[go: up one dir, main page]

RS59484B1 - Transdermalne kompozicije ibuprofena i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Transdermalne kompozicije ibuprofena i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS59484B1
RS59484B1 RS20191290A RSP20191290A RS59484B1 RS 59484 B1 RS59484 B1 RS 59484B1 RS 20191290 A RS20191290 A RS 20191290A RS P20191290 A RSP20191290 A RS P20191290A RS 59484 B1 RS59484 B1 RS 59484B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ibuprofen
composition
formulation
formulations
weight
Prior art date
Application number
RS20191290A
Other languages
English (en)
Inventor
Haigang Chen
Gareth Winckle
Christopher Riley
Original Assignee
Aponia Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47108054&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59484(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aponia Laboratories Inc filed Critical Aponia Laboratories Inc
Publication of RS59484B1 publication Critical patent/RS59484B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na ibuprofen ili njegove soli, naročito na S-enantiomer ibuprofena, u kompozicijama za transdermalnu primenu. Predmetni pronalazak se naročito odnosi na formulacije gela sa ibuprofenom.
UVOD
[0002] Ibuprofen (2-(4-izobutilfenil) propionska kiselina) je uobičajen nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) za lečenje bola, inflamacije, artritisa, mišićnog spazma i povezanih simptoma kod ljudi i životinja. Ibuprofen je racemska smeša "S" i "R" enantiomera.
[0003] Ibuprofen se najčešće primenjuje oralno. Topikalna primena nudila bi poboljšano isporučivanje u pogođena tkiva. Međutim, topikalno primenjeni ibuprofen prodirao bi kroz kožu polako i u malim količinama. Prevazilaženje problema slabog prodiranja ibuprofena kroz kožu ljudi i životinja je glavni izazov za transdermalno isporučivanje ibuprofena. Postoji potreba da se obezbede kompozicije koje su delotvornije prilikom transdermalne isporuke ibuprofena. US 2008/317684 prikazuje topikalnu kompoziciju za isporučivanje terapeutskog nivoa NSAID. WO 95/23596 prikazuje neadhezivnu topikalnu farmaceutsku formulaciju koja sadrži NSAID. WO 03/028742 prikazuje postupak za lečenje bola u potkožnom mekom tkivu. US 2009/143762 prikazuje postupak za transdermalnu primenu farmaceutski aktivnog sredstva. US 5 767 161 prikazuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži (S)-2-(4-izobutilfenil) propionsku kiselinu. WO 2011/112875 prikazuje penušave formulacije koje sadrže DMSO. WO 2011/063531 prikazuje topikalnu formulaciju koja sadrži ibuprofen. WO 2011/070318 prikazuje topikalnu NSAID formulaciju. Perioli L et al. "Development of mucoadhesive patches for buccal application of ibuprofen", Journal of Controled Release, vol. 99, no. 1, pages 73-82 prikazuje mukoadhezivni flaster za primenu ibuprofena. US 5 093 133 prikazuje hidroalkoholni gel koji sadrži ibuprofen. US 2010/273746 prikazuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži tolperizon. US 5 654 337 prikazuje kompoziciju za isporučivanje farmaceutski aktivnih sredstava kroz kožu. US 2010/055161 prikazuje sredstva za negu kože. US 2007/134308 prikazuje topikalni alkoholni gel koji sadrži ibuprofen. Paudel K S et al., "Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery", Therapeutic Delivery, vol. 1, no. 1, 1 July 2010, pages 109-131 prikazuje različite sisteme za transdermalno isporučivanje.
KRATAK OPIS SLIKE
[0004] SL.1 predstavlja grafik koji ilustruje rezultate in vitro 24-časovne komparativne studije permeacije ibuprofena kroz ljudsku kožu u kojoj se poredi permeacija različitih formulacija gela sa ibuprofenom prema pronalasku, i jedne uporedne formulacije.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Pronalazak obezbeđuje kompoziciju za transdermalnu primenu ibuprofena, pri čemu kompozicija sadrži:
ibuprofen u količini od 5 težinskih % kompozicije;
sredstvo za geliranje, gde je sredstvo za geliranje odabrano iz grupe koja se sastoji od karboksivinilnih polimera, metil celuloze, etil celuloze, hidroksiceluloze, hidroksietil celuloze, i hidroksipropil celuloze;
niži alkil alkohol;
vodu;
neisparljivi rastvarač, pri čemu je neisparljivi rastvarač odabran od propilen glikola, heksilen glikola i benzil alkohola;
pri čemu kompozicija ima prividan pH od 4.0 do 7.0; i
gde kompozicija dodatno sadrži pojačavač prodiranja kroz kožu odabran od izopropil miristata, izopropil palmitata i etil oleata.
[0006] Obim pronalaska definisan je patentnim zahtevima. Bilo koje pominjanje postupaka za lečenje u opisu, odnosi se na kompozicije prema predmetnom pronalasku za upotrebu u postupku lečenja terapijom tela čoveka (ili životinje).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0007] Kako se ovde koriste, izrazi "formulacija" i "kompozicija" mogu da se zamenjuju jedan sa drugim.
[0008] Kako se ovde koriste, izrazi "topikalna primena," ili "transdermalna primena," označavaju direktan kontakt, nanošenje slojeva ili razmazivanje na kožnom tkivu, posebno na spoljašnjosti kože (epidermisu) ili membrani.
[0009] Kako se ovde koriste, svi procenti su navedeni kao težinski procenti ukupne kompozicije, osim ako je drugačije navedeno.
[0010] U nekim primerima izvođenja, kompozicije prema pronalasku su polu-čvrsti gelovi koji se lako razmazuju. Izraz "gel", kako se ovde koristi, odnosi se na heterogenu smešu koja sadrži sredstvo za geliranje, gde je najmanje jedna komponenta rastvorena u tečnoj fazi.
[0011] Ibuprofen koji je koristan u skladu sa pronalaskom uključuje farmaceutski prihvatljive soli i estre ibuprofena, uključujući racemsku smešu koja sadrži S- i R- enantiomere ibuprofena, i suštinski čist S-ibuprofen. "Suštinski čist S-ibuprofen" podrazumeva najmanje 90 težinskih % S-ibuprofena i 10 težinskih %, ili manje, R enantiomera ibuprofena, najmanje 95 težinskih % S-ibuprofena i 5 težinskih %, ili manje, R enantiomera ibuprofena, ili najmanje 98 težinskih % S-ibuprofena i 2 težinska %, ili manje, R-enantiomera ibuprofena.
[0012] Kompozicije prema pronalasku uključuju ibuprofen u količini od 5 težinskih % kompozicije.
[0013] Ibuprofen je slabo rastvorljiv u vodi usled svoje relativno lipofilne prirode. Imajući to u vidu, važno je da se uzme u obzir da mešavina sastojaka u kompoziciji sa ibuprofenom ima sposobnost da rastvori najmanje 5 težinskih % ibuprofena na sobnoj temperaturi. U jednom primeru izvođenja, rastvorljivost ibuprofena u smeši sastojaka u kompoziciji na sobnoj temperaturi veća je od 10 težinskih % ibuprofena po kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, rastvorljivost ibuprofena u smeši sastojaka u kompoziciji na sobnoj temperaturi veća je od 20 težinskih %. Smeša sastojaka u kompoziciji može da uključi vehikulum i opciono jedan ili više ekscipijenasa. U nekim primerima izvođenja, vehikulum sadrži neisparljivi rastvarač i niži alkil alkohol. U nekim dodatnim primerima izvođenja, vehikulum sadrži jedan ili više nižih alkil alkohol(a).
[0014] Niži alkil alkoholi mogu da budu, na primer, etanol, n-propanol, izopropil alkohol i njihove smeše. Kompozicije mogu da uključuju niži alkil alkohol, kao što je izopropil alkohol. Dalje, kompozicije mogu da sadrže etanol. U jednom primeru izvođenja, kompozicija uključuje više od jednog nižeg alkil alkohola, kao što je smeša etanola i izopropil alkohola, na primer. Niži alkil alkohol može da se dodaje u dovoljnoj količini, tako da količine mogu da variraju.
Uobičajeno, niži alkil alkohol može da bude prisutan u kompoziciji u količini od između oko 25 i oko 70 težinskih % kompozicije. U određenim primerima izvođenja, niži alkil alkohol može da bude prisutan u kompoziciji u količini od između oko 35 težinskih % i oko 40 težinskih %, između oko 40 težinskih % i oko 60 težinskih % ili između 60 težinskih % i 70 težinskih % kompozicije.
[0015] Kompozicije uključuju neisparljivi rastvarač odabran od propilen glikola, heksilen glikola i benzil alkohola. Neisparljivi rastvarač može da bude prisutan u kompoziciji u količini od između oko 20 težinskih % i oko 60 težinskih % kompozicije, na primer. U određenim primerima izvođenja, neisparljivi rastvarač može da bude prisutan u kompoziciji u količini od između oko 30 težinskih % i oko 55 težinskih %, između oko 40 težinskih % i oko 50 težinskih % ili između 42 težinska % i 48 težinskih % kompozicije.
[0016] Antioksidans ili helirajući agens, poznati u oblasti, mogu da budu uključeni u kompoziciju, naročito kada je DMSO prisutan u kompoziciji.
[0017] Ovde je prikazana kompozicija koja uključuje neisparljivi rastvarač i jedan ili više nižih alkil alkohola, kao što je smeša DMSO i izopropil alkohola. U drugom primeru izvođenja, kompozicija može da uključuje smešu DMSO, izopropil alkohola i etanola.
[0018] Kompozicije uključuju vodu. Uobičajeno, težinski procenat vode iznosi manje od težinskog procenta nižeg alkil alkohola u kompoziciji. Kompozicije uključuju vodu u količini između oko 0.1 težinskog % i oko 30 težinskih % kompozicije. U određenim primerima izvođenja, kompozicija može da uključuje vodu u količini između oko 0.1 težinskog % i oko 1 težinskog %, između oko 1 težinskog % i oko 5 težinskih %, između oko 5 težinskih % i oko 15 težinskih %, između oko 8 težinskih % i oko 12 težinskih %, između oko 15 težinskih % i oko 30 težinskih % ili između oko 15 težinskih % i oko 25 težinskih % kompozicije.
[0019] Kompozicije imaju prividni pH* u opsegu od 4.0-7.0.
[0020] Kompozicije uključuju sredstvo za geliranje odabrano od grupe koja se sastoji od karboksivinilnih polimera, metil celuloze, etil celuloze, hidroksiceluloze, hidroksietil celuloze (HEC), i hidroksipropil celuloze (HPC). Primer sredstva za geliranje je hidroksipropil celuloza (KLUCEL® hidroksipropil celuloza koju proizvodi firma Hercules, Wilmington, Del.). Sredstvo za geliranje može da sadrži polimer poliakrilne kiseline (PAA), kao što su Carbopol polimeri koji predstavljaju polimere akrilne kiseline unakrsno povezane sa polialkenil etrima ili divinil glikolom. Jedan neograničavajući primer unakrsno povezanog poliakrilatnog polimera je Carbopol® 980 polimer koga proizvodi kompanija Noveon, Inc.
[0021] Sredstvo za geliranje može da bude prisutno u kompoziciji u količini, na primer, između oko 0.1 težinskog % i oko 10 težinskih % kompozicije. U nekim primerima izvođenja, kompozicija može da uključuju sredstvo za geliranje u količini od između oko 1 težinskog % i oko 5 težinskih %, između oko 1.5 težinskih % i oko 3 težinska % ili između oko 3.5 težinskih % i oko 4.5 težinska % kompozicije.
[0022] Kompozicije prema pronalasku mogu da uključuju glikol, naročito, niži alkil glikol. Neograničavajući primeri nižih alkil glikola (tj., C2do C4alkil glikola) uključuju etilen glikol, propilen glikol (1,2-propandiol), 1,3-butilen glikol, glicerol, ili smeše koje ih sadrže. Jedan neograničavajući primer nižeg alkil glikola je propilen glikol. Niži alkil glikol može nakon primene da obezbedi efekat vlažnosti za kožu. Niži alkil glikol može dodatno da služi kao vehikulum ili rastvarač u kompoziciji. Niži alkil glikol može da bude prisutan u količini od između oko 1 težinskog % i oko 40 težinskih % kompozicije. U nekim primerima izvođenja, niži alkil glikol može da bude prisutan u količini od između oko 5 težinskih % i oko 25 težinskih %, između oko 5 težinskih % i oko 15 težinskih % ili između oko 15 težinskih % i oko 25 težinskih % kompozicije.
[0023] Kompozicija uključuje pojačavač prodiranja kroz kožu (pojačavač prodiranja) odabran od izopropil miristata, izopropil palmitata i etil oleata. Pojačavač prodiranja kroz kožu odnosi se na sredstvo koje poboljšava stopu transporta ibuprofena kroz površinu kože. Pojačavač prodiranja kroz kožu može da bude prisutan u bilo kojoj količini, kao što je količina od između oko 0.1 težinskog % i oko 50 težinskih % kompozicije. U nekim primerima izvođenja, pojačavač prodiranja kroz kožu može da bude prisutan u količini od između oko 0.1 težinskog % i oko 25 težinskih %, između oko 0.5 težinskih % i oko 10 težinskih %, ili između oko 1 težinskog % i oko 5 težinskih % kompozicije.
[0024] Kompozicije mogu dodatno da uključuju sredstvo za davanje vlažnosti. Neograničavajući primeri sredstava za davanje vlažnosti/emolienasa uključuju, ali nisu ograničeni na, izopropil miristat, miristil laktat, lauril laktat, glicerin, lanolin, izopropil palmitat, heksil laureat, izostearil alkohol, oktil dodekanol, heksil dekanol, oleil alkohol, decil oleat, trigliceride srednjeg lanca, linoleinsku kiselinu i njihove smeše.
[0025] Kompozicije prema pronalasku mogu dodatno da uključuju organsku bazu. Organska baza može da se koristi kao sredstvo za sparivanje jona u bezvodnoj kompoziciji. Bez teorijskog ograničenja, postavljena je hipoteza da uključivanje organske baze dovodi do obrazovanja kompleksa između baze i karboksilne grupe ibuprofena i ograničava jonizacioni potencijal ibuprofena. Organska baza može da bude primarni amin, sekundarni amin ili tercijarni amin. Neograničavajući primeri organskih baza uključuju trietanolamin, dietanolamin, diizopropanolamin i trometamin lauramin oksid. U jednom primeru izvođenja, organska baza je trietanolamin.
[0026] Količina baze prisutne u kompoziciji može da varira. Uobičajeno, baza može da bude prisutna u količini od između oko 0.1 težinskog % i oko 10 težinskih %, ili između oko 3 težinska % i 8 težinskih % kompozicije.
[0027] Kompozicije koje sadrže DMSO mogu da imaju viskoznost od između oko 40,000 mPas (cps) i oko 400,000 mPas (cps), ili između oko 100,000 mPas (cps) i oko 300,000 mPas (cps), ili između oko 150,000 mPas (cps) i oko 250,000 mPas (cps). Kompozicije prema pronalasku na bazi alkohola mogu da imaju viskoznost od između oko 5,000 mPas (cps) i oko 100,000 mPas (cps), između oko 10,000 mPas (cps) i oko 50,000 mPas (cps), ili između oko 15,000 mPas (cps) i oko 35,000 mPas (cps). Niska viskoznost kompozicija na bazi alkohola (npr., ispod oko 100,000 mPas (cps)) može da olakša razmazivost kompozicija. Niska viskoznost takođe može da dovede do brže difuzije ibuprofena u okviru kompozicije i bržeg oslobađanja iz formulacije.
[0028] Postupci za proizvodnju kompozicija ibuprofena takođe su opisani ovde. U nekim primerima izvođenja, postupak uključuje mešanje ibuprofena, DMSO i sredstva za geliranje, kako bi se dobio gel. Postupak može dodatno da uključuje dodavanje u gel nižeg alkil alkohola i/ili pojačavača prodiranja kroz kožu.
[0029] U nekim primerima izvođenja, postupak obuhvata mešanje ibuprofena, nižeg alkil alkohola i nižeg alkil glikola kako bi se dobio gel. Postupak takođe može da uključuju dodavanje u gel pojačavača prodiranja kroz kožu. U jednom primeru izvođenja, postupak uključuje dodavanje vode u gel, i pH gela je između oko pH 4.0 i oko pH 5.0.
[0030] U nekim primerima izvođenja, postupak sadrži mešanje ibuprofena, nižeg alkohola, neisparljivog rastvarača i dodavanje sredstva za geliranje u vidu disperzije u toploj vodi, na primer, na između 50°C do 70°C, na između 55°C do 65°C ili na oko 60°C.
[0031] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju prema pronalasku za upotrebu u smanjenju bola ili inflamacije, pri čemu se kompozicija primenjuje na površinu kože kod subjekta kome je potrebno smanjenje bola ili inflamacije. Površina kože može da bude, na primer, vrat, leđa, ruka, šaka, stopalo, noga ili zglob. Površina kože može takođe da bude u vezi sa različitim stanjima, na primer, površinskim ranama, posekotinama, modricama ili ubodima insekata. Kompozicija može da se primenjuje po potrebi na površinu kože subjekta u količini dovoljnoj da ibuprofen dostigne terapeutski efikasnu koncentraciju za poboljšanje stanje bola ili inflamacije. Kompozicija može da se koristi za lečenje bola, inflamacije, artritisa, mišićnog spazma i povezanih simptoma kod ljudi i životinja.
PRIMERI
[0032] Sledeći primeri su samo ilustrativni za predmetni pronalazak i ne bi trebalo da se smatraju ograničavajućim za obim pronalaska na bilo koji način, pošto će ovi primeri, i drugi, njima ekvivalentni, postati očigledni stručnjacima u oblasti u svetlu predmetnog prikaza i pratećih patentnih zahteva. Procenti koji se koriste u patentnoj prijavi su težinski procenti (tež/tež), osim ako je drugačije naznačeno.
[0033] Svi sastojci su nabavljeni od komercijalnih dobavljača. Na primer, S-(+)-ibuprofen je nabavljen od kompanije Shasun; (R/S)-ibuprofen i propilen glikol NF nabavljeni su od firme Fisher scientific (Spectrum); izopropil alkohol NF nabavljen je od firme Fisher Scientific (Mallinckrodt); izopropil miristat NF i trietanolamin NF nabavljeni su od firme Fisher Scientific; hidroksipropil celuloza NF (stepen čistoće HXF) nabavljena je od firme Dow Pharmaceuticals (Ashland); hidroksipropil celuloza NF (stepen čistoće H) nabavljena je od firme Nisso (Nippon Soda Co. Ltd.).
REFERENTNI PRIMER 1
[0034] Priprema referentnih formulacija 1-17
Referentna formulacija 1:
[0035] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež
(R/S)-ibuprofen 10
propilen glikol 20
izopropil miristat 5
hidroksipropil celuloza 2
izopropil alkohol 63
Referentna formulacija 2:
[0036] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež
Komponente % tež/tež (R/S)-ibuprofen 10 propilen glikol 20 Transcutol P 25 izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 voda 10 izopropil alkohol 28
Referentna formulacija 3:
[0037] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež (R/S)-ibuprofen 10 propilen glikol 10 Transcutol P 10 izopropil miristat 5 Tween 20 2 hidroksipropil celuloza 2 benzil alkohol 5 voda 10 izopropil alkohol 46
Referentna formulacija 4:
[0038] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež (R/S)-ibuprofen 10 propilen glikol 20 izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 (nastavak) Komponente % tež/tež trietanolamin 5 izopropil alkohol 58
Referentna formulacija 5:
[0039] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež (R/S)-ibuprofen 10.0 oleinska kiselina 2.5 hidroksipropil celuloza 4.0 dimetil sulfoksid 45.0 izopropil alkohol 38.5
Referentna formulacija 6:
[0040] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež (R/S)-ibuprofen 10 propilen glikol 20 izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 etanol 63
Referentna formulacija 7:
[0041] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež S-ibuprofen 10 propilen glikol 20 izopropil miristat 5 (nastavak) Komponente % tež/tež hidroksipropil celuloza 2 izopropil alkohol 63
Referentna formulacija 8:
[0042] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež S-ibuprofen 10.0 oleinska kiselina 2.5 hidroksipropil celuloza 4.0 dimetil sulfoksid 45.0 izopropil alkohol 38.5
Referentna formulacija 9:
[0043] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež ibuprofen 10 propilen glikol 10 izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 etanol (95%) 73
Referentna formulacija 10:
[0044] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež ibuprofen 10 propilen glikol 10 Transcutol P 25 (nastavak) Komponente % tež/tež
izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 etanol (95%) 48
Referentna formulacija 11:
[0045] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež ibuprofen 10 propilen glikol 10 izopropil miristat 5 oleinska kiselina 2 hidroksipropil celuloza 2 etanol (95%) 71
Referentna formulacija 12:
[0046] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež ibuprofen 10 propilen glikol 10 glicerin 3 Tween 20 2 hidroksipropil celuloza 2 voda 10 etanol (95%) 63
Referentna formulacija 13:
[0047] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež ibuprofen 10 propilen glikol 10 izopropil alkohol 18 izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 etanol (95%) 55
Referentna formulacija 14:
[0048] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež ibuprofen 10 propilen glikol 10 izopropil alkohol 18 izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 voda 10 etanol (95%) 45
Referentna formulacija 15:
[0049] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež ibuprofen 10.0 propilen glikol 10.0 izopropil miristat 5.0 hidroksipropil celuloza 1.2 Carbopol 980 1.2 etanol (95%) 72.6 Referentna formulacija 16:
[0050] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež
ibuprofen 15
propilen glikol 10
glicerin 3
Tween 20 2
hidroksipropil celuloza 2
voda 10
etanol (95%) 58
Referentna formulacija 17:
[0051] Formulacija je pripremljena mešanjem sledećih komponenti.
Komponente % tež/tež
ibuprofen 20
propilen glikol 10
Transcutol P 25
izopropil miristat 5
hidroksipropil celuloza 2
etanol (95%) 38
Komparativna formulacija:
[0052] Proizvod pod imenom Ibuleve Maximum Strength Gel koji sadrži 10% tež/tež ibuprofena i druge sastojke uključujući industrijski metilovani alkohol, karbomere, dietilamine i prečišćenu vodu. Ibuleve proizvodi firma DDD Limited, Watford, Herts, WD187JJ, UK.
REFERENTNI PRIMER 2
In Vitro studija permeacije kože
[0053] Trejserske količine radioizotopom obeleženog (<14>C)-R/S-ibuprofena ili (<14>C)-S-ibuprofena (American Radiolabeled Chemicals, St Louis, MO) pri približno 0.50 µCi/dozi dodavane su referentnim formulacijama 1-8. Jedna klinički relevantna doza (5 mg/cm<2>) primenjena je na humanu kožu dobijenu pomoću dermatoma od jednog davaoca nakon elektivne operacije.
[0054] Perkutana apsorpcija procenjivana je tako što je tkivo dobijeno pomoću aparata dermatoma smešteno u protočnu difuzionu ćeliju po Bronau (prečnika 0.9 cm ili površine 0.64 cm2) na 32°C. Šest replikata je izvedeno za svaku formulaciju. Sveža receptorska tečnost, PBS sa 0.1% tež./zapr. natrijum azida i 1.5% (tež./zapr.) Oleth-20, pH 7.4, kontinuirano je upumpavana ispod kože pri nominalnoj stopi protoka od 1.0 mL/sat i sakupljana u 6-časovnim intervalima. Nakon 24-časovnog izlaganja, rezidualna formulacija koja je zaostajala na površini kože, uklanjana je ponovljenim sakupljanjem pomoću trake (3 trake/ćeliji). Zatim je epidermis fizički razdvojen od dermisa pažljivim guljenjem. Trake, uzorci epidermisa i dermisa digerirani su korišćenjem organske baze Solune 350 (Perkin Elmer, Chicago, IL.). Količina radioaktiviteta u uzorcima sa traka, epidermisa, dermisa i receptorske tečnosti određivana je upotrebom Ultima Gold XR scintilacione tečnosti i Tricarb 2900TR tečnog scintilacionog brojača (Perkin Elmer, Chicago, IL.). Takođe je sprovedena analiza održanja mase.
[0055] Prateća slika 1 je grafik koji poredi kumulativne količine (% primenjene doze) ibuprofena koji je difundovao kroz ljudsku kožu tokom 24-časovnog perioda. Rezultati pokazuju da referentne formulacije 1, 2 i 5-8 imaju povećanu transdermalnu apsorpciju ibuprofena u poređenju sa komparativnom formulacijom. Na primer, referentne formulacije 5 i 7 obezbeđuju superiornu permeaciju ibuprofena kroz kožu koja je povećala permeaciju ibuprofena kroz kožu za najmanje 100% nakon 24 časa. Referentne formulacije 6 i 8 povećale su permeaciju ibuprofena kroz kožu za približno 70% nakon 24 časa. Referentne formulacije 1 i 2 povećale su permeaciju ibuprofena kroz kožu za približno između 20% i 50% nakon 24 časa. Referentne formulacije 3 i 4 pokazuju kumulativne permeacione količine ibuprofena slične kao i komparativna formulacija.
REFERENTNI PRIMER 3
Studija stabilnosti formulacija gela
[0056] Stabilnost komponente ibuprofena u referentnim formulacijama 1-8 analizirana je na tri različite temperature. Svaki uzorak formulacija (16 g) bio je spakovan u staklenu scintilacionu bočicu i smešten na 5 °C, 25 °C i 40 °C i izložen ponovljenim ciklusima "zamrzavanja i otapanja" (tri ciklusa). Ponovljeno "zamrzavanje i otapanje" sastojalo se od skladištenja tokom 3 ili 4 dana na - 20°C, praćenog skladištenjem tokom 3 ili 4 kalendarska dana na kontrolisanoj sobnoj temperaturi od 25°C. Uzorci su analizirani reversno faznom HPLC sa UV detekcijom (220nm), nakon 30 dana. Za uzorke formulacija u svakoj vremenskoj tački bio je određivan procenat koncentracije ibuprofena. Pregled rezultata dat je u tabeli 1 i tabeli 2.
Studija izgleda i viskoznosti formulacija gela
[0057] Fizički izgled formulacija određivan je vizuelnim pregledanjem. Viskoznost je merena upotrebom viskozimetra po Brukfildu za svaku formulaciju pri uslovima skladištenja koji su prethodno u tekstu opisani. Parametri viskoznosti su navedeni na sledeći način: (i) komora 13R, vreteno 29, veličina uzorka 13 g, sa periodom ekvilibracije pre merenja od dva minuta ili (ii) komora 6R, vreteno 14, veličina uzorka 2.5 g sa periodom ekvilibracije pre merenja od dva minuta. Pregled rezultata dat je u tabelama 1 i 2.
Tabela 1: Stabilnost, izgled i viskoznost referentnih formulacija gela koje sadrže 10% (R/S)-ibuprofena, posle 30 dana (1 cps = 1 mPas).
(nastavak)
Tabela 2: Stabilnost, izgled i viskoznost referentnih formulacija gela koje sadrže 10% (S)-ibuprofen, posle 30 dana (1 cps = 1 mPas).
[0058] Iz rezultata koji su prethodno predstavljeni, sve formulacije su prikazale prihvatljiva svojstva fizičke i hemijske stabilnosti nakon 30 dana skladištenja na 5 °C, 25 °C i 40 °C i nakon ponovljenih ciklusa "zamrzavanja i otapanja" (tri ciklusa).
[0059] Stabilnost i fizička svojstva (izgled i viskoznost) referentne formulacije 1 dodatno su proučavani nakon 2 meseca u skladu sa metodama prethodno opisanim u tekstu. Parametri viskoznosti: komora 13R, vreteno 29, brzina 20 rpm, veličina uzorka 13g, sa periodom ekvilibracije pre merenja od 2 minuta. Pregled rezultata dat je u tabeli 3.
Tabela 3: Stabilnost, izgled i viskoznost referentne formulacije 1 gela koji sadrži 10% (R/S)-ibuprofena, posle 1 i 2 meseca (1 cps = 1 mPas).
[0060] Prema rezultatima navedenim prethodno u tekstu, referentna formulacija 1 prikazala je prihvatljive karakteristike fizičke i hemijske stabilnosti, nakon 1 i 2-mesečnog skladištenja na 5 °C, 25 °C i 40 °C, i nakon ponovljenih ciklusa "zamrzavanja i otapanja" (tri ciklusa).
PRIMER 4
Rastvorljivost ibuprofena u rastvaračima i mešavinama rastvarača
[0061] Ibuprofen u višku ekvilibrisan je preko noći (>16 sati) na sobnoj temperaturi u različitim rastvaračima i mešavinama rastvarača. Rastvorljivost ibuprofena je vizuelno procenjena. Rezultati za rastvorljivost ibuprofena su prikazani u tabelama 3 i 4.
Tabela 4: Rastvorljivost S-ibuprofena na sobnoj temperaturi
Tabela 5: Rastvorljivost (R/S) ibuprofena i S-ibuprofena u mešavinama rastvarača na sobnoj temperaturi
[0062] Rezultati u tabeli 4 pokazuju da je rastvorljivost i (R/S) ibuprofena i S-ibuprofena veća od 20% tež/tež na sobnoj temperaturi u svim testiranim mešavinama rastvarača.
PRIMER 5
[0063] Pripremanje formulacija 18-24 (formulacije 18 i 22 su referentne formulacije)
Formulacija 18: Komponente % tež/tež Količina
(R/S)-ibuprofen 5 12.5 g propilen glikol 20 48.3 mL izopropil miristat 5 14.7 mL
hidroksipropil celuloza 2 5.0 g izopropil alkohol 68 217.7 mL
Formulacija 19: Komponente % tež/tež Količina
(R/S)-ibuprofen 5 12.5 g propilen glikol 20 48.3 mL izopropil miristat 5 14.7 mL hidroksipropil celuloza 2 5.0 g izopropil alkohol 68 217.7 mL voda 20 50.0 mL
Formulacija 20: Komponente % tež/tež Količina
(R/S)-ibuprofen 5 12.5 g propilen glikol 20 48.3 mL izopropil miristat 5 14.7 mL hidroksipropil celuloza 0.5 1.25 g izopropil alkohol 49.5 158.5 mL voda 20 50.0 mL
Formulacija 21: Komponente % tež/tež Količina
(R/S)-ibuprofen 5 12.5 g propilen glikol 20 48.3 mL izopropil miristat 5 14.7 mL hidroksipropil celuloza 1 2.50 g izopropil alkohol 49.0 156.9 mL voda 20 50.0 mL Formulacija 22: Komponente % tež/tež Količina
(R/S)-ibuprofen 5 12.5 g propilen glikol 20 48.3 mL izopropil miristat 5 14.7 mL hidroksipropil celuloza 2 5.0 g trietanolamin 5 11.2 mL izopropil alkohol 45.5 145.7 mL
voda 17.5 43.8 mL
Formulacija 23: Komponente % tež/tež Količina
(R/S)-ibuprofen 10 25 g propilen glikol 20 48.3 mL izopropil miristat 5 14.7 mL hidroksipropil celuloza 2 5.0 g izopropil alkohol 45.5 145.7 mL
voda 17.5 43.8 mL
Formulacija 24: Komponente % tež/tež Količina
S-ibuprofen 5 12.5 g propilen glikol 20 48.3 mL izopropil miristat 5 14.7 mL hidroksipropil celuloza 2 5.0 g izopropil alkohol 48 153.7 mL
voda 20 50.0 mL
[0064] Formulacije 18-24 pripremljene su prema jednom od tri proizvodna postupka, I, II i III, kako je opisano u tekstu koji sledi.
[0065] Proizvodni postupak I: ibuprofen je rastvaran u izopropil alkoholu nakon čega su dodavani preostali tečni reagensi. Rastvor je mešan upotrebom magnetne mešalice i magneta.
Rastvor je držan na sobnoj temperaturi (npr., ∼22°C), a zatim je dodavana hidroksipropil celuloza uz mešanje upotrebom stubne mešalice sa lopaticama.
[0066] Proizvodni postupak II: Ovaj postupak je izvođen kao što je opisano za proces I, osim što je temperatura smeše održavana na 60 °C tokom celog procesa.
[0067] Proizvodni postupak III: ibuprofen je rastvaran u organskim rastvaračima na 60 °C. Hidroksipropil celuloza je dispergovana u vodi na 60 °C i mešana pomoću magnetne mešalice u trajanju od oko 10 min kako bi se proizvela fina disperzija bez velikih čestica. Disperzija hidroksipropil celuloze je zatim polako dodavana rastvoru ibuprofena uz mešanje upotrebom stubne mešalice sa lopaticama. Rezultujuća formulacija je zatim mešana tokom približno 10-15 minuta pri 1,000 – 1,500 rpm dok se hidroksipropil celuloza nije sasvim rastvorila.
[0068] Proizvodni postupak II korišćen je za pripremu serije 2 referentne formulacije 18 i serije 1 formulacije 21.
[0069] Proizvodni postupak I korišćen je za pripremu serije 1 referentne formulacije 18. Dodavanje hidroksipropil celuloze rastvoru ibuprofena na sobnoj temperaturi (∼ 22 °C) dovodilo je do nepotpunog rastvaranja hidroksipropil celuloze. Značajna količina nerastvorenih, delimično solvatiranih čestica hidroksipropil celuloze uočavano je i nakon mešanja smeše tokom 30 min pri 2,000 rpm. Potpuno rastvaranje hidroksipropil celuloze u formulaciju na sobnoj temperaturi, postignuto je držanjem u frižideru tokom 1 sata (∼5°C), a zatim 5 sati na sobnoj temperaturi (∼22 °C), nakon čega je sledilo ručno mućkanje na sobnoj temperaturi tokom 30 min.
[0070] Proizvodni postupak II korišćen je za pripremu serije 2 referentne formulacije 18. Dodavanjem hidroksipropil celuloze na povišenoj temperaturi (npr., 60 °C), stopa i stepen rastvaranja hidroksipropil celuloze su se poboljšali, ali je ono ostalo nepotpuno. Potpuno rastvaranje hidroksipropil celuloze u formulaciju lakše je postizano ručnim mućkanjem formulacije ohlađene na sobnu temperaturu, u skladu sa proizvodnim postupkom I.
[0071] Učinjeno je nekoliko pokušaja da se referentna formulacija 18 pripremi tako što će prvo hidroksipropil celuloza biti dispergovana u izopropil alkoholu na 60 °C. Međutim, usled veoma brzog geliranja rezultujućih smeša, ovi pokušaji su bili neuspešni.
[0072] Proizvodni postupak II korišćen je takođe za pripremu serije 1 formulacije 21.
[0073] Proizvodni postupak III korišćen je za pripremu formulacija koje sadrže 20% vode npr., formulacija 19, 20, 22, 23, 24 i serije 2 formulacije 21.
[0074] Formulacije 22 i 23 su referentne formulacije.
PRIMER 6
Vizuelno pregledanje
[0075] Rezultati vizuelnog pregledanja formulacija pripremljenih u primeru 5 dati su u tabeli 6.
Tabela 6. Uočeni izgled i prividne pH* vrednosti serija topikalnog ibuprofena
[0076] Sve formulacije pripremljene proizvodnim postupkom III bile su slobodne od vidljivih čestica i izgledale su ili blago mutno ili mutno po završetku pripreme formulacije i nakon 24 časa stajanja na sobnoj temperaturi. Formulacija 21, pripremljena proizvodnim postupkom III (serija 2) bila je slobodna od vidljivih čestica i providna. Međutim, formulacija 21 pripremljena proizvodnim postupkom I (serija 1) bila je blago zamućena i sadržala je nekoliko prozirnih čestica ("riblje oči"). Ipak, riblje oči u seriji 1 formulacije 21, iščezle su nakon stajanja od približno 72 sata na sobnoj temperaturi.
PRIMER 7
[0077] Efekti koncentracija vode, koncentracije ibuprofena (5% ili 10%), stereohemije ibuprofena (S- nasuprot R,S-oblika), koncentracija HPC (0.5%, 1.0% ili 2.0%), IPA (45.5%-68.0%) i TEA (0% ili 5%), opisani su u tekstu koji sledi.
[0078] Efekti koncentracija hidroksipropil celuloze i vode (kompozicije bez vode su referentne kompozicije)
[0079] Delimičan 3x2 statistički dizajn eksperimenata (DOE) sproveden je kako bi se odredili efekti koncentracije hidroksipropil celuloze i koncentracije vode na uočen izgled i gustinu formulacija pripremljenih u primeru 5 (videti dijagram 1). U ovom dizajnu ispitana su dva nivoa koncentracije vode (niska, L = 0%, visoka, H = 20%) i tri nivoa koncentracije hidroksipropil celuloze (HPC) (niska, L = 0.5%, srednja, M = 1.0%, visoka, H = 2.0%).
Dijagram 1. Prostor parametara dizajna koji prikazuje odnos između vode i hidroksipropil celuloze (HPC) i fizičkog stanja formulacija (viskozna tečnost, veoma viskozna tečnost, polučvrsta supstanca)
[0080] Formulacije su kvalitativno klasifikovane kao "viskozna tečnost" (VL, slobodno tekuća), "vrlo viskozna tečnost " (HVL, sporo tekuća) ili "polu-čvrsta supstanca" (SS, nije tečna), u skladu sa principima algoritma za odlučivanje u vezi sa topikalnim lekovima je objavila FDA 2005. godine, L. Buhse et al. Topical Drug Classification, Int. J. Pharm.295, 101-112 (2005).
[0081] Dijagram 1 prikazuje da su sve formulacije koje sadrže 2% HPC (Klucel stepen čistoće HXF) sa ili 0% ili oko 20% vode bile polu-čvrste na sobnoj temperaturi. Formulacije koje sadrže 0.5% ili 1% HPC sa oko 20% vode bile su viskozne ili vrlo viskozne tečnosti, redom. Iako viskoznosti formulacija nisu kvantitativno merene, činilo se da su formulacije bez vode tvrđe konzistencije i da je potrebna veća sila da bi se razmazale po ravnoj površini, nego kompozicije sa 20% vode. Pored toga što je kontrolisala gustinu formulacija, HPC koncentracija je takođe uticala i na uočeni izgled, pri čemu se stepen zamućenja povećavao sa povećanjem koncentracije HPC.
[0082] Zamena HPC (Klucel, stepen čistoće HXF, MW: 1.15 MDa) sa HPC (Nisso stepen čistoće H, Mr: 910 mD) nešto niže molekulske težine, proizvelo je vrlo viskoznu tečnost (uporedivu sa polu-čvrstim gelom), pokazujući da su i molekulska težina i koncentracija HPC važne promenljive prilikom određivanja oblika gel (tečan ili polu-čvrst).
Efekti trietanolamina
[0083] Efekti trietanolamina proučavani su poređenjem uočenog izgleda referentne formulacije 22 i formulacije 19. Referentna formulacija 22 sadrži 5% trietanolamina i najbliža je po sastavu formulaciji 19 koja sadrži iste koncentracije R,S-ibuprofena (5%), izopropil miristata (5%), hidroksipropil celuloze (2%), i neznatno niže koncentracije izopropil alkohola (45.5% nasuprot 48.0%) i vode (17.5% nasuprot 20.0%). Referentnu formulaciju 22 i formulaciju 19 nije bilo moguće vizuelno razlikovati jer su obe bile polu-čvrsti gelovi koji su mogli lako da se razmazuju po ravnoj površini. Referentna formulacija 22 koja sadrži 5% trietanolamina bila je nešto manje zamućena od formulacije 19. Ovi rezultati pokazuju da uključivanje 5% trietanolamina ima veoma malo efekta na uočeni izgled i gustinu pripremljenih gelova sa ibuprofenom.
Efekti koncentracije ibuprofena
[0084] Referentna formulacija 23 sadrži 10% (R,S)-ibuprofena i najbliža je po sastavu formulaciji 19, koja sadrži 5% R,S-ibuprofena, iste koncentracije IPM (5%), HPC (2%), i neznatno niže koncentracije IPA (45.5% nasuprot 48.0%) i vode (17.5% nasuprot 20.0%). I referentna formulacija 23 i formulacija 19 bile su polu-čvrsti gelovi koji su mogli lako da se razmazuju po ravnoj površini. Ovi rezultati pokazuju da koncentracija ibuprofena u opsegu 5-10% ima veoma malo efekta na uočeni izgled ili gustinu gelova sa ibuprofenom koji su pripremani u ovoj studiji.
Efekti stereohemije ibuprofena
[0085] Formulacije 19 i 24 bile su identične po sastavu ekscipijenasa i razlikovale su se samo po stereohemiji lekovite supstance. Formulacije 19 i 24 sadrže 5% (R,S)- i 5% (S)-ibuprofena, redom. Rezultati (tabela 2) pokazuju da stereohemija ibuprofena (R,S nasuprot S) ima vrlo malo efekta na uočeni izgled ili gustinu gelova sa ibuprofenom koji su pripremani u ovoj studiji.
Efekti prividnih pH* vrednosti
[0086] Sa izuzetkom referentne formulacije 22, sa prividnim pH* od 8, vrednosti za formulacije kretale su se između 3.59 (formulacija 21: ova serija je prikazana kao referenca) i 4.50 (referentna formulacija 18), što je u skladu sa prisustvom 5-10% ibuprofena, koji je slaba kiselina. Viša prividna pH* vrednost referentne formulacije 22 može da se pripiše prisustvu 5% trietanolamina, koji je takođe slaba baza. Serije sa prividnim pH* izvan opsega od 4.0 do 7.0 prikazane su kao reference.
Zaključci
[0087] Za topikalne gelove na bazi formulacije koja sadrži fiksne koncentracije propilen glikola (20.0%), izopropil miristata (5.0%), i promenljive koncentracije hidroksipropil celuloze (0.5%, 1.0%, 2.0%), izopropil alkohola (45.5%- 68.0%), vode (0% - 20.0%), trietanolamina (0, 5.0%) i, ili R,S-ibuprofena (5.0% ili 10.0%) ili S-ibuprofena (5.0%), mogu da se izvuku sledeći zaključci:
[0088] Sve formulacije pripremljene sa 2.0% hidroksipropil celuloze (Klucel HXF) i 5.0% ili 10.0% ibuprofena (S- ili R,S-), na sobnoj temperaturi su bile polu-čvrsti gelovi.
[0089] Zamena Klucel HXF istom koncentracijom (2.0%) kategorije hidroksipropil celuloze kompanije Nisso sa najvišom molekulskom težinom (H), proizvela je veoma viskoznu tečnost, pre nego polu-čvrsti gel.
[0090] Mada su sve formulacije koje sadrže 2% Klucel hidroksipropil celulozu (stepen čistoće HXF) bile polu-čvrsti gelovi, formulacije koje su sadržale 20.0% vode mogle su lakše da se razmazuju preko ravne površine (što ukazuje na nižu viskoznost gela).
[0091] Nije bilo značajnih efekata koncentracije R,S-ibuprofena (5.0% nasuprot 10.0%), stereohemijski oblici ibuprofena (5.0% S- nasuprot 5.0% R,S-) ili dodavanja 5.0% trietanolamina, na uočeni izgled ili gustinu gelova. Osim toga, providnost gelova koji su čuvani na sobnoj temperaturi tokom perioda dužih od 24 časa, poboljšala se tokom vremena i razlike u providnosti različitih formulacija postale su manje očigledne.
[0092] Formulacije koje sadrže 20% vode mogu da se pripremaju upotrebom postupka sa dva suda (u skladu sa proizvodnim postupkom III), prilikom koga se ibuprofen rastvara u tečnim ekscipijensima u prvoj posudi, a u drugom sudu se pravi disperzija hidroksipropil celuloze u vodi na 60 °C. Sadržaj drugog suda se zatim dodaje sadržaju prvog suda koji sadrži rastvor ibuprofena.
[0093] Formulacije koje ne sadrže dodatu vodu mogu da se pripremaju u samo jednom sudu tako što se prvo u rastvaračima rastvori ibuprofen, a zatim doda hidroksipropil celuloza direktno u rastvor ibuprofena. Zagrevanje smeše do 60 °C povećalo je stopu i meru rastvaranja hidroksipropil celuloze. Međutim, potpuno rastvaranje hidroksipropil celuloze u gelovima sa ibuprofenom koji ne sadrže dodatu vodu i koji su pripremani na sobnoj temperaturi, zahtevalo je čuvanje na sobnoj temperaturi tokom 48 sati i, nakon toga, mućkanje tokom 30 minuta. Potpuno rastvaranje hidroksipropil celuloze u gelovima sa ibuprofenom koji ne sadrže dodatu vodu i koji su pripremani na 60 °C zahtevalo je mućkanje tokom 30 minuta tokom hlađenja gela do sobne temperature. Kompozicije sa 10% ibuprofena i kompozicije bez vode su prikazane kao reference.
PRIMER 8
Određivanje "farmaceutske elegancije" formulacija
[0094] Različiti fizički izgledi i svojstva kao što su providnost (CI), boja (C), prisustvo čestica (P), gustina (T), miris (O), zaostatak (R) i prihvatljivost (A), smatraju se komponentama farmaceutske elegancije topikalnih formulacija i one su procenjene za deset formulacija uključujući formulacije 9, 18, 19 i 21- 24 pripremljene u prethodnim primerima i tri komercijalne formulacije sa imenima: Neurofen Ibuprofen 5% Gel, DOC Ibuprofen 5% Gel i Boots Ibuprofen 5% Gel. Formulacije 9, 18, 22 i 23 su referentne formulacije.
[0095] Fizički izgled uzoraka formulacije ispitivan je ljudskim očima na pojedinačnim uzorcima, na osnovu sledećih skala za ocenjivanje, pri čemu je svaki uzorak stavljan u providnoj bočici na pozadinu:
Providnost (Cl): providno=5; blago zamućeno=4; zamućeno=3; veoma zamućeno=2; neprovidno=1
Boja (C) bezbojno=5; slabo žuto=4; blago žuto=3; žuto=2; intenzivno žuto=1
[0096] Prisustvo čestica (P) (bočice su držane uspravno i rotirane za svih 360 stepeni): bez vidljivih čestica =5; nekoliko prozirnih "ribljih očiju (čestice solvatirane hidroksipropil celuloze)=4; nekoliko veoma upadljivih "ribljih očiju"=3; brojne "riblje oči" i nekoliko belih čestica (nerastvorena hidroksipropil celuloza)=2; mnogo velikih prozirnih grudvica i belih čestica=1.
[0097] Gustina (T) (bočice su polako okretane naopako i posmatrano je kojom brzinom gel pada sa dna bočice): polu-čvrst (ostaje na mestu ili pada u vidu grudve)=5; veoma viskozna tečnost (teče veoma polako)=4; viskozna tečnost (teče polako)=3; slabo viskozna (teče brzo)=2; slobodno tekuća tečnost (teče odmah)=1
[0098] Miris (O): bez mirisa=5; slab miris=4; veoma upadljiv miris=3; jak miris=2; jak, neprijatan miris=1
[0099] Zaostatak posle sušenja (R): nema=5; blago lepljivo=4; lepljivo sa malim zaostatkom=3; lepljivo sa značajnim zaostatkom=2; veoma lepljivo sa otpornim zaostatkom=1
[0100] Skorovi farmaceutske elegancije, uključujući neponderisane (PE) i ponderisane (PE’) skorove, izračunavani su iz sledećih jednačina:
PE = (P Cl C T O R) (1)
PE' = PE x A (2)
gde je A faktor ponderacije procenjen na osnovu ukupne prihvatljivosti formulacije (A=2 prihvatljivo, A=1 neznatno prihvatljivo, A=0 neprihvatljivo). Ocena A je subjektivna procena koja se zasniva na prethodnom iskustvu sa gelovima.
[0101] Rezultati vizuelnog ispitivanja fizičkog izgleda i svojstava, kao i izračunata neponderisana (PE) i ponderisana (PE’) farmaceutska elegancija, dati su u tabeli 6.
Tabela 7. Dodeljene vrednosti za fizički izgled ili svojstva (providnost, boja, miris, gustina, miris, zaostatak i prihvatljivost) i izračunati neponderisani (PE) i ponderisani (PE’) skorovi za farmaceutsku eleganciju formulacija
Rezultati i diskusija
[0102] Neponderisani skorovi farmaceutske elegancije (PE) izračunati su i rangirani za formulacije od najvišeg (tj., najpoželjnijeg) do najnižeg (tj., najmanje poželjnog), na sledeći način:
Neurofen 5% Ibuprofen Gel (PE=27)
Boots 5% Ibuprofen Gel (PE=26)
referentna formulacija 18 (PE=25)
formulacija 19 R (PE=25)
formulacija 24 (PE=25)
referentna formulacija 22 (PE=25)
DOC 5% Ibuprofen Gel (PE= 24)
referentna formulacija 23 (PE= 20)
referentna formulacija 8 (PE= 20)
formulacija 21 (PE= 19)
[0103] Dodatni pregled neponderisanih skorova farmaceutske elegancije dat je na dijagramu 2 koji sledi.
[0104] Zabeleženo je da prisustvo 5% etanolamina (referentna formulacija 22) ili zamena R,S-ibuprofena S-enantiomerom nisu promenili neponderisani PE skor (25/30). Niži PE skor od 20/30 za referentnu formulaciju 23 koja sadrži 10% ibuprofena (druge formulacije sadrže 5% ibuprofena) bio je posledica kombinacije neznatno nižeg skora za providnost (3/5), prisustvo čestica (3/5), miris (3/5) i zaostatak (3/5). Niži PE skor (20/30) za referentnu formulaciju 8 na bazi DMSO i oleinske kiseline pripisan je pretežno niskim skorovima za miris (2/5) i zaostatak (2/5). Najniži PE skor (19/30) za formulaciju 21 bio je posledica niskih skorova za gustinu (1/5) i miris (2/5).
[0105] Sve formulacije su dizajnirane tako da budu polu-čvrsti gelovi, osim formulacije 21, koja je bila slobodno tekuća tečnost.
[0106] Ponderisani skorovi farmaceutske elegancije (PE’) za formulacije, izračunati su i rangirani (od najvišeg [najpoželjnijeg] do najnižeg [najmanje poželjnog]) na sledeći način:
Visoki (PE’=50-54)
Neurofen 5% Ibuprofen Gel (A=2, PE’=54)
Formulacija 19 (A=2, PE’=50)
Formulacija 24 (A=2, PE’=50)
Referentna formulacija 22 (A=2, PE’=50)
Srednji (PE’=20-26)
Boots 5% Ibuprofen Gel (A=1, PE’=26)
referentna formulacija 18 (A=1, PE’=25)
DOC 5% Ibuprofen Gel (A=1, PE’=24)
referentna formulacija 23 (A=1, PE’=20)
Niski (PE’=0)
formulacija 21 (PE’= 0)
referentna formulacija 8 (PE’=0)
[0107] Dodatni pregled ponderisanih skorova farmaceutske elegancije dat je na dijagramu 3 koji sledi.
[0108] Srednji ponderisani skorovi farmaceutske elegancije dodeljeni dvema komercijalnim formulacijama (koje se zovu DOC i Boots, 5% Ibuprofen Gels) i referentnim formulacijama 18 i 23, mogu da se pripišu primarno sledećim faktorima:
DOC 5% Ibuprogen Gel: prisustvo čestica i brzo-tekuća priroda; Boots 5% Ibuprogen Gel: jak miris i blago lepljiva priroda; referentna formulacije 18 i 23: zamućeni, gusti gelovi sa/bez lepljivog zaostatka.
[0109] Niski ponderisani skorovi za farmaceutsku eleganciju formulacije 21 mogu da budu pripisani slobodno tekućem tečnom obliku. Nizak skor za referentnu formulaciju 8 može da se pripiše velikoj gustini i potencijalnim teškoćama sa razmazivanjem, a takođe je bila lepljiva i ostavlja značajne zaostatke nakon primene.
Zaključci
[0110] Od šest pripremljenih formulacije u studiji, tri formulacije 19, 22 i 24 (formulacija 22 je referentna formulacija) obezbedile su odličnu farmaceutsku eleganciju i pokazale su prednosti prilikom poređenja sa komercijalnom formulacijom (pod imenom Neurofen 5% Ibuprofen Topical Gel) (dijagram 3). Komponente zajedničke za sve tri prikazane formulacije su 5% ibuprofen (R,S- ili S-), 5% hidroksipropil celuloza i 20% voda. Čini se da uključivanje 5% trietanolamina nije menjalo farmaceutsku eleganciju i da može da obezbedi neke dodatne prednosti iz perspektive permeabilnosti kože.
[0111] Referentne formulacije 18 i 23 koje ili ne sadrže vodu ili sadrže 10% R,S-ibuprofena, redom, smatrane su prihvatljivim i pokazale su prednosti prilikom poređenja sa druge dve komercijalne formulacije pod imenom DOC i Boots 5% Ibuprofen Gels.
[0112] Farmaceutska elegancija referentne formulacije 8 koja sadrži DMSO/oleinsku kiselinu bila je neznatna.
PRIMER 9
In vitro EpiSkin test iritacije kože
[0113] Potencijal za iritaciju kože dve različite koncentracije formulacije sa S-ibuprofenom i placeba (vehikulum kontrola), procenjen je in vitro EpiSkin testom za iritaciju kože (rekonstruisani humani epidermis). SkinEthic EpiSkin® sistem za testiranje validiran je OEEC metodom testiranja (439) kao in vitro model za procenu potencijala za iritaciju kože. U testu se koriste humani keratinociti dobijeni od zdravih davalaca, gajeni in vitro kako bi se rekonstruisao funkcionalni model humanog epidermisa.
[0114] Formulacije 25-27 pripremljene su u skladu sa proizvodnim postupkom II kao što je opisano u primeru 5 i sadržaji formulacija su navedeni u tekstu koji sledi.
Referentna formulacija 25: Komponente % tež/tež
S-ibuprofen 10
propilen glikol 20 izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 izopropil alkohol 43
voda 20 Formulacija 26: Komponente % tež/tež
S-ibuprofen 5
propilen glikol 20 izopropil miristat 5 hidroksipropil celuloza 2 izopropil alkohol 48
voda 20
Formulacija 27 (placebo) Komponente % tež/tež
(R/S)-ibuprofen 0
propilen glikol 21 izopropil miristat 5.3 hidroksipropil celuloza 2 izopropil alkohol 50.8
voda 21
[0115] Formulacija 27 korišćena je u vidu vehikulum formulacije kao negativna kontrola (potencijalni efekti vehikuluma).
Ekperimentalna procedura
Direktni test redukcije MTT
[0116] Cilj EpiSkin® testa za iritaciju kože je procena ćelijske vijabilnosti na osnovu testa redukcije metiltiazoldifenil-tetrazolijum bromida (MTT) do njegovog formazanskog metabolita pomoću mitohondrijalne reduktaze. Neke hemikalije imaju svojstvenu sposobnost da sprovedu ovu redukciju. Ovo može negativno da utiče na rezultate testa, jer MTT može da se konvertuje u formazan u odsustvu metabolički vijabilnih ćelija. Zbog toga je pre izvođenja EpiSkin<®>testa za iritaciju bilo neophodno da se utvrdi da li su testirani objekti u stanju da redukuju MTT do formazana.
[0117] Direktna redukcija MTT testiranim objektom procenjivana je tako što su u MTT rastvor u fosfatnom puferu (2 mL, 0.3 mg/mL MTT) dodavane formulacije i kontrola (10 µL). Pozitivna kontrola je bio eugenol. Negativna kontrola je bila voda. Stvaranje ljubičasto obojenog formazana vizuelno je procenjivano, nakon inkubacije od 3 h ± 5 min u vlažnom inkubatoru na 37°C i sa nivoom CO2od 5%. Za svaku formulaciju, procenjivana su tri replikata uzoraka. Nijedna od testiranih formulacija nije redukovala MTT do formazana.
EpiSkin® test iritacije
[0118] Test je izvođen u skladu sa standardima izvođenja koje navodi OEEC: OECD (2010), In Vitro Skin Irritation: Reconstructed Human Epidermis Test Method, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No.439, OECD, Paris.
Postavka sistema za testiranje
[0119] EpiSkin® jedinice su dopremljene na transportnom agaru u sterilnim pločama od po 12 individualnih jedinica. Nakon isporuke je procenjeno stanje EpiSkin® tako što su provereni indikatori pH i temperature. EpiSkin® jedinice su prebačene u ploče sa 12 bunara u kojima je bio EpiSkin® medijum za održavanje (2 mL). Tkiva su zatim inkubirana tokom 2 do 24 h u vlažnom inkubatoru, na 37°C i sa nivoom CO2od 5%, pre nego što se prešlo na izlaganje testiranim formulacijama i kontrolnim supstancama. Negativna kontrola je bio Dulbekov fosfatni pufer (PBS), a pozitivna kontrola je bio vodeni rastvor natrijum dodecil sulfata (SDS, 5%, tež./zapr.).
[0120] Formulacije su primenjivane na kožu "bez razblaživanja". Alikvoti (10 µL) nerazblažene formulacije i kontrolne supstance bili su primenjeni na tri replikata EpiSkin® tkiva, koristeći pipetu sa izbacivanjem nastavaka. Formulacije i kontrole su pažljivo razmazivane preko cele površine izložene kože, koristeći vrh aplikatora.
[0121] EpiSkin® uzorci su bili izloženi formulacijama i kontrolnim supstancama tokom 15 min ± 30 s. Površina EpiSkin<®>uzoraka je zatim isprana sa PBS (oko 25 mL) i uzorci su vraćeni u bunare sa svežim medijumom za održavanje (2 mL). Tretirane EpiSkin<®>jedinice su zatim inkubirane tokom 42 h ± 1 h u vlažnom inkubatoru, na 37°C i sa nivoom CO2od 5%.
MTT test
[0122] Nakon perioda oporavka, EpiSkin® jedinice su tapkanjem osušene i prebačene u bunare koji su sadržali MTT rastvor u EpiSkin test medijumu (2 mL, 0.3 mg/mL). Tkiva su zatim bila inkubirana tokom 3 h ± 5 min u vlažnom inkubatoru na 37° C i sa nivoom CO2od 5%. Na kraju inkubacije, EpiSkin® jedinice su osušene otiranjem o apsorbujući papir i centralni deo membrane je bio sakupljan instrumentom za uzimanje biopsije. Gornji ćelijski sloj uzorka biopsije bio je razdvojen od kolagenog matriksa smeštenog ispod upotrebom pincete i oba dela su stavljana u obeležene epruvete za mikrocentrifugu. Formazan je bio ekstrahovan iz EpiSkin<®>uzoraka tako što je svaka biopsija bila inkubirana sa zakišeljenim izopropanolom (500 µL) tokom 68 h, u frižideru na 4°C, zaštićeno od svetlosti. Vijabilnost ćelija u svakom tkivu izračunavana je iz očitavanja apsorbancije optičke gustine, uzimajući u obzir negativne kontrole, kojima je bila dodeljena nominalna vrednost vijabilnosti od 100%.
Izračunavanje vijabilnosti ćelija iz očitavanja optičke gustine (OD) u MTT testu
[0123] Očitavanja optičke gustine (OD550mm) prebačena su u Microsoft Excel kako bi se omogućilo izvođenje dodatnih izračunavanja.
[0124] Standardne statističke tehnike korišćene su za izračunavanje ODsrednja vrednost slepe probe: srednja vrednost OD slepe probe ( bunari koji sadrže zakišeljeni izopropanol). Korigovana OD za svaki uzorak ili kontrolu izračunavana je oduzimanjem vrednosti ODsrednja vrednost slepe probeod svakog očitavanja:
ODkorigovana =ODsirova- ODsrednja vrednost slepe probe
[0125] % vijabilnosti za svaki uzorak i pozitivnu kontrolu izračunavan je na sledeći način:
% vijabilnosti = (ODkorigovana/srednja ODnegativnih kontrola) x 100
[0126] Standardne statističke tehnike korišćene su za izračunavanje srednje vrednosti vijabilnosti (sa standardnom devijacijom) za svaku testiranu formulaciju, placebo (vehikulum) i pozitivnu kontrolu. Smatra se da su formulacije iritirajuće za kožu u skladu sa GHS kategorijom 2 ukoliko je vijabilnost tkiva nakon izlaganja i inkubacije koja sledi za tretmanom manja ili jednaka (S) 50%.
[0127] Tabela 8 prikazuje rezultate % vijabilnosti za formulacije 25-27 (formulacija 25 je referentna formulacija).
Tabela 8. Procentualna vijabilnost EpiSkin kultura
Dijagram 4
Dijagram 4 - Procenat vijabilnosti uzoraka određen EpiSkin<®>MTT testom (srednja vrednost SD, n=6)

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Kompozicija za transdermalnu primenu ibuprofena, gde kompozicija sadrži:
ibuprofen u količini od 5 težinskih % kompozicije;
sredstvo za geliranje, pri čemu je sredstvo za geliranje odabrano iz grupe koja se sastoji od karboksivinilnih polimera, metil celuloze, etil celuloze, hidroksiceluloze, hidroksietil celuloze i hidroksipropil celuloze;
niži alkil alkohol;
vodu;
neisparljivi rastvarač, pri čemu je neisparljivi rastvarač odabran od propilen glikola, heksilen glikola i benzil alkohola;
pri čemu kompozicija ima prividni pH od 4.0 do 7.0; i
pri čemu kompozicija dodatno sadrži pojačavač prodiranja kroz kožu odabran od izopropil miristata, izopropil palmitata i etil oleata.
2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je ibuprofen S(+)-ibuprofen.
3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time što sredstvo za geliranje sadrži hidroksipropil celulozu.
4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je sredstvo za geliranje prisutno u količini između 1 težinskog % i 5 težinskih % kompozicije.
5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što je niži alkil alkohol odabran iz grupe koja se sastoji od etanola, propanola, izopropil alkohola i njihovih smeša.
6. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što niži alkil alkohol sadrži izopropil alkohol.
7. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time što niži alkil alkohol sadrži etanol.
8. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što je niži alkil alkohol u količini između 25 težinskih % i 40 težinskih % kompozicije.
9. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time što je neisparljivi rastvarač u količini između 20 težinskih % i 60 težinskih % kompozicije.
10. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time što je pojačavač prodiranja kroz kožu u količini između 0.1 težinskog % i 5 težinskih % kompozicije.
11. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačena time što je pojačavač prodiranja kroz kožu izopropil miristat.
12. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, naznačena time što je prividni pH kompozicije 7.0.
13. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12 za upotrebu u smanjenju bola ili inflamacije, naznačena time što se kompozicija primenjuje na površinu kože subjekta kome je potrebno smanjenje bola ili inflamacije.
RS20191290A 2011-05-03 2012-05-03 Transdermalne kompozicije ibuprofena i postupci za njihovu upotrebu RS59484B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161482058P 2011-05-03 2011-05-03
EP12779275.2A EP2704703B1 (en) 2011-05-03 2012-05-03 Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
PCT/US2012/036366 WO2012151427A1 (en) 2011-05-03 2012-05-03 Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59484B1 true RS59484B1 (sr) 2019-12-31

Family

ID=47108054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191290A RS59484B1 (sr) 2011-05-03 2012-05-03 Transdermalne kompozicije ibuprofena i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (26)

Country Link
US (7) US9205041B2 (sr)
EP (2) EP2704703B1 (sr)
JP (1) JP5989095B2 (sr)
KR (1) KR101926211B1 (sr)
CN (1) CN103717213B (sr)
AU (3) AU2012250664B2 (sr)
BR (1) BR112013028435A2 (sr)
CA (1) CA2835062C (sr)
CL (1) CL2013003163A1 (sr)
CO (1) CO6862148A2 (sr)
CY (1) CY1122273T1 (sr)
DK (1) DK2704703T3 (sr)
EA (1) EA026697B1 (sr)
ES (1) ES2749323T3 (sr)
HR (1) HRP20191806T1 (sr)
HU (1) HUE046750T2 (sr)
LT (1) LT2704703T (sr)
ME (1) ME03540B (sr)
MX (1) MX365427B (sr)
PE (2) PE20140936A1 (sr)
PL (1) PL2704703T3 (sr)
PT (1) PT2704703T (sr)
RS (1) RS59484B1 (sr)
SI (1) SI2704703T1 (sr)
SM (1) SMT201900595T1 (sr)
WO (1) WO2012151427A1 (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013028435A2 (pt) 2011-05-03 2017-01-24 Aponia Lab Inc composição para aplicação transdérmica
UA119324C2 (uk) * 2013-04-02 2019-06-10 Теміс Медікер Лімітед Композиції фармацевтично активних речовин, що містять моноетиловий ефір діетиленгліколю або інші алкільні похідні
JP6632810B2 (ja) * 2015-03-31 2020-01-22 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
US10383825B2 (en) 2015-08-13 2019-08-20 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Calcium alginate dosage formulations, and methods of making and using thereof
BR112018070140A2 (pt) 2016-03-31 2019-02-05 Smartech Topical, Inc. sistema de distribuição
GB201609968D0 (en) 2016-06-07 2016-07-20 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
ES2982782T3 (es) * 2016-10-12 2024-10-17 Teikoku Seiyaku Kk Parche adhesivo a base de agua
US20190298688A1 (en) * 2016-11-21 2019-10-03 Vivier Canada Inc. Putrescine slow-release topical formulations
GB201706969D0 (en) * 2017-05-02 2017-06-14 Medherant Ltd Formulation
JP7025129B2 (ja) * 2017-05-17 2022-02-24 小林製薬株式会社 筋痙攣治療剤
US12042487B2 (en) 2018-11-16 2024-07-23 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US12011437B1 (en) 2017-06-07 2024-06-18 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US20210161870A1 (en) 2017-06-07 2021-06-03 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US20200155524A1 (en) 2018-11-16 2020-05-21 Arcutis, Inc. Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors
US11534493B2 (en) * 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CA3082286A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Johnson & Johnson Consumer Inc. Topical emulsion composition containing nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR20190101140A (ko) * 2018-02-22 2019-08-30 동아제약 주식회사 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 함유하는 필름 형성 약제학적 조성물
WO2019236374A2 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Arcutis, Inc. Method and formulation for improving roflumilast skin penetration lag time
CN109432061B (zh) * 2018-11-09 2020-10-30 北京德默高科医药技术有限公司 含有布洛芬或其结构类似物的多层经皮给药系统
MX2022005168A (es) 2019-11-06 2022-06-08 Smartech Topical Inc Formulaciones topicas de inhibidores de la ciclooxigenasa y su uso.
CA3162675C (en) 2020-12-04 2023-09-26 Saori Kato Topical roflumilast formulation having antifungal properties
US11844753B2 (en) 2021-11-08 2023-12-19 Weiyong Li Transdermal drug delivery system for delivering a drug to a patient
AU2022429340A1 (en) 2021-12-28 2024-08-01 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast aerosol foams
KR20250057103A (ko) 2022-09-15 2025-04-28 아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크. 로플루밀라스트 및 많은 양의 약물을 용해시킬 수 있는 용매의 약학 조성물

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
JPS59222409A (ja) 1983-06-01 1984-12-14 Nippon Redarii Kk 消炎鎮痛ゲル軟膏剤
GB8401965D0 (en) 1984-01-25 1984-02-29 Beecham Group Plc Composition
DE3532562A1 (de) 1985-09-12 1987-03-12 Dolorgiet Gmbh & Co Kg Transdermal resorbierbare, wasserhaltige zubereitungen von arylpropionsaeurederivaten und verfahren zur herstellung derselben
EP0267321B1 (de) 1986-11-14 1990-02-28 MEDICEChem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
US4916161A (en) 1988-10-25 1990-04-10 Bristol-Myers Squibb Taste-masking pharmaceutical agents
US5093133A (en) 1990-01-24 1992-03-03 Mcneil-Ppc, Inc. Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel
IT1265001B1 (it) * 1993-12-16 1996-10-17 Zambon Spa Composizione farmaceutica per uso topico contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico
GB9404248D0 (en) 1994-03-05 1994-04-20 Boots Co Plc Pharmaceutical formulations
US5807568A (en) * 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
US5654337A (en) 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
DE29714719U1 (de) 1997-08-19 1998-10-01 Starke, Olaf, 53940 Hellenthal Compaktdisc in Scheck oder Visitenkartenformat
US5976566A (en) 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
US6083996A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for NSAI drug delivery
JPH11199521A (ja) * 1997-12-26 1999-07-27 Lion Corp 皮膚外用剤
JP2000143540A (ja) * 1998-11-06 2000-05-23 Bristol Myers Squibb Co 非ステロイド系消炎鎮痛薬含有外用剤
US6962691B1 (en) * 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
FR2808685B1 (fr) * 2000-05-12 2004-10-08 Sanofi Synthelabo Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires
NO20014746D0 (no) * 2001-09-28 2001-09-28 Clas M Kjoelberg Smertelindrende middel
RU2004113433A (ru) * 2001-10-04 2005-03-20 Макрокем Корпорейшн (Us) Эмульгаторы на основе солей ибупрофена и препаративные формы в виде крема, содержащие указанные вещества
US7816366B2 (en) * 2002-02-12 2010-10-19 Asymmetric Therapeutics, Llc Compositions and methods for treating and preventing dermatoses
WO2005051347A2 (en) 2003-10-30 2005-06-09 Dianne Elizabeth Marshall A simple process and formulation for making taste-­ masked ibuprofen liquid preparations and similar good­-tasting preparation of other pharmaceutically active or bitter, poor tasting compounds for the production of liquid preparations
US20060078580A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Mediquest Therapeutics, Inc. Organo-gel formulations for therapeutic applications
WO2006096360A1 (en) 2005-03-03 2006-09-14 Isw Group, Inc. Topical gels compositions
US20080317684A1 (en) 2006-09-06 2008-12-25 Isw Group, Inc. Topical Compositions
US20100074857A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-25 Pamela Lipkin Compositions and methods to treat epithelial-related conditions
EP2222274B1 (en) 2007-11-29 2012-01-25 AllTranz Inc. Methods and compositons for enhancing the viability of microneedle pores
HUP0700828A2 (en) * 2007-12-20 2010-01-28 Richter Gedeon Nyrt Transdermal pharmaceutical compositions containing tolperisone alone and in combination
US20100055161A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Dong June Ahn Hydrogel face mask for delivering skin care agents
US8604081B2 (en) * 2009-06-24 2013-12-10 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing ibuprofen
BR112012012789A2 (pt) * 2009-11-27 2016-08-16 Nuvo Res Inc formulações de ibuprofeno tópicas
GB0921686D0 (en) * 2009-12-11 2010-01-27 Reckitt Benckiser Healthcare I Topical formulation
WO2011112875A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Nuvo Research Inc. Foamable formulation
BR112013028435A2 (pt) 2011-05-03 2017-01-24 Aponia Lab Inc composição para aplicação transdérmica

Also Published As

Publication number Publication date
EA201391623A1 (ru) 2014-06-30
ES2749323T3 (es) 2020-03-19
AU2019203188A1 (en) 2019-05-30
US20220387301A1 (en) 2022-12-08
CA2835062A1 (en) 2012-11-08
US20130005816A1 (en) 2013-01-03
US20180125779A1 (en) 2018-05-10
HRP20191806T1 (hr) 2020-01-10
US20160331678A1 (en) 2016-11-17
US9205041B2 (en) 2015-12-08
US10821071B2 (en) 2020-11-03
AU2012250664A1 (en) 2013-12-19
KR101926211B1 (ko) 2019-02-26
ME03540B (me) 2020-07-20
CY1122273T1 (el) 2020-11-25
SMT201900595T1 (it) 2019-11-13
US20240108569A1 (en) 2024-04-04
AU2012250664B2 (en) 2017-04-20
EP3560485A1 (en) 2019-10-30
CL2013003163A1 (es) 2014-07-04
EP2704703A1 (en) 2014-03-12
CN103717213B (zh) 2016-11-09
CO6862148A2 (es) 2014-02-10
US11419814B2 (en) 2022-08-23
WO2012151427A1 (en) 2012-11-08
BR112013028435A2 (pt) 2017-01-24
EP2704703A4 (en) 2014-12-03
PE20140936A1 (es) 2014-08-06
DK2704703T3 (da) 2019-10-14
KR20140041504A (ko) 2014-04-04
US20230248640A1 (en) 2023-08-10
PT2704703T (pt) 2019-10-25
SI2704703T1 (sl) 2019-12-31
US9849080B2 (en) 2017-12-26
JP2014513132A (ja) 2014-05-29
CA2835062C (en) 2019-08-13
NZ618259A (en) 2016-02-26
EA026697B1 (ru) 2017-05-31
AU2017204878A1 (en) 2017-08-03
CN103717213A (zh) 2014-04-09
US20210045999A1 (en) 2021-02-18
NZ703779A (en) 2016-10-28
PE20180399A1 (es) 2018-02-28
MX365427B (es) 2019-06-03
LT2704703T (lt) 2019-12-10
MX2013012832A (es) 2015-01-22
HUE046750T2 (hu) 2020-03-30
PL2704703T3 (pl) 2020-03-31
JP5989095B2 (ja) 2016-09-07
EP2704703B1 (en) 2019-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240108569A1 (en) Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
CN104428003B (zh) 双氯芬酸制剂
CN104606126A (zh) 双氯芬酸凝胶
CN110946846B (zh) 一种不含透皮促渗剂的洛索洛芬钠凝胶膏基质及其制备方法
CN114615974A (zh) 环加氧酶抑制剂的局部制剂及其用途
CN106692033A (zh) 一种空白凝胶剂
Al-Jarsha et al. A review on film forming drug delivery systems
NZ703779B2 (en) Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
HK1190327A (en) Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
HK1190327B (en) Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
NZ723994A (en) Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
NZ618259B2 (en) Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof
NZ723994B2 (en) Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof