sredstvo. Takvo diferencijaciono sredstvo obuhvata retinoide (kao što su sve-trans-retinoična kiselina (ATRA), 9-cis retinoična kiselina, 13-cis-retinoična kiselina (13-cRA) i 4-hidroksi-fenretinamid (4-HPR)); arsen trioksid; inhibitori histon deacetilaze HDACs (kao što su azacitidin (Vidaza) i butirati (npr., natrijum fenilbutirat)); hibridna polarna jedinjenja (kao što je heksametilen bisacetamid ((HMBA)); vitamin D; i citokini (kao što su faktori stimulacije kolonija uključujući G-CSF i GM-CSF, i interferone).
[0158] U nekim primerima izvođenja dodatno terapeutsko sredstvo za kancer je ciljno sredstvo za terapiju. Ciljana terapija predstvlja upotrebu sredstava specifičnih za deregulisane proteine ćelija kancera. Lekovi za ciljanu terapiju koji su mali molekuli su generalno inhibitori enzimatskih domena na mutiranim, prekomerno eksprimiranim ili na drugi način kritičnim proteinima unutar ćelije kancera. Istaknuti primeri su inhibitori tirozin kinaze kao što su aksitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaksanib, sorafenib, sunitinib i vandetanib, i takođe inhibitori ciklin-zavisne kinaze kao što su alvocidib i seliciklib. Terapija monoklonskim antitelima je druga strategija u kojoj je terapeutsko sredstvo antitelo koje se specifično vezuje za protein na površini ćelija kancera. Primeri obuhvataju anti-HER2/neu antitelo trastuzumab (HERCEPTIN®) tipično korišćeno kod kancera dojke i anti-CD20 antitelo rituksimab i tositumomab koji su tipično korišćeni kod različitih B-ćelijskih maligniteta. Ostali primeri antitela obuhvataju cetuksimab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrekolomab i gemtuzumab. Primeri fuzionih proteina obuhvataju aflibercept i denileukin diftitoks. U nekim primerima izvođenja, ciljana terapija može biti korišćena u kombinaciji sa jedinjenjem opisanim ovde, npr., biguanid kao što je metformin ili fenformin, poželjno fenformin.
[0159] Ciljana terapija takođe može da obuhvata male peptide kao "uređaje za navođenje" koji mogu da se vezuju za receptore na ćelijskoj površini ili pogođeni ekstracelularni matriks koji okružuje tumor. Radionuklidi koji su vezani za ove peptide (npr., RGDs) konačno ubijaju ćeliju kancera ako se nuklid razlaže u blizini ćelije. Primer takve terapije obuhvata BEXXAR®.
[0160] U nekim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo za kancer je imunoterapeutsko sredstvo. Imunoterapija za kancer označava raznovrsnu grupu terapeutskih strategija dizajniranih za indukciju subjektovog sopstvenog imunog sistema da se bori protiv tumora. Savremeni postupci za generisanje imunog odgovora protiv tumora obuhvataju intravezikularnu BCG imunoterapiju za superficijalni kancer bešike i upotrebu interferona i drugih citokina za indukciju imunog odgovora kod subjekata sa karcinomom renalne ćelije i melanomom.
[0161] Alogena transplantacija hematopoetske matične ćelije može se smatrati oblikom imunoterapije, s obzirom na to da će imune ćelije davaoca često napadati tumor u efektu
12
transplanta-protiv-tumora. U nekim primerima izvođenja, imunoterapeutska sredstva se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom koji su opisani ovde.
[0162] U nekim primerima izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo zakancer je hormonsko terapeutsko sredstvo. Rast nekih kancera može biti inhibiran obezbeđivanjem ili blokiranjem određenih hormona. Uobičajeni primeri tumora osetljivih na hormon obuhvataju određene tipove kancera dojke i prostate. Uklanjanje ili blokiranje estrogena ili testosterona je često važan dodatni tretman. Kod određenih kancera, primena agonista hormona, kao što su progestogeni može biti terapeutski korisna. U nekim primerima izvođenja, sredstva hormonske terapije mogu se koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom koji su ovde opisani.
[0163] Ostali mogući dodatni terapeutski modaliteti obuhvataju imatinib, gensku terapiju, peptidne i dendritsko ćelijske vakcine, sintetičke hlorotoksine i radioaktivno obeležene lekove i antitela.
PRIMERI
Opšte eksperimentalne napomene:
[0164] U sledećim primerima, reagensi (hemikalije) su kupljeni iz komercijalnih izvora (kao što su Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI i Shanghai Chemical Reagent Company), i korišćeni su bez dodatnog prečišćavanja. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni na Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Switzerland). Hemijska pomeranja su objavljena u delovima na milion (ppm, δ) nishodno od tetrametilsilana. Maseni spektri su dati sa elektrosprej jonizacijom (ESI) iz Waters LCT TOF masenog spektrometra (Waters, USA) ili Shimadzu LCMS-2020 masenog spektrometra (Shimadzu, Japan). Mikrotalasne reakcije su izvedene na Initiator 2.5 Microwave Synthesizer (Biotage, Sweden).
[0165] Za primere jedinjenja otkrivene u ovom delu, specifikacija stereoizomera (npr., (R) ili (S) stereoizomer) označava pripremu tog jedinjenja tako da je to jedinjenje obogaćeno na specifičnom stereocentru za najmanje oko 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ili 99%. Hemijski naziv svakog od primera jedinjenja opisanih u daljem tekstu je generisan pomoću ChemDraw softvera.
Spisak skraćenica:
Opšte
[0166]
anhy. anhidrovan
aq. vodeni
min minuta(e)
hrs časovi
12
mL mililitar
mmol milimol(i)
mol mol (i)
MS maseni spektrometar
NMR nuklearna magnetna rezonanca TLC hromatografija na tankom sloju HPLC tečna hromatografija visokog učinka satd. zasićen
Spektar
[0167]
Hz herc
δ hemijsko pomeranje
J kuplujuća konstanta
s singlet
d dublet
t triplet
q kvartet
m multiplet
br široki
qd kvartet dubleta
dquin dublet kvinteta
dd dublet dubleta
dt dublet tripleta
Rastvarači i reagensi
[0168]
DAST dietilaminosumportrifluorid CHCl3hloroform
DCM dihlorometan
DMF dimetilformamid
Et2O dietil etar
EtOH etil alkohol
EtOAc etil acetat
MeOH metil alkohol
1 MeCN acetonitril
PE petroletar
THF tetrahidrofuran
DMSO dimetil sulfoksid
AcOH sirćetna kiselina
HCl hlorovodonična kiselina
H2SO4sumporna kiselina
NH4Cl amonijum hlorid
KOH kalijum hidroksid
NaOH natrijum hidroksid
K2CO3kalijum karbonat
Na2CO3natrijum karbonat
TFA trifluorosirćetna kiselina
Na2SO4natrijum sulfat
NaBH4natrijum borohidrid
NaHCO3natrijum bikarbonat
NaHMDS natrijum heksametildisililamid
LiHMDS litijum heksametildisililamid
LAH litijum aluminijum hidrid
NaBH4natrijum borohidrid
LDA litijum diizopropilamid
Et3N trietilamin
Py piridin
DMAP 4-(dimetilamino)piridin
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
Xphos 2-dicikloheksilfosfino-2,4,6-triizopropilbifenil
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfanil)-1,1’-binaftil
dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
TBTU 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat DPPA difenilfosforil azid
NH4OH amonijum hidroksid
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
Py Piridin
Dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
1 1
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N;N’-tetra-metiluronijum
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfanil)-1,1’-binaftil
Priprema intermedijera
Priprema 1-fenilciklopropanamina
[0169]
[0170] Etilmagnezijum bromid (48.5 mL, 146 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 30 min u rastvor benzonitrila (5 g, 48 mmol, 3 ekv.) i titanijum tetraizopropanolata (21.5 mL, 73 mmol, 1.5 ekv.) u suvom THF (140 mL) na -70°C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 h, zatim je ukapavanjem dodavan bor trifluorid eterat (15 mL, 121 mmol, 2.5 ekv.) tokom 15 min. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 1.5 h, zatim je dodat 1N vodeni rastvor HCl i Et2O. Dobijena smeša je sipana u 10% vodeni rastvor NaOH, i ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom PE/EtOAc/NH3.H2O (4:1:0.1%) da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 134.1 (M+H)<+>.
Priprema 2-amino-2-metilpropan nitrila
[0171]
[0172] U smešu NH4Cl (4.9 g, 92.3 mmol) i acetona (7 mL, 92.3 mmol) u amonijum hidroksidu (40 mL, 230.7 mmol) dodat je KCN (5 g, 76.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 dana. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćeni direktno u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
Priprema 2-aminopropan nitrila
[0173]
1 2
[0174] U smešu NH4Cl (981 mg, 18.5mmol), acetaldehida (1 mL, 18.5mmol) u amonijum hidroksidu (3 mL) dodat je KCN (1 g, 15.4mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 dana. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
Priprema diciklopropilmetanamina
[0175]
Korak 1. Priprema diciklopropilmetanonoksima. U smešu diciklopropilmetanona (500 mg, 4.5 mmol) u piridinu (5 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (469 mg, 6.75 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100°C u trajanju od 4 časa i hlađena do sobne temperature, zatim je dodat EtOAc. Rezultujuća smeša je isprana sa 1N vodenim rastvorom HCl i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
LC-MS : m/z 124.1 (M-H)- .
Korak 2. Priprema diciklopropilmetanamina. U ohlađeni rastvor diciklopropilmetanonoksima (550 mg, 4.4 mmol) u THF (5 mL) dodat je LiAlH4(200 mg, 5.3 mmol). Smeša je zatim mešana na 80°C u trajanju od 6 h i hlađena do sobne temperature. Smeša je ugašena sa 1N vodenim rastvorom NaOH sve dok nijne prestalo oslobađanje gasa i zatim je filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
1
LC-MS : m/z 112.1 (M+H)+ .
Priprema biciklo[3.1.0]heksan-3-amina
[0176]
Korak 1: Priprema benzil ciklopent-3-enilkarbamata. U rastvor ciklopent-3-enkarboksilne kiseline (5 g, 44.6 mmol, 1ekv.) i DPPA (13.5 g, 49 mmol, 1.1 ekv.) u toluenu (80 mL) dodat je Et3N (7.4 mL, 53.5 mmol, 1.2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana na refluksu u trajanju od 2h u toku kog perioda se razvila veća količina azota. Pošto je dodat BnOH (7 mL, 66.9 mmol, 1.5 ekv.), dobijena smeša je mešana na 100°C preko noći i hlađena do sobne temperature. Posle gašenja sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćem pomoću “flash” hromatografije upotrebom PE/EtOAc (5:1) kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 218.0 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema benzil biciklo[3.1.0]heksan-3-ilkarbamat. U rastvor benzil ciklopent-3-enilkarbamata (1 g, 4.6 mmol, 1 ekv.) u anhidrovanom DCM na 0°C pod atmosferom azota dodat je ZnEt2(9.7 mL, 9.7 mmol, 2.1 ekv.), nakon čega je usledilo ukapavanje CH2I2(0.78 mL, 9.7 mmol, 2.1 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 4 časa. Dobijena reakciona smeša je ugašena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom PE/EtOAc (5:1) kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod.
1 4
LC-MS: m/z 232.1 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema biciklo[3.1.0]heksan-3-amina. U rastvor benzil biciklo[3.1.0]heksan-3-ilkarbamata (2 g) u MeOH (20 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota dodat je Pd/C (0.2 g) u jednoj porciji. Dobijena smeša je zatim mešana pod balonovom vodonika preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
LC-MS: m/z 98.1 (M+H)+ .
Priprema 2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-amina
[0177]
Korak 1: Priprema 4-hloro-N-metoksi-N-metilpikolinamida. U rastvor 4-hloropikolinske kiseline (10 g, 63.5 mmol) u DMF (150 mL) dodat je TBTU (30.6 g, 95.2 mmol), N,O-dimetilhidroksilamin (9.3 g, 95.2 mmol) i DIPEA (24.6 g, 190.4 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 201.0 (M+H)+ .
1
Korak 2: Priprema 1-(4-hloropiridin-2-il)etanona. U rastvor 4-hloro-N-metoksi-N-metilpikolinamida (11.25 g, 56.08 mmol) u THF (50 mL) na 0°C dodat je MeMgBr (28.04mL, 84.12 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: m/z 156.0 (M+H)+ .
Korak 3: 4-hloro-2-(1,1-difluoroetil)piridin. U rastvor 1-(4-hloropiridin-2-il)etanona (6.3 g, 40.5 mmol) u DCM (30 mL) dodat je DAST (65.2 g, 405 mmol) na 0°C. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.90-1.99 (m, 3H).LCMS: m/z 178.0 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema terc-butil (2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)karbamata. U rastvor 4-hloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina (6.0 g, 33.8 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je BocNH2(4.74 g, 40.5 mmol), X-phos (1.14 g, 1.7 mmol), CsCO3(16.5 g, 50.7 mmol) i Pd(OAc)2(1.32 g, 2.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana na 80°C preko noći i zatim hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije da bi se dobio željeni proizvod.
1
LC-MS: m/z 259.1(M+H)+ .
Korak 5: Priprema 2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-amina. Rastvor terc-butil (2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)karbamata (7.97 g, 30.86 mmol) u DCM (30 mL) hlađen je pod ledenimvodenim kupatilom. TFA (10 mL) je zatim dodavan ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h i praćena pomoću TLC. Pošto je reakcija završena, smeša je razblažena vodom i podešena je pH>7 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS: m/z 159.1 (M+H)+ .
Priprema 1-(4-aminopiridin-2-il)ciklopropankarbonitrila
[0178]
Korak 1: Priprema 1-(4-bromopiridin-2-il)ciklopropankarbonitrila. LiHMDS (1M u toluenu, 17.6 mL, 17.6 mmol, 3.1 ekv.) je dodavan ukapavanjem u hladnu (-5°C) smešu 4-bromo-2-fluoropiridina (1 g, 5.7 mmol), ciklopankarbonitrila (1.25 mL, 17 mmol, 3 ekv.) i 4A MS u toluenu (20 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u
1
trajanju od 16 h. Pošto je sipana u vodu, smeša je filtrirana. Filtrat je razblažen sa EtOAc i H2O, i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom PE/EtOAc (9:1) kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 223.0 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 1-(4-(difenilmetilenamino)piridin-2-il) ciklopropankarbonitrila. U smešu 1-(4-bromopiridin-2-il)ciklopropankarbonitrila (0.45g, 2.1 mmol), BINAP (0.04 g, 0.063 mmol), Pd2(dba)3(0.019g, 0.021 mmol) i NaOtBu (0.282 g, 2.94 mmol) u toluenu (6 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota dodat je difenilmetanimin (0.45 g, 2.51 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu u trajanju od 2 h i zatim hlađena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 324.1 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema 1-(4-aminopiridin-2-il)ciklopropankarbonitrila. Smeša 1-(4-(difenilmetilenamino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitrila (0.48 g, 1.49 mmol), THF (10 mL) i vodenog rastvora HCl (2N, 2.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je zatim podeljena između EtOAc (15 mL) i vode (15 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 160.1 (M+H)+ .
[0179] Primer 1. Priprema Di-alifatičnih jedinjenja triazina formule D gde je prsten A supstituisani piridin-2-il ili fenil. Jedinjenja iz ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 1, navedene u daljem tekstu.
1
Šema 1
Korak 1: Priprema metil estra 6-trifluometil-piridin-2-karboksilne kiseline (2). U rastvor 2-hloro-6-trifluorometil-piridina (2 g, 11.1 mmol, 1.0 ekv.) u MeOH (20 mL) dodat je Pd(OAc)2(124 mg, 0.05ekv.) i dppf (600 mg, 0.1ekv.) pod atmosferom azota. Et3N (2.3 mL, 1.5ekv.) je zatim dodat u dobijeni narandžasti rastvor. Reakcioni rastvor je zatim mešan pod atmosferom ugljen monoksida (40 psi) na 60°C u trajanju od 22 h. Pošto je reakcija završena, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u visokom vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio željeni proizvod.
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). LCMS: m/z 206 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 6-(6-trifluometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diona. U rastvor sveže pripremljenog NaOEt iz Na (3.84 g, 0.16 mol, 3 ekv.) u etanolu (500 mL) dodat je metil 6-trifluorometilpikolinat (33 g, 0.16 mol, 3ekv.) i biuret (5.3 g, 0.052 mol). Dobijena smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 1 h i zatim koncentrovana. Ostatak je sipan u vodu i tretiran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3da bi se podesio pH do 7. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena pod vazduhom da bi se dobilo željeno jedinjenje.
1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H).LC-MS: m/z 259 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema 2,4-dihloro-6-(6-trifluometil-piridin-2-il)-1,3,5-triazina. U rastvor 6-(6-trifluometil-piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (3.37 g, 0.013mol) u POCl3(48 mL) dodat je PCl5(23 g, 0.1 mol). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 2 h i zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc i zatim ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovana da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H).LC-MS: m/z 294.9 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)-piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U smešu 2,4-dihloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2.0mmol, 1.0 ekv.) i (R)-1-ciklopropiletanamin hidrohloridne soli (536 mg, 4.4mmol, 2.2ekv.) u THF (12 mL) dodati su CsF (1.2 g, 8.0mmol, 2ekv.) i DIPEA (1.4 mL, 8.0mmol, 4ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C preko noći i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
14
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70-8.68 (m, 1 H), 8.34-8.32 (m, 1 H), 8.16-8.14 (m, 1 H), 3.61-3.57 (m, 2 H), 1.36-1.32 (m, 6 H), 1.06-1.01 (m, 2 H), 0.61-0.39 (m, 8 H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+ .
[0180] Postupak naveden u Primeru 1 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje N2,N4-bis((S)-1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0181]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 2H), 3.66 -3.57 (m, 2H), 1.27 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.52 - 0.27 (m, 8H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-((S)-1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0182]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.46-5.19 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 6H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.59 - 0.23 (m, 8H).LC-MS: m/z 393.2(M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.6 (m, 1H), 8.2-8.1 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 4.0-3.52 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 6H), 1.0 (m, 2H), 0.6-0.35 (m, 6H), 0.35-0.2 (m, 2H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+ . Jedinjenje N2,N4-bis(ciklobutilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0184]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.69 - 3.32 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 1.84 - 1.62 (m, 4H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklobutiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0185]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 - 8.41 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 - 4.84 (m, 2H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.93 -1.78 (m, 8H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 6H).LC-MS: m/z 421.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(2-metilciklopropil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0186]
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.65-8.4 (m, 1H), 8.1-7.75 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 2H), 1.2-1.0 (m, 6H), 0.9-0.8 (m, 2H), 0.7-0.6 (m, 2H), 0.5-0.38 (m, 2H).LC-MS: m/z 365.3 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(ciklopropilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0187]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60-8.68 (m, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 3.26-3.42 (m, 4H), 1.08-1.19 (m, 2H), 0.51-0.58 (m, 4H), 0.25-0.34 (m, 4H).LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((1-metilciklopropil)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0188]
14
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61-8.59 (m, 1 H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 4H), 1.14 (s, 6H), 0.55-0.53 (m, 4H), 0.34-0.32 (m, 4H).LC-MS: m/z 393.2 (M+H)+ . Jedinjenje N2,N4-diciklobutil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0189]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 - 8.38 (m, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.52 (m 2H), 4.80 - 4.32 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.06 - 1.62 (m, 8H).LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-di(biciklo[3.1.0]heksan-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0190]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.66 - 8.57 (m, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 -4.44 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.35 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 0.69 - 0.53 (m, 2H), 0.32 (d, J = 4.3 Hz, 2H).LC-MS: m/z 417.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N,N’-diciklopentil-6-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin [0191]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.60-8.68 (m, 1H), 8.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 4.29-4.55 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 4H), 1.75-1.84 (m, 4H), 1.51-1.74 (m, 8H).LC-MS : m/z 393.5 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0192]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 5.78 -5.18 (m, 2H), 4.82 - 4.38 (m, 2H), 2.82 - 2.50 (m, 2H), 2.31 - 2.05 (m, 8H), 1.93 - 1.80 (m, 2H).LC-MS: m/z 465.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0193]
14
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.42 (m, 1H), 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.24 - 5.25 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 2.43 - 1.48 (m, 16H).LC-MS: m/z 493.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N,N’-bis-(tetrahidro-piran-4-il)-6-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin
[0194]
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-8.55 (m, 5H), 3.82-4.15 (m, 6H), 3.48-3.50 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 4H), 1.46-1.60 (m, 4H).LC-MS : m/z 425.1 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-diizopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0195]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 - 8.41 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.45 - 4.03 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.5 Hz, 12H).LC-MS: m/z 341.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-di-terc-butil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
14
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44-8.31 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 - 6.77 (m, 2H), 1.35 (s, 18H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N,N’-di-sek-butil-6-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin [0197]
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42-8.68 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01-4.29 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.19-1.30 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H).LC-MS : m/z 369.5 (M+H)+ .
Jedinjenje N,N’-Di-sek-butil-6-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-[1,3,5]triazin-2,4-diamin [0198]
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+ .
14
Jedinjenje N2,N4-di-sek-butil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0199]
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.72-8.79 (m, 1H), 8.38-8.43 (m, 1 H), 8.20-8.23 (m, 1H), 4.13-4.45 (m, 2H), 1.67-1.74 (m, 4H), 1.29-1.33 (m, 6H), 1.01-1.05 (m, 6H). LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2((R)-sek-butil)-N4-((S)-sek-butil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0200]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.59-8.65 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 7.94-7.95 (m, 1H), 4.06-4.24 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 6H), 0.98-1.01 (m, 6H).LC-MS: m/z 369.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3-metilbutan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0201]
14
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 - 8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.03 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.97 - 0.93 (m, 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-3-metilbutan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0202]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 3.90 (m 2H), 1.79 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((S)-3-metilbutan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0203]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.25 - 3.78 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 6H), 0.89 (t, J= 7.8 Hz, 12H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0204]
14
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.46 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.26 (m, 8H), 0.91 (s, 2H), 0.65 - -0.27 (m, 8H).LC-MS: m/z 394.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-feniletil)-N4-((S)-1-feniletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0205]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 - 8.33 (m, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.18 (m, 10H), 5.82 - 5.40 (m, 2H), 5.37 - 4.92 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 6H).LC-MS: m/z 465.2 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-tria-zine-2,4-diamin [0206]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.63 - 0.21 (m, 8H).LC-MS: m/z 359.2 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-hloropiridin-2-il)-N2,N4-diizobutil-1,3,5-triazin-2,4-diamin
1
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.5-8.38 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 4H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 12H).LC-MS: m/z 335.1 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-hloropiridin-2-il)-N2,N4-diizopropil-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0208]
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25-8.19 (m, 1H), 7.81 (brs, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 12H).LC-MS: m/z 307.1 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-di(but-3-en-1-il)-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0209]
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.19-8.13 (m, 2H), 7.77-7.61 (m, 3H), 5.95-5.85 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 4H), 3.72-3.59 (m, 4H), 2.49-2.44 (m, 4H).LC-MS: m/z 296.3 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-di(3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-il)-6-fenil-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0210]
1 1
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.1 (m, 2H), 8.3-8.2 (m, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H), 3.85-3.7 (m, 4H), 2.9-2.55 (m, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H).LC-MS: m/z 352.2 (M+H)+ .
[0211] Jedinjenje N2,N4-bis((1S,3S)-3-(4-fluorofenil)ciklobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin U smešu 2,4-dihloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2.0 mmol, 1.0 ekv.) i (1s,3s)-3-(4-fluorofenil)ciklobutanamina (726 mg, 4.4 mmol, 2.2 ekv.) u THF (12 mL) na sobnoj temperaturi dodavani su CsF (0.6 g, 2.0 mmol, 1 ekv.) i DIPEA (0.7 mL, 4.0 mmol, 2 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 60°C preko noći i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen preko standardih tehnika da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 4H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 4H), 6.46 - 5.32 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.28 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.01 (m, 4H).LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((1R,3R)-3-(4-fluorofenil)ciklobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0212]
1 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25 - 6.93 (m, 8H), 5.64 (m, 2H), 4.82 - 4.37 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 2H). LC-MS: m/z 553.2 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-(Trifluorometil)piridin-2-il)-N2N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0213]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.34 (m, 3H), 1.42 (m, 6H); LC-MS: m/z 449 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0214]
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8Hz, 1H), 5.64 - 5.15 (m, 2H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 2.0 - 1.94 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 6H). LCMS: m/z 477 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((2,2-difluorociklopropil)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0215]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59- 8.51 (m, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 -5.38 (m, 2H), 3.81- 3.41 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.73- 1.59 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 437 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((3,3-difluorociklobutil)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0216]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84 - 5.11 (m, 2H), 3.95 - 3.27 (m, 4H), 2.94 - 1.99 (m, 10H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0217]
1 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 5.76 - 5.41 (m, 2H), 4.52 -4.37 (m, 2H), 3.06 (bs, 4H), 2.63 - 2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 437.1 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((S)-3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0218]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 - 8.38 (m, 1H), 7.95 (m 1H), 7.73 (m, 1H), 5.60 - 5.25 (m, 2H), 4.63 - 4.42 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 1.77 (m, 10H). LCMS: m/z 465.1 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0219]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 57-8.48 (m, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H), 4.71-4.49 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.79 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-3,3-difluorociklopentil)-N4-((S)-3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0220]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.48 (m, 1H), 8.02(d, J=8 Hz, 1H),7.80-7.81 (m, 1H), 5.66-5.32 (m, 2H),4.71-4.54 (m, 2H),2.65-2.60 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 8H), 1.86-1.81 (m, 2H). LC-MS: m/z 465 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0221]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.62 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 6.70-6.43 (m, 1H), 5.22-3.95 (m, 3H), 2.11-1.69 (m, 16H). LCMS: m/z 493(M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-metoksipiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0222]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 7.65 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 6.34 - 5.67 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.71 -3.48 (m, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.62 - 0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 355.2 (M+H)+ .
1
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(trifluorometoksi)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0223]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz,1H), 5.83 - 5.41 (m, 2H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.05 (d, J = 4 Hz, 4H), 2.63 - 2.54 (m, 4H). LCMS: m/z 453 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometoksi)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0224]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.65 - 5.28 (m, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 1.79 (m, 10H) . LCMS: m/z 481 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(trifluorometoksi)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0225]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.44 - 5.08 (m, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 2.15 - 1.65 (m, 16H). LCMS: m/z 509 (M+H).+ Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3-fluoro-6-metoksipiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0226]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.43-5.07 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 5H), 2.11-2.01 (m, 8H), 1.96-1.89 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 4H). LCMS : m/z 473(M+H)+ .
Tabela 1: Sledeća jedinjenja su pripremljena praćenjem postupka opisanog u Šemi 1 u prethodnom tekstu.
1
[0227] Primer 2. Priprema Di-alifatičnih jedinjenja triazina formule E gde je prsten A supstituisan piridin-2-il ili fenil. Jedinjenja ovog primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 2, navedene u daljem tekstu.
Šema 2
Korak 1: Priprema (R)-4-hloro-N-(1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina. U smešu 2,4-dihloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina (600 mg, 2.0mmol, 1.0 ekv.) i (R)-1-ciklopropiletanamin hidrohloridne soli (268 mg, 2.2mmol, 1.1 ekv.) u THF (6 mL) dodati su CsF (608 mg, 4.0mmol, 2ekv.) i DIPEA (0.7 mL, 4.0mmol, 2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 40°C preko noći i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 344.1 (M+H)+ .
1
Korak 2: Priprema N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(pentan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U smešu (R)-4-hloro-N-(1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina (80 mg, 0.23mmol, 1.0 ekv.) i pentan-2-amina (25 mg,0.28mmol, 1.2ekv.) u THF (2 mL) dodati su CsF (70 mg, 0.46mmol, 2ekv.) i DIPEA (0.08 mL, 0.46 mmol, 2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60°C preko noći i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i zatim prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 - 8.42 (m, 1H), 8.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 - 3.96 (m, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 3H), 1.22 (d, 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.29 (m, 3H), 0.26 - 0.07 (m, 1H). LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+ .
[0228] Postupak naveden u Primeru 2 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 1H), 0.60 -0.17 (m, 4H).LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-(1-ciklopropiletil)-N4-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0229]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 - 8.39 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.32 - 1.54 (m, 9H), 1.29 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.70 - 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 443.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0230]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60 - 5.27 (m, 2H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.22 - 1.92 (m, 4H), 1.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.93 (s, 1H), 0.54 - 0.29 (m, 4H).LC-MS: m/z 455.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((1R,3R,5R,7R)-adamantan-2-il)-N4-((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0231]
1 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 - 8.34 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.57 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.32 (m, 1H), 2.22 - 1.57 (m, 15H), 1.25 (m, 4H), 0.90 (m, 1H), 0.66 -0.24 (m, 4H).LC-MS: m/z 459.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-(1-ciklopropiletil)-N4-(diciklopropilmetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0232]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 - 5.05 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.07 - 0.80 (m, 3H), 0.64 - 0.19 (m, 12H).LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0233]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.91 - 4.65 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 1.51 - 1.15 (m, 6H), 0.93 (s, 1H), 0.74 - 0.10 (m, 4H).LC-MS: m/z 421.1 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-(1-ciklopropiletil)-N4-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0234]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 - 8.46 (m, 1H), 7.99 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 5.75 - 5.30 (m, 2H), 5.11 - 4.75 (m, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 1H), 3.46 -
1 2
3.31 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 - 1.19 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 1H), 0.52 - 043(m, 3H), 0.29 (s, 1H).LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-(1-ciklopropiletil)-N4-(prop-2-in-1-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0235]
[0236] 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.12 (m, 2H), 4.30 (m 2H), 3.59 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.01 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.59 - 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 363.1 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-(1-ciklopropiletil)-N4-(2-fenoksietil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0237]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.69 (m, 3H), 6.03 - 5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H). LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(1-metoksipropan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0238]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.55 - 5.33 (m, 2H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.68 - 3.39 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.28 - 0.93 (m, 6H), 0.60 - 0.27 (m, 3H).LC-MS: m/z 397.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-(1-ciklopropiletil)-N-(1,3-dimetoksipropan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0239]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (m, 1H), 8.05 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.90 -5.06 (m, 2H), 4.57 - 4.05 (m, 1H), 3.65 - 3.38 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 1.23 (m, 4H), 0.84 (m, 1H), 0.61 - 0.05 (m, 4H).LC-MS: m/z 427.2 (M+H)+ .
Jedinjenje 2-((4-(((R)-1-ciklopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan nitril
[0240]
1 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (m, 1H), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.16 - 4.85 (m, 1H), 3.76 - 3.44 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.65 - 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 378.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-2-(4-(1-ciklopropiletilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)-2-metilpropan nitril
[0241]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.36 - 1.25 (m, 4H), 0.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.62 - 0.26 (m, 4H).LC-MS: m/z 392 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(tetrahidrofuran-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0242]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 - 8.47 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.32 (m, 2H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 3.99 - 3.49 (m, 5H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 0.56 - 0.23 (m, 4H).LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (1S,2S)-2-(4-((R)-1-ciklopropiletilamino)-6-(6-(trifluoro-metil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)cikloheksanol
[0243]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.28 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.47 - 1.23 (m, 8H), 0.92 (s, 1H), 0.62 -0.40 (m, 3H), 0.30 (s, 1H). LC-MS: m/z 423.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (1R,2S)-2-(4-((R)-1-ciklopropiletilamino)-6-(6-(trifluorometil)-piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)ciklopentanol
[0244]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.55 (m, 7H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.66 - 0.16 (m, 4H).LC-MS: m/z 409.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-benzil-N4-(1-ciklopropiletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0245]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.51 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 1.27 (m, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.38 (m, 4H).LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-((S)-1-feniletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0246]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.03 (m, 5H), 5.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.96 (m, 3H), 0.64 - 0.18 (m, 4H).LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-((R)-1-feniletil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin- 2,4-diamin
[0247]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.02 (m, 5H), 5.78 - 5.07 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (m, 3H), 0.58 - 0.15 (m, 4H).LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(1-(3-fluorofenil)etil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0248]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 - 8.36 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 - 6.90 (m, 3H), 5.71 - 5.06 (m, 3H), 3.78 - 3.32 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.94 - 0.72 (m, 1H), 0.54 - 0.37 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 1H).LC-MS: m/z 447.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0249]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (m, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.38 (m, 4H), 5.84 - 5.49 (m, 1H), 5.49 - 5.03 (m, 2H), 3.72 - 3.16 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.73 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 1H), 0.37 (m, 1H), 0.25 (m, 1H).LC-MS: m/z 497.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-((1R,2S)-2-fenilciklopropil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0250]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 5.81 - 5.05 (m, 3H), 3.55 (m 1H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (m 3H), 0.63 - 0.18 (m, 4H).LC MS: m/z 441.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-(1-ciklopropiletil)-N4-(1-fenilciklopropil)-6-(6-(trifluoro metil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0251]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 - 8.13 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 - 7.04 (m, 5H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 1.38 - 1.09 (m, 5H), 1.07 - 0.75 (m, 3H), 0.43 - -0.09 (m, 4H).LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-6-(6-hloropiridin-2-il)-N2-(1-ciklopropiletil)-N4,N4-dietil-1,3,5-triazin-2,4-diamin
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.62 (m, 5H), 1.42 - 1.03 (m, 9H), 0.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.63 - 0.17 (m, 4H). LC-MS: m/z 347.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-metil 3-((4-((1-ciklopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propanoat
[0253]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (m, 1H), 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (m, 2H), 3.73 (m, 9H), 2.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.29 (m, 3H), 1.01 - 0.79 (m, 1H), 0.60 -0.17 (m, 4H).LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-N2-(1-ciklopropiletil)-N4-(2-fenoksietil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0254]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 58.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.00 - 6.69 (m, 3H), 6.03 - 5.08 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.04 (m, 4H), 0.35 (m, 4H).LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+ .
Jedinjenje (1R,2S)-2-((4-(ciklopentilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)ciklopentanol
[0255]
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ8.63-8.57 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 3H), 2.05-1.91 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 9H).LC-MS: m/z 409.3 (M+H).
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(tetrahidrofuran-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0256]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.68-8.56 (m, 1H), 8.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.43 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.74 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 1.75 (m, 7H).LC-MS: m/z 431.2 (M+H)+ .
Jedinjenje terc-butil 3-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pirolidin-1-karboksilat
[0257]
1 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 - 8.46 (m, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.19 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.82 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.43 - 2.06 (m, 5H), 1.97 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). LC-MS: m/z 530.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-izobutil-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(6-(trifluorometil)-piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0258]
(400 MHz, CD3OD): δ8.7-8.6 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 1H), 4.4-4.1 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1-1.9 (m, 3H), 1.63-1.5 (m, 2H), 1.05-0.9 (m, 6H). LC-MS: m/z 397.3 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(1-(2-metoksietoksi)propan-2-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0259]
1 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.37 (m, 2H), 4.52 - 4.22 (m, 1H), 3.79 - 3.47 (m, 7H), 3.40 (s, 3H), 1.29 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 0.99 - 0.80 (m, 1H), 0.61 - 0.21 (m, 4H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+ .
Jedinjenje 2-((4-(((R)-1-ciklopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan-1-ol
[0260]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62- 5.20 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.49 (m, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 6H), 0.93 (m, 1H), 0.58 - 0.29 (m, 4H). LCMS: m/z 383.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(1-izopropoksipropan-2-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0261]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.42 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.92 - 5.08 (m, 2H), 4.44 - 4.13 (m, 1H), 3.73 - 3.27 (m, 4H), 1.27 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.04 - 0.84 (m, 1H), 0.63 - 0.16 (m, 4H). LC-MS: m/z 425 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(4-metoksibutan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0262]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.48 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.25 (m, 2H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 3H), 3.33 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.89 -1.78 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 5H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.53 - 0.28 (m, 4H). LCMS: m/z 411 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(1-fenilpropan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0263]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 5.50 - 4.92 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.68 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 8H), 0.52 - 0.28 (m, 3H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(1-morpholinopropan-2-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0264]
1 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 - 8.50 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 6.39 - 5.86 (m, 2H), 4.44 (m, 7H), 3.79 - 3.52 (m, 5H), 3.25 - 2.53 (m, 5H), 0.95 (s, 1H), 0.54 - 0.26 (m, 4H). LCMS: m/z 452 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-((R)-1-ciklopropiletil)-N4-(1-(piperidin-1-il)propan-2-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0265]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 - 8.51 (m , 2H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 6.66 - 6.17 (m, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 1H), 4.84 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (s, 5H), 3.67 - 2.63 (m, 7H), 1.77 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.53 (s, 2H), 0.93(d, J = 4 Hz, 1H), 0.52 - 0.27 (m, 4H). LCMS: m/z 450 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-3-((4-((1-ciklopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2,2-dimetilpropanamid
[0266]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.37 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 1H), 6.01- 5.22 (m, 2H), 4.26 - 3.53 (m, 3H), 2.32 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 8H), 1.23 - 1.21 (m, 1H), 0.97 - 0.28 (m, 5H). LCMS: m/z 424 (M+H)+ .
Jedinjenje 3-((4-(((R)-1-ciklopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)butan nitril
[0267]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.17 (m, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 1H), 0.55- 0.30 (m, 4H). LCMS: m/z 392 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-3-((4-((1-ciklopropiletil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2,2-dimetilpropan nitril
[0268]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 1.47 - 1.42 (m, 7H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 0.75 - 0.69 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.40 - 0.34 (m, 2H). LCMS: m/z 406 (M+H)+ .
Jedinjenje 1-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0269]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.68 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.03 (m, 3H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). LCMS: m/z 433 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-(4-fluorofenil)azetidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0270]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 - 8.37 (m, 1H), 8.31 - 7.54 (m, 2H), 7.60 - 6.68 (m, 4H), 5.49 - 4.41 (m, 4H), 3.80 - 3.35 (m, 2H), 2.55 - 2.12 (m, 6H). LC-MS: m/z 510 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-(piridin-2-il)azetidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0271]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.26 (m, 2H), 5.77 (m, 1H), 4.99 - 4.34 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 2.42 - 1.71 (m, 6H). LCMS: m/z 493 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-(piridin-3-il)azetidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0272]
1
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 6.15 - 5.34 (m, 2H), 5.14 - 4.51 (m, 2H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 5H). LCMS: m/z 493 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-((1r,3r)-3-(4-fluorofenil)ciklobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0273]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.21 - 8.01 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.26 -7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 - 4.35 (m, 2H), 3.88 - 3.40 (m, 1H), 3.00 - 1.75 (m, 11H). LC-MS: m/z 509 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-((1s,3s)-3-(4-fluorofenil)ciklobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0274]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.42 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 - 5.20 (m, 2H), 4.83 - 4.37 (m, 2H), 3.40 -3.11 (m, 1H), 3.00 - 1.75 (m, 10H). LC-MS: m/z 509 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3-fenilciklobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0275]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.42 (m, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.07 - 5.20 (m, 2H), 4.90 - 4.40 (m, 2H), 4.13 -3.56 (m, 1H), 2.75 - 1.75 (m, 10H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-metilpirolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0276]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.48 (m, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.27 (m, 2H), 3.42 - 2.56 (m, 9H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.00 - 1.57 (m, 4H). LC-MS: m/z 444 (M+H)+ .
Jedinjenje (3-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)(fenil)metanon
[0277]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 - 8.35 (m, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 5.75 - 5.29 (m, 2H), 4.86 - 3.77 (m, 4H), 3.70 - 3.23 (m, 2H), 2.79 - 1.74 (m, 8H). LC-MS: m/z 534 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(1-benzilpirolidin-3-il)-N4-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0278]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 - 8.40 (m, 1H), 8.12 - 7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 5H), 6.23 - 5.45 (m, 2H), 5.07 - 3.75 (m, 4H), 3.06 - 2.40 (m, 4H), 2.38 -1.60 (m,8H). LC-MS: m/z 520 (M+H)+ .
Jedinjenje (4S)-4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-1-(piridin-2-il)pirolidin-2-on
[0279]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.29 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 5.73 (m, 2H), 5.00 - 4.40 (m, 3H), 4.24 - 4.05 (m, 1H), 3.15 (m, 6.3 Hz, 1H), 2.85 - 2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 5H). LCMS: m/z 521 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3-fenilciklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0280]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.63 - 5.31 (m, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.65 - 2.04 (m, 9H), 1.81 (m, 3H). LCMS: m/z
505 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0281]
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.01 (d, J = 12.8 Hz , 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 5.76 - 5.31 (m, 2H), 5.02 - 4.44 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.68 - 2.58(m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 4H), 1.85 - 1.84 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). LCMS: m/z 477(M+H)+ .
Jedinjenje N2-(S-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N4-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0282]
1 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz,1H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 6.02 - 5.36 (m, 2H), 5.05 - 4.43(m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 4H), 1.99 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 511 (M+H)+ . Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0283]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.47 (m, 1H), 8.04 -7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.75 - 5.30 (m, 2H), 5.06 - 4.44 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.95 - 2.62 (m, 3H), 2.33 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+ . Jedinjenje N2-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N4-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0284]
1 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 7.00 (m, 1H), 5.70 - 5.30 (m, 2H), 5.03 - 4.48 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.96 - 2.63 (m, 3H), 2.35 - 2.07 (m, 4H), 1.87 - 1.25 (m, 1H). LCMS: m/z 556 (M+H)+ . Jedinjenje 2-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2,3- dihidro-1H- inden-5-karbonitril
[0285]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 5.77 - 5.34 (m, 2H), 5.07 - 4.56 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.32 - 2.04 (m, 5H). LCMS: m/z 502 (M+H)+ . Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(5-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0286]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.46 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 5.76 - 5.33 (m, 2H), 5.02 - 4.78 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.93 - 2.62 (m, 4H), 2.31 - 2.10 (m, 4H). LCMS: m/z 507 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-6-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0287]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.64 - 8.35 (m, 2H), 8.07 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.86 - 5.30 (m, 2H), 5.01 - 4.54 (m, 2H), 3.62 - 2.60 (m, 5H), 2.40 - 1.86 (m, 5H). LCMS: m/z 478.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(4,6-dibromo-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N4-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0288]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz,1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.03 - 5.38 (m, 2H), 5.03 - 4.43 (m, 2H), 3.48 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.31- 2.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H). LCMS: m/z 635 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-fenilpirolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0289]
1 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.49 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.74-6.70 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.73-5.33 (m, 2H), 4.91-4.48 (m, 2H), 3.75-3.28 (m, 4H), 2.62-1.87(m, 8H). LCMS: m/z 506 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-(piridin-2-il)pirolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0290]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.44 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.84 - 4.30 (m, 4H), 4.07 - 3.51 (m, 4H), 2.83 - 1.97 (m, 8H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-(pirimidin-2-il)pirolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0291]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.48 (m, 1H), 8.34 - 8.33 (m, 2H), 8.04 - 7.38 (m, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 5.73 - 5.35 (m, 2H), 4.61 - 4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 2.90 - 2.61 (m, 1H), 2.38 - 2.12 (m, 6H), 1.88 - 1.82 (m, 1H). LCMS: m/z 508 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0292]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.39 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.20 (m, 2H), 4.80 - 4.30 (m, 2H), 2.83 - 1.78 (m, 14H). LC-MS: m/z 491 (M+H)+ .
Jedinjenje 1-((4-((4,4-Difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0293]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.45 (m, 1H), 8.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.10 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.03-4.04 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.62 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H). LC-MS: m/z 447 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0294]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.12 (m, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 4H), 3.74 - 3.52 (m, 2H), 2.20 - 1.83 (m, 8H), 1.73 - 1.50 (m, 4H); LCMS: m/z 459.2 (M+H)+ .
Jedinjenje Terc-butil 4-((4-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin -2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piperidine-1-karboksilat
[0295]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.40 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 5.56 - 5.15 (m, 2H), 4.18 - 3.85 (m, 4H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.10 - 1.54 (m, 9H), 1.40 (m, 12H). LCMS: m/z 558.3 (M+H)+ .
Jedinjenje 1-(4-((4-((4,4-Difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piperidin-1-il)etanon
[0296]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.14 (m, 2H), 4.54 - 3.83 (m, 4H), 3.25 - 2.83 (m, 4H), 2.24 - 2.05 (m, 7H), 1.77 - 1.44 (m, 6H). LCMS: m/z 500.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0297]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.48 (m, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.18 (m 2H), 4.25 - 3.95 (m, 4H), 3.64 - 3.45 (m, 2H), 2.26 - 1.55 (m, 15H). LCMS: m/z 536.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0298]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.39 (m, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.04 - 5.01 (m, 2H), 4.74 - 3.74 (m, 2H), 2.79 - 2.42 (m, 6H), 2.31 - 1.96 (m, 6H), 1.85 - 1.50 (m, 4H). LC-MS: m/z 505 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0299]
1
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4Hz, 1H), 5.77 - 5.14 (m, 2H), 4.53 - 3.96 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 465 (M+H)+
Jedinjenje N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0300]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.56 (m, 1H), 8.01 (d, J = 4Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4Hz, 1H), 5.63 - 5.13 (m, 2H), 4.72 - 3.97 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.14 - 1.86 (m, 9H), 1.74 (m, 2H). LCMS: m/z 479 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-6-(6-hloropiridin-2-il)-N2-(1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0301]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), -6.15-5.83 (m, 1H), 5.77-5.31 (m, 2H), 5.17-4.76 (m, 1H), 1.51- 1.43 (m, 3H) ; LC-MS: m/z 469 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-6-(6-hloropiridin-2-il)-N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0302]
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (m, 2H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.78 - 7.59 (m, 1H), 5.21 -.76 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.23 - 1.45 (m, 8H), 1.42 - 1.25 (m, 3H). LCMS: m/z 437 (M+H)+ .
Tabela 2: Sledeća ciljna mesta su pripremljena pomoću postupka opisanog u Šemi 2 u prethodnom tekstu.
1
[0303] Primer 3. Priprema Di-alifatičnih jedinjenja triazina formule F. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 3, navedene u daljem tekstu.
Šema 3
Korak 1: Priprema 6-hloro-N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U smešu 2,4,6-trihloro-1,3,5-triazina (2g, 10.9 mmol, 1 ekv.) i (R)-1-ciklopropiletanamin hidrohlorida (2.7 g, 22.8 mmol, 2.1 ekv.) u acetonu (50 mL) dodat je DIPEA (4.5 mL, 27.3 mmol, 2.5 ekv.) i CsF (3.3 g, 21.8 mmol, 2.0 ekv.). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 h i zatim na 50°C dodatna 3 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 282.1 (M+H)+ .
1 1
Korak 2: Priprema N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U smešu 6-hloro-N<2>,N<4>-bis((R)-1-ciklo-propiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (100 mg, 0.36 mmol), piridin-4-ilboronske kiseline (66 mg, 0.52 mmol) i K2CO3(99 mg, 0.72 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) i vodi (1 mL) mešanu na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota dodat je Pd(PPH3)4(42 mg, 0.036 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na 80°C preko noći. Smeša je podeljena između vode i EtOAc. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 - 7.28 (m, 6H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.48 - 0.26 (m, 6H), 0.20 - 0.10 (m, 2H). LC-MS: m/z 325.2 (M+H)+ .
[0304] Postupak naveden u prethodnom tekstu je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje 6-(3-hlorofenil)-N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0305]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.30 - 8.14 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 3.70 - 3.43 (m, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 6H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.49 - 0.30 (m, 6H), 0.26 - 0.11 (m, 2H). LC-MS: m/z 358.2 (M+H)+ .
Jedinjenje 3-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenol
[0306]
1 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 - 7.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.04 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.27 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.43 (m, 8H). LC-MS: m/z 340.2 (M+H)+ .
Tabela 3: Sledeća ciljna mesta su pripremljena pomoću postupka opisanog u Šemi 3 u prethodnom tekstu.
1
[0307] Primer 4. Priprema di-alifatičnih jedinjenja triazina formule G. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 4, navedene u daljem tekstu.
Šema 4
Korak 1. Priprema N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(pirolidin-3-il)-6-(6-(trifluoro metil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor terc-butil 3-(4-(3,3-difluorociklopentilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)pirolidin-1-karboksilata (160 mg, 0.3 mmol) u DCM (3 mL) na 0°C dodat je TFA (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i zatim koncentrovana. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i zatim koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
1 4
LC-MS: m/z 430.2 (M+H)+ .
Korak 2. Priprema N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Smeša N<2>-(3,3-difluorociklopentil)-N<4>-(pirolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (20 mg, 0.05 mmol), Et3N (9.4 mg, 0.09 mmol), MsCl (6 mg, 0.06 mmol) u DCM (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 - 8.46 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.38 (m, 2H), 4.80 - 4.53 (m, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.23 (m,1H), 2.91 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.22 -1.18 (m, 1H).LC-MS: m/z 508.1 (M+H)+ .
[0308] Postupak naveden u prethodnom tekstu je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućeg početnog materijala.
Jedinjenje metil 3-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluoro metil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pirolidin-1-karboksilat.
[0309]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.94 - 5.18 (m, 2H), 4.72 - 4.47 (m, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 2.45 - 1.80 (m, 7H).LCMS: m/z 488.2 (M+H)+ .
Jedinjenje 1-(3-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pirolidin-1-il)etanon
[0310]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (m, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.30 (m, 2H), 3.97 - 3.52 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 3H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.25 (s, 3H).LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+ .
[0311] Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-metilpirolidin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin. U rastvor terc-butil 3-(4-(3,3-difluorociklopentilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)pirolidin-1-karboksilata (25 mg, 0.05mmol) u THF (3 mL) na 0°C dodat je LiAlH4(5 mg, 0.14 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2h, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min i konačno na 60°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (m, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.47 - 2.87 (m, 3H), 2.69 (m, 6H), 2.28 (m, 4H), 1.84 (m, 4H).LC-MS: m/z 444.2 (M+H)+ .
[0312] Primer 5. Priprema Di-alifatičnih triazin jedinjenja. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 5, navedene u daljem tekstu.
Korak 1: Priprema 6-(6-(azetidin-1-il)piridin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciklopropil-etil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Smeša 6-(6-hloropiridin-2-il)-N<2>,N<4>-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (40 mg, 0.11 mmol), azetidina (7.6 mg, 0.13 mmol), 2,2’-bis-(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (6.9 mg, 0.01 mmol), natrijum terc-butoksida (15 mg, 0.16 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)-dipaladijuma (10.2 mg, 0.01 mmol) u toluenu (3 mL) je mešana na 100°C pod atmosferom azota preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
1
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.4, 1H), 4.11 (t, J=7.4, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.42 (p, J=7.4, 2H), 1.30 (d, J=6.5, 6H), 0.98 (s, 2H), 0.67 - 0.13 (m, 8H). LC-MS: m/z 380.2 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor 6-(6-hloropiridin-2-il)-N2 ,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (20 mg, 0.05 mmol) u metanolu (2 mL) dodat je Pd/C (2 mg) pod atmosferom azota. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi pod balonom vodonika preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 - 8.03 (m, 4H), 7.75 (m, 2H), 3.79 - 3.45 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.07 - 0.84 (m, 2H), 0.55 - 0.05 (m, 8H). LC-MS: m/z 325.2 (M+H)+ .
[0313] Primer 6. Priprema Di-alifatičnih jedinjenja triazina formule H. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 6, navedene u daljem tekstu.
Šema 6
1
Korak 1: Priprema 2-((4-(2-fluoro-5-hidroksifenil)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan nitrila. U rastvor 2-((4-(2-fluoro-5-metoksifenil)-6-(izopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan nitrila (200 mg, 0.6 mmol) u anhidrovanom DCM (3 mL) na -65°C ukapavan je BBR3 (0.6 mL) i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 20 min. Smeša je lagano zagrevana do 0°C i mešana u trajanju od 10 min. i zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena sa ledenim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3do pH = 8. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 6.96 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LC-MS: m/z 331.2 (M+H)+ .
[0314] Primer 7. Priprema Di-alifatičnih jedinjenja pirimidina formule J. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 7, navedene u daljem tekstu.
Šema 7
1
Korak 1: Priprema 6-(trifluorometil)pikolinimidamida. U rastvor 6-(trifluorometil)pikolinonitrila (50 mg, 0.3 mmol, 1 ekv.) u EtOH (3 mL) dodat je NaOMe (1.6 mg, 0.03 mmol, 0.1 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim je dodat NH4Cl (21 mg, 0.39 mmol, 13 ekv.). Dobijena smeša je mešana na 90°C 1 h i hlađena do sobne temperature. Smeša je podešena do pH 9 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 190.1 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidin-4,6-diola. U rastvor natrijuma (366 mg, 15.9 mmol, 5.0 ekv.) u anhidrovanom EtOH (6 mL) ukapavanjem je dodavan rastvor 6-(trifluorometil)pikolinimidamida (600 mg, 3.2 mmol) u EtOH. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h, zatim je dodat dietil malonat (1 mL, 6.4 mmol, 2.0 ekv.). Smeša je mešana na refluksu preko noći i zatim hlađena do sobne temperature. Dobijena smeša je podešena do pH 7 sa 1 N vodenim rastvorom HCl. Suspenzija je filtrirana i filter kolač je ispran vodom. Čvrsta supstanca je suspendovana u MeOH i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
LC-MS: m/z 256.0 (M-H)-.
Korak 3: Priprema 4,6-dihloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidina. Rastvor 2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidin-4,6-diola (1 g, 3.9 mmol) u POCl3(6 mL) je mešan na 90°C preko noći i zatim koncentrovan da bi se uklonile isparljive materije. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
2
LC-MS: m/z 294.0 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema (R)-6-hloro-N-(1-ciklopropiletil)-2-(6-(trifluorometil-piridin-2-il)pirimidin-4-amina. U rastvor 4,6-dihloro-2-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)pirimidina (80 mg, 0.27 mmol, 1 ekv.) u THF (3 mL) dodat je (R)-1-ciklopropiletanamin (0.06 mL, 0.6 mmol, 2.2 ekv.) i Et3N (0.07 mL, 0.54 mmol, 2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 343.1 (M+H)+ .
Korak 5 : Priprema N4,N6-bis((R)-1-ciklopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidin-4,6-diamina. U rastvor (R)-6-hloro-N-(1-ciklopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)-piridin-2-il)pirimidin-4-amina (50 mg, 0.15 mmol, 1 ekv.) u DMSO (2 mL) dodat je (R)-1-ciklopropiletanamin hidrohlorid (22 mg, 0.18 mmol, 1.2 ekv.) i DIPEA (0.08 mL, 0.45 mmol, 3 ekv.). Smeša je zračena mikrotalasima na 160 °C u trajanju od 1.5 h. Posle dodavanja (R)-1-ciklopropiletanamina (0.18 mmol, 1.2 ekv.), dobijena smeša je mešana i zračena pod mikrotalasima na 160°C još 2 h. Smeša je hlađena do sobne temperature i zatim podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću standardnog postupka da bi se dobio željeni proizvod.
2 1
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 3H), 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 - 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.33 (m, 4H), 0.33 - 0.10 (m, 4H). LCMS: m/z 392.2 (M+H)+ .
[0315] Postupak naveden u prethodnom tekstu je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje N4,N6-bis((S)-1-ciklopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidin-4,6-diamin
[0316]
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 6H), 0.95 (m, 2H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H).LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N4-((R)-1-ciklopropiletil)-N6-((S)-1-ciklopropiletil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirimidin-4,6-diamin
[0317]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.25 (m, 6H), 0.97 (m 2H), 0.61 - 0.44 (m, 4H), 0.31 (m, 4H). LC-MS: m/z 392.2 (M+H)+ .
Tabela 7: Sledeća jedinjenja su pripremljena pomoću postupka opisanog u Šemi 7 u prethodnom tekstu.
2 2
[0318] Primer 9. Priprema simetričnih di-alifatičnih jedinjenja triazina formule K.
Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 9, navedene u daljem tekstu.
Šema 9
Korak 1: Priprema 2-bromo-6-(1,1-difluoroetil)piridina.
U rastvor 1-(6-bromopiridin-2-il)etanona (26 g, 130 mmol) u suvom DCM (150 mL) na 0 °C ukapavanjem je dodavan DAST (84 mL, 650 mmol) tokom 30 min. Reakciona smeša je zatim lagano ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana sve dok se reakcija nije završila. Dobijena smeša je lagano sipana u led (300 g) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 2-bromo-6-(1,1-difluoroetil)piridin. LC-MS: m/z 222.0 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema metil 6-(1,1-difluoroetil)pikolinata.
U rastvor 2-bromo-6-(1,1-difluoroetil)piridina (30.2 g, 136 mmol) u MeOH (300 mL) dodati su 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferocen (7.5 g, 13.6 mmol), trietilamin (28.4 mL, 204 mmol) i Pd(OAc)2
2
(1.52 g, 6.7 mmol). Smeša je mešana na 60°C pod atmosferom CO (60 psi) u trajanju od 16 h. Dobijena smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio metil 6-(1,1-difluoroetil) pikolinat. LC-MS: m/z 202.2 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema 6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona.
U rastvor NaOEt u EtOH (sveže pripremljen od natrijuma (1.9 g, 82.6 mmol i EtOH (150 mL)) dodat je metil 6-(1,1-difluoroetil)pikolinat (2.8 g, 28 mmol) i biuret (14.0 g, 70 mmol). Smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodata voda (50 mL). Dobijena smeša je podešena do pH 7 sa 1N HCl, i zatim filtrirana. Filter kolač je ispran vodom i sušen pod visokim vakuumom da bi se dobio 6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-dion. LC-MS: m/z 255.1 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema 2,4-dihloro-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina.
U rastvor 6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4 (1H,3H)-diona (6 g, 25 mmol) u POCl3(60 mL) dodat je PCl5(26 g, 125 mmol). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 2,4-dihloro-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 2.16 (q, 3H). LC-MS: m/z 292.1 (M+H)+ . Korak 5: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin U smešu 2,4-dihloro-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina (582 mg, 2.0 mmol, 1.0 ekv.) i 4,4-difluorocikloheksanamin hidrohlorida (752 mg, 4.4 mmol, 2.2 ekv.) u THF (12 mL) na sobnoj temperaturi dodati su CsF (1.2 g, 8.0 mmol, 2 ekv.) i DIPEA (1.4 mL, 8.0 mmol, 4 ekv.). Smeša je mešana na 60°C preko noći i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.40 (m, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 5.07-5.46 (m, 2H), 3.99-4.18 (m, 2H), 1.71-2.17 (m, 19H). LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+ .
[0319] Postupak naveden u Primeru 9 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
2 4
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0320]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.43 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.78 (bs, 1H), 5.28-5.70 (m, 2H), 4.54-4.71 (m, 2H), 1.72-2.65(m, 15H). LC-MS: m/z 461.2 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0321]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.42 (m, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 5.42-5.85 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 3.04 (bs, 4H), 2.62 (bs, 4H), 2.04-2.16(m, 3H). LC-MS: m/z 433.2 (M+H)+ .
[0322] Primer 10. Priprema simetričnih di-alifatičnih jedinjenja triazina formule L. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 10, navedene u daljem tekstu.
Šema 10
2
Korak 1: Priprema 6-(6-hloropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona. U sušenu posudu sa tri grlića i okruglim dnom dodati su biuret (14.8 g, 0.14 mol), metil 6-hloropikolinat (21 g, 0.12 mol) i EtOH (250 mL). Smeša je degazirana sa N2tri puta i zatim mešana na 25°C u trajanju od 20 min. Zatim je temperatura ostavljena da poraste do 50°C, nakon čega je usledilo dodavanje HC(OMe)3(17 mL, 0.14 mol) i TFA (1.37 g, 0.01 mol). Reakciona smeša (svetlo žuta suspenzija) je mešana na ovoj temperaturi 30 min, nakon čega je usledilo ukapavanje rastvora NaOEt u EtOH (20 tež.%, 163 g, 0.48 mol). Dobijena žućkasta gusta suspenzija je zagrevana do refluksa u trajanju od 2 h sve dok reakcija nije završena. Smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran vodom (200 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se uklonio preostali etanol. Zatim je voda (300 mL) dodata u ostatak (uz mešanje) da bi se formirao bistar braon rastvor. Rastvor je hlađen do 10°C i lagano je podešen do pH 1 sa 6N HCl. Dobijena smeša je mešana još 2 h i filtrirana. Filter kolač je ispran vodenim rastvorom HCl (pH=1), sakupljen i suspendovan u DCM (300 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, filtrirana i sušena da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 225.0 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 2,4-dihloro-6-(6-hloropiridin-2-il)-1,3,5-triazina. Postupak je bio isti kao Primer 1 Korak 3 opisan u prethodnom tekstu. LC-MS: m/z 260.9 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema 6-(6-hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Smeša 2,4-dihloro-6-(6-hloro -piridin-2-il)-1,3,5-triazina (0.27 g, 1.04 mol), (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin hidrohlorida (0.39 g, 2.6 mol) i kalijum karbonata (0.43 g, 3.1 mol) u suvom 1,4-dioksanu (2.5 mL) je mešana pod atmosferom N2na 50°C u trajanju od 36 h zatim na 100°C još 36 h sve dok se reakcija nije završila. Dobijena smeša je filtrirana kroz celit i
2
kolač je ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.61 (m, 1.5H), 5.25 (m, 0.5H), 5.09 (m, 0.5H), 4.88 (m, 1.5H), 1.54 - 1.26 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+ .
[0323] Postupak naveden u Primeru 10 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0324]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-N4-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0325]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.23 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.68 -5.20 (m, 2H), 5.18 - 4.81 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0326]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.16 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.70 - 5.13 (m, 2H), 5.09 - 4.71 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). LC-MS: m/z 415 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0327]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 - 5.12 (m, 2H), 4.98 - 4.65 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0328]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 5.49-5.63 (m, 2H), 4.72-4.89 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2N4-bis((R)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0329]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.35 (t, 1H), 7.78-7.82 (t, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 5.16-5.71 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H), 1.02-1.08 (t, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2-((R)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-N4-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0330]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30-8.35 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 5.35-5.66 (m, 2H), 4.91-5.13 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.00-2.23 (d, 3H), 1.31-1.42 (d, 1H), 1.03-1.07 (m, 6H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+ .
Jedinjenje 3,3’-((6-(6-Hloropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(azandiil))dibutannitril [0331]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.61 - 5.18 (m, 2H), 4.59-4.20 (m, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 6H). LC-MS: m/z 357 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(1-ciklopropilpropil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0332]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.08 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.66 - 0.20 (m, 8H). LC-MS (m/z): 387.2 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(diciklopropilmetil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0333]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.01 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 0.89 (m, 4H), 0.50 - 0.21 (m, 16H). LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0334]
21
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.12 (m, 2H), 4.17-3.98 (m, 2H), 2.17-1.70 (m, 16H). LC-MS: m/z 459 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0335]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.25 (m, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.37 (m, 2H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.51 - 1.98 (m, 8H), 1.85 -1.76 (m, 2H). LCMS: m/z 431.1 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(2,2-difluorociklopentil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0336]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 2.41-2.08 (m, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.66 (s, 2H). LCMS: m/z 431(M+H)+ .
Jedinjenje 2,2’-((6-(6-Hloropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(azandiil))diciklopentanol
[0337]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.30 - 5.83 (m, 1H), 5.52 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 6H), 1.51 (m, 2H). LCMS: m/z 391(M+H)+ .
Jedinjenje 6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0338]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 - 7.78 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 2.72- 2.66 (m, 4H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H), 2.22 - 2.19 (m, 4H). LCMS: m/z 483(M+H)+ .
Jedinjenje 6-(4-Hloropiridin-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0339]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 1.98-1.61 (m, 16H). LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+ . Jedinjenje 6-(5-Hloropiridin-3-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0340]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.46 - 5.06 (m, 2H), 3.78 - 3.40 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.56 - 0.38 (m, 6H), 0.29 (s, 2H). LC-MS: m/z 359 (M+H)+ .
[0341] Primer 11 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 11, navedene u daljem tekstu.
Šema 11
Korak 1. Priprema N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-((4-metoksibenzil) amino)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor 6-(6-hloropiridin-2-il)-N2 ,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (120 mg, 0.33 mmol), (4-metoksifenil)metanamina (69 mg, 0.51 mmol), BINAP (42 mg, 0.66 mmol) i t-BuONa (63 mg, 0.66 mmol) u anhidrovanom dioksanu (2 mL) na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2dodat je Pd2(dba)3(30 mg, 0.033 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je zatim mešana na 100°C preko noći, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod.
LCMS: m/z 460 (M+H)+ .
Korak 2. Priprema 6-(6-aminopiridin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1-ciklopropil etil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. N2 ,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-(4-metoksibenzilamino)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-
21
2,4-diamin (80 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u TFA (0.5 mL) pod atmosferom N2. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.54 (m, 2H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.24 - 5.30 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.95 - 0.90 (m, 2H), 0.58 - 0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 340.2 (M+H)+ .
[0342] Primer 12 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 12, navedene u daljem tekstu.
Šema 12
[0343] Korak 1. Priprema 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ol.
U smešu N<2>,N<4>-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-metoksipiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (50 mg, 0.14 mmol) i NaI (63 mg, 0.42 mmol) u anhidrovanom CH3CN (1 mL) na sobnoj temperaturi dodat je TMSC1 (46 mg, 0.42 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana 80°C u trajanju od 6 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (br s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 -5.31 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 6H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.62 - 0.21 (m, 8H). LCMS: m/z 341.2 (M+H)+ .
[0344] Primer 13 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 13, navedene u daljem tekstu.
Šema 13
[0345] Korak 1. Priprema N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-vinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U suspenziju 6-(6-hloropiridin-2-il)-N2 ,N4-bis ((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (200 mg, 0.56 mmol), 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (135 mg, 0.84 mmol) i K2CO3(154 mg, 1.11 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.8 mL) pod atmosferom N2dodat je Pd(dppf)Cl2(41 mg, 0.06 mmol) u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana na 100 °C preko noći zatim hlađena do sobne temperature i ugašena vodom. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.16 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.58 - 0.21 (m, 8H). LCMS: m/z 351.1 (M+H)+ .
[0346] Primer 14 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 14, navedene u daljem tekstu.
Šema 14
Korak 1. Priprema 6-(4,6-bis(((R)-1-ciklopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il) pikolinaldehida.
Ozon je barbotiran u rastvor N2 ,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-vinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (120 mg, 0.34 mmol) u DCM (2 mL) na -78 °C u trajanju od 1h. Pošto je višak
21
ozona prečišćen sa N2, Me2S (0.2 mL) je dodat u reakcionu smešu na 0°C. Dobijena smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LCMS: m/z 353 (M+H)+ .
Korak 2. Priprema N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinaldehida (50 mg, 0.14 mmol) u anhidrovanom DCM (2 mL) na 0°C ukapavanjem je dodat DAST (68 mg, 0.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je lagano ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(5 mL) na 0°C, zatim ekstrahovana sa DCM (40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.70 (m, 1H), 5.47 - 5.21 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.58 - 0.21 (m, 8H). LCMS: m/z 375 (M+H)+ .
[0347] Postupak naveden u Primeru 14 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0348]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (, 1H), 8.01 (br s., 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 - 7.01 (m, 1H), 5.02 - 5.55 (m, 2H), 3.95 - 4.20 (m, 2H), 2.14 (m, 8H), 1.86 - 1.98 (m, 4H), 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 475 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0349]
21
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.35 (m, 1H), 8.10 - 7.92 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.98 - 5.29 (m, 2H), 4.70 - 4.16 (m, 2H), 3.24 - 2.92 (m, 4H), 2.79 - 2.44 (m, 4H). LC-MS: m/z 419 (M+H)+ .
[0350] Primer 15 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 15, navedene u daljem tekstu.
Šema 15
Korak 1: Priprema metil 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinata. U smešu 6-(6-hloropiridin-2-il)-N<2>,N<4>-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (0.25 g, 0.7 mmol) u MeOH (10 mL) dodati su dppf (80 mg, 0.15 mmol), Pd(OAc)2(60 mg, 0.27 mmol) i Et3N (150 mg, 1.5 mmol). Reakciona smeša je degazirana i ponovo napunjena sa CO tri puta i zatim mešana pod atmosferom CO (60 psi) na 70°C u trajanju od 12 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa EtOAc (100 mL) i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio metil 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinat. 1H NMR
21
(400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (m, 1H), 8.24-8.22 (dd, 1H), 7.99-7.95 (t, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 1.92 (s,6H), 0.96-0.87 (m, 2H), 0.52-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 383 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 6-(4,6-bis(((R)-1-ciklopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinske kiseline. U smešu metil 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletil amino)-1,3,5- triazin-2-il)pikolinata (150 mg, 0.40 mmol) u vodi (2.0 mL) i THF (3.0 mL) dodat je litijum hidroksid (47 mg, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim zakišeljena vodenim rastvorom HCl (1 N) do pH 5-6 i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod. LCMS: m/z 367 (M-H)-.
Korak 3: Priprema 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinamida. U ledeno hladnu smešu 6-(4,6-bis(((R)-1-ciklopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinske kiseline (120 mg, 0.32 mmol) u suvom DCM (5.0 mL) i DMF (0.1 mL) ukapavanjem je dodat oksalil hlorid (65 mg, 0.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim tretirana amonijakom. Dobijena smeša je mešana 10 min na 0°C, i zatim koncentrovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinamid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.59 (s, 1H), 9.30-9.14 (m, 3H), 8.58-8.30 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 3.77-3.54 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.50-0.30 (m, 8H). LCMS: m/z 368 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinonitrila. U smešu 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il)pikolinamida (36 mg, 0.1 mmol) u suvom piridinu (3.0 mL) dodat je fosfor trihlorid (0.1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 6-(4,6-bis((R)-1-ciklopropiletilamino)-1,3,5-triazin-2-il) pikolinonitril. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.48 (m, 1H), 8.24-8.22 (t, 1H), 7.73-7.71 (dd, 1H), 5.46-5.14 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 6H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.46-0.20 (m, 8H). LCMS: m/z 350 (M+H)+ .
[0351] Primer 16 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 16, navedene u daljem tekstu.
Šema 16
21
Korak 1: Priprema 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina. U ledeno-hladan rastvor 2,3,6-trifluoropiridina (1.0 g, 7.5 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je hidrazin hidrat (0.75 g, 15.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i zatim zagrevana na refluksu u trajanju od 2 h. Pošto je hlađena do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridin. LC-MS (m/z): 146 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 2-bromo-3,6-difluoropiridina. U mešani rastvor 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina (1.1 g, 7.0 mmol) u hloroformu (20 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodavan brom (1.8 g, 11.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 1.5 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 2-bromo-3,6-difluoropiridin. LC-MS: m/z 194 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema metil 3,6-difluoropikolinata. U rastvor 2-bromo-3,6-difluoropiridina (0.8 g, 4.1mmol) u MeOH (10 mL) dodati su dppf (0.3 g, 0.56 mmol), Pd(OAc)2(0.1 g, 0. 45 mmol) i Et3N (1.6 mL, 8.2 mmol). Suspenzija je degazirana i ponovo napunjena atmosferom CO tri puta. Dobijena smeša je mešana pod atmosferom CO (60 psi) na 70°C u trajanju od 12 h, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa EtOAc (150 mL) i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio metil 3,6-difluoropikolinat. LC-MS: m/z 174 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin. U suspenziju N1 ,N5-bis(4,4-difluorociklo heksil)-biguanida (167 mg, 0.50 mmol) i metil 3,6-difluoropikolinata (130 mg, 0.75 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NaOMe (81 mg, 1.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4,
21
i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio N2 ,N4-bis (4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.61 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.46-5.10 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 8H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.73-1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 461 (M+H)+ .
[0352] Primer 17 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 17, navedene u daljem tekstu.
Šema 17
Korak 1: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinil piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor N2 ,N4-bis(4,4-difluoro -cikloheksil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (230 mg, 0.50 mmol) u THF (20 mL) dodat je hidrazin hidrat (150 mg, 3.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C u trajanu od 2.5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana vodom. Organska faza je odvojena, sušena preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS (m/z): 473.2 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 6-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluoro cikloheksil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor N2 ,N4-bis(4,4-difluoro-cikloheksil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (47 mg, 0.1 mmol) u metanolu (5.0 mL) dodat je Raney Ni (100 mg). Reakciona smeša je mešana pod atmosferom H2preko noći na sobnoj temperaturi, zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 12H), 1.76-1.68 (m, 4H). LC-MS: m/z 458.2 (M+H)+ .
[0353] Primer 18 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 18, navedene u daljem tekstu.
Šema 18
22
[0354] Korak 1: Priprema 6-(4,6-bis((4,4-difluorocikloheksil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)-5-fluoropiridin-2-ola. Smeša N<2>,N<4>-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,6 -difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (100 mg, 0.22 mmol) u konc. HCl (5.0 mL) je mešana na 100°C preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 1H), 5.47-5.17 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 2.11-1.66 (m, 16H). LCMS: m/z 459 (M+H)+ .
[0355] Primer 19 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 19, navedene u daljem tekstu.
Šema 19
Korak 1: Priprema N1,N5-bis(3,3-difluorociklopentil)-biguanida. Smeša 3,3-difluorociklopentanamin hidrohlorida (3 g, 19.1 mmol) i natrijum dicijanamida (1.7 g, 19.1 mmol) zagrevana je na 160°C u trajanju od 1 h. Dobijeni proizvod je rastvoren u MeOH zatim filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 310.2 (M+H)<+>. Korak 2: Priprema etil 6-ciklopropilpikolinat. U smešu etil 6-bromopikolinata (200 mg, 0.87 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (149 mg, 1.74 mmol) u toluenu (15 mL) dodati su K3PO4(369 mg, 1.74 mmol) i dihloro(difenilfosfinoferocen)paladijum (11 mg, 0.017 mmol). Dobijena smeša je mešana pod atmosferom N2na 100°C preko noći, zatim hlađena do sobne temperature i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 192.1 (M+H)+ .
Korak 3: 6-(6-ciklopropilpiridin-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin. U smešu N<1>,N<5>-bis(3,3-difluorociklopentil)-biguanida (50 mg, 0.16 mmol) i etil 6-ciklopropilpikolinata (62 mg, 0.33 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je NaOMe (44 mg, 0.80 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, i sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan, i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.33 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.25-7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 5.90-5.79 (m, 1H), 4.74-4.45 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 8H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.25-1.01 (m, 2H). LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+ .
[0356] Postupak naveden u Primeru 19 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje 6-(6-Ciklopropilpiridin-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0357]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.16 - 1.74 (m, 16H), 1.25 (s, 2H), 1.02 (s, 2H), 0.87 (m, 1H). LCMS: m/z 465 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-metilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0358]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.181 - 8.11 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.46 - 5.07 (m, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 9H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 3H). LCMS: m/z 439 (M+H)+ .
[0359] Primer 20 Priprema simetričnih di-alifatičnih jedinjenja triazina formule M.
Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 20, navedene u daljem tekstu.
Šema 20
Korak 1: Priprema metil 6-(trifluorometil)pirazin-2-karboksilata. U smešu 2-hloro-6-(trifluorometil)pirazina (1 g, 5.5 mol) u MeOH (5.5 mL) dodat je dppf (0.16 g, 0.29 mmol), Pd(OAc)2(0.1 g, 0.44 mmol) i Et3N (0.12 mL, 8.2 mmol). Suspenzija je degazirana pod vakuumom i zatim ponovo napunjena sa CO tri puta. Dobijena smeša je mešana pod atmosferom CO (80 psi) na 70°C u trajanju od 2 dana sve dok reakcija nije završena. Smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom na 30°C. U ostatak je dodat EtOAc (150 mL). Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 207 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona. Postupak je isti kao Primer 1 Korak 2 opisan u prethodnom tekstu. LC-MS: m/z 260 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema 2,4-dihloro-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin. U rastvor 6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona (2.8 g, 0.011 mol) u POCl3(30 mL) dodat je Et3N (0.3 mL). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 16 h sve dok se reakcija nije završila. Dobijena smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 296 (M+H)<+>.
22
Korak 4: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Postupak je isti kao Primer 1 Korak 4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 5.49-5.15 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 2.17-1.58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+ .
[0360] Postupak naveden u Primeru 20 u prethodnom tekstu je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0361]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.68 - 5.37 (m, 2H), 4.71 -4.53 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.32 - 1.85 (m, 10H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+ .
N2,N4-bis((R)-3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0362]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77-9.71 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 5.68-5.37 (m, 2H), 5.54-4.72 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.17-2.13 (m, 6H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+ .
N2,N4-bis((S)-3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0363]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.70 -5.38 (m, 2H), 4.83 -4.38 (m, 2H), 2.80 - 1.76 (m, 12H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+ .
N2-((R)-3,3-difluorociklopentil)-N4-((S)-3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil) pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0364]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 9.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.68 -5.37 (m, 2H), 4.81 -4.40 (m, 2H), 2.79 - 1.73 (m, 12H). LC-MS: m/z 466 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0365]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.84 - 5.49 (m, 2H), 4.53 - 4.37 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.70-2.57 (m, 4H). LC-MS: m/z 438 (M+H)+ .
22
6-(6-(Trifluorometil)pirazin-2-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0366]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 5.22-4.88 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 6H). LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+ .
N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0367]
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.86-9.69 (m, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.68-8.28 (m, 2H), 5.04-4.71 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 4H), 0.97-0.90, 6H). LC-MS: m/z 478.1 (M+H)+ .
[0368] Primer 21 Priprema simetričnih di-alifatičnih jedinjenja triazina formule N.
Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 21, navedene u daljem tekstu.
Šema 21
22
Korak 1: Priprema 1-(6-hloropirazin-2-il)etanola. U rastvor metil 6-formilpirazin-2-karboksilata (590 mg, 4.15 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) na -5°C ukapavanjem je dodavan CH3MgBr (2.1 mL, 6.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl na 0°C i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 159.0 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 1-(6-hloropirazin-2-il)etanona. U rastvor 1-(6-hloropirazin-2-il) etanola (370 mg, 2.3 mmol) u DCM (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je DMP (1.5 g, 3.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h, zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H). LC-MS: m/z 157.1 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema metil 6-acetilpirazin-2-karboksilat. U rastvor 1-(6-hloropirazin-2-il)etanona (260.0 mg, 1.7 mmol) u MeOH (3 mL) dodati su dppf (94.0 mg, 0.17 mmol), Pd(OAc)2(20 mg, 0.1 mmol) i Et3N (0.4 mL, 2.6 mmol). Smeša je mešana pod atmosferom CO (60 psi) na 60°C preko noći. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 181.0 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema metil 6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-karboksilata. U rastvor metil 6-acetilpirazin-2-karboksilata (240 mg, 1.3 mmol) u anhidrovanom DCM (3 mL) na 0°C lagano je dodavan DAST (0.86 mL, 6.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim ugašena hladnim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3na 0°C i ekstrahovana sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 203.1 (M+H)<+>.
22
Korak 5: Priprema 6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona.
Postupak je isti kao Primer 1 Korak 2 opisan u prethodnom tekstu. LC-MS: m/z 256.1 (M+H)+ .
Korak 6: Priprema 2,4-dihloro-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina. Postupak je isti kao Primer 1 Korak 3 opisan u prethodnom tekstu. LC-MS: m/z 292.0 (M+H)+ .
Korak 7: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Postupak je isti kao Primer 1 Korak 4 opisan u prethodnom tekstu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.79 - 1.55 (m, 8H). LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+ .
[0369] Postupak naveden u Primeru 21 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0370]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (m, 1H), 9.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.70 -4.52 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.32 - 2.08 (m, 10H), 1.90 - 1.74 (m, 3H). LC-MS: m/z 462.2 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(1,1-difluoroetil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0371]
22
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62-9.57 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 5.75-5.44 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.65-2.61
(m, 4H), 2.17-2.08 (m, 3H). LC-MS: m/z 434.2 (M+H)+ .
[0372] Primer 22 Priprema simetričnih di-alifatičnih jedinjenja triazina formule O.
Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 22, navedene u daljem tekstu.
Šema 22
Korak 1: Priprema 2-(metoksikarbonil)pirazin 1-oksida. U rastvor metil pirazin-2-karboksilata (10.0 g, 70 mmol) u 1,2-dihloroetanu (120 mL) dodata je 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (25.0 g, 140 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C preko noći. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je sušen preko anhidrovanog K2CO3i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa heksanom i filtriran i sušen da bi se dobio 2-(metoksikarbonil)pirazin 1-oksid. LC-MS: m/z 155.0 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema metil 6-hloropirazin-2-karboksilata. Smeša 2-(metoksikarbonil)pirazin 1-oksida (4.8 g, 30 mmol) u SOCl2(50 mL) je mešana na 85°C preko noći. Smeša je hlađena do
22
sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovan sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio metil 6-hloropirazin-2-karboksilat.<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1 H), 4.84 (s, 2H), 3.01 (s, 1H). LC-MS: m/z 173.0 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema (6-hloropirazin-2-il)metanola. U rastvor metil 6-hloropirazin-2-karboksilata (2.0 g, 11.6 mmol) u vodi (20 mL) na 0°C u porcijama je dodavan NaBH4(2.3 g, 58.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 30 min, a zatim je dodat zasićeni vodeni rastvor K2CO3(40 mL) i EtOH (20 mL). Dobijena smeša je mešana još 1 h i ekstrahovana sa EA (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio (6-hloropirazin-2-il)metanol. LC-MS: m/z 145.0 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema 6-hloropirazin-2-karbaldehida. U rastvor (6-hloropirazin-2-il)metanola (600 mg, 4.2 mmol) u DCM (10 mL) dodat je Dess-Martin reagens (2.6 g, 6.3 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 6-hloropirazin-2-karbaldehid. LC-MS: m/z 143.0 (M+H)+ .
Korak 5: Priprema metil 6-formilpirazin-2-karboksilata. U smešu 6-hloropirazin-2-karbaldehida (1.0 g, 7.0 mmol) u MeOH (10 mL) dodati su dppf (388 mg, 0.7 mmol), Pd(OAc)2(90 mg, 0.4 mmol) i Et3N (1.5 mL, 10.5 mmol). Suspenzija je mešana pod atmosferom CO (60 psi) na 60°C preko noći. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio metil 6-formilpirazin-2-karboksilat. LC-MS: m/z 167.0 (M+H)+ .
Korak 6: Priprema metil 6-(difluorometil)pirazin-2-karboksilata. U smešu metil 6-formilpirazin-2-karboksilata (4.1 g, 24.7 mmol) u anhidrovanom DCM (40 mL) na 0°C lagano je dodavan DAST (16.3 mL, 123.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, zatim ugašena hladnim zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3na 0 °C i ekstrahovala sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 189.0 (M+H)<+>.
Korak 7: Priprema 6-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona. U posudu osušenu na plamenu sa tri grlića i okruglim dnom dodat je biuret (659 mg, 6.4 mmol) i metil 6-(difluorometil)pirazin-2-karboksilat (1.0 g, 5.3 mmol), zatim je dodat EtOH (12 mL). Smeša je degazirana i ponovo napunjena sa N2tri puta. Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 20 min, i zatim zagrevana do 50°C. Zatim su HC(OMe)3(0.7 mL, 6.4 mmol) i TFA (0.04 mL, 0.53 mmol)
2
dodati u gore navedenu smešu. Smeša (bledo žuta suspenzija) je mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 30 min, nakon čega je usledilo ukapavanje rastvora NaOEt u EtOH (20 tež.%, 7.2 g, 21.2 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 2 h, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran vodom (10 mL) i koncentrovan ponovo da bi se uklonio preostali etanol. Krajnji ostatak je suspended u vodi (30 mL), hlađen do 10°C kada je kiselost podešena do pH=1 sporim dodavanjem 6N HCl (čvrsta supstanca se istaložila), i zatim mešan u trajanju od 2h. Smeša je filtrirana i filter kolač je ispran vodenim rastvorom HCl (pH=I). Čvrsta supstanca je sakupljena i suspendovana u DCM (30 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h i zatim ponovo filtrirana. Filter kolač je sakupljen i sušen da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 242.0 (M+H)<+>.
Korak 8: Priprema 2,4-dihloro-6-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazina. Postupak je isti kao Primer 1 Korak 3 opisan u prethodnom tekstu. LC-MS: m/z 2782.0 (M+H)+ .
[0373] Korak 8: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Postupak je isti kao Primer 1 Korak 4 opisan u prethodnom tekstu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.53 - 5.12 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.23 - 1.67 (m, 16H). LC-MS: m/z 476.2 (M+H)+ .
[0374] Postupak naveden u Primeru 22 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0375]
2 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.03-6.76 (m, 1H), 5.63-5.35 (m, 2H), 4.73-4.55 (m, 2H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.13-1.57 (m, 6H). LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0376]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72-9.67 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.76-5.48 (m, 2H), 4.54-4.38 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.66-2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420.1 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0377]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.76 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.07 m, 4H), 2.61 (m, 4H). LC-MS: m/z 420 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0378]
2 2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (m, 9H), 1.83 (m, 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+ .
N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(4-(difluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0379]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (m, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 6.91-6.64 (m, 1H), 5.72-5.20 (m, 2H), 4.26-4.02 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 8H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+ .
[0380] Primer 23 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 23, navedene u daljem tekstu.
Šema 23
[0381] Korak 1: Priprema 6-(6-hloropirazin-2-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorociklo heksil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U smešu metil 6-hloropirazin-2- karboksilata (300 mg, 1.74 mmol) i N<1>,N<5>-di-(4,4-difluorocikloheksanamin)-biguanida (700 mg, 2.10 mmol) u MeOH (8 mL) dodat je MeONa (340 mg, 6.28 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim podeljena između EtOAc (30 mL) i H2O (30 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 - 9.32 (m, 1H), 8.93 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 - 7.59 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 2.08 -1.60 (m, 16H). LCMS: m/z 460 (M+H)+ .
2
[0382] Postupak naveden u Primeru 23 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
6-(6-Hloropirazin-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0383]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.65 (d, 2H), 4.53-4.37 (m, 2H), 3.07-2.60 (m, 8H). LC-MS: m/z 432 (M+H)+ .
6-(6-Hloropirazin-2-il)-N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0384]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 5.69-5.36 (m, 2H), 4.70-4.52 (m, 2H), 2.65-2.05 (m, 12H). LCMS: m/z 404 (M+H)+ .
6-(6-hloropirazin-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0385]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 5.61-5.24 (m, 2H), 5.01 - 4.78 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 6H). LCMS: m/z 416(M+H)+ .
[0386] Primer 24 Priprema simetričnih di-alifatičnih jedinjenja triazina formule P.
Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 24, navedene u daljem tekstu.
2 4
Šema 24
Korak 1: Priprema metil 2-(trifluorometil)pirimidin-4-karboksilata. U rastvor 4-hloro-2-(trifluorometil)pirimidina (10 g, 54.9 mmol) u MeOH (60 mL) dodat je dppf (3.0 g, 5.5 mmol), Pd(OAc)2(630 mg, 2.8 mmol) i Et3N (11.4 mL, 41.2 mmol). Smeša je mešana pod atmosferom CO (60 psi) na 60°C preko noći. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 207.0 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4(1H,3H)-diona.
Postupak je isti kao Primer 1 Korak 2 opisan u prethodnom tekstu. LC-MS: m/z 260.0 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema 2,4-dihloro-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin. Postupak je isti kao Primer 1 Korak 3 opisan u prethodnom tekstu. LC-MS: m/z 296.0 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. Postupak je isti kao Primer 1 Korak 4 opisan u prethodnom tekstu.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 5.54 - 5.19 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 2.29 - 1.73 (m, 16H). LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+ .
[0387] Postupak naveden u Primeru 24 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
2
N2,N4-bis(3,3-difllorociklopentil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0388]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06-9.10 (m, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 5.66-5.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52-4.70 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 8H), 1.67-1.87 (m, 2H). LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0389]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (m, 1H), 8.51 - 8.37 (m, 1H), 5.93 - 5.48 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 - 2.49 (m, 4H). LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+ .
6-(2-(Trifluorometil)pirimidin-4-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0390]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (m, 1H), 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.32 (m, 2H), 5.16 -4.79 (m, 2H), 1.43 (m, 6H). LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+ .
N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0391]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.78 - 5.22 (m, 2H), 4.97 -4.63 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 6H). LC-MS: m/z 478.1 (M+H)+ .
N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
[0392]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.64 - 5.16 (m, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 2.28 - 1.52 (m, 16H). LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0393]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 5.87 (d, 2H), 4.58-4.53 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.87-1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 466.2 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0394]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (m, 1H), 8.64 - 8.00 (m, 3H), 4.46 - 4.10 (m, 2H), 3.07 -2.83 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 4H). LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+ .
N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0395]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 0.6H), 7.74-7.73 (m, 0.6H), 5.63-5.43 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 1.27-1.26 (m, 8H), 0.90 (m, 2H), 0.50-0.26 (m, 8H). LCMS: m/z 394 (M+H)+ .
2
N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(4-(2-metoksietil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0396]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83-8.82 (m, 1H),7.40-7.39 (m, 1H),5.60-5.58 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 2H), 3.81-3.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, J = 8 Hz,2 H), 2.11-2.05 (m, 8H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H). LC-MS: m/z 484 (M+H)+ .
[0397] Primer 25 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 25, navedene u daljem tekstu.
Korak 1: Priprema etil 2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilata. U rastvor 2,2,2-trifluoroacetamida (1.42 g, 12.6 mmol) u suvom THF (60 mL) dodat je Lawesson-ov reagens (3.06 g,7.56 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 18 h i zatim hlađena, zatim je dodat etil 3-bromo-2-oksopropanoat (1.6 mL, 12.6 mmol). Smeša je refluksovana još 18 h i zatim hlađena do sobne temperature. Dobijena smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio etil 2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H) 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 226 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema N1,N5-bis (3,3-difluorociklobutil)-biguanida. Smeša 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorida (3.024 g, 0.021 mol) i NaN(CN)2(890 mg, 0.01 mol) je
2
snažno mešana na 160°C u trajanju od 2 h, zatim hlađena do sobne temperature. Dobijena smeša je rastvorena u MeOH i filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 282 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U smešu N<1>,N<5>-bis(3,3-difluoro ciklobutil)-biguanida (60 mg, 0.22 mmol) u MeOH (5 mL) dodati su etil 2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilat (58.5 mg, 0.26 mmol) i NaOMe (23.7 mg, 0.44 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 48 h, zatim podeljena između EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio N2 ,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01-6.74 (m, 1H), 5.74-5.43 (m, 2 H), 4.45-4.32 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.63-2.48 (m, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+ .
[0398] Postupak naveden u Primeru 25 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0399]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 5.42 - 5.07 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 13H), 1.67 - 1.57 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
24
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.66 - 5.34 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.31 - 2.04 (m, 8H), 1.86 - 1.80 (m, 2H). LCMS: m/z 471 (M+H)+ .
6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0401]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 5.81 - 5.31 (m, 2H), 5.01 - 4.83 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+ .
N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0402]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (m, 1H), 5.41-5.09 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 2H), 2.28 - 1.66 (m, 16H). LC-MS: m/z 499 (M+H)+ .
N2,N1-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (m, 1H), 6.73-6.38 (m, 2H), 4.46-4.36 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.61 (s, 4H). LC-MS: m/z 443 (M+H)+ .
6-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)-N2,N4-bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0404]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 1H), 5.57-5.12 (m, 2H), 4.97-4.49 (m, 2H), 1.36-1.25(m,6H). LCMS: m/z 455 (M+H)+ .
N2,N1-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(2-metiloksazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0405]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 5.27 - 4.92 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 - 1.79 (m, 12H), 1.63 - 1.54 (m, 4H). LCMS: m/z 429 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(2-metiloksazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0406]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1H), 5.66 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 4H), 2.60 (m, 7H).LC-MS: m/z 373 (M+H)+ .
N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(5-metilizoksazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0407]
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.52 - 6.48 (m, 1H), 5.44- 5.09 (m, 2H), 4.15- 3.96 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 13H), 1.70 - 1.63 (m, 3H). LCMS: m/z 429 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(5-metilizoksazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0408]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.51 (m, 1H), 5.86 - 5.33 (m, 2H), 4.65 - 4.13 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 6.2, 5.4 Hz, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). LC-MS: m/z 373 (M+H)+ .
[0409] Primer 26 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 26, navedene u daljem tekstu.
24
Korak 1: Priprema etil 2-bromotiazol-4-karboksilata. U rastvor etil 2-aminotiazol-4-karboksilata (15.0 g, 87.1 mmol) u MeCN (100 mL) dodat je izoamil nitrit (24.5 g, 209 mmol) i CuBr2(27.5 g, 122 mmol). Smeša je mešana na 70°C preko noći, zatim hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (200 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio etil 2-bromotiazol-4-karboksilat. LC-MS: m/z 236 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 2-bromotiazol-4-karboksilne kiseline. U rastvor etil 2-bromotiazol-4-karboksilata (18.0 g, 76.0 mmol) u THF (90 mL) i H2O (90 mL) dodat je LiOH (4.8 g, 114 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 150 mL). Vodeni sloj je odvojen, podešen do pH 2-3 sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, i filtriran. Čvrsta supstanca je sakupljena i sušena pod visokim vakuumom da bi se dobila 2-bromotiazol-4-karboksilna kiselina. LC-MS: m/z 206 (M-H)- .
Korak 3: Priprema 2-bromo-N-metoksi-N-metiltiazol-4-karboksamida. U rastvor 2-bromotiazol-4-karboksilne kiseline (11.4 g, 55.0 mmol) u DCM (100 mL) dodati su N,O-dimetilhidroksilamin (6.9 g, 71.0 mmol), HATU (27.0 g, 71.0 mmol) i DIPEA (21.2 g, 164.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim ugašena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 2-bromo-N-metoksi-N-metiltiazol- 4-karboksamid. LC-MS: m/z 251 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema 1-(2-bromotiazol-4-il)etanon. U rastvor 2-bromo-N-metoksi-N-metiltiazol-4-karboksamida (6.8 g, 27.0 mmol) u THF (60 mL) pod atmosferom N2na 0°C lagano je ukapavan MeMgBr (9.9 mL, 29.7 mmol, 3M u THF). Smeša je lagano zagrevana do sobne temperature i mešana na ovoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 1-(2-bromotiazol-4-il)etanon. LC-MS: m/z 206 (M+H)+ . Korak 5: Priprema metil 4-acetiltiazol-2-karboksilata. U rastvor 1-(2-bromotiazol-4-il)etanona (340 mg, 1.65 mmol) u MeOH (10 mL) dodati su Pd(OAc)2(20.0 mg, 0.08 mmol), dppf (95.0 mg, 0.16 mmol) i Et3N (250 mg, 2.5 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C pod atmosferom CO (0.4 mPa) preko noći. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio metil 4-acetiltiazol-2-karboksilat. LC-MS: m/z 186 (M+H)+ .
Korak 6: Priprema metil 4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-karboksilata. U rastvor 4-acetiltiazol-2-karboksilata (200 mg, 1.07 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C lagano je ukapavanjem dodavan DAST (1.64 g, 10.2 mmol). Smeša je zatim zagrevana do sobne temperature i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je lagano ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio metil 4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-karboksilat. LC-MS: m/z 208 (M+H)+ .
Korak 7: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U smešu N<1>,N<5>-bis(3,3-difluoro ciklobutil)-biguanida (60 mg, 0.22 mmol) u MeOH (5 mL) dodati su etil 4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-karboksilat (50 mg, 0.26 mmol) i NaOMe (23.7 mg, 0.44 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 48 h, i zatim podeljena između EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio N2 ,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(4-(1,1-difluoroetil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.05 (d, J = 49.4 Hz, 2H), 2.30 - 2.01 (m, 11H), 1.94 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 1.81 - 1.68 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+ .
24
[0410] Postupak naveden u Primeru 26 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(2-(1,1-difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0411]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.58 (m, 16H). LC-MS: m/z 494 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(2-(1,1-difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0412]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.36 (m, 1H), 5.54 - 5.24 (m, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.02 (m, 11H), 1.82 - 1.75 (m, 2H) .LCMS: m/z 467(M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(2-(1,1-difluoroetil)tiazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0413]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 - 8.36 (m, 1H), 5.71 - 5.36 (m, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 3.61(s, 4H), 2.24 - 2.03 (m, 3H). LCMS: m/z 439 (M+H)+ .
24
[0414] Primer 27 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 27, navedene u daljem tekstu.
Šema 27
Korak 1: Priprema 2-bromotiazol-4-karbaldehida. U smešu 2-bromo-N-metoksi-N-metil tiazol-4-karboksamida (10 g, 0.04 mol) u THF (80 mL) na -78°C lagano je dodavan DIBAL-H (7.35 g, 0.052 mol). Reakciona smeša je mešana na -78 °C u trajanju od 2 h, zatim je podešen pH do 5-6. Smeša je podeljena između EtOAc (80 mL) i H2O (60 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (40 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 192 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 2-bromo-4-(difluorometil)tiazola. U smešu 2-bromotiazol-4-karbaldehida (0.764 g, 0.004 mol) u DCM (7 mL) na 0°C ukapavanjem je dodavan DAST (3.22 g, 0.02 mol). Smeša je mešana na 25 °C u trajanju od 48 h, zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i podešen je pH do 8 - 10. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 214 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema metil 4-(difluorometil)tiazol-2-karboksilata. Smeša 2-bromo-4-(difluorometil)tiazola (0.6 g, 2.82 mmol), dppf (0.14 g, 0.28 mmol), Et3N (0.43 g, 4.23 mmol) i Pd(OAc)2(0.13 g, 0.56 mmol) u MeOH (10 mL) je mešana na 60 °C pod atmosferom CO u trajanju od 16 h. Dobijena smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan i ostatak je podeljen između DCM (30 mL) i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom (30 mL), sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 194 (M+H)<+>.
24
Korak 4: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(4-(difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U suspenziju N1 ,N5-bis(3,3-difluorociklobutil)-biguanida (45 mg, 13.3 mmol) i metil 4-(difluorometil)tiazol-2 -karboksilata (40 mg, 20.7 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je NaOMe (20 mg, 37.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.94-6.67 (t, 1H), 5.40-5.08 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 8H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.62-1.54 (m, 4H). LC-MS: m/z 481 (M+H)+ .
[0415] Postupak naveden u Primeru 27 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(4-(difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0416]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 2H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 4H). LCMS: m/z 425 (M+H)+ .
N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(4-(difluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0417]
24
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.04 - 6.76 (m, 1H), 5.65 - 5.36 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 2.66 - 1.85 (m, 12H). LCMS: m/z 453 (M+H)+ .
[0418] Primer 28 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 28, navedene u daljem tekstu.
Korak 1: Priprema 5-fenil-1,3,4-oksatiazol-2-ona. U rastvor benzamida (200 mg, 1.65 mmol) u toluenu (2 mL) pod atmosferom N2dodat je karbonil hlorid tiohipohlorit (0.16 mL, 1.98 mmol). Smeša je mešana na 120°C u trajanju od 3 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature, zatim ugašena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 180 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-karboksilata. Smeša 5-fenil-1,3,4-oksatiazol-2-ona (270 mg, 1.5 mmol) i etil karbonocijanidata (790 mg, 6.0 mmol) u DCE (2 mL) je mešana u hermetički zatvorenoj bočici pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C u trajanju od 0.5 h. Dobijena smeša je koncentrovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 235 (M+H)<+>.
24
Korak 3: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U smešu N<1>,N<5>-bis(4,4-difluoro cikloheksil)-biguanida (90 mg, 0.27 mmol) i etil 3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-karboksilata (75 mg, 0.32 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je NaOMe (43 mg, 0.8 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 3H), 5.68 - 5.01 (m, 2H), 4.27 -3.87 (m, 2H), 2.26 - 1.63 (m, 8H). LC-MS: m/z 508.2 (M+H)+ .
[0419] Postupak naveden u Primeru 28 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0420]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 - 5.10 (m, 2H), 4.20 - 3.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23 - 1.63 (m, 16H). LC-MS: m/z 446 (M+H)+ .
[0421] Primer 29 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 29, navedene u daljem tekstu.
Šema 29
2
[0422] Korak 1. Priprema 6-hloro-N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor 2,4,6-trihloro-1,3,5-triazina (2 g, 10.9 mmol) u acetonu (35 mL) dodati su (S)-1-ciklopropiletanamin hidrohlorid (2.7 mg, 22.8 mmol), DIPEA (3.5 mg, 27 mmol) i CsF (3.3 mg, 21.8 mmol). Smeša je mešana na 50°C preko noći, i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 282 (M+H)+ .
[0423] Korak B. Priprema N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin. U ledeno-hladan rastvor 4-metil-1H-pirazola (207 mg, 1.07 mmol) u suvom THF (5 mL) lagano je dodavan NaH (34 mg, 1.42 mmol) tokom 30 min, zatim je dodat rastvor 6-hloro-N2 ,N4-bis((R)-1-ciklo-propiletil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (200 mg, 0.71 mmol) u THF (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim koncentrovana i prečišćena pomoću standardnih postupaka da bi se dobio N<2>,N<4>-bis((R)-1-ciklopropiletil) -6-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.50 - 5.12 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.54 - 0.32 (m, 6H), 0.26 (d, J= 4.1 Hz, 2H). LC-MS: m/z 328 (M+H)+ .
[0424] Postupak naveden u Primeru 29 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(4-jodo-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0425]
2 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.49 - 5.20 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.90 (s, 2H), 0.55 - 0.24 (m, 8H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(4-Hloro-1H-pirazol-1-il)-N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0426]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 - 8.38 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 13H), 1.86 - 1.73 (m, 1.2H), 1.68 - 1.61 (m, 1.8H). LCMS: m/z 448 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0427]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.63 - 5.23 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.58 - 0.26 (m, 8H). LC-MS: m/z 382 (M+H)+ .
2 2
Jedinjenje 6-(3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2,N4-bis(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0428]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.77 - 5.30 (m, 2H), 5.05 -4.78 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 6H). LC-MS: m/z 438.1(M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0429]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.57 (m, 1H), 7.80 - 5.29 (m, 3H), 4.76 - 4.69 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 6H). LCMS: m/z 466 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0430]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.74 - 5.44 (m, 2H), 4.76 - 4.47 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 2.31 (m, 8H), 1.81 - 1.86 (m, 2H). LCMS: m/z 454 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0431]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.50 (m, 1H), 8.13 - 7.76 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 - 3.92 (m, 2H), 2.14 - 1.82 (m, 12H), 1.62 (s, 4H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0432]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 - 8.50 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.85 - 5.52 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.05 - 3.12 (m, 4H), 2.50 - 2.67 (m, 4H). LCMS: m/z 426 (M+H)+ .
2 4
[0433] Primer 30 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 30, navedene u daljem tekstu.
Šema 30
Korak 1: Priprema metil 1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata. U rastvor 1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (504 mg, 4 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je SOCl2(1.4 mL, 20 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovan da bi se dobio metil 1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat. LC-MS: m/z 141 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor N1 ,N5-bis(4,4-difluoro cikloheksil)-biguanida (120 mg, 0.36 mmol) i metil 1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (60 mg, 0.43 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je NaOMe (28 mg, 1.07 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio N2 ,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.75 - 4.94 (m, 2H), 4.28 -3.85 (m, 5H), 2.26 - 1.54 (m, 16H). LC-MS: m/z 428 (M+H)+ .
[0434] Postupak naveden u Primeru 30 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(1H-pirazol-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0435]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.55 - 4.84 (m, 2H), 4.15 - 3.80 (m, 2H), 2.05 - 1.56 (m, 16H). LC-MS: m/z 414 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklopentil)-6-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0436]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 5.65-5.07 (m, 2H), 4.63-4.61 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.09-1.92 (m, 9H). LC-MS: m/z 400.1 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(3,3-difluorociklobutil)-6-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0437]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 6.49-6.34 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.69-2.49 (m, 8H). LCMS: m/z 372 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0438]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67-7.66 (m, 1H), 6.26-5.84 (m, 1H), 5.11-4.81 (m, 1H), 3.49-3.11(m, 7H), 2.48 (s, 2H), 2.10-1.66 (m, 12H). LC-MS: m/z 428.3 (M+H)+ .
[0439] Primer 31 Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 31, navedene u daljem tekstu.
Šema 31
Korak 1: Priprema 4-jodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazola. U rastvor 3-(trifluorometil)-1H-pirazola (500 mg, 3.7 mmol) u 50% H2SO4na 0 °C dodat je NIS (992 mg, 4.4 mmol). Suspenzija je mešana na 0°C u trajanju od 10 min i zatim na sobnoj temperaturi 3 h. Dobijena smeša je ugašena vodom (50 mL) i zatim mešana preko noći. Talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobio 4-jodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. LC-MS: m/z 263 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazola. U smešu 4-jodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazola (100 mg, 0.38 mmol) i (4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (397 mg, 0.57 mmol) u DMF (3 mL) dodati su 1,1’-bis -(difenilfosfino)ferocenpaladijum(II)dihlorid dihlorometn kompleks (31 mg, 0.04 mmol) i kalijum acetat (509 mg, 0.76). Reakciona smeša je mešana na 90 °C u trajanju od 2 h, zatim ugašena vodom i ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su isprani
2
fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani da bi se dobio 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. LC-MS: m/z 263 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor 6-hloro-N2 ,N4-bis (4,4-difluorocikloheksil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (145 mg, 0.38 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazola (100 mg, 0.38 mmol) u DME (3 mL) i H2O (1 mL) dodati su K2CO3(158 mg, 1.15 mmol) i Pd(PPH3)4(44 mg, 0.04 mmol) pod atmosferom N2. Smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 h, i zatim filtrirana. Filtrat je podeljen između EtOAc i H2O. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio N2 ,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 7.47 (m, 3H), 7.29 - 7.00 (m, 1H), 4.11 - 3.76 (m, 2H), 2.19 - 1.46 (m, 16H). LC-MS: m/z 482 (M+H)+ .
[0440] Postupak naveden u Primeru 31 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-N2-metil-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0441]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.44 (m, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.35 - 2.02 (m, 6H), 2.03 - 1.66 (m, 10H). LC-MS: m/z 496 (M+H)+ .
2
Jedinjenje N2,N4-bis(4,4-difluorocikloheksil)-6-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0442]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.37 (m, 1H), 5.18 - 4.88 (m, 2H), 4.01 - 3.79 (m, 5H), 2.21 - 1.46 (m, 16H). LC-MS: m/z 496 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0443]
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 1.21 (d, J = 4 Hz, 6H), 0.96 (s, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 6H), 0.14 (s, 2H). LCMS: m/z 393 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0444]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 - 8.82 (m, 1H), 8.68 - 8.28 (m, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 1.36 (m, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.67 - 0.48 (m, 4H), 0.34 (m, 4H). LCMS: m/z 393 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(2,5-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin [0445]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.55 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 5.8 Hz, 2H), 5.43 - 5.02 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.27 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.55 - 0.37 (m, 6H), 0.30 -0.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 360 (M+H)+ .
Jedinjenje N2,N4-bis((R)-1-ciklopropiletil)-6-(3-(trifluorometoksi)fenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0446]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.56- 0.41 (m, 6H), 0.28 (s, 2H). LCMS: m/z 408 (M+H)+ .
Jedinjenje 3-(4,6-bis(((R)-1-ciklopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)benzonitril
[0447]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.55 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.53 - 5.21 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 0.90 - 8.86 (m, 2H), 0.57 - 0.30 (m, 1H). LCMS: m/z 349 (M+H)+ .
[0448] Referentni Primer 32. Priprema aromatičnih-alifatičnih jedinjenja triazina formule Q. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 32, navedene u daljem tekstu.
Šema 32
Korak 1: Priprema 4-hloro-N-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-6-(6-(trifluoro metil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina. U smešu 2,4-dihloro -6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazina (188 mg, 0.64 mmol) i 2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-amina (50 mg, 0.32 mmol) u 1, 4-dioksanu (4 mL) dodati su tBuONa (61 mg, 0.64 mmol) i Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je zatim mešana na 80°C preko noći, i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 417.1 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina U smešu 4-hloro-N-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina (35 mg, 0.08 mmol) i 3,3-difluorociklopentanamina (16 mg, 0.13 mmol) u THF (2 mL) dodati su CsF (24 mg, 0.16 mmol) i DIPEA (0.03 mL, 0.16 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 50°C preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
2 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.34 (m, 1H), 6.08 - 5.52 (m, 1H), 4.88 - 4.55 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.46 - 2.12 (m, 4H), 2.11 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+ .
[0449] Postupak naveden u Primeru 32 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
(S)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0450]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 1H), 8.53 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.46 - 7.94 (m, 2H), 7.91 -7.32 (m, 3H), 5.77 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.11 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+ .
(R)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0451]
2 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (m, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 - 7.94 (m, 2H), 7.93 -7.33 (m, 3H), 5.90 - 5.60 (m, 1H), 4.96 - 4.46 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.10 (m, 4H), 2.04 (m, 3H), 1.87 (m, 1H). LC-MS: m/z 502 (M+H)+ .
N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0452]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.43 (m, 3H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.73 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 4H), 2.12 - 1.93 (m, 5H), 1.76 - 1.65 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0453]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 - 8.26 (m, 3H), 8.18 - 7.75 (m, 3H), 7.72 - 7.33 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.05 (m, 3H). LCMS: m/z 488 (M+H)+ .
2-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan nitril
[0454]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 -10.25 (m, 1H), 9.16 - 8.47 (m, 3H), 8.41 - 8.19 (m, 2H), 8.15 - 7.80 (m, 2H), 5.40 - 4.80 (m, 1H), 2.00 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 451 (M+H)+ .
2-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan nitril
[0455]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 - 8.43 (m, 2H), 8.03 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.86 (s, 6H). LCMS: m/z 465 (M+H)+ .
3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2,2-dimetilpropan nitril
[0456]
2 4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.91 - 8.38 (m, 4H), 8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 - 7.51 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.40 (d, J = 3.9 Hz, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+ .
3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)butan nitril
[0457]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.90 - 10.25 (m, 1H), 8.75 - 8.52 (m, 2H), 8.52 - 8.20 (m, 3H), 8.18 - 7.75 (m, 2H), 4.67 - 4.26 (m, 1H), 3.09 - 2.72 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.35 (t, J = 5.5 Hz, 3H). LCMS: m/z 465 (M+H)+ .
3-((4-((2-(1,1-Difluoroetil)piridin-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-3-metilbutan nitril
[0458]
2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.44 (m, 2H), 8.42 - 7.96 (m, 3H), 7.92 - 7.35 (m, 2H), 6.00 - 5.60 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.75 - 1.50 (m, 6H). LCMS: m/z 479 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0459]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.57 (m, 2H), 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 - 7.38 (m, 4H), 6.03 - 5.53 (m, 1H), 4.85 - 4.55 (m, 1H), 2.81 - 2.58 (m, 1H), 2.51 - 2.07 (m, 4H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+ .
(R)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0460]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.52 (m, 3H), 8.10-8.06 (m, 2H),7.86-7.85 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H),6.00-5.86 (m, 1H), 4.81-4.60 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 506 (M+H)+ .
(S)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0461]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 - 7.82 (m, 3H), 7.77 - 7.40 (m, 1H), 6.09 - 5.51 (m, 1H), 4.92 - 4.46 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H).LCMS: m/z 506 (M+H)+ .
N2-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0462]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.62 (m, 3H), 7.85-8.17 (m, 3H), 7.37-7.72 (m, 1H), 5.45-5.82 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 2.17-2.19 (d, J = 9.2Hz, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H); LC-MS : m/z 520 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0463]
2
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.55 (m, 2H), 8.51 - 8.32 (m, 1H) 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.86 -7.83 (m, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 1H), 6.33 - 6.06 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 1H). LCMS: m/z 492 (M+H)+ .
N2-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0464]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.70 (m, 3H), 7.84-8.20 (m, 3H), 7.31-7.66 (m, 1H), 5.68-6.00 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 2.57-2.76 (m, 6H), 1.83-2.27 (m, 2H). LC-MS : m/z 532 (M+H)+ .
6-(6-(Trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0465]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.59 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16- 8.07 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.75 - 7.50 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 3H) .LCMS: m/z 498 (M+H)+ .
N2-(2,2,2-trifluoroetil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0466]
2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.75 - 8.71 (m, 2H), 8.61 - 8.57 (m, 2H), 8.36 -8.33 (m, 1H), 8.21 - 7.83 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H). LCMS: m/z 484 (M+H)+ .
N2-((3,3-difluorociklobutil)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0467]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 - 8.41 (m, 3H), 7.96 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 5.95 - 5.58 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.77 - 2.13 (m, 5H). LCMS: m/z 506 (M+H)+ .
N2-((2,2-difluorociklopropil)metil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0468]
2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 - 10.69 (m, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.58 - 8.55 (m, 2H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.17 -2.09 (m, 1H), 1.67 - 1.32 (m, 2H). LCMS: m/z 492 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0469]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.47 - 2.05 (m, 4H), 1.94 - 1.82 (m, 1H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+ .
1-(4-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0470]
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 2H), 8.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.61 (m, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.43 - 1.36 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.72 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+
(R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0471]
2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.77 - 8.59 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.36 - 8.20 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.47 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 4H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+ .
(S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0472]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.79 - 8.60 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.38 - 8.19 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.54 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.37 - 2.06 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 4H). LC-MS: m/z 503 (M+H)+ .
1-(4-((4-((4,4-Difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0473]
2 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 - 8.65 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.12 (m, 6H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 517 (M+H)+ .
1-(4-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0474]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (brs, 1H), 8.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.78 - 8.56 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37-8.24 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.71 - 2.56(m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 4H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+ .
1-(4-((4-((6,6-Difluorospiro[3.3]heptan-2-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0475]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 - 8.53 (m, 2H), 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.85 - 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 5.94 - 5.66 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 6H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 529 (M+H)+ .
1-(4-((4-(((2,2-Difluorociklopropil)metil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0476]
2 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (m, 2H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). LC-MS: m/z 489 (M+H)+ .
1-(4-((4-((2,2,2-Trifluoroetil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0477]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93-8.42 (m, 2H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.10 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 8.03-7.58 (m, 2H), 7.13 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.34-6.03 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 1.74 (s, 4H). LC-MS: m/z 481.2 (M+H)+ .
1-(4-((4-((2-Hidroksi-2-metilpropil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0478]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 - 8.44 (m, 2H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.73 -1.69 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). LC-MS: m/z 471 (M+H)+ .
(R)-1-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0479]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 1.50 (m, J = 8.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+ .
(S)-1-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0480]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.66 (m, J = 8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (m, 1H),7.52 (m, 1H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.62 (m, 3H). LC-MS: m/z 495 (M+H)+ .
4-((4-(Terc-butilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0481]
2 4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.41 (m, 3H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 5.80 - 5.20 (m, 1H), 1.58 (m, 9H). LCMS: m/z 415 (M+H)+ .
4-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0482]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.97 - 8.52 (m, 4H), 8.38 - 8.25 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.80 (m, 1H), 4.56 - 4.24 (m, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 2H). LCMS: m/z 449 (M+H)+ .
4-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0483]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.66 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.68 (m, 1H), 5.85-6.03 (m, 1H), 4.58-4.79 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 1.95-2.47 (m, 1H), 1.88-1.93(m, 1H). LC-MS: m/z 463 (M+H)+ .
2
4-((4-((4,4-Difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0484]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72-10.76 (m, 1H), 7.93-8.72 (m, 5H), 4.03-4.23 (m, 1H), 1.94-2.16 (m, 6H), 1.64-1.73 (m, 2H). LC-MS: m/z 477 (M+H)+ .
4-((4-((2-Hidroksi-2-metilpropil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0485]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 - 8.50 (m, 2H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.22 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.32 - 6.23 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). LCMS: m/z 431 (M+H)+ .
3-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0486]
2
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.16 - 7.74 (m, 5H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.97 - 5.71 (m, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.41 - 2.14 (m, 4H), 2.01 (s, 1H). LCMS: m/z 480 (M+H)+ .
3-((4-((4,4-Difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0487]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.08 - 8.07 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 4H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 5.76 - 5.48 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H). LCMS: m/z 494 (M+H)+ .
3-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0488]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.81 - 8.67 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 - 8.09 (m, 3H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 4.45 - 4.28(m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d, J = 8 Hz, 2H). LCMS: m/z 466 (M+H)+ .
3-((4-((Ciklopropilmetil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0489]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.49 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 3.43 -3.30 (m, 2H), 1.07 (d, J = 4 Hz, 1H), 0.57 - 0.52 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H). LCMS: m/z 430 (M+H)+ .
3-Fluoro-5-((4-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzonitril
[0490]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.24 (m, 5H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 1.18 (d, J = 4.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 448 (M+H)+ .
1-((4-((3-Hlorofenil)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0491]
2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (m 1H), 8.67 - 8.52 (m, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.40 (m, 1H), 3.44 (m 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 439 (M+H)+ .
3-((4-(Terc-butilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzonitril
[0492]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 - 10.20 (m, 1H), 9.50 - 9.25 (m, 1H), 8.36 - 7.96 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z 414 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0493]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (m, 1H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.83 - 4.53 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.06 (m, 4H), 1.95 - 1.81 (m, 1H). LC-MS: m/z 473 (M+H)+ .
N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0494]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67-5.34 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 4H), 2.00-1.74 (m, 5H). LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+ .
N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(2-fenilpiridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0495]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.58 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.08-7.81 (m, 5H), 7.50-7.42 (m, 4H), 5.87-5.85 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 2.15-1.68 (m, 8H). LC-MS: m/z 528 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2-fenilpiridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0496]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 2H), 8.31 - 7.69 (m, 6H), 7.69 - 7.40 (m, 4H), 5.87 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H). LC-MS: m/z 514 (M+H)+ .
2
N2-(2-fenilpiridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0497]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (m, 2H), 8.04 (m, 6H), 7.62 - 7.30 (m, 5H), 5.81 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+ .
(R)-N2-(2-fenilpiridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0498]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.58 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.34 (m, 5H), 5.69 (m, 1H), 5.22 - 4.92 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 506 (M+H)+ .
(R)-4-(4-((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)benzonitril
[0499]
2 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.53 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.96-7.76 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 5.86-5.67 (m, 1H), 5.18-4.91(m, 1H), 1.62-1.47 (m, 3H). LC-MS: m/z 531 (M+H)+ .
(R)-N2-(2-(4-fluorofenil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0500]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.13-7.64 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83-6.64 (m, 1H), 6.16-4.96 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 524.1 (M+H)+ .
(R)-N2-(2-(4-hlorofenil)piridin-4-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0501]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 8.31 - 8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.10 - 5.91 (m, 1H), 5.22 - 4.91 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 540 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1H-indol-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0502]
2 2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.82 - 8.55 (m, 1H), 8.16 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 4.98 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.97 (m, 1H). LC-MS: m/z 476 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(1-metil-1H-indol-2-il)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0503]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 5.57 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.94 - 2.06 (m, 7H). LCMS: m/z 490 (M+H)+ .
1-(4-((4-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0504]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.15 (m, 9H), 1.85 (m, 2H), 1.23 (m, 1H). LC-MS: m/z 513 (M+H)+ .
2
1-(4-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0505]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 - 7.10 (m, 2H), 5.93 - 5.60 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 2.74 -2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 5H), 1.89 - 1.85 (m, 3H), 1.72 (m, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H)+ .
1-(4-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0506]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.43 (m, 1H), 8.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 1.43 (m, 4H). LC-MS: m/z 485 (M+H)+ .
(R)-1-(4-((4-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0507]
2 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.46 - 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 1H), 5.83 -5.56 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.73 - 1.71 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 3H) .LCMS: m/z 491 (M+H)+ .
(S)-1-(4-((4-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0508]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 - 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H) 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 3H), 1.88 - 1.85 (m, 4H), 1.51 - 1.48 (m, 3H). LCMS: m/z 491 (M+H)+ .
1-((4-((3-Hloro-5-fluorofenil)amino)-6-(6-(1,1-difluoroetil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0509]
2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.17 (m, J = 7.0 Hz, 6H). LC-MS: m/z 453 (M+H)+ .
3-((4-(6-(1,1-Difluoroetil)piridin-2-il)-6-((2-hidroksi-2-metilpropil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0510]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74-7.99 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.16-6.25 (m, 1H), 3.49-3.64 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 3H), 1.33 (s, 6H); LC-MS : m/z 444 (M+H)+ .
1-((4-(6-(1,1-Difluoroetil)piridin-2-il)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0511]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (bs, 1H), 7.57-7.96 (m, 5H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.16-6.28 (m, 1H), 3.54-3.62(m, 2H), 2.00-2.21 (m, 3H), 2.07-2.22 (m, 3H), 1.28(s, 6H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+ .
1-(4-((4-(6-Hloropiridin-2-il)-6-((3,3-difluorociklopentil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0512]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.53 - 8.43 (m, 1H), 8.30 (d, J = 4 Hz,1H), 7.86 -7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.27- 6.99 (m, 1H), 5.96 - 5.71 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.07 (m, 4H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 469 (M+H)+ .
(R)-1-(4-((4-(6-hloropiridin-2-il)-6-((1-ciklopropiletil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0513]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 5.79 - 5.50 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 1H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 4H), 0.93 - 0.78 (m, 1H), 0.48 - 0.33 (m, 4H). LCMS: m/z 433 (M+H)+ .
1-(4-((4-(6-Hloropiridin-2-il)-6-((2,2,2-trifluoroetil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0514]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 - 8.42 (m, 2H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.88 - 7.50 (m, 3H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.19 -
2
5.99 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H) .LCMS: m/z 447 (M+H)+ .
1-(4-((4-(6-Hloropiridin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0515]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 - 8.43 (m, 2H), 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 5.85 - 5.57 (m, 1H), 5.30 - 5.07 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.50 - 1.46 (m, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+ .
6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0516]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.53 (m, 2H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.13 - 7.78 (m, 2H), 7.68 - 7.27 (m, 2H), 5.95 - 5.61 (m, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H). LCMS: m/z 472 (M+H)+ .
6-(6-Hloropiridin-2-il)-N2-(ciklopropilmetil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0517]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.96 - 5.65 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 1.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.63 - 0.60 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H). LCMS: m/z 422 (M+H)+ .
1-(4-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0518]
1H NMR (400 MHZz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49 - 8.31 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.16 - 5.98 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 4H). LCMS: m/z 490 (M+H)+ .
1-(4-((4-((4,4-Difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0519]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 5.79 - 5.58 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 2.20 -2.13(m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 8H). LCMS: m/z 518 (M+H)+ .
1-(4-((4-((6,6-Difluorospiro[3.3]heptan-2-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0520]
2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.84 - 9.75 (m, 1H), 9.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.41 - 8.21 (m, 2H), 7.83 - 7.56 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.71 - 2.57 (m, 6H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H). LCMS: m/z 530 (M+H)+ .
(R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0521]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.87 - 9.77 (m, 1H), 9.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 7.82 - 7.57 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 2.67 - 1.69 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+ .
(S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0522]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.61 - 8.44 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.97 - 5.75 (m, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 1H), 2.75 - 1.73 (m, 10H). LCMS: m/z 504 (M+H)+ .
(R)-1-(4-((4-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0523]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 - 9.84 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 2H), 7.52 - 7.15 (m, 2H), 5.86 - 5.60 (m, 1H), 5.14 - 4.80 (m, 1H), 1.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.50 -1.57 (m, 3H). LCMS: m/z 496 (M+H)+ .
(R)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0524]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (m 1H), 9.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.81 - 8.14 (m, 2H), 8.07 -7.37 (m, 2H), 6.30 - 5.59 (m, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.09 (m, 4H), 2.01 -1.84 (m, 1H). LC-MS: m/z 507 (M+H)+ .
(S)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0525]
2 1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (m, 1H), 9.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.74 - 8.08 (m, 2H), 8.06 -7.29 (m, 2H), 6.22 - 5.58 (m, 1H), 4.85 - 4.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.52 - 2.09 (m, 4H), 2.01 -1.82 (m, 1H).LC-MS: m/z 507 (M+H)+ .
N2-(3,3-difluorociklobutil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0526]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.80 - 8.19 (m, 2H), 7.99 - 7.41 (m, 2H), 6.31 - 5.71 (m, 1H), 4.70 - 4.39 (m, 1H), 3.29 - 3.06 (m, 2H), 2.88 - 2.47 (m, 2H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+ .
N2-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0527]
2 2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.59-8.20 (m, 1H), 5.83-5.49 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 2.33 - 1.71 (m, 6H). LC-MS: m/z 521 (M+H)+ .
N2-(ciklopropilmetil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0528]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 82 (s, 4H), 9.20 (s, 4H), 8.73 (s, 3H), 8.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.45-3.30 (m, 8H), 1.29 - 1.16 (m, 5H), 0.57 (m 8H), 0.39 - 0.30 (m, 8H). LC-MS: m/z 457 (M+H)+ .
N2-(6,6-difluorospiro[3.3]heptan-2-il)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0529]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.93 - 8.35 (m, 2H), 8.14 - 7.72 (m, 2H), 4.77 - 4.35 (m, 1H), 2.67 (m, 6H), 2.43 - 2.15 (m, 2H). LC-MS: m/z 533 (M+H)+ .
(S)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0530]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.27 (m, 3H), 6.73 -6.44 (m, 1H), 5.98 - 5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.02 (m, 4H), 1.97 -1.78 (m, 1H). LC-MS: m/z 474 (M+H)+ .
(R)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0531]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (m, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.27 (m, 3H), 6.73 -6.44 (m, 1H), 5.98 - 5.48 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.50 - 2.02 (m, 4H), 1.97 -1.78 (m, 1H). LC-MS: m/z 474 (M+H)+ .
N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0532]
2 4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.39 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 488 (M+H)+ .
1-(4-((4-((4,4-Difluorocikloheksil)amino)-6-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0533]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.18 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 500 (M+H)+ .
(S)-1-(4-((4-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0534]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.88 (m, J = 9.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.89 (m, J = 4.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 478 (M+H)+ .
(R)-1-(4-((4-(6-(difluorometil)pirazin-2-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0535]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (m, 1H), 9.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.51 (m, J = 7.7 Hz, 3H). LC-MS: m/z 478 (M+H)+ .
6-(6-Hloropirazin-2-il)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0536]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.64 - 7.11 (m, 3H), 6.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 - 5.50 (m, 1H), 4.86 - 4.50 (m, 1H), 2.85 - 1.80 (m, 6H). LC-MS: m/z 440 (M+H)+ .
6-(6-Hloropirazin-2-il)-N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0537]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 - 9.49 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 6.01 - 5.74 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.16 - 2.55 (m, 2H). LCMS: m/z 426 (M+H)+ .
2
(S)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0538]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.68 - 7.76 (m, 4H), 7.72 - 7.45 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.86 - 1.84 (m, 6H). LCMS: m/z 507 (M+H)+ .
(R)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0539]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 - 9.15 (m, 1H), 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.48 (d, J=4 Hz, 1H), 8.17 - 7.80 (m, 1H) 7.72 - 7.48 (m, 1H), 6.02 - 5.71 (m, 1H), 4.80 - 4.61 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 1H). LCMS: m/z 507 (M+H)+ .
(S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0540]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.32 (m, 4H), 1.83 (m, 5H). LC-MS: m/z 504 (M+H)+ .
(R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0541]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.78 (m, 5H). LC-MS: m/z 504 (M+H)+ .
1-(4-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0542]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.53 - 2.05 (m, 5H), 1.92 - 1.68 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+ .
(S)-1-(4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0543]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.89 -2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+ .
(R)-1-(4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0544]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 20.2, 12.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 5H). LCMS: m/z 504 (M+H)+ . N2-(terc-butil)-N4-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0545]
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 2.04 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H). LCMS: m/z 455 (M+H)+ .
N2-(2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-il)-N4-izopropil-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0546]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS: m/z 441 (M+H)+ .
3-((4-(Terc-butilamino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0547]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 - 10.20 (m, 1H), 9.50 - 9.25 (m, 1H), 8.36 - 7.96 (m, 4H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H). LCMS: m/z 433 (M+1)+ .
1-((4-((3,5-Difluorofenil)amino)-6-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0548]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 - 10.20 (m, 1H), 9.50 - 9.27 (m, 1H), 8.37 - 7.94 (m, 2H), 7.80-7.50 (m, 2H), 6.98 - 6.71 (m, 1H), 4.75 - 4.48 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 1.14 (s, 6H). LCMS: m/z 442 (M+H)+ .
[0549] Referentni Primer 33. Priprema aromatičnih-alifatičnih jedinjenja triazina.
Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 33, navedene u daljem tekstu.
Šema 33
Korak 1: Priprema N1-(3,5-difluorofenil)-N3-nitril-guanidinа. U rastvor NaN(CN)2(4.1 g, 46.5 mmol) u vodi (34 mL) na 80°C dodat je рastvor 3,5-difluoroanilinа (3 g, 23.2 mmol) u mešanom rastvaraču od vode i konc. HCl (2M, 2 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na 90°C u trajanju od 16 časova. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i podešena do pH 7-8. Smeša je filtrirana i filter kolač je sakupljen i sušen da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 197 (M+H)<+>.
1
Korak 2: Priprema N1-(3,5-difluorofenil)-N5-(4,4-difluorocikloheksil)-guanidina. Smeša N<1>-(3,5-difluorofenil)-N3-nitril-guanidina (300 mg, 1.53 mmol) i 4,4-difluorocikloheksanamin hidrohlorida (262 mg, 1.53 mmol) je dobro pomešana zajedno i zatim mešana na 160°C u trajanju od 1 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i zatim triturisana sa mešanim rastvaračem od EtOAc i PE. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i sušena da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 332 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina. U ledeno hladnu smešu 2,3,6-trifluoropiridina (1.0 g, 7.5 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je hidrazin hidrat (0.75 g, 15.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, zatim zagrevana do refluksa u trajanju od 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridin. LC-MS: m/z 146 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema 2-bromo-3,6-difluoropiridina. U mešani rastvor 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina (1.1 g, 7.0 mmol) u hloroformu (20 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodavan brom (1.8 g, 11.2 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 60°C u trajanju od 1.5 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature, zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, i ekstrahovana dihlorometanom (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 2-bromo-3,6-difluoropiridin. LC-MS: m/z 194 (M+H)+ .
Korak 5: Priprema metil 3,6-difluoropikolinata. U rastvor 2-bromo-3,6-difluoropiridina (0.8 g, 4.1mmol) u MeOH (10 mL) dodati su dppf (0.3 g, 0.56 mmol), Pd(OAc)2(0.1 g, 0. 45 mmol) i Et3N (1.6 mL, 8.2 mmol). Suspenzija je degazirana i ponovo napunjena atmosferom CO tri puta. Smeša je zatim mešana pod atmosferom CO (60 psi) na 70°C u trajanju od 12 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa EtOAc (150 mL). Čvrsta supstanca je otfiltrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio metil 3,6-difluoropikolinat. LC-MS: m/z 174 (M+H)+ . Korak 6: Priprema N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U suspenziju N1-(3,5-difluorofenil)-N5-(4,4-difluorocikloheksil)-guanidina (191 mg, 0.58 mmol) i metil 3,6-difluoropikolinata (100 mg, 0.58 mmol) u MeOH (3 mL) dodat je NaOMe (94 mg, 1.73 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (td, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.55 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.37 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 2.18 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 455 (M+H)+ .
[0550] Postupak naveden u Primeru 33 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0551]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.8, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.29 (m, 1H), 4.76 - 4.48 (m, 1H), 2.90 - 1.72 (m, 6H). LC-MS: m/z 441 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0552]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.73 - 6.30 (m, 1H), 6.18 - 5.37 (m, 1H), 4.63 - 4.31 (m, 1H), 3.40 - 2.93 (m, 2H), 2.88 - 2.19 (m, 2H). LC-MS: m/z 427 (M+H)+ .
[0553] Reference Primer 34. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 34, navedene u daljem tekstu.
Šema 34
Korak 1: Priprema N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3,6-difluoropiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (225 mg, 0.49 mmol) u THF (20 mL) dodat je hidrazin hidrat (150 mg, 3.0 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 60°C u trajanju od 2.5 h. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i isprana fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL). Organska faza je odvojena, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod.
LC-MS: m/z 467 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 6-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-N-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor N2-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-
4
difluorofenil)-6-(3-fluoro-6-hidrazinilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina (46 mg,0.1 mmol) u metanolu (5.0 mL) dodat je Raney Ni (100 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom H2preko noći. Dobijena smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 6-(6-amino-3-fluoropiridin-2-il)-N<2>-(4,4-difluorocikloheksil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H), 1.73-2.21 (m, 8H). LC-MS: m/z 452 (M+H)+ .
[0554] Postupak naveden u Primeru 34 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje 6-(6-Amino-3-fluoropiridin-2-il)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0555]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.36 (m, 3H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 4.89-4.51(m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 4H), 1.92-1.58 (m, 2H). LCMS: m/z 438 (M+H)+ .
Primer 35: Priprema N4,N6-bis(4,4-difluorocikloheksil)-2-(6-(trifluorometil) pirazin-2-il) pirimidin-4,6-diamin
[0556]
Korak A: 6-(Trifluorometil)pirazin-2-karboksamid. U rastvor metil 6-(trifluorometil) pirazin-2-karboksilata (15 g, 72.8 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je NH4OH (6 mL, 156 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa H2O (10 mL) i zatim filtriran da bi se dobio 6-(trifluorometil)pirazin-2-karboksamid. LC-MS: m/z 192 (M+H)+ .
Korak B: 6-(Trifluorometil)pirazin-2-karbonitril. Smeša 6-(trifluorometil) pirazin-2-karboksamida (10 g, 52 mmol) u POCl3(80 mL) je mešana na 100°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između DCM i ledene vode. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan, i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio 6-(trifluorometil)pirazin-2-karbonitril. LC-MS: m/z 174 (M+H)+ .
Korak C: 6-(Trifluorometil)pirazin-2-karboksimidamid hidrohlorid. U rastvor 6-(trifluorometil) pirazin-2-karbonitrila (3.4 g, 15 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je rastvor metala natrijuma (35 mg, 1.5 mmol) u MeOH. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h, zatim je dodat NH4Cl (1.5 g, 30 mmol). Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 3 h, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOH (10 mL) i mešan na refluksu u trajanju od 0.5 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-(trifluorometil) pirazin-2-karboksimidamid hidrohlorid. LC-MS: m/z 191 (M+H)+ .
Korak D: 2-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidin-4,6(1H,5H)-dion. U smešu 6-(trifluorometil) pirazin-2-karboksimidamid hidrohlorid (1.6 g, 7.0 mmol) u dietil malonatu (3.2 g, 21.2 mmol) dodat je kalijum karbonat (3.0 g, 21.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 8 h. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature i triturisana sa petroletrom. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana petroletrom, zatim tretirana sa MeOH da bi se formirala suspenzija. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidin-4,6-(1H,5H)-dion. LC-MS: m/z 259 (M+H)+ .
Korak E: 4, 6-Dihloro-2-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidin. Smeša 2-(6-(trifluorometil) pirazin-2-il) pirimidin-4, 6(1H, 5H)-diona (1.4 g, 5.4 mmol) u POCl3(10 mL) je mešana na 100°C preko noći zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE/EA = 20/1 do 10/1) da bi se dobio 4,6-dihloro-2-(6-(trifluorometil) pirazin-2-il)pirimidin. LC-MS: m/z 295 (M+H)+ .
Korak F: N4, N6-bis(4,4-difluorocikloheksil)-2-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)pirimidin-4, 6-diamin. U smešu 4, 6-dihloro-2-(6-(trifluorometil) pirazin-2-il)pirimidina (100 mg, 0.34 mmol), CsF (103 mg, 0.68 mmol) i 4,4-difluorocikloheksanamin hidrohlorida (116 mg, 0.68 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je DIPEA (220 mg, 0.17 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 4 h pod azotom, i zatim mešana na 150°C u trajanju od 6 h pod mikrotalasnim zračenjem. Dobijena smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom, i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio N4 ,N6-bis(4,4-difluorocikloheksil)-2-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il) pirimidin-4, 6-diamin.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 8H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 4H). LC-MS: m/z 493 (M+H)+ .
[0557] Referentni Primer 36. Priprema aromatičnih-alifatičnih jedinjenja triazina.
Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 36, navedene u daljem tekstu.
Korak 1: Priprema 1-(4-bromopiridin-2-il)ciklopropankarbonitrila. U rastvor 4-bromo-2-fluoropiridina (30 g, 170.47 mmol) i ciklopropan karbonitrila (22.9 g, 340.94 mmol) u THF (400 mL) ispod -10°C lagano je ukapavan LiHMDS (1.2 mmol/L, 284 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h. Dobijena smeša je hlađena do 0°C, zatim ugašena fiziološkim rastvorom (200 mL). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 200 mL). Kombinovani slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 223 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 1-(4-(difenilmetilenamino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitrila. U rastvor 1-(4-bromopiridin-2-il)ciklopropankarbonitrila (30 g, 134.48 mmol) i difenil metanimina (29.3 g, 161.38 mmol) u dioksanu (150 mL) dodati su t-BuONa (19.4 g, 201.73 mmol), Binap (5.0 g, 8.1 mmol) i Pd2(dba)3(2.5 g, 2.69 mmol). Smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 1 h pod atmosferom N2, zatim hlađena i filtrirana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 324 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema 1-(4-aminopiridin-2-il)ciklopropankarbonitrila. Smeša 1-(4-(difenilmetilenamino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitrila (42.1 g sirov, 130 mmol) i THF/ vodenog rastvora HCl (2N) (200 mL, V:V=2:1) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa PE (3 x 100 mL), zatim podešen do pH 8-9 sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3, i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>HNMR (CDCl3) δ 8.04-8.05 (d, J = 4Hz, 1H), 6.95-6.96 (d, J = 4Hz), 6.37-6.39 (m, 1H), 4.23 (br, 2H), 1.17-1.80 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 160 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema 1-(4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2-il)ciklopropan karbonitrila. U rastvor 1-(4-aminopiridin-2-il) ciklopropankarbonitrila (2.5 g, 15.7 mmol), 2,4,6-trihloro-1,3,5-triazina (3.5 g, 18.8 mmol) u THF (40 mL) dodat je NaHCO3(2.64 g, 31.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 307 (M+H)+ .
Korak 5: Priprema 1-(4-(4-hloro-6-(3,3-difluorociklopentilamino)-1,3,5-triazin-2-il amino) piridin-2-il)ciklopropankarbonitrila. U rastvor 1-(4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitrila (0.75 g, 2.44 mmol) i 3,3-difluorociklopentanamin hidrohlorida (0.39 g, 2.44 mmol) u THF (10 mL) na 0°C lagano je dodavan ukapavanjem DIPEA (0.63 g, 4.88 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 8 h, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc (20 mL) i rastvora HCl (10 tež.%, 3 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 392 (M+H)<+>.
Korak 6: Priprema 1-(4-(4-(3,3-difluorociklopentilamino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitrila. U rastvor 1-(4-(4-hloro-6-(3,3-difluorociklopentilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino) piridin-2-il)ciklopropankarbonitrila (0.6 g, 1.53 mmol) u DMF (600 mL) dodati su 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (0.2 g, 1.53 mmol) i K2CO3(0.42 g, 3.06 mmol). Smeša je mešana na 35°C preko noći, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc (20 mL), zatim ispiran redom 10% vodenim rastvorom LiCl (2 x 5 mL), 5% rastvorom HCl (2 x 5 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 5 mL). Organski sloj je odvojen, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 - 8.21 (m, 3H), 7.75 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.05 -5.76 (m, 1H), 5.12 - 4.41 (m, 1H), 2.86 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.00 (m, 4H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 2H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+ .
[0558] Postupak naveden u Primeru 36 je korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje (S)-1-(4-(4-(3,3-Difluorociklopentilamino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril.
[0559]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.64 (m, 2H), 8.30-8.32 (m, 1H), 7.70-7.87 (m, 1H), 7.96-7.14 (m, 1H), 6.66-6.75 (m, 1H), 5.86-6.07 (m, 1H), 4.64-4.93 (m, 1H), 2.44-2.76 (m, 1H), 2.04-2.30 (m, 4H), 1.72-1.94 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-1-(4-(4-(3,3-Difluorociklopentilamino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril.
[0560]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.31 (m, 4H), 1.76 (m, 5H). LC-MS: m/z 492 (M+H)+ .
Jedinjenje 1-(4-((4-((4,4-Difluorocikloheksil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0561]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.11 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.14 (m, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H). LCMS: m/z 506 (M+H)+ .
Jedinjenje 1-(4-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0562]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 - 8.50 (M, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.86 - 7.56 (m, 1H), 7.13 -6.98 (M, 1H), 6.74 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.85 - 4.42 (M, 1H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 2.83 - 2.47 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H). LCMS: m/z 478 (M+H)+ .
Jedinjenje 1-(4-((4-(3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0563]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 - 8.27 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.76- 1.72 (m, 2H), 1.49 (t, J = 8.4 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-1-(4-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0564]
11
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.49 (t, J = 8.7 Hz, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+ .
Jedinjenje (S)-1-(4-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)piridin-2-il)ciklopropankarbonitril
[0565]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.34 - 4.85 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 3H). LCMS: m/z 484 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0566]
12
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (m, 3H), 8.01 - 7.37 (m, 2H), 6.76 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.09 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+ .
Jedinjenje (S)-N2-(3,3-difluorociklopentil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0567]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 - 8.55 (m, 2H), 8.48 - 8.11 (m, 1H), 7.75 - 7.41 (m, 2H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 5.97 - 5.73 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H). LCMS: m/z 495 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklobutil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0568]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.51 - 7.67 (m, 3H), 6.84 - 6.834 (m, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H). LCMS: m/z 481 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(ciklopropilmetil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0569]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 - 8.36 (m, 3H), 8.27 - 7.44 (m, 2H), 7.01 - 6.54 (m, 1H), 6.17 - 5.80 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.35 - 1.01 (m, 1H), 0.75 - 0.56 (m, 2H), 0.43 - 0.24 (m, 2H).LC-MS: m/z 445 (M+H)+ .
Jedinjenje 6-(3-(Trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0570]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 - 8.08 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 1.52 (dd, J= 7.1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 487 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0571]
14
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 - 8.48 (m, 2H), 8.46 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.34 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.08 - 5.53 (m, 1H), 5.11 - 4.77 (m, 1H), 1.52 (m, 3H).LC-MS: m/z 487 (M+H)+ .
Jedinjenje (S)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0572]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.08 -7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.97 - 5.78 (m, 1H), 5.05 - 4.82 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 3H) .LCMS: m/z 487 (M+H)+ .
Jedinjenje 3-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0573]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 -8.54 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H) 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.76 - 6.74(m, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 2H). LCMS: m/z 455 (M+H)+ .
Jedinjenje 3-Fluoro-5-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)benzonitril
[0574]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 - 8.53 (m, 1H), 7.99 - 7.62 (m, 3H),7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 3H). LCMS: m/z 461 (M+H)+ .
Jedinjenje 3-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0575]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (d, J = 4 Hz, 1H),6.21 - 5.79 (m, 1H), 5.56 - 4.69 (m, 1H), 2.74-2.50 (m, 1H),2.40-2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.89 (m, 1H). LCMS: m/z 469 (M+H)+ .
Jedinjenje 4-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0576]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 - 8.31 (m, 4H), 7.83 - 7.51 (m, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 2.13 (m, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 1H). LCMS: m/z 452 (M+H)+ .
Jedinjenje (S)-4-((4-((3,3-difluorociklopentil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0577]
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.36 - 2.08 (m, 4H), 1.91 - 1.80 (m, 1H). LCMS: m/z 452 (M+H)+ .
Jedinjenje 4-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0578]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 8.28 - 7.58 (m, 4H), 7.09 - 7.14 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.29 - 1.88 (m, 4H). LCMS: m/z 438 (M+H)+ .
Jedinjenje (R)-4-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)pikolinonitril
[0579]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 1H), 8.14 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.48 (m, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 5.26 - 4.70 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 3H). LCMS: m/z 444 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0580]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 - 8.51 (m, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 6.64 - 6.50 (m, 1H), 5.95 - 5.70 (m, 1H), 4.74 - 4.51 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.06 (m, 4H), 1.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H). LC-MS: m/z 462 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0581]
1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 - 8.40 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.43 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.85 - 2.38 (m, 2H). LC-MS: m/z 448 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,5-difluorofenil)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0582]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.78 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 5.85 - 5.62 (m, 1H), 5.06 - 4.80 (m, 1H), 1.48 (m, 3H). LC-MS: m/z 454 (M+H)+ .
Jedinjenje 1-((4-((3,5-Difluorofenil)amino)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
[0583]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 6.28 - 6.08 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.46 - 1.49 (m, 6H), 1.24 (m,1H). LCMS: m/z 430 (M+H)+ .
[0584] Referentni Primer 37. Priprema aromatičnih-alifatičnih jedinjenja triazina formule Ic. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 37, navedene u daljem tekstu.
1
Korak 1: Priprema 4,6-dihloro-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina. U rastvor 2-(trifluorometil)piridin-4-amina (3 g, 18.7 mmol) i 2,4,6-trihloro-1,3,5-triazina (3.6 g, 19.5 mmol) u THF (40 mL) dodat je NaHCO3(3.1 g, 37.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 310 (M+H)<+>.
Korak 2: Priprema 6-hloro-N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(2-(trifluoro metil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor 4,6-dihloro-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (4 g, 12.9 mmol) i 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorida (1.9 g, 13.5 mmol) u THF (40 mL) dodat je DIPEA (4.8 g, 37.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc (200 mL) i vodenog rastvora HCl (10 tež.%, 50 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 381 (M+H)<+>.
Korak 3: Priprema 4-(3,3-difluorociklobutilamino)-6-(2-(trifluorometil) piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-karbonitrila. U rastvor 6-hloro-N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5- triazin-2,4-diamina (2.2 g, 5.77 mmol) u MeCN (30 mL) i DMSO (10 mL) na sobnoj temperaturi dodat je NaCN (2.9 g, 60 mmol). Reakciona smeša je mešana na 60°C preko noći, zatim podeljena između EtOAc (50 mL) i H2O (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan i
2
prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 372 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema 4-(3,3-difluorociklobutilamino)-6-(2-(trifluorometil) piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-karbotioamida. U rastvor 4-(3,3-difluorociklobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)- 1,3,5-triazin-2-karbonitrila (0.7 g, 1.88 mmol) u DMF (15 mL) dodati su NaHS (0.5 g, 9.0 mmol) i MgCl2(0.85 g, 9.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 h, zatim podeljena između EtOAc (30 mL) i H2O (10 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 406 (M+H)+ .
Korak 5: Priprema 2-(4-(3,3-difluorociklobutilamino)-6-(2-(trifluorometil) piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)-4,5-dihidrotiazol-4-ola. Smeša 4-(3,3-difluorociklobutilamino)-6-(2-(trifluorometil) piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-karbotioamida (350 mg, 0.86 mmol) i 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan- 2-ona (180 mg, 0.95 mmol) u MeCN (10 mL) je mešana na 60°C u trajanju od 2 h, zatim podeljena između EtOAc (20 mL) i H2O (10 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 - 10.86 (m, 1H), 9.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.11 -2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 (M+H)+ .
Korak 6: Priprema N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamina. U rastvor 2-(4-(3,3-difluorociklobutilamino)-6-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)-4,5- dihidrotiazol-4-ola (250 mg, 0.48 mmol) i TEA (0.4 mL, 2.4 mmol) u DCM (20 mL) na 0°C ukapavanjem je dodavan rastvor trifozgena (290 mg, 0.96 mmol) u DCM (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 0.5 h, i zatim podeljena između DCM (20 mL) i H2O (10 mL). Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan i prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11..05 -10.94 (m, 1H), 9.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.82 (dt, J = 32.2, 14.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 498 (M+H)+ .
[0585] Postupak naveden u prethodnom tekstu u Primeru 37 korišćen za proizvodnju sledećih jedinjenja upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Jedinjenje N2-(ciklopropilmetil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil) tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
21
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.15 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 -7.41 (m, 2H), 6.09 - 5.70 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 2H), 0.40 - 0.28 (m, 2H). LC-MS: m/z 462 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0587]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.32 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.41 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.74 (m, 1H). LC-MS: m/z 512 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklopentil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0588]
22
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.92 - 5.34 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 1.87 (s, 1H). LCMS: m/z 479 (M+H)+ .
Jedinjenje N2-(3,3-difluorociklobutil)-N4-(3,5-difluorofenil)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin
[0589]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26 -7.22 (m, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 6.00 - 5.74 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.70 -2.57 (m, 2H). LCMS: m/z 465 (M+H)+ .
Jedinjenje 3-((4-((3,3-Difluorociklobutil)amino)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0590]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.87 - 7.797 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 -7.10 (m, 1H), 5.99 - 5.75 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 3H). LCMS: m/z 472 (M+H)+ .
Jedinjenje 3-((4-((3,3-Difluorociklopentil)amino)-6-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-5-fluorobenzonitril
[0591]
2
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.28 - 7.02 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.01 - 5.76 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.27 -1.10 (m, 2H). LCMS: m/z 486 (M+H)+ .
[0592] Primer 38. Priprema dialifatičnih jedinjenja pirimidina formule S. Jedinjenja ovog Primera su pripremljena pomoću opšte Šeme 32, navedene u daljem tekstu.
Šema 32
Korak 1: Priprema metil 6-hloropikolinimidata. U rastvor 6-hloropikolinonitrila (3 g, 22 mmol) u MeOH (25 mL) dodat je sveže pripreljen rastvor metala natrijuma (55 mg, 2.4 mol) u MeOH (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h, i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 171 (M+H)+ .
Korak 2: Priprema 6-hloropikolinimidamida. Smeša amonijum hlorida (2.18 g, 40 mmol) i metil 6-hloropikolinimidata (3.5 g, 20 mmol) u MeOH (30 mL) je mešana na 70°C u trajanju od 3 h, zatim hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOH (40 mL) i mešan na refluksu u trajanju od 0.5 h. Dobijena smeša je hlađena i
24
filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 156 (M+H)+ .
Korak 3: Priprema 2-(6-hloropiridin-2-il)pirimidin-4,6-diola. U rastvor metala natrijuma (0.9 g, 40 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je 6-hloropikolinimid-amid (2 g, 13 mmol) i dimetil malonat (1.7 g, 13 mmol).Reakciona smeša je mešana na 85°C preko noći i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa EtOAc (30 mL) i filtriran. Čvrsta supstanca je sakupljena i sušena pod visokim vakuumom da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 224 (M+H)+ .
Korak 4: Priprema 4,6-dihloro-2-(6-hloropiridin-2-il)pirimidina. Smeša 2-(6-hloropiridin-2-il)pirimidin-4,6-diola (2 g, 9 mmol) u POCl3(20 mL) je mešana na 90°C preko noći, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je lagano sipan u zasićen vodeni rastvor NaHCO3na 0°C. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (30 mL) i fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. LC-MS: m/z 260 (M+H)<+>.
Korak 5: Priprema (R)-6-hloro-2-(6-hloropiridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirimidin-4-amina. Smeša 4,6-dihloro-2-(6-hloropiridin-2-il) pirimidina (200 mg, 0.77 mmol), 1,1,1-trifluoropropan-2-amin hidrohlorida (255 mg, 1.7 mmol), CsF (258 mg, 1.7 mmol) i DIPEA (497 mg, 3.85 mmol) u DMSO (3 mL) je mešana na 100°C preko noći. Dobijena smeša je ugašena sa H2O (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 1.38 (d, J = 8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 337 (M+H)+ .
Korak 6: Priprema (R)-2-(6-hloropiridin-2-il)-N4-(4,4-difluorocikloheksil)-N6-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirimidin-4,6-diamina. Smeša (R)-6-hloro-2-(6-hloropiridin-2-il)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)pirimidin-4-amina (100 mg, 0.3 mmol), 4,4-difluorocikloheksanamin hidrohlorida (114 mg, 0.66 mmol), CsF (100 mg, 0.66 mmol) i DIPEA (194 mg, 1.5 mmol) u DMSO (3 mL) je mešana na 100°C preko noći. Dobijena smeša je ugašena sa H2O (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (30 mL), sušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni pomoću standardnih postupaka da bi se dobio željeni proizvod.
2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.30 - 4.84 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 8 Hz, 3H). LCMS: m/z 436 (M+H)+
Primer 8. Enzimatske i ćelijske analize
In Vitro analize za inhibitore IDH1m (R132H ili R132C)
[0593] U sledećem tekstu su opisani eksperimentalni postupci koji se mogu koristiti za dobijanje podataka o kolonama 2 i 4 iz Tabele 4 i koloni 2 iz Tabele 5.
[0594] U primarnoj reakciji, redukcija α-KG kiseline u 2-HG je praćena istovremenom oksidacijom NADPH u NADP. Količina NADPH koja ostaje na kraju reakcionog vremena je merena u sekudarnoj reakciji diaforaze/resazurina u kojoj je NADPH potrošen u 1:1 molarnom odnosu sa konverzijom resazurina u visoko fluorescentan rezorufin. Neinhibirane reakcije ispoljavaju nisku fluorescenciju na kraju analize, dok reakcije u kojima je potrošnja NADPH preko R132H IDH1 inhibirana malim molekulom pokazuju visoku fluorescenciju.
[0595] Primarna reakcija je izvedena u zapremini od 50 µL 1X pufera (150 mM NaCl, 20 mM Tris 7.5, 10 mM MgCl2, 0.05% (tež./zapr.) goveđi serum albumin), koji je sadržao 0.25 ug/mL (2.7 nM) IDH1 wt / IDH1 R132H heterodimer, 0.3 mM alfa-ketoglutarat, 4 µM NADPH i 300 µM NADP (zasićeni) ili 30 µM NADP (bez zasićenja), i 1 uL od 50X jedinjenja u DMSO. Smeša jedinjenja, enzima i kofaktora je pre-inkubirana na sobnoj temperature u trajanju od 1 h pre dodavanja alfa-ketoglutarata. Da bi se izvela sekundarna reakcija, 10 uL od 1X pufera koji sadrži 36 µg/ml diaforaze i 30 mM resazurina dodato je u primarnu reakciju i inkubirano dodatnih 5 minuta na 25°C. Florescencija je očitavana na Spectramax uređaju za očitavanje ploče na Eks. 544 Em. 590. Razblaženja jednog ili više jedinjenja su pripremljena u 100% koncentraciji DMSO i razblažena 1:50 u finalnoj reakciji. IDH1 wt / IDH1 R132C je analiziran pod sličnim uslovima osim što je 1X pufer bio 50 mM K2HPO4, pH 6.5; 10 mM MgCl2; 10% glicerol; 0.03% (tež./zapr.) goveđi serum albumin i krajnje koncentracije su 0.4 ug/mL (4.3 nM) IDH1 wt / IDH1 R132C heterodimer, 0.02 mM alfa-ketoglutarat, 4 uM NADPH i 300 µM NADP (zasićeni) ili 30 µM NADP (bez zasićenja). Određivane su IC50.
2
[0596] IDH1 ili IDH2 divlji tip (wt) i mutantni heterodimeri su eksprimirani i prečišćeni pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike. Na primer, IDH1wt/R132m heterodimer je eksprimiran i prečišćen kao što sledi. Ko-ekspresija IDH1wt-his i IDH1R132C-flag je izvedena u sf9 insekatskim ćelijama. Ćelije (25g) su resuspendovane u 250 ml od 50mM Tirs, 500mM NaCl, pH7.4, na 4°C uz mešanje. Ćelije su prekinute sa 4 prolaska kroz M-Y110 Micro fluidizator (Microfluidics) podešen do 500 psi, i zatim centrifugirane na 22,000 rcf u trajanju od 20min na 4°C. Supernatant je sakupljen i sipan na 15cm/h na Histrap FF 5*1ml koloni (GE) koja je ekvilibrisana sa 50mM Tirs, 500mM NaCl, pH7.4. Kontaminanti ćelija domaćina su uklonjeni ispiranjem kolone puferom za ekvilibraciju, zatim puferom za ekvilibraciju koji sadrži 20mM imidazol i 60mM imidazol do polazne vrednosti. IDH1wt-his homodimer i IDH1wt-his / IDH1R132C-flag su eluirani puferom za ekvilibraciju koji sadrži 250mM imidazol. Frakcije eluirane sa 250mM imidazolom su sakupljene zajedno i sipane pri 15cm/h na kolonu prethodno pakovanu sa 10ml ANTI-FLAG® M2 Affinity Gel (Sigma), kolona je ekvilibrisana sa 50mM Tris, 500mM NaCl, pH7.4. Posle ispiranja puferom za ekvilibraciju, IDH1wt-his/IDH1R132C-flag heterodimer je eluiran puferom za ekvilibraciju koji sadrži flag peptid (0.2mg/ml). Alikvote IDH1wt-his/IDH1R132C-flag su brzo zamrznute u tečnom N2i čuvane na -80°C. Isti uslovi su korišćeni za prečišćavanje IDH1wt-his/IDH1R132H-flag.
In Vitro analize za inhibitore IDH1m (R132H ili R132C)
[0597] U sledećem tekstu su opisani eksperimentalni postupci koji se mogu koristiti za dobijanje podataka o kolonama 3 i 6 Tabele 4.
[0598] Test jedinjenje je pripremljeno kao 10 mM stok u DMSO i razblaženo do 50X finalne koncentracije u DMSO, za 50 µl reakcionu smešu. Aktivnost IDH enzima koji prevodi alfaketoglutarat u 2-hidroksiglutarnu kiselinu je merena upotrebom analize deplecije NADPH. U analizi je preostali kofaktor meren na kraju reakcije uz dodavanje katalitičkog viška diaforaze i resazurina, da bi se generisao fluorescentni signal u proporciji prema količini preostalog NADPH. IDH1-R132 homodimer enzim je razblažen do 0.125 µg/ml u 40 µl pufera za analizu (150 mM NaCl, 20 mM Tris- Cl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, 2 mM b-merkaptoetanol); dodato je 1 µl razblaženja test jedinjenja u DMSO i smeša je inkubirana u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je započeta dodavanjem 10 µl Substrate Mix (20 µl NADPH, 5 mM alfa-ketoglutarat, u puferu za analizu) i smeša je inkubirana u trajanju od 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena dodavanjem 25 µl detekcionog pufera (36 µg/ml diaforaze, 30 mM resazurin, u 1X puferu za analizu), i inkubirana u trajanju od 1 minuta pre očitavanja na SpectraMax uređaju za očitavanje ploče na Eks. 544/Em. 590.
2
[0599] Jedinjenja su analizirana za njihovu aktivnost protiv IDH1 R132C praćenjem iste analize kao u prethodnom tekstu sa sledećim modifikacijama: pufer za analizu je (50 mM kalijum fosfat, pH 6.5; 40 mM natrijum karbonat, 5 mM MgCl2, 10% glicerol, 2 mM b-merkaptoetanol, i 0.03% BSA). Koncentracija NADPH i alfa-ketoglutarata u supstratnom puferu je 20 µM i 1 mM, respektivno.
In Vitro analize za inhibitore IDH1m (R132H ili R132C)
[0600] U sledećem tekstu su opisani eksperimentalni postupci koji se mogu koristiti za dobijanje podataka o kolonama 3 i 5 Tabele 5.
[0601] Test jedinjenje je pripremljeno kao 10 mM stok u DMSO i razblaženo je do 50X finalne koncentracije u DMSO, za 50 µl reakcione smeše. Aktivnost IDH enzima koji prevodi alfaketoglutarat u 2-hidroksiglutarnu kiselinu merena je upotrebom analize deplecije NADPH. U analizi preostali kofaktor je meren na kraju reakcije uz dodavanje katalitičkog viška diaforaze i resazurina, da bi se generisao fluorescentni signal u proporciji prema količini preostalog NADPH. IDH1-R132H homodimerski enzim je razblažen do 0.125 µg/ml u 40 µl pufera za analizu (150 mM NaCl, 20 mM Tris-Cl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.05% BSA, 2 mM bmerkaptoetanol) koji sadrži 5 µM NADPH i 37.5 µM NADP; dodato je 1 µl razblaženja test jedinjenja u DMSO i smeša je inkubirana u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je započeta dodavanjem 10 µl supstratne mešavine (20 µl NADPH, 5 mM alfaketoglutarat, u puferu za analizu) i smeša je inkubirana u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena dodavanjem 25 µl detekcionog pufera (36 µg/ml diaforaze, 30 mM resazurina, u 1X puferu za analizu), i inkubirana 1 minut pre očitavanja na SpectraMax uređaju za očitavanje ploče na Eks.544/Em. 590.
[0602] Jedinjenja su analizirana za njihovu aktivnost protiv IDH1 R132C praćenjem iste analize kao u prethodnom tekstu sa sledećim modifikacijama: IDH1-R132C homodimerski enzim je razblaćen do 0.1875 µg/ml u 40 µl pufera za analizu (50 mM kalijum fosfat, pH 6.5; 40 mM natrijum karbonat, 5 mM MgCl2, 10% glicerol, 2 mM b-merkaptoetanol i 0.03% BSA) koji sadrži 5 uM NADPH i 28.75 uM NADP. Koncentracija alfa-ketoglutarata u supstratnom puferu je 1 mM.
In Vitro analize za inhibitore IDH2m R140Q
[0603] U sledećem tekstu su opisani eksperimentalni postupci korišćeni za dobijanje podataka o koloni 7 Tabele 4.
[0604] Jedinjenja su analizirana za inhibitornu aktivnost na IDH2 R140Q preko analize deplecije kofaktora. Jedinjenja su prethodno inkubirana sa enzimom, zatim je reakcija započeta
2
dodavanjem NADPH i α-KG, i ostavljena da se nastavi u trajanju od 60 minuta pod uslovima koji su prethodno pokazani kao linearni u odnosu na vreme za potrošnju oba kofaktora i supstrata. Reakcija je završena dodavanjem drugog enzima, diaforaze i odgovarajućeg supstrata, resazurina. Diaforaza redukuje resazurin u visoko fluorescentan resorufin sa istovremenom oksidacijom NADPH u NADP, pri čemu oba zaustavljaju reakciju IDH2 deplecijom dostupnog pula kofaktora i olakšavajući kvantitativno određivanje količine kofaktora koji ostaje posle specifičnog vremenskog perioda preko kvantitativne proizvodnje lako detektovane fluorofore.
[0605] Specifično, u svaku od 12 komorica 384-komorne ploče, postavljeno je 1 µl od 100x serije razblaženja jedinjenja, zatim je dodato 40 µl pufera (50 mM kalijum fosfat (K2HPO4), pH 7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2, 10% glicerol, 0.05% goveđi serum albumin, 2 mM betamerkaptoetanol) koji sadrži 0.25 µg/ml IDH2 R140Q proteina. Test jedinjenje je zatim inkubirano jedan čas na sobnoj temperaturi sa enzimom; pre početka reakcije IDH2 uz dodavanje 10 µl supstratne mešavine koja sadrži 4 µM NADPH i 1.6 mM α-KG u puferu opisanom u prethodnom tekstu. Posle dodatnih 16 časova inkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena i preostali NADPH je meren preko konverzije resazurina u resorufin dodavanjem 25 µl Stop Mix (36 µg/ml diaforaza enzima i 60 µM resazurina; u puferu). Posle jedne minute inkubacije ploča je očitavana na uređaju za očitavanje ploče na Eks.544/Em. 590.
[0606] Za određivanje inhibitorne potencije jedinjenja protiv IDH2 R140Q u formatu analize sličnom onom iz prethodnog teksta, izveden je sličan postupak, osim što je finalna testirajuća koncentracija bila 0.25 µg/ml IDH2R140Q proteina, 4 µM NADPH i 1.6 mM α-KG.
[0607] Za određivanje inhibioren potencije jedinjenja protiv IDH2 R140Q u formatu skriniga visoke propustljivosti, izveden je sličan postupak, osim što je 0.25 µg/ml IDH2 R140Q proteina korišćeno u koraku preinkubacije, i reakcija je započeta dodavanjem 4 µM NADPH i 8 µM α-KG.
In Vitro analize za inhibitore IDH2m R140Q
[0608] U sledećem tekstu su opisani eksperimentalni postupci korišćeni za cdobijanje podataka o koloni 6 Tabele 5.
[0609] Jedinjenja su analizirana za inhibitornu aktivnost na IDH2 R140Q preko analize deplecije kofaktora. Jedinjenja su prekinkubirana sa enzimom i kofaktorom, zatim je reakcija započeta dodavanjem α-KG, i ostavljena da se nastavi u trajanju od 60 minuta pod uslovima koji su prethodno pokazani kao linearni. Reakcija je završena dodavanjem drugog enzima, diaforaze, i odgovarajućeg supstrata, resazurina. Diaforaza redukuje resazurin u visoko fluorescentan resorufin sa istovremenom oksidacijom NADPH u NADP, oba zadržavaju reakciju IDH2 deplecijom dostupnog pula kofaktora i olakšavanjem kvantitativnog određivanja količine
2
kofaktora koji ostaje posle specifičnog vremenskog perioda preko kvantitativne proizvodnje lako detektovane fluorofore.
[0610] Specifično, u svaku od 12 komorica 384-komorne ploče, postavljeno je 1 µl 50x serije razblaženja jedinjenja, zatim je dodato 40 µl pufera (50 mM kalijum fosfat (K2HPO4), pH 7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2, 10% glicerol, 0.05% goveđi serum albumin, 2 mM betamerkaptoetanol) koji sadrži 0.39 µg/ml IDH2 R140Q proteina, 5 uM NADPH i 750 uM NADP. Test jedinjenje je zatim inkubirano 16 h na sobnoj temperaturi sa enzimom i kofaktorima pre početka reakcije IDH2 uz dodavanje 10 µl supstratnme mešavine koja sadrži 8 mM α-KG (finalna koncentracija 1.6 mM) u puferu opisanom u prethodnom tekstu. Posle dodatnog časa inkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija je zaustavljena i preostali NADPH je meren preko konverzije resazurina u resorufin dodavanjem 25 µl Stop Mix (36 µg/ml enzima diaforaze i 60 µM resazurina; u puferu). Posle jedne minute inkubacije ploča je očitavana na uređaju za očitavanje ploče na Eks. 544/Em. 590.
Ćelijske analize za inhibitore IDH1m (R132H ili R132C).
[0611] U sledećem tekstu su opisane eksperimentalni postupci koji se mogu koristiti za dobijanje podataka o koloni 5 Tabele 4.
[0612] Ćelije (HT1080 ili U87MG) su gajene u T125 posudama u DMEM koji sadrži 10% FBS, 1x penicilin/streptomicin i 500ug/mL G418 (prisutan samo u U87MG ćelijama). One su sakupljene pomoću tripsina i zasejane u 96-komorne ploče sa belim dnom u gustini od 5000 ćelija/komorici u 100 ul/komorici u DMEM sa 10% FBS. Ćelije nisu postavljene u kolone 1 i 12. Ćelije su inkubirane preko noći na 37°C u 5% CO2. Sledećeg dana test jedinjenja su pripremljena na 2x finalnoj koncentraciji i 100ul je dodato u svaku ćelijsku komoricu. Finalna koncentracija DMSO je 0.2% i kontrolne komorice sa DMSO su postavljene u red G. Ploče su zatim postavljen u inkubator na 48 časova. Na 48 časova, 100ul medijuma je uklonjeno iz svake komorice i analizirano pomoću LC-MS za koncentracije 2-HG. Ćelijska ploča je postavljena nazad u inkubator na dodatna 24 časa. Na 72 časa posle dodavanja jedinjenja, 10 mL/ploči Promega Cell Titer Glo reagensa je odmrznuto i mešano. Ćelijska ploča je uklonjena iz inkubatora i ostavljena da se ekvilibriše do sobne temperature. Zatim je 100ul Promega Cell Titer Glo reagensa dodato u svaku komoricu medijuma. Ćelijska ploča je zatim postavljena na orbitalnu mućkalicu na 10 minuta i zatim ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi 20 minuta. Ploča je zatim očitavana za luminiscenciju sa vremenom integracije od 500ms.
Analize na bazi ćelija U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo i HT1080
[0613] U sledećem tekstu su opisani eksperimentalni postupci koji su korišćeni za dobijanje podataka o koloni 8 Tabele 4.
[0614] U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo ćelije su održavane u DMEM koji sadrži 10% FBS, 1x penicilin/streptomicin i 500 µg/uL G418. HT1080 ćelije su održavane u RPMI koji sadrži 10% FBS, 1x penicilin/streptomicin. Ćelije su zasejane u gustini od 5,000 (U87MG R140Q) ili 2,500 (HT1080) ćelija/komorici u 96-komornim mikrotitarskim pločama i inkubirane preko noći na 37°C i 5% CO2. Sledećeg dana jedinjenja su pripremljena u 100% DMSO i zatim razblažena u medijumu za krajnju koncentraciju od 0.2% DMSO. Medijum je uklonjen iz ćelijskih ploča i 200 µL razblaženja jedinjenja je dodato u svaku komoricu. Posle 48 časova inkubacije sa jedinjenjem na 37°C, 100 µL medijuma je uklonjeno iz svake komorice i analizirano pomoću LC-MS za koncentracije 2-HG kao što je opisano u Dang, L. et al. Nature, 2009, 462, 739-744. Ćelijske ploče su zatim ostavljene da se inkubiraju još 24 časa. 72 časa posle dodavanja jedinjenja, Promega Cell Titer Glo reagens je dodat u svaku komoricu i ploče su očitavane za luminescenciju za određivanje efekata bilo kog jedinjenja na inhibiciju rasta (GI50).
Ćelijska analiza za inhibitore IDH1m R132H.
[0615] U sledećem tekstu su opisani eksperimentalni postupci koji se mogu koristiti za dobijanje podataka u koloni 4 Tabele 5.
[0616] Ćelije neurosfere (TS603) su gajene na 37C u 5% CO2u Stem Cell Technologies NeuroCult™ NS-A medijumu dopunjenom sa 1% Primocinom, 1% Normocinom, 0.0002% Heparinom, 20ng/mL EGF i 10ng/mL bFGF. Ćelije su sakupljene, istaložene i resuspendovane u Accumax za ćelijsku disocijaciju i brojanje. Ćelije su brojane i zatim resuspendovane u NeuroCult medijumu sa 2x heparinom, EGF i bFGF na 4 miliona ćelija/10mL medijuma. 100 µl ćelijskog rastvora je postavljeno u svaku komoricu 96-komorne ploče sa izuzetkom kolona 1 i 12. Kolone 1 i 12 sadrže 200 µL PBS. Odgovori na dozu jedinjenja su podešeni na 2x koncentraciju u Neurocult medijumu bez heparina, EGF i bFGF. Finalna koncentracija DMSO je 0.25%. Kontrolne komorice samo sa DMSO su postavljene u red H. Ploče su zatim postavljene u inkubator na 48 časova. Posle 48 časova, 100 µl medijuma je uklonjeno iz svake komorice i analizirano pomoću LC-MS za koncentracije 2-HG. Ćelijska ploča je postavljena nazad u inkubator tokom dodatnih 24 časa. 72 časa posle dodavanja jedinjenja, 10 mL/ploči Promega Cell Titer Glo reagensa je odmrznuto i mešano. Ćelijska ploča je uklonjena iz inkubatora i ostavljena da se ekvilibriše do sobne temperature. Zatim je 100 µl Promega Cell Titer Glo reagensa je dodato u svaku komoricu medijuma. Ćelijska ploča je zatim postavljena na orbitalnu mućkalicu tokom 10 minuta i zatim ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi 20 minuta. Ploča je zatim očitavana za luminescenciju sa vremenom integracije od 500ms.
1
[0617] Podaci za različita jedinjenja jednog aspekta prema pronalasku u analizi R132H enzima, analizi R132C enzima, analizi R140Q enzima, analizi na bazi ćelija R132C i analizi na bazi R140Q ćelija kao što su opisani u prethodnom tekstu ili njemu slični su predstavljeni u daljem tekstu u Tabelama 2 i 3. Za svaku analizu, vrednosti označene kao "A" predstavljaju IC50 od manje od 50 nM; vrednosti označene kao "B" predstavljaju IC50 od između 50 nM i 100 nM; vrednosti označenbe kao "C" predstavljaju IC50 veću od 100 nM i manju od 1 µM; vrednosti označene kao "D" predstavljaju IC50 veću od ili jednaku 1 µM; vrednosti označene kao "ne odgovara" su neaktivne i blanko vrednosti koje predstavljaju da je jedinjenje bilo neaktivno ili nije bilo testirano u toj određenoj analizi.
Tabela 4. Inhibitorne aktivnosti reprezentativnih jedinjenja formule I
2
4
4
41
42
Tabela 5. Inhibitorne aktivnosti reprezentativnih jedinjenja formule I
4
44
4
4
4
4
4
1
[0618] Na taj način sa opisanih nekoliko aspekata nekoliko primera izvođenja, trebalo bi razumeti da će se stručnjacima iz date oblasti tehnike javiti različite promene, modifikacije i poboljšanja. Takve promene, modifikacije i poboljšanja su određeni tako da budu deo ovog otkrića unutar obima definisanog priloženim patentnim zahtevima.
[0619] Prema tome, gore navedeni opis i crteži su dati samo radi primera.
2

Claims (28)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu Ia ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, naznačeno time što:
    prsten A je izabran od fenila, pirazolila, oksazolila, izoksazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila i tiazolila, pri čemu je prsten A izborno supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila, -C1-C4hidroksialkila, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2i ciklopropila izborno supstituisanog sa OH; R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>, i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2; R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C 2 1-C6alkil) gde: svaka alkil ili alkilen grupa prisutna u R i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo; svaka terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H; R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; gde R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, npr., fluoro, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH, arila, heteroarila, -SO2C1-C4alkila, -CO2C1-C4alkila, -C(O)arila i -C(O)C1-C4alkila; ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju karbociklil ili heterociklil od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa do 3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, npr., fluoro, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, C1-C4alkoksi, -CN, =O, -OH, arila, heteroarila, -SO2C1-C4alkila, -CO2C1-C4alkila, -C(O)arila i -C(O)C1-C4alkila; gde: (i) kada je A jednak piridil izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu, tada (A) N(R7)C(R4)(R5)(R6) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba NHCH2CH2OH, ili NH-cikloheksil, i (B) kada je N(R7)C(R4)(R5)(R6) jednak NHC(CH 8 3)3, tada N(R )C(R1)(R2)(R3) nije NH-CH2CH3; (ii) kada je A jednak pirazolil, oksazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili tiazolil izborno supstituisan kao što je opisan u prethodnom tekstu, tada N(R<7>)C(R<4>)(R<5>)(R<6>) i N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu oba N(CH2CH3)2, NHCH2CH2-i-propil ili NHCH2CH(CH3)2; (iii) kada je A jednak 1-pirazolil izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nisu NH-izopropil, NHCH2CH3, ili N(CH2CH3)2, (iv) kada je A jednako fenil izborno supstituisan kao što je opisano u prethodnom tekstu, tada N(R7)C(R4)(R5)(R6) nije isti kao N(R8)C(R1)(R2)(R3), (v) jedinjenje nije: N2-izopropil-6-fenil-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2,4-diamin.
  2. 2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten A je izborno supstituisan sa do dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila, -C1-C4hidroksialkila, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -OH, -CN i -NH2.
  3. 3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkilom, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2; R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo; bilo koja terminalna grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl,C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H. 4
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što prsten A je piridinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkil.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što oba R<7>i R<8>su H.
  6. 6. Jedinjenje koje ima formulu B, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat naznačeno time što:
    X je N, CH ili C-halo; Xa je N ili C-R9a, uz uslov kada je jedan Xa jednak N, tada su druga dva Xa oba jednaki C-R9a; R9 je halo, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), aril i ciklopropil izborno supstituisan sa OH; svaki R9a je nezavisno izabran od vodonika, halo, -C1-C4alkila, -C1-C4haloalkila, -C1-C4hidroksialkila, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), aril i ciklopropila izborno supstituisanog sa OH; R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R<1>, R<3>, R<4>i R<6>nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2; R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C2-C6alkenil ili alkinil), -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)N(R6)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil) i -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jedim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo; bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H; R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisani heterociklil; ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisani karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; pri čemu jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine: (1) 4,6-Pirimidindiamin, 2-(6-metil-2-piridinil)-N4 ,N6-dipropil-; (2) 4,6-Pirimidindiamin, N4-etil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propil-; i (3) 4,6-Pirimidindiamin, N4 ,N4-dietil-2-(6-metil-2-piridinil)-N6-propil-.
  7. 7. Jedinjenje koje ima formulu C, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, naznačeno time što:
    X je N, CH ili C-halo; svaki Xb je nezavisno N-R9b, O, S, C-H ili C-R9c, uz uslov da najmanje jedan Xb je C-R9c, i kada je jedan Xb jednak C-H ili C-R9c i drugi je C-R9c tada je Xc jednak N, i kada je jedan Xb jednak N-R9b, O ili S, tada je Xc jednak C; R9b je vodonik ili -C1-C4alkil; R9c je halo, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil, -C1-C4hidroksialkil, -NH-S(O)2-(C1-C4alkil), -S(O)2NH(C1-C4alkil), -CN, -S(O)2-(C1-C4alkil), C1-C4alkoksi, -NH(C1-C4alkil),-N(C1-C4alkil)2, -OH, -OCF3, -CN, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C4alkil), -C(O)-N(C1-C4alkil)2, -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil), aril i ciklopropil izborno supstituisan sa OH; R1 , R3, R4 i R6 su svaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN, pri čemu je svaka navedena alkil grupa od R1 , R3, R4 i R6 nezavisno izborno supstituisana sa -OH, -NH2, -CN, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil) ili -N(C1-C4alkil)2; R2 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: -(C1-C6alkil), -(C1-C6alkil)-C(O)-NH2, -(C1-C6alkil)-CO2H, -(C0-C6alkilen)-Q, -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C1-C6alkil), -(C0-C6alkilen)-C(O)-(C0-C6alkilen)-Q, gde: bilo koja alkil ili alkilen grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO2H ili halo; bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno zamenjena sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN ili CO2H; R7 i R8 su svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i Q je izabran od arila, heteroarila, karbociklila i heterociklila, od kojih je bilo koji izborno supstituisan; gde R1 i R3 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani tako da formiraju C(=O); ili R4 i R6 su izborno uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezai tako da formiraju C(=O); ili R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan karbociklil ili izborno supstituisan heterociklil; ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisani karbociklil ili izborno supstituisani heterociklil; gde: (i) kada je X jednako CH i
    je izborno supstituisan 1-imidazolil, izborno supstituisani 1-pirolil ili izborno supstituisani 1-pirazolil, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije NH(CH2)7CH3, ili NHCH2CH2OH; i (ii) kada su X i Xc oba jednaki N, tada ni N(R7)C(R4)(R5)(R6) ni N(R8)C(R1)(R2)(R3) nije N(CH2CH3)2.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat prema patentnom zahtevu 7 naznačeno time što: a) R9c je halo, -OH, CN, -NH2, -O-C1-C4alkil, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2, -C1-C4alkil, -C1-C4haloalkil i -(C1-C6alkilen)-O-(C1-C6alkil); R1 i R4 su svaki vodonik; R3 i R6 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila, C1-C4haloalkila, -O-C1-C4alkila i CN; i R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil), gde: alkil grupa prisutna u R2 i R5 je izborno supstituisana sa jednim ili više -OH, -O(C1-C4alkil), -CO 5 2H, ili halo; i bilo koja terminalna metil grupa prisutna u R2 i R je izborno zamenjen sa -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2Cl, C(O)CH3, C(O)CF3, CN, ili CO2H; ili b) R1 i R4 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C4haloalkila, i R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil).
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<3>i R<6>su oba vodonik, R<1>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C 5 4haloalkila, i R2 i R su svaki -(C1-C6alkil).
  10. 10. Jedinjenje formule (Ig) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, naznačeno time što:
    prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril; R3 i R6 su oba vodonik; R1 i R4 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C4haloalkila; i R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil); ili R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisani monocikličan karbociklil; ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; gde: (i) prsten A nije izborno supstituisan triazolil, ili 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il, (ii) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, tada A nije disupstituisan 1-pirazolil ili nesupstituisan fenil; (iii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine: (1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; (2) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; ili (3) 1,3,5-triazin-2,4-diamin, 6-(4-hloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, naznačeno time što A je piridinil izborno supstituisan sa halo ili -C1-C4haloalkilom.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    �
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu: 4
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, koje ima strukturu:
  23. 23. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 ili 11 do 22, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje ima formulu Ig ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat:
    gde prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monocikličan aril ili monocikličan heteroaril; R3 i R6 su oba vodonik; R1 i R4 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C4haloalkila; i R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil); ili 4 1 R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; gde: (i) prsten A nije izborno supstituisan triazolil ili 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il, (ii) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, tada A nije disupstituisani 1-pirazolil ili nesupstituisani fenil; (iii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine: (1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; ili (2) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 23 do 24, naznačena time što dodatno sadrži drugo terapeutsko sredstvo korisno u lečenju kancera.
  26. 26. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 ili 11 do 25 za upotrebu u postupku za lečenje kancera naznačeno prisustvom IDH1 mutacije, pri čemu IDH1 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju α-ketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat u pacijentu.
  27. 27. Jedinjenje koje ima formulu Ig ili njegova farmaceustki prihvatljiva so ili hidrat:
    gde prsten A je izborno supstituisan 5-6 –člani monociklični aril ili monociklični heteroaril; R3 i R6 su oba vodonik; R1 i R4 su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkila i C1-C4haloalkila; i R2 i R5 su svaki -(C1-C6alkil); ili 4 2 R1 i R2 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; ili R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju izborno supstituisan monocikličan karbociklil; gde: (i) prsten A nije izborno supstituisan triazolil, ili 3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il, (ii) kada su R1 i R2 izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupstituisani cikloheksil, i R4 i R5 su izborno uzeti zajedno tako da formiraju nesupsupstituisani cikloheksil, tada A nije disupstituisan 1-pirazolil ili nesupstituisan fenil; (iii) jedinjenje nije izabrano iz grupe koju čine: (1) 6-(1H-imidazol-1-il)-N2 ,N4-bis(1-metiletil)-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; ili (2) N2 ,N4-bis(1-metilpropil)-6-fenil-1,3,5-Triazin-2,4-diamin; za upotrebu u postupku za lečenje kancera naznačeno prisustvom IDH1 mutacije, gde IDH1 mutacija rezultuje u novoj sposobnosti enzima da katalizuje NADPH-zavisnu redukciju αketoglutarata u R(-)-2-hidroksiglutarat u pacijentu.
  28. 28. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat, ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 26 do 27, pri čemu IDH1 mutacija je IDH1 R132H ili R132C mutacija; i/ili pri čemu je kancer izabran od glioma (glioblastoma), akutne mijelogene leukemije, sarkoma, melanoma, nesitnoćelijskog kancera pluća (NSCLC), holangiokarcinoma, hondrosarkoma, mijelodisplastičnih sindroma (MDS), mijeloproliferativne neoplazme (MPN), kancera debelog creva ili angio-imunoblastičnog ne-Hodgkin-ovog limfoma (NHL) kod pacijenta, pri čemu, poželjno, kancer je gliom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20200156A 2013-07-11 2014-07-10 Terapeutski aktivna jedinjenja i postupci njihove upotrebe RS59922B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/079200 WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2013-07-11 Therapeutically active compounds and their methods of use
EP14822106.2A EP3019483B1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 Therapeutically active compounds and their methods of use
PCT/CN2014/081957 WO2015003640A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 Therapeutically active compounds and their methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59922B1 true RS59922B1 (sr) 2020-03-31

Family

ID=52279361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200156A RS59922B1 (sr) 2013-07-11 2014-07-10 Terapeutski aktivna jedinjenja i postupci njihove upotrebe

Country Status (35)

Country Link
US (2) US11844758B2 (sr)
EP (2) EP3019483B1 (sr)
JP (4) JP6538037B2 (sr)
KR (2) KR102366734B1 (sr)
AR (2) AR096902A1 (sr)
AU (2) AU2014289744C1 (sr)
BR (2) BR112016000561B8 (sr)
CA (1) CA2917358C (sr)
CL (2) CL2016000052A1 (sr)
CR (2) CR20200479A (sr)
CY (1) CY1122671T1 (sr)
DK (1) DK3019483T3 (sr)
EA (2) EA030199B9 (sr)
EC (1) ECSP24031979A (sr)
ES (1) ES2773321T3 (sr)
HR (1) HRP20200274T1 (sr)
HU (1) HUE047782T2 (sr)
IL (2) IL243494B (sr)
LT (1) LT3019483T (sr)
MX (2) MX391858B (sr)
MY (2) MY196418A (sr)
NZ (1) NZ754946A (sr)
PE (1) PE20160524A1 (sr)
PH (3) PH12021551649A1 (sr)
PL (1) PL3019483T3 (sr)
PT (1) PT3019483T (sr)
RS (1) RS59922B1 (sr)
SA (2) SA520411465B1 (sr)
SG (1) SG11201600185UA (sr)
SI (1) SI3019483T1 (sr)
SM (1) SMT202000102T1 (sr)
TW (3) TWI759251B (sr)
UA (1) UA122387C2 (sr)
WO (2) WO2015003360A2 (sr)
ZA (2) ZA201600667B (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
HK1213798A1 (zh) 2012-10-15 2016-07-15 安吉奥斯医药品有限公司 治療性化合物和組合物
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2942072C (en) 2014-03-14 2022-07-26 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and use of (s)-1-(2-chlorophenyl)-2-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)-2-oxoethyl)-1-( 4-cyanopyridin-2-yl)-n-( 5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
CN104672093B (zh) * 2015-03-22 2016-04-13 成都塞恩斯医药科技有限公司 一种双环丙基甲胺的制备方法
JP6786086B2 (ja) * 2015-07-30 2020-11-18 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. １，３，５−トリアジン誘導体及びその使用方法
US9751863B2 (en) * 2015-08-05 2017-09-05 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
DK3362066T3 (da) 2015-10-15 2021-11-22 Les Laboratoires Servier Sas Kombinationsterapi til behandling af maligniteter
MA71411A (fr) 2015-10-15 2025-04-30 Les Laboratoires Servier Polythérapie pour le traitement de tumeurs malignes
CN107207469B (zh) 2015-10-21 2018-09-25 纽弗姆制药有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
US10774064B2 (en) 2016-06-02 2020-09-15 Cadent Therapeutics, Inc. Potassium channel modulators
CA3029343C (en) 2016-07-21 2021-02-09 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical compound of isocitrate dehydrogenase inhibitor, and application thereof
JP6968868B2 (ja) * 2016-07-28 2021-11-17 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト フルオロアルキルニトリルおよび対応するフルオロアルキルテトラゾールの製造方法
JP6997197B2 (ja) * 2017-01-23 2022-01-17 カデント セラピューティクス，インコーポレーテッド カリウムチャネルモジュレーター
JP7263669B2 (ja) * 2017-06-12 2023-04-25 レ ラボラトワール セルヴィエ 併用療法を用いて脳腫瘍を処置する方法
KR20250130443A (ko) 2017-06-12 2025-09-01 르 라보레또레 쎄르비에르 병용 요법을 사용한 뇌 종양 치료 방법
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
AU2018360827B2 (en) * 2017-11-02 2024-02-22 Les Laboratoires Servier Cocrystals, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving same
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
MX2021004647A (es) 2018-10-22 2021-08-16 Novartis Ag Formas cristalinas de moduladores de los canales de potasio.
MX2023000902A (es) 2020-07-21 2023-02-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Combinacion farmaceutica de temozolomida e inhibidor de la enzima mutante idh1.
US11865079B2 (en) * 2021-02-12 2024-01-09 Servier Pharmaceuticals Llc Therapeutically active compounds and their methods of use
JP2024507752A (ja) * 2021-02-12 2024-02-21 レ ラボラトワール セルヴィエ 治療活性化合物及びその使用方法
CN113461660B (zh) * 2021-06-11 2022-08-02 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
CN118355008A (zh) * 2022-01-11 2024-07-16 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途
WO2024137979A2 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Foxm1 inhibitors and their use in treating cancers
US20250257050A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Les Laboratoires Servier Process for the preparation of vorasidenib

Family Cites Families (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
DE1252822B (sr) * 1963-02-15
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) * 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
US3681332A (en) * 1971-04-13 1972-08-01 Lilly Industries Ltd Dihalo-s-triazine compounds
BE793501A (fr) * 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (sr) * 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
JPS5170779A (ja) * 1974-12-17 1976-06-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Shinkinaguanamidoruino seiho
DE2715984A1 (de) 1977-04-09 1978-10-26 Basf Ag Farbstoffzubereitungen fuer cellulose und cellulosehaltiges textilmaterial
DE2737984A1 (de) 1977-08-23 1979-03-08 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von lagerstabilen und vergilbungsfrei einbrennbaren lackharzen
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS5655302A (en) * 1979-10-15 1981-05-15 Hokko Chem Ind Co Ltd Fungicide for agriculture and horticulture
DE3103110A1 (de) * 1981-01-30 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Triazingruppenhaltige verbindungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP0385237B1 (en) 1989-03-03 1994-06-29 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) * 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
AU665238B2 (en) * 1992-02-28 1995-12-21 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha S-triazine derivative and remedy for estrogen-dependent diseases containing the same as active ingredient
US5441563A (en) 1993-07-06 1995-08-15 Armstrong World Industries, Inc. Highly insoluble azole embossing inhibitor and the use thereof
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
JPH08311047A (ja) * 1995-05-16 1996-11-26 Nissan Chem Ind Ltd シアノエチルメラミン誘導体およびその製造方法
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
AU6015896A (en) 1995-06-15 1997-01-15 Nissan Chemical Industries Ltd. Epoxy/acid anhydride composition
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0912519A1 (en) 1996-05-20 1999-05-06 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
EP0945446A4 (en) 1996-11-14 1999-12-08 Nissan Chemical Ind Ltd CYANOETHYLMELAMINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
DK1037886T3 (da) * 1997-12-12 2003-08-25 Abbott Lab Triazin angiogeneseinhibitorer
AU1939999A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
AU9064598A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Harald Groger Precusors for pna-monomers
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
CA2338665C (en) 1998-08-06 2011-01-18 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
EP1187825A1 (en) 1999-06-07 2002-03-20 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
IL148243A0 (en) 1999-08-27 2002-09-12 Sugen Inc Trifluoromethyl sulfonyl and trifluoromethyl sulfonamido compounds and pharmaceutical compositions containing the same
DE60040676D1 (de) 1999-09-17 2008-12-11 Millennium Pharm Inc BENZAMIDE UND ÄHNLICHE INHIBITOREN VON FAKTOR Xa
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
CA2401778C (en) 2000-02-29 2010-12-21 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1301484A2 (en) 2000-07-20 2003-04-16 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
JP4113323B2 (ja) * 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
US20030095958A1 (en) 2001-04-27 2003-05-22 Bhisetti Govinda R. Inhibitors of bace
CA2445653A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ATE485281T1 (de) * 2001-08-17 2010-11-15 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) * 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
MXPA04006152A (es) 2001-12-21 2004-11-01 Dow Global Technologies Inc Polioles modificados con amina terciaria y productos de poliuretano hechos de los mismos.
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
WO2003078426A1 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
TWI319387B (en) * 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
WO2004009562A1 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
JP2004083610A (ja) * 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) * 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US7361691B2 (en) 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
ES2373947T3 (es) 2002-12-16 2012-02-10 Genmab A/S Anticuerpos monoclonales humanos contra interleucina 8 (il-8).
BRPI0406667A (pt) 2003-01-10 2005-12-20 Threshold Pharmaceuticals Inc Método para o tratamento de câncer, e, formulação terapeuticamente aceitável de 2-dg
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP1615698B1 (en) 2003-04-11 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals, LLC New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
US7115737B2 (en) 2003-05-05 2006-10-03 New York University Solid phase synthesis of novel biaryl triazine library by suzuki cross coupling
WO2005003103A2 (en) * 2003-06-30 2005-01-13 Astrazeneca Ab 2, 4, 6-tri-substituted 6-membered heterocycles and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
AR045731A1 (es) 2003-08-06 2005-11-09 Vertex Pharma Compuestos de aminotriazol utiles como inhibidores de quinasas de proteinas
WO2005035507A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
KR20070007055A (ko) 2003-12-24 2007-01-12 사이오스 인코퍼레이티드 Ｔｇｆ-베타 억제제를 이용한 악성 신경교종의 치료법
JP2005264016A (ja) * 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
KR20070107061A (ko) 2005-01-25 2007-11-06 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
EP1871877A2 (en) 2005-04-11 2008-01-02 Savient Pharmaceuticals, Inc. A variant form of urate oxidase and use thereof
JP5904569B2 (ja) 2005-06-08 2016-04-13 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 癌治療を受けている患者の同定、判定および処置のための方法
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
JP5226513B2 (ja) 2005-08-26 2013-07-03 メルク セローノ ソシエテ アノニム ピラジン誘導体及びその使用
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP4753363B2 (ja) 2005-12-28 2011-08-24 株式会社ジョイコシステムズ 遊技媒体貸出装置用設定アダプタ、遊技媒体貸出装置用設定アダプタ付き接続ケーブルおよび遊技媒体貸出システム
WO2007095812A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Substituted [1,3,5] triazine compounds, their processes for preparation and uses thereof
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
WO2008052190A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Flynn Gary A Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
JP2010511727A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド アデノシン受容体アンタゴニストとしての置換ピリミジン
CA2671502C (en) 2006-12-08 2017-01-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
JP5622393B2 (ja) * 2006-12-15 2014-11-12 アブラクシスバイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
BRPI0810921A2 (pt) 2007-04-30 2014-10-29 Prometic Biosciences Inc Derivados de triazina, composições contendo tais derivados e métodos de tratamento de câncer e doenças autoimunes usando tais compostos
CA2683152A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
PL2176231T3 (pl) 2007-07-20 2017-04-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy
KR20100038108A (ko) 2007-07-25 2010-04-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리아진 키나제 억제제
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2199282A4 (en) 2007-10-10 2011-04-27 Takeda Pharmaceutical amide
CA2702265C (en) 2007-10-11 2014-12-02 Smithkline Beecham Corporation Novel seh inhibitors and their use
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US20120009151A1 (en) * 2007-12-21 2012-01-12 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines And Related Compounds Having Antiviral Activity, Compositions And Methods Thereof
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) * 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
AU2009259026B2 (en) 2008-06-11 2012-10-04 Astrazeneca Ab Tricyclic 2,4-diamin0-L,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
FR2932483A1 (fr) 2008-06-13 2009-12-18 Cytomics Systems Composes utiles pour le traitement des cancers.
CN101307029B (zh) * 2008-07-08 2011-04-13 浙江大学 2,4,6-三取代-1,3,5-三嗪类衍生物库及制备方法
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
EP2607498B1 (en) 2008-09-03 2017-05-03 The Johns Hopkins University Genetic alterations in isocitrate dehydrogenase and other genes in malignant glioma
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
JP2010079130A (ja) * 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
US20100273808A1 (en) 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) * 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
RU2535217C2 (ru) 2009-02-06 2014-12-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производные аминопиразина и лекарственные средства
EP2406389B1 (en) 2009-03-13 2019-05-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2440052A4 (en) 2009-06-08 2013-01-23 Abraxis Bioscience Llc TRIAZINE DERIVATIVES AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
AU2010259002B2 (en) * 2009-06-08 2014-03-20 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
US20120202818A1 (en) * 2009-06-09 2012-08-09 California Capital Equity, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1011319A2 (pt) 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de triazina benzil-substituídos e suas aplicações terapêuticas
KR20120026611A (ko) 2009-06-09 2012-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 헷지호그 신호전달의 피리딜-트리아진 억제제
CA2944788C (en) 2009-06-29 2023-08-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compounds, and compositions thereof, which modulate pyruvate kinase m2, and methods of making same
WO2011005210A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Knee joint device and method
SG178873A1 (en) * 2009-08-25 2012-04-27 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US20120189670A1 (en) 2009-09-14 2012-07-26 Kirkpatrick D Lynn Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
IN2012DN03312A (sr) 2009-10-22 2015-10-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd
ES2642109T3 (es) 2009-12-09 2017-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
WO2011123618A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of identifying a candidate compound
WO2011143160A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
WO2012006506A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
EP2593425B1 (en) 2010-07-16 2018-10-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
ES2816600T3 (es) 2010-10-21 2021-04-05 Medivation Tech Llc Sal tosilato de (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona cristalina
EP2646423A4 (en) * 2010-11-29 2014-04-30 Galleon Pharmaceuticals Inc NOVEL COMPOUNDS AS RESPIRATORY STIMULANTS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS OR DISEASES
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
EP2691391A4 (en) 2011-03-29 2014-09-10 Broad Inst Inc COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING DISORDERS MEDIATED BY ISOCITRATE DEHYDROGENASE
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013004332A1 (en) * 2011-07-07 2013-01-10 Merck Patent Gmbh Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer
WO2013007708A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for treatment of liver cancer
US9167820B2 (en) * 2011-07-22 2015-10-27 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
JP6026544B2 (ja) * 2011-09-27 2016-11-16 ノバルティス アーゲー 変異体ｉｄｈの阻害剤としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン類
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
SG11201403878QA (en) 2012-01-06 2014-08-28 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
ES2698625T3 (es) 2012-01-19 2019-02-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
EP2824099A4 (en) 2012-03-09 2015-11-11 Carna Biosciences Inc NOVEL TRIAZINE DERIVATIVE
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
HK1213798A1 (zh) 2012-10-15 2016-07-15 安吉奥斯医药品有限公司 治療性化合物和組合物
KR20220143164A (ko) 2012-11-21 2022-10-24 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 치환된 리버스 피리미딘 ｂｍｉ-1 저해제
NZ715738A (en) 2013-07-11 2021-06-25 Agios Pharmaceuticals Inc N,6-bis(aryl or heteroaryl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015018060A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutically active compounds and use thereof
TWI666208B (zh) 2013-08-02 2019-07-21 美商阿吉斯藥品有限公司 治療活性化合物及其使用方法（三）
DK3362066T3 (da) 2015-10-15 2021-11-22 Les Laboratoires Servier Sas Kombinationsterapi til behandling af maligniteter
CA3029343C (en) 2016-07-21 2021-02-09 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical compound of isocitrate dehydrogenase inhibitor, and application thereof
CN109715143A (zh) 2016-09-07 2019-05-03 细胞基因公司 片剂组合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR102366734B1 (ko) 2022-02-22
PH12021551649A1 (en) 2022-05-11
HUE047782T2 (hu) 2020-05-28
SI3019483T1 (sl) 2020-04-30
WO2015003360A3 (en) 2015-03-12
IL267743B (en) 2022-04-01
TWI756482B (zh) 2022-03-01
MY196418A (en) 2023-03-30
LT3019483T (lt) 2020-03-10
AU2014289744A1 (en) 2016-01-28
PH12019501197A1 (en) 2020-08-24
BR112016000561A8 (pt) 2018-03-13
CA2917358C (en) 2021-10-26
US20240335448A1 (en) 2024-10-10
TW202204325A (zh) 2022-02-01
IL243494A0 (en) 2016-02-29
TWI692472B (zh) 2020-05-01
US20220354856A1 (en) 2022-11-10
KR20160030403A (ko) 2016-03-17
BR112016000561A2 (pt) 2017-07-25
MY175824A (en) 2020-07-10
BR112016000561B1 (pt) 2022-03-29
CL2017000554A1 (es) 2017-11-03
KR102519463B1 (ko) 2023-04-06
US12433895B2 (en) 2025-10-07
SG11201600185UA (en) 2016-02-26
EP3686190A1 (en) 2020-07-29
DK3019483T3 (da) 2020-02-24
AU2014289744C1 (en) 2021-10-28
SA516370384B1 (ar) 2020-05-27
EP3019483B1 (en) 2019-11-20
PH12016500077A1 (en) 2016-04-18
PT3019483T (pt) 2020-02-28
IL243494B (en) 2019-07-31
MX2019013140A (es) 2019-12-16
CA2917358A1 (en) 2015-01-15
CL2016000052A1 (es) 2016-07-29
HK1217948A1 (en) 2017-01-27
EA030199B1 (ru) 2018-07-31
KR20220027277A (ko) 2022-03-07
BR122017014843B1 (pt) 2020-12-08
JP6538037B2 (ja) 2019-07-03
JP2024057088A (ja) 2024-04-23
MX369319B (es) 2019-11-05
UA122387C2 (uk) 2020-11-10
AR096902A1 (es) 2016-02-03
CY1122671T1 (el) 2021-03-12
PH12016500077B1 (en) 2020-10-10
TW201524964A (zh) 2015-07-01
ECSP24031979A (es) 2024-06-28
IL267743A (en) 2019-08-29
AU2019201179A1 (en) 2019-03-07
ES2773321T3 (es) 2020-07-10
NZ715717A (en) 2021-02-26
NZ754946A (en) 2021-07-30
WO2015003360A2 (en) 2015-01-15
PE20160524A1 (es) 2016-06-05
JP7450581B2 (ja) 2024-03-15
BR112016000561B8 (pt) 2022-05-03
CR20200479A (es) 2020-12-09
HRP20200274T1 (hr) 2020-05-29
AU2019201179B2 (en) 2021-03-25
ZA201700572B (en) 2024-05-30
AR131555A2 (es) 2025-04-09
EA201890411A1 (ru) 2019-02-28
TW201930274A (zh) 2019-08-01
EP3019483A4 (en) 2017-01-11
EA030199B9 (ru) 2021-08-26
MX2016000360A (es) 2016-07-26
AU2014289744B2 (en) 2018-11-22
SMT202000102T1 (it) 2020-03-13
CR20160069A (es) 2016-07-13
JP2021121628A (ja) 2021-08-26
JP2016526561A (ja) 2016-09-05
US11844758B2 (en) 2023-12-19
PL3019483T3 (pl) 2020-05-18
MX391858B (es) 2025-03-19
TWI759251B (zh) 2022-03-21
EA201690206A1 (ru) 2016-05-31
EP3019483A1 (en) 2016-05-18
WO2015003640A1 (en) 2015-01-15
JP2019163326A (ja) 2019-09-26
ZA201600667B (en) 2020-12-23
SA520411465B1 (ar) 2021-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12433895B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US10946023B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2017265096B9 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
CN111087353B (zh) 治疗活性化合物及其使用方法
HK40034582A (en) Synthesis of therapeutically active compounds
HK1217948B (en) Therapeutically active compounds and their methods of use