[go: up one dir, main page]

MD4625C1 - Derivaţi de 5-fenoxi-3H-pirimidin-4-onă şi utilizarea acestora ca inhibitori ai transcriptazei inverse a HIV - Google Patents

Derivaţi de 5-fenoxi-3H-pirimidin-4-onă şi utilizarea acestora ca inhibitori ai transcriptazei inverse a HIV Download PDF

Info

Publication number
MD4625C1
MD4625C1 MD20150047A MD20150047A MD4625C1 MD 4625 C1 MD4625 C1 MD 4625C1 MD 20150047 A MD20150047 A MD 20150047A MD 20150047 A MD20150047 A MD 20150047A MD 4625 C1 MD4625 C1 MD 4625C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
oxo
methyl
chloro
oxy
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MD20150047A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20150047A2 (ro
MD4625B1 (ro
Inventor
Kenneth L Arrington
Christopher Burgey
Robert Gilfillan
Yongxin Han
Mehul Patel
Chun Sing Li
Yaozong Li
Yunfu Luo
Jiayi Xu
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of MD20150047A2 publication Critical patent/MD20150047A2/ro
Publication of MD4625B1 publication Critical patent/MD4625B1/ro
Publication of MD4625C1 publication Critical patent/MD4625C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Compuşii cu formula I:în care R1, R2, R3, M şi Z au semnificaţiile definite în descriere, sunt inhibitori de transcriptază inversă a HIV. Compuşii cu formula I şi sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora sunt utile în inhibarea transcriptazei inverse a HIV, profilaxia şi tratamentul infecţiei HIV şi în profilaxia, întârzierea debutului sau progresării şi tratamentul SIDA. Compuşii şi sărurile acestora pot fi utilizate ca ingrediente în compoziţii farmaceutice, opţional în combinaţie cu alte preparate antivirale, imunomodulatori, antibiotice sau vaccinuri.Revendicări: 51Figuri: 1

Description

(În redacţia solicitantului)
Retrovirusul, desemnat virus al imunodeficienţei umane (HIV), în special tulpinile cunoscute sub denumirea HIV de tip 1 (HIV-1) şi de tip 2 (HIV-2), au fost etiologic legate de boala imunosupresivă cunoscută ca sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA). Persoanele seropozitive HIV sunt iniţial asimptomatice, dar de obicei se dezvoltă complexul asociat de SIDA (ARC), urmat de SIDA. Persoanele afectate prezintă imunosupresie severă, care le face extrem de susceptibile la infecţii oportuniste epuizante şi în cele din urmă fatale. Replicarea virusului HIV de către o celulă gazdă impune integrarea genomului viral în ADN al celulei gazdă. Deoarece HIV este un retrovirus, ciclul de replicare al HIV necesită transcrierea ARN al genomului viral în ADN cu o enzimă cunoscută ca transcriptază inversă (RT).
Transcriptaza inversă are trei funcţii enzimatice cunoscute: enzima acţionează ca ADN polimeraza ARN-dependentă, ca o ribonuclează şi ca ADN polimeraza dependentă de ADN. În rolul său de ADN polimerază ARN-dependentă, RT transcrie o singură bandă de copie de ADN al ARN viral. Ca o ribonuclează, RT distruge ARN viral original şi eliberează AND, produs doar din ARN original. Şi, ca o ADN polimerază dependentă de ADN, RT produce o a doua catenă complementară de ADN, folosind prima catenă de ADN ca matrice. Cele două catene formează ADN dublu catenar, care este integrat în genomul celulei gazdă de către enzima integraza.
Este cunoscut faptul, că compuşii care inhibă funcţiile enzimatice ale RT HIV vor inhiba replicarea HIV în celulele infectate. Aceşti compuşi sunt utili în profilaxia sau tratamentul infecţiei cu HIV la om. Printre compuşii aprobaţi pentru utilizare în tratamentul infecţiei cu HIV şi SIDA sunt inhibitori de RT: 3'-azido-3'-deoxitimidină (AZT), 2',3'-dideoxiinozină (ddl), 2',3'-dideoxicitidină (ddC), d4T, 3TC, nevirapină, delavirdină, efavirenz, abacavir, emtricitabină şi tenofovir.
Deşi fiecare dintre medicamentele menţionate este eficient în tratarea infecţiei cu HIV şi SIDA, persistă necesitatea elaborării unor medicamente antivirale HIV suplimentare, inclusiv a inhibitorilor de RT adiţionali. O problemă deosebită este dezvoltarea tulpinilor mutante de HIV, care sunt rezistente la inhibitorii cunoscuţi. Utilizarea inhibitorilor de RT pentru tratarea SIDA conduce deseori la virusuri, care sunt mai puţin sensibili la inhibitori. Această rezistenţă este, de obicei, rezultat al mutaţiilor, care se produc în segmentul transcriptazei inverse al genei pol. Utilizarea în continuare a compuşilor antivirali pentru a preveni infecţia cu HIV va conduce în mod inevitabil la apariţia unor noi tulpini rezistente de HIV. Prin urmare, există o necesitate specială de inhibitori noi de RT, eficienţi împotriva tulpinilor mutante de HIV.
Sunt cunoscuţi anumiţi derivaţi ai sistemului de 4-oxo-3-(2-piridil)piridocoline şi, în special, 6-metil-6'-fenoxi-2,2'-metilendipiridine. [1]
De asemenea este cunoscută o serie de triazolinone, care s-au dovedit a fi inhibitori nenucleozidici de transcriptază inversă a HIV. [2]
Se cunosc de asemenea anumiţi azoli substituiţi (inclusiv, de exemplu, unii imidazoli şi benzimidazoli), fiind activi împotriva Helicobacter pilori, în particular, 1-[(3-metil-4-fenoxi-2-piridinil)metil] -1H-benzimidazolul [3] (Compusul 91, pag. 40).
De asemenea mai sunt cunoscute anumite benzil piridazinone ca inhibitori de transcriptază inversă. [4].
Mai sunt cunoscute anumite N-fenil-2-fenilacetamide, fiind inhibitori nenucleozidici ai transcriptazei inverse. [5]
Sunt cunoscuţi de asemenea anumiţi derivaţi de biaril eter ca fiind modulatori ai enzimei transcriptaza inversă. [6].
De asemenea mai sunt cunoscute anumite 2-(2-fenoxifenil)N-fenil acetamide ca inhibitori nenucleozidici ai transcriptazei inverse. [7, 8].
Se cunosc de asemenea anumiţi indazoli, benzotriazoli şi compuşi biciclici asociaţi ca inhibitori ai transcriptazei inverse a HIV. [9].
Mai sunt cunoscute anumite ariloxi-, cicloalchiloxi- şi heterocicliloxi-piridine şi compuşi asociaţi [10]. Compuşii sunt inhibitori potriviţi de transcriptază inversă a HIV, de exemplu, pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Printre compuşii descrişi sunt anumite 3-(3,5-fenoxidisubstituite)-1-(1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il-metil)-4-piridin(substituite)-2(1H)-one.
Se cunosc de asemenea anumite triazolone, oxadiazolone şi tiadiazolone 3-(fenoxi)benzil substituite cu 5 membri. Compuşii sunt dezvăluiţi ca fiind inhibitori nenucleozidici ai transcriptazei inverse utili pentru tratamentul sau profilaxia bolilor mediate de HIV. [11].
Sunt de asemenea cunoscuţi anumiţi compuşi substituiţi. [12, 13]. Compuşii sunt inhibitori potriviţi de transcriptază inversă a HIV, de exemplu, pentru tratamentul infecţiei cu HIV.
De asemenea sunt cunoscuţi inhibitori nenucleozidici ai transcriptazei inverse a HIV. [14].
Prezenta invenţie se referă la derivaţi de 4-pirimidinone, la utilizarea acestora pentru inhibarea transcriptazei inverse a HIV, profilaxia infecţiei cu HIV, tratamentul infecţiei cu HIV şi profilaxia, tratamentul şi întârzierea debutului sau evoluţiei SIDA şi/sau ARC.
O realizare a invenţiei ("Realizarea 1") cuprinde compuşii cu formula I:
(I),
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care:
M reprezintă CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3), C(CH3)2 sau C(O)N(RA); Z este selectat din grupa constând din: piridazină, piridazinonă, pirimidină, pirimidinonă, pirazină, pirazinonă, triazină şi triazinonă, fiecare opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre R4 şi R5;
fiecare R1 este independent selectat din grupa constând din: halogen, CN, NO2, C1-4 alchil, C1-4 haloalchil, C2-4 alchenil, OH, O-C1-4 alchil, O-C1-4 haloalchil, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB, SO2N(RA)C(O)RB sau C2-4 alchenil substituite cu CN;
R2 este selectat din grupa constând din:
(1) H,
(2) C1-6 alchil,
(3) C1-6 haloalchil,
(4) C1-6 alchil substituit cu 1 până la 3 substituenţi, fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(5) O-C1-6 alchil, în care alchil este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi independent selectaţi dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA sau S(O)2N(RA)RB,
(6) O-C1-6 haloalchil,
(7) halogen,
(8) CN,
(9) NO2,
(10) N(RA)RB,
(11) C(O)N(RA)RB,
(12) C(O)RA,
(13) C(O)-C1-6 haloalchil,
(14) C(O)ORA,
(15) OC(O)RA,
(16) OC(O)N(RA)RB,
(17) SRA,
(18) S(O)RA,
(19) S(O)2RA,
(20) S(O)2N(RA)RB,
(21) N(RA)S(O)2RB,
(22) N(RA)S(O)2N(RA)RB,
(23) N(RA)C(O)RB,
(24) N(RA)C(O)N(RA)RB,
(25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB,
(26) N(RA)CO2RB,
(27) N(RC)RD,
(28) C(O)N(RC)RD,
(29) OC(O)N(RC)RD,
(30) S(O)2N(RC)RD,
(31) N(RA)S(O)2N(RC)RD,
(32) N(RA)C(O)N(RC)RD,
(33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD,
(34) CycA,
(35) -O-CycA,
(36) ArilA sau
(37) HetA;
R3 reprezintă H, C1-6 alchil, halogen, CN, C1-6 fluoralchil, OH, O-C1-6 alchil şi O-C1-6 haloalchil;
R4 şi R5 fiecare independent este selectat dintre:
(1) H,
(2) C1-6 alchil, C2-6 alchenil sau C2-6 alchinil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB şi HetB,
(3) C1-6 haloalchil opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB şi HetB
(4) O-C1-6 alchil, în care porţiunea alchil este opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB şi HetB,
(5) O-C1-6 haloalchil, opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB şi HetB,
(6) halogen,
(7) CN,
(8) NO2,
(9) N(RA)RB,
(10) C(O)N(RA)RB,
(11) C(O)RA,
(12) C(O)-C1-6 haloalchil,
(13) C(O)ORA,
(14) OC(O)RA,
(15) OC(O)N(RA)RB,
(16) SRA,
(17) S(O)RA,
(18) S(O)2RA,
(19) S(O)2N(RA)RB,
(20) N(RA)S(O)2RB,
(21) N(RA)S(O)2N(RA)RB,
(22) N(RA)C(O)RB,
(23) N(RA)C(O)N(RA)RB,
(24) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB,
(25) N(RA)CO2RB,
(26) N(RC)RD,
(27) C(O)N(RC)RD,
(28) OC(O)N(RC)RD,
(29) S(O)2N(RC)RD,
(30) N(RA)S(O)2N(RC)RD,
(31) N(RA)C(O)N(RC)RD,
(32) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD,
(33) OH,
(34) CycB,
(35) ArilB,
(36) HetB,
(37) -J-CycB,
(38) -J-ArilB şi
(39) -J-HetB,
sau R4 şi R5 pe atomi adiacenţi pot fi uniţi împreună cu atomii de care sunt ataşaţi pentru a forma un inel condensat CycC, ArilC sau HetC;
CycA, CycB şi CycC reprezintă independent un carbociclil, care reprezintă C3-8 cicloalchil, C5-8 cicloalchenil sau un sistem ciclic nearomatic, saturat sau nesaturat C7-12 biciclic, în care un inel este fuzionat sau are o punte cu un alt inel; în care carbociclil este opţional substituit cu un total de 1 până la 6 substituenţi, în care:
(i) substituenţii de la zero până la 6 reprezintă fiecare independent:
(1) halogen,
(2) CN,
(3) C1-6 alchil,
(4) OH,
(5) O-C1-6 alchil,
(6) C1-6 haloalchil,
(7) O-C1-6 haloalchil,
(8) C1-6 alchenil sau
(9) C1-6 alchenil substituit cu CN şi
(ii) substituenţii de la zero până la 2 reprezintă fiecare independent:
(1) CycQ,
(2) AryQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AryQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) C1-6 alchil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR,
(10) C2-6 alchenil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR sau
(11) C2-6 alchinil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR;
ArilA, ArilB şi ArilC reprezintă independent Aril, care este opţional substituit cu un total de la 1 până la 8 substituenţi, în care:
(i) substituenţii de la zero până la 8 reprezintă fiecare independent:
(1) C1-6 alchil,
(2) C1-6 haloalchil,care este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi adiţionali, fiecare din care este independent selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(3) C1-6 alchil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent este selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(4) C2-6 alchenil,
(5) C2-6 alchenil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(6) C2-6 alchinil,
(7) C2-6 alchinil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(8) O-C1-6 alchil,
(9) O-C1-6 haloalchil,
(10) OH,
(11) halogen,
(12) CN,
(13) NO2,
(14) N(RA)RB,
(15) C(O)N(RA)RB,
(16) C(O)RA,
(17) C(O)-C1-6 haloalchil,
(18) C(O)ORA,
(19) OC(O)N(RA)RB,
(20) SRA,
(21) S(O)RA,
(22) S(O)2RA,
(23) S(O)2N(RA)RB,
(24) N(RA)S(O)2RB,
(25) N(RA)S(O)2N(RA)RB,
(26) N(RA)C(O)RB,
(27) N(RA)C(O)N(RA)RB,
(28) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB sau
(29) N(RA)CO2RB şi
(ii) substituenţii de la zero până la 2 fiecare independent reprezintă:
(1) CycQ,
(2) AryQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AryQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) C1-6 alchil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR,
(10) C2-6 alchenil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR sau
(11) C2-6 alchinil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR;
HetA, HetB şi HetC independent reprezintă heterociclil sau heteroaril, opţional substituit cu un total de la 1 până la 8 substituenţi, în care:
(i) substituenţii de la zero până la 8 fiecare independent reprezintă:
(1) C1-6 alchil,
(2) C1-6 haloalchil, care este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi adiţionali, fiecare din care este independent selectata dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(3) C1-6 alchil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent este selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(4) C2-6 alchenil,
(5) C2-6 alchenil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(6) C2-6 alchinil,
(7) C2-6 alchinil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB,
(8) O-C1-6 alchil,
(9) O-C1-6 haloalchil,
(10) OH,
(11) oxo,
(12) halo,
(13) CN,
(14) NO2,
(15) N(RA)RB,
(16) C(O)N(RA)RB,
(17) C(O)RA,
(18) C(O)-C1-6 haloalchil,
(19) C(O)ORA,
(20) OC(O)N(RA)RB,
(21) SRA,
(22) S(O)RA,
(23) S(O)2RA,
(24) S(O)2N(RA)RB,
(25) N(RA)S(O)2RB,
(26) N(RA)S(O)2N(RA)RB,
(27) N(RA)C(O)RB,
(28) N(RA)C(O)N(RA)RB,
(29) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB sau
(30) N(RA)CO2RB şi
(ii) substituenţii de la zero până la 2 fiecare independent reprezintă:
(1) CycQ,
(2) AryQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AryQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) C1-6 alchil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR,
(10) C2-6 alchenil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR sau
(11) C2-6 alchinil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR;
fiecare CycQ independent reprezintă C3-8 cicloalchil sau C5-8 cicloalchenil, în care cicloalchil sau cicloalchenil este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi, fiecare din care independent reprezintă halogen, C1-6 alchil, OH, O-C1-6 alchil, C1-6 haloalchil sau O-C1-6 haloalchil;
fiecare AryQ independent reprezintă fenil sau naftil, în care fenil sau naftil este opţional substituit cu 1 până la 5 substituenţi, fiecare din care independent reprezintă halogen, CN, NO2, C1-6 alchil, C1-6 haloalchil, OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB sau SO2N(RA)C(O)RB;
fiecare HetQ independent reprezintă heteroaril, care este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi fiecare din care independent reprezintă halogen, C1-6 alchil, C1-6 haloalchil, OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SO2RA, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)CO2RB;
fiecare HetR independent reprezintă un inel heterociclic nearomatic saturat sau nesaturat cu 4 până la 7 membri cu conţinut de cel puţin un atom de carbon şi de la 1 până la 4 heteroatomi independent selectaţi dintre N, O şi S, în care fiecare S este opţional oxidat până la S(O) sau S(O)2 şi în care inelul heterociclic saturat sau nesaturat este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi fiecare din care independent reprezintă halogen, CN, C1-6 alchil, OH, oxo, O-C1-6 alchil, C1-6 haloalchil, O-C1-6 haloalchil, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA sau SO2RA;
fiecare J reprezintă independent:
(i) O,
(ii) S,
(iii) S(O),
(iv) S(O)2,
(v) O-C1-6 alchilen,
(vi) S-C1-6 alchilen,
(vii) S(O)-C1-6 alchilen,
(viii) S(O)2-C1-6 alchilen,
(ix) N(RA) sau
(x) N(RA)-C1-6 alchilen;
fiecare RA, RB, RC şi RD este independent selectat dintre H, C1-6 alchil şi C3-6 cicloalchil, în care C1-6 alchil şi C3-6 cicloalchil menţionaţi sunt opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat din grupa constând din: halogen, OH, CN, C1-4 alcoxi, C3-6 cicloalchil şi fenil;
sau alternativ fiecare pereche de RC şi RD împreună cu azotul la care aceştia sunt ambii ataşaţi formează un inel saturat sau mononesaturat, care opţional conţine un heteroatom adiţional la N la care RC şi RD sunt ataşaţi, în care heteroatomul adiţional este selectat dintre N, O şi S; în care inelul este opţional substituit cu 1 sau 2 substituenţi fiecare din care independent reprezintă C1-6 alchil, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RA)RB sau S(O)2RA şi în care opţional S în inel este opţional în formă de S(O) sau S(O)2;
fiecare aril independent reprezintă (i) fenil, (ii) un sistem de inel carbociclic fuzionat biciclic cu 9 sau 10 membri în care cel puţin un inel este aromatic sau (iii) un sistem de carbociclic fuzionat triciclic cu 11 până la 14 membri, în care cel puţin un inel este aromatic;
fiecare heterociclil independent reprezintă (i) un inel monociclic saturat sau nesaturat cu 4 până la 8 membri, (ii) un sistem de inel biciclic cu 7 până la 12 membri sau (iii) un sistem de inel triciclic cu 10 până la 18 membri, în care fiecare inel în (ii) sau în (iii) este independent, fuzionat sau având punţi cu un alt inel sau inele şi fiecare inel este saturat sau nesaturat; în care inelul monociclic conţine de la 1 până la 4 heteroatomi şi un echilibru al atomilor de carbon; un sistem de inel biciclic sau un sistem de inel triciclic cu conţinut de 1 până la 8 heteroatomi şi un echilibru al atomilor de carbon, în care unul sau mai multe inele conţin unul sau mulţi heteroatomi; în care heteroatomii sunt selectaţi dintre N, O şi S şi în care oricare unul sau mai mulţi heteroatomi de azot sau sulf sunt opţional oxidaţi şi unul sau mai mulţi heteroatomi de azot sunt opţional cuaternizaţi;
fiecare heteroaril independent reprezintă (i) un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri cu conţinut de 1 până la 4 heteroatomi independent selectaţi dintre N, O şi S, în care fiecare N este opţional în formă de un oxid sau (ii) un sistem de inel fuzionat, heterobiciclic cu 9 sau 10 membri cu conţinut de 1 până la 4 heteroatomi independent selectaţi dintre N, O şi S, în care fie unul sau ambele inele conţin unul sau mai mulţi heteroatomi, cel puţin un inel este aromatic, fiecare N este opţional în formă de un oxid şi fiecare S într-un inel care este nearomatic este opţional S(O) sau S(O)2.
O realizare a invenţiei ("Realizarea 1A") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: două grupe R1 sunt prezente şi selectate din grupa constând din: F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN.
O altă realizare a prezentei invenţii ("Realizarea 2") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora:
Ia,
în care K1 şi K2 fiecare independent reprezintă F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1.
O altă realizare a prezentei invenţii ("Realizarea 3") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care::
K2 reprezintă clor şi K1 reprezintă cian sau
K2 reprezintă brom şi K1 clor, sau
K2 reprezintă cian şi K1 reprezintă cian, sau
K2 reprezintă cian şi K1 reprezintă difluormetoxi, sau
K2 reprezintă clor şi K1 reprezintă clor, sau
K2 reprezintă cian şi K1 reprezintă fluor
şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea1.
O altă realizare a prezentei invenţii ("Realizarea 4") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care:
R2 reprezintă independent:
(1) H,
(2) C1-3 alchil,
(3) CF2H,
(4) CF3,
(5) CH2CF3,
(6) CF2CH3,
(7) CH2OH,
(8) CH2OCH3,
(9) CH2CN,
(10) CH2NH2,
(11) CH2N(H)CH3,
(12) CH2N(CH3)2,
(13) CH2C(O)NH2,
(14) CH2C(O)N(H)CH3,
(15) CH2C(O)N(CH3)2,
(16) CH2C(O)CH3,
(17) CH2CO2CH3,
(18) CH2S(O)2CH3,
(19) O-C1-3 alchil,
(20) OCF2H,
(21) OCF3,
(22) Cl,
(23) Br,
(24) F,
(25) CN,
(26) NO2,
(27) NH2,
(28) N(H)CH3,
(29) N(CH3)2,
(30) C(O)NH2,
(31) C(O)N(H)CH3,
(32) C(O)N(CH3)2,
(33) C(O)CH3,
(34) C(O)CF3,
(35) CO2CH3,
(36) S(O)2CH3 sau
(37) ciclopropil
şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea1.
O altă realizare a prezentei invenţii ("Realizarea 5") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1.
O altă realizare a prezentei invenţii ("Realizarea 6") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: R2 reprezintă CF3 şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea1.
O altă realizare a prezentei invenţii ("Realizarea 7") cuprinde compuşi cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care:
R2 independent reprezintă:
(1) H,
(2) C1-3 alchil,
(3) CF2H,
(4) CF3,
(5) CH2CF3,
(6) CF2CH3,
(7) CH2OH,
(8) CH2OCH3,
(9) CH2CN,
(10) CH2NH2,
(11) CH2N(H)CH3,
(12) CH2N(CH3)2,
(13) CH2C(O)NH2,
(14) CH2C(O)N(H)CH3,
(15) CH2C(O)N(CH3)2,
(16) CH2C(O)CH3,
(17) CH2CO2CH3,
(18) CH2S(O)2CH3,
(19) O-C1-3 alchil,
(20) OCF2H,
(21) OCF3,
(22) Cl,
(23) Br,
(24) F,
(25) CN,
(26) NO2,
(27) NH2,
(28) N(H)CH3,
(29) N(CH3)2,
(30) C(O)NH2,
(31) C(O)N(H)CH3,
(32) C(O)N(CH3)2,
(33) C(O)CH3,
(34) C(O)CF3,
(35) CO2CH3,
(36) S(O)2CH3 sau
(37) ciclopropil;
şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2 sau în Realizarea 3.
O altă realizare a prezentei invenţii ("Realizarea 8") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2 sau în Realizarea 3.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 9") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: R2 reprezintă CF3 şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2 sau în Realizarea 3.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 10") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: M reprezintă CH2 sau CH(CH3) şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1, Realizarea 4, Realizarea 5 sau Realizarea 6.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 11") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: M reprezintă CH2 sau CH(CH3) şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2, Realizarea 3, Realizarea 7, Realizarea 8 sau Realizarea 9.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 12") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: M reprezintă CH2 şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1, Realizarea 4, Realizarea 5 sau Realizarea 6.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 13") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: M reprezintă CH2 şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2, Realizarea 3, Realizarea 7, Realizarea 8 sau Realizarea 9.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 14") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: Z este selectat din grupa constând din:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
în care * reprezintă punctul de ataşament la M şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1, Realizarea 4, Realizarea 5, Realizarea 6, Realizarea 10 sau Realizarea 12.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 15") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: Z este selectat din grupa constând din:
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
în care * reprezintă punctul de ataşament la M şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2, Realizarea 3, Realizarea 7, Realizarea 8, Realizarea 9, Realizarea 11 sau Realizarea 13.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 16") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN; R3 reprezintă H; şi M reprezintă CH2 sau CH(CH3) şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1, Realizarea 4, Realizarea 5, Realizarea 6, Realizarea 10, Realizarea 12 sau Realizarea 14.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 17") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN; R3 reprezintă H; şi M reprezintă CH2 sau CH(CH3) şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2, Realizarea 3, Realizarea 7, Realizarea 8, Realizarea 9, Realizarea 11, Realizarea 13 sau Realizarea 15.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 18") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: Z este selectat din grupa constând din:
, , şi ;
în care * reprezintă punctul de ataşament la M şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1, Realizarea 4, Realizarea 5, Realizarea 6, Realizarea 10, Realizarea 12 sau Realizarea 16.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 19") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care: R4 şi R5 fiecare independent este selectat dintre:
(1) H,
(2) C1-6 alchil, C2-6 alchenil sau C2-6 alchinil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB,
(3) C1-6 haloalchil opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB,
(4) O-C1-6 alchil în care porţiunea alchil este opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB,
(5) O-C1-6 haloalchil, opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB,
(6) halogen,
(7) OH,
(8) CN
(9) C(O) RA,
(10) N(RA)RB,
(11) C(O)N(RA)RB,
(12) C(O)ORA,
(13) SRA,
(14) S(O)2RA,
(15) S(O)2N(RA)RB,
(16) C3-8 Cicloalchil,
(17) ArilB,
(18) HetB,
(19) -J- C3-8 cicloalchil,
(20) -J-ArilB şi
(21) -J-HetB;
şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1, Realizarea 4, Realizarea 5, Realizarea 6, Realizarea 10, Realizarea 12, Realizarea 14, Realizarea 16 sau Realizarea 18. Într-o altă realizare R4 reprezintă H, este prezent un R5 şi are semnificaţiile definite mai sus.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 20") cuprinde compuşii cu formula Ia sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care:
Z este selectat din grupa constând din:
, , şi ;
în care * reprezintă punctul de ataşament la M şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2, Realizarea 3, Realizarea 7, Realizarea 8, Realizarea 9, Realizarea 11, Realizarea 13 sau Realizarea 17.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 21") cuprinde compuşii cu formula I sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care:
R4 şi R5 fiecare independent este selectat dintre:
(1) H,
(2) C1-6 alchil, C2-6 alchenil sau C2-6 alchinil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB,
(3) C1-6 haloalchil opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB,
(4) O-C1-6 alchil în care porţiunea alchil este opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB,
(5) O-C1-6 haloalchil, opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB,
(6) halogen,
(7) OH,
(8) CN
(9) C(O) RA,
(10) N(RA)RB,
(11) C(O)N(RA)RB,
(12) C(O)ORA,
(13) SRA,
(14) S(O)2RA,
(15) S(O)2N(RA)RB,
(16) C3-8 cicloalchil,
(17) ArilB,
(18) HetB,
(19) -J- C3-8 cicloalchil,
(20) -J-ArilB şi
(21) -J-HetB;
şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 2, Realizarea 3, Realizarea 7, Realizarea 8, Realizarea 9, Realizarea 11, Realizarea 13, Realizarea 15, Realizarea 17 sau Realizarea 20.
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 22") cuprinde compuşii cu formula Ib sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora,
Ib
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, în care K1 şi K2 fiecare independent reprezintă F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN; R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN; şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 1 sau Realizarea 21. Această realizare a prezentei invenţii cuprinde compuşii cu formula Ib având semnificaţiile definite mai sus, în care R2 reprezintă CF3 şi R4 reprezintă H ("Realizarea 23").
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 24") cuprinde compuşii cu formula Ic sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora,
Ic
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: K1 şi K2 fiecare independent reprezintă F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN; R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN; şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea1 sau Realizarea 21. Această Realizare a prezentei invenţii cuprinde compuşii cu formula Ic, având semnificaţiile definite anterior, în care R2 reprezintă CF3 şi R4 reprezintă H (“Realizarea 25”).
O altă realizare a prezentei invenţii (“Realizarea 26") cuprinde compuşii cu formula Id sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora,
Id
în care: K1 şi K2 fiecare independent reprezintă F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN; R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN; şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea1 sau Realizarea 21. Această Realizare a prezentei invenţii cuprinde compuşii cu formula Id, având semnificaţiile definite anterior, în care R2 reprezintă CF3 şi R4 reprezintă H (“Realizarea 27”).
O altă realizare (“Realizarea 28”) cuprinde compuşii cu formula Ib, în care R5 este selectat din grupa constând din: (1) hidrogen, (2) halogen, (3) cian, (4) C1-4 alchil, (5) C1-4 haloalchil, (6) O-C1-4 alchil, (7) O-C1-4 haloalchil, (8) C1-4 alchil substituit cu hidroxi, (9) ) C1-4 haloalchil substituit cu hidroxi, (10) C4-6 cicloalchil, (11) C4-6 cicloalchil substituit cu 1 până la 3 grupe de halogen, (12) fenil sau fenoxi, (13) fenil sau fenoxi, fiecare substituit cu 1 până la 5 substituenţi independent selectaţi dintre halogen, CN, C1-4 alchil, C1-4 haloalchil, O-C1-4 alchil, O-C1-4 haloalchil, C1-4 alchil substituit cu hidroxi şi C1-4 haloalchil substituit cu hidroxi, (14) pirazolil, (15) 1-metilpirazolil, (16) piridil sau piridiloxi, (17) piridil sau piridiloxi, fiecare substituit cu 1 până la 4 substituenţi independent selectaţi dintre halogen, CN, C1-4 alchil, C1-4 haloalchil, O-C1-4 alchil, O-C1-4 haloalchil, C1-4 alchil substituit cu hidroxi şi C1-4 haloalchil substituit cu hidroxi, (18) triazolil, (19) S(O)2C1-4 alchil, (20) C(O)OC1-4 alchil, (21) C(O)C1-4 alchil, (22) C(O)NH2, (23) hidroxi şi (24) NH2 şi toate celelalte variabile au semnificaţiile definite în Realizarea 22 sau Realizarea 23.
Compuşii cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id de mai sus şi sărurile farmaceutic acceptabile ale acestora sunt inhibitori de transcriptază inversă a HIV. Compuşii sunt utili pentru inhibarea transcriptazei inverse a HIV şi pentru inhibarea replicării HIV în vitro şi în vivo. În particular, compuşii cu formula I inhibă funcţia de polimerază a transcriptazei inverse a HIV-1. Testarea compuşilor reprezentativi ai invenţiei, în testul prezentat în Exemplul 197 în continuare, ilustrează capacitatea compuşilor prezentei invenţii de a inhiba activitatea ADN polimerazei dependente de ARN a transcriptazei inverse a HIV-1. Compuşii reprezentativi din prezenta invenţie (a se vedea, de exemplu, compuşii din exemplele 1 până la 195), de asemenea, sunt activi împotriva formelor de HIV rezistente la medicamente (de exemplu, tulpinilor mutante de HIV-1, în care transcriptaza inversă are o mutaţie la lizină 103 → asparagină (K103N) şi/sau tirozină 181 → cisteină (Y181C)).
O altă Realizare a prezentei invenţii ("Realizarea 29") reprezintă un compus cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, având semnificaţiile definite iniţial sau definite în oricare din Realizările, aspectele, clasele, subclasele sau caracteristicile, în care compusul sau sarea acestuia este într-o formă substanţial pură. Aşa cum se utilizează în prezentul context "substanţial pură" se înţelege în mod adecvat cel puţin aproximativ 60% din greutate, de obicei cel puţin aproximativ 70% din greutate, de preferinţă cel puţin aproximativ 80 % din greutate, mai preferabile fiind cel puţin aproximativ 90% din greutate (de exemplu, de la aproximativ 90% până la aproximativ 99% din greutate), chiar mai preferabile fiind cel puţin aproximativ 95% din greutate (de exemplu, de la aproximativ 95% din greutate până la aproximativ 99% din greutate sau de la aproximativ 98% din greutate până la 99% din greutate) şi cele mai preferabile fiind cel puţin aproximativ 99% din greutate dintr-un produs care conţine compusul cu formula I sau de o sare a acestuia (de exemplu, produsul fiind izolat dintr-un amestec de reacţie cu formare de compus sau sare) constând din compus sau sare. Nivelul de puritate al compuşilor şi sărurilor poate fi determinat utilizând o metodă standard de analiză, cum ar fi cromatografia în strat subţire, electroforeză pe gel, cromatografia lichidă de înaltă performanţă şi/sau spectrometria de masă. În cazul, în care este folosită mai mult de o metodă de analiză şi metodele furnizează experimental diferenţe semnificative de nivele de puritate determinate, atunci prevalează metoda care oferă cel mai înalt nivel de puritate. Un compus sau o sare cu puritate de 100% este unul sau una care nu conţine impurităţi detectabile determinate printr-o metodă standard de analiză. În ceea ce priveşte un compus, conform prezentei invenţii, care are unul sau mai mulţi centri asimetrici şi poate apare sub formă de amestecuri de stereoizomeri, un compus substanţial pur poate fi fie un amestec pur de stereoizomeri sau un diastereomer sau enantiomer solitar substanţial pur.
Prezenta invenţie de asemenea se mai referă la promedicamente ale compuşilor cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id. Termenul "promedicament" se referă la un derivat al compusului cu formulele menţionate anterior sau la o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, care este convertită în vivo într-un fragment activ. Promedicamentele compuşilor cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id pot manifesta solubilitate, absorbţie şi/sau lipofilicitate îmbunătăţită, comparativ cu compuşii per se, prin aceasta rezultând cu o creştere a biodisponibilităţii şi eficacităţii. Conversia în vivo a promedicamentului poate fi rezultatul unei reacţii chimice catalizate de enzimă, unei reacţii chimice metabolice şi/sau unei reacţii chimice spontane (de exemplu, solvolizei). Atunci când compusul conţine, de exemplu, un grup hidroxi, promedicamentul poate fi un derivat al grupei hidroxi, cum ar fi un ester (-OC(O)R), un ester carbonat (-OC(O)OR), un ester fosfat (-O-P(=O)(OH)2) sau un eter (-OR). Alte exemple includ următoarele: în cazul, în care compusul cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id conţine o grupă de acid carboxilic, promedicamentul poate fi un ester sau o amidă şi în cazul, în care compusul cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id conţine o grupă amino primară sau un alt azot potrivit, care poate fi derivat, promedicamentul poate fi o amidă, carbamat, uree, imină sau o bază Mannich. Metodele uzuale de selecţie şi preparare a derivaţilor promedicamentelor potrivite sunt descrise în literatura de specialitate [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pp.1234-1241; C. S. Larsen and J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" in: Textbook of Drug Design şi Discovery, 3rd edition, edited by C. S. Larsen, 2002, pp. 410-458;
Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp. 461-458].
Alte realizări ale prezentei invenţii include următoarele:
(a) O compoziţie farmaceutică cu conţinut de o cantitate eficientă de compus cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id, având semnificaţiile definite anterior sau un promedicament sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora şi un purtător farmaceutic acceptabil.
(b) O compoziţie farmaceutică care conţine produsul preparat prin combinarea (de exemplu, amestecarea) unei cantităţi eficiente de compus cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id, având semnificaţiile definite anterior sau un promedicament sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora şi un purtător farmaceutic acceptabil.
(c) Compoziţie farmaceutică, conform (a) sau (b), care conţine în continuare o cantitate eficientă de un agent anti-HIV selectat din grupa constând din agenţi antivirali HIV, imunomodulatori şi agenţi antiinfecţioşi.
(d) Compoziţie farmaceutică, conform (c), în care agentul anti-HIV este un agent antiviral selectat din grupa constând din: inhibitori de protează HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
(e) O combinaţie care conţine (i) un compus cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id, având semnificaţiile definite anterior, sau un promedicament sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora şi (ii) un agent anti-HIV selectat din grupa constând din agenţi antivirali HIV, imunomodulatori şi agenţi antiinfecţioşi; în care compusul şi agentul anti-HIV fiecare sunt într-o cantitate care face combinaţia eficientă pentru inhibarea transcriptazei inverse a HIV, pentru tratamentul sau profilaxia unei infecţii cu HIV, sau pentru tratamentul, profilaxia sau întârzierea debutului sau progresării SIDA..
(f) Combinaţie, conform (e), în care agentul anti-HIV este un agent antiviral selectat din grupa constând din: inhibitori de protează HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
(g) Metodă de inhibare a transcriptazei inverse HIV la un subiect, care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id sau de promedicament sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
(h) Metodă de profilaxie sau tratament al infecţiei cu HIV (de exemplu, HIV-1) la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id sau de promedicament sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
(i) Metodă, conform (h), în care compusul cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id se administrează în combinaţie cu o cantitate eficientă de cel puţin un agent antiviral HIV selectat din grupa constând din: inhibitori de protează HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
(j) Metodă de profilaxie, tratament sau de întârziere a debutului sau progresiei SIDA la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id sau de un promedicament sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
(k) Metodă, conform (j), în care compusul se administrează în combinaţie cu o cantitate eficientă de cel puţin un alt agent antiviral HIV selectat din grupa constând din: inhibitori de protează HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
(l) Metodă de inhibare a transcriptazei inverse a HIV la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a compoziţiei farmaceutice, conform (a), (b), (c) sau (d) sau unei combinaţii, conform (e) sau (f).
(m) Metodă de profilaxie sau tratament al infecţiei cu HIV (de exemplu, HIV-1) la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a compoziţiei farmaceutice, conform (a), (b), (c) sau (d) sau a combinaţiei, conform (e) sau (f).
(n) Metodă de profilaxie, tratament sau întârziere a debutului sau progresiei SIDA la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a compoziţiei farmaceutice, conform (a), (b), (c) sau (d) sau a combinaţiei, conform (e) sau (f).
Prezenta invenţie, de asemenea, include compusul cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id sau un promedicament sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, (i) pentru uz în, (ii) pentru uz ca medicament pentru sau (iii) pentru uz în prepararea unui medicament pentru: (a) terapie (de exemplu, a corpului uman), (b) medicină, (c) inhibarea transcriptazei inverse a HIV, (d) tratamentul sau profilaxia infecţiei cu HIV sau (e) tratamentul, profilaxia sau întârzierea debutului sau progresiei SIDA. În aceste utilizări compuşii prezentei invenţii pot fi opţional utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi anti-HIV selectaţi dintre agenţii antivirali HIV, agenţii antiinfecţioşi şi imunomodulatori.
Adiţional realizările prezentei invenţii includ compoziţii farmaceutice, combinaţii şi setul de metode prevăzut în (a)-(n) anterior şi utilizările de la (i) (a)-(e) până la (iii) (a)-(e), prevăzute în paragraful precedent, în care compusul prezentei invenţii, folosit în aceasta, este un compus din una dintre variantele de realizare, aspectele, clasele, subclasele sau manifestările descrise mai sus. În toate aceste exemple de realizare, compusul poate fi utilizat opţional sub forma unui promedicament sau sării farmaceutic acceptabile.
Variantele adiţionale ale prezentei invenţii includ fiecare dintre compoziţiile, combinaţiile farmaceutice, metodele şi utilizările prevăzute în paragrafele precedente, în care compusul prezentei invenţii sau sarea sa, utilizată în aceasta, sunt substanţial pure. Referitor la o compoziţie farmaceutică cu conţinut de un compus cu formula I sau de un promedicament sau de sare şi un purtător farmaceutic acceptabil şi opţional unul sau mai mulţi excipienţi, se înţelege că termenul "substanţial pur" se referă la un compus cu formula I, formula Ia, formula Ib, formula Ic sau formula Id sau un promedicament sau la o sare ca atare.
Toate aceste variante suplimentare ale prezentei invenţii includ compoziţiile farmaceutice, combinaţiile şi metodele prezentate în (a) - (n) anterior şi utilizările (i) (a) - (e) până la (iii) (a) - (e) prezentate anterior, în care HIV de interes este HIV-1. Astfel, de exemplu, în compoziţia farmaceutică (d), compusul cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id este folosit într-o cantitate eficientă împotriva HIV-1 şi agentul anti-HIV este un agent antiviral HIV-1 selectat din grupa constând din inhibitori ai proteazei HIV-1, inhibitori ai transcriptazei inverse a HIV-1, inhibitori ai integrazei HIV-1, inhibitori de fuziune a HIV-1 şi inhibitori de intrare HIV-1.
Cum se utilizează în prezentul context termenul “alchil” se referă la un radical de hidrocarbură alifatică cu catenă liniară sau ramificată monovalentă având un număr de atomi de carbon în intervalul specificat. Aşa, de exemplu, “C1-6 alchil” (sau “C1-C6 alchil”) se referă oricare din izomerii hexil alchil şi pentil alchil, cum ar fi n-, izo-, sec- şi t-butil, n- şi izo- propil, etil şi metil. Un alt exemplu, “C1-4 alchil” se referă la n-, izo-, sec- şi t-butil, n- şi izopropil, etil şi metil.
Termenul “alchenil” se referă la un radical de hidrocarbură alifatică cu catenă liniară sau ramificată monovalentă conţinând o legătură dublă carbon-carbon şi având un număr de atomi de carbon în intervalul specificat. Aşa, de exemplu, “C2-6 alchenil” (sau “C2-C6 alchenil”) se referă la toţi izomerii hexenil şi pentenil, cum ar fi 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, izobutenil, 1-propenil, 2-propenil şi etenil (sau vinil). O clasă de alchenili de interes privind invenţia sunt alchenilii cu formula -CH=CH-(CH2)1-3CH3.
Termenul “alchinil” se referă la un radical de hidrocarbură alifatică cu catenă liniară sau ramificată monovalentă conţinând o legătură triplă carbon-carbon şi având un număr de atomi de carbon în intervalul specificat. Aşa, de exemplu, “C2-6 alchinil” (sau “C2-C6 alchinil”) se referă la toţi izomerii hexenil şi pentenil, cum ar fi 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-propinil, 2-propinil şi etinil
Termenul "alchilen" se referă la orice radical de hidrocarbură alifatică cu catenă liniară sau ramificată bivalentă având numărul de atomi de carbon în intervalul specificat. Aşa, de exemplu, "-C1-6 alchilen-" se referă la oricare alchilenă C1 până la C6 liniară sau ramificată şi "-C1-4 alchilen-" se referă la oricare alchilenă C1 până la C4 liniară sau ramificată. O clasă de alchilene de interes privind invenţia sunt -(CH2)1-6- şi sub-clasele de interes particular includ -(CH2)1-4-, -(CH2)2-4-, -(CH2)1-3-, -(CH2)2-3-, -(CH2)1-2- şi -CH2-. Altă subclasă de interes sunt alchilenele selectate din grupa constând din -CH2-, -CH(CH3)- şi -C(CH3)2-.
Termenul "cicloalchil" se referă la oricare inel monociclic de un alcan având numărul de atomi de carbon în intervalul specificat. Aşa, de exemplu, “C3-8 cicloalchil” (sau “C3-C8 cicloalchil”) se referă la ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil şi ciclooctil.
Termenul "cicloalchenil" se referă la oricare inel monociclic de o alchenă având numărul de atomi de carbon în intervalul specificat. Aşa, de exemplu, “C5-8 cicloalchenil” (sau “C5-C8 cicloalchenil”) se referă la ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil şi ciclooctenil.
Termenul "halogen" (sau “halo”) se referă la fluor, clor, brom şi iod.
Termenul "haloalchil" se referă la o grupă alchil cu semnificaţia definită anterior, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen poate fi înlocuit cu un halogen (de exemplu, F, Cl, Br şi/sau I). Aşa, de exemplu, “C1-6 haloalchil” (sau “C1-C6 haloalchil”) se referă la o grupă alchil C1 până la C6 liniară sau ramificată având semnificaţia definită anterior cu unul sau mai mulţi substituenţi halogen. Termenul "fluoralchil" are o semnificaţie similar, cu excepţia că substituenţii halogen sunt limitaţi la fluor. Fluoralchilii potriviţi includ seriile (CH2)0-4CF3 (adică, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 3,3,3-trifluor-n-propil, etc.). Un fluoralchil de interes special este CF3.
Termenul "C(O)" se referă la carbonil. Termenii "S(O)2" şi "SO2" fiecare se referă la sulfonil. Termenul "S(O)" se referă la sulfinil.
Asteriscul ("*") la sfârşitul unei legături deschise într-o grupă chimică denotă punctul de ataşare al grupei la restul compusului.
Termenul "Aril" se referă la (i) fenil, (ii) sisteme de inel carbociclic fuzionat, biciclic cu 9 sau 10 membri, în care cel puţin un inel este aromatic şi (iii) sisteme de inel carbociclic fuzionat, triciclic cu 11 până la 14 membri, în care cel puţin un inel este aromatic. arili potriviţi includ, de exemplu, fenil, naftil, tetrahidronaftil (tetralinil), indenil, antracenil şi fluorenil. O clasă de aril de interes privind invenţia sunt fenil şi naftil. Un Aril de interes particular este fenil.
Termenul "heteroaril" se referă la (i) un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri conţinând 1 până la 4 heteroatomi independent selectaţi dintre N, O şi S, în care fiecare N este opţional în formă de un oxid, (ii) un sistem de inel fuzionat biciclic cu 9 sau 10 membri, în care sistemul de inel fuzionat (ii) conţine 1 până la 6 heteroatomi independent selectaţi dintre N, O şi S, în care fiecare inel în sistemul de inel fuzionat conţine zero, unul sau mai mult decât un heteroatom, cel puţin un inel este aromatic, fiecare N este opţional în formă de un oxid şi fiecare S în inelul, care este nearomatic, reprezintă opţional S(O) sau S(O)2. Inelele heteroaromatice cu 5 şi 6 membri potrivite includ, de exemplu, piridil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tienil, furanil, imidazolil, pirazolil, triazolil triazolil (cum ar fi, 1,2,3-triazolil sau 1,2,4-triazolil), tetrazolil, oxazolil, izooxazolil, oxadiazolil (cum ar fi, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (furazanil) sau 1,3,4-izomer), oxatriazolil, tiazolil, izotiazolil şi tiadiazolil. Sistemele de inel fuzionat, heterociclic cu 9 şi 10 membri potrivite includ, de exemplu, benzofuranil, indolil, indazolil, naftiridinil, izobenzofuranil, benzopiperidinil, benzizoxazolil, benzoxazolil, cromenil, cuinolinil, izocuinolinil, cinolinil, cuinazolinil, tetrahidrocuinolinil, tetrahidroizocuinolinil, izoindolil, benzodioxolil (de exemplu, benzo-1,3-dioxolil: ), benzopiperidinil, benzizoxazolil, benzoxazolil, cromanil, izocromanil, benzotienil, benzofuranil, imidazo[1,2-a]piridinil, benzotriazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indazolil, indolinil, izoindolinil, cuinoxalinil, cuinazolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil şi 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioxinil (cum ar fi, ).
Exemplele de inele heterociclice saturate cu 4 până la 7 membri în cadrul scopului prezentei invenţii includ, de exemplu, azetidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirazolidinil, hexahidropirimidinil, tiazinanil, tiazepanil, azepanil, diazepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil şi dioxanil. Exemplele de inele heterociclice nearomatice, nesaturate cu 4 până la 7 membri în cadrul scopului prezentei invenţii includ inele heterociclice mono-nesaturate corespunzătoare inelelor heterociclice saturate menţionate anterior, în care o singură legătură este înlocuită cu o legătură dublă (de exemplu, o singură legătură carbon-carbon este înlocuită cu o legătură dublă carbon-carbon).
Se înţelege că inelele specifice şi sistemele ciclice potrivite pentru utilizare în prezenta invenţie nu sunt limitate la cele enumerate anterior. Aceste inele şi sisteme ciclice sunt doar reprezentative.
Dacă nu se specifică în mod expres altceva într-un anumit context, oricare dintre diferitele inele ciclice şi sisteme ciclice descrise aici pot fi ataşate la restul compusului la orice atom din ciclu (adică, orice atom de carbon sau orice heteroatom) cu condiţia, ca ataşarea este permisă chimic şi rezultă un compus stabil.
Dacă nu se specifică în mod expres altceva, sunt incluse toate intervalele menţionate aici. De exemplu, un ciclu heteroaromatic descris ca conţinând de la "1 până la 4 heteroatomi" înseamnă că inelul poate conţine 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi. De asemenea, este de înţeles că orice interval menţionat aici include în scopul său toate sub-intervalele din cadrul acestui interval. Astfel, de exemplu, un inel heterociclic descris ca conţinând "1 până la 4 heteroatomi" presupune să includă şi aspecte ale acestora, inele heterociclice care conţin 2 până la 4 heteroatomi, 3 sau 4 heteroatomi, 1 până la 3 heteroatomi, 2 sau 3 heteroatomi, 1 sau 2 heteroatomi, 1 heteroatom, 2 heteroatomi, 3 heteroatomi şi 4 heteroatomi. Drept un alt exemplu, o grupă Aril sau heteroaril descrisă ca opţional substituită cu "1 până la 6 substituenţi" presupune să includă şi aspecte ale acestora, un Aril sau heteroaril substituit cu 1 până la 6 substituenţi, 2 până la 6 substituenţi, 3 până la 6 substituenţi, 4 până la 6 substituenţi, 5 până la 6 substituenţi, 6 substituenţi, 1 până la 5 substituenţi, 2 până la 5 substituenţi, 3 până la 5 substituenţi, 4 până la 5 substituenţi, 5 substituenţi 1 până la 4 substituenţi, 2 până la 4 substituenţi, 3 până la 4 substituenţi, 4 substituenţi, 1 până la 3 substituenţi, 2 până la 3 substituenţi, 3 substituenţi, 1 până la 2 substituenţi, 2 substituenţi şi 1 substituent.
Când orice variabilă (de exemplu, RA sau RB) apare mai mult de o dată în orice constituent sau în formula I sau în oricare altă formulă, ilustrând şi descriind compuşii prezentei invenţii, definiţia lor la fiecare apariţie este independentă de definiţia lor la fiecare altă apariţie. De asemenea, sunt permise combinaţii de substituenţi şi/sau variabile numai dacă astfel de combinaţii rezultă cu compuşi stabili.
Dacă nu se specifică în mod expres altceva, substituţia cu un substituent anume este permisă pe orice atom într-un inel (de exemplu, cicloalchil, Aril şi heteroaril) cu condiţia că o asemenea substituţie de inel este permisă chimic şi are drept rezultat un compus stabil.
Aşa cum ar fi recunoscut de un specialist în domeniu, unii dintre compuşii prezentei invenţii pot exista ca tautomeri. Toate formele tautomerice ale acestor compuşi, fie izolate individual sau în amestecuri, sunt în domeniul de aplicare al prezentei invenţii. De exemplu, în cazurile în care un substituent oxo (=O) este permis pe un inel heteroaromatic şi tautomerismul ceto-enol este posibil, se înţelege că puterea substituentului de fapt poate fi prezentă, în tot sau în parte, în formă hidroxi.
Un compus "stabil" este un compus care poate fi preparat şi izolat şi ale cărui structură şi proprietăţi rămân sau pot fi menţinute în esenţă neschimbate pentru o perioadă de timp suficientă pentru a permite utilizarea compusului în scopurile descrise aici (de exemplu, terapeutice sau administrarea profilactică la un subiect). Compuşii prezentei invenţii sunt limitaţi la compuşi stabili reprezentaţi de formula II, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id.
Drept rezultat al selecţiei substituenţilor şi modelelor de substituenţi, anumiţi compuşi ai prezentei invenţii pot avea centre asimetrice şi pot apărea ca amestecuri de stereoizomeri sau ca diastereomeri individuali sau enantiomeri. Toate formele izomere ale acestor compuşi, fie individuale sau în amestecuri, se includ în domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
Atomii dintr-un compus cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id pot manifesta o răspândire izotopică naturală, sau unul sau mai mulţi atomi pot fi îmbogăţiţi artificial cu un anumit izotop având acelaşi număr atomic, dar o masă atomică sau număr de masă diferit de numărul de masă sau de masa atomică găsită în general în natură. Prezenta invenţie se înţelege, că include toate variaţiile izotopice potrivite ale compuşilor cu formula generică I. De exemplu, diferite forme izotopice de hidrogen (H) includ protiu (1H) şi deuteriu (2H). Protiu este izotopul de hidrogen predominant găsit în natură. Îmbogăţirea cu deuteriu poate prezenta anumite avantaje terapeutice, cum ar fi creşterea în vivo a perioadei de înjumătăţire sau reducerea cerinţelor de dozare, sau poate asigura un compus util ca un standard pentru caracterizarea probelor biologice. Compuşii îmbogăţiţi izotopic cu formula generică I pot fi preparaţi fără experimentare prin tehnici uzuale bine cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin metode similare celor descrise aici în Scheme şi Exemple, utilizând reagenţi şi/sau compuşi intermediari îmbogăţiţi izotopic.
Compuşii pot fi administraţi sub formă de săruri farmaceutic acceptabile. Termenul "sare farmaceutic acceptabilă" se referă la o sare care posedă eficienţa compusului de bază şi care nu este biologic sau altfel indezirabilă (de exemplu, nu este nici toxică nici într-un alt mod nocivă pentru primitorul acesteia). Sărurile adecvate includ săruri de adiţie acide care pot, de exemplu, să fie formate prin amestecarea unei soluţii de compus din prezenta invenţie cu o soluţie a unui acid farmaceutic acceptabil, cum ar fi acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul acetic sau acidul benzoic. Când compuşii folosiţi în prezenta invenţie au un fragment acid (de exemplu, COOH sau o grupă fenolică), sărurile farmaceutic acceptabile adecvate ale acestora pot include săruri de metale alcaline (de exemplu, săruri de sodiu sau de potasiu), săruri de metale alcalino-pământoase (de exemplu, săruri de calciu sau de magneziu) şi săruri formate cu liganzi organici adecvaţi, cum ar fi săruri cuaternare de amoniu. De asemenea, în cazul prezenţei unui acid (COOH) sau unei grupe alcool, pot fi utilizaţi esterii farmaceutic acceptabili pentru a modifica solubilitatea sau caracteristicile de hidroliză ale compusului.
Termenul "administrare" şi variante ale acesteia (de exemplu, "administrarea" unui compus) cu referire la un compus cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id înseamnă furnizarea compusului sau a unui promedicament al compusului la un individ care necesită tratament sau profilaxie. Când un compus sau un promedicament al acestuia este furnizat în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi (de exemplu, agenţi antivirali utili pentru tratarea sau profilaxia infecţiei cu HIV sau SIDA), "administrare" şi variantele acesteia sunt fiecare înţelese ca incluzând furnizarea de compus sau de promedicament şi de alţi agenţi în acelaşi timp sau în momente diferite. Când agenţii unei combinaţii sunt administraţi în acelaşi timp, ei pot fi administraţi împreună într-o singură compoziţie sau pot fi administraţi separat.
Aşa cum este utilizat în prezentul context, termenul "compoziţie" presupune să cuprindă un produs care conţine ingredientele specificate, precum şi orice produs care rezultă din combinarea ingredientelor specificate.
Ingredientele potrivite pentru includerea într-o compoziţie farmaceutică sunt ingredientele farmaceutic acceptabile, ceea ce înseamnă că ingredientele trebuie să fie compatibile între ele şi să nu fie nocive pentru persoana care le primeşte.
Termenul "subiect", aşa cum este utilizat în prezentul context, se referă la un animal, de preferinţă la un mamifer, mai preferabil fiind un om, care poate fi obiect al tratamentului, observaţiei sau experimentului.
Termenul "cantitate eficientă", aşa cum este utilizat în prezentul context, înseamnă acea cantitate de compus activ sau de agent farmaceutic care provoacă un răspuns biologic sau medical într-un ţesut, sistem, la un animal sau la o fiinţă umană, care este urmărit de un cercetător, veterinar, medic sau alt clinician. Într-o variantă de realizare, cantitatea eficientă este o "cantitate terapeutic eficientă" pentru atenuarea simptomelor bolii sau afecţiunii tratate. Într-o altă variantă de realizare, cantitatea eficientă este o "cantitate profilactic eficientă" pentru profilaxia simptomelor bolii sau afecţiunii, care este prevenită. Termenul include, de asemenea, în prezentul context cantitatea de compus activ suficientă pentru a inhiba transcriptaza inversă a HIV (de tip sălbatic şi/sau tulpinilor mutante ale acestora) şi provoca prin aceasta răspunsul aşteptat (adică, o "cantitate eficientă de inhibare"). Atunci când compusul activ (adică ingredientul activ) este administrat sub formă de sare, referinţele la cantitatea de ingredient activ sunt la forma liberă (adică, forma care nu este sare) a compusului.
În metoda, conform prezentei invenţii, (de exemplu, inhibarea transcriptazei inverse a HIV, tratamentul sau profilaxia infecţiei cu HIV sau tratamentul, profilaxia, sau întârzierea debutului sau progresării SIDA) compuşii cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id opţional sub formă de săruri sau de un promedicament, pot fi administraţi prin orice mijloace care produc contactul agentului activ cu locul de acţiune a agentului. Ei pot fi administraţi prin orice mijloace uzuale disponibile pentru utilizare în combinaţie cu produse farmaceutice, fie ca agenţi terapeutici individuali sau într-o combinaţie de agenţi terapeutici. Aceştia pot fi administraţi solitar, dar, de obicei, sunt administraţi cu un purtător farmaceutic selectat în funcţie de calea de administrare selectată şi practica farmaceutică standard. Compuşii, conform invenţiei, pot, de exemplu, fi administraţi oral, parenteral (inclusiv în injecţii subcutanate, intravenoase, intramusculare, intrasternale sau prin tehnici de infuzie), prin spray de inhalare, sau rectal, sub forma unei doze unitare de dozare a unei compoziţii farmaceutice conţinând o cantitate eficientă de compus şi purtători, adjuvanţi şi vehicule uzuale farmaceutic acceptabile netoxice. Preparatele lichide potrivite pentru administrare orală (de exemplu, suspensii, siropuri, elixiruri, etc.) pot fi preparate prin metode cunoscute în domeniu şi pot folosi oricare dintre mediile uzuale, cum ar fi apă, glicoli, uleiuri, alcooli, etc. Preparatele solide potrivite pentru administrare orală (de exemplu, pulberi, pilule, capsule şi tablete) pot fi preparate prin metode cunoscute în domeniu şi pot folosi excipienţi solizi, cum ar fi amidonuri, zaharurile, caolină, lubrifianţi, lianţi, agenţi de dezintegrare, etc. Compoziţiile parenterale pot fi preparate prin metode cunoscute în domeniu şi de obicei folosesc apă sterilă ca purtător şi opţional alte ingrediente, cum ar fi care contribuie la solubilitate. Soluţiile injectabile pot fi preparate prin metode cunoscute în domeniu, în care purtătorul conţine o soluţie salină, soluţie de glucoză sau o soluţie care conţine un amestec de soluţie salină şi glucoză. O altă descriere a metodelor potrivite pentru prepararea compoziţiilor farmaceutice utilizate în prezenta invenţie şi a ingredientelor adecvate pentru utilizare în compoziţiile respective sunt prezentate în literatura de specialitate [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990; Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005].
Formulările compuşilor cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id, care rezultă cu suprasaturarea medicamentului şi/sau dizolvarea rapidă, pot fi utilizate pentru a facilita absorbţia orală a medicamentului. Abordări de formulare pentru a cauza suprasaturare medicamentoasă şi/sau dizolvare rapidă includ, dar nefiind exhaustive, sisteme de nanoparticule, sisteme amorfe, soluţii solide, dispersii solide şi sisteme de lipide. Astfel de abordări şi tehnici de formulare pentru prepararea acestora sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, dispersiile solide pot fi preparate folosind excipienţi şi metode descrise în lucrări de sinteză [24]. Sistemele de nanoparticule bazate atât pe uzură, cât şi sinteza direct, de asemenea au fost descrise în literatura de specialitate [F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644 (2007)].
Compuşii cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id pot fi administraţi oral într-o doză de 0,001 până la 1000 mg/kg greutate corporală de mamifer (de exemplu, fiinţă umană) pe zi într-o singură doză sau în doze divizate. Un interval de dozare constituie 0,01 până la 500 mg/kg greutate corporală pe zi oral într-o doză unică sau în doze divizate. Un alt interval de dozare este de la 0,1 până la 100 mg/kg greutate corporală pe zi oral în doze unice sau divizate. Pentru administrare orală compoziţiile pot fi furnizate sub formă de tablete sau capsule, care conţin 1.0 până la 500 miligrame de ingredient activ, în special 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 şi 500 miligrame de ingredient activ pentru ajustarea simptomatică a dozei la pacientul care trebuie tratat. Nivelul specific de doză şi frecvenţa dozării pentru orice pacient individual pot varia şi vor depinde de o diversitate de factori, incluzând activitatea compusului specific folosit, stabilitatea metabolică şi durata de acţiune a acelui compus, vârsta, greutatea corporală, starea de sănătate generală, sexul, dietă, modul şi timpul de administrare, viteza de excreţie, combinaţia de medicamente, severitatea stării individuale şi terapia anterioară administrată de persoană. Compuşii, conform invenţiei, pot fi administraţi ca o doză unică, o data pe zi sau mai rar.
Cum s-a menţionat anterior, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea unui compus cu formula I, formula la, formula Ib, formula Ic sau formula Id cu unul sau mai mulţi agenţi anti-HIV. Un "agent anti-HIV" este orice agent, care este direct sau indirect eficace în inhibarea transcriptazei inverse a HIV sau altei enzime necesare pentru replicarea sau infecţia cu HIV, în tratamentul sau profilaxia infecţiei cu HIV şi/sau în tratamentul, profilaxia sau întârzierea debutului sau progresării SIDA. Se înţelege, că un agent anti-HIV este eficient în tratarea, prevenirea sau întârzierea instalării sau progresiei infecţiei cu HIV sau SIDA şi/sau a bolilor sau afecţiunilor care rezultă din acesta sau asociate cu acestea. De exemplu, compuşii acestei invenţii pot fi administraţi în mod eficient fie în perioade de preexpunere şi/sau de postexpunere, în combinaţie cu cantităţi eficiente de unul sau mai mulţi agenţi anti-HIV selectaţi dintre agenţii antivirali HIV, imunomodulatori, agenţii antiinfecţioşi sau vaccinurile utile pentru tratarea infecţiei cu HIV sau SIDA. Preparatele antivirale HIV potrivite pentru utilizare în combinaţie cu compuşii prezentei invenţii includ, de exemplu, cele enumerate în tabelul A în continuare:
Tabelul A. Agenţi antivirali pentru tratarea infecţiei cu HIV sau SIDA
Denumirea Tipul abacavir, ABC, Ziagen® nRTI abacavir +lamivudină, Epzicom® nRTI abacavir + lamivudină + zidovudină, Trizivir® nRTI amprenavir, Agenerase® PI atazanavir, Reyataz® PI AZT, zidovudină, azidotimidină, Retrovir® nRTI Capravirină nnRTI darunavir, Prezista® PI ddC, zalcitabină, dideoxicitidină, Hivid® nRTI ddI, didanosină, dideoxiinozină, Videx® nRTI ddI (acoperite enteric), Videx EC® nRTI delavirdină, DLV, Rescriptor® nnRTI efavirenz, EFV, Sustiva®, Stocrin® nnRTI efavirenz + emtricitabină + tenofovir DF, Atripla® nnRTI + nRTI EFdA (4'-etinil-2-fluor-2'-deoxiadenozină) nRTI emtricitabină, FTC, Emtriva® nRTI emtricitabină + tenofovir DF, Truvada® nRTI emvirină, Coactinon® nnRTI enfuvirtid, Fuzeon® FI Didanozină acoperită enteric, Videx EC® nRTI etravirină, TMC-125 nnRTI fosamprenavir calciu, Lexiva® PI indinavir, Crixivan® PI lamivudină, 3TC, Epivir® nRTI lamivudină + zidovudină, Combivir® nRTI Lopinavir PI lopinavir + ritonavir, Kaletra® PI maraviroc, Selzentry® EI nelfinavir, Viracept® PI nevirapin, NVP, Viramune® nnRTI PPL-100 (de asemenea cunoscut ca PL-462) (Ambrilia) PI raltegravir, MK-0518, Isentress™ InI ritonavir, Norvir® PI sacuinavir, Invirase®, Fortovase® PI stavudină, d4T,didehidrodeoxitimidină, Zerit® nRTI tenofovir DF (DF = dizoproxi fumarat), TDF, Viread® nRTI Tenofovir, hexadeciloxipropil (CMX-157) nRTI tipranavir, Aptivus® PI
EI = inhibitor de intrare; FI = inhibitor de fuziune; InI = inhibitor de integrază; PI = inhibitor de protează; nRTI = inhibitor de transcriptază inversă nucleozidică; nnRTI = inhibitor de transcriptază inversă nenucleozidică. Unele dintre medicamentele enumerate în tabel sunt utilizate într-o formă de sare, de exemplu, sulfat de abacavir, mesilat de delavirdină, sulfat de indinavir, sulfat de atazanavir, mesilat de nelfinavir, mesilat de sacuinavir.
Se înţelege că scopul combinaţiilor compuşilor prezentei invenţii cu agenţi anti-HIV nu se limitează la agenţii antivirali HIV enumeraţi în tabelul A, dar include în principiu orice combinaţie cu orice compoziţie farmaceutică utilă pentru tratamentul sau profilaxia SIDA. Agenţii antivirali HIV şi alţi agenţi vor fi de regulă folosiţi în aceste combinaţii în intervalele şi regimurile de doză ale acestora uzuale examinate în literatura de specialitate, incluzând, de exemplu, dozele descrise în ediţia Physicians' Desk Reference [Physicians' Desk Reference, 63rd edition (2009)] şi ediţiile ulterioare. Intervalele de dozare pentru un compus al invenţiei în aceste combinaţii pot fi aceleaşi cu cele menţionate mai sus.
Compuşii prezentei invenţii sunt de asemenea utili în prepararea şi executarea testelor de screening pentru compuşii antivirali. De exemplu, compuşii prezentei invenţii sunt utili pentru izolarea mutanţilor enzimei, care sunt excelente instrumente de screening pentru compuşii antivirali mai puternici. Mai mult decât atât, compuşii prezentei invenţii sunt utili pentru stabilirea sau determinarea locului de legare a altor agenţi antivirali la transcriptaza inversă a HIV, de exemplu, prin inhibare competitivă.
Compuşii prezentei invenţii pot fi preparaţi prin metode bine cunoscute în domeniul chimiei organice. [J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 6th Edition, John Wiley and Sons]. În timpul secvenţelor sintetice poate fi necesar şi/sau dezirabil să se protejeze grupele reactive sau sensibile pe oricare dintre moleculele implicate. Aceasta se realizează cu grupe de protecţie uzuale, cum ar fi cele descrise în literatura de specialitate [T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 4th Edition, John Wiley and Sons]. Grupele de protecţie sunt îndepărtate în mod opţional într-o etapă folosind metode convenabile ulterioare bine cunoscute în domeniu.
Compuşii prezentei invenţii pot fi preparaţi cu uşurinţă conform următoarelor Schema de reacţie şi exemplele sau modificările acestora, utilizând materii prime, reagenţi uşor disponibili şi metode de sinteză uzuale. În aceste reacţii, de asemenea, este posibilă utilizarea variantelor, care sunt înseşi cunoscute celor cu pregătire obişnuită în domeniu, dar nu sunt menţionate mai detaliat. Mai mult decât atât, pentru un specialist în domeniu vor fi evidente şi alte metode de preparare a compuşilor, conform prezentei invenţii, din următoarele Schema de reacţie şi exemple. Dacă nu se indică altfel, toate variabilele au semnificaţiile definite anterior.
Schema I prezintă o metodă de preparare a compuşilor cu formula I, în care o pirimidinonă substituită I-1 este halogenată pentru a rezulta I-2, în care J reprezintă un halogen, de obicei brom sau clor. Pirimidinona poate fi protejată, de exemplu, cu o grupă 4-metoxibenzil, pentru a rezulta I-3, în care PG este o grupă de protecţie. I-3 poate fi convertit în I-4 printr-o reacţie de substituţie aromatică nucleofilă (SNAr) folosind un fenol adecvat şi o bază potrivită, cum ar fi carbonatul de potasiu. Îndepărtarea grupei de protecţie rezultă cu I-5, care poate fi alchilat pentru a da I-6 dezirabil cu o bază adecvată şi un agent de alchilare X-M-Z, în care X este o grupă care pleacă potrivită, cum ar fi clor, brom, iod, mesil sau tosil şi M de obicei reprezintă CH2. Alternativ, această transformare poate fi efectuată în condiţii Mitsunobu cu un alcool potrivit HO-M-Z, în care M de obicei reprezintă CH2.
.
Schema I
Schema II ilustrează o altă metodă de preparare a compuşilor cu formula I. Pirimidinona fluorurată II-1 poate fi preparată utilizând o metodologie cunoscută [Organic Process Research & Development, 2001, 5, 28-36; Tetrahedron Letters, Vol.30, nr.45, pp 6113-6116, 1989] şi poate fi alchilată pentru a rezulta II-2 printr-o reacţie de substituţie nucleofilă cu un agent de alchilare X-M-Z, în care X este o grupă care pleacă, cum ar fi clor, brom, iod, mesil sau tosil, iar M de obicei reprezintă CH2. Prin analogie cu schema I, această transformare poate fi de asemenea realizată printr-o reacţie Mitsunobu cu un alcool potrivit HO-M-Z, în care M de obicei reprezintă CH2. II-2 poate fi transformat în II-3 dezirabil printr-o reacţie de substituţie aromatică nucleofilă (SNAr) folosind un fenol adecvat şi o bază potrivită, de exemplu, carbonat de potasiu.
Schema II
Schema III ilustrează o altă metodă de preparare a compuşilor cu formula I din β-cetoesterul III-1 comercial disponibil, în care L reprezintă un halogen, de obicei brom sau clor. III-1 poate fi convertit printr-o reacţie de substituţie nucleofilă cu un fenol adecvat în prezenţa unei baze, cum ar fi carbonatul de potasiu, pentru a rezulta cu III-2. Condensarea lui III-2 cu formamidină la o temperatură ridicată rezultă cu pirimidinonă III-3, care poate fi transformată în compuşii prezentei invenţii folosind fie o alchilare standard sau metodologia Mitsunobu, aşa cum este descris în Schema I.
Schema III
Schema IV ilustrează o altă metodă de preparare a compuşilor cu formula I, în care IV-1 poate fi alchilat cu un agent de alchilare adecvat IV-2, în care L este o grupă care pleacă adecvată, de exemplu clor, brom, iod, mesil sau tosil, în prezenţa unei baze, cum ar fi carbonatul de potasiu sau N, N-diizopropiletilamina, sau în care L reprezintă hidroxil, printr-o reacţie Mitsunobu pentru a obţine un compus intermediar IV-3 metil-protejat. Îndepărtarea grupei de protecţie metil utilizând, de exemplu, TSMCI şi KI, rezultă cu IV-4 dezirabil. Metodologia descrisă în Schema IV nu se limitează la prepararea compuşilor cu formula I, în care Z reprezintă o piridazinonă, dar pot fi, de asemenea, utilizate variante simple pentru prepararea exemplelor, în care Z este un heterociclu alternativ, aşa cum este definit mai sus.
Schema IV
În Schema V este prezentată o altă metodă de preparare a compuşilor cu formula I, în care Z reprezintă o piridazinonă substituită. Esterul V-1 pot fi bromurat în condiţii standard pentru a obţine V-2, care pot fi protejat, de exemplu, cu o grupă 4-metoxibenzil, se obţine V-3, în care PG este o grupă de protecţie. Reducerea esterului folosind un agent de reducere, cum ar fi borhidrură de sodiu sau hidrură de litiu şi aluminiu, furnizează alcoolul V-4, care pot fi utilizat direct pentru a obţine V-6 printr-o reacţie Mitsunobu. Alternativ, V-4 poate fi convertit până la V-5, în care L este o grupă care pleacă potrivită, cum ar fi clor, brom, mesil sau tosil şi V- 5 poate fi utilizat pentru a alchila I-5 în condiţii bazice pentru a furniza compusul intermediar cheie V-6, care poate fi utilizat pentru a obţine o varietate de compuşi de interes. De exemplu, brompiridina V-6 poate fi convertită în V-7, în care R5 reprezintă aril sau heteroaril, printr-o transformare catalizată de paladiu, cum ar fi o reacţie Suzuki cu un Aril sau heteroaril acid boric sau ester potrivit, sau o cuplare Stille cu un derivate de Aril sau heteroaril stanan potrivit. Brompiridazinona V-6 poate fi supusă, de asemenea, unei serii de alte reacţii şi transformări catalizate cu paladiu, inclusiv cianurarea cu ZnCN2, carbonilarea cu CO şi un alcool, cum ar fi metanolul, aminarea Buchwald şi reacţia Heck pentru a rezulta cu V-7, în care R5 este un substituent cian, amină, ester sau alchen, respectiv. Brompiridazinona V-6 poate fi, de asemenea, transformată în V-7 prin reacţia de substituţie aromatică nucleofilă (SNAr) cu un nucleofil adecvat, inclusiv, de exemplu tiol, alcool, amină sau heteroaril, cum ar fi pirazol sau triazol, în prezenţa unei baze potrivite. În cele din urma, V-7 poate fi deprotejat pentru a rezulta V-8 dezirabil.
Schema V
Schema VI ilustrează o metodă de preparare a compuşilor cu formula I, în care Z este un izomer al piridazinonei descrise în Schema V. Piridazinona halogenată, compusul intermediar VI-1, poate fi convertită până la VI-2 folosind o metodologie similară cu cea descrisă în Schema V. De exemplu, compuşii prezentei invenţii, în care R5 reprezintă Aril sau heteroaril, pot fi obţinuţi printr-o reacţie Suzuki cu un Aril sau heteroaril acid boric sau ester potrivit, sau printr-o cuplare Stille cu un aril sau heteroaril stanan corespunzător în prezenţa unei catalizator de paladiu potrivit. Halopiridazinona VI- 1 poate suporta, de asemenea, o serie de alte reacţii şi transformări catalizate cu paladiu, inclusiv cianurarea cu ZnCN2, carbonilarea cu CO şi un alcool, cum ar fi metanolul, aminarea Buchwald şi reacţia Heck pentru a rezulta cu VI-3, în care R5 este un substituent de cian, amină, ester sau alchen, respectiv. Deprotejarea, de exemplu, cu TSMCI şi KI, poate conduce la produsul VI-3 dezirabil.
Schema VI
Schema VII ilustrează o metodă de preparare a compuşilor cu formula I având un substituent difluoralchil. Cetona protejată corespunzător VII-3 poate fi preparată din VII-1 printr-un cuplaj Stille, urmată de hidroliza VII-2. VII-3 poate fi fluorurat cu un agent de fluorurare, cum ar fi DAST, pentru a obţine derivatul de difluoretil VII-4. Grupa protectoare PG poate fi îndepărtată pentru a obţine alcoolul VII-5, care poate fi convertit până la VII-7 dezirabil printr-o reacţie Mitsunobu cu un pirimidinonă adecvat (I-5), urmată de îndepărtarea grupei de protecţie metil. Alternativ VII-5 poate fi transformat în VII-6, în care L este o grupă care pleacă, cum ar fi halogen, mesil sau tosil. VII-6 poate fi utilizat pentru a alchila I-5 în prezenţa unei baze adecvate pentru a furniza, după deprotejare, VII-7.
Schema VII
Schema VIII ilustrează metode care pot fi utilizate pentru a prepara compuşii cu formula I, în care Z poartă un substituent, cum ar fi hidroxialchil, formil, ceto, fluoralchil sau difluoralchil. Cuplarea pirimidinonei VIII-1 cu o piridazinonă funcţionalizată şi protejată corespunzător VIII-2, în care L este o grupă care pleacă, cum ar fi clor, brom sau mesil, rezultă cu VIII-3, care poate fi deprotejat pentru a forma derivatul de hidroximetil VIII-4. Alcoolul VIII-4 poate fi deprotejat pentru a da derivatul de hiroxialchil dezirabil sau poate fi supus unui număr de transformări ale grupei funcţionale, cum ar fi fluorurarea cu DAST pentru a obţine VIII-6 şi oxidarea cu, de exemplu, periodinan Dess-Martin pentru a rezulta VIII-5. Aldehida VIII-5 poate fi, de asemenea, fluorurată cu, de exemplu, DAST pentru a rezulta cu VIII-7 sau convertită până la alcoolul VIII-8, în care A este un substituent alchil, printr-o reacţie Grignard cu un reagent bromură de alchilmagneziu. Alcoolul secundar VIII-8 poate fi deprotejat pentru a forma alcoolul secundar dezirabil sau poate fi tratat cu DAST şi deprotejat pentru a oferi fluorura corespunzătoare VIII-9. Alternativ, VIII-8 poate fi oxidat pentru a forma cetona VIII-10, care poate fi fluorurată, apoi deprotejată pentru a forma VIII-11 descris mai sus. Variante de metode şi transformări ale grupelor funcţionale ilustrate în Schema VIII pot fi utilizate pentru a prepara alţi compuşi cu formula I, în care Z este un inel heteroaril, altul decât piridazinona arătată. în plus, poate fi avantajoasă realizarea unei părţi din transformările grupelor funcţionale anterioare în sinteză pentru a prepara compuşi intermediari funcţionalizaţi potriviţi, cum ar fi HO-M-Z sau X-M-Z, aşa cum este descris în Schemele I - III de mai sus.
Schema VIII
Schema IX descrie o altă metodă pentru prepararea compuşilor cu Formula I, care conţin o varietate de substituenţi R5. Pirimidina metilsulfon-substituită IX-1 poate fi convertită până la IX-2 printr-o reacţie de substituţie aromatică nucleofilă cu un nucleofil potrivit, cum ar fi o amină, un fenol, un alcool sau un inel heteroaril, cum ar fi pirazol sau triazol, în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi carbonatul de potasiu sau trietilamina. Sulfona IX-1 poate fi, de asemenea, convertită în IX-2, în care R5 reprezintă alchil, printr-o reacţie Grignard cu o bromură de alchil magneziu. În final IX-2 poate fi deprotejat pentru a da IX-3 dezirabil.
Schema IX
Metode
Proceduri generale chimice: Toţi reagenţii au fost fie achiziţionaţi din surse comerciale obişnuite sau sintetizaţi, conform metodelor descrise în literatură, începând de la regenţi comerciali. Reagenţii comerciali au fost utilizaţi fără purificare suplimentară. Dacă nu se indică altfel, procentul este procentul din greutatea componentului, calculate pentru componentul dat şi greutatea totală a compoziţiei, temperatura este în °C sau este o temperatură ambiantă şi presiunea este cea atmosferică sau aproape egală cu cea atmosferică. Spectrele 1H RMN au fost obţinute cu un Varian VRMN System 400 (400 MHz) şi sunt exprimate ca ppm în raport cu Me4Si cu număr de protoni, multiplicităţi şi constante de cuplare în Hertz indicate în paranteză. În cazul, în care se prezintă datele CL/SM, analizele au fost realizate utilizând Agilent 6110A SMD sau un spectrometru de masă Applied BiosysteSM API-100. Ionul iniţial este dat. CLÎP preparativă a fost realizată cu un sistem Waters de CLÎP echipat cu o coloană Waters Xselect.C18, de obicei folosind gradient de eluţie cu apă/acetonitril conţinând 0,075% acid trifluoracetic. Flash cromatografia pe coloană a fost realizată utilizând silice preambalat în fază normală de la Biotage, Inc. sau silice vrac de la Fisher Scientific. Dacă nu se indică altfel, cromatografia pe coloană a fost realizată utilizând un gradient de eluare eter de petrol/acetat de etil, de la 100% eter de petrol până la 100% acetat de etil. Termenul "temperatura camerei" în exemple se referă la temperatura ambiantă, care de obicei era în intervalul de la aproximativ 20°C până la aproximativ 26°C.
Următoarele abrevieri au semnificaţiile indicate:
Abrevieri
AcOH = acid acetic
CAN = nitrat de amoniu ceric
DAST = trifluorură de (dietilamino)sulf
DCE = 1,2-dicloretan
DEAD = dietil azodicarboxilat
DHP = 3,4-dihidro-2H-piran
DIBAL-H = hidrură de diizobutilaluminiu
DIPEA - diizopropiletilamină
DMF = N,N-dimetilformamidă
Dess-Martin periodinan = 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-onă
DSMO = dimetil sulfoxid
EDTA = acid etilendiamintetraacetic
EtOAc = acetat de etil
EtOH = etanol
FBS = ser fetal de bovină
HIV = virusul imunodeficienţei umane
CLÎP = cromatografia de licide de înaltă performanţă
ore = oră
LCAP = procentul ariei cromatografiei de lichide
LC-SM = cromatografia de lichide-spectroscopia de masă
LDA = litiu diizopropliamidă
m-CPBA = acid 3-clorperbenzoic
Me = metil
MeOH = metanol
Me-THF = 2-metiltetrahidrofuran
min = minut
NBS = N-bromsuccinimidă
NHS = ser uman normal
NMP = N-metil-2-pirolidinonă
RMN = rezonanţă magnetică nucleară
PBS = tampon fosfat salin
PMB = 4-metoxibenzil
PMBCl = clorură de 4-metoxibenzil
PPTS = acid 4-toluensulfonic
SNAr = substituţie aromatică nucleofilică
TBAF = fluorură de tetrabutilamoniu
Tc = carboxilat de tiofen
t-BuOH = terţ-butanol
THF = tetrahidrofuran
TFA = acid trifluoracetic
TFAA = anhidrida trifluoracetică
CSS = cromatografia în strat subţire
TSMCl = clorură de trimetilsilil
Exemplul 1: 3-clor-5-((6-oxo-1-((5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 8-(brommetil)pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-onă
La o soluţie de 8-metilpirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-onă (300 mg, 1.86 mmol) în CHCl3 (5 ml) se adaugă NBS (363 mg, 2.05 mmol) şi peroxid de benzoil (225 mg, 0.93 mmol) pe rând. Amestecul se agită la 80°C timp de 6 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine 8-(brommetil) pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (210 mg).
SM (ESI) m/z 240, 242 (M+H)+
Etapa 2: 5-brom-6-(trifluormetil)-4(3H)-pirimidionă
La o soluţie de 8-(brommetil) pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-onă (0.3 g, 1.8 mmol) în acetic acid (2 ml) se adaugă CH3COOK (0.54 g, 5.5 mmol). Apoi la amestec se adaugă în picături o soluţie de Br2 în acetic acid (1 ml). Amestecul se încălzeşte până la 80°C şi se agită peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra Na2SO4 şi se evaporă, se obţine 5-brom-6-(trifluormetil)-4(3H)-pirimidiona (0.3 g).
Etapa 3: 5-brom-3-(4-metoxibenzil)-6-(trifluormetil)pirimidin-4(3H)-onă
La o soluţie de 5-brom-6-(trifluormetil)pirimidin-4(3H)-onă (190 mg, 0.91 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă K2CO3 (250 mg, 1.82 mmol) şi PMBCl (210mg, 1.3 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 5 ore. Amestecul se toarnă în apă şi se extrage cu EtOAc (40 ml × 3). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra Na2SO4 anhidru şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 1:1) ca eluent), se obţine 1 5-brom-3-(4-metoxibenzil)-6-(trifluormetil)pirimidin-4(3H)-onă (80 mg).
1H-RMN J000159069 H11896-016-3 CDCl3, 400 MHz δ 7.97 (s, 1H, ArH), 7.27 (d, J=8.8, 2H, ArH), 6.87 (d, J=8.8, 2H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH), 3.78 (s, 3H, CH).
Etapa 4: 3-clor-5-(1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6- dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril
La o soluţie de 5-brom-3-(4-metoxibenzil)-6-(trifluormetil)pirimidin-4(3H)-onă (5 g, 13.8 mmol) în NMP (50 ml) se adaugă K2CO3 (5.7 g, 41.3 mmol) şi 3-clor-5-hidroxi-benzonitril (3.2 g, 20.7 mmol). Amestecul se agită la 120°C timp de 20 ore. Amestecul se toarnă în apă şi se extrage cu EtOAc (60 ml ×3). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra Na2SO4 anhidru şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 1:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-(1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6- dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril (3.5 g).
1H-RMN J000169946 H11896-128-3 DSMO, 400 MHz δ 8.86 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.34 (d, J=8.6, 2H, ArH), 6.90 (d, J=8.6, 2H, ArH), 5.10 (s, 2H, CH), 3.72 (s, 3H, CH).
Etapa 5: 3-clor-5-(6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-(1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6- dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril (2 g, 4.6 mmol) în CH3CN (20 ml) şi H2O (8 ml) se adaugă Ce(NH4)2(NO3)6 (10 g, 18.4 mmol) în porţii. Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte şi apoi se toarnă în apă şi se extrage cu EtOAc (60 ml × 3). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra Na2SO4 anhidru şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe slica gel (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 1:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-(6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril ( 0.8 g)
1H-RMN J000170654 H11896-138-3 DSMO, 400 MHz δ 13.59 (s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.73 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH).
Etapa 6: 3-clor-5-((6-oxo-1-((5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)- 4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 8-(brommetil)pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-onă (210 mg, 0.895 mmol), 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (300 mg, 0.95 mmol) şi carbonat de potasiu (360 mg, 2.625 mmol) în DMF (3 ml) se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul se filtrează şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((6-oxo-1-((5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (220 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 9.16 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 5.61 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 476, 478 (M+H)+
Exemplul 2: 3-clor-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: (5-clorpirazin-2-il)metil metansulfonat
La o soluţie de (5-clorpirazin-2-il)metanol (750 mg, 5.2 mmol) şi DIPEA (1.34 g, 10.4 mmol) în diclormetan (10 ml) se adaugă în picături la 0°C clorură de metansulfonil (1.18 g, 10.4 mmol). Amestecul format se agită la temperatura camerei timp de 0.5 ore. Amestecul se diluează cu acetat de etil (30 ml) şi se spală cu apă, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine (5-clorpirazin-2-il)metil metansulfonat (800 mg).
SM (ESI): m/z 223, 225 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((5-clorpirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6 - dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de (5-clorpirazin-2-il)metil metansulfonat (800 mg, 3.6 mmol), 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descris în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (907 mg, 2.88 mmol) şi carbonat de potasiu (993 mg, 7.2 mmol) în DMF (10 ml) se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Se adaugă apă (20 ml) şi amestecul se extrage cu acetat de etil (20 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-clorpirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (370 mg).
SM (ESI): m/z 442, 444 (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 3-clor-5-((1-((5-clorpirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg, 0.45 mmol) în TFA (2 ml) se încălzeşte până la 120°C timp de 40 min sub microunde. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (60 mg).
1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.06 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Exemplul 3: 3-clor-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o suspensie de 3-clor-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (30 mg, 0.07 mmol) şi Cs2CO3 (68 mg, 0.21 mmol) în 1,4-dioxan se adaugă CH3I (30 mg, 0.21 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 20 ore, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul dezirabil 3-clor-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (10 mg).
1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
SM (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Exemplul 4: 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: (3-metoxipirazin-2-il)metanol
La o suspensie de metil 3-metoxipirazin-2-carboxilat (1.0 g, 6.9 mmol) şi CaCl2 (0.4 g, 3.5 mmol) în etanol (15 ml) se adaugă NaBH4 (0.4 g, 10.4 mmol) în porţii la 0°C. Amestecul format se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. Se adaugă apă (20 ml) şi amestecul se extrage cu acetat de etil (50 ml × 3). Extractele organice combinate se spală cu HCl apos (2 N), se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine (3-metoxipirazin-2-il)metanol (220 mg).
SM (ESI) m/z 141 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((3-metoxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de (3-metoxipirazin-2-il)metanol (220.0 mg, 1.6 mmol), 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (0.6 g, 1.9 mmol) şi PPh3 (0.6 g, 2.4 mmol) în diclormetan (10 ml) se adaugă în picături DEAD (0.56 g, 3.2 mmol) la 0°C sub o atmosferă de azot. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. Se adaugă apă (10 ml) şi amestecul se extrage cu diclormetan (20 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (10:1 până la 6:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((3-metoxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (160 mg).
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 730 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.04 (S, 3H).
SM (ESI) m/z 440, 442 (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((3-metoxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (120.0 mg, 0.3 mmol) şi KI (68.0 mg, 0.4 mmol) în diclormetan (3 ml) la temperatura camerei se adaugă TSMCl (43.6 mg, 0.4 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Se adaugă apă (10 ml) şi amestecul se extrage cu diclormetan (10 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul dezirabil 3-clor-5-((6-oxo-1- ((3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (80 mg).
1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz,1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.29 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Exemplul 5: 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil) -4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: (3-metoxipiridazin-4-il)metanol
(3-metoxipiridazin-4-il)metanolul se prepară prin reducerea metil 3-metoxi piridazin-4-carboxilatului utilizând o metodă similară celei descrise în Exemplul 4.
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de (3-metoxipiridazin-4-il)metanol (80 mg, 0.57 mmol) şi DIPEA (110 mg, 0.86 mmol) în diclormetan (3 ml) se adaugă clorură de metansulfonil (130 mg, 1.14 mmol) în picături la 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră, se diluează cu diclormetan şi se spală cu apă. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine (3-metoxipiridazin-4-il)metil metansulfonat (120 mg brut). Acesta se adaugă la un amestec de 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descris în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (150 mg, 0.48 mmol), LiBr (82 mg, 0.96 mmol) şi carbonat de potasiu (138 mg, 0.96 mmol) în DMF (5 ml) şi se agită la 70°C timp de 1 oră. După răcire amestecul se diluează cu apă (15 ml) şi se extrage cu acetat de etil (15 ml × 2). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril (60 mg), care se utilizează în Etapa următoare fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (60 mg, 0.137 mmol) şi KI (45 mg, 0.274 mmol) în acetonitril (3 ml) se adaugă TSMCl (30 mg, 0.274 mmol) în picături la temperatura camerei. După adiţie amestecul se încălzeşte până la 60°C timp de 1 oră. După răcire până la temperatura camerei, amestecul de reacţie se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (30 mg).
1H RMN (CD3OD, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 5.06 (s, 2H).
SM (ESI): m/z 424, 426 (M+H) +
Exemplul 6: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(trifluormetil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 6-(brommetil)-4-(trifluormetil)piridazin-3(2H)-onă
La un amestec de 6-metil-4-(trifluormetil)piridazin-3(2H)-onă (2 g, 11.2 mmol) în 20 ml of CCl4 se adaugă NBS (3 g, 17.2 mmol) şi peroxid de benzoil (100 mg) la temperatura camerei Amestecul format se încălzeşte în reflux timp de 18 ore. CLSM indică că reacţia sete completă, amestecul se toarnă în gheaţă-apă şi se extrage cu diclormetan. Extractele combinate se usucă şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5: 1) ca eluent), se obţine6-(brommetil)-4-(trifluormetil) piridazin-3(2H)-onă (1.4 g).
Etapa 2: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(trifluormetil)-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 3-clor-5-(6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi) benzonitril (descris în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (400 mg, 1.27 mmol), 6-(brommetil)-4-(trifluormetil)piridazin-3(2H)-onă (260 mg, 1.0 mmol) şi carbonat de potasiu (170 mg, 1.23 mmol) în DMF (6 ml) se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(trifluormetil)-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (300 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.19 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 492, 494 (M+H)+
Exemplul 7: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: (6-metoxipiridazin-3-il)metanol
La o soluţie de metil 6-metoxipiridazin-3-carboxilat (10 g, 62.8 mmol) în THF (200 ml) şi MeOH (40 ml) se adaugă un amestec de NaBH4 (10.2 g, 283 mmol) şi CaCl2 (10.2 g, 92 mmol) în porţii. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 30 min, se stinge cu NH4Cl saturată, apoi se extrage cu acetat de etil (80 ml × 3). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine(6-metoxipiridazin-3-il)metanol (3.6 g).
SM (ESI) m/z 141 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de (6-metoxipiridazin-3-il)metanol (3.6 g brut, 25.7 mmol) şi acetat de etil (16 ml, 115 mmol) în diclormetan (100 ml) se adaugă clorură de metansulfonil (77 mg, 0.67 mmol) lent la -60°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore, se stinge cu NaHCO3 saturat şi se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul brut (brut 3.7 g, 66%), care se utilizează în Etapa următoare fără purificare.
La o soluţie de 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitril (descris în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (4.5 g, 14.2 mmol) în DMF (50 ml) se adaugă Et3N (4.2 ml, 30 mmol) şi (6-metoxipiridazin-3-il)metil metansulfonat (brut 3.7 g, 17 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 5 ore. Amestecul de reacţie se toarnă în apă, se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (3:1) ca eluent), se obţine3-clor-5-((1-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.2 g).
SM (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.2 g, 2.7 mmol ) şi KI (1.5 g, 9 mmol) în CH3CN (30 ml) se adaugă TSMCl (1.5 ml, 15 mmol) la temperatura camerei Amestecul se agită timp de 30 min, apoi se încălzeşte până la 60°C timp de 6 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se stinge cu MeOH şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (0.78 g).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 12.99(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.14 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Utilizând aceeaşi metodă pentru Exemplul 7 şi LiAlD4 în THF în Etapa 1 în loc de NaBH4, CaCl2 în metanol, următorul compus se sintetizează şi are caracteristicile indicate în Tabelul care urmează:
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM(M+H) +/RMN 8 3-clor-5-({6-oxo-1-[(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)(2H2)metil]-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il}oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 426, 428 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 12.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
Exemplul 9: 3-clor-5-((1-((5-(3,3-difluorciclobutil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 6-clor-4-(3,3-difluorciclobutil)-3-metoxipiridazină
La o soluţie de 3-clor-6-metoxipiridazină (50 mg, 0.35 mmol), acid 3,3-difluorciclobutancarboxilic (80 mg, 0.57 mmol), AgNO3 (30 mg, 0.17 mmol) şi TFA (20 mg, 0.17 mmol) în H2O (0.8 ml) se adaugă în picături la 70°C o soluţie de (NH4)2S2O8 (142 mg, 0.62 mmol) în H2O (0.4 ml). Amestecul se agită la 70°C timp de 1.5 ore, se răceşte până la temperatura camerei, apoi se stinge cu NH4OH apos şi se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă, se obţine 6-clor-4-(3,3-difluorCiclobutil)-3-metoxipiridazină (25 mg).
SM (ESI): m/z 235, 237 (M+H)+
1HRMN(CDCl3, 400 MHz) δ 7.20 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 2H).
Etapa 2: metil 5-(3,3-difluorciclobutil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat
O suspensie de 6-clor-4-(3,3-difluorciclobutil)-3-metoxipiridazină (25 mg, 0.11 mmol), trietilamină (32 mg, 0.32 mmol) şi Pd(dppf)2Cl2 (5 mg, 0.0053 mmol) în 5 ml de metanol se agită sub monoxid de carbon (50 psi) la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Straturile organice combinate se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă, se obţine metil 5-(3,3-difluorciclobutil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat (21 mg).
SM (ESI): m/z 259 (M+H)+
Compusul din titlu, 3-clor-5-((1-((5-(3,3-difluorciclobutil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril, se prepară din esterul anterior, conform metodei pentru Exemplul 7.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 12.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.89-2.91 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 2H), 2.73-2.74 (m, 2H).
SM (ESI): m/z 514, 516 (M+H)+
Exemplul 10 în tabelul care urmează se prepară, conform metodei pentru Exemplul 9.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H)+/RMN 10 3-clor-5-((1-((5-izopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 466, 468 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 12.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.77 (s, 1H ), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 1.10 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
Exemplul 11: 3-clor-5-((1-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 2-(6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)propan-2-ol
La o soluţie de metil 6-clor-3-metoxipiridazin-4-carboxilat (2.0 g, 0.01 mol) în 20 ml of THF se adaugă MeMgBr (7.4 ml, 0.022 mol) la -30°C sub o atmosferă de azot. Amestecul format se agită la 0°C timp de 1 oră. Apoi amestecul se toarnă în apă şi acidulează cu NH4Cl apoasă saturată, se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol: acetat de etil = 5: 1), se obţine2-(6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)propan-2-ol (550 mg).
SM (ESI): m/z 203, 205 (M+H)+.
Etapa 2: metil 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat
O suspensie de 2-(6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)propan-2-ol (200 mg, 0.99 mmol), trietilamină (200 mg, 2 mmol) şi Pd(dppf)Cl2 (20 mg) în 5 ml de metanol se agită sub monoxid de carbon (50 psi) la 60°C peste noapte. Apoi amestecul de reacţie se toarnă în apă, se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Extractele organice se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol: acetat de etil (2:1 până la 1:1) ca eluent, se obţine metil 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat (100 mg).
SM (ESI): m/z 227 (M+H)+
Compusul din titlu ulterior se prepară din metil 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6- metoxipiridazin-3-carboxilat prin metoda pentru Exemplul 7.
1H RMN (CD3OD, 400MHz): δ 8.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 1.54 (s, 6H).
SM (ESI): m/z 482,484 (M+H)+
Exemplul 12: 3-clor-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 4-(terţ-butoximetil)-6-clor-3-metoxipiridazină
La un amestec de acid terţ-butoxi-acetic (5.7 g, 43 mmol) în TFA/apă (20%mol., 48 ml) se adaugă 3-clor-6-metoxipiridazină (3.8 g, 26 mmol) şi AgNO3 (0.42 g, 2.4 mmol). Amestecul se încălzeşte până la 70°C, apoi se adaugă în picături o soluţie de (NH4)2S2O8 (10.6 g, 46 mmol) în apă (8 ml). După adiţie amestecul se agită la 70-80°C timp de 30 min. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol: acetat de etil (6:1) ca eluent), se obţine un amestec cu conţinut de 4-(terţ-butoximetil)-6-clor-3-metoxipiridazină şi 20-30% 4-(terţ-butoximetil)- 3-clor-6-metoxipiridazină (1.5 g).
SM (ESI) m/z 231, 233 (M+H)+
Etapa 2: metil 5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat şi metil 4-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilate
Un amestec de 4-(terţ-butoximetil)-6-clor-3-metoxipiridazină cu conţinut de 20-30% 4-(terţ-butoximetil)-3-clor-6-metoxipiridazină (1.3 g, 5.6 mmol), acetat de etil (1 ml, 7.2 mmol) şi Pd(dppf)Cl2 (130 mg) în MeOH (100 ml) se încălzeşte până la 70°C cu agitare sub CO (50 psi) timp de 10 ore. După răcire amestecul se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (3:1) ca eluent, se obţine metil-5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat (0.36 g) şi metil 4-(terţ-butoximetil)-6-metoxi piridazin-3-carboxilat (0.1 g).
SM (ESI) m/z 255 (M+H)+
Metil 4-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat
1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
Metil 5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat
1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
Etapa 3: (5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metanol
La o soluţie de metil 5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat (290 mg, 1.2 mmol) în THF (5 ml) şi MeOH (0.8 ml) se adaugă la 5°C în porţii un amestec de NaBH4 (210 mg, 5.8 mmol) şi CaCl2 (210 mg, 1.9 mmol). Apoi amestecul se agită timp de 30 min la temperatura camerei. Amestecul se toarnă în NH4Cl apoasă saturată şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine(5-(terţ-butoximetil)-6-metoxi piridazin-3-il)metanol (190 mg), care se utilizează fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 227 (M+H)+
Etapa 4: (5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil metansulfonat
La o soluţie de (5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metanol (190 mg, 0.84 mmol) în diclormetan (12 ml) se adaugă dimetil acetat (0.25 ml, 1.5 mmol) şi se degazează cu N2. La -30 °C se adaugă clorură de metansulfonil (0.1 ml, 1.3 mmol). După adiţie, se lasă să se încălzească până la 0°C şi se agită timp de 2 ore. Amestecul se diluează cu diclormetan, se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine (5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil metansulfonat (260 mg, brut), care se utilizează fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 305(M+H)+.
Etapa 5: 3-((1-((5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluor metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitril (descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (260 mg, 0.82 mmol) în DMF (6 ml) se adaugă acetat de etil (0.27 ml, 1.9 mmol) şi (5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil metansulfonat (280 mg brut, 0.91 mmol). Amestecul format se agită timp de 20 ore la temperatura camerei, apoi se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1: 2) ca eluent), se obţine3-((1-((5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (110 mg).
SM (ESI) m/z 525, 527(M+H)+.
Etapa 6: 3-clor-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-((1-((5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo -4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (110 mg, 0.2 mmol) în DCE (2 ml) se adaugă TFA (1 ml, 12 mmol). Amestecul format se conduce în reflux timp de 13 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă şi se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:3) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)
benzonitril (80 mg,).
SM (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+.
Etapa 7: 3-clor-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (80 mg, 0.16 mmol) şi KI (65 mg, 0.39 mmol) în MeCN (10 ml) se adaugă TSMCl (20 µl, 0.2 mmol). Amestecul format se agită timp de 30 min la 10°C, apoi se încălzeşte până la 50 °C şi se agită timp de 6 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu Na2S2O3 apos saturat. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor- 5-((1-((5-(hidroximetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)
benzonitril (40 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.34 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 454, 456 (M+H)+.
Exemplul 13: 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: metil 6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat
La o soluţie de metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat (5 g, 32.4 mmol) în THF anhidru (130 ml) se adaugă DHP (8.90 ml, 97 mmol) şi PPTS catalitic (1.631 g, 6.49 mmol). Amestecul format se încălzeşte în reflux (75°C) timp de 17 ore. Adiţional se adaugă DHP (3.0 ml, 32.4 mmol, 1.0 echiv.) şi amestecul se agită în reflux timp de adiţional 19 ore. Soluţia întunecată se răceşte şi repartizează între acetat de etil (2 x 150 ml) şi apă (200 ml). Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi solventul se evaporă sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (silica; hexani/EtOAc 1:0 până la 0:1 ca eluent), se obţine metil 6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat (7.06 g).
1H RMN (CDCl3-d3, 500 MHz) δ 7.82 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.96 (s, J=9.7 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).
Etapa 2: 6-(hidroximetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-onă
O soluţie de metil 6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat (7.06 g, 29.6 mmol) în 2-metil tetrahidrofuran anhidru (150 ml) se răceşte până la 0 °C (apă/gheaţă umedă) şi lent se încarcă cu borhidrură de litiu (44.5 ml, 89 mmol) (2M în THF). Amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 3 ore. Soluţia se stinge cu apă (10 ml), se lasă să se agite şi apoi repartizează între acetat de etil (2 x 300 ml) şi apă (350 ml). Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi solventul se evaporă sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe coloană (diclormetan\metanol (1:0 până la 9:1) ca eluent), se obţine 6-(hidroximetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-onă (3.34 g).
SM (ESI) m/z 211, 211 determinat (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidro piridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O suspensie din 6-(hidroximetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-onă (360 mg, 1.712 mmol) şi trietilamină (0.716 ml, 5.14 mmol) combinată în diclormetan anhidru (10 ml) se răceşte până la 0°C. O soluţie de clorură de para-toluensulfonil (359 mg, 1.884 mmol) în diclormetan (3 ml) se adaugă în picături timp de 5 min. Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se lasă să se agite timp de 3 zile. Soluţia galbenă se diluează cu apă (30ml) şi se extrage cu diclormetan (2 x 50 ml). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă până la formarea (6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil4-metilbenzen sulfonatului (624 mg), care se utilizează fără purificare ulterioară.
La o soluţie de 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descris în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (40 mg, 0.153 mmol) în DMF anhidru (1 ml) se adaugă (6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(trifluormetil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil4-metilbenzensulfonat (112 mg, 0.260 mmol), urmat de carbonat de potasiu (42.3 mg, 0.306 mmol). Amestecul format se agită la 23°C timp de 20 ore. Amestecul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril (23 mg).
SM (ESI) m/z 453, 454 determinat (M+H)+
Etapa 4: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (23 mg, 0.051 mmol) în HCl (1267 µl, 5.07 mmol) (4 N HCl în 1,4-dioxandioxan (600 µl)/apă (600 µl) - se utilizează 1.3 ml de această soluţie comercial disponibilă) se lasă să se agite la 23°C timp de 48 ore. Se elimină 1,4-dioxanul prin concentrare şi amestecul se repartizează între acetat de etil (35 ml) şi bicarbonat de sodiu apos saturat (35 ml). Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu şi se concentrează sub presiune redusă. Substanţa solidă aproape albă brută se purifică prin CLÎP preparativă şi fracţiile dezirabile se obţin sub formă de bază liberă prin porţionare între acetat de etil (35 ml) şi bicarbonat de sodiu apos saturat (35 ml). Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu şi se concentrează, se obţine 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (8 mg) sub formă de o substanţă solidă aproape albă.
1H RMN (DSMO-d6, 500 MHz): δ 12.99(s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
SM (ESI) m/z 369, 370 (M+H)+
Exemplul 14: 3-clor-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((5-formil-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluor metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (620 mg, 1.3 mmol) în 10 ml de diclormetan se adaugă Dess-Martin periodinan (740 mg, 1.7 mmol) la 0°C sub o atmosferă de azot. După agitare timp de 3 ore la temperatura camerei amestecul se toarnă în apă şi se extrage cu diclormetan. Extractele se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((5-formil-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (410 mg).
SM (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+.
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((5-formil-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg, 0.43 mmol) în 8 ml de THF se adaugă MeMgBr (0.21 ml, 0.63 mmol) la -30°C sub o atmosferă de azot. Amestecul format se agită de la -30°C până la 0°C timp de 1 oră. Amestecul se stinge cu NH4Cl apoasă saturată, se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (diclormetan/acetat de etil (7:10) ca eluent), se obţine3-clor-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (124 mg).
SM (ESI) m/z 482, 484 (M+H)+.
Etapa 3: 3-clor-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (120 mg, 0.23 mmol) şi KI (500 mg, 3 mmol) în 10 ml de acetonitril se adaugă TSMCl (0.22 ml, 4 mmol) la 10 °C şi amestecul format se agită timp de 5 ore la 50°C. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă şi se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (62 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 12.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
SM (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+.
Exemplul 15: 3-clor-5-((1-((5-(1-fluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (80 mg, 0.17 mmol) în 10 ml de diclormetan se adaugă DAST (3 ml, 20.7 mmol) la -50°C sub o atmosferă de azot. Amestecul format se agită de la -50°C până la -20°C timp de 30 min. Amestecul se toarnă în gheaţă-apă şi se extrage cu diclormetan. Extractele organice combinate se usucă, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă şi se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-(1-fluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (26 mg)
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.65 (dt, J = 47.2 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.52 (dd, J = 24.8 Hz, J = 6.4 Hz, 3H).
SM (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+.
Exemplul 16: 3-clor-5-((1-((5-(fluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((5-(fluormetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (400 mg, 0.85 mmol) în 7 ml de diclormetan se adaugă DAST (1.2 ml, 8.3 mmol) la -30°C sub o atmosferă de azot. Amestecul format se agită timp de 2 ore la temperatura camerei Amestecul se stinge cu gheaţă-apă şi se extrage cu diclormetan. Extractele organice combinate se usucă, se filtrează şi se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin CSS preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-(fluormetil)-6-metoxipiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (110 mg).
SM (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+.
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((5-(fluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo -4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((5-(fluormetil)-6-metoxipiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (110 mg, 0.23 mmol) şi KI (740 mg, 4.4 mmol) în acetonitril (10 ml) se adaugă TSMCl (0.3 ml, 4 mmol) la temperatura camerei şi amestecul format se agită timp de 5 ore la temperatura camerei. Apoi amestecul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu Na2S2O3 apos şi cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul dezirabil (14 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.67 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.30 (d, J = 46.4, 2H), 5.17 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 456, 458 (M+H)+.
Exemplul 17: 3-clor-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
3-clor-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril se prepară din 3-clor-5-((1-((5-formil-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril prin metoda descrisă din Etapa 2 din Exemplul 14.
SM (ESI) m/z 508, 510 (M+H)+.
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 3-clor-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (150 mg, 0.29 mmol) şi LiCl anhidru (1.2 g, 29 mmol) în DMF se încălzeşte până la 170 °C timp de 6 ore sub o atmosferă de azot. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (32 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 12.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.07-1.09 (m, 1H), 0.46-0.49 (m, 1H), 0.30-0.35 (m, 3H).
SM (ESI) m/z 494, 496 (M+H)+.
Exemplul 18: 2,5-diclor-3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 2,5-diclor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril
Compusul intermediar de mai sus se prepară din 2,5-diclor-3-cianfenol şi 5-brom-6-(trifluormetil)-4(3H)-pirimidionă într-un mod similar 3-clor-5-(6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilului cum se descrie în Etapele 5-8 pentru Exemplul 1.
SM (ESI) m/z 350, 352 (M+H)+
Etapa 2: 2,5-diclor-3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluor metil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Compusul din titlu se prepară din 2,5-diclor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril, conform metodelor descrise din Etapele 3 şi 4 pentru Exemplul 7.
1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 12.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 1H), 5.10 (s, 2H).
SM (ESI): m/z 458, 460 (M+H) +
Utilizând aceleaşi metode pentru Exemplul 18 şi fenolii corespunzători în Etapa 1, în loc de 2,5-diclor-3-hidroxi-benzonitril, următorii compuşi, de asemenea, se sintetizează şi se caracterizează cum se indică în tabelul care urmează.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H) +/ RMN 19 3-fluor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 408 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 12.94 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.46-7.59 (m, 4H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H). 20 3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(trifluormetil)benzonitril SM (ESI) m/z 458 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H). 21 6-((5-(3-clor-5-(trifluormetil)fenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)piridazin-3(2H)-onă SM (ESI) m/z 467, 469 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H).
Exemplul 22: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluor metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-6-metoxipiridazină
O suspensie din 3-clor-6-metoxipiridazină (3 g, 20.7 mmol), trietilamină (0.9 ml) şi Pd(dppf)Cl2 (0.9 g, 1 mmol) în 30 ml de metanol se agită sub monoxid de carbon (50 psi) la 60°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil (80 ml × 3). Extractele organice se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie (eter de petrol: acetat de etil 2:1-1:1), se obţine produsul dezirabil metil 6-metoxipiridazin-3-carboxilatul (2.8 g).
SM (ESI): m/z 169 (M+H)+
Etapa 2: metil 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat
La o soluţie de metil 6-metoxipiridazin-3-carboxilat (1 g, 5.9 mmol) în acetonitril (20 ml) se adaugă lent KI (1.6 g, 9.5 mmol) şi TSMCl (1 g, 9.5 mmol) la 0°C. După adiţie amestecul se agită la 60 °C timp de 30 min. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se stinge cu Na2S2O3 saturat şi apoi se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Straturile organice combinate se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se evaporă, se obţine metil 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilatul (0.74 g), care se utilizează fără purificare ulterioară.
SM (ESI): m/z 155 (M+H)+
Etapa 3: metil 5-brom-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat
La o soluţie de metil 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat (0.2 g, 1.3 mmol) în CH3COOH (3 ml) se adaugă lent CH3COOK (0.4 g, 3.9 mmol) şi Br2 (0.4 g, 2.6 mmol) la 0 °C. Amestecul se agită la 80 °C timp de 3 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se stinge cu Na2S2O3 apos saturat şi apoi se extrage cu acetat de etil (80 ml × 3). Extractele organice combinate se spală cu NaHCO3 saturat, apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se evaporă, se obţine metil 5-brom-6-oxo-1,6-dihidropiridazin -3-carboxilat (0.23 g).
1HRMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.95 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
SM (ESI): m/z 233, 235 (M+H)+
Etapa 4: metil 5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat
La o soluţie de metil 5-brom-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat (1.0 g, 4.3 mmol) în DMF (10 ml) se adaugă carbonat de potasiu (1.8 g, 12.9 mmol) şi PMBCl (1 g, 6.4 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore, se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Extractele combinate se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silica (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 2:1) ca eluent), se obţine metil 5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat (1.2 g).
SM (ESI): m/z 353, 355 (M+H)+
Etapa 5: 4-brom-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de metil 5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin -3-carboxilat (40 g, 0.11 mol) în THF (300 ml) la -30 °C se adaugă NaBH4 (12.85 g, 0.33 mol) şi CaCl2 (12.85 g, 0.11 mol), apoi metanolul (7 ml) se adaugă în picături la -30°C. Amestecul se agită la -30 °C timp de 30 min, se încălzeşte lent până la 10 °C şi apoi se toarnă în soluţie saturată de NH4Cl şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silica gel (diclormetan/metanol (50:1) ca eluent), se obţine 4-brom-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă (12.1 g).
1H RMN: (CD3OD, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
SM (ESI): m/z 325, 327 (M+H)+
Etapa 6: (5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil metansulfonat
La o soluţie de 4-brom-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (1.1 g, 3.4 mmol) şi DIPEA (1.3 g, 10.4 mmol) în THF (20 ml) se adaugă lent clorură de metansulfonil (0.5 g, 4 mmol) la 0 °C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 30 min, se stinge cu NaHCO3 saturat şi apoi se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Extractele organice se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine (5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil metansulfonat (1.4 g), care se utilizează fără purificare ulterioară.
SM (ESI): m/z 403, 405 (M+H)+
Etapa 7: 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril (descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (1.6 g, 5.2 mmol) în DMF (10 ml) se adaugă trietilamină (1.5 ml, 10.4 mmol) şi (5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metilmetan- sulfonat (1.4 g). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 5 ore, se toarnă în apă şi apoi se extrage cu acetat de etil (80 ml × 3). Extractele organice combinate se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol: acetat de etil 5:1-2:1), se obţine 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (0.56 g).
SM (ESI): m/z 622, 624, 626 (M+H)+
Etapa 8: 3-clor-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (150 mg, 0.24 mmol), acid fenilboric (41 mg, 0.29 mmol), K3PO4 (102 mg, 0.49 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.024 mmol) în 1,4-dioxandioxan/H2O (3:1) se încălzeşte în reflux peste noapte sub o atmosferă de azot. După răcire până la temperatura camerei, amestecul de reacţie se diluează cu H2O şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (3:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (95 mg,).
SM (ESI): m/z 620, 622 (M+H)+
Etapa 9: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 3-clor-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-fenil-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (95 mg, 0.15 mmol) în TFA:TFAA (2:1, în total 5 ml) se agită sub iradiere cu microunde la 100 °C timp de 5 min. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine compusul din titlu 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (27 mg).
1H-RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.63-7.77 (m, 6H), 7.40 (s, 3H), 5.14 (s, 2H).
SM (ESI): m/z 500, 502 (M+H)+
Folosind aceleaşi metode, specificate din Etapele 1-7 pentru Exemplul 22, şi iodura de metil în Etapa 4, în loc de PMBCl, de asemenea, se sintetizează şi se caracterizează următorul compus cum se indică în tabelul care urmează:
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H) +/ RMN 23 3-((1-((5-brom-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormethy)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril SM (ESI) m/z 516, 518 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
Utilizând aceleaşi metode, specificate din Etapele 1-7 pentru Exemplul 22, şi esterul boric sau acidul boric în Etapa 8, în loc de acidul fenilboric, de asemenea, se sintetizează şi se caracterizează următorii compuşi cum se indică în tabelul care urmează:
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM(M+H) +/ RMN 24 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(4-(trifluormetoxi)fenil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 584, 586 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.20 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.71 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H). 25 3-clor-5-((1-((5-(2-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 518, 520 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.17 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.60-7.74 (m, 4H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 5.15 (s, 2H). 26 3-clor-5-((1-((5-(3-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 518, 520 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 6H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H). 27 3-clor-5-((1-((5-(3-clor-5-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 552, 554,556 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.29 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.62-7.86 (m, 6H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H). 28 3-clor-5-((1-((5-(4-clorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 534,536,538 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.74 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H). 29 3-clor-5-((1-((5-(3,4-difluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 536,538 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 7.63-7.77 (m, 5H), 7.51 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H). 30 3-clor-5-((1-((5-(4-(difluormetoxi)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 566,568 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.87 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.63-7.74 (m, 4H), 7.26 (t, J = 147.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J =8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H). 31 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(p-tolil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 514,516 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.06 (s, 1H) 8.76 (s, 1H), 7.64-7.74 (m, 6H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 2.30 (s, 3H). 32 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-4-izopropoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 576,578 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.63-7.83 (m, 6H), 7.26 (t, J = 17.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 1.26 (d, J = 5.9 Hz, 6H). 33 3-clor-5-((1-((5-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 536,538 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.75 (m, 5H), 7.32-7.37 (m, 1H), 5.16 (s, 2H). 34 3-clor-5-((1-((5-(3-clor-4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 552,554,556 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.48-7.87 (m, 6H), 5.14 (s, 2H). 35 3-clor-5-((1-((5-(2,4-difluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 536, 538 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H). 36 3-clor-5-((1-((5-(3-clorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 534, 536 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83-7.97 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.21 (s, 2H). 37 3-clor-5-((1-((5-(4-fluor-3-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 532, 534 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.24 (s, 3H). 38 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-3-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 532, 534 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.19 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.00 (s, 3H). 39 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-5-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 532, 534 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). 40 3-clor-5-((1-((5-(2-clor-4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 552, 554 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 5.15 (s, 2H). 41 3-clor-5-((1-((5-(2-clor-3-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 552, 554 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.26 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). 42 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 532, 534 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). 43 3-clor-5-((1-((5-(3-clor-2-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 552, 554 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.28 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27-7.59 (m, 3H), 5.15 (s, 2H). 44 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-3-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 548, 550 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). 45 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-4-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 548, 550 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.66 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). 46 3-clor-5-((1-((5-(4-clor-3-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 552, 554 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 5H), 5.16 (s, 2H). 47 3-clor-5-((1-((5-(5-clor-2-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 552, 554 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75-7.53 (m, 6H), 7.35-7.37 (m, 1H), 5.16 (s, 2H). 48 3-clor-5-((1-((5-(2,5-difluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 536, 538 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.32 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 3H)，5.20 (s, 2H). 49 3-clor-5-((1-((5-(4-izopropilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 542, 544 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 6H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 50 3-clor-5-((1-((5-(5-fluor-2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 532, 534 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.07 (s, 3H). 51 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-6-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 548, 550 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)，7.70 (s, 1H)，7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). 52 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-4-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 548, 550 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.82 (m, 5H), 7.24 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). 53 3-((1-((5-(4-(terţ-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril SM (ESI) m/z 556, 558 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 6H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.26 (s, 9H). 54 3-clor-5-((1-((5-(3-cianfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 525, 527 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.64 (m, 6H), 5.16 (s, 2H). 55 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(3,4,5-trifluorfenil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 554, 556 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.15 (s, 2H). 56 3-clor-5-((1-((5-(4-fluor-2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 532, 534 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06-7.23 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). 57 3-clor-5-((1-((5-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 542, 544 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H). 58 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 532, 534 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37-7.77 (m, 6H), 5.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). 59 3-clor-5-((1-((5-(5-fluor-2-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 548, 550 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.06-7.24 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 3.69 (s, 3H). 60 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-5-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 532, 534 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.38 (s, 3H). 61 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-5-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 548, 550 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.22 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). 62 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(2,3,4-trifluorfenil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 554, 556 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H). 63 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-5-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 548, 550 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). 64 3-clor-5-((1-((5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 542, 544 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H). 65 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(1H-pirazol-5-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 490, 492 1H-RMN (CD3OD-d6, 400 MHz): δ 8.57 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.24 (s, 2H). 66 3-clor-5-((1-((5-Ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 464, 466 1H-RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 12.81 (s, 1H, NH), 8.72 (s, 1H, ArH), 7.65-7.78 (m, 3H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 5.05 (s, 2H, CH2), 2.03-2.07 (m, 1H, CH), 0.81-1.03 (m, 4H, CH2CH2). 67 3-clor-5-((1-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 578, 580 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.29 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.17(s, 2H),3.22 (s, 3H). 68 4-(6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)-2-fluorbenzonitril SM (ESI): m/z 543, 545 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.39 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) 7.65 (s, 1H), 5.17 (s, 2H).
69 3-clor-5-((1-((5-(4-(2,2-difluor-1-hidroxietil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 580, 582 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65-7.76 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.01 (td, J=4.0 Hz, 56.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.76-4.82 (m, 1H). 70 3-clor-5-((1-((5-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 578, 580 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.27 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63-7.75 (m, 4H), 5.18 (s, 2H) 3.21 (s, 3H). 71 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(1H-pirazol-4-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 490, 492 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.24-8.38 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.12 (s, 2H) 72 3-clor-5-((1-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 504,506 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63(s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). 73 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(piridin-3-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 501,503 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.4 Hz 1H), 8.51 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.18 (s, 2H). 74 3-clor-5-((1-((5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 531, 533 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=4.2 Hz, 2H),7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). 75 3-clor-5-((1-((5-(4-cianfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 525, 527 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.29 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.16 (s, 2H). 76 3-clor-5-((1-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI): m/z 504, 506 1H-RMN(DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.65 (s, 2H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Exemplul 77: 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: etil 2-(4-fluorfenil)-2-oxoacetat
Într-un balon cu fund rotund de 10 L, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, se plasează o soluţie de dietil oxalat (360 g, 2,46 mol, 1,00 echiv.) în tetrahidrofuran (3000 ml). Apoi urmează adiţia unei soluţii de bromură de 4-fluorfenil magneziu în tetrahidrofuran (1,9 l, 1 N 0,78 echiv.) în picături cu agitare la -78° C timp de 2,5 ore. Soluţia formată se agită timp de 30 min la -78° C, apoi se încălzeşte lent până la -20°C. Reacţia apoi se stinge prin adiţia a 500 ml de 2 M HCI. Soluţia format se extrage cu 2 x 500 ml de acetat de etil şi straturile organice se combină. Amestecul format se spală cu 2 x 200 ml de soluţie salină saturată. Amestecul se usucă deasupra sulfatului de magneziu anhidru şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin distilare sub presiune redusă (5 mm Hg) şi fracţia se colectează la 106°C. Aceasta rezultă cu 290 g de 2-(4-fluorofenil)-2-oxoacetat ca un ulei galben.
Etapa 2: etil 5-((terţ-butildifenilsilil)oxi)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-4- oxopentanoat
Într-o eprubetă etanşeizată de 250 ml, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, se plasează etil 2-(4-fluorfenil)-2-oxoacetat (55 g, 280 mmol, 1.00 echiv.), 1-[(terţ-butildifenilsilil)oxi]propan-2-onă (110 g, 352 mmol, 1.26 echiv.), acid acetic (33 g, 550 mmol, 1.96 echiv.), pirolidină (7.8 g, 93 mmol, 0.33 echiv.). Soluţia formată se agită peste noapte la 85 °C şi apoi se aplică pe o coloană de silica gel cu acetat de etil/eter de petrol (1:60-1:10). Se obţin 45 g de etil 5-[(terţ-butildifenilsilil)oxi]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-4-oxopentanoat sub formă de un ulei brun.
Etapa 3: 6- [[(terţ-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorfenil)-2,3-dihidropiridazin -3-onă
Într-un balon cu fund rotund de 1000 ml cu 4 gâturi, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, se plasează o soluţie de etil 5-[(terţ-butildifenilsilil)oxi]-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-4-oxopentanoat (292 g, 574 mmol) în acid acetic (520 ml). Apoi urmează adiţia hidratului de hidrazină (115 g, 2.30 mol) în picături cu agitare sub 30°C timp de 30 min. Soluţia formată se agită timp de 3 ore la temperatura camerei, apoi se încălzeşte până la 80°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie apoi se toarnă în 2000 ml de apă/gheaţă. Soluţia formată se extrage cu 3 × 1000 acetat de etil şi straturile organice se combină. Amestecul format se spală cu 2000 ml soluţie de 5% de NaHCO3 şi 1000 ml de o soluţie salină saturată. Amestecul se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru şi se concentrează sub vid. Produsul brut se purifică prin recristalizare din n-hexan, se obţine 6-[[(terţ-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorfenil)-2,3- dihidro piridazin-3-onă (150 g) sub formă de o substanţă solidă .
Etapa 4: 6-[[(terţ-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorfenil)-2-(oxan-2-il)- 2,3-dihidropiridazin-3-onă
Într-un balon cu fund rotund de 2000 ml, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, se plasează o soluţie de 6-[[(terţ-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorfenil)-2,3-dihidropiridazin-3-onă (150 g, 327 mmol, 1.00 echiv.) în toluen (1.2 l), 3,4-dihidro-2H-piran (80 g, 951 mmol, 2.91 echiv.), PPTS (15 g, 59.8 mmol, 0.18 echiv.). Soluţia formată se agită timp de 5 ore la 90°C. La aceasta se adaugă adiţional DHP (55 g, 654 mmol) şi amestecul se agită peste noapte la 90°C. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi apoi se toarnă în 1000 ml soluţie de 5% de NaHCO3. Soluţia formată se extrage cu 2×500 ml acetat de etil şi straturile organice se combină. Amestecul format se spală cu 500 ml de o soluţie salină saturată. Amestecul se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru şi se concentrează sub vid. Se obţin 220 g (brut) de 6-[[(terţ-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorfenil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-onă sub formă de un ulei brun.
Etapa 5: 4-(4-fluorfenil)-6-(hidroximetil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-onă
Într-un balon cu fund rotund de 2000 ml, purjat şi menţinut cu o atmosferă inertă de azot, se plasează o soluţie de 6-[[(terţ-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorfenil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-onă (220 g, 324 mmol, 1.00 echiv., 80%) în tetrahidrofuran (1.1 l). Apoi urmează adiţia Bu4NF (87 g, 333 mmol, 1.03 echiv.) în câteva loturi la 20°C în 5 minute. Soluţia formată se agită timp de 30 min la temperatura camerei şi apoi se toarnă în 1000 ml soluţie de 5% de NaHCO3. Soluţia formată se extrage cu 2×500 ml acetat de etil şi straturile organice se combină. Amestecul format se spală cu 1000 ml de o soluţie salină saturată. Amestecul se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru şi se concentrează sub vid. Reziduul se aplică pe o coloană de silica gel cu acetat de etil/eter de petrol (1:10-1:1). Se obţin 75 g de 4-(4-fluorfenil)-6-(hidroximetil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidro piridazin-3-onă sub formă de o substanţă solidă.
SM (ESI) m/z 305 (M+H)+
Etapa 6: 6-(brommetil)-4-(4-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie agitată de 4-(4-fluorfenil)-6-(hidroximetil)-2-(tetrahidro-2H- piran-2-il)piridazin-3(2H)-onă (10 g, 32.9 mmol) în DCM (40 ml) la 0°C se adaugă CBr4 (13.08 g, 39.4 mmol), urmată de o adiţie lentă a soluţiei de trifenilfosfină (10.34 g, 39.4 mmol) în DCM (10 ml). Amestecul format se lasă cu agitare 0°C timp de 1 oră şi apoi se concentrează sub presiune redusă. La amestecul brut se adaugă dietil eter (500 ml) şi substanţele solide se filtrează. Filtratul se concentrează sub presiune redusă şi produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silica gel (acetat de etil/hexan (0%-60%) ca eluent), se obţine 6-(brommetil)-4-(4-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)piridazin-3(2H)-onă sub formă de o substanţă solidă (9.86 g).
SM (ESI) m/z 367, 369 (M+H)+
Etapa 7: 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 6-(brommetil)-4-(4-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il) piridazin-3(2H)-onă (descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (10.59 g, 28.8 mmol) şi 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (9.10 g, 28.8 mmol) în DMF (35 ml) se adaugă DIPEA (6.55 ml, 37.5 mmol) la 0°C. Peste 30 min amestecul de reacţie se încălzeşte până la temperatura camerei şi agitarea se continue timp de adiţional 1 oră. Amestecul se concentrează sub presiune redusă şi se adaugă apă (200 ml). Precipitatul format se colectează prin filtrare şi se spală cu apă (2 × 50 ml), urmată de dietil eter (3 × 50 ml), se obţine 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril sub formă de o substanţă solidă (16.27 g).
SM (ESI) m/z 601, 602 (M+H)+
Etapa 8: 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril (15.78 g, 26.2 mmol) în TFA (40.4 ml, 524 mmol) se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. TFA se elimină sub presiune redusă şi se adaugă dietil eter (250 ml). Substanţa solidă format se selectează prin filtrare şi se spală cu dietil eter (2 × 125 ml), se obţine 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril sub formă de o substanţă solidă (11.67 g).
SM (ESI) m/z 518, 520 (M+H)+
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (t, J =6.8 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 4H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).
Exemplul 78: 3-clor-5-((1-((5-(6-fluorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((5-(6-fluorpiridin-3-il)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin -3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (80.0 mg, 0.13 mmol) în 1,4-dioxan/H2O (5 ml /1 ml) se adaugă acid (2-fluor-5-piridin)boric (41 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15.0 mg) şi carbonat de potasiu (35 mg, 0.26 mmol) la temperatura camerei. Amestecul se agită la 90 °C timp de 1 oră. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă (10 ml) şi se extrage cu acetat de etil (20 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil 3-clor-5-((1-((5-(6-fluorpiridin-3-il)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (50 mg).
SM (ESI) m/z 639, 641 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((5-(6-fluorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((5-(6-fluorpiridin-3-il)-1-(4-metoxibenzil) -6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (50 mg, 0.08 mmol) în acetonitril/H2O (5 ml /1 ml) se adaugă CAN (0.22 g, 0.4 mmol). Amestecul format se agită la temperatura camerei peste noapte. LCSM indică, că reacţia este completă. Amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil şi se spală cu apă, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul din titlu 3-clor-5-((1-((5-(6-fluorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (20 mg).
1H (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 519, 521 (M+H)+
Folosind o procedura similara celei pentru Exemplul 78 şi acidul boric sau esterul boric corespunzător în Etapa 1 în loc de acidul (2-fluor-5-piridin)boric, de asemenea, se prepară şi se caracterizează Exemplele 79-89 cum se indică în tabelul care urmează. Exemplul 90 din tabelul de mai jos se prepară din 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril, conform metodei din Etapa 2 pentru Exemplul 78.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H) +/ RMN 79 3-clor-5-((1-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 446,448 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H),3.84 (s, 3H). 80 3-clor-5-((1-((5-(5-metilpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 445,447 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H,), 2.37 (s, 3 H). 81 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(piridin-4-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 501, 503 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz)δ 13.56 (s, 1H), 8.88 (d, J=10.4 Hz, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.21 (s, 2H). 82 3-clor-5-((1-((5-(5-fluorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 519, 521 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz)δ 13.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (d, J=10.4 Hz,1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, J=13.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). 83 3-clor-5-((1-((5-(6-metilpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 515, 517 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.45 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.9 Hz 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.71 (s, 3H). 84 5-(6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)nicotinnitril SM (ESI) m/z 526, 528 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.42 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.20 (s, 2H). 85 3-clor-5-((1-((5-(5-metoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 531, 533 1H RMN: (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). 86 3-clor-5-((1-((5-(6-clorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 535, 537 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). 87 3-clor-5-((1-((5-(2-fluorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 519, 521 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H).. 88 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(quinolin-3-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 551, 553 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.06-8.09 (m 2H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H), 5.23 (s, 2H). 89 3-((1-((5-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoretil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril SM (ESI) m/z 597, 599 1H RMN (CDCl3, 400MHz): δ 13.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.60-7.90 (m, 8H), 5.30 (t, J = 7.2, Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). 90 3-((1-((5-brom-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril SM (ESI) m/z 502, 504 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.38 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 5.12 (s, 2H).
Exemplul 91: 3-clor-5-((1-((5-clor-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: metil 5,6-diclorpiridazin-3-carboxilat
O soluţie de metil 5-brom-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat (2 g, 8.62 mmol) în POCl3 se încălzeşte în reflux timp de 4 ore. După răcire până la temperatura camerei amestecul se concentrează sub presiune redusă şi reziduul se toarnă în gheaţă-apă şi se extrage cu acetat de etil (3 × 30 ml). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin cromatografia pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (10:1) ca eluent), se obţine metil 5,6-diclorpiridazin-3-carboxilat (1.3 g).
Etapa 2: metil 5-clor-6-hidroxipiridazin-3-carboxilat
O soluţie de metil 5,6-diclorpiridazin-3-carboxilat (1.3 g, 6.31 mmol) în AcOH se încălzeşte în reflux timp de 6 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul de reacţie se concentrează sub presiune redusă, se obţine metil 5-clor-6-hidroxipiridazin-3-carboxilat (1.3 g), care se utilizează fără purificare ulterioară.
Etapa 3: metil 5-clor-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat
La o suspensie de metil 5-clor-6-hidroxipiridazin-3-carboxilat (1.3 g) şi carbonat de potasiu (2.61 g, 18.9 mmol) în DMF la temperatura camerei se adaugă PMBCl (1.5 g, 9.61 mmol). Amestecul format se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil (3 × 30 ml). Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5:1) ca eluent), se obţine metil 5-clor-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilat (1.5 g).
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.83 (d, 2H, J=8.0Hz), 5.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
Utilizând compusul intermediar de mai sus, se prepară compusul din titlu urmând metodele similare din Etapele 5-7 şi Etapa 9 pentru Exemplul 22.
1H RMN (DSMD-d6, 400 MHz): δ 13.44 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.09 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 458, 460, 462 (M+H)+.
Exemplul 92: 3-clor-5-((1-((5-(dimetilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((5-(dimetilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 3-((1-((5-brom-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (50 mg, 0.10 mmol) şi dimetilamină (45 mg, 1 mmol) în NMP (3 ml) se agită sub iradiere cu microunde la 120°C timp de 10 min. După răcire până la temperatura camerei amestecul se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-(dimetilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluor metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (30 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.03 (s, 6H),
SM (ESI) m/z 467, 469 (M+H)+
Exemplul 93: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(1H-pirazol-1-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-(1H-pirazol-1-il)-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (100 mg, 0.161 mmol), 1H-pirazol (12 mg, 0.177 mmol) şi carbonat de potasiu (44 mg, 0.322 mmol) în 1, 4-1,4-dioxan (10 ml) se agită peste noapte la 80°C. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((1-(4-metoxi benzil)-6-oxo-5-(1H-pirazol-1-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (82 mg).
SM (ESI): m/z 610, 612 (M+H)+
Utilizând compusul intermediar de mai sus, se prepară compusul din titlu urmând o metodă similară celei din Etapa 2 pentru Exemplul 78.
1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 9.01-9.02 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.26 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 490, 492 (M+H) +
Exemplul 94: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Compusul din titlu se prepară analogic Exemplului 93.
SM (ESI) m/z 491, 493
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz): 13.77 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.26 (s, 2H).
Exemplul 95: 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonitril
Etapa 1: 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonitril
La o soluţie de 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (0.3 g, 0.5 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă ZnCN2 (68 mg, 0.58 mmol) şi Pd(PPh3)4 (0.2 g, 0.17 mmol). Amestecul se agită la 120°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Extractele organice combinate se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/ acetat de etil (2:1 până la 1:1) ca eluent), se obţine 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonitril (150 mg ).
SM (ESI): m/z 569, 571 (M+H)+
Utilizând compusul intermediar de mai sus se prepară compusul din titlu urmând o metodă similară celei din Etapa 2 pentru Exemplul 78.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.66 (m, 3H), 5.13 (s, 2H).
SM (ESI): m/z 449, 451 (M+H)+
Exemplul 96: 3-clor-5-((1-((5-(metilsulfonil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)- 6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-5-(metilsulfonil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (220 mg, 0.35 mmol) în DSMO (3 ml) se adaugă CH3SO2Na (180 mg, 1.8 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie se toarnă în apă, se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă se obţine3-clor-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-5-(metilsulfonil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (210 mg).
SM (ESI): m/z 622, 624 (M+H)+
Utilizând compusul intermediar de mai sus se prepară compusul din titlu printr-o metodă similară celei din Etapa 2 pentru Exemplul 78.
SM (ESI): m/z 502, 504 (M+H)+
1HRMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.37 (s, 3H)
Exemplul 97: 3-clor-5-((1-((5-(etilsulfonil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Compusul din titlu se prepară analogic Exemplului 96.
SM (ESI) m/z 516, 518
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Exemplul 98: 3-clor-5-((1-((5-(5-fluorpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((5-(5-fluorpiridin-2-il)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 5-fluor-2-(trimetilstanil)piridină (94 mg, 0.362 mmol), 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (150 mg, 0.242 mmol) şi Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol) în DME (10 ml) se agită peste noapte la 80°C. După finisarea reacţiei, amestecul se filtrează şi filtratul se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (2:1), se obţine 3-clor-5-((1-((5-(5-fluorpiridin-2-il)-1-(4-metoxibenzil)- 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (110 mg).
SM (ESI): m/z 639, 641 (M+H) +
Utilizând compusul intermediar de mai sus se prepară compusul din titlu urmând o metodă similară celei din Etapa 2 pentru Exemplul 78.
1H RMN (DSMO-d4, 400 MHz): δ 13.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72-8.75 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.85 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 5.26 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 519, 521 (M+H)+
Exemplul 99: 3-clor-5-((1-((5-(5-clorpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Compusul din titlu se prepară analogic Exemplului 98.
SM (ESI) m/z 535, 537
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.39 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 -7.67 (m, 2H), 5.23 (s, 2H).
Exemplul 100: metil 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il) metil) -3- oxo-2,3-dihidropiridazină-4-carboxilat
Etapa 1: metil 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H) -il) metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilat
Un amestec de 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (400 mg, 0.64 mmol), trietilamină (0.4 ml, 2.8 mmol) şi Pd(dppf)Cl2 (50 mg) într-un amestec 1:1 DMF/metanol (10 ml) se încălzeşte până la 70°C cu agitare sub monoxid de carbon (50 psi) timp de 20 ore. După finalizarea reacţiei amestecul se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine metil 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilat (300 mg).
SM (ESI) m/z 602, 604 (M+H)+
Utilizând compusul intermediar de mai sus se prepară compusul din titlu urmând o metodă similară celei din Etapa 2 pentru Exemplul 78.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.46 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
SM (ESI) m/z 482, 484 (M+H)+
Exemplul 101: 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidă
Etapa 1: 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidă
La un amestec de metil 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin -1(6H)-il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilat (150 mg, 0.25 mmol) în 5 ml of THF se adaugă NH4OH (1 ml, 17 mmol) la 10°C. Amestecul format se agită timp de 2.5 ore la temperatura camerei. După finalizare amestecul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă, se obţine 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidă (120 mg,).
SM (ESI): m/z 587, 589 (M+H)+
Utilizând compusul intermediar de mai sus se prepară compusul din titlu urmând o metodă similară celei din Etapa 2 pentru Exemplul 78.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.24 (s, 2H).
SM (ESI): m/z 467, 469 (M+H)+
Exemplul 102: 3-clor-5-((1-((5-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: (E)-metil-3-(6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin -1(6H)-il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)acrilat
La o soluţie de 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin- 3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (0.3 g, 0.68 mmol), etil acrilat (40.4 ml, 3.4 mmol) şi trietilamină (0.3 ml, 2.0 mmol) în DMF (15 ml) se adaugă Pd(OAc)2 (30 mg, 0.14 mmol) şi P(o-tolil)3 (40 mg, 0.14 mmol) succesiv sub o atmosferă de azot. Suspensia galbenă formată se agită la 100°C sub o atmosferă de azot peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se toarnă în gheaţă-apă, se extrage cu acetat de etil şi extractele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (10:1 până la 5:1) ca eluent), se obţine (E)-metil-3-(6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)acrilat (220 mg).
SM (ESI): m/z 642, 644 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((5-formil-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de (E)-metil 3-(6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4- (trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)acrilat (220 mg, 0.34 mmol) într-un amestec de solvent de diclormetan (5 ml) şi metanol (1 ml) se agită la -65°C timp de 15 min sub O3. Se adaugă (Me)2S (2 ml), apoi amestecul se concentrează sub presiune redusă şi se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5: 1 până la 3: 1) ca eluent), se obţine produsul dezirabil 3-clor-5-((1-((5-formil-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (110 mg).
SM (ESI): m/z 572, 574 (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((1-((5-(difluormetil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 3-clor-5-((1-((5-formil-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (110 mg, 0.19 mmol) în 5 ml de diclormetan uscat se răceşte până la -45 °C. Se adaugă DAST (62 mg, 0.39 mmol) şi amestecul format se agită la temperatura camerei timp de 1 ore. Amestecul se repartizează între apă şi diclormetan şi stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-(difluormetil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (35 mg).
SM (ESI): m/z 594, 596 (M+H)+
Etapa 4: 3-clor-5-((1-((5-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((5-(difluormetil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (100 mg, 0.16 mmol) în acetonitril (4 ml) şi H2O (1 ml) se adaugă Ce(NH4)2(NO3)6 (0.48 g, 0.8 mmol) în porţii. Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte, se toarnă în apă şi se extrage cu acetat de etil (60 ml × 3). Straturile organice combinate se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (30 mg).
1H-RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.42 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.63-7.77 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 5.16 (s, 2H).
SM (ESI): m/z 474, 476 (M+H)+
Exemplul 103: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-1-hidroxietil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-1-hidroxietil) -1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 3-clor-5-((1-((5-formil-1-(4-metoxibenzil)- 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (790 mg, 1.38 mmol) şi CsF (168 mg, 1.1 mmol) în 5 ml de THF anhidru se răceşte până la -20°C. La aceeaşi temperatură se adaugă TSMCF3 (204 mg, 1.1 mmol). După adiţie amestecul format se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-1-hidroxietil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (300 mg).
SM (ESI): m/z 642, 644 (M+H)+
Utilizând compusul intermediar de mai sus se prepară compusul din titlu urmând o metodă similară celei din Etapa 2 of Exemplul 78.
SM (ESI): m/z 522, 524 (M+H)+
1H-RMN (CD3OD-d6, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.33 (q, J =6.4 Hz, 1H), 5.17-5.23 (m, 2H).
Exemplul 104: 3-clor-5-((1-((5-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((5-(1-etoxivinil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidro piridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-((1-((5-brom-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (600 mg, 0.97 mmol), tributil(1-etoxivinil)stanan (418 mg, 1.16 mmol) în toluen (8 ml) se adaugă Pd(PPh3)4 (112 mg, 0.09 mmol) sub o atmosferă de azot. Suspensia galbenă formată se agită la 120°C peste noapte sub o atmosferă de azot. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se toarnă în gheaţă-apă şi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 2:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((5-(1-etoxivinil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (400 mg).
SM (ESI): m/z 614, 616 (M+H)+
Etapa 2: 3-((1-((5-acetil-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((5-(1-etoxivinil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (400 mg, 0.65 mmol) în 1,4-dioxan (6 ml) se adaugă HCl/1,4-dioxan (4 N, 6 ml), soluţia se agită la temperatura camerei peste noapte. LCSM indică că reacţia este completă. Amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/ acetat de etil (1:1), se obţine 3-((1-((5-acetil-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (360 mg).
SM (ESI) m/z 586, 588 (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((1-((5-(1,1-difluoretil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidro piridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-((1-((5-acetil-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (360 mg, 0.62 mmol) în diclormetan (8 ml) se adaugă DAST (595 mg, 3.69 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 ore. LCSM indică că reacţia este completă. Amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-(1,1-difluoretil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (150 mg).
SM (ESI) m/z 608, 610 (M+H)+
Etapa 4: 3-clor-5-((1-((5-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((5-(1,1-difluoretil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (150 mg, 0.25 mmol) în acetonitril/H2O (3 ml /1.5 ml) se adaugă CAN (1.1 g, 1.98 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore apoi se filtrează. Filtratul se concentrează sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine Compusul din titlu (35 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.38 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.18 (s, 2H), 1.97 (t, J=19.6 Hz, 3H).
SM (ESI) m/z 488, 490 (M+H)+
Exemplul 105: 3-((1-((5-acetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluor metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
Utilizând 3-((1-((5-acetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril, se prepară compusul din titlu utilizând o metodă similară celei din Etapa 4 pentru Exemplul 104.
SM (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+
1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
Exemplul 106: 3-clor-5-((1-((5-metoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil) -6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de 4-brom-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (500 mg, 1.54 mmol) în metanol (10 ml) se adaugă KOH (431 mg, 7.69 mmol). Amestecul se agită la 50°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu H2O, se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (diclormetan/metanol (20:1) ca eluent), se obţine produsul dezirabil 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (270 mg).
SM (ESI) m/z 277 (M+H) +
Etapa 2: 6-(clormetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă (290 mg, 1.05 mmol) în diclormetan (10 ml) se adaugă DIPEA (407 mg, 3.15 mmol) şi clorură de metansulfonil (361 mg, 3.15 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se diluează cu DCM şi se spală cu apă. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (3:1) ca eluent), se obţine 6-(clormetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (180 mg).
SM (ESI) m/z 295, 297 (M+H) +
Etapa 3: 3-clor-5-((1-((5-metoxi-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 6-(clormetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (180 mg, 0.61 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (231 mg, 0.73 mmol), carbonat de potasiu (168 mg, 1.22 mmol) şi LiBr (106 mg, 1.22 mmol). Amestecul se agită la 80°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă şi apoi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((5-metoxi-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (270 mg).
SM (ESI) m/z 574 (M+H)+
Utilizând compusul intermediar de mai sus se prepară compusul din titlu printr-o metodă similară celei din Etapa 9 pentru Exemplul 22.
1H RMN: (CD3OD, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
SM (ESI) m/z 454 (M+H)+
Exemplul 107: 3-clor-5-((1-((5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de 4-brom-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (300 mg, 0.85 mmol) în THF (7 ml) se adaugă KOH (477 mg, 8.50 mmol) şi alcool 4-metoxilbenzilic (352 mg, 2.55 mmol). Amestecul se agită la 80°C timp de 1 oră. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu H2O şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine produsul dezirabil 6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)piridazin-3(2H)-onă (188 mg).
SM (ESI) m/z 383 (M+H) +
Utilizând o procedură similară celei pentru Exemplul 106 şi compusul intermediar de mai sus în locul 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onei în Etapa 2, se prepară Compusul din titlu.
1H RMN: (CD3OD, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.12 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 440 (M+H) +
Exemplul 108: 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenoxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 4-(4-fluorfenoxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de 4-brom-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (200 mg, 0.62 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă 4-fluorfenol (103 mg, 0.92 mmol) şi carbonat de potasiu (170 mg, 1.23 mmol). Amestecul se agită la 80°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine 4-(4-fluorfenoxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (74 mg).
SM (ESI) m/z 357 (M+H) +
Utilizând o procedură similară celei pentru Exemplul 106 şi compusul intermediar de mai sus, în locul 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onei, se prepară Compusul.
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.01 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 534 (M+H) +
Exemplul 109: 3-clor-5-((1-((5-(difluormetoxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 4-(benziloxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de 4-brom-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (1.3 g, 4.0 mmol) în THF (30 ml) se adaugă alcool benzilic (2.16 g, 20.0 mmol) şi KOH (2.24 g, 40.0 mmol). Amestecul se agită la 70°C timp de 2 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:2) ca eluent), se obţine produsul dezirabil 4-(benziloxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (518 mg).
SM (ESI) m/z 353 (M+H) +
Etapa 2: 4-(benziloxi)-6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin -3(2H)-onă
La o soluţie de 4-(benziloxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă (518 mg, 1.47 mmol) în diclormetan (15 ml) se adaugă imidazol (200 mg, 2.94 mmol) şi TBDPSCl (444 mg, 1.62 mmol). Amestecul format se agită la temperatura camerei timp de 1.5 ore. Amestecul se stinge cu apă, se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se concentrează sub presiune redusă, se obţine 4-(benziloxi)-6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (680 mg).
SM (ESI) m/z 591 (M+H) +
Etapa 3: 6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-hidroxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de 4-(benziloxi)-6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă (680 mg, 1.15 mmol) în THF (8 ml) se adaugă Pd/C (0.2 g), se purjează cu hidrogen. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore sub atmosferă de hidrogen (1 atmosferă). Amestecul se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-hidroxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă (546 mg).
SM (ESI) m/z 501 (M+H) +
Etapa 4: 6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-(difluormetoxi)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de 6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-hidroxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă (250 mg, 0.50 mmol) în acetonitril (20 ml) se adaugă etil 2-brom-2,2-difluoracetat (507 mg, 2.50 mmol) şi carbonat de potasiu (345 mg, 2.50 mmol). Amestecul se agită la 40°C timp de 2 zile. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează se concentrează sub presiune redusă, se obţine 6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-(difluormetoxi)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (275 mg).
SM (ESI) m/z 551 (M+H) +
Etapa 5: 4-(difluormetoxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de 6-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-(difluormetoxi)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (275 mg, 0.50 mmol) în THF (8 ml) se adaugă TBAF (653 mg, 2.50 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine 4-(difluormetoxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin -3(2H)-onă (84 mg).
SM (ESI) m/z 313 (M+H) +
Utilizând o procedură similară celei pentru Exemplul 106 şi compusul intermediar de mai sus, în locul 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H) -onei în Etapa 2, se prepară Compusul din titlu.
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.10 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 490 (M+H) +
Exemplul 110: 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((3-metoxi-6-fenilpiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 3-clor-5-((1-((6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg, 0.42 mmol), acid fenil boric (62 mg, 0.51 mmol), K3PO4 (180 mg, 0.85 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol) în 1,4-dioxan/H2O (3:1) se încălzeşte în reflux peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se filtrează şi filtratul se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1.5) ca eluent), se obţine3-clor-5-((1-((3-metoxi-6-fenilpiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (100 mg).
SM (ESI): m/z 514,516 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il) metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((3-metoxi-6-fenilpiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (100 mg, 0.02 mmol) şi KI (70 mg, 0.4 mmol) în acetonitril (3 ml) la temperatura camerei se adaugă TSMCl (45 mg, 0.4 mmol) în picături. După adiţie amestecul se agită la temperatura camerei timp de 12 ore. Amestecul de reacţie se stinge cu metanol şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (25 mg).
1HRMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 3H), 5.06 (s, 2H).
SM (ESI): m/z 500, 502 (M+H)+
Exemplele 111-126, prezentate în tabelul care urmează, se prepară utilizând un acid boric potrivit prin metoda pentru Exemplul 110.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H) + / RMN 111 3-clor-5-((1-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 504, 506 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72-7.75 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). 112 3-clor-5-((1-((6-(4-fluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 518, 520 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.90-7.91 (m, 3H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.71-7.72 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 5.05 (s, 2H). 113 3-clor-5-((1-((6-(3-fluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 518, 520 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.49 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69-7.70 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 5.06 (s, 2H). 114 3-clor-5-((1-((6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 504, 506 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.47 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H) 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). 115 3-clor-5-((1-((6-(4-(difluormetoxi)fenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 566, 568 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.39 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 3H), 7.68-7.84 (m, 3H), 7.27 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.02 (s, 2H). 116 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(4-(trifluormetoxi)fenil)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 584, 586 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.46 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.67-7.68 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H). 117 3-clor-5-((1-((6-ciclopropil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 464, 466 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 12.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.75-7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 0.89 (m, 2H). 0.74 (m, 2H). 118 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 458, 460 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.09 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 5.01 (s, 2H). 119 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(4-(trifluormetil)fenil)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 568, 570 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 5.07 (s, 2H). 120 3-clor-5-((1-((6-(2,3-difluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 536, 538 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.74-7.75 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54-7.55 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 5.06 (s, 2H). 121 3-clor-5-((1-((6-(3,4-difluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 536, 538 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 4H), 7.53-7.55 (m, 1H), 5.05 (s, 2H). 122 4-(5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-2-fluorbenzonitril SM (ESI) m/z 543, 545 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 5.06 (s, 2H). 123 3-clor-5-((1-((6-(4-clor-3-fluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 552, 554 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.55 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 3H) 7.67-7.69 (m, 2H), 5.06 (s, 2H). 124 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 501, 503 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.74 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 5.09 (s, 2H). 125 3-clor-5-((1-((6-(4-(2,2-difluor-1-hidroxietil)fenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 580, 582 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.42 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71-7.74 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.01 (td, J = 56.0 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (td, J = 12.0 Hz, J = 3.8 Hz, 1H) . 126 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 540, 542 (M+H) + 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.69 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 (s, 2H).
Exemplul 127: 3-clor-5-((1-((1-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((3-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((3-metoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (75 mg, 0.16 mmol) în 1,4-dioxan/DMF (6 ml /0.6 ml) se adaugă carbonat de potasiu (100 mg, 0.72 mmol) şi MeI (0.6 ml, 9.2 mmol) la temperatura camerei Amestecul format se agită la 60°C timp de 4 ore sub o atmosferă de azot. După răcire, amestecul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((3-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (50 mg).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 8.29 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64(s, 3H).
SM (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Compusul din titlu se prepară din compusul intermediar de mai sus prin metoda din Etapa 2 pentru Exemplul 17.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 11.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.44 (s, 3H).
SM (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Exemplul 128: 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: metil 5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat
O soluţie de (6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (4.6 g, 26.4 mmol), trietilamină (7.4 ml) şi Pd(dppf)2Cl2 (0.5 g, 1mmol) în 30 ml de metanol şi acetat de etil (10 ml) se agită sub monoxid de carbon (50 psi) la 70°C peste noapte. Apoi amestecul de reacţie se toarnă în apă, se extrage cu acetat de etil (15 ml × 3). Extractele organice se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 2:1) ca eluent), se obţine metil 5-(hidroximetil) -6-metoxipiridazină-3-carboxilat (2.1 g).
SM (ESI) m/z 199 (M+H)+
Etapa 2: metil 5-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat
La o soluţie de metil 5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat (2.1 g, 10.6 mmol) în THF (150 ml) se adaugă TBSCl (4.55 g, 30.2 mmol) şi imidazol (2.05 g, 30.2 mmol) la temperatura camerei Apoi amestecul de reacţie format se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se spală cu apă. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de magneziu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine metil 5-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat (2.1 g).
SM (ESI) m/z 313 (M+H)+
Etapa 3: (5-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il)metanol
La o soluţie de metil 5-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-carboxilat (2.1 g, 6.7 mmol) în etanol (15 ml) se adaugă NaBH4 (0.38 g, 10.0 mmol) şi CaCl2 (0.37 g, 3.4 mmol) la 0°C. Amestecul se agită timp de 1 oră la temperatura camerei, apoi se stinge prin adiţia apei (20 ml), se acidulează până la pH = 8 utilizând soluţie de HCl (2 M) şi se extrage cu acetat de etil (15 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine (5-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il)metanol (1.5 g).
SM (ESI) m/z 285 (M+H)+
Etapa 4: 4-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran -2-il)oxi)metil)piridazină
La o soluţie de (5-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il)metanol (1.5 g, 5.3 mmol) în acetonitril (10 ml) se adaugă DHP (0.53 g, 6.3 mmol) şi PPTS (126 mg, 0.5 mmol) la temperatura camerei Amestecul se agită la 80°C timp de 16 ore. După răcire până la temperatura camerei amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (10:1) ca eluent), se obţine 4-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazină (0.9 g).
SM (ESI) m/z 369 (M+H)+
Etapa 5: (3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazin-4-il)metanol
O soluţie de 4-(((terţ-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazină (0.9 g, 2.4 mmol) şi TBAF (3.2 g, 12.2 mmol) în THF (20.0 ml) se agită timp de 1orăla temperatura camerei. Se adaugă apă şi amestecul format se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:2) ca eluent), se obţine (3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazin-4-il)metanol (0.6 g).
SM (ESI) m/z 255 (M+H)+
Etapa 6: 3-clor-5-((1-((3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazin -4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de (3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazin-4-il)metanol (0.6 g, 2.4 mmol), 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descrişi în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (0.76 g, 2.4 mmol) şi PPh3 (1.3 g, 4.8 mmol) în diclormetan (10.0 ml) se adaugă DEAD (0.84 g, 4.8 mmol) la 0°C sub o atmosferă de azot. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră, se stinge cu apă (10 ml) şi se extrage cu diclormetan (20 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.2 g).
SM (ESI) m/z 552, 554 (M+H)+
Etapa 7: 3-clor-5-((1-((6-(hidroximetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil) piridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.2 g, 2.2 mmol) în metanol (10 ml) se adaugă HCl/metanol (1 N, 10 ml) la temperatura camerei. Amestecul format se agită la temperatura camerei timp de 1 oră şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((6-(hidroximetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.0 g).
SM (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Etapa 8: 3-clor-5-((1-((6-formil-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((6-(hidroximetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.0 g, 2.1 mmol) în diclormetan (20 ml) se adaugă Dess-Martin periodinan (1.36 g, 3.2 mmol) la 0°C sub o atmosferă de azot. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră, se stinge cu apă (10 ml) şi se extrage cu diclormetan (20 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((6-formil-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril (0.6 g).
SM (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+
Etapa 9: 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec agitat de 3-clor-5-((1-((6-formil-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (0.14 g, 0.3 mmol) în diclormetan (5 ml) se adaugă DAST (0.43 g, 1.6 mmol) la temperatura camerei şi amestecul se agită sub o atmosferă de azot timp de 16 ore. Amestecul se stinge cu H2O şi se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu apă, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (90 mg).
SM (ESI) m/z 488, 490 (M+H)+
Etapa 10: 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin -4-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-metoxipiridazin-4-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (90 mg, 0.2 mmol) şi KI (100 mg, 0.6 mmol) în acetonitril (3 ml) se adaugă TSMCl (33 mg, 0.3 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră, se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (35 mg).
1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 13.62 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.78 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 474, 476 (M+H)+
Exemplul 129: 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 4-(terţ-butoximetil)-6-(1-etoxivinil)-3-metoxipiridazină
La un amestec de 4-(terţ-butoximetil)-6-clor-3-metoxipiridazină (1 g, 5.7 mmol), tributil(1-etoxivinil)stanan (6.2 g, 17.2 mmol) în toluen (10 ml) se adaugă Pd(PPh3)4 (0.6 g, 0.57 mmol) sub N2. Suspensia galbenă formată se agită la 120°C peste noapte sub o atmosferă de azot. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se toarnă în gheaţă-apă, se extrage cu acetat de etil şi extractele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 2:1) ca eluent), se obţine4-(terţ-butoximetil)-6-(1-etoxivinil)-3-metoxipiridazină (400 mg).
SM (ESI): m/z 267 (M+H)+
Etapa 2: 1-(5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)etanon
La o soluţie de 4-(terţ-butoximetil)-6-(1-etoxivinil)-3-metoxipiridazină (400 mg, 1.5 mmol) în 1,4-dioxan (6 ml) se adaugă HCl/1,4-dioxan (3N, 6 ml), soluţia se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine 1-(5-(terţ-butoximetil)-6-metoxi piridazin-3-il) etanon (240 mg).
SM (ESI) m/z 239 (M+H)+
Etapa 3: 4-(terţ-butoximetil)-6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazină
La o soluţie de 1-(5-(terţ-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)etanon (240 mg, 1.0 mmol) în diclormetan (8 ml) se adaugă DAST (0.8 ml, 6.1 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 ore. LCSM indică că reacţia este completă. Amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 4-(terţ-butoximetil)-6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazină (150 mg).
SM (ESI) m/z 261 (M+H)+
Etapa 4: (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol
La o soluţie de 4-(terţ-butoximetil)-6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazină (150 mg, 0.58 mmol) în diclormetan (8 ml) se adaugă 4N HCl/metanol (3 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore, apoi se stinge cu apă şi se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se concentrează sub presiune redusă şi se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1.5) ca eluent), se obţine (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (110 mg).
SM (ESI) m/z 205 (M+H)+
Etapa 5: (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil metansulfonat
La o soluţie de (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (110 mg, 0.54 mmol) în diclormetan (6 ml) se adaugă DIPEA (209 mg, 1.6 mmol) şi clorură de metansulfonil (75 mg, 0.62 mmol) în picături. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu diclormetan. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil metansulfonat (120 mg).
SM (ESI) m/z 283 (M+H)+
Etapa 6: 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo -4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil metansulfonat (120 mg, 0.54 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descris în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (187 mg, 0.59 mmol), TEA (0.23 ml, 1.6 mmol). Amestecul se agită la 30°C timp de 2 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (120 mg).
SM (ESI) m/z 502, 504 (M+H)+
Etapa 7: 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo -4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (120 mg, 0.24 mmol) şi KI (79.5 mg, 0.48 mmol) în acetonitril (4 ml) se adaugă TSMCl (51.7 mg, 0.48 mmol) în picături la temperatura camerei După adiţie amestecul se agită la 30°C timp de 3 ore. După răcire până la temperatura camerei amestecul se stinge cu MeOH şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (35 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 1.85-1.90 (m, 3H).
SM (ESI): m/z 488, 490 (M+H) +
Exemplul 130: 3-((1-((2-(terţ-butil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
Etapa 1: etil 2-(terţ-butil)-4-hidroxipirimidin-5-carboxilat
La o soluţie de hidroclorură de pivalimidamidă (2.0 g, 14.8 mmol) în etanol (30 ml) se adaugă EtONa preparat recent (1.0 g, 14.8 mmol) la temperatura camerei După agitare la temperatura camerei timp de 20 min, se adaugă dietil 2-(etoximetilen)malonat (3.2 g, 14.8 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de încă 18 ore. După finalizare amestecul se concentrează sub presiune redusă şi reziduu se adaugă 30 ml de apă. Apoi amestecul se acidulează până la pH = 5 cu AcOH. Precipitatul se colectează prin filtrare şi se usucă, se obţine etil 2-(terţ-butil)-4-hidroxipirimidin-5-carboxilat (1.5 g).
SM (ESI): m/z 225 (M+H)+
Etapa 2: etil 2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-carboxilat
Un amestec de etil 2-(terţ-butil)-4-hidroxipirimidin-5-carboxilat (900 mg, 4 mmol), CH3I (852 mg, 6.0 mmol) şi carbonat de potasiu (1.1 g, 8 mmol) în DMF (10 ml) se agită la temperatura camerei timp de 1.5 ore. După finalizare amestecul se diluează cu apă (20 ml) şi se extrage cu acetat de etil (20 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul brut. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/ acetat de etil (5:1) ca eluent), se obţine etil 2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-carboxilat (800 mg).
SM (ESI): m/z 239 (M+H)+
Etapa 3: (2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metanol
La o soluţie de etil 2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-carboxilat (800 mg, 3.36 mmol) în THF (10 ml) se adaugă LiAlH4 (383 mg, 10.08 mmol) la -40°C. Apoi amestecul se agită la această temperatură timp de 15 min. Reacţia se stinge cu 0.3 ml apă şi amestecul se usucă direct deasupra sulfatului de sodiu. Apoi amestecul se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine (2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin -5-il)metanol (300 mg).
SM (ESI) m/z 197 (M+H)+
Etapa 4: (2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metil metansulfonat
La o soluţie de (2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metanol (130 mg, 0.66 mmol) şi DIPEA (128 mg, 0.99 mmol) în diclormetan (5 ml) se adaugă clorură de metansulfonil (150 mg, 1.32 mmol) în picături la 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de adiţional 1 oră. Amestecul se diluează cu diclormetan (10 ml) şi se spală cu apă. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine (2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metil metansulfonat (300 mg), care se utilizează fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 275 (M+H)+
Etapa 5: 3-((1-((2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
Un amestec de (2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metil metansulfonat (150 mg btut), 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descris în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (80 mg, 0.25 mmol), LiBr (44 mg, 0.508 mmol) şi carbonat de potasiu (70 mg, 0.508 mmol) în DMF (6 ml) se agită la 70°C timp de 1 oră. După răcire amestecul se diluează cu apă (20 ml) şi se extrage cu acetat de etil (20 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-((1-((2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (100 mg).
SM (ESI) m/z 494, 496 (M+H)+
Etapa 6: 3-((1-((2-(terţ-butil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
La un amestec de 3-((1-((2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril (100 mg brut) şi KI (120 mg, 0.72 mmol) în acetonitril (6 ml), se adaugă TSMCl (78 mg, 0.72 mmol) în picături la temperatura camerei După adiţie amestecul se încălzeşte până la 60°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se stinge cu metanol şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-((1-((2-(terţ-butil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5- clorbenzonitril (65 mg).
1H RMN (CD3OD, 400MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).
SM (ESI): m/z 480, 482 (M+H) +
Exemplul 131: 3-Clor-5-[6-oxo-1-(6-oxo-2-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-4- trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitril
Compusul din titlu se prepară urmând Etapele 3-6 pentru Exemplul 130 şi utilizând etil-4-metoxi-2-(trifluormetil)pirimidin-5-carboxilatul respectiv în Etapa 3 în locul (2-(terţ-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metanolului.
SM (ESI) m/z 492, 494
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.66 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H).
Exemplul 132: 3-clor-5-((1-((2-(metiltio)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: etil 4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat
La o soluţie de etil 4-clor-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat (20 g, 86 mmol) în metanol (300 ml) se adaugă MeONa (14 g, 258 mmol) în porţii la temperatura camerei timp de 24 ore. După finalizare amestecul se diluează cu apă (500 ml), se extrage cu EtOAc (500 ml x 2), Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (10:1 până la 6:1) ca eluent), se obţine etil 4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat (10 g).
SM (ESI) m/z 229 (M+H)+
Etapa 2: (4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol
La o soluţie de etil 4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat (9 g, 39.4 mmol) în THF (200 ml) se adaugă LiAlH4 (4.5 g, 118 mmol) în porţii la -40°C timp de 30 min. Reacţia se stinge prin adiţie de apă (150 ml) şi se extrage cu acetat de etil (100 ml × 2). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi solventul se evaporă sub presiune redusă, se obţine produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 2:1) ca eluent), se obţine (4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (2.5 g).
SM (ESI) m/z 187 (M+H)+
Compusul din titlu ulterior se prepară din compusul intermediar de mai sus prin metode similare celor din Etapele 2 şi 3 pentru Exemplul 4.
SM (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
Exemplul 133: 3-clor-5-((1-((2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluor metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (3.0 g, 6.39 mmol) în 50 ml de CH2Cl2 se adaugă m-CPBA (3.3 g, 19.1 mmol) şi se agită timp de 20 ore la temperatura camerei. Amestecul se diluează cu DCM, se spală cu NaOH (0.5 N, 50 ml), apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.3 g).
SM (ESI) m/z 516, 518 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-metilpirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg, 0.38 mmol) în THF (10 ml) se adaugă 3 M MeMgBr în eter dietilc (0.2 ml, 0.6 mmol) în picături la temperatura camerei. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. Apoi reacţia se stinge cu apă, se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1.5) ca eluent), se obţine3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-metilpirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (64 mg).
SM (ESI) m/z 452, 454 (M+H)+
Compusul din titlu ulterior se prepară din compusul intermediar de mai sus urmând o metodă similară celei din Etapa 3 pentru Exemplul 7.
1HRMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
SM (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Exemplul 134: 3-clor-5-((4-Ciclopropil-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Urmând metode similare celor din Etapele 3 şi 4 pentru Exemplul 13 şi utilizând o pirimidinonă potrivită, în loc de 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril, se prepară compusul din titlu.
SM (ESI) m/z 395, 396 (M+H)+
1H RMN (DSMO-d6, 500 MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.06-0.83 (m, 4H).
Exemplul 135: 3-clor-5-((1-((2-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-Clor-5-[1-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ilmetil)-6-oxo-4- trifluormetil- 1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg, 0.38 mmol) în THF (10 ml) se adaugă NaOMe (150 mg, 2.7 mmol) la temperatura camerei. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1.5 ore. Apoi reacţia se stinge cu apă, se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1.5) ca eluent), se obţine 3-Clor-5-[1-(2,4-dimetoxi -pirimidin-5-ilmetil)-6-oxo-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitril (45 mg).
SM (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Compusul din titlu se prepară ulterior utilizând compusul intermediar de mai sus şi urmând o metodă similară celei din Etapa 3 pentru Exemplul 7.
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 11.24 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.69 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 440, 442 (M+H)+
Exemplul 136: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: (4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metanol
La o soluţie agitată de (4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (1.0 g, 5.35 mmol) în 30 ml de diclormetan uscat se adaugă m-CPBA (2.8 g, 16.04 mmol). Amestecul se agită timp de 20 ore la temperatura camerei, se diluează cu diclormetan, se spală cu NaOH (0.5 N, 50 ml), apă şi Na2SO3 apos, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin CSS preparativă (acetat de etil ca eluent), se obţine (4-metoxi-2-(metilsulfonil) pirimidin-5-il)metanol (240 mg).
SM (ESI) m/z 219 (M+H)+
Etapa 2: (4-metoxipirimidin-5-il)metanol
La o soluţie de (4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metanol (174 mg, 0.79 mmol) în 10 ml de etanol uscat se adaugă NaBH4 (61 mg, 1.59 mmol) şi amestecul se agită timp de 50 min la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu apă, se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (acetat de etil ca eluent), se obţine (4-metoxipirimidin-5-il)metanol (60 mg).
SM (ESI) m/z 141 (M+H)+
Compusul din titlu ulterior se prepară din compusul intermediar de mai sus, (4-metoxipirimidin-5-il)metanol, urmând metode similare celor din Etapele 2 şi 3 pentru Exemplul 4.
1HRMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.87 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Exemplul 137: 3-clor-5-((1-((2-(metilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: etil 4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat
La o soluţie de etil 4-clor-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat (40 g, 172 mmol) în THF (600 ml) se adaugă PMBONa (545 g, 343 mmol) în porţii. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul se stinge cu apă (500 ml) şi se extrage cu acetat de etil (500 ml × 2). Stratul organic se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi filtratul se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol: acetat de etil (10:1 până la 5:1) ca eluent), se obţine etil 4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat (20 g).
SM (ESI) m/z 335 (M+H)+
Etapa 2: (4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol
La o soluţie de etil 4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilat (21 g, 62.7 mmol) în THF (500 ml) se adaugă LiAlH4 (7.14 g, 188 mmol) în porţii la -40°C. Amestecul format se agită timp de 45 min, se stinge cu apă (10 ml) şi se extrage cu acetat de etil (500 ml). Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 2:1) ca eluent), se obţine (4-((4-metoxibenzil)oxi -2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (7.5 g).
SM (ESI) m/z 293 (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de (4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin -5-il)metanol (4.0 g, 14.4 mmol), 3-clor-5-(6-oxo-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi)-benzonitril (descris în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (5.0 g, 15.9 mmol) şi trifenilfosfină (7.5 g, 28.8 mmol) în 150 ml de diclormetan anhidru se adaugă DEAD (5.0 g, 28.8 mmol) la -40°C sub o atmosferă de azot. Amestecul format se agită timp de 2 ore la temperatura camerei şi apoi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol: acetat de etil (10:1 până la 5:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (8.8 g), care se utilizează fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 590, 592 (M+H)+
Etapa 4: 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (4.0 g, 6.78 mmol) în 100 ml of diclormetan se adaugă m-CPBA (3.5 g, 20.3 mmol). Amestecul se agită timp de 5 ore la temperatura camerei. Amestecul se diluează cu diclormetan, se spală cu NaOH (0.5 N, 100 ml), apă, Na2SO3 apos şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (3.0 g).
SM (ESI) m/z 622, 624 (M+H)+
Etapa 5: 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilamino)pirimidin-5-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg, 0.32 mmol) în THF (5 ml) se adaugă 2M MeNH2 în metanol (0.7 ml, 1.28 mmol) la temperatura camerei şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 36 ore. Amestecul se concentrează sub presiune redusă şi se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (70 mg).
SM (ESI) m/z 573, 575 (M+H)+
Etapa 6: 3-clor-5-((1-((2-(metilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (50 mg, 0.08 mmol) într-un amestec de solvent de acetonitril (15 ml) şi H2O (7 ml) se adaugă CAN (143 mg, 0.26 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 48 ore. Amestecul se concentrează sub presiune redusă şi se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((2-(metilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (12 mg).
1H RMN (Metanol-d4, 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.98 (s, 3H).
SM (ESI) m/z 453, 455 (M+H)+
Urmând metode similare celor din Etapele 1-5 pentru Exemplul 137 şi utilizând metoxid de sodiu în metanol în Etapa 1, în loc de PMBONa în THF, de asemenea, următorul compus se sintetizează şi se caracterizează cum se indică în tabelul care urmează.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H) +/ RMN 138 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 467, 469 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.85 (s, 3H).
Pornind de la 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril, se prepară Exemplele 139-145, prezentate în tabelul care urmează, utilizând metode similar celor din Etapele 5 şi 6 pentru Exemplul 137.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H) +/ RMN 139 3-Clor-5-{6-oxo-1-[6-oxo-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil]-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi}-benzonitril SM (ESI) m/z 522, 524 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.02 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H). 140 3-Clor-5-{1-[2-(4-fluor-fenoxi)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil]-6-oxo-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi}-benzonitril SM (ESI) m/z 536, 538 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 4H), 4.84 (s, 2H). 141 3-Clor-5-[1-(2-dimetilamino-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-6-oxo-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitril SM (ESI) m/z 467, 469 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.97 (s, 6H). 142 3-Clor-5-[6-oxo-1-(6-oxo-2-pirazol-1-il-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitril SM (ESI) m/z 490, 492 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.91-8.11 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.90 (s, 2H). 143 3-((1-((2-amino-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril SM (ESI) m/z 439, 441 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.76 (s, 2H). 144 3-clor-5-((1-((2-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 452, 454 1H RMN: (Metanol-d4, 400MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 145 3-clor-5-((1-((2-Ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 464, 466 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 1.82-1.87 (m, 1H), 0.94-0.99 (m, 4H).
Exemplul 146: 3-clor-5-((1-((2-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((2-(4-fluorfenil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 3-clor-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg, 0.33 mmol), acid (4-fluorfenil)boric (50 mg, 0.33 mmol), CuTC (129 mg, 0.67 mmol) şi Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.03 mmol) în THF (20 ml) se agită timp de 2 ore la 90°C sub o atmosferă de azot. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă şi se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((1-((2-(4-fluorfenil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (120 mg).
SM (ESI) m/z 638, 640 (M+H)+
Compusul din titlu ulterior se prepară din compusul intermediar de mai sus urmând o metodă similară celei din Etapa 6 pentru Exemplul 137.
1HRMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.08-8.11 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 518, 520 (M+H)+
Prin substituirea acidului boric potrivit în Etapa 1, Exemplele 147 - 153, prezentate în tabelul care urmează se prepară prin metodă similară celei pentru Exemplul 146
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H) + / RMN 147 3-clor-5-((1-((2-(2-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 518, 520 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.29-7.36 (m, 2H), 4.91 (s, 2H). 148 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2-(1H-pirazol-5-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 490, 492 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.87 (s, 2H). 149 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 500, 502 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 3H), 4.92 (s, 2H). 150 3-clor-5-((1-((2-(3-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 518, 520 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ13.05 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0 Hz, 14.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H). 151 3-clor-5-((1-((2-(4-clorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 534, 536 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ8.78 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H). 152 3-clor-5-((1-((2-(6-clorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 535, 537 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ8.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 3H), 4.94 (s, 2H). 153 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2-(4-(trifluormetoxi)fenil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 584, 586 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ8.81 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H).
Exemplul 154: 5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-carboxamidă
Etapa 1: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio) pirimidină
Un amestec de (4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (4.33 g, 14.8 mol), TBDPSCl (4.47 g, 16.3 mol) şi imidazol (2.02 g, 29.7 mol) în THF (450 ml) se agită la 20°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie se stinge cu 100 ml of H2O şi se extrage cu acetat de etil (200 ml ×3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidină (8 g), care se utilizează fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 531 (M+H)+.
Etapa 2: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2- (metilsulfonil)pirimidină
Un amestec de 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidină (3 g, 5.65 mmol) şi m-CPBA (3.90 g, 22.6 mmol) în diclormetan (10 ml) se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. După finalizarea reacţiei amestecul se stinge cu 100 ml de Na2SO3 şi se extrage cu diclormetan (20 ml ×3). Extractele organice combinate se spală cu soluţie de NaHCO3, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidină (2.95 g).
SM (ESI) m/z 563 (M+H)+
Etapa 3: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carbonitril
La o soluţie de 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2- (metilsulfonil)pirimidină (2.95 g, 5.24 mmol) în DSMO (50 ml) se adaugă KCN (0.37 g, 5.76 mmol). Apoi amestecul se agită la 60°C timp de 16 ore. După răcire amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice combinate se spală cu soluţie de NaHCO3, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (5:1 până la 3:1) ca eluent), se obţine 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carbonitril (1.95 g).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 8H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
SM (ESI) m/z 510 (M+H)+
Etapa 4: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carboxamidă
La o soluţie de 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil) oxi)pirimidin-2-carbonitril (0.3 g, 0.59 mmol) în THF/H2O (3 ml /3 ml) se adaugă H2O2 (30 % din greutate în H2O) (106 mg, 2.94 mmol) şi NaOH (71 mg, 1.76 mmol). Apoi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil (100 ml × 3). Extractele organice combinate se spală cu soluţie de Na2SO3, se usucă deasupra sulfatului de magneziu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carboxamidă (280 mg).
SM (ESI) m/z 528 (M+H)+.
Etapa 5: 5-(hidroximetil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carboxamidă
La o soluţie de 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi) pirimidin-2-carboxamidă (0.28 g, 0.53 mmol) în THF (5 ml) se adaugă TBAF (0.69 g, 2.65 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. După finalizarea reacţiei, soluţia se diluează cu acetat de etil (50 ml). Stratul organic se spală cu HCl diluat, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 5-(hidroximetil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carboxamidă (96 mg).
SM (ESI) m/z 290 (M+H)+.
Etapa 6: 5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carboxamidă
Compusul intermediar de mai sus se prepară din 5-(((terţ-butildifenilsilil) oxi)metil)-2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidină urmând o metodă similară celei din Etapa 2 pentru Exemplul 4.
SM (ESI) m/z 587, 589 (M+H)+
Etapa 7: 5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-carboxamidă
La o soluţie de 5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carboxamidă (120 mg, 0.20 mmol) în 1,4-dioxan (2 ml) se adaugă HCl/metanol (2 ml, 4 M). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul se elimină sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul dezirabil 5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-carboxamidă (37 mg).
1HRMN (DSMO-d6, 400MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s,1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 467, 469 (M+H)+
Exemplul 155: 5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-carbonitril
Compusul din titlu se prepară din 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-2-carbonitril (Etapa 3 pentru Exemplul 154) utilizând metode similare celor din Etapele 5-7 pentru Exemplul 154.
SM (ESI) m/z 449, 451 (M+H)+
1H RMN: (DSMO-d6, 400MHz) δ 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H).
Exemplul 156:
3-((1-((2-acetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
Etapa 1: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidină
La o soluţie de 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidină (1 g, 1.89 mmol), tributil(1-etoxivinil)stanan (1.5 g, 4.15 mmol) şi CuBr.Me2S (0.87 g, 4.15 mmol) în THF (15 ml) se adaugă Pd(PPh3)4 (0.22 g, 0.19 mmol). Amestecul se agită în reflux timp de 16 ore sub o atmosferă de azot. După răcire, la amestec se adaugă apă (10 ml) şi se extrage cu acetat de etil (10 ml × 3). Extractele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică pe coloană de silica gel (eter de petrol/acetat de etil (10:1) ca eluent), se obţine 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidină (0.63 g) sub formă de o substanţă solidă galben pală.
SM (ESI) m/z 528 (M+H)+.
Etapa 2: (2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metanol
Compusul intermediar de mai sus se prepară din 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidină printr-o metodă similară celei din Etapa 5 pentru Exemplul 154.
Etapa 3: (2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil metansulfonat
Compusul intermediar de mai sus se prepară din (2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il) metanol printr-o metodă similară celei din Etapa 1 pentru Exemplul 2.
SM (ESI) m/z 275 (M+H)+
Etapa 4: 3-clor-5-((1-((2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil) -6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Compusul intermediar de mai sus se prepară din (2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil) oxi)pirimidin-5-il)metilmetansulfonat printr-o metodă similară celei din Etapa 2 pentru Exemplul 2.
SM (ESI) m/z 614, 616 (M+H)+
Compusul din titlu se prepară din 3-clor-5-((1-((2-(1-etoxivinil)-4-((4- metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril printr-o metodă similară celei din Etapa 7 pentru Exemplul 154.
1HRMN (DSMO-d6, 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
SM (ESI): m/z 466, 468 (M+H)+
Exemplul 157: 3-clor-5-((1-((2-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: etil 2-clor-4-metoxipirimidin-5-carboxilat
Un amestec de etil 2,4-diclorpirimidin-5-carboxilat (20 g, 91 mmol) şi MeONa (9.8 g, 182 mmol) în metanol (200 ml) se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. După finalizare amestecul se concentrează sub presiune redusă şi apoi se adaugă 200 ml de apă. Produsul se extrage cu acetat de etil (100 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (100:1 până la 20:1) ca eluent), se obţine un amestec 1:1 de etil 2-clor-4-metoxipirimidin-5-carboxilat şi etil 4-clor-2-metoxipirimidin-5-carboxilat (12 g).
SM (ESI) m/z 217, 219 (M+H)+
Etapa 2: (2-clor-4-metoxipirimidin-5-il)metanol
La o soluţie de etil 2-clor-4-metoxipirimidin-5-carboxilat şi etil 4-clor-2-metoxipirimidin-5-carboxilat (6 g, 27.8 mmol) în THF (60 ml) se adaugă DIBAL-H (55 mmol, 55 ml, 1.0 M) în picături la -78°C sub o atmosferă de azot, Amestecul se agită la -78°C timp de 30 min. Temperatura se ridică până la temperatura camerei şi agitarea se continue timp de încă 4 ore. Soluţia se stinge cu carbonat de potasiu apos (150 ml) şi se extrage cu acetat de etil (300 ml × 3). Extractele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (10:1 până la 2:1) ca eluent), se obţine (2-clor-4-metoxipirimidin-5-il)metanol (1.8 g).
SM (ESI) m/z 175, 177 (M+H)+
Etapa 3: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-clor-4-metoxipirimidină
Compusul intermediar de mai sus se prepară din (2-clor-4-metoxipirimidin-5-il)metanol urmând o metodă similară celei din Etapa 1 pentru Exemplul 154.
SM (ESI) m/z 413, 415 (M+H)+
Etapa 4: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metoxi-2-vinilpirimidină
La o soluţie de 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-clor-4-metoxipirimidină (1.5 g, 3.64 mmol) în 1,4-dioxan/H2O (5 ml /1 ml) se adaugă 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil -1,3,2-dioxaborolan (0.66 g, 4.37 mmol), Pd(dppf)Cl2 (270 mg, 0.36 mmol) şi carbonat de potasiu (1.12 g, 7.28 mmol). Amestecul se agită la 100 °C timp de 4 ore. După răcire amestecul se stinge cu apă (20 ml) şi se extrage cu acetat de etil (20 ml × 3). Extractele organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metoxi-2- vinilpirimidină (1.12 g).
SM (ESI) m/z 405 (M+H)+
Etapa 5: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metoxipirimidin-2-carbaldehidă
O soluţie de 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metoxi-2-vinilpirimidină (2.63 g, 6.51 mmol) în diclormetan/metanol (120 ml /40 ml) se barbotează cu O3 (gas) la -78°C. După ce soluţia devine albastră, amestecul se agită la această temperatură timp de 10 min. Se barbotează cu N2 până la degazarea O3. Amestecul se stinge prin adiţia Me2S şi amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (100:1 până la 10:1) ca eluent), se obţine 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- metoxipirimidin-2-carbaldehidă (1.8 g).
SM (ESI) m/z 407 (M+H)+
Etapa 6: 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(difluormetil)-4-metoxipirimidină
Compusul intermediar de mai sus se prepară din 5-(((terţ-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- metoxipirimidin-2-carbaldehidă urmând o metodă similară celei din Etapa 9 pentru Exemplul 144.
SM (ESI) m/z 429 (M+H)+.
Compusul din titlu ulterior se prepară din compusul intermediar de mai sus utilizând metode similare celor din Etapa 5 pentru Exemplul 154, apoi din Etapele 1-2 pentru Exemplul 2 şi Etapa 10 pentru Exemplul 128.
1H RMN: (400 MHz, DSMO-I) δ 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H),7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.71 (t, J=13.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 474, 476 (M+H) +
Exemplul 158: 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((2-clor-4-metoxipirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Compusul intermediar de mai sus se prepară din (2-clor-4-metoxipirimidin-5-il)metanol şi 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril, conform metodei din Etapa 2 pentru Exemplul 5.
SM (ESI) m/z 472, 473, 474 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((1-((2-clor-4-metoxipirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (155 mg, 0.328 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridină (88 mg, 0.361 mmol) şi carbonat de potasiu (91 mg, 0.657 mmol) în 1,4-dioxan/H2O (6.3 ml, V/V = 20:1) se adaugă Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0.033 mmol). Amestecul se agită la 100°C timp de 1 oră sub o atmosferă de azot. După răcire la amestec se adaugă apă (10 ml) şi se extrage cu acetat de etil (10 ml × 3). Extractele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (181 mg).
SM (ESI) m/z 554, 556 (M+H)+
Compusul intermediar de mai sus se utilizează la prepararea Compusului din titlu urmând o metodă similară celei din Etapa 3 pentru Exemplul 7.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 11.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 7.63 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.00 (s, 2H).
SM (ESI): m/z 540, 542 (M+H)+
Exemplul 159: 3-clor-5-((1-((2-(4-(difluormetoxi)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Compusul din titlu se prepară analogic Exemplului 158
SM (ESI) m/z 566, 568
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.11-8.13 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H).
Exemplul 160: 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 6-(difluormetil)pirimidin-4(3H)-onă
Un amestec de sodiu (2.91 g, 126.5 mmol) în metanol (70 ml) se agită la temperatura camerei timp de 30 min, apoi se adaugă acetat de formamidină (6.3 g, 60 mmol) şi etil 4,4-difluor-3-oxobutanoat (5.0 g, 30.1 mmol). Amestecul se agită la 80°C timp de 4 ore. După răcire până la temperatura camerei amestecul se acidulează cu HCl până la pH = 6 şi se extrage cu acetat de etil (200 ml ×5). Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 6-(difluormetil)pirimidin-4(3H)-onă (4.0 g).
SM (ESI): m/z 147 (M+H) +
Etapa 2: 6-(difluormetil)pirimidin-4(3H)-onă
La un amestec de compus 6-(difluormetil)pirimidin-4(3H)-onă (2.0 g, 13.7 mmol) şi AcOK (4.0 g, 41.4 mmol) în acid acetic (20 ml), se adaugă Br2 (3.3 g, 20.5 mmol) sub atmosferă de azot. Amestecul format se agită la 80°C timp de 4 ore. Apoi amestecul se toarnă în apă cu gheaţă şi precipitatul se colectează prin filtrare, se obţine 5-brom-6-(difluormetil)pirimidin-4(3H)-onă (1.1 g).
SM (ESI): m/z 225, 227 (M+H) +
Etapa 3: 5-brom-6-(difluormetil)-3-(4-metoxibenzil)pirimidin-4(3H)-onă
Un amestec de 5-brom-6-(difluormetil)pirimidin-4(3H)-onă (1.01 g, 4.49 mmol), PMBCl (735 mg, 4.71 mmol), carbonat de potasiu (1.24 g, 8.98 mmol) în DMF (10 ml) se agită la temperatura camerei timp de 4 ore sub o atmosferă de azot. Se adaugă 15 ml de apă şi precipitatul se colectează prin filtrare, se obţine 5-brom-6-(difluormetil)-3-(4-metoxibenzil) pirimidin-4(3H)-onă (700 mg).
SM (ESI): m/z 345, 347 (M+H) +
Etapa 4: 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin -5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 3-clor-5-hidroxibenzonitril (1.57 g, 11.6 mmol), 5-brom-6-(difluormetil)-3-(4-metoxibenzil)pirimidin-4(3H)-onă (2.0 g, 5.81 mmol) şi t-BuOK (1.43 g, 12.8 mmol) în NMP (10 ml) se agită la 120°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu 20 ml de apă şi se extrage cu acetat de etil (100 ml ×3). Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Apoi se adaugă metanol (10 ml) şi precipitatul se colectează prin filtrare, se obţine 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.0 g).
SM (ESI): m/z 418, 420 (M+H) +
Etapa 5: 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de compus 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (400 mg, 0.96 mmol) în TFA (5 ml) se agită sub iradiere cu microunde la 100°C timp de 10 min. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă. Apoi se adaugă metanol (10 ml) şi precipitatul se colectează prin filtrare până la formarea 3-clor-5-((4-(difluormetil)- 6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitrilului (270 mg).
SM (ESI): m/z 298, 300 (M+H) +
Compusul din titlu se prepară din compusul intermediar de mai sus, urmând metode similare celor din Etapele 2 şi 3 pentru Exemplul 7.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 12.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.72 (s, 1H ), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 52 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.07 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 406, 408 (M+H) +
Exemplul 161: 2-fluor-3-(6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril
Compusul din titlu se prepară printr-o metodă similară celei pentru Exemplul 161 prin înlocuirea 3-clor-5-hidroxibenzonitrilului cu 2-fluor-3-hidroxibenzonitril în Etapa 4.
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.63 (t, J= 6.8 Hz, 1H),7.27-7.47 (m, 3H), 6.85-6.87 (m, 1H), 5.09 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 408 (M+H) +
Exemplul 162: 3-clor-5-(4-(difluormetoxi)-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril
Etapa 1: dietil 2-(3-clor-5-cianfenoxi)malonat
La o soluţie de 3-clor-5-hidroxibenzonitril (14 g, 72 mmol) în acetonă (150 ml) se adaugă carbonat de potasiu (18 g, 130 mmol) şi dietil 2-clormalonat (10 g, 65 mmol). Amestecul se încălzeşte la 80°C timp de 2 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă până la eliminarea majorităţii acetonei, se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine dietil 2-(3-clor-5-cianfenoxi)malonat (20 g), care se utilizează fără purificare ulterioară.
Etapa 2: 3-clor-5-((4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de acetat de formamidină (13.4 g, 128 mmol) în metanol (300 ml) se adaugă MeONa (13.9 g, 256 mmol). Peste 5 min se adaugă dietil 2-(3-clor-5-cianfenoxi)malonat (20 g, 64 mmol). Amestecul format se încălzeşte la 80°C timp de 1 oră. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul dizolvat în apă se acidulează până la pH = 5 şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitril (2.4 g).
SM (ESI) m/z 264, 266 (M+H) +
Etapa 3: 3-clor-5-((4-(difluormetoxi)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.4 g, 5.31 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă carbonat de potasiu (18.4 g, 132 mmol), apoi se adaugă 2-clor-2, 2-difluoracetat de sodiu (1.62 g, 10.6 mmol). Amestecul se agită la 80°C timp de 2 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă, apoi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (1:2) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((4-(difluormetoxi)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (500 mg).
SM (ESI) m/z 314, 316 (M+H) +
Urmând metode similare celor din Etapele 2 şi 3 pentru Exemplul 7 şi folosind 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril în locul 2,5-diclor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilului, se obţine Compusul din titlu.
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 12.96 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.08 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 422 (M+H) +
Exemplul 163: 3-(difluormetoxi)-5-(6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril
Etapa 1: 3,5-dimetoxibenzonitril
Un amestec de 1-brom-3,5-dimetoxibenzen (5 g, 23 mmol) şi CuCN (6 g, 67 mmol) în DMF (60 ml) se încălzeşte condus în reflux (160 ~170°C) timp de 10 ore sub N2. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu acetat de etil, se toarnă în 10% NH4OH apos, se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (15:1) ca eluent), se obţine 3,5-dimetoxibenzonitril (2.3 g).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 2.0 Hz,, 1H), 3.81 (s, 6H).
Etapa 2: 3,5-dihidroxibenzonitril
La o soluţie de 3,5-dimetoxibenzonitril (2 g, 12.2 mmol) în diclormetan (20 ml) se adaugă lent BBr3 (15 ml, 1 M, 15 mmol) la -50°C sub N2. După adiţie amestecul se agită la -50°C timp de 2 ore şi se agită la temperatura camerei timp de 20 ore. Amestecul se toarnă lent în gheaţă-apă cu agitare şi se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine 3,5-dihidroxibenzonitril (1.43 g).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 10.02 (s, 2H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 2.0 Hz,, 1H).
Etapa 3: 3-hidroxi-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin -5-il)oxi)benzonitril
O suspensie din 3,5-dihidroxibenzonitril (1.2 g, 8.9 mmol), 5-brom-3-(4-metoxibenzil)-6-(trifluormetil)pirimidin-4(3H)-onă (3 g, 8.2 mmol) şi carbonat de potasiu (6 g, 67 mmol) în NMP (40 ml) se agită la 125°C timp de 20 ore sub N2. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (3:1) ca eluent), se obţine 3-hidroxi-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluor metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.9 g).
SM (ESI): m/z 418 (M+H)+
Etapa 4: 3-(difluormetoxi)-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O suspensie din 3-hidroxi-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidro pirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.8 g, 4.3 mmol), clordifluoracetat de sodiu (13 g, 85.5 mmol) şi carbonat de potasiu (12.5 g, 90.5 mmol) în DMF (90 ml) se agită la 85°C timp de 16 ore sub N2. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se toarnă în gheaţă-apă şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (3:1) ca eluent), se obţine 3-(difluormetoxi)-5-((1-(4-metoxi benzil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.4 g,).
SM (ESI): m/z 468 (M+H)+
Etapa 5: 3-(difluormetoxi)-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril
Un amestec de 3-(difluormetoxi)-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.4 g, 3 mmol) şi CAN (8.2 g, 15 mmol) în acetonitril (15 ml)/apă (5 ml) se agită la temperatura camerei timp de 5 ore. Amestecul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană on slica gel (eter de petrol/acetat de etil (2:1), se obţine 3-(difluormetoxi)-5-((6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (0.67 g,).
SM (ESI): m/z 348 (M+H)+
Urmând metode similare celor din Etapele 2 şi 3 pentru Exemplul 7 şi utilizând 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril, în locul 2,5-diclor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilului, se obţine compusul din titlu.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 12.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.36 (t, J = 73.2 Hz,1H), 6.88 (dd, J = 9.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 456 (M+H) +
Exemplul 164: 5-fluor-2-metil-3-(6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluor metil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril
Etapa 1: 2-brom-4-fluor-6-metoxianilină
La o soluţie de 4-fluor-2-metoxianilină (14.4 g, 0.1 mol) în 300 ml de DMF uscată se adaugă NBS (17.8 g, 0.1 mol) în porţii mici la 0~5°C sub azot, apoi amestecul format se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu apă, o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 2-brom-4-fluor-6-metoxianilină (28 g crude).
Etapa 2: 2-amino-5-fluor-3-metoxibenzonitril
Un amestec de 2-brom-4-fluor-6-metoxianilină (28 g, brută, 0.1 mol) şi CuCN (17.8 g, 0.2 mol) în 200 ml de DMF se agită la 110°C timp de 2 zile. După răcire până la temperatura camerei, amestecul de reacţie se toarnă în apă şi se filtrează prin celite. Filtratul se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu apă, o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 2-amino-5-fluor-3-metoxibenzonitril (6.9 g) sub formă de o substanţă solidă galbenă.
Etapa 3: 2-brom-5-fluor-3-metoxibenzonitril
La o suspensie de 2-amino-5-fluor-3-metoxibenzonitril (6.3 g, 0.038 mol) şi CuBr2 (16.9 g, 0.076 mol) în 150 ml de acetonitril se adaugă tBuONO (7.82 g, 0.076 mol) la temperatura camerei cu azot. După adiţie amestecul format se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se stinge cu 200 ml de apă şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol: acetat de etil (20:1) ca eluent), se obţine 2-brom-5-fluor-3-metoxibenzonitril (5.8 g).
1H RMN: (DSMO, 400MHz) δ 7.00 (dd, J1=7.2 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J1=7.2 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
Etapa 4: 5-fluor-3-metoxi-2-metilbenzonitril
Un amestec de 2-brom-5-fluor-3-metoxibenzonitril (2.3 g, 0.01 mmol), MeB(OH)2 (10.9 g, 0.015 mmol), K3PO4 (4.2 g, 0.02 mol), Pd(dppf)Cl2 (230 mg) în 1,4-dioxan/apă (3:1) se încălzeşte în reflux peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol: acetat de etil (20:1) ca eluent), se obţine 5-fluor-3-metoxi-2-metilbenzonitril sub forma unei substanţe solide (1.23 g).
SM (ESI): m/z 166 (M+H)+
Etapa 5: 5-fluor-3-hidroxi-2-metilbenzonitril
La o soluţie de 5-fluor-3-metoxi-2-metilbenzonitril (330 mg, 2 mmol) în 15 ml de diclormetan uscat se adaugă BBr3 (2 ml, 21 mmol) în picături la -50°C, apoi soluţia neagră se încălzeşte lent până la temperatura camerei şi se agită timp de 12 ore. Amestecul se răceşte până la 0°C şi se stinge cu Na2CO3 saturat, se extrage cu diclormetan. Straturile organice combinate se spală cu apă, o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie, se obţine 5-fluor-3-hidroxi-2-metilbenzonitril (250 mg) sub formă de o substanţă solidă .
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 7.12-6.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
Urmând metode similare celor din Etapele 2 şi 3 pentru Exemplul 7 şi înlocuind 5-fluor-3-hidroxi-2-metilbenzonitril cu 2,5-diclor-3-hidroxibenzonitril, se obţine compusul din titlu.
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.56~7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
SM (ESI) m/z 422 (M+H) +
Exemplul 165: 2-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 4-(4-fluorfenil)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de compus 4-brom-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (4 g, 12.3 mmol) în 1, 4-dioxan (100 ml) şi apă (10 ml) se adaugă acid (4-fluorfenil)boric (3.44 g, 24.6 mmol), carbonat de potasiu (3.4 g, 24.6 mmol) şi Pd(dppf)Cl2 (1.8 g, 2.46 mmol). Amestecul format se agită la 100°C timp de 3 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine produsul 4-(4-fluorfenil)-6-(hidroximetil)-2- (4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă (3 g).
SM (ESI) m/z 341 (M+H) +
Etapa 2: 6-(clormetil)-4-(4-fluorfenil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă
La o soluţie de compus 4-(4-fluorfenil)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-onă (2.5 g, 7.35 mmol) în diclormetan (40 ml) se adaugă DIPEA (5.70 g, 44.1 mmol) şi clorură de metansulfonil (3.37 g, 29.4 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se spală cu apă, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie (eter de petrol/acetat de etil (10:1) ca eluent), se obţine 6-(clormetil)-4-(4-fluorfenil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (2.5 g).
SM (ESI) m/z 359, 361 (M+H) +
Etapa 3: 2-fluor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Compusul intermediar de mai sus se prepară din 2-fluor-3-cianfenol şi 5-brom-6-(trifluormetil)-4(3H)-pirimidionă într-o manieră similară cu 3-clor-5-(6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilul, cum se descrie în Etapele 5-8 pentru Exemplul 1.
SM (ESI) m/z 420 (M+H)+
Etapa 4: 2-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Un amestec de 2-fluor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (100 mg, 0.33 mmol), 6-(clormetil)-4-(4-fluorfenil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-onă (131 mg, 0.37), LiBr (58 mg, 0.66 mmol) şi carbonat de potasiu (91 mg, 0.66 mmol) în DMF (8 ml) se agită la 70°C timp de 1 oră. După răcire amestecul se diluează cu apă (15 ml) şi se extrage cu acetat de etil (20 ml ×2). Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 2-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (105 mg).
SM (ESI) m/z 622 (M+H)+
Etapa 5: 2-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 2-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (105 mg, 0.17 mmol) în 2 ml of TFA şi 1 ml of TFAA se agită la 120°C timp de 10 min sub iradiere cu microunde. După răcire amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 2-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (49 mg).
1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 3H), 5.15 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 502 (M+H) +
Urmând metode similare celor din Etapele 4 şi 5 pentru Exemplul 165 şi utilizând pirimidinona potrivită din Exemplele 162, 163 şi 164 în locul 2-fluor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilului, se prepară Exemplele 166 - 168 prezentate în tabelul care urmează.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC SM (M+H) +/ RMN 166 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 516, 518 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.13 (s, 2H). 167 3-(difluormetoxi)-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 550 1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.18 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 5.18 (s, 2H). 168 5-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-metilbenzonitril SM (ESI) m/z 516 1H RMN: (DSMO-d6, 400 MHz) δ 13.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.94~7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (dd, J1=8.2 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.36~7.28 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
Exemplul 169: 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil- 6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: etil 2-(3-clor-5-cianfenoxi)-3-oxobutanoat
La o soluţie de 3-clor-5-hidroxibenzonitril (15 g, 98 mmol) în DMF (300 ml) se adaugă carbonat de potasiu (27 g, 195 mmol) şi etil 2-clor-3-oxobutanoat (17.7 g, 108 mmol). Amestecul se încălzeşte la 80°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă, se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine etil 2-(3-clor-5-cianfenoxi)-3-oxobutanoat (20 g), care se utilizează fără purificare ulterioară.
Etapa 2: 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de acetat de formamidină (16.3 g, 156 mmol) în metanol (300 ml) se adaugă MeONa (17 g, 312 mmol). Peste 5 min se adaugă etil 2-(3-clor-5-cianfenoxi)-3-oxobutanoat (22 g, 78 mmol). Amestecul se încălzeşte la 90°C peste noapte. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se dizolvă în apă, se acidulează până la pH = 5, se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană (eter de petrol/acetat de etil (1:3) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (5.8 g).
SM (ESI) m/z 262, 264 (M+H) +
Urmând o metodă similară celei din Etapa 3-4 pentru Exemplul 165 şi utilizând 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril în loc de 2-fluor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitril, se obţine compusul din titlu.
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)
SM (ESI) m/z 464, 466 (M+H) +
Exemplul 170: 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: etil 4,4-difluor-3-oxopentanoat
La o soluţie de compus etil 2,2-difluorpropanoat (10.6 g, 76.8 mmol) şi acetat de etil (8.11 g, 92.1 mmol, uscat deasupra MgSO4) în THF (100 ml) se adaugă LiHMDS (92 ml, 92.1 mmol) la -78°C sub protecţie cu N2. Amestecul se agită la -78°C timp de 1 oră. Apoi amestecul se agită la 20̊C timp de încă 1.5 ore. Amestecul de reacţie se stinge lent cu soluţie de HCl (1 N). Amestecul se extrage cu EtOAc (100 ml x 3), se spală cu o soluţie salină saturată (200 ml), se usucă deasupra MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil sub forma unui ulei negru (14 g, brut). Reziduul se utilizează direct fără purificare ulterioară.
Etapa 2: 6-(1,1-difluoretil)pirimidin-4(3H)-onă
O soluţie de acetat de formimidamidă (16.0 g, 153.6 mmol) şi metoxid de sodiu (16.6 g, 307 mmol) în metanol (140 ml) se agită la temperatura camerei timp de 20 min, apoi se adaugă etil 4,4-difluor-3-oxopentanoat (14 g, brut, 76.8 mmol). Amestecul format se agită la 70°C timp de 14 ore. După răcire până la temperatura camerei amestecul se diluează cu apă (200 ml), se extrage cu EtOAc (200 ml x 3). Straturile organice combinate se usucă deasupra MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil (9.5 g).
1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.90 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
SM (ESI) m/z 161.21 (M+H)+
Etapa 3: 5-brom-6-(1,1-difluoretil)pirimidin-4(3H)-onă
O soluţie de compus 6-(1,1-difluoretil)pirimidin-4(3H)-onă (9.5 g, 59 mmol) şi acetat de potasiu (11.6 g, 119 mmol) în acid acetic (100 ml) se agită la temperatura camerei timp de 30 min, apoi se adaugă în picături la temperatura camerei Br2 (11.2 g, 71 mmol). Amestecul format se agită în reflux timp de 2 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se stinge cu Na2SO3 (sat.) până culoarea se modifică în galben pal şi se extrage cu EA (200 ml x 3). Straturile organice combinate se usucă deasupra MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil (15 g, brut).
SM (ESI) m/z 238.8, 240.8 (M+H)+
Etapa 4: 5-brom-6-(1,1-difluoretil)-3-(4-metoxibenzil)pirimidin-4(3H)-onă
La o soluţie de compus 5-brom-6-(1,1-difluoretil)pirimidin-4(3H)-onă (15.0 g, 59 mmol) în DMF (150 ml) se adaugă K2CO3 (17.4 g,126 mmol) şi PMBCl (108. g, 69 mmol). Amestecul de reacţie se agită la 80°C timp de 3 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu H2O (100 ml) şi se extrage cu EtOAc (200 ml x 3). Straturile organice combinate se usucă deasupra MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (PE/EA=10/1 până la 5/1), se obţine produsul dezirabil (19 g).
1HRMN: (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.85 (s, 2H, J=8.4 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 3H).
SM (ESI) m/z 359.1, 361.1 (M+H)+
Etapa 5: 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin -5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de compus 5-brom-6-(1,1-difluoretil)-3-(4-metoxibenzil)pirimidin -4(3H)-onă (3.0 g, 8.56 mmol) în NMP (50 ml) se adaugă carbonat de potasiu (2.31 g, 16.70 mmol) şi 3-clor-5-hidroxibenzonitril (3.86 g, 25.07 mmol). Amestecul se încălzeşte până la 140°C timp de 6 ore şi apoi se răceşte până la 130°C, amestecul se agită la 130°C peste noapte. După răcire, amestecul se diluează cu apă (200 ml) şi se extrage cu acetat de etil (100 ml ×3). Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol: acetat de etil (20:1 până la 8:1) ca eluent), se obţine 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (1.3 g).
SM (ESI) m/z 432, 434 (M+H)+
Utilizând compusul intermediar de mai sus, compusul din titlu se prepară urmând metode similare celor din Etapa 5 pentru Exemplul 163 şi Etapele 3-4 pentru Exemplul 165.
1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 1.96 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
SM (ESI) m/z 514, 516 (M+H)+
Exemplul 171: 3-((4-(1,1-difluoretil)-1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril
Compusul din titlu se prepară în mod similar Exemplului 170, înlocuind 3-clor-5-hidroxibenzonitril cu 2-fluor-3-hidroxibenzonitril în Etapa 1.
SM (ESI) m/z 498 (M+H)+
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 1.93 (t, J = 19.6 Hz, 3H).
Exemplul 173: 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 6-metoxipiridazin-3-carbaldehidă
La o soluţie agitată de (6-metoxipiridazin-3-il)metanol (13 g，93 mmol) în 500 ml de diclormetan anhidru se adaugă Dess-Martin periodinan (59 g, 139 mmol). Amestecul se agită timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul se diluează cu diclormetan, se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie on silica gel (eter de petrol: acetat de etil (15: 1 până la 10: 1) ca eluent), se obţine 6-metoxipiridazin-3-carbaldehidă (6.0 g).
SM (ESI) m/z 139 (M+H)+
Etapa 2: 3-(difluormetil)-6-metoxipiridazină
La o soluţie agitată de 6-metoxipiridazin-3-carbaldehidă (6.0 g, 43.4 mmol) în 100 ml de diclormetan anhidru se adaugă DAST (22.7 g, 141.3 mmol). Amestecul se agită timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul se diluează cu diclormetan, se spală cu NaHCO3 (0.5 N, 100 ml), apă şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (15:1 până la 10: 1) ca eluent), se obţine3-(difluormetil)-6-metoxipiridazină (3.0 g).
SM (ESI) m/z 161 (M+H)+
Etapa 3: 4-(terţ-butoximetil)-6-(difluormetil)-3-metoxipiridazină
La o soluţie de acid terţ-butoxi-acetic (0.92 g, 6.88 mmol) în THF/apă (20% mol., 7.76 ml) se adaugă 3-(difluormetil)-6-metoxipiridazină (0.7 g, 4.3 mmol) şi AgNO3 (74 mg, 0.43 mmol). Amestecul se degazează de N2 cu agitare la temperatura camerei. Apoi amestecul se încălzeşte până la 70°C şi apoi se adaugă în picături (NH4)2S2O8（1.7 g, 7.31 mmol) în apă (10 ml). După adiţie amestecul se agită la 70-80°C timp de 40 min. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se extrage cu acetat de etil (10 ml × 3). Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (15:1 până la 10:1) ca eluent), se obţine 4-(terţ-butoximetil)-6-(difluormetil) -3-metoxipiridazină (340 mg)
SM (ESI) m/z 247 (M+H)+
Etapa 4: (6-(difluormetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol
O soluţie de 4-(terţ-butoximetil)-6-(difluormetil)-3-metoxipiridazină (480 mg, 1.95 mmol) în THF/DCE (1.3 ml /4.5 ml) se agită la 60°C timp de 1 oră. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine (6-(difluormetil)-3-metoxi piridazin-4-il)metanol (240 mg)
SM (ESI) m/z 191 (M+H)+
Etapa 5: 4-(clormetil)-6-(difluormetil)-3-metoxipiridazină
La o soluţie de compus (6-(difluormetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (600 mg, 3.1 mmol) în diclormetan anhidru (20 ml) se adaugă în picături clorură de metansulfonil (1.08 g, 9.4 mmol) şi DIPEA (1.22 g, 9.4 mmol), respectiv la 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 ore. Apoi amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu diclormetan. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine 4-(clormetil)-6-(difluormetil)-3-metoxipiridazină (710 mg).
SM (ESI) m/z 209, 211 (M+H) +
Etapa 6: 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-((6-(difluormetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descris în Etapele 1- 5 pentru Exemplul 160) (150 mg, 0.5 mmol) în DMF (15 ml) se adaugă K2CO3 (139 mg, 1.0 mmol), LiBr (88 mg, 1.0 mmol) şi 4-(clormetil)-6-(difluormetil)-3-metoxipiridazină (105 mg, 0.5 mmol). Amestecul format se agită la temperatura camerei peste noapte, se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra Na2SO4, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă, se obţine 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-((6-(difluormetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg) fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+
Etapa 7: 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de compus 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-((6-(difluormetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (200 mg, 0.42 mmol) şi KI (142 mg, 0.84 mmol) în acetonitril (3 ml) se adaugă TSMCl (93 mg, 0.84 mmol) la temperatura camerei. Amestecul format se agită la 70 °C timp de 1.5 ore. După răcire până la temperatura camerei amestecul se diluează cu EtOAc şi se spală cu Na2S2O3 apos şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra Na2SO4 anhidru şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine produsul dezirabil 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (96 mg).
1H RMN: (Metanol-d4, 400 MHz) δ13.60 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 456, 458 (M+H)+
Urmând metode similare celor din Etapele 6 şi 7 pentru Exemplul 173 şi utilizând pirimidinonă potrivită în locul 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilului, se prepară Exemplele 174 - 177, prezentate în tabelul care urmează.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC LCSM (M+H) + / 1HRMN 174 3-((1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril SM (ESI) m/z 458 1HRMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.62 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 3H), 7.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H). 175 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 470, 472 1HRMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.78 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.90 (t, J = 15.2 Hz, 3H). 176 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 420, 422 1HRMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.78 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.16 (m, 3H). 177 3-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril SM (ESI) m/z 454 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 8.68 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.95 (t, J = 19.6 Hz, 3H).
Exemplul 178:
3-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril
Etapa 1: 3-(1-etoxivinil)-6-metoxipiridazină
La un amestec de 3-clor-6-metoxipiridazină (15 g, 103.8 mmol), tributil(1-etoxivinil)stanan (82.44 g, 228.3 mmol) în toluen (200 ml) se adaugă Pd(PPh3)4 (6 g, 5.19 mmol) sub atmosferă de azot. Suspensia formată se purjează de trei ori cu azot şi apoi se agită la 110°C timp de 36 ore. După răcire până la temperatura camerei amestecul se toarnă în gheaţă-apă, se filtrează printr-un filtru Celite®. Filtratul se extrage cu acetat de etil şi straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (15:1 până la 10:1) ca eluent), se obţine produsul dezirabil 3-(1-etoxivinil)-6-metoxipiridazină (14 g).
SM (ESI) m/z 181 (M+H)+
Etapa 2: 1-(6-metoxipiridazin-3-il)etanon
La o soluţie de 3-(1-etoxivinil)-6-metoxipiridazină (12 g, 66.59 mmol) în 1,4-dioxan (120 ml) se adaugă HCl/1,4-dioxan (24 ml, 4 M) în picături la 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (10:1 până la 8:1) ca eluent), se obţine1-(6-metoxipiridazin-3-il)etanon (4.2 g).
SM (ESI) m/z 153 (M+H)+
Etapa 3: 3-(1,1-difluoretil)-6-metoxipiridazină
La o soluţie de 1-(6-metoxipiridazin-3-il)etanon (4.2 g, 27.6 mmol) în diclormetan (45 ml) se adaugă DAST (13.35 mg, 82.81 mmol) în picături la 0°C. Amestecul se agită la 40°C timp de 24 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (15:1 până la 10:1) ca eluent), se obţine 3-(1,1-difluoretil)-6-metoxipiridazină (3.3 g).
SM (ESI) m/z 175 (M+H)+
Etapa 4: (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol
La un amestec de acid terţ-butoxi-acetic (4.23 g, 32.04 mmol) în TFA/apă (20 % mol., 30 ml) se adaugă 3-(1,1-difluoretil)-6-metoxipiridazină (3.1 g, 17.8 mmol) şi AgNO3 (303 mg, 1.78 mmol). Amestecul se purjează cu azot cu agitare la temperatura camerei, apoi amestecul se încălzeşte până la 70°C şi se adaugă în picături (NH4)2S2O8 (8.12 g, 35.6 mmol) în apă (40 ml). După adiţie amestecul se agită la 75°C timp de 40 min. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se extrage cu acetat de etil (20 ml × 3), straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul brut (4.63 g, crude). O soluţie de 4-(terţ-butoximetil)-6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazină (4.63 g, crude) în TFA/DCE (10 ml /40 ml) se agită la 60°C timp de 1 oră. După răcire până la temperatura camerei amestecul se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se dizolvă în acetat de etil (20 ml), se spală cu carbonat de potasiu apos, o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografia pe coloană pe silica gel (eter de petrol/acetat de etil (8:1 până la 5:1) ca eluent), se obţine (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxi piridazin-4-il)metanol (2.1 g).
SM (ESI) m/z 205 (M+H)+
Etapa 5: 4-(clormetil)-6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazină
La o soluţie de (6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (180 mg, 0.88 mmol) în diclormetan (3 ml) se adaugă Et3N (268 mg, 2.64 mmol) şi clorură de metansulfonil (303 mg, 2.64 mmol) la 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 24 ore, se stinge cu apă şi se extrage cu diclormetan. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent), se obţine 4-(clormetil)-6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazină (120 mg).
SM (ESI) m/z 223 (M+H)+
Etapa 6: 3-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo -4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril
La o soluţie de 4-(clormetil)-6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazină (55 mg, 0.25 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă carbonat de potasiu (69 mg, 0.5 mmol), LiBr (43 mg, 0.5 mmol) şi 2-fluor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (82 mg, 0.27 mmol). Apoi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul se stinge cu apă şi se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/acetat de etil (2:1) ca eluent, se obţine 3-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril (70 mg).
SM (ESI) m/z 486 (M+H)+
Etapa 7: 3-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril
La un amestec de compus 3-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxi-2,3-dihidro piridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril (70 mg, 0.144 mmol) şi KI (48 mg, 0.288 mmol) în 2 ml de acetonitril se adaugă TSMCl (32 mg, 0.288 mmol) la temperatura camerei. Amestecul format se agită timp de 1 oră la 70°C. După răcire până la temperatura camerei amestecul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu Na2S2O3 apos şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril (40 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400MHz) δ 13.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.89 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
SM (ESI) m/z 472 (M+H)+
Urmând metode similare celor din Etapele 6 şi 7 pentru Exemplul 178 şi utilizând pirimidinonă potrivită în locul 2-fluor-3-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitril, se prepară Exemplele 179, 181 şi 182 prezentate în tabelul care urmează.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC LCSM (M+H) + / 1HRMN 179 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 470, 472 1HRMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.51 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (t, J = 52 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.89 (t, J = 19.2 Hz, 3H). 181 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 434, 436 1HRMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (t, J = 19.2 Hz, 3H) 182 3-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril SM (ESI) m/z 468 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 8.68 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 1.93-1.97 (m, 3H).
Exemplul 180: 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
O soluţie de 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descrisă în Etapele 1-5 pentru Exemplul 170) (10 g, 23.2 mmol) în amestec de solvenţi (TFA/TFAA = 48 ml/24 ml) se agită la 100°C timp de 4 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul brut 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (7.0 g), care se utilizează fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 312, 314 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (500 mg, 1.60 mmol) în DMF (2 ml) se adaugă carbonat de potasiu (443 mg, 3.21 mmol) şi 4-(clormetil)-6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazină (descrisă în Etapele 1-5 pentru Exemplul 178) (82 mg, 0.27 mmol). Amestecul format se agită la 80°C timp de 3 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/EtOAc =1:1), se obţine produsul dezirabil 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (250 mg).
SM (ESI) m/z 498, 500 (M+H)+
Etapa 3: 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de compus 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (250 mg, 0.50 mmol) şi KI (166 mg, 1.0 mmol) în acetonitril (3 ml) se adaugă TSMCl (109 mg, 1 mmol) la temperatura camerei. Amestecul format se încălzeşte şi se agită la 70°C timp de 1 oră. După răcire până la temperatura camerei amestecul se diluează cu EtOAc şi se spală cu Na2S2O3 apos şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra sulfatului de sodiu anhidru şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (150 mg).
1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.92 (m, 6H).
SM (ESI) m/z 484, 486 (M+H)+
Exemplul 183: 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 1) (100 mg, 0.32 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă 6-clor-4-(clormetil)-3-metoxipiridazină (55 mg, 0.29 mmol) şi K2CO3 (80 mg, 0.58 mmol). Amestecul format se agită la 80°C timp de 2 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil 3-clor-5-((1-((6-clor-3-metoxi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (110 mg), care se utilizează în Etapa următoare fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 472, 474, 476 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de compus 3-clor-5-((1-((6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (110 mg, 0.23 mmol) şi KI (77 mg, 0.46 mmol) în acetonitril (10 ml) se adaugă TSMCl (50 mg, 0.46 mmol) la temperatura camerei. Amestecul format se agită timp de 1 oră la 70°C. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu EtOAc şi se spală cu Na2S2O3 apos şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra Na2SO4 anhidru şi se concentrează în vacuum. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (52 mg).
1H RMN (Metanol-d4, 400 MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 6H).
SM (ESI) m/z 458, 460, 462 (M+H)+
Exemplul 184: 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-clor-5-((1-((6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La o soluţie de 6-clor-4-(clormetil)-3-metoxipiridazină (47 mg, 0.24 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (descris în Etapele 1-5 pentru Exemplul 160) (80 mg, 0.27 mmol) şi K2CO3 (67.5 mg, 0.54 mmol). Amestecul format se agită la 80°C timp de 2 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă (eter de petrol/EtOAc =2:1), se obţine 3-clor-5-((1-((6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (100 mg).
SM (ESI) m/z 454, 456, 458 (M+H)+
Etapa 2: 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
La un amestec de compus 3-clor-5-((1-((6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (100 mg, 0.22 mmol) şi KI (72 mg, 0.44 mmol) în acetonitril (10 ml) se adaugă TSMCl (47 mg, 0.44 mmol) la temperatura camerei. Amestecul format se agită timp de 1 oră la 70°C. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu EtOAc, se spală cu Na2S2O3 apos şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra Na2SO4 anhidru şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CLÎP preparativă, se obţine 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (50 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.33 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98 (t, J = 52 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 440, 442, 444 (M+H)+
Urmând metode similare celor din Etapele 1 şi 2 pentru Exemplul 3 şi utilizând pirimidinonă potrivită în locul 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilului, se prepară Exemplele 4 - 13 prezentate în tabelul care urmează.
Exemplul Structura Denumirea IUPAC LCSM (M+H) + / 1HRMN 185 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 454, 456, 458, 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.33 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 1.90 (t, J = 19.6 Hz, 3H). 186 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(difluormetil)benzonitril SM (ESI) m/z 474, 476 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (t, J = 54.8 Hz,1H), 4.94 (s, 2H). 187 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(difluormetil) benzonitril SM (ESI) m/z 470, 472 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 8.58 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.78 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.93 (t, J = 19.2 Hz, 3H). 188 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 424, 426 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.38 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 4H), 4.97 (s, 2H). 189 5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)izophthalonitril SM (ESI) m/z 445, 447 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 8.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.93 (t, J = 19.2 Hz, 3H). 190 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-fluorbenzonitril SM (ESI) m/z 438, 440 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.92 (t, J = 19.2 Hz, 3H). 191 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-fluorbenzonitril SM (ESI) m/z 442, 444 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H). 192 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril SM (ESI) m/z 420, 422 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 8.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.92 (t, J = 19.2 Hz, 3H). 193 5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)izoftalonitril SM (ESI) m/z 449, 451 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 13.40 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.99 (s, 2H). 194 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(difluormetil) benzonitril SM (ESI) m/z 456, 458 1H RMN (DSMO-d6, 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.99 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H).
Exemplul 195: 3-((1-((6-brom-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril
Etapa 1: 3-brom-6-metoxipiridazină
La o soluţie de 3,6-dibrompiridazină (1 g, 4.20 mmol) în THF (10 ml) şi MeOH (10 ml) se adaugă metoxid de sodiu (250mg, 4.62 mmol) la 0°C. Amestecul format se agită timp de 2 ore după care se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil 3-brom-6-metoxipiridazină (795 mg), care se utilizează în Etapa următoare fără purificare ulterioară.
Etapa 2: 6-brom-3-metoxipiridazin-4-carbaldehidă
La o soluţie de diizopropilamină (0.74 ml, 5.19 mmol) în THF (15 ml) se adaugă butil litiu (3.2 ml, 5.12 mmol) la 0°C. Amestecul format se agită timp de 15 min şi soluţia de LDA formată se răceşte până la -78°C. La soluţia de LDA se adaugă in picături o soluţie de 3-brom-6-metoxipiridazină (800mg, 4.23 mmol) în THF (5 ml). Peste 5 min se adaugă DMF (0.4 ml, 5.17 mmol) şi amestecul se agită timp de 1oră la -15°C. Amestecul de reacţie se stinge cu soluţie de clorură de amoniu apoasă saturată (50 ml) şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă. Se purifică prin flash cromatografia pe coloană, se obţine produsul dezirabil 6-brom-3-metoxipiridazin-4-carbaldehidă 760 mg).
Etapa 3: (6-brom-3-metoxipiridazin-4-il)metanol
La o soluţie de 6-brom-3-metoxipiridazin-4-carbaldehidă (8 ml) se adaugă borohidrură de sodiu (196mg, 5.18 mmol) la 0°C şi reacţia continue timp de 3 ore. Amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă. Se purifică prin flash cromatografia pe coloană, se obţine produsul dezirabil (6-brom-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (410 mg).
Etapa 4: (6-brom-3-metoxipiridazin-4-il)metil metansulfonat
La o soluţie de (6-brom-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (400 mg, 1.82 mmol) în diclormetan (10 ml) se adaugă trietilamină (0.4ml, 2.74 mmol) şi clorură de metan sulfonil (0.17ml, 2.20 mmol). Amestecul format se agită la 0°C timp de 15 min. Amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă. Se purifică prin flash cromatografia pe coloană, se obţine produsul dezirabil (6-brom-3-metoxipiridazin-4-il)metil metansulfonat.
SM (ESI) m/z 297, 299 (M+H)+
Etapa 5: 3-((1-((6-brom-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
La o soluţie de 3-clor-5-((6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (600 mg, 1.90 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă (6-brom-3-metoxipiridazin-4-il)metil metansulfonat (530 mg, 1.78 mmol) şi K2CO3 (400 mg, 2.89 mmol). Amestecul format se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice combinate se usucă deasupra sulfatului de sodiu, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine produsul dezirabil 3-clor-5-((1-((6-clor-3-metoxi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (110 mg), care se utilizează în Etapa următoare fără purificare ulterioară.
SM (ESI) m/z 516, 518 (M+H)+
Etapa 6: 3-((1-((6-brom-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril
La o soluţie de 3-brom-5-((1-((6-clor-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (50 mg, 0.1 mmol) şi KI (72 mg, 0.44 mmol) în diclormetan (4 ml) se adaugă BBr3 (0.14 ml, 1.45 mmol) la temperatura camerei. Amestecul format se agită timp de 1 oră la 80°C. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu EtOAc, se spală cu Na2S2O3 apos şi o soluţie salină saturată, se usucă deasupra Na2SO4 anhidru şi se concentrează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin CSS preparativă, se obţine3-brom-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril (18 mg).
1H RMN (DSMO-d6, 400 MHz): δ 13.42 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H), 4.96 (s, 2H).
SM (ESI) m/z 504 (M+H)+ .
Exemplul 196
Determinarea parametrilor PK
Câini masculi de rasă de vânătoare (greutatea 9-13 kg) au fost lipsiţi de hrană peste noapte şi adăpostiţi individual. Apa a fost furnizată ad lib pe tot parcursul studiului. Hrana s-a dat peste aproximativ 4 ore după administrarea dozei. Compuşii de testare au fost dizolvaţi în 50% DMSO în PEG 400 cu un volum de dozare finală de 0,1 ml/kg. Formulările s-au administrat intravenos prin injectare în bolus în vena cefalică. Vena folosită pentru administrare nu va fi utilizată pentru colectarea probei de sânge în primele 4 ore după administrarea dozei. Probele de sânge au fost colectate din vasul periferic de la animale imobilizate, nesedate la 0,03, 0,13, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 şi 72 ore. EDTA s-a utilizat ca anticoagulant şi alicote de aproximativ 0,5 ml de probe de sânge au fost recoltate la fiecare moment de timp. Probele de plasmă au fost obţinute prin centrifugare la 4° C cu 3000 g timp de 10 min.
Concentraţia de compus de testare în plasma de câine a fost determinată utilizând o metodă CL/SM/SM. De obicei sistemul CL/SM/SM constă dintr-un sistem ACQUITY UPLC cu un sistem automat de prelevare cu refrigerare la 4° C în timpul analizei şi un spectrometru de masă API 4000. Separarea cromatografică a probelor analizate se realiza de obicei pe o coloană Phenomenex Kinetex C18, 2,6 µm, coloană de 50 x 2,1 mm, la temperatura camerei cu un volum de injecţie de 10 µl. Faza mobilă constând din solventul A (0,1% acid formic în apă/acetonitril (95/5)) şi solventul B (0,1% acid formic în acetonitril/apă (95/5)), erau furnizate la un debit de 600 µl/min. Compoziţia iniţială de solvent (15% solvent B) era majorată până la 85% peste 1,2 minute şi apoi ridicată ulterior până la 95% la 1,4 min. În continuare fracţia de solvent B descreştea până la 15% la 1,41 min şi apoi coloana se reechilibra, folosind condiţiile iniţiale pentru 0,09 minute înainte de injectarea următoare (timpul total de tiraj: 1,50 min). Detectarea prin spectrometrie de masă a probelor analizate este realizată folosind fie o interfaţă ESI sau APCI operată în modul pozitiv sau negativ de ionizare. Răspunsul probei analizate s-a măsurat prin monitorizarea multiplă a reacţiei (MRM) de tranziţii unice pentru fiecare compus.
Parametrii farmacocinetici ai compusului testat au fost obţinuţi printr-o analiză noncomportamentală folosind Watson® (Versiunea 7.3, Thermo Electron Corporation). Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (AUC) a fost calculată prin metoda trapezoidală lineară; clearance-ul (CL) s-a calculat ca CL = Doză/AUC0-inf; volumul de distribuţie în starea de echilibru (Vss) s-a calculat ca Vss = CL × MRT0-inf; perioada de înjumătăţire terminală (t1⁄2) s-a calculat ca 0,693/k şi k fiind panta liniei de regresie terminale, în cazul în care AUC0-inf este aria de sub curba de la momentul zero până la infinit şi AUC0-t este aria de sub curba de la momentul zero până la ultimul punct de prelevare a probelor.
Perioadele de înjumătăţire terminale ale anumitor compuşi ai prezentei invenţiei sunt prezentate în tabelul ce urmează.
Exemplul nr. Câine t1/2 (ore) Exemplul 6 72 Exemplul 7 28 Exemplul 68 25 Exemplul 77 79 Exemplul 104 24 Exemplul 110 20 Exemplul 117 30 Exemplul 128 81 Exemplul 129 126 Exemplul 130 24 Exemplul 173 50 Exemplul 180 37 Exemplul 183 46 Exemplul 184 34
Profilul farmacocinetic favorabil al anumitor compuşi ai prezentei invenţii este un rezultat surprinzător şi face aceşti compuşi potriviţi pentru o dozare mai puţin frecventă. Astfel, aceşti compuşi ai prezentei invenţii pot fi administraţi ca o doză unică o data pe zi sau mai rar.
Exemplul 197
Determinarea activităţii inhibitoare a transcriptazei inverse a HIV-1
Substratul de acid nucleic heterodimeric utilizat în reacţiile polimerazei TI a HIV-1 a fost generat prin alipirea primerului ADN biotinilat pD500 (Sigma Aldrich, USA, 5'-biotin-ttg aaa tga ctg cgg tac ggc-3'), SECV. ID Nr. 1 la nucleotida ARN şablonului t500 (derivat din secvenţa virusul hepatitei C [HCV], IBA, Germania, 5' - GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCG ACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUA GCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUC GGC UGG CAG GCG CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCA GAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU CCG GUG CGC CGG CGG GGC GAC AGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGU GGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGC ACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACU AUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUU CAA-3'), SECV. ID Nr. 2). Enzima TI a HIV-1 de tip sălbatic (concentraţie finală de 83 pM) a fost combinată cu un inhibitor sau cu dimetilsulfoxid (DMSO, 10% în amestecul de reacţie final) într-un tampon de analiză (62,5 mM Tris-HCI [pH 7,8], 1,25 mM ditiotreitol, 7,5 mM MgCl2, 100 mM KCI, 0,03% CHAPS şi 125 µM EGTA). Amestecul a fost apoi preincubat pe un agitator orbital timp de 30 min la temperatura camerei în plăci de microtitrare (Costar 3365, Corning, USA). Reacţia de polimerizare s-a iniţiat prin adiţia de ARN şablon/primer hibrid de ADN pD500 (16,6 nM finală de hibrid de ARN/ ADN) şi dNTP (2 µM dATP, dGTP, dCTP şi 66,6 nM Ru-dUTP (Scale Discovery Meso, USA)). Placa a fost etanşeizată şi incubată timp de 5-10 minute la temperatura camerei pe un agitator orbital. Placa a fost apoi incubată timp de 90 minute la 37 °C şi reacţia a fost stopată cu 60 µl tampon de stingere (50 mM EDTA, 0,7% BSA, 0,7% Tween-20, 0,017% azidă de sodiu în PBS). Soluţia formată a fost incubată la temperatura camerei timp de încă 5 minute şi apoi 50 µl au fost transferate pe plăci Avidin preblocate (L15AA, Scale Meso Discovery). Fiecare godeu al plăcii Adivin fost blocat timp de 1 oră la temperatura camerei cu 100 µl de 5% BSA în PBS. Soluţia de blocare s-a îndepărtat prin apăsare puternică pe hârtia de filtru pentru a îndepărta tot excesul de lichid. Reacţia pe placa Avidin preblocată evoluează timp de 60 de minute la temperatura camerei şi apoi conţinutul se îndepărtează apăsând puternic pe hârtia de filtru pentru a îndepărta tot excesul de lichid. După spălarea plăcii de 3 ori cu 150 µl PBS 1X şi bloting uscat intre cicluri, s-au adăugat 150 µl 1X tampon de citire T (4X Read Buffer T, Scale Meso Discovery) şi s-a incubat timp de 5 minute la temperatura camerei înainte de numărarea pe un Sector Imager S6000 ( Meso Scale Discovery). Curbele de titrare şi valorile IC50 au fost calculate utilizând patru parametri logisitci potriviţi, conform procedurilor standard. Succint, % de inhibare = 100 x ((valoarea iniţială a probei) - (valoarea medie a controlului inferior sau 0% inhibare))/((valoarea medie din godeuri, prezentând 100% inhibare) - (valoarea medie a 0% inhibare)). În acest test godeurile de control inferior conţineau DMSO (0% inhibare) şi godeurile cu 100% inhibare conţineau 1 µM efavirenz.
Rezultatele testării compuşilor prezentei invenţii sunt prezentate în tabelul care urmează.
Exemplul nr. IC50 (nM) Exemplul nr. IC50 (nM) Exemplul nr. IC50 (nM) Exemplul 1 191 Exemplul 31 5 Exemplul 61 11 Exemplul 2 118 Exemplul 32 13 Exemplul 62 10 Exemplul 3 33 Exemplul 33 7 Exemplul 63 10 Exemplul 4 124 Exemplul 34 7 Exemplul 64 3 Exemplul 5 6 Exemplul 35 8 Exemplul 65 5 Exemplul 6 8 Exemplul 36 4 Exemplul 66 7 Exemplul 7 8 Exemplul 37 5 Exemplul 67 12 Exemplul 8 9 Exemplul 38 110 Exemplul 68 7 Exemplul 9 109 Exemplul 39 10 Exemplul 69 10 Exemplul 10 7 Exemplul 40 70 Exemplul 70 15 Exemplul 11 124 Exemplul 41 59 Exemplul 71 5 Exemplul 12 32 Exemplul 42 7 Exemplul 72 7 Exemplul 13 29 Exemplul 43 9 Exemplul 73 11 Ex. 14 109 Ex. 44 4 Ex. 74 17 Ex. 15 13 Ex. 45 6 Ex. 75 20 Ex. 16 12 Ex. 46 5 Ex. 76 99 Ex. 17 179 Ex. 47 11 Ex. 77 4 Ex. 18 5 Ex. 48 9 Ex. 78 6 Ex. 19 31 Ex. 49 15 Ex. 79 6 Ex. 20 24 Ex. 50 165 Ex. 80 14 Ex. 21 29 Ex. 51 358 Ex. 81 9 Ex. 22 3 Ex. 52 4 Ex. 82 7 Ex. 23 38 Ex. 53 70 Ex. 83 14 Ex. 24 24 Ex. 54 8 Ex. 84 27 Ex. 25 9 Ex. 55 11 Ex. 85 14 Ex. 26 5 Ex. 56 76 Ex. 86 6 Ex. 27 14 Ex. 57 11 Ex. 87 18 Ex. 28 5 Ex. 58 4 Ex. 88 17 Ex. 29 3 Ex. 59 125 Ex. 89 18 Ex. 30 4 Ex. 60 7 Ex. 90 6 Ex. 91 6 Ex. 125 8 Ex. 159 17 Ex. 92 6 Ex. 126 4 Ex. 160 26 Ex. 93 11 Ex. 127 434 Ex. 161 24 Ex. 94 48 Ex. 128 4 Ex. 162 79 Ex. 95 8 Ex. 129 6 Ex. 163 22 Ex. 96 336 Ex. 130 12 Ex. 164 7 Ex. 97 247 Ex. 131 435 Ex. 165 3 Ex. 98 9 Ex. 132 12 Ex. 166 3 Ex. 99 7 Ex. 133 8 Ex. 167 6 Ex. 100 23 Ex. 134 17 Ex. 168 5 Ex. 101 153 Ex. 135 8 Ex. 169 4 Ex. 102 20 Ex. 136 6 Ex. 170 5 Ex. 103 74 Ex. 137 9 Ex. 171 3 Ex. 104 15 Ex. 138 11 Ex. 173 6 Ex. 105 19 Ex. 139 45 Ex. 174 5 Ex. 106 12 Ex. 140 36 Ex. 175 3 Ex. 107 223 Ex. 141 13 Ex. 176 6 Ex. 108 316 Ex. 142 35 Ex. 177 17 Ex. 109 7 Ex. 143 7 Ex. 178 9 Ex. 110 3 Ex. 144 9 Ex. 179 8 Ex. 111 10 Ex. 145 9 Ex. 180 5 Ex. 112 5 Ex. 146 19 Ex. 181 12 Ex. 113 6 Ex. 147 17 Ex. 182 9 Ex. 114 7 Ex. 148 9 Ex. 183 3 Ex. 115 7 Ex. 149 14 Ex. 184 3 Ex. 116 21 Ex. 150 9 Ex. 185 2 Ex. 117 6 Ex. 151 28 Ex. 186 4 Ex. 118 7 Ex. 152 32 Ex. 187 2 Ex. 119 12 Ex. 153 33 Ex. 188 4 Ex. 120 3 Ex. 154 42 Ex. 189 10 Ex. 121 5 Ex. 155 94 Ex. 190 6 Ex. 122 6 Ex. 156 24 Ex. 191 3 Ex. 123 6 Ex. 157 32 Ex. 192 5 Ex. 124 6 Ex. 158 11 Ex. 193 5 Ex. 194 3 Ex. 195 3
Exemplele descrise aici servesc doar pentru a ilustra invenţia şi realizarea ei practica. Aceste exemplele nu pot considerate ca limitări ale volumului sau spiritului invenţiei. Deşi descrierea anterioară dezvăluie principiile prezentei invenţii, cu exemple oferite în scopul ilustrării, realizarea invenţiei cuprinde toate variantele, adaptările şi/sau modificările utile, care se include în volumul revendicărilor prezentate în continuare. Toate publicaţiile, brevetele şi cererile de brevet, citate aici, sunt încorporate în prezenta descriere integral prin referinţe.
1. Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702
2. Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351
3. WO 0134578 A1 2001.05.17
4. WO 2004085406 A1 2004.10.07
5. WO2005102989 A1 2005.11.03
6. WO 2006067587 A2 2006.06.29
7. WO 2007045572 A1 2007.04.26
8. WO 2007045573 A1 2007.04.26
9. WO 2008076225 A2 2008.06.26
10. WO 2009067166 A2 2009.05.28
11. US 20040192704 A1 2004.09.30
12. US 20070021442 A1 2007.01.25
13. WO 2007015812 A2 2007.02.08
14. WO 2011120133 A1 2011.10.06

Claims (51)

1. Compus cu formula I: (I), sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: M reprezintă CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3), C(CH3)2 sau C(O)N(RA); Z este selectat din grupa constând din: piridazină, piridazinonă, pirimidină, pirimidinonă, pirazină, pirazinonă, triazină şi triazinonă, fiecare opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre R4 şi R5; fiecare R1 este independent selectat din grupa constând din: halogen, CN, NO2, C1-4 alchil, C1-4 haloalchil, C2-4 alchenil, OH, O-C1-4 alchil, O-C1-4 haloalchil, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB, SO2N(RA)C(O)RB sau C2-4 alchenil substituit cu CN; R2 este selectat din grupa constând din: (1) H, (2) C1-6 alchil, (3) C1-6 haloalchil, (4) C1-6 alchil substituit cu 1 până la 3 substituenţi, fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (5) O-C1-6 alchil, în care alchil este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi independent selectaţi dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA sau S(O)2N(RA)RB, (6) O-C1-6 haloalchil, (7) halogen, (8) CN, (9) NO2, (10) N(RA)RB, (11) C(O)N(RA)RB, (12) C(O)RA, (13) C(O)-C1-6 haloalchil, (14) C(O)ORA, (15) OC(O)RA, (16) OC(O)N(RA)RB, (17) SRA, (18) S(O)RA, (19) S(O)2RA, (20) S(O)2N(RA)RB, (21) N(RA)S(O)2RB, (22) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (23) N(RA)C(O)RB, (24) N(RA)C(O)N(RA)RB, (25) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, (26) N(RA)CO2RB, (27) N(RC)RD, (28) C(O)N(RC)RD, (29) OC(O)N(RC)RD, (30) S(O)2N(RC)RD, (31) N(RA)S(O)2N(RC)RD, (32) N(RA)C(O)N(RC)RD, (33) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD, (34) CycA, (35) -O-CycA, (36) ArilA sau (37) HetA; R3 reprezintă H, C1-6 alchil, halogen, CN, C1-6 fluoralchil, OH, O-C1-6 alchil şi O-C1-6 haloalchil; R4 şi R5 fiecare independent este selectat dintre: (1) H, (2) C1-6 alchil, C2-6 alchenil sau C2-6 alchinil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB şi HetB, (3) C1-6 haloalchil opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB şi HetB (4) O-C1-6 alchil, în care porţiunea alchil este opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB şi HetB, (5) O-C1-6 haloalchil, opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, CycB, ArilB şi HetB, (6) halogen, (7) CN, (8) NO2, (9) N(RA)RB, (10) C(O)N(RA)RB, (11) C(O)RA, (12) C(O)-C1-6 haloalchil, (13) C(O)ORA, (14) OC(O)RA, (15) OC(O)N(RA)RB, (16) SRA, (17) S(O)RA, (18) S(O)2RA, (19) S(O)2N(RA)RB, (20) N(RA)S(O)2RB, (21) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (22) N(RA)C(O)RB, (23) N(RA)C(O)N(RA)RB, (24) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB, (25) N(RA)CO2RB, (26) N(RC)RD, (27) C(O)N(RC)RD, (28) OC(O)N(RC)RD, (29) S(O)2N(RC)RD, (30) N(RA)S(O)2N(RC)RD, (31) N(RA)C(O)N(RC)RD, (32) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD, (33) OH, (34) CycB, (35) ArilB, (36) HetB, (37) -J-CycB, (38) -J-ArilB şi (39) -J-HetB, sau R4 şi R5 pe atomi adiacenţi pot fi uniţi împreună cu atomii de care sunt ataşaţi pentru a forma un inel fuzionat CycC, ArilC sau HetC; CycA, CycB şi CycC reprezintă independent un carbociclil, care reprezintă C3-8 cicloalchil, C5-8 cicloalchenil sau un sistem ciclic nearomatic, saturat sau nesaturat C7-12 biciclic, în care un inel este fuzionat sau are o punte cu un alt inel; în care carbociclil este opţional substituit cu un total de 1 până la 6 substituenţi, în care: (i) substituenţii de la zero până la 6 reprezintă fiecare independent: (1) halogen, (2) CN, (3) C1-6 alchil, (4) OH, (5) O-C1-6 alchil, (6) C1-6 haloalchil, (7) O-C1-6 haloalchil, (8) C1-6 alchenil sau (9) C1-6 alchenil substituit cu CN şi (ii) substituenţii de la zero până la 2 reprezintă fiecare independent: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6 alchil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR, (10) C2-6 alchenil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR sau (11) C2-6 alchinil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR; ArilA, ArilB şi ArilC reprezintă independent aril, care este opţional substituit cu un total de la 1 până la 8 substituenţi, în care: (i) substituenţii de la zero până la 8 reprezintă fiecare independent: (1) C1-6 alchil, (2) C1-6 haloalchil,care este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi adiţionali, fiecare din care este independent selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (3) C1-6 alchil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent este selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (4) C2-6 alchenil, (5) C2-6 alchenil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (6) C2-6 alchinil, (7) C2-6 alchinil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (8) O-C1-6 alchil, (9) O-C1-6 haloalchil, (10) OH, (11) halogen, (12) CN, (13) NO2, (14) N(RA)RB, (15) C(O)N(RA)RB, (16) C(O)RA, (17) C(O)-C1-6 haloalchil, (18) C(O)ORA, (19) OC(O)N(RA)RB, (20) SRA, (21) S(O)RA, (22) S(O)2RA, (23) S(O)2N(RA)RB, (24) N(RA)S(O)2RB, (25) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (26) N(RA)C(O)RB, (27) N(RA)C(O)N(RA)RB, (28) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB sau (29) N(RA)CO2RB şi (ii) substituenţii de la zero până la 2 fiecare independent reprezintă: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6 alchil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR, (10) C2-6 alchenil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR sau (11) C2-6 alchinil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR; HetA, HetB şi HetC independent reprezintă heterociclil sau heteroaril, opţional substituit cu un total de la 1 până la 8 substituenţi, în care: (i) substituenţii de la zero până la 8 fiecare independent reprezintă: (1) C1-6 alchil, (2) C1-6 haloalchil, care este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi adiţionali, fiecare din care este independent selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (3) C1-6 alchil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent este selectat dintre: OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (4) C2-6 alchenil, (5) C2-6 alchenil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (6) C2-6 alchinil, (7) C2-6 alchinil substituit cu 1 până la 3 substituenţi fiecare din care independent reprezintă OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, (8) O-C1-6 alchil, (9) O-C1-6 haloalchil, (10) OH, (11) oxo, (12) halogen, (13) CN, (14) NO2, (15) N(RA)RB, (16) C(O)N(RA)RB, (17) C(O)RA, (18) C(O)-C1-6 haloalchil, (19) C(O)ORA, (20) OC(O)N(RA)RB, (21) SRA, (22) S(O)RA, (23) S(O)2RA, (24) S(O)2N(RA)RB, (25) N(RA)S(O)2RB, (26) N(RA)S(O)2N(RA)RB, (27) N(RA)C(O)RB, (28) N(RA)C(O)N(RA)RB, (29) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB sau (30) N(RA)CO2RB şi (ii) substituenţii de la zero până la 2 fiecare independent reprezintă: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C1-6 alchil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR, (10) C2-6 alchenil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR sau (11) C2-6 alchinil substituit cu CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ sau J-HetR; fiecare CycQ independent reprezintă C3-8 cicloalchil sau C5-8 cicloalchenil, în care cicloalchil sau cicloalchenil este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi, fiecare din care independent reprezintă halogen, C1-6 alchil, OH, O-C1-6 alchil, C1-6 haloalchil sau O-C1-6 haloalchil; fiecare AryQ independent reprezintă fenil sau naftil, în care fenil sau naftil este opţional substituit cu 1 până la 5 substituenţi, fiecare din care independent reprezintă halogen, CN, NO2, C1-6 alchil, C1-6 haloalchil, OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, SO2RA, SO2N(RA)RB sau SO2N(RA)C(O)RB; fiecare HetQ independent reprezintă heteroaril, care este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi fiecare din care independent reprezintă halogen, C1-6 alchil, C1-6 haloalchil, OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SO2RA, N(RA)C(O)N(RA)RB sau N(RA)CO2RB; fiecare HetR independent reprezintă un inel heterociclic nearomatic saturat sau nesaturat cu 4 până la 7 membri cu conţinut de cel puţin un atom de carbon şi de la 1 până la 4 heteroatomi independent selectaţi dintre N, O şi S, în care fiecare S este opţional oxidat până la S(O) sau S(O)2 şi în care inelul heterociclic saturat sau nesaturat este opţional substituit cu 1 până la 4 substituenţi fiecare din care independent reprezintă halogen, CN, C1-6 alchil, OH, oxo, O-C1-6 alchil, C1-6 haloalchil, O-C1-6 haloalchil, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA sau SO2RA; fiecare J reprezintă independent: (i) O, (ii) S, (iii) S(O), (iv) S(O)2, (v) O-C1-6 alchilen, (vi) S-C1-6 alchilen, (vii) S(O)-C1-6 alchilen, (viii) S(O)2-C1-6 alchilen, (ix) N(RA) sau (x) N(RA)-C1-6 alchilen; fiecare RA, RB, RC şi RD este independent selectat dintre H, C1-6 alchil şi C3-6 cicloalchil, în care C1-6 alchil şi C3-6 cicloalchil menţionaţi sunt opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat din grupa constând din: halogen, OH, CN, C1-4 alcoxi, C3-6 cicloalchil şi fenil; sau alternativ fiecare pereche de RC şi RD împreună cu azotul la care aceştia sunt ambii ataşaţi formează un inel saturat sau mononesaturat, care opţional conţine un heteroatom adiţional la N la care RC şi RD sunt ataşaţi, în care heteroatomul adiţional este selectat dintre N, O şi S; în care inelul este opţional substituit cu 1 sau 2 substituenţi fiecare din care independent reprezintă C1-6 alchil, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RA)RB sau S(O)2RA şi în care opţional S în inel este opţional în formă de S(O) sau S(O)2; fiecare Aril independent reprezintă (i) fenil, (ii) un sistem de inel carbociclic fuzionat biciclic cu 9 sau 10 membri în care cel puţin un inel este aromatic sau (iii) un sistem de inel carbociclic fuzionat triciclic cu 11 până la 14 membri în care cel puţin un inel este aromatic; fiecare heterociclil independent reprezintă (i) un inel monociclic saturat sau nesaturat cu 4 până la 8 membri, (ii) un sistem biciclic cu 7 până la 12 membri sau (iii) un sistem triciclic cu 10 până la 18 membri, în care fiecare inel în (ii) sau în (iii) este independent, fuzionat sau având punţi cu un alt inel sau inele şi fiecare inel este saturat sau nesaturat; în care inelul monociclic conţine de la 1 până la 4 heteroatomi şi un echilibru al atomilor de carbon; un sistem biciclic sau un sistem triciclic cu conţinut de 1 până la 8 heteroatomi şi un echilibru al atomilor de carbon, în care unul sau mai multe inele conţin unul sau mulţi heteroatomi; în care heteroatomii sunt selectaţi dintre N, O şi S şi în care oricare unul sau mai mulţi heteroatomi de azot sau sulf sunt opţional oxidaţi şi oricare unul sau mai mulţi heteroatomi de azot sunt opţional cuaternizaţi; fiecare heteroaril independent reprezintă (i) un inel heteroaromatic cu 5 sau 6 membri cu conţinut de 1 până la 4 heteroatomi independent selectaţi dintre N, O şi S, în care fiecare N este opţional în formă de un oxid sau (ii) un sistem ciclic fuzionat, heterobiciclic cu 9 sau 10 membri cu conţinut de 1 până la 4 heteroatomi independent selectaţi dintre N, O şi S, în care fie unul sau ambele inele conţin unul sau mai mulţi heteroatomi, cel puţin un inel este aromatic, fiecare N este opţional în formă de un oxid şi fiecare S într-un inel care este nearomatic este opţional S(O) sau S(O)2.
2. Compus, conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia cu formula Ia: Ia în care K1 şi K2 fiecare independent reprezintă F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN.
3. Compus cu formula Ia, conform revendicării 2, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: K2 reprezintă clor şi K1 reprezintă cian sau K2 reprezintă brom şi K1 clor, sau K2 reprezintă cian şi K1 reprezintă cian, sau K2 reprezintă cian şi K1 reprezintă difluormetoxi, sau K2 reprezintă clor şi K1 reprezintă clor, sau K2 reprezintă cian şi K1 reprezintă fluor.
4. Compus cu formula I, conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: R2 independent reprezintă: (1) H, (2) C1-3 alchil, (3) CF2H, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CF2CH3, (7) CH2OH, (8) CH2OCH3, (9) CH2CN, (10) CH2NH2, (11) CH2N(H)CH3, (12) CH2N(CH3)2, (13) CH2C(O)NH2, (14) CH2C(O)N(H)CH3, (15) CH2C(O)N(CH3)2, (16) CH2C(O)CH3, (17) CH2CO2CH3, (18) CH2S(O)2CH3, (19) O-C1-3 alchil, (20) OCF2H, (21) OCF3, (22) Cl, (23) Br, (24) F, (25) CN, (26) NO2, (27) NH2, (28) N(H)CH3, (29) N(CH3)2, (30) C(O)NH2, (31) C(O)N(H)CH3, (32) C(O)N(CH3)2, (33) C(O)CH3, (34) C(O)CF3, (35) CO2CH3, (36) S(O)2CH3 sau (37) ciclopropil.
5. Compus cu formula I, conform revendicării 4, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN.
6. Compus cu formula I, conform revendicării 5, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: R2 reprezintă CF3.
7. Compus, conform oricărei din revendicările 1 până la 6, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: M reprezintă CH2 sau CH(CH3).
8. Compus, conform revendicării 7, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: M reprezintă CH2.
9. Compus, conform oricărei din revendicările 1 până la 8, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: Z este selectat din grupa constând din: , , , , , , , , , , , , , , , , , , în care * reprezintă punctul de ataşare la M.;
10. Compus cu formula I, conform revendicării 3, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN; R3 reprezintă H şi M reprezintă CH2 sau CH(CH3).;
11. Compus cu formula I, conform revendicării 10, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: Z este selectat din grupa constând din: , , şi , în care* reprezintă punctul de ataşare la M.
12. Compus, conform oricărei din revendicările 1 până la 11, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: R4 şi R5 fiecare independent este selectat dintre: (1) H, (2) C1-6 alchil, C2-6 alchenil sau C2-6 alchinil, fiecare opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB, (3) C1-6 haloalchil opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB, (4) O-C1-6 alchil în care porţiunea alchil este opţional substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB, (5) O-C1-6 haloalchil, opţional adiţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi până la numărul maxim permis de valenţă selectat dintre OH, O-C1-6 alchil, O-C1-6 haloalchil, CN, NO2, N(RA)RB, C(O)N(RA)RB, C(O)RA, CO2RA, SRA, S(O)RA, S(O)2RA, S(O)2N(RA)RB, N(RA)C(O)RB, N(RA)CO2RB, N(RA)S(O)2RB, N(RA)S(O)2N(RA)RB, OC(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)N(RA)RB, N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB, C3-8 cicloalchil, fenil şi HetB, (6) halogen, (7) OH, (8) CN (9) C(O) RA, (10) N(RA)RB, (11) C(O)N(RA)RB, (12) C(O)ORA, (13) SRA, (14) S(O)2RA, (15) S(O)2N(RA)RB, (16) C3-8 Cicloalchil, (17) ArilB, (18) HetB, (19) -J- C3-8 cicloalchil, (20) -J-ArilB şi (21) -J-HetB;
13. Compus, conform revendicării 1, cu formula Ib Ib sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care K1 şi K2 fiecare independent reprezintă F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN; şi R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN.
14. Compus cu formula Ib, conform revendicării 13, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: R2 reprezintă CF3 şi R4 reprezintă H.
15. Compus, conform revendicării 1, cu formula Ic Ic sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care K1 şi K2 fiecare independent reprezintă F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN; şi R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN.
16. Compus cu formula Ic, conform revendicării 15, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: R2 reprezintă CF3 şi R4 reprezintă H.
17. Compus, conform revendicării 1, cu formula Id Id sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care K1 şi K2 fiecare independent reprezintă F, Br, Cl, OCHF2, CF3 sau CN; şi R2 este selectat dintre H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropil, Cl, Br, F sau CN.
18. Compus cu formula Id, conform revendicării 17, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: R2 reprezintă CF3 şi R4 reprezintă H.
19. Compus cu formula I, conform revendicării 1, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, în care: compusul se selectează din grupa constând din: 3-clor-5-((6-oxo-1-((5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(trifluormetil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-({6-oxo-1-[(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)(2H2)metil]-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il}oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3,3-difluorciclobutil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-izopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(1-fluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(fluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 2,5-diclor-3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-fluor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(trifluormetil)benzonitril; 6-((5-(3-clor-5-(trifluormetil)fenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-piridazin-3(2H)-onă; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((1-((5-brom-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(4-(trifluormetoxi)fenil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-clor-5-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-clorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3,4-difluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-(difluormetoxi)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(p-tolil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-4-izopropoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3,5-difluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-clor-4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2,4-difluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-clorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-fluor-3-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-3-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-5-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-clor-4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-clor-3-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-clor-2-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-3-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-4-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-clor-3-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(5-clor-2-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2,5-difluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-izopropilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(5-fluor-2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-6-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-4-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((1-((5-(4-(terţ-butil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-cianfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(3,4,5-trifluorfenil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-fluor-2-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-4-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(5-fluor-2-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-5-metilfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-fluor-5-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(2,3,4-trifluorfenil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluor-5-metoxifenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(1H-pirazol-5-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-Ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 4-(6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)-2-fluorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-(2,2-difluor-1-hidroxietil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(1H-pirazol-4-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(piridin-3-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-cianfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(6-fluorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(5-metilpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(piridin-4-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(5-fluorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(6-metilpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 5-(6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)nicotinnitril; 3-clor-5-((1-((5-(5-metoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(6-clorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(2-fluorpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(quinolin-3-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((1-((5-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoretil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril; 3-((1-((5-brom-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((5-clor-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(dimetilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(1H-pirazol-1-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonitril; 3-clor-5-((1-((5-(metilsulfonil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(etilsulfonil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(5-fluorpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(5-clorpiridin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; metil 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4- (trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilat; 6-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidă; 3-clor-5-((1-((5-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(2,2,2-trifluor-1-hidroxietil)-1,6-dihidro piridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((1-((5-acetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((5-metoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenoxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(difluormetoxi)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(4-fluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(3-fluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(4-(difluormetoxi)fenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(4-(trifluormetoxi)fenil)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-Ciclopropil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(4-(trifluormetil)fenil)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(2,3-difluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(3,4-difluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 4-(5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-2-fluorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(4-clor-3-fluorfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(4-(2,2-difluor-1-hidroxietil)fenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(1H-pirol[2,3-b]piridin-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((1-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((1-((2-(terţ-butil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril; 3-Clor-5-[6-oxo-1-(6-oxo-2-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitril; 3-clor-5-((1-((2-(metiltio)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((4-Ciclopropil-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((2-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((2-(metilamino)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((4-metoxi-2-(metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-Clor-5-{6-oxo-1-[6-oxo-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil]-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi}-benzonitril; 3-Clor-5-{1-[2-(4-fluor-fenoxi)-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil]-6-oxo-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi}-benzonitril; 3-Clor-5-[1-(2-dimetilamino-6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-6-oxo-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitril; 3-Clor-5-[6-oxo-1-(6-oxo-2-pirazol-1-il-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-4-trifluormetil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitril; 3-((1-((2-amino-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((2-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((2-ciclopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((2-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-carboxamidă; 5-((5-(3-clor-5-cianfenoxi)-6-oxo-4-(trifluormetil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-carbonitril; 3-((1-((2-acetil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((2-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((2-(4-(difluormetoxi)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((4-(difluormetil)-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 2-fluor-3-(6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril; 3-clor-5-(4-(difluormetoxi)-6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril; 3-(difluormetoxi)-5-(6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril; 5-fluor-2-metil-3-(6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitril; 2-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-(difluormetoxi)-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 5-fluor-3-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-metilbenzonitril; 3-clor-5-((1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((4-(1,1-difluoretil)-1-((5-(4-fluorfenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril; 3-clor-5-((4-(difluormetil)-1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril; 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(difluormetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril; 3-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril şi 3-((4-(1,1-difluoretil)-1-((6-(1,1-difluoretil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorbenzonitril; 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-clor-5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(difluormetil)benzonitril; 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(difluormetil)benzonitril; 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)izoftalonitril; 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-fluorbenzonitril; 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-fluorbenzonitril; 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoretil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitril; 5-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)izoftalonitril; 3-((1-((6-clor-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluormetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(difluormetil)benzonitril; 3-((1-((6-brom-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluormetil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrill; sau o sare farmaceutic acceptabilă a oricărui din compuşii menţionaţi.
20. Compoziţie farmaceutică cu conţinut de o cantitate eficientă de compus, conform oricărei din revendicările 1 până la 19, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător farmaceutic acceptabil.
21. Metodă de profilaxie sau tratament al infecţiei cu HIV sau de profilaxie, tratament sau întârziere a debutului sau progresării SIDA la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus, conform oricărei din revendicările 1 până la 19, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
22. Metodă, conform revendicării 21, care prevede adiţional administrarea la subiect a unui sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
23. Compus, conform oricărei din revendicările 1 până la 19, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, pentru utilizare în profilaxia sau tratamentul infecţiei cu HIV sau pentru profilaxia, tratamentul sau întârzierea debutului sau progresării SIDA la un subiect care necesită aceasta.
24. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 20, care cuprinde adiţional unul sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
25. Compus cu formula
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
26. Compoziţie farmaceutică cu conţinut de o cantitate eficientă de compus, conform revendicării 25, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător farmaceutic acceptabil.
27. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 26, care cuprinde adiţional unul sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
28. Metodă de profilaxie sau de tratament al infecţiei cu HIV sau de profilaxie, tratament sau întârziere a debutului SIDA la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus, conform revendicării 25, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
29. Metodă, conform revendicării 28, care prevede adiţional administrarea la un subiect a unui sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
30. Compus cu formula
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
31. Compoziţie farmaceutică cu conţinut de o cantitate eficientă de compus, conform revendicării 30, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător farmaceutic acceptabil.
32. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 31, care cuprinde adiţional unul sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
33. Metodă de profilaxie sau de tratament al infecţiei cu HIV sau de profilaxie, tratament sau întârziere a debutului sau progresării SIDA la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus, conform revendicării 30, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
34. Metodă, conform revendicării 33, care prevede adiţional administrarea la un subiect a unui sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
35. Compus cu formula
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
36. Compoziţie farmaceutică cu conţinut de o cantitate eficientă de compus, conform revendicării 35, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător farmaceutic acceptabil.
37. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 36, care cuprinde adiţional unul sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
38. Metodă de profilaxie sau de tratament al infecţiei cu HIV sau de profilaxie, tratament sau întârziere a debutului sau progresării SIDA la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus, conform revendicării 35, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
39. Metodă, conform revendicării 38, care prevede adiţional administrarea la un subiect a unui sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
40. Compus cu formula
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
41. Compoziţie farmaceutică cu conţinut de o cantitate eficientă de compus, conform revendicării 40, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător farmaceutic acceptabil.
42. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 41, care cuprinde adiţional unul sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
43. Metodă de profilaxie sau de tratament al infecţiei cu HIV sau de profilaxie, tratament sau întârziere a debutului sau progresării SIDA la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus, conform revendicării 40, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
44. Metodă, conform revendicării 43, care prevede adiţional administrarea la un subiect a unui sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
45. Compus cu formula
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
46. Compoziţie farmaceutică cu conţinut de o cantitate eficientă de compus, conform revendicării 45, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător farmaceutic acceptabil.
47. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 46, care cuprinde adiţional unul sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
48. Metodă de profilaxie sau de tratament al infecţiei cu HIV sau de profilaxie, tratament sau întârziere a debutului sau progresării SIDA la un subiect care necesită aceasta, care prevede administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de compus, conform revendicării 45, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
49. Metodă, conform revendicării 48, care prevede adiţional administrarea la un subiect a unui sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi din grupa constând din inhibitori de protează HIV, inhibitori de integrază HIV, inhibitori de transcriptază inversă nucleozidică HIV, inhibitori de transcriptază inversă nenucleozidică HIV, inhibitori de fuziune HIV şi inhibitori de intrare HIV.
50. Compoziţie farmaceutică, conform oricărei din revendicările 24, 27, 32, 37, 42 sau 47, în care unul sau mai mulţi agenţi anti-HIV reprezintă unul sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi dintre:
abacavir, sulfat de abacavir, abacavir +lamivudină, abacavir + lamivudină + zidovudină, amprenavir, atazanavir, sulfat de atazanavir, zidovudină, capravirină darunavir, zalcitabină, didanosină, didanosină cu înveliş enteric delavirdină, efavirenz, efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil fumarat, EFdA (4'-etinil-2-fluor-2'-deoxiadenozină) emtricitabină, emtricitabină + tenofovir disoproxil fumarat, emivirină, enfuvirtid, etravirină, fosamprenavir calciu, indinavir, sulfat de indinavir, lamivudină, lamivudină + zidovudină, lopinavir, lopinavir + ritonavir, maraviroc, nelfinavir, nelfinavir mesilat, nevirapin, PPL-100, raltegravir, ritonavir, sacuinavir, sacuinavir mesilat, stavudină, tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir hexadeciloxipropil, tipranavir.
51. Metodă, conform oricărei din revendicările 22, 29, 34, 39, 44 sau 49, în care unul sau mai mulţi agenţi anti-HIV reprezintă unul sau mai mulţi agenţi antivirali HIV selectaţi dintre:
abacavir, sulfat de abacavir, abacavir +lamivudină, abacavir + lamivudină + zidovudină, amprenavir, atazanavir, sulfat de atazanavir, zidovudină, capravirină darunavir, zalcitabină, didanosină, didanosină cu înveliş enteric delavirdină, efavirenz, efavirenz + emtricitabină + tenofovir disoproxil fumarat, EFdA (4'-etinil-2-fluor-2'-deoxiadenozină) emtricitabină, emtricitabină + tenofovir disoproxil fumarat, emivirină, enfuvirtid, etravirină, fosamprenavir calciu, indinavir, sulfat de indinavir, lamivudină, lamivudină + zidovudină, lopinavir, lopinavir + ritonavir, maraviroc, nelfinavir, nelfinavir mesilat, nevirapin, PPL-100, raltegravir, ritonavir, sacuinavir, sacuinavir mesilat, stavudină, tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir hexadeciloxipropil, tipranavir.
MD20150047A 2012-10-08 2013-10-07 Derivaţi de 5-fenoxi-3H-pirimidin-4-onă şi utilizarea acestora ca inhibitori ai transcriptazei inverse a HIV MD4625C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012001358 2012-10-08
PCT/US2013/063612 WO2014058747A1 (en) 2012-10-08 2013-10-07 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use as hiv reverse transcriptase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20150047A2 MD20150047A2 (ro) 2015-08-31
MD4625B1 MD4625B1 (ro) 2019-04-30
MD4625C1 true MD4625C1 (ro) 2019-11-30

Family

ID=49354986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MD20150047A MD4625C1 (ro) 2012-10-08 2013-10-07 Derivaţi de 5-fenoxi-3H-pirimidin-4-onă şi utilizarea acestora ca inhibitori ai transcriptazei inverse a HIV

Country Status (46)

Country Link
US (3) US9469634B2 (ro)
EP (3) EP2903977B1 (ro)
JP (2) JP5877281B2 (ro)
KR (1) KR101696128B1 (ro)
CN (1) CN104822670B (ro)
AP (1) AP2015008355A0 (ro)
AR (1) AR092876A1 (ro)
AU (1) AU2013329552B8 (ro)
BR (1) BR112015007742B8 (ro)
CA (1) CA2887312C (ro)
CL (1) CL2015000880A1 (ro)
CO (1) CO7350655A2 (ro)
CR (1) CR20150183A (ro)
CY (3) CY1119655T1 (ro)
DK (3) DK3656384T3 (ro)
DO (1) DOP2015000082A (ro)
EA (1) EA033436B1 (ro)
EC (1) ECSP15018618A (ro)
ES (3) ES2770774T3 (ro)
GE (1) GEP20186838B (ro)
GT (1) GT201500088A (ro)
HR (3) HRP20171819T1 (ro)
HU (3) HUE037231T2 (ro)
IL (1) IL238090B (ro)
JO (1) JO3470B1 (ro)
LT (3) LT3295942T (ro)
MA (1) MA37959A2 (ro)
MD (1) MD4625C1 (ro)
ME (1) ME02918B (ro)
MX (1) MX355040B (ro)
MY (1) MY192716A (ro)
NI (1) NI201500048A (ro)
NO (1) NO2903977T3 (ro)
NZ (1) NZ706729A (ro)
PE (1) PE20151787A1 (ro)
PH (1) PH12015500764B1 (ro)
PL (3) PL3656384T3 (ro)
PT (3) PT3656384T (ro)
RS (3) RS59863B1 (ro)
SG (1) SG11201502620UA (ro)
SI (3) SI3656384T1 (ro)
TN (1) TN2015000106A1 (ro)
TW (2) TWI538907B (ro)
UA (1) UA114006C2 (ro)
WO (1) WO2014058747A1 (ro)
ZA (1) ZA201503143B (ro)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
US9340799B2 (en) 2013-09-06 2016-05-17 President And Fellows Of Harvard College MRNA-sensing switchable gRNAs
US20160221965A1 (en) 2013-09-16 2016-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted trifluoromethyl pyrimidinones and their use
CA2944187C (en) * 2014-04-01 2018-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors
WO2015200697A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
FR3027901B1 (fr) * 2014-10-31 2018-03-16 Universite De Reims Champagne Ardenne Nouveaux procedes appartenant a la famille des pyridazinones.
US10350165B2 (en) * 2014-12-12 2019-07-16 Ojai Energetics Pbc Methods and systems for forming stable droplets
US12043852B2 (en) 2015-10-23 2024-07-23 President And Fellows Of Harvard College Evolved Cas9 proteins for gene editing
KR20250103795A (ko) 2016-08-03 2025-07-07 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 아데노신 핵염기 편집제 및 그의 용도
CN109804066A (zh) 2016-08-09 2019-05-24 哈佛大学的校长及成员们 可编程cas9-重组酶融合蛋白及其用途
US11542509B2 (en) 2016-08-24 2023-01-03 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
AU2017342543B2 (en) 2016-10-14 2024-06-27 President And Fellows Of Harvard College AAV delivery of nucleobase editors
WO2018119359A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 President And Fellows Of Harvard College Editing of ccr5 receptor gene to protect against hiv infection
EP3592381A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 President and Fellows of Harvard College Cancer vaccine
EP3592853A1 (en) 2017-03-09 2020-01-15 President and Fellows of Harvard College Suppression of pain by gene editing
KR20190127797A (ko) 2017-03-10 2019-11-13 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 시토신에서 구아닌으로의 염기 편집제
CA3057192A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 President And Fellows Of Harvard College Nucleobase editors comprising nucleic acid programmable dna binding proteins
WO2018209320A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation
CN111801345A (zh) 2017-07-28 2020-10-20 哈佛大学的校长及成员们 使用噬菌体辅助连续进化(pace)的进化碱基编辑器的方法和组合物
WO2019139645A2 (en) 2017-08-30 2019-07-18 President And Fellows Of Harvard College High efficiency base editors comprising gam
AU2018334290A1 (en) 2017-09-18 2020-04-02 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
CA3082251A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 The Broad Institute, Inc. Uses of adenosine base editors
EP3724214A4 (en) 2017-12-15 2021-09-01 The Broad Institute Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR PREDICTING REPAIR RESULTS IN GENETIC ENGINEERING
JP2021512956A (ja) 2018-02-06 2021-05-20 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 腫瘍免疫応答のバイオマーカーとしてのリピートｒｎａ
HUE062096T2 (hu) 2018-04-30 2023-09-28 Ribon Therapeutics Inc Piridazinonok PARP7-inhibitorokként
WO2019226953A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 The Broad Institute, Inc. Base editors and uses thereof
EP3852533B8 (en) 2018-09-18 2024-07-17 Gfb (Abc), Llc Pyridazinones and methods of use thereof
US12281338B2 (en) 2018-10-29 2025-04-22 The Broad Institute, Inc. Nucleobase editors comprising GeoCas9 and uses thereof
EA202191711A1 (ru) * 2018-12-18 2021-10-04 Мерк Шарп И Доум Корп. Производные пиримидона в качестве селективных цитотоксических агентов против вич-инфицированных клеток
US12351837B2 (en) 2019-01-23 2025-07-08 The Broad Institute, Inc. Supernegatively charged proteins and uses thereof
DE112020001306T5 (de) 2019-03-19 2022-01-27 Massachusetts Institute Of Technology Verfahren und zusammensetzungen zur editierung von nukleotidsequenzen
US12473543B2 (en) 2019-04-17 2025-11-18 The Broad Institute, Inc. Adenine base editors with reduced off-target effects
US12371421B2 (en) 2019-04-29 2025-07-29 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a PARP7 inhibitor
CN114026081B (zh) * 2019-05-22 2025-02-11 默沙东有限责任公司 作为针对hiv感染的细胞的选择性细胞毒性剂的吡啶酮衍生物
CN114258398A (zh) 2019-06-13 2022-03-29 总医院公司 工程化的人内源性病毒样颗粒及使用其递送至细胞的方法
EP4037680A4 (en) * 2019-10-04 2023-10-04 Goldfinch Bio, Inc. BIOMARKER-BASED TREATMENT OF FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSSCLEROSIS AND DIABETIC KIDNEY DISEASE
US12435330B2 (en) 2019-10-10 2025-10-07 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for prime editing RNA
WO2021087025A1 (en) 2019-10-30 2021-05-06 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
EP4066839A4 (en) 2019-11-28 2023-12-27 Shionogi & Co., Ltd PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC MEDICINAL PRODUCT FOR HIV INFECTIOUS DISEASES, CHARACTERIZED BY CONTAINING THE COMBINATION OF INTEGRAS INHIBITORS AND ANTI-HIV AGENTS
TW202146416A (zh) 2019-12-11 2021-12-16 德商拜耳廠股份有限公司 吡唑并三𠯤
JP2023525304A (ja) 2020-05-08 2023-06-15 ザ ブロード インスティテュート，インコーポレーテッド 標的二本鎖ヌクレオチド配列の両鎖同時編集のための方法および組成物
BR112023001272A2 (pt) 2020-07-24 2023-04-04 Massachusetts Gen Hospital Partículas semelhantes a vírus aprimoradas e métodos de uso das mesmas para entrega às células
CA3193099A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 David R. Liu Prime editing guide rnas, compositions thereof, and methods of using the same
CA3203876A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 David R. Liu Prime editor variants, constructs, and methods for enhancing prime editing efficiency and precision
WO2023275230A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5-oxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-6(5h)-yl acetamides
WO2023015309A2 (en) 2021-08-06 2023-02-09 The Broad Institute, Inc. Improved prime editors and methods of use
US20240417719A1 (en) 2021-10-25 2024-12-19 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing a genome with prime editing and a recombinase
IL313146A (en) 2021-12-03 2024-07-01 Harvard College Self-assembling virus-like particles for delivery of prime editors and methods of making and using same
WO2023205687A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 The Broad Institute, Inc. Improved prime editing methods and compositions
WO2023240137A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 The Board Institute, Inc. Evolved cas14a1 variants, compositions, and methods of making and using same in genome editing
WO2024077267A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 The Broad Institute, Inc. Prime editing methods and compositions for treating triplet repeat disorders
EP4619515A1 (en) 2022-11-17 2025-09-24 The Broad Institute, Inc. Prime editor delivery by aav
EP4662306A2 (en) 2023-02-09 2025-12-17 The Broad Institute Inc. Evolved recombinases for editing a genome in combination with prime editing
WO2024206125A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 The Broad Institute, Inc. Use of prime editing for treating sickle cell disease
WO2025014788A1 (en) 2023-07-07 2025-01-16 Merck Sharp & Dohme Llc Tetrahydroquinazoline derivatives as selective cytotoxic agents
WO2025081042A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Renagade Therapeutics Management Inc. Nickase-retron template-based precision editing system and methods of use

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663169A (en) 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
CN1303378A (zh) 1998-04-27 2001-07-11 国家科研中心 3－(氨基－或氨基烷基)吡啶酮衍生物和它们在hiv相关疾病治疗中的用途
IT1305313B1 (it) 1998-07-17 2001-05-04 Colla Paolo 3,4 - diidro- 6- benzil-4-oxopirimidine sostituite e relativo processodi produzione e impiego nella terapia delle infezioni da hiv-1.
SE9904045D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
AU2001296871A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EA011164B1 (ru) 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200505441A (en) 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
CA2518823A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
KR20060124701A (ko) 2004-01-12 2006-12-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리미딜 포스포네이트 항바이러스성 화합물 및 그의 사용방법
CA2559552A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinone derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2333802T3 (es) 2004-04-23 2010-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleicos de transcriptasa inversa.
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2008525419A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 ファイザー・リミテッド Ｈｉｖ−１逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤
AR057455A1 (es) 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
JP2009515826A (ja) 2005-10-19 2009-04-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニル−アセトアミドｎｎｒｔ阻害剤
EP1940782B1 (en) 2005-10-19 2009-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag N-phenyl phenylacetamide non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2008062905A2 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
US7803940B2 (en) 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2222661B1 (en) * 2007-11-20 2016-04-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN103254138A (zh) * 2008-01-08 2013-08-21 默沙东公司 用于制备n-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法
PT2924034T (pt) * 2010-03-30 2017-01-06 Merck Canada Inc Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de transcritase reversa não nucleosídico
EP2558093A4 (en) 2010-04-08 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme PRODRUGS OF HIV INVERTER TRANSCRIPTASE INHIBITOR
JO3470B1 (ar) 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
CA2944187C (en) 2014-04-01 2018-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP15018618A (es) 2019-06-30
AU2013329552B8 (en) 2017-01-12
PT2903977T (pt) 2017-11-14
TWI598343B (zh) 2017-09-11
CY1122585T1 (el) 2021-01-27
EA033436B1 (ru) 2019-10-31
ZA201503143B (en) 2016-06-29
KR20150065186A (ko) 2015-06-12
RS59863B1 (sr) 2020-03-31
SI2903977T1 (sl) 2017-12-29
CA2887312C (en) 2017-02-28
NI201500048A (es) 2016-06-29
HRP20171819T1 (hr) 2017-12-29
PL2903977T3 (pl) 2018-01-31
DK3656384T3 (da) 2022-04-19
US20170349585A1 (en) 2017-12-07
CN104822670B (zh) 2018-01-12
US9718819B2 (en) 2017-08-01
JO3470B1 (ar) 2020-07-05
MX2015004448A (es) 2016-02-17
MX355040B (es) 2018-03-28
ES2909190T3 (es) 2022-05-05
CY1125202T1 (el) 2024-02-16
PL3656384T3 (pl) 2022-04-04
JP5877281B2 (ja) 2016-03-02
HRP20200158T1 (hr) 2020-08-07
NZ706729A (en) 2018-09-28
CR20150183A (es) 2015-08-10
ES2770774T3 (es) 2020-07-03
ME02918B (me) 2018-10-20
SI3656384T1 (sl) 2022-05-31
KR101696128B1 (ko) 2017-01-13
TW201623256A (zh) 2016-07-01
CA2887312A1 (en) 2014-04-17
JP2016128470A (ja) 2016-07-14
DK2903977T3 (en) 2017-12-04
ES2645638T3 (es) 2017-12-07
CL2015000880A1 (es) 2015-08-28
DK3295942T3 (da) 2020-02-10
PH12015500764B1 (en) 2019-04-05
CY1119655T1 (el) 2018-04-04
GT201500088A (es) 2017-09-28
LT3295942T (lt) 2020-02-10
SI3295942T1 (sl) 2020-03-31
PT3295942T (pt) 2020-02-18
US10189831B2 (en) 2019-01-29
HRP20220502T1 (hr) 2022-05-27
US9469634B2 (en) 2016-10-18
MD20150047A2 (ro) 2015-08-31
CO7350655A2 (es) 2015-08-10
TWI538907B (zh) 2016-06-21
HUE058903T2 (hu) 2022-09-28
WO2014058747A1 (en) 2014-04-17
NO2903977T3 (ro) 2018-02-17
EP3656384A1 (en) 2020-05-27
EP2903977B1 (en) 2017-09-20
RS56543B1 (sr) 2018-02-28
HUE048670T2 (hu) 2020-08-28
US20140100231A1 (en) 2014-04-10
MA37959A2 (fr) 2017-12-29
DOP2015000082A (es) 2015-08-16
AR092876A1 (es) 2015-05-06
CN104822670A (zh) 2015-08-05
BR112015007742B8 (pt) 2021-03-23
EP3295942A1 (en) 2018-03-21
LT3656384T (lt) 2022-05-10
TN2015000106A1 (en) 2016-06-29
AP2015008355A0 (en) 2015-04-30
RS63112B1 (sr) 2022-05-31
EP2903977A1 (en) 2015-08-12
PH12015500764A1 (en) 2015-07-27
HK1252786A1 (en) 2019-05-31
PT3656384T (pt) 2022-03-22
AU2013329552B2 (en) 2016-09-15
MD4625B1 (ro) 2019-04-30
IL238090B (en) 2019-02-28
EA201590674A1 (ru) 2016-02-29
HK1207369A1 (en) 2016-01-29
AU2013329552C1 (en) 2016-12-22
JP6097422B2 (ja) 2017-03-15
AU2013329552A1 (en) 2015-04-16
EP3295942B1 (en) 2019-11-20
TW201420576A (zh) 2014-06-01
EP3656384B1 (en) 2022-02-23
UA114006C2 (xx) 2017-04-10
PL3295942T3 (pl) 2020-05-18
BR112015007742A2 (pt) 2017-08-08
LT2903977T (lt) 2017-12-11
US20160145255A1 (en) 2016-05-26
JP2015533123A (ja) 2015-11-19
BR112015007742B1 (pt) 2021-01-19
GEP20186838B (en) 2018-04-10
MY192716A (en) 2022-09-05
HUE037231T2 (hu) 2018-08-28
SG11201502620UA (en) 2015-05-28
PE20151787A1 (es) 2015-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10189831B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
RU2693622C2 (ru) Пролекарственные средства ингибиторов обратной транскриптазы вич
HK1252786B (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv
HK40022586A (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv
HK40022586B (en) Combinations comprising 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use for the prophylaxis or treatment of infection by hiv
HK1207369B (en) 5-phenoxy-3h-pyrimidin-4-one derivatives and their use as hiv reverse transcriptase inhibitors
HK40042531A (en) Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
TC4A Change of name of proprietor (patent for invention)

Owner name: MERCK SHARP & DOHME LLC, US126 EAST LINCOLN AVENUE, RAHWAY, NEW JERSEY 07065, STATELE UNITE ALE AMERICII

Free format text: PREVIOUS NAME OF PROPRIETOR: MERCK SHARP & DOHME CORP, US126 EAST LINCOLN AVENUE, RAHWAY,NEW JERSEY 07065-0907, STATELE UNITE ALE AMERICII