[go: up one dir, main page]

RS59863B1 - Kombinacije koje sadrže derivate 5-fenoksi-3h-pirimidin-4-ona i njihova upotreba za profilaksu ili lečenje infekcije hiv-om - Google Patents

Kombinacije koje sadrže derivate 5-fenoksi-3h-pirimidin-4-ona i njihova upotreba za profilaksu ili lečenje infekcije hiv-om

Info

Publication number
RS59863B1
RS59863B1 RS20200052A RSP20200052A RS59863B1 RS 59863 B1 RS59863 B1 RS 59863B1 RS 20200052 A RS20200052 A RS 20200052A RS P20200052 A RSP20200052 A RS P20200052A RS 59863 B1 RS59863 B1 RS 59863B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
mmol
methyl
oxy
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20200052A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth L Arrington
Christopher Burgey
Robert Gilfillan
Yongxin Han
Mehul Patel
Chun Sing Li
Yaozong Li
Yunfu Luo
Jiayi Xu
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS59863B1 publication Critical patent/RS59863B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

OSNOVA PRONALASKA
Retrovirus označen kao virus humane imunodeficijencije (HIV), naročito sojevi poznati kao HIV tip-1 (HIV-1) i tip-2 (HIV-2), etiološki su povezani sa imunosupresivnom bolešću poznatom kao sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA). HIV seropozitivne individue su početno asimptomatske, ali tipično će razviti kompleks povezan sa SIDA-om (ARC) posle SIDA-e. Pogođene individue ispoljavaju tešku imunosupresiju koja ih čini visoko podložnim slabljenju i konačno fatalnim oportunističkim infekcijama. Replikacija HIV-a od strane ćelije domaćina zahteva integraciju virusnog genoma u DNK ćelije domaćina. S obzirom na to da je HIV retrovirus, ciklus replikacije HIV-a zahteva transkripciju virusnog RNK genoma u DNK preko enzima poznatog kao reverzna transkriptaza (RT).
Reverzna transkriptaza ima tri poznate enzimatske funkcije: enzim deluje kao RNK-zavisna DNK polimeraza, kao ribonukleaza i kao DNK zavisna DNK polimeraza. U njenoj ulozi kao RNK-zavisna DNK polimeraza, RT transkribuje jednolančanu DNK kopiju virusne RNK. Kao ribonukleaza, RT uništava originalnu virusnu RNK i oslobađa DNK upravo proizvedenu iz originalne RNK. I kao DNK-zavisna DNK polimeraza, RT gradi drugi, komplementarni DNK lanac upotrebom prvog DNK lanca kao obrasca. Dva lanca formiraju dvolančanu DNK, koja je integrisana u genom ćelije domaćina pomoću enzima integraze.
Poznato je da će jedinjenja koja inhibiraju enzimatske funkcije HIV RT inhibirati replikaciju HIV-a u inficiranim ćelijama. Ova jedinjenja su korisna u profilaksi ili lečenju HIV infekcije kod ljudi. Među jedinjenjima odobrenim za upotrebu u lečenju HIV infekcije i SIDA-e su inhibitori RT 3'-azido-3'-deoksitimidin (AZT), 2',3'-dideoksiinzoin (ddI), 2',3'- dideoksicitidin (ddC), d4T, 3TC, nevirapin, delavirdin, efavirenc, abacavir, emtricitabin i tenofovir.
Dok je svaki od gore navedenih lekova efikasan u lečenju HIV infekcije i SIDA-e, ostaje potreba za razvojem dodatnih HIV antivirusnih lekova uključujući dodatne inhibitore RT. Poseban problem je razvoj mutantnih sojeva HIV-a koji su rezistentni na poznate inhibitore. Upotreba inhibitora RT za lečenje SIDA-e često dovodi do virusa koji su manje osetljivi na inhibitore. Ova rezistencija je tipično rezultat mutacija koje se javljaju u segmentu reverzne transkriptaze pol gena. Kontinuirana upotreba antivirusnih jedinjenja za prevenciju HIV infekcije će neizbežno rezultovati u pojavi novih rezistentnih sojeva HIV-a. Prema tome, tu postoji naročita potreba za novim inhibitorima RT koji su efikasni protiv mutantnih sojeva HIV-a.
Sledeće reference su od interesa kao osnova:
Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702 opisuju određene derivate 4-okso-3-(2-piridil)piridokolin sistema i naročito opisuju 6-metil-6'-fenoksi-2,2'-metilendipiridin.
Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp.4348-4351 opisuju seriju triazolinona za koje je nađeno da su nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze.
WO 2001/034578 opisuje određene supstituisane azole (uključujući, na primer, određene imidazole i benzimidazole) koji imaju anti-Helicobacter pylori aktivnost. Naročito, WO '578 opisuje 1-[(3-metil-4-fenoksi-2-piridinil)metil]-1H-benzimidazol (videti jedinjenje 91 na stranici 40).
WO 2004/085406 i odgovarajući US 7189718 opisuju određene benzil piridazinone kao inhibitore reverzne transkriptaze.
WO 2005/102989 i odgovarajući US 7166738 opisuju određene N-fenil 2-fenilacetamide koji su nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze.
WO 2006/067587 opisuje određene biaril etarske derivate kao modulatore enzima reverzne transkriptaze.
WO 2007/045572 i WO 2007/045573 opisuju određene 2-(2-fenoksifenil) N-fenil acetamide kao nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze.
WO 2008/076225 opisuje određene indazole, benzotriazole i srodna biciklična jedinjenja kao inhibitore HIV reverzne transkriptaze.
WO 2009/067166 opisuje određene ariloksi-, cikloalkiloksi- i heterocikliloksi-piridine i srodna jedinjenja. Jedinjenja su inhibitori HIV reverzne transkriptaze pogodna, na primer, za lečenje infekcije HIV-om. Među opisanim jedinjenjima opisani su određeni 3-(3,5-disupstituisani fenoksi)-1-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-4-(supstituisani)piridin-2(1H)-oni.
US 2004/0192704 opisuje određene 3-(fenoksi)benzil supstituisane 5-člane triazolone, oksadiazolone i tiadiazolone. Ova jedinjenja su opisana kao nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze korisna za lečenje ili profilaksu bolesti posredovanih preko HIV-a.
US 2007/0021442 i WO 2007/015812 opisuju određena supstituisana aromatična jedinjenja. Jedinjenja su inhibitori HIV reverzne transkriptaze pogodna, na primer, za lečenje infekcije HIV-om.
WO 2009/067166 i WO2011/120133 opisuju nenukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Primer izvođenja prema pronalasku ("primer izvođenja 1") obuhvata kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (ii) jedno ili više sredstava protiv HIV-a izabranih od antivirusnih sredstava protiv HIV-a, imunomodulatora i anti-infektivnih sredstava, u kojima:
M je CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3), C(CH3)2ili C(O)N(RA); Z je izabran iz grupe koja se sastoji od: piridazina, piridazinona, pirimidina, pirimidinona, pirazina, pirazinona, triazina i triazinona, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od R4 i R5;
svaki R1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halogena, CN, NO2, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C A
2-4alkenila, OH, O-C1-4alkila, O-C1-4haloalkila, N(R )RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , SO2RA , SO2N(RA)RB , SO A
2N(R )C(O)RB ili C2-4alkenila supstituisanog sa CN;
R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
(1) H,
(2) C1-6alkila,
(3) C1-6haloalkila,
(4) C1-6alkila supstituisanog sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C B
1-6haloalkil, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)R , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O) A
2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(R )S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB ,
OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB ,
(5) O-C1-6alkila u kome je alkil izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , ili S(O)2N(RA)RB ,
(6) O-C1-6haloalkila,
(7) halogena,
(8) CN,
(9) NO2,
(10) N(RA)RB ,
(11) C(O)N(RA)RB ,
(12) C(O)RA ,
(13) C(O)-C1-6haloalkila,
(14) C(O)ORA ,
(15) OC(O)RA ,
(16) OC(O)N(RA)RB ,
(17) SRA ,
(18) S(O)RA ,
(19) S(O)2RA ,
(20) S(O)2N(RA)RB ,
(21) N(RA)S(O)2RB ,
(22) N(RA)S(O)2N(RA)RB ,
(23) N(RA)C(O)RB ,
(24) N(RA)C(O)N(RA)RB ,
(25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB ,
(26) N(RA)CO2RB ,
(27) N(RC)RD ,
(28) C(O)N(RC)RD ,
(29) OC(O)N(RC)RD ,
(30) S(O)2N(RC)RD ,
(31) N(RA)S(O)2N(RC)RD ,
(32) N(RA)C(O)N(RC)RD ,
(33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD ,
(34) CycA,
(35) -O-CycA,
(36) ArilA, ili
(37) HetA;
R3 je H, C1-6alkil, halogen, CN, C1-6fluoroalkil, OH, O-C1-6alkil i O-C1-6haloalkil;
R4 i R5 su svaki nezavisno izabran od:
(1) H,
(2) C1-6alkila, C2-6alkenila ili C2-6alkinila, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , CycB, ArilB i HetB, (3) C1-6haloalkila izborno dodatno supstituisanog sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , CycB, ArilB i HetB
(4) O-C1-6alkila u kome je alkil deo izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , CycB, ArilB i HetB,
(5) O-C1-6haloalkila, izborno dodatno supstituisanog sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A B2R , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)R , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , CycB, ArilB i HetB,
(6) halogena,
(7) CN,
(8) NO2,
(9) N(RA)RB ,
(10) C(O)N(RA)RB ,
(11) C(O)RA ,
(12) C(O)-C1-6haloalkila,
(13) C(O)ORA ,
(14) OC(O)RA ,
(15) OC(O)N(RA)RB ,
(16) SRA ,
(17) S(O)RA ,
(18) S(O)2RA ,
(19) S(O)2N(RA)RB ,
(20) N(RA)S(O)2RB ,
(21) N(RA)S(O)2N(RA)RB ,
(22) N(RA)C(O)RB ,
(23) N(RA)C(O)N(RA)RB ,
(24) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB ,
(25) N(RA)CO2RB ,
(26) N(RC)RD ,
(27) C(O)N(RC)RD ,
(28) OC(O)N(RC)RD ,
(29) S(O)2N(RC)RD ,
(30) N(RA)S(O)2N(RC)RD ,
(31) N(RA)C(O)N(RC)RD ,
(32) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD ,
(33) OH,
(34) CycB,
(35) ArilB,
(36) HetB,
(37) -J-CycB,
(38) -J-ArilB, i
(39) -J-HetB,
ili R4 i R5 na susednim atomima mogu biti spojeni zajedno sa atomima za koje su vezani tako da formiraju fuzionisani CycC, ArilC ili HetC;
CycA, CycB i CycC su nezavisno karbociklil koji je C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil ili C7-12bicikličan, zasićeni ili nezasićeni, nearomatičan sistem prstena u kome je jedan prsten fuzionisan za ili premošćen sa drugim prstenom; pri čemu je karbociklil izborno supstituisan sa ukupno od 1 do 6 supstituenata, pri čemu:
(i) od nula do 6 supstituenata su svaki nezavisno:
(1) halogen,
(2) CN,
(3) C1-6alkil,
(4) OH,
(5) O-C1-6alkil,
(6) C1-6haloalkil,
(7) O-C1-6haloalkil,
(8) C1-6alkenil, ili
(9) C1-6alkenil supstituisan sa CN, i
(ii) od nula do 2 supstituenta su svaki nezavisno:
(1) CycQ,
(2) AriQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AriQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) C1-6alkil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, (10) C2-6alkenil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, ili
(11) C2-6alkinil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR; ArilA, ArilB i ArilC su nezavisno aril koji je izborno supstituisan sa ukupno od 1 do 8 supstituenata, pri čemu:
(i) od nula do 8 supstituenata su svaki nezavisno:
(1) C1-6alkil,
(2) C1-6haloalkil, koji je izborno supstituisan sa 1 do 3 dodatna supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A
2RA , SRA , S(O)RA , S(O) A
2R , S(O)2N(R )RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB ,
(3) C1-6alkil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabrani od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O) B
2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2R , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O) A
2N(RA)RB , OC(O)N(R )RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (4) C2-6alkenil,
(5) C2-6alkenil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C A
1-6haloalkil, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(R )RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO A
2RB , N(R )S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB ,
(6) C2-6alkinil,
(7) C2-6alkinil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O) A
2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(R )S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB ,
OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB ,
(8) O-C1-6alkil,
(9) O-C1-6haloalkil,
(10) OH,
(11) halogen,
(12) CN,
(13) NO2,
(14) N(RA)RB ,
(15) C(O)N(RA)RB ,
(16) C(O)RA ,
(17) C(O)-C1-6haloalkil,
(18) C(O)ORA ,
(19) OC(O)N(RA)RB ,
(20) SRA ,
(21) S(O)RA ,
(22) S(O)2RA ,
(23) S(O)2N(RA)RB ,
(24) N(RA)S(O)2RB ,
(25) N(RA)S(O)2N(RA)RB ,
(26) N(RA)C(O)RB ,
(27) N(RA)C(O)N(RA)RB ,
(28) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB , ili
(29) N(RA)CO2RB , i
(ii) od nula do 2 supstituenta su svaki nezavisno:
(1) CycQ,
(2) AriQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AriQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) C1-6alkil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, (10) C2-6alkenil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, ili
(11) C2-6alkinil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR; HetA, HetB i HetC su nezavisno heterociklil ili heteroaril koji je izborno supstituisan sa ukupno od 1 do 8 supstituenata, gde:
(i) od nula do 8 supstituenata su svaki nezavisno:
(1) C1-6alkil,
(2) C1-6haloalkil, koji je izborno supstituisan sa 1 do 3 dodatna supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A
2RA , SR , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB ,
(3) C1-6alkil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od OH, O-C alkila, CN, NO A
1-6alkila, O-C1-6halo2, N(R )RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (4) C2-6alkenil,
(5) C2-6alkenil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A
2RA , SR , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB ,
(6) C2-6alkinil,
(7) C2-6alkinil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A
2R , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB ,
(8) O-C1-6alkil,
1
(9) O-C1-6haloalkil,
(10) OH,
(11) okso,
(12) halogen,
(13) CN,
(14) NO2,
(15) N(RA)RB ,
(16) C(O)N(RA)RB ,
(17) C(O)RA ,
(18) C(O)-C1-6haloalkil,
(19) C(O)ORA ,
(20) OC(O)N(RA)RB ,
(21) SRA ,
(22) S(O)RA ,
(23) S(O)2RA ,
(24) S(O)2N(RA)RB ,
(25) N(RA)S(O)2RB ,
(26) N(RA)S(O)2N(RA)RB ,
(27) N(RA)C(O)RB ,
(28) N(RA)C(O)N(RA)RB ,
(29) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB , ili
(30) N(RA)CO2RB , i
(ii) od nula do 2 supstituenta su svaki nezavisno:
(1) CycQ,
(2) AriQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AriQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) C1-6alkil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, (10) C2-6alkenil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, ili
(11) C2-6alkinil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR; svaki CycQ je nezavisno C3-8cikloalkil ili C5-8cikloalkenil, gde je cikloalkil ili cikloalkenil izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, C1-6alkil, OH, O-C1-6alkil, C1-6haloalkil ili O-C1-6haloalkil;
svaki AriQ je nezavisno fenil ili naftil, gde je fenil ili naftil izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno halogen, CN, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , SO2RA , SO2N(RA)RB ili SO2N(RA)C(O)RB;
svaki HetQ je nezavisno heteroaril koji jeizborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki nezavisno halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SO2RA , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)CO2RB; svaki HetR je nezavisno 4- do 7-člani, zasićeni ili nezasićeni, nearomatičan heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde je svaki S izborno oksidovan do S(O) ili S(O)2, i gde je zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki nezavisno halogen, CN, C1-6alkil, OH, okso, O-C1-6alkil, C1-6haloalkil, O-C1-6haloalkil, C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA ili SO2RA;
svaki J je nezavisno:
(i) O,
(ii) S,
(iii) S(O),
(iv) S(O)2,
(v) O-C1-6alkilen,
(vi) S-C1-6alkilen,
(vii) S(O)-C1-6alkilen,
(viii) S(O)2-C1-6alkilen,
(ix) N(RA), ili
(x) N(RA)-C1-6alkilen;
svaki RA, RB , RC i RD su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C3-6cikloalkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog za valencu izabranih iz grupe koja se sastoji od: halogena, OH, CN, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkila i fenila;
ili alternativno svaki par RC i RD zajedno sa azotom za koji su oba vezani formiraju 4- do 7-člani zasićeni ili mono-nezasićeni prsten koji izborno sadrži heteroatom pored N za koji su RC i RD vezani, pri čemu je dodatni heteroatom izabran od N, O i S; pri čemu je prsten izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno C1-6alkil, C(O)RA , C(O)ORA , C(O)N(RA)RB ili S(O)2R<A>; i pri čemu je izborno S u prstenu izborno uobliku S(O) ili S(O)2; svaki aril je nezavisno (i) fenil, (ii) 9- ili 10-člani bicikličan, fuzionisan karbocikličan sistem prstena u kome je najmanje jedan prsten aromatičan, ili (iii) 11- do 14-člani tricikličan, fuzionisani karbocikličan sistem prstena u kome je najmanje jedan prsten aromatičan;
svaki heterociklil je nezavisno (i) 4- do 8-člani, zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten, (ii) 7- do 12-člani bicikličan sistem prstena, ili (iii) 10- do 18-člani tricikličan sistem prstena, pri čemu je svaki prsten u (ii) ili (iii) nezavistan od, fuzionisan za ili premošćen sa drugim prstenom ili prstenovima i svaki prsten je zasićen ili nezasićen; pri čemu monocikličan prsten sadrži od 1 do 4 heteroatoma i ravnotežu atoma ugljenika; bicikličan sistem prstena ili triciklični sistem prstena sadrži od 1 do 8 heteroatoma i ravnotežu atoma ugljenika, pri čemu jedan ili više od prstenova sadrži jedan ili više heteroatoma; pri čemu su heteroatomi izabrani od N, O i S; i pri čemu su bilo koji ili više od heteroatoma azota i sumpora izborno oksidovani, i bilo koji ili više od heteroatoma azota su izborno kvaternizovani;
svaki heteroaril je nezavisno (i) 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, pri čemuje svaki N izborno u obliku oksida, ili (ii) 9- ili 10-člani heterobiciklični, fuzionisani sistem prstena koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, pri čemu bilo koji ili oba prstena sadrže jedan ili više heteroatoma, najmanje jedan prsten je aromatičan, svaki N je izborno u obliku oksida i svaki S u prstenu koji nije aromatičan je izborno S(O) ili S(O)2.
U dodatnom primeru izvođenja jedinjenje formule I je izabrano od:
1
Jedinjenja formule I u prethodnom tekstu, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su inhibitori HIV reverzne transkriptaze. Jedinjenja su korisna za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze i za inhibiciju HIV replikacije in vitro i in vivo. Naročito, jedinjenja formule I inhibiraju funkciju polimeraze HIV-1 reverzne transkriptaze. Testiranje reprezentativnih jedinjenja prema pronalasku u analizi navedenoj u Primeru 197 u daljem tekstu, ilustruje sposobnost jedinjenja prema pronalasku da inhibiraju RNK-zavisnu DNK polimeraznu aktivnost HIV-1 reverzne transkriptaze. Reprezentativna jedinjenja prema predmetnom pronalasku (videti, npr., jedinjenja Primera 1 do 195) takođe ispoljavaju aktivnost protiv oblika HIV-a otpornih na lekove (npr., mutantni sojevi HIV-1 kod kojih reverzna transkriptaza ima mutaciju na lizinu 103 → asparagin (K103N) i/ili tirozina 181 → cistein (Y181C)).
Kombinacija koja sadrži jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kao što je originalno definisano, pri čemu je jedinjenje ili njegova so u značajno čistom obliku. Kao što je ovde korišćen "značajno čist" označava pogodno najmanje oko 60 tež.%, tipično najmanje oko 70 tež.%, poželjno najmanje oko 80 tež.%, poželjnije najmanje oko 90 tež.% (npr., od oko 90 tež.% do oko 99 tež. % ), čak poželjnije najmanje oko 95 tež. % (npr., od oko 95 tež. % do oko 99 tež. %, ili od oko 98 tež. % do 99 tež. %), i najpoželjnije najmanje oko 99 tež. % proizvoda koji sadrži jedinjenje formule I ili njegovu so (npr., proizvod izolovan iz reakcione smeše dajući jedinjenje ili so) sastoji se od jedinjenja ili soli. Nivo čistoće jedinjenja i soli može biti određen upotrebom standardnog postupka analize kao što je hromatografija na tankom sloju, gel elektroforeza, tečna hromatografija visokog učinka i/ili masena spektrometrija. Ako je korišćeno više od jednog postupka analize i postupci daju eksperimentalno značajne razlike u određenom nivou čistoće, tada preovlađuje postupak koji daje najveći nivo čistoće. Jedinjenje ili so čistoće 100% je ono koje je bez detektabilnih nečistoća kao što je određeno pomoću standardnog postupka analize. U vezi sa jedinjenjem prema pronalasku koje ima jedan ili više asimetričnih centara i može da se javi kao smeše stereoizomera, značajno čisto jedinjenje može biti značajno čista smeša stereoizomera ili značajno čist pojedinačni diastereomer ili enantiomer.
Takođe su opisane kombinacije koje sadrže prolekove jedinjenja formule I. Termin "prolek" označava derivat jedinjenja gore navedene formule, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji je preveden in vivo u aktivnu grupu. Prolekovi jedinjenja formule I mogu da ispoljavaju povećanu rastvorljivost, apsorpciju i/ili lipofilnost u poređenju sa jedinjenjima per se, na taj način rezultujući u povećanoj biodostupnosti i efikasnosti. In vivo prevođenje proleka može biti rezultat hemijske reakcije katalizovane enzimom, metaboličke hemijske reakcije i/ili spontane hemijske reakcije (npr., solvolize). Kada jedinjenje sadrži, na primer, hidroksi grupu, prolek može biti derivat hidroksi grupe kao što je estar (-OC(O)R), karbonatni estar (-OC(O)OR), fosfatni estar (-O-P(=O)(OH)2), ili etar (-OR). Drugi primeri obuhvataju sledeće: Kada jedinjenje formule I sadrži grupu karboksilne kiseline, prolek može biti estar ili amid, i kada jedinjenje formule I sadrži primarnu amino grupu ili drugi pogodan azot koji može biti derivatizovan, prolek može biti amid, karbamat, urea, imin ili Mannic-ova baza. Takođe su opisani konvencionalni postupci za izbor i pripremu pogodnih derivata proleka, na primer, u Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale et al., J. Med. Chem.
2000, vol. 43, pp.1234-1241; C. S. Larsen and J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" in: Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd edition, edited by C. S. Larsen, 2002, pp.410-458; i Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp.461-458;
1
Drugi primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju sledeće:
(a) Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kombinaciju kao što je definisana u prethodnom tekstu i i farmaceutski prihvatljiv nosač.
(b) Kombinaciju kao što je definisana u prethodnom tekstu za upotrebu u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze kod subjekta.
(c) Kombinaciju kao što je definisana u prethodnom tekstu za upotrebu u profilaksi ili lečenju infekcije HIV-om (npr., HIV-1) kod subjekta.
(d) Kombinaciju kao što je definisana u prethodnom tekstu za upotrebu u profilaksi, lečenju ili odlaganju početka ili napredovanja SIDA-e kod subjekta.
Dodatni primeri izvođenja prema pronalasku obuhvataju farmaceutske kompozicije i upotrebe navedene u (a)-(h) u prethodnom tekstu gde je jedinjenje prema predmetnom pronalasku tu korišćeno jedinjenje prema jednom od primera izvođenja, aspekata, klasa, podklasa ili karakteristika opisanih u prethodnom tekstu. U svim ovim primerima izvođenja itd., jedinjenje može izborno biti korišćeno u obliku farmaceutski prihvatljive soli.
Dodatni primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju svaku od farmaceutskih kompozicija i upotreba navedenih u prethodnim pasusima, pri čemu je jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegova so koji su ovde korišćeni značajno čisto. U vezi sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži jedinjenje formule I ili njegov prolek ili so i farmaceutski prihvatljiv nosač i izborno jedan ili više ekscipijenasa, razume se da je termin "značajno čist" u vezi sa jedinjenjem formule I ili njegovim prolekom ili soli per se.
Dodatni primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju farmaceutske kompozicije i upotrebe navedene u (a)-(d) u prethodnom tekstu, pri čemu HIV od interesa je HIV-1. Na taj način, na primer, u farmaceutskoj kompoziciji (d), jedinjenje formule I je korišćeno u količini koja je efikasna protiv HIV-1 i anti-HIV sredstvo je HIV-1 antivirusno sredstvo izabrano iz grupe koja se sastoji od inhibitora HIV-1 proteaze, inhibitora HIV-1 reverzne transkriptaze, inhibitora HIV-1 integraze, inhibitora HIV-1 fuzije i inhibitora ulaska HIV-1.
Kao što je ovde korišćen, termin "alkil" označava monovalentni linearni ili granati lanac, zasićeni alifatični ugljovodonični radikal koji ima određeni broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C1-6alkil" (ili "C1-C6alkil") označava bilo koji od heksil alkil i pentil alkil izomera kao i n-, izo-, sek- i t-butil, n- i izo- propil, etil i metil. Kao sledeći primer, "C1-4alkil" označava n-, izo-, sek- i t-butil, n- i izopropil, etil i metil. Termin "alkenil" označava monovalentni linearni ili garanti alifatični ugljovodonični radikal koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu i koji ima određeni broj atoma ugljenika u
1
naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C2-6alkenil" (ili "C2-C6alkenil") označava sve od heksenil i pentenil izomera kao i 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, izobutenil, 1-propenil, 2-propenil i etenil (ili vinil). Klasa alkenila od interesa u vezi sa pronalaskom su alkenili formule -CH=CH-(CH2)1-3CH3.
Termin "alkinil" označava monovalentni linearni ili granati alifatični ugljovodonični radikal koji sadrži jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu i ima određeni broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C2-6alkinil" (ili "C2-C6alkinil") označava sve od heksinil i pentinil izomera kao i 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-propinil, 2-propinil i etinil. Termin "alkilen" označava bilo koji dvovalentni linearni ili granati alifatični ugljovodonični radikal koji ima određeni broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "-C1-6alkilen-" označava bilo koji od C1do C6linearnih ili granatih alkilena, i "-C1-4alkilen-" označava bilo koji od C1do C4linearnih ili granatih alkilena. Klasa alkilena od interesa u vezi sa pronalaskom je -(CH2)1-6-, i podklase od posebnog interesa obuhvataju -(CH2)1-4-, -(CH2)2-
4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)2-3-, -(CH2)1-2-, i -CH2-. Sledeća podklasa od interesa je alkilen izabran iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(CH3)-, i -C(CH3)2-.
Termin "cikloalkil" označava bilo koji monociklični prsten alkana koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C3-8cikloalkil" (ili "C3-C8cikloalkil") označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Termin "cikloalkenil" označava bilo koji monociklični prsten alkena koji ima broj atoma ugljenika u naznačenom opsegu. Na taj način, na primer, "C5-8cikloalkenil" (ili "C5-C8cikloalkenil") označava ciklopentenil, ciklohekseni, cikloheptenil i ciklooktenil.
Termin "halogen" (ili "halo") označava fluor, hlor, bromin i jod (alternativno označen kao fluoro, hloro, bromo i jodo).
Termin "haloalkil" označava alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom (tj., F, Cl, Br i/ili I). Na taj način, na primer, "C1-6haloalkil" (ili "C1-C6haloalkil") označava C1do C6linearnu ili granatu alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu sa jednim ili više halogenih supstituenata. Termin "fluoroalkil" ima analogno značenje osim što su halogeni supstituenti ograničeni na fluoro. Pogodni fluoroalkili obuhvataju seriju (CH2)0-4CF3(tj., trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoro-n-propil, itd.). Fluoroalkil od posebnog interesa je CF3.
Termin "C(O)" označava karbonil. Termini "S(O)2" i "SO2" svaki označavaju sulfonil. Termin "S(O)" označava sulfinil.
Zvezdica ("*") na kraju otvorene veze u hemijskoj grupi označava tačku vezivanja grupe za ostatak jedinjenja.
1
Termin "aril" označava (i) fenil, (ii) 9- ili 10-člane biciklične, fuzionisane karbociklične sisteme prstena u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan, i (iii) 11- do 14-člane triciklične, fuzionisane karbociklične sisteme prstena u kojima je najmanje jedan prsten aromatičan. Pogodni arili obuhvataju, na primer, fenil, naftil, tetrahidronaftil (tetralinil), indenil, antracenil i fluorenil. Klasa arila od interesa u vezi sa pronalaskom je fenil i naftil. Aril od posebnog interesa je fenil.
Termin "heteroaril" označava (i) 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde je svaki N izborno u obliku oksida, (ii) 9- ili 10-člani biciklični fuzionisani sistem prstena, gde fuzionisani sistem prstena prema (ii) sadrži od 1 do 6 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde svaki prsten u fuzionisanom sistemu prstena sadrži nula, jedan ili više od jednog heteroatoma, najmanje jedan prsten je aromatičan, svaki N je izborno u oblika oksida, i svaki S u prstenu koji nije aromatičan je izborno S(O) ili S(O)2. Pogodni 5- i 6-člani heteroaromatični prstenovi obuhvataju, na primer, piridil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tienil, furanil, imidazolil, pirazolil, triazolil triazolil (tj., 1,2,3-triazolil ili 1,2,4-triazolil), tetrazolil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil (tj., 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (furazanil) ili 1,3,4-izomer), oksatriazolil, tiazolil, izotiazolil i tiadiazolil. Pogodni 9- i 10-člani heterobiciklični, fuzionisani sistemi prstena obuhvataju, na primer, benzofuranil, indolil, indazolil, naftiridinil, izobenzofuranil, benzopiperidinil, benzizoksazolil, benzoksazolil, hromenil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, izoindolil, benzodioksolil (npr., benzo-1,3-dioksolil:
benzopiperidinil, benzizoksazolil, benzoksazolil, hromanil, izohromanil, benzotienil, benzofuranil, imidazo[1,2-a]piridinil, benzotriazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indazolil, indolinil, izoindolinil, hinoksalinil, hinazolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil i 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioksinil (tj.,
Primeri 4- do 7-članih, zasićenih heterocikličnih prstenova unutar obima ovog pronalaska obuhvataju, na primer, azetidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirazolidinil, heksahidropirimidinil, tiazinanil, tiazepanil, azepanil, diazepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil i dioksanil. Primeri 4- do 7-članih,
1
nezasićenih, nearomatičnih heterocikličnih prstenova unutar obima ovog pronalaska obuhvataju mono-nezasićene heterociklične prstenove koji odgovaraju zasićenim heterocikličnim prstenovima navedenim u prethodnoj rečenici u kojoj je jednoguba veza zamenjena dvogubom vezom (npr., ugljenik-ugljenik jednoguba veza je zamenjena ugljenikugljenik dvogubom vezom).
Razume se da specifični prstenovi i sistemi prstenova za upotrebu u predmetnom pronalasku nisu ograničeni na one navedene u prethodnim pasusima. Ovi prstenovi i sistemi prstenova su samo reprezentativni.
Osim ukoliko je specifično naznačeno suprotno u naročitom kontekstu, bilo koji od različitih cikličnih prstenova i sistema prstenova ovde mogu biti vezani za ostatak jedinjenja na bilo kom atomu prstena (tj., bilo koji atom ugljenika ili bilo koji heteroatom) obezbeđuju da je veza hemijski dozvoljena i dobija se stabilno jedinjenje.
Osim ukoliko je izričito navedeno suprotno, svi opsezi navedeni ovde su takvi da su uključene i navedene granične vrednosti opsega. Na primer, heteroaromatični prsten opisan tako da sadrži od "1 do 4 heteroatoma" označava prsten koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma. Takođe je potrebno razumeti da bilo koji opseg naveden ovde obuhvata unutar svog obima sve podopsege unutar tog opsega. Na taj način, na primer, heterociklični prsten opisan tako da sadrži od "1 do 4 heteroatoma" je određen tako da obuhvata kao njegove aspekte, heterociklične prstenove koji sadrže 2 do 4 heteroatoma, 3 ili 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma, 2 ili 3 heteroatoma, 1 ili 2 heteroatoma, 1 heteroatom, 2 heteroatoma, 3 heteroatoma i 4 heteroatoma. Kao sledeći primer, aril ili heteroaril opisan kao izborno supstituisan sa "od 1 do 6 supstituenata" je određen tako da obuhvata kao njegove aspekte, aril ili heteroaril supstituisan sa 1 do 6 supstituenata, 2 do 6 supstituenata, 3 do 6 supstituenata, 4 do 6 supstituenata, 5 do 6 supstituenata, 6 supstituenata, 1 do 5 supstituenata, 2 do 5 supstituenata, 3 do 5 supstituenata, 4 do 5 supstituenata, 5 supstituenata, 1 do 4 supstituenata, 2 do 4 supstituenta, 3 do 4 supstituenta, 4 supstituenta, 1 do 3 supstituenta, 2 do 3 supstituenta, 3 supstituenta, 1 do 2 supstituenta, 2 supstituenta, i 1 supstituent.
Kada se javi bilo koja promenljiva (npr., RA ili R<B>) više od jednom u bilo kom gradivnom sastojku ili u formuli I ili u bilo kojoj drugoj formuli koja prikazuje i opisuje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, njena definicija u svakom slučaju je nezavisna od njene definicije u svakom drugom slučaju. Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultuju u stabilnim jedinjenjima.
1
Osim ukoliko je izričito navedeno suprotno, supstitucija imenovanim supstituentom je dozvoljena na bilo kom atomu u prstenu (npr., cikloalkil, aril li heteroaril) pod uslovom da je takva susptitucija prstena hemijski dozvoljena i rezultuje u stabilnom jedinjenju.
Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, određena jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje kao tautomeri. Svi tautomerni oblici ovih jedinjenja, bilo izolovani pojedinačno ili u smešama, su unutar obima predmetnog pronalaska. Na primer, u slučajevima gde je okso (=O) supstituent dozvoljen na heteroaromatičnom prstenu i keto-enol tautomerizam je moguć, razume se da bi supstituent mogao ustvari biti prisutan, u celini ili delimično, u hidroksi obliku.
"Stabilno" jedinjenje je jedinjenje koje može biti pripremljeno i izolovano i čija struktura i osobine ostaju ili mogu biti izazvane da ostanu uglavnom nepromenjene tokom vremenskog perioda koji je dovoljan da omogući upotrebu jedinjenja za svrhe koje su ovde opisane (npr., terapeutska ili profilaktička primena na subjekta). Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su ograničena na stabilna jedinjenja obuhvaćena formulom I.
Kao rezultat izbora supstituenata i supstituišućih obrazaca, određena jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu imati asimetrične centre i mogu da se jave kao smeše stereoizomera, ili kao pojedinačni diastereomeri ili enantiomeri. Svi izomerni oblici ovih jedinjenja, bilo pojedinačno ili u smešama, su unutar obima predmetnog pronalaska.
Atomi u jedinjenju formule I mogu da ispolje njihove prirodne izotopske abundance, ili jedan ili više atoma mogu biti veštački obogaćeni u određenom izotopu koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se pretežno nalazi u prirodi. Predmetni pronalazak je određen tako da obuhvata sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja generičke formule I. Na primer, različiti izotopski oblici vodonika (H) obuhvataju protijum (1H) i deuterijum (<2>H). Protijum je pretežno izotop vodonika koji se nalazi u prirodi. Obogaćenje za deuterijum može da obezbedi određene terapeutske prednosti, kao što je povećanje in vivo polu-života ili smanjenje potrebne doze, ili može da obezbedi jedinjenje korisno kao standard za karakterizaciju bioloških uzoraka. Izotopski obogaćena jedinjenja unutar generičke formule I mogu biti pripremljena bez nepotrebnog eksperimentisanja pomoću konvencionalnih tehnika dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike ili pomoću postupaka analognih onima opisanim u Šemama i Primerima ovde upotrebom odgovarajućih izotopski-obogaćenih reagenasa i/ili intermedijera.
Jedinjenja mogu biti primenjena u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava so koja poseduje efikasnost ishodnog jedinjenja i koja nije biološki ili na drugi način nepoželjna (npr., nije toksična niti je na drugi način štetna za
2
svog primaoca). Pogodne soli obuhvataju kisele adicione soli koje mogu, na primer, biti formirane mešanjem rastvora jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa rastvorom farmaceutski prihvatljive kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina ili benzoeva kiselina. Kada jedinjenja korišćena u predmetnom pronalasku nose kiselu grupu (npr., -COOH ili fenolnu grupu), pogodne njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da obuhvataju soli alkalnih metala (npr., soli natrijuma ili kalijuma), soli zemnoalkalnih metala (npr., soli kalcijuma ili magnezijuma), i soli formirane sa pogodnim organskim ligandima kao što su kvaternarne amonijum soli. Takođe, u slučaju prisutne kisele (-COOH) ili alkoholne grupe, farmaceutski prihvatljivi estri mogu biti korišćeni za modifikaciju karakteristika rastvorljivosti ili hidrolize jedinjenja.
Termin "primena" i njegove varijante (npr., "primjenjivati" jedinjenje) u vezi sa jedinjenjem formule I označavaju obezbeđivanje jedinjenja ili proleka jedinjenja na individuu kod koje postoji potreba za lečenjem ili profilaksom. Kada je jedinjenje ili njegov prolek obezbeđeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sredstava (npr., antivirusna sredstva korisna za lečenje ili profilaksu HIV infekcije ili SIDA-e), "primena" i njene varijante se svaka razumeju tako da obuhvataju obezbeđivanje jedinjenja ili proleka i drugih sredstava u isto vreme ili u različita vremena. Kada se sredstva kombinacije primenjuju istovremeno, ona se mogu primenjivati zajedno u jednoj kompoziciji ili se mogu primenjivati posebno.
Kao što je ovde korišćen, termin "kompozicija" je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke, kao i bilo koji proizvod koji nastaje kombinovanjem naznačenih sastojaka.
Sastojci koji su pogodni za uključivanje u farmaceutsku kompoziciju su farmaceutski prihvatljivi sastojci, što znači da sastojci moraju biti kompatibilni međusobno, a ne štetni za njihovog primaoca.
Termin "subjekat"kao što je ovde korišćen označava životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je objekat lečenja, opservacije ili eksperimenta.
Termin "efikasna količina" kao što je ovde korišćen označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi klinički radnik. U jednom primeru izvođenja, efikasna količina je "terapeutski efikasna količina" za ublažavanje simptoma bolesti ili stanja koje se leči. U sledećem primeru izvođenja, efikasna količina je "profilaktički efikasna količina" za profilaksu simptoma bolesti ili stanja koji se sprečavaju. Ovaj termin takođe ovde obuhvata količinu aktivnog jedinjenja koja je dovoljna da inhibira HIV reverznu transkriptazu (divlji tip i/ili njegovi mutantni sojevi) i na taj način izaziva odgovor koji se traži (tj., "količina efikasna za inhibiciju"). Kada se aktivno jedinjenje (tj., aktivni sastojak) primenjuje kao so, navođenje količine aktivnog sastojka se odnosi na slobodan oblik (tj., oblik koji nije so) jedinjenja.
U postupku predmetnog pronalaska (tj., inhibicija HIV reverzne transkriptaze, lečenje ili profilaksa HIV infekcije ili lečenje, profilaksa ili odlaganje početka ili napredovanja SIDA-e), jedinjenja formule I izborno u obliku soli ili proleka, mogu biti primenjivana pomoću bilo kog načina koji proizvodi kontakt aktivnog sredstva sa mestom delovanja sredstva. Ona se mogu primenjivati bilo kojim konvencionalnim načinima dostupnim za upotrebu zajedno sa farmaceuticima, bilo kao pojedinačna terapeutska sredstva ili u kombinaciji terapeutskih sredstava. Ona se mogu primenjivati pojedinačno, ali se tipično primenjuju sa farmaceutskim nosačem izabranim na bazi izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse. Jedinjenja prema pronalasku mogu, na primer, biti primenjivana oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravensku, intramuskularu, intrasternalnu injekciju ili tehnike infuzije), pomoću spreja za inhalaciju, ili rektalno, u obliku jedinične doze farmacautske kompozicije koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja i konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, ađuvanse i prenosioce. Tečni preparati pogodni za oralnu primenu (npr., suspenzije, sirupi, eliksiri i slično) mogu biti pripremljeni prema tehnikama poznatim u stanju tehnike i mogu da koriste uobičajene medijume kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično. Čvrsti preparati pogodni za oralnu primenu (npr., praškovi, pilule, kapsule i tablete) mogu biti pripremljeni prema tehnikama poznatim u stanju tehnike i mogu da koriste takve čvrste ekscipijense kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje i slično. Parenteralne kompozicije mogu biti pripremljene prema tehnikama poznatim u stanju tehnike i tipično koriste sterilnu vodu kao nosač i izborno druge sastojke, kao što je pomoćno sredstvo za rastvorljivost. Injektabilni rastvori mogu biti pripremljeni prema postupcima poznatim u stanju tehnike gde nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili rastvor koji sadrži smešu slanog rastvora i glukoze. Dodatni opis postupaka pogodnih za upotrebu u pripremi farmaceutskih kompozicija za upotrebu u predmetnom pronalasku i sastojaka pogodnih za upotrebu u navedenim kompozicijama je dat u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 i u Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Formulacije jedinjenja opisanog formulom I koji rezultuje u superzasićenju leka i/ili brzom rastvaranju mogu biti korišćene za olakšavanje apsorpcije oralnog leka. Pristupi vezani za formulacije koji izazivaju superzasićenje leka i/ili brzo rastvaranje obuhvataju, ali bez ograničenja na, nanočestične sisteme, amorfne sisteme, rastvore čvrste supstance, disperzije čvrste supstance i lipidne sisteme. Takvi pristupi vezani za formulaciju i tehnke za njihovu pripremu su dobro poznati u stanju tehnike. Na primer, čvrste disperzije mogu biti pripremljene upotrebom ekscipijenasa i postupaka kao što su opisani u prikazima (npr., A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)). Nanočestični sistemi na bazi osipanja i direktne sinteze takođe su opisani u prikazima kao što je Wu et al (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644 (2007)).
Jedinjenja formule I mogu biti primenjivana oralno u opsegu doza od 0.001 do 1000 mg/kg sisara (npr., čoveka) telesne težine na dan u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Jedan opseg doza je 0.01 do 500 mg/kg telesne težine na dan oralno u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Sledeći opseg doza je 0.1 do 100 mg/kg telesne težine na dan oralno u jednoj ili podeljenim dozama. Za oralnu primenu, kompozicije mogu biti obezbeđene u obliku tableta ili kapsula koje sadrže 1.0 do 500 miligrama aktivnog sastojka, naročito 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doze prema pacijentu koji se leči. Specifičan nivo doze i učestalost doziranja za svakog određenog pacijenta mogu biti varirani i zavisiće od različitih faktotra uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje je korišćeno, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, način i vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju lekova, težinu određenog stanja i domaćina koji se podvrgava terapiji. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana kao jedna doza, jednom dnevno ili ređe.
Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, predmetni pronalazak je takođe usmeren na upotrebu kombinacije koja sadrži jedinjenje formule I sa jednim ili više anti-HIV sredstava. "Anti-HIV sredstvo" je bilo koje sredstvo koje je direktno ili indirektno efikasno u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze ili drugog enzima koji je potreban za replikaciju HIV-a ili infekciju HIV-om, lečenju ili profilaksi HIV infekcije i/ili lečenju, profilaksi ili odlaganju početka ili napredovanja SIDA-e. Tipično, jedno ili više anti-HIV-sredstava su antivirusna sredstva izabrana od inhibitora HIV proteaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nenukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, inhibitora fuzije HIV-a i inhibitora ulaska HIV-a. Razume se da je sredstvo protiv HIV-a efikasno u lečenju prevenciji ili odlaganju početka ili napredovanja infekcije HIV-a ili SIDA-e i/ili bolesti ili stanja koji su njihova posledica ili su sa njima povezani. Na primer, kombinacije ovog pronalaska mogu biti efikasno primenjivane, bilo u periodima pre izlaganja i/ili posle izlaganja. Kombinacije sadrže količine jednog ili više sredstava protiv HIV-a
2
izabranih od antivirusnih sredstava protiv HIV-a, iunomodulatora, anti-infektivnih sredstava ili vakcina korisnih za lečenje HIV infekcije ili SIDA-e. Pogodna antivirusna sredstva protiv HIV-a za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima prema predmetnom pronalasku obuhvataju, naprimer, ona navedena u Tabeli A kao što sledi:
Tabela A Antivirusna sredstva za lečenje HIV infekcije ili SIDA-e
Jedinjenja ovog pronalaska sa sredstvima protiv HIV-a mogu da obuhvataju u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za lečenje ili profilaksu SIDA-e. Antivirusna sredstva protiv HIV-a i druga sredstva će tipično biti korišćena u ovim kombinacijama u njihovim uobičajenim opsezima doziranja i režimima doziranja kao što je objavljeno u stanju tehnike, uključujući, na primer, doze opisane u izdanjima Physicians’ Desk Reference, kao što je 63. izdanje (2009) i ranija izdanja. Opsezi doza za jedinjenje prema pronalasku u ovim kombinacijama mogu biti isti kao oni navedeni u prethodnom tekstu.
Jedinjenja kombinacija prema pronalasku su takođe korisna u pripremi i izvođenju skrining analiza za antivirusna jedinjenja. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska su korisna za izolaciju enzimskih mutanata, koji su odlična skrining sredstva za snažnija antivirusna jedinjenja. Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u ustanovljavanju ili određivanju vezujućeg mesta drugih antivirusnih sredstava za HIV reverznu transkriptazu, npr., kompetitivnom inhibicijom.
Jedinjenja kombinacija prema pronalasku mogu biti pripremljena pomoću postupaka dobro poznatih u stanju tehnike organske hemije. Videti, na primer, J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 6th Edition, John Wiley and Sons. U toku sintetičkih sekvenci može biti neophodno i/ili poželjno zaštitit osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od dotičnih molekula. Ovo se postiže pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 4th Edition, John Wiley and Sons. Zaštitne grupe su izborno uklonjene na pogodnom kasnijem stadijumu upotrebom postupaka dobro poznatih u stanju tehnike.
Jedinjenja kombinacija prema predmetnom pronalasku mogu biti lako pripremljena prema sledećim reakcionim šemama i Primerima, ili njihovim modifikacijama, upotrebom lako
2
dostupnih početnih materijala, reagenasa i konvencionalnih sintetičkih postupaka. U ovim reakcijama, takođe je moguće koristiti varijante koje su same po sebi poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike, ali nisu navedene detaljnije. Pored toga, drugi postupci za pripremu jedinjenja prema pronalasku biće jasni stručnjaku iz date oblasti tehnike u svetlu sledećih reakcionih šema i Primera. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, sve promenljive su kao što su definisane u prethodnom tekstu.
Šema I prikazuje postupak za pripremu jedinjenja formule I u kome je supstituisani pirimidinon I-1 halogenizovan da bi se dobio I-2 gde J je halogen, tipično brom ili hlor. Pirimidinon može biti zaštićen, sa na primer 4-metoksibenzil grupom, da bi se dobio I-3 gde PG je zaštitna grupa. 1-3 može biti preveden u 1-4 preko reakcije nukleofilne aromatične supstitucije (SNAr) upotrebom pogodnog fenola i odgovarajuće baze, kao što je kalijum karbonat. Uklanjanje zaštitne grupe daje 1-5, koji može biti alkilovan da bi se dobio željeni 1-6 sa pogodnom bazom i alkilujućim sredstvom X-M-Z gde X je pogodna odlazeća grupa, kao što su hloro, bromo, jodo, mezil ili tozil, i M je tipično CH2. Alternativno, ova transformacija može biti izvedena pod Mitsunobu uslovima sa pogodnim alkoholom HO-M-Z gde M je tipično CH2.
Šema I
Šema II ilustruje sledeći postupak za pripremu jedinjenja formule I. Fluorinovani pirimidinon II-1 može biti pripremljen upotrebom poznate metodologije (videti Organic Process Research & Development, 2001, 5, 28-36 i Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp 6113-6116, 1989) i
2
može biti alkilovan da bi se dobio II-2 preko reakcije nukleofilne supstitucije sa alkilujućim sredstvom X-M-Z, gde X je odlazeća grupa, kao što je hloro, bromo, jodo, mezil ili tozil, i M je tipično CH2. Analogno Šemi I, ova transformacija takođe može biti postignuta preko Mitsunobu reakcije sa pogodnim alkoholom HO-M-Z, gde M je tipično CH2. II-2 može biti preveden u željeni II-3 preko reakcije nukleofilne aromatične supstitucije (SNAr) upotrebom pogodnog fenola i odgovarajuće baze, na primer kalijum karbonata.
Šema II
Šema III prikazuje sledeći postupak za pripremu jedinjenja formule I od komercijalno dostupnog β-ketoestra III-1, gde L je halogen, tipično brom ili hlor. III-1 može biti preveden preko reakcije nukleofilne supstitucije sa pogodnim fenolom u prisustvu baze, kao što je kalijum karbonat, da bi se dobio III-2. Kondenzacija III-2 sa formamidinom na povišenoj temperaturi daje pirimidinon III-3, koji može biti preveden u jedinjenja prema predmetnom pronalasku upotrebom standardne alkilacije ili Mitsunobu metodologije, kao što je opisano u Šemi I.
2
Šema III
Šema IV prikazuje sledeći postupak za pripremu jedinjenja formule I u kome IV-1 može biti alkilovan sa pogodnim alkilujućim sredstvom IV-2, gde L je pogodna odlazeća grupa, na primer hloro, bromo, jodo, mezil ili tozil, u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat ili N,N-diizopropiletilamin ili, gde L je hidroksil, preko Mitsunobu reakcije da bi se dobio metilzaštićeni intermedijer IV-3. Uklanjanje metil zaštitne grupe, upotrebom na primer TMSCl i KI, daje željeni IV-4. Metodologija prikazana u Šemi IV nije ograničena na pripremu jedinjenja formule I gde Z je piridazinon, ali direktne varijacije takođe mogu biti korišćene za pripremu Primera, gde Z je alternativni heterociklus kao što je ovde opisan.
Šema IV
2
U Šemi V, prikazan je sledeći postupak za pripremu jedinjenja formule I, gde Z je supstituisani piridazinon. Estar V-1 može biti bromovan pod standardnim uslovima da bi se dobio V-2, koji može biti zaštićen, sa na primer 4-metoksibenzil grupom, da bi se dobio V-3 gde PG je zaštitna grupa. Redukcija estra upotrebom redukcionog sredstva kao što je natrijum borohidrid ili litijum aluminijum hidrid daje alkohol V-4, koji može biti korišćen direktno da bi se dobio V-6 preko Mitsunobu reakcije. Alternativno, V-4 može biti preveden u V-5, gde L je pogodna odlazeća grupa, kao što je hloro, bromo, mezil ili tozil, i V-5 može biti korišćen za alkilaciju I-5 pod baznim uslovima da bi se obezbedio ključni intermedijer V-6, koji može biti korišćen za obezbeđivanje različitih jedinjenja od interesa. Na primer, bromopiridazinon V-6 može biti preveden u V-7 gde R5je aril ili heteroaril preko transformacije katalizovane paladijumom, kao što je Suzuki reakcija sa pogodnom aril ili heteroaril boronskom kiselinom ili estrom, ili Stille kuplovanje sa pogodnim aril ili heteroaril stanan derivatom. Bromopiridazinon V-6 takođe može da bude podvrgnut broju drugih reakcija katalizovanih paladijumom i transformacija uključujući cijanaciju sa ZnCN2, karbonilaciju sa CO i alkoholom kao što je metanol, Buchwald aminaciju i Heck reakciju da bi se dobio V-7 gde R5je cijano, amin, estar ili alken susptituent, respektivno. Bromopiridazinon V-6 takođe može biti preveden u V-7 preko reakcije nukleofilne aromatične supstitucije (SNAr) sa pogodnim nukleofilom, uključujući na primer tiol, alkohol, amin ili heteroaril kao što je pirazol ili triazol, u prisustvu pogodne baze. Konačno, V-7 može biti deprotektovan da bi se dobio željeni V-8.
2
Šema V
Šema VI ilustruje postupak za pripremu jedinjenja formule, gde Z je izomer piridazinona opisan u Šemi V. Halogenisani piridazinon intermedijer VI-1 može biti preveden u VI-2 upotrebom metodologije slične onoj opisanoj u Šemi V. Na primer, jedinjenja prema predemetnom pronalasku, gde R5je aril ili heteroaril mogu biti dobijena preko Suzuki reakcije sa pogodnom aril ili heteroaril boronskom kiselinom ili estrom, ili preko Stille kuplovanja sa pogodnim aril ili heteroaril stananom, u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora. Halopiridazinon VI-1 takođe može biti podvrgnut broju drugih reakcija i transformacija katalizovanih paladijumom uključujući cijanaciju sa ZnCN2, karbonilaciju sa CO i alkoholom kao što je metanol, Buchwald aminaciju i Heck reakciju da bi se dobio VI-3, gde R5je cijano, amin, estar ili alken supstituent, respektivno. Deprotekcija, sa na primer TMSCl i KI, može da obezbedi željeni proizvod VI-3.
Šema VI
Šema VII ilustruje postupak za pripremu jedinjenja formule I koje nosi difluoroalkil supstituent. Pogodno zaštićeni keton VII-3 može biti pripremljen od VII-1 preko Stille kuplovanja praćenog hidrolizom VII-2. VII-3 može biti fluorovan sa fluorinacionim sredstvom kao što je DAST da bi se dobio difluoroetil derivat VII-4. Zaštitna grupa PG može biti uklonjena da bi se dobio alkohol VII-5 koji može biti preveden u željeni VII-7 preko Mitsunobu reakcije sa odgovarajućim pirimidinonom (I-5) praćene uklanjanjem metil zaštitne grupe. Alternativno VII-5 može biti preveden u VII-6, gde L je dobra odlazeća grupa, kao što je halo, mezil ili tozil. VII-6 može bit korišćen za alkilaciju I-5 u prisustvu pogodne baze da bi se dobio, posle deprotekcije, VII-7.
1
Šema VII
Šema VIII ilustruje postupke koji mogu biti korišćeni za pripremu jedinjenja formule I, gde Z nosi supstituent kao što je hidroksialkil, formil, keto, fluoroalkil ili difluoroalkil. Kuplovanje pirimidinona VIII-1 sa pogodno funkcionalizovanim i zaštićenim piridazinonom VIII-2, u kome L je odlazeća grupa kao što je hloro, bromo ili mezil, daje VIII-3, koji može biti deprotektovan da bi se dobio hidroksimetil derivat VIII-4. Alkohol VIII-4 može biti deprotektovan da bi se dobio željeni hidroksialkil derivat ili da bude podvrgnut broju transformacija funkcionalne grupe, kao što je fluorinacija sa DAST da bi se dobio VIII-6 i oksidacija sa, na primer, Dess-Martin perjodinanom da bi se dobio VIII-5. Aldehid VIII-5 može takođe biti fluorovan sa, na primer, DAST da bi se dobio VIII-7 ili da bude preveden u alkohol VIII-8, u kome A je alkil supstituent, preko Grignard reakcije sa alkilmagnezijum bromidnim reagensom. Sekundarni alkohol VIII-8 može biti deprotektovan da bi se dobio željeni sekundarni alkohol ili tretiran sa DAST i deprotektovan da bi se dobio odgovarajući
2
fluorid VIII-9. Alternativno, VIII-8 može biti oksidovan da bi se dobio keton VIII-10, koji može biti fluorovan zatim deprotektovan da bi se dobio VIII-11 kao što je prethodno opisano. Varijacije postupaka i transformacija funkcionalne grupe ilustrovane u Šemi VIII mogu biti korišćene za pripremu drugih jedinjenja formule I u kojoj Z je heteroaril prsten osim prikazanog piridazinona. Pored toga, može biti povoljno izvesti neke od transformacija funkcionalne grupe ranije u sintezi da bi se pripremili pogodno funkcionalizovani intermedijeri kao što je HO-M-Z ili X-M-Z kao što je opisano u Šemama I - III u prethodnom tekstu.
Šema VIII
Šema IX prikazuje sledeći postupak za pripremu jedinjenja formule I koje nosi različite supstituente R5. Metilsulfon-supstituisani pirimidin IX-1 može biti preveden u IX-2 preko reakcije nukleofilne aromatične supstitucije sa pogodnim nukleofilom, kao što je amin, fenol, alkohol, ili heteroaril prsten, kao što je pirazol ili triazol, u prisustvu pogodne baze, kao što je kalijum karbonat ili trietilamin. Sulfon IX-1 takođe može biti prevden u IX-2 gde R5je alkil preko Grignard reakcije sa alkilmagnezijum bromidom. Konačno, IX-2 može biti deprotektovan da bi se dobio željeni IX-3.
Šema IX
Postupci
Opšti hemijski postupci: Svi reagensi su ili kupljeni iz uobičajenih komercijalnih izvora ili sintetisani prema postupcima iz literature počevši od komercijalnih reagenasa. Komercijalni reagensi su korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Osim ukoliko nije drugačije nazančeno, procenat je težinski procenat s obzirom na komponentu i ukupnu težinu kompozicije, temperatura je u °C ili na temperaturi sredine i pritisak je na ili blizu atmosferskog. 1H NMR spektri su dobijeni na Varian VNMR System 400 (400 MHz) i prikazani su u ppm nishodno od Me4Si sa brojem protona, multiplicitetima i kuplujućim kontantama u Hertz-ima naznačenim u zagradama. Tamo gde su predstavljeni LC/MS podaci, analize su izvedene upotrebom Agilent 6110A MSD ili Applied Biosystems API-100 masenog spektrometra. Dat je ishodni jon. Preparativna HPLC je izvedena na Waters preparativnom HPLC sistemu
4
opremljenim sa Waters Xselect.C18 kolonom, tipično upotrebom eluiranja gradijentom sa vodom/acetonitrilom koji sadrži 0.075% trifluorosirćetnu kiselinu. „Flash“ hromatografija na koloni je izvedena upotrebom prethodno upakovane silike normalne faze iz Biotage, Inc. ili kabaste silike iz Fisher Scientific. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, hromatografija na koloni je izvedena upotrebom eluiranja sa gradijentom petrol etra/etil acetata, iz petrol etra 100% do 100% etil acetata. Termin "sobna temperatura" u Primerima označava temperaturu sredine koja je tipično bila u opsegu od oko 20°C do oko 26°C.
Sledeće skraćenice imaju naznačena značenja:
Skraćenice
Primer 1:
3-hloro-5-((6-okso-1-((5-okso-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 8-metilpirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg, 1.86 mmol) u CHCl3(5 mL) dodat je NBS (363 mg, 2.05 mmol) i benzoil peroksid (225 mg, 0.93 mmol). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 6 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio 8-(bromometil) pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-on (210 mg).
MS (ESI) m/z 240, 242 (M+H)+
Korak 2: 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)-pirimidion
U rastvor 8-(bromometil) pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (0.3 g, 1.8 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) dodat je CH3COOK (0.54 g, 5.5 mmol). Zatim je u smešu ukapavanjem dodat rastvor Br2u sirćetnoj kiselini (1 mL). Smeša je zagrevana do 80°C i mešana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, i isparavana da bi se dobio 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)-pirimidion (0.3 g).
Korak 3: 5-bromo-3-(4-metoksibenzil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-on
U rastvor 5-bromo-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (190 mg, 0.91 mmol) u DMF (2 mL) dodat je K2CO3(250 mg, 1.82 mmol) i PMBCl (210 mg, 1.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana sa EtOAc (40 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5:1 do 1:1) kao eluent) da bi se dobio 1 5-bromo-3-(4-metoksibenzil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-on (80 mg).
1H-NMR J000159069 H11896-016-3 CDCl3, 400 MHz δ 7.97 (s, 1H, ArH), 7.27 (d, J=8.8, 2H, ArH), 6.87 (d, J=8.8, 2H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH), 3.78 (s, 3H, CH).
Korak 4: 3-hloro-5-(1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril
U rastvor 5-bromo-3-(4-metoksibenzil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (5 g, 13.8 mmol) u NMP (50 mL) dodat je K2CO3(5.7 g, 41.3 mmol) i 3-hloro-5-hidroksi-benzonitril (3.2 g, 20.7 mmol). Smeša je mešana na 120°C u trajanju od 20 časova. Smeša je sipana u vodu, i ekstrahovana sa EtOAc (60 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat (5:1 do 1:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-(1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril (3.5 g). 1H-NMR J000169946 H11896-128-3 DMSO, 400 MHz δ 8.86 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.34 (d, J=8.6, 2H, ArH), 6.90 (d, J=8.6, 2H, ArH), 5.10 (s, 2H, CH), 3.72 (s, 3H, CH).
U rastvor 3-hloro-5-(1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitrila (2 g, 4.6 mmol) u CH3CN (20 mL) i H2O (8 mL) dodat je Ce(NH4)2(NO3)6(10 g, 18.4 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim sipana u vodu, i ekstrahovana sa EtOAc (60 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5:1 do 1:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-(6-okso-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril (0.8 g)
1H-NMR J000170654 H11896-138-3 DMSO, 400 MHz δ 13.59 (s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.73 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH).
Korak 6: 3-hloro-5-((6-okso-1-((5-okso-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša 8-(bromometil) pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (210 mg, 0.895 mmol), 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (300 mg, 0.95 mmol) i kalijum karbonata (360 mg, 2.625 mmol) u DMF (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je filtrirana i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((6-okso-1-((5-okso-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (220 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 4.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (dd, J1= 1.6 Hz, J2= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J1= 4.8 Hz, J2= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 5.61 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 476, 478 (M+H)+
Primer 2:
3-hloro-5-((1-((5-hidroksipirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: (5-hloropirazin-2-il)metil metansulfonat
U rastvor (5-hloropirazin-2-il)metanola (750 mg, 5.2 mmol) i DIPEA (1.34 g, 10.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL) ukapavanjem je dodat metansulfonil hlorid (1.18 g, 10.4 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 časa. Smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL) i isprana vodom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio (5-hloropirazin-2-il)metil metansulfonat (800 mg).
MS (ESI): m/z 223, 225 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((5-hloropirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša (5-hloropirazin-2-il)metil metansulfonata (800 mg, 3.6 mmol), 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (907 mg, 2.88 mmol) i kalijum karbonata (993 mg, 7.2 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-hloropirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (370 mg).
MS (ESI): m/z 442, 444 (M+H)+
Korak 3: 3-hloro-5-((1-((5-hidroksipirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-
Rastvor 3-hloro-5-((1-((5-hloropirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.45 mmol) u TFA (2 mL) je zagrevan do 120°C u trajanju od 40 min pod mikrotalasnom. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-hidroksipirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(triftuorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitril (60 mg).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.06 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Primer 3:
3-hloro-5-((1-((4-metil-5-okso-4,5-dihidropirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U suspenziju 3-hloro-5-((1-((5-hidroksipirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (30 mg, 0.07 mmol) i CS2CO3(68 mg, 0.21 mmol) u 1,4-dioksanu dodat je CH3I (30 mg, 0.21 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 časova, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((1-((4-metil-5-okso-
4
4,5-dihidro pirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (10 mg).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (dd, J1= 2.4 Hz, J2= 4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
MS (ESI) mlz 438, 440 (M+H)+
Primer 4:
3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U suspenziju metil 3-metoksipirazin-2-karboksilata (1.0 g, 6.9 mmol) i CaCl2(0.4 g, 3.5 mmol) u etanolu (15 mL) dodat je NaBH4(0.4 g, 10.4 mmol) u porcijama na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Dodata je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodenim rastvorom HCl (2 N), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio (3-metoksipirazin-2-il)metanol (220 mg).
MS (ESI) m/z 141 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((3-metoksipirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor (3-metoksipirazin-2-il)metanola (220.0 mg, 1.6 mmol), 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (0.6 g, 1.9 mmol) i PPh3(0.6 g, 2.4 mmol) u dihlorometanu (10 mL) ukapavanjem je dodat DEAD (0.56 g, 3.2 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (10:1 do 6:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro- 5-((1-((3-metoksipirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (160 mg).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 730 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.04 (S, 3H).
MS (ESI) m/z 440, 442 (M+H)+
Korak 3: 3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-
U smešu 3-hloro-5-((1-((3-metoksipirazin-2-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (120.0 mg, 0.3 mmol) i KI (68.0 mg, 0.4 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je TMSCl (43.6 mg, 0.4 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Dodata je voda (10 mL) i smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (10 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (80 mg).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.29 (s, 2H).
MS (ESI) mlz 424, 426 (M+H)+
Primer 5:
3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: (3-metoksipiridazin-4-il)metanol
(3-metoksipiridazin-4-il)metanol je pripremljen redukcijom metil 3-metoksi piridazin-4-karboksilata upotrebom postupka sličnog onome koji je opisan za Primer 4.
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((,3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor (3-metoksipiridazin-4-il)metanola (80 mg, 0.57 mmol) i DIPEA (110 mg, 0.86 mmol) u dihlorometanu (3 mL) ukapavanjem je dodat metansulfonil hlorid (130 mg, 1.14 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, razblažena dihlorometanom i isprana vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (3-metoksipiridazin-4-il)metil metansulfonat (120 mg sirovi). Ovo je dodato u smešu 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (150 mg, 0.48 mmol), LiBr (82 mg, 0.96 mmol) i kalijum karbonata (138 mg, 0.96 mmol) u DMF (5 mL) i smeša je mešana na 70°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja, smeša je razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana sa etil acetate (15 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (60 mg) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Korak 3: 3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
4
U smešu 3-hloro-5-((1-((3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (60 mg, 0.137 mmol) i KI (45 mg, 0.274 mmol) u acetonitrilu (3 mL) ukapavanjem je dodat TMSCl (30 mg, 0.274 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja, smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-2,3-dihidropiridazin -4-il)metil)-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (30 mg).
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 5.06 (s, 2H).
MS (ESI): m/z 424, 426 (M+H)+
Primer 6:
3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3(2H)-ona (2 g, 11.2 mmol) u 20 mL CCl4dodat je NBS (3 g, 17.2 mmol) i benzoil peroksid (100 mg) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 18 časova. LCMS je pokazala da je reakcija završena, smeša je sipana u led-vodu i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su sušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5: 1) kao eluent) da bi se dobio 6-(bromometil)-4-(trifluorometil) piridazin-3(2H)-on (1.4 g).
Korak 2: 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša 3-hloro-5-(6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi) benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (400 mg, 1.27 mmol), 6-(bromometil)-4-(trifluorometil)piridazin-3(2H)-ona (260 mg, 1.0 mmol) i kalijum karbonata (170 mg, 1.23 mmol) u DMF (6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (300 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.19 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 492, 494 (M+H)+
Primer 7:
3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor metil 6-metoksipiridazin-3-karboksilata (10 g, 62.8 mmol) u THF (200 mL) i MeOH (40 mL) dodata je smeša NaBH4(10.2 g, 283 mmol) i CaCl2(10.2 g, 92 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, ugašena sa zasićenim NH4Cl, zatim ekstrahovana sa etil acetatom (80 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i
4
fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (6-metoksipiridazin-3-il)metanol (3.6 g).
MS (ESI) m/z 141 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor (6-metoksipiridazin-3-il)metanola (3.6 g sirov, 25.7 mmol) i etil acetata (16 mL, 115 mmol) u dihlorometanu (100 mL) dodat je metansulfonil hlorid (77 mg, 0.67 mmol) lagano na -60°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, ugašena sa zasićenim NaHCO3, i ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (sirov 3.7 g, 66%) korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
U rastvor 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (4.5 g, 14.2 mmol) u DMF (50 mL) dodat je Et3N (4.2 mL, 30 mmol) i (6-metoksipiridazin-3-il)metil metansulfonat (sirovi 3.7 g, 17 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone (petrol etar/etil acetat (3:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6- dihidro pirimidin-5-il)oksi)benzonitril (1.2 g).
MS (ESI) mlz 438, 440 (M+H)+
Korak 3: 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
4
U smešu 3-hloro-5-((1-((6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.2 g, 2.7 mmol) i KI (1.5 g, 9 mmol) u CH3CN (30 mL) dodat je TMSCl (1.5 mL, 15 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana u trajanju od 30 min, zatim zagrevana do 60°C u trajanju od 6 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena sa MeOH i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (0.78 g).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.14 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Upotrebom istog postupka iz Primera 7 i LiAlD4u THF u Koraku 1 umesto NaBH4, CaCl2u metanolu, sledeće jedinjenje je takođe sintetisano i okarakterisano kao što je naznačeno u tabeli u daljem tekstu:
Primer 9:
3-hloro-5-((1-((5-(3,3-difluorociklobutil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 6-hloro-4-(3,3-difluorociklobutil)-3-metoksipiridazin
4
U rastvor 3-hloro-6-metoksipiridazina (50 mg, 0.35 mmol), 3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (80 mg, 0.57 mmol), AgNO3(30 mg, 0.17 mmol) i TFA (20 mg, 0.17 mmol) u H2O (0.8 mL) ukapavanjem je dodat rastvor (NH4)2S2O8(142 mg, 0.62 mmol) u H2O (0.4 mL) na 70°C. Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 1.5 časa, hlađena do sobne temperature, zatim ugašena vodenim rastvorom NH4OH i ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio 6-hloro-4-(3,3-difluorociklobutil)-3-metoksipiridazin (25 mg).
MS (ESI): m/z 235, 237 (M+H)+
1HNMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.20 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 2H).
Korak 2: metil 5-(3,3-difluorociklobutil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat
Suspenzija 6-hloro-4-(3,3-difluorociklobutil)-3-metoksipiridazina (25 mg, 0.11 mmol), trietil amina (32 mg, 0.32 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(5 mg, 0.0053 mmol) u 5 mL metanola je mešana pod ugljen monoksidom (50 psi) na 60°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio metil 5-(3,3-difluorociklobutil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat (21 mg).
MS (ESI): m/z 259 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova, 3-hloro-5-((1-((5-(3,3-difluorociklobutil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril, je pripremljeno od gore navedenog estra prema postupku datom za Primer 7.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.89-2.91 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 2H), 2.73-2.74 (m, 2H).
4
MS (ESI): m/z 514, 516 (M+H)+
Primer 10 u tabeli u daljem tekstu je pripremljen prema postupku datom za Primer 9.
Primer 11:
3-hloro-5-((1-((5-(2-hidroksipropan-2-il)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 2-(6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)propan-2-ol
U rastvor metil 6-hloro-3-metoksipiridazin-4-karboksilat (2.0 g, 0.01 mol) u 20 mL THF dodat je MeMgBr (7.4 ml, 0.022 mol) na -30°C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Posle završetka, smeša je sipana u vodu i zakišeljena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat = 5: 1) da bi se dobio 2-(6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)propan-2-ol (550 mg).
MS (ESI): m/z 203, 205 (M+H)+.
Korak 2: metil 5-(2-hidroksipropan-2-il)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat
4
Suspenzija 2-(6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)propan-2-ola (200 mg, 0.99 mmol), trietil amina (200 mg, 2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(20 mg) u 5 mL metanola je mešana pod ugljen monoksidom (50 psi) na 60°C preko noći. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat (2:1 do 1:1) kao eluent da bi se dobio metil 5-(2-hidroksipropan-2-il)-6-metoksipiridazin- 3-karboksilat (100 mg).
MS (ESI): m/z 227 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno od metil 5-(2-hidroksipropan-2-il)-6-metoksipiridazin-3-karboksilata prema postupku datom za Primer 7.
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 482,484 (M+H)+
Primer 12:
3-hloro-5-((1-((5-(hidroksimetil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 4-(terc-butoksimetil)-6-hloro-3-metoksipiridazin
U smeši terc-butoksi-sirćetne kiseline (5.7 g, 43 mmol) u TFA/ vodi (20 mol%, 48 mL) dodati su 3-hloro-6-metoksipiridazin (3.8 g, 26 mmol) i AgNO3(0.42 g, 2.4 mmol). Smeša je zagrevana do 70°C, zatim je ukapavanjem dodavan rastvor (NH4)2S2O8(10.6 g, 46 mmol) u vodi (8 mL). Posle dodavanja, smeša je mešana na 70-80°C u trajanju od 30 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ekstahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar: etil acetat (6:1) kao eluent) da bi se dobila smeša koja sadrži 4-(terc-butoksimetil)-6-hloro-3-metoksipiridazin i 20-30% 4-(terc-butoksimetil)- 3-hloro-6-metoksipiridazin (1.5 g).
MS (ESI) m/z 231, 233 (M+H)+
Korak 2: metil 5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat i metil 4-(tercbutoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat
Smeša 4-(terc-butoksimetil)-6-hloro-3-metoksipiridazina koja sadrži 20-30% 4-(tercbutoksimetil)-3-hloro-6-metoksipiridazin (1.3 g, 5.6 mmol), etil acetat (1 mL, 7.2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(130 mg) u MeOH (100 mL) zagrevana je do 70°C uz mešanje pod CO (50 psi) u trajanju od 10 časova. Posle hlađenja, smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat (3:1) kao eluent) da bi se dobio metil-5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat (0.36 g) i metil 4-(terc-butoksimetil)-6-metoksi piridazin-3-karboksilat (0.1 g).
MS (ESI) mlz 255 (M+H)+
Metil 4-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
Metil 5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
U rastvor metil 5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilata (290 mg, 1.2 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (0.8 mL) u porcijama je dodata smeša NaBH4(210 mg, 5.8 mmol) i CaCl2(210 mg, 1.9 mmol) na 5°C. Zatim je smeša mešana u trajanju od 30 min na sobnoj
1
temperaturi. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio (5-(terc-butoksimetil)-6-metoksi piridazin-3-il)metanol (190 mg) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI) m/z 227 (M+H)+
U rastvor (5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metanola (190 mg, 0.84 mmol) u dihlorometanu (12 mL) dodat je DIPetil acetat (0.25 mL, 1.5 mmol) i degaziran sa N2. Dodat je metansulfonil hlorid (0.1 mL, 1.3 mmol) na -30°C. Posle dodavanja, ostavljen je da se zagreva do 0°C i mešan u trajanju od 2 časa. Smeša je razblažena dihlorometanom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio (5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil metansulfonat (260 mg sirovi) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI) m/z 305(M+H)+.
Korak 5: 3-((1-((5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluoro
U rastvor 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (260 mg, 0.82 mmol) u DMF (6 mL) dodat je etil acetat (0.27 mL, 1.9 mmol) i (5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil metansulfonat (280 mg sirovi, 0.91 mmol). Dobijena smeša je mešana 20 časova na sobnoj temperaturi, zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1: 2) kao eluent) da bi se dobio 3-((1-((5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril (110 mg). MS (ESI) m/z 525, 527(M+H)+.
2
Korak 6: 3-hloro-5-((1-((5-(hidroksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-
U rastvor 3-((1-((5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (110 mg, 0.2 mmol) u DCE (2 mL) dodata je TFA (1 mL, 12 mmol). Dobijena smeša je refluksovana u trajanju od 13 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:3) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(hidroksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (80 mg).
MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+.
Korak 7: 3-hloro-5-((1-((5-(hidroksimetil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-
U smešu 3-hloro-5-((1-((5-(hidroksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (80 mg, 0.16 mmol) i KI (65 mg, 0.39 mmol) u MeCN (10 mL) dodat je TMSCl (20 µL, 0.2 mmol). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 30 min na 10°C, zatim je zagrevana do 50°C i mešana u trajanju od 6 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(hidroksimetil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (40 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.34 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 454, 456 (M+H)+.
Primer 13:
3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilata (5 g, 32.4 mmol) u anhidrovanom THF (130 mL) dodat je DHP (8.90 mL, 97 mmol) i katalitički PPTS (1.631 g, 6.49 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na refluksu (75°C) u trajanju od 17 časova. Dodata je nova količina DHP (3.0 mL, 32.4 mmol, 1.0 ekv.) i smeša je mešana na refluksu dodatnih 19 časova. Taman rastvor je hlađen i podeljen između etil acetata (2 x 150 mL) i vode (200 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika; heksani/EtOAc 1:0 do 0:1 kao eluent) da bi se dobio metil 6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilat (7.06 g).
1H NMR (CDCl3-d3, 500 MHz) δ 7.82 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.96 (s, J=9.7 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).
Rastvor metil 6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilata (7.06 g, 29.6 mmol) u anhidrovanom 2-metil tetrahidrofuranu (150 mL) je hlađen do 0°C (voda/ vlažni led) i lagano je napunjen sa litijum borohidridom (44.5 mL, 89 mmol) (2M u THF). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 3 časa. Rastvor je ugašen vodom (10 mL), ostavljen
4
da se meša i zatim podeljen između etil acetata (2 x 300 mL) i vode (350 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko „flash“ hromatografije na koloni (dihlorometan\metanol (1:0 do 9:1) kao eluent) da bi se dobio 6-(hidroksimetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-on (3.34 g).
MS (ESI) m/z 211,211 zabeleženo (M+H)<+>
Korak 3: 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1-((6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidro
Suspenzija 6-(hidroksimetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (360 mg, 1.712 mmol) i trietilamina (0.716 mL, 5.14 mmol) kombinovana u anhirovanom dihlorometanu (10 mL) je hlađena do 0°C. Rastvor para-toluensulfonilhlorida (359 mg, 1.884 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je dodavan ukapavanjem tokom 5 min. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i ostavljena da se meša 3 dana. Žuti rastvor je razblažen vodom (30 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se proizveo (6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil-4-metilbenzen sulfonat (624 mg), koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
U rastvor 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (40 mg, 0.153 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) dodat je (6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil4-metilbenzenesulfonat (112 mg, 0.260 mmol), a zatim kalijum karbonat (42.3 mg, 0.306 mmol). Dobijena smeša je mešana na 23°C u trajanju od 20 časova. Smeša je prečišćena pomoću preparitivne HPLC da bi se proizveo 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1-((6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (23 mg).
MS (ESI) m/z 453, 454 zabeleženo (M+H)<+>
Korak 4: 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Rastvor 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1-((6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (23 mg, 0.051 mmol) u HCl (1267 µL, 5.07 mmol) (4 N HCl u 1,4-dioksandioksanu (600 µL)/vodi (600 µL) -korišćeno 1.3 mL ovog komercijalno dostupnog rastvora) je ostavljen da se meša na 23°C u trajanju od 48 časova. 1,4-dioksan je uklonjen preko koncentrovanja i smeša je podeljena između etil acetata (35 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (35 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova prljavo bela čvrsta supstanca je prečišćena pomoću preparativne HPLC i željene frakcije su pretvorene u slobodnu bazu deljenjem između etil acetata (35 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (35 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oksi)benzonitril (8 mg) prljavo bela čvrsta supstanca.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.99(s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 369, 370 (M+H)+
Primer 14:
3-hloro-5-((1-((5-(1-hidroksietil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((5-formil-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-((1-((5-(hidroksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (620 mg, 1.3 mmol) u 10 mL dihlorometana dodat je Dess-Martin perjodinan (740 mg, 1.7 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Posle mešanja od 3 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa dihlorometanom. Ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-formil-6-metoksipiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (410 mg).
MS (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+.
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((5-(1-hidroksietil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((5-formil-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.43 mmol) u 8 mL THF dodat je MeMgBr (0.21 mL, 0.63 mmol) na -30°C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana na -30°C do 0°C u trajanju od 1 časa. Smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl, ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (dihlorometan/etil acetat (7:10) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro- 5-((1-((5-(1-hidroksietil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (124 mg).
MS (ESI) m/z 482, 484 (M+H)+.
Korak 3: 3-hloro-5-((1-((5-(1-hidroksietil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 3-hloro-5-((1-((5-(1-hidroksietil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (120 mg, 0.23 mmol) i KI (500 mg, 3 mmol) u 10 mL acetonitrila dodat je TMSCl (0.22 mL, 4 mmol) na 10°C, i dobijena smeša je mešana 5 časova na 50°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(1-hidroksietil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (62 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+.
Primer 15:
3-hloro-5-((1-((5-(1-fluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 3-hloro-5-((1-((5-(1-hidroksietil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (80 mg, 0.17 mmol) u 10 mL dihlorometana dodat je DAST (3 mL, 20.7 mmol) na -50°C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana na -50°C do - 20°C tokom 30 min. Smeša je sipana u led-vodu i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom i prečišćeni pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(1-fluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (26 mg) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7. 53 (s, 1H), 5.65 (dt, J = 47.2 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H),
1.52 (dd, J = 24.8 Hz, J = 6.4 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+.
Primer 16:
3-hloro-5-((1-((5-(fluorometil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 3-hloro-5-((1-((5-(hidroksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (400 mg, 0.85 mmol) u 7 mL dihlorometana dodat je DAST (1.2 mL, 8.3 mmol) na -30°C pod atmosferom azota, dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena ledom-vodom i ekstrahovana sa dihlorometan. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(fluorometil)-6-metoksipiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (110 mg).
MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+.
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((5-(fluorometil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso -4-
U smešu 3-hloro-5-((1-((5-(fluorometil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (110 mg, 0.23 mmol) i KI (740 mg, 4.4 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je TMSCl (0.3 mL, 4 mmol) na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi. Posle završetka, smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio željeni proizvod (14 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.67 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.30 (d, J = 46.4, 2H), 5.17 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 456, 458 (M+H)+ .
Primer 17:
3-hloro-5-((1-((5-(ciklopropil(hidroksi)metil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
3-hloro-5-((1-((5-(ciklopropil(hidroksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril je pripremljen od 3-hloro-5-((1-((5-formil-6-metoksipiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila prema postupku opisanom za Korak 2 Primera 14.
MS (ESI) m/z 508, 510 (M+H)+.
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((5-(ciklopropil(hidroksi)metil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)
Smeša 3-hloro-5-((1-((5-(ciklopropil(hidroksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (150 mg, 0.29 mmol) i anhidrovanog LiCl (1.2 g, 29 mmol) u DMF zagrevana je do 170 C u trajanju od 6 časova pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(ciklopropil(hidroksi)metil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (32 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.36 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.07-1.09 (m, 1H), 0.46-0.49 (m, 1H), 0.30-0.35 (m, 3H).
MS (ESI) m/z 494, 496 (M+H)+ .
Primer 18:
2,5-dihloro-3-((6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 2,5-dihloro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitril
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od 2,5-dihloro-3-cijanofenola i 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)-pirimidiona na način analogan 3-hloro- 5-(6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitrilu kao što je opisan u Koracima 5-8 Primera 1.
MS (ESI) m/z 350, 352 (M+H)+
Korak 2: 2,5-dihloro-3-((6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluoro
1
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 2,5-dihloro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila prema postupcima datim za Korake 3 i 4 Primera 7.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 1H), 5.10 (s, 2H).
MS (ESI): m/z 458, 460 (M+H)+
Upotrebom istog postupka za Primer 18 i odgovarajućih fenola u Koraku 1 umesto 2,5-dihloro-3-hidroksi-benzonitrila, sledeća jedinjenja su takođe sintetisana i okarakterisana kao što je naznačeno u tabeli u daljem tekstu.
Primer 22:
3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
2
Korak 1: 3-hloro-6-metoksipiridazin
Suspenzija 3-hloro-6-metoksipiridazina (3 g, 20.7 mmol), trietilamina (0.9 mL) i Pd(dppf)Cl2(0.9 g, 1 mmol) u 30 mL metanola je mešana pod ugljen monoksidom (50 psi) na 60°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (80 mL × 3). Organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom (petrol etar: etil acetat 2:1-1:1) da bi se dobio željeni proizvod metil 6-metoksipiridazin-3-karboksilat (2.8 g).
MS (ESI): m/z 169 (M+H)+
U rastvor metil 6-metoksipiridazin-3-karboksilata (1 g, 5.9 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je KI (1.6 g, 9.5 mmol) i TMSCl (1 g, 9.5 mmol) lagano na 0°C. Posle dodavanja, smeša je mešana na 60°C u trajanju od 30 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena zasićenim Na2S2O3i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio metil 6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilat (0.74 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI): m/z 155 (M+H)+
U rastvor metil 6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilata (0.2 g, 1.3 mmol) u CH3COOH (3 mL) dodat je CH3COOK (0.4 g, 3.9 mmol) i Br2(0.4 g, 2.6 mmol) lagano na 0°C. Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (80 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani zasićenim NaHCO3, vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i isparavani da bi se dobio metil 5-bromo-6-okso-1,6-dihidropiridazin -3-karboksilat (0.23 g).
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.95 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 233, 235 (M+H)+
U rastvor metil 5-bromo-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilata (1.0 g, 4.3 mmol) u DMF (10 mL) dodat je kalijum karbonat (1.8 g, 12.9 mmol) i PMBCl (1 g, 6.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Kombinovani ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom na siliki (petrol etar/etil acetat (5:1 do 2:1) kao eluent) da bi se dobio metil 5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilat (1.2 g).
MS (ESI): m/z 353, 355 (M+H)+
Korak 5: 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-on
U rastvor metil 5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin- 3-karboksilata (40 g, 0.11 mol) u THF (300 mL) na -30°C dodat je NaBH4(12.85 g, 0.33 mol) i CaCl2(12.85 g, 0.11 mol), zatim je metanol (7 mL) dodavan ukapavanjem na -30°C. Smeša je mešana na -30°C u trajanju od 30 min, lagano zagrevana do 10°C i zatim sipana u zasićeni rastvor NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/metanol (50:1) kao eluent) da bi se dobio 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-on (12.1 g).
4
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 325, 327 (M+H)+
Korak 6: (5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil metansulfonat
U rastvor 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona (1.1 g, 3.4 mmol) i DIPEA (1.3 g, 10.4 mmol) u THF (20 mL) lagano je dodat metansulfonil hlorid (0.5 g, 4 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min, ugašena zasićenim NaHCO3i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio (5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil metansulfonat (1.4 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI): m/z 403, 405 (M+H)+
Korak 7: 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-
U rastvor 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (1.6 g, 5.2 mmol) u DMF (10 mL) dodat je trietil amin (1.5 mL, 10.4 mmol) i (5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metilmetan- sulfonat (1.4 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova, sipana u vodu i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (80 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat 5:1-2:1) da bi se dobio 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril (0.56 g).
MS (ESI): m/z 622, 624, 626 (M+H)+
Korak 8: 3-hloro-5-((1-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)
Smeša 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (150 mg, 0.24 mmol), fenilborne kiseline (41 mg, 0.29 mmol), K3PO4(102 mg, 0.49 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.024 mmol) u 1,4-dioksandioksanu/H2O (3:1) zagrevana je do refluksa preko noći pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa H2O, i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (3:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (95 mg).
MS (ESI): m/z 620, 622 (M+H)+
Korak 9: 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-
Rastvor 3-hloro-5-((1-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (95 mg, 0.15 mmol) u TFA:TFAA (2:1, ukupno 5 mL) je mešan pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 5 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak jeprečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (27 mg).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.63-7.77 (m, 6H), 7.40 (s, 3H), 5.14 (s, 2H).
MS (ESI): m/z 500, 502 (M+H)+
Upotrebom istih postupaka kao što su dati za korake 1-7 u Primeru 22 i metil jodida u Koraku 4 umesto PMBCl, sledeće jedinjenje je takođe sintetisano i okarakterisano u tabeli u daljem tekstu:
Upotrebom istih postupaka kao što su dati za korake 1-7 u Primeru 22 i odgovarajućeg boronatnog estra ili borne kiseline u Koraku 8 umesto fenilborne kiseline, sledeća jedinjenja su takođe sintetisana i okarakterisana kao što je naznačeno u tabeli u daljem tekstu:
1
2
4
1
Primer 77:
3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1 etil 2-(4-fluorofenil)-2-oksoacetat
U 10-L posudu sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, sipan je rastvor dietil oksalata (360 g, 2.46 mol, 1.00 ekviv.) u tetrahidrofuranu (3000 mL). Nakon ovoga je usledilo dodavanje rastvora 4-fluorofenilmagnezijum bromida u tetrahidrofuranu (1.9 L, 1 N 0.78 ekviv.) ukapavanjem uz mešanje na -78°C za 2.5 časa. Dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 30 min na -78°C, zatim je lagano zagrevan do -20°C. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem 500 mL 2 M HCl. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2 × 500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 2 × 200 mL fiziološkog rastvora. Smeša je sušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen destilacijom pod sniženim pritiskom (5 mm Hg) i frakcija je sakupljena na 106°C. Ovo je rezultovalo u 290 g etil 2-(4-fluorofenil)-2-oksoacetata kao žuto ulje.
Korak 2 etil 5-((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-4-oksopentanoat
2
U 250-mL hermetički zatvorenu epruvetu prečišćenu i održavanu sa inertnom atosferom azota, sipan je etil 2-(4-fluorofenil)-2-oksoacetat (55 g, 280 mmol, 1.00 ekviv.), 1-[(tercbutildifenilsilil)oksi]propan-2-on (110 g, 352 mmol, 1.26 ekviv.), sirćetna kiselina (33 g, 550 mmol, 1.96 ekviv.), pirolidin (7.8 g, 93 mmol, 0.33 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 85°C i zatim nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:60-1:10). Ovo je rezultovalo u 45 g etil 5-[(terc-butildifenilsilil)oksi]-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-4-oksopentanoata kao braon ulje.
U 1000-mL posudu sa okruglim dnom i 4 grlića prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, sipan je rastvor etil 5-[(terc-butildifenilsilil) oksi]-2-(4-fluorofenil)-2-hidroksi-4-oksopentanoata (292 g, 574 mmol) u sirćetnoj kiselini (520 mL). Nakon ovoga je usledilo dodavanje putem ukapavanja hidrazin hidrata (115 g, 2.30 mol) sa mešanjem ispod 30°C za 30 min. Dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi, zatim, zagrevan do 80°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je zatim sipana u 2000 mL vode/leda. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 3 × 1000 etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 2000 mL 5%NaHCO3i 1000 mL fiziološkog rastvora. Smeša je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz n-heksana da bi se dobio 6-[[(terc-butildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro piridazin-3-on (150 g) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 4 6-[[(terc-butildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2-(oksan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-on
U posudu od 200 mL sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, sipan je rastvor 6-[[(terc-butildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona (150 g, 327 mmol, 1.00 ekviv.) u toluenu (1.2 L), 3,4-dihidro-2H-piran (80 g, 951 mmol, 2.91 ekviv.), PPTS (15 g, 59.8 mmol, 0.18 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan 5 časova na 90°C. U ovo je dodata nova količina DHP (55 g, 654 mmol), i smeša je mešana preko noći na 90°C. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i zatim sipana u 1000 mL 5% NaHCO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2×500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 500 mL fiziološkog rastvora. Smeša je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je rezultovalo u 220 g (sirovog) 6-[[(terc-butildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2-(oksan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona kao braon ulje.
U posudu od 200 mL sa okruglim dnom prečišćenu i održavanu sa inertnom atmosferom azota, sipan je rastvor 6-[[(terc-butildifenilsilil)oksi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2-(oksan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona (220 g, 324 mmol, 1.00 ekviv., 80%) u tetrahidrofuranu (1.1 L). Nakon ovoga je usledilo dodavanje Bu4NF (87 g, 333 mmol, 1.03 ekviv.) u nekoliko serija na 20°C za 5 min. Dobijeni rastvor je mešan u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi i zatim sipan u 1000 mL 5% NaHCO3. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2×500 mL etil acetata i organski slojevi su kombinovani. Dobijena smeša je isprana sa 1000 mL fiziološkog rastvora. Smeša je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu silika gela sa etil acetatom/petrol etrom (1:10-1:1). Ovo je rezultovalo u 75 g 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-2-(oksan-2-il)-2,3-dihidro piridazin-3-ona kao bela čvrsta supstanca.
MS (ESI) m/z 305 (M+H)+
U mešajući rastvor 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (10 g, 32.9 mmol) u DCM (40 mL) na 0°C dodat je CBr4(13.08 g, 39.4 mmol), a zatim je usledilo sporo dodavanje rastvora trifenilfosfina (10.34 g, 39.4 mmol) u DCM (10 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se meša na 0°C u trajanju od 1 časa i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dietil etar (500 mL) je dodat u sirovu smešu i čvrste
4
supstance su otfiltrirane. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/heksan (0% - 60%) kao eluent) da bi se dobio 6-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)piridazin-3(2H)-on kao bela čvrsta supstanca (9.86 g).
MS (ESI) m/z 367, 369 (M+H)+
Korak 7 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 6-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (10.59 g, 28.8 mmol), i 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (9.10 g, 28.8 mmol) u DMF (35 mL) dodat je DIPEA (6.55 mL, 37.5 mmol) na 0°C. Posle 30 min reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešanje je nastavljeno dodatni 1 čas. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dodata je voda (200 mL). Dobijeni talog je sakupljen filtracijom i ispran vodom (2 × 50 mL), a zatim dietil etrom (3 × 50 mL) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril kao bela čvrsta supstanca (16.27 g).
MS (ESI) m/z 601, 602 (M+H)+
Korak 8 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Rastvor 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitrila (15.78 g, 26.2 mmol) u TFA (40.4 mL, 524 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. TFA je uklonjena pod sniženim pritiskom i dodat je dietil etar (250 mL). Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana dietil etrom (2 × 125 mL) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril kao bela čvrsta supstanca (11.67 g).
MS (ESI) m/z 518, 520 (M+H)+
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz)
δ 13.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 4H), 7.26 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).
Primer 78:
3-hloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (80.0 mg, 0.13 mmol) u 1,4-dioksanu/H2O (5 mL /1 mL) dodata je (2-fluoro-5-piridin)borna kiselina (41 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl2(15.0 mg) i kalijum karbonat (35 mg, 0.26 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 90°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(4-metoksi benzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (50 mg).
MS (ESI) m/z 639, 641 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (50 mg, 0.08 mmol) u acetonitrilu/H2O (5 mL /1 mL) dodat je CAN (0.22 g, 0.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana vodom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio proizvod iz naslova 3-hloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (20 mg).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 519, 521 (M+H)+
Upotrebom analognog postupka onome koji je dat za Primer 78, i odgovarajuće borne kiseline ili boronatnog estra u Koraku 1 umesto (2-fluoro-5-piridin)borne kiseline, Primeri 79-89 su takođe pripremljeni i okarakterisani kao što je naznačeno u tabeli u daljem tekstu. Primer 90 u tabeli u daljem tekstu je takođe pripremljen od 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila prema postupku datom za Korak 2 u Primeru 78.
Primer 91:
3-hloro-5-((1-((5-hloro-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: metil 5,6-dihloropiridazin-3-karboksilat
Rastvor metil 5-bromo-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilata (2 g, 8.62 mmol) u POCl3je zagrevan do refluksa u trajanju od 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je sipan u led-vodu i ekstrahovan sa etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (10:1) kao eluent) da bi se dobio metil 5,6-dihloropiridazin-3-karboksilat (1.3 g).
Rastvor metil 5,6-dihloropiridazin-3-karboksilata (1.3 g, 6.31 mmol) u AcOH zagrevan je na refluksu u trajanju od 6 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je
1
koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 5-hloro-6-hidroksipiridazin-3-karboksilat (1.3 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
U suspenziju metil 5-hloro-6-hidroksipiridazin-3-karboksilata (1.3 g) i kalijum karbonata (2.61 g, 18.9 mmol) u DMF na sobnoj temperaturi dodat je PMBCl (1.5 g, 9.61 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (3 × 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni na natrijum sulfatu, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (5:1) kao eluent) da bi se dobio metil 5-hloro-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-karboksilat (1.5 g).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.0Hz), 5.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
Upotrebom gore navedenog intermedijera, jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem sličnih postupaka Koracima 5-7 i Koraku 9 iz Primera 22.
1H NMR (DMSD-d6, 400 MHz): δ 13.44 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.09 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 458, 460, 462 (M+H)+.
Primer 92:
3-hloro-5-((1-((5-(dimetilamino)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
2
Rastvor 3-((1-((5-bromo-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (50 mg, 0.10 mmol) i dimetilamina (45 mg, 1 mmol) u NMP (3 mL) je mešan pod mikrotalasnim zračenjem na 120°C u trajanju od 10 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(dimetilamino)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (30 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.03 (s, 6H),
MS (ESI) m/z 467, 469 (M+H)+
Primer 93:
3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(1H-pirazol-1-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-5-(1H-pirazol-1-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-l,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (100 mg, 0.161 mmol), 1H-pirazola (12 mg, 0.177 mmol) i kalijum karbonata (44 mg, 0.322 mmol) u 1,4-1,4-dioksanu (10 mL) je mešana preko noći na 80°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((1-(4-metoksi benzil)-6-okso-5-(1H-pirazol-1-il)1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (82 mg).
MS (ESI): m/z 610, 612 (M+H)+
Upotrebom gore navedenog intermedijera, pripremljeno je jedinjenje iz naslova praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 78.
1H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 9.01-9.02 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.26 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 490, 492 (M+H)
Primer 94: 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(1H-1,2,3-triazol-t-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 93.
MS (ESI) m/z 491, 493
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): 13.77 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.26 (s, 2H).
Primer 95:
6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-karbonitril
U rastvor 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (0.3 g, 0.5 mmol) u
4
DMF (5 mL) dodati su ZnCN2(68 mg, 0.58 mmol) i Pd(PPh3)4(0.2 g, 0.17 mmol). Smeša je mešana na 120°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/ etil acetat (2:1 do 1:1) kao eluent) da bi se dobio 6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil-2-(4-metoksi benzil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-karbonitril (150 mg).
MS (ESI): m/z 569, 571 (M+H)+
Upotrebom gore navedenog intermedijera, pripremljeno je jedinjenje iz naslova praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 78.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.66 (m, 3H), 5.13 (s, 2H).
MS (ESI): m/z 449, 451 (M+H)+
Primer 96:
3-hloro-5-((1-((5-(metilsulfonil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (220 mg, 0.35 mmol) u DMSO (3 mL) dodat je CH3SO2Na (180 mg, 1.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temparaturi u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((1-(4-metoksibenzil) -5-(metilsulfonil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (210 mg).
MS (ESI): m/z 622, 624 (M+H)+
Upotrebom gore navedenog intermedijera, pripremljeno je jedinjenje iz naslova praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 78.
MS (ESI): m/z 502, 504 (M+H)+
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.37 (s, 3H)
Primer 97:
3-hloro-5-((1-((5-(etilsulfonil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 96.
MS (ESI) m/z 516, 518
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz)
δ 13.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 98:
3-hloro-5-((1-((5-(5-fluoropiridin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((5-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-l,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša 5-fluoro-2-(trimetilstanil)piridina (94 mg, 0.362 mmol), 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (150 mg, 0.242 mmol) i Pd(PPh3)4(14 mg, 0.012 mmol) u DME (10 mL) je mešana preko noći na 80°C. Pošto je reakcija završena, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (110 mg). MS (ESI): m/z 639, 641 (M+H)+
Upotrebom gore navedenog intermedijera, pripremljeno je jedinjenje iz naslova praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 78.
1H NMR (DMSO-d4, 400 MHz): δ 13.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72-8.75 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.85 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 5.26 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 519, 521 (M+H)+
Primer 99:
3-hloro-5-((1-((5-(5-hloropiridin-2-il)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 98.
MS (ESI) m/z 535, 537
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.39 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 -7.67 (m, 2H), 5.23 (s, 2H).
Primer 100:
metil 6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il) metil) -3- okso-2,3-dihidropiridazin-4-karboksilat
Smeša 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (400 mg, 0.64 mmol), trietil amina (0.4 mL, 2.8 mmol) i Pd(dppf)Cl2(50 mg) u 1:1 smeši DMF/metanola (10 mL) zagrevana je do 70°C uz mešanje pod ugljen monoksidom (50 psi) u trajanju od 20 časova. Pošto je reakcija završena, smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio metil 6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoksibenzil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-karboksilat (300 mg).
MS (ESI) m/z 602, 604 (M+H)+
Upotrebom gore navedenog intermedijera, pripremljeno je jedinjenje iz naslova praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 78.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 482, 484 (M+H)+
Primer 101:
6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-karboksamid
U smešu metil 6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoksibenzil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-karboksilata (150 mg, 0.25 mmol) u 5 mL THF dodat je NH4OH (1 mL, 17 mmol) na 10°C. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2.5 časa na sobnoj temperaturi. Posle završetka, smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio 6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoksibenzil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-karboksamid (120 mg,).
MS (ESI): m/z 587, 589 (M+H)+
Upotrebom gore navedenog intermedijera, pripremljeno je jedinjenje iz naslova praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 78.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.24 (s, 2H).
MS (ESI): m/z 467, 469 (M+H)+
Primer 102:
3-hloro-5-((1-((5-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: (E)-metil-3-(6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin -
U rastvor 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (0.3 g, 0.68 mmol), etil akrilata (40.4 mL, 3.4 mmol) i trietilamina (0.3 mL, 2.0 mmol) u DMF (15 mL) dodat je Pd(OAc)2(30 mg, 0.14 mmol) i P(o-tolil)3(40 mg, 0.14 mmol) uzastopno pod atmosferom azota. Dobijena žuta suspenzija je mešana na 100°C pod atmosferom azota preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u led-vodu, ekstrahovana sa etil acetatom i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (10:1 do 5:1) kao eluent) da bi se dobio (E)-metil-3-(6-((5-(3-hloro-5- cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoksibenzil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)akrilat (220 mg).
MS (ESI): m/z 642, 644 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((5-formil-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)
U rastvor (E)-metil 3-(6-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoksibenzil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)akrilata (220 mg, 0.34 mmol) u smeši rastvarača dihlorometana (5 mL) i metanola (1 mL) je mešan na -65°C u trajanju od 15 min pod O3. Dodat je (Me)2S (2 mL), zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (5: 1 do 3: 1) kao eluent) da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((1-((5-formil-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (110 mg).
MS (ESI): m/z 572, 574 (M+H)+
1
Korak 3: 3-hloro-5-((1-((5-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-
Rastvor 3-hloro-5-((1-((5-formil-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (110 mg, 0.19 mmol) u 5 mL suvog dihlorometana je hlađen do -45°C. Dodat je DAST (62 mg, 0.39 mmol) i dobijena smeša je mešana na dobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je podeljena između vode i dihlorometana i organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (35 mg).
MS (ESI): m/z 594, 596 (M+H)+
Korak 4: 3-hloro-5-((1-((5-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-okso-4-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((5-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil) -6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (100 mg, 0.16 mmol) u acetonitrilu (4 mL) i H2O (1 mL) dodat je Ce(NH4)2(NO3)6(0.48 g, 0.8 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (30 mg).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.42 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.63-7.77 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.16 (s, 2H).
1 1
MS (ESI): m/z 474, 476 (M+H)+
Primer 103: 3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-1,6-dihidro piridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil) -1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Rastvor 3-hloro-5-((1-((5-formil-1-(4-metoksibenzil)- 6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (790 mg, 1.38 mmol) i CsF (168 mg, 1.1 mmol) u 5 mL anhidrovanog THF je hlađen do -20°C. TMSCF3(204 mg, 1.1 mmol) je dodat na istoj temperaturi. Posle dodavanja, dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksietil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (300 mg).
MS (ESI): m/z 642, 644 (M+H)+
Upotrebom gore navedenog intermedijera, pripremljeno je jedinjenje iz naslova praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 78.
MS (ESI): m/z 522, 524 (M+H)+
1H-NMR (CD3OD-d6, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.33 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17-5.23 (m, 2H).
Primer 104:
3-hloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil) - 6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1 2
U smešu 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (600 mg, 0.97 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (418 mg, 1.16 mmol) u toluenu (8 mL) dodat je Pd(PPh3)4(112 mg, 0.09 mmol) pod atmosferom azota. Dobijena žuta suspenzija je mešana na 120°C preko noći pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u led-vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5:1 do 2:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(1-etoksivinil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (400 mg).
MS (ESI): m/z 614, 616 (M+H)+
Korak 2: 3-((1-((5-acetil-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((5-(1-etoksivinil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (400 mg, 0.65 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) dodat je HCl/1,4-dioksan (4 N, 6 mL), rastvor je mešan na
1
sobnoj temperaturi preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/ etil acetat (1:1) da bi se dobio 3-((1-((5-acetil-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril (360 mg).
MS (ESI) m/z 586, 588 (M+H)+
Korak 3: 3-hloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidro
U rastvor 3-((1-((5-acetil-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (360 mg, 0.62 mmol) u dihlorometanu (8 mL) dodat je DAST (595 mg, 3.69 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidro piridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (150 mg).
MS (ESI) m/z 608, 610 (M+H)+
Korak 4: 3-hloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-okso-
U smešu 3-hloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (150 mg, 0.25 mmol) u acetonitrilu/H2O (3 mL/1.5 mL) dodat je CAN (1.1 g, 1.98 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod
1 4
sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.38 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 1.97 (t, J=19.6 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 488, 490 (M+H)+
Primer 105:
3-((1-((5-acetil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril
Upotrebom 3-((1-((5-acetil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila, jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog Koraku 4 iz Primera 104.
MS (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
Primer 106:
3-hloro-5-((1-((5-metoksi-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1.54 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je KOH (431 mg, 7.69 mmol). Smeša je mešana na 50°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa H2O, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i
1
koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (dihlorometan/metanol (20:1) kao eluent) da bi se dobio željeni proizvod 6-(hidroksimetil)-4-metoksi-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-on (270 mg).
MS (ESI) m/z 277 (M+H)
U rastvor 6-(hidroksimetil)-4-metoksi-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-ona (290 mg, 1.05 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je DIPEA (407 mg, 3.15 mmol) i metansulfonil hlorid (361 mg, 3.15 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim razblažena sa DCM i isprana vodom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (3:1) kao eluent) da bi se dobio 6-(hlorometil)-4-metoksi-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-on (180 mg).
MS (ESI) m/z 295, 297 (M+H)
Korak 3: 3-hloro-5-((1-((5-metoksi-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 6-(hlorometil)-4-metoksi-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona (180 mg, 0.61 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (231 mg, 0.73 mmol), kalijum karbonat (168 mg, 1.22 mmol) i LiBr (106 mg, 1.22 mmol). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((5-metoksi-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (270 mg).
MS (ESI) m/z 574 (M+H)+
1
Upotrebom gore navedenog intermedijera, jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka sličnog Koraku 9 u Primeru 22.
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 454 (M+H)+
Primer 107:
3-hloro-5-((1-((5-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)-4-((4-metoksibenzil)oksi) piridazin-3(2H)-on
U rastvor 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona (300 mg, 0.85 mmol) u THF (7 mL) dodati su KOH (477 mg, 8.50 mmol) i 4-metoksilbenzil alkohol (352 mg, 2.55 mmol). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio željeni proizvod 6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)piridazin-3(2H)-on (188 mg).
MS (ESI) m/z 383 (M+H)+
Upotrebom analognog postupka onome koji je dat za Primer 106, i gore navedenog intermedijera umesto 6-(hidroksimetil)-4-metoksi-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-ona u Koraku 2, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.12 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 440 (M+H)+
Primer 108:
3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenoksi)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1
U rastvor 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona (200 mg, 0.62 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 4-fluorofenol (103 mg, 0.92 mmol) i kalijum karbonat (170 mg, 1.23 mmol). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(4-fluorofenoksi)-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-on (74 mg).
MS (ESI) m/z 357 (M+H)+
Upotrebom analognog postupka onome koji je dat za Primer 106, i gore navedenog intermedijera u Koraku 2 umesto 6-(hidroksimetil)-4-metoksi-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-ona, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.01 (s, 2H). MS (ESI) m/z 534 (M+H)+
Primer 109:
3-hloro-5-((1-((5-(difluorometoksi)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1
U rastvor 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona (1.3 g, 4.0 mmol) u THF (30 mL) dodati su benzil alkohol (2.16 g, 20.0 mmol) i KOH (2.24 g, 40.0 mmol). Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:2) kao eluent) da bi se dobio željeni proizvod 4-(benziloksi)-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-on (518 mg).
MS (ESI) m/z 353 (M+H)+
Korak 2: 4-(benziloksi)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin -3(2H)-on
U rastvor 4-(benziloksi)-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-ona (518 mg, 1.47 mmol) u dihlorometanu (15 mL) dodati su imidazol (200 mg, 2.94 mmol) i TBDPSCl (444 mg, 1.62 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 časa. Smeša je ugašena vodom, ekstrahovana etil aceatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(benziloksi)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-on (680 mg).
MS (ESI) m/z 591 (M+H)+
Korak 3: 6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-hidroksi-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-on
U rastvor 4-(benziloksi)-6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-ona (680 mg, 1.15 mmol) u THF (8 mL) dodat je Pd/C (0.2 g), prečišćen vodonikom. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa pod atmosferom vodonika (1 atmosfera). Smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-hidroksi-2- (4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-on (546 mg).
MS (ESI) m/z 501 (M+H)+
1
Korak 4: 6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-(difluorometoksi)-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-on
U rastvor 6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-hidroksi-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-ona (250 mg, 0.50 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoroacetat (507 mg, 2.50 mmol) i kalijum karbonat (345 mg, 2.50 mmol). Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 2 dana. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)-4-(diftuorometoksi)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-on (275 mg).
MS (ESI) m/z 551 (M+H)+
U rastvor 6-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-(difluorometoksi)-2- (4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona (275 mg, 0.50 mmol) u THF (8 mL) dodat je TBAF (653 mg, 2.50 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(difluorometoksi)-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin -3(2H)-on (84 mg).
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
Upotrebom analognog postupka onome koji je dat za Primer 106, i gore navedenog intermedijera umesto 6-(hidroksimetil)-4-metoksi-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona u Koraku 2, pripremljeno je jedinjenje iz naslova. 1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (t, J= 72.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.10 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 490 (M+H)
11
Primer 110:
3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.42 mmol), fenil borne kiseline (62 mg, 0.51 mmol), K3PO4(180 mg, 0.85 mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.03 mmol) u 1,4-dioksanu/H2O (3:1) zagrevana je na refluksu preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1.5) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-fenilpiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (100 mg).
MS (ESI): m/z 514,516 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-
U smešu 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-fenilpiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (100 mg, 0.02 mmol) i KI (70 mg, 0.4 mmol) u acetonitrilu (3 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodat TMSCl (45 mg, 0.4 mmol). Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Reakciona smeša je ugašena metanolom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((6-okso-1-((3-okso-6-fenil-2,3-dihidropiridazin -4-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (25 mg).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 3H), 5.06 (s, 2H).
MS (ESI): m/z 500, 502 (M+H)+
Primeri 111-126 u tabeli u daljem tekstu su pripremljeni upotrebom odgovarajuće borne kiseline prema postupku datom za Primer 110.
11
11
11
11 +
Primer 127:
3-hloro-5-((1-((1-metil-3,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
11
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)metil) -6-okso-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (75 mg, 0.16 mmol) u 1,4-dioksanu/DMF (6 mL/0.6 mL) dodati su kalijum karbonat (100 mg, 0.72 mmol) i MeI (0.6 mL, 9.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 60°C u trajanju od 4 časa pod atmosferom azota. Posle hlađenja, smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (50 mg).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64(s, 3H).
MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od gore navedenog intermedijera prema postupku datom za Korak 2 iz Primera 17.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Primer 128:
3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: metil 5-(hidroksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat
11
Rastvor (6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (4.6 g, 26.4 mmol), trietil amina (7.4 mL) i Pd(dppf)2Cl2(0.5 g, 1mmol) u 30 mL metanola i etil acetata (10 mL) je mešan pod ugljen monoksidom (50 psi) na 70°C preko noći. Zatim je reakciona smeša sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL × 3). Organski ekstrakti su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone (petrol etar/etil acetat (5:1 do 2:1) kao eluent) da bi se dobio metil 5-(hidroksimetil) -6-metoksipiridazin-3-karboksilat (2.1 g). MS (ESI) m/z 199 (M+H)+
U rastvor metil 5-(hidroksimetil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilata (2.1 g, 10.6 mmol) u THF (150 mL) dodat je TBSCl (4.55 g, 30.2 mmol) i imidazol (2.05 g, 30.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je ispran vodom. Organski sloj je sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 5-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilat (2.1 g).
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
U rastvor metil 5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-karboksilata (2.1 g, 6.7 mmol) u etanolu (15 mL) dodat je NaBH4(0.38 g, 10.0 mmol) i CaCl2(0.37 g, 3.4 mmol) na 0°C. Smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi, zatim ugašena dodavanjem vode (20 mL), zakišeljena do pH = 8 upotrebom HCl rastvora (2 M) i ekstrahovana sa etil acetatom (15 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko
12
natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio (5-(((tercbutildimetilsilil) oksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-il)metanol (1.5 g).
MS (ESI) m/z 285 (M+H)+
Korak 4: 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin
U rastvor (5-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-6-metoksipiridazin-3-il)metanola (1.5 g, 5.3 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je DHP (0.53 g, 6.3 mmol) i PPTS (126 mg, 0.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (10:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin (0.9 g).
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
Rastvor 4-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazina (0.9 g, 2.4 mmol) i TBAF (3.2 g, 12.2 mmol) u THF (20.0 mL) je mešan 1.0 čas na sobnoj temperaturi. Dodata je voda i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovane organske materije su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:2) kao eluent) da bi se dobio (3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin-4-il)metanol (0.6 g).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
Korak 6: 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin -4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor (3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil) piridazin-4-il)metanola (0.6 g, 2.4 mmol), 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (0.76 g, 2.4 mmol) anid PPh3(1.3 g, 4.8 mmol) u dihlorometanu (10.0 mL) dodat je DEAD (0.84 g, 4.8 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin-4-il)metil) -6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (1.2 g).
MS (ESI) m/z 552, 554 (M+H)+
Korak 7: 3-hloro-5-((1-((6-(hidroksimetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((3-metoksi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)piridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.2 g, 2.2 mmol) u metanolu (10 mL) dodat je HCl/metanol (1 N, 10 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(hidroksimetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)- 6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (1.0 g).
MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Korak 8: 3-hloro-5-((1-((6-formil-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-((1-((6-(hidroksimetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.0 g, 2.1 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (1.36 g, 3.2 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa dihlorometanom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-formil-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitril (0.6 g).
MS (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+
Korak 9: 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-
U mešanu smešu 3-hloro-5-((1-((6-formil-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (0.14 g, 0.3 mmol) u dihlorometanu (5 mL) dodat je DAST (0.43 g, 1.6 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana pod atmosferom azota u trajanju od 16 časova. Smeša je ugašena sa H2O i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (90 mg).
MS (ESI) m/z 488, 490 (M+H)+
12
Korak 10: 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin -4-il)metil) -6-okso-
U smešu 3-hloro-5-((I-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (90 mg, 0.2 mmol) i KI (100 mg, 0.6 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je TMSCl (33 mg, 0.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (35 mg).
1HNMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 13.62 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.78 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 474, 476 (M+H)+
Primer 129:
3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 4-(terc-butoksimetil)-6-hloro-3-metoksipiridazina (1 g, 5.7 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (6.2 g, 17.2 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je Pd(PPh3)4(0.6 g, 0.57 mmol) pod N2. Dobijena žuta suspenzija je mešana na 120°C preko noći pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u led-vodu, ekstrahovana sa etil acetatom i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (5:1 do 2:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(terc-butoksimetil)-6-(1-etoksivinil)-3-metoksipiridazin (400 mg).
MS (ESI): m/z 267 (M+H)+
U rastvor 4-(terc-butoksimetil)-6-(1-etoksivinil)-3-metoksipiridazina (400 mg, 1.5 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) dodat je HCl/1,4-dioksan (3N, 6 mL), rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1) kao eluent) da bi se dobio 1-(5-(terc-butoksimetil)-6-metoksi piridazin-3-il) etanon (240 mg).
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
U rastvor 1-(5-(terc-butoksimetil)-6-metoksipiridazin-3-il)etanona (240 mg, 1.0 mmol) u dihlorometanu (8 mL) dodat je DAST (0.8 mL, 6.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(tercbutoksimetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin (150 mg).
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
12
U rastvor 4-(terc-butoksimetil)-6-(l,l-difluoroetil)-3-metoksipiridazina (150 mg, 0.58 mmol) u dihlorometanu (8 mL) dodat je 4N HCl/metanol (3 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa, zatim ugašena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1.5) kao eluent) da bi se dobio (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanol (110 mg).
MS (ESI) m/z 205 (M+H)+
U rastvor (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (110 mg, 0.54 mmol) u dihlorometanu (6 mL) ukapavanjem je dodat DIPEA (209 mg, 1.6 mmol) i metansulfonil hlorid (75 mg, 0.62 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin -4-il)metil metansulfonat (120 mg).
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
Korak 6: 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso -4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil metansulfonata (120 mg, 0.54 mmol) u DMF (5 mL) dodat je 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (187 mg, 0.59 mmol), TEA (0.23 mL, 1.6 mmol). Smeša je mešana na 30°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (120 mg).
MS (ESI) m/z 502, 504 (M+H)+
12
Korak 7: 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso -4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu 3-hloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (120 mg, 0.24 mmol) i KI (79.5 mg, 0.48 mmol) u acetonitrilu (4 mL) ukapavanjem je dodat TMSCl (51.7 mg, 0.48 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja, smeša je mešana na 30°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena sa MeOH i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5- ((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (35 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 1.85-1.90 (m, 3H).
MS (ESI): m/z 488, 490 (M+H)+
Primer 130: 3-((1-((2-(terc-butil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril
Korak 1: etil 2-(terc-butil)-4-hidroksipirimidin-5-karboksilat
U rastvor pivalimidamid hidrohlorida (2.0 g, 14.8 mmol) u etanolu (30 mL) dodat je sveže pripremljen EtONa (1.0 g, 14.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi od 20 min, dodat je dietil 2-(etoksimetilen)malonat (3.2 g, 14.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 18 časova. Posle završetka, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i u ostatak je dodato 30 mL vode. Smeša je zatim zakišeljena do pH = 5 sa
12
AcOH. Talog je sakupljen filtracijom i sušen da bi se dobio etil 2-(terc-butil)-4-hidroksipirimidin-5-karboksilat (1.5 g).
MS (ESI): m/z 225 (M+H)+
Smeša etil 2-(terc-butil)-4-hidroksipirimidin-5-karboksilata (900 mg, 4 mmol), CH3I (852 mg, 6.0 mmol) i kalijum karbonata (1.1 g, 8 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 čas. Posle završetka, smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/ etil acetate (5:1) kao eluent) da bi se dobio etil 2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin-5-karboksilat (800 mg).
MS (ESI): m/z 239 (M+H)+
U rastvor etil 2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin-5-karboksilata (800 mg, 3.36 mmol) u THF (10 mL) dodat je LiAlH4(383 mg, 10.08 mmol) na -40°C. Zatim je smeša mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 15 min. Reakcija je ugašena sa 0.3 mL vode i smeša je sušena preko natrijum sulfata direktno. Zatim je smeša filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) (2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin -5-il)metanol (300 mg).
MS (ESI) m/z 197 (M+H)+
U rastvor (2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin-5-il)metanola (130 mg, 0.66 mmol) i DIPEA (128 mg, 0.99 mmol) u dihlorometanu (5 mL) ukapavanjem je dodat metansulfonil hlorid (150 mg, 1.32 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatni 1 čas. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (10 mL) i isprana vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio (2-(terc-butil)-
12
4-metoksipirimidin-5-il)metil metansulfonat (300 mg) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
Korak 5: 3-((1-((2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril
Smeša (2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin-5-il)metil metansulfonata (150 mg crude), 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (80 mg, 0.25 mmol), LiBr (44 mg, 0.508 mmol) i kalijum karbonata (70 mg, 0.508 mmol) u DMF (6 mL) je mešana na 70°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja, smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-((1-((2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril (100 mg).
MS (ESI) m/z 494, 496 (M+H)+
Korak 6: 3-((1-((2-(terc-butil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril
U smešu 3-((1-((2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitrila (100 mg crude) i KI (120 mg, 0.72 mmol) u acetonitrilu (6 mL), ukapavanjem je dodat TMSCl (78 mg, 0.72 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja, smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je ugašena metanolom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-((1-((2-(terc-butil)-6-okso-1,6- dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5- hlorobenzonitril (65 mg).
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).
12
MS (ESI): m/z 480, 482 (M+H)+
Primer 131:
3-Hloro-5-[6-okso-1-(6-okso-2-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloksi]-benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem Koraka 3-6 iz Primera 130 i upotrebom odgovarajućeg etil-4-metoksi-2-(trifluorometil)pirimidin-5-karboksilata u Koraku 3 umesto (2-(terc-butil)-4-metoksipirimidin-5-il)metanola.
MS (ESI) m/z 492, 494
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.66 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H).
Primer 132:
3-hloro-5-((1-((2-(metiltio)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor etil 4-hloro-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata (20 g, 86 mmol) u metanolu (300 mL) dodat je MeONa (14 g, 258 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi za 24 časa. Posle završetka, smeša je razblažena vodom (500 mL), ekstrahovana sa EtOAc (500 mL x 2), organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (10:1 do 6:1) kao eluent) da bi se dobio etil 4-metoksi-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilat (10 g).
MS (ESI) m/z 229 (M+H)+
Korak 2: (4-metoksi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol
1
U rastvor etil 4-metoksi-2-(metiltio) pirimidin-5-karboksilata (9 g, 39.4 mmol) u THF (200 mL) dodat je LiAlH4(4.5 g, 118 mmol) u porcijama na -40°C u trajanju od 30 min. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (150 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL × 2). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (5:1 do 2:1) kao eluent) da bi se dobio (4-metoksi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (2.5 g).
MS (ESI) m/z 187 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno od gore navedenog intermedijera praćenjem postupaka sličnih Koracima 2 i 3 iz Primera 4.
MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
Primer 133:
3-hloro-5-((1-((2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-((1-((4-metoksi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (3.0 g, 6.39 mmol) u 50 mL CH2Cl2dodat je m-CPBA (3.3 g, 19.1 mmol) i mešan u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa DCM, isprana sa NaOH (0.5 N, 50 mL), vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim
1 1
pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((4-metoksi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (1.3 g).
MS (ESI) m/z 516, 518 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((4-metoksi-2-metilpirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-((1-((4-metoksi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.38 mmol) u THF (10 mL) ukapavanjem je dodat 3 M MeMgBr u dietil etru (0.2 mL, 0.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Zatim je reakcija ugašena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1.5) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((4-metoksi-2-metilpirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (64 mg).
MS (ESI) m/z 452, 454 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno od gore navedenog intermedijera praćenjem postupaka sličnih Koraku 3 iz Primera 7.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Primer 134:
3-hloro-5-((4-ciklopropil-6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1 2
Praćenjem postupaka sličnih Koracima 3 i 4 iz Primera 13 i upotrebom odgovarajućeg pirimidinona umesto 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitrila, pripremljeno je jedinjenje iz naslova.
MS (ESI) m/z 395, 396 (M+H)+
1HNMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.06-0.83 (m, 4H).
Primer 135:
3-hloro-5-((1-((2-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-Hloro-5-[1-(2,4-dimetoksipirimidin-5-ilmetil)-6-okso-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloksi]-benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-((1-((4-metoksi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.38 mmol) u THF (10 mL) dodat je NaOMe (150 mg, 2.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 čas. Zatim je reakcija ugašena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1.5) kao eluent) da bi se dobio 3-Hloro-5-[1-(2,4-dimetoksi -pirimidin-5-ilmetil)-6-okso-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloksi]-benzonitril (45 mg).
MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno upotrebom gore navedenog intermedijera i praćenjem postupaka sličnih onima datim za Korak 3 iz Primera 7.
1HNMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.24 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.69 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 440, 442 (M+H)+
1
Primer 136:
3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: (4-metoksi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metanol
U mešani rastvor (4-metoksi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanola (1.0 g, 5.35 mmol) u 30 mL suvog dihlorometana dodat je m-CPBA (2.8 g, 16.04 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 20 časova na sobnoj temperaturi, razblažena dihlorometanom, isprana sa NaOH (0.5 N, 50 mL), vodom i vodenim Na2SO3, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne TLC (etil acetat kao eluent) da bi se dobio (4-metoksi-2-(metilsulfonil) pirimidin-5-il)metanol (240 mg).
MS (ESI) m/z 219 (M+H)+
U rastvor (4-metoksi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metanola (174 mg, 0.79 mmol) u 10 mL suvog etanola dodat je NaBH4(61 mg, 1.59 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 50 min na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (etil acetat kao eluent) da bi se dobio (4-metoksipirimidin-5-il)metanol (60 mg). MS (ESI) m/z 141 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno od gore navedenog intermedijera, (4-metoksi pirimidin-5-il)metanola, praćenjem postupaka sličnih Koracima 2 i 3 iz Primera 4.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.87 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Primer 137:
1 4
3-hloro-5-((1-((2-(metilamino)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor etil 4-hloro-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata (40 g, 172 mmol) u THF (600 mL) dodat je PMBONa (545 g, 343 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je ugašena vodom (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL × 2). Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat (10:1 do 5:1) kao eluent) da bi se dobio etil 4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilat (20 g).
MS (ESI) m/z 335 (M+H)+
U rastvor etil 4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata (21 g, 62.7 mmol) u THF (500 mL) dodat je LiAlH4(7.14 g, 188 mmol) u porcijama na -40°C. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 45 min, ugašena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (5:1 do 2:1) kao eluent) da bi se dobio (4-((4-metoksibenzil)oksi -2-(metiltio) pirimidin-5-il)metanol (7.5 g).
MS (ESI) m/z 293 (M+H)+
Korak 3: 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metil) -6-okso-4-(trifluorometil)-l,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1
U rastvor (4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanola (4.0 g, 14.4 mmol), 3-hloro-5-(6-okso-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloksi)-benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (5.0 g, 15.9 mmol) i trifenilfosfina (7.5 g, 28.8 mmol) u 150 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je DEAD (5.0 g, 28.8 mmol) na -40 C pod atmosferom azota. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 časa na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat (10:1 do 5:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5- ((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (8.8 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z 590, 592 (M+H)+
Korak 4: 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il) metil)-6-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (4.0 g, 6.78 mmol) u 100 mL dihlorometana dodat je m-CPBA (3.5 g, 20.3 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 5 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena dihlorometanom, isprana sa NaOH (0.5 N, 100 mL), vodom, vodenim rastvorom Na2SO3i fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (3.0 g).
MS (ESI) m/z 622, 624 (M+H)+
Korak 5: 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1
U rastvor 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilsulfonil) pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.32 mmol) u THF (5 mL) dodat je 2M MeNH2u metanolu (0.7 mL, 1.28 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 36 časova. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:1)kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilamino)pirimidin -5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (70 mg).
MS (ESI) m/z 573, 575 (M+H)+
Korak 6: 3-hloro-5-((1-((2-(metilamino)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilamino)pirimidin -5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (50 mg, 0.08 mmol) u smeši rastvarača acetonitrila (15 mL) i H2O (7 mL) dodat je CAN (143 mg, 0.26 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 časova. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((2-(metilamino)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (12 mg).
1H NMR (Metanol-d4, 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.98 (s, 3H).
MS (ESI) m/z 453, 455 (M+H)+
Praćenjem postupaka sličnih Koracima 1-5 iz Primera 137 i upotrebom natrijum metoksida u metanolu u Koraku 1 umesto PMBONa u THF, sledeće jedinjenje je takođe sintetisano i okarakterisano kao što je naznačeno u tabeli u daljem tekstu.
Primer Struktura IUPAC naziv MS (M+H)+/NMR
1
Počevši sa 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrilom, Primeri 139-145 u tabeli u daljem tekstu su pripremljeni upotrebom postupaka sličnih koracima 5 i 6 iz Primera 137.
1
Primer Struktura IUPAC naziv MS (M+H)+/NMR
1
Primer 146:
3-hloro-5-((1-((2-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((2-(4 fluorofenil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-5-il)metil) -6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Smeša 3-hloro-5-((1-((4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.33 mmol), (4-fluorofenil)boronske kiseline (50 mg, 0.33 mmol), CuTC (129 mg, 0.67 mmol) i Pd(PPh3)4(40 mg, 0.03 mmol) u THF (20 mL) je mešana 2 časa na 90°C pod atmosferom azota. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((2-(4-fluorofenil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (120 mg).
MS (ESI) m/z 638, 640 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno od gore navedenog intermedijera praćenjem postupaka sličnih Koraku 6 iz Primera 137.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.08-8.11 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H).
14
MS (ESI) m/z 518, 520 (M+H)+
Supstitucijom odgovarajuće boronske kiseline u Koraku 1, Primeri 147 - 153 u tabeli u daljem tekstu su pripremljeni na način analogan Primerima 146
Primer 154:
5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-karboksamid
Korak 1: 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio) pirimidin
Smeša (4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanola (4.33 g, 14.8 mol), TBDPSCl (4.47 g, 16.3 mol) i imidazola (2.02 g, 29.7 mol) u THF (450 mL) je mešana na 20°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena sa 100 mL H2O i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL×3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidin (8 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+.
Korak 2: 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin
Smeša 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi) -2-(metiltio)pirimidina (3 g, 5.65 mmol) i m-CPBA (3.90 g, 22.6 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Pošto je reakcija završena, smeša je ugašena sa 100 mL Na2SO3i ekstrahovana sa dihlorometanom (20 mL×3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom NaHCO3, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilsulfonil)pirimidin (2.95 g).
MS (ESI) m/z 563 (M+H)+
Korak 3: 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karbonitril
U rastvor 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metilsulfonil)pirimidina (2.95 g, 5.24 mmol) u DMSO (50 mL) dodat je KCN (0.37 g, 5.76 mmol). Zatim je smeša mešana na 60°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom NaHCO3, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim
14
pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (5:1 do 3:1) kao eluent) da bi se dobio 5-(((terc-butil difenilsilil)oksi) metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karbonitril (1.95 g).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 8H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 510 (M+H)+
Korak 4: 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karboksamid
U rastvor 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karbonitrila (0.3 g, 0.59 mmol) u THF/H2O (3 mL/3 mL) dodati su H2O2(30 tež.% u H2O) (106 mg, 2.94 mmol) i NaOH (71 mg, 1.76 mmol). Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom Na2SO3, sušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karboksamid (280 mg).
MS (ESI) m/z 528 (M+H)+ .
U rastvor 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi) pirimidin-2-karboksamida (0.28 g, 0.53 mmol) u THF (5 mL) dodat je TBAF (0.69 g, 2.65 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Pošto je reakcija završena, rastvor je razblažen etil acetatom (50 mL). Organski sloj je ispran razblaženom HCl, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-(hidroksimetil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karboksamid (96 mg).
MS (ESI) m/z 290 (M+H)+ .
Korak 6: 5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karboksamid
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od 5-(((terc-butildifenilsilil) oksi)metil)-2-(1-etoksivinil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidina praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 4.
MS (ESI) m/z 587, 589 (M+H)+
Korak 7: 5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-
U rastvor 5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil) pirimidin-1(6H)-il)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karboksamida (120 mg, 0.20 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je rastvor HCl/metanola (2 mL, 4 M). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-karboksamid (37 mg).
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s,1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 467, 469 (M+H)+
Primer 155:
5-((5-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-6-okso-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-2-karbonitril
14
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-2-karbonitrila (Korak 3 iz Primera 154) upotrebom postupaka sličnih Koracima 5-7 iz Primera 154.
MS (ESI) m/z 449, 451 (M+H)+
1H NMR: (DMSO-d6, 400MHz)
δ 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H). Primer 156:
3-((1-((2-acetil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril
Korak 1: 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2-(1-etoksivinil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin
U rastvor 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)-2-(metiltio)pirimidina (1 g, 1.89 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (1.5 g, 4.15 mmol) i CuBr.Me2S (0.87 g, 4.15 mmol) u THF (15 mL) dodat je Pd(PPh3)4(0.22 g, 0.19 mmol). Smeša je mešana na refluksu u trajanju od 16 časova pod atmosferom azota. Posle hlađenja, u smešu je dodata voda (10 mL), i ekstrahovana je sa etil acetatom (10 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela (petrol etar/etil acetat (10:1) kao eluent) da bi se dobio 5-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)-2-(1-etoksivinil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin (0.63 g) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
MS (ESI) m/z 528 (M+H)+.
14
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil) - 2-(1-etoksivinil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidina praćenjem postupka sličnog Koraku 5 iz Primera 154.
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od (2-(1-etoksivinil)-4-((4-metoksibenzil) oksi)pirimidin-5-il) metanola praćenjem psotupka sličnog Koraku 1 iz Primera 2.
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
Korak 4: 3-hloro-5-((1-((2-(1-etoksivinil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-5-il)metil) -6-
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od (2-(1-etoksivinil)-4-((4-metoksibenzil) oksi)pirimidin-5-il)metilmetansulfonata praćenjem postupka sličnog Koraku 2 iz Primera 2.
MS (ESI) m/z 614, 616 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od 3-hloro-5-((1-((2-(1-etoksivinil)-4-((4-metoksibenzil)oksi)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila praćenjem postupka sličnog Koraku 7 iz Primera 154.
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 466, 468 (M+H)+
Primer 157:
3-hloro-5-((1-((2-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: etil 2-hloro-4-metoksipirimidin-5-karboksilat
14
Smeša etil 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilata (20 g, 91 mmol) i MeONa(9.8 g, 182 mmol) u metanolu (200 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Posle završetka, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i zatim je dodato 200 mL vode. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (100:1 do 20:1) kao eluent) da bi se dobila 1:1 smeša etil 2-hloro-4-metoksipirimidin-5-karboksilata i etil 4-hloro-2-metoksipirimidin-5-karboksilata (12 g).
MS (ESI) m/z 217, 219 (M+H)+
U rastvor etil 2-hloro-4-metoksipirimidin-5-karboksilata i etil 4-hloro-2-metoksipirimidin-5-karboksilata (6 g, 27.8 mmol) u THF (60 mL) ukapavanjem je dodat DIBAL-H (55 mmol, 55 mL, 1.0 M) na -78°C pod atmosferom azota, smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min. Temperatura je ostavljena da raste do sobne temperature i mešanje je nastavljeno dodatnih 4 časa. Rastvor je ugašen vodenim rastvorom kalijum karbonata (150 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (300 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat (10:11 do 2:1) kao eluent) da bi se dobio (2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)metanol (1.8 g).
MS (ESI) m/z 175, 177 (M+H)+
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od (2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)metanola praćenjem postupka sličnog Koraku 1 iz Primera 154. MS (ESI) m/z 413, 415 (M+H)<+>
14
U rastvor 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-2-hloro-4-metoksipirimidina (1.5 g, 3.64 mmol) u 1,4-dioksanu/H2O (5 mL /1 mL) dodat je 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil -1,3,2-dioksaborolan (0.66 g, 4.37 mmol), Pd(dppf)Cl2(270 mg, 0.36 mmol) i kalijum karbonat (1.12 g, 7.28 mmol). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 4 časa. Posle hlađenja, smeša je ugašena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-metoksi-2- vinilpirimidin (1.12 g). MS (ESI) m/z 405 (M+H)+
U rastvor 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-metoksi-2-vinilpirimidina (2.63 g, 6.51 mmol) u dihlorometanu/metanolu (120 mL /40 mL) barbotiran je O3(gas) na -78°C pošto je rastvor postao plav, smeša je mešana na ovoj temperaturi 10 min. N2je barbotiran da bi se degazirao O3. Smeša je ugašena dodavanjem Me2S i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone silika gela (petrol etar/etil acetat (100:1 do 10:1) kao eluent) da bi se dobio 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-metoksipirimidin-2-karbaldehid (1.8 g).
MS (ESI) m/z 407 (M+H)+
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od 5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-4-metoksipirimidin-2-karbaldehida praćenjem postupka sličnog Koraku 9 iz Primera 144.
MS (ESI) m/z 429 (M+H)+ .
Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno od gore navedenog intermedijera upotrebom postupaka sličnih Koraku 5 iz Primera 154 praćenih koracima 1-2 iz Primera 2 i Korakom 10 iz Primera 128.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-I) δ 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H),7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.71 (t, J=13.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 474, 476 (M+H)+
Primer 158:
14
3-hloro-5-((6-okso-1-((6-okso-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od (2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)metanola i 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila prema postupku datom za Korak 2 iz Primera 5.
MS (ESI) m/z 472, 473, 474 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((4-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-5-il) metil)-6-
U rastvor 3-hloro-5-((1-((2-hloro-4-metoksipirimidin-5-il)metil) -6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (155 mg, 0.328 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (88 mg, 0.361 mmol) i kalijum karbonata (91 mg, 0.657 mmol) u 1,4-dioksanu / H2O (6.3 mL, V / V = 20:1) dodat je Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.033 mmol). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 1 časa pod atmosferom azota. Posle hlađenja, u smešu je dodata voda (10 mL), i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL × 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((4-metoksi-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (181 mg).
MS (ESI) m/z 554, 556 (M+H)+
1
Gore navedeni intermedijer je korišćen za pripremu jedinjenja iz naslova praćenjem postupka sličnog Koraku 3 iz Primera 7.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 7.63 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.00 (s, 2H). MS (ESI): m/z 540, 542 (M+H)+
Primer 159:
3-hloro-5-((1-((2-(4-(difluorometoksi)fenil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 158
MS (ESI) m/z 566, 568
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.11-8.13 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H).
Primer 160:
3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-on
Smeša natrijuma (2.91 g, 126.5 mmol) u metanolu (70 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min zatim su dodati formamidin acetat (6.3 g, 60 mmol) i etil 4,4-difluoro-3-oksobutanoat (5.0 g, 30.1 mmol). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je zakišeljena sa HCl do pH = 6 i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL×5). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata,
1 1
filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-on (4.0 g).
MS (ESI): m/z 147 (M+H)+
U smešu jedinjenja 6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (2.0 g, 13.7 mmol) i AcOK (4.0 g, 41.4 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL), dodat je Br2(3.3 g, 20.5 mmol) pod atmosfrom azota. Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Zatim je smeša sipana u ledenu vodu i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 5-bromo-6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-on (1.1 g).
MS (ESI): m/z 225, 227 (M+H)+
Smeša 5-bromo-6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (1.01 g, 4.49 mmol), PMBCl (735 mg, 4.71 mmol), kalijum karbonata (1.24 g, 8.98 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa pod atmosferom azota. Dodato je 15 mL vode i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 5-bromo-6-(difluorometil)-3-(4-metoksibenzil) pirimidin-4(3H)-on (700 mg).
MS (ESI): m/z 345, 347 (M+H)+
Korak 4: 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin -5-il)oksi)benzonitril
Smeša 3-hloro-5-hidroksibenzonitrila (1.57 g, 11.6 mmol), 5-bromo-6-(difluorometil)-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-4(3H)-ona (2.0 g, 5.81 mmol) i t-BuOK (1.43 g, 12.8 mmol) u NMP (10 mL) je mešana na 120°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je
1 2
razblažena sa 20 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL×3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Zatim je dodat metanol (10 mL) i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil)-6- okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (1.0 g).
MS (ESI): m/z 418, 420 (M+H)+
Rastvor jedinjenja 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (400 mg, 0.96 mmol) u TFA (5 mL) je mešan pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 10 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zatim je dodat metanol (10 mL) i talog je sakupljen filtracijom da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(difluorometil)- 6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitril (270 mg).
MS (ESI): m/z 298, 300 (M+H)+
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od gore navedenog intermdijera praćenjem postupaka sličnih Koracima 2 i 3 iz Primera 7.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 52 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.07 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 406, 408 (M+H)+
Primer 161:
2-fluoro-3-(6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 161 zamenom 3-hloro-5-hidroksibenzonitrila sa 2-fluoro-3-hidroksibenzonitrilom u Koraku 4.
1
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H),7.27-7.47 (m, 3H), 6.85-6.87 (m, 1H), 5.09 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 408 (M+H)+
Primer 162: 3-hloro-5-(4-(difluorometoksi)-6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-hidroksibenzonitrila (14 g, 72 mmol) u acetonu (150 mL) dodat je kalijum karbonat (18 g, 130 mmol) i dietil 2-hloromalonat (10 g, 65 mmol). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila većina acetona, razblažena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio dietil 2-(3-hloro-5-cijanofenoksi)malonat (20 g) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor formamidin acetata (13.4 g, 128 mmol) u metanolu (300 mL) dodat je MeONa (13.9 g, 256 mmol). Posle 5 min, dodat je dietil 2-(3-hloro-5-cijanofenoksi)malonat (20 g, 64 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi zakišeljenoj do pH = 5 i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
1 4
Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((4-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il) oksi)benzonitril (2.4 g).
MS (ESI) m/z 264, 266 (M+H)+
U rastvor 3-hloro-5-((4-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.4 g, 5.31 mmol) u DMF (20 mL) dodat je kalijum karbonat (18.4 g, 132 mmol), zatim natrijum 2-hloro-2, 2-difluoroacetat (1.62 g, 10.6 mmol). Smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom, zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (1:2) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(difluorometoksi)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (500 mg).
MS (ESI) m/z 314, 316 (M+H)+
Praćenjem postupaka sličnih Koracima 2 i 3 iz Primera 7 i upotrebom 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila umesto 2,5-dihloro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila, dobijeno je jedinjenje iz naslova.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.96 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.08 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 422 (M+H)
Primer 163: 3-(difluorometoksi)-5-(6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril
Korak 1: 3,5-dimetoksibenzonitril
1
Smeša 1-bromo-3,5-dimetoksibenzena (5 g, 23 mmol) i CuCN (6 g, 67 mmol) u DMF (60 mL) je zagrevana do refluksa (160∼170 °C) u trajanju od 10 časova pod N2. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa etil acetatom, sipana u 10 % vodeni rastvor NH4OH, ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone (petrol etar/etil acetat (15:1) kao eluent) da bi se dobio 3,5-dimetoksibenzonitril (2.3 g).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 2.0 Hz,, 1H), 3.81 (s, 6H).
Korak 2: 3,5-dihidroksibenzonitril
U rastvor 3,5-dimetoksibenzonitrila (2 g, 12.2 mmol) u dihlorometanu (20 mL) lagano je dodavan BBr3(15 mL, 1 M, 15 mmol) na -50°C pod N2. Posle dodavanja, smeša je mešana na -50°C u trajanju od 2 časa i mešana na sobnoj temperaturi 20 časova. Smeša je lagano sipana u led-vodu uz mešanje i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću kolone (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 3,5-dihidroksibenzonitril (1.43 g).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.02 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 2.0 Hz,, 1H).
Korak 3: 3-hidroksi-5-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin -5-il)oksi)benzonitril
Suspenzija 3,5-dihidroksibenzonitrila (1.2 g, 8.9 mmol), 5-bromo-3-(4-metoksibenzil)- 6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (3 g, 8.2 mmol) i kalijum karbonata (6 g, 67 mmol) u NMP (40 mL) je mešana na 125°C u trajanju od 20 časova pod N2. Posle hlađenja do sobne
1
temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat (3:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hidroksi-5-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(triftuoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (1.9 g).
MS (ESI): m/z 418 (M+H)+
Korak 4: 3-(difluorometoksi)-5-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-
Suspenzija 3-hidroksi-5-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.8 g, 4.3 mmol), natrijum hlorodifluoroacetata (13 g, 85.5 mmol) i kalijum karbonata (12.5 g, 90.5 mmol) u DMF (90 mL) je mešana na 85°C u trajanju od 16 časova pod N2. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u led-vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat (3:1) kao eluent) da bi se dobio 3-(difluorometoksi)-5-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (1.4 g,).
MS (ESI): m/z 468 (M+H)+
Korak 5: 3-(difluorometoksi)-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitril
Smeša 3-(difluorometoksi)-5-((1-(4-metoksibenzil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (1.4 g, 3 mmol) i CAN (8.2 g, 15 mmol) u acetonitrilu (15 mL)/vodi (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na
1
koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (2:1) da bi se dobio 3-(difluorometoksi)-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (0.67 g,).
MS (ESI): m/z 348 (M+H)+
Praćenjem postupaka sličnih Koracima 2 i 3 iz Primera 7 i upotrebom 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila umesto 2,5-dihloro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila, dobijeno je jedinjenje iz naslova.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.36 (t, J = 73.2 Hz,1H), 6.88 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 456 (M+H)
Primer 164: 5-fluoro-2-metil-3-(6-okso-1-((6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitril
Korak 1: 2-bromo-4-fluoro-6-metoksianilin
U rastvor 4-fluoro-2-metoksianilina (14.4 g, 0.1 mol) u 300 mL suvog DMF dodat je NBS (17.8 g, 0.1 mol) u malim porcijama na 0∼5°C pod azotom, zatim je dobijena smeša mešana na dobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-bromo-4-fluoro-6-metoksianilin (28 g sirovi).
Korak 2: 2-amino-5-fluoro-3-metoksibenzonitril
Smeša 2-bromo-4-fluoro-6-metoksianilina (28 g sirovi, 0.1 mol) i CuCN (17.8 g, 0.2 mol) u 200 mL DMF je mešana na 110°C u trajanju od 2 dana. Posle hlađenja do sobne temperature,
1
reakcija je sipana u vodu i filtrirana celitom. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-amino-5-fluoro-3-metoksibenzonitril (6.9 g) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 3: 2-bromo-5-fluoro-3-metoksibenzonitril
U suspenziju 2-amino-5-fluoro-3-metoksibenzonitrila (6.3 g, 0.038 mol) i CuBr2(16.9 g, 0.076 mol) u 150 mL acetonitrila dodat je tBuONO (7.82 g, 0.076 mol) na sobnoj temperaturi pod azotom. Posle dodavanja, dobijena smeša je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ugašena sa 200 mL vode i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat (20:1) kao eluent) da bi se dobio 2-bromo-5-fluoro-3-metoksibenzonitril (5.8 g). 1H NMR: (DMSO, 400MHz) δ 7.00 (dd, J1=7.2 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J1=7.2 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
Korak 4: 5-fluoro-3-metoksi-2-metilbenzonitril
Smeša 2-bromo-5-fluoro-3-metoksibenzonitrila (2.3 g, 0.01 mmol), MeB(OH)2(10.9 g, 0.015 mmol), K3PO4(4.2 g, 0.02 mol), Pd(dppf)Cl2(230 mg) u 1,4-dioksanu/vodi (3:1) je zagrevana na refluksu preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat (20:1) kao eluent) da bi se dobio 5-fluoro-3-metoksi-2-metilbenzonitril kao čvrsta supstanca (1.23 g).
MS (ESI): m/z 166 (M+H)+
Korak 5: 5-fluoro-3-hidroksi-2-metilbenzonitril
1
U rastvor 5-fluoro-3-metoksi-2-metilbenzonitrila (330 mg, 2 mmol) u 15 mL suvog dihlorometana ukapavanjem je dodat BBr3(2 mL, 21 mmol) na -50°C, zatim je crni rastvor lagano zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 12 časova. Smeša je hlađena do 0°C i ugašena zasićenim Na2CO3, ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom da bi se dobio 5-fluoro-3-hidroksi-2-metilbenzonitril (250 mg) kao bela čvrsta supstanca.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 7.12-6.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
Praćenjem postupaka sličnih Koracima 2 i 3 iz Primera 7 i upotrebom 5-fluoro-3-hidroksi-2-metilbenzonitril for 2,5-dihloro-3-hidroksibenzonitrila, dobijeno je jedinjenje iz naslova.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56∼7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI) m/z 422 (M+H)
Primer 165: 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor jedinjenja 4-bromo-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-ona (4 g, 12.3 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) i vodi (10 mL) dodati su (4-fluorofenil)boronske kiseline (3.44 g, 24.6 mmol), kalijum karbonat (3.4 g, 24.6 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1.8 g, 2.46 mmol). Dobijena smeša je mešana na 100°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio proizvod 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-on (3 g).
1
MS (ESI) m/z 341 (M+H)
U rastvor jedinjenja 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-2-(4-metoksibenzil) piridazin-3(2H)-ona (2.5 g, 7.35 mmol) u dihlorometanu (40 mL) dodat je DIPEA (5.70 g, 44.1 mmol) i metansulfonil hlorid (3.37 g, 29.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je isprana vodom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom (petrol etar/etil acetat (10:1) kao eluent) da bi se dobio 6-(hlorometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin -3(2H)-on (2.5 g).
MS (ESI) m/z 359, 361 (M+H)
Korak 3: 2-fluoro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Gore navedeni intermedijer je pripremljen od 2-fluoro-3-cijanofenola i 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)-pirimidiona na analogan način 3-hloro- 5-(6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloksi)benzonitrilu kao što je opisano u Koracima 5-8 iz Primera 1. MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
Korak 4: 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin
Smeša 2-fluoro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (100 mg, 0.33 mmol), 6-(hlorometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(4-metoksibenzil)piridazin-3(2H)-ona (131 mg, 0.37), LiBr (58 mg, 0.66 mmol) i kalijum karbonata (91 mg, 0.66 mmol) u DMF (8 mL) je mešana na 70°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja, smeša je razblažena vodom (15
1 1
mL) i ekstrahovana etil acetatom (20 mL×2). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (105 mg).
MS (ESI) m/z 622 (M+H)+
Korak 5: 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Rastvor 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso- 1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (105 mg, 0.17 mmol) u 2 mL TFA i 1 mL TFAA je mešan na 120°C u trajanju od 10 min pod mikrotalasnim zračenjem. Posle hlađenja, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (49 mg).
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 3H), 5.15 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 502 (M+H)
Praćenjem postupaka sličnih Koracima 4 i 5 iz Primera 165, i upotrebom odgovarajućeg pirimidinona iz Primera 162, 163 i 164) umesto 2-fluoro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila, pripremljeni su Primeri 166 - 168 u tabeli u daljem tekstu.
1 2
Primer 169:
3-hloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: etil 2-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-oksobutanoat
U rastvor 3-hloro-5-hidroksibenzonitrila (15 g, 98 mmol) u DMF (300 mL) dodat je kalijum karbonat (27 g, 195 mmol) i etil 2-hloro-3-oksobutanoat (17.7 g, 108 mmol). Smeša je
1
zagrevana na 80°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-oksobutanoat (20 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Korak 2: 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor formamidin acetata (16.3 g, 156 mmol) u metanolu (300 mL) dodat je MeONa (17 g, 312 mmol). Posle 5 min, dodat je etil 2-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-oksobutanoat (22 g, 78 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi, zakišeljen do pH = 5, ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrol etar/etil acetat (1:3) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (5.8 g).
MS (ESI) m/z 262, 264 (M+H)
Praćenjem postupka sličnog Koracima 3-4 za Primer 165 i upotrebom 3-hloro-5-((4-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila umesto 2-fluoro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi) benzonitrila, dobijeno je jedinjenje iz naslova.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.17 (s, 3H) MS (ESI) m/z 464, 466 (M+H)
Primer 170:
3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-okso- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: etil 4,4-difluoro-3-oksopentanoat
1 4
U rastvor jedinjenja etil 2,2-difluoropropanoata (10.6 g, 76.8 mmol) i etil acetata (8.11 g, 92.1 mmol, sušeni preko MgSO4) u THF (100 mL) dodat je LiHMDS (92 mL, 92.1 mmol) na -78°C pod zaštitom N2. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. Zatim je smeša mešana na 20°C još 1.5 čas. Reakcija je lagano ugašena sa rastvorom HCl (1 N). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3), isprana fiziološkim rastvorom (200 mL), sušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao crno ulje (14 g sirovo). Ostatak je korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: 6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4(3H)-on
Rastvor formimidamid acetata (16.0 g, 153.6 mmol) i natrijum metoksida (16.6 g, 307 mmol) u metanolu (140 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min, zatim je dodat etil 4,4-difluoro-3-oksopentanoat (14 g sirovi, 76.8 mmol). Dobijena smeša je mešana na 70°C u trajanju od 14 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (200 mL), ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (9.5 g).
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.90 (t, J = 18.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 161.21 (M+H)+
Rastvor jedinjenja 6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4(3H)-ona (9.5 g, 59 mmol) i kalijum acetata (11.6 g, 119 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) je mešan na sobnoj temperaturi 30 min, zatim je ukapavanjem dodat Br2(11.2 g, 71 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na refluksu 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena sa Na2SO3(zas.) sve dok boja nije prešla u svetlo žutu, i ekstrahovana sa EA (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod (15 g sirovi).
1
MS (ESI) m/z 238.8, 240.8 (M+H)+
U rastvor jedinjenja 5-bromo-6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4(3H)-ona (15.0 g, 59 mmol) u DMF (150 mL) dodat je K2CO3(17.4 g,126 mmol) i PMBCl (108. g, 69 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=10/1 do 5/1) da bi se dobio željeni proizvod (19 g).
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.85 (s, 2H, J=8.4 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 359.1, 361.1 (M+H)+
Korak 5: 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin -5-il)oksi)benzonitril
U rastvor jedinjenja 5-bromo-6-(1,1-difluoroetil)-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-4(3H)-ona (3.0 g, 8.56 mmol) u NMP (50 mL) dodat je kalijum karbonat (2.31 g, 16.70 mmol) i 3-hloro-5-hidroksibenzonitril (3.86 g, 25.07 mmol). Smeša je zagrevana do 140°C u trajanju od 6 časova, u zatim hlađena do 130°C, smeša je mešana na 130°C preko noći. Posle hlađenja, smeša je razblažena vodom (200 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL×3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar: etil acetat (20:1 do 8:1) kao eluent) da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oksi) benzonitril (1.3 g).
MS (ESI) m/z 432, 434 (M+H)+
1
Upotrebom gore navedenog intermedijera, jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupaka sličnih Koraku 5 iz Primera 163 i Koracima 3-4 iz Primera 165.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 1.96 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 514,516 (M+H)+
Primer 171
3-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((5-(4-fluorofenil)-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-2-fluorobenzonitril
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način analogan Primeru 170, zamenom 3-hloro-5-hidroksibenzonitrila sa 2-fluoro-3-hidroksibenzonitrilom u Koraku 1.
MS (ESI) m/z 498 (M+H)+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 1.93 (t, J = 19.6 Hz, 3H).
Primer 173:
3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 6-metoksipiridazin-3-karbaldehid
U mešani rastvor (6-metoksipiridazin-3-il)metanola (13 g, 93 mmol) u 500 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je Dess-Martin perjodinan (59 g, 139 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena sa dihlorometanom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom.
1
Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar: etil acetat (15: 1 do 10: 1) kao eluent) da bi se dobio 6-metoksipiridazin-3-karbaldehid (6.0 g).
MS (ESI) m/z 139 (M+H)+
Korak 2: 3-(difluorometil)-6-metoksipiridazin
U mešani rastvor 6-metoksipiridazin-3-karbaldehida (6.0 g, 43.4 mmol) u 100 mL anhidrovanog dihlorometana dodat je DAST (22.7 g, 141.3 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena dihlorometanom, isprana sa NaHCO3(0.5 N, 100 mL), vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (15:1 do 10: 1) kao eluent) da bi se dobio 3-(difluorometil)-6-metoksipiridazin (3.0 g).
MS (ESI) m/z 161 (M+H)+
U rastvor terc-butoksi-sirćetne kiseline (0.92 g, 6.88 mmol) u THF/vodi (20 mol%, 7.76 mL) dodati su 3-(difluorometil)-6-metoksipiridazin (0.7 g, 4.3 mmol) i AgNO3(74 mg, 0.43 mmol). Smeša je degazirana sa N2uz mešanje na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša zagrevana do 70°C, i zatim je ukapavanjem dodat (NH4)2S2O8(1.7 g, 7.31 mmol) u vodi (10 mL). Posle dodavanja, smeša je mešana na 70-80°C u trajanju od 40 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (petrol etar/etil acetat (15:1 do 10:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(terc-butoksimetil)-6-(difluorometil) -3-metoksipiridazin (340 mg) MS (ESI) m/z 247 (M+H)+
Korak 4: (6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanol
1
Rastvor 4-(terc-butoksimetil)-6-(difluorometil)-3-metoksipiridazina (480 mg, 1.95 mmol) u THF/DCE (1.3 mL/4.5 mL) je mešan na 60°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio (6-(difluorometil)-3-metoksi piridazin-4-il)metanol (240 mg)
MS (ESI) m/z 191 (M+H)+
U rastvor jedinjenja (6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (600 mg, 3.1 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (20 mL) ukapavanjem je dodavan methansulfonil hlorid (1.08 g, 9.4 mmol) i DIPEA (1.22 g, 9.4 mmol) respektivno na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Zatim je smeša ugašena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-(hlorometil)-6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin (710 mg).
MS (ESI) m/z 209, 211 (M+H)
Korak 6: 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-
U rastvor 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koracima 1- 5 iz Primera 160) (150 mg, 0.5 mmol) u DMF (15 mL) dodati su K2CO3(139 mg, 1.0 mmol), LiBr (88 mg, 1.0 mmol) i 4-(hlorometil)-6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin (105 mg, 0.5 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj
1
temperaturi preko noći, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (200 mg) bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+
Korak 7: 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-
U smešu jedinjenja 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (200 mg, 0.42 mmol) i KI (142 mg, 0.84 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je TMSCl (93 mg, 0.84 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 70°C u trajanju od 1.5 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (96 mg).
1H NMR: (Metanol-d4, 400 MHz) δ13.60 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 456, 458 (M+H)+
Praćenjem postupaka sličnih Koracima 6 i 7 iz Primera 173 i upotrebom odgovarajućeg pirimidinona umesto 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila, pripremljeni su Primeri 174 - 177 u tabeli u daljem tekstu.
1
Primer Struktura IUPAC naziv LCMS (M+H)+ / 1HNMR
1 1
Primer 178:
3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-2-fluorobenzonitril
Korak 1: 3-(1-etoksivinil)-6-metoksipiridazin
U smešu 3-hloro-6-metoksipiridazina (15 g, 103.8 mmol), tributil(1-etoksivinil)stanana (82.44 g, 228.3 mmol) u toluenu (200 mL) dodat je Pd(PPh3)4(6 g, 5.19 mmol) pod atmosferom azota. Dobijena suspenzija je isprana tri puta azotom i zatim mešana na 110°C u trajanju od 36 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u led-vodu, filtrirana kroz čep od Celite®. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom, i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (15:1 do 10:1) kao eluent) da bi se dobio željeni proizvod 3-(1-etoksivinil)-6-metoksipiridazin (14 g).
MS (ESI) m/z 181 (M+H)+
U rastvor 3-(1-etoksivinil)-6-metoksipiridazina (12 g, 66.59 mmol) u 1,4-dioksanu (120 mL) ukapavanjem je dodat HCl/1,4-dioksan (24 mL, 4 M) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom.
1 2
Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (10:1 do 8:1) kao eluent) da bi se dobio 1-(6-metoksipiridazin-3-il)etanon (4.2 g).
MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
Korak 3: 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoksipiridazin
U rastvor 1-(6-metoksipiridazin-3-il)etanona (4.2 g, 27.6 mmol) u dihlorometanu (45 mL) ukapavanjem je dodat DAST (13.35 mg, 82.81 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na 40°C u trajanju od 24 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (15:1 do 10:1) kao eluent) da bi se dobio 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoksipiridazin (3.3 g).
MS (ESI) m/z 175 (M+H)+
Korak 4: (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanol
U smešu terc-butoksi-sirćetne kiseline (4.23 g, 32.04 mmol) u TFA/vodi (20 mol%, 30 mL) dodat je 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoksipiridazin (3.1 g, 17.8 mmol) i AgNO3(303 mg, 1.78 mmol). Smeša je isprana azotom uz mešanje na sobnoj temperaturi, zatim je smeša zagrevana do 70°C, i ukapavanjem je dodata (NH4)2S2O8(8.12 g, 35.6 mmol) u vodi (40 mL). Posle dodavanja smeša je mešana na 75°C u trajanju od 40 min. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL × 3), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (4.63 g, sirovi). Rastvor 4-(terc-butoksimetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazina (4.63 g, sirovi) u TFA/DCE (10 mL/40 mL) je mešan na 60°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature,
1
smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (20 mL), ispran vodenim rastvorom kalijum karbonata, fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrol etar/etil acetat (8:1 do 5:1) kao eluent) da bi se dobio (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksi piridazin-4-il)metanol (2.1 g).
MS (ESI) m/z 205 (M+H)+
U rastvor (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (180 mg, 0.88 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodat je Et3N (268 mg, 2.64 mmol) i metansulfonil hlorid (303 mg, 2.64 mmol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa, ugašena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent) da bi se dobio 4-(hlorometil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin (120 mg).
MS (ESI) m/z 223 (M+H)+
Korak 6: 3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso -4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-2-fluorobenzonitril
U rastvor 4-(hlorometil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazina (55 mg, 0.25 mmol) u DMF (2 mL) dodati su kalijum karbonat (69 mg, 0.5 mmol), LiBr (43 mg, 0.5 mmol) i 2-fluoro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (82 mg, 0.27 mmol). Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/etil acetat (2:1) kao eluent da bi se dobio 3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-
1 4
metoksi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-2-fluorobenzonitril (70 mg).
MS (ESI) m/z 486 (M+H)+
Korak 7: 3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-2-fluorobenzonitril
U smešu jedinjenja 3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksi-2,3-dihidro piridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-2-fluorobenzonitrila (70 mg, 0.144 mmol) i KI (48 mg, 0.288 mmol) u 2 mL acetonitrila dodat je TMSCl (32 mg, 0.288 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 70°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-2-fluorobenzonitril (40 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.89 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 472 (M+H)+
Praćenjem postupaka sličnih Koraku 6 i 7 iz Primera 178 i upotrebom odgovarajućeg pirimidinona umesto 2-fluoro-3-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oksi)benzonitrila, pripremljeni su Primeri 179, 181 i 182 u tabeli u daljem tekstu.
Primer Struktura IUPAC naziv LCMS (M+H)+ / 1HNMR
1
Primer Struktura IUPAC naziv LCMS (M+H)+ / 1HNMR
Korak 1: 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1
Rastvor 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoksibenzil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koracima 1-5 iz Primera 170) (10 g, 23.2 mmol) u mešanom rastvaraču (TFA/TFAA = 48 mL/24 mL) je mešan na 100°C u trajanju od 4 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (7.0 g) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI) m/z 312, 314 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((4-((1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-
U rastvor 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (500 mg, 1.60 mmol) u DMF (2 mL) dodat je kalijum karbonat (443 mg, 3.21 mmol) i 4-(hlorometil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin (kao što je opisan u Koracima 1-5 iz Primera 178) (82 mg, 0.27 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 3 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/EtOAc =1:1) da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (250 mg).
MS (ESI) m/z 498, 500 (M+H)+
Korak 3: 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1
U smešu jedinjenja 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (250 mg, 0.50 mmol) i KI (166 mg, 1.0 mmol) u acetonitrilu (3 mL) dodat je TMSCl (109 mg, 1 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana i mešana na 70°C u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (150 mg).
1H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.92 (m, 6H).
MS (ESI) m/z 484, 486 (M+H)+
Primer 183:
3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 3-hloro-5-((6-okso-4-(triftuorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (kao što je opisan u Koraku 5 Primera 1) (100 mg, 0.32 mmol) u DMF (5 mL) dodati su 6-hloro-4-(hlorometil)-3-metoksipiridazin (55 mg, 0.29 mmol) i K2CO3(80 mg, 0.58 mmol).
1
Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (110 mg), koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
MS (ESI) m/z 472, 474, 476 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-
U smešu jedinjenja 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (110 mg, 0.23 mmol) i KI (77 mg, 0.46 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je TMSCl (50 mg, 0.46 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 70°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc iisprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (52 mg).
1H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z 458, 460, 462 (M+H)+
Primer 184:
3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
1
Korak 1: 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U rastvor 6-hloro-4-(hlorometil)-3-metoksipiridazina (47 mg, 0.24 mmol) u DMF (5 mL) dodati su 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (kao što je opisan u Koracima 1-5 iz Primera 160) (80 mg, 0.27 mmol) i K2CO3(67.5 mg, 0.54 mmol). Dobijena smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC (petrol etar/EtOAc =2:1) da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-4-(diftuorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (100 mg).
MS (ESI) m/z 454, 456, 458 (M+H)+
Korak 2: 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
U smešu jedinjenja 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (100 mg, 0.22 mmol) i KI (72 mg, 0.44 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodat je TMSCl (47 mg, 0.44 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 70°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobio 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (50 mg).
1
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98 (t, J = 52 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 440, 442, 444 (M+H)+
Praćenjem postupaka sličnih Koracima 1 i 2 iz Primera 3 i upotrebom odgovarajućeg pirimidinona umesto 3-hloro-5-((4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila, pripremljeni su Primeri 4 - 13 u tabeli u daljem tekstu.
LCMS (M+H)+ / Primer Struktura IUPAC naziv 1HNMR
1 1
12
1
Primer 195:
3-((1-((6-bromo-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril
Korak 1: 3-bromo-6-metoksipiridazin
U rastvor 3,6-dibromopiridazina (1 g, 4.20 mmol) u THF (10 mL) i MeOH (10 mL) dodat je natrijum metoksid (250mg, 4.62 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 časa nakon kog vremena je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 3-bromo-6-metoksipiridazin (795 mg), koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
1 4
Korak 2: 6-bromo-3-metoksipiridazin-4-karbaldehid
U rastvor diizopropilamina (0.74 mL, 5.19 mmol) u THF (15 mL) dodat je butil litijum (3.2 mL, 5.12 mmol) na 0°C. Dobijena smeša je mešana 15 min i dobijeni LDA rastvor je hlađen do -78°C. Rastvor 3-bromo-6-metoksipiridazina (800mg, 4.23 mmol) u THF (5 mL) je dodavan ukapavanjem u LDA rastvor. Posle 5 min dodat je DMF (0.4 mL, 5.17 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 1 časa na -15°C. Reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćeni pomoću „flash“ hromatografije na koloni da bi se dobio željeni proizvod 6-bromo-3-metoksipiridazin-4-karbaldehid 760 mg).
U rastvor 6-bromo-3-metoksipiridazin-4-karbaldehida (8 mL) dodat je natrijum borohidrid (196 mg, 5.18 mmol) na 0°C i reagovao je 3 časa. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćeni pomoću „flash“ hromatografije na koloni da bi se dobio željeni proizvod (6-bromo-3-metoksipiridazin-4-il)metanol (410 mg).
U rastvor (6-bromo-3-metoksipiridazin-4-il)metanola (400 mg, 1.82 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je trietil amin (0.4mL, 2.74 mmol) i metan sulfonil hlorid (0.17mL, 2.20 mmol). Dobijena smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 min. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišćeni pomoću „flash“ hromatografije na koloni da bi se dobio željeni proizvod (6-bromo-3-metoksipiridazin-4-il)metil metansulfonat.
MS (ESI) m/z 297, 299 (M+H)+
Korak 5: 3-((1-((6-bromo-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzonitril
1
U rastvor 3-hloro-5-((6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (600 mg, 1.90 mmol) u DMF (5 mL) dodat je (6-bromo-3-metoksipiridazin-4-il)metil metansulfonat (530 mg, 1.78 mmol) i K2CO3(400 mg, 2.89 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod 3-hloro-5-((1-((6-hloro-3-metoksi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (110 mg), koji je korišćen za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS (ESI) m/z 516, 518 (M+H)+
Korak 6: 3-((1-((6-bromo-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-okso-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)-5-hlorobenzoniril
U rastvor 3-bromo-5-((1-((6-hloro-3-metoksipiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitrila (50 mg, 0.1 mmol) i KI (72 mg, 0.44 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodat je BBr3(0.14 mL, 1.45 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 1 časa na 80°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodenim rastvorom Na2S2O3i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-TLC da bi se dobio 3-bromo-5-((1-((6-hloro-3-okso-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-il)oksi)benzonitril (18 mg).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.42 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H), 4.96 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 504 (M+H)+
Primer 196
Određivanje PK parametara
1
Mužjaci pasa rase zečar (težine 9-13 kg) su gladovali preko noći i smešteni pojedinačno. Tokom studije obezbeđen je slobodan pristup vodi. Hrana je dozvoljena približno 4 časa posle doze. Test jedinjenja su rastvorena u 50% DMSO u PEG400 sa krajnjom dozirajućom zapreminom od 0.1 mL/kg. Formulacije su davane intravenski kao bolus injekcija u cefaličnu venu. Vena korišćena za doziranje neće biti korišćena za sakupljanje uzoraka krvi za prvu 4 časovnu post-dozu). Uzorci krvi su vađeni iz perifernog krvnog suda iz zadržavanih, nesedatiranih životinja na 0.03, 0.13, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 i 72 časa. EDTA je korišćen kao antikoagulant i približno 0.5 mL alikvote uzoraka krvi su sakupljene na svakoj vremenskoj tački. Uzorci plazme su dobijeni centrifugiranjem na 4°C i 3000 g tokom 10 min. Koncentracija test jedinjenja u plazmi pasa je određivana upotrebom LC/MS/MS postupka. Tipično LC/MS/MS sistem se sastojao od ACQUITY UPLC sistema sa sistemom autosemplera držanim u frižideru na 4°C u toku analize, i API 4000 masenog spektrometra. Hromatografsko razdvajanje analita je tipično postignuto na Phenomenex Kinetex C18, 2.6 µm, 50 x 2.1 mm koloni na sobnoj temperaturi sa zapreminom injekcije od 10 µL. Pokretna faza koja se sastoji od rastvarača A (0.1 % mravlja kiselina u vodi/ acetonitril (95/5)) i rastvarača B (0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu/vodi (95/5)) je isporučena na stopi protoka od 600 µL/min. Početni sastav rastvarača (15% rastvarača B) je povećan do 85% za 1.2 min i zatim dalje povišen do 95% na 1.4 min. Nakon toga, frakcija rastvarača B je smanjena do 15% na 1.41 min i zatim je kolona ponovo ekvilibrisana, upotrebom početnih uslova za 0.09 min pre sledeće injekcije (ukupno vreme: 1.50 min). Masena spektrometrijska detekcija analita je postignuta upotrebom ESI ili APCI interfejsa koji funkcioniše u pozitivnom ili negativnom režimu jonizacije. Odgovor analita je izmeren višestrukim praćenjem reakcije (MRM) prelaza jedinstvenih za svako jedinjenje
Farmakokinetički parametri test jedinjenja su dobijeni pomoću nekompartmentske analize upotrebom Watson® (Version 7.3, Thermo Electron Corporation). Površina ispod krive koncentracije u plazmi-vremena (AUC) je izračunata pomoću linearnog trapezoidalnog postupka; klirens (CL) je izračunavan kao CL = doza/AUC0-inf; zapremina raspodele u stanju mirovanja (Vss) je izračunata kao Vss = CL×MRT0-inf; terminalni polu-život (t1⁄2) je izračunat kao 0.693/k, i k je nagib terminalne regresione linije, gde AUC0-infje površina ispod krive od vremena nula do beskonačnosti i AUC0-tje površina ispod krive od vremena nula do poslednje tačke uzorkovanja.
Terminalni polu-životi određenih jedinjenja prema pronalasku su dati u tabeli u daljem tekstu.
1
Povoljan farmakokinetički profil određenih jedinjenja prema pronalasku je iznenađujući rezultat i čini ova jedinjenja pogodnim za ređe doziranje. Na taj način, ova jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana kao jedna doza, jednom dnevno ili ređe.
Primer 197
Određivanje aktivnosti inhibicije HIV-1 reverzne transkriptaze
Supstrat od heterodimernih nukleinskih kiselina korišćen u reakcijama HIV-1 RT polimeraze je generisan sparivanjem DNK prajmera, biotinilovanog pD500 (Sigma Aldrich, USA, 5'-biotin-ttg aaa tga ctg cgg tac ggc-3'), SEQ ID NO. 1 sa nukleotidnim RNK obrascem t500 (poreklom od sekvence virusa hepatitisa C [HCV], IBA, Germany, 5' - GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCG ACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUA GCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUC GGC UGG CAG GCG CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCA GAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU
1
CCG GUG CGC CGG CGG GGC GAC AGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGU GGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGC ACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACU AUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUU CAA-3'), SEQ ID NO 2.). HIV-1 RT enzim divljeg tipa (krajnja koncentracija od 83 pM) je kombinovan sa inhibitorom ili dimetil sulfoksidom (DMSO, 10% u krajnjoj reakcionoj smeši) u puferu za analizu (62.5 mM Tris-HCl [pH 7.8], 1.25 mM ditiotreitol, 7.5 mM MgCl2, 100 mM KCl, 0.03% CHAPS i 125 µM EGTA). Smeša je zatim preinkubirana na orbitalnoj mućkalici u trajanju od 30 min na sobnoj temperaturi u mikrotitarskim pločama (Costar 3365, Corning, USA). Reakcija polimerizacije je započeta dodavanjem hibrida RNK obrasca / pD500 DNK prajmera (16.6 nM krajnja koncentracija hibrida RNK/DNK) i dNTPs (2 µM dATP, dGTP, dCTP i 66.6 nM Ru-dUTP (Meso Scale Discovery, USA)). Ploča je hermetički zatvorena i inkubirana 5-10 min na sobnoj temperaturi na orbitalnoj mućkalici. Ploča je zatim inkubirana 90 min na 37°C i reakcije su ugašene sa 60 µl pufera za gašenje (50 mM EDTA, 0.7 % BSA, 0.7% Tween-20, 0.017% natrijum azid u PBS). Dobijeni rastvor je inkubiran na sobnoj temperaturi dodatnih 5 min i zatim je 50 µL prebačeno u prethodno blokirane Avidin ploče (L15AA, Meso Scale Discovery). Svaka komorica Avidin ploče je blokirana u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi sa 100 µL 5% BSA u PBS. Rastvor za blokiranje je uklonjen snažnim tapkanjem po filter papir da bi se uklonio sav višak tečnosti. Reakcija na prethodno blokiranoj avidin ploči je nastavljena 60 min na sobnoj temperaturi i zatim je sadržaj uklonjen snažnim tapkanjem po filter papiru da bi se uklonio sav višak tečnosti. Posle ispiranja ploče 3 puta sa 150 µL 1X PBS i suvog blotting-a između ciklusa, dodat je 150 µL 1X pufer za očitavanje T (4X Read Buffer T, Meso Scale Discovery) i inkubiran 5 min na sobnoj temperaturi pre brojanja na Sector Imager S6000 (Meso Scale Discovery). Titracione krive i IC50vrednosti su izračunate upotrebom četvoro-parametarske logističke aproksimacije prema standardnim postupcima. Ukratko, % inhibicije = 100 x ((sirova vrednost uzorka) - (srednja vrednost niske kontrole ili 0% inhibicija)) / ((srednja vrednost komorica koje predstavljaju 100% inhibiciju) - (srednja vrednost 0% inhibicije)). U ovoj analizi, komorice niske kontrole sadrže DMSO (0% inhibicije) i komorice sa 100% inhibicijom sadrže 1 µM efavirenc.
Rezultati jedinjenja prema pronalasku testiranih u gore navedenoj analizi su prikazani u sledećoj tabeli.
1
1
11
12
1
��

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Kombinacija koja sadrži (i) jedinjenje formule I:
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (ii) jedno ili više sredstava protiv HIV-a izabranih od antivirusnih sredstava protiv HIV-a, imunomodulatora i anti-infektivnih sredstava, gde: M je CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3), C(CH3)2ili C(O)N(RA); Z je izabran iz grupe koja se sastoji od: piridazina, piridazinona, pirimidina, pirimidinona, pirazina, pirazinona, triazina i triazinona, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od R4 i R5; svaki R1 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od: halogena, CN, NO2, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C2-4alkenila, OH, O-C1-4alkila, O-C1-4haloalkila, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A 2RA , SRA, S(O)RA , SO A 2RA, SO2N(R )RB , SO2N(R )C(O)RB ili C2-4alkenila supstituisanog sa CN; R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od: (1) H, (2) C1-6alkila, (3) C1-6haloalkila, (4) C1-6alkila supstituisanog sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, CN, NO A 2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)R , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O) B 2R , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (5) O-C1-6alkila u kome alkil je izborno supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , ili S(O)2N(RA)RB , (6) O-C1-6haloalkila, (7) halogena, (8) CN, (9) NO2, (10) N(RA)RB, (11) C(O)N(RA)RB , (12) C(O)RA , (13) C(O)-C1-6haloalkila, (14) C(O)ORA , (15) OC(O)RA , (16) OC(O)N(RA)RB , (17) SRA , (18) S(O)RA , (19) S(O)2RA , (20) S(O)2N(RA)RB , (21) N(RA)S(O)2RB , (22) N(RA)S(O)2N(RA)RB , (23) N(RA)C(O)RB , (24) N(RA)C(O)N(RA)RB , (25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB , (26) N(RA)CO2RB , (27) N(RC)RD , (28) C(O)N(RC)RD , (29) OC(O)N(RC)RD , (30) S(O)2N(RC)RD , (31) N(RA)S(O)2N(RC)RD , (32) N(RA)C(O)N(RC)RD , (33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD , (34) CycA, (35) -O-CycA, (36) ArilA, ili (37) HetA; R3 je H, C1-6alkil, halogen, CN, C1-6fluoroalkil, OH, O-C1-6alkil ili O-C1-6haloalkil; R4 i R5 su svaki nezavisno izabrani od: (1) H, (2) C1-6alkila, C2-6alkenila ili C2-6alkinila, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO A 2, N(R )RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , 1 S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , CycB, ArilB i HetB, (3) C1-6haloalkila izborno dodatno supstituisanog sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A 2R , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , CycB, ArilB i HetB (4) O-C1-6alkila u kome je alkil deo izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO A 2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SR , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , CycB, ArilB i HetB, (5) O-C1-6haloalkila, izborno dodatno supstituisanog sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA, CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , CycB, ArilB i HetB, (6) halogena, (7) CN, (8) NO2, (9) N(RA)RB , (10) C(O)N(RA)RB , (11) C(O)RA , (12) C(O)-C1-6haloalkila, (13) C(O)ORA , (14) OC(O)RA , (15) OC(O)N(RA)RB , (16) SRA , (17) S(O)RA , (18) S(O)2RA , (19) S(O)2N(RA)RB , (20) N(RA)S(O)2RB , (21) N(RA)S(O)2N(RA)RB , (22) N(RA)C(O)RB , 1 (23) N(RA)C(O)N(RA)RB , (24) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB , (25) N(RA)CO2RB , (26) N(RC)RD , (27) C(O)N(RC)RD , (28) OC(O)N(RC)RD , (29) S(O)2N(RC)RD , (30) N(RA)S(O)2N(RC)RD , (31) N(RA)C(O)N(RC)RD , (32) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD , (33) OH, (34) CycB, (35) ArilB, (36) HetB, (37) -J-CycB, (38) -J-ArilB, i (39) -J-HetB, ili R4 i R5 na susednim atomima mogu biti spojeni zajedno sa atomima za koje su vezani tako da formiraju fuzionisani CycC, ArilC ili HetC; CycA, CycB i CycC su nezavisno karbociklil koji je C3-8cikloalkil, C5-8cikloalkenil ili C7-12bicikličan, zasićeni ili nezasićeni, nearomatičan sistem prstena u kome je jedan prsten fuzionisan za ili premošćen sa drugim prstenom; pri čemu je karbociklil izborno supstituisan sa ukupno od 1 do 6 supstituenata, pri čemu: (i) od nula do 6 supstituenata su svaki nezavisno: (1) halogen, (2) CN, (3) C1-6alkil, (4) OH, (5) O-C1-6alkil, (6) C1-6haloalkil, (7) O-C1-6haloalkil, (8) C1-6alkenil, ili (9) C1-6alkenil supstituisan sa CN, andi (ii) od nula do 2 supstituenta su svaki nezavisno: 1 (1) CycQ, (2) AriQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AriQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6alkil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, (10) C2-6alkenil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, ili (11) C2-6alkinil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR; ArilA, ArilB i ArilC su nezavisno aril koji je izborno supstituisan sa ukupno od 1 do 8 supstituenata, pri čemu: (i) od nula do 8 supstituenata su svaki nezavisno: (1) C1-6alkil, (2) C1-6haloalkil, koji je izborno supstituisan sa 1 do 3 dodatna supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (3) C1-6alkila supstituisanog sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od OH, O-C1-6alkila, O-C A 1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)R , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (4) C2-6alkenil, (5) C2-6alkenil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A 2RA , SR , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (6) C2-6alkinil, (7) C2-6alkinil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , 1 S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (8) O-C1-6alkil, (9) O-C1-6haloalkil, (10) OH, (11) halogen, (12) CN, (13) NO2, (14) N(RA)RB , (15) C(O)N(RA)RB , (16) C(O)RA , (17) C(O)-C1-6haloalkil, (18) C(O)ORA , (19) OC(O)N(RA)RB , (20) SRA , (21) S(O)RA , (22) S(O) A 2R , (23) S(O)2N(RA)RB , (24) N(RA)S(O)2RB , (25) N(RA)S(O)2N(RA)RB , (26) N(RA)C(O)RB , (27) N(RA)C(O)N(RA)RB , (28) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB , ili (29) N(RA)CO2RB , i (ii) od nula do 2 supstituenta su svaki nezavisno: (1) CycQ, (2) AriQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AriQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6alkil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, 2 (10) C2-6alkenil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, ili (11) C2-6alkinil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR; HetA, HetB i HetC su nezavisno heterociklil ili heteroaril koji je izborno supstituisan sa ukupno od 1 do 8 supstituenata, gde: (i) od nula do 8 supstituenata su svaki nezavisno: (1) C1-6alkil, (2) C1-6haloalkil, koji je izborno supstituisan sa 1 do 3 dodatna supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (3) C1-6alkil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od OH, O-C1-6alkila, O-C1-6haloalkila, CN, NO2, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (4) C2-6alkenil, (5) C2-6alkenil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C A 1-6haloalkil, CN, NO2, N(R )RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (6) C2-6alkinil, (7) C2-6alkinil supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta od kojih je svaki nezavisno OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, CN, NO A 2, N(R )RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , S(O)2RA , S(O)2N(RA)RB , N(RA)C(O)RB , N(RA)CO2RB , N(RA)S(O)2RB , N(RA)S(O)2N(RA)RB , OC(O)N(RA)RB , N(RA)C(O)N(RA)RB , ili N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB , (8) O-C1-6alkil, (9) O-C1-6haloalkil, (10) OH, (11) okso, (12) halogen, (13) CN, (14) NO2, (15) N(RA)RB , 2 1 (16) C(O)N(RA)RB , (17) C(O)RA , (18) C(O)-C1-6haloalkil, (19) C(O)ORA , (20) OC(O)N(RA)RB , (21) SRA , (22) S(O)RA , (23) S(O)2RA , (24) S(O)2N(RA)RB , (25) N(RA)S(O)2RB , (26) N(RA)S(O)2N(RA)RB , (27) N(RA)C(O)RB , (28) N(RA)C(O)N(RA)RB , (29) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB , or (30) N(RA)CO2RB , i (ii) od nula do 2 supstituenta su svaki nezavisno: (1) CycQ, (2) AriQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AriQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6alkil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, (10) C2-6alkenil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR, ili (11) C2-6alkinil supstituisan sa CycQ, AriQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AriQ, J-HetQ, ili J-HetR; svaki CycQ je nezavisno C3-8cikloalkil ili C5-8cikloalkenil, pri čemu cikloalkil ili cikloalkenil je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta, od kojih je svaki nezavisno halogen, C1-6alkil, OH, O-C1-6alkil, C1-6haloalkil ili O-C1-6haloalkil; svaki AriQ je nezavisno fenil ili naftil, gde je fenil ili naftil izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno halogen, CN, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OH, O- 2 2 C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , SRA , S(O)RA , SO2RA , SO2N(RA)RB ili SO2N(RA)C(O)RB; svaki HetQ je nezavisno heteroaril koji je izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki nezavisno halogen, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OH, O-C1-6alkil, O-C1-6haloalkil, N(RA)RB , C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO A 2R , SO2RA , N(RA)C(O)N(RA)RB ili N(RA)CO2RB; svaki HetR je nezavisno 4- do 7-člani, zasićeni ili nezasićeni, nearomatični heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde je svaki S izborno oksidovan do S(O) ili S(O)2, i gde je zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa od 1 do 4 supstituenta od kojih je svaki nezavisno halogen, CN, C1-6alkil, OH, okso, O-C1-6alkil, C1-6haloalkil, O-C1-6haloalkil, C(O)N(RA)RB , C(O)RA , CO2RA , ili SO2RA; svaki J je nezavisno: (i) O, (ii) S, (iii) S(O), (iv) S(O)2, (v) O-C1-6alkilen, (vi) S-C1-6alkilen, (vii) S(O)-C1-6alkilen, (viii) S(O)2-C1-6alkilen, (ix) N(RA), ili (x) N(RA)-C1-6alkilen; svaki RA , RB , RC i RD su nezavisno izabrani od H, C1-6alkila i C3-6cikloalkila, pri čemu su navedeni C1-6alkil i C3-6cikloalkil izborno supstituisani sa jednim ili više supstituenata do maksimalnog broja dozvoljenog valencom izabranog iz grupe koja se sastoji od: halogena, OH, CN, C1-4alkoksi, C3-6cikloalkila i fenila; ili alternativno svaki par RC i RD zajedno sa azotom za koji su oba vezani formiraju 4- do 7-člani zasićeni ili mono-nezasićeni prsten koji izborno sadrži heteroatom pored N za koji su R<C>i RD vezani, pri čemu je dodatni heteroatom izabran od N, O i S; pri čemu je prsten izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta od kojih je svaki nezavisno C1-6alkil, C(O)RA , C(O)ORA , C(O)N(RA)RB ili S(O)2R<A>; i pri čemu je izborni S u prstenu izborno u obliku S(O) ili S(O)2svaki aril je nezavisno (i) fenil, (ii) 9- ili 10-člani biciklični, fuzionisani karbociklični sistem prstena u kome je najmanje jedan prsten aromatičan, ili (iii) 11- do 14-člani tricikličan, fuzionisani karbocikličan sistem prstena u kome je najmanje jedan prsten aromatičan; 2 svaki heterociklil je nezavisno (i) 4- do 8-člani, zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten, (ii) 7- do 12-člani biciklični sistem prstena, ili (iii) 10- do 18-člani tricikličan sistem prstena, gde je svaki prsten u (ii) ili (iii) nezavistan od, fuzionisan sa ili premošćen sa drugim prstenom ili prstenovima i svaki prsten je zasićen ili nezasićen; gde monocikličan prsten sadrži od 1 do 4 heteroatoma i ravnotežu atoma ugljenika; bicikličan sistem prstena ili tricikličan sistem prstena sadrži od 1 do 8 heteroatoma i ravnotežu atoma ugljenika, gde jedan ili više od prstenova sadrže jedan ili više od heteroatoma; gde su heteroatomi izabrani od N, O i S; i gde su bilo koji ili više od heteroatoma azota i sumpora izborno oksidovani, i bilo koji ili više od heteroatoma azota je izborno kvaternizovan; svaki heteroaril je nezavisno (i) 5- ili 6-člani heteroaromatični prsten koji sadrži od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde je svaki N izborno u obliku oksida, ili (ii) 9-ili 10-člani heterobicikličan, fuzionisani sistem prstena koji sadrži od 1 do 6 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O i S, gde bilo koji ili oba prstena sadrže jedan ili više od heteroatoma, najmanje jedan prsten je aromatičan, svaki N je izborno u obliku oksida i svaki S u prstenu koji nije aromatičan je izborno S(O) ili S(O)2.
  2. 2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što jedinjenje formule I je izabrano od:
    i 2 4
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačena time što jedno ili više sredstava protiv HIV-a je antivirusno sredstvo izabrano od inhibitora HIV proteaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nenukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, inhibitora fuzije HIV-a i inhibitora ulaska HIV-a.
  4. 4. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačena time što su jedan ili više sredstava protiv HIV-a izabrani od:
    2
  5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  6. 6. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, za upotrebu u inhibiciji HIV reverzne transkriptaze kod subjekta.
  7. 7. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, za upotrebu u profilaksi infekcije HIV-om ili profilaksi SIDA-e kod subjekta.
  8. 8. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, za upotrebu u lečenju infekcije HIV-om, lečenju SIDA-e, ili odlaganju početka SIDA-e kod subjekta. 2
  9. 9. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što subjekat je čovek.
  10. 10. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što subjekat je čovek.
  11. 11. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što subjekat je čovek. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20200052A 2012-10-08 2013-10-07 Kombinacije koje sadrže derivate 5-fenoksi-3h-pirimidin-4-ona i njihova upotreba za profilaksu ili lečenje infekcije hiv-om RS59863B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012001358 2012-10-08
EP17191307.2A EP3295942B1 (en) 2012-10-08 2013-10-07 Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59863B1 true RS59863B1 (sr) 2020-03-31

Family

ID=49354986

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200052A RS59863B1 (sr) 2012-10-08 2013-10-07 Kombinacije koje sadrže derivate 5-fenoksi-3h-pirimidin-4-ona i njihova upotreba za profilaksu ili lečenje infekcije hiv-om
RS20171164A RS56543B1 (sr) 2012-10-08 2013-10-07 Derivati 5-fenoksi-3h-pirimidin-4-ona i njihova upotreba kao inhibitora hiv reverzne transkriptaze
RS20220359A RS63112B1 (sr) 2012-10-08 2013-10-07 Kombinacije koje sadrže derivate 5-fenoksi-3h-pirimidin-4-ona i njihova upotreba za profilaksu ili lečenje infekcije hiv-om

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171164A RS56543B1 (sr) 2012-10-08 2013-10-07 Derivati 5-fenoksi-3h-pirimidin-4-ona i njihova upotreba kao inhibitora hiv reverzne transkriptaze
RS20220359A RS63112B1 (sr) 2012-10-08 2013-10-07 Kombinacije koje sadrže derivate 5-fenoksi-3h-pirimidin-4-ona i njihova upotreba za profilaksu ili lečenje infekcije hiv-om

Country Status (46)

Country Link
US (3) US9469634B2 (sr)
EP (3) EP2903977B1 (sr)
JP (2) JP5877281B2 (sr)
KR (1) KR101696128B1 (sr)
CN (1) CN104822670B (sr)
AP (1) AP2015008355A0 (sr)
AR (1) AR092876A1 (sr)
AU (1) AU2013329552B8 (sr)
BR (1) BR112015007742B8 (sr)
CA (1) CA2887312C (sr)
CL (1) CL2015000880A1 (sr)
CO (1) CO7350655A2 (sr)
CR (1) CR20150183A (sr)
CY (3) CY1119655T1 (sr)
DK (3) DK2903977T3 (sr)
DO (1) DOP2015000082A (sr)
EA (1) EA033436B1 (sr)
EC (1) ECSP15018618A (sr)
ES (3) ES2645638T3 (sr)
GE (1) GEP20186838B (sr)
GT (1) GT201500088A (sr)
HR (3) HRP20171819T1 (sr)
HU (3) HUE037231T2 (sr)
IL (1) IL238090B (sr)
JO (1) JO3470B1 (sr)
LT (3) LT3295942T (sr)
MA (1) MA37959A2 (sr)
MD (1) MD4625C1 (sr)
ME (1) ME02918B (sr)
MX (1) MX355040B (sr)
MY (1) MY192716A (sr)
NI (1) NI201500048A (sr)
NO (1) NO2903977T3 (sr)
NZ (1) NZ706729A (sr)
PE (1) PE20151787A1 (sr)
PH (1) PH12015500764B1 (sr)
PL (3) PL3656384T3 (sr)
PT (3) PT3295942T (sr)
RS (3) RS59863B1 (sr)
SG (1) SG11201502620UA (sr)
SI (3) SI3656384T1 (sr)
TN (1) TN2015000106A1 (sr)
TW (2) TWI538907B (sr)
UA (1) UA114006C2 (sr)
WO (1) WO2014058747A1 (sr)
ZA (1) ZA201503143B (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2625292B1 (en) 2010-10-07 2018-12-05 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
JO3470B1 (ar) * 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
US9340800B2 (en) 2013-09-06 2016-05-17 President And Fellows Of Harvard College Extended DNA-sensing GRNAS
TW201605812A (zh) 2013-09-16 2016-02-16 拜耳製藥股份有限公司 經雙取代之三氟甲基嘧啶酮類及其用途
LT3125894T (lt) 2014-04-01 2020-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Živ atvirkštinės transkriptazės inhibitorių provaistai
EP3760208B1 (en) 2014-06-25 2024-05-29 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
FR3027901B1 (fr) * 2014-10-31 2018-03-16 Universite De Reims Champagne Ardenne Nouveaux procedes appartenant a la famille des pyridazinones.
US10350165B2 (en) * 2014-12-12 2019-07-16 Ojai Energetics Pbc Methods and systems for forming stable droplets
IL258821B (en) 2015-10-23 2022-07-01 Harvard College Nucleobase editors and their uses
KR20250103795A (ko) 2016-08-03 2025-07-07 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 아데노신 핵염기 편집제 및 그의 용도
CA3033327A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 President And Fellows Of Harvard College Programmable cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof
WO2018039438A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
JP7588390B2 (ja) 2016-10-14 2024-11-22 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 核酸塩基エディターのａａｖ送達
WO2018119359A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 President And Fellows Of Harvard College Editing of ccr5 receptor gene to protect against hiv infection
WO2018165504A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 President And Fellows Of Harvard College Suppression of pain by gene editing
CN110662556A (zh) 2017-03-09 2020-01-07 哈佛大学的校长及成员们 癌症疫苗
JP2020510439A (ja) 2017-03-10 2020-04-09 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ シトシンからグアニンへの塩基編集因子
BR112019019655A2 (pt) 2017-03-23 2020-04-22 Harvard College editores de nucleobase que compreendem proteínas de ligação a dna programáveis por ácido nucleico
WO2018209320A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation
JP2020534795A (ja) 2017-07-28 2020-12-03 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ファージによって支援される連続的進化（ｐａｃｅ）を用いて塩基編集因子を進化させるための方法および組成物
US11319532B2 (en) 2017-08-30 2022-05-03 President And Fellows Of Harvard College High efficiency base editors comprising Gam
CA3075727A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
KR20250107288A (ko) 2017-10-16 2025-07-11 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 아데노신 염기 편집제의 용도
WO2019118949A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 The Broad Institute, Inc. Systems and methods for predicting repair outcomes in genetic engineering
CN112533613A (zh) 2018-02-06 2021-03-19 通用医疗公司 作为肿瘤免疫应答的生物标志物的重复rna
HRP20230458T1 (hr) 2018-04-30 2023-07-21 Ribon Therapeutics Inc. Piridazinoni kao inhibitori parp7
WO2019226953A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 The Broad Institute, Inc. Base editors and uses thereof
RS65558B1 (sr) 2018-09-18 2024-06-28 Gfb Abc Llc Piridazinoni i postupci primene istih
WO2020092453A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 The Broad Institute, Inc. Nucleobase editors comprising geocas9 and uses thereof
AU2019402998B2 (en) * 2018-12-18 2022-12-15 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrimidone derivatives as selective cytotoxic agents against HIV infected cells
US12351837B2 (en) 2019-01-23 2025-07-08 The Broad Institute, Inc. Supernegatively charged proteins and uses thereof
EP3942042A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing nucleotide sequences
EP3956349A1 (en) 2019-04-17 2022-02-23 The Broad Institute, Inc. Adenine base editors with reduced off-target effects
US12371421B2 (en) 2019-04-29 2025-07-29 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a PARP7 inhibitor
EP3972965B1 (en) 2019-05-22 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC Pyridinone derivatives as selective cytotoxic agents against hiv infected cells
JP2022536364A (ja) 2019-06-13 2022-08-15 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 操作されたヒト内在性ウイルス様粒子および細胞への送達のためのその使用方法
JP2022551580A (ja) * 2019-10-04 2022-12-12 ゴールドフィンチ バイオ，インク． 巣状分節性糸球体硬化症および糖尿病性腎症のバイオマーカーに基づく処置
US12435330B2 (en) 2019-10-10 2025-10-07 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for prime editing RNA
CN114761086B (zh) 2019-10-30 2025-07-22 里邦医疗公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮
JPWO2021107066A1 (sr) 2019-11-28 2021-06-03
TW202146416A (zh) 2019-12-11 2021-12-16 德商拜耳廠股份有限公司 吡唑并三𠯤
WO2021226558A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for simultaneous editing of both strands of a target double-stranded nucleotide sequence
WO2022020800A2 (en) 2020-07-24 2022-01-27 The General Hospital Corporation Enhanced virus-like particles and methods of use thereof for delivery to cells
JP2023543803A (ja) 2020-09-24 2023-10-18 ザ ブロード インスティテュート，インコーポレーテッド プライム編集ガイドｒｎａ、その組成物、及びその使用方法
WO2022150790A2 (en) 2021-01-11 2022-07-14 The Broad Institute, Inc. Prime editor variants, constructs, and methods for enhancing prime editing efficiency and precision
MX2023014891A (es) * 2021-07-01 2024-02-12 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-pirido [2,3-d]piriidazin-6(5h)-ilo acetamidas.
EP4381057A2 (en) 2021-08-06 2024-06-12 The Broad Institute Inc. Improved prime editors and methods of use
US20240417719A1 (en) 2021-10-25 2024-12-19 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing a genome with prime editing and a recombinase
GB2630191A (en) 2021-12-03 2024-11-20 Broad Inst Inc Self-assembling virus-like particles for delivery of prime editors and methods of making and using same
WO2023205687A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 The Broad Institute, Inc. Improved prime editing methods and compositions
WO2023240137A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 The Board Institute, Inc. Evolved cas14a1 variants, compositions, and methods of making and using same in genome editing
WO2024077267A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 The Broad Institute, Inc. Prime editing methods and compositions for treating triplet repeat disorders
EP4619515A1 (en) 2022-11-17 2025-09-24 The Broad Institute, Inc. Prime editor delivery by aav
WO2024168147A2 (en) 2023-02-09 2024-08-15 The Broad Institute, Inc. Evolved recombinases for editing a genome in combination with prime editing
WO2024206125A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 The Broad Institute, Inc. Use of prime editing for treating sickle cell disease
AR133187A1 (es) 2023-07-07 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme Llc Derivados de tetrahidroquinazolina como agentes citotóxicos selectivos
WO2025081042A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Renagade Therapeutics Management Inc. Nickase-retron template-based precision editing system and methods of use

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665720A (en) 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
ID27502A (id) 1998-04-27 2001-04-12 Ct Nat De La Rech Scient Cs Turunan-turunan 3-(amino-atau aminoalkil) piridinon dan penggunannya untuk pengobatan penyakit-penyakit yang berkaitan dengan hiv
IT1305313B1 (it) 1998-07-17 2001-05-04 Colla Paolo 3,4 - diidro- 6- benzil-4-oxopirimidine sostituite e relativo processodi produzione e impiego nella terapia delle infezioni da hiv-1.
SE9904045D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
ATE346064T1 (de) 2000-09-15 2006-12-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
KR20110132482A (ko) 2003-02-07 2011-12-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 감염 예방용 피리미딘 유도체
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
CA2518823A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
KR20060124701A (ko) 2004-01-12 2006-12-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리미딜 포스포네이트 항바이러스성 화합물 및 그의 사용방법
CN1934092A (zh) 2004-03-23 2007-03-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
WO2005102989A1 (en) 2004-04-23 2005-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1831157A2 (en) 2004-12-22 2007-09-12 Pfizer Limited Nonnucleoside inhibitors of hiv-1 reverse transcriptase
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
ES2320042T3 (es) 2005-10-19 2009-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de transcriptasa reversa con nucleosidos de n-fenil fenilacetamida.
KR20080056220A (ko) 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
US20100056526A1 (en) 2006-11-24 2010-03-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
US7803940B2 (en) 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2009067166A2 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101918372B (zh) * 2008-01-08 2014-03-26 默沙东公司 用于制备n-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法
HUE025336T2 (en) 2010-03-30 2016-03-29 Merck Canada Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2558093A4 (en) 2010-04-08 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme PRODRUGS OF HIV INVERTER TRANSCRIPTASE INHIBITOR
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
LT3125894T (lt) 2014-04-01 2020-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Živ atvirkštinės transkriptazės inhibitorių provaistai

Also Published As

Publication number Publication date
CO7350655A2 (es) 2015-08-10
LT3656384T (lt) 2022-05-10
SI3295942T1 (sl) 2020-03-31
EP3295942B1 (en) 2019-11-20
MA37959A2 (fr) 2017-12-29
CY1122585T1 (el) 2021-01-27
CY1125202T1 (el) 2024-02-16
JP2015533123A (ja) 2015-11-19
EA033436B1 (ru) 2019-10-31
TWI538907B (zh) 2016-06-21
EP3656384A1 (en) 2020-05-27
MX2015004448A (es) 2016-02-17
MX355040B (es) 2018-03-28
US20140100231A1 (en) 2014-04-10
UA114006C2 (xx) 2017-04-10
HK1252786A1 (en) 2019-05-31
RS63112B1 (sr) 2022-05-31
ES2909190T3 (es) 2022-05-05
CA2887312A1 (en) 2014-04-17
PL3656384T3 (pl) 2022-04-04
MD20150047A2 (ro) 2015-08-31
IL238090B (en) 2019-02-28
AU2013329552A1 (en) 2015-04-16
CY1119655T1 (el) 2018-04-04
EP2903977A1 (en) 2015-08-12
DOP2015000082A (es) 2015-08-16
TW201623256A (zh) 2016-07-01
PL2903977T3 (pl) 2018-01-31
JP5877281B2 (ja) 2016-03-02
BR112015007742B8 (pt) 2021-03-23
HUE037231T2 (hu) 2018-08-28
LT2903977T (lt) 2017-12-11
DK3295942T3 (da) 2020-02-10
GEP20186838B (en) 2018-04-10
US20160145255A1 (en) 2016-05-26
HUE048670T2 (hu) 2020-08-28
HRP20171819T1 (hr) 2017-12-29
AR092876A1 (es) 2015-05-06
DK3656384T3 (da) 2022-04-19
HUE058903T2 (hu) 2022-09-28
CR20150183A (es) 2015-08-10
BR112015007742B1 (pt) 2021-01-19
TN2015000106A1 (en) 2016-06-29
KR20150065186A (ko) 2015-06-12
EA201590674A1 (ru) 2016-02-29
RS56543B1 (sr) 2018-02-28
AU2013329552C1 (en) 2016-12-22
AP2015008355A0 (en) 2015-04-30
US9469634B2 (en) 2016-10-18
CN104822670B (zh) 2018-01-12
ES2770774T3 (es) 2020-07-03
TWI598343B (zh) 2017-09-11
AU2013329552B8 (en) 2017-01-12
JP2016128470A (ja) 2016-07-14
GT201500088A (es) 2017-09-28
KR101696128B1 (ko) 2017-01-13
US20170349585A1 (en) 2017-12-07
PH12015500764B1 (en) 2019-04-05
CN104822670A (zh) 2015-08-05
MD4625B1 (ro) 2019-04-30
HK1207369A1 (en) 2016-01-29
BR112015007742A2 (pt) 2017-08-08
SI2903977T1 (sl) 2017-12-29
HRP20220502T1 (hr) 2022-05-27
MY192716A (en) 2022-09-05
US10189831B2 (en) 2019-01-29
PH12015500764A1 (en) 2015-07-27
SG11201502620UA (en) 2015-05-28
PT3295942T (pt) 2020-02-18
PT2903977T (pt) 2017-11-14
CA2887312C (en) 2017-02-28
LT3295942T (lt) 2020-02-10
PT3656384T (pt) 2022-03-22
PE20151787A1 (es) 2015-12-03
MD4625C1 (ro) 2019-11-30
JP6097422B2 (ja) 2017-03-15
EP3656384B1 (en) 2022-02-23
ZA201503143B (en) 2016-06-29
ME02918B (me) 2018-10-20
DK2903977T3 (en) 2017-12-04
NI201500048A (es) 2016-06-29
EP2903977B1 (en) 2017-09-20
US9718819B2 (en) 2017-08-01
NO2903977T3 (sr) 2018-02-17
CL2015000880A1 (es) 2015-08-28
PL3295942T3 (pl) 2020-05-18
EP3295942A1 (en) 2018-03-21
JO3470B1 (ar) 2020-07-05
ES2645638T3 (es) 2017-12-07
ECSP15018618A (es) 2019-06-30
HRP20200158T1 (hr) 2020-08-07
AU2013329552B2 (en) 2016-09-15
TW201420576A (zh) 2014-06-01
NZ706729A (en) 2018-09-28
SI3656384T1 (sl) 2022-05-31
WO2014058747A1 (en) 2014-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2770774T3 (es) Combinaciones que comprenden derivados de 5-fenoxi-3H-pirimidin-4-ona y sus usos para la profilaxis o el tratamiento de la infección por VIH
RU2693622C2 (ru) Пролекарственные средства ингибиторов обратной транскриптазы вич
HK1252786B (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv
HK40022586A (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv
HK40022586B (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv
HK1207369B (en) 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use as hiv reverse transcriptase inhibitors
HK40042531A (en) Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors