[go: up one dir, main page]

RS59845B1 - Jedinjenja azetidiniloksifenilpirolidina - Google Patents

Jedinjenja azetidiniloksifenilpirolidina

Info

Publication number
RS59845B1
RS59845B1 RS20200096A RSP20200096A RS59845B1 RS 59845 B1 RS59845 B1 RS 59845B1 RS 20200096 A RS20200096 A RS 20200096A RS P20200096 A RSP20200096 A RS P20200096A RS 59845 B1 RS59845 B1 RS 59845B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compounds
Prior art date
Application number
RS20200096A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary G Deng
Danwen Huang
Cynthia Darshini Jesudason
Joshua O Odingo
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54140711&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59845(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RS59845B1 publication Critical patent/RS59845B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak obezbeđuje neka jedinjenja azetidiniloksifenilpirolidina, njihove farmaceutske kompozicije, upotrebu jedinjenja i procese za njihovu izradu.
[0002] Prekomerna aktivnost mokraćne bešike (OAB) je simptomatski definisano medicinsko stanje koje se odnosi na simptome čestog i hitnog uriniranja, sa ili bez inkontinencije. OAB je stanje koje negativno utiče na kvalitet života i funkcionisanje u društvu približno 17 procenata odrasle populacije. Uprkos napretka koji je učinjen u tretmanu OAB, brojni pacijenti godinama pate sa OAB bez rešenja. Prva linija tretmana za OAB su antimuskarinski lekovi koji imaju dobar odgovor u početku, ali su na duži rok pacijenti sve manje zadovoljni terapijom zbog negativnih efekata i smanjene efikasnosti. Postoji značajna nezadovoljena potreba za bezbednim i efikasnim tretmanima OAB.
[0003] Ciklični nukleotidi (cAMP i cGMP) su važni sekundarni prenosioci koji moduliraju kontraktilnost glatke muskulature. Fosfodiesteraze cikličnih nukleotida (PDEe) hidrolizuju ciklične nukleotide i važne su u regulaciji nivoa i trajanja delovanja cikličnih nukleotida unutar ćelija. Jedinjenja koja inhibiraju PDE podižu ćelijske nivoe cikličnih nukleotida i na taj način opuštaju brojne tipove glatkih mišića. Ranije studije su pokazale da je opuštanje glatkih mišića bešike uglavnom posredovano sredstvima koja povećavaju cAMP. Fosfodiesteraza 4 (PDE4) je cAMP specifična i obilno ekspresovana u bešici. Kao takva, PDE4 je uključena u kontrolu tonusa glatkih mišića bešike in vitro i u životinjskim modelima prekomerne aktivnosti bešike (Kaiho, Y. i saradnici, BJU International 2008, 101(5), 615-620).
[0004] Objavljena Internacionalna prijava WO 01/47905 otkriva neka jedinjenja derivata pirolidina kao inhibitore fosfodiesteraze, posebno fosfodiesteraze 4 (PDE4) i navodi jedinjenja kao korisna u lečenju brojnih bolesti, uključujući astmu.
[0005] Ovaj pronalazak obezbeđuje neka nova jedinjenja koja su inhibitori PDE4 i kao takva, korisna u tretmanu prekomerne aktivnosti bešike, uključujući ublažavanja povezanih simptoma kao što su često i hitno uriniranje i drugi poremećaji.
[0006] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje neka jedinjenja deuterijuma kao inhibitore PDE4 za koja se veruje da su korisna kao ne-radioaktivni, stabilni izotopni obeleživači u studiji stanja povezanih sa PDE4. Jedinjenja koja sadrže deuterijum mogu da se odvoje od svojih kaunterdelova sa vodonikom razlikama u masi, posebno korišćenjem masene spektrometrije.
[0007] Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I
gde je R
R<1>je CH3, CD3, CN, Cl ili CF3grupa; pod uslovom da kada je R<1>= CH3ili CD3, nije vezan na položaju 5,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0008] Posebno jedinjenje formule I je ono u kome je R
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] Posebno jedinjenje formule I je ono u kome je R<1>= Cl, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0010] Posebno jedinjenje formule I je ono u kome je R
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0011] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili podlogu. U posebnom ostvarenju, farmaceutska kompozicija dalje uključuje jedno ili više drugih terapeutskih sredstava, kao što je tadalafil. Kao takav, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje prvu komponentu koju čini jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugu komponentu koju čini tadalafil i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili podloga.
[0012] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
[0013] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu prekomerne aktivnosti bešike.
[0014] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja of formula I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje prekomerne aktivnosti bešike.
[0015] Posebno jedinjenje formule I je jedinjenje formule la
gde je R
R<1>je CH3, CD3, CN, Cl ili CF3grupa; pod uslovom da kada je R<1>= CH3ili CD3, nije vezan na položaju 5;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0016] Posebno jedinjenje formule Ia je ono u kome je R
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0017] Posebno jedinjenje formule Ia je ono u kome je R<1>= Cl, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0018] Posebno jedinjenje formule Ia je ono u kome je R
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] Posebno jedinjenje formule I ili Ia je (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3-{[1-(5-hlorpiridin-2-il)azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-1-il]-3-oksopropan-1,2-diol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0020] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje iz pronalaska za istovremenu, odvojenu ili po redu upotrebu u kombinaciji sa tadalafilom u tretmanu prekomerne aktivnosti bešike.
[0021] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule la, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u terapiji.
[0022] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule la, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu prekomerne aktivnosti bešike.
[0023] Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule la, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za lečenje prekomerne aktivnosti bešike.
[0024] Jasno je da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju kao stereoizomeri. Ostvarenja ovog pronalaska uključuju sve enantiomere, diastereomere i njihove smeše.
Preferirana ostvarenja su pojedinačni diastereomeri a još poželjnija ostvarenja su pojedinačni enantiomeri.
[0025] Naziv "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata sve soli nastale dodatkom kiseline, koje egzistiraju u konjukciji sa baznim delom jedinjenja formule I. Ovakve soli uključuju farmaceutski prihvatljive soli, na primer soli navedene u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley- VCH, New York, 2002., koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0026] Pored farmaceutski prihvatljivih soli, i druge soli su razmatrane u pronalasku. One mogu da služe kao međuproizvodi u prečišćavanju jedinjenja ili u izradi drugih farmaceutski prihvatljivih soli, ili su korisne za identifikaciju, karakterizaciju ili prečišćavanje jedinjenja iz pronalaska.
[0027] Kako se ovde koristi, naziv "pacijent" se odnosi na toplokrvne životinje kao što su sisari i uključuje ljude. Ljudi su preferirani pacijenti.
[0028] Takođe je jasno da stručnjak sa iskustvom u tehnici može da tretira prekomernu aktivnost bešike kod pacijenta kod koga su prisutni opisani simptomi primenom efektivne količne jedinjenja formule I. Prema tome, nazivi "tretman" i "lečenje" treba da se odnose na sve procese u kojima oni mogu da uspore, prekinu, zaustave, kontrolišu ili obustave progresiju postojećeg poremećaja i/ili njegovih simptoma, ali ne moraju da ukažu na potpunu eliminaciju svih simptoma.
[0029] Takođe je poznato da stručnjak sa iskustvom u tehnici može da tretira prekomernu aktivnost bešike na pacijentu kod koga postoji rizik da se u budućnosti pojave simptomi, primenom efektivne količne jedinjenja formule I sa namerom da se uključi profilaktički tretman simptoma.
[0030] Kako se ovde koristi, naziv "efektivna količina" jedinjenja formule I se odnosi na količinu, to jest dozu, koja je efikasna u lečenju poremećaja kao što je ovde opisana prekomerna aktivnost bešike. Ordinirajući dijagnostičar, kao stručnjak sa iskustvom u tehnici, može lako da odredi efektivnu količinu primenom uobičajenih tehnika i tumačenjem rezultata dobijenih pod istim okolnostima. U određivanju efektivne količine ili doze jedinjenja formule I, razmatraju se brojni faktori, uključujući ali bez ograničenja na, jedinjenje formule I koje se primenjuje, primenu drugih sredstava ukoliko se koriste; vrstu sisara; njegovu veličinu; starost; i opšte zdravstveno stanje; stepen prisutnosti ili ozbiljnosti poremećaja, kao što je prekomerna aktivnost bešike; odgovor pojedinačnog pacijenta; način primene; karakteristike bioraspoloživosti preparata koji se primenjuje; izabran režim doziranja; primena druge prateće medikacije; i drugih relevantnih okolnosti.
[0031] Jedinjenje formule I može da se koristi u kombinaciji sa drugim lekovima koji se upotrebljavaju u tretmanu/prevenciji/supresiji ili poboljšanju bolesti ili stanja za koja su korisna jedinjenja formule I uključujući prekomernu aktivnost bešike. Ovakav drugi lek(ovi) može da se primeni načinom i u količini u kojoj se obično koristi uključujući istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjem formule I. Kada se jedinjenje formule I koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, preferiran je oblik farmaceutske dozne jedinice koja sadrži ove druge lekove zajedno sa jedinjenjem formule I. U skladu sa tim, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska uključuju one koje sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka pored jedinjenja formule I. Drugi aktivni sastojci efikasni u tretmanu prekomerne aktivnosti bešike koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjem formule I, ili primenjeni odvojeno ili u istom farmaceutskom obliku, uključuju inhibitor PDE5 kao što je tadalafil.
[0032] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene sama ili u obliku farmaceutske kompozicije kombinovani sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili podlogama, čiji su odnosi i karakteristike određeni rastvorljivošću i hemijskim osobinama, uključujući stabilnost, izabranog jedinjenja, izabranog načina primene i standardima farmaceutske prakse. Jedinjenja iz ovog pronalaska, iako su sama efikasna, mogu takođe da se formulišu i primene u obliku svojih farmaceutski prihvatljivih soli zbog pogodnosti kristalizacije, povećane rastvorljivosti i slično.
[0033] Stručnjak sa iskustvom u tehnici izrade formulacije može lako da odabere odgovarajući oblik i način primene u zavisnosti od određenih karakteristika odabranog jedinjenja, poremećaja ili stanja koje se tretira, stepena poremećaja ili stanja i drugih relevantnih okolnosti (videti, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, D.B. Troy, Editor, 21st Edition., Lippincott, Williams & Wilkins, 2006).
Ispitivanje inhibicije PDE4 in vitro
[0034] Ispitivanja fosfodiesteraze se izvode u suštini u skladu sa postupkom opisanim od Loughney, K. i saradnici, J. Biol. Chem., 271, pp.796-806 (1996). PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D i PDE5 humani rekombinantni proteini su ekspresovani i prečišćeni od Saccharomyes cerevisiae koji nema endogene PDEe. Fosfodiesteraza enzimi se razblaže na ledu sa puferom za razblaženje enzima (25 mM Tris, pH 7.5, 0.1 mM DTT, 5.0 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 5 µM ZnSO4, 100 µg/mL BSA) da se dobije približno 20%-40% hidrolize cikličnog nukleotid monofosfata (cNMP) bez prisustva inhibitora.
[0035] Osnovni rastvori test jedinjenja se razblaže na Beckman BioMek™ 1000 radnoj stanici da se dobije opseg koncentracije od 4.5 log jedinica uz 0.5 log uvećanja. Koncentracija DMSO u finalnom test sistemu je 2.5% za sve PDE enzime. Finalna koncentracija test jedinjenja je testirana u rasponu od 0.03 nM do 1 µM.
[0036] Ispitivanje se izvodi u formatu mikrotitarne ploče sa 96 udubljenja na Beckman BioMek™ 1000 robotskoj stanici. Svaki red ploče predstavlja krivu odgovora na dozu od 10 tačaka koji sadrži slepu probu (bez enzima), kontrolu bez inhibitora i razblaženja inhibitora u koncentraciji od 4.5 log jedinica u 0.5 log uvećanjima. Osnovni rastvori za analizu se sipaju u Biomek™ rezervoare (voda, razblaživač inhibitora [2.5% ili 10% DMSO], 5X PDE pufer za analizu, supstrat, rastvori inhibitora, rastvori enzima, nukleotidaza zmijskog otrova i suspenzija drvenog uglja). Reakcija se započinje sa enzimom i inkubira 15 minuta na 30°C. Nakon toga se doda nukleotidaza zmijskog otrova Crotalus atrox (5 µL/udubljenje) u višku i smeša se inkubira još 3 minuta. Reakcija se zaustavlja dodavanjem 200 µL aktivirane suspenzije drvenog uglja, nakon čega se ploča centrifugira 5 minuta na 750 x g. Izvrši se program transfera pri čemu se ukloni 200 µL supernatanta i prenese u novu ploču. Količina radioaktivnosti oslobođena kao fosfat se određuje u Wallac MicroBeta Plate™ brojaču.
[0037] Rezultat smanjenja za svaku koncentraciju inhibitora se analizira u četvoro, tro ili dvoparametarskom logističkom modelu odgovora na dozu da se dobije IC50vrednost. Za one grupe rezultata koje ispoljavaju >95% inhibicije za maksimalnu koncentraciju inhibitora, primenjuje se četiri-parametarski logistički model odgovora na dozu.
[0038] Jedinjenja iz Tabele 1 su testirana u osnovi kako je prethodno opisano i ispoljavaju niže datu aktivnost.
[0039] Ovi rezultati pokazuju da su jedinjenja iz Primera 2 do 8 i 12 do 14 inhibitori PDE4B.
Tabela 1
Model prekomerne aktivnosti bešike in vivo
[0040] In vivo efekat PDE4 inhibitora na OAB je ispitan na modelu miševa sa hroničnom ciklofosfamid (CYP)-indukovanom prekomernom aktivnošću bešike prilagođeno od Boudes i saradnici, Neurourol. Urodynam. 2011. U uobičajenoj studiji su korišćene ženke C57/B16 miševa, telesne težine približno 20 grama (Harlan Laboratories, Inc., Indianapolis, Indiana). Miševi su nasumično podeljeni po grupama na osnovu telesne težine jedan dan pre početka studije. Miševi su pojedinačno smešteni i održavani na ciklusu svetlo-tama od 12 sati na 22°C sa slobodnim pristupom hrani (TD 2014 sa 0.72% Ca i 0.61%P, 990 IU/g D3, Teklad™, Madizon, WI) i vodi. Životinje su primale ciklofosfamid (rastvoren u fiziološkom rastvoru) i.p. primenjen u količini od 100 mg/kg na dane 1, 3, 5 i 7 da se trajno indukuje OAB.
Kontrolna grupa sa vehikulumom je dnevno primala vehikulum (HEC 1%/Tween 80 0.25%/antipeneće sredstvo 0.05%) oralnim putem. Sve ostale grupe su dnevno oralno primale tadalafil od 10mg/kg u kombinaciji sa 0.1, 1.0 ili 10.0 mg/kg test jedinjenja u zapremini od 200 µl/miš. Na dan 8, miševi su smešteni u komore za sakupljanje urina sa filter papirom postavljenim ispod komore. Pre sakupljanja urina, svakom mišu je gavažom dato po 1 ml vode. Urin je sakupljan od 6 pm do 10 pm (to jest 4 sata). Voda je davana u gel šoljicama (DietGel™ 76A) u periodu od 4 sata. Filter papir se menja svakog sata. Učestalost pražnjenja bešike i zapremina/pražnjenje se izračunavaju pomoću Image J softvera (NIH). Rezultati su statistički obrađeni pomoću JMP8® softvera (Cary, N. C.).
[0041] Kod životinja se razvila OAB nakon 8 dana po CYP tretmanu, kako je pokazano preko povećane učestalosti uriniranja (pražnjenje: 6.66 ± 0.91 prema vehikulum: 16.5 ± 1.65 broj uriniranja/period od 4 sata) i smanjenja zapremina/pražnjenje (pražnjenje: 173.36 ± 38.39 mL prema vehikulum: 31.93 ± 4.16 mL). Sve tretirane grupe su primale fiksnu dozu od 10 mg/kg tadalafila. Pri ovoj dozi, tadalafil nema značajnu aktivnost ni na učestalost uriniranja ni na zapreminu po pražnjenju. Prateći protokol u osnovi kako je prethodno objašnjeno, veruje se da jedinjenje iz pronalaska dato sa tadalafilom značajno smanjuje učestalost uriniranja u zavisnosti od doza. Pored toga, veruje se da je uočeno povećanje zapremine/pražnjenje u zavisnosti od doza.
[0042] Jedinjenja formula I mogu da se izrade procesima poznatim u hemijskoj tehnici ili novim procesom koji je ovde opisan. Proces za izradu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i novih međuproizvoda za proizvodnju jedinjenja formule I,
1
obezbeđuje još karakteristika pronalaska i ilustrovani su niže datim procedurama u kojima je značenje supstituenta R kako je prethodno definisano, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0043] Generalno, jedinjenje formule la može da se izradi od jedinjenja formule II gde je 1,2-diol grupa zaštićena sa odgovarajućom grupom kao što je acetonid (Šema 1). Još preciznije, jedinjenje formule II reaguje sa kiselinom kao što je razblažena hlorovodonična kiselina ili sirćetna kiselina u pogodnom rastvaraču da se dobije jedinjenje formule Ia. U pogodne rastvarače spadaju voda, metanol i acetonitril. Jedinjenje formule II može da se izradi reakcijom jedinjenja formule III sa jedinjenjem formule IV gde L predstavlja odgovarajuću odlazeću grupu kao što su fluor ili hlor, u prisustvu odgovarajuće baze. U odgovarajuće baze spadaju kalijum karbonat i cezijum karbonat. Reakcija se obično izvodi u rastvaraču kao što su N-metil-2-pirolidon ili acetonitiril.
[0044] Jedinjenje formule III može da se izradi od jedinjenja formule V u kome je azetidin amin zaštićen sa pogodnom grupom kao što je difenilmetil. Još preciznije, jedinjenje formule V reaguje sa vodonik gasom u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku, da se dobije jedinjenje formule III. Reakcija se uobičajeno izvodi u rastvaraču kao što su metanol ili etanol.
[0045] Jedinjenje formule V može da se izradi reakcijom jedinjenja formule VI sa 1-(difenilmetil)azetidin-3-il metansulfonatom u prisustvu pogodne baze. U pogodne baze spadaju kalijum karbonat i cezijum karbonat. Reakcija se uobičajeno izvodi u odgovarajućem rastvaraču kao što je kao što je acetonitril.
Šema 1
[0046] Alternativno, jedinjenje formule II može da se izradi direktno od jedinjenja formule VI (Šema 2). Još preciznije, jedinjenje formule VI reaguje sa jedinjenjem formule VII u kome OMs predstavlja odlazeću grupu metansulfonil u prisustvu pogodne baze kao što je cezijum karbonat. Reakcija se uobičajeno izvodi u odgovarajućem rastvaraču kao što je acetonitril.
[0047] Jedinjenje formule VII može da se izradi reakcijom jedinjenja formule VIII sa metansulfonil hloridom u prisustvu baze kao što je trietilamin. Reakcija se uobičajeno izvodi u pogodnom rastvaraču kao što je metilen hlorid. Jedinjenje formule VIII može da se izradi reakcijom jedinjenja formule IV u kome L predstavlja pogodnu odlazeću grupu kao što su fluor ili hlor, sa 3-hidroksi azetidinom u prisustvu pogodne baze. U pogodnu bazu spada kalijum karbonat. Reakcija se obično izvodi u pogodnom rastvaraču.
Šema 2
[0048] Jedinjenje formule VI može da se izradi po proceduri prihvatljivoj za stručnjaka sa uobičajenim iskustvom u tehnici, uključujuću procedure otkrivene u Internacionalnoj patentnoj publikaciji broj WO 01/47905 kao i one otkrivene u Šemi 3 u Nichols, P. J.; DeMattei, J. A.; Barnett, B. R.; LeFur, N. A.; Chuang, T.; Piscopio, A. D.; Kock, K. Org. Lett. 2006, 8, 1495-1498.
1
Šema 3
[0049] Alternativno, jedinjenje formule II može da se izradi od jedinjenja formule XIII (Šema 4). Još preciznije, jedinjenje formule XIII reaguje pod uslovima acilacije sa (S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4- karboksilnom kiselinom da se dobije jedinjenje formule II. Jedinjenje formule XIII može da se izradi deprotekcijom jedinjenja formule XIV u kome Pg predstavlja pogodnu zaštitnu grupu. U pogodne amino zaštitne grupe spada t-butiloksikarbonil (t-BOC). Jedinjenje formule XIV u kome Pg predstavlja pogodnu amin zaštitnu grupu može da se izradi od jedinjenja formule XV. Još preciznije, jedinjenje formule XV reaguje sa jedinjenjem formule VII u kome OMs predstavlja odlazeću grupu metansulfonil, u prisustvu pogodne baze kao što je tribazni kalijum fosfat n-hidrat. Reakcija se uobičajeno izvodi u odgovarajućem rastvaraču kao što je dimetilformamid. Jedinjenje formule XV može da se izradi od jedinjenja formule X uobičajenim procedurama.
Šema 4
[0050] Kako se ovde koristi, "DMSO" se odnosi na dimetilsulfoksid; "Tris" se odnosi na trishidroksimetilaminometan; "DTT" se odnosi na ditiotreitol; "HEC" se odnosi na hidroksietil celulozu; i "IC50" se odnosi na koncentraciju sredstva koja produkuje 50% maksimalnog inhibitornog odgovora mogućeg za to sredstvo.
Izrada 1
Sinteza (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(3-{[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]oksi}-4-metoksifenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola.
[0051]
1
[0052] U suspenziju (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(4-metoksi-3-hidroksifenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola (2.0 g) i kalijum karbonata (1.46 g) u acetonitrilu (30 mL) se doda 1-(difenilmetil)azetidin-3-il metansulfonat (2.51 g). Smeša se zagreva na 80°C u toku noći. Reaktivna smeša se ohladi i sipa u etil acetat (100 mL), ispere sa vodom (40 mL) i slanim rastvorom (40 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira i filtrat upari do sušenja. Dobijeni ostatak se prečisti (silika gel, 60% etil acetat/heksani do etil acetat) da se dobije 0.6 g naslovljenog jedinjenja. MS (ES+) = 601 (M+1).
Izrada 2
Sinteza (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(4-metoksi-3-{[1-(azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola.
[0053]
[0054] U Parr™ posudu koja sadrži rastvor (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(3-{[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]oksi}-4-metoksifenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola (0.6 g) u metanolu (20 mL) se doda paladijum hidroksid na ugljeniku (60 mg, 20mt% Pd on C suve osnove). Ova suspenzija se hidrogenizuje pod pritiskom gasa vodonika od 30 psig dok ne prestane preuzimanje gasa vodonika. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite™ i filtrat se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.4 g). MS (ES+) = 435 (M+1).
1
Izrada 3
Sinteza (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(4-metoksi-3-{[1-piridin-2-ilazetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola.
[0055]
[0056] Smeša (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(4-metoksi-3-{[1-(azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola (50 mg), 2-fluoropiridina (11.8 mg) i kalijum karbonata (31.8 mg) u N-metil-2-pirolidonu (3 mL) se zagreva u toku noći na 120° C. Reakcija se ohladi, sipa u metilen hlorid (40 mL) i ispere sa vodom (10 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i upari do 3 mL. Doda se acetonitril i rastvor sirovog produkta se prečisti reverzno faznom hromatografijom (5% do 95% acetonitril/voda). Odgovarajuće frakcije se sakupe i upare da se dobije naslovljeno jedinjenje (22.1 mg). MS (ES+) = 512 (M+1).
[0057] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku za Izradu 3.
1
(nastavlja se)
1 (nastavlja se)
Referentni Primer 1
Sinteza (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-4-{4-metoksi-3-[(1-piridin-2-ilazetidin-3-il)oksi]fenil}-3-metil-pirolidin-1-il]-3-oksopropan-1,2-diola.
[0058]
[0059] U rastvor (1R)-1-[(3S,4S)-1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]karbonil}-4-(4-metoksi-3-{[1-piridin- 2-ilazetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-3-il]etanola (22.1 mg) u tetrahidrofuranu (2 mL) se doda vodeni 1.0 M rastvor HCl (1 mL). Meša se u toku noći na
1
sobnoj temperaturi. Doda se vodeni 1.0 M rastvor HCl (1 mL) i meša još 8 sati. Neutrališe sa vodenim 1.0 M rastvorom NaOH, ekstrahuje sa etil acetatom, suši i upari da se dobije naslovljeno jedinjenje (18.2 mg). MS(ES+) = 472 (M+1).
[0060] Naredna jedinjenja se u osnovi izrađuju po postupku iz reference 5 Primera 1.
2
n l
Primer 13
Sinteza (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3-{[1-(pirimidin-4-il)azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-1-il]-3-oksopropan-1,2-diola.
[0061]
[0062] U (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3-{[1-(6-hlor-pirimidin-4-il)azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-1-il]-3-oksopropan-1,2-diol (0.017 g) i 60% Pd/C (voda) u metanolu se doda vodonik. Hidrogenizuje se u toku noći na sobnoj temperaturi. LC/MS ukazuje da reakcija nije završena. Filtrira i koncentruje a ostatak se podvrgne uslovima hidrogenacije. LC/MS ukazuje da je početni materijal utrošen. Filtrira i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečisti uobičajenim sredstvima da se dobije naslovljeno jedinjenje. MS (ES+) = 473.
Primer 14
Sinteza (S)-2,3-dihidroksi-1-((3S,4S)-3-((R)-1-hidroksietil)-4-(4-metoksi-3-((1-(5-(metil-D3) piridin-2-il)azetidin-3-il)oksi)fenil)-3-metilpirolidin-1-il)propan-1-ona.
[0063]
[0064] U atmosferi azota, (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-4-(4-metoksi-3-{[1-(5-hlorpiridin-2-il)azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-1-il]-3-oksopropan-1,2-diol (82 mg), kalijum metil-D3trifluoroborat (20 mg, prečišćen trituriranjem sa 1:1 smešom metanola i acetona), kalijum karbonat (71 mg), metansulfonat(2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-di-i-propoksi-1,1’-bifenil)(2’-amino-1,1’-bifenil-2-il)paladijum(II) (13 mg) i 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-di-i-propoksi-1,1’-bifenil (11 mg) se dodaju u bočicu zapremine 4 mL opremljenu sa mešalicom. Dodaju se toluen (1.2 mL) i voda (0.12 mL) i bočica se zatvori. Bočica se zagreva 110 minuta uz mešanje na 75 °C. Reaktivna smeša se kombinuje sa drugom smešom iz analogno izvedene reakcije ali polazeći od 20 mg (S)-1-((3S,4S)-4-(3-((1-(5-hlorpiridin-2-il)azetidin-3-il)oksi)-4-metoksifenil)-3-((R)-1-hidroksietil)-3-metil-pirolidin-1-il)-2,3-dihidroksipropan-1-ona. Kombinovani materijal se doda u levak za razdvajanje sa hloroformom (20 mL), izopropanolom (2 mL) i vodom (10 mL). Smeša se mućka. Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari. Ostatak se prečisti preko 30 g C18 kolone, uz eluiranje sa smešom acetonitrila i vode koja sadrži 0.1% mravlje kiseline. Eluent koji sadrži produkt se podesi na pH = 10 sa natrijum karbonatom i nakon toga ekstrahuje sa 3 x 40 mL hloroforma. Kombinovani hloroform ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata i nakon toga koncentruju da se dobije 49 mg naslovljenog jedinjenja. MS (ES+) = 489 (m+1).
2

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule
    naznačeno time što je R
    R<1>je CH3, CD3, CN, Cl ili CF3grupa; pod uslovom da kada je R<1>CH3ili CD3, nije vezan na položaju 5; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima formulu
  3. 3. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što je R
  4. 4. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, 2 ili 3, naznačeno time što je R<1>= Cl.
  5. 5. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što je R
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je to (2S)-3-[(3S,4S)-3-[(1R)-1-hidroksietil]-4-(4-metoksi- 3-{[1-(5-hlorpiridin-2-il)azetidin-3-il]oksi}fenil)-3-metilpirolidin-1-il]-3-oksopropan-1,2-diol.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili podlogu.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje prvu komponentu koja je jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugu komponentu koja je tadalafil i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili podlogu.
  9. 9. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u terapiji.
  10. 10. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu prekomerne aktivnosti bešike.
  11. 11. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 6, naznačeno time što je za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u kombinaciji sa tadalafilom u tretmanu prekomerne aktivnosti bešike. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20200096A 2014-09-12 2015-09-03 Jedinjenja azetidiniloksifenilpirolidina RS59845B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462049485P 2014-09-12 2014-09-12
EP15763763.8A EP3191466B1 (en) 2014-09-12 2015-09-03 Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds
PCT/US2015/048267 WO2016040083A1 (en) 2014-09-12 2015-09-03 Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59845B1 true RS59845B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=54140711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200096A RS59845B1 (sr) 2014-09-12 2015-09-03 Jedinjenja azetidiniloksifenilpirolidina

Country Status (34)

Country Link
US (2) US10781202B2 (sr)
EP (1) EP3191466B1 (sr)
JP (1) JP6285610B2 (sr)
KR (1) KR101857931B1 (sr)
CN (1) CN106795137B (sr)
AP (1) AP2017009778A0 (sr)
AR (1) AR101696A1 (sr)
AU (1) AU2015315533B2 (sr)
BR (1) BR112017002852A2 (sr)
CA (1) CA2955634A1 (sr)
CL (1) CL2017000484A1 (sr)
CO (1) CO2017001389A2 (sr)
CR (1) CR20170050A (sr)
DK (1) DK3191466T3 (sr)
EA (1) EA030034B1 (sr)
EC (1) ECSP17014972A (sr)
ES (1) ES2770047T3 (sr)
HR (1) HRP20200119T1 (sr)
HU (1) HUE047551T2 (sr)
IL (1) IL250378A0 (sr)
LT (1) LT3191466T (sr)
MX (1) MX2017003138A (sr)
NZ (1) NZ729087A (sr)
PE (1) PE20170328A1 (sr)
PH (1) PH12017500459A1 (sr)
PL (1) PL3191466T3 (sr)
PT (1) PT3191466T (sr)
RS (1) RS59845B1 (sr)
SG (1) SG11201701225YA (sr)
SI (1) SI3191466T1 (sr)
TN (1) TN2017000047A1 (sr)
TW (1) TW201625591A (sr)
WO (1) WO2016040083A1 (sr)
ZA (1) ZA201700555B (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2970283T3 (da) 2013-03-14 2021-01-25 Boehringer Ingelheim Int Substituerede 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-3-carboxylsyre-(benzyl-cyano-methyl)-amider som inhibitorer af cathepsin-c
EP3191487B1 (en) 2014-09-12 2019-08-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic inhibitors of cathepsin c
CN111333626B (zh) * 2018-12-18 2022-10-18 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯基吡咯烷类化合物及其用途
CN111333625B (zh) * 2018-12-18 2022-10-18 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯基吡咯烷类化合物及其用途
CN111333637B (zh) * 2018-12-18 2022-07-29 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯基吡咯烷类衍生物及其制备方法
CN112409333B (zh) * 2019-08-23 2024-06-14 武汉人福创新药物研发中心有限公司 苯基吡咯烷类化合物
KR20240004495A (ko) 2021-04-29 2024-01-11 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드 이소퀴놀론 화합물과 이의 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
PL365443A1 (en) * 2001-01-31 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US20090186896A1 (en) 2005-09-29 2009-07-23 Bayer Healthcare Ag PDE Inhibitors and Combinations Thereof for the Treatment of Urological Disorders
TW201206440A (en) 2010-04-28 2012-02-16 Astellas Pharma Inc Prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with pains in urinary organs
JO3264B1 (ar) * 2013-03-13 2018-09-16 Lilly Co Eli مركبات ازيتيدينيل أوكسي فينيل بيروليدين
WO2016033776A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Eli Lilly And Company Crystalline (2s) -3- [ (3s, 4s) -3- [ (1r) -1-hydroxyethyl] -4- (4-methoxy-3- { [1- (5-methylpyridin-2-yl) azetidin-3-yl] oxy} phenyl) -3-methylpyrrolidin-1-yl] -3-oxopropane-1, 2-diol

Also Published As

Publication number Publication date
KR101857931B1 (ko) 2018-05-14
MX2017003138A (es) 2017-05-23
PH12017500459A1 (en) 2017-07-31
CN106795137A (zh) 2017-05-31
CO2017001389A2 (es) 2017-05-10
BR112017002852A2 (pt) 2017-12-26
JP2017527587A (ja) 2017-09-21
ECSP17014972A (es) 2018-03-31
EA201790156A1 (ru) 2017-06-30
PL3191466T3 (pl) 2020-05-18
CN106795137B (zh) 2020-08-25
US20170240532A1 (en) 2017-08-24
TN2017000047A1 (en) 2018-07-04
US20200002318A1 (en) 2020-01-02
ZA201700555B (en) 2018-12-19
JP6285610B2 (ja) 2018-02-28
KR20170040803A (ko) 2017-04-13
CR20170050A (es) 2017-04-25
PT3191466T (pt) 2020-02-17
AR101696A1 (es) 2017-01-04
CA2955634A1 (en) 2016-03-17
WO2016040083A1 (en) 2016-03-17
EP3191466A1 (en) 2017-07-19
EP3191466B1 (en) 2019-12-04
AU2015315533A1 (en) 2017-02-23
AU2015315533B2 (en) 2018-03-15
NZ729087A (en) 2018-07-27
US10781202B2 (en) 2020-09-22
SI3191466T1 (sl) 2020-02-28
EA030034B1 (ru) 2018-06-29
ES2770047T3 (es) 2020-06-30
IL250378A0 (en) 2017-03-30
TW201625591A (zh) 2016-07-16
HUE047551T2 (hu) 2020-04-28
HRP20200119T1 (hr) 2020-04-03
SG11201701225YA (en) 2017-03-30
PE20170328A1 (es) 2017-04-19
CL2017000484A1 (es) 2017-11-10
AP2017009778A0 (en) 2017-03-31
LT3191466T (lt) 2020-02-25
DK3191466T3 (da) 2020-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59845B1 (sr) Jedinjenja azetidiniloksifenilpirolidina
JP6204557B2 (ja) アゼチジニルオキシフェニルピロリジン化合物
JP6364545B2 (ja) 結晶性（２ｓ）−３−［（３ｓ，４ｓ）−３−［（１ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−（４−メトキシ−３−｛［１−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１，２−ジオ−ル
HK1233631B (en) Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds
HK1233631A1 (en) Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds
HK1212695B (en) Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds