[go: up one dir, main page]

RS57244B1 - Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona - Google Patents

Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona

Info

Publication number
RS57244B1
RS57244B1 RS20180596A RSP20180596A RS57244B1 RS 57244 B1 RS57244 B1 RS 57244B1 RS 20180596 A RS20180596 A RS 20180596A RS P20180596 A RSP20180596 A RS P20180596A RS 57244 B1 RS57244 B1 RS 57244B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituent group
optionally substituted
lower alkyl
group
carbocyclic
Prior art date
Application number
RS20180596A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshiyuki Akiyama
Kenji Takaya
Makoto Kawai
Yoshiyuki Taoda
Minako Mikamiyama
Kenji Morimoto
Chika Kageyama
Kenji Tomita
Hidenori Mikamiyama
Naoyuki Suzuki
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43356386&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57244(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of RS57244B1 publication Critical patent/RS57244B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Coloring (AREA)

Description

Opis
[TEHNIČKO POLJE]
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane policikličke derivate karbamoilpiridona, koji imaju inhibitornu aktivnost endonukleaze zavisnu od kapa, i farmaceutski sastavi koji ih uključuju.
[STANJE TEHNIKE]
[0002] Grip je akutna respiratorna zarazna bolest koja se javlja infekcijom virusom gripa. U Japanu, svake zime ima nekoliko miliona bolesnika sa simptomima poput gripa, a grip je praćen visokim morbiditetom i mortalitetom. Grip je važna bolest kod visokorizičnih populacija, kao što su bebe i starije osobe, stopa komplikacija sa upalom pluća je velika kod starijih, a smrt od gripa je često slučaj kod starijih osoba.
[0003] Kao lekovi protiv gripa poznati su Simmetrel (trgovačko naziv: Amantadine) i Flumadine (trgovački naziv: Rimantadine) koji inhibiraju proces dunuklecije virusa i Oseltamivir (trgovački naziv: Tamiflu) i Zanamivir (trgovački naziv Relenza) koji su inhibitori neuraminidaze i suzbijaju otpuštanje virusa i otpuštanje iz ćelije. Međutim, zbog straha od problema pojavljivanja otpornih vrsta i neželjenih efekata i epidemije širom sveta novih virusa gripa koji imaju visoku patogenost i mortalitet, poželjno je razviti lek protiv gripa koji ima novi mehanizam.
[0004] Budući da je endonukleaza zavisna od kapa, koja je enzim koji je izveden od virusa gripa, neophodna za proliferaciju virusa i ima enzimsku aktivnost specifičnu za virus, koja nije posredovana od strane domaćina, veruje se da je endonukleaza pogodna za metu leka protiv gripa. Endonukleaza zavisna od kapa ima domaćin mRNK prekursor kao supstrat i ima endonukleaznu aktivnost za proizvodnju fragmenta od 9 do 13 baza, uključujući strukturu kapa (ne uključujući broj baza strukture kapa). Ovaj fragment funkcioniše kao prajmer virusne RNK polimeraze i koristi se u sintetisanju mRNK koja kodira virusni protein. To jest, veruje se da supstanca koja inhibira endonukleazu zavisnu od kapa inhibira sintezu virusa proteina inhibiranjem sinteze virusa mRNK i, kao rezultat toga, inhibira proliferaciju virusa.
[0005] Kao supstance koja inhibiraju endonukleazu zavisnu od kapa, poznati su flutimid (Patentni dokument 1 i Ne-patentni dokumenti 1 i 2) i 4-supstituisana 2,4-dioksobutanoinska kiselina (Ne-patentni dokumenti 3 do 5), ali imaju još uvek nisu doveli do kliničke upotrebe lekova protiv gripa. Pored toga, Patentni dokumenti 2 do 9 i Ne-patentni dokument 6 opisuje jedinjenja koja imaju sličnu strukturu kao ona iz ovog pronalaska, međutim, dokumenti ne opisuju endonukleazu zavisnu od kapa.
[0006] Patentni dokument 2 opisuje jedinjenje koje navodno ima antivirusnu aktivnost, posebno inhibitornu aktivnost na HIV integrazi. Takođe je opisan farmaceutski, posebno anti-HIV agens, koji sadrži određeno jedinjenje.
[0007] Patentni dokument 3 opisuje jedinjenje koje navodno ima antivirusnu aktivnost, posebno aktivnost inhibiranja HIV integraze, i farmaceutski, naročito anti-HIV lek, koji sadrži isto.
[0008] Patentni dokument 4 opisuje bi-ili triciklična jedinjenja određene formule. Ove jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli se koriste u kombinacijama ili farmaceutskim sastavima i navodno su korisne u postupcima sprečavanja ili lečenja infekcije virusa humane imunodefijencije (HIV) ili u postupcima za sprečavanje, odlaganje ili lečenje sindroma stečene imunodefijencije (AIDS). Patentni dokument 6 opisuje jedinjenja piridopirazina i pirimidopirazin-diona koji su navodno inhibitori HIV integraze i inhibitori replikacije HIV-a. Ova jedinjenja su navodno korisna u prevenciji i lečenju infekcije HIV-om i prevenciji, odlaganju početka i lečenju AIDS-a. Jedinjenja su upotrebljena protiv HIV infekcije i AIDS-a kao jedinjenja za sebe ili u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Jedinjenja i njihove soli se navodno mogu koristiti kao sastojci u farmaceutskim sastavima, opciono u kombinaciji sa drugim antivirusima, imunomodulatorima, antibioticima ili vakcinama.
[0009] Patentni dokument 7 opisuje jedinjenje sa azotnim kondenzovanim prstenom ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i anti-HIV agens koji sadrži bilo koje od jedinjenja. Ova jedinjenja su navodno efikasna u inhibiciji aktivnosti HIV integraze i navodno su korisna kao agens protiv HIV-a i kao lekoviti ili preventivni agens za AIDS. Efikasniji anti-HIV agens može se navodno dobiti putem njihove upotrebe u kombinaciji sa drugim anti-HIV agensom, kao što je inhibitor proteaze ili inhibitor reverzne transkriptaze.
[0010] Ne-patentni dokument 3 opisuje sintezu mRNK virusa gripa koja je prajmovana sa ograničenim i metilovanim (kapa 1, m7GpppXm) RNK koje virus dobija endonukleolitičkim cepanjem iz transkripta RNK polimeraze II u ćelijama domaćina. Očuvana priroda endonukleolitičke obrade navodno daje cilj za razvoj antivirusnih agenasa za viruse gripa. Serija 4-supstituisanih jedinjenja 2,4-dioksobutanojske kiseline navodno su identifikovana kao selektivni inhibitori ove aktivnosti kod A i B virusa gripa. Ovi inhibitori su, navodno, pokazali 50% inhibitorne koncentracije u opsegu od 0,2 do 29,0 mikroM za transkripciju virusa gripa zavisnu od kapa i nisu imale efekta na aktivnost drugih virusnih i ćelijskih polimeraza kada su testirane pri 100 do 500 puta većim koncentracijama. Jedinjenja navodno nisu inhibirala inicijaciju ili produženje sinteze mRNK virusa gripa, ali su specifično inhibirala cepanje zatvorenih RNK od strane endonukleaze virusa gripa i nisu bile inhibitorne za aktivnosti drugih nukleaza. Pored toga, jedinjenja navodno posebno inhibiraju replikaciju A i B virusa gripa u ćelijskoj kulturi sa potencijalima uporedivim sa 50% inhibitornim koncentracijama dobijenim za transkripciju.
[0011] Ne-patentni dokument 5 opisuje kombinaciju studija o biohemiji i inhibiciji endonukleaze virusa gripa sa podacima o mehanizmu delovanja i mogućem mehanizmu aktivnog mesta kako bi predložio0 farmakofor. Farmakofor je korišćen za dizajniranje strukturne klase inhibitora, od kojih su neke navodno imale aktivnosti slične onim od poznatih inhibitora endonukleaze gripa i takođe su bile antivirusne u ćelijskoj kulturi.
[PRETHODNI DOKUMENTI]
[PATENTNI DOKUMENTI]
[0012]
[Patentni dokument 1] GB No.2280435 specifikacija
[Patentni dokument 2] Međunarodna objava No.2007/049675 pamflet
[Patentni dokument 3] Međunarodna objava No.2006/088173 pamflet
[Patentni dokument 4] Međunarodna objava No.2006/066414 pamflet
[Patentni dokument 5] Međunarodna objava No.2005/092099 pamflet
[Patentni dokument 6] Međunarodna objava No.2005/087766 pamflet
[Patentni dokument 7] Međunarodna objava No.2005/016927 pamflet
[Patentni dokument 8] Međunarodna objava No.2004/024078 pamflet
[Patentni dokument 9] Međunarodna objava No.2006/116764 pamflet
[NE-PATENTNI DOKUMENTI]
[0013]
[Ne-patentni dokument 1] Tetrahedron Lett 1995, 36(12),2005
[Ne-patentni dokument 2] Tetrahedron Lett 1995, 36(12),2009
[Ne-patentni dokument 3] Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Dec.1994, p.2827-2837 [Ne-patentni dokument 4] Antimicrobial Agents And Chemotherapy, May 1996, p.1304-1307 [Ne-patentni dokument 5] J. Med. Chem.2003,46,1153-1164
[Ne-patentni dokument 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)5595-5599
[SAŽETAK PRONALASKA]
[PROBLEMI KOJI TREBA DA SE REŠE PRONALASKOM]
[0014] Cilj predmetnog pronalaska je da pruži jedinjenja koja imaju antivirusne aktivnosti, naročito inhibiraju aktivnost rasta virusa gripa. Još poželjnije, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja i lek koji sadrže ta jedinjenja, koji inhibiraju rast virusa gripa tako što pokazuju inhibitorsku aktivnost endonukleaze zavisne od kapa.
[NAČINI ZA REŠAVANJA PROBLEMA]
[0015]
[Član 1'] Jedinjenje predstavljeno formulom (I), njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa:
(Hemijska formula 1)
(gde
R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A
-Z-N(R<X1>)(R<X2>),
-Z-N(R<X3>)-SO2-(R<X4>),
-Z-C(=O)-N(R<X5>)-SO2-(R<X6>),
-Z-N(R<X7>)-C(=O)-R<X8>,
-Z-C(=O)-N(R<X9>)(R<X10>),
-Z-S-R<X11>,
-Z-SO2-R<X12>,
-Z-S(=O)-R<X13>,
-Z-N(R<X14>)-C(=O)-O-R<X15>,
-Z-N(R<X16>)-C(=O)-N(R<X17>)(R<X18>),
-Z-C(=O)-N(R<X19>)-C(=O)-N(R<X20>)(R<X21>, ili
-Z-N(R<X22>)-C(=O)-C(=O)-R<X23>
(kad su R<X1>, R<X2>, R<X3>, R<X5>, R<X7>, R<X8>, R<X9>, R<X10>, R<X11>, R<X14>, R<X15>, R<X16>, R<X17>, R<X18>, R<X19>, R<X20>, R<X21>, R<X22>, i R<X23>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
R<X4>, R<X6>, R<X12>, i R<X13>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
R<X1>i R<X2>, R<X9>i R<X10>, R<X17>i R<X18>, i R<X20>i R<X21>svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen);
R<2>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
-Z-N(R<Y1>)-SO2-R<Y2>,
-Z-N(R<Y3>)-C(=O)-R<Y4>,
-Z-N(R<Y5>)-C(=O)-O-R<Y6>,
-Z-C(=O)-N(R<Y7>)(R<Y8>),
-Z-N(R<Y9>)(R<Y10>), ili
-Z-SO2-RY11
(kad su R<Y1>, R<Y3>, R<Y4>, R<Y5>, R<Y6>, R<Y7>, R<Y8>, R<Y9>, i R<Y10>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
R<Y2>i R<Y11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
R<Y7>i R<Y8>, i R<Y9>i R<Y10>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen);
R<3>je vodonik, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
-Z-N(R<Z1>)-SO2-R<Z2>,
-Z-N(R<Z3>)-C(=O)-R<Z4>,
-Z-N(R<Z5>)-C(=O)-O-R<Z6>,
-Z-C(=O)-N(R<Z7>)(R<Z8>),
-Z-N(R<Z9>)(R<Z10>),
-Z-SO2-R<Z11>, ili
-Z-N(R<Z12>)-O-C(=O)-R<Z13>
(kad su R<Z1>, R<Z3>, R<Z4>, R<Z5>, R<Z6>, R<Z7>, R<Z8>, R<Z9>, R<Z10>, R<Z12>, i R<Z13>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<Z2>i R<Z11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
R<Z7>i R<Z8>, i R<Z9>i R<Z10>svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen) i;
a) ili A<1>ili A<2>je CR<5>R<6>, a drugi je NR<7>, ili
b) A<1>je CR<8>R<9>, i A<2>je CR<10>R<11>,
R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkil oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
-Z-S-R<V1>,
-Z-S(=O)-R<V2>,
-Z-SO2-R<V3>,
-C(=O)-C(=O)-R<V4>,
-C(=O)-N(R<V5>)(R<V6>)
-Z-N(R<V7>)-C(=O)-O-R<V8>, ili
-Z-N(R<V9>)-C(=O)-R<V10>
(kad su R<V1>, R<V4>, R<V5>, R<V6>, R<V7>, R<V8>, R<V9>, i R<V10>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
R<V2>i R<V3>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
R<V5>i R<V6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen), i
R5 i R6 mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl;
1) kada A<1>je CR<5>R<6>i A<2>je NR<7>,
R<3>i R<7>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B ili mogu formirati kondenzovani prsten,
2) kada A<1>je NR<7>i A<2>je CR<5>R<6>,
R<3>i R<6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B ili mogu formirati kondenzovani prsten,
ili
3) kada A<1>je CR<8>R<9>, i A<2>je CR<10>R<11>,
R<8>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali vezu, i R<8>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl ili heterocikl, ili R<3>i R<11>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B ili mogu formirati kondenzovani prsten;
uz uslov da su naredni slučajevi c) i d) isključeni;
c) R<5>, R<6>, i R<7>su svi vodonik
d) R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>su svi vodonik;
Supstituent grupa A: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, niži alkiltio, hidroksi niži alkil, karbociklička grupa, heterociklička grupa, heterociklička grupa supstituisana sa okso, karbociklički niži alkiloksi, karbocikloksi niži alkil, karbociklički niži alkiloksi niži alkil, heterociklički niži alkiloksi, heterocikloksi niži alkil, heterociklički niži alkiloksi niži alkil, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, halogeno niži alkil karbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfinil, i niži alkilsulfonilamino;
Supstituent grupa B: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, karbociklički niži alkiloksi, heterociklički niži alkiloksi, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfonilamino, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A); i
gde niži alkil znači ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 6;
niži alkenil znači ravan ili razgranati alkenil sa brojem ugljenika od 2 do 6;
niži alkinil znači ravan ili razgranati alkinil sa brojem ugljenika od 2 do 8;
niži alkilen znači divalentni ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 6;
niži alkil deo bilo čega iz grupe koju čine „niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži
alkiloksikarbonil“, „karbociklički niži alkil“, „heterociklički niži alkil“, „karbocikloksi niži alkil“, „heterocikloksi niži alkil“, „halogeno niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi“, „heterociklički niži alkiloksi“, „halogeno niži alkiloksi“, „niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkiloksi niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „niži alkilamino“, „niži alkilkarbonilamino“, „niži alkilaminokarbonil“, „niži alkilsulfonil“, „niži alkilsulfonilamino“, „niži alkiltio“, „hidroksi niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi niži alkil“, „heterociklički niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkilkarboniloksi“, „halogeno niži alkilkarbonilamino“, i „niži alkilsulfinil“ je isto kao „niži alkil"; i
niži alkenil deo „nižeg alkeniloksija“ je isto kao „niži alkenil".
[Član 2'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema članu 1', gde
R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
-Z-N(R<X1>)(R<X2>),
-Z-N(R<X3>)-SO2-(R<X4>),
-Z-C(=O)-N(R<X5>)-SO2-(R<X6>),
-Z-N(R<Z7>)-C(=O)-R<X8>,
-Z-S-R<X11>,
-Z-SO2-R<X12>,
-Z-S((=O)-R<X13>,
-Z-N(R<X14>)-C(=O)-O-R<X15>,
-Z-N(R<X16>)-C(=O)-N(R<X17>)(R<X18>), ili
-Z-N(R<X22>)-C(=O)-C(=O)-R<X23>
(Supstituent grupa A, R<X1>, R<X2>, R<X3>, R<X4>, R<X5>, R<X6>, R<X7>, R<X8>, R<X11>, R<X12>, R<X13>, R<X14>, R<X15>, R<X16>, R<X17>, R<X18>, R<X22>, R<X23>, i Z imaju isto značenje kao u članu 1').
[Član 3'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema članu 1', gde
R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A,
-Z-N(R<X1>)(R<X2>),
-Z-N(R<X7>)-C(=O)-R<X8>, ili
-Z-N(R<X14>)-C(=O)-O- R<X15>
(Supstituent grupa A, R<X1>, R<X2>, R<X7>, R<X8>, R<X14>, R<X15>, i Z imaju isto značenje kao u članu 1').
[Član 4'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema članu 1', gde
R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, ili
-Z-N(R<X1>)(R<X2>)
(Supstituent grupa A, R<X1>, R<X2>, i Z imaju isto značenje kao u članu 1').
[Član 5'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema članu 1', gde je R1 vodonik ili karboksi.
[Član 6'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom od članova 1' do 5', gde
R<2>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, ili
-Z-N(R<Y9>)(R<Y10>)
(Supstituent grupa A, R<Y9>, R<Y10>, i Z imaju isto značenje kao u članu 1').
[Član 7'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom od članova 1' do 5', gde
R<2>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A
(Supstituent grupa A ima isto značenje kao u članu 1').
[Član 8'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom od članova 1' do 7', gde
R<3>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A,
-Z-N(R<Z1>)-SO2-R<Z2>,
-Z-N(R<Z3>)-C(=O)-R<Z4>,
-Z-N(R<Z5>)-C(=O)-O-R<Z6>,
-Z-C(=O)-N(R<Z7>)(R<Z8>), ili
-Z-N(R<Z9>)(R<Z10>)
(Supstituent grupa A, R<Z1>, R<Z2>, R<Z3>, R<Z4>, R<Z5>, R<Z6>, R<Z7>, R<Z8>, R<Z9>, R<Z10>, i Z imaju isto značenje kao u članu 1').
[Član 9'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom od članova 1' do 8', gde
A1 je CR8R9, A2 je CR10R11,
R9, R10, i R11 su vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i
R8 je niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-S-R<V1>,
-Z-S(=O)-R<V2>, ili
-Z-SO2- RV3
(Supstituent grupa A, R<V1>, R<V2>, R<V3>, i Z imaju isto značenje kao u članu 1').
[Član 10'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom od članova 1' do 8', gde
A1 je CR8R9, A2 je CR10R11,
R8, R9, i R11 su vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i
R10 je niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-S-R<V1>,
-Z-S(=O)-R<V2>, ili
-Z-SO2- RV3
(Supstituent grupa A, R<V1>, R<V2>, R<V3>, i Z imaju isto značenje kao u članu 1').
[Član 11'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom od članova 1' do 8', gde
A<1>je CR<8>R<9>, A<2>je CR<10>R<11>,
R9 i R11 su vodonik,
i) ili R<8>ili R<10>je grupa prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 2)
(gde je svaki R<E6>ista ili različita grupa izabrana od supstituent grupe A,
m je ceo broj 0 ili više, i supstituent grupa A ima isto značenje kao u članu 1')
i;
ii) drugi od R<8>ili R<10>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A.
[Član 12'] Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema članu 11', gde
A<1>je CR<8>R<9>, A<2>je CR<10>R<11>,
R<9>i R<11>su vodonik,
1
i) ili R<8>ili R<10>je grupa prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 3)
(gde je svaki R<E6>ista ili različita grupa izabrana od supstituent grupe A,
m je ceo broj 0 ili više, supstituent grupa A ima isto značenje kao u članu 1')
i;
ii) drugi od R<8>ili R<10>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A.
[Član 13'] Jedinjenje predstavljeno formulom (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat:
(Hemijska formula 4)
(gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>, ili
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>
(kad su R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A12>, R<A13>, R<A20>, i R<A21>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<A4>i R<A10>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
R<A1>i R<A2>, R<A15>i R<A16>, i R<A18>i R<A19>svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen);
R<2a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<B1>)-SO2-R<B2>,
-Z-N(R<B3>)-C(=O)-R<B4>,
-Z-N(R<B5>)-C(=O)-O-R<B6>,
-Z-C(=O)-N(R<B7>)(R<B8>).
-Z-N(R<B9>)(R<B10>), ili
-Z-SO2-RB11
(kad su R<B1>, R<B3>, R<B4>, R<B5>, R<B6>, R<B7>, R<B8>, R<B9>, i R<B10>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
R<B2>i R<B11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
R<B7>i R<B8>, i R<B9>i R<B10>svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen);
R<3a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>,
-Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>,
-Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>,
-Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>),
-Z-N(R<C9>)(RC<10>),
-Z-SO2-R<C1>1, ili
-Z-N(RC<12>)-O-C(=O)-R<C13>
(kad su R<C1>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, R<C12>i, R<C13>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
R<C2>, i R<C11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
R<C7>i R<C8>, i R<C9>i R<C10>svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen) i;
a) ili B<1>ili B<2>je CR<5a>R<6a>, a drugi je NR<7a>,
ili
b) B<1>je CR<8a>R<9a>i B<2>je CR<10a>R<11a>,
R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>i R<11a>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkil oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Y-S-R<D1>,
-Z-S(=O)-R<D2>,
-Z-SO2-R<D3>,
1
-C(=O)-C((=O)-R<D4>,
-C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>),
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>),
-Z-CH2-R<D10>,
-Z-N(R<D11>)-C(=O)-O-R<D12>, ili
-Z-N(R<D13>)-C(=O)-R<D14>
(kad su R<D1>, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D9>, R<D11>, R<D12>, R<D13>, i R<D14>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
R<D2>i R<D3>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
R<D7>, R<D8>, i R<D10>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C,
R<D5>i R<D6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl,
Y je ravan ili razgranati niži alkilen, i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen);
R<D5>i R<D6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl;
1) kada B<1>je CR<5a>R<6a>i B<2>je NR<7a>,
R<3a>i R<7a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D,
2) kada B<1>je NR<7a>i B<2>je CR<5a>R<6a>,
R<3a>i R<6a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, ili
3) kada B<1>je CR<8a>R<9a>i B<2>je CR<10a>R<11a>,
(I) R<8a>i R<10a>su uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D
(II) R<3a>i R<11a>su uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, ili
(III) R<9a>je vodonik, R<11a>je vodonik, i
i) ili R<8a>ili R<10a>je
-Z-C(R<E1>) (R<E2>) (R<E3>)
-Y-S-R<E4>,
-Z-CH2-R<E5>, ili
grupa prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 5)
(kad su R<E1>i R<E2>svaki nezavisno, karbocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
R<E3>je izabran od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, RE4 je izabran od supstituent grupe koju čine karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
RE5 je aromatični heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom C, Svaki RE6 ista ili različita grupa izabrana od supstituent grupe C,
m je ceo broj 0 ili više,
uz uslov da
Y je ravan ili razgranati niži alkilen, i
Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen); i
ii) drugi je
vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Y-S-R<F1>,
-C(=O)-C(=O)-R<F2>, ili
-C(=O)-N(R<F3>) (R<F4>)
(kad su RF1, RF2, RF3, i RF4 svaki nezavisno, vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa
1
supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i
Y je ravan ili razgranati niži alkilen);
uz uslov da su naredni c) i d) isključeni
c) R<5a>, R<6a>, i R<7a>su svi vodonik
d) R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>su svi vodonik;
Supstituent grupa C: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, niži alkiltio, hidroksi niži alkil, karbociklička grupa, heterociklička grupa, heterociklička grupa supstituisana sa okso, karbociklički niži alkiloksi, karbocikloksi niži alkil, karbociklički niži alkiloksi niži alkil, heterociklički niži alkiloksi, heterocikloksi niži alkil, heterociklički niži alkiloksi niži alkil, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, halogeno niži alkil karbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfinil, i niži alkilsulfonilamino;
Supstituent grupa D: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, karbociklički niži alkiloksi, heterociklički niži alkiloksi, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfonilamino, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C); i
gde niži alkil znači ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 6;
niži alkenil znači ravan ili razgranati alkenil sa brojem ugljenika od 2 do 6;
niži alkinil znači ravan ili razgranati alkinil sa brojem ugljenika od 2 do 8;
niži alkilen znači divalentni ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 6;
niži alkil deo bilo čega iz grupe koju čine „niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „karbociklički niži alkil“, „heterociklički niži alkil“, „karbocikloksi niži alkil“, „heterocikloksi niži alkil“, „halogeno niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi“, „heterociklički niži alkiloksi“, „halogeno niži alkiloksi“, „niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkiloksi niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „niži alkilamino“, „niži alkilkarbonilamino“, „niži alkilaminokarbonil“, „niži alkilsulfonil“, „niži alkilsulfonilamino“, „niži alkiltio“, „hidroksi niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi niži alkil“, „heterociklički niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkilkarboniloksi“, „halogeno niži alkilkarbonilamino“, i „niži alkilsulfinil“ je isto kao „niži alkil"; i
niži alkenil deo „nižeg alkeniloksija“ je isto kao „niži alkenil".
[Član 14'] Jedinjenje prema članu 13', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, ili
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>
1
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A7>, R<A8>, R<A12>, R<A13>, i Z su isti kao u članu 13').
[Član 15'] Jedinjenje prema članu 13', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, ili
-Z-N(R<A1>)(R<A2>)
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, i Z su isti kao u članu 13').
[Član 16'] Jedinjenje prema članu 13', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<1a>je vodonik, ili karboksi.
[Član 17'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 16', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<2a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili
-Z-N(R<B9>)(R<B10>)
(supstituent grupa C, R<B9>, R<B10>, i Z su isti kao u članu 13').
[Član 18'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 16', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<2a>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C
(supstituent grupa C je ista kao u članu 13').
[Član 19'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 18', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<3a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>,
-Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>,
-Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>,
-Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>), ili
-Z-N(R<C9>)(R<C10>)
(supstituent grupa C, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, i Z su isti kao u članu 13').
[Član 20'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 18', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R<3a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
(supstituent grupa C, je ista kao u članu 13').
[Član 21'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 20', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>, i
R<5a>, R<6a>i R<7a>svaki nezavisno vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkil
1
oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Y-S-R<D1>,
-Z-S(=O)-R<D2>,
-Z-SO2-R<D3>,
-C(=O)-C(=O)-R<D4>,
-C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>),
-Z-C(R<D7>)(R<D8>) (R<D9>)
-Z-N(R<D11>)-C(=O)-O-R<D12>, ili
-Z-N(R<D13>)-C(=O)-R<D14>
(supstituent grupa C, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D7>, R<D8>, R<D9>, R<D11>, R<D12>, R<D13>, R<D14>, Y, i Z su isti kao u članu 13).
[Član 22'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 20', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>,
R<5a>je vodonik,
R<6a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i
R<7a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili
-Z-C(R<D7>)(R<Da>)(R<D9>)
(Supstituent grupa C, R<D7>, R<D8>, R<D9>, i Z su isti kao u članu 13').
[Član 23'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 20', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>,
R<5a>je vodonik,
R<6a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i
R<7a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>)
(Supstituent grupa C, R<D7>, R<D8>, R<D9>, i Z su isti kao u članu 13').
[Član 24'] Jedinjenje prema članovima 22' ili 23', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<7a>je grupa prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 6)
1
(gde su R<E6>i m su isti kao u članu 13').
[Član 25'] Jedinjenje prema članovima 13' ili 20', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>,
R<9a>je vodonik, i R<11a>je vodonik, i
i) ili R<8a>ili R<10a>je grupa prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 7)
(gde su R<E6>, i m su isti kao u članu 13'); i
ii) drugi od R<8a>ili R<10a>je
vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, (Supstituent grupa C je isto kao those of item 13').
[Član 26'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 18', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>,
R<6a>je vodonik,
R<3a>i R<7a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, i
R<5a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent
1
grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Y-S-R<D1>, -C(=O)-C(=O)-R<D2>, ili
-C(=O)-N(R<D3>)(R<D4>)
(gde su R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, Y, supstituent grupa C i supstituent grupa D su isti kao u članu 13').
[Član 27'] Jedinjenje prema članu 26', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R5a je vodonik, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, ili heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (gde je Supstituent grupa C ista kao u članu 13').
[Član 28'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 18', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>,
R<9a>je vodonik, i R<10a>je vodonik,
R<3a>i R<11a>su uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, i
R8a je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Y-S-R<D1>,
-C(=O)-C(=O)-R<D2>, ili
-C(=O)-N(R<D3>)(R<D4>)
(gde su R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, Y, supstituent grupa C i supstituent grupa D su isti kao u članu 13').
[Član 29'] Jedinjenje prema članu 28', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde R8a je vodonik, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, ili heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (gde je supstituent grupa C ista kao u članu 13').
[Član 30'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 26' do 29', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat,
gde supstituent grupa D je karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C
(gde je supstituent grupa C ista kao u članu 13').
[Član 31'] Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 30', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[Član 32'] Jedinjenje prema bilo kom od članova 13' do 30', ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa.
[EFEKAT PRONALASKA]
[0016] Jedinjenja predmetnog pronalaska, koja ima inhibitornu aktivnost za endonukleazu zavisnu od kapa,
2
su efikasna kao terapeutski agensi i/ili preventivni agensi za zaraznih bolesti gripa.
[NAJBOLJI NAČIN ZA SPROVOĐENJE PRONALASKA]
[0017] Značenje svakog izraza korišćenog u predmetnom opisu je objašnjeno u nastavku. Svaki izraz se koristi na isti način kada se koristi sam, ili kada se koristi sa drugim izrazima.
[0018] „Opciono supstituisan sa supstituent grupom A“ znači da proizvoljni položaj može biti supstituisan sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata izabranih od supstituent grupe A.
[0019] „Opciono supstituisan sa supstituent grupom B“, „opciono supstituisan sa supstituent grupom C“, „opciono supstituisan sa supstituent grupom D“, i „opciono supstituisan sa supstituent grupom E“ su isto kako je prethodno opisano.
[0020] „Halogen“ uključuje fluor, hlor, brom i jod. Poželjno je fluor, hlor i brom.
[0021] „Niži alkil“ uključuje ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 15, poželjno brojem ugljenika od 1 do 10, poželjnije brojem ugljenika od 1 do 6, poželjnije brojem ugljenika od 1 do 4, i primeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil, n-heptil, izoheptil, n-oktil, izooktil, n-nonil i n-decil itd. Primeri poželjnih otelotvorenja „nižih alkila“ uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, i n-pentil.
Primeri poželjnijih otelotvorenja uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, i terc-butil.
[0022] „Niži alkenil“ uključuje ravan ili razgranati alkenil sa brojem ugljenika od 2 do 15, poželjno brojem ugljenika od 2 do 10, poželjnije brojem ugljenika od 2 do 6, poželjnije brojem ugljenika od 2 do 4, koji ima jednu ili više dvostrukih veza na proizvoljnom položaju. Specifično, niži alkenil uključuje vinil, allil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, prenil, butadienil, pentenil, izopentenil, pentadienil, heksenil, izoheksenil, heksadienil, heptenil, oktenil, nonenil, decenil, undecenil, dodecenil, tridecenil, tetradecenil, pentadecenil itd. Primeri poželjnih otelotvorenja „nižeg alkenila“ uključuju vinil, allil, propenil, izopropenil, i butenil.
[0023] „Niži alkinil“ uključuje ravan ili razgranati alkinil sa brojem ugljenika od 2 do 10, poželjno brojem ugljenika od 2 do 8, poželjnije brojem ugljenika od 3 do 6, koji ima jednu ili više trostrukih veza na proizvoljnom položaju. Specifično, niži alkinil uključuje etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, heptinil, oktinil, noninil, decinil itd. Oni mogu dalje da imaju dvostruku veza na proizvoljnom položaju. Primeri poželjnih otelotvorenja „nižeg alkinila“ uključuju etinil, propinil, butinil, i pentinil.
[0024] Niži alkil deo bilo čega iz grupe koju čine „niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „karbociklički niži alkil“, „heterociklički niži alkil“, „karbocikloksi niži alkil“, „heterocikloksi niži alkil“, „halogeno niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi“, „heterociklički niži alkiloksi“, „halogeno niži alkiloksi“, „niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkiloksi niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „niži alkilamino“, „niži alkilkarbonilamino“, „niži alkilaminokarbonil“, „niži alkilsulfonil“, „niži alkilsulfonilamino“, „niži alkiltio“, „hidroksi niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi niži alkil“, „heterociklički niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkilkarboniloksi“, „halogeno niži alkilkarbonilamino“, i „niži alkilsulfinil“ je isti kao „niži alkil“ kako je opisano iznad.
[0025] Niži alkenil deo „nižeg alkeniloksija“ je isto kao „niži alkenil“ kako je opisano iznad.
[0026] Halogen deo „halogeno nižeg alkila“, „halogeno nižeg alkiloksija“, i „halogeno nižeg alkilkarbonilamino“ je isto kao „halogen“. Ovde, proizvoljni položaj na alkil grupi „nižeg alkila“, „nižeg alkiloksija“, i „nižeg alkilkarbonilamino“ može biti supstituisana sa istim ili različitim ili mnoštvom atoma halogena, respektivno.
[0027] „Karbociklička grupa“ ili „karbocikl“ znači karbociklička grupa sa brojem ugljenika od 3 do 20, poželjno brojem ugljenika od 3 do 16, poželjnije brojem ugljenika od 4 do 12, i uključuje cikloalkil, cikloalkenil, aril i ne-aromatičku kondenzovanu karbocikličku grupu, itd.
[0028] Specifično, „cikloalkil“ je karbociklička grupa sa brojem ugljenika od 3 do 16, poželjno brojem ugljenika od 3 do 12, poželjnije brojem ugljenika od 4 do 8, i primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil i ciklodecil, itd.
[0029] Specifično, „cikloalkenil“ uključuje cikloalkenil koji ima jednu ili više dvostrukih veza na proizvoljnom položaju u cikloalkil prstenu, i primeri uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptinil, ciklooktinil i cikloheksadienil, itd.
[0030] Specifično, „aril“ uključuje fenil, naftil, antril i fenantril, itd. i, posebno, fenil je poželjan.
[0031] Specifično, „ne-aromatička kondenzovana karbociklička grupa“ uključuje grupu u kojoj su dve ili više cikličke grupe izabrane od „cikloalkila“, „cikloalkenila“ i „arila“ kondenzovane, i primeri uključuju indanil, indenil, tetrahidronaftil, fluorenil, adamantil, i grupu prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 36)
itd.
[0032] Primeri poželjnih otelotvorenja „karbocikličke grupe“ ili „karbocikla“ uključuju cikloalkil, aril i nearomatičku kondenzovanu karbocikličku grupu, specifično primeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, fenil, naftil, i grupu prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 36)
itd.
[0033] Karbociklički deo „karbocikličkog nižeg alkila“, „karbocikličkog nižeg alkiloksija“, „karbocikloksi nižeg alkila“, „karbociklkarbonila“, „karbocikloksiha“, „karbocikloksikarbonila“ i „karbocikličkog nižeg alkiloksi nižeg alkila“ je isto kao „karbociklička grupa“ ili „karbocikl“ kako je opisano iznad.
[0034] „Heterociklička grupa“ ili „heterocikl“ uključuje heterocikličku grupu kao što je heteroaril, nearomatički heterociklička grupa, biciklička kondenzovana heterociklička grupa, triciklička kondenzovana heterociklička grupa, itd., koja ima jedan ili više istih ili različitih hetero atoma proizvoljno izabranih od O, S i N u prstenu.
[0035] Specifično, „heteroaril“ uključuje 5- do 6-očlanu aromatičku cikličku grupu kao što je pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazolil, triazinil, tetrazolil, furil, tienil, izooksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, itd.
[0036] Specifično, „ne-aromatička heterociklička grupa“ uključuje 4-to 8-očlanu ne-aromatičku heterocikličku grupa kao što su dioksanil, tiranil, oksiranil, oksetanil, oksatiolanil, azetidinil, tianil, tiazolidinil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidil, piperazinil, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino, dihidropiridil, tetrahidropiridil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, dihidrotiazolil, tetrahidrotiazolil, tetrahidroisotiazolil, dihidrooksazinil, heksahidroazepinil, tetrahidrodiazepinil, tetrahidropiridazinil, heksahidropirimidinil, dioksolanil, itd.
[0037] Specifično, „biciklička kondenzovana heterociklička grupa“ uključuje cikličku grupu uključujući barem jednu 4- do 8-očlanu aromatičku ili ne-aromatičku heterocikličku grupa kao što su indolil, izoindolil, indazolil, indolizinil, indolinil, izoindolinil, hinolil, izohinolil, sinolinil, ftalazinil, hinazolinil, naftiridinil, hinoksalinil, purinil, pteridinil, benzopiranil, benzimidazolil, benzotriazolil, benzisooksazolil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, benzisotiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, tienopiridil, tienopirolil, tienopirazolil, tienopirazinil, furopirolil, tienotienil, imidazopiridil, pirazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopirimidinil, pirazolotrianizil, piridazolopiridil, triazolopiridil, imidazotiazolil, pirazinopiridazinil, hinazolinil, hinolil, izohinolil, naftiridinil, dihidrotiazolopirimidinil, tetrahidrohinolil, tetrahidroisohinolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzoksazinil, dihidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzotienil, tetrahidrobenzofuril, benzodioksolil, benzodioksonil, hromanil, hromenil, oktahidrohromenil, dihidrobenzodioksinil, dihidrobenzooksezinil, dihidrobenzodioksepinil, dihidrotienodioksinil, itd.
[0038] Specifično, „triciklička kondenzovana heterociklička grupa“ uključuje cikličku grupu uključujući barem jednu 4- do 8-očlanu aromatičku ili ne-aromatičku heterocikličku grupa kao što su karbazolil, acridinil, ksantenil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, dibenzofuril, imidazohinolil, tetrahidrokarbazolil, i grupu prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 38)
itd.
[0039] Primeri poželjnih otelotvorenja „heterocikličke grupe“ uključuju 5- do 6-očlani heteroaril, nearomatičku heterocikličua grupa i tricikličku kondenzovanu heterocikličku grupu.
[0040] Heterociklički deo „heterocikličkog nižeg alkila“, „heterocikličkog nižeg alkiloksija“, „karbocikloksi nižeg alkila“, „heterociklkarbonila“, „heterocikloksija“, „heterocikloksikarbonila“, i „heterocikličkog nižeg alkiloksi nižeg alkila“ je isto kao „heterociklička grupa“ ili „heterocikl“ kako je opisano iznad.
[0041] „Heterociklička grupa supstituisana sa okso“ znači „heterociklička grupa“ kako je opisano iznad, supstituisana sa okso kako je prikazano u nastavku. Grupa prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 39)
je data primerom.
[0042] „Ravan ili razgranati niži alkilen“ je divalentan „niži alkil“ kako je opisano iznad, i uključuje, na primer, metilen, etilen, propilen, butilen, izobutilen, pentilen, heptilen, dimetilmetilen, etilmetilmetilen, 1,2-dimetiletilen, itd.
[0043] Primeri „nižeg alkiloksija“ uključuju metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, terc-butiloksi, izobutiloksi, sek-butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi, i terc-butiloksi.
[0044] Primeri „nižeg alkilkarbonila“ uključuju metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, terc-butilkarbonil, izobutilkarbonil, sek-butilkarbonil, pentilkarbonil, izopentilkarbonil, heksilkarbonil, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metilkarbonil, etilkarbonil, i propilkarbonil.
[0045] Primeri „nižeg alkiloksikarbonila“ uključuju metiloksikarbonil, etiloksikarbonil, propiloksikarbonil, izopropiloksikarbonil, terc-butiloksikarbonil, izobutiloksikarbonil, sek-butiloksikarbonil, pentiloksikarbonil, izopentiloksikarbonil, heksiloksikarbonil, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metiloksikarbonil, etiloksikarbonil, i propiloksikarbonil.
[0046] „Karbociklički niži alkil“ predstavlja niži alkil supstituisan sa jednom, dve ili više karbocikličke grupe, i primeri „karbocikličkog nižeg alkila“ uključuju benzil, fenetil, fenilpropinil, benzhidril, tritil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, naftilmetil, grupu prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 40)
itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju benzil, fenetil, i benzhidril.
2
[0047] „Heterociklički niži alkil“ predstavlja niži alkil supstituisan sa jednom, dve ili više heterocikličke grupe, i takođe uključuje heterociklički niži alkil u kom je alkil deo supstituisan sa karbocikličkom grupom. Primeri „heterocikličkog nižeg alkila“ uključuju piridilmetil, tetrahidropiranilmetil, furanilmetil, morfoliniletil, imidazolilmetil, indolilmetil, benzotiofenilmetil, oksazolilmetil, izooksazolilmetil, tiazolilmetil, izotiazolilmetil, pirazolilmetil, izopirazolilmetil, pirolidinilmetil, benzoksazolilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, grupu prikazana u nastavku:
(Hemijska formula 41)
itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju piridilmetil, tetrahidropiranilmetil, furanilmetil, i morfoliniletil.
[0048] Primeri „karbocikloksi nižeg alkila“ uključuju feniloksimetil, feniloksietil, ciklopropiloksimetil, ciklopropiloksietil, ciklobutiloksimetil, ciklobutiloksietil, cikloheksiloksimetil, cikloheksiloksietil, itd.
Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju feniloksimetil, i feniloksietil.
[0049] Primeri „heterocikloksi nižeg alkila“ uključuju piridiloksimetil, piridiloksietil, morfoliniloksimetil, morfoliniloksietil, benzoksazoliloksimetil, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju piridiloksimetil, morfoliniloksimetil, itd.
[0050] „Karbociklički niži alkiloksi“ predstavlja niži alkiloksi u kom je alkil deo je supstituisan sa jednom, dve ili više karbocikličke grupe, i primeri „karbocikličkog nižeg alkiloksija“ uključuju fenilmetiloksi, feniletiloksi, ciklopropilmetiloksi, ciklobutilmetiloksi, ciklopentilmetiloksi, cikloheksilmetiloksi, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju fenilmetiloksi, ciklopropilmetiloksi, itd.
[0051] „Heterociklički niži alkiloksi“ predstavlja niži alkiloksi u kom je alkil deo je supstituisan sa jednom, dve ili više heterocikličke grupe, i takođe uključuje heterociklički niži alkiloksi u kom je alkil deo je supstituisan sa karbocikličkom grupom. Primeri „heterocikličkog nižeg alkiloksija“ uključuju piridilmetiloksi, piridiletiloksi, imidazolilmetiloksi, imidazoliletiloksi, benzoksazolilmetiloksi, benzoksazoliletiloksi, itd.
[0052] Primeri „nižeg alkiloksija nižeg alkila“ uključuju metoksimetil, metoksietil, etoksimetil, etoksietil, metoksipropil, metoksibutil, etoksipropil, etoksibutil, izopropiloksimetil, terc-butiloksimetil, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metoksimetil, metoksietil, etoksimetil, i etoksietil.
[0053] Primeri „nižeg alkiloksija nižeg alkiloksija“ uključuju metoksimetoksi, metoksietoksi, etoksimetoksi, etoksietoksi, metoksipropiloksi, metoksibutiloksi, etoksipropiloksi, etoksibutiloksi, izopropiloksimetiloksi, terc-butiloksimetiloksi, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metoksimetoksi, metoksietoksi, etoksimetoksi, i etoksietoksi.
[0054] Primeri „nižeg alkilamino“ uključuju metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, izopropilamino, N,N-diizopropilamino, N-metil-N-etilamino, N-izopropil-N-etilamino, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metilamino, dimetilamino, etilamino, i dietilamino.
[0055] Primeri „nižeg alkilkarbonilamino“ uključuju metilkarbonilamino, etilkarbonilamino, propilkarbonilamino, izopropilkarbonilamino, terc-butilkarbonilamino, izobutilkarbonilamino, sekbutilkarbonilamino, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metilkarbonilamino, i etilkarbonilamino.
[0056] Primeri „nižeg alkilaminokarbonila“ uključuju metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, etilaminokarbonil, dietilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, N,N-diizopropilaminokarbonil, N-metil-N-etilaminokarbonil, N-izopropil-N-etilaminokarbonil, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, etilaminokarbonil, i dietilaminokarbonil.
[0057] Primeri „nižeg alkilsulfonila“ uključuju metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, izopropilsulfonil, terc-butilsulfonil, izobutilsulfonil, sek-butilsulfonil, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metilsulfonil, i etilsulfonil.
[0058] Primeri „nižeg alkilsulfonilamino“ uključuju metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, izopropilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, izobutilsulfonilamino, sekbutilsulfonilamino, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju metilsulfonilamino, i etilsulfonilamino.
[0059] Primeri „nižeg alkeniloksi“ uključuju etileniloksi, 1-propileniloksi, 2-propileniloksi, 1-butileniloksi, 2-butileniloksi, 3-butileniloksi, itd.
[0060] Primeri „halogeno nižeg alkila“ uključuju monofluorometil, monofluoroetil, monofluoropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, monohlorometil, trifluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 2,2,2-trihloroetil, 1,2-dibromoetil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju trifluorometil, trihlorometil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il.
[0061] Primeri „halogeno nižeg alkiloksija“ uključuju monofluorometoksi, monofluoroetoksi, trifluorometoksi, trihlorometoksi, trifluoroetoksi, trihloroetoksi, itd. Primeri poželjnih otelotvorenja uključuju trifluorometoksi, i trihlorometoksi.
[0062] Primeri „nižeg alkiltio“ uključuju metiltio, etiltio, propiltio, itd.
[0063] Primeri „hidroksi nižeg alkila“ uključuju hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil, itd.
[0064] Primeri „karbocikličkog nižeg alkiloksija nižeh alkila“ uključuju benziloksimetil, benziloksietil, benzhidriloksimetil, itd.
[0065] Primeri „heterocikličkog nižeg alkiloksija nižeg alkila“ uključuju piridilmetiloksimetil, piridilmetiloksietil, itd.
[0066] Primeri „nižeg alkilkarboniloksija“ uključuju metilkarboniloksi, etilkarboniloksi, itd.
[0067] Primeri „halogeno nižeg alkilkarbonilamino“ uključuju trifluorometilkarbonilamino, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilkarbonilamino, itd.
[0068] Primeri „nižeg alkilsulfinila“ uključuju metilsulfinil, etilsulfinil, itd.
[0069] Primeri „karbociklkarbonila“ uključuju fenilkarbonil, naftilkarbonil, ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, itd.
[0070] Primeri „karbocikloksija“ uključuju feniloksi, naftiloksi, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, itd.
[0071] Primeri „karbocikloksikarbonila“ uključuju feniloksikarbonil, naftiloksikarbonil, ciklopropiloksikarbonil, ciklobutiloksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, itd.
[0072] Primeri „heterociklkarbonila“ uključuju piridilkarbonil, benzoksazolilkarbonil, morfolinilkarbonil, tetrahidropiranilkarbonil, itd.
[0073] Primeri „heterocikloksija“ uključuju piridiloksi, benzoksazoliloksi, morfoliniloksi, tetrahidropiraniloksi, itd.
[0074] Primeri „heterocikloksikarbonila“ uključuju piridiloksikarbonil, benzoksazoliloksikarbonil, morfoliniloksikarbonil, tetrahidropiraniloksikarbonil, itd.
[0075] „R<X1>i R<X2>, R<X9>i R<X10>, R<X17>i R<X18>kao i R<X20>i R<X21>, svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl“,
„R<Y7>i R<Y8>, kao i R<Y9>i R<Y10>, svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl“, „R<Z7>i R<Z8>, kao i R<Z9>i R<Z10>, svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl“, i „R<V5>i R<V6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl“ iz člana 1'; i „R<A1>i R<A2>, R<A15>i R<A16>, kao i R<A19>i R<A20>, svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl“,
„R<B7>i R<B8>, kao i R<B9>i R<B10>, svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl“, „R<C7>i R<C8>, kao i R<C9>i R<C10>, svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl“, i „R<D5>i R<D6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl“ iz člana 13' znači da heterocikl ima N atom, i uključuju, na primer, grupu prikazanu u nastavku:
2
(Hemijska formula 42)
itd.
[0076] U predmetnom opisu, (R<E6>)m u formuli prikazanoj u nastavku:
(Hemijska formula 43)
[0077] znači da su proizvoljni atom ugljenika ili atom azota, koji hemijski mogu da imaju supstituenta na prstenu, supstituisani sa m od R<E6>s koji su isti ili različiti.
[0078] Na primer, u formuli u nastavku:
(Hemijska formula 44)
, kako je prikazano supstituentima u nastavku:
(Hemijska formula 45)
(gde su ma mb mc = m, i R<E6>kako je definisano iznad),
to znači da bilo koji atom vodonika na dva benzenska prstena i 7-očlanom prstenu koji sadrži atom sumpora može biti supstituisan sa R<E6>, i respektivni R<E6>može biti isti ili različiti.
[0079] I, ma je poželjno ceo broj 0 do 3, mb je poželjno ceo broj 0 do 3, i mc je poželjno ceo broj 0 ili 1. I, ma je poželjnije ceo broj 0 ili 1, mb je poželjnije ceo broj 0 ili 1, i mc je poželjnije 0.
[0080] Na primer, u formuli u nastavku:
(Hemijska formula 46)
2
, supstituenti prikazani u nastavku:
(Hemijska formula 47)
(gde su R<E6>, i m kako je definisano u članu 13')
itd. su uključeni.
[0081] „Kada A<1>je CR<5>R<6>, i A<2>je NR<7>, R<3>i R<7>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B“ u formuli (I) iz člana 1' predstavlja formulu (I') prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 48)
(gde su R<1>, R<2>, R<5>i R<6>kako je definisano u članu 1'), i ukazuju da „prsten“ može biti supstituisan sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata izabranih od supstituent grupe B na proizvoljnom položaju.
Heterocikl je poželjno 5- do 7-očlani prsten. Dodatno, „heterocikl može formirati kondenzovani prsten“ ukazuje da prsten u formuli (I') može biti dalje kondenzovan sa prstenom, i ukazuje da supstituent grupa B može biti vezana za bilo koji prsten u formuli (I') ili prsten koji je kondenzovan sa prstenom. Primeri formule (I') uključuju jedinjenja prikazana narednim formulama:
(Hemijska formula 49)
(gde su R<x>, i R<y>supstituenti izabrani od supstituent grupe B, i R<1>, R<2>, R<5>, i R<6>kako je definisano u članu 1') itd.
[0082] „Kada formiraju heterocikl“ u „kada A<1>je NR<7>, i A<2>je CR<5>R<6>, R<3>i R<6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B“ u formuli (I) iz člana 1' predstavlja formulu (I") prikazanu u nastavku:
2
(Hemijska formula 50)
(gde su R<1>, R<2>, R<5>, i R<6>kako je definisano u članu 1'), i ukazuju da deo prstena može biti supstituisan sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata izabranih od supstituent grupe B na proizvoljnom položaju. Heterocikl je poželjno 5- do 7-očlani prsten. Dodatno, „heterocikl može formirati kondenzovani prsten“ ukazuju da prsten u formuli (I") može biti dalje kondenzovanu sa prstenom, i ukazuju da jedna, dve ili više supstituent grupa B može biti vezana za bilo koji prsten u formuli (I") ili prsten koji je kondenzovan sa prstenom. Primeri formule (I") uključuju jedinjenja prikazana u narednoj formuli:
(Hemijska formula 51)
(gde su R<x>R<y>supstituent izabran od supstituent grupe B, i R<1>, R<2>, R<5>i R<7>kako je definisano u članu 1') itd.
[0083] „Kada formiraju vezu“ u „kada A<1>je CR<8>R<9>, i A<2>je CR<10>R<11>, R<8>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali vezu“ u formuli (I) iz člana 1' predstavlja formulu (I''') prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 52)
(gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<9>i R<11>kako je definisano u članu 1').
[0084] Dodatno, „kada formiraju veza“ u „R<8>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B“ predstavlja formulu (I'''') prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 53)
(gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<9>i R<11>kako je definisano u članu 1'), i ukazuju da deo prstena može biti supstituisan sa jednim, dva ili više istih ili različitih supstituenata izabranih od supstituent grupe B na proizvoljnom položaju. Karbocikl ili heterocikl je poželjno 5- do 7-očlani prsten. Primeri formule (I'''') uključuju jedinjenje prikazano u narednoj formuli:
2
(Hemijska formula 54)
(gde su R<x>i R<y>supstituent izabrani od supstituent grupe B, i R<1>, R<2>, R<3>, R<9>i R<11>kako je definisano u članu 1') itd.
[0085] Dalje, „R<3>i R<11>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B, i heterocikl može formirati kondenzovani prsten“ predstavlja formulu (I''''') prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 55)
(gde su R<1>, R<2>, R<8>, R<9>i R<10>kako je definisano u članu 1'), i ukazuju da deo prstena može dalje formirati kondenzovan prsten, i isti ili različiti supstituenti izabranih od supstituent grupe B mogu biti vezani za bilo koji prsten u formuli (I''''') ili prsten koji je kondenzovanu sa prstenom na proizvoljnom položaju. Heterocikl je poželjno 5- do 7-očlani prsten. Primeri formule (I''''') uključuju jedinjenja prikazana narednom formulom:
(Hemijska formula 56)
(gde su R<x>i R<y>supstituent izabran od supstituent grupe B, i R<1>, R<2>, R<8>, R<9>i R<10>kako je definisano u članu 1') itd.
[0086] „Kada formiraju heterocikl“ u „kada B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>, R<3a>i R<7a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D“ u formuli (II) iz člana 13' predstavlja formulu (II') prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 57)
2
(gde su R<1a>, R<2a>, R<5a>i R<6a>kako je definisano u članu 13').
[0087] „Kada formiraju heterocikl“ u „kada B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>, R<3a>i R<6a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D“ predstavlja formulu (II'') prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 58)
(gde su R<1a>, R<2a>, R<5a>i R<7a>kako je definisano u članu 13'). Heterocikl je poželjno 5- do 7-očlani prsten.
[0088] „Kada formiraju heterocikl“ u „kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<8a>i R<10a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D“ predstavlja formulu (II''') prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 59)
(gde su R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<9a>i R<11a>kako je definisano u članu 13'). Karbocikl ili heterocikl je poželjno 5- do 7-očlani prsten.
[0089] „Kada formiraju heterocikl“ u „kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<3a>i R<11a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D“ predstavlja formulu (II'''') prikazanu u nastavku:
(Hemijska formula 60)
(gde su R<1a>, R<2a>, R<8a>, R<9a>i R<10a>kako je definisano u članu 13'). Heterocikl je poželjno 5- do 7-očlani prsten.
[0090] „Solvat“ uključuje, na primer, solvat sa organskim rastvaračem, hidrat, itd. kada je hidrat formiran, jedinjenje može biti koordinisano sa proizvoljnim brojem molekula vode.
[0091] Jedinjenje predmetnog pronalaska uključuje farmaceutski prihvatljivu so. Primeri uključuju soli sa alkalnim metalima (litijum, natrijum ili kalijum, itd.), alkalinskim zemnim metalima (magnezijum ili kalcijum, itd.), amonijumom, organskom bazom i aminokiselinom, ili soli sa neorganskim kiselinama (ugljovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, bromovodonična kiselina, hosforna kiselina ili jodovodonična kiselina, itd.), i organskim kiselinama (sirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, mandelinska kiselina, glutarna kiselina, jabučna kiselina, benzojeva kiselina, ftalna kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, itd.). Ove soli mogu da se formiraju postupkom koji se obično izvodi.
[0092] Dodatno, jedinjenje predmetnog pronalaska nije ograničeno na određeni izomer, ali uključuje sve moguće izomere (keto-enol izomer, imin-enamin izomer, dijastereoizomer, optički izomer i rotacioni izomer, itd.) i racemska tela.
[0093] Formula (I) i formula (II) u predmetnom pronalasku nisu ograničene na određeni izomer, ali uključuju sve moguće izomere i racemska tela. Na primer, sadrže tautomerni i sterički izomer kako sledi.
(Hemijska formula 61)
[0094] Dalje u formuli (I) i formuli (II) predmetnog pronalaska, jedan ili više atom vodonika, atom ugljenika ili drugi atomi mogu biti supstituisani sa izotopom atoma vodonika, atoma ugljenika ili drugih atoma, respektivno.
[0095] Dodatno, jedinjenja formula (I) i (II) uključuju sva njihova radioaktivno obeležena tela. Takva „radioaktivno obeležavanje“ i „radioaktivno obeleženi oblici“ jedinjenja formula (I) i (II) su uključeni u predmetnom pronalasku, respektivno, i korisna su za ispitivanje i/ili kao dijagnostički alat u ispitivanju dinamičkog stanja metabolizovanog leka i testu vezivanja.
[0096] Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja formula (I) i (II) predmetnog pronalaska uključuju atom vodonika, atom ugljenika, atom azota, atom kiseonika, atom fosfora, atom sumpora, atom fluora i atom hlora, kao što je<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl.
[0097] Posebno poželjan primer izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja formula (I) i (II) predmetnog pronalaska je<2>H (tj. težak atom vodonika), i može biti pripremljen postupkom prikazanim u Primerima predmetnog opisa, ili postupkom dobro poznatim u struci. Dodatno, težak atom vodonika je izražen kao „D“ u Primerima predmetnog opisa. Jedinjenja formula (I) i (II) predmetnog pronalaska u kojima je atom vodonika konvertovan u težak atom vodonika su odlični u smislu bioraspoloživosti, bezbednosti metabolizma, efikasnosti leka, i toksičnosti u poređenju sa nekonvertovanim oblicima, i u nekim slučajevima, mogu biti korisni kao lekovi.
[0098] „Korak B i korak C se neprekidno izvode“ se odnosi na izvođenje koraka C nakon reakcije koraka B bez operacije izolacije i pročišćavanja kolonskom hromatografijom proizvoda generisanog u koraku B. Reakcioni kontejner za korak B i reakcioni kontejner za korak C mogu biti isti ili različiti`.
1
[0099] Primeri „nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, sek-butil, pentan-2-il, hidroksimetil, hidroksietil, karboksimetil, karboksietil, karboksipropil, etoksikarbonilpropil, cijanometil, cijanoetil, fluorometil, fluoroetil, fluoropropil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, etiloksikarboniletil, metoksimetil, dimetoksimetil, metoksietil, metoksipropil, etoksietil, 1-metil-1-metoksimetil, propiloksimetil, aminopropil, dimetilaminometil, aminometil, aminoetil, dimetilaminoetil, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilaminopropil, ciklopropilmetiloksimetil, metilsulfonilaminometil, metilaminokarboniletil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, 1,1-difluoroetil, 1,1,1-trifluoroetil, 1,1,1-trifluoropropil, trifluorometiloksietil, trifluorometilkarbonilaminometil, metilsulfoniletil, metilkarboniloksietil, i grupe prikazane u nastavku:
(Hemijska formula 63)
itd.
[0100] Primeri „nižeg alkenila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „nižeg alkenila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju etilenil, 3-metilbuten-2-il, karboksietilenil, hidroksietilenil, difluoroetilenil, 1-propen-2-il, itd.
[0101] Primeri „nižeg alkinila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „nižeg alkinila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju 1-propinil, 1-butinil, 3,3,3-trifluorometilpropinil, 3-hidroksi-propinil, itd.
[0102] Primeri „nižeg alkiloksija opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „nižeg alkiloksija opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju metiloksi, etiloksi, trifluorometiloksi, trihlorometiloksi, hidroksimetiloksi, hidroksietiloksi, karboksimetiloksi, karboksietiloksi, itd.
[0103] Primeri „nižeg alkeniloksija opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „nižeg alkeniloksija opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju 3-fluoro-1-propeniloksi, etilenil, karboksietilenil, hidroksietileniloksi, difluoroetileniloksi, itd.
[0104] Primeri „nižeg alkilkarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „nižeg alkilkarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju metilkarbonil, etilkarbonil, propilkarbonil, izopropilkarbonil, hidroksimetilkarbonil, hidroksietilkarbonil, trifluorometilkarbonil, 2,2,2-trifluorometilkarbonil, karboksimetilkarbonil, itd.
[0105] Primeri „nižeg alkiloksikarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „nižeg alkiloksikarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju metiloksikarbonil, etiloksikarbonil, trifluorometil oksikarbonil, trihlorometiloksikarbonil, hidroksimetiloksikarbonil,
2
hidroksietiloksikarbonil, karboksimetiloksikarbonil, itd.
[0106] Primeri „karbocikličke grupe opciono supstituisana sa supstituent grupom A“ i „karbocikličke grupe opciono supstituisane sa supstituent grupom C“ uključuju fenil, naftil, anthracenil, fenanthracenil, adamantil, 1-hidroksiadamantil, 2-hidroksiadamantil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 4-hlorofenil, 4-fluorofenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, fluorociklopropil, difluorociklobutanil, difluorocikloheksil, i grupe prikazane u nastavku:
(Hemijska formula 64)
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu od supstituent grupe A ili supstituent grupe C, i m od R<E6>može biti isti ili različit) itd.
[0107] Primeri „karbocikličkog nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „karbocikličkog nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju ciklopropilmetil, 4-hidroksibenzil, ciklopentilmetil, benzil, 2-aminobenzil, 2-cijanobenzil, 2-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 2-trifluorometilbenzil, 1,3,5-trifluorobenzil, 3,4,5-trifluorobenzil, 4-metoksibenzil, 2,4-difluorobenzil, 2-fluoro-3-hlorobenzil, benzhidril, 4-fenilbenzil, fenetil, fenilpropil, 4-metilkarbonilaminobenzil, 3,4-dihlorobenzil, 4-hloro-2-fluorobenzil, 3,5-dihidroksibenzil, i grupe prikazane u nastavku:
(Hemijska formula 65)
itd.
[0108] Primeri „karbocikloksi nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „karbocikloksi nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju 4-hidroksifeniloksimetil, 4-hidroksifeniloksietil, ciklopropiloksimetil, ciklopentiloksimetil, 4-fluorofeniloksimetil, 4-fluorofeniloksietil, 4-trifluorometilfeniloksimetil, 4-trifluorometilfeniloksietil, 4-metoksifeniloksimetil, 4-metoksifeniloksietil, itd.
[0109] Primeri „karbociklkarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „karbociklkarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju fenilkarbonil, 4-fluorofenilkarbonil, 4-trifluorometilfenilkarbonil, 4-metoksifenilkarbonil, ciklopropilkarbonil, itd.
[0110] Primeri „karbocikloksi opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „karbocikloksi opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju feniloksi, ciklopropiloksi, ciklopentiloksi, 4-fluorofeniloksi, 4-trifluorometilfeniloksi, 4-metoksifeniloksi, itd.
[0111] Primeri „karbocikloksikarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „karbocikloksikarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju feniloksikarbonil, ciklopropiloksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, 4-fluorofeniloksikarbonil, 4-trifluorometilfeniloksikarbonil, 4-metoksifeniloksikarbonil, itd.
[0112] Primeri „heterocikličke grupe opciono supstituisane sa supstituent grupom A“ i „heterocikličke grupe opciono supstituisane sa supstituent grupom C“ uključuju pirimidinil, piridil, benzoksazolil, morfolinil, tetrahidropiranil, furil, tiofenil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, metilpirolidinil, izopropilpirolidinil, metilsulfonilpirolidinil, hidroksietilpirolidinil, metilpiperidinil, metilpiperazinil, tetrahidrofuril, i grupe prikazane u nastavku:
(Hemijska formula 66)
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu od supstituent grupe A ili supstituent grupe C, i m od R<E6>može biti isti ili različit) itd.
[0113] Primeri „heterocikličkog nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „heterocikličkog nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju tetrahidropiranilmetil, piridilmetil, izoksazolilmetil, 5-metil-izoksazolilmetil, 3-metil-oksadiazolilmetil, indolilmetil, benzotiofenilmetil, 5-hlorobenzotiofenilmetil, tiazolilmetil, 2-metiltiazolilmetil, pirazolilmetil, 2-metilpirazolilmetil, ditiofenilmetil, tetrazolilmetil, hinazolilmetil, i grupe prikazane u nastavku:
(Hemijska formula 67)
4
itd.
[0114] Primeri „heterocikloksi nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „heterocikloksi nižeg alkila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju tetrahidropiraniloksimetil, piridiloksimetil, izoksazoliloksimetil, 5-metil-izoksazoliloksimetil, indoliloksimetil, benzotiofeniloksimetil, 5-hlorobenzotiofeniloksimetil, tiazoliloksimetil, 2-metiltiazoliloksimetil, pirazoliloksimetil, 2-metilpirazoliloksimetil, itd.
[0115] Primeri „heterociklkarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“ i „heterociklkarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom C“ uključuju tetrahidropiranilkarbonil, piridilkarbonil, izoksazolilkarbonil, 5-metil-izoksazolilkarbonil, indolilkarbonil, benzotiofenilkarbonil, 5-hlorobenzotiofenilkarbonil, tiazolilkarbonil, 2-metiltiazolilkarbonil, pirazolilkarbonil, 2-metilpirazolilkarbonil, itd.
[0116] Primeri „heterocikloksija opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“, i „heterocikloksija opciono supstituisanog sa supstituentom C“ uključuju tetrahidropiraniloksi, piridiloksi, izoksazoliloksi, 5-metil-izoksazoliloksi, indoliloksi, benzotiofeniloksi, 5-hlorobenzotiofeniloksi, tiazoliloksi, 2-metiltiazoliloksi, pirazoliloksi, 2-metilpirazoliloksi, itd.
[0117] Primeri „heterocikloksikarbonila opciono supstituisanog sa supstituent grupom A“, i „heterocikloksikarbonila opciono supstituent sa supstituent grupom C“ uključuju tetrahidropiraniloksikarbonil, piridiloksikarbonil, izoksazoliloksikarbonil, 5-metil-izoksazoliloksikarbonil, indoliloksikarbonil, benzotiofeniloksikarbonil, 5-hlorobenzotiofeniloksikarbonil, tiazoliloksikarbonil, 2-metiltiazoliloksikarbonil, pirazoliloksikarbonil, 2-metilpirazoliloksikarbonil, itd.
[0118] Primeri poželjnog supstituenta u R<1>uključuju vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>)
-Z-C(=O)-N(R<A5>)-SO2-(R<A6>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-S(=O)-R<A11>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>,
-Z-N(R<A14>)-C(=O)-N(R<A15>)(R<A16>),
-Z-C(=O)-N(R<A7>)-C(=O)-N(R<A8>)(R<A19>), ili
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A10>, R<A11>, R<A12>, R<A13>, R<A14>, R<A15>, R<A16>, R<A17>, R<A18>, R<A19>, R<A20>, R<A21>, i Z su kako je definisano u članu 13').
[0119] Primeri poželjnog supstituenta u R<1a>uključuju vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>, ili
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A10>, R<A11>, R<A12>, R<A13>, R<A20>, R<A21>, i Z su kako je definisano u članu 13').
[0120] Primeri poželjnijeg supstituenta u R<1>i R<1a>uključuju vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikličku grupu opciono supstituisanu sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, ili
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>
(Supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A7>, R<A8>, R<A12>, R<A13>i Z su kako je definisano u članu 13').
[0121] Primeri još poželjnijeg supstituenta u R<1>i R<1a>uključuju vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikličku grupu opciono supstituisanu sa supstituent grupom C, ili
-Z-N(R<A1>)(R<A2>)
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, i Z su kako je definisano u članu 13').
[0122] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta u R<1>i R<1a>uključuju vodonik, karboksi, hidroksimetil, metoksi, atom hlora, brom atom, etoksimetil, dimetilamino, hidroksi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metilaminometil, -NH-C(=O)-CF3, pirazolil, -NH-C(=O)-Me, -C(=O)N-Me2, tetrazolil, -NH-C(=O)-Ph, - C(=O)NH-Me, -C(=O)NH-Et, -C(=O)NH-ciklopropil, metoksikarbonil, metil, propenil, propil, izopropil, fluorometil
(Me predstavlja metil grupu, Ph predstavlja fenil grupu, i Et predstavlja etil grupu) itd.
[0123] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<1>i R<1a>uključuju vodonik, karboksi, hidroksimetil, metoksi, brom atom, etoksimetil, dimetilamino, hidroksi, -C(=O)-NH-S(=O)2-Me, amino, metilamino, metil, propenil
(Me predstavlja metil grupu) itd.
[0124] Primeri drugog otelotvorenja još poželjnijeg supstituenta u R<1>i R<1a>uključuju vodonik, i karboksi.
[0125] Primeri poželjnog supstituenta u R<2>i R<2a>uključuju vodonik, halogen, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<B1>)-SO2-R<B2>,
-Z-N(R<B3>)-C(=O)-R<B4>,
-Z-N(R<B5>)-C(=O)-O-R<B6>,
-Z-C(=O)-N(R<B7>)(R<B8>),
-Z-N(R<B9>)(R<B10>), ili
-Z-SO2-RB11
(supstituent grupa C, R<B1>, R<B2>, R<B3>, R<B4>, R<B5>, R<B6>, R<B7>, R<B8>, R<B9>, R<B10>, R<B11>i Z su kako je definisano u članu 13').
[0126] Primeri poželjnijeg supstituenta u R<2>i R<2a>uključuju vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili
-Z-N(R<B9>)(R<B10>)
(supstituent grupa C, R<B9>, R<B10>, i Z su kako je definisano u članu 13').
[0127] Primeri još poželjnijeg supstituenta u R<2>i R<2a>uključuju vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C
(supstituent grupa C je kako je definisana u članu 13').
[0128] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta u R<2>i R<2a>uključuju vodonik, hidroksimetil, amino, metoksimetil, metoksimetilciklopropilmetiloksimetil, cijanometil, aminometil, propiloksimetil, -CH2-NH-C(=O)-Me, metilaminometil, imidazolil, dimetilaminometil, pirolidinil, fluorometil, -CH2-NH-C(=O)H (Me predstavlja metil grupu) itd.
[0129] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<2>i R<2a>uključuju vodonik, hidroksimetil, metoksimetilciklopropilmetiloksimetil, aminometil, propiloksimetil, itd.
[0130] Primeri drugog otelotvorenja još poželjnijeg supstituenta u R<2>i R<2a>uključuju vodonik.
[0131] Primeri poželjnog supstituenta u R<3>i R<3a>uključuju vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>,
-Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>,
-Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>,
-Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>),
-Z-N(R<C9>)(R<C10>), ili
-Z-SO2-RC11
(supstituent grupa C, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, R<C11>, i Z su kako je definisano u članu 13').
[0132] Primeri poželjnijeg supstituenta u R<3>i R<3a>uključuju vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>,
-Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>,
-Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>,
-Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>), ili
-Z-N(R<C9>)(R<C10>)
(supstituent grupa C, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, i Z su kako je definisano u članu 13').
[0133] Primeri još poželjnijeg supstituenta u R<3>i R<3a>uključuju vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, ili karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (supstituent grupa C je kako je definisana u članu 13').
[0134] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta u R<3>i R<3a>uključuju vodonik, etoksietil, metil, etil, propil, 2,4-difluorobenzil, metoksietil, cijanometil, cijanoetil, 3-hloro-2-fluorobenzil, 1-metoksipropil, piridilmetil, izopropil, tetrahidropiranilmetil, ciklopropilmetil, benzil, metilisoksazolilmetil, metiloksadiazolil, izopropiloksietil, hidroksietil, 4-fluorobenzil, ciklopropil, etoksikarboniletil, - CH(Me)CH2OMe, karboksietil, -CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me, -CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, - CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoetil, -CH2CH2-N(Me)-C(=O)-Me, -CH2CH2-C(=O)-N(Me)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-tBu, piperidinilkarboniletil, dimetilaminoetil, ciklopropilmetil, metilaminoetil, furanilmetil, morfolinilkarboniletil, sek-butil, pentan-2-il, karboksipropil, etoksikarbonilpropil, fenilpropil, propiloksietil, aminopropil, dimetilaminometil, dimetilaminoetil, dietilaminometil, dietilaminoetil, dimetilaminopropil, metilaminokarboniletil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, 1,1-difluoroetil, 1,1,1-trifluoroetil, 1,1,1-trifluoropropil, trifluorometiloksietil, trifluorometilkarbonilaminometil, metilsulfoniletil, metilkarboniloksietil, metilkarboniloksipropil, 1-fluoropropil, fluorociklopropil, difluorociklopropil, 3,3-dimetilbutan-2-il, 1-fluoroetil, 1-metoksipropan-2-il, amino, tiazolilmetil, metilsulfoniletil, 4-fluorofeniloksietil, piridil, pentan-2-il, butan-2-il, 3-metilbuten-2-il, kao i grupe prikazane u nastavku:
(Hemijska formula 68)
i
(Hemijska formula 70)
(Me predstavlja metil grupu, Ph predstavlja fenil grupu, i tBu predstavlja terc-butil grupa) itd.
[0135] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<3>i R<3a>uključuju etoksietil, metil, etil, 2,4-difluorobenzil, metoksietil, cijanometil, 3-hloro-2-fluorobenzil, metoksipropil, piridilmetil, izopropil, tetrahidropiranilmetil, ciklopropilmetil, benzil, metilisoksazolilmetil, 4-fluorobenzil, ciklopropil, etoksikarboniletil, -CH(Me)CH2OMe, karboksietil, - CH2CH2C(=O)-N(Me)2, -CH2CH2N(Me)-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-N(Me)-S(=O)2-Me, - CH2CH2-NHC(=O)-Ph, -CH(Me)-CH2-OMe, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-O-CH(Me)2, -CH2CH2-C(=O)-NH-Ph, -CH2CH2-N(Me)C(=O)-Ph, -CH2CH2-NH-C(=O)-Me, -CH2CH2-NH-S(=O)2-Me, aminoetil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, propil, metiltiometil, vodonik, fluorociklopropil, trifluorometoksietil, 1-fluoropropil, 1-fluoroetil, metilkarboniloksimetil, 1,1-difluorometil, i grupe prikazane u nastavku:
(Hemijska formula 71)
(Me predstavlja metil grupu, i Ph predstavlja fenil grupu) itd.
[0136] Primeri drugog otelotvorenja još poželjnijeg supstituenta u R<3>i R<3a>uključuju etoksietil, metil, etil, 2,4-difluorobenzil, metoksietil, cijanometil, 3-hloro-2-fluorobenzil, metoksipropil, piridilmetil, izopropil, tetrahidropiranilmetil, ciklopropilmetil, benzil, 4-fluorobenzil, ciklopropil, etoksikarboniletil, -CH(Me)CH2OMe, karboksietil, 1,1,1-trifluoropropan-2-il, hidroksietil, 1-fluoroetil
(Me predstavlja metil grupu) itd.
[0137] Primeri drugog otelotvorenja najpoželjnijeg supstituenta u R<3>i R<3a>uključuju 1,1,1-trifluoropropan-2-il.
[0138] Primeri poželjnog supstituenta u R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>, kao i R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>uključuju vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Y-S-R<D1>,
4
-Z-S(=O)-R<D2>,
-Z-SO2-R<D3>,
-C(=O)-C(=O)-R<D4>,
-C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>),
-Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>), ili
-Z-CH2-RD10
(Supstituent grupa C, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D7>, R<D8>, R<D9>, R<D10>i Z su kako je definisano u članu 13').
[0139] Primeri poželjnijeg supstituenta u R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>, kao i R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>uključuju vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikličku grupu opciono supstituisanu sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Y-S-R<D1>, ili -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>)
(supstituent grupa C, R<D1>, R<D7>, R<D8>, R<D9>, Y, i Z su kako je definisano u članu 13').
[0140] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta u R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>, kao i R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>uključuju vodonik, benzhidril, benzil, indolilmetil, cikloheksilmetil, fenetil, benziltiometil, 3,5-dimetilisoksazolil, 5-hloro-3-etilbenzotiofenil, 4-fluorobenzil, metiltiazolilmetil, ciklopentilmetil, 4-metoksibenzil, 3-fluorobenzil, naftilmetil, metil, 3-trifluorometilbenzil, piridilmetil, 4-metilkarbonilaminobenzil, pirimidinil, izobutil, fenoksietil, metoksipropil, fenilpropil, kao i naredne:
(Hemijska formula 72)
i
(Hemijska formula 73)
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu od supstituent grupe A ili supstituent grupe C, i m od R<E6>može biti isti ili različit) itd.
[0141] Primeri drugog otelotvorenja poželjnijeg supstituenta u R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>, kao i R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>uključuju vodonik, benzhidril, benzil, indolilmetil, cikloheksilmetil, fenetil, 3,5-dimetilisoksazolil, 5-hloro-3-etilbenzotiofenil, bifenilmetil, 4-fluorobenzil, metiltiazolilmetil, ciklopentilmetil, 4-metoksibenzil, 3-fluorobenzil, naftilmetil, metil, 3-trifluorometilbenzil, piridilmetil, 4-metilkarbonilaminobenzil, pirimidinil, i naredne:
(Hemijska formula 74)
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu od supstituent grupe A ili supstituent grupe C, i m od R<E6>može biti isti ili različit).
[0142] itd.
[0143]
1) Primeri poželjnih otelotvorenja kada A<1>je CR<5>R<6>, i A<2>je NR<7>uključuju slučaj gde su R<3>i R<7>uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B.
2) Primeri poželjnih otelotvorenja kada A<1>je NR<7>, i A<2>je CR<5>R<6>uključuju slučaj gde su R<3>i R<6>uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B.
3) Primeri poželjnih otelotvorenja kada A<1>je CR<8>R<9>, i A<2>je CR<10>R<11>uključuju slučaj gde su R<8>i R<10>uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B.
4) Primeri drugih poželjnih otelotvorenja kada A<1>je CR<8>R<9>, i A<2>je CR<10>R<11>uključuju slučaj gde su R<3>i R<11>uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B.
[0144]
1) Primeri poželjnih otelotvorenja kada B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>uključuju slučaj gde su R<3a>i R<7a>uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D.
2) Primeri poželjnih otelotvorenja kada B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>uključuju slučaj gde su R<3a>i R<6a>uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D.
3) Primeri poželjnih otelotvorenja kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>uključuju slučaj gde su R<8a>i R<10a>uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D.
4) Primeri drugih poželjnih otelotvorenja kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>uključuju slučaj gde su R<3a>i R<11a>uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D.
[0145] Kada bilo koji od A<1>i A<2>je CR<5>R<6>, a drugi je NR<7>, slučaj gde A<1>je NR<7>, i A<2>je CR<5>R<6>je poželjniji.
[0146] Kada bilo koji od B<1>i B<2>je CR<5a>R<6a>, a drugi je NR<7a>, slučaj gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>je poželjniji.
[0147] Kada bilo koji od A<1>i A<2>je CR<5>R<6>, a drugi je NR<7>, poželjno je da je barem jedan od R<5>ili R<6>vodonik. Poželjnije otelotvorenje je takvo da je R<5>vodonik, i R<6>je vodonik. U ovom slučaju, R<7>nije atom vodonika.
[0148] Kada bilo koji od B<1>i B<2>je CR<5a>R<6a>, a drugi je NR<7a>, poželjno je da je barem jedan od R<5a>ili R<6a>vodonik. Poželjnije otelotvorenje je takvo da je R<5a>vodonik, i R<6a>je vodonik. U ovom slučaju, R<7a>nije atom vodonika.
[0149] Poželjno otelotvorenje R<7>i R<7a>je karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, i hetereociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A.
[0150] Poželjnije otelotvorenje R<7>i R<7a>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, ne-aromatička kondenzovana karbociklička grupa, heteroaril, ne-aromatička heterociklička grupa, biciklička kondenzovana heterociklička grupa, triciklička kondenzovana heterociklička grupa, niži alkil supstituisana sa jednom ili dve karbocikličke grupe, i niži alkil supstituisan sa jednom ili dve heterocikličke grupe.
[0151] Poželjnije otelotvorenje R<7>i R<7a>je benzil, benzhidril, 4-fluorobenzil, p-metoksibenzil, i naredno:
(Hemijska formula 75)
4
(gde su R<E6>, i m kako je definisano u članu 13').
[0152] Najpoželjnije otelotvorenje R<7>i R<7a>je naredno:
(Hemijska formula 76)
(gde su R<E6>, i m kako je definisano u članu 13').
[0153] Kada A<1>je CR<8>R<9>, i A<2>je CR<10>R<11>, poželjno je da su R<9>i R<11>vodonik. Poželjno otelotvorenje R<8>i R<10>je takvo da je bilo koji od njih vodonik.
[0154] Kada su R<9>i R<11>vodonik, i bilo koji od R<8>i R<10>je vodonik, poželjno otelotvorenje drugog od R<8>i R<10>je karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A.
[0155] Kada B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, poželjno je da su R<9a>i R<11a>vodonik. Poželjno otelotvorenje R<8a>i R<10a>je takvo da je bilo koji od njih vodonik.
[0156] Kada su R<9a>i R<11a>vodonik, i bilo koji od R<8a>i R<10a>je vodonik, poželjno otelotvorenje drugog od R<8a>i R<10a>je naredno
-Z-C(R<E1>)(R<E2>)(R<E3>)
ili
(Hemijska formula 77)
(gde su Z, R<E1>, R<E2>, R<E3>, R<E6>, i m kako je definisano u članu 13').
[0157] Kada su R<9a>i R<11a>vodonik, i bilo koji od R<8a>i R<10a>je vodonik, poželjnije otelotvorenje drugog od R<8a>i R<10a>je naredno:
(Hemijska formula 78)
(gde su R<E6>i m kako je definisano u članu 13').
[0158] Primeri poželjnog supstituenta u supstituent grupi B i supstituent grupi D uključuju karbocikličku grupa opciono supstituisanu sa supstituent grupom A ili supstituent grupom C, heterocikličku grupu opciono supstituisanu sa supstituent grupom A ili supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A ili supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A ili supstituent grupom C.
[0159] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta u supstituent grupa B i supstituent grupa D uključuju benzil, benzhidril, 4-fluorobenzil, p-metoksibenzil,
(Hemijska formula 79)
(gde R<E6>predstavlja grupu izabranu od supstituent grupe A ili supstituent grupe C, i m od R<E6>može biti isti ili različit) itd.
[0160] Primeri poželjnog supstituenta od R<E6>uključuju halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, halogeno niži alkiloksi, itd.
[0161] Primeri poželjnijeg supstituenta od R<E6>uključuju atom fluora, atom hlora, brom atom, cijano, metil, hidroksimetil, izopropil, metoksi, trifluorometil, okso, karboksi, itd.
[0162] Poželjno otelotvorenje m je ceo broj 0 do 6, poželjnije ceo broj 0 do 3, najpoželjnije ceo broj 0 do 2.
[0163] Primeri poželjnog supstituenta od R<1d>uključuju vodonik, halogen, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom E, karbociklički niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom E, i -OSi(R<1e>)3.
[0164] Svi primeri R<1e>uključuju nezavisno niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom E, i karbocikličku grupu opciono supstituisanu sa supstituent grupom E.
4
[0165] Primeri poželjnog supstituenta od R<2d>uključuju niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom E.
[0166] Primeri poželjnih otelotvorenja R<3d>uključuju -N(R<3e>)2, ili -OR<3e>.
[0167] R<3e>svaki nezavisno niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom E.
[0168] Primeri poželjnog supstituenta od R<4d>uključuju niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom E, i karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom E.
[0169] Primeri poželjnog supstituenta od R<5d>uključuju halogen, i niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom E.
[0170] Primeri poželjnog supstituenta od R<6d>uključuju niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom E, i niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom E.
[0171] Primeri poželjnog supstituenta od P<d>uključuju niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom E.
[0172] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta od R<1d>uključuju vodonik, atom hlora, brom atom, metoksi, etoksi, terc-butiloksi, trifluorometoksi, benziloksi, p-metoksibenziloksi, trimetilsililoksi, trietilsililoksi, terc-butildimetilsililoksi, diizopropilsililoksi, trifenilsililoksi, itd.
[0173] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta od R<2d>uključuju metil, etil, izopropil, terc-butil, p-metoksibenzil, i p-nitrobenzil.
[0174] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta od R<3d>uključuju metoksi, etoksi, izopropiloksi, benziloksi, -N(Me)2, -N(Et)2, -N(<i>Pr)2(Me predstavlja metil grupu, Et predstavlja etil grupu, i<i>Pr predstavlja izopropil grupu) itd.
[0175] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta od R<4d>uključuju metil, etil, izopropil, terc-butil, p-metoksibenzil, i p-nitrobenzil, itd.
[0176] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta od R<5d>uključuju vodonik, atom hlora, brom atom, metoksi, etoksi, terc-butiloksi, trifluorometoksi, -O-SO2-CH3, -O-SO2-Ph-CH3(Ph predstavlja fenil grupu) itd.
[0177] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta od R<6d>uključuju metil, etil, izopropil, allil, -CH2-CH(OMe)2, -CH2-CH(OEt)2,
(Hemijska formula 80)
itd.
[0178] Primeri drugog otelotvorenja poželjnog supstituenta od P<d>uključuju metil, etil, izopropil, itd.
[0179] Jedna od karakteristika jedinjenja u predmetnom pronalasku je u tome što policiklički karbamoilpiridon derivat, u kom su dva ili više prstena kondenzovana, kao što je prikazano u formuli (I) iz člana 1' i/ili formuli (II) iz člana 13' i/ili sastav koji ih uključuje, ima visoku inhibitornu aktivnost za endonukleazu zavisnu od kapa.
[0180] Druga karakteristika jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je inhibitorna aktivnost endonukleaze zavisne od kapa unapređenje, primenom funkcionalnih grupa kako je prikazano u nastavku na R<1>u formuli (I). Funkcionalna grupa: vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent
4
grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<a1>)(RA<2>),
-Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>),
-Z-C(=O)-N(R<A5>)-SO2-(R<A6>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-S(=O)-R<A11>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>,
-Z-N(R<A14>)-C(=O)-N(R<A15>)(R<A16>),
-Z-C(=O)-N(R<A17>)-C(=O)-N(R<A18>)(R<A19>), ili
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A5>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A12>, R<A13>, R<A14>, R<A15>, R<A16>, R<A17>, R<A18>, R<A19>, R<A20>, i R<A21>su kako je definisano u članu 13').
[0181] Druga karakteristika jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je inhibitorna aktivnost endonukleaze zavisne od kapa unapređena primenom funkcionalnih grupa kako je prikazano u nastavku na R<1a>u formuli (II).
Funkcionalna grupa: vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
-Z-N(R<A1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>,
-Z-S-R<A9>,
-Z-SO2-R<A10>,
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>, ili
-Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21>
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<A7>, R<A8>, R<A9>, R<A12>, R<A13>, R<A20>, i R<A21>su kako je definisano u članu 13').
[0182] Karakteristika poželjnijeg jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je inhibitorna aktivnost endonukleaze zavisne od kapa unapređena, primenom funkcionalnih grupa prikazanih u nastavku na R<1>u formuli (I) i/ili R<1a>u formuli (II). Funkcionalna grupa: vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono
4
supstituisana sa supstituent grupom A,
-Z-N(R<a1>)(R<A2>),
-Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, ili
-Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A7>, R<A8>, R<A12>, R<A13>, i Z su kako je definisano u članu 13').
[0183] Karakteristika poželjnijeg jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je inhibitorna aktivnost endonukleaze zavisne od kapa unapređena, primenom funkcionalnih grupa prikazanih u nastavku na R<1>u formuli (I) i/ili R<1a>u formuli (II).
Funkcionalna grupa: vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, ili
-Z-N(R<a1>)(R<A2>)
(supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>i Z su kako je definisano u članu 13').
[0184] Karakteristika posebno poželjnog jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je inhibitorna aktivnost endonukleaze zavisne od kapa unapređena, primenom funkcionalnih grupa prikazanih u nastavku na R<1>u formuli (I) i/ili R<1a>u formuli (II).
Funkcionalna grupa: vodonik, ili karboksi
[0185] Druga karakteristika jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je inhibitorna aktivnost endonukleaze zavisne od kapa unapređena, uvođenjem jedne, dve ili više funkcionalne grupe rastvorljive u lipidu prikazane u nastavku na atom ugljenika ili na atom azota od A<1>i/ili A<2>u formuli (I), kao i od B<1>i/ili B<2>u formuli (II). Funkcionalna grupa rastvorljiva u lipidu: karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (supstituent grupa C je kako je definisana u članu 13').
[0186] Druga karakteristika poželjnijeg jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je inhibitorna aktivnost endonukleaze zavisne od kapa unapređena, uvođenjem jedne funkcionalne grupe rastvorljive u lipidu prikazane u nastavku na atom ugljenika ili na atom azota od A<1>i/ili A<2>u formuli (I), kao i od B<1>i/ili B<2>u formuli (II). Funkcionalna grupa rastvorljiva u lipidu: karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (supstituent grupa C je kako je definisana u članu 13').
[0187] Druga karakteristika posebno poželjnog jedinjenja u predmetnom pronalasku je da je inhibitorna aktivnost endonukleaze zavisne od kapa unapređena, uvođenjem jedne funkcionalne grupe rastvorljive u lipidu prikazane u nastavku na atom ugljenika ili na atom azota od A<1>i/ili A<2>u formuli (I), kao i od B<1>i/ili B<2>u formuli (II). Funkcionalna grupa rastvorljiva u lipidu: karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C,
(supstituent grupa C je kako je definisana u članu 13').
[0188] Poželjno otelotvorenje predmetnog pronalaska će u nastavku biti dato u primeru.
U formuli (III), formula (III'), formula (III"), formula (III'''), formula (III''''), formula (III'''''):
(Hemijska formula 80)
4
[0189]
1) jedinjenje u kom je R<1b>vodonik (u daljem tekstu, R<1b>je R1-1),
jedinjenje u kom je R<1b>karboksi (u daljem tekstu, R<1b>je R1-2)
jedinjenje u kom je R<1b>halogen (u daljem tekstu R<1b>je R1-3),
jedinjenje u kom je R<1b>hidroksi (u daljem tekstu, R<1b>je R1-4),
jedinjenje u kom je R<1b>niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<1b>je R1-5),
jedinjenje u kom je R<1b>niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<1b>je R1-6),
jedinjenje u kom je R<1b>niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<1b>je R1-7),
jedinjenje u kom je R<1b>amino (u daljem tekstu, R<1b>je R1-8),
2) jedinjenje u kom je R<2b>vodonik (u daljem tekstu, R<2b>je R2-1),
jedinjenje u kom je R<2b>niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<2b>je R2-2),
3) jedinjenje u kom je R<3b>niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<3b>je R3-1),
jedinjenje u kom je R<3b>karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<3b>je R3-2),
jedinjenje u kom je R<3b>heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<3b>je R3-3),
jedinjenje u kom je R<3b>karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<3b>je R3-4),
jedinjenje u kom je R<3b>heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C (u daljem tekstu, R<3b>je R3-5),
u formuli (III'),
1) jedinjenje u kom je R<7b>karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, i R<5b>i R<6b>su vodonik (u daljem tekstu, R7-1),
4
jedinjenje u kom je R<7b>heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, i R<5b>i R<6b>su vodonik (u daljem tekstu, R7-2),
jedinjenje u kom je R<7b>karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i R<5b>i R<6b>su vodonik (u daljem tekstu, R7-3),
2) jedinjenje u kom je R<6b>karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, i R<5b>i R<7b>su vodonik (u daljem tekstu, R6-1),
jedinjenje u kom je R<6b>heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, i R<5b>i R<7b>su vodonik (u daljem tekstu, R6-2),
jedinjenje u kom je R<6b>karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i R<5b>i R<7b>su vodonik (u daljem tekstu, R6-3),
u formuli (III),
jedinjenje u kom je R<9b>karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, i R<8b>, R<10b>i R<11b>su vodonik (u daljem tekstu, R9-1),
jedinjenje u kom je R<9b>heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, i R<8b>, R<10b>i R<11b>su vodonik (u daljem tekstu, R9-1),
jedinjenje u kom je R<9b>karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i R<8b>, R<10b>, i R<11b>su vodonik (u daljem tekstu, R9-1).
[0190] Ovde, supstituent grupa C je barem jedna izabrana od supstituent grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, karbociklička grupa, heterociklička grupa, karbociklički niži alkiloksi, heterociklički niži alkiloksi, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, i niži alkilsulfonilamino.
[0191] Jedinjenja u kojima je, u formuli (III'), kombinacija R<1b>, R<2b>, R<3b>, kao i (R<5b>, R<6b>, i R<7b>), kako sledi. (R1-1, R2-1, R3-1, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-1, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-1, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-2, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-2, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-2, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-3, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-3, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-3, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-4, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-4, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-4, R7-3), (R1-1, R2-1, R3-5, R7-1), (R1-1, R2-1, R3-5, R7-2), (R1-1, R2-1, R3-5, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-1, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-1, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-1, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-2, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-2, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-2, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-3, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-3, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-3, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-4, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-4, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-4, R7-3), (R1-1, R2-2, R3-5, R7-1), (R1-1, R2-2, R3-5, R7-2), (R1-1, R2-2, R3-5, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-1, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-1, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-1, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-2, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-2, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-2, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-3, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-3, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-3, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-4, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-4, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-4, R7-3), (R1-2, R2-1, R3-5, R7-1), (R1-2, R2-1, R3-5, R7-2), (R1-2, R2-1, R3-5, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-1, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-1, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-1, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-2, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-2, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-2, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-3, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-3, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-3, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-4, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-4, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-4, R7-3), (R1-2, R2-2, R3-5, R7-1), (R1-2, R2-2, R3-5, R7-2), (R1-2, R2-2, R3-5, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-1, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-1, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-1, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-2, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-2, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-2, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-3, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-3, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-3, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-4, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-4, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-4, R7-3), (R1-3, R2-1, R3-5, R7-1), (R1-3, R2-1, R3-5, R7-2), (R1-3, R2-1, R3-5, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-1, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-1, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-1, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-2, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-2, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-2, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-3, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-3, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-3, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-4, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-4, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-4, R7-3), (R1-3, R2-2, R3-5, R7-1), (R1-3, R2-2, R3-5, R7-2), (R1-3, R2-2, R3-5, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-1, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-1, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-1, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-2, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-2, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-2, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-3, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-3, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-3, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-4, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-4, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-4, R7-3), (R1-4, R2-1, R3-5, R7-1), (R1-4, R2-1, R3-5, R7-2), (R1-4, R2-1, R3-5, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-1, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-1, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-1, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-2, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-2, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-2, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-3, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-3, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-3, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-4, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-4, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-4, R7-3), (R1-4, R2-2, R3-5, R7-1), (R1-4, R2-2, R3-5, R7-2), (R1-4, R2-2, R3-5, R7-3),
(R1-5, R2-1, R3-1, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-1, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-1, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-2, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-2, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-2, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-3, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-3, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-3, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-4, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-4, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-4, R7-3), (R1-5, R2-1, R3-5, R7-1), (R1-5, R2-1, R3-5, R7-2), (R1-5, R2-1, R3-5, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-1, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-1, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-1, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-2, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-2, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-2, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-3, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-3, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-3, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-4, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-4, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-4, R7-3), (R1-5, R2-2, R3-5, R7-1), (R1-5, R2-2, R3-5, R7-2), (R1-5, R2-2, R3-5, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-1, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-1, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-1, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-2, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-2, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-2, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-3, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-3, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-3, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-4, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-4, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-4, R7-3), (R1-6, R2-1, R3-5, R7-1), (R1-6, R2-1, R3-5, R7-2), (R1-6, R2-1, R3-5, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-1, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-1, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-1, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-2, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-2, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-2, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-3, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-3, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-3, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-4, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-4, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-4, R7-3), (R1-6, R2-2, R3-5, R7-1), (R1-6, R2-2, R3-5, R7-2), (R1-6, R2-2, R3-5, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-1, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-1, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-1, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-2, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-2, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-2, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-3, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-3, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-3, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-4, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-4, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-4, R7-3), (R1-7, R2-1, R3-5, R7-1), (R1-7, R2-1, R3-5, R7-2), (R1-7, R2-1, R3-5, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-1, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-1, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-1, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-2, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-2, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-2, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-3, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-3, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-3, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-4, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-4, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-4, R7-3), (R1-7, R2-2, R3-5, R7-1), (R1-7, R2-2, R3-5, R7-2), (R1-7, R2-2, R3-5, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-1, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-1, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-1, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-2, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-2, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-2, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-3, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-3, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-3, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-4, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-4, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-4, R7-3), (R1-8, R2-1, R3-5, R7-1), (R1-8, R2-1, R3-5, R7-2), (R1-8, R2-1, R3-5, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-1, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-1, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-1, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-2, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-2, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-2, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-3, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-3, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-3, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-4, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-4, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-4, R7-3), (R1-8, R2-2, R3-5, R7-1), (R1-8, R2-2, R3-5, R7-2), (R1-8, R2-2, R3-5, R7-3),
(R1-1, R2-1, R3-1, R6-1), (R1-1, R2-1, R3-1, R6-2), (R1-1, R2-1, R3-1, R6-3), (R1-1, R2-1, R3-2, R6-1), (R1-1, R2-1, R3-2, R6-2), (R1-1, R2-1, R3-2, R6-3), (R1-1, R2-1, R3-3, R6-1), (R1-1, R2-1, R3-3, R6-2), (R1-1, R2-1, R3-3, R6-3), (R1-1, R2-1, R3-4, R6-1), (R1-1, R2-1, R3-4, R6-2), (R1-1, R2-1, R3-4, R6-3), (R1-1, R2-1, R3-5, R6-1), (R1-1, R2-1, R3-5, R6-2), (R1-1, R2-1, R3-5, R6-3), (R1-1, R2-2, R3-1, R6-1), (R1-1, R2-2, R3-1, R6-2), (R1-1, R2-2, R3-1, R6-3), (R1-1, R2-2, R3-2, R6-1), (R1-1, R2-2, R3-2, R6-2), (R1-1, R2-2, R3-2, R6-3), (R1-1, R2-2, R3-3, R6-1), (R1-1, R2-2, R3-3, R6-2), (R1-1, R2-2, R3-3, R6-3), (R1-1, R2-2, R3-4, R6-1), (R1-1, R2-2, R3-4, R6-2), (R1-1, R2-2, R3-4, R6-3), (R1-1, R2-2, R3-5, R6-1), (R1-1, R2-2, R3-5, R6-2), (R1-1, R2-2, R3-5, R6-3), (R1-2, R2-1, R3-1, R6-1), (R1-2, R2-1, R3-1, R6-2), (R1-2, R2-1, R3-1, R6-3), (R1-2, R2-1, R3-2, R6-1), (R1-2, R2-1, R3-2, R6-2), (R1-2, R2-1, R3-2, R6-3), (R1-2, R2-1, R3-3, R6-1), (R1-2, R2-1, R3-3, R6-2), (R1-2, R2-1, R3-3, R6-3), (R1-2, R2-1, R3-4, R6-1), (R1-2, R2-1, R3-4, R6-2), (R1-2, R2-1, R3-4, R6-3), (R1-2, R2-1, R3-5, R6-1), (R1-2, R2-1, R3-5, R6-2), (R1-2, R2-1, R3-5, R6-3), (R1-2, R2-2, R3-1, R6-1), (R1-2, R2-2, R3-1, R6-2), (R1-2, R2-2, R3-1, R6-3), (R1-2, R2-2, R3-2, R6-1), (R1-2, R2-2, R3-2, R6-2), (R1-2, R2-2, R3-2, R6-3), (R1-2, R2-2, R3-3, R6-1), (R1-2, R2-2, R3-3, R6-2), (R1-2, R2-2, R3-3, R6-3), (R1-2, R2-2, R3-4, R6-1), (R1-2, R2-2, R3-4, R6-2), (R1-2, R2-2, R3-4, R6-3), (R1-2, R2-2, R3-5, R6-1), (R1-2, R2-2, R3-5, R6-2), (R1-2, R2-2, R3-5, R6-3), (R1-3, R2-1, R3-1, R6-1), (R1-3, R2-1, R3-1, R6-2), (R1-3, R2-1, R3-1, R6-3), (R1-3, R2-1, R3-2, R6-1), (R1-3, R2-1, R3-2, R6-2), (R1-3, R2-1, R3-2, R6-3), (R1-3, R2-1, R3-3, R6-1), (R1-3, R2-1, R3-3, R6-2), (R1-3, R2-1, R3-3, R6-3), (R1-3, R2-1, R3-4, R6-1), (R1-3, R2-1, R3-4, R6-2), (R1-3, R2-1, R3-4, R6-3), (R1-3, R2-1, R3-5, R6-1), (R1-3, R2-1, R3-5, R6-2), (R1-3, R2-1, R3-5, R6-3), (R1-3, R2-2, R3-1, R6-1), (R1-3, R2-2, R3-1, R6-2), (R1-3, R2-2, R3-1, R6-3), (R1-3, R2-2, R3-2, R6-1), (R1-3, R2-2, R3-2, R6-2), (R1-3, R2-2, R3-2, R6-3), (R1-3, R2-2, R3-3, R6-1), (R1-3, R2-2, R3-3, R6-2), (R1-3, R2-2, R3-3, R6-3), (R1-3, R2-2, R3-4, R6-1), (R1-3, R2-2, R3-4, R6-2), (R1-3, R2-2, R3-4, R6-3), (R1-3, R2-2, R3-5, R6-1), (R1-3, R2-2, R3-5, R6-2), (R1-3, R2-2, R3-5, R6-3), (R1-4, R2-1, R3-1, R6-1), (R1-4, R2-1, R3-1, R6-2), (R1-4, R2-1, R3-1, R6-3), (R1-4, R2-1, R3-2, R6-1), (R1-4, R2-1, R3-2, R6-2), (R1-4, R2-1, R3-2, R6-3), (R1-4, R2-1, R3-3, R6-1), (R1-4, R2-1, R3-3, R6-2), (R1-4, R2-1, R3-3, R6-3), (R1-4, R2-1, R3-4, R6-1),
1
(R1-4, R2-1, R3-4, R6-2), (R1-4, R2-1, R3-4, R6-3), (R1-4, R2-1, R3-5, R6-1), (R1-4, R2-1, R3-5, R6-2), (R1-4, R2-1, R3-5, R6-3), (R1-4, R2-2, R3-1, R6-1), (R1-4, R2-2, R3-1, R6-2), (R1-4, R2-2, R3-1, R6-3), (R1-4, R2-2, R3-2, R6-1), (R1-4, R2-2, R3-2, R6-2), (R1-4, R2-2, R3-2, R6-3), (R1-4, R2-2, R3-3, R6-1), (R1-4, R2-2, R3-3, R6-2), (R1-4, R2-2, R3-3, R6-3), (R1-4, R2-2, R3-4, R6-1), (R1-4, R2-2, R3-4, R6-2), (R1-4, R2-2, R3-4, R6-3), (R1-4, R2-2, R3-5, R6-1), (R1-4, R2-2, R3-5, R6-2), (R1-4, R2-2, R3-5, R6-3),
(R1-5, R2-1, R3-1, R6-1), (R1-5, R2-1, R3-1, R6-2), (R1-5, R2-1, R3-1, R6-3), (R1-5, R2-1, R3-2, R6-1), (R1-5, R2-1, R3-2, R6-2), (R1-5, R2-1, R3-2, R6-3), (R1-5, R2-1, R3-3, R6-1), (R1-5, R2-1, R3-3, R6-2), (R1-5, R2-1, R3-3, R6-3), (R1-5, R2-1, R3-4, R6-1), (R1-5, R2-1, R3-4, R6-2), (R1-5, R2-1, R3-4, R6-3), (R1-5, R2-1, R3-5, R6-1), (R1-5, R2-1, R3-5, R6-2), (R1-5, R2-1, R3-5, R6-3), (R1-5, R2-2, R3-1, R6-1), (R1-5, R2-2, R3-1, R6-2), (R1-5, R2-2, R3-1, R6-3), (R1-5, R2-2, R3-2, R6-1), (R1-5, R2-2, R3-2, R6-2), (R1-5, R2-2, R3-2, R6-3), (R1-5, R2-2, R3-3, R6-1), (R1-5, R2-2, R3-3, R6-2), (R1-5, R2-2, R3-3, R6-3), (R1-5, R2-2, R3-4, R6-1), (R1-5, R2-2, R3-4, R6-2), (R1-5, R2-2, R3-4, R6-3), (R1-5, R2-2, R3-5, R6-1), (R1-5, R2-2, R3-5, R6-2), (R1-5, R2-2, R3-5, R6-3), (R1-6, R2-1, R3-1, R6-1), (R1-6, R2-1, R3-1, R6-2), (R1-6, R2-1, R3-1, R6-3), (R1-6, R2-1, R3-2, R6-1), (R1-6, R2-1, R3-2, R6-2), (R1-6, R2-1, R3-2, R6-3), (R1-6, R2-1, R3-3, R6-1), (R1-6, R2-1, R3-3, R6-2), (R1-6, R2-1, R3-3, R6-3), (R1-6, R2-1, R3-4, R6-1), (R1-6, R2-1, R3-4, R6-2), (R1-6, R2-1, R3-4, R6-3), (R1-6, R2-1, R3-5, R6-1), (R1-6, R2-1, R3-5, R6-2), (R1-6, R2-1, R3-5, R6-3), (R1-6, R2-2, R3-1, R6-1), (R1-6, R2-2, R3-1, R6-2), (R1-6, R2-2, R3-1, R6-3), (R1-6, R2-2, R3-2, R6-1), (R1-6, R2-2, R3-2, R6-2), (R1-6, R2-2, R3-2, R6-3), (R1-6, R2-2, R3-3, R6-1), (R1-6, R2-2, R3-3, R6-2), (R1-6, R2-2, R3-3, R6-3), (R1-6, R2-2, R3-4, R6-1), (R1-6, R2-2, R3-4, R6-2), (R1-6, R2-2, R3-4, R6-3), (R1-6, R2-2, R3-5, R6-1), (R1-6, R2-2, R3-5, R6-2), (R1-6, R2-2, R3-5, R6-3), (R1-7, R2-1, R3-1, R6-1), (R1-7, R2-1, R3-1, R6-2), (R1-7, R2-1, R3-1, R6-3), (R1-7, R2-1, R3-2, R6-1), (R1-7, R2-1, R3-2, R6-2), (R1-7, R2-1, R3-2, R6-3), (R1-7, R2-1, R3-3, R6-1), (R1-7, R2-1, R3-3, R6-2), (R1-7, R2-1, R3-3, R6-3), (R1-7, R2-1, R3-4, R6-1), (R1-7, R2-1, R3-4, R6-2), (R1-7, R2-1, R3-4, R6-3), (R1-7, R2-1, R3-5, R6-1), (R1-7, R2-1, R3-5, R6-2), (R1-7, R2-1, R3-5, R6-3), (R1-7, R2-2, R3-1, R6-1), (R1-7, R2-2, R3-1, R6-2), (R1-7, R2-2, R3-1, R6-3), (R1-7, R2-2, R3-2, R6-1), (R1-7, R2-2, R3-2, R6-2), (R1-7, R2-2, R3-2, R6-3), (R1-7, R2-2, R3-3, R6-1), (R1-7, R2-2, R3-3, R6-2), (R1-7, R2-2, R3-3, R6-3), (R1-7, R2-2, R3-4, R6-1), (R1-7, R2-2, R3-4, R6-2), (R1-7, R2-2, R3-4, R6-3), (R1-7, R2-2, R3-5, R6-1), (R1-7, R2-2, R3-5, R6-2), (R1-7, R2-2, R3-5, R6-3), (R1-8, R2-1, R3-1, R6-1), (R1-8, R2-1, R3-1, R6-2), (R1-8, R2-1, R3-1, R6-3), (R1-8, R2-1, R3-2, R6-1), (R1-8, R2-1, R3-2, R6-2), (R1-8, R2-1, R3-2, R6-3), (R1-8, R2-1, R3-3, R6-1), (R1-8, R2-1, R3-3, R6-2), (R1-8, R2-1, R3-3, R6-3), (R1-8, R2-1, R3-4, R6-1), (R1-8, R2-1, R3-4, R6-2), (R1-8, R2-1, R3-4, R6-3), (R1-8, R2-1, R3-5, R6-1), (R1-8, R2-1, R3-5, R6-2), (R1-8, R2-1, R3-5, R6-3), (R1-8, R2-2, R3-1, R6-1), (R1-8, R2-2, R3-1, R6-2), (R1-8, R2-2, R3-1, R6-3), (R1-8, R2-2, R3-2, R6-1), (R1-8, R2-2, R3-2, R6-2), (R1-8, R2-2, R3-2, R6-3), (R1-8, R2-2, R3-3, R6-1), (R1-8, R2-2, R3-3, R6-2), (R1-8, R2-2, R3-3, R6-3), (R1-8, R2-2, R3-4, R6-1), (R1-8, R2-2, R3-4, R6-2), (R1-8, R2-2, R3-4, R6-3), (R1-8, R2-2, R3-5, R6-1), (R1-8, R2-2, R3-5, R6-2), (R1-8, R2-2, R3-5, R6-3).
[0192] Jedinjenja u kojima je, u formuli (III), kombinacija R<1b>, R<2b>, R<3b>, kao i (R<8b>, R<9b>, R<10b>, i R<11b>), kako sledi.
(R1-1, R2-1, R3-1, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-1, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-1, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-2, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-2, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-2, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-3, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-3, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-3, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-4, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-4, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-4, R9-3), (R1-1, R2-1, R3-5, R9-1), (R1-1, R2-1, R3-5, R9-2), (R1-1, R2-1, R3-5, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-1, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-1, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-1, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-2, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-2, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-2, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-3, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-3, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-3, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-4, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-4, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-4, R9-3), (R1-1, R2-2, R3-5, R9-1), (R1-1, R2-2, R3-5, R9-2), (R1-1, R2-2, R3-5, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-1, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-1, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-1, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-2, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-2, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-2, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-3, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-3, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-3, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-4, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-4, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-4, R9-3), (R1-2, R2-1, R3-5, R9-1), (R1-2, R2-1, R3-5, R9-2), (R1-2, R2-1, R3-5, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-1, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-1, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-1, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-2, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-2, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-2, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-3, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-3, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-3, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-4, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-4, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-4, R9-3), (R1-2, R2-2, R3-5, R9-1), (R1-2, R2-2, R3-5, R9-2), (R1-2, R2-2, R3-5, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-1, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-1, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-1, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-2, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-2, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-2, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-3, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-3, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-3, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-4, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-4, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-4, R9-3), (R1-3, R2-1, R3-5, R9-1), (R1-3, R2-1, R3-5, R9-2), (R1-3, R2-1, R3-5, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-1, R9-1),
2
(R1-3, R2-2, R3-1, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-1, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-2, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-2, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-2, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-3, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-3, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-3, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-4, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-4, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-4, R9-3), (R1-3, R2-2, R3-5, R9-1), (R1-3, R2-2, R3-5, R9-2), (R1-3, R2-2, R3-5, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-1, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-1, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-1, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-2, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-2, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-2, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-3, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-3, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-3, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-4, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-4, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-4, R9-3), (R1-4, R2-1, R3-5, R9-1), (R1-4, R2-1, R3-5, R9-2), (R1-4, R2-1, R3-5, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-1, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-1, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-1, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-2, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-2, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-2, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-3, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-3, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-3, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-4, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-4, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-4, R9-3), (R1-4, R2-2, R3-5, R9-1), (R1-4, R2-2, R3-5, R9-2), (R1-4, R2-2, R3-5, R9-3),
(R1-5, R2-1, R3-1, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-1, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-1, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-2, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-2, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-2, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-3, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-3, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-3, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-4, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-4, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-4, R9-3), (R1-5, R2-1, R3-5, R9-1), (R1-5, R2-1, R3-5, R9-2), (R1-5, R2-1, R3-5, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-1, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-1, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-1, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-2, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-2, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-2, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-3, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-3, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-3, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-4, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-4, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-4, R9-3), (R1-5, R2-2, R3-5, R9-1), (R1-5, R2-2, R3-5, R9-2), (R1-5, R2-2, R3-5, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-1, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-1, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-1, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-2, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-2, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-2, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-3, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-3, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-3, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-4, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-4, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-4, R9-3), (R1-6, R2-1, R3-5, R9-1), (R1-6, R2-1, R3-5, R9-2), (R1-6, R2-1, R3-5, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-1, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-1, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-1, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-2, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-2, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-2, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-3, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-3, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-3, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-4, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-4, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-4, R9-3), (R1-6, R2-2, R3-5, R9-1), (R1-6, R2-2, R3-5, R9-2), (R1-6, R2-2, R3-5, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-1, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-1, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-1, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-2, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-2, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-2, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-3, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-3, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-3, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-4, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-4, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-4, R9-3), (R1-7, R2-1, R3-5, R9-1), (R1-7, R2-1, R3-5, R9-2), (R1-7, R2-1, R3-5, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-1, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-1, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-1, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-2, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-2, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-2, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-3, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-3, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-3, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-4, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-4, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-4, R9-3), (R1-7, R2-2, R3-5, R9-1), (R1-7, R2-2, R3-5, R9-2), (R1-7, R2-2, R3-5, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-1, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-1, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-1, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-2, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-2, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-2, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-3, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-3, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-3, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-4, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-4, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-4, R9-3), (R1-8, R2-1, R3-5, R9-1), (R1-8, R2-1, R3-5, R9-2), (R1-8, R2-1, R3-5, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-1, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-1, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-1, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-2, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-2, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-2, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-3, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-3, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-3, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-4, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-4, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-4, R9-3), (R1-8, R2-2, R3-5, R9-1), (R1-8, R2-2, R3-5, R9-2), (R1-8, R2-2, R3-5, R9-3).
(Postupak za proizvodnju jedinjenja predmetnog pronalaska)
[0193] Opšti postupak za proizvodnju jedinjenja predmetnog pronalaska će u nastavku biti dat primerom. I, kao ekstrakcija i pročišćavanje, tretman koji je izveden u normalnom eksperimentu organske hemije može se sprovesti.
[0194] Sinteza jedinjenja predmetnog pronalaska može se sprovesti pozivajući se na procedure poznate u struci.
[0195] Kao jedinjenje sirovog materijala, mogu se koristiti komercijalno dostupna jedinjenja, jedinjenja opisana u predmetnom opisu, jedinjenja opisana u referencama navedenim u predmetnom opisu, i druga poznata jedinjenja.
[0196] Među jedinjenjima predmetnog pronalaska, postoje jedinjenja u kojima može biti prisutan tautomer, i predmetni pronalazak uključuje sve njihove moguće izomere i smeše, uključujući i njih same.
[0197] Kada treba da se dobije so jedinjenja predmetnog pronalaska, u slučaju kad je jedinjenje predmetnog pronalaska dobijeno u obliku soli, može biti pročišćeno takvo kakvo je i, u slučaju kad je jedinjenje predmetnog pronalaska dobijeno u slobodnom obliku, so se može formirati normalnim postupkom rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u odgovarajući organski rastvarač, i dodavanjem kiseline ili baze.
[0198] Dodatno, jedinjenje predmetnog pronalaska i njegova farmaceutski prihvatljiva so su prisutni u obliku od adukta sa vodom ili različitim rastvaračima (hidrat ili solvat) u nekim slučajevima, i ti adukti su uključeni u predmetnom pronalasku.
[0199] U opštoj sintezi postupka kao i Primerima i Referentnim Primerima, značenje svake skraćenice je kako sledi.
DMF: N,N-dimetilformamid
DMA: N,N-dimetilacetamid,
NMP: N-metilpirolidon
DMI: dimetilimidazolidinon
THF: tetrahidrofuran
Ms: metansulfonil
Ts: paratoluensulfonil
Boc: terc-butoksikarbonil
DIBALH: diizobutilaluminijum hidrid
WSC ili EDCI: N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
NBS: N-bromosukcinimid
NCS: N-hlorosukcinimid
TEMPO: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oksil radikal
PDC: piridinium dihloromat
DEAD: dietil azodikarboksilat
DIAD: diizopropil azodikarboksilat
DMAP: 4-dimetilaminopiridin
mCPBA: m-hloroperbenzojeva kiselina
DBU: 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-7-undecen
DIPEA: diizopropiletilamin
TBAF: tetrabutilamonijum fluorid
IBX: 2-jodoksibenzojeva kiselina
DMSO: dimetil sulfoksid
NaHMDS: natrijum heksametildisilazid
TFA: trifluorosirćetna kiselina
Sinteza ciljanog jedinjenja aj (pogledati: Primer 1)
[0200]
(Hemijska formula 82)
4
(kad je R karboksi zaštitna grupa, P<1>je hidroksil zaštitna grupa, R<2>, R<3>, R<8>, R<9>, R<10>i R<11>su kako je definisano u članu 1', R i P<1>može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili de-zaštićena postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, R je niži alkil itd., i P<1>je arilalkil itd.)
Prvi korak
[0201] Jedinjenje ab može se dobiti reagovanjem jedinjenja aa koje je komercijalno dostupno ili može biti pripremljeno poznatim postupkom na - 20°C do 30°C, poželjno 0°C do 20°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,5 sata do 12 sati u rastvaraču kao što su dihlorometan, toluen, THF itd. ili mešavini tih rastvarača, dodavanjem kapanjem tercijarnog amina kao što su piridin, trimetilamin, N-metilmorfolin, 4-dimetilaminopiridin itd. i benziloksiacetil hlorid.
Drugi korak
[0202] Jedinjenje ac može se dobiti dodavanjem organometalne baze kao što su litijum heksametildisilazan, litijum diizopropilamid, butillitijum, terc-butillitijum itd. jedinjenju ab u rastvaraču kao što su eter, dihlorometan, THF itd. ili mešavini tih rastvarača, u prisustvu sinamoil hlorida, i izvođenjem reakcije na -80°C do 0°C, poželjno -80°C do -40°C tokom 1 minuta do 2 sata, poželjno 10 minuta do 1 sata.
Treći korak
[0203] Jedinjenje ad može se dobiti dodavanjem katalitičke količine oksidirajućeg agensa kao što su rutenijum hlorid i natrijum perjodat, TEMPO, mangan dioksid, kao i PDC itd. jedinjenju ac u rastvaraču kao što su eter, dihlorometan, THF, acetonitril itd. ili mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na -40°C do 80°C, poželjno 0°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,2 sata do 3 sata.
Četvrti korak
[0204] Koncentrisana sumporna kiselina i vodeni rastvor amidosumporne kiseline dodati su jedinjenju ad na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C u prisustvu rastvarača kao što su eter, dihlorometan, THF, acetonitril, aceton, voda itd. ili u mešavini tih rastvarača. Vodeni rastvor natrijum hlorida je tome dodat kapanjem na istoj temperaturi kako bi se izvela reakcija tokom 1 minuta do 3 sata, poželjno 5 minuta do 1 sata, i tako se može dobiti jedinjenje ae.
Peti korak
[0205] Jedinjenje af može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<3>-NH2koje ima supstituent koji odgovara ciljanom jedinjenju za jedinjenje ae u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd. u prisustvu agensa za dehidrataciju-kondenzaciju kao što su dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5,-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC·HCl, HATU itd., i izvođenjem reakcije na - 20°C do 60°C, poželjno -10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Šesti korak
[0206] Jedinjenje ah može se dobiti dodavanjem jedinjenja ag jedinjenju af u prisustvu rastvarača kao što su toluen, ksilen, THF, dioksan itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati pod toplotno-refluksujućim uslovima.
Sedmi korak
[0207] Jedinjenje ai može se dobiti dodavanjem trifenilfosfina i agensa za kondenzaciju kao što su DEAD, DIAD itd. jedinjenju ah u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, etil acetat, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati.
Osmi korak
[0208] Jedinjenje aj može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ai poznatoj opštoj reakciji deprotekcije karboksil zaštitne grupe i hidroksil zaštitne grupe.
Sinteza jedinjenja bk (pogledati: Primer 12)
[0209]
(Hemijska formula 83)
(kad je P<2>amino zaštitna grupa, P<2>može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili de-zaštićena postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, P<2>je arilalkiloksikarbonil, niži alkiloksikarbonil, itd. Svi drugi simboli su definisani iznad) Prvi korak
[0210] Jedinjenje bb može se dobiti dodavanjem baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat itd. i jedinjenje P<2>-L (gde L je odlazeća grupa kao što su halogen, OMs itd.) koje ima supstituent koji odgovara ciljanom jedinjenju za jedinjenje ba u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na -20°C do 80°C, poželjno 0°C do 50°C tokom 0,1 sata do 6 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati.
Drugi korak
[0211] Jedinjenje bc može se dobiti dodavanjem trifenilfosfina i ftalimida jedinjenju bb u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, dodavanjem reagensa za dehidrataciju-kondenzaciju kao što su DIAD, DEAD itd., i izvođenjem reakcije na -10°C do 60°C, poželjno 0°C do 50°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,2 sata do 12 sati.
Treći korak
[0212] Jedinjenje bd može se dobiti dodavanjem hidrazin hidrata ili metilhidrazina jedinjenju bc u prisustvu rastvarača kao što su metanol, THF, dioksan, acetonitril, itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na -10°C do 80°C, poželjno 10°C do 60°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 do 12 sati.
Četvrti korak
[0213] Jedinjenje be može se dobiti dodavanjem Boc2O jedinjenju bd u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na -10°C do 80°C, poželjno 10°C do 60°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 do 12 sati.
Peti korak
[0214] Jedinjenje bf može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja be poznatoj opštoj reakciji deprotekcije amino zaštitne grupe.
Šesti korak
[0215] Jedinjenje bh može se dobiti dodavanjem jedinjenja bg jedinjenju bf u prisustvu rastvarača kao što su toluen, THF, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 20°C do 110°C, poželjno 40°C do tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Sedmi korak
[0216] HCl-etil acetat, HCl-dioksan, mravlja kiselina itd. su dodati jedinjenju bh, i reagovani su na 0°C do 40°C, poželjno 0°C do 20°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 6 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, vodeni zasićen natrijum bikarbonat rastvor je dodat, i smeša je mešana, i tako se može dobiti jedinjenje bi.
Osmi korak
[0217] Jedinjenje bj može se dobiti dodavanjem baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat itd. i jedinjenje R<3>-L (L je odlazeća grupa kao što su halogen, OMs itd.) jedinjenju bi u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, DMA, NMP itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 6 sati.
Deveti korak
[0218] Jedinjenje bk može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja bj poznatoj opštoj reakciji deprotekcije karboksil zaštitne grupe i hidroksil zaštitne grupe.
Sinteza jedinjenja cd (pogledati: Primeri 28 i 43)
[0219]
(Hemijska formula 84)
(gde je svaki simbol kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0220] Jedinjenje cb može se dobiti dodavanjem tercijarnog amina kao što su trietilamin, DMAP, morfolin itd. ili baze kao što su natrijum karbonat, natrijum bikarbonat itd. jedinjenju ca u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, acetonitril, voda itd. ili u mešavini tih rastvarača, dodavanjem Boc2O, i izvođenjem reakcije na -10°C do 80°C, poželjno 10°C do 60°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 do 12 sati.
Drugi korak
[0221] Jedinjenje cc može se dobiti dodavanjem trifenilfosfina i ftalimida jedinjenju cb u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, dodavanjem reagensa za dehidrataciju-kondenzaciju kao što su DIAD, DEAD itd., i izvođenjem reakcije na -10°C do 60°C, poželjno 0°C do 50°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,2 sata do 12 sati.
Treći korak
[0222] Jedinjenje cd može se dobiti dodavanjem hidrazin hidrata jedinjenju cc u prisustvu rastvarača kao što su metanol, THF, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na -10°C do 80°C, poželjno 10°C do 60°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 do 12 sati.
Sinteza jedinjenja dg (pogledati: Primeri 36, 41 i 46)
[0223]
(Hemijska formula 85)
(gde su B<1>i B<2>kako je definisano u članu 13', i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad).
Prvi korak
[0224] Jedinjenje db može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja da dobijenog istim postupkom kao što je postupak sinteze za bi poznatoj opštoj reakciji karboksil deprotekcije.
Drugi korak
[0225] Dekarbonizovano jedinjenje dc može se dobiti reagovanjem jedinjenja db tokom 1 minuta do 2 sata pod mikrotalasnim zračenjem u rastvaraču kao što su difenil eter itd. i, dekarbonizovano jedinjenje dc može se dobiti dodavanjem bakra u hinolin rastvarač, i izvođenjem reakcije na 180°C tokom 2 do 48 sati.
Treći korak
[0226] Jedinjenje dd može se dobiti dodavanjem baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat itd. i jedinjenja R<3>-L (L je odlazeća grupa kao što su halogen, OMs itd.) jedinjenju da dobijenog postupkom opisanim u Primeru 12 u prisustvu rastvarača kao što su DMF, THF, DMA, NMP itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 6 sati.
Četvrti korak
[0227] Jedinjenje de može se dobiti istim postupkom kao što je onaj iz prvog koraka.
Peti korak
[0228] Jedinjenje df može se dobiti istim postupkom kao što je onaj iz drugog koraka.
Šesti korak
[0229] Jedinjenje df može se dobiti istim postupkom kao što je onaj iz trećeg koraka.
Sedmi korak
[0230] Jedinjenje dg može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja df poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja ec (pogledati: Primer 48)
[0231]
(Hemijska formula 86)
(gde je svaki simbol kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0232] Baza kao što su trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin itd. i etil hloroformat dodata je jedinjenju ea u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan, toluen itd. ili u mešavini tih rastvarača. Redukujući agens niske redukujuće snage kao što su natrijum borohidrid itd. dodat je tome, i reakcija je izvedena na -20°C do 60°C, poželjno -10°C do 20°C tokom 0,2 sata do 12 sati, poželjno 0,5 sata do 6 sati, i tako se može dobiti jedinjenje eb.
Drugi korak
[0233] Jedinjenje ec može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja eb poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja fh (pogledati: Primer 50)
[0234]
(Hemijska formula 87)
(gde je svaki simbol kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0235] Jedinjenje fb i trifenilfosfin dodati su jedinjenju fa u prisustvu rastvarača kao što su THF, dihlorometan, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača. DIAD je dodat tome, i reakcija je izvedena na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 12 sati, i tako se može dobiti jedinjenje fc.
Drugi korak
[0236] Jedinjenje fd može se dobiti dodavanjem baze kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, litijum karbonat, cezijum karbonat itd. i tiol kao što su benzenetiol itd. jedinjenju fc u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 12 sati.
Treći korak
[0237] Jedinjenje ff može se dobiti dodavanjem jedinjenja fe koje ima supstituent koji odgovara ciljanom jedinjenju za jedinjenje fd u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd. u prisustvu agensa za dehidrataciju-kondenzaciju kao što su dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC·HCl itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 1 sata do 48 sati, poželjno 2 sata do 24 sata.
Četvrti korak
[0238] Jedinjenje fg može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ff poznatoj opštoj reakciji deprotekcije koja se tiče P<2>grupe na amino grupi, potom, dodavanju baze kao što su vodeni natrijum karbonat rastvor, vodeni kalijum karbonat rastvor itd. u rastvaraču kao što su voda, etanol, metanol, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 20°C do 80°C, poželjno 20°C do 70°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 6 sati.
Peti korak
[0239] Jedinjenje fh može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja fd poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja ga (pogledati: Primer 51)
[0240]
(Hemijska formula 88)
(gde je svaki simbol kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0241] Jedinjenje ga može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja dd poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja hh (pogledati: Primer 52)
[0242]
(Hemijska formula 89)
(gde je svaki simbol kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0243] Jedinjenje hb može se dobiti dodavanjem O,N-dimetilhidroksilamin hidrohlorida jedinjenju ha u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd. u prisustvu agensa za dehidratacijukondenzaciju kao što su dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC·HCl, HATU itd., dodavanjem tercijarne baze kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Drugi korak
[0244] Jedinjenje hc može se dobiti dodavanjem Grinjarovog reagensa (R-MgBr) jedinjenju hb na -80°C do -40°C u prisustvu rastvarača kao što su THF, eter, dihlorometan, dioksan itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na -80°C do 0°C, poželjno -60°C do -20°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 0,5 sata do 6 sati.
Treći korak
[0245] Jedinjenje hd može se dobiti dodavanjem mCPBA jedinjenju hc u prisustvu rastvarača kao što su hloroform i dihlorometan, i izvođenjem reakcije na -20°C do 30°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,5 sata do 6 sati.
Četvrti korak
[0246] Jedinjenje he može se dobiti dodavanjem vodeni natrijum hidroksid rastvor jedinjenju hd u prisustvu rastvarača kao što su etanol itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 120°C, poželjno 30°C do 90°C tokom 1 minuta do 10 sati, poželjno 30 minuta do 120 minuta.
Peti korak
[0247] Jedinjenje hf može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja he poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Šesti korak
[0248] Jedinjenje hg može se dobiti dodavanjem jedinjenja R-Br itd. odgovarajućem ciljanom jedinjenju za jedinjenje he u prisustvu rastvarača kao što su hloroform, dihlorometan, THF, toluen itd. ili u mešavini tih rastvarača, dodavanjem metal baza kao što su natrijum hidrid, natrijum metilat, n-butillitijum itd., i izvođenjem reakcije na - 20°C do 120°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 6 sati.
1
Sedmi korak
[0249] Jedinjenje hh može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja hg poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja ic (pogledati: Primer 53)
[0250]
(Hemijska formula 90)
Prvi korak
[0251] Tercijarni amin kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin itd., i hlorinirajući reagens kao što su etil hlorokarbonat, i etil hloroformat dodati su jedinjenju ia u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešavini tih rastvarača, i smeša je mešana na 0°C do 30°C tokom 0,1 sata do 1 sata. Jedinjenje R-SO2-NH2(npr.: metansulfonilamid) koje odgovara ciljnoj supstanci i DMAP dodati su tome, i reakcija je izvedena na 40°C do 100°C, poželjno 40°C do 80°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 6 sati, i tako se može dobiti jedinjenje ib.
Drugi korak
[0252] Jedinjenje ic može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ib poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja je (pogledati: Primer 54)
[0253]
(Hemijska formula 91)
[0254] (gde je svaki simbol kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0255] Tercijarni amin kao što su trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin itd. i etil hloroformat ili etil hlorokarbonat dodati su jedinjenju ja u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan, toluen, DMF itd. ili u mešavini tih rastvarača. Redukujući agens koji ima nisku reaktivnost kao što su natrijum borohidrid itd. dodat je tome, i reakcija je izvedena na -20°C do 40°C, poželjno -10°C do 20°C tokom 0,2 sata do 12 sati, poželjno 0,5 sata do 6 sati kako bi se dobio alkohol međuproizvod. Ovaj međuproizvod je rastvoren u dihlorometanu, hloroformu, itd., oksidujući agens kao što su TEMPO, mangan dioksid, PDC itd. je dodat, i reakcija je izvedena na -40°C do 30°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,5 sata do 12 sati, i tako se može dobiti jedinjenje jb.
2
Drugi korak
[0256] Jedinjenje jc može se dobiti dodavanjem 28% vodenog amonijaka i joda jedinjenju jb u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 40°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 6 sati.
Treći korak
[0257] Jedinjenje jd može se dobiti dodavanjem natrijum azid, i tercijarnog amina kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin itd. jedinjenju jc u prisustvu rastvarača kao što su toluen, ksilen, THF, dioksan itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Četvrti korak
[0258] Jedinjenje je može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja jd poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja kd i kf (pogledati: Primer 56 i i njegovi derivati)
[0259]
(Hemijska formula 92)
(kad je R<m>niži alkil, R je supstituent odgovarajućem ciljanom jedinjenju, W je -C(=O)- ili -SO2-, i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0260] Tercijarni amin kao što su trietilamin, N-metilmorfolin, diizopropiletilamin itd. i etil hloroformat ili etil hlorokarbonat dodati su jedinjenju ka u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan, toluen, DMF itd. ili u mešavini tih rastvarača. Natrijum azid dodat je tome kako bi se izvela reakcija na 0°C do 40°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati. Potom, alkohol (R<m>-OH) je dodat, i reakcija je izvedena na 20°C do 60°C, poželjno 20°C do 50°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati, i tako se može dobiti jedinjenje kb.
Drugi korak
[0261] Jedinjenje kc može se dobiti dodavanjem baze kao što su vodeni natrijum hidroksid rastvor, vodeni kalijum hidroksid rastvor itd. jedinjenju kb u rastvaraču kao što su etanol, metanol, voda itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 20°C do 80°C, poželjno 40°C do 60°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Treći korak
[0262] Jedinjenje kd može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja kc poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Četvrti korak
[0263] Jedinjenje ke može se dobiti dodavanjem kiseli hlorida (R-CO-Cl) ili sulfonil hlorida (R-SO2-Cl) koji odgovara ciljnoj supstanci jedinjenju kc u rastvaraču kao što su THF, dioksan, toluen, dihlorometan itd., dodavanjem tercijarnog amina kao što su piridin, trietilamin, N-metilmorfolin itd. kako je neophodno, i izvođenjem reakcije na -20°C do 40°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati.
Peti korak
[0264] Jedinjenje kf može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ke poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja lc (pogledati: Primer 60)
[0265]
(Hemijska formula 93)
(kad je R supstituent odgovarajućem ciljanom jedinjenju, i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad) Prvi korak
[0266] Natrijum hidrid je dodat jedinjenju la u rastvaraču kao što su THF, dihlorometan, DMF itd. R-L (L je odlazeća grupa kao što su halogen, OMs itd.) koji odgovara ciljnoj supstanci dodat je tome, i reakcija je izvedena na -20°C do 40°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati, i tako se može dobiti jedinjenje 1b.
[0267] Alternativno, jedinjenje 1b može se dobiti dodavanjem formaldehida jedinjenju 1a u rastvaraču od mravlje kiseline, i izvođenjem reakcije na 70°C do 110°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Drugi korak
[0268] Jedinjenje 1c može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja 1b poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja md (pogledati: Primer 61)
[0269]
(kad je R supstituent odgovarajućem ciljanom jedinjenju, i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad) Prvi korak
[0270] Amino-zaštićeno telo mb može se dobiti dodavanjem Boc2O itd. jedinjenju ma u rastvaraču kao što su
4
THF, dioksan, acetonitril, voda itd. ili u mešavini tih rastvarača, i podvrgavanjem ovoga reakciji aminske zaštite.
Drugi korak
[0271] Natrijum hidrid je dodat jedinjenju mb u rastvaraču kao što su THF, dihlorometan, DMF itd. R-L (L je odlazeća grupa kao što su halogen, OMs itd.) koji odgovara ciljnoj supstanci dodat je tome, i reakcija je izvedena na -20°C do 40°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati, i tako se može dobiti jedinjenje mc.
Treći korak
[0272] Jedinjenje md može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja mc poznatoj opštoj reakciji deprotekcije amino grupe i hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja nc i jedinjenje ne (pogledati: Primeri 63 i 64)
[0273]
(Hemijska formula 95)
(gde X je halogen, M je ester boronske kiseline kao što su B(O-fenil)3itd., i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0274] Jedinjenje nb može se dobiti dodavanjem halogenirajućeg reagensa (npr. NBS, NCS, brom itd.) jedinjenju na u rastvaraču kao što su dihlorometan, toluen, THF, dioksan itd., i izvođenjem reakcije tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati pod uslovima pregrejanog refluksa.
Drugi korak
[0275] Jedinjenje nc može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja nb poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Treći korak
[0276] Ester boronske kiseline (R-M) koje odgovara ciljnoj supstanci je dodat jedinjenju nb u rastvaraču kao što su toluen, THF, DMF itd. ili u mešavini tih rastvarača, i baza kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid itd. je dodata.0-valentni paladijum katalizator (npr.: Pd(PPh3)4) dodat je tome pod mlazom azota, i reakcija je izvedena na 60°C do 120°C, poželjno 80°C do 110°C tokom 1 sata do 48 sati, poželjno 2 sata do 24 sata, i tako se može dobiti jedinjenje nd.
Četvrti korak
[0277] Jedinjenje ne može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja nd poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja oh (pogledati: Primer 65)
[0278]
(Hemijska formula 96)
(kad je R karboksil zaštitna grupa kao što je niži alkil itd., R<7>je kako je definisan u članu 1', L<1>je odlazeća grupa kao što su halogen, OMs, OTs itd., i drugi simboli su kako su definisani iznad)
Prvi korak
[0279] Jedinjenje ob može se dobiti dodavanjem natrijum hlorita i amidosumporne kiseline jedinjenju oa u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan, acetonitril itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 40°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Drugi korak
[0280] Jedinjenje oc može se dobiti dodavanjem agensa za kondenzaciju kao što su HATU, WSC·HCl itd. jedinjenju ob u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., dodavanjem amin (R<3>-NH2) koje odgovara ciljnoj supstanci, i tercijarnog amina kao što su trietilamin, N-metilmorfolin, piridin itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Treći korak
[0281] Jedinjenje od može se dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i 0-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamina jedinjenju oc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Četvrti korak
[0282] Jedinjenje oe može se dobiti dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>i sirćetne kiseline jedinjenju od u prisustvu rastvarača kao što su toluen, DMF, DMA, NMP, THF itd., i izvođenjem reakcije na 60°C do 120°C, poželjno 80°C do 110°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Peti korak
[0283] Jedinjenje od može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>koje odgovara ciljnoj supstanci, i baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat itd. jedinjenju oe u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Šesti korak
[0284] Jedinjenje og može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja od poznatoj opštoj reakciji deprotekcije karboksil grupe.
Sedmi korak
[0285] Jedinjenje oh može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja og poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja pg (pogledati: Primer 95)
[0286]
(Hemijska formula 97)
(gde je svaki simbol kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0287] Jedinjenje pb može se dobiti dodavanjem vodenog amonijaka jedinjenju pa, i izvođenjem reakcije na 0°C do 30°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Drugi korak
[0288] Jedinjenje pc može se dobiti dodavanjem agensa za kondenzaciju kao što su HATU, WSC·HCl itd. jedinjenju pb u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešavini tih rastvarača, dodavanjem amin (R<3>-NH2) koje odgovara ciljnoj supstanci i, ako je neophodno, tercijarnog amina kao što su trietilamin, N-metilmorfolin itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Treći korak
[0289] Jedinjenje pd može se dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamina jedinjenju pc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Četvrti korak
[0290] Jedinjenje pe može se dobiti dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>i sirćetne kiseline jedinjenju pd u prisustvu rastvarača kao što su toluen, DMF, DMA, NMP, THF itd., i izvođenjem reakcije na 60°C do 120°C, poželjno 80°C do 110°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati.
Peti korak
[0291] Jedinjenje pf može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>koje odgovara ciljnoj supstanci, i baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat itd. jedinjenju pe u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Šesti korak
[0292] Jedinjenje pg može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja pf poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja qg, jedinjenja qi, i jedinjenja qk (pogledati: Primer 128)
[0293]
(Hemijska formula 98)
(kad R predstavlja karboksil zaštitnu grupa, n predstavlja ceo broj 0 do 6, R<Z7>i R<Z8>kako je definisano u članu 1', i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0294] Jedinjenje qc može se dobiti dodavanjem agensa za kondenzaciju kao što su HATU, WSC·HCl itd. jedinjenju qa u prisustvu rastvarača kao što su piridin, DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešavini tih rastvarača, dodavanjem jedinjenja qb i, ako je neophodno, tercijarnog amina kao što su trietilamin, N-metilmorfolin itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Drugi korak
[0295] Jedinjenje qd može se dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamina jedinjenju qc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Treći korak
[0296] Jedinjenje pe može se dobiti dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>i sirćetne kiseline jedinjenju qd u prisustvu rastvarača kao što su toluen, DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 60°C do 120°C, poželjno 80°C do 110°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati.
[0297] Alternativno, jedinjenje qe može se dobiti izvođenjem reakcije na 100°C do 200°C tokom 5 minuta do 1 sata pod uslovima mikrotalasnog zračenja u rastvaraču kao što su etanol, izopropil alkohol itd.
Četvrti korak
[0298] Jedinjenje qf može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>koje odgovara ciljnoj supstanci, i baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat itd. jedinjenju qe u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Peti korak
[0299] Jedinjenje qg može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qf poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Šesti korak
[0300] Jedinjenje qh može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qf poznatoj opštoj reakciji deprotekcije karboksil grupe.
Sedmi korak
[0301] Jedinjenje qi može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qh poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Osmi korak
[0302] Jedinjenje qj može se dobiti dodavanjem agensa za kondenzaciju kao što su HATU, WSC·HCl itd. jedinjenju qh u prisustvu rastvarača kao što su piridin, DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešavini tih rastvarača, dodavanjem jedinjenja HNR<Z7>R<Z8>i, ako je neophodno, tercijarnog amina kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Deveti korak
[0303] Jedinjenje qk može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qj poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja qq, jedinjenja qs, jedinjenja qu, i jedinjenja qw (pogledati: Primer 128)
[0304]
(Hemijska formula 99)
(kad su R<Z2>, R<Z4>, R<Z9>, R<Z10>, i R<Z13>kako je definisano u članu 1', i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad)
Korak 1
[0305] Jedinjenje qm može se dobiti dodavanjem agensa za kondenzaciju kao što su HATU, WSC ·HCl, itd. jedinjenju qa u prisustvu rastvarača kao što su piridin, DMF, DMA, NMP itd. ili u mešavini tih rastvarača, dodavanjem jedinjenja ql i, ako je neophodno, tercijarnog amina kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Drugi korak
[0306] Jedinjenje qn može se dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamina jedinjenju qm u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Treći korak
[0307] Jedinjenje pe može se dobiti dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>i sirćetne kiseline jedinjenju qn u prisustvu rastvarača kao što su toluen, DMF, DMA, NMP, THF itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 60°C do 120°C, poželjno 80°C do 110°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati.
[0308] Alternativno, jedinjenje qo može se dobiti izvođenjem reakcije na 100°C do 200°C tokom 5 minuta do 1 sata pod uslovima mikrotalasnog zračenja u rastvaraču kao što je etanol itd.
Četvrti korak
[0309] Jedinjenje qp može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>koje odgovara ciljnoj supstanci, i baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, itd. jedinjenju qo u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Peti korak
[0310] Jedinjenje qq može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qp poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Šesti korak
[0311] Jedinjenje qr može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qp poznatoj opštoj reakciji deprotekcije amino grupe.
Sedmi korak
[0312] Jedinjenje qs može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qr poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Osmi korak
[0313] Jedinjenje qt može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<Z10>-L<1>koje odgovara ciljnoj supstanci, i baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, itd. jedinjenju qr u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. ili u njihovom rastvaraču, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Deveti korak
[0314] Jedinjenje qu može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qt poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Deseti korak
[0315] Baza kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat itd. je dodata jedinjenju qr u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan, acetonitril, itd. Tome je dodato jedinjenje (R<Z4>COCl, R<Z2>SO2Cl, ili R<Z13>OCOCl) odgovarajuće ciljnoj supstanci, i reakcija je izvedena na -20°C do 60°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,1 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata, i tako se može dobiti jedinjenje qv.
Jedanaesti korak
[0316] Jedinjenje qw može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja qv poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja rb (pogledati: Primer 155)
[0317]
(Hemijska formula 100)
(gde je svaki simbol kako je definisano iznad)
[0318] Jedinjenje rb može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<3>NH2koje ima supstituent koji odgovara ciljanom jedinjenju za jedinjenje ra u prisustvu agensa za dehidrataciju-kondenzaciju kao što su
1
dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC·HCl, HATU, itd. u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril, itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno -10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
[0319] Alternativno, jedinjenje rb može se dobiti dodavanjem acilirajućeg reagens kao što su difenilhlorofosfat, tionil hlorid, oksalil hlorid, itd. jedinjenju ra u prisustvu ili odsustvu baze kao što su piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1-metilimidazol, itd. u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan, DMF, itd. kako bi se stvorio kiseli hlorid, dodavanjem jedinjenja R<3>-NH2koje ima supstituent koji odgovara ciljanom jedinjenju, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno -10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,5 sata do 12 sati.
Sinteza jedinjenja sl (pogledati: Primer 49)
[0320]
(Hemijska formula 101)
(gde je P<3>amino zaštitna grupa, i može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili de-zaštićena postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, P<3>je aril niži alkiloksikarbonil, niži alkilkarbonil, itd. B je kako je definisano u članu 1', i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad.)
Prvi korak
[0321] Jedinjenje sb može se dobiti dodavanjem oksidujućeg reagensa kao što su Des–Martinov perjodinan, mangan dioksid, PDC, itd, jedinjenju sa u prisustvu rastvarača kao što su dihlorometan, THF, dioksan, toluen itd., i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno 0°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,5
2
sata do 12 sati.
Drugi korak
[0322] Jedinjenje sd može se dobiti dodavanjem natrijum sulfata i aminoalkohola sc koje odgovara ciljnoj supstanci jedinjenju sb u prisustvu ili odsustvu rastvarača kao što su toluen, THF itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,5 sata do 12 sati.
Treći korak
[0323] Jedinjenje se može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja sd poznatoj opštoj reakciji deprotekcije amino grupe.
Četvrti korak
[0324] Jedinjenje sg može se dobiti dodavanjem jedinjenja sf jedinjenju se u prisustvu rastvarača kao što su toluen, THF, dioksan itd., i izvođenjem reakcije na 40°C do 110°C, poželjno 60°C do 100°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Peti korak
[0325] Jedinjenje sh može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja sg poznatoj opštoj reakciji deprotekcije amino grupe i, potom, izvodeći reakciju na 40°C do 110°C, poželjno 60°C do 100°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,2 sata do 6 sati u prisustvu rastvarača kao što su toluen, THF, dioksan, itd.
Šesti korak
[0326] Jedinjenje si može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja sh poznatoj opštoj reakciji deprotekcije karboksil grupe.
Sedmi korak
[0327] Jedinjenje sj može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja si poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Osmi korak
[0328] Dekarbonizovano jedinjenje sk može se dobiti reagovanjem jedinjenja si tokom 1 minuta do 2 sata pod mikrotalasnim zračenjem u rastvaraču kao što su difenil eter itd.
Deveti korak
[0329] Jedinjenje sl može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja sk poznatoj opštoj reakciji deprotekcije hidroksil grupe.
Sinteza jedinjenja un (pogledati: Primer 177)
[0330]
(Hemijska formula 102)
(gde L<1>predstavlja odlazeću grupa kao što su halogen, OMs, OTs itd., i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad)
Prvi korak
[0331] Jedinjenje ub može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ua sekundarnoj reakciji protekcije amino grupe.
Drugi korak
[0332] Jedinjenje uc može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ub opštoj reakciji protekcije amino grupe.
Treći korak
[0333] Jedinjenje ue može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>odgovarajućem ciljanom jedinjenju za jedinjenje uc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, itd. i baze kao što je NaH itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 6 sati.
Četvrti korak, Peti korak
(kad R<3>i R<7>mogu biti vezani jedan do drugog i, u ovom slučaju, četvrti korak i peti korak se izvode istovremeno).
[0334] Jedinjenje ue može se dobiti reagovanjem jedinjenja ud sekvencijalno sa jedinjenjima odgovarajućim ciljanom jedinjenju, R<3>-L<1>i R<7>-L<1>u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP itd. i baze kao što je
4
NaH itd.
Šesti korak
[0335] Jedinjenje ug može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja uf sekundarnoj reakciji protekcije amino grupe.
Sedmi korak
[0336] Jedinjenje uh može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ug sekundarnoj reakciji protekcije amino grupe.
Osmi korak
[0337] Jedinjenje ue može se dobiti dodavanjem baze kao što je NaH itd. jedinjenju uh u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije sa jedinjenjem R<3>-L<1>koje odgovara ciljanom jedinjenju.
Deveti korak
[0338] Jedinjenje uj može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ue opštoj sekundarnoj reakciji deprotekcije amina.
Deseti korak
[0339] Jedinjenje ul može se dobiti dodavanjem agensa za kondenzaciju kao što su HATU, WSC·HCl itd. jedinjenju uk u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, THF, itd., dodavanjem amina uj koji odgovara ciljnoj supstanci, i tercijarnog amina kao što su piridin, trietilamin, N-metilmorfolin itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati. Jedanaesti korak
[0340] Jedinjenje um može se dobiti podvrgavanjem jedinjenja ul opštoj reakciji protekcije amino grupe. Dvanaesti korak
[0341] Jedinjenje un može se dobiti dodavanjem R<5>-C(=O)-R<6>, tercijarnog amina kao što su, trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, itd. jedinjenju um u prisustvu rastvarača kao što su toluen, DMF, DMA, NMP itd., i izvođenjem reakcije na 60°C do 120°C, poželjno 80°C do 100°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Sinteza jedinjenja te
[0342]
(gde R' može biti grupa koja može biti zaštićena i/ili de-zaštićena postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, R' je niži alkil itd. X je halogen, i svaki drugi simbol je kako je definisano iznad.) Prvi korak
[0343] Alkohol (P<1>-OH) koji odgovara ciljnoj supstanci je dodato organometalnoj bazi kao što su natrijum terc-pentoksid, n-butillitijum, terc-butillitijum itd. u rastvaraču kao što su THF, eter, dihlorometan, DMI, DMF, DMA, itd. ili u njihovom mešanom rastvoru. Rastvor jedinjenja ta je tome dodat kapanjem, i reakcija je izvedena na -20°C do 40°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,1 sata do 12 sati, poželjno 0,5 sata do 6 sati, i tako se može dobiti jedinjenje tb.
Drugi korak
[0344] Jedinjenje tc može se dobiti dodavanjem N,N-dimetilformamidodimetilacetala jedinjenju tb u rastvaraču kao što su THF, dioksan, toluen, etil acetat itd. ili u mešavini tih rastvarača, ili bez rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Treći korak
[0345] Jedinjenje td koje odgovara ciljnoj supstanci je dodato organometalnoj bazi kao što su natrijum tercpentoksid, n-butillitijum, terc-butillitijum, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum terc-butoksid, kalijum terc-butoksid itd. u rastvaraču kao što su THF, eter, DMI, metanol, etanol, itd. ili u mešavini tih rastvarača. A rastvor jedinjenja tc je tome dodat kapanjem, reakcija je izvedena na -20°C do 60°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati i, potom, kiselina kao što su ugljovodonična kiselina, sumporna kiselina itd. je dodat kako bi se izvela reakcija na -20°C do 60°C, poželjno 0°C do 30°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati, i tako se može dobiti jedinjenje te.
Sinteza jedinjenja tm i jedinjenje tp (pogledati: Primeri 165, i 169)
[0346]
(Hemijska formula 104)
(gde R<P>može biti acetal zaštitna grupa koji može biti zaštićena i/ili može biti de-zaštićena postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. i, na primer, R<P>je niži alkil itd. Svi drugi simboli su definisani iznad.)
Prvi korak
[0347] Jedinjenje th može se dobiti dodavanjem allilamina jedinjenju tf koji može biti sintetisano istim postupkom kao što je onaj jedinjenja te u prisustvu rastvarača kao što su etanol, THF, dioksan, acetonitril, itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C tokom 0,5 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Drugi korak
[0348] Jedinjenje ti može se dobiti dodavanjem jedinjenja tg jedinjenju tf u prisustvu rastvarača kao što su etanol, THF, dioksan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C tokom 0,5 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Treći korak
[0349] Jedinjenje tj može se dobiti dodavanjem kalijum osmat dihidrata, natrijum perjodata, i vode jedinjenju th u prisustvu rastvarača kao što su THF, etil acetat, dioksan, itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
[0350] Alternativno, jedinjenje tj može se dobiti uvođenjem ozona u jedinjenje th na -10°C do 20°C u prisustvu rastvarača kao što su THF, etil acetat, dioksan itd. ili u mešavini tih rastvarača i, nakon završetka reakcije, dodavanjem cink-sirćetne kiseline, (EtO)3P, ili dimetil sulfida.
Četvrti korak
[0351] Jedinjenje tk može se dobiti dodavanjem kiselina kao što su mravlja kiselina, trifluorosirćetna kiselina, paratoluensulfonska kiselina, itd. jedinjenju ti u rastvaraču kao što su aceton, acetonitril, etanol, voda, itd. ili u mešavini tih rastvarača, ili dodavanje sumporna kiselina u mravlja kiselina rastvarač, i izvođenjem reakcije na 0°C do 90°C, poželjno 20°C do 80°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Peti korak
[0352] Jedinjenje tm može se dobiti dodavanjem jedinjenja tl i sirćetna kiselina jedinjenju tj ili jedinjenje tk u prisustvu rastvarača kao što su hloroform, dihlorometan, THF, itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 40°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Šesti korak
[0353] Jedinjenje to može se dobiti dodavanjem jedinjenja tn i sirćetna kiselina jedinjenju tj ili jedinjenje tk u prisustvu rastvarača kao što su hloroform, dihlorometan, THF, itd., i izvođenjem reakcije na 0°C do 40°C, poželjno 10°C do 30°C tokom 0,5 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
Sedmi korak
[0354] Jedinjenje tp može se dobiti dodavanjem jedinjenja B-L<1>odgovarajućem ciljanom jedinjenju za jedinjenje to u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 80°C, poželjno 20°C do 60°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 6 sati.
Sinteza jedinjenja vf (pogledati: Primeri 583 i 584)
[0355]
(Hemijska formula 105)
(gde je Y1 supstituent koji odgovara R<3>ili R<3a>, i Y2 je supstituent koji odgovara R<11>ili R<11a>. Svi drugi simboli su definisani iznad.)
Prvi korak
[0356] Jedinjenje vc može se dobiti dodavanjem jedinjenja vb koje ima supstituent koji odgovara ciljanom jedinjenju za jedinjenje va u prisustvu agensa za dehidrataciju-kondenzaciju kao što su dicikloheksilkarbodiimid, karbonildiimidazol, dicikloheksilkarbodiimido-N-hidroksibenzotriazol, 4-(4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinijum hlorid, heksafluorofosforna kiselina 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum, WSC·HCl, HATU, itd. u rastvaraču kao što su DMF, THF, dihlorometan, acetonitril itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno -10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 1 sata do 12 sati.
[0357] Alternativno, jedinjenje vc može se dobiti dodavanjem acilirajućeg reagensa kao što su difenilhlorofosfat, tionil hlorid, oksalil hlorid itd. jedinjenju va u prisustvu ili odsustvu baze kao što su piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, 1-metilimidazol, itd. u prisustvu rastvarača kao što su THF, dioksan, dihlorometan, DMF itd., i time se generiše kiseli hlorid, i dodavanje jedinjenje vb koje ima supstituent koji odgovara ciljanom jedinjenju, i izvođenjem reakcije na -20°C do 60°C, poželjno -10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 24 sata, poželjno 0,5 sata do 12 sati.
Drugi korak
[0358] Jedinjenje vd može se dobiti dodavanjem kalijum karbonata, natrijum karbonata, i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin jedinjenju vc u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 60°C, poželjno 20°C do 40°C tokom 0,1 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
Treći korak
[0359] Reakcija deprotekcije acetal zaštitne grupe jedinjenja vd može biti izvedena opštim postupkom opisanim u Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) itd. Potom, generisana aldehid grupa je podvrgnuta intramolekularnoj reakciji, i tako se može dobiti jedinjenje ve.
[0360] Na primer, jedinjenje ve može se dobiti dodavanjem sirćetne kiseline i/ili paratoluensulfonske kiseline jedinjenju vd u prisustvu rastvarača kao što su DMF, toluen, THF, itd., i izvođenjem reakcije na 10°C do 80°C, poželjno 30°C do 60°C tokom 0,5 sata do 12 sati, poželjno 1 sata do 6 sati.
Četvrti korak
[0361] Jedinjenje vf može se dobiti dodavanjem jedinjenja R<7>-L<1>koje odgovara ciljnoj supstanci, i baze kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat, itd. jedinjenju ve u prisustvu rastvarača kao što su DMF, DMA, NMP, THF, itd. ili u mešavini tih rastvarača, i izvođenjem reakcije na 0°C do 60°C, poželjno 10°C do 40°C tokom 0,1 sata do 48 sati, poželjno 1 sata do 24 sata.
[0362] Predmetni pronalazak će u nastavku biti detaljnije opisan Primerima i Referentnim primerima, kao i Test primerima predmetnog pronalaska, ali predmetni pronalazak nije ograničen njima.
Primer 1
[0363]
(Hemijska formula 106)
Prvi korak
[0364] Dihlorometan (90 mL) rastvor jedinjenja 1A (12,8 g, 89,4 mmol) i piridin (8,50 g, 107 mmol) je ohlađen na 1 do 3°C, i dihlorometan (90 mL) rastvor benziloksiacetil hlorida (19,8 g, 107 mmol) je dodat kapanjem tokom 50 minuta dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, temperatura je postepeno povećana do 15°C tokom 60 minuta, i ledena voda je dodata. Dihlorometan sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom.
Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom tri puta, oprani sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušeni. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksanom i, zatim, sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 22,2 g jedinjenja 1B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (3H, brs), 3,24 (3H, brs), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, s).
Drugi korak
[0365] A 1N litijumheksametildisilazan THF rastvor (4,29 ml, 4,29 mmol) je ohlađen do -78°C, i THF rastvor (4 ml) jedinjenja 1B (500 mg, 1,72 mmol) i sinamoil hlorid (343,2 mg, 2,06 mmol) su tome dodati kapanjem tokom 3 minuta dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 25 minuta, 2N ugljovodonične kiseline (10 ml) je dodata, i smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvoru reakcije je dodat etil acetat, organski sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Od fragmenta eluiranog sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v), 364,3 mg (prinos 56%) jedinjenja 1C je dobijeno kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,27 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 16,2), 7,26-7,48 (10H, m), 8,45 (1H, s).
Treći korak
[0366] MeCN (5 ml) rastvoru jedinjenja 1C i rutenijum hlorida (2,76 mg, 0,0133 mmol) dodat je kapanjem vodeni rastvor (8 ml) natrijum perjodata (625,8 mg, 2,93 mmol) i 96% sumporne kiseline (287,4 mg, 2,93 mmol) tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi pod mlazom azota. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 5 minuta, etil acetat je dodat, organski sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Od fragmenta eluiranog sa n-heksanetil acetatom (1:1, v/v), 303,2 mg (prinos 75%) jedinjenja 1D je dobijeno kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,40 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,54 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,48 (1H, s), 9,85 (1H, s).
Četvrti korak
[0367] MeCN (15 ml) rastvoru jedinjenja 1D (1,00 g, 3,31 mmol) dodat je vodeni rastvor (10 ml) 96% sumporne kiseline (421,7 mg, 4,30 mmol) i amidosumporne kiseline (642,7mg, 6,62 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana, i vodeni rastvor (10 ml) natrijum hlorita (388,9 mg, 4,30 mmol) je dodat kapanjem tokom 5 minuta dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 5 minuta, dodat je vodeni zasićen rastvor natrijum hlorida, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom i, zatim, sa hloroform-MeOH (7:3, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 748,8 mg (prinos 71%) jedinjenja 1E kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (1H, br s), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,61 (2H, s), 7,38-7,44 (10H, m), 8,52 (1H, s).
Peti korak
[0368] DMF (10 ml) rastvoru jedinjenja 1E (1,00 g, 3,14 mmol) dodati su WSC HCl (1,20 g, 6,28 mmol) i HOBt (551,6 mg, 4,08 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 90 minuta. Rastvor reakcije je ohlađen do 0°C, i DMF (2 ml) rastvor 2-metoksietanamina (236,0 mg, 3,14 mmol) je dodat kapanjem tokom 3 minuta. Rastvor reakcije je mešan na istoj temperaturi tokom 1 sata, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v) i, zatim, sa n-heksan-etil acetatom (1:9, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 928,5 mg (prinos 79%) jedinjenja 1F kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,29 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,47-3,53 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,44 (2H, s), 7,36 (3H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,07 (1H, br s), 8,54 (1H, s).
Šesti korak
[0369] Ksilen (2 ml) rastvor jedinjenja 1F (500 mg, 1,33 mmol) i (S)-2-amino-3-fenilpropan-1-ola (604,2 mg, 4,0 mmol) je zagrejan do 120°C, i mešan tokom 30 minuta. Nakon reakcije rastvor je ohlađen do sobne temperature, i rastvarač je destilovan, rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom i, zatim, sa hloroform-MeOH (9:1, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 487 mg (prinos 72%) jedinjenja 1G kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,24-2,34 (1H, m), 2,24-3,00 (1H, m), 3,03-3,16 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,25-3,32 (2H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,17-4,30 (1H, m), 4,36-4,47 (1H, m), 4,51-4,54 (1H, m), 4,55 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,78 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,17-7,26 (4H, m), 7,28-7,35 (5H, m), 7,49 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,32 (1H, s).
Sedmi korak
[0370] do THF (6 ml) rastvor jedinjenja 1G (2,86 g, 5,63 mmol) i trifenilfosfin (2,21 g, 8,45 mmol) je dodat kapanjem DEAD 40 wt% toluen rastvor (3,68 g, 8,45 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 3 minuta. Rastvor reakcije je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Od fragmenta eluiranog sa etil acetatom-MeOH (9:1, v/v), 1,37 g (prinos 50%) jedinjenja 1H je dobijeno kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,33 (3H, s), 3,57-3,80 (4H, m), 3,95 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 6,6 Hz), 4,01-4,14 (1H, m), 4,16-4,34 (2H, m), 5,24 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,51 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,01-7,03 (2H, m), 7,21-7,37 (5H, m), 7,41-7,58 (1H, m), 7,64-7,69 (2H, m).
Osmi korak
[0371] EtOH (6 ml) rastvoru jedinjenja 1H (1,0 g, 2,04 mmol) dodat je 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (6 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je neutralizovan sa 2N ugljovodonične kiseline, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana, i osušena kako bi se dobilo 754 mg (prinos 80%) jedinjenja 1I.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,33 (3H, s), 3,57-3,69 (4H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 3,95 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 13,8 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 7,5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7,28-7,39 (6H, m), 7,59 (2H, dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz), 7,87 (1H, s).
Deveti korak
[0372] Jedinjenje 1I (1,0 g, 2,16 mmol) je rastvoreno u THF (10 ml), 10% Pd-C (200 mg) je dodat, i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujući ostatak je opran sa etrom kako bi se dobilo 512 mg (prinos 64%) jedinjenja 1.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,24 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,36 (3H, s), 3,60-3,86 (5H, m), 4,14 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,47 (1H, s), 7,03-7,05 (2H, m), 7,30-7,35 (3H, m), 7,88 (1H, s), 12,68 (1H, s), 14,83 (1H, s).
Primer 2
[0373]
(Hemijska formula 107)
Prvi korak
[0374] (S)-tert-butil 3-hidroksi-1,1-difenilpropan-2-ilkarbamatu (5,00 g, 15,3 mmol) je dodata trifluorosirćetna kiselina (40 ml), i smeša je mešana tokom 1 sata pod ledenim hlađenjem. Nakon što je trifluorosirćetna kiselina destilovana, toluen je dodat, i destilovan opet pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirov (S)-2-amino-3,3-difenilpropan-1-ol. Rezultujućem (S)-2-amino-3,3-difenilpropan-1-olu dodati su jedinjenje 1F (5,73 g, 15,3 mmol), toluen (50 ml), i trietilamin (6,4 ml, 45,8 mmol), smeša je mešana na 90°C tokom 1 sata, i ohlađena do sobne temperature i, potom, rastvarač je destilovan. Rezultujućem ostatku je dodat dihlorometan, i smeša je oprana sa 2N ugljovodonične kiseline, vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon razdvajanja organskog sloja, nakon što je dodat magnezijum sulfat, smeša je filtrirana sa celitom, i filtrat je destilovan kako bi se dobilo slatkasto jedinjenje 2A (9,12 g).
MS: m/z = 585,2 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0375] Jedinjenje 2A (8,60 g, 14,7 mmol) i trifenilfosfin (7,72 g, 29,4 mmol) su rastvoreni u tetrahidrofuranu (90 ml), i 2,2M toluen rastvor dietil azodikarboksilata (10,0 ml, 22,0 mmol) je dodat kapanjem pod ledenim hlađenjem. Nakon što smeša je mešana tokom 2 sata pod ledenim hlađenjem, i tokom 18 sati pod sobnom temperaturom, rastvarač je destilovan. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo penasto jedinjenje 2B (3,88 g, 6,85 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (3H, m), 3,11 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,97-4,13 (3H, m), 4,31 (1H, d, J = 11,3 Hz), 5,08 (2H, s), 5,52 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,18-7,25 (6H, m), 7,25-7,45 (6H, m), 7,55-7,66 (6H, m).
MS: m/z = 567,7 [M+H]<+>.
Treći korak
1
[0376] Jedinjenju 2B (3,4 g, 6,0 mmol) dodati su etanol (36 ml), voda (12 ml), i 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (4,5 ml, 9,0 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta, potom, etanol (10 ml) i voda (10 ml) su dodati, i smeša je dalje mešana tokom 30 minuta. Etanol je destilovan, etil acetat i voda su dodati, i smeša je mešana žustro i, potom, slojevi su razdvojeni. Etil acetat sloj je opran sa 2N natrijum hidroksida tri puta, i vodeni slojevi su kombinovani u jedan vodeni sloj. Vodenom sloju je dodat etil acetat, smeša je neutralizovana koristeći 2N ugljovodonične kiseline, zatim je smeša mešana žustro i, potom, etil acetat sloj je razdvojen. Etil acetat sloju je dodat magnezijum sulfat, smeša je filtrirana sa celitom, i filtrat je destilovan. Rezultujući ostatak je rastvoren u MeOH, i rastvarač je destilovan kako bi se dobilo čvrsto jedinjenje 2C (3,0 g, 5,64 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,11 (3H, s), 3,16 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,11 (1H, m), 4,36 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,18 (2H, dd, J = 15,7 Hz, 10,4 Hz), 5,71 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,08-7,20 (5H, m), 7,29-7,45 (6H, m), 7,55 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,61 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,98 (1H, s).
MS: m/z = 539,4 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[0377] Jedinjenju 2C (1,50 g, 2,79 mmol) dodati su metanolu (22 ml), i 10% paladijum ugljenik-50% mokar (150 mg), i smeša je mešana tokom 1 sata pod atmosferom vodonika. Etil acetat (44 ml) je dodat, smeša je filtrirana sa celitom, i filtrat je destilovan. Rezultujući ostatak je rastvoren u metanolu (20 ml), voda (10 ml) je dodata, i metanol je destilovan. Talog je filtriran, i osušen kako bi se dobilo jedinjenje 2 (1,15 g, 2,56 mmol).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,15 (3H, s), 3,50-3,70 (5H, m), 4,19 (1H, dd, J = 13,8 Hz, 3,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,10-7,27 (6H, m), 7,34 (1H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,94 (1H, s), 12,94 (1H, s), 15,08 (1H, s).
MS: m/z = 449,4 [M+H]<+>.
Primer 3
[0378]
(Hemijska formula 108)
[0379] Prema Primeru 2, jedinjenje 3 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,15 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,52-3,70 (4H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,10 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,92 (1H, brs), 6,98 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,03 (1H, brs), 7,08 (1H, t, 7,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, s), 10,94 (1H, brs), 15,38 (1H, brs).
MS: m/z = 412,4 [M+H]<+>.
Primer 4
[0380]
(Hemijska formula 109)
[0381] Prema Primeru 2, jedinjenje 4 je sintetisano istom procedurom.
2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (3H, s), 3,46-3,72 (5H, m), 4,16 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 10,9 Hz), 5,77 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,10-7,27 (6H, m), 7,32 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,93 (1H, s), 15,04 (1H, s).
MS: m/z = 449,3 [M+H]<+>.
Primer 5
[0382]
(Hemijska formula 110)
[0383] Prema Primeru 2, jedinjenje 5 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,28 (3H, s), 3,52-3,68 (4H, m), 4,06 (1H, m), 4,25 (2H, m), 4,41 (1H, brs), 4,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,20 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,58 (1H, s), 12,48 (1H, brs), 15,55 (1H, brs).
MS: m/z = 389,4 [M+H]<+>.
Primer 6
[0384]
(Hemijska formula 111)
[0385] Prema Primeru 2, jedinjenje 6 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,16 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,10 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,92 (1H, brs), 6,98 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,03 (1H, brs), 7,08 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,81 (1H, s), 12,91 (1H, s), 15,36 (1H, s).
MS: m/z = 412,4 [M+H]<+>.
Primer 7
[0386]
(Hemijska formula 112)
[0387] Prema Primeru 2, jedinjenje 7 je sintetisano istim postupkom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,85-0,95 (2H, m), 1,05-1,25 (5H, m), 1,45-1,80 (8H, m), 3,28 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,93 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,88 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,80 (1H, s), 15,51 (1H, s).
MS: m/z = 379,3 [M+H]<+>.
Primer 8
[0388]
(Hemijska formula 110)
[0389] Prema Primeru 2, jedinjenje 8 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,07 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,74 (1H, m), 3,17 (1H, s), 3,23 (3H, s), 3,48-3,65 (4H, m), 3,79 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,87 (1H, m), 4,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,80 (1H, s), 7,10-7,29 (5H, m), 8,59 (1H, s), 12,77 (1H, s), 15,49 (1H, s).
MS: m/z = 387,3 [M+H]<+>.
Primer 9
[0390]
(Hemijska formula 114)
[0391] Prema Primeru 2, jedinjenje 9 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,80 (1H, dd, J = 14,5 Hz, J2 = 8,5 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 14,4 Hz, 5,6 Hz), 3,21 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,82 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,88 (1H, m), 4,13 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,85 (1H, s), 7,20-7,35 (5H, m), 8,61 (1H, s), 12,79 (1H, s), 15,43 (1H, s).
MS: m/z = 419,3 [M+H]<+>.
Primer 10
[0392]
(Hemijska formula 115)
4
[0393] Prema Primeru 2, jedinjenje 10 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,29 (3H, s), 3,43 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,12 (1H, brs), 4,41 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,1 Hz), 8,59 (1H, s), 12,65 (1H, s), 15,53 (1H, s). MS: m/z = 297,2 [M+H]<+>.
Primer 11
[0394]
(Hemijska formula 116)
[0395] Prema Primeru 2, jedinjenje 11 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,46 (4H, brs), 1,76-1,90 (2H, m), 2,22 (1H, brs), 3,27 (3H, s), 3,57 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,07 (1H, m), 4,69 (1H, m), 8,47 (1H, s), 13,04 (1H, s), 15,52 (1H, s).
MS: m/z = 337,2 [M+H]<+>.
Primer 12
[0396]
(Hemijska formula 117)
Prvi korak
[0397] Jedinjenje 12A (1,53 g, 5,80 mmol) je rastvoreno u THF (6 ml) i vodi (6 ml), kalijum karbonat (2,41 g, 17,4 mmol) je dodat, smeša je mešana, i benzil hloroformat (1,09 g, 6,38 mmol) je dodat kapanjem na 0°C. Nakon mešanja na 0°C tokom 10 minuta, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor reakcije je sipan u natrijum bikarbonat vodu, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Ekstrakt je opran sa 1N ugljovodonične kiseline i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen sa natrijum sulfatom.
Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 2,32 g jedinjenja 12B kao bezbojna gumena čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,98 (1H, brs), 3,55 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,58 (1H, m), 4,83 (1H, brs), 5,07 (2H, s), 7,16-7,39 (15H, m).
Drugi korak
[0398] Jedinjenje 12B (1,94 g, 5,37 mmol), trifenilfosfin (2,11 g, 8,05 mmol) i ftalimid (948 mg, 6,44 mmol) dodati su do THF (20 ml), i diizopropil azodikarboksilat (2,2M u toluenu, 3,66 ml, 8,05 mmol) je dodat kapanjem na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 1:1, v/v) kako bi se dobilo 2,39 g jedinjenja 12C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,73 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,70 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,77 (2H, d, J = 7,2 Hz) 5,02 (1H, m), 7,03-7,42 (15H, m), 7,68 (2H, dd, J = 5,7, 2,1 Hz), 7,78 (2H, dd, J = 5,7, 2,1 Hz).
Treći korak
[0399] Jedinjenje 12C (2,39 g, 4,87 mmol) je dodato do THF (20 ml) i metanola (20 ml), hidrazin hidrat (4,88 g, 97,4 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 50°C tokom 4 sata. Beli talog je uklonjen filtracijom, i opran sa metanolom. Nakon što je filtrat destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:1, v/v) kako bi se dobilo 1,41 g jedinjenja 12D kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,63 (1H, dd, J = 13,2, 5,8 Hz), 2,86 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,07 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,53 (1H, m), 4,81 (1H, m), 5,00 (2H, d, 8,4 Hz), 7,20-7,36 (10H, m).
Četvrti korak
[0400] Jedinjenje 12D (1,41 g, 3,91 mmol) je rastvoreno u THF (15 ml), i Boc2O (896 mg, 4,11 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 1,5 sata, rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 1:1, v/v) kako bi se dobilo 1,77 g jedinjenja 12E kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (9H, s), 3,23 (2H, brm), 3,97 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,58-4,80 (3H, m), 5,00 (2H, d, J = 9,8 Hz), 7,15-7,29 (10H, m).
Peti korak
[0401] Jedinjenje 12E (1,73 g, 3,76 mmol) i paladijum-aktivan ugljenik (10%, mokar, 200 mg) dodati su metanolu (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata pod atmosferom vodonika. Nakon filtracije sa celitom, rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 1,01 g od bezbojna uljasta supstanca 12F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,82 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,73 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,98 (1H, s), 7,18-7,39 (10H, m).
Šesti korak
[0402] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (974 mg, 3,06 mmol) dobijen postupkom prikazanim u Referentnom primeru 1, i 12F (999 mg, 3,06 mmol) dodati su toluenu (10 ml), i smeša je mešana na 110°C tokom 5 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 98:2, v/v) kako bi se dobilo 1,51 g jedinjenja 12G kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (9H, s), 3,40 (1H, m), 3,53 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,78 (1H, m), 4,82 (1H, m), 5,11 (1,9H, d, J = 7,5 Hz), 7,10-7,38 (10H, m), 8,27 (1H, s).
Sedmi korak
[0403] Jedinjenju 12G (1,45 g, 2,31 mmol) je dodat 4N HCl (etil acetat rastvor, 20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, natrijum bikarbonat voda je dodata, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Ovo je ekstrakovano sa hloroformom, i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) kako bi se dobilo 1,01 g jedinjenja 12H kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,40 (1H, dd, J = 13,6, 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,43 (2H, d, J = 10,2 Hz), 5,93 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,03-7,21 (5H, m), 7,37 (9H, m), 7,63 (2H, m).
Osmi korak
[0404] Jedinjenje 12H (50 mg, 0,10 mmol) je rastvoreno u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (165 mg, 0,50 mmol) je dodat. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, jodometan (0,032 ml, 0,50 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3,5 sati. Rastvor reakcije je sipan u vodu, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) kako bi se dobilo 49 mg jedinjenja 121 kao bezbojna čvrsta supstanca.
Deveti korak
[0405] Jedinjenje 121 (49 mg, 0,096 mmol) je rastvoreno u THF (0,5 ml) i metanolu (0,5 ml), 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,24 ml, 0,48 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1,5 sata. Nakon što je 1N ugljovodonične kiseline dodato, i što je smeša ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 54 mg jedinjenja 12J je dobijeno kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/z = 481 [M+H]<+>.
Deseti korak
[0406] Jedinjenju 12J dobijenom u devetom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 26 mg jedinjenja 12 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,01 (3H, s), 3,26 (1H, t, J = 14,4 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 13,5, 3,8 Hz), 4,57 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,78 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,16-7,70 (10H, m), 8,00 (1H, s), 13,00 (1H, s), 15,10 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M+H]<+>.
Primer 13
[0407]
(Hemijska formula 118)
[0408] Prema Primeru 12, jedinjenje 13 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,43-3,65 (3H, m), 4,22 (1H, d, J = 10,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,81 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,15-7,68 (10H, m), 7,97 (1H, s), 12,96 (1H, s), 15,07 (1H, s).
MS: m/z = 463 [M+H]<+>.
Primer 14
[0409]
(Hemijska formula 119)
[0410] Prema Primeru 12, jedinjenje 14 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, t, J = 7,17 Hz), 3,44-3,64 (3H, m), 4,15 (1H, dd, J = 13,7, 3,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,79 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,08-7,63 (10H, m), 7,89 (1H, s), 13,01 (1H, s), 15,06 (1H, s).
MS: m/z = 419 [M+H]<+>.
Primer 15
[0411]
(Hemijska formula 120)
[0412] Prema Primeru 12, jedinjenje 15 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,22 (1H, s), 3,47 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,17 (2H, m), 4,44 (2H, dd, J = 16,7, 3,0 Hz), 5,79 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,10-7,64 (10H, m), 7,98 (1H, s), 12,56 (1H, s), 15,05 (1H, brs).
Primer 16
[0413]
(Hemijska formula 121)
[0414] Prema Primeru 12, jedinjenje 16 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,23 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,79 (1H, m), 7,03-7,48 (10H, m), 7,93 (1H, s), 12,82 (1H, s), 15,06 (1H, s).
Primer 17
[0415]
(Hemijska formula 122)
[0416] Prema Primeru 12, jedinjenje 17 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,23 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,22 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,93 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,77 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,09-7,56 (10H, m), 7,92 (1H, s), 12,74 (1H, s), 15,06 (1H, s).
Primer 18
[0417]
(Hemijska formula 123)
[0418] Prema Primeru 12, jedinjenje 18 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,63 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,44 (5H, m), 4,19 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,80 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,13-7,65 (10H, m), 7,93 (1H, s), 13,02 (1H, s).
MS: m/z = 463 [M+H]<+>.
Primer 19
[0419]
(Hemijska formula 124)
[0420] Prema Primeru 12, jedinjenje 19 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 13,5, 3,4 Hz), 4,51 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,74 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,11-7,62 (10H, m), 7,93 (1H, s), 9,34 (1H, s), 12,97 (1H, s), 15,07 (1H, brs). MS: m/z = 391 [M+H]<+>.
Primer 20
[0421]
(Hemijska formula 125)
[0422] Prema Primeru 12, jedinjenje 20 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,26 (1H, m), 4,24 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,41 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,87 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09-7,77 (12H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (2H, m), 12,79 (1H, s), 15,07 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M+H]<+>.
Primer 21
[0423]
(Hemijska formula 126)
[0424] Prema Primeru 12, jedinjenje 21 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,62 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,18 (1H, m), 3,75 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,25 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,58 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,89-7,43 (10H, m), 7,67 (1H, s), 12,94 (1H, s).
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 22
[0425]
(Hemijska formula 127)
[0426] Prema Primeru 12, jedinjenje 22 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,07-1,70 (5H, m), 3,04-3,34 (5H, m), 3,82 (2H, dm), 4,18 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,42 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,81 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,11-7,59 (10H, m), 7,86 (1H, s), 12,96 (1H, s), 15,07 (1H, brs).
MS: m/z = 489 [M+H]<+>.
Primer 23
[0427]
(Hemijska formula 128)
[0428] Prema Primeru 12, jedinjenje 23 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,01-0,79 (5H, m), 3,05 (1H, dd, J = 14,1, 7,5 Hz), 3,49-3,59 (2H, m), 4,16 (1H, dd, J = 14,0, 3,3 Hz), 4,50 (1H, d, J = 11,9 Hz), 5,82 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,11-7,62 (10H, m), 7,89 (1H, s), 12,99 (1H, s), 15,07 (1H, brs).
MS: m/z = 445 [M+H]<+>.
Primer 24
[0429]
(Hemijska formula 129)
[0430] Prema Primeru 12, jedinjenje 24 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,23 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 13,2, 3,3 Hz), 4,19 (2H, d, J = 12,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,84 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,72 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,08-7,33 (15H, m), 7,98 (1H, s), 12,88 (1H, s), 15,07 (1H, s).
MS: m/z = 481 [M+H]<+>.
Primer 25
[0431]
(Hemijska formula 130)
[0432] Prema Primeru 12, jedinjenje 25 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 3,37 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 14,4, 3,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 4,45 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,78 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,30 (1H, s), 7,09-7,42 (10H, m), 7,95 (1H, s), 12,65 (1H, s), 15,07 (1H, s).
MS: m/z = 486 [M+H]<+>.
Primer 26
[0433]
(Hemijska formula 131)
[0434] Prema Primeru 12, jedinjenje 26 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20-1,77 (6H, m), 3,11-3,61 (6H, m), 4,21 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,53 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,14-7,65 (10H, m), 7,95 (1H, s), 12,95 (1H, brs), 15,06 (1H, brs).
MS: m/z = 489 [M+H]<+>.
Primer 27
[0435]
1
(Hemijska formula 132)
[0436] Prema Primeru 12, jedinjenje 27 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,36 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,62 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,79 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,77 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,09-7,79 (13H, m), 7,98 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 4,6 Hz), 12,82 (1H, brs), 15,06 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M+H]<+>.
Primer 28
[0437]
(Hemijska formula 133)
Prvi korak
[0438] Jedinjenje 28A (3,20 g, 17,1 mmol) je dodato do THF (20 ml), trietilamin (2,60 ml, 18,8 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Nakon što je Boc2O (4,09 g, 18,8 mmol) dodat na sobnoj temperaturi, smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 5,17 g jedinjenja 28B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,52 (9H, s), 2,77 (2H, m), 3,03-3,12 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,93 (1H, brs), 7,20-7,35 (5H, m).
Drugi korak
[0439] Jedinjenje 28B (4,29 g, 17,1 mmol), trifenilfosfin (5,37 g, 20,5 mmol) i ftalimid (2,76 g, 18,8 mmol) dodati su do THF (60 ml), i dietil azodikarboksilat (2,2M u toluenu, 11,6 ml, 25,6 mmol) je dodat kapanjem na sobnoj temperaturi. Nakon što smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 2:1, v/v) kako bi se dobilo 6,13 g jedinjenja 28C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (9H, s), 3,14 (1H, dd, J = 13,8, 6,2 Hz), 3,39 (2H, m), 3,87 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,81 (1H, brs), 7,16-7,19 (5H, m), 7,66 (2H, dd, J = 5,3, 3,1 Hz), 7,75 (2H, dd, J = 5,7, 3,0 Hz).
2
Treći korak
[0440] Jedinjenje 28C (1,00 g, 2,63 mmol) je dodato do THF (7 ml) i metanol (7 ml), hidrazin hidrat (2,63 g, 52,6 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Beli talog je uklonjen filtracijom, i opran sa metanolom. Nakon što je filtrat destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:1, v/v) kako bi se dobilo 249 mg jedinjenja 28D kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 1,95 (2H, brs), 2,55-3,31 (5H, m), 5,06 (1H, brs), 7,18-7,33 (5H, m). Četvrti korak
[0441] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (313 mg, 0,983 mmol) i 28D (246 mg, 0,983 mmol) dodati su toluenu (3 ml), i smeša je mešana na 100°C tokom 2,5 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 98:2, v/v) kako bi se dobio 320 mg jedinjenja 28E kao bledo žuta gumena supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (9H, s), 3,07 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,26 (1H, s), 4,86 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,22 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,01 (2H, m), 7,24-7,38 (8H, m), 8,22 (1H, s). MS: m/z = 551 [M+H]<+>.
Peti korak
[0442] Jedinjenju 28E (315 mg, 0,572 mmol) je dodat 4N HCl (etil acetat rastvor, 5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, vodena natrijum bikarbonat voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) kako bi se dobilo 210 mg jedinjenja 28F kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,07-3,15 (2H, m), 3,34 (1H, dd, J = 13,2, 6,0 Hz), 3,74 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,12 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,04 (2H, m), 7,32 (6H, m), 7,62 (2H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,70 (1H, s).
MS: m/z = 419 [M+H]<+>.
Šesti korak
[0443] Jedinjenje 28F (50 mg, 0,12 mmol) je rastvoreno u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (195 mg, 0,597 mmol) je dodat. Nakon što smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, jodoetan (0,048 ml, 0,60 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3,5 sati. Rastvor reakcije je sipan u vodu, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) kako bi se dobilo 47 mg jedinjenja 28G kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,00-3,15 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J = 13,6, 1,6 Hz), 3,48 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (1H, dd, J = 13,3, 3,2 Hz), 4,15 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,50 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,04 (2H, m), 7,29-7,38 (6H, m), 7,60 (1H, s), 7,68 (2H, m).
MS: m/z = 447 [M+H]<+>.
Sedmi korak
[0444] Jedinjenje 28G (47 mg, 0,11 mmol) je rastvoren u THF (0,5 ml) i metanol (0,5 ml), 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,26 ml, 0,53 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1 sata. Nakon što je 1N ugljovodonične kiseline dodato, i što je smeša ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 40 mg jedinjenja 28H je dobijeno kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Osmi korak
[0445] Jedinjenju 28H dobijenom u sedmom koraku je dodata trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 17 mg jedinjenja 28 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (2H, m), 3,51-3,63 (3H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, brs), 7,21 (5H, m), 8,07 (1H, s), 12,98 (1H, s), 15,07 (1H, brs).
MS: m/z = 343 [M+H]<+>.
Primer 29
[0446]
(Hemijska formula 134)
[0447] Prema Primeru 28, jedinjenje 29 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,96 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,46 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 13,6, 3,8 Hz), 4,64 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,89 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,98 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,10-7,37 (5H, m), 7,57 (1H, m), 8,12 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,07 (1H, brs).
Primer 30
[0448]
(Hemijska formula 135)
[0449] Prema Primeru 28, jedinjenje 30 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,99 (2H, dd, J = 7,5, 3,6 Hz), 3,48 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 13,4, 4,0 Hz), 4,73 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,99 (1H, m), 6,97 (2H, m), 7,18-7,29 (4H, m), 7,49 (1H, m), 7,61 (1H, m), 8,15 (1H, s), 12,69 (1H, s), 15,06 (1H, brs).
Primer 31
[0450]
(Hemijska formula 136)
[0451] Prema Primeru 28, jedinjenje 31 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,91 (2H, m), 3,45 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 13,6, 4,0 Hz), 4,57 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,91 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,93 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,40 (5H, m), 8,16 (1H, s), 12,86 (1H, brs), 15,06 (1H, brs).
MS: m/z = 405 [M+H]<+>.
4
Primer 32
[0452]
(Hemijska formula 137)
[0453] Prema Primeru 28, jedinjenje 32 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,10 (2H, m), 3,39 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 13,6, 4,0 Hz), 4,94 (1H, m), 7,23 (5H, m), 8,19 (1H, s), 9,44 (1H, brs), 12,97 (1H, s), 15,06 (1H, brs).
MS: m/z = 315 [M+H]<+>.
Primer 33
[0454]
(Hemijska formula 138)
[0455] Prema Primeru 28, jedinjenje 33 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,10 (2H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,71 (5H, m), 4,11 (1H, dd, J = 13,6, 3,8 Hz), 4,99 (1H, brs), 7,11-7,29 (5H, m), 7,99 (1H, s), 12,88 (1H, s), 15,06 (1H, brs).
MS: m/z = 387 [M+H]<+>.
Primer 34
[0456]
(Hemijska formula 139)
[0457] Prema Primeru 28, jedinjenje 34 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,6, 9,8 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 13,7, 5,8 Hz), 3,68 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 13,6, 3,7 Hz), 4,83 (1H, hin, J = 6,8 Hz), 5,07 (1H, brs), 7,19 (5H, m), 7,90 (1H, s), 13,09 (1H, s), 15,08 (1H, brs).
MS: m/z = 357 [M+H]<+>.
Primer 35
[0458]
(Hemijska formula 140)
[0459] Prema Primeru 28, jedinjenje 35 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,07 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,49 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 13,7, 4,0 Hz), 4,99 (1H, m), 7,13-7,31 (5H, m), 8,18 (1H, s), 12,95 (1H, s), 15,06 (1H, brs).
MS: m/z = 329 [M+H]<+>.
Primer 36
[0460]
(Hemijska formula 141)
Prvi korak
[0461] Jedinjenje 12H (460 mg, 0,930 mmol) je rastvoreno u THF (2,5 ml) i metanolu (2,5 ml), 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2,33 ml, 4,65 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1,5 sata. Nakon što je 1N ugljovodonične kiseline dodato, i što je smeša ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 405 mg jedinjenja 36A je dobijeno kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,45 (1H, ddd, J = 13,8, 6,9, 1,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 13,5, 2,1 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,3 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,52 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,11 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,94-6,98 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,31-7,46 (8H, m), 7,58 (3H, m).
Drugi korak
[0462] Jedinjenje 36A (402 mg, 0,837 mmol) je dodato difenil etru (5 ml), i smeša je mešana na 245°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je sipan u n-heksan, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroformmetanol, 99:1, v/v) kako bi se dobilo 164 mg jedinjenja 36B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,36 (1H, dd, J = 13,0, 7,0 Hz), 3,72 (1H, d, J = 11,1 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,49 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,38 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,29 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,99 (2H, m), 7,17 (3H, m), 7,36 (8H, m), 7,60 (2H, m).
Treći korak
[0463] Jedinjenje 36B (40 mg, 0,092 mmol) je rastvoreno u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (179 mg, 0,55 mmol) je dodat. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, jodometan (0,029 ml, 0,46 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3,5 sati. Nakon reakcije rastvor je sipan u vodu, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) kako bi se dobilo 44 mg jedinjenja 36C kao bezbojna gumena supstanca.
Četvrti korak
[0464] Jedinjenju 36C dobijenom u trećem koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-etil etar su dodati, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 36 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,93 (3H, s), 3,17 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 13,6, 3,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,52 (1H, dd, J = 9,3, 3,4 Hz), 5,99 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18 (4H, m), 7,30 (3H, m), 7,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 7,2 Hz).
MS: m/z = 361 [M+H]<+>.
Primer 37
[0465]
(Hemijska formula 142)
[0466] Prema Primeru 36, jedinjenje 37 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,16 (2H, d, J = 13,3 Hz), 4,05 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,15 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,38 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,74 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,21 (15H, m).
MS: m/z = 437 [M+H]<+>.
Primer 38
[0467]
(Hemijska formula 143)
[0468] Prema Primeru 36, jedinjenje 38 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,57 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,21-3,31 (5H, m), 4,07 (1H, dd, J = 13,5, 3,7 Hz), 4,36 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,13-7,31 (6H, m), 7,40 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 7,3 Hz), 12,31 (1H, brs).
MS: m/z = 419 [M+H]<+>.
Primer 39
[0469]
(Hemijska formula 144)
[0470] Prema Primeru 36, jedinjenje 39 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,12 (1H, dd, J = 13,6, 5,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,44 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,14-7,31 (6H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,5 Hz), 9,09 (1H, d, J = 5,2 Hz).
MS: m/z = 347 [M+H]<+>.
Primer 40
[0471]
(Hemijska formula 145)
[0472] Prema Primeru 36, jedinjenje 40 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,88-3,15 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,53-3,73 (5H, m), 3,99 (1H, dd, J = 13,27, 3,97 Hz), 4,56-4,60 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,08-7,30 (6H, m).
Primer 41
[0473]
(Hemijska formula 146)
Prvi korak
[0474] Jedinjenje 41A (290 mg, 0,555 mmol) sintetisano prema Primeru 12 je dodato difenil etru (5 ml), i smeša je mešana na 245°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je sipan u n-heksan, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:1→97:3, v/v) kako bi se dobilo 86 mg jedinjenja 41B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,76 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,43-3,52 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 13,6, 3,5 Hz), 4,22 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,52 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,86-4,95 (1H, m), 5,37 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (2H, m), 7,15 (3H, m), 7,36 (8H, m), 7,67 (2H, m).
Drugi korak
[0475] Jedinjenju 41B dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 45 mg jedinjenja 41 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,82 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 13,6, 3,4 Hz), 4,39 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,77-4,86 (1H, m), 5,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,92 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,15-7,48 (8H, m), 7,63 (2H, d, J = 7,7 Hz) 12,51 (1H, Brs).
MS: m/z = 389 [M+H]<+>.
Primer 42
[0476]
(Hemijska formula 147)
[0477] Prema Primeru 41, jedinjenje 42 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,12 (3H, s), 3,51 (5H, m), 4,05 (1H, dd, J = 13,9, 3,5 Hz), 4,37 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,38 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (6H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 7,2 Hz).
MS: m/z = 405 [M+H]<+>.
Primer 43
[0478]
(Hemijska formula 148)
Prvi korak
[0479] Jedinjenje 43A (2,00 g, 6,11 mmol), trifenilfosfin (2,40 g, 9,16 mmol) i ftalimid (1,08 g, 7,33 mmol) dodati su do THF (20 ml), i dietil azodikarboksilat (2,2M u toluenu, 4,16 ml, 9,16 mmol) je dodat kapanjem na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (nheksan-etil acetat, 1:1, v/v) kako bi se dobilo 2,39 g jedinjenja 43B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,00 (9H, s), 3,30 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J = 13,4, 10,2 Hz), 4,15 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,75 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,25 (15H, m), 7,76-7,89 (4H, m).
Drugi korak
[0480] Jedinjenje 43B (2,06 g, 4,51 mmol) je dodato do THF (20 ml) i metanola (20 ml), hidrazin hidrat (4,52 g, 90,2 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 60°C tokom 5 sati. Beli talog je uklonjen filtracijom, i opran sa metanolom. Nakon što je filtrat destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:1, v/v), n-heksan je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 1,25 g jedinjenja 43C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J = 13,3, 6,0 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 13,3, 3,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,47 (2H, m), 7,13-7,33 (10H, m).
Treći korak
[0481] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (488 mg, 1,53 mmol) i 43C (500 mg, 1,53 mmol) dodati su toluenu (8 ml), i smeša je mešana na 110°C tokom 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:3→96:43→94:6, v/v) kako bi se dobilo 667 mg jedinjenja 43D kao bledo žuta gumena supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (9H, s), 3,63 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J = 14,5, 10,1 Hz), 4,21 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,47 (2H, m), 5,20 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,26 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,30 (15H, m), 8,05 (1H, s).
MS: m/z = 627 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[0482] Jedinjenju 43D (664 mg, 1,06 mmol) je dodat 4N HCl (etil acetat rastvor, 10 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, THF i zasićen natrijum bikarbonat voda su dodati, i smeša je mešana tokom 2,5 sata. Ovo je ekstrakovano sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 458 mg jedinjenja 43E kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,86 (3H, m), 3,92 (3H, s), 4,41-4,48 (1H, m), 5,32 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,42 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,92 (1H, s), 7,21-7,39 (13H, m), 7,59 (2H, m), 7,89 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M+H]<+>.
Peti korak
[0483] Jedinjenje 43E (50 mg, 0,10 mmol) je rastvoreno u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (165 mg, 0,51 mmol) je dodat. Nakon što smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, jodometan (0,025 ml, 0,40 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon reakcije rastvor je sipan u vodu, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:3→95:5, v/v) kako bi se dobilo 60 mg jedinjenja 43F kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,57 (3H, s), 3,75 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,93 (3H, s), 4,20-4,29 (2H, m), 5,25 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,57 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,15-7,41 (13H, m), 7,63 (1H, s), 7,72-7,76 (2H, m).
Šesti korak
[0484] Jedinjenje 43F dobijeno u petom koraku je rastvoren u THF (0,5 ml) i metanolu (0,5 ml), 2N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0,25 ml, 0,50 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1 sata. Nakon što je 1N ugljovodonične kiseline dodato, i što je smeša ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, dobijeno je bezbojno gumeno jedinjenje 43G.
Sedmi korak
[0485] Jedinjenju 43G dobijenom u šestom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-etil etar su dodati, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 27 mg jedinjenja 43 kao bezbojna čvrsta supstanca.
1
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,53 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,58 (1H, dd, J = 13,8, 3,5 Hz), 5,06 (1H, d, J = 10,9 Hz), 7,36 (10H, m), 8,36 (1H, s), 12,58 (1H, s), 15,62 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M+H]<+>.
Primer 44
[0486]
(Hemijska formula 149)
[0487] Prema Primeru 43, jedinjenje 44 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,19 (2H, m), 4,42 (1H, dd, J = 13,3, 3,8 Hz), 4,90 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,17-7,41 (10H, m), 8,40 (1H, s), 9,66 (1H, s), 12,70 (1H, s), 15,60 (1H, s).
MS: m/z = 391 [M+H]<+>.
Primer 45
[0488]
(Hemijska formula 150)
[0489] Prema Primeru 43, jedinjenje 45 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,17-2,26 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,38 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,20-7,44 (10H, m), 8,28 (1H, s), 12,40 (1H, s), 15,60 (1H, s).
MS: m/z = 449 [M+H]<+>.
Primer 46
[0490]
(Hemijska formula 151)
Prvi korak
1 1
[0491] Jedinjenje 43E (289 mg, 0,584 mmol) dobijeno u Primeru 35 je rastvoreno u THF (3 ml) i metanolu (3 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (1,46 ml, 2,92 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1,5 sata. Nakon što je 1N ugljovodonične kiseline dodato, i što je smeša ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, 342 mg jedinjenja 46A je dobijeno kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,72-4,04 (3H, m), 4,46 (1H, m), 5,39 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,44 (1H, d, J = 10,4 Hz), 6,04 (1H, brs), 7,19-7,60 (15H, m), 8,10 (1H, s).
Drugi korak
[0492] Jedinjenje 46A (402 mg, 0,837 mmol) je dodato difenil etru (5 ml), i smeša je mešana na 245°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je sipan u n-heksan, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroformmetanol, 97:33→95:53→92:8, v/v) kako bi se dobilo 85 mg jedinjenja 46B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,86 (3H, m), 4,45 (1H, m), 5,35 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,41 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,94 (1H, brs), 6,48 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,25-7,44 (13H, m), 7,62 (2H, m).
Treći korak
[0493] Jedinjenje 46B (39 mg, 0,089 mmol) je rastvoreno u DMF (1 ml), i cezijum karbonat (145 mg, 0,445 mmol) je dodat. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, 1-bromo-2-metoksietan (0,033 ml, 0,36 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3,5 sati. Nakon reakcije rastvor je sipan u vodu, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:33→95:53→92:8, v/v) kako bi se dobilo 66 mg jedinjenja 46C kao bezbojna gumena supstanca.
Četvrti korak
[0494] Jedinjenju 46C dobijenom u trećem koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 21 mg jedinjenja 46 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,12-2,21 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,55-3,64 (3H, m), 3,81 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 13,3, 3,1 Hz), 4,86 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,11 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,18-7,45 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]<+>.
Primer 47
[0495]
(Hemijska formula 153)
[0496] Prema Primeru 46, jedinjenje 47 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,70 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,02 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 13,2, 3,6 Hz), 4,79 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,18-7,44 (11H, m), 9,23 (1H, d, J = 4,3 Hz).
MS: m/z = 347 [M+H]<+>.
Primer 48
[0497]
1 2
(Hemijska formula 153)
Prvi korak
[0498] Jedinjenje 41A (400 mg, 0,743 mmol) je rastvoreno u DMF (5 ml), trietilamin (0,21 ml, 1,5 mmol) i etil hloroformat (0,143 ml, 1,49 mmol) su dodati na 0°C, i smeša je mešana tokom 20 minuta. Natrijum borohidrid (70,2 mg, 1,86 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Natrijum borohidrid (70,2 mg, 1,86 mmol) je dalje dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97,3, v/v) kako bi se dobilo 160 mg jedinjenja 48A kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,19 (3H, s), 3,37-3,54 (3H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,87 (1H, m), 4,06 (2H, d, J = 13,9 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,2 Hz), 5,36 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,41 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,65 (1H, brs), 7,00 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,33-7,49 (8H, m), 7,70 (2H, m).
Drugi korak
[0499] Jedinjenju 48A (50 mg, 0,095 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 3,5 mg jedinjenja 48 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,12 (3H, s), 3,51 (5H, m), 3,71 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,02 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,73 (1H, brs), 5,45 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,15 (5H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,6 Hz).
MS: m/z = 435 [M+H]<+>.
Primer 49
[0500]
1
(Hemijska formula 154)
Prvi korak
[0501] Des–Martinovom perjodinanu (0,3M, rastvor metilen hlorida, 52,0 ml, 15,6 mmol) je dodat kapanjem rastvor metilen hlorida (20 ml) jedinjenja 49A (2,97 g, 10,4 mmol) na 0°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, reakciona smeša je sipana u 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida, i smeša je ekstrakovana sa etil eterom. Organski sloj je opran sa 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen sa magnezijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 2,08 g jedinjenja 49B je dobijeno kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,13 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1H, q, J = 6,7 Hz), 5,12 (2H, s), 5,28 (1H, brs), 7,26 (10H, m), 9,64 (1H, s).
Drugi korak
[0502] Jedinjenje 49B (700 mg, 2,47 mmol), 2-aminoetanol (166 mg, 2,72 mmol) i natrijum sulfat (1,76 g, 12,4 mmol) su dodati toluenu (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Boc2O (0,631 ml, 2,72 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati. Rastvor reakcije je filtriran, i filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 1:1, v/v) kako bi se dobilo 893 mg od 49C kao bezbojna gumena supstanca.
Treći korak
[0503] Jedinjenje 49C (890 mg, 2,09 mmol) i paladijum-aktivan ugljenik (10% mokar, 200 mg) dodati su etanolu (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pod atmosferom vodonika. Nakon filtracije sa celitom, rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 656 mg bezbojne uljaste supstance 49D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (9H, s), 2,65-2,86 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,80 (2H, m), 4,03-4,12 (1H, m), 4,86 (1H, brs), 7,22 (5H, m).
Četvrti korak
[0504] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (610 mg, 2,09 mmol) i 49D (664 mg, 2,09 mmol) dodati su toluenu (6 ml), i smeša je mešana na 100°C tokom 4 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 1:1, v/v) kako bi se dobilo 884 mg jedinjenja 49E kao bledo žuta gumena supstanca. MS: m/z = 593 [M+H]<+>.
Peti korak
[0505] Jedinjenju 49E (860 mg, 1,45 mmol) je dodat 4N HCl (rastvor etil acetata, 10 ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Potom, toluen (10 ml) i 2-aminoetanol (0,175 ml, 2,90 mmol) su dodati, i smeša je mešana na 80°C tokom 30 minuta. Nakon
1 4
što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:13→95:53→90:10, v/v) kako bi se dobilo 157 mg jedinjenja 49F kao bezbojna gumena supstanca i 217 mg jedinjenja 49G kao žuta čvrsta supstanca.
49F :<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,48 (1H, dd, J = 14,0, 11,4 Hz), 3,22 (1H, dd, J = 14,1, 3,3 Hz), 3,69 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,83-3,95 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,29 (1H, m), 4,41 (1H, m), 5,34 (2H, m), 5,48 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,86 (2H, m), 7,20-7,39 (7H, m), 7,64 (2H, m)
49G:<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,70 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,14 (2H, s), 4,98 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,06 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (8H, m), 7,62 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Šesti korak
[0506] Jedinjenje 49G (214 mg, 0,465 mmol) je rastvoreno u THF (4 ml), etanol (2 ml) i metilen hlorid (2 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (1,16 ml, 2,32 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2,5 sata. Nakon što je 1N ugljovodonične kiseline dodato, i što je smeša ekstrakovana sa hloroformom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, 158 mg jedinjenja 49H je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,70 (2H, q, J = 5,2 Hz), 3,89 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,22 (2H, s), 4,97 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,12 (2H, s), 7,23-7,41 (9H, m), 7,60 (2H, m), 8,54 (1H, s).
Sedmi korak
[0507] Jedinjenje 49H (50,0 mg, 0,112 mmol) i paladijum-aktivan ugljenik (10%, mokar, 12 mg) dodati su metanolu (1 ml) i DMF (3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati pod atmosferom vodonika. Nakon filtracije sa celitom, rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, hloroformmetanol-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 9,0 mg jedinjenja 49 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,10 (2H, m), 3,51-3,69 (4H, m), 4,10 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,94 (2H, m), 7,11-7,26 (5H, m), 8,03 (1H, s), 12,94 (1H, brs), 15,30 (1H, brs).
MS: m/z = 359 [M+H]<+>.
Primer 50
[0508]
(Hemijska formula 155)
Prvi korak
[0509] Jedinjenje 50A (1,00 g, 3,98 mmol), trifenilfosfin (1,15 g, 4,48 mmol) i N-metil-2-nitrobenzensulfonamid (860 mg, 3,98 mmol) dodati su do THF (10 ml), dietil azodikarboksilat (2,2M u toluenu, 1,99 ml, 4,38 mmol) je dodat kapanjem na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 1;1, v/v) kako bi se dobilo 710 mg jedinjenja 50B kao bezbojna gumena supstanca.
Drugi korak
[0510] Jedinjenje 50B (458 mg, 1,02 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu, kalijum karbonat (422 mg, 3,06 mmol) i benzentiol (0,126 ml, 1,22 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati.
1
Rastvor reakcije je sipan u 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida, smeša je ekstrakovana sa metilen hloridom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) kako bi se dobilo 147 mg jedinjenja 50C kao bezbojno uljasta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,36 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,51-2,89 (4H, m), 3,90 (1H, s), 4,69 (1H, s), 7,17-7,31 (5H, m).
Treći korak
[0511] Jedinjenje 50C (140 mg, 0,530 mmol) i 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2-karboksilna kiselina (WO 2006/116764, 119 mg, 0,482 mmol) dodati su do THF (3 ml), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (111 mg, 0,578 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (65,1 mg, 0,482 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvor reakcije je sipan u natrijum bikarbonat vodu, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97;3, v/v) kako bi se dobilo 219 mg jedinjenja 50D kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/z = 493 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[0512] Jedinjenju 50D (216 mg, 0,439 mmol) je dodat 4N HCl (rastvor etil acetata, 3 ml). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom.
Potom, etanol (4 ml) i vodeni zasićen natrijum karbonat rastvor (3 ml) su dodati, i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Nakon što je voda dodata, i što je smeša ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95;5, v/v) kako bi se dobilo 108 mg jedinjenja 50E kao bledo žuta gumena supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,00 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 13,5, 3,4 Hz), 4,00-4,07 (1H, m), 5,26 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,25 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,28-7,37 (6H, m), 7,63-7,67 (2H, m).
Peti korak
[0513] Jedinjenju 50E (105 mg, 0,280 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-metanol-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 29 mg jedinjenja 50 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,99 (3H, s), 3,26-3,47 (3H, m), 4,07 (1H, d, J = 11,1 Hz), 4,80 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,11-7,29 (5H, m), 7,50 (1H, d, J = 6,9 Hz).
MS: m/z = 285 [M+H]<+>.
Primer 51
[0514]
(Hemijska formula 156)
Prvi korak
[0515] Jedinjenje 1D (60 mg, 0,11 mmol) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor reakcije je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa LC/MS kako bi se dobilo jedinjenje 51 (43 mg, 0,09 mmol).
1
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,11 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,95-4,12 (3H, m), 4,40 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,59 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,17 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,60 (3H, m), 12,55 (1H, brs).
MS: m/z = 477,2 [M+H]<+>.
Primer 52
[0516]
(Hemijska formula 157)
Prvi korak
[0517] DMF (10 ml) rastvoru jedinjenja 1I (2,0 g, 4,32 mmol) dodati su WSC HCl (1,24 g, 6,49 mmol) i HOBt (876,9 mg, 6,49 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvoru reakcije dodati su O,N-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (842,7 mg, 8,64 mmol) i trietilamin (2,19 g, 21,6 mmol), smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata, potom, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt opran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (7;3, v/v) i, zatim, samo sa etil acetatom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 543 mg (prinos 25%) jedinjenja 52A kao ulje.
MS: m/z = 506 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0518] THF (5 ml) rastvor jedinjenja 52A (543 mg, 1,07 mmol) je ohlađen do -78°C, metilmagnezijum bromid 0,97M THF rastvor (1,66 ml, 1,61 mmol) je dodat, i temperatura je podignuta do -20°C tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodato 1N ugljovodonične kiseline, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (7:3, v/v) i, zatim, samo sa etil acetatom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 256,8 mg (prinos 52%) jedinjenja 52B kao ulje.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,65 (3H, s), 3,08 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,12 (3H, s), 3,53-3,68 (4H, m), 3,79-3,95 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 13,5 Hz), 4,10-4,16 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,25-7,38 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,63-7,66 (2H, m).
Treći korak
[0519] Dihlorometan (4 ml) rastvoru jedinjenja 52B (256 mg, 0,558 mmol) je dodat mCPBA (144,3 mg, 0,836 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodat vodeni natrijum tiosulfat rastvor, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt opran sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom dva puta, i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, rezultujuće ulje je rastvoreno u etanolu (4 ml), i 2N-vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 ml) je dodat, praćen sa refluksovanjem tokom 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan, taložena čvrsta supstanca je oprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 242 mg (prinos 100%) jedinjenja 52C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,09 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,32 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,59-3,71 (2H, m), 3,76-3,85 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,5 Hz), 4,03 (1H, brt), 5,28 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,68 (1H, s), 7,00-7,04 (2H, m), 7,23-7,37 (6H, m), 7,64 (2H, d, J = 6,3 Hz).
1
Četvrti korak
[0520] THF (3 ml) rastvoru jedinjenja 52C (242 mg, 0,558 mmol) dodat je 10% Pd-C (50 mg), i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujućem ostatku je dodat diizopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 60 mg (prinos 31%) jedinjenja 52.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,05 (2H, brs), 3,36 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 12 Hz), 3,66-3,68 (2H, m), 3,74-3,75 (2H, m), 4,11-4,19 (2H, m), 6,80 (1H, brs), 6,90-7,04 (2H, m), 7,30 (3H, brs).
Primer 53
[0521]
(Hemijska formula 158)
Prvi korak
[0522] DMF (10 ml) rastvoru jedinjenja 1I (1,0 mg, 2,23 mmol) dodati su trietilamin (677 mg, 6,69 mmol) i etil hlorokarbonat (729 mg, 6,69 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvoru reakcije dodati su metansulfonamid (1,06 g, 11,15 mmol) i DMAP (272,4 mg, 2,23 mmol), i smeša je zagrejana do mešanja na 80°C tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt opran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo samo sa hloroformom i, zatim, sa hloroform-MeOH (9;1, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 535 mg (prinos 46%) jedinjenja 53A kao ulje.
MS: m/z = 463 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0523] THF (5 ml) rastvoru jedinjenja 53A (535 mg, 0,991 mmol) dodat je 10% Pd-C (218 mg), i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujućem ostatku je dodat diizopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 235 mg (prinos 53%) jedinjenja 53.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,99-3,17 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,53-3,76 (5H, m), 4,06 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,8 Hz), 4,98 (1H, brs), 7,14 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,19-7,30 (3H, m), 8,07 (1H, s), 12,84 (1H, s), 13,24 (1H, s).
Primer 54
[0524]
(Hemijska formula 159)
1
Prvi korak
[0525] DMF (10 ml) rastvoru jedinjenja 1I (1,0 mg, 2,23 mmol) dodati su trietilamin (677 mg, 6,69 mmol) i etil hlorokarbonat (729 mg, 6,69 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvor reakcije je dodat kapanjem ledeno ohlađenom rastvoru natrijum borohidrida (441 mg, 11,7 mmol) u vodu (5 ml), i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodato 2N ugljovodonične kiseline da zaustavi reakciju, i smeša je neutralizovana sa 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida, i ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt opran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujući sirov proizvod je rastvoren u dihlorometanu (5 ml).
[0526] Dihlorometan rastvoru je dodat mangan dioksid (2,1 g, 24,15 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Nakon reakcije rastvor je filtriran, i rastvarač je destilovan, rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Eluiranje sa etil acetatom-MeOH (9;1, v/v) i koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 188 mg (prinos 19%) jedinjenja 54A.
MS: m/z = 447 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0527] Jedinjenje 54A (188 mg, 0,422 mmol) je rastvoren u THF (6 ml), 28% vodenog amonijaka i jod (117,7 mg, 0,464 mmol) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodat vodeni natrijum tiosulfat rastvor, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Eluiranje sa etil acetatom-MeOH (9:1, v/v) i koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 54,7 mg (prinos 29%) jedinjenja 54B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,05 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,33 (3H, s), 3,56-3,79 (5H, m), 3,99 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 13,8 Hz), 4,08 (1H, brt), 5,33 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,83 (1H, s), 6,93-6,97 (2H, m), 7,25-7,37 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m).
Treći korak
[0528] Toluen (2 ml) rastvoru jedinjenja 54B (216 mg, 0,487 mmol) dodati su natrijum azid (95 mg, 1,46 mmol) i trietilamin (201 mg, 1,46 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvor reakcije je ekstrakovan sa 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida dva puta, i ekstrakt je neutralizovan sa 2N ugljovodonične kiseline, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Nakon sušenja organskog sloja sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 65 mg (prinos 27%) jedinjenja 54C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,08-3,21 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,55-3,70 (4H, m), 3,81-3,90 (1H, m), 3,96-4, 01 (1H, m), 4,51 (1H, brt), 5,31 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,42 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,03-7,05 (2H, m), 7,18-7,37 (6H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 8,33 (1H, s).
Četvrti korak
[0529] THF (2 ml)-MeOH (2 ml) rastvoru jedinjenja 54C (500 mg, 1,03 mmol) dodat je 10% Pd-C (100 mg), i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujući ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 ml), i rastvor je ekstrakovan sa 2N vodenog natrijum hidroksid rastvora dva puta. Nakon što je ekstrakt neutralizovan sa 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće čvrste supstance su oprane sa diizopropil etrom, i filtrirana kako bi se dobilo 55 mg (prinos 14%) jedinjenja 54.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,01-3,19 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,51-3,79 (5H, m), 4,09 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 13,5 Hz), 4,95 (1H, brs), 7,13-7,26 (5H, m), 8,20 (1H, s), 12,23 (1H, s).
Primer 55
[0530]
1
(Hemijska formula 160)
Prvi korak
[0531] THF (5 ml) rastvoru jedinjenja 1I (500 mg, 1,08 mmol) dodat je trimetilsilildiazometan 2M heksan rastvor (1 ml, 2,0 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je zagrejana do 50°C, i mešana. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Eluiranje sa n-heksan-etil acetatom (1;1, v/v) i koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 115 mg (prinos 22%) jedinjenja 55A.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,06 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,31 (3H, s), 3,51-3,72 (5H, m), 3,81 (3H, s), 3,98 (1H, dd, J = 3,6 Hz), 13,5 Hz), 4,11 (1H, brt), 5,22 (1H, d, J = 9,6 Hz), 5,46 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,99-7,02 (2H, m), 7,26-7,37 (6H, m), 7,46 (1H, s), 7,65-7,69 (2H, m).
Drugi korak
[0532] Jedinjenje 55A (210 mg, 0,441 mmol) je rastvoreno u THF (2 ml), 10% Pd-C (85,7 mg) je dodat, i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujući ostatak je opran sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 50 mg (prinos 23%) jedinjenja 55.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,55 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,37 (3H, s), 3,59-3,84 (5H, m), 4,23-4,32 (2H, m), 7,00 (2H, dd, J = 1,5 Hz, 6,9 Hz), 7,23-7,32 (3H, m), 7,39 (1H, s), 12,31 (1H, brs).
Primer 56
[0533]
(Hemijska formula 161)
Prvi korak
[0534] A DMF (5 ml) rastvor jedinjenja 2D (424 mg, 0,787 mmol) je ledeno ohlađen, i trietilamin (327 ul, 2,36 mmol) i, potom, etil hloroformat (150 ul, 1,57 mmol) su dodat. Nakon reakcije rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, it je ledeno ohlađen opet, natrijum azid (154 mg, 2,36 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 1 sata. Rastvoru reakcije dodati su dihlorometan, voda i mala količina metanola, dihlorometan sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su koncentrisani, metanol (8 ml) je dodat rezultujućem ostatku, smeša je mešana na 50°C tokom 3 sata, i rastvarač je destilovan. Rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom.
Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v) i, zatim, samo sa etil acetatom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 160 mg jedinjenja 56A kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,08-3,18 (4H, m), 3,35-3,49 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,98 (2H, dt, J = 23,1, 5,6 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,59 (1H, d, J = 11,3 Hz), 5,37 (2H, dd, J = 12,0, 10,4 Hz), 6,98-7,70 (15H, m). MS: m/z = 568,25 [M+H]<+>.
Drugi korak
11
[0535] Jedinjenje 56A (160 mg, 0,102 mmol) je rastvoreno u EtOH (10 mL), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (14 ml) je dodato, i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Nakon reakcije rastvor je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, ostatak je distribuiran između dihlorometana i vode. Dihlorometan sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom tri puta. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo jedinjenje 56B.
<1>H- NMR (CDCl3) δ: 2,97-3,06 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,38-3,44 (3H, m), 3,71 (2H, s), 3,93-3,99 (2H, m), 4,35 (2H, dd, J = 19,3, 11,1 Hz), 5,37 (2H, dd, J = 31,6, 10,1 Hz), 6,04 (1H, s), 6,98 (2H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 7,17 (4H, t, J = 3,3 Hz), 7,28-7,69 (12H, m).
MS: m/z = 509,23 [M+H]<+>.
Treći korak
[0536] Jedinjenje 56B (56 mg, 0,11 mmol) je rastvoreno u TFA (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je podvrgnuta toluenskoj azeotropiji, i rezultujući ostatak je pročišćen koristeći LCMS uređaj za fragmentisanje. Eluiran rastvarač je destilovan, izopropil etar je dodat ostatku, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa izopropil etrom i sušenje dali su 7 mg jedinjenja 56.
MS: m/z = 420,07 [M+H]<+>.
Primer 57
[0537]
(Hemijska formula 162)
Prvi korak
[0538] THF (1 mL) rastvoru jedinjenja 56B (25 mg, 0,049 mmol) dodati su trietilamin (20 ul, 0,015 mmol) i, potom, anhidrid sirćetne kiseline (7,0 ul, 0,074 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Zatim, 4-fluorobenzil amin (330 mg, 1,75 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 7 sati. Dalje, trietilamin (20 uL, 0,15 mmol) i, potom, anhidrid sirćetne kiseline (7,0 ul, 0,074 mmol) su dodati, i smeša je mešana preko noći. Rastvoru reakcije dodati su voda, etil acetat, i rasol, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima je dodat natrijum sulfat, i filtracija i koncentracija dali su 18 mg jedinjenja 57A kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 3,09-3,14 (4H, m), 3,41-3,45 (3H, m), 3,95-4,02 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,36 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,11-7,16 (3H, m), 7,36 (7H, tt, J = 14,5, 5,1 Hz), 7,62 (2H, t, J = 7,3 Hz), 8,02 (1H, s), 8,18 (1H, s).
MS: m/z = 552,20 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0539] Jedinjenje 57A (21 mg, 0,038 mmol) je rastvoreno u TFA (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3,5 sati. Reakciona smeša je podvrgnuta toluenskoj azeotropiji, izopropil etar je dodat rezultujućem ostatku, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa izopropil etrom, i sušenje dali su 10 mg jedinjenja 57.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,12 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,39-3,60 (4H, m), 3,76-3,86 (1H, m), 4,08 (1H, dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 8,5, 4,3 Hz), 6,96-7,19 (4H, m), 7,30-7,44 (6H, m), 8,11 (1H, s).
MS: m/z = 462,20 [M+H]<+>.
Primer 58
[0540]
(Hemijska formula 163)
[0541] Prema Primeru 57, jedinjenje 58 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,20 (3H, s), 3,41-3,54 (3H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,73-3,85 (1H, m), 4,12 (1H, dt, J = 14,0, 3,5 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,68 (1H, dd, J = 11,4, 2,6 Hz), 6,95-7,21 (5H, m), 7,39 (5H, dt, J = 26,9, 7,6 Hz), 7,94 (1H, s), 8,88 (1H, s).
MS: m/z = 516,10 [M+H]<+>.
Primer 59
[0542]
(Hemijska formula 164)
[0543] Prema Primeru 57, jedinjenje 59 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,21 (3H, s), 3,43-3,63 (4H, m), 3,82 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 4,35 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,90-7,18 (5H, m), 7,34-7,60 (8H, m), 7,82 (2H, d, J = 6,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,89 (1H, s).
MS: m/z = 523,21 [M+H]<+>.
Primer 60
[0544]
(Hemijska formula 165)
[0545] Jedinjenju 56B (30 mg, 0,059 mmol) dodati su mravlja kiselina (1,0 mL, 26 mmol) i, potom, 37% formaldehid rastvor (0,5 mL, 6,7 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 7 sati. Rastvor reakcije je podvrgnut toluenskoj azeotropiji, DMSO je dodat, nerastvorljiva materija je filtrirana i, potom, pročišćavanje je izvedeno koristeći LCMS uređaj za fragmentisanje. Eluiran rastvarač je destilovan, izopropil etar je dodat ostatku, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa izopropil etrom, i sušenje dali su 3 mg jedinjenja 60.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,37 (6H, s), 3,18 (3H, s), 3,29-3,66 (4H, m), 3,82 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,06-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,54 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,97 (1H, s), 7,01 (2H, dd, J = 6,4, 2,8 Hz), 7,17 (3H, t, J = 2,9 Hz), 7,32-7,45 (6H, m).
MS: m/z = 448,15 [M+H]<+>.
Primer 61
[0546]
(Hemijska formula 166)
Prvi korak
[0547] Jedinjenje 56B (50 mg, 0,098 mmol) je rastvoreno u THF (1 mL), Boc2O (0,068 mL, 0,29 mmol) i, potom, DMAP (6,0 mg, 0,049 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati.
Rastvoru reakcije dodati su voda i etil acetat, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima je dodat natrijum sulfat, smeša je filtrirana, i rastvarač je destilovan. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 20 mg jedinjenja 61A kao bezbojno prozirno ulje.
MS: m/z = 610,50 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0548] Jedinjenje 61A (20 mg, 0,033 mmol) je rastvoreno u DMF (1 mL), natrijum hidrid (2,6 mg, 0,066 mmol) je dodat pod ledenim hlađenjem, smeša je mešana tokom 10 minuta, metil jodid (4,1 uL, 0,066 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Ledena voda, etil acetat i rasol su dodati, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima je dodat natrijum sulfat, smeša je filtrirana, i rastvarač je destilovan. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 13 mg jedinjenja 61B kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 624,25 [M+H]<+>.
Treći korak
[0549] Jedinjenje 61B (13 mg, 0,021 mmol) je rastvoreno u TFA (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je podvrgnuta toluenskoj azeotropiji, i rezultujući ostatak je pročišćen koristeći LCMS uređaj za fragmentisanje. Eluiran rastvarač je destilovan, izopropil etar-heksan dodati su ostatku, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa izopropil etrom, i sušenje dali su 7,5 mg jedinjenja 61.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,19 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,46-3,70 (4H, m), 4,23 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,58-4,60 (1H, br m), 5,41-5,44 (1H, br m), 6,28 (1H, br s), 6,99 (2H, br s), 7,13 (3H, br s), 7,31-7,46 (6H, m).
MS: m/z = 434,10 [M+H]<+>.
Primer 62
[0550]
11
(Hemijska formula 167)
Prvi korak
[0551] Jedinjenje 2D (112 mg, 0,208 mmol) je rastvoreno u DMF (2 mL), trietilamin (0,144 ml, 1,04 mmol) i, potom, etil hloroformat (0,040 mL, 0,42 mmol) su dodati pod ledenim hlađenjem, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, potom, N,O-dimetilhidroksiamin hidrohlorid (41 mg, 0,42 mmol) i, potom, DMAP (3 mg, 0,02 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvoru reakcije dodati su voda, i etil acetat, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima je dodat natrijum sulfat, smeša je filtrirana, i rastvarač je destilovan. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 127 mg sirovog pročišćenog proizvoda 62A kao žuto ulje. MS: m/z = 582,20 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0552] Jedinjenje 62A (137 mg, 0,236 mmol) je rastvoreno u THF (8 mL), 2M THF rastvor metilmagnezijum bromida (0,444 ml, 0,471 mmol) je dodat na -78°C pod mlazom azota, i smeša je mešana tokom 30 minuta dok je temperatura podignuta do -50°C. Rastvoru reakcije je dodato 1M ugljovodonične kiseline (4 ml), smeša je mešana na 0°C tokom 20 minuta, etil acetat je dodat, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su neutralizovan sa vodenim zasićenim natrijum bikarbonat rastvorom, natrijum sulfat je dodat organskom sloju, smeša je filtrirana, i rastvarač je destilovan. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 67 mg jedinjenja 62B kao žuto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,55 (3H, s), 3,01-3,14 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,37-3,54 (3H, m), 3,91-4,07 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,50-4,60 (1H, m), 5,42 (2H, d, J = 1,2 Hz), 6,97-6,99 (2H, m), 7,14-7,17 (4H, m), 7,31-7,45 (8H, m), 7,65 (2H, d, J = 6,5 Hz).
MS: m/z = 537,20 [M+H]<+>.
Treći korak
[0553] Jedinjenje 62B (67 mg, 0,13 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (4 mL), mCPBA (32 mg, 0,19 mmol) je dodat na 0°C pod mlazom azota, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvor reakcije je ledeno ohlađen, vodeni natrijum tiosulfat rastvor, i etil acetat su dodati, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su neutralizovan sa vodenim zasićenim natrijum bikarbonat rastvorom, natrijum sulfat je dodat organskom sloju, smeša je filtrirana, i rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 64 mg jedinjenja 62C.
MS: m/z = 553,23 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[0554] Jedinjenje 62C (64 mg, 0,12 mmol) je rastvoreno u etanolu (8 mL), i rastvor je zagrejan do refluksa tokom 4 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 42 mg jedinjenja 62D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,93-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,33-3,53 (4H, m), 3,90-4,07 (2H, m), 4,29-4,47 (2H, m), 5,41 (2H, q, J = 10,4 Hz), 6,34 (1H, s), 6,95-6,99 (2H, m), 7,12-7,21 (4H, m), 7,33-7,42 (8H, m), 7,64 (2H, d, J = 6,9 Hz).
MS: m/z = 511,21 [M+H]<+>.
Peti korak
[0555] Jedinjenje 62D (41 mg, 0,080 mmol) je rastvoreno u DMF (1 mL), natrijum hidrid (6,4 mg, 0,16 mmol) je dodat pod ledenim hlađenjem, smeša je mešana tokom 10 minuta, metil jodid (0,010 ml, 0,16 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Rastvoru reakcije dodati su ledena voda i etil acetat, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima je dodat natrijum sulfat, smeša je filtrirana, i rastvarač je destilovan. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 41 mg jedinjenja 62E kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,99-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,32-3,38 (1H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,94-4,03 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,43 (1H, br s), 5,40 (2H, dd, J = 28,3, 10,2 Hz), 6,01 (1H, s), 6,90-7,19 (5H, m), 7,28-7,44 (8H, m), 7,66 (2H, d, J = 6,4 Hz).
MS: m/z = 525,21 [M+H]<+>.
Šesti korak
[0556] Jedinjenje 62E (40 mg, 0,076 mmol) je rastvoreno u TFA (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je podvrgnuta toluenskoj azeotropiji, i rezultujući ostatak je pročišćen koristeći LCMS uređaj za fragmentisanje. Eluiran rastvarač je destilovan, etil acetat-izopropil etarheksan dodati su ostatku, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa izopropil etrom, i sušenje dali su 7,1 mg jedinjenja 62 kao pink čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,17 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,40-3,53 (4H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,60 (1H, d, J = 11,2 Hz), 6,08 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,96-6,99 (2H, br m), 7,13-7,17 (3H, m), 7,30-7,43 (5H, m).
MS: m/z = 435,15 [M+H]<+>.
Primer 63
[0557]
(Hemijska formula 168)
Prvi korak
[0558] Jedinjenje 2D (164 mg, 0,304 mmol) je rastvoreno u difenil etar (1 mL), smeša je mešana na 245°C tokom 1 sata koristeći mikrotalasni uređaj i, potom, rastvor reakcije je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 72 mg jedinjenja 63A kao braon čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,92-3,01 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,32-3,50 (3H, m), 3,90-4,46 (4H, m), 5,42 (2H, dd, J =
11
26,1, 10,3 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,96-6,99 (2H, m), 7,15-7,19 (3H, m), 7,28-7,44 (8H, m), 7,62-7,65 (2H, m).
MS: m/z = 495,21 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0559] Dihlorometan (4 mL) rastvoru jedinjenja 63A (21 mg, 0,042 mmol) je dodat NBS (11 mg, 0,062 mmol), i smeša je zagrejana do refluksa tokom 1 sata. Rastvoru reakcije je dopušteno da se ohladi, i pročišćen je sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 26 mg jedinjenja 63B kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,01-3,09 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,35-3,53 (3H, m), 3,92-4,47 (4H, m), 5,41 (2H, dd, J = 32,6, 10,0 Hz), 6,72 (1H, s), 6,97-7,00 (2H, br m), 7,20-7,22 (3H, m), 7,30-7,46 (8H, m), 7,66-7,70 (2H, m). MS: m/z = 573,20 [M+H]<+>.
Treći korak
[0560] Jedinjenje 63B (10 mg, 0,017 mmol) je rastvoreno u TFA (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta. Reakciona smeša je podvrgnuta toluenskoj azeotropiji, izopropil etar je dodat rezultujućem ostatku, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa izopropil etrom, i sušenje dali su 1,4 mg jedinjenja 63 kao narandžasto čvrsta supstanca.
MS: m/z = 483,15 [M+H]<+>.
Primer 64
[0561]
(Hemijska formula 169)
Prvi korak
[0562] DMF rastvoru (2 mL) jedinjenja 63B (20 mg, 0,035 mmol) dodati su pirazol-4-bronska kiselina pinakol ester (36 mg, 0,19 mmol) i, potom, kalijum karbonat (29 mg, 0,21 mmol) i, potom, tetrakistrifenilfosfinpaladijum (24 mg, 0,021 mmol) je dodat pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 110°C tokom 8,5 sati. Nakon reakcije rastvor je koncentrisan, etil acetat i metanol su dodati, i nerastvorljiva materija su uklonjena. Filtrat je koncentrisan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 18 mg jedinjenja 64A kao bela čvrsta supstanca. MS: m/z = 561,30 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0563] Jedinjenje 64A (14 mg, 0,025 mmol) je rastvoreno u TFA (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je podvrgnuta toluenskoj azeotropiji, i rezultujući ostatak je pročišćen koristeći LCMS uređaj za fragmentisanje. Eluiran rastvarač je destilovan, izopropil etar je dodat ostatku, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa izopropil etrom, i sušenje dali su 1,1 mg jedinjenja 64 kao narandžasto čvrsta supstanca.
MS: m/z = 471,20 [M+H]<+>.
Primer 65
[0564]
11
(Hemijska formula 170)
Prvi korak
[0565] THF(1,1 L) rastvor jedinjenja 65A (WO 2006/088173, 20,0 g, 69,6 mmol) je zadržan na 25°C na vodenoj kadi, vodeni (378 mL) rastvor natrijum hlorita (25,2 g, 278 mmol) i amidosumporna kiselina (27,0 g, 278 mmol) su dodati kapanjem tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je mešan na istoj temperaturi tokom 1 sata, i koncentrisan pod redukovanim pritiskom. ostatku su dodati ledena voda (100 mL) i dietil etar (100 mL), i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Rezultujuće sirov pročišćen proizvod je opran sa vodom i dietil etrom kako bi se dobilo 20,3 g jedinjenja 65B kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,31-7,38 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,11 (1H, s), 12,07 (1H, brs).
Drugi korak
[0566] Jedinjenje 65B (2,0 g, 6,59 mmol) je rastvoreno u DMF (340 mL), HATU (2,76 g, 7,25 mmol), metilamin (2 mol/L, THF rastvor, 3,63 mL, 7,25 mmol) i trietilamin (9,89 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Rastvor reakcije je distribuiran između etil acetata i vode, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je jednom ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušeni. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 1,66 g sirovog pročišćenog proizvoda jedinjenja 65C kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,38 (3H, brs), 3,75 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,34-7,44 (5H, m), 8,10 (1H, s), 8,38 (1H, s), 11,84 (1H, brs).
Treći korak
[0567] DMF (20mL) rastvoru jedinjenja 65C (1,2 g, 3,79 mmol) dodati su kalijum karbonat (1,04 g, 7,59 mmol) i O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (831mg, 4,17 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana, i oprana sa vodom kako bi se dobilo 1,0 g sirovog pročišćenog proizvoda jedinjenja 65D.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (3H, s), 3,83 (3H, brs), 5,05 (2H, s), 6,46 (2H, brs), 7,31-7,38 (5H, m), 8,20 (1H, s), 8,52 (1H, brs).
Četvrti korak
[0568] DMF (10 ml) rastvoru jedinjenja 65D (1,0 g, 3,02 mmol) dodati su paraformaldehid (109 mg, 3,62 mmol) i sirćetna kiselina (0,017 ml, 0,302 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 105°C tokom 2 sata. Rastvor reakcije je ohlađen do 0°C, cezijum karbonat (3,44 g, 10,6 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda, i smeša je distribuirana između etil acetata i vode. Organski sloj je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 120 mg jedinjenja 65E.
MS: m/z = 344 [M+H]<+>.
Peti korak
[0569] DMF (1 mL) rastvoru jedinjenja 65E (17,0 mg, 0,05 mmol) dodati su cezijum karbonat (81,4 mg, 0,25 mmol) i metilamin (2 mol/L THF rastvor, 0,125 ml, 0,25 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Rastvor reakcije je filtriran, i filtrat je fragmentisan i pročišćen sa LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 65F.
MS: m/z = 358 [M+H]<+>.
11
Šesti korak
[0570] DMF (0,5 mL) rastvoru jedinjenja 65F je dodato 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodat smoli za razmenu jona DOWEX (50W-X8), i smeša je filtrirana, i oprana sa DMF. Nakon koncentracije filtrata, trifluorosirćetna kiselina (0,5 mL) je dodata, i smeša je mešana na 80°C tokom 4 sata. Nakon koncentracije reakcije rastvor, voda i hloroform su dodati, i organski sloj je razdvojen. Organski sloj je koncentrisan, i fragmentisan i pročišćen sa LCMS kako bi se dobilo 6,47 mg jedinjenja 65.
MS: m/z = 254 [M+H]<+>.
[0571] Prema Primeru 65, naredna jedinjenja su sintetisana istom procedurom.
[Tabela 1]
[Tabela 2]
11
[Tabela 3]
11
[Tabela 4]
12
[Tabela 5]
Primer 93
[0572]
(Hemijska formula 171)
[0573] Prema Primeru 65, jedinjenje 93 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,34 (3H, s), 3,57-3,68 (2H, m), 3,73 (2H, br s), 4,18 (2H, s), 4,75 (2H, br s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 8,10 (1H, s), 11,96 (1H, br s), 14,52 (1H, brs).
Primer 94
[0574]
(Hemijska formula 172)
Prvi korak
[0575] Koristeći jedinjenje 94A (WO 2007/049675), i prema istoj proceduri kao onoj za peti korak Primera 65, jedinjenje 94B je sintetisano.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,00-3,09 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, dd, J = 7,55, 2,82 Hz), 4,02-4,08 (1H, m), 4,44-4,59 (3H, m), 4,86 (1H, d, J = 13,57 Hz), 5,25 (1H, s), 5,36 (2H, dd, J = 14,87, 9,99 Hz), 6,74-6,84 (2H, m), 7,09-7,60 (16H, m), 7,90 (1H, s), 10,07 (1H, t, J = 5,87 Hz).
Drugi korak
[0576] MeCN (20 ml) rastvoru jedinjenja 94B (1,1 g, 1,655 mmol) dodati su DMAP (202 mg, 1,655 mmol) i Boc2O (20 ml, 86 mmol) na sobnoj temperaturi pod mlazom azota, i smeša je zagrejana do refluksa tokom 5 sati. Dalje, Boc2O (20 ml, 86 mmol) je dodat, i smeša je zagrejana do refluksa tokom 5 sati. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, ostatku su dodati etanol (20,00 ml) i vodeni rastvor natrijum hidroksida (40%, 25 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakcionoj smeši dodati su etil acetat-voda kako bi se acidifikovao vodeni sloj. Nakon ekstrakcije sa etil acetatom (2 × 200 mL), organski sloj je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon sušenja sa magnezijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (CHCl3/MeOH 20:1) kako bi se dobilo jedinjenje 94C. (750 mg, 63%)<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (3H, s), 3,25-3,34 (3H, m), 3,79 (1H, d, J = 13,73 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,03 Hz), 5,11-5,27 (3H, m), 5,48 (1H, s), 7,18-7,21 (5H, m), 7,33-7,49 (6H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,74 (2H, d, J = 7,32 Hz), 8,01 (1H, s).
Treći korak
[0577] Koristeći jedinjenje 94C, i prema istoj proceduri kao onoj za Deseti korak Primera 12, jedinjenje 94 je sintetisano.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,13 (3H, s), 3,41-3,56 (4H, m), 4,50 (1H, d, J = 13,57 Hz), 5,21 (1H, d, J = 13,42 Hz), 5,58 (1H, s), 7,16-7,50 (8H, m), 7,72 (2H, d, J = 7,32 Hz), 7,93 (1H, s), 12,12 (1H, s).
Primer 95
[0578]
(Hemijska formula 173)
Prvi korak
[0579] Jedinjenje 95A (WO 2006/116764, 1 g, 4,06 mmol) je rastvoreno u 28% vodenog amonijaka, i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Nakon koncentracije reakcije rastvor, rezultujući ostatak je neutralizovan sa 2N ugljovodonične kiseline, i taložena čvrsta supstanca je suspendovana u etil acetatu, filtrirana, i osušena kako bi se dobilo 1,14 g (prinos 100%) jedinjenja 95B.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,14 (2H, s), 7,31 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,34-7,41 (3H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 6,6 Hz).
Drugi korak
[0580] DMF (10 ml) rastvoru jedinjenja 95B (3,00 g, 10,65 mmol) dodati su WSC HCl (3,06 g, 15,98 mmol) i HOBt (1,58 g, 11,7 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana tokom 10 minuta, i metilamin 33 težinskih % etanol rastvor (1,50 g, 15,98 mmol) je dodat kapanjem. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 2 sata, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom pet puta. Ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Od fragmenta eluiranog sa etil acetatom-MeOH (6:4, v/v), 2,62 g (prinos 95%) jedinjenja 95C je dobijeno kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,77 (3H, d, J = 4,8 Hz), 5,49 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,25-7,43 (5H, m), 7,48 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,23 (1H, brs), 9,77 (1H, brs).
Treći korak
[0581] DMF (10 ml) rastvoru jedinjenja 95C (2,62 g, 10,14 mmol) je suspendovan kalijum karbonat (4,20 g, 30,42 mmol) na sobnoj temperaturi, suspenzija je mešana tokom 5 minuta, O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (3,03 g, 15,21 mmol) je dodat, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa hloroformom pet puta, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Od fragmenta eluiranog sa etil acetatom-MeOH (6:4, v/v), 1,41 g (prinos 51%) jedinjenja 95D je dobijeno kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,62 (3H, d, J = 5,1 Hz), 5,06 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,36 (5H, m), 5,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, q, J = 5,1 Hz).
Četvrti korak
[0582] Toluen (10 ml) rastvoru jedinjenja 95D (1,0 g, 3,66 mmol) dodati su paraformaldehid (109,9 mg, 3,66 mmol) i sirćetna kiselina (22 mg, 0,37 mmol), i smeša je zagrejana do mešanja na 100°C tokom 40 minuta. Nakon hlađenja, rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u DMF (10 ml) bez pročišćavanja, cezijum karbonat (3,58 g, 10,98 mmol) je dodat pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana tokom 10 minuta.
Rastvoru reakcije je dodat benzohidril bromid (1,36 g, 5,49 mmol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Od fragmenta eluiranog sa etil acetatom-MeOH (9:1, v/v), 1,26 g (prinos 71%) jedinjenja 95E je dobijeno kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,91 (3H, s), 4,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,77 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,12 (1H, s), 5,42
12
(1H, J = 13,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, J = 7,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10-7,23 (5H, m), 7,27-7,46 (6H, m), 7,52 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,60-7,64 (2H, m).
Peti korak
[0583] Jedinjenje 95E (100 mg, 0,221 mmol) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml), i rastvor je neutralizovan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Rezultujući rastvor je acidifikovan sa vodenim rastvorom limunske kiseline, i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom, i kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujuće čvrste supstance su oprane sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 50 mg (prinos 63%) jedinjenja 95.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,95 (3H, s), 4,36 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,22 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (5H, br s), 7,33-7,47 (4H, m), 7,55 (2H, d, J = 6,6 Hz).
[0584] Prema Primeru 95, naredna jedinjenja su sintetisana istom procedurom.
Primer 96
[0585]
(Hemijska formula 174)
[0586]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,12-3,18 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38-3,52 (2H, m), 3,81 (1H, ddd, J = 3,3 Hz, 4,2 Hz, 14,1 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,28 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14-7,21 (5H, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Primer 97
[0587]
(Hemijska formula 175)
[0588]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,99-3,06 (0,54H, m), 3,18-3,23 (3,9H, m), 3,42-3,54 (2,5H, m), 3,86-3,91 (0,42H, m), 4,03-4,08 (0,58H, m), 4,37 (0,58H, d, J = 13,5 Hz), 4,54 (0,42H, d, J = 13,8 Hz), 4,98 (0,58H, d, J = 13,5 Hz), 5,08 (0,42H, d, J = 13,8 Hz), 5,36 (0,58H, s), 5,43 (0,42H, s), 5,70-5,77 (1H, m), 6,77 (0,42H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (0,58H, d, J = 7,8 Hz), 7,08-7,53 (6H, m), 7,60-7,78 (2H, m), 8,55 (0,58H, d, J = 4,2 Hz), 8,72 (0,42H, d, J = 3,9 Hz).
Primer 98
[0589]
(Hemijska formula 176)
[0590]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,930 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,79 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,83-4,90 (1H, m), 5,20 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 7,13-7,19 (3H, m), 7,34-7,46 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Primer 99
[0591]
(Hemijska formula 177)
[0592]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,30 (3H, s), 3,49 (1H, brs), 3,54-3,56 (2H, m), 3,73 (1H, brs), 4,11 (2H, brs), 4,25 (1H, brs), 4,78 (1H, brs), 6,00 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,19-7,24 (3H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,38-7,48 (4H, m).
Primer 100
[0593]
(Hemijska formula 178)
[0594]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,32 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,41 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,69 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,88 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,97 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91-6,98 (2H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,12-7,20 (7H, m), 7,30-7,32 (4H, m).
Primer 101
[0595]
(Hemijska formula 179)
[0596]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,35 (3H, s), 3,66-3,69 (3H, m), 3,89 (1H, brs), 4,51 (1H, brs), 4,64 (2H, brs), 5,05 (1H, brs), 5,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,5 H), 7,11 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,26-7,40 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m), 7,86-7,93 (2H, m), 8,13 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Primer 102
[0597]
(Hemijska formula 180)
[0598]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,54 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,56 (2H, s), 4,94 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,14 (1H, s),
12
5,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,20 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,25-6,27 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,37 (11H, m).
Primer 103
[0599]
(Hemijska formula 181)
[0600]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,33 (3H, s), 3,63-3,66 (2H, m), 3,75 (2H, brs), 4,27 (2H, brs), 4,67 (1H, brs), 5,00 (1H, brs), 6,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m).
Primer 104
[0601]
(Hemijska formula 182)
[0602]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,12-3,22 (1H, m), 3,21 (3H, m), 3,38-3,55 (3H, m), 3,74-3,80 (0,55H, m), 3,87-3,94 (0,44H, m), 4,46-4,54 (1H, m), 5,00-5,07 (1H, m), 5,30-5,39 (1H, m), 5,70 (0,55H, d, J = 7,5 Hz), 5,77 (0,45H, d, J = 7,5 Hz), 6,74 (0,55H, d, J = 7,8 Hz), 6,81 (0,45H, d, J = 7,8 Hz), 7,11-7,54 (7,45H, m), 7,90 (0,55H, d, J = 7,8 Hz), 8,459-8,783 (2H, m).
Primer 105
[0603]
(Hemijska formula 183)
[0604]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,34 (3H, s), 3,65-3,70 (4H, m), 4,18 (1H, brs), 4,21 (1H, brs), 4,48 (1H, brs), 4,98 (1H, brs), 6,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61-7,66 (2H, m).
Primer 106
[0605]
(Hemijska formula 184)
12
[0606]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,54 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,38 (2H, brs), 4,77 (2H, brs), 6,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,96-7,00 (2H, m), 7,04-7,09 (3H, m), 7,19-7,33 (5H, m).
Primer 107
[0607]
(Hemijska formula 185)
Prvi korak
[0608] DMF (30 ml) rastvoru jedinjenja 107A (3,0 g, 9,96 mmol) sintetisanom prema postupku sinteze jedinjenje 95D dodati su paraformaldehid (299 mg, 9,96 mmol) i sirćetna kiselina (1 ml), i smeša je zagrejana do mešanja na 120°C tokom 4 sata. Nakon što je rastvarač destilovan, ostatku su dodati etil acetatdiizopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 2,85 g (prinos 91%) jedinjenja 107B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (6H, J = 6,6 Hz), 4,34 (2H, J = 7,5 Hz), 4,72-4,86 (1H, m), 5,30 (2H, s), 5,49 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,35 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,55-7,58 (2H, m). Drugi korak
[0609] Sirćetna kiselina (2 ml) rastvoru jedinjenja 107B (100 mg, 0,319 mmol) dodati su 96% sumporna kiselina (0,5 ml) i bis(3-hlorofenil)metanol (242,3 mg, 0,957 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Nakon reakcije rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Organski sloj je opran sa vodom jednom, i osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, ostatku je dodat diizopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 42 mg (prinos 29%) jedinjenja 107.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,953 (3H, d, J = 3,9 Hz), 1,12 (3H, d, J = 4,2 Hz), 4,51 (1H, 13,5 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,83-4,92 (1H, m), 5,18 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,12 (2H, dd, J = 7,2 Hz, 8,1 Hz), 7,19-7,22 (1H, m), 7,37-7,41 (3H, m), 7,55 (1H, s).
[0610] Prema Primeru 107, naredna jedinjenja su sintetisana istom procedurom.
Primer 108
[0611]
(Hemijska formula 186)
12
[0612]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,465-0,549 (1H, m), 0,642-0,738 (1H, m), 0,754-0,907 (2H, m), 2,71-2,79 (1H, m), 2,86 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 5,7 Hz, 14,7 Hz), 3,01 (2H, ddd, J = 4,2 Hz, 16,0 Hz, 16,8 Hz), 3,88 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 5,1 Hz, 16,8 Hz), 4,08-4,14 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,70 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,96 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 7,5 Hz), 7,11-7,80 (6H, m).
Primer 109
[0613]
(Hemijska formula 187)
[0614]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,18 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,8 Hz, 14,1 Hz), 3,08 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,2 Hz, 17,7 Hz), 3,53 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,5 Hz, 17,7 Hz), 4,27 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,26-4,37 (1H, m), 4,62-4,71 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,05 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,63 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,90 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,08-7,63 (6H, m).
Primer 110
[0615]
(Hemijska formula 188)
[0616]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,16-3,28 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,46-3,50 (2H, m), 3,86 (1H, ddd, J = 3,6 Hz, 3,6 Hz, 14,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,30 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,06-7,18 (4H, m), 7,51 (2H, dd, J = 5,4 Hz, 8,7 Hz).
Primer 111
[0617]
(Hemijska formula 189)
[0618]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,903 (1,3H, d, J = 6,9 Hz), 0,982 (1,5H, d, J = 6,6 Hz), 1,08-1,14 (3,2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 13,2 Hz, 16,5 Hz), 4,78-4,93 (2H, m), 5, 20 (1H, s), 5,66 (0,58H, d, J = 7,5 Hz), 5,75 (0,42H, d, J = 7,5 Hz), 6,67 (0,55H, d, J = 7,5 Hz), 6,73 (0,45H, d, J = 7,5 Hz), 6,92 (0,45H, d, J = 7,2 Hz), 7,04-7,59 (8,6H, m).
Primer 112
[0619]
12
(Hemijska formula 190)
[0620]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,22 (3H, s), 3,24-3,32 (1H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 3,84 (1H, ddd, J = 3,3 Hz, 3,9 Hz, 14,4 Hz), 4,51 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,32 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,06-7,20 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,39-7,47 (1H, m).
Primer 113
[0621]
(Hemijska formula 191)
[0622]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,88 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (3H, s), 4,62-4,69 (1H, m), 4,79-4,92 (2H, m), 5,32 (1H, s), 5,64 (0,74H, 7,5 Hz), 5,72 (0,26H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (0,74H, d, J = 7,8 Hz), 6,82 (0,26H, d, J = 7,8 Hz), 6,96-7,52 (8,26H, m), 7,48 (0,74H, d, J = 7,5 Hz).
Primer 114
[0623]
(Hemijska formula 192)
[0624]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,976 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,09-1,14 (3H, m), 5,63 (0,74H, d, J = 7,8 Hz), 5,65 (0,74H, s), 5,73 (0,26H, d, J = 7,8 Hz), 6,20 (0,26H, s), 6,65 (0,74H, d, J = 7,8 Hz), 6,79 (0,26H, d, J = 7,8 Hz), 7,05-7,24 (4,26H, m), 7,31-7,56 (4H, m), 8,02 (0,74H, d, J = 6,3 Hz).
Primer 115
[0625]
(Hemijska formula 193)
12
[0626]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,893 (1,2H, d, J = 6,6 Hz), 0,958 (1,8H, d, J = 6,9 Hz), 1,09-1,13 (3H, m), 4,44 (0,56H, d, J = 13,2 Hz), 4,63 (0,44H, d, J = 13,5 Hz), 4,81-4,93 (2H, m), 5,35 (1H, m), 5,67 (0,56H, d, J = 7,8 Hz), 5,72 (0,44H, d, J = 7,8 Hz), 6,67-6,73 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,20-7,51 (5H, m), 7,75 (1H, d, ,8,4 Hz), 8,06 (0,88H, d, J = 8,7 Hz), 8,33 (1,1H, d, J = 8,7 Hz).
Primer 116
[0627]
(Hemijska formula 194)
[0628]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,91-0,0,948 (3H, m), 1,10-1,14 (3H, m), 3,61-3,68 (1H, m), 4,44 (0,56H, d, J = 12,9 Hz), 4,59 (0,44H, d, J = 12,9 Hz), 4,79-4,91 (2H, m), 5,29 (1H, s), 5,67-5,69 (1H, m), 6,63-6,70 (2H, m), 6,90-7,81 (8H, m).
Primer 117
[0629]
(Hemijska formula 195)
[0630]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,19-3,28 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,46-3,50 (2H, m), 3,85 (1H, ddd, J = 3 Hz, 4,2 Hz, 14,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,28 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J-= 7,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, 8,4 Hz), 7,36-7,50 (4H, m).
Primer 118
[0631]
(Hemijska formula 196)
[0632]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,914-0,957 (3H, m), 1,08-1,14 (3H, m), 2,20 (1,4H, s).2,39 (1,6H, s), 4,56 (0,48H, d, J = 4,5 Hz), 4,60 (0,52H, d, J = 4,2 Hz), 4,77-4,89 (2H, m), 5,16 (1H, s), 5,66-5,70 (1H, m), 6,65-6,69 (1H, m), 6,85-6,91 (1H, m), 6,98-7,10 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,30-7,39 (2H, m), 7,44 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 6,9 Hz).
Primer 119
[0633]
1
(Hemijska formula 197)
[0634]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,893-0,982 (3H, m), 1,08-1,14 (3H, m), 4,49-4,60 (1H, m), 4,78- 4,90 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5,65 (0,57H, J = 7,5 Hz), 5,76 (0,43H, d, J = 7,8 Hz), 6,64-6,70 (1H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), 7,28-7,51 (4H, m).
Primer 120
[0635]
(Hemijska formula 198)
[0636]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,526 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,69 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,75-4, 83 (1H, m), 4,86 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,03 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16 (5H, s), 7,40-7,48 (2H, m), 7,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81-7,91 (3H, m), 8,16 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Primer 121
[0637]
(Hemijska formula 199)
[0638]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,947 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,09 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,58 (1H, d, J = 12,9 Ha), 4,76 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,78-4,88 (1H, m), 5,13 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,72 (1H, s), 6,90-6,98 (4H, m), 7,22 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,8 Hz).
Primer 122
[0639]
(Hemijska formula 200)
[0640]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,932 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,87-4,93 (1H, m), 5,38 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz),
1 1
7,21-7,24 (1H, m), 7,32-7,40 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,60-7,72 (2H, m), 7,77-7,79 (2H, m). Primer 123
[0641]
(Hemijska formula 201)
[0642]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,08-3,17 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,40-3,54 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,95 (1H, ddd, J = 3,3 Hz, 3,9 Hz, 14,4 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,96 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,16 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Primer 124
[0643]
(Hemijska formula 202)
[0644]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,966 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,67 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,60 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,78 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,80-4,90 (1H, m), 5,13 (1H, m), 5,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,66 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,72-6,87 (2H, m), 6,87-6,90 (1H, m), 7,06-7,11 (3H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,1 Hz).
Primer 125
[0645]
(Hemijska formula 200)
[0646]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (2H, d, J = 7,0 Hz), 1,15 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,73-3,63 (8H, m), 4,20-4,93 (4H, m), 5,25 (0,4H, s), 5,30 (0,6H, s), 5,46 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,68-7,46 (11H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]<+>.
Primer 126
[0647]
1 2
(Hemijska formula 204)
Prvi korak
[0648] Jedinjenje 95B (1,00 g, 3,55 mmol) i ciklopropanamin (0,492 ml, 7,10 mmol) dodati su piridinu (20 ml), 1-hidroksibenzotriazol (544 mg, 3,55 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (1,36 g, 7,10 mmol) su sekvencijalno dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) i, potom, amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:1, v/v) kako bi se dobilo 1,19 g jedinjenja 126A kao bezbojna čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,22 (1H, m), 0,70 (2H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 5,50 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 7,0, 1,9 Hz), 7,44 (5H, d, J = 0,7 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 6,9, 6,2 Hz), 8,30 (1H, brs), 9,71 (1H, brs).
Drugi korak
[0649] Jedinjenje 126A (1,19 g, 4,19 mmol) je rastvoreno u DMF (15 ml), kalijum karbonat (2,90 g, 20,1 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (1,67 g, 8,38 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvoru reakcije je dodat hloroform, taloženi žuti talog je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroformmetanol, 97:33→95:5, v/v) kako bi se dobilo 851 mg jedinjenja 126B kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,41-0,46 (2H, m), 0,76 (2H, m), 2,73-2,81 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,38 (5H, s), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, s).
Treći korak
[0650] Jedinjenje 126B (847 mg, 2,83 mmol) i paraformaldehid (255 mg, 8,49 mmol) dodati su etanolu (12 ml), i smeša je mešana na 140°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:33→95:53→90:10, v/v) i, potom, amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:3, v/v), metilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 665 mg jedinjenja 126C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,61-0,66 (2H, m), 0,87 (2H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,28 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,45 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,33 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,52 (2H, m). Četvrti korak
[0651] Jedinjenje 126C (100 mg, 0,321 mmol) je rastvoren u DMF (0,5 ml), cezijum karbonat (314 mg, 0,964 mmol) i (bromometilen)dibenzen (119 mg, 0,482 mmol) dodati su na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodom, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:33 → 95:5, v/v) kako bi se dobilo 124 mg jedinjenja 126D kao bezbojna gumena supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,37-0,47 (2H, m), 0,74 (2H, m), 2,63-2,68 (1H, m), 4,35 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,65 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,07 (1H, s), 5,40 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04-7,62 (15H, m).
Peti korak
1
[0652] Jedinjenju 126D dobijenom u četvrtom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 52 mg jedinjenja 126 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: -0,19--0,06 (1H, m), 0,44-0,54 (1H, m), 0,82 (2H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,32 (1H, s), 5,47 (1H, t, J = 11,1 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,23 (3H, m), 7,28-7,47 (8H, m), 7,69 (2H, t, J = 8,5 Hz).
MS: m/z = 388 [M+H]<+>.
Primer 127
[0653]
(Hemijska formula 205)
[0654] Prema Primeru 126, jedinjenje 127 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,86 (1,5H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (1,5H, d, J = 7,2 Hz), 3,08 (1,5H, s), 3,16 (1,5H, s), 4,52-5,05 (3H, m), 5,48 (2H, m), 7,31-7,47 (9H, m), 7,66 (2H, t, J = 8,4 Hz).
MS: m/z = 420 [M+H]<+>.
Primer 128
[0655]
(Hemijska formula 206)
Prvi korak
[0656] Jedinjenje 95B (2,40 g, 8,52 mmol) i etil 3-aminopropanoat hidrohlorid (2,62 g, 17,0 mmol) dodati su piridinu (30 ml), 1-hidroksibenzotriazol (1,31 g, 8,52 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (3,27 g, 17,0 mmol) su sekvencijalno dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) kako bi se dobilo 1,90 g jedinjenja 128A kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,48 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,58 (2H, q, J = 6,3 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,59 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 7,1, 1,6 Hz), 7,37-7,52 (6H, m), 8,73 (1H, brs), 9,72 (1H, brs).
1 4
Drugi korak
[0657] Jedinjenje 128A (2,58 g, 7,49 mmol) je rastvoreno u DMF (30 ml), kalijum karbonat (5,18 g, 37,5 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (2,98 g, 15,0 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Rastvoru reakcije je dodat hloroform, taloženi žuti talog je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroformmetanol, 97:33→95:5, v/v) i, potom, silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:53→92:8, v/v) kako bi se dobilo 1,67 g jedinjenja 128B kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,43 (2H, q, J = 6,4 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (5H, s), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,85 (1H, t, J = 5,6 Hz).
Treći korak
[0658] Jedinjenje 128B (1,66 g, 4,62 mmol) i paraformaldehid (416 mg, 13,9 mmol) dodati su etanolu (20 ml), i smeša je mešana na 140°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:13→95:5, v/v) kako bi se dobilo 1,57 g jedinjenja 128C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,70 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, d, J = 7,9 Hz), 5,27 (2H, s), 5,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (4H, m), 7,54 (2H, m).
Četvrti korak
[0659] Jedinjenje 128C (1,00 g, 2,69 mmol) je rastvoreno u DMF (10 ml), cezijum karbonat (2,63 g, 8,08 mmol) i (bromometilen)dibenzen (998 mg, 4,04 mmol) dodati su na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodom, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform/metanol, 98:2, v/v) kako bi se dobilo 500 mg jedinjenja 128D kao bezbojna gumena supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,46 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,87-2,96 (1H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,12 (1H, m), 4,48 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,85 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,10 (1H, s), 5,47 (2H, s), 5,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (15H, m).
Peti korak
[0660] Jedinjenju 128D (40 mg, 0,074 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hloridetil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 20 mg jedinjenja 128 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,45-2,58 (3H, m), 3,70 (1H, m), 4,02 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,51 (1H, s), 7,19-7,38 (7H, m), 7,45 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,2 Hz).
MS: m/z = 448 [M+H]<+>.
Primer 129
[0661]
(Hemijska formula 207)
1
Prvi korak
[0662] Jedinjenje 128D (426 mg, 0,792 mmol) je rastvoreno u etanolu (3 ml) i THF (3 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (1,19 ml, 2,38 mmol) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Rastvoru reakcije je dodato 2N ugljovodonične kiseline, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i osušena sa natrijum sulfatom. Rezultujućem sirov proizvod dodat je metilen hlorid-etil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 359 mg jedinjenja 129A kao bezbojna čvrsta supstanca.
Drugi korak
[0663] Jedinjenju 129A (40 mg, 0,079 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i osušena sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroformmetanol-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 25 mg jedinjenja 129 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,31-2,41 (1H, m), 2,57 (1H, m), 3,63-3,72 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,47 (1H, s), 5,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,28 (7H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,2 Hz), 12,40 (1H, brs).
MS: m/z = 420 [M+H]<+>.
Primeri 130
[0664]
(Hemijska formula 208)
Prvi korak
[0665] Jedinjenje 129A (50 mg, 0,098 mmol) je dodato DMF-u (1 ml), 1-hidroksibenzotriazol (14 mg, 0,098 mmol), dimetilamin hidrohlorid (24 mg, 0,29 mmol), trietilamin (0,048 ml, 0,34 mmol), i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (28 mg, 0,15 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Rastvor reakcije je sipan u vodu, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, oprana sa natrijum bikarbonat vodom, i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje 130A kao bezbojna gumena supstanca.
Drugi korak
[0666] Jedinjenju 130A dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i vodenim amonijum hlorid rastvorom, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 25 mg jedinjenja 130 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,33-2,43 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,56 (2H, m), 4,45 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 5,49 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,27 (7H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,3 Hz).
Primer 131
[0667]
1
(Hemijska formula 209)
[0668] Prema Primeru 130, jedinjenje 131 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,60-2,77 (3H, m), 3,94 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,15 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,49 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,12-7,49 (13H, m), 7,73 (2H, d, J = 7,2 Hz), 10,01 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M+H]<+>.
Primer 132
[0669]
(Hemijska formula 210)
[0670] Prema Primeru 130, jedinjenje 132 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,14 (3H, s), 3,65 (4H, m), 4,34 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,42 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,42-7,58 (16H, m).
MS: m/z = 509 [M+H]<+>.
Primer 133
[0671]
(Hemijska formula 211)
[0672] Prema Primeru 130, jedinjenje 133 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08-1,55 (8H, m), 2,33 (1H, m), 2,68 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,50 (2H, brs), 7,46-7,68 (11H, m).
MS: m/z = 487 [M+H]<+>.
Primer 134
[0673]
(Hemijska formula 212)
1
[0674] Prema Primeru 130, jedinjenje 134 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,34-2,40 (1H, m), 2,61-2,77 (1H, m), 3,51-3,69 (10H, m), 4,44 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,03-5,11 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,51 (2H, s), 7,18-7,52 (9H, m), 7,69-7,75 (2H, m).
Primer 135
[0675]
(Hemijska formula 213)
Prvi korak
[0676] Jedinjenje 95B (1,50 g, 5,32 mmol) i terc-butil 2-aminoetil(metil)karbamat (1,86 g, 10,7 mmol) dodati su piridinu (20 ml), 1-hidroksibenzotriazol (815 mg, 5,32 mmol) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2,04 g, 10,7 mmol) su sekvencijalno dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor reakcije je sipan u 1N ugljovodonične kiseline, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) i, potom, silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5, v/v) kako bi se dobilo 1,63 g jedinjenja 135A kao bezbojna gumena supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,82 (3H, s), 3,28 (4H, m), 5,59 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,46 (6H, m), 8,46 (1H, m), 9,68 (1H, brs).
Drugi korak
[0677] Jedinjenje 135A (1,05 g, 2,62 mmol) je rastvoreno u DMF (15 ml), kalijum karbonat (1,81 g, 13,1 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (1,04 g, 5,23 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvoru reakcije je dodat hloroform, taloženi žuti talog je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom (hloroformmetanol, 97:33→95:5, v/v) kako bi se dobilo 887 mg jedinjenja 135B kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (9H, s), 2,84 (3H, s), 3,38 (4H, m), 5,33 (2H, s), 5,68 (1H, brs), 5,80 (1H, brs), 6,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, brs), 7,39 (5H, brm), 7,52 (1H, t, J = 9,5 Hz).
Treći korak
[0678] Jedinjenje 135B (880 mg, 2,11 mmol) i paraformaldehid (190 mg, 6,34 mmol) dodati su etanolu (18 ml), i smeša je mešana na 140°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:33→95:53→90:10 v/v) i, potom, amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:3, v/v) kako bi se dobilo 721 mg jedinjenja 135C kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (9H, s), 2,95 (3H, s), 4,38 (2H, brs), 5,33 (2H, brs), 6,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,33 (4H, m), 7,55 (2H, m).
1
MS: m/z = 429 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[0679] Jedinjenje 135C (720 mg, 1,68 mmol) je rastvoreno u DMF (3,5 ml), cezijum karbonat (1,64 g, 5,04 mmol) i (bromometilen)dibenzen (623 mg, 2,52 mmol) dodati su na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodom, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroformmetanol, 97:3→95:5 v/v) kako bi se dobilo 732 mg jedinjenja 135D.
Peti korak
[0680] Jedinjenju 135D (727 mg, 1,22 mmol) je dodat 4N HCl (rastvor etil acetata, 10ml). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Zasićena natrijum bikarbonat voda je dodata, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem sirovom proizvodu dodat je metilen hlorid-etil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 575 mg jedinjenja 135E kao bezbojna čvrsta supstanca.
Šesti korak
[0681] Jedinjenju 135E (50 mg, 0,10 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i vodenim amonijum hlorid rastvorom, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, etilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 15 mg jedinjenja 135 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,40 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,12 (3H, m), 3,87 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,52 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,15-7,70 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]<+>.
Primer 136
[0682]
(Hemijska formula 214)
Prvi korak
[0683] Jedinjenje 135E (50 mg, 0,10 mmol) je rastvoreno u metilen hloridu (1 ml), trietilamin (0,042 ml, 0,30 mmol) i acetil hlorid (0,011 ml, 0,15 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:33→95:5, v/v) i, potom, amino kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:3, v/v) kako bi se dobilo 72 mg jedinjenja 136A kao bezbojna čvrsta supstanca.
Drugi korak
[0684] Jedinjenju 136A dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i vodenim amonijum hlorid rastvorom, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-etil etar su addd, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 23 mg jedinjenja 136 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,89 (2H, s), 1,92 (1H, s), 2,73 (1H, s), 2,95 (2H, s), 3,00-3,06 (1H, m), 3,43 (2H,
1
m), 3,80 (1H, m), 4,34 (0,7H, d, J = 13,3 Hz), 4,45 (0,3H, d, J = 13,1 Hz), 5,11 (1H, m), 5,49 (2H, m), 7,20-7,73 (11H, m).
Primer 137
[0685]
(Hemijska formula 215)
[0686] Prema Primeru 136, jedinjenje 137 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,95 (3H, s), 3,13-4,07 (4H, m), 4,46 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,16 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,51 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,62 (1H, s), 7,17-7,78 (16H, m).
MS: m/z = 509 [M+H]<+>.
Primer 138
[0687]
(Hemijska formula 216)
[0688] Prema Primeru 136, jedinjenje 138 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,62 (3H, s), 3,03-3,22 (4H, m), 3,72 (2H, d, J = 13,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,08 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,53 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,55 (1H, s), 7,19-7,79 (16H, m).
MS: m/z = 545 [M+H]<+>.
Primer 139
[0689]
(Hemijska formula 217)
[0690] Prema Primeru 136, jedinjenje 139 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,72 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,12-3,24 (3H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,54 (1H, s), 7,19-7,46 (19H, m), 7,72 (2H, d, J = 7,0 Hz).
MS: m/z = 483 [M+H]<+>.
Primer 140
[0691]
14
(Hemijska formula 218)
[0692] Prema Primeru 136, jedinjenje 140 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,88 (3H, s), 2,98-3,12 (3H, m), 3,77 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,13 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,51 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,13-7,46 (9H, m), 7,71 (2H, d, J = 7,2 Hz).
MS: m/z = 469 [M+H]<+>.
Primer 141
[0693]
(Hemijska formula 219)
[0694] Prema Primeru 136, jedinjenje 141 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,07 (9H, s), 2,84 (1H, m), 3,19 (2H, d, J = 3,9 Hz), 3,96 (1H, d, m), 4,28 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,21 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,52 (1H, s), 5,56 (1H, t, J = 4,2 Hz), 7,25-7,59 (10H, m), 7,75 (2H, d, J = 7,7 Hz).
MS: m/z = 475 [M+H]<+>.
Primer 142
[0695]
(Hemijska formula 220)
[0696] Prema Primeru 136, jedinjenje 142 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (6H, m), 2,98 (3H, m), 3,78 (1H, m), 4,27 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,68 (1H, m), 5,11 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,51 (2H, m), 7,07-7,46 (10H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,2 Hz).
MS: m/z = 477 [M+H]<+>.
Primer 143
[0697]
(Hemijska formula 221)
[0698] Prema Primeru 136, jedinjenje 143 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,89 (3H, m), 3,62 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,99 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,45 (1H, s), 5,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18-7,77 (17H, m).
MS: m/z = 531 [M+H]<+>.
Primer 144
[0699]
Prvi korak
[0700] Jedinjenju 144A sintetisanom prema prvom do petog koraka Primera 135 dodati su mravlja kiselina i formalin, i smeša je mešana na 80 stepeni tokom 1,5 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, zasićen natrijum bikarbonat voda je dodata, zatim je smeša ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 95:5 →92:8, v/v) kako bi se dobilo 26 mg jedinjenja 144B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,06 (6H, s), 2,18-2,26 (1H, m), 2,36-2,45 (1H, m), 2,89-2,98 (1H, m), 3,91 (1H, dt, J = 14,1, 5,9 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,20 (1H, s), 5,41 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,46 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05-7,64 (15H, m).
Drugi korak
[0701] Jedinjenju 144B dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i vodenim amonijum hlorid rastvorom, zatim je smeša ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 13 mg jedinjenja 144 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,17 (6H, s), 2,38-2,46 (3H, m), 3,59 (1H, m), 4,41 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,50 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,51 (1H, s), 7,19-7,47 (9H, m), 7,66 (2H, d, J = 7,3 Hz).
MS: m/z = 419 [M+H]<+>.
Primer 145
[0702]
(Hemijska formula 223)
Prvi korak
[0703] Dihlorometan (5 ml) rastvoru jedinjenja 95E (300 mg, 0,664 mmol) dodat je NBS (130 mg, 0,731 mmol) pod ledenim hlađenjem, temperatura je podignuta do sobne temperature i, potom, smeša je refluksovana tokom 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v) i, zatim, sa etil acetatom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 326,7 mg (prinos 93%) jedinjenja 145A kao čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,93 (3H, s), 4,27 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,82 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,13 (1H, s), 5,41 (2H, s), 5,41-7,12 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,17-7,28 (3H, m), 7,31-7,47 (6H, m), 7,52 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,63-7,67 (2H, m).
Drugi korak
[0704] DMF (3 ml) rastvoru jedinjenja 145A (100 mg, 0,189 mmol) dodati su rastvor kalijum karbonata (78,4 mg, 0,567 mmol) u vodi (0,5 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (47,6 mg, 0,284 mmol) i tetakistrifenilfosfinpaladijum (21,8 mg, 0,189 mmol), i smeša je zagrejana do mešanja na 80°C tokom 4 sata. Nakon reakcije rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom i, potom, rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Eluiranje samo sa etil acetatom, i koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 42,0 mg (prinos 45%) jedinjenja 145B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,73 (3H, s), 2,92 (3H, s), 4,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,96-4,97 (1H, m), 5,15 (1H, s), 5,21-5,21 (1H, m), 5,37 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,82 (1H, s), 7,15-7,21 (5H, m), 7,27-7,47 (6H, m), 7,54 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,64-7,69 (2H, m).
Treći korak
[0705] THF (2 ml) rastvoru jedinjenja 145B (40 mg, 0,081 mmol) dodat je 10% Pd-C (8 mg), i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujući ostatak je opran sa etrom kako bi se dobilo 6,8 mg (prinos 21%) jedinjenja 145.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,629 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,900 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,87-3,00 (1H, m), 2,94 (3H, s), 4,37 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,21 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,21 (5H, s), 7,35-7,47 (3H, m), 7,57 (2H, d, J = 7,5 Hz).
Primer 146
[0706]
(Hemijska formula 224)
[0707] Prema Primeru 145, jedinjenje 146 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,738 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,05-1,18 (2H, m), 2,01-2,18 (2H, m), 2,94 (3H, s), 4,35 (1H. D, J = 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,22 (1H, s), 6,71 (1H, s), 7,20 (5H, s), 7,35-7,47 (3H, m), 7,55 (2H, d, J = 6,9 Hz).
Primer 147
[0708]
Prvi korak
[0709] Jedinjenje 145A (60 mg, 0,113 mg) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml), i rastvor je neutralizovan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Rezultujući rastvor je acidifikovan sa vodenim rastvorom limunske kiseline, i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom, i kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujuće čvrste supstance su oprane sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 30 mg (prinos 60%) jedinjenja 147.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,97 (3H, s), 4,36 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,21 (1H, s), 7,14
14
(1H, s), 7,17-7,25 (5H, m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Primer 148
[0710]
(Hemijska formula 226)
[0711] Jedinjenje 145B (41 mg, 0,083 mg) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml), i rastvor je neutralizovan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Rezultujući rastvor je acidifikovan sa vodenim rastvorom limunske kiseline, i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom, i kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujuće čvrste supstance su oprane sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 12 mg (prinos 36%) jedinjenja 148.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,70 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,96-4,98 (1H, m), 5,23 (1H, s), 5,32-5,33 (1H, m), 6,86 (1H, s), 7,21 (5H, s), 7,35-7,48 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Primer 149
[0712]
[0713] THF (2 ml) rastvoru jedinjenja 145A (100 mg, 0,189 mg) dodati su 2N metilcink hlorid THF rastvor (0,377 ml, 0,754 mmol) i tetrakistrifenilfosfinpaladijum (10,9 mg, 0,0945 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je zagrejana do mešanja na 60°C tokom 4 sata. Nakon reakcije rastvor je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je prečišćeno pomoću okidača stupca reverznog sloja MS za dobijanje 9.6 mg (prinos 14%) jedinjenja 149..
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,63 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,34 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,68 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,21 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,18 (5H, s), 7,37-7,47 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 6,9 Hz).
Primer 150
[0714]
(Hemijska formula 228)
Prvi korak
[0715] Jedinjenje 150A (465 mg, 0,801 mmol) sintetisano prema prvom do četvrtog koraka Primera 135 je rastvoren u 4N ugljovodonična kiselina dioksan rastvor (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor reakcije je neutralizovan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom, i ekstrakovan je sa dihlorometanom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i 100 mg rezultujućeg ulja je rastvoreno u dihlorometanu (2 ml). Dihlorometan rastvoru dodati su trietilamin (63,2 mg, 0,624 mmol) i benzoil hlorid (31,9 mg, 0,312 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda, i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je opran sa dietil etrom kako bi se dobilo 68 mg (prinos 56%) jedinjenja 150B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,05-3,12 (1H, m), 3, 38-3,45 (1H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 3,93-3,99 (1H, m), 4,22 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,04 (1H, s), 5,07 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,31 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,08-7,19 (4H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 7,49-7,53 (2H, m), 7,87 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,06 (1H, brs).
Drugi korak
[0716] Jedinjenje 150B (30 mg, 0,051 mg) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml), i rastvor je neutralizovan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Rezultujući rastvor je acidifikovan sa vodenim rastvorom limunske kiseline, i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom, i kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujuće čvrste supstance su oprane sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 15 mg (prinos 59%) jedinjenja 150.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,91-2,98 (1H, m), 3,54-3,66 (1H, m), 3,76-3,84 (1H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,11 (1H, s), 5,43 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10-7,18 (4H, m), 7,35-7,47 (8H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,41 (1H, s).
Primer 151
[0717]
(Hemijska formula 229)
[0718] Prema Primeru 150, jedinjenje 151 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,02 (3H, s), 2,69 (1H, br t, J = 10,8 Hz), 3,40-3,49 (1H, m), 3,06-3,74 (1H, m), 4,12-4,22 (1H, m), 4,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,08 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,50 (1H, d, J = 12,9 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12-7,21 (5H, m), 7,28-7,46 (5H, m), 8,31 (1H, brs).
Primer 152
[0719]
(Hemijska formula 230)
Prvi korak
[0720] Jedinjenje 150A (50 mg, 0,801 mmol) je rastvoreno u 4N rastvora ugljovodonična kiselina dioksana (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor reakcije je neutralizovan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom, i je ekstrakovan sa dihlorometanom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i 50 mg rezultujućeg ulja je rastvoreno u metanolu (2 ml).
14
Rastvoru metanola dodat je 10% Pd-C (10 mg), i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujućem ostatku je dodat diizopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 10 mg (prinos 25%) jedinjenja 152.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,74-2,78 (2H, m), 3,00-3,07 (1H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 4,34 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,13 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,48-5,54 (1H, m), 5,10 (1H, s), 7,20-7,47 (9H, m), 7,63-7,71 (2H, m).
Primer 153
[0721]
(Hemijska formula 231)
Prvi korak
[0722] THF (3 ml) rastvoru jedinjenja 150A (30 mg, 0,052 mmol) dodat je 10% Pd-C (10 mg), i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujućem ostatku je dodat diizopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 20 mg (prinos 79%) jedinjenja 153.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,34 (9H, s), 2,84-2,91 (1H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,35 (1H, d, J- = 13,2 Hz), 5,20 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,49 (1H, brs), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,16-7,20 (5H, m), 7,32-7,46 (3H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,2 Hz).
Primer 154
[0723]
(Hemijska formula 232)
Prvi korak
[0724] DMF (10 ml) rastvoru jedinjenja 154A (539 mg, 1,01 mmol) sintetisanom prema postupku sinteze Primera 65 dodati su trietilamin (615,7 mg, 6,08 mmol) i etil hlorokarbonat (328,8 mg, 3,03mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvoru reakcije dodati su O,N-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (295,0 mg, 3,03 mmol) i DMAP (12,3 mg, 0,101 mmol), smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata, voda je dodata, i ekstrakovana je sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt opran sa vodom tri puta, i osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (7:3, v/v) i, zatim, samo sa etil acetatom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 445,4 mg (prinos 76%) jedinjenja 154B kao ulje.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,09 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,40 (1H, brs), 4,64 (2H, s), 4,96 (1H, brs), 5,15 (2H, s), 7,06-7,15 (4H, m), 7,21 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,28-7,38 (3H, m), 7,43 (2H, dd, J = 5,7 Hz, 8,4 Hz), 7,52-7,54 (2H, m), 7,66 (1H, s).
Drugi korak
14
[0725] THF(5 ml) rastvor jedinjenja 154B (250 mg, 0,435 mmol) je ohlađen do -78°C, metilmagnezijum bromid 0,97M THF rastvor (0,673 ml, 0,653 mmol) je dodat, i temperatura je podignuta do -20°C tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodat 1N ugljovodonične kiseline, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo samo sa hloroformom i, zatim, sa hloroformmetanolom (7:3, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 117,0 mg (prinos 51%) jedinjenja 154C kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,68 (3H, s), 3,80 (2H, brs), 4,29 (2H, brs), 4,71 (2H, brs), 5,45 (2H, brs), 6,83 (2H, m), 6,92-6,98 (2H, m), 7,03-7,10 (2H, m), 7,28-7,39 (5H, m), 7,90 (1H, s).
Treći korak
[0726] Dihlorometan (2 ml) rastvoru jedinjenja 154C (117 mg, 0,221 mmol) je dodat mCPBA (52,7 mg, 0,332 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodat vodeni natrijum tiosulfat rastvor, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt opran sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom dva puta, i osušeni sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, rezultujuće ulje je rastvoreno u etanolu (2 ml), i rastvor je refluksovana tokom 1 sata. Nakon što je rastvarač destilovan, taložena čvrsta supstanca je oprana sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 54 mg (prinos 49%) jedinjenja 154D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,74 (1H, brs), 3,85 (1H, brs), 4,20 (2H, brs), 4,61 (1H, brs), 4,93 (1H, brs), 5, 41 (2H, brs), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91-6,96 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,15-7,16 (1H, m), 7,26-7,34 (5H, m), 7,56-7,65 (2H, m).
Četvrti korak
[0727] THF (3 ml) rastvoru jedinjenja 154D (54 mg, 0,107 mmol) dodat je 10% Pd-C (20 mg), i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujućem ostatku je dodat diizopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 21 mg (prinos 47%) jedinjenja 154.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,90 (2H, brs), 3,95 (2H, s), 4, 66 (2H, brs), 7,07-7,12 (4H, m), 7,22 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, s), 7,43-7,47 (2H, m).
Primer 155
[0728]
(Hemijska formula 233)
14
Prvi korak
[0729] Toluen (150 ml) rastvoru jedinjenja 155A (WO 2006/066414, 15,0 g, 38,4 mmol) su sekvencijalno dodati N,N-diizopropiletilamin (16,1 mL, 92,0 mmol), 1-metilimidazol (3,70 mL, 46,4 mmol) i 2-metoksietilamin (4,05 mL, 46,4 mmol) pod ledenim hlađenjem i, potom, difenil hlorofosfat (9,60 mL, 46,1 mmol) je dalje dodat kapanjem tokom 10 minuta. Nakon reakcije rastvor je mešan tokom 20 minuta pod ledenim hlađenjem, acetonitril (50 mL) je dodat, i smeša je dalje mešana tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodat vodeni rastvor sirćetne kiseline (10%, 100 mL) pod ledenim hlađenjem i, potom, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Ekstrakt je sekvencijalno opran sa vodom (100 mL), zasićenom natrijum bikarbonat vodom (150 mL) i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 ml) i, potom, osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 25%→50%) kako bi se dobilo jedinjenje 155B (7,86 g, 46%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,10 (6H, s), 0,93 (9H, s), 3,29 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,47 (2H, m), 4,56 (2H, d, J = 1,2 Hz), 5,41 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,35-7,42 (5H, m), 8,11 (1H, brt).
Drugi korak
[0730] Etanolu (80 mL) rastvoru jedinjenja 155B (7,70 g, 17,2 mmol) je dodat vodeni amonijak (40 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 75%→100%) kako bi se dobilo jedinjenje 155C (7,15 g, 93%) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,14 (6H, s), 0,97 (9H, s), 3,28 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,64 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7,34-7,49 (5H, m), 8,61 (1H, brs), 9,94 (1H, brs).
Treći korak
[0731] DMF (125 mL) rastvoru jedinjenja 155C (7,15 g, 16,0 mmol) i kalijum karbonata (6,64 g, 48,0 mmol) je dodat O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (7,97 g, 40,0 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2 dana. Rastvoru reakcije je dodata voda (250 mL) pod ledenim hlađenjem i, potom, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (300 mL × 2). Nakon što je ekstrakt sekvencijalno opran sa vodom (300 mL), zasićenom natrijum bikarbonat vodom (300 mL × 2) i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), smeša je osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (metanol/hloroform = 0%→10%) kako bi se dobilo jedinjenje 155D (6,47 g, 88%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,11 (6H, s), 0,94 (9H, s), 3,26 (3H, s), 3,35 (4H, m), 4,66 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,43 (1H, s), 7,31-7,40 (5H, m), 7,59 (1H, brs).
Četvrti korak
[0732] Toluenu (100 mL) rastvoru jedinjenja 155D (6,47 g, 14,0 mmol) i sirćetne kiseline (0,080 mL, 1,4 mmol) je dodat paraformaldehid (0,422 g, 14,1 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 155E je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
Peti korak
[0733] DMF (100 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 155E dobijenog u četvrtom koraku je dodat cezijum karbonat (22,7 g, 69,8 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana tokom 1 sata. Pod ledenim hlađenjem, bromodifenilmetan (5,20 g, 21,0 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Rastvoru reakcije je dodata voda (200 mL) pod ledenim hlađenjem i, potom, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (200 mL × 3). Ekstrakt je sekvencijalno opran sa vodom (200 mL × 2) i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida (100 mL), i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 155F je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 640 [M+H]<+>.
Šesti korak
[0734] Metanol (100 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 155F dobijenog u petom koraku je dodat vodonik hlorid (4N rastvor etil acetata, 40 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2,5 sata.
14
Rastvoru reakcije je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (2N, 75 mL) kako bi se izvela neutralizacija (pH = 6) pod ledenim hlađenjem, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom (200 mL × 3). Ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (metanol/hloroform = 5% →40%) kako bi se dobilo jedinjenje 155G (5,18 g, 3 korak 70%) kao narandžasto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,16 (3H, s), 3,18-3,43 (3H, m), 3,60-3,74 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,19 (1H, brs), 4,58 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,24 (1H, s), 5,27 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,78 (2H, m), 6,98-7,10 (3H, m), 7,30-7,42 (8H, m), 7,72 (2H, m).
Sedmi korak
[0735] THF (2 ml) rastvoru jedinjenja 155G (100 mg, 0,190 mmol), (bromometil)ciklopropana (0,110 mL, 1,12 mmol) i natrijum jodida (5,0 mg, 0,033 mmol) dodat je kalijum terc-butoksid (78,0 mg, 0,695 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata i, potom, smeša je mešana na 100°C tokom 10 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvoru reakcije dodati su voda i ugljovodonična kiselina (2N) (pH=1), smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 155H je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 580 [M+H]<+>.
Osmi korak
[0736] DMF (2 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 155H dobijenog u sedmom koraku dodat je litijum hlorid (35,0 mg, 0,826 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 150°C tokom 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je pročišćeno sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 155 (4,3 mg, 2 korak 5%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,16 (2H, m), 0,52 (2H, m), 0,98 (1H, m), 3,08 (3H, m), 3,20 (3H, s), 3,46 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J = 0,6, 14,1 Hz), 3,90 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,58 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,38 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,11-7,48 (8H, m).
MS: m/z = 490 [M+H]<+>.
Primer 156
[0737]
(Hemijska formula 234)
[0738] Prema Primeru 155, jedinjenje 156 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,51 (2H, m), 3,15-3,23 (6H, m), 3,46 (2H, m), 3,69 (1H, dd, J = 0,6, 14,1 Hz), 3,88 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 14,1 Hz), 4,58 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,39 (1H, s), 6,12 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,12-7,47 (8H, m).
MS: m/z = 478 [M+H]<+>.
Primer 157
[0739]
14
(Hemijska formula 235)
[0740] Prema Primeru 155, jedinjenje 157 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,13-3,22 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,89 (1H, ddd, J = 3,3 Hz, 4,2 Hz, 14,4 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,38 (1H, s), 5,98 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11-7,22 (3H, m), 7,36-7,48 (5H, m).
Primer 158
[0741]
(Hemijska formula 236)
Prvi korak
[0742] THF (100 mL) rastvoru jedinjenja 155G (960 mg, 1,83 mmol) je dodat mangan dioksid (2,06 g, 92,0 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2 dana. Nakon reakcije rastvor je filtriran, filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 60%→100%) kako bi se dobilo jedinjenje 158A (554 mg, 58%) kao bledo žuta pena.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,96 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,44 (2H, m), 4,18 (1H, m), 4,56 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,98 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,28 (1H, s), 5,54 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,35 (1H, s), 6,85 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,18 (1H, m), 7,26-7,48 (8H, m), 7,64 (2H, m), 10,10 (1H, s).
Drugi korak
[0743] Metilen hlorid (4 mL) rastvoru jedinjenja 158A (83,0 mg, 0,159 mmol), pirolidina (0,0400 mL, 0,484 mmol) i sirćetne kiseline (0,100 ml) je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (136 mg, 0,642 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 28 sati. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 158B je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 579 [M+H]<+>.
Treći korak
[0744] DMF (2 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 158B dobijenom u drugom koraku je dodat litijum hlorid (39,2 mg, 0,925 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 150°C tokom 15 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 158 (8,8 mg, 2 korak 11%) kao žuto ulje.
1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,84 (4H, m), 2,70-2,85 (5H, m), 3,19 (3H, s), 3,20-3,47 (3H, m), 3,80 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,39 (1H, s), 6,06 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,12-7,54 (8H, m), 8,29 (1H, s).
MS: m/z = 489 [M+H]<+>.
Primer 159
[0745]
(Hemijska formula 237)
Prvi korak
[0746] Metilen hlorid (20 mL) rastvoru jedinjenja 155G (950 mg, 1,81 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,380 mL, 2,18 mmol) kapanjem je dodat metansulfonil hlorid (0,148 mL, 1,90 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana tokom 90 minuta. Rastvoru reakcije je dodata voda (20 mL), smeša je ekstrakovana sa hloroformom (50 mL), i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod (1,06 g) jedinjenja 159A je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 604 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0747] Sirovom proizvodu (161 mg) jedinjenja 159A dobijenom u prvom koraku je dodat dimetilamin (2M THF rastvor, 2,00 mL, 4,00 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 3 dana. Rastvoru reakcije je dodat vodeni zasićen rastvor natrijum hlorida (2 mL), smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 159B je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 553 [M+H]<+>.
Treći korak
[0748] DMF (2 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 159B dobijenog u drugom koraku je dodat litijum hlorid (56,0 mg, 1,32 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 150°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 159 (33,6 mg, 3 korak 27%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,37 (6H, s), 2,69 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,19 (3H, s), 3,30-3,46 (3H, m), 3,76 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,40 (1H, s), 6,01 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,11-7,42 (8H, m).
MS: m/z = 463 [M+H]<+>.
Primer 160
[0749]
1 1
(Hemijska formula 238)
Prvi korak
[0750] Sirovom proizvodu (95,8 mg) jedinjenja 159A je dodat metilamin (2M THF rastvor, 2,00 mL, 4,00 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 3 dana. Rastvor reakcije je filtriran, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 160A je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 539 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0751] Acetonitril (3 mL) suspenziji sirovog proizvoda jedinjenja 160A i natrijum jodida (100 mg, 0,667 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0,0850 mL, 0,665 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 5 sati. Rastvoru reakcije je dodata voda (1 mL), rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 160 (59,8 mg, 3 korak 84%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,75 (3H, s), 3,08 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,30-3,40 (3H, m), 3,75 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,66 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,33 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,40 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,12-7,25 (3H, m), 7,40-7,51 (2H, m), 7,60 (2H, m).
MS: m/z = 449 [M+H]<+>.
Primer 161
[0752]
(Hemijska formula 239)
Prvi korak
[0753] Nakon što je DMF (2 mL) suspenzija sirovog proizvoda (156 mg) jedinjenja 159A, imidazol (19,5 mg, 0,286 mmol) i kalijum karbonat (37,7 mg, 0,273 mmol) mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, natrijum hidrid (60%, 11,7 mg, 0,293 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 3 dana. Rastvoru reakcije je dodat vodeni rastvor sirćetne kiseline (10%), smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 161A je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 576 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0754] Sirovom proizvodu jedinjenja 161A dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati i, potom, smeša je mešana na 60°C tokom 3 sata. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 161 (19,8 mg, 3 korak 16%) kao bledo narandžasta amorfna supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,17-3,25 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,38-3,47 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 16,5
1 2
Hz), 4,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,09 (1H, s), 5,32 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,40 (1H, s), 6,65 (1H, brs), 7,03 (2H, m), 7,15-7,49 (8H, m), 8,08 (1H, brs).
MS: m/z = 486 [M+H]<+>.
Primer 162
[0755]
(Hemijska formula 240)
Prvi korak
[0756] DMF (2 mL) rastvoru sirovog proizvoda (192 mg) jedinjenja 159A je dodat natrijum azid (24,2 mg, 0,372 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 162A je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 551 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0757] THF (4 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 162A su sekvencijalno dodati voda (0,200 mL) i trifenilfosfin (83,0 mg, 0,316 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 162B (110 mg, 3 korak 66%) kao bezbojno ulje.
MS: m/z = 525 [M+H]<+>.
Treći korak
[0758] Acetonitril (1 mL) suspenziji jedinjenja 162B (50,0 mg, 0,0950 mmol) i natrijum jodida (56,2 mg, 0,375 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0,0490 mL, 0,381 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 6 sati. Rastvoru reakcije je dodata voda (0,5 mL), rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 162 (25,9 mg, 63%) kao bledo narandžasto čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,12 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,27 (3H, s), 3,35-3,48 (3H, m), 3,81 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,31 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,40 (1H, s), 6,98 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,62 (2H, m), 8,11 (1H, s).
MS: m/z = 435 [M+H]<+>.
Primer 163
[0759]
1
Prvi korak
[0760] Acetonitril (3 mL) rastvoru jedinjenja 162B (50,0 mg, 0,0950 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,0366 mL, 0,210 mmol) je dodat sirćetna anhidrid (0,0100 mL, 0,106 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 6 sati. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 163A je iskorišćen u sledećem koraku bez pročišćavanja.
MS: m/z = 567 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0761] Acetonitril (5 mL) suspenziji sirovog proizvoda jedinjenja 163A i natrijum jodida (59,2 mg, 0,395 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0,0487 mL, 0,381 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 16 sati. Rastvoru reakcije je dodata voda (0,5 mL), rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 163 (28,1 mg, 2 korak 62%) kao bledo narandžasto pena.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,07 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,27-3,52 (4H, m), 3,67 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 6,5, 14,9 Hz), 5,17 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,28 (1H, s), 5,61 (1H, s), 7,01 (2H, m), 7,01-7,58 (9H, m).
MS: m/z = 477 [M+H]<+>.
Primer 164
[0762]
(Hemijska formula 242)
Prvi korak
[0763] Jedinjenje 155G (43,3 mg, 0,221 mmol) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml), i rastvor je neutralizovan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Rezultujući rastvor je acidifikovan sa vodenim rastvorom limunske kiseline, i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom, i kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujuće čvrste supstance su oprane sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 22 mg (prinos 61%) jedinjenja 164.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,18-3,77 (7H, m), 3,26 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,76 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,27 (2H, brs), 5,89 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,98-7,14 (3H, m), 7,315-7,50 (5H, m).
Primer 165
[0764]
1 4
(Hemijska formula 243)
Prvi korak
[0765] DMF (370 mL) rastvoru jedinjenja 165A (WO 2006/088173, 37,0 g, 108 mmol) su sekvencijalno dodati kalijum karbonat (17,9 mg, 129 mmol) i metil jodid (8,03 mL, 129 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1,5 sata. Rastvor reakcije je dodat rastvoru amonijum hlorida (20,8 g, 390 mmol) u vodi (1110 mL) pod ledenim hlađenjem, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana, i oprana sa vodom kako bi se dobio sirov proizvod (33 g). Dodatno, vodeni sloj je soljen natrijum hloridom, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i sirov proizvod (9 g) je dobijen od rezultujućeg ostatka. Sirovi proizvodi su kombinovani i pročišćeni sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 50%→100%) kako bi se dobilo jedinjenje 165B (36,5 g, 95%) kao bela čvrsta supstanca.
Drugi korak
[0766] 1,4-dioksan (548 mL) rastvoru jedinjenja 165B (36,5 g, 102 mmol) su sekvencijalno dodati kalijum osmat dihidrat (1,13 g, 3,06 mmol), natrijum perjodat (87,3 g, 408 mmol) i voda (365 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 6 sati. Rastvor reakcije je ekstrakovan sa metilen hloridom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 50%→100%) kako bi se dobilo jedinjenje 165C (33,0 g, 90%) kao bronzana pena.
Treći korak
[0767] Toluen (25 mL) suspenziji jedinjenja 165C (1,38 g, 3,66 mmol) su sekvencijalno dodati etilendiamin (0,247 mL, 3,66 mmol) i sirćetna kiselina (0,0210 mL, 0,366 mmol) na sobnoj temperaturi i, potom, smeša je mešana tokom 1 sata, i dalje mešana na 50°C tokom 17 sati. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana, i oprana sa etrom kako bi se dobilo jedinjenje 165D (1,11g, 100%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 3,05 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,63 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,52 (1H, dd, J = 3,3, 12,6 Hz), 4,69 (1H, m), 4,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,15 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,35 (3H, m), 7,54 (2H, m), 8,41 (1H, s).
Četvrti korak
[0768] Acetonitril (30 mL) suspenziji jedinjenja 165D (2,77 g, 7,50 mmol), kalijum karbonata (2,23 g, 16,1 mmol) i natrijum jodida (102 mg, 0,680 mmol) je dodat bromodifenilmetan (2,26 g, 9,14 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 90°C tokom 7 sati. Rastvor reakcije je sipan u ugljovodoničnu kiselinu (2N, 10 mL) i led (20 g), smeša je ekstrakovana sa hloroformom (100 mL × 2), i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform/metanol = 0%→5%) kako bi se dobilo jedinjenje 165E (2,72 g,
1
68%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Peti korak
[0769] Etanol (30 mL) rastvoru jedinjenja 165E (2,72 g, 5,08 mmol) je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (2N, 10 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 3 dana. Rastvoru reakcije je dodata ugljovodonična kiselina (1N, 20 mL) (pH = 1) na sobnoj temperaturi, smeša je ekstrakovana sa hloroformom (100 mL × 2), i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform/metanol = 0%→10%) kako bi se dobilo jedinjenje 165F (1,77g, 67%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2,63 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,73 (1H, m), 4,12 (2H, m), 4,56 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,09 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,28-7,53 (15H, m), 8,32 (1H, s), 8,39 (1H, s).
Šesti korak
[0770] N,N'-dimetilimidazolidinon (20 mL) rastvor jedinjenja 165F (1,77 g, 3,39 mmol) i litijum hlorida (0,515 g, 12,2 mmol) je mešana na 90°C tokom 1 sata. Rastvoru reakcije su sekvencijalno dodati voda (10 mL), ugljovodonična kiselina (2N, 10 mL) i voda (10 mL) na sobnoj temperaturi. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana, i oprana sa etrom, DMF-voda su dodati, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo jedinjenje 165 (599 mg, 41%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2,60 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,64 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,55 (1H, m), 5,01 (1H, s), 7,28-7,47 (10H, m), 8,16 (1H, s), 11,97 (1H, brs).
MS: m/z = 432 [M+H]<+>.
Primer 166
[0771]
(Hemijska formula 244)
[0772] Prema Primeru 165, naredna jedinjenje 166 je sintetisano istom procedurom.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 1,54 (1H, d, J = 12,6 H), 1,66-1,78 (1H, m), 2,60 (1H, t, J = 9,9 Hz), 2,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,01 (1H, t, J = 11,7 Hz), 3,34-3,38 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,44-4,59 (3H, m), 4,82 (1H, d, J = 14,7 Hz), 7,06 (2H, t, J = 8,7 Hz), 7,18-7,23 (2H, m), 8,27 (1H, s), 12,84 (1H, brs).
Primer 167
[0773]
(Hemijska formula 245)
1
Prvi korak
[0774] Ksilen (30 ml) rastvoru jedinjenja 167A (WO 2006/11674, 3,58 g, 7,61 mmol) dodati su (S)-N1-benzil-3-fenilpropan-1,2-diamin (Journal of American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1,83 g, 7,61 mmol) i sirćetna kiselina (0,5 ml), i smeša je refluksovana tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (9:1, v/v) i, zatim, sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 349 mg (prinos 7%) jedinjenja 167B kao ulje.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 2,54 (1H, t, J = 9,6 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 13,2 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 9,6 Hz), 3,43-3,78 (5H, m), 4,04-4,15 (1H, m), 4,42-4,48 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,77-6,85 (2H, m), 7,19-7,39 (14H, m), 7,60 (2H, d, J = 6,3 Hz), 8,05 (1H, s).
Drugi korak
[0775] MeCN (10 ml) rastvoru jedinjenja 167B (968 mg, 1,47 mmol) dodati su Boc2O (3 ml) i DMAP (180 mg, 1,47 mmol), i smeša je zagrejana do refluksa tokom 5 sati. Rastvoru reakcije je dodato 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida da zaustavi reakciju, rastvor reakcije je neutralizovan koristeći 2N ugljovodonične kiseline i, potom, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Nakon što je ekstrakt opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa n-heksan-etil acetatom (6:4, v/v) i, zatim, samo sa etil acetatom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 349 mg (prinos 45%) jedinjenja 167C.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 2,54 (1H, t = 9,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 16,5 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 6,9 Hz, 9,6 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 12,6 Hz), 3,51-3,78 (4H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,42-4,52 (1H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,79 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,43 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,76-7,39 (11H, m), 7,60 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,05 (1H, s), 10,42 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Treći korak
[0776] Jedinjenje 167C (150 mg, 0,280 mmol) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (2 ml), i rastvor je neutralizovan sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom. Rezultujući rastvor je acidifikovan sa vodenim rastvorom limunske kiseline, i organski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom, i kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujuće čvrste supstance su oprane sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 71 mg (prinos 57%) jedinjenja 167.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 2,65 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 9,6 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 9 Hz, 13,5 Hz), 3,43 (1J, dd, J = 7,2 Hz, 9,6 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 13,2 Hz), 3,61-3,80 (4H, m), 4,15 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 9,9 Hz), 4,51-4,60 (1H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,28-7,38 (8H, m), 8,02 (1H, s), 12,04 (1H, s).
Primer 168
[0777]
(Hemijska formula 246)
Prvi korak
1
[0778] DMF (3 ml) rastvoru jedinjenja 168A (WO 2006/116764, 400 mg, 0,840 mmol) dodati su cezijum karbonat (821 mg, 2,52 mmol) i, potom, bromometilendibenzen (311 mg, 1,26 mmol), i smeša je mešana na 100°C tokom 5 sati. Rastvoru reakcije dodati su 2N ugljovodonične kiseline, voda i etil acetat, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je jednom ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodenim zasićenim natrijum bikarbonat rastvorom i rasol, osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrisana. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 100 mg jedinjenja 168B kao žuto ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,79-1,84 (2H, m), 2,67-2,77 (1H, m), 2,84-3,05 (2H, m), 4,03 (1H, dd, J = 13,0, 4,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 13,6, 6,5 Hz), 4,49 (1H, dd, J = 6,4, 3,8 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 13,4, 5,7 Hz), 4,93 (1H, s), 5,27 (2H, s), 7,00 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,15-7,37 (14H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,76 (1H, s), 10,44 (1H, t, J = 5,9 Hz).
MS: m/z = 643,20 [M+H]<+>.
Drugi korak
[0779] Jedinjenje 168B (100 mg, 0,156 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (3 mL), Boc2O (4,0 mL, 17,3 mmol) i, potom, DMAP (84 mg, 0,69 mmol) su dodati, i smeša je mešana na 80°C tokom 6 sati. Rastvoru reakcije je dopušteno da se ohladi, 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (8 mL) i, potom, etanol (3 mL) su dodati, i smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Rastvoru reakcije dodati su 2N ugljovodonične kiseline i etil acetat, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom. Eluiranje sa etil acetat-metanolom, i koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 84 mg jedinjenja 168C.
MS: m/z = 536,25 [M+H]<+>.
Treći korak
[0780] DMI (2 mL) rastvoru jedinjenja 168C (80 mg, 0,15 mmol) je dodat litijum hlorid (19 mg, 0,45 mmol), i smeša je mešana na 90°C tokom 2 sata. Reakcionoj smeši dodati su voda i 2N ugljovodonične kiseline, taložena čvrsta supstanca je filtrirana, i rezultujuće čvrste supstance su pročišćene koristeći LCMS uređaj za fragmentisanje. Eluiran rastvarač je destilovan, ostatku je dodat izopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa izopropil etrom i sušenja dali su 12 mg jedinjenja 168.
MS: m/z = 446,05 [M+H]<+>.
Primer 169
[0781]
(Hemijska formula 247)
Prvi korak
[0782] Etanol (5 mL) rastvoru jedinjenja 95A (WO 2006/116764, 500 mg, 2,03 mmol) je dodat 2,2-dimetoksietanamin (0,49 ml, 4,47 mmol), i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Nakon reakcije rastvoru
1
je omogućeno da se ohladi, sirćetna kiselina (0,27 ml, 4,69 mmol) je dodata na sobnoj temperaturi, i smeša je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući ostatak je rastvoren u DMF (5 mL), DBU (0,66 mL, 4,4 mmol) i, potom, metil jodid (1,02 mL, 16,2 mmol) dodati su pod atmosferom azota, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvoru reakcije dodati su vodeni zasićen natrijum bikarbonat rastvor i etil acetat, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovanim ekstraktima je dodat natrijum sulfat, smeša je filtrirana i koncentrisana, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom. Eluiranje sa hloroform-metanolom (9:1) i koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 258 mg jedinjenja 169A kao braon ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,37 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,87 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,46 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,30 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,30-7,41 (6H, m).
Drugi korak
[0783] Jedinjenju 169A (1,00 g, 2,88 mmol) dodati su mravlja kiselina (31 mL) i, potom, voda (5 mL), i smeša je mešana na 70°C tokom 6,5 sati. Reakcionoj smeši dodati su voda i etil acetat, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom. Nakon što su kombinovani ekstrakti oprani sa vodenim zasićenim natrijum bikarbonat rastvorom, i što je natrijum sulfat dodat, zatim je smeša filtrirana i koncentrisana, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel hromatografijom. Eluiranje sa etil acetatmetanolom, i koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je smešu aldehid hidrida i metilacetala kao bezbojno prozirno ulje. Rezultujuće ulje je rastvoreno u dihlorometanu (5 mL), 1,3-diaminopropan dihidrohlorid (354 mg, 2,41 mmol) i, potom, sirćetna kiselina (0,069 ml, 1,2 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvor reakcije je diluiran sa dihlorometanom, nerastvorljiva materija je filtrirana i, potom, smeša je koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirov pročišćen proizvod jedinjenja 169B.
MS: m/z = 326,20 [M+H]<+>.
Treći korak
[0784] Acetonitril (4 mL) rastvoru jedinjenja 168B (391 mg, 1,20 mmol) dodati su kalijum karbonat (498 mg, 3,61 mmol) i, potom, bromometilendibenzen (890 mg, 3,61 mmol). Nakon reakcije rastvor je mešan na 90°C tokom 2 sata, rastvoru reakcije dodati su voda, etil acetat i rasol, etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je jednom ekstrakovan sa etil acetatom. Nakon što su kombinovani ekstrakti osušeni sa magnezijum sulfatom, zatim je smeša filtrirana i koncentrisana. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom. Eluiranje sa etil acetat-metanolom, i koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 106 mg jedinjenja 169C kao narandžasto čvrstu supstancu.
MS: m/z = 492,15 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[0785] DMI (2 mL) rastvoru jedinjenja 169C (105 mg, 0,214 mmol) je dodat litijum hlorid (27,2 mg, 0,641 mmol), i smeša je mešana na 90°C tokom 3 sata. Dalje, litijum hlorid (27,2 mg, 0,641 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 90°C tokom 1 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen koristeći LCMS uređaj za fragmentisanje. Eluiran rastvarač je destilovan, ostatku je dodat dietil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa dietil etrom, i sušenje dali su 27 mg jedinjenja 169.
<1>H-NMR (CD3OD) δ: 1,63 (1H, dd, J = 13,4, 2,8 Hz), 1,84 (1H, br s), 2,55-2,64 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,30 (1H, dd, J = 14,5, 4,0 Hz), 4,52 (4H, dd, J = 14,5, 3,8 Hz), 4,63-4,75 (4H, m), 5,16 (1H, s), 6,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,16-7,32 (10H, m).
MS: m/z = 402,10 [M+H]<+>.
Primer 170
[0786]
1
(Hemijska formula 248)
Prvi korak
[0787] Jedinjenje 49F (87 mg, 0,19 mmol) je rastvoreno u etanolu (1 ml) i THF (1 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,47 ml, 0,95 mmol) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Rastvoru reakcije je dodato 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol 95:5→90:10, v/v) kako bi se dobilo 60 mg jedinjenja 170A.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,48 (1H, dd, J = 13,8, 11,8 Hz), 3,27 (1H, dd, J = 14,2, 3,4 Hz), 3,73-3,80 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,45 (2H, m), 5,34 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,47 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,52 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,73 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,18-7,42 (7H, m), 7,60 (2H, d, J = 6,9 Hz), 14,63 (1H, s).
Drugi korak
[0788] Jedinjenju 170A (57 mg, 0,13 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, zatim je smeša ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 19 mg jedinjenja 170 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,74 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,10-3,22 (1H, m), 3,76 (2H, m), 4,12 (1H, q, J = 8,0 Hz), 4,44 (1H, m), 5,35 (1H, m), 5,49 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,05 (5H, m), 7,77 (1H, s), 12,05 (1H, brs).
Primer 171
[0789]
(Hemijska formula 249)
Prvi korak
[0790] Jedinjenje 49B (950 mg, 3,35 mmol), 3-aminopropan-1-ol (277 mg, 3,69 mmol) i natrijum sulfat (1,91 g, 13,4 mmol) dodati su toluenu (25 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Boc2O (0,856 ml, 3,69 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati. Dalje, Boc2O (0,400 ml, 1,72 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 60 sati. Rastvor reakcije je filtriran, i filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 1:1, v/v) kako bi se dobilo 1,02 g jedinjenja 171A kao
1
bezbojna gumena supstanca.
Drugi korak
[0791] Jedinjenje 171A (1,01 g, 2,29 mmol) i paladijum-aktivan ugljenik (10%, mokar, 200 mg) dodati su etanolu (20 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata pod atmosferom vodonika. Nakon filtracije sa celitom, rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 755 mg bezbojne uljaste supstance 171B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (5H, s), 1,49 (4H, s), 1,56-1,92 (2H, m), 2,49 (0,4H, dd, J = 13,6, 9,8 Hz), 2,62 (0,6H, dd, J = 13,6, 8,5 Hz), 2,81 (0,4H, dd, J = 13,5, 3,6 Hz), 3,16 (1,6H, m), 3,60-4,14 (4H, m), 5,13 (0,6H, d, J = 8,8 Hz), 5,19 (0,4H, d, J = 8,5 Hz), 7,22-7,37 (5H, m).
Treći korak
[0792] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (660 mg, 1,99 mmol) i jedinjenje 171B (609 mg, 1,99 mmol) dodati su toluenu (8 ml), i smeša je mešana na 100°C tokom 1,5 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:1, v/v) kako bi se dobilo 1,02 g jedinjenja 171C kao bledo žuta gumena supstanca.
Četvrti korak
[0793] Jedinjenju 171C (991 mg, 1,60 mmol) je dodat 4N HCl (rastvor etil acetata, 12 ml). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom.
Potom, toluen (12 ml) i 3-aminopropan-1-ol (0,244 ml, 3,19 mmol) su dodati, smeša je mešana na 80°C tokom 10 minuta. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 99:1→95:5→90:10, v/v) kako bi se dobilo 341 mg jedinjenja 171D kao žuta gumena supstanca i 338 mg jedinjenja 171E kao bezbojna čvrsta supstanca.
171D:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 (1H, d, J = 13,7 Hz), 1,97 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 13,8, 9,8 Hz), 2,99-3,10 (2H, m), 3,90 (1H, td, J = 12,1, 2,5 Hz), 4,12 (2H, m), 4,25 (2H, m), 4,83 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 10,1 Hz), 5,51 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,88 (2H, m), 7,23-7,40 (7H, m), 7,68 (2H, m) 171E:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,82-1,99 (2H, m), 2,73 (1H, dd, J = 14,0, 11,3 Hz), 3,13 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J = 14,0, 3,4 Hz), 3,63 (1H, m), 3,90-4,26 (4H, m), 4,43 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,27 (1H, t, J = 3,5 Hz), 5,31 (2H, s), 6,78 (2H, dd, J = 6,3, 3,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,18 (3H, t, J = 3,1 Hz), 7,28-7,39 (3H, m), 7,67 (2H, m).
Peti korak
[0794] Jedinjenje 171D (329 mg, 0,673 mmol) je rastvoreno u etanolu (2 ml) i THF (4 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (1,69 ml, 3,38 mmol) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvoru reakcije je dodato 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 215 mg jedinjenja 171F kao bezbojna čvrsta supstanca.
MS: m/z = 461 [M+H]<+>.
Šesti korak
[0795] Jedinjenju 171F (50 mg, 0,11 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroformmetanol-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 171 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,63 (1H, d, J = 12,6 Hz), 1,83 (1H, m), 2,96-3,29 (3H, m), 4,05 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 13,2, 4,4 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 9,2, 5,4 Hz), 5,30 (1H, s), 7,19 (5H, m), 8,09 (1H, s), 12,84 (1H, brs). MS: m/z = 371 [M+H]<+>.
Primer 172
[0796]
1 1
(Hemijska formula 250)
[0797] Prema Primeru 171, koristeći jedinjenje 171E, jedinjenje 172 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,91 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J = 14,0, 10,8 Hz), 3,11-3,21 (3H, m), 3,71 (1H, m), 4,19 (1H, m), 4,29-4,35 (1H, m), 5,08-5,14 (1H, m), 5,47 (1H, d, J = 4,0 Hz), 6,92-7,22 (5H, m), 7,71 (1H, s), 12,80 (1H, brs), 15,06 (1H, brs).
MS: m/z = 371 [M+H]<+>.
Primer 173
[0798]
(Hemijska formula 251)
Prvi korak
[0799] Jedinjenje 171F (159 mg, 0,345 mmol) je dodato difenil etru (2,5 ml), i smeša je mešana na 245°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je sipan u n-heksan, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroformmetanol, 95:5→90:10, v/v) kako bi se dobilo jedinjenje 173A.
Drugi korak
[0800] Jedinjenju 173A dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 10 mg jedinjenja 173 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55-1,86 (2H, m), 2,84-3,26 (3H, m), 3,92-4,09 (2H, m), 4,55 (2H, m), 5,15 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,17 (6H, m), 12,11 (1H, brs)
MS: m/z = 327 [M+H]<+>.
Primer 174
[0801]
(Hemijska formula 252)
[0802] Prema Primeru 173, jedinjenje 174 je sintetisano istom procedurom.
1 2
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,86 (2H, m), 2,87 (1H, t, J = 12,3 Hz), 3,18 (2H, m), 3,68 (1H, t, J = 10,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,29 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,71 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,37 (1H, d, J = 3,5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (6H, m), 12,51 (1H, brs).
MS: m/z = 327 [M+H]<+>.
Primer 175
[0803]
Prvi korak
[0804] Des–Martinovom perjodinanu (0,3M, rastvor metilen hlorida, 25,0 ml, 7,50 mmol) kapanjem je dodat rastvor metilen hlorida (10 ml) jedinjenja 2B (1,98 g, 5,48 mmol) na 0°C. Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, smeša je sipana u 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida, i ekstrakovana sa etil etarom. Organski sloj je opran sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen sa magnezijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, pročišćavanje je izvedeno silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 2:1, v/v) kako bi se dobilo 1,73 g jedinjenja 175A kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,09 (2H, s), 5,14 (2H, m), 7,22-7,35 (15H, m), 9,62 (1H, s).
Drugi korak
[0805] Jedinjenje 175A (1,30 g, 4,59 mmol), 3-aminopropan-1-ol (379 mg, 5,05 mmol) i natrijum sulfat (3,26 g, 22,4 mmol) dodati su toluenu (40 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Boc2O (1,17 ml, 5,05 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati. Boc2O (1,17 ml, 5,05 mmol) i natrijum sulfat (3,26 g, 22,4 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 60 sati. Rastvor reakcije je filtriran, i filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 1:1, v/v) kako bi se dobilo 635 mg jedinjenja 175B kao bezbojna čvrsta supstanca.
Treći korak
[0806] Jedinjenje 175B (632 mg, 1,22 mmol) i paladijum-aktivan ugljenik (10%, mokar, 100 mg) dodati su etanolu (10 ml) i THF (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata pod atmosferom vodonika. Nakon filtracije sa celitom, rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 502 mg bezbojne uljaste supstance 175C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 1,77 (2H, m), 3,18-3,27 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 4,04 (4H, m), 4,92
1
(1H, d, J = 4,7 Hz), 7,28 (10H, m).
Četvrti korak
[0807] Dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (390 mg, 1,22 mmol) i jedinjenje 175C (468 mg, 1,22 mmol) dodati su toluenu (5 ml), i smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat, 1:1, v/v) kako bi se dobilo 391 mg jedinjenja 175D kao bledo žuta gumena supstanca.
Peti korak
[0808] Jedinjenju 175D (388 mg, 0,568 mmol) je dodat 4N HCl (rastvor etil acetata, 4 ml). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Potom su dodati, toluen (4 ml) i 3-aminopropan-1-ol (0,0870 ml, 1,14 mmol), i smeša je mešana na 80°C tokom 5 sati. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 98:2, v/v) kako bi se dobilo 57 mg jedinjenja 175E kao žuta gumena supstanca i 44 mg jedinjenja 175F kao braon gumena supstanca.
175E:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,91-2,00 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,87 -4,15 (3H, m), 4,61 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,78 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,63 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,95 (2H, m), 7,13-7,53 (12H, m), 7,76 (2H, m)
175F:<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,83-1,97 (2H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,90 (1H, m), 4,34-4,40 (1H, m), 4,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,84-4,89 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,15 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,26 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,08-7,50 (13H, m), 7,65-7,77 (3H, m).
Šesti korak
[0809] Jedinjenje 175E (57 mg, 0,10 mmol) je rastvoreno u THF (0,5 ml) i etanolu (0,5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,25 ml, 0,50 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1 sata. Nakon što je 1N ugljovodonične kiseline dodato, i što je smeša ekstrakovana sa hloroformom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 98:2, v/v) kako bi se dobilo jedinjenje 175G.
Sedmi korak
[0810] Jedinjenju 175G dobijenom u šestom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 3 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, zatim je smeša ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, hloroform-metanol-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 11 mg jedinjenja 175 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,50 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,79 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,86 (1H, t, J = 11,0 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 10,8, 4,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 12,7, 4,2 Hz), 4,84 (1H, s), 5,85 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,22 (7H, m), 7,44 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,65 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,14 (1H, s), 12,75 (1H, s), 15,33 (1H, brs).
MS: m/z = 447 [M+H]<+>.
Primer 176
[0811]
(Hemijska formula 254)
1 4
[0812] Prema Primeru 175, koristeći jedinjenje 175F, jedinjenje 176 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,43 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,31 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,52 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 9,9, 3,4 Hz), 7,10 (7H, m), 7,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,37 (1H, s), 12,65 (1H, brs).
MS: m/z = 447 [M+H]<+>.
Primer 177
[0813]
(Hemijska formula 255)
Prvi korak
[0814] terc-butil pirazolidin-1-karboksilat (275 mg, 1,60 mmol) sintetisan prema postupku reference (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1975, p.1712), i jedinjenje 95B (409 mg, 1,45 mmol) su rastvoreni u piridinu (5 ml), HATU (607 mg, 1,60 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati. Rastvor reakcije je sipan u 1N ugljovodonične kiseline, zatim je smeša ekstrakovana sa etil acetatom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:3 →95:5, v/v) kako bi se dobilo 529 mg jedinjenja 177A kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (9H, s), 1,88-2,10 (2H, m), 3,04 (1H, s), 3,31 (1H, s), 3,86 (2H, m), 4,96 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,45 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,29-7,43 (6H, m).
Drugi korak
[0815] Jedinjenju 177A (525 mg, 1,31 mmol) je dodat 4N HCl (dioksan rastvor, 6 ml). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 413 mg jedinjenja 177B kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,05 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41-3,54 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,38 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 6,7 Hz).
Treći korak
[0816] Jedinjenje 177B (100 mg, 0,298 mmol) je dodato etanolu (2 ml), 2,2-difenilacetaldehid (58 mg, 0,30 mmol), trietilamin (0,083 ml, 0,596 mmol) i sirćetna kiselina (0,051 ml, 0,89 mmol) su dodati, i smeša je mešana na 80°C tokom 3 sata. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform-metanol, 97:3→95:5→93:7→90:10, v/v) kako bi se dobilo 106 mg jedinjenja 177C kao žuta gumena supstanca. MS: m/z = 478 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[0817] Jedinjenju 177C dobijenom u trećem koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, pH je prilagođen do 6 sa natrijum bikarbonat vodom i 2N ugljovodonične kiseline, smeša je ekstrakovana sa
1
hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan pod redukovanim pritiskom, metilen hlorid-etil etar je dodat, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 7 mg jedinjenja 177 kao bezbojna čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95 (2H, m), 2,76 (1H, m), 2,96-3,17 (2H, m), 4,04 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 10,4 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,56 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (6H, m), 7,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,5 Hz).
MS: m/z = 388 [M+H]<+>.
Primer 178
[0818]
(Hemijska formula 256)
[0819] Prema Primeru 177, jedinjenje 178 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,55 (4H, m), 2,35-7,49 (1H, m), 2,39 (1H, t, J = 12,6 Hz), 2,77 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,09 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,34 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,55 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,71 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,17 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,13-7,40 (8H, m), 7,48 (2H, d, J = 7,3 Hz).
MS: m/z = 402 [M+H]<+>.
Primer 179
[0820]
(Hemijska formula 257)
[0821] Prema Primeru 177, jedinjenje 179 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,31 (6H, m), 2,68 (2H, m), 3,21 (1H, m), 4,04 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,77 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,26 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (8H, m), 7,53 (2H, d, J = 7,2 Hz).
MS: m/z = 416 [M+H]<+>.
Primer 180
[0822]
(Hemijska formula 258)
[0823] Prema Primeru 177, jedinjenje 180 je sintetisano istom procedurom.
1
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,78-3,74 (7H, m), 4,17 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 10,8 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,32 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (8H, m), 7,55 (2H, d, J = 7,6 Hz).
MS: m/z = 418 [M+H]<+>.
[0824] Koristeći amine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i halide koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema postupku Primera 12, sintetisani su Primeri 181 do 187.
Primer 181
[0825]
(Hemijska formula 259)
[0826] MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 182
[0827]
(Hemijska formula 260)
[0828] MS: m/z = 459 [M+H]<+>.
Primer 183
[0829]
(Hemijska formula 261)
[0830] MS: m/z = 529 [M+H]<+>.
Primer 184
[0831]
1
(Hemijska formula 262)
[0832] MS: m/z = 477 [M+H]<+>.
Primer 185
[0833]
(Hemijska formula 263)
[0834] MS: m/z = 473 [M+H]<+>.
Primer 186
[0835]
(Hemijska formula 264)
[0836] MS: m/z = 447 [M+H]<+>.
Primer 187
[0837]
(Hemijska formula 265)
[0838] MS: m/z = 461 [M+H]<+>
Primer 188
[0839]
1
(Hemijska formula 266)
[0840] Prema Primeru 12 i Primer 129, jedinjenje 188 je sintetisano istom procedurom.
MS: m/z = 449 [M+H]<+>.
[0841] Koristeći amine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i halide koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema postupku Primera 95, sintetisani su Primeri 189 do 229.
Primer 189
[0842]
(Hemijska formula 267)
[0843] MS: m/z = 399 [M+H]<+>
Primer 190
[0844]
(Hemijska formula 268)
[0845] MS: m/z = 488 [M+H]<+>
Primer 191
[0846]
(Hemijska formula 269)
[0847] MS: m/z = 470 [M+H]<+>
1
Primer 192
[0848]
(Hemijska formula 270)
[0849] MS: m/z = 422 [M+H]<+>.
Primer 193
[0850]
(Hemijska formula 271)
[0851] MS: m/z = 422 [M+H]<+>
Primer 194
[0852]
(Hemijska formula 272)
[0853] MS: m/z = 486 [M+H]<+>
Primer 195
[0854]
(Hemijska formula 273)
[0855] MS: m/z = 365 [M+H]<+>
Primer 196
1
(Hemijska formula 274)
[0857] MS: m/z = 418 [M+H]<+>
Primer 197
[0858]
(Hemijska formula 275)
[0859] MS: m/z = 339 [M+H]<+>
Primer 198
[0860]
(Hemijska formula 276)
[0861] MS: m/z = 344 [M+H]<+>
Primer 199
[0862]
(Hemijska formula 277)
[0863] MS: m/z = 383 [M+H]<+>
Primer 200
[0864]
1 1 (Hemijska formula 278)
[0865] MS: m/z = 339 [M+H]<+>
Primer 201
[0866]
(Hemijska formula 279)
[0867] MS: m/z = 440 [M+H]<+>
Primer 202
[0868]
(Hemijska formula 280)
[0869] MS: m/z = 365 [M+H]<+>
Primer 203
[0870]
(Hemijska formula 281)
[0871] MS: m/z = 396 [M+H]<+>
Primer 204
[0872]
1 2 (Hemijska formula 282)
[0873] MS: m/z = 370 [M+H]<+>
Primer 205
[0874]
(Hemijska formula 283)
[0875] MS: m/z = 390 [M+H]<+>
Primer 206
[0876]
(Hemijska formula 284)
[0877] MS: m/z = 420 [M+H]<+>
Primer 207
[0878]
(Hemijska formula 285)
[0879] MS: m/z = 350 [M+H]<+>
Primer 208
[0880]
1
(Hemijska formula 286)
[0881] MS: m/z = 428 [M+H]<+>
Primer 209
[0882]
(Hemijska formula 287)
[0883] MS: m/z = 386 [M+H]<+>
Primer 210
[0884]
(Hemijska formula 288)
[0885] MS: m/z = 378 [M+H]<+>
Primer 211
[0886]
(Hemijska formula 289)
[0887] MS: m/z = 366 [M+H]<+>
Primer 212
[0888]
1 4 (Hemijska formula 290)
[0889] MS: m/z = 362 [M+H]<+>
Primer 213
[0890]
(Hemijska formula 291)
[0891] MS: m/z = 358 [M+H]<+>
Primer 214
[0892]
(Hemijska formula 292)
[0893] MS: m/z = 350 [M+H]<+>
Primer 215
[0894]
(Hemijska formula 293)
[0895] MS: m/z = 350 [M+H]<+>
Primer 216
[0896]
1
(Hemijska formula 294)
[0897] MS: m/z = 411 [M+H]<+>
Primer 217
[0898]
(Hemijska formula 295)
[0899] MS: m/z = 445 [M+H]<+>
Primer 218
[0900]
(Hemijska formula 296)
[0901] MS: m/z = 366 [M+H]<+>
Primer 219
[0902]
(Hemijska formula 297)
[0903] MS: m/z = 354 [M+H]<+>
Primer 220
[0904]
1
(Hemijska formula 298)
[0905] MS: m/z = 368 [M+H]<+>
Primer 221
[0906]
(Hemijska formula 299)
[0907] MS: m/z = 314 [M+H]<+>
Primer 222
[0908]
(Hemijska formula 300)
[0909] MS: m/z = 330 [M+H]<+>
Primer 223
[0910]
(Hemijska formula 301)
[0911] MS: m/z = 346 [M+H]<+>
Primer 224
[0912]
1
(Hemijska formula 302)
[0913] MS: m/z = 418 [M+H]<+>.
Primer 225
[0914]
(Hemijska formula 303)
[0915] MS: m/z = 445 [M+H]<+>.
Primer 226
[0916]
(Hemijska formula 304)
[0917] MS: m/z = 473 [M+H]<+>.
Primer 227
[0918]
(Hemijska formula 305)
[0919] MS: m/z = 444 [M+H]<+>.
Primer 228
[0920]
1
(Hemijska formula 306)
[0921] MS: m/z = 434 [M+H]<+>.
Primer 229
[0922]
(Hemijska formula 307)
[0923] MS: m/z = 443 [M+H]<+>.
Primer 230
[0924]
(Hemijska formula 308)
[0925] Prema Primeru 128, jedinjenje 230 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 461 [M+H]<+>.
Primer 231
[0926]
(Hemijska formula 309)
[0927] Prema Primeru 129, jedinjenje 231 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 420 [M+H]<+>.
1
Primer 232
[0928]
(Hemijska formula 310)
[0929] Prema Primeru 129, jedinjenje 232 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 434 [M+H]<+>.
Primer 233
[0930]
(Hemijska formula 311)
[0931] Prema Primeru 130, jedinjenje 233 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 234
[0932]
(Hemijska formula 312)
[0933] Prema Primeru 130, jedinjenje 234 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 447 [M+H]<+>.
Primer 235
[0934]
1
(Hemijska formula 313)
[0935] Prema Primeru 130, jedinjenje 235 je sintetisano istom procedurom MS: m/z = 473 [M+H]<+>.
Primer 236
[0936]
(Hemijska formula 314)
[0937] Prema Primeru 130, jedinjenje 236 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 447 [M+H]<+>.
Primer 237
[0938]
(Hemijska formula 315)
[0939] Prema Primeru 130, jedinjenje 237 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 487 [M+H]<+>.
Primer 238
[0940]
1 1
(Hemijska formula 316)
[0941] Prema Primeru 130, jedinjenje 238 je sintetisano istom procedurom.
MS: m/z = 509 [M+H]<+>.
Primer 239
[0942]
(Hemijska formula 317)
[0943] MS: m/z = 376 [M+H]<+>
[0944] Prema Primeru 157, jedinjenje 239 je sintetisano istom procedurom.
[0945] Koristeći amine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i alkohole koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema postupku Primera 107, sintetisani su Primeri 240 do 245.
Primer 240
[0946]
(Hemijska formula 318)
[0947]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,04-1,14 (4H, m), 4,49 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,83 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,91-4,99 (1H. M), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,50 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12-7,30 (4H, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,46-7,54 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Primer 241
[0948]
(Hemijska formula 319)
[0949] MS: m/z = 478 [M+H]<+>
1 2
Primer 242
[0950]
(Hemijska formula 320)
[0951] MS: m/z = 478 [M+H]<+>
Primer 243
[0952]
(Hemijska formula 321)
[0953] MS: m/z = 478 [M+H]<+>
Primer 244
[0954]
(Hemijska formula 322)
[0955]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (6H, d, J = 6,9 Hz), 4,59 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,77 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,81-4,91 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,82 (1H, s), 6,71 (1H, brs), 6,78 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05 (1H, brs), 7,16 (1H, brs), 7,25 (1H, brs), 7,41 (1H, brs).
Primer 245
[0956]
(Hemijska formula 323)
[0957] MS: m/z = 490 [M+H]<+>.
1
Primer 246
[0958]
(Hemijska formula 340)
Prvi korak
[0959] Dimetilformamid (20 ml) rastvoru jedinjenja 246A (5,30 g, 18,76 mmol) i kalijum karbonata (5,19 g, 27,53 mmol) je dodat benzil bromid (3,21 g, 18,76 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvoru reakcije je dodat etil acetat (80 ml), nerastvorljiva materija je filtrirana, i 1N ugljovodonične kiseline je dodato. Organski sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom dva puta.
Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom jednom i, dalje, oprani sa natrijum bikarbonat vodom jednom, i sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida jednom. Rezultujući rastvor je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 6,98 g jedinjenja 246B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5,36 (2H, s), 7,35-7,47 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz). Drugi korak
[0960] Dimetilformamid (15 ml) rastvoru jedinjenja 246B (3 g, 8,05 mmol) i 1-hloro-3-etinilbenzena (1,32 g, 9,66 mmol) i trietilamina (4,07 g, 40,25 mmol) dodati su bakra hlorid (76,6 mg, 0,403 mmol) i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (282,5 mg, 0,403 mmol) pod atmosferom azota, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom tri puta, i osušeni sa natrijum sulfatom, zatim je rastvarač destilovan. Rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa heksanom i, zatim, sa heksan-etil acetatom (7:3, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 3,10 g jedinjenja 246C kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5,39 (2H, s), 7,21-7,46 (9H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz). Treći korak
[0961] Metanolu (30 ml) rastvoru jedinjenja 246C (3,10 g, 8,05 mmol) dodat je 10% paladijum ugljenik (620 mg, 20 težinskih %), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod 1 atm atmosferom vodonika. Rastvor reakcije je filtriran sa celitom, rastvarač je destilovan, rezultujućem sirovom proizvodu dodati su etil acetatdiizopropil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 618 mg jedinjenja 246D kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,90 (2H, dd, J = 7,8 Hz, 10,8 Hz), 3,29 (2H, dd, J = 7,5 Hz, 10,5 Hz), 7,06-7,09 (1H, m), 7,18-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,4 Hz).
1 4
Četvrti korak
[0962] Jedinjenju 246D (2,20 g, 7,45 mmol) je dodata polifosforna kiselina (20 g), i smeša je mešana na 200°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom, i osušeni sa natrijum sulfatom i, potom, rastvarač je destilovan. Rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa heksanom i, zatim, sa heksan-etil acetatom (7:3, v/v).
Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 1,05 g jedinjenja 246E kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,17 (4H, s), 7,24 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,32 (2H, dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz, 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Peti korak
[0963] Metanol (10 ml) suspenzija natrijum borohidrida (409 mg, 10,82 mmol) je ohlađena na 1 do 3°C, i jedinjenje 246E (1,0 g, 3,61 mmol) je dodato dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, voda je dodata. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana kako bi se dobilo 968 mg jedinjenja 246F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,25 (1H, d, J = 3,0 Hz), 3,05-3,16 (2H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 5,95 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,14-7,17 (4H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Šesti korak
[0964] Prema Primeru 107, jedinjenje 246 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,4 Hz), 2,99-3,11 (1H, m), 3,50 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 17,7 Hz), 4,21-4,33 (1H, m), 4,23 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,62-4,74 (2H, m), 5,04 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,65-6,72 (2H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 7,11-7,30 (4H, m).
[0965] Koristeći amine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i međuproizvode koji odgovaraju jedinjenju 246A do jedinjenja 246F koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema postupku Primera 246, jedinjenja 247 do 284 su sintetisana.
Primer 247
[0966]
(Hemijska formula 325)
[0967] MS: m/z = 457 [M+H]<+>.
Primer 248
[0968]
(Hemijska formula 326)
[0969] MS: m/z = 485 [M+H]<+>.
Primer 249
1
(Hemijska formula 327)
[0971] MS: m/z = 471 [M+H]<+>.
Primer 250
[0972]
(Hemijska formula 328)
[0973] MS: m/z = 457 [M+H]<+>.
Primer 251
[0974]
(Hemijska formula 329)
[0975] MS: m/z = 521 [M+H]<+>.
Primer 252
[0976]
(Hemijska formula 330)
[0977] MS: m/z = 485 [M+H]<+>.
Primer 253
[0978]
1
(Hemijska formula 331)
[0979] MS: m/z = 471 [M+H]<+>.
Primer 254
[0980]
(Hemijska formula 332)
[0981] MS: m/z = 487 [M+H]<+>.
Primer 255
[0982]
(Hemijska formula 333)
[0983] MS: m/z = 469 [M+H]<+>.
Primer 256
[0984]
(Hemijska formula 334)
[0985] MS: m/z = 470 [M+H]<+>.
Primer 257
[0986]
1
(Hemijska formula 335)
[0987] MS: m/z = 434 [M+H]<+>.
Primer 258
[0988]
(Hemijska formula 336)
[0989]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,88 (3H, m), 3,43 (2H, m), 3,69 (1H, dt, J = 16,9, 5,1 Hz), 4,01 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,07-4,17 (2H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,24 (1H, s), 5,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,85-6,94 (2H, m), 7,14-7,41 (6H, m), 11,73 (1H, s).
MS: m/z = 432 [M+H]<+>.
Primer 259
[0990]
(Hemijska formula 337)
[0991]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,80 (1H, td, J = 9,6, 4,5 Hz), 2,86-2,99 (1H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,67 (1H, dt, J = 17,1, 5,0 Hz), 4,03-4,19 (2H, m), 4,32-4,52 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,26 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,17 (1H, tt, J = 55,0, 3,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,87-6,94 (2H, m), 7,12-7,27 (3H, m), 7,30-7,43 (3H, m).
MS: m/z = 438 [M+H]<+>.
Primer 260
[0992]
(Hemijska formula 338)
1
[0993] MS: m/z = 460 [M+H]<+>.
Primer 261
[0994]
(Hemijska formula 339)
[0995] MS: m/z = 474 [M+H]<+>.
Primer 262
[0996]
(Hemijska formula 340)
[0997]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,80 (1H, dt, J = 14,2, 5,1 Hz), 2,86-2,99 (1H, m), 3,00-3,18 (1H, m), 3,68 (1H, dt, J = 16,9, 5,3 Hz), 4,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,07-4,32 (2H, m), 4,37-4,52 (1H, m), 4,53-4,67 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,26 (1H, s), 5,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85-6,94 (2H, m), 7,12-7,27 (3H, m), 7,30-7,43 (3H, m).
MS: m/z = 420 [M+H]<+>.
Primer 263
[0998]
(Hemijska formula 341)
[0999]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,76-3,00 (2H, m), 3,46-3,73 (2H, m), 4,06-4,22 (2H, m), 4,77-4,91 (1H, m), 5,15 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,24 (1H, s), 5,56 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,88-6,95 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,09-7,41 (7H, m).
1
MS: m/z = 456 [M+H]<+>
Primer 264
[1000]
(Hemijska formula 342)
[1001]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,74-2,99 (2H, m), 3,62-3,73 (1H, m), 4,01-4,20 (3H, m), 5,12 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,34 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,89-6,96 (2H, m), 7,10-7,23 (5H, m), 7,27-7,35 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,79 (1H, td, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,45-8,50 (1H, m).
MS: m/z = 465 [M+H]<+>.
Primer 265
[1002]
(Hemijska formula 343)
[1003]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (9H, s), 2,76-2,86 (1H, m), 2,87-3,01 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 4,12-4,25 (1H, m), 4,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,20 (1H, s), 5,49 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,12-7,21 (2H, m), 7,22-7,30 (1H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,4 Hz).
MS: m/z = 430 [M+H]<+>.
Primer 266
[1004]
(Hemijska formula 344)
[1005]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,80 (1H, dt, J = 14,4, 5,1 Hz), 2,85-2,99 (2H, m), 3,68 (1H, dt, J = 16,8, 5,0 Hz), 3,74-3,87 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,06-4,19 (1H, m), 4,98 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,22 (1H, s), 5,48 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,83-6,94 (2H, m), 7,12-7,40 (6H, m).
MS: m/z = 402 [M+H]<+>.
Primer 267
1
(Hemijska formula 345)
[1007]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,74-1,86 (2H, m), 2,71-2,82 (1H, m), 2,83-2,93 (1H, m), 2,98-3,11 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,62-3,74 (1H, m), 4,02-4,14 (2H, m), 4,16-4,28 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,03 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,89-6,97 (1H, m), 7,12-7,39 (6H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]<+>.
Primer 268
[1008]
(Hemijska formula 346)
[1009]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,65-2,77 (1H, m), 2,83-2,94 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m), 3,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,45-3,52 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,65-3,76 (1H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 4,36-4,45 (1H, m), 4,90 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,02 (1H, s), 5,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,90-6,97 (1H, m), 7,13-7,39 (6H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]<+>.
Primer 269
[1010]
(Hemijska formula 347)
[1011] MS: m/z = 480 [M+H]<+>.
Primer 270
[1012]
1 1
(Hemijska formula 348)
[1013]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,33 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,68 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,29 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,45 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,12 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,36 (1H, s), 5,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89-7,38 (8H, m).
MS: m/z = 470 [M+H]<+>.
Primer 271
[1014]
(Hemijska formula 349)
[1015]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,87 (2H, m), 3,61-3,69 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,08 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,21 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89-7,32 (8H, m), 7,76 (2H, s).
MS: m/z = 471 [M+H]<+>.
Primer 272
[1016]
(Hemijska formula 350)
[1017] MS: m/z = 476 [M+H]<+>
Primer 273
[1018]
(Hemijska formula 351)
1 2
[1019]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,84-2,93 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,98-3,09 (1H, m), 3,66-3,75 (1H. M), 3,99-4,15 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,80 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,03 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,90-6,96 (1H, m), 7,14-7,37 (6H, m).
Primer 274
[1020]
(Hemijska formula 352)
[1021] MS: m/z = 470 [M+H]<+>.
Primer 275
[1022]
(Hemijska formula 353)
[1023] MS: m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 276
[1024]
(Hemijska formula 354)
[1025] MS: m/z = 460 [M+H]<+>
Primer 277
[1026]
(Hemijska formula 355)
[1027] MS: m/z = 486 [M+H]<+>.
1
Primer 278
[1028]
(Hemijska formula 356)
[1029] MS: m/z = 446 [M+H]<+>
Primer 279
[1030]
(Hemijska formula 357)
[1031]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,08-1,21 (6H, m), 2,84 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 14,4 Hz), 2,97-3,08 (1H, m), 3,54 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 6,6 Hz, 17,1 Hz), 4,09-4,26 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,64-4,74 (m, 1H), 4,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,94 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89-7,12 (4H, m), 7,19-7,36 (1H, m).
Primer 280
[1032]
(Hemijska formula 358)
[1033]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,84 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 5,1 Hz, 14,4 Hz), 2,96-3,07 (1H, m), 3,55 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 5,1 Hz, 17,4 Hz), 4,11-4,23 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,65-4,74 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,95 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz).
Primer 281
[1034]
(Hemijska formula 359)
1 4
[1035]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,90-3,32 (1H, m), 3,36 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 9,6 Hz), 3,42-3,51 (1H, m), 3,95-4,02 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,64-4,75 (1H, m), 1,89 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,15 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,46-6,49 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-7,00 (2H, m), 7,03-7,06 (1H, m), 7,11-7,22 (2H, m).
Primer 282
[1036]
(Hemijska formula 360)
[1037]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,09-1,19 (6H, m), 2,80-3,10 (2H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 4,16-4,41 (2H, m), 4,61-4,47 (2H, m), 5,06-5,10 (1H, m), 5,71 (0,45 H, d, J = 7,5 Hz), 5,74 (0,55H, d, J = 7,8 Hz), 6,60-6,72 (2H, m), 6,86-6,94 (1H, m), 7,10-7,46 (6H, m).
Primer 283
[1038]
(Hemijska formula 361)
[1039]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,21 (6H, m), 2,75-2, 86 (1H, m), 2,99-3,14 (1H, m), 4,23-4,37 (2H, m), 4, 59-4,74 (2H, m), 5,04 (1H, s), 5,67-5,80 (1H, m), 6,58-6,67 (2H, m), 6,88-7,08 (1H, m), 7,11-7,38 (5H, m).
Primer 284
[1040]
(Hemijska formula 362)
[1041]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,80 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 9,9 Hz), 3,07 (1H, t, J = 3,9 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 18,0 Hz), 4,24 (1H, 6,9 Hz), 4,34 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,63-4,74 (2H, m), 5,06 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,57-6,64 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,90 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 7,19-7,26 (2H, m).
Primer 285
[1042]
(Hemijska formula 363)
1
Prvi korak
[1043] Jedinjenje 285A (5,00 g, 29,3 mmol) je rastvoreno u dimetilformamidu (150 ml), kalijum karbonat (14,2 mmol) i jodoetan (7,11 ml, 88,0 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodat heksan, i smeša je oprana sa vodom i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio bezbojno uljasta supstanca 285B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,60 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,17 (1H, td, J = 7,9, 0,6 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 8,0, 1,4, 0,4 Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 7,8, 1,4, 0,3 Hz).
Drugi korak
[1044] Jedinjenje 285B (5,63 g, 28,3 mmol) dobijeno u prvom koraku je rastvoreno u ugljenik tetrahloridu (150 ml), N-bromosukcinimid (5,55 g, 31,2 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 100°C tokom 18 sati. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, i opran sa vodom i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 8,08 g narandžaste uljaste supstance 285C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,6 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,10 (2H, s), 7,31 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Treći korak
[1045] Jedinjenje 285C (2,17g, 7,8 mmol) dobijeno u drugom koraku je rastvoreno u acetonu (25 ml), 4-fluorobenzentiol (1,00 g, 7,80 mmol) i kalijum karbonat (1,62 g, 11,7 mmol) su dodati, i smeša je mešana na 80°C tokom 18 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, ekstrakt je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (4:1, v/v) kako bi se dobilo 2,20 g bezbojne uljaste supstance 285D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,65 (2H, s), 6,91 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,19-7,31 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz).
Četvrti korak
[1046] Jedinjenje 285D (2,20 g, 6,77 mmol) dobijeno u trećem koraku je rastvoreno u etanolu (20 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (16,9 ml, 33,8 mmol) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je acidifikovana sa razređenom
1
ugljovodoničnom kiselinom, i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujućem jedinjenju je dodat n-heksan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,81 g bele čvrste supstance 285E.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,74 (2H, s), 6,95 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,34 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz).
Peti korak
[1047] Jedinjenju 285E (1,81 g, 6,10 mmol) dobijenom u četvrtom koraku je dodata polifosforna kiselina (10,0 g), i smeša je mešana na 120°C tokom 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem jedinjenju dodat je n-heksan-etil acetat, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,18 g bele čvrste supstance 285F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,28 (2H, s), 7,18 (1H, ddd, J = 9,3, 6,6, 2,3 Hz), 7,33 (2H, m), 7,46 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 10,1, 2,9 Hz).
Šesti korak
[1048] Jedinjenju 285F (1,17g, 4,20 mmol) je dodat metanol (15 ml), natrijum borohidrid (191 mg, 5,04 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom, organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujućem jedinjenju dodati su n-heksan-dihlorometan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 945 mg bele čvrste supstance 285G.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,58 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,46 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,58 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,33 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,82 (1H, td, J = 8,3, 2,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5, 5,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 6,9 Hz).
Sedmi korak
[1049] Prema istoj proceduri kao onoj za Primer 107, jedinjenje 285 je sintetisano.
MS: m/z = 486 [M+H]<+>
[1050] Koristeći amine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i međuproizvode koji odgovaraju jedinjenju 285A do jedinjenja 285G koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama. Zatim su prema postupku Primera 285 sintetisana jedinjenja 286 do jedinjenja 359.
Primer 286
[1051]
(Hemijska formula 364)
[1052] MS: m/z = 595 [M+H]<+>.
Primer 287
[1053]
1
(Hemijska formula 365)
[1054] MS: m/z = 475 [M+H]<+>.
Primer 288
[1055]
(Hemijska formula 366)
[1056]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,57 (1H, brs), 1,84-1,99 (2H, m), 2,68 (3H, d, J = 4,6 Hz), 3,08-3,17 (2H, m), 3,39 (3H, brs), 3,89 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,54 (1H, brs), 5,10 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,50 (1H, s), 5,63 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-7,94 (9H, m).
MS: m/z = 489 [M+H]<+>.
Primer 289
[1057]
(Hemijska formula 367)
[1058] MS: m/z = 503 [M+H]<+>.
Primer 290
[1059]
(Hemijska formula 368)
[1060] MS: m/z = 505 [M+H]<+>.
Primer 291
[1061]
1
(Hemijska formula 369)
[1062] MS: m/z = 517 [M+H]<+>.
Primer 292
[1063]
(Hemijska formula 370)
[1064] MS: m/z = 503 [M+H]<+>.
Primer 293
[1065]
(Hemijska formula 371)
[1066] MS: m/z = 489 [M+H]<+>.
Primer 294
[1067]
(Hemijska formula 372)
[1068] MS: m/z = 456 [M+H]<+>.
Primer 295
[1069]
1
(Hemijska formula 373)
[1070] MS: m/z = 488 [M+H]<+>.
Primer 296
[1071]
(Hemijska formula 374)
[1072] MS: m/z = 498 [M+H]<+>
Primer 297
[1073]
(Hemijska formula 375)
[1074]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,21 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,08-4,18 (3H, m), 4,28 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,45 (1H, s), 5,57-5,64 (2H, m), 6,82-7,50 (10H, m).
MS: m/z = 504 [M+H]<+>.
Primer 298
[1075]
(Hemijska formula 376)
[1076] Prema Primeru 107, jedinjenje 298 je sintetisano istom procedurom.
MS: m/z = 452 [M+H]<+>.
Primer 299
2
(Hemijska formula 377)
[1078] MS: m/z = 450 [M+H]<+>.
Primer 300
[1079]
(Hemijska formula 378)
[1080] MS: m/z = 464 [M+H]<+>.
Primer 301
[1081]
(Hemijska formula 379)
[1082]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,00 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,88 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,67 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,43 (1H, s), 5,59 (2H, m), 6,84-7,45 (9H, m), 11,90 (1H, brs).
MS: m/z = 434 [M+H]<+>.
Primer 302
[1083]
(Hemijska formula 380)
[1084]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,11 (1H, m), 0,54-0,92 (3H, m), 2,71 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,06 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,35 (1H, s), 5,57 (2H, m), 7,15 (9H, m), 11,66 (1H,
2 1
brs).
MS: m/z = 432 [M+H]<+>.
Primer 303
[1085]
(Hemijska formula 381)
[1086]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,14 (1H, m), 1,54 (2H, m), 1,67 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,02 (1H, s), 5,07 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,60 (1H, d. J = 13,5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,07-7,13 (3H, m), 7,25-7,44 (4H, m).
MS: m/z = 457,10 [M+H]<+>.
Primer 304
[1087]
(Hemijska formula 382)
[1088]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,33-3,42 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,90-4,10 (1H, m), 4,24 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,35-4,66 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,43 (1H, s), 5,54-5,64 (2H, m), 6,80-6,95 (2H, m), 7,04-7,50 (8H, m).
MS: m/z = 438 [M+H]<+>.
Primer 305
[1089]
(Hemijska formula 383)
[1090] MS: m/z = 487 [M+H]<+>.
Primer 306
[1091]
2 2
(Hemijska formula 384)
[1092]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,69-3,82 (1H, m), 3,89 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,40 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,60-4,77 (1H, m), 5,27 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,43 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,84-6,95 (1H, m), 7,08-7,55 (9H, m).
MS: m/z = 474 [M+H]<+>.
Primer 307
[1093]
(Hemijska formula 385)
[1094]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,81 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,29 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,33 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 16,2 Hz), 5,23 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,49 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,82-6,97 (2H, m), 7,05-7,41 (10H, m), 7,80 (1H, td, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz). MS: m/z = 483 [M+H]<+>.
Primer 308
[1095]
(Hemijska formula 386)
[1096]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (9H, s), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,99 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,32 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,81-7,63 (10H, m).
MS: m/z = 448 [M+H]<+>.
Primer 309
[1097]
2
(Hemijska formula 387)
[1098]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,12-3,26 (1H, m), 3,43-3,58 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,21 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,40 (1H, s), 5,57 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,59 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80-6,88 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03-7,55 (8H, m).
MS: m/z = 420 [M+H]<+>.
Primer 310
[1099]
(Hemijska formula 388)
[1100] MS: m/z = 498 [M+H]<+>.
Primer 311
[1101]
(Hemijska formula 389)
[1102]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,73-1,85 (2H, m), 2,96-3,07 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,93-4,04 (1H, m), 4,25 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,13 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,78-6,86 (1H, m), 7,03-7,15 (3H, m), 7,17-7,47 (5H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]<+>.
Primer 312
[1103]
(Hemijska formula 390)
2 4
[1104]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,79-2,91 (1H, m), 3,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,46-3,69 (3H, m), 4,30 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,01 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,12 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,77-6,86 (1H, m), 7,03-7,12 (3H, m), 7,16-7,46 (5H, m). MS: m/z = 464 [M+H]<+>.
Primer 313
[1105]
(Hemijska formula 391)
[1106]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,30-1,47 (1H, m), 1,49-1,67 (1H, m), 1,73-2,02 (4H, m), 2,09-2,23 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,45-4,64 (1H, m), 4,93 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,10 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,76-6,85 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 3,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,23-7,31 (1H, m), 7,34-7,48 (2H, m).
MS: m/z = 510 [M+H]<+>.
Primer 314
[1107]
(Hemijska formula 392)
[1108] MS: m/z = 476 [M+H]<+>.
Primer 315
[1109]
(Hemijska formula 393)
[1110] MS: m/z = 488 [M+H]<+>.
Primer 316
[1111]
2
(Hemijska formula 394)
[1112]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,83 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,67 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,05 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,33 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (3H, m), 7,05-7,19 (4H, m), 7,35-7,44 (2H, m), 7,74 (1H, d, 3,3 Hz), 7,77 (1H, d, 3,3 Hz).
Primer 317
[1113]
(Hemijska formula 395)
[1114] MS: m/z = 464 [M+H]<+>
Primer 318
[1115]
(Hemijska formula 396)
[1116] MS: m/z = 494 [M+H]<+>
Primer 319
[1117]
(Hemijska formula 397)
[1118]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,18-3,35 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,75-4,95 (1H, m), 5,07-5,15 (2H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,7 Hz),
2
6,79-6,88 (1H, m), 7,09-7,14 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,29-7,36 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,42-7,50 (1H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Primer 320
[1119]
(Hemijska formula 398)
[1120]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (9H, s), 0,97 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,84-4,92 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,79-6,85 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,16-7,24 (3H, m), 7,29-7,44 (2H, m).
MS: m/z = 476 [M+H]<+>.
Primer 321
[1121]
(Hemijska formula 399)
[1122]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,87 (0,75 H, s), 3,01 (2,25H, s), 3,55 (1,5H, d, J = 10,2 Hz), 3,62 (0,5H, 13,5 Hz), 4,17 (0,5H, d, J = 13,2 Hz), 4,22 (1,5 Hz, J = 12,9 Hz), 4,97 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,02 (0,25H, s), 5,11 (0,75H, s), 5,63 (0,75H, d, J = 13,5 Hz), 5,77-5,83 (1,25H, m), 6,64-6,68 (1H, m), 6,76-6,85 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05-7,13 (2H, m), 7,17-7,45 (3H, m).
Primer 322
[1123]
(Hemijska formula 400)
[1124]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,63 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,51-4,59 (2H, m), 4,68-4,98 (4H, m), 5,13 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,28 (1H, s), 5,71 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,82-6,89 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,42-7,50 (1H, m).
MS: m/z = 470 [M+H]<+>.
2
Primer 323
[1125]
(Hemijska formula 401)
[1126] MS: m/z = 450 [M+H]<+>
Primer 324
[1127]
(Hemijska formula 402)
[1128] MS: m/z = 482 [M+H]<+>
Primer 325
[1129]
(Hemijska formula 403)
[1130]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,93 (3H, s), 3,13 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,06 (3H, m), 4,26 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,14 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,44 (1H, s), 5,60 (2H, m), 6,82-7,49 (10H, m).
MS: m/z = 478 [M+H]<+>.
Primer 326
[1131]
(Hemijska formula 404)
[1132]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,37
2
(1H, d, J = 12,9 Hz), 4,75-4,85 (2H, m), 5,18 (1H, s), 5,76 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,8 Hz), 6,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,18-7,30 (3H, m), 7,35-7,46 (2H, m).
Primer 327
[1133]
(Hemijska formula 405)
[1134]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,15 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,60 (H, d, J = 13,5 Hz), 4,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,75-4,83 (2H, m), 5,10 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, m), 7,39-7,45 (1H, m).
Primer 328
[1135]
(Hemijska formula 406)
[1136]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (0,4H, d, J = 7,2 Hz), 1,07 (2,6H, d, J = 6,6 Hz), 1,15 (2,6H, d, J = 6,9 Hz), 1,27 (0,4H, d, J = 0,6 Hz), 3,62 (0,9H, d, J = 13,2 Hz), 3,73 (0,1H, d, J = 13,8 Hz), 4,36 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77-4,88 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,07 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,77 (0,1H, d, J = 7,5 Hz), 5,85 (0,9H, d, J = 7,8 Hz), 6,69-6,83 (1H, m), 6,98-7,07 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 7,40-7,45 (1H, m).
Primer 329
[1137]
(Hemijska formula 407)
[1138]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,77-4,8 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 12,6 Hz)), 5,06 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 6,80-6,86 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 9,0 Hz), 7,16-7,30 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,40-7,45 (1H, m).
Primer 330
[1139]
2
(Hemijska formula 408)
[1140]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,07-3,22 (1H, m), 3,44-3,59 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,21 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,47-5,76 (3H, m), 6,84-6,92 (1H, m), 6,92-6,99 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,52 (6H, m).
MS: m/z = 454 [M+H]<+>.
Primer 331
[1141]
(Hemijska formula 409)
[1142]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,96 (0,79H, s), 3,00 (2,2H, s), 3,59 (0,75H, d, J = 13,2 Hz), 3,62 (0,25H, d, J = 13,8 Hz), 4,15 (0,25H, d, J = 13,2 Hz), 4,21 (0,75H, d, J = 12,9 Hz), 4,95-5,01 (2H, m), 5,07 (1H, s), 5,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,75-5,79 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (0,36H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,83 (0,39H, d, J = 7,2 Hz), 7,01-7,46 (7,25H, m).
Primer 332
[1143]
(Hemijska formula 410)
[1144] MS: m/z = 484 [M+H]<+>
Primer 333
[1145]
21
(Hemijska formula 411)
[1146] MS: m/z = 484 [M+H]<+>.
Primer 334
[1147]
(Hemijska formula 412)
[1148]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,01-3,10 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,89 (2H, d, J = 13,4 Hz), 4,19 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,49 (1H, s), 5,58 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89-7,48 (8H, m), 11,36 (1H, s).
Primer 335
[1149]
(Hemijska formula 413)
[1150]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,00-3,09 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,20 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,54 (1H, s), 5,65 (2H, m), 6,86-7,50 (8H, m), 11,54 (1H, brs).
Primer 336
[1151]
(Hemijska formula 414)
[1152]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,01-3,09 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,87-3,94 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,20 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,54 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78-7,50 (8H, m).
MS: m/z = 468 [M+H]<+>
Primer 337
[1153]
(Hemijska formula 415)
[1154]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,07 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,89 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,91 (1H, m), 4,19 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,48 (1H, s), 5,61 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,70-7,48 (9H, m).
MS: m/z = 468 [M+H]<+>
Primer 338
[1155]
(Hemijska formula 416)
[1156] MS: m/z = 468 [M+H]<+>
Primer 339
[1157]
(Hemijska formula 417)
[1158]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,14 (3H, s), 3,18 (s, 3H), 3,50 (4H, m), 4,00 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,77 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,56 (1H, s), 5,68 (2H, m), 7,14 (8H, m).
MS: m/z = 512 [M+H]<+>
Primer 340
[1159]
(Hemijska formula 418)
[1160]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,12 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,51 (4H, m), 3,96 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,75 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,50 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,54 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87-7,54 (8H, m).
MS: m/z = 530 [M+H]<+>
Primer 341
[1161]
(Hemijska formula 419)
[1162] MS: m/z = 466 [M+H]<+>
Primer 342
[1163]
(Hemijska formula 420)
[1164] MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 343
[1165]
(Hemijska formula 421)
21
[1166] MS: m/z = 522 [M+H]<+>
Primer 344
[1167]
(Hemijska formula 422)
[1168] MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 345
[1169]
(Hemijska formula 423)
[1170] MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 346
[1171]
(Hemijska formula 424)
[1172] MS: m/z = 470 [M+H]<+>
Primer 347
[1173]
(Hemijska formula 425)
[1174]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,88 (0,60H, s), 2,99 (2,40H, s), 3,67 (0,80H, d, J = 13,8 Hz), 3,73 (0,20H, d, J = 14,1 Hz), 4,16 (0,20H, d, J = 11,1 Hz), 4,20 (0,80H, d, J = 12,9 Hz), 4,97 (0,80H, d, J = 12,9 Hz), 4,99 (0,20H, d, J = 15 Hz), 5,10 (0,20H, s), 5,18 (0,80H, s), 5,69 (0,80H, d, J = 13,5 Hz), 5,79 (0,20H, d, J = 7,8 Hz), 5,85 (0,80H, d, J = 7,5 Hz), 5,88 (0,20H, J = 13,5 Hz), 6,62-6,66 (1H, m), 6,75-6,85 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03-7,16 (0,5H, m), 7,19 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,24-7,39 (2,5H, m), 7,43-7,48 (1H, m).
Primer 348
[1175]
(Hemijska formula 426)
[1176]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,91 (0,75H, s), 2,99 (2,25H, s), 3,57 (0,75H, d, J = 13,8 Hz), 3,63 (0,25H, d, 13,8 Hz), 4,17 (0,25H, d, J = 12,9 Hz), 4,10 (0,75H, d, J = 12,9 Hz), 4,99 (0,75H, d, J = 12,9 Hz), 5,00 (0,25H, s), 5,01 (0,25H, d, J = 12,3 Hz), 5,10 (0,75H, s), 5,61 (0,75H, d, J = 13,5 Hz), 5,78 (0,25H, J = 7,5 Hz), 5,80 (0,25H, J = 15 Hz), 5,89 (0,75H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (0,75H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (0,25H, d, J = 7,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04-7,21 (2H, m), 7,26-7,36 (2H, m), 7,41-7,47 (1H, m).
Primer 349
[1177]
(Hemijska formula 427)
[1178]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,94 (0,66H, s), 3,00 (2,34H, s), 3,60 (0,78H, d, J = 13,5 Hz), 3,65 (0,22H, d, J = 3,8 Hz), 4,22 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,94-5,00 (1H, m), 5,06 (1H, s), 5,54 (0,78H, d, J = 13,2 Hz), 5,71 (0,22H, d, J = 13,8 Hz), 5,78 (0,22H, d, J = 7,5 Hz), 5,88 (0,78H, d, J = 7,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 9,0 Hz), 6,66 (0,22H, d, J = 7,8 Hz), 6,82-6,88 (1H, m), 6,97-7,13 (2H, m), 7,16-7,21 (1H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,41-7,46 (1H, m).
Primer 350
[1179]
(Hemijska formula 428)
[1180]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,78-4,87 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,96-6,99 (1H, m), 7,08-7,12 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 13,5 Hz), 7,25-7,32 (1H, m), 7,35-7,37 (1H, m), 7,42-7,47 (1H, m).
Primer 351
21
(Hemijska formula 429)
[1182]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,76-4,84 (2H, m), 5,18 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 13,55 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 7,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,76-6,83 (1H, m), 6,90 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,07-7,11 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,35-7,45 (2H, m).
Primer 352
[1183]
(Hemijska formula 430)
[1184]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,15 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,59 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,36 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,75-4,85 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48-6,55 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 8,4 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 0,9 Hz), 7,5 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,39-7,45 (1H, m).
Primer 353
[1185]
(Hemijska formula 431)
[1186]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,92 (0,66H, s), 3,01 (2,34H, s), 3,59 (0,78H, d, J = 13,5 Hz), 3,67 (0,22H, d, J = 13,8 Hz), 4,18 (0,22H, d, J = 13,2 Hz), 4,21 (0,78H, d, J = 12,9 Hz), 5,03 (1H, J = 12,9 Hz), 5,05 (0,22H, s), 5,10 (0,78H, s), 5,62 (0,78H, d, J = 13,5 Hz), 5,76-5,82 (0,44H, m), 5,87 (0,78H, d, J = 7,8 Hz), 6,62 (0,78H, brs), 6,68 (0,22H, d, J = 8,1 Hz), 6,85 (0,22H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-7,04 (1,56H, m), 7,11-7,39 (3H, m), 7,44-7,49 (1H, m).
Primer 354
[1187]
21
(Hemijska formula 432)
[1188]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,89 (0,48H, s), 3,00 (2,52H, s), 3,64 (0,84H, d, J = 13,5 Hz), 3,71 (0,16H, d, J = 13,8 Hz), 4,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,94 (0,84H, d, J = 12,9 Hz), 4,98 (0,16H, d, J = 12,9 Hz), 5,10 (0,16H, s), 5,19 (0,84H, s), 5,65 (0,84H, d, J = 7,5 Hz), 5,77-5,85 (1,32H, m), 6,52 (0,84H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (0,16H, d, J = 7,8 Hz), 6,77-6,84 (1H, m), 6,89-6,95 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,07-7,25 (1H, m), 7,29-7,38 (2H, m), 7,42-7,47 (1H, m).
Primer 355
[1189]
(Hemijska formula 433)
[1190]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,91 (0,48H, s), 3,00 (2,52H, s), 3,56 (d, J = 13,8 Hz), 3,62 (0,16H, d, J = 13,8 Hz), 4,18 (0,16H, d, J = 12,9 Hz), 4,20 (0,84H, d, J = 12,9 Hz), 4,96 (0,84H, d, J = 12,9 Hz), 4,98 (0,16H, d, J = 13,8 Hz), 5,03 (0,16H, s), 5,12 (0,84H, s), 5,64 (0,84H, d, J = 13,5 Hz), 5,78-5,87 (0,32H, m), 5,89 (0,84H, d, J = 7,8 Hz), 6,50-6,56 (0,84H, m), 6,63-6,69 (1,16H, m), 6,84 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz), 6,94-6,97 (0,16H, m), 7,02 (0,84H, d, J = 7,5 Hz), 7,13-7,23 (1H, m), 7,33-7,38 (2H, m), 7,42-7,47 (1H, m). Primer 356
[1191]
(Hemijska formula 434)
[1192]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,24 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,76-4,85 (1H, m), 4,80 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,14 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,72 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17-7,27 (2H, m), 7,33-7,42 (2H, m).
Primer 357
[1193]
21
(Hemijska formula 435)
[1194]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,37 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,76-4,87 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,06 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,54 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,14-7,19 (1H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,33-7,43 (2H, m).
Primer 358
[1195]
(Hemijska formula 436)
[1196]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,77 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,47 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,78-4,86 (1H, m), 4,88 (1H, 12,9 Hz), 5,49 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,83 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, J = 7,8 Hz), 7,16-7,40 (5H, m).
Primer 359
[1197]
(Hemijska formula 437)
[1198]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,94 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,98-4,12 (4H, m), 4,25 (2H, d, J = 13,4 Hz), 5,13 (2H, d, J = 13,3 Hz), 5,56 (1H, s), 5,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,68 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,87-7,51 (8H, m). Primer 360
[1199]
(Hemijska formula 438)
21
[1200] Jedinjenje 325 (46,0 mg, 0,0960 mmol) je rastvoreno u metanolu (0,5 ml) i tetrahidrofuranu (0,5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,241 ml, 0,482 mmol) je dodato, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvoru reakcije je dodata razređena ugljovodonična kiselina kako bi se rastvor acidifikovao, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujućem jedinjenju 360 dodati su n-heksan-dietil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 33 mg bele čvrste supstance.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,85-2,94 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,89 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,98 (1H, td, J = 9,1, 4,5 Hz), 4,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,84 (1H, brs), 5,16 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,48 (1H, s), 5,65 (2H, m), 6,86-7,55 (9H, m).
MS: m/z = 436 [M+H]<+>
[1201] Koristeći esterska tela sintetisana prema Primerui 107, 246 i 285, i prema postupku Primera 320, sintetisana su jedinjenja 361 do 382.
Primer 361
[1202]
(Hemijska formula 439)
[1203]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,82 (3H, m), 3,49 (1H, brs), 3,71 (1H, dt, J = 16,7, 5,0 Hz), 4,03 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,08-4,15 (2H, m), 4,79 (1H, brs), 5,01 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,25 (1H, s), 5,51 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,72-7,41 (9H, m).
Primer 362
[1204]
(Hemijska formula 440)
[1205] MS: m/z = 432 [M+H]<+>.
Primer 363
[1206]
21
(Hemijska formula 441)
[1207] MS: m/z = 450 [M+H]<+>.
Primer 364
[1208]
(Hemijska formula 442)
[1209] MS: m/z = 448 [M+H]<+>.
Primer 365
[1210]
(Hemijska formula 443)
[1211] MS: m/z = 466 [M+H]<+>.
Primer 366
[1212]
(Hemijska formula 444)
[1213] MS: m/z = 466 [M+H]<+>.
Primer 367
[1214]
22
(Hemijska formula 445)
[1215] MS: m/z = 512 [M+H]<+>.
Primer 368
[1216]
(Hemijska formula 446)
[1217] MS: m/z = 406 [M+H]<+>.
Primer 369
[1218]
(Hemijska formula 447)
[1219] MS: m/z = 420 [M+H]<+>.
Primer 370
[1220]
(Hemijska formula 448)
[1221]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,43 (1H, d, J = 13,7 Hz), 2,81-2,91 (1H, m), 2,96-3,10 (1H, m), 3,61-3,72 (1H, m), 4,02-4,14 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,42 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,95 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,54-6,61 (2H, m), 6,86-6,94 (1H, m), 7,11-7,39 (8H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]<+>.
Primer 371
[1222]
(Hemijska formula 449)
[1223]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, s), 1,26 (3H, s), 2,52 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,36 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,04 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,76-6,84 (1H, m), 7,03-7,18 (5H, m), 7,27-7,47 (4H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]<+>.
Primer 372
[1224]
(Hemijska formula 450)
[1225]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,21-1,68 (10H, m), 2,47 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,55 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,35 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,03 (1H, s), 5,25 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,76-6,84 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,06-7,10 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,28-7,37 (2H, m), 7,37-7,46 (1H, m).
MS: m/z = 504 [M+H]<+>.
Primer 373
[1226]
(Hemijska formula 451)
[1227] MS: m/z = 450 [M+H]<+>.
Primer 374
[1228]
(Hemijska formula 452)
[1229] MS: m/z = 492 [M+H]<+>.
Primer 375
[1230]
(Hemijska formula 453)
[1231] MS: m/z = 445 [M+H]<+>.
Primer 376
[1232]
(Hemijska formula 454)
[1233] MS: m/z = 512 [M+H]<+>.
Primer 377
[1234]
(Hemijska formula 455)
[1235] MS: m/z = 492 [M+H]<+>.
22 Primer 378
[1236]
(Hemijska formula 456)
[1237] MS: m/z = 478 [M+H]<+>
Primer 379
[1238]
(Hemijska formula 457)
[1239] MS: m/z = 478 [M+H]<+>
Primer 380
[1240]
(Hemijska formula 458)
[1241] MS: m/z = 492 [M+H]<+>
Primer 381
[1242]
(Hemijska formula 459)
[1243] MS: m/z = 492 [M+H]<+>
Primer 382
[1244]
(Hemijska formula 460)
[1245]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,76-2,85 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,92 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,18 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,80 (1H, brs), 5,10 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,50-5,68 (3H, m), 6,87-7,52 (8H, m). Primer 383
[1246]
(Hemijska formula 461)
Prvi korak
[1247] Jedinjenje 383A (1,00 g, 4,42 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (50 ml), mCPBA (2,67 g, 15,5 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvoru reakcije je dodat vodeni rastvor natrijum sulfita, i smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom. Organski sloj je opran sa vodenim natrijum bikarbonat rastvorom, i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan.
Rezultujućem jedinjenju dodat je n-heksan-dihlorometan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,06 g bele čvrste supstance 383B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,81 (2H, s), 7,29-8,12 (6H, m).
Drugi korak
[1248] Jedinjenju 383B (1,05 g, 4,07 mmol) je dodat metanol (11 ml), natrijum borohidrid (185 mg, 4,88 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom, organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujućem jedinjenju dodati je n-heksan-dihlorometan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,01 g bele čvrste supstance 383C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,84 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,76 (1H, d, J = 14,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,23 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,28-7,96 (8H, m).
Treći korak
[1249] Prema Primeru 107, jedinjenje 383 je sintetisano istom procedurom.
22
MS: m/z = 466 [M+H]<+>.
[1250] Koristeći međuproizvode koji odgovaraju 383A do 383C koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema postupku Primera 383, sintetisana su jedinjenja 384 do 389.
Primer 384
[1251]
(Hemijska formula 462)
[1252]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,12-1,25 (6H, m), 2,87-3,26 (3H, m), 3,42-3,67 (1H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 4,56-4,83 (3H, m), 5,10-5,30 (1H, m), 5,89-6,11 (1H, m), 6,55-6,63 (0,5H, m), 6,71-6,75 (0,5H, m), 6,84-6,94 (1H, m), 7,03-7,47 (4H, m), 8,18-8,20 (0,5H, m), 8,48-8,49 (0,5H, m).
Primer 385
[1253]
(Hemijska formula 463)
[1254]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,59 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,07-1,14 (4H, m), 1,19-1,28 (1H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,73-3,12 (3H, m), 4,71-4,81 (1H, m), 4,83 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,89 (1H, s), 6,89 (1H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 7,08-7,18 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,58-7,61 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Primer 386
[1255]
(Hemijska formula 464)
[1256]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,17 (3H, d, 6,9 Hz), 3,34 (2H, d, J = 12,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,56-4,65 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 12,9 Hz), 4,93 (1H, m), 5,77 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,77-6,81 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,00-7,05 (1H, m), 7,21-7,29 (2H, m), 7,32-7,42 (3H, m).
Primer 387
[1257]
22
(Hemijska formula 465)
[1258]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,06-1,17 (6H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,61-4,78 (2H, m), 5,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,72 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,54 (0,5H, d, J = 7,8 Hz), 6,84 (0,5H, d, J = 7,8 Hz), 6,91-7,08 (2H, m), 7,16-7,47 (4H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 8,00 (0,5H, J = 6,3 Hz), 8,09-8,12 (0,5H, m), 8,51 (0,5H, s), 8,68 (0,5H, s).
Primer 388
[1259]
(Hemijska formula 466)
[1260]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,76-2,91 (2H, m), 3,23-3,31 (1H, m), 4,17-4,33 (2H, m), 4, 54-4,84 (2H, m), 5,18 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,32-7,38 (2H, m).
Primer 389
[1261]
(Hemijska formula 467)
[1262]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,04-1,20 (6H, m), 2,83-3,02 (1H, m), 3,46-3,57 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,13-4,26 (1H, m), 4,32-4,50 (1H, m), 4,56-4,62 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,36 (1H, s), 5,44-5,50 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95-6,98 (1H, m), 7,09-6,54 (5H, m).
Primer 390
[1263]
22
(Hemijska formula 468)
Prvi korak
[1264] Jedinjenje 390A (14,8 g, 115 mmol) je dodato metanolu (200 ml), natrijum metoksid (28% metanol rastvor, 22,2 g, 115 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 17,3 g bele čvrste supstance. Do 5,61 g ovoga je dodat ftalide (5,00 g, 37,3 mmol), i smeša je mešana na 200°C tokom 1 sata. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je acidifikovana sa ugljovodoničnom kiselinom, i generisan beli talog je filtriran. Ovo je rastvoreno u hloroformu, rastvor je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujućem jedinjenju dodat je n-heksan-hloroform-diizopropil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 2,44 g bledo braon čvrste supstance 390B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5,61 (2H, s), 6,92 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,3, 1,3 Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 8,7, 7,0, 1,2 Hz), 7,32-7,54 (2H, m), 7,66 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,92-7,99 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz).
Drugi korak
[1265] Jedinjenje 390B (2,44 g, 9,29 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (30 ml), trifluoroanhidrid sirćetna kiselina (1,44 ml, 10,2 mmol) i boron trifluorid eterat (0,235 ml, 1,86 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom, organski sloj je opran sa 1N ugljovodonične kiseline i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (4:1, v/v) kako bi se dobilo 1,76 g bledo žute čvrste supstance 390C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5,36 (2H, s), 7,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,43-7,66 (4H, m), 7,93 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz).
Treći korak
[1266] Jedinjenju 390C (1,76 g, 7,19 mmol) je dodat metanol (20 ml), natrijum borohidrid (327 mg, 8,63 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom, organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujućem jedinjenju dodati su n-heksan-dihlorometan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,44 g bele čvrste supstance 390D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,75 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,18 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,69 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,19-7,43 (6H, m).
Četvrti korak
[1267] Jedinjenje 390 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 107.
MS: m/z = 452 [M+H]<+>
22
[1268] Koristeći amine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i međuproizvode koji odgovaraju 390A do 390D koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema postupku Primera 390, sintetisana su jedinjenja 391 do 412.
Primer 391
[1269]
(Hemijska formula 469)
[1270] MS: m/z = 418 [M+H]<+>.
Primer 392
[1271]
(Hemijska formula 470)
[1272] MS: m/z = 416 [M+H]<+>.
Primer 393
[1273]
(Hemijska formula 471)
[1274] MS: m/z = 458 [M+H]<+>.
Primer 394
[1275]
(Hemijska formula 472)
22
[1276] MS: m/z = 434 [M+H]<+>.
Primer 395
[1277]
(Hemijska formula 473)
[1278] MS: m/z = 390 [M+H]<+>.
Primer 396
[1279]
(Hemijska formula 474)
[1280] MS: m/z = 468 [M+H]<+>
Primer 397
[1281]
(Hemijska formula 475)
[1282] MS: m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 398
[1283]
(Hemijska formula 476)
[1284]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,12-1,32 (6H, m), 4,25 (0,52H, d, J = 12,9 Hz), 4,41 (0,48H, d, J = 13,2 Hz), 4,58-4,79 (2H, m), 4,92-5,03 (2H, m), 5,73 (0,48H, d, J = 7,8 Hz), 5,89 (0,52H, d, J = 7,8 Hz), 6,12 (0,48H,
2
d, J = 12 Hz), 6,46-6,58 (1,52H, m), 6,74-6,78 (1H, m), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,10-7,14 (1H, m), 7,20-7,50 (4H, m).
Primer 399
[1285]
(Hemijska formula 477)
[1286]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,12-1,31 (6H, m), 4,25 (0,75H. D, J = 12,9 Hz), 4,43 (0,25H, d, J = 12,9 Hz), 4,53-4,60 (0,50H, m), 4,67-4,78 (1,5H, m), 4,90-5,05 (2H. M), 5,70 (0,25H, d, J = 7,8 Hz, 5,86 (0,75H, d, J = 7,5 Hz), 6,18 (0,25H, d, J = 13,5 Hz), 6,36-6,42 (0,75H, m), 6,49-6,56 (2H, m), 6,69-6,80 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,19 (0,25H, m), 7,21-7,50 (3,75H, m).
Primer 400
[1287]
(Hemijska formula 478)
[1288] MS: m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 401
[1289]
(Hemijska formula 479)
[1290] MS: m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 402
[1291]
(Hemijska formula 480)
[1292] MS: m/z = 470 [M+H]<+>
2 1
Primer 403
[1293]
(Hemijska formula 481)
[1294] MS: m/z = 436 [M+H]<+>
Primer 404
[1295]
(Hemijska formula 482)
[1296] MS: m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 405
[1297]
(Hemijska formula 483)
[1298] MS: m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 406
[1299]
(Hemijska formula 484)
[1300] MS: m/z = 490 [M+H]<+>
Primer 407
2 2
(Hemijska formula 485)
[1302] MS: m/z = 436 [M+H]<+>
Primer 408
[1303]
(Hemijska formula 486)
[1304] MS: m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 409
[1305]
(Hemijska formula 487)
[1306] MS: m/z = 452 [M+H]<+>
Primer 410
[1307]
(Hemijska formula 488)
[1308] MS: m/z = 490 [M+H]<+>
Primer 411
[1309]
2
(Hemijska formula 489)
[1310] MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 412
[1311]
(Hemijska formula 490)
[1312]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,13-1,31 (12H, m), 3,28-3,37 (0,50H, m), 3,44-3,53 (0,50H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 4,65-4,76 (2H, m), 4,98-5,05 (2H, m), 6,37 (0,5H, d, J = 12,9 Hz), 6,45 (0,5H, d, J = 7,5 Hz), 6,67 (0,5H, t, J = 7,8 Hz), 6,81 (0,5H, 7,8 Hz), 6,98-7,08 (2H, m), 7,14 (0,5Hm d, J = 7,8 Hz), 7,22-7,45 (2,5H, m). Primer 413, Primer 414
[1313]
Prvi korak
[1314] Jedinjenje 413A (200 mg, 0,544 mmol) dobijeno istom procedurom kao što je ona u Primeru 95, i 6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (124 mg 0,554 mmol) su rastvoreni u sirćetnoj kiselini (8 ml), i koncentrisana sumporna kiselina (2 ml) je dodata kapanjem pod vodenim hlađenjem. Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirov proizvod od 413B.
2 4
Drugi korak
[1315] Jedinjenje 413B dobijeno u prvom koraku je rastvoreno u dihlorometanu (2 ml), anhidrid sirćetne kiseline (0,154 ml, 1,63 mmol), trietilamin (0,226 ml, 1,63 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (katalizator) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je destilovan, rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v), i dijastereomeri su rastvoreni. Oni su rastvoreni u metanolu (1 ml) i tetrahidrofranu (1 ml), respektivno, 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (0,198 ml, 0,397 mmol) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je sipan u vodu, i smeša je acidifikovana sa ugljovodoničnom kiselinom, i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujućem jedinjenju dodati su etil acetat-dietil etar, i fractionation-taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo jedinjenje 413 (22 mg) i jedinjenje 414 (20 mg), respektivno.
Primer 413
[1316]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,92 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,12 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,60 (4H, m), 6,87-7,60 (9H, m).
MS: m/z = 488 [M+H]<+>
Primer 414
[1317] MS: m/z = 488 [M+H]<+>
[1318] Prema Primeru 413, jedinjenja 414 do 475 su sintetisani koristeći istu proceduru.
Primer 415
[1319]
(Hemijska formula 492)
[1320]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,41 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,42-5,52 (1H, m), 5,62 (3H, m), 6,82-7,56 (9H, m).
MS: m/z = 488 [M+H]<+>
Primer 416
[1321]
(Hemijska formula 493)
[1322]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,16 (1H, m), 5,29 (1H, s), 5,57 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,81-7,45 (9H, m).
MS: m/z = 488 [M+H]<+>
Primer 417
2
(Hemijska formula 494)
[1324]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,15 (1H, s), 5,47-5,65 (2H, m), 5,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,80-6,87 (1H, m), 7,07-7,24 (5H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 418
[1325]
(Hemijska formula 495)
[1326]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,49 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,03 (1H, s), 5,28-5,45 (2H, m), 5,53 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 6,79-6,86 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,8, 5,2 Hz), 7,10 (1H, ddd, J = 8,1, 2,5, 1,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Primer 419
[1327]
(Hemijska formula 496)
[1328]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,50 (3H, d, J = 7,1 Hz), 4,28 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,50 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,17 (1H, s), 5,26-5,44 (2H, m), 5,60-5,69 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,73-6,80 (1H, m), 7,01-7,21 (5H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 420
[1329]
2
(Hemijska formula 497)
[1330]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,51 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,12 (1H, s), 5,28-5,44 (2H, m), 5,60-5,70 (2H, m), 6,65 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,73-6,80 (1H, m), 7,00-7,06 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,9 Hz).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 421
[1331]
(Hemijska formula 498)
[1332]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,53 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,59 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,51 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,12 (1H, s), 5,30-5,48 (2H, m), 5,62-5,70 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,80-6,83 (1H, m), 7,07-7,11 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 422
[1333]
(Hemijska formula 499)
[1334]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,49 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,59 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,12 (1H, s), 5,29-5,39 (2H, m), 5,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12-7,20 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,36-7,44 (1H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 423
[1335]
(Hemijska formula 500)
2
[1336]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,49 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,21 (1H, s), 5,27 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,30-5,40 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,75 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,73 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15-7,22 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37-7,45 (1H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 424
[1337]
(Hemijska formula 501)
[1338] MS: m/z = 490 [M+H]<+>.
Primer 425
[1339]
(Hemijska formula 502)
[1340] MS: m/z = 490 [M+H]<+>.
Primer 426
[1341]
(Hemijska formula 503)
[1342] MS: m/z = 490 [M+H]<+>.
Primer 427
[1343]
(Hemijska formula 504)
[1344]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,14 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,8 Hz),
2
4,88 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,08 (1H, s), 5,51 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,18 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,37-7,45 (2H, m).
Primer 428
[1345]
(Hemijska formula 505)
[1346]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,41 (3H, d, J = 7,5 Hz), 3,61 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,55 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,06 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,16 (1H, s), 5,34 (1H, m), 5,63 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,16-7,41 (5H, m).
Primer 429
[1347]
(Hemijska formula 506)
[1348]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,44-5,57 (1H, m), 5,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,94 (1H, s), 6,78-6,91 (2H, m), 7,08-7,18 (3H, m), 7,28-7,38 (3H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 430
[1349]
(Hemijska formula 507)
[1350] MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
[1351] 1
Primer 431
[1352]
2
(Hemijska formula 508)
[1353] MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 432
[1354]
(Hemijska formula 509)
[1355]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,21 (1H, s), 5,46-5,60 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,82-6,89 (1H, m), 7,08-7,17 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, s).
MS: m/z = 071 [M+H]<+>.
Primer 433
[1356]
(Hemijska formula 510)
[1357]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,09 (1H, s), 5,46-5,60 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,82 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 10,0, 3,5 Hz), 7,04-7,14 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,9 Hz).
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 434
[1358]
(Hemijska formula 511)
[1359]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,54 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,54 (1H, d, J = 12,5 Hz),
24
5,10 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,16 (1H, s), 5,31-5,45 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,77-6,84 (1H, m), 7,03-7,11 (3H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 435
[1360]
(Hemijska formula 512)
[1361]<1>H-NMR (CDCl3) δ 1,14 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,51 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,19 (1H, s), 5,44-5,58 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz), 7,15-7,22 (2H, m), 7,27-7,51 (4H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 436
[1362]
(Hemijska formula 513)
[1363]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,48 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,71 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,60 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,29 (1H, s), 5,32-5,46 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,20-7,29 (2H, m), 7,33-7,51 (4H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 437
[1364]
(Hemijska formula 514)
[1365]<1>H-NMR (CDCl3) δ 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,60 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,90 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,15 (1H, s), 5,47-5,59 (1H, m), 5,68 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80-6,88 (1H, m), 7,07-7,26 (6H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 438
[1366]
(Hemijska formula 515)
[1367]<1>H-NMR (CDCl3) δ 1,42 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,55 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,05 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,23 (1H, s), 5,32-5,47 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,79-6,87 (1H, m), 7,04-7,26 (6H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 439
[1368]
(Hemijska formula 516)
[1369]<1>H-NMR (CDCl3) δ 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 3,76 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,54 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,92 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,18 (1H, s), 5,50-5,62 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,78 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28-7,34 (1H, m), 7,39-7,51 (2H, m).
MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 440
[1370]
(Hemijska formula 517)
[1371]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,27 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,61 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,27 (1H, s), 5,31-5,44 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,77 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,21-7,47 (5H, m). MS: m/z = 433 [M+H]<+>.
Primer 441
[1372]
(Hemijska formula 518)
[1373]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,45 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,08 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,56 (4H, dm), 6,84-7,54 (8H, m).
Primer 442
[1374]
(Hemijska formula 519)
[1375]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,22 (1H, m), 5,38 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,87-7,57 (8H, m).
Primer 443
[1376]
(Hemijska formula 520)
[1377]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,92 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,54 (4H, m), 7,29 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>
Primer 444
[1378]
(Hemijska formula 521)
24
[1379]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,13 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,00 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,44 (1H, m), 5,62-5,71 (3H, m), 6,82-7,56 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 445
[1380]
(Hemijska formula 522)
[1381]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,60 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,48 (1H, d, J = 15,6 Hz) 5,49 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,70 (1H, s), 6,89-7,47 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 446
[1382]
(Hemijska formula 523)
[1383]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,93 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,57 (4H, m), 6,87-7,61 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>
Primer 447
[1384]
(Hemijska formula 524)
[1385]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,41 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,48 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,21 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,22 (1H, m), 5,39 (1H, s), 5,52 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88-7,57 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 448
[1386]
(Hemijska formula 525)
[1387]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,12 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,46-5,68 (3H, m), 5,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 449
[1388]
(Hemijska formula 526)
[1389]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,93 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,46 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,64 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,94-7,55 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>
Primer 450
[1390]
(Hemijska formula 527)
[1391]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,03 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,41 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,46 (1H, m), 5,69 (3H, m), 6,88-7,57 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>
Primer 451
[1392]
(Hemijska formula 528)
24
[1393]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,03 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,14 (1H, t, J = 12,6 Hz), 5,15 (1H, m), 5,42 (1H, s), 5,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-7,44 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>
Primer 452
[1394]
(Hemijska formula 529)
[1395]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,57 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,14 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,15 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,40 (1H, s), 5,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,89-7,38 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 453
[1396]
(Hemijska formula 530)
[1397]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, d, J = 7,4 Hz), 4,05 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,18 (1H, m), 5,19 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,46 (1H, s), 5,65 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89-7,52 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 454
[1398]
(Hemijska formula 531)
[1399]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,89 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,44-5,66 (4H, m), 6,83-7,63 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 455
24
(Hemijska formula 532)
[1401]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,92 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,07 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,47 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,68 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,07-7,54 (8H, m).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>
Primer 456
[1402]
(Hemijska formula 533)
[1403]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,13 (5H, d, J = 6,3 Hz), 4,00 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,52 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,49-5,69 (4H, m), 6,84-7,51 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 457
[1404]
(Hemijska formula 534)
[1405]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40 (3H, d, J = 7,2 Hz), 4,02 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,26 (1H, m), 5,67 (3H, m), 7,18 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 458
[1406]
(Hemijska formula 535)
24
[1407]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,39 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,45 (1H, m), 5,62 (1H, s), 5,63 (1H, t, J = 13,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,71-7,55 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 459
[1408]
(Hemijska formula 536)
[1409]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,39 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,19 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,20 (1H, m), 5,41 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,76 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,72-7,50 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 460
[1410]
(Hemijska formula 537)
[1411]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,50 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,17 (1H, d, J = 12,4 Hz), 5,18 (1H, m), 5,39 (1H, s), 5,60-5,69 (2H, m), 6,87-7,42 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 461
[1412]
(Hemijska formula 538)
[1413]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,43 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,16 (1H, m), 5,41 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00-7,45 (8H, m).
MS: m/z = 506 [M+H]<+>
Primer 462
24
(Hemijska formula 539)
[1415]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,97 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,09 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,50 (1H, m), 5,51 (1H, d, J = 12,8 Hz), 5,65 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85-7,55 (7H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>
Primer 463
[1416]
(Hemijska formula 540)
[1417] MS: m/z = 568 [M+H]<+>
Primer 464
[1418]
(Hemijska formula 541)
[1419] MS: m/z = 502 [M+H]<+>
Primer 465
[1420]
(Hemijska formula 542)
[1421] MS: m/z = 502 [M+H]<+>
Primer 466
24
(Hemijska formula 543)
[1423] MS: m/z = 540 [M+H]<+>
Primer 467
[1424]
(Hemijska formula 544)
[1425] MS: m/z = 540 [M+H]<+>
Primer 468
[1426]
(Hemijska formula 545)
[1427]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, d, J = 5,8 Hz), 4,20 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,99 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,29-5,42 (3H, m), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,60 (1H, m), 6,79-7,01 (3H, m), 7,19-7,28 (4H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Primer 469
[1428]
(Hemijska formula 546)
[1429]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,6 Hz), 4,21 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,48 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,89 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,22 (1H, s), 5,37 (1H, dd, J = 2,1, 13,9 Hz), 5,52 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,6),
2
6,55 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,96 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,19-7,30 (4H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Primer 470
[1430]
(Hemijska formula 547)
[1431]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,65 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,87 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,18 (1H, s), 5,50 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,91-7,01 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10-7,20 (3H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Primer 471
[1432]
(Hemijska formula 548)
[1433]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,26 (1H, s), 5,38 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,57 (1H, m), 6,81 (1H, m), 6,91 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,17 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz).
MS: m/z = 524 [M+H]<+>.
Primer 472
[1434]
(Hemijska formula 549)
[1435]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,21 (3H, d, J = 7,4 Hz), 3,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,47 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,88 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,17 (1H, s), 5,52 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,54 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,11-7,14 (2H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Primer 473
[1436]
2 1
(Hemijska formula 550)
[1437]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,55 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,04 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,25 (1H, s), 5,38 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,58 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,92 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Primer 474
[1438]
(Hemijska formula 551)
[1439]<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,19 (3H, d, J = 7,3 Hz), 4,40 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,59 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,02 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,31 (1H, s), 5,39 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,58 (1H, m), 6,82 (1H, m), 6,92 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 3,7, 7,9 Hz), 7,20-7,26 (2H, m), 7,51 (1H, m).
MS: m/z = 540 [M+H]<+>.
Primer 475
[1440]
(Hemijska formula 552)
[1441] MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Primer 476
[1442]
2 2
(Hemijska formula 553)
Prvi korak
[1443] Jedinjenje 476A (3,00 g, 9,83 mmol) sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru je rastvoreno u dimetilformamidu (30 ml), bakar (I) cijanid (2,64 g, 29,5 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 150°C tokom 7 sati. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, i filtriran sa celitom. Filtratu je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v). Rezultujućem jedinjenju je dodat n-heksan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,81 g bele čvrste supstance 476B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,29 (2H, s), 7,28-7,48 (4H, m), 7,78 (2H, t, J = 7,5 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz).
Drugi korak
[1444] Jedinjenje 476 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 107.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz), 4,01 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,65 (1H, d, J = 13,7 Hz), 5,04 (1H, d, J = 13,3 Hz), 5,45 (1H, t, J = 8,1 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,74 (1H, s), 5,84 (1H, d, J = 14,0 Hz), 6,87-7,93 (7H, m).
MS: m/z = 513 [M+H]<+>
Primer 477
[1445]
(Hemijska formula 554)
Prvi korak
[1446] Jedinjenju 476B (859 mg, 3,42 mmol) je dodata koncentrisana sumporna kiselina (13 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, i na 60°C tokom 2 sata. Rastvor reakcije je dodat vodi, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 387 mg bledo žute čvrste supstance. Rezultujućem jedinjenju je dodat metanol (10 ml), 10N vodeni rastvor natrijum hidroksida (6 ml) je dodat, i smeša je mešana na 90°C tokom 5 sati. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, voda je dodata, i smeša je oprana sa dihlorometanom. Vodenom sloju je dodata razređena ugljovodonična kiselina, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrisan pod redukovanim
2
pritiskom kako bi se dobilo 296 mg žute čvrste supstance 477A.
Drugi korak
[1447] Jedinjenje 477A (179 mg, 0,662 mmol) dobijenom u prvom koraku je rastvoreno u dihlorometanu (4 ml), dimetilamin hidrohlorid (108 mg, 1,32 mmol), EDCI (190 mg, 0,993 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (89,0 mg, 0,662 mmol) i trietilamin (0,3 ml) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodenim natrijum bikarbonat rastvorom, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v), kako bi se dobilo 170 mg bezbojne gumene supstance 477B. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,99 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,08 (2H, s), 7,28-7,44 (5H, m), 7,58 (1H, t, J = 4,4 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz).
Treći korak
[1448] Jedinjenje 477 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 107.
MS: m/z = 559 [M+H]<+>
Primer 478
[1449]
(Hemijska formula 555)
2 4
Prvi korak
[1450] Jedinjenje 277 (971 mg, 2,11 mmol) je rastvoreno u dimetilformamidu (10 ml), cezijum karbonat (2,75 g, 8,45 mmol) i benzil bromid (0,753 ml, 6,34 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvor reakcije je sipan u vodu, zatim ekstrakovan sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodom, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem jedinjenju dodati su dihlorometan-dietil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 740 mg bele čvrste supstance 478A.
Drugi korak
[1451] Jedinjenje 478A (740 mg, 1,35 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (7 ml) i metanolu (7 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (3,37 ml, 6,73 mmol) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvoru reakcije je dodata razređena ugljovodonična kiselina kako bi se rastvor acidifikovao, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 618 mg bele čvrste supstance 478B. MS: m/z = 508 [M+H]<+>
Treći korak
[1452] Jedinjenje 478B (505 mg, 0,995 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (10 ml), trifenilfosfin (391 mg, 1,49 mmol), ftalimid (220 mg, 1,49 mmol) i azodikarboksilna kiselina diizopropil ester (0,290 ml, 1,49 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v). Rezultujućem jedinjenju dodati su dihlorometan-dietil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 578 mg bele čvrste supstance 478C.
MS: m/z = 637 [M+H]<+>
Četvrti korak
[1453] Jedinjenju 478C (667 mg, 1,05 mmol) je dodat etanol (10 ml), hidrazin hidrat (0,254 ml, 5,24 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 90°C tokom 2 sata. Rastvor reakcije je ohlađen do sobne temperature, hloroform je dodat, nerastvorljiva materija je uklonjena filtracijom, i filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v). Rezultujućem jedinjenju dodati su dihlorometan-dietil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 462 mg bele čvrste supstance 478D.
MS: m/z = 507 [M+H]<+>
Peti korak
[1454] Jedinjenju 478D (100 mg, 0,197 mmol) su dodati mravlja kiselina (1,0 ml) i vodeni formalin rastvor (1,0 ml), i smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata. Rastvoru reakcije je dodat 1N vodeni rastvor natrijum hidroksida, smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom.
Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroformmetanolom (97:3, v/v), kako bi se dobilo 56 mg bezbojne uljaste supstance. Ovo jedinjenje je rastvoreno u sirćetnoj kiselini (2,0 ml), koncentrisana sumporna kiselina (0,5 ml) je dodata kapanjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je sipan u vodeni natrijum bikarbonat rastvor, i ekstrakovan je sa hloroformom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem sirovom proizvodu dodati su dihlorometan-etil acetat-dietil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 12 mg bele čvrste supstance 478.
MS: m/z = 445 [M+H]<+>
Primer 479
[1455]
2
(Hemijska formula 556)
Prvi korak
[1456] Dihlorometan (50 ml) rastvoru jedinjenja 479A (5,25 g, 11,8 mmol) sintetisanog prema Primeru 95, DIPEA (6,20 mL, 35,5 mmol) i Boc2O (5,17 g, 23,7 mmol) dodat je DMAP (434 mg, 3,55 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Nakon reakcije rastvor je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, ostatak je rastvoren u etil acetatu. Rastvor je sekvencijalno opran sa 0,5N ugljovodonične kiseline i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom i, zatim, sa hloroform-metanolom (97:3, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 5,22 g jedinjenja 479B kao ulje.
MS: m/z = 544 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1457] THF (340 mL) rastvoru jedinjenja 479B (29,7 g, 102 mmol) i sirćetne kiseline (29,7 g, 102 mmol) dodat je TBAF (1M THF rastvor, 23,6 g, 310 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvoru reakcije dodati su etil acetat i voda, i etil acetat sloj je razdvojen, opran sa vodom, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je očvrsnuto dodavanjem dihlorometan-etera, kako bi se dobilo 2,76 g jedinjenja 479C.
MS: m/z = 430 [M+H]<+>.
Treći korak
[1458] Etil acetat (20 mL) suspenziji jedinjenja 479C (500 mg, 1,16 mmol) je dodat IBX (652 mg, 2,33 mmol), i smeša je zagrejana do mešanja tokom 3 sata. Nakon reakcije rastvor je diluiran sa etil acetatom, nerastvorljiva materija je filtrirana, i rezultujući filtrat je sekvencijalno opran sa 1N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i vode, i osušen sa natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, i rezultujuće ulje je rastvoreno u THF (5 mL), dimetilamin (2M THF rastvor, 0,873 mL, 1,75 mmol) i NaBH(OAc)3(370 mg, 1,75 mmol) su dodati pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata. Nakon što je 2N ugljovodonične kiseline dodato rastvoru reakcije pod ledenim hlađenjem, smeša je bazifikovana sa vodenim natrijum bikarbonat rastvorom. Ovo je ekstrakovano sa hloroformom, i osušeno sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom i, zatim, sa hloroform-metanolom (93:7, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 437 mg jedinjenja 479D kao amorfnu supstancu.
2
MS: m/z = 457 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[1459] Jedinjenje 479D (430 mg, 0,942 mmol) je rastvoreno u sirćetnoj kiselini (10 mL), i rastvor je zagrejan do mešanja tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom i, zatim, sa hloroform-metanolom (95:5, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 330 mg jedinjenja 479E kao ulje.
MS: m/z = 357 [M+H]<+>.
Peti korak
[1460] Sirćetna kiselina (2 mL) rastvoru jedinjenja 479E (50 mg, 0,140 mmol) i dibenzosuberola (29,5 mg, 0,140 mmol) kapanjem je dodata sumporna kiselina (0,5 mL), i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvoru reakcije dodati su etil acetat i voda, potom, vodeni sloj je razdvojen, i neutralizovan sa vodenim natrijum bikarbonat rastvorom. Ekstrakcije je izvedena koristeći etil acetat sloj, i ekstrakt je opran sa vodom, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je očvrsnuto dodavanjem etra, kako bi se dobilo 17,0 mg jedinjenja 479.
MS: m/z = 354 [M+H]<+>.
[1461] Prema Primeru 478 ili Primer 479, Primeri 480 do 490 su sintetisani koristeći istu proceduru.
Primer 480
[1462]
(Hemijska formula 557)
[1463] MS: m/z = 477 [M+H]<+>.
Primer 481
[1464]
(Hemijska formula 558)
[1465] MS: m/z = 512 [M+H]<+>.
Primer 482
[1466]
(Hemijska formula 559)
2
[1467] MS: m/z = 501 [M+H]<+>.
Primer 483
[1468]
(Hemijska formula 560)
[1469] MS: m/z = 519 [M+H]<+>.
Primer 484
[1470]
(Hemijska formula 561)
[1471] MS: m/z = 514 [M+H]<+>.
Primer 485
[1472]
(Hemijska formula 562)
[1473] MS: m/z = 532 [M+H]<+>
Primer 486
[1474]
(Hemijska formula 563)
[1475] MS: m/z = 499 [M+H]<+>.
Primer 487
2
(Hemijska formula 564)
[1477] MS: m/z = 517 [M+H]<+>.
Primer 488
[1478]
(Hemijska formula 565)
[1479] MS: m/z = 517 [M+H]<+>.
Primer 489
[1480]
(Hemijska formula 566)
[1481] MS: m/z = 535 [M+H]<+>.
Primer 490
[1482]
(Hemijska formula 567
[1483] MS: m/z = 473 [M+H]<+>
Primer 491
[1484]
2
(Hemijska formula 568)
[1485] Prema Primeru 65 i Primer 107, jedinjenje 491 je sintetisano istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, d, J = 4,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,82-3,06 (2H, m), 3,56 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,26 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,31 (1H, m), 4,51-4,60 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,1 Hz), 5,39 (1H, s), 6,74-7,52 (8H, m).
MS: m/z = 460 [M+H]<+>
Primer 492
[1486]
(Hemijska formula 569)
[1487] Prema Primeru 65 i Primer 107, jedinjenje 492 je sintetisano istom procedurom.
MS: m/z = 478 [M+H]<+>
Primer 493
[1488]
Prvi korak
[1489] Dihlorometan (5 mL) rastvor jedinjenja 493A (258 mg, 1,30 mmol) je ohlađen do -50°C, i toluen rastvor (1M, 1,96 mL) od DIBAL-H je dodat kapanjem tokom 5 minuta dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 1 sata, temperatura je podignuta do sobne temperature, i smeša je mešana tokom 2,5 sata. Rastvoru reakcije je dodat vodeni zasićen amonijum hlorid rastvor, potom, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i nerastvorljive materije su uklonjene filtracijom. Dihlorometan sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan jednom sa dihlorometanom.
Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom tri puta, oprani sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušeni. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano sa n-heksan-etil acetatom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 148 mg jedinjenja 493B kao ulje.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 1,03-1,44 (5H, m), 1,63-1,83 (5H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 3,4
2
Hz), 7,16-7,19 (2H, ms), 7,27-7,38 (3H, m), 9,69 (1H, d, J = 3,5 Hz).
Drugi korak
[1490] Prema Primeru 177, jedinjenje 493 je sintetisano istom procedurom.
MS: m/z = 410 [M+H]<+>
[1491] Koristeći aldehide koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i hidrazine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema Primeru 493, sintetisana su jedinjenja 494 do 505.
Primer 494
[1492]
(Hemijska formula 571)
[1493] MS: m/z = 428 [M+H]<+>
Primer 495
[1494]
(Hemijska formula 572)
[1495] MS: m/z = 420 [M+H]<+>.
Primer 496
[1496]
(Hemijska formula 573)
[1497] MS: m/z = 376 [M+H]<+>.
Primer 497
[1498]
2 1
(Hemijska formula 574)
[1499] MS: m/z = 500 [M+H]<+>.
Primer 498
[1500]
(Hemijska formula 575)
[1501] MS: m/z = 404 [M+H]<+>.
Primer 499
[1502]
(Hemijska formula 576)
[1503] MS: m/z = 382 [M+H]<+>.
Primer 500
[1504]
(Hemijska formula 577)
[1505] MS: m/z = 382 [M+H]<+>.
Primer 501
[1506]
2 2
(Hemijska formula 578)
[1507] MS: m/z = 368 [M+H]<+>.
Primer 502
[1508]
(Hemijska formula 579)
[1509]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,87-2,94 (2H, m), 3,10-3,22 (1H, m), 3,79-3,89 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,17 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,28 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,04 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,54 (2H, t, J = 8,1 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,95-7,33 (6H, m), 7,66 (1H, dd, J = 5,3, 3,6 Hz).
MS: m/z = 448 [M+H]<+>.
Primer 503
[1510]
(Hemijska formula 580)
[1511] MS: m/z = 374 [M+H]<+>.
Primer 504
[1512]
(Hemijska formula 581)
[1513] MS: m/z = 374 [M+H]<+>.
Primer 505
[1514]
2
(Hemijska formula 582)
[1515] MS: m/z = 342 [M+H]<+>.
Primer 506
[1516]
(Hemijska formula 583)
[1517] Prema Primeru 177, koristeći jedinjenje 65B, jedinjenje 506 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 470 [M+H]<+>.
Primer 507
[1518]
(Hemijska formula 584)
[1519] Prema Primeru 65, koristeći jedinjenje 506, jedinjenje 507 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 446 [M+H]<+>.
Primer 508
[1520]
2 4
(Hemijska formula 585)
Prvi korak
[1521] Jedinjenje 508A (261 mg, 0,475 mmol) koje je sintetički međuproizvod Primera 491 je rastvoreno u dimetiformamidu (3 ml), trietilamin (0,132 ml, 0,950 mmol) i etil hloroformat (0,0910 ml, 0,950 mmol) su dodati na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Vodeni rastvor (0,5 ml) natrijum borohidrida (71,9 mg, 1,90 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom.
Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v). Dietil etar je dodat, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 107 mg bele čvrste supstance 508B.
MS: m/z = 536 [M+H]<+>
Drugi korak
[1522] Jedinjenje 508B (100 mg, 0,187 mmol) dobijeno u prvom koraku je rastvoreno u dihlorometanu (1 ml), DAST (33,1 mg, 0,205 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom.
Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v), kako bi se dobilo 28 mg bledo žute gumene supstance 508C.
MS: m/z = 538 [M+H]<+>
Treći korak
[1523] Jedinjenju 508C dobijenom u drugom koraku dodati su sirćetna kiselina (2 ml) i koncentrisana sumporna kiselina (0,5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Rastvor reakcije je sipan u vodu, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Dietil etar je dodat, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 4,5 mg bele čvrste supstance 508.
MS: m/z = 448 [M+H]<+>
Primer 509
[1524]
2
(Hemijska formula 586)
[1525] Prema Primeru 508, jedinjenje 509 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 466 [M+H]<+>
Primer 510
[1526]
(Hemijska formula 587)
Prvi korak
2
[1527] Jedinjenje 510A (36,8 g, 259 mmol) je rastvoreno u dimetilformamidu (380 ml), kalijum karbonat (39,3 g, 285 mmol) i benzil bromid (30,7 ml, 259 mmol) su dodati, i smeša je mešana na 80°C tokom 8 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, nerastvorljive materije su uklonjene filtracijom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Voda je dodata, i taloženi ostatak je filtriran, i osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 46,21 g bledo braon čvrste supstance 510B.
Drugi korak
[1528] Jedinjenju 510B (4,79 g, 20,6 mmol) dobijenom u prvom koraku je dodat dihlorometan (70 ml), trietilamin (4,29 ml, 30,9 mmol) i metansulfonil hlorid (1,93 ml, 24,8 mmol) dodati su na 0°C, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je sipan u vodeni zasićen rastvor natrijum hlorida, smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom, ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujućem jedinjenju dodati su n-heksan-dihlorometan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 6,56 g bele čvrste supstance. Ovo jedinjenje je rastvoreno u acetonitrilu (40 ml), tetrabutilamonijum fluorid (75% vodeni rastvor, 21,6 g, 61,9 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, etil acetat je dodat, i smeša je oprana sa vodenim natrijum bikarbonat rastvorom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, i destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (1:1, v/v), kako bi se dobilo 2,51 g bele čvrste supstance 510C.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,96 (3H, s), 5,30 (3H, d, J = 46,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (5H, m), 8,30 (1H, s).
Treći korak
[1529] Jedinjenje 510C (2,40 g, 10,3 mmol) dobijeno u drugom koraku je rastvoreno u dihlorometanu (40 ml), boron tribromid (1M dihlorometan rastvor, 10,3 ml, 10,3 mmol) je dodat kapanjem na 0°C, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Metanol je dodat, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, etil acetat je dodat, i smeša je oprana sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujuće čvrste supstance su oprane sa dietil etrom kako bi se dobilo 940 mg od 510D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5,20 (2H, d, J = 46,3 Hz), 6,40 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,91 (1H, s).
Četvrti korak
[1530] Jedinjenje 510D (940 mg, 6,52 mmol) dobijeno u trećem koraku je rastvoreno u metanolu (8 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (3,26 ml, 6,52 mmol) i 37% vodeni formaldehid rastvor (1,46 ml, 19,6 mmol) dodati su na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Rastvoru reakcije je dodat vodeni zasićen amonijum hlorid rastvor, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom.
Ugljovodonična kiselina je dodata, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem jedinjenju dodati su nheksan-dihlorometan-etil acetat, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 858 mg bledo žute čvrste supstance 510E.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,73 (2H, s), 5,19 (2H, d, J = 46,1 Hz), 6,55 (1H, s).
Peti korak
[1531] Jedinjenje 510E (855 mg, 4,91 mmol) dobijeno u četvrtom koraku je rastvoreno u dimetilformamidu (10 ml), kalijum karbonat (746 mg, 5,40 mmol) i benzil bromid (0,583 ml, 4,91 mmol) su dodati, i smeša je mešana na 80°C tokom 5 sati. nerastvorljive materije su uklonjene filtracijom, i filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v), kako bi se dobilo 887 mg bledo narandžaste čvrste supstance 510F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,39 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,12 (2H, dd, J = 46,3, 0,7 Hz), 5,23 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,33-7,43 (5H, m).
Šesti korak
[1532] Jedinjenje 510F (887 mg, 3,36 mmol) dobijeno u petom koraku je rastvoreno u hloroformu, mangan dioksid (2,00 g, 23,0 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne
2
temperature, smeša je filtrirana sa celitom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 812 mg bele čvrste supstance 510G.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5,18 (2H, dd, J = 45,8, 0,8 Hz), 5,52 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32-7,38 (5H, m), 9,86 (1H, s).
Sedmi korak
[1533] Jedinjenju 510G (884 mg, 3,37 mmol) dobijenom u šestom koraku dodati su acetonitril i voda, mononatrijum divodonik fosfat (809 mg, 6,74 mmol) i natrijum hipohlorit (1,01 g, 11,1 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan, pH je prilagođen do 3 sa ugljovodoničnom kiselinom, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i ekstrakt je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 404 mg bele čvrste supstance 510H.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,17 (2H, s), 5,38 (2H, d, J = 46,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,34-7,51 (5H, m).
Osmi korak
[1534] Jedinjenje 510H (402 mg, 1,45 mmol) dobijenom u sedmom koraku je rastvoren u dimetilformamid, N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (554 mg, 2,89 mmol) i 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (195 mg, 1,45 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Nakon što je propan-2-amin (0,149 ml, 1,73 mmol) dodat, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, voda je dodata, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodenim natrijum bikarbonat rastvorom, i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem jedinjenju je dodat n-heksan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 3,56 g bele čvrste supstance 5101.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz), 4,05 (1H, m), 5,24 (2H, dd, J = 45,9, 0,9 Hz), 5,41 (2H, s), 6,59 (1H, q, J = 0,9 Hz), 7,40 (5H, m), 7,56 (1H, brs).
Deveti korak
[1535] Jedinjenje 5101 (392 mg, 1,23 mmol) dobijeno u osmom koraku je rastvoreno u etanolu (6 ml), vodeni amonijak (4 ml) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v), kako bi se dobilo 333 mg bele čvrste supstance 510J.
MS: m/z = 319 [M+H]<+>
Deseti korak
[1536] Jedinjenje 510 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 95.
MS: m/z = 422 [M+H]<+>
Primer 511
[1537]
2
(Hemijska formula 588)
Prvi korak
[1538] Dihlorometan (90 mL) rastvor jedinjenja 511A (200 mg, 0,664 mmol) i 1,1,3-trimetoksipropana (178,2 mg, 1,33 mmol) je ohlađen na 1 do 3°C, i boron trifluorid dietil etar kompleks (113 mg, 0,797 mmol) je dodat kapanjem dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, zasićen natrijum bikarbonat voda je dodata. Dihlorometan sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom tri puta. Nakon što su kombinovani ekstrakti osušeni sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa etil acetatom i, zatim, sa etil acetat-metanolom (3:2, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 179,2 mg jedinjenja 511B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,14 (6H, d, J = 6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 6,0 Hz), 3,34 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,06-4,17 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,34 (1H, brs), 6,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,43 (6H, m), 7,90 (1H, t, J = 5,4 Hz).
Drugi korak
[1539] A dimetilformamid (3 ml) rastvor jedinjenja 511B (179,2 mg, 0,482 mmol) je ohlađen na 1 do 3°C, cezijum karbonat (786 mg, 2,41 mmol) je dodat dok je zadržana ista temperatura, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 15 minuta. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i ekstrakovan sa hloroformom tri puta. Nakon što su kombinovani ekstrakti osušeni sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 130 mg jedinjenja 511C kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,59 (2H, brs), 3,22-3,41 (2H, m), 3,12 (3H, s), 4,57-4,70 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,38 (1H, brs), 5,54 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,26-7,32 (4H, m), 7,49-7,52 (2H, m).
Treći korak
[1540] Sirćetna kiselina (2 ml) rastvoru jedinjenja 511C (130 mg, 0,350 mmol) i dibenzosuberola (368 mg, 1,75 mmol) kapanjem je dodata sumporna kiselina (0,4 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom jednom, i osušen sa natrijum sulfatom, potom, rastvarač je destilovan, i rezultujuće čvrste supstance su oprane sa diizopropil etrom kako bi se dobilo 65 mg jedinjenja 511 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,64-1,74 (1H, m), 1,88-1,99 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 9,3 Hz), 3,06 (1H, ddd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,19 (3H, s), 3,30-3,44 (1H, m), 3,50-3,57 (1H, m), 3,78-3,92 (1H, m), 4,28 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 10,8 Hz), 4,96 (1H, s), 5,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89-6,93 (1H, m), 7,08-7,36 (6H, m).
[1541] Koristeći amine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i acetale koji su komercijalno
2
dostupni ili poznati u referencama, i prema Primeru 511, sintetisana su jedinjenja 512 do 515. Primer 512
[1542]
(Hemijska formula 589)
[1543] MS: m/z = 528 [M+H]<+>
Primer 513
[1544]
(Hemijska formula 590)
[1545] MS: m/z = 528 [M+H]<+>
Primer 514
[1546]
(Hemijska formula 591)
[1547]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (1H, 3H, d, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 (3H, s), 2,63-2,68 (2H, m), 2,84 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 9,3 Hz, 9,3 Hz), 3,05 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,60 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 17,4 Hz), 3,87-3,98 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 8,1 Hz), 4,59 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,93 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 6,9 Hz)), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,09-7,38 (6H, m).
Primer 515
[1548]
(Hemijska formula 592)
2
[1549]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,80 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 9,3 Hz), 3,07 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,25 (3H, s), 3,22-3,43 (2H, m), 3,55 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 8,7 Hz), 3,85-3,94 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 14,1 Hz), 4,42-4,48 (1H, m), 4,92 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,09-7,36 (6H, m).
Primer 516
[1550]
Prvi korak
[1551] Toluen (3 ml) rastvoru jedinjenja 516A (100 mg, 0,332 mmol) i 3-(metiltio)propanala (52 mg, 0,498 mmol) dodata je sirćetna kiselina (30 mg, 0,500 mmol), i smeša je refluksovana tokom 30 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvarač je destilovan, i rezultujući sirov proizvod je rastvoren u dimetilformamidu (3 ml). Rastvor je ohlađen na 1 do 3°C, cezijum karbonat (541 mg, 1,66 mmol) je dodat dok je zadržana ista temperatura, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom tri puta, i osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa etil acetatom i, zatim, sa etil acetat-metanolom (7:3, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 84,7 mg jedinjenja 516B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,21 (3H, J = 6,9 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6, 9 Hz), 1,31-1,56 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,46 (2H, dd, J = 5,4 Hz, 7,8 Hz), 4,57-4,71 (2H, m), 5,18 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,51 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,66 (1H, brs), 6,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19-7,35 (4H, m), 7,46-7,49 (2H, m).
Drugi korak
[1552] Jedinjenje 516 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 511.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,82-1,89 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,41-2,58 (2H, m), 2,86 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,11 (1H, m), 3,53 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 17,7 Hz), 4,87-3,96 (1H, m), 4,21 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 12,9 Hz, 12,9 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 8,7 Hz), 4,96 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,89-6,94 (1H, m), 7,07-7,37 (6H, m).
[1553] Koristeći amine koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i aldehide koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema Primeru 516, sintetisana su jedinjenja 517 do 526.
Primer 517
[1554]
(Hemijska formula 594)
[1555] MS: m/z = 500 [M+H]<+>
Primer 518
2 1
(Hemijska formula 595)
[1557]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,78 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,19-1,30 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,43-1,62 (3H, m), 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,84 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 3,00-3,11 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 12,9 Hz, 12,9 Hz), 3,52 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 17,4 Hz), 3,79-3,88 (1H, m), 4,23-4,35 (2H, m), 4,96 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,8 Hz), 6,91 (1H, ddd, J = 1,5 Hz, 7,5 Hz, 7,5 Hz), 7,08-7,37 (6H, m).
Primer 519
[1558]
(Hemijska formula 596)
[1559]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,88 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 3,9 Hz, 14,4 Hz), 2,72 (1H, ddd, J = 3,6 Hz, 14,1 Hz, 14,1 Hz), 3,15 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 16,5 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 14,4 Hz), 3,66 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 14,1 Hz), 4,27-4,26 (1H, m), 4,64 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,5 Hz), 4,92 (1H, s), 5,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,62-6,70 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09-7,25 (4H, m), 7,77-7,89 (4H, m).
Primer 520
[1560]
(Hemijska formula 597)
[1561]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 14,1 Hz), 3,03-3,14 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,53 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 17,7 Hz), 3,61-3,70 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,26 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,45 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,92 (1H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,91 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,08-7,36 (6H, m).
Primer 521
[1562]
2 2
(Hemijska formula 598)
[1563]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (2,52H, d, J = 6,9 Hz), 1,36 (0,48H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (0,48H, d, J = 6,9 Hz), 1,50 (2,52H, d, J = 6,9 Hz), 1,74-1,98 (1H, m), 2,00-2,12 (1H, m), 2,16-2,35 (1H, m), 2,89 (1H, ddd, J = 5,1 Hz, 5,1 Hz, 13,5 Hz), 3,06 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 12,9 Hz, 12,9 H), 3,52 (1H, d, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,4 Hz), 3,86-3,96 (1H, m), 4,15 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 10,8 Hz), 4,48-4,64 (1H, m), 4,97 (0,84H, s), 5,30 (0,16H, s), 5,73 (0,84H, d, J = 7,8 Hz), 6,20 (0,16H, d, J = 7,5 Hz), 6,45 (0,16H, brs), 6,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (0,84H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,15-7,39 (3H, m).
Primer 522
[1564]
(Hemijska formula 599)
[1565]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,54-1,79 (4H, m), 2,84 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 14,1 Hz), 3,05 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,17 (3H, s), 3,17-3,21 (2H, m), 3,52 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,7 Hz), 3,83-3,92 (1H, m), 4,22-4,32 (2H, m), 4,96 (1H, s), 5,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,07-7,37 (6H, m).
Primer 523
[1566]
(Hemijska formula 600)
[1567]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,19-1,28 (1H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,40-1,82 (4H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,89-3,00 z81H, m), 3,17 (3H, s), 3,20-3,27 (2H, m), 3,31-3,40 (1H, m), 3,44-3,53 (1H, m), 3,86-3,98 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 10,5 Hz), 5,05 (1H, s), 5,84 (1H, d, 7,5 Hz), 6,48-6,50 (1H, m), 6,66-6,69 (1H, m), 6,89-7,00 (2H, m), 7,05 (1H, d, 7,2 Hz), 7,11-7,24 (2H, m).
Primer 524
[1568]
2
(Hemijska formula 601)
[1569]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,42-1,83 (4H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,80 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz), 14,4 H), 2,94-3,11 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,21-3,26 (2H, m), 3,49 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 18,0 Hz), 3,82-3,91 (1H, m), 4,20-4,33 (2H, m), 5,83 (1H, s), 5,84 (1Hm d, J = 7,8 Hz), 6,58-6,72 (2H, m), 6,91-6,94 (1H, m), 7,11-7,30 (4H, m).
Primer 525
[1570]
(Hemijska formula 602)
[1571]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (3H, s), 2,78 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 13,8 Hz), 2,97 (3H, s), 3,01-3,13 (2H, m), 3,47 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,7 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 14,1 Hz), 3,99-4,23 (2H, m), 4,70 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 10,2 Hz), 4,95 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,15-7,27 (4H, m), 7,30-7,37 (1H, m).
Primer 526
[1572]
(Hemijska formula 603)
[1573]<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,57-1,34 (1H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,41-1,52 (1H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,59-1,81 (2H, m), 2,80 (1H, ddd, 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,4 Hz), 3,04 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,14-3,26 (2H, m), 3,18 (3H, s), 3,49 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 17,7 Hz), 3,84-3,93 (1H, m), 4,23-4,34 (2H, m), 4,96 (1H, s), 5,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60-6,79 (3H, m), 6,81 (1Hm d, J = 9,3 Hz), 6,92 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,19-7,24 (1H, m).
Primer 527
[1574]
2 4
(Hemijska formula 604)
Prvi korak
[1575] DMF (0,2 mL) rastvor jedinjenja 527A (36 mg, 0,09 mmol) sintetisan prema postupku sinteze jedinjenja 516 je ohlađen na 1 do 3°C, 5-hlorodibenzosuberan (97 mg, 0,43 mmol) i cezijum karbonat (138 mg, 0,43 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvoru reakcije je dodata voda, i smeša je distribuirana između etil acetata i vode. Organski sloj je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano sa hloroform-metanolom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 19 mg jedinjenja 527B kao ulje.
MS: m/z = 616 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1576] Jedinjenje 527B (19 mg, 0,03 mmol) je rastvoreno u MeOH (0,6 mL), 10% Pd-C (3 mg) je dodat, i smeša je podvrgnuta katalitičkoj redukciji pod mlazom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan. Rezultujuće ulje je podvrgnuto diol silika gel kolonskom hromatografijom, i eluirano je sa hloroform-metanolom. Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 7 mg jedinjenja 527 kao ulje.
MS: m/z = 526 [M+H]<+>.
[1577] Koristeći halide koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama i aldehide koji su komercijalno dostupni ili poznati u referencama, i prema postupku Primera 527, jedinjenja 528 do 531 su sintetisani.
Primer 528
[1578]
(Hemijska formula 605)
[1579] MS: m/z = 418 [M+H]<+>
Primer 529
[1580]
(Hemijska formula 606)
[1581] MS: m/z = 432 [M+H]<+>
2
Primer 530
[1582]
(Hemijska formula 607)
[1583] MS: m/z = 459 [M+H]<+>
Primer 531
[1584]
(Hemijska formula 608)
[1585] MS: m/z = 466 [M+H]<+>
Primer 532
[1586]
Prvi korak
[1587] Metanol (5 ml) rastvoru jedinjenja 519 (440 mg, 0,766 mmol) je dodat hidrazin hidrat (383 mg, 7,66 mmol), i smeša je refluksovana tokom 1 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, taložena nerastvorljiva materija je filtrirana. Nakon što je rastvarač destilovan, ostatak je suspendovan u etil acetatu, nerastvorljiva materija je filtrirana, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je suspendovana u hloroformu, i nerastvorljiva materija je filtrirana. Rastvarač je destilovan, i rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 190 mg jedinjenja 532 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,24 (3H, d, J = 6,9 H), 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,73-2,90 (3H, m), 3,08 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 12,9 Hz, 12,9 Hz), 3,54 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 17,7 Hz), 3,85-3,94 (1H, m), 4,19 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 11,1 Hz), 4,35 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,97 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,09-7,45 (6H, m).
Primer 533
[1588]
2
(Hemijska formula 610)
[1589] Jedinjenje 533 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 532.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), ,1,45-1,58 (1H, m), 1,62-1,75 (1H, m), 2,61-2,69 (1H, m), 2,71-2,84 (1H, m), 2,88-2,95 (1H, m), 3,16-3,34 (1H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,24-4,33 (1H, m), 4,42-4,46 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 10,8 Hz), 5,10 (1H, s), 5,47 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 10,8 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,33 (2H, d, 4,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Primer 534
[1590]
(Hemijska formula 611)
[1591] Jedinjenje 534 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 532.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,32-1,58 (2H, m), 1,77-1,79 (2H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 2,79-3,00 (2H, m), 3,88-3,97 (2H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 5,15 (1H, s), 5,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,13-7,32 (3H, m), 7,36 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,44 (1H, J = 7,2 Hz), 7,75 (1H, brs).
Primer 535
[1592]
(Hemijska formula 612)
[1593] Jedinjenje 535 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 532.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,40-1,52 (1H, m), 1,61-1,72 (1H, m), 2,40-2,49 (1H, m), 2,58-2,62 (1H, m), 2,78-2,86 (1H, m), 2,89-2,95 (1H, m), 2,95 (3H, m), 3,66-3,74 (1H, m), 4,01-4,13 (1H, m), 4,28-4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 5,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91-6,94 (2H, m), 7,14-7,40 (6H, m).
Primer 536
[1594]
2
(Hemijska formula 613)
Prvi korak
[1595] Dihlorometan (1 ml) rastvor jedinjenja 532 (30 mg, 0,0675 mmol) i 38% vodeni formalin rastvor (53,5 mg, 0,675 mmol) su ohlađeni na 1 do 3°C, natrijum triacetoksihidroborat (42,9 mg, 0,293 mmol) i sirćetna kiselina (10 mg, 0,166 mmol) su dodati dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, dodata je zasićena natrijum bikarbonat voda, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom jednom, i osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 20 mg jedinjenja 536 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 (6H, s), 2,29 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 13,2 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 13,2 Hz), 2,78 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz, 3,06 (1H, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,55 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 17,7 Hz), 3,83-3,92 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 8,4 Hz), 4,54 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,91 (1H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-6,93 (1H, m), 7,08-7,45 (6H, m).
Primer 537
[1596]
(Hemijska formula 614)
[1597] Jedinjenje 537 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 536.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,46-1,57 (1H, m), 1,68-1,79 (1H, m), 1,98 (6H, s), 2,04-2,11 (1H, m), 2,27-2,41 (1H, m), 2,72-2,94 (2H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,91-4,00 (1H, m), 4,29-4,44 (2H, m), 5,10 (1H, s), 5,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86-6,90 (1H, m), 7,05-7,24 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Primer 538
[1598]
(Hemijska formula 615)
[1599] Jedinjenje 538 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 536.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,75 (6H, t, J = 6,6 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,45-1,56
2
(1H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 2,22-2,49 (4H, m), 2,74-2,97 (2H, m), 3,94-4,03 (1H, m), 4,29-4,41 (2H, m), 5,11 (1H, s), 5,48 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,87 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,06-7,25 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,35 (1H, m).
Primer 539
[1600]
(Hemijska formula 616)
[1601] Jedinjenje 539 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 536.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,42-1,51 (2H, m), 1,75-1,91 (2H, m), 2,62-2,67 (1H, m), 2,65 (6H, s), 2,74-2,97 (3H, m), 3,57-3,63 (1H, m), 3,91-3,26 (4H, m), 5,16 (1H, s), 5,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,89 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,12-7,28 (4H, m), 7,33-7,45 (3H, m).
Primer 540
[1602]
(Hemijska formula 617)
[1603] Jedinjenje 540 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 536.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,78 (2H, m), 2,06 (6H, s), 2,15-2,35 (2H, m), 2,84-2,93 (1H, m), 2,96-3,11 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,65-3,74 (1H, m), 3,99-4,14 (1H, m), 4,28-4,33 (1H, m), 4,94 (1H, s), 5,78 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (t, J = 7,2 Hz), 7,13-7,38 (6H, m).
Primer 541
[1604]
(Hemijska formula 618)
[1605] Jedinjenje 541 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 536.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,846 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,49-1,75 (2H, m), 2,30-2,41 (5H, m), 2,43-2,53 (1H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 2, 98-3,08 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,63-3,74 (1H, m), 3,97-4,07 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 8,1 Hz), 4,95 (1H, s), 5,77 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,13-7,38 (6H, m).
Primer 542
2
(Hemijska formula 619)
Prvi korak
[1607] Dihlorometan (1 ml) rastvor jedinjenja 532 (30 mg, 0,0675 mmol) i trietilamin (20,5 mg, 0,202 mmol) je ohlađen na 1 do 3°C, i anhidrid sirćetne kiseline (10,3 mg, 0,101 mmol) je dodat dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom jednom, i osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 15 mg jedinjenja 542 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 (3H, s), 2,78-2,94 (2H, m), 3,04 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,48-3,60 (1H, m), 3,98-3,07 (1H, m), 4,36 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 9,3 Hz), 4,87 (1H, s), 5,43 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,85 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,09-7,36 (6H, m), 7,41 (1H, brs).
Primer 543
[1608]
(Hemijska formula 620)
[1609] Jedinjenje 543 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 542.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 14,4 Hz), 3,01 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,18-3,28 (1H, m), 3,46-3,59 (2H, m), 4,04-4,18 (1H, m), 4,27 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz), 4,87 (0,9H, s), 5,17 (0,1H, s), 5,37 (0,9H, d, J = 7,8 Hz), 4,50 (0,1H, d, J = 7,8 H), 6,32 (0,1H, d, J = 7,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,78 (0,9H, d, J = 7,5 Hz), 6,84 (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,91 (0,1H, d, J = 6,0 Hz), 7,06-7,51 (6H, m), 9,29 (1H, brs).
Primer 544
[1610]
(Hemijska formula 621)
2
[1611] Jedinjenje 544 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 542.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,78 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 15,9 Hz), 2,94-3,10 (2H, m), 3,19-3,54 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,96-3,11 (1H, m), 4,28 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz), 4,91 (1H, s), 5,57 (1H, brs), 5,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,08-7,47 (6H, m).
Primer 545
[1612]
(Hemijska formula 622)
Prvi korak
[1613] Dihlorometan (1 ml) rastvor jedinjenja 532 (30 mg, 0,0675 mmol) i piridin (16 mg, 0,203 mmol) su ohlađeni na 1 do 3°C, i 2-metoksiacetil hlorid (11 mg, 0,101 mmol) je dodat dok je zadržana ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom jednom, i osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 22 mg jedinjenja 545 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,77 (1H, ddd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,11 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,47-3,55 (1H, m), 3,64-3,72 (1H, m), 3,77-3,88 (2H, m), 4,02-4,11 (1H, m), 4,23 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13, 8 Hz, 13,8 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 9,9 Hz), 4,94 (1H, s), 5,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,67 (1H, 7,8 Hz), 6,80 (1H, brt), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,08-7,23 (5H, m), 7,29-7,36 (1H, m).
Primer 546
[1614]
(Hemijska formula 623)
Prvi korak
[1615] Dimetilformamid (1 ml) rastvoru 2-(metiltio)sirćetne kiseline (15,7 mg, 0,148 mmol) dodati su EDCI (28,5 mg, 0,148 mmol) i 1-hidroksi benzotriazol (11,4 mg, 0,0742 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 minuta, i jedinjenje 532 je dodato. Rastvor reakcije je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i diluiran sa metanolom (3 ml). Rastvor je ohlađen na 1 do 3°C, 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (1 ml) je dodato, smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta, i smeša je neutralizovana sa 2N ugljovodonične kiseline (1 ml). Rastvor reakcije je ekstrakovan sa etil acetatom tri puta, kombinovani ekstrakti su oprani sa vodom jednom, i osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 15 mg jedinjenja 546 kao čvrsta supstanca.
2 1
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, J = 6,6 Hz), 2,11 (3, s), 2,79 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,16 (4H, m), 3,50 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 12,9 Hz), 3,68 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,97-4,11 (1H, m), 4,26 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,94 (3H, s), 5,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,20-7,25 (3H, m), 7,29-7,36 (1H, m), 7,36-7,49 (1H, m).
Primer 547
[1616]
(Hemijska formula 624)
Prvi korak
[1617] Sirćetna kiselina (3 ml) rastvoru jedinjenja 547A (367 mg, 0,812 mmol) sintetisanog istom procedurom kao što je ona u Primeru 516 i dibenzosuberola (205 mg, 0,974 mmol) kapanjem je dodata sumporna kiselina (0,6 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom jednom, i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je rastvoren u metanolu (3 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (1 ml) je dodato na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je neutralizovan sa 2N ugljovodonične kiseline (1 ml), i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 75 mg jedinjenja 547 kao čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,80 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,11 (1H, m), 3,53 (1H, ddd, J = 3,9 Hz, 3, 9 Hz, 17,7 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 6,9 Hz), 12,3 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 12,3 Hz), 3,86-3,97 (1H, m), 4,34-4,44 (2H, m), 4,88 (1H, s), 5,35 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,52-6,58 (2H, m), 6,82 (1H, dt, J = 1,8 Hz, 7,2 Hz), 7,06-7,35 (6H, m).
Primer 548
[1618]
(Hemijska formula 625)
[1619] Jedinjenje 548 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 547.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,70-1,81 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,85 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,1 Hz), 2,99-3,11 (1H, m), 3,48-3,57 (1H, m), 3,68-3,73 (2H, m), 3,83-3,92 (1H, m), 4,30 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 11,1 Hz), 4,67 (1H, s), 5,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,7 Hz), 6,90 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,07-7,36 (6H, m).
Primer 549
[1620]
2 2
(Hemijska formula 626)
Prvi korak
[1621] Sirćetna kiselina (3 ml) rastvoru jedinjenja 549A (997 mg, 1,69 mmol) sintetisanog istom procedurom kao što je ona u Primeru 516 i dibenzosuberola (1,07 g, 5,08 mmol) kapanjem je dodata sumporna kiselina (0,6 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom jednom, i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetat-diizopropil etrom kako bi se dobilo 513 mg jedinjenja 549B.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,09 (3H, s), 2,71 (1H, ddd, J = 3,6 Hz, 13,5 Hz, 13,5 Hz), 3,18-3,27 (1H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,80 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 14,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 14,1 Hz), 4,15 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 9,3 Hz), 4,32-4,40 (1H, m), 4,49-4,53 (2H, m), 4,94 (1H, s), 5/83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,20-7,32 (2H, m), 7,82-7,89 (4H, m).
Drugi korak
[1622] Metanol (5 ml) rastvoru jedinjenja 549B (513 mg, 0,829 mmol) je dodat hidrazin hidrat (124,5 mg, 2,49 mmol), i smeša je refluksovana tokom 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvoru reakcije dodati su 2N ugljovodonične kiseline (30 ml) i etil acetat (30 ml). Nakon što su slojevi razdvojeni, organski sloj je ekstrakovan sa 2N ugljovodonične kiseline dva puta. Kombinovani vodeni slojevi su neutralizovani sa natrijum bikarbonat vodom, i ekstrakovani sa hloroform-metanolom tri puta. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetatdiizopropil etrom kako bi se dobilo 135 mg jedinjenja 549.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,40-2,50 (1H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 2,83-2,98 (2H, m), 3,03-3,66 (4H, m), 3,79-3,87 (1H, m), 4,11 (1H, 4,2 Hz), 4,32-4,44 (1H, m), 5,12 (1H, s), 5,51 (1H, 7,5 Hz), 6,69 (d, J = 7,5 Hz), 6,84-6,90 (1H, m), 7,07-7,24 (4H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,39-7,42 (1H, m).
Primer 550
[1623]
(Hemijska formula 627)
2
[1624] Prema Primeru 536, jedinjenje 550 je sintetisano od jedinjenja 549 istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,77 (6H, t, 6,9 Hz), 1,99-2,36 (3H, m), 2,38-2,56 (1H, m), 2,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 14,1 Hz), 2,75 z81H, ddd, J = 4,5 Hz, 4,5 Hz, 14,4 Hz), 2,89-3,00 (1H, m), 3,09-3,68 (4H, m), 3,74-3,82 (1H, m), 4,09 (1H, brs), 4,17 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 8,4 Hz), 5,03 (1H, brs), 5,17 (1H, s), 5,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,12-7,26 (4H, m), 7,31-7,44 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Primer 551
[1625]
(Hemijska formula 628)
[1626] Prema Primeru 536, jedinjenje 551 je sintetisano od jedinjenja 549 istom procedurom.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,99 (6H, s), 2,27 (1H, brs), 2,51-2,27 (3H, m), 3,56-3,70 (4H, m), 4,03 (2H, brs), 4,36 (1H, brs), 4,94 (2H, brs), 5,29 (1H, brs), 6,54-6,83 (3H, m), 7,11-7,33 (6H, m).
Primer 552
[1627]
Prvi korak
[1628] Sirćetna kiselina (2 ml) rastvoru jedinjenja 552A (137 mg, 0,367 mmol) sintetisanog istom procedurom kao što je ona u Primeru 516 i dibenzosuberola (386 mg, 1,83 mmol) kapanjem je dodata sumporna kiselina (0,4 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom jednom, i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je rastvoren u metanolu (5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (2 ml) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je neutralizovan sa 2N ugljovodonične kiseline (2 ml), i ekstrakovan sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetatom kako bi se dobilo 62 mg jedinjenja 552.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,71-1,82 (1H, m), 2,09-2,21 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 3,06 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 13,2 Hz, 13,2 Hz), 3,19 (3H, s), 3,22-3,43 (3H, m), 3,60 (1H, ddd, J = 10,5 Hz, 10,5 Hz, 17,4 Hz), 3,79-3,96 (3H, m), 4,12-4,21 (1H, m), 4,46 (1H, dd, J = 3,3 Hz, 10,2 Hz), 4,98 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88-6,93 (1H, m), 7,11-7,37 (6H, m).
Primer 553
[1629]
2 4
(Hemijska formula 630)
[1630] Jedinjenje 553 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 552.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,94-2,00 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 3,00-3,11 (1H, m), 5,31-3,59 (2H, m), 3,64-3,74 (1H, m), 3,94-4,04 (3H, m), 4,25-4,36 (1H, m), 5,04 (1H, s), 5,87 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,92 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,15-7,38 (5H, m).
Primer 554
[1631]
Prvi korak
[1632] Sirćetna kiselina (2 ml) rastvoru jedinjenja 554A (100 mg, 0,177 mmol) sintetisanog istom procedurom kao što je ona u Primeru 516 i dibenzosuberola (186 mg, 0,885 mmol) kapanjem je dodata sumporna kiselina (0,4 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom jednom, i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je rastvoren u metanolu (5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (2 ml) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je neutralizovan sa vodenim rastvorom limunske kiseline, i ekstrakovan sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sa natrijum bikarbonat vodom, i osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je opran sa etil acetatom kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 554.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,81-2,91 (2H, m), 2,98-3,09 (1H, m), 3,60-3,75 (2H, m), 3,91-4,04 (2H, m), 4,08-4,17 (2H, m), 4,22-4,33 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,80-6,85 (1H, m), 7,13-7,35 (6H, m).
Primer 555
[1633]
(Hemijska formula 632
2
[1634] Sirćetna kiselina (4 ml) rastvoru jedinjenja 555A (380 mg, 1,11 mmol) sintetisanog prema Primeru 516 i dibenzosuberola (1,16 g, 5,52 mmol) kapanjem je dodata sumporna kiselina (0,8 ml) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je diluiran sa vodom, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Ekstrakt je opran sa vodom jednom, i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujući sirov proizvod je rastvoren u metanolu (5 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (2 ml) je dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je neutralizovan sa vodenim rastvorom limunske kiseline, i ekstrakovan sa etil acetatom tri puta. Kombinovani ekstrakti su osušeni sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan. Rezultujućem sirov proizvod dodati su etil acetat-diizopropil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 22 mg jedinjenja 555.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,62 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,81 (1H, ddd, J = 4,2 Hz, 4,2 Hz, 14,4 Hz), 3,09 (1H, ddd, J = 4,5 Hz, 13,8 Hz, 13,8 Hz), 3,37 (3H, s), 3,37-3,53 (2H, m), 3,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,23-4,30 (2H, m), 4,33-4,44 (1H, m), 4,94 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88-6,92 (1H, m), 7,08-7,37 (6H, m).
Primer 556
[1635]
(Hemijska formula 633)
[1636] Jedinjenje 556 je sintetisano istim procedurama kao što su one u Primeru 65 i Primeru 516.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,66-1,78 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,19-2,31 (1H, m), 2,35-2,44 (1H, m), 2,49-2,57 (1H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 3,06 (1H, J = 3,9 Hz, 12,9 Hz, 12,9 Hz), 3,27-3,39 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,58-3,73 (3H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 4,60 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 11,1 Hz), 4,96 (1H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,87-6,92 (1H, m), 7,18-7,28 (4H, m), 7,31-7,40 (2H, m), 7,65 (1H, s), 12,04 (1H, s), 14,33 (1H, s).
Primer 557
[1637]
(Hemijska formula 634)
[1638] Jedinjenje 557 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 149.
MS: m/z = 419 [M+H]<+>.
Primer 558
[1639]
2
(Hemijska formula 635)
[1640] DMSO (2 mL) rastvoru jedinjenja 63B (68,8 mg, 0,120 mmol) je dodat bakar hlorid (39,2 mg, 0,396 mmol), i smeša je mešana na 110 stepeni tokom 2 sata i, dalje, na 120 stepeni tokom 1 sata. Potom, bakar hlorid (50,0 mg, 0,505 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 200 stepeni tokom 1 sata. Rastvor reakcije je pročišćen koristeći LCMS uređaj za fragmentisanje, eluiran rastvarač je destilovan, do koncentrisan ostatak je dodat dietil etar, i taložena bela čvrsta supstanca je filtrirana. Pranje sa dietil etrom, i sušenja dali su 20,9 mg jedinjenja 558.
MS: m/z = 439 [M+H]<+>.
Primer 559
[1641]
(Hemijska formula 636)
Prvi korak
[1642] Jedinjenje 48A (43 mg, 0,083 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (6,0 mL), mangan dioksid (120 mg, 1,38 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon reakcije rastvor je filtriran sa celitom, filtrat je koncentrisan kako bi se dobilo 22,3 mg jedinjenja 559B kao bledo žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 3,17 (3H, s), 3,41-3,55 (4H, m), 3,95-4,07 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 11,8 Hz), 5,49 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,97-7,66 (16H, m), 10,07 (1H, s).
Drugi korak
[1643] Jedinjenje 559B (22 mg, 0,043 mmol) je rastvoreno u THF (6,0 mL), 40% metanamin metanol rastvor (6,5 ul, 0,064 mmol) i sirćetna kiselina (3,7 ul, 0,064 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Rastvor reakcije je ledeno ohlađen, NaBH(OAc)3(14 mg, 0,064 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvoru reakcije dodati su voda i hloroform, i hloroform sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan sa hloroformom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 24 mg jedinjenja 559C kao bledo žuta čvrsta supstanca.
2
MS: m/z = 538 [M+H]<+>.
Treći korak
[1644] Jedinjenje 559 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 1.
MS: m/z = 448 [M+H]<+>.
Primer 560
[1645]
(Hemijska formula 637)
Prvi korak
[1646] Dioksan (20 mL) pomešan rastvor (metoksimetil)trifenilphosphonium hlorida (6,73 g, 19,0 mmol) je ohlađen do 0°C, i 1,06M NaHMDS toluen rastvor (18,0 ml, 19,0 mmol) je dodat kapanjem dok je zadržana
2
ista temperatura. Nakon reakcije rastvor je mešan na istoj temperaturi tokom 30 minuta, jedinjenje 383A je dodato, i smeša je refluksovana tokom 1 sata i 30 minuta. Rastvor reakcije je vraćen do sobne temperature, i voda i etil acetat su dodati. Etil acetat sloj je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa etil acetatom.
Kombinovanim ekstraktima je dodat natrijum sulfat da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluirano sa n-heksan-etil acetatom (95:5, v/v).
Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 2,22 g jedinjenja 560B kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,68 (3H, s), 3,73 (3H, s), 4,20 (4H, brs), 6,17 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,96-7,07 (6H, m), 7,18-7,32 (9H, m), 7,32-7,46 (1H, m).
Drugi korak
[1647] Jedinjenje 560B (1,98 g, 7,78 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (30 mL), 70% vodeni rastvor perhlorne kiseline (8,0 ml, 93 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvoru reakcije je dodat vodeni zasićen natrijum karbonat rastvor, i dihlorometan sloj je razdvojen. Vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom, i magnezijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši.
Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluirano sa n-heksan-etil acetatom (90:10, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 1,80 g jedinjenja 560C kao ulje.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,93 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,06 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,53 (1H, s), 7,11-7,50 (8H, m), 9,89 (1H, s).
MS: m/z = 241 [M+H]<+>.
Treći korak
[1648] Dihlorometan (30 mL) rastvoru jedinjenja 560C (2,87 g, 11,9 mmol) dodati su tetraisopropoksititanium (17,5 mL, 59,7 mmol) i (S)-4-metilbenzensulfinamid (2,27 g, 14,3 mmol) na sobnoj temperaturi, zatim je smeša refluksovana tokom 3 sata i 30 minuta. Rastvor reakcije je ledeno ohlađen, ledena voda (30 ml) je dodata, smeša je mešana tokom 1 sata dok je temperatura zadržana ista kao pre, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana koristeći celit. Rezultujuće filtrat je ekstrakovan sa dihlorometanom, i magnezijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluirano sa n-heksan-etil acetatom (70:30, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 3,16 g jedinjenja 560D kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,39 (6H, s), 3,60 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 14,9 Hz), 3,97 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,07 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,90 (1H, d, J = 2,7 Hz), 4,92 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,08-7,26 (20H, m), 7,46-7,51 (4H, m), 8,62 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,7 Hz). MS: m/z = 378 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[1649] THF(30 mL) suspenzija 1M cijanodietilaluminijum toluen rastvora (16,7 mL, 16,7 mmol) je ohlađena do 0 stepeni, 2-propanol (1,29 mL, 16,7 mmol) je dodat i, potom, smeša je mešana tokom 1 sata dok je temperatura zadržana ista kao pre. Potom, rastvor reakcije je ohlađen do -60 stepeni, THF (12 mL) rastvor jedinjenja 560D (3,16 g, 8,37 mmol) je dodat kapanjem, smeša je mešana tokom 15 minuta dok je temperatura zadržana ista kao pre, potom, temperatura je podignuta do sobne temperature, i smeša je mešana preko noći. Rastvor reakcije je ledeno ohlađen, vodeni zasićen amonijum hlorid rastvor je dodat, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta i, potom, taložena čvrsta supstanca je filtrirana koristeći celit, i oprana sa dihlorometanom. Dihlorometan sloj filtrata je razdvojen, i vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom i, potom, natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluirano sa hloroform-metanolom (97:3, v/v). Koncentracija ciljnog fragmenta dala je 1,88 g jedinjenja 560E.
MS: m/z = 427 [M+Na]<+>.
Peti korak
[1650] Metanol (4 mL) rastvor jedinjenja 560E (235 mg, 0,581 mmol) je ohlađen do 0 stepeni, kobalt (II) hlorid heksahidrat (55,3 mg, 0,232 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Potom, rastvor reakcije je ledeno ohlađen, DMF (4 mL) rastvor natrijum borohidrida (88 mg, 2,3 mmol) je dodat kapanjem, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 minuta, i na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim, Boc2O (0,674 mL, 2,90 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim
2
ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroform-metanolom (98:2, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je sirov proizvod (211 mg) jedinjenja 560F.
MS: m/z = 509 [M+Na]<+>.
Šesti korak
[1651] Metanol (6 mL) rastvoru sirovog proizvoda (211 mg) jedinjenja 560F je dodat TFA (0,128 mL, 1,66 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 sata. Rastvoru reakcije je dodat trietilamin (0,230 mL, 1,66 mmol), rastvarač je destilovan, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 560G je korišćen u sledećoj reakciji bez pročišćavanja.
MS: m/z = 371 [M+H]<+>.
Sedmi korak
[1652] Toluen (4 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 560G je dodat dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (132 mg, 0,416 mmol), i smeša je refluksovana tokom 1 sata i 30 minuta. Rastvor reakcije je podvrgnut silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluiran je sa hloroform-metanolom (100:0→90:10, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je sirov proizvod (287 mg) jedinjenja 560H. MS: m/z = 671 [M+H]<+>.
Osmi korak
[1653] Sirovom proizvodu jedinjenja 560H dobijenom u sedmom koraku je dodat rastvor 4N ugljovodonične kiseline etil acetata (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je destilovan, rezultujućem koncentrisanom ostatku dodati su THF (2 mL) i vodeni zasićen natrijum bikarbonat rastvor (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroform-metanolom (100:0→94:6, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 27 mg jedinjenja 5601 kao žuta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 539 [M+H]<+>.
Deveti korak
[1654] Jedinjenje 5601 (27 mg, 0,050 mmol) je rastvoreno u DMF (2 mL), cezijum karbonat (82 mg, 0,25 mmol) i metil jodid (0,010 mL, 0,16 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroform-metanolom (100:0→94:6, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je sirov proizvod jedinjenja 560J.
MS: m/z = 553 [M+H]<+>.
Deseti korak
[1655] EtOH (2 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 560J dobijenog u devetom koraku je dodat 2N NaOH (1 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta. Rastvoru reakcije je dodat 2N vodeni HCl rastvor, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan kako bi se dobilo 17 mg jedinjenja 560K kao belo ulje. MS: m/z = 539 [M+H]<+>.
Jedanaesti korak
[1656] Jedinjenju 560K (17 mg, 0,032 mmol) je dodat TFA (2,0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 35 minuta. Rastvor reakcije je podvrgnut toluenskoj azeotropiji, rezultujućem koncentrisanom ostatku je dodat izopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana i oprani kako bi se dobilo 7,1 mg jedinjenja 560 kao roze čvrsta supstanca.
MS: m/z = 449 [M+H]<+>.
Primer 561
2
(Hemijska formula 638)
Prvi korak
[1658] Sirovom proizvodu (433 mg) jedinjenja 560H je dodat 4N ugljovodonična kiselina rastvor etil acetata (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, THF (2 ml) rastvoru rezultujućeg ostatka je dodat aceton (2 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, NaBH(OAc)3(70 mg, 0,32 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Potom, rastvoru reakcije je dodat vodeni zasićen natrijum bikarbonat rastvor (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroform-metanolom (100:0→94:6, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je sirov proizvod (79 mg) jedinjenja 561A.
MS: m/z = 581 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1659] EtOH (4 mL) rastvoru sirovog proizvoda (79 mg) jedinjenja 561A je dodat 2N NaOH (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvoru reakcije je dodat 2N vodeni HCl rastvor, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je
2 1
destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroformmetanolom (100:0→94:6, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je jedinjenje 561B (53 mg).
MS: m/z = 567 [M+H]<+>.
Treći korak
[1660] DMF (2 mL) rastvor jedinjenja 561B (53 mg, 0,093 mmol) je ohlađen do 0 stepeni, trietilamin (0,039 mL, 0,28 mmol) i etil hloroformat (0,018 mL, 0,187 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Potom, rastvor reakcije je ohlađen do 0 stepeni, natrijum azid (18 mg, 0,28 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 50 minuta dok je temperatura zadržana ista kao pre. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa dihlorometanom, i kombinovani ekstrakti su koncentrisani kako bi se dobio sirov proizvod jedinjenja 561C.
MS: m/z = 592 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[1661] Sirov proizvod (55 mg) jedinjenja 561C je rastvoren u metanolu (2 mL), i smeša je mešana na 50°C tokom 1 sata. Rastvor reakcije je podvrgnuta silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluiran sa hloroformmetanolom (100:0→94:6, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je sirov proizvod (43 mg) jedinjenja 561D.
MS: m/z = 596 [M+H]<+>.
Peti korak
[1662] EtOH (2 mL) rastvoru sirovog proizvoda (43 mg) jedinjenja 561D je dodat 2N NaOH (4 mL), i smeša je mešana na 60 stepeni tokom 1 sata. Rastvarač je destilovan, voda je dodata, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom i, potom, natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, rezultujuće ulje je podvrgnuto amino kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroform-metanolom (100:0→80:20, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 16 mg jedinjenja 561E kao bledo žutu čvrstu supstancu.
MS: m/z = 538 [M+H]<+>.
Šesti korak
[1663] Jedinjenje 561E (16 mg, 0,029 mmol) je rastvoreno u EtOH (1 mL) i 48% vodenoj tetrafluorobornoj kiselini (1 mL), rastvor reakcije je ohlađen do 0 stepeni, natrijum nitrit (15 mg, 0,22 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 1 sata i 30 minuta dok je temperatura zadržana ista kao pre i, dalje, na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, rezultujućem koncentrisanom ostatku dodati su etil acetat i izopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana i oprani kako bi se dobilo 5 mg jedinjenja 561 kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,17 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,37 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 13,4, 4,3 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,08 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,52 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,81-4,90 (1H, m), 5,67 (1H, dd, J = 11,3, 3,1 Hz), 5,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,59 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,86 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16-7,31 (5H, m).
Primer 562
[1664]
(Hemijska formula 639)
[1665] Jedinjenje 562 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 561.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,07 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,00-4,31 (4H, m), 5,78 (1H, d, J = 10,5 Hz),
2 2
5,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,54 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,14-7,41 (6H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]<+>.
Primer 563
[1666]
(Hemijska formula 640)
Prvi korak
[1667] Jedinjenje 563A (Tetrahedron Letters, 34, 953-956, 1993, 41,1 g, 154 mmol) je rastvoreno u THF (300 mL), 1M BH3-THF (770 mL) je polako dodat na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 18 sati.
3N ugljovodonične kiseline (513 mL) je polako dodao, i smeša je refluksovana tokom 1 sata, i je odmakla je do sledećeg koraka bez pročišćavanja.
LC-MS: m/z = 254 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1668] Koristeći rastvor koji sadrži jedinjenje 563B, prema Primeru 12, jedinjenje 563C je sintetisano.
LC-MS: m/z = 353 [M+H]<+>.
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 1,40 (9H, s), 2,65-2,72 (1H, m), 2,86-2,92 (3H, m), 3,47-3,56 (3H, m), 3,56-3,69 (1H, m), 6,63 (1H, s), 7,11-7,26 (8H, m).
Treći korak
2
[1669] Toluen (30 mL) rastvor jedinjenja 563C (2,16 g, 6,79 mmol) i dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (2,38 g, 6,75 mmol) je mešan na 100°C tokom 4 sata. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 563D je korišćen u sledećoj reakciji bez pročišćavanja.
MS: m/z = 653,05 [M+H]<+>.
Četvrti korak
[1670] Etil acetat (20 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 563D je dodat vodonik hlorid (4N rastvor etil acetata, 20 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 563E je korišćen u sledećoj reakciji bez pročišćavanja.
MS: m/z = 553,05 [M+H]<+>.
Peti korak
[1671] Tetrahidrofuran (40 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 563E je dodata zasićena natrijum bikarbonat voda (5 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 16 sati. Rastvoru reakcije je dodata voda (50 mL), smeša je ekstrakovana sa hloroformom tri puta, i ekstrakti su kombinovani, i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i dietil etar i hloroform dodati su rezultujućem ostatku da ih pretvori u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 563F (2,90 g, 70,2%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 521,05 [M+H]<+>.
Šesti korak
[1672] Metanolu (7,5 mL) suspenziji jedinjenja 563F (523 mg, 1,01 mmol) je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 M, 1,5 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 3 sata. Rastvoru reakcije dodati su ugljovodonična kiselina (2N, 1,5 mL) i voda (3 mL) na sobnoj temperaturi i, potom, smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta. Taložena čvrsta supstanca je filtrirana, i oprana sa vodom i dietil etrom kako bi se dobilo jedinjenje 563G (418 mg, 82,0%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 507,00 [M+H]<+>.
Sedmi korak
[1673] Difenil etar (5 mL) suspenzija jedinjenja 563G (107 mg, 0,211 mmol) je mešana na 240°C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (metanol/hloroform = 0%→5%) kako bi se dobilo jedinjenje 563H (64,4 mg, 65,9%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 463,05 [M+H]<+>.
Osmi korak
[1674] Metanol (30 mL) rastvor jedinjenja 563H (64,4 mg, 0,139 mmol) je hidrogenizovan provlačenjem kroz 10%Pd-C CatCart (H-kocka, Full-H2režim, 25°C) tokom 3 sata. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i etil acetat i metanol dodati su rezultujućem ostatku kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 563 (31,1 mg, 60,0%) kao sivo bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2,50-3,03 (3H, m), 3,50-3,72 (3H, m), 4,29 (1H, d, J = 11,4 Hz), 5,12 (1H, m), 5,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,84 (1H, m), 7,14-7,30 (6H, m), 9,16 (1H, d, J = 4,8 Hz).
MS: m/z = 372,90 [M+H]<+>.
Primer 564
[1675]
2 4
(Hemijska formula 641)
Prvi korak
[1676] Dimetilformamid (2 mL) suspenziji jedinjenja 563H (64,2 mg, 0,139 mmol) i cezijum karbonata (220 mg, 0,675 mmol) je dodat metil jodid (0,0430 mL, 0,688 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 3 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda (10 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (30 mL). Organski sloj je opran sa vodom (10 mL) i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (metanol/hloroform = 2,5%→10%) kako bi se dobilo jedinjenje 564A (56,0 mg, 85,0%) kao bezbojna gumena supstanca.
MS: m/z = 477,00 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1677] Rastvor jedinjenja 564A (56,0 mg, 0,118 mmol) u metanolu (10 mL), etil acetatu (5 mL) i tetrahidrofranu (5 mL) je hidrogenizovan provlačenjem kroz 10%Pd-C CatCart (H-kocka, Full-H2režim, 25°C) tokom 75 minuta. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i etil acetat i metanol dodati su rezultujućem ostatku kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 564 (22,0 mg, 48,4%) kao sivo bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2,86-2,98 (6H, m), 3,51-3,58 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,49 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,85 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,25 (4H, m), 12,50 (1H, brs).
MS: m/z = 387,05 [M+H]<+>.
Primer 565
[1678]
(Hemijska formula 642)
[1679] Jedinjenje 565 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 564.
MS: m/z = 443,95 [M+H]<+>.
Primer 566
[1680]
2
(Hemijska formula 643)
Prvi korak
[1681] Dimetilformamid (2 mL) suspenzija jedinjenja 563H (75,4 mg, 0,163 mmol), 3-jodobenzonitrila (124 mg, 0,541 mmol), bakar (I) jodida (33,2 mg, 0,174 mmol), kalijum karbonata (74,7 mg, 0,540 mmol) i N,N'-dimetiletilendiamina (0,0200 ml, 0,186 mmol) je mešana na 140°C tokom 2 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvoru reakcije dodati su voda (10 mL) i ugljovodonična kiselina (2M, 2 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Ekstrakt je filtriran sa celitom, i filtrat je opran sa vodom (10 mL × 2) i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod u vidu jedinjenja 566A je korišćen u sledećoj reakciji bez pročišćavanja.
MS: m/z = 564,05 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1682] Metilen hlorid (10 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 566A dobijenom u prvom koraku dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 566 (30,3 mg, 39,3%) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2,81-2,94 (2H, m), 3,38-3,58 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 10,5 Hz), 4,64 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 10,5 Hz), 5,76 (1H, m), 6,66-6,71 (3H, m), 6,90 (1H, m), 7,06-7,15 (6H, m), 7,76 (2H, m), 7,90 (2H, m).
MS: m/z = 473,90 [M+H]<+>.
Primer 567
[1683]
(Hemijska formula 644)
[1684] Jedinjenje 567 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 566.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2,80-3,00 (2H, m), 3,40-3,70 (2H, m), 4,52 (1H, m), 4,64 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,76 (1H, m), 6,60-7,20 (10H, m), 7,60-7,90 (3H, m), 8,11 (1H, m).
MS: m/z = 474,00 [M+H]<+>.
Primer 568
[1685]
2
(Hemijska formula 645)
[1686] Jedinjenje 568 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 566.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2,87-2,96 (2H, m), 3,34-3,73 (2H, m), 4,64 (2H, m), 5,33 (1H, m), 5,71 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 7,00-7,27 (6H, m), 7,62 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,07 (1H, m).
MS: m/z = 474,00 [M+H]<+>.
Primer 569
[1687]
(Hemijska formula 646)
[1688] Jedinjenje 569 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 566.
MS: m/z = 449,95 [M+H]<+>.
Primer 570
[1689]
(Hemijska formula 647)
[1690] Jedinjenje 570 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 566.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 2,83-2,97 (3H, m), 3,16-3,62 (2H, m), 3,56 (1H, m), 3,66 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11,1 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,92 (1H, m), 7,06-7,21 (5H, m), 7,49 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,14 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 3,6 Hz), 8,81 (1H, d, J = 2,1 Hz).
MS: m/z = 449,95 [M+H]<+>.
Primer 571
[1691]
2
(Hemijska formula 648)
Prvi korak
[1692] DMF (1 mL) rastvoru jedinjenja 563H (50,0 mg, 0,108 mmol) dodat je cezijum karbonat (176 mg, 0,540 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Rastvoru reakcije je dodat O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (64,6 mg, 0,324 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 9 sati. Rastvoru reakcije je dodat hloroform, i smeša je oprana sa vodom, i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom. Materijali su eluirani prvo sa hloroformom i, zatim, sa hloroform-metanolom (98:2, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 28,3 mg jedinjenja 571A kao amorfnu supstancu.
MS: m/z = 478 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1693] Jedinjenje 571A (27,0 g, 0,057 mmol) je rastvoreno u THF-metanol (1 mL, 1:1, v/v) rastvoru, 10% paladijum ugljenik (15,0 mg) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pod atmosferom vodonika. Nakon diluiranje sa hloroformom, nerastvorljive materije su uklonjene celitnom filtracijom. Nakon što je filtrat koncentrisan pod redukovanim pritiskom, ostatak je očvrsnut sa dihlorometanom-etrom kako bi se dobilo 12,0 mg jedinjenja 571.
MS: m/z = 388 [M+H]<+>.
Primer 572
[1694]
(Hemijska formula 649)
[1695] Koristeći jedinjenje 12H, i prema Primeru 571, jedinjenje 572 je sintetisano istom procedurom. MS: m/z = 420 [M+H]<+>.
Primer 573
[1696]
Prvi korak
2
[1697] Dimetilformamid (1,5 mL) rastvoru jedinjenja 563H (83,2 mg, 0,160 mmol) dodat je natrijum hidrid (60%, 13,2 mg, 0,330 mmol) pod ledenim hlađenjem, smeša je mešana tokom 30 minuta, potom, je dodat bromoacetonitril (0,0190 mL, 0,270 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvoru reakcije je dodat vodeni amonijum hlorid rastvor (10%, 3 mL), i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom (10 mL) i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 573A je korišćen u sledećoj reakciji bez pročišćavanja.
MS: m/z = 502,00 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1698] Acetonitril (4 mL) suspenziji sirovog proizvoda jedinjenja 573A dobijenog u prvom koraku i natrijum jodida (111 mg, 0,741 mmol) dodat je hlorotrimetilsilan (0,0920 mL, 0,720 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 24 sata. Rastvoru reakcije je dodat vodeni natrijum vodonik sulfit rastvor (10%, 10 mL) i, potom, smeša je ekstrakovana sa hloroformom. Nakon što su ekstrakti kombinovani, i osušeni sa natrijum sulfatom, rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS kako bi se dobilo jedinjenje 573 (22,0 mg, 29,7%) kao sivo bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,86-2,95 (2H, m), 3,45-3,63 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,30 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,35 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,74 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,20 (1H, m), 5,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,83 (1H, m), 7,11-7,28 (6H, m).
MS: m/z = 502,00 [M+H]<+>.
Primer 574
[1699]
(Hemijska formula 651)
[1700] Jedinjenje 574 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 573.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,16 (1H, dd, J = 13,26, 3,53 Hz), 4,36 (1H, d, J = 11,58 Hz), 4,52 (2H, dd, J = 20,73, 17,54 Hz), 5,44 (1H, d, J = 11,41 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,39 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,55 Hz), 7,11-7,32 (6H, m), 7,36-7,45 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 7,39 Hz).
Primer 575
[1701]
(Hemijska formula 652)
[1702] Jedinjenje 575 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 573.
MS: m/z = 425,95 [M+H]<+>.
Primer 576
[1703]
2
Prvi korak
[1704] Dihlorometan (30 mL) rastvoru jedinjenja 576A (Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 197-206) (2,26 g, 10,2 mmol) dodati su tetraisopropoksititanijum (10,0 mL, 33,1 mmol) i (S)-4-metilbenzensulfinamid (1,29 g, 8,13 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je refluksovana tokom 2 sata. Rastvor reakcije je ledeno ohlađen, ledena voda (40 ml) je dodata, smeša je mešana tokom 1 sata dok je temperatura zadržana ista kao pre, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana koristeći celit. Rezultujuće filtrat je ekstrakovan sa dihlorometanom, i magnezijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluirano sa n-heksan-etil acetatom (100:0→70:30, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 1,35 g jedinjenja 576B kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,32 (3H, s), 2,72-2,85 (2H, m), 3,03-3,16 (2H, m), 4,89 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,09-7,25 (10H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 3,6 Hz).
MS: m/z = 360 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1705] THF(20 mL) rastvor 1M cijanodietilaluminijum toluen rastvora (7,51 mL, 7,51 mmol) je ohlađen do 0 stepeni, 2-propanol (0,579 mL, 7,51 mmol) je dodat i, potom, smeša je mešana tokom 1 sata dok je temperatura zadržana ista kao pre. Potom, rastvor reakcije je ohlađen do -60 stepeni, THF (14 mL) rastvoru jedinjenja 576B je dodat kapanjem, smeša je mešana tokom 15 minuta dok je temperatura zadržana ista kao pre, potom, temperatura je podignuta do sobne temperature, i smeša je mešana preko noći. Rastvor reakcije je ledeno ohlađen, vodeni zasićen amonijum hlorid rastvor je dodat, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta i, potom, taložena čvrsta supstanca je filtrirana koristeći celit, i oprana sa dihlorometanom. Dihlorometan sloj filtrata je razdvojen, vodeni sloj je ekstrakovan sa dihlorometanom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, rezultujućem ulju dodati su etil acetat i heksan, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana i oprani kako bi se dobilo 976 mg jedinjenja 576C kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,38 (3H, s), 2,92-3,055 (2H, m), 3,41-3,52 (2H, m), 4,25 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,28 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 10,6, 5,7 Hz), 7,14-7,41 (12H, m).
Treći korak
[1706] Metanol (8 mL) suspenzija jedinjenja 576C (500 mg, 1,29 mmol) je ohlađena do 0 stepeni, kobalt (II) hlorid heksahidrat (123 mg, 0,517 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvoru reakcije je dodat hloroform (5 mL), potom, smeša je ledeno ohlađena, DMF (4 mL) rastvor natrijum borohidrida (196 mg, 5,17 mmol) je dodat kapanjem, i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 5 minuta, i na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim, Boc2O (1,0 mL, 4,3 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroform-metanolom (100:0→98:2, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je sirov proizvod (200 mg) jedinjenja 576D. MS: m/z = 491 [M+Na]<+>.
Četvrti korak
[1707] Metanol (6 mL) rastvoru sirovog proizvoda (200 mg) jedinjenja 576D dobijenom u trećem koraku je dodat TFA (0,188 mL, 2,45 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2,5 sata. Rastvoru reakcije je dodat trietilamin (0,399 mL, 2,45 mmol), rastvarač je destilovan, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 576E je korišćen u sledećoj reakciji bez pročišćavanja.
MS: m/z = 353 [M+H]<+>.
Peti korak
[1708] Toluen (4 mL) rastvoru sirovog proizvoda jedinjenja 576E dobijenom u četvrtom koraku je dodat dimetil 3-(benziloksi)-4-okso-4H-piran-2,5-dikarboksilat (130 mg, 0,409 mmol), i smeša je refluksovana tokom 2 sata. Rastvor reakcije je podvrgnut silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluiran sa hloroformmetanolom (100:0→90:10, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je sirov proizvod (268 mg) jedinjenja 576F.
MS: m/z = 653 [M+H]<+>.
Šesti korak
[1709] Sirovom proizvodu (263 mg) jedinjenja 576F dobijenog u petom koraku je dodato 4N ugljovodonična kiselina rastvora etil acetata (3 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 30 minuta. Rastvarač je destilovan, THF (4 mL) rastvoru rezultujućeg koncentrisanog ostatka je dodat aceton (1 mL), smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 minuta, potom, NaBH(OAc)3(180 mg, 0,807 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i 15 minuta. Potom, rastvoru reakcije je dodat vodeni zasićen natrijum bikarbonat rastvor (7 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvoru reakcije je dodata voda, smeša je ekstrakovana sa hloroformom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroform-metanolom (100:0→94:6, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je sirov proizvod (160 mg) jedinjenja 576G.
MS: m/z = 563 [M+H]<+>.
Sedmi korak
[1710] EtOH (4 mL) rastvoru sirovog proizvoda (160 mg) jedinjenja 576G dobijenom u šestom koraku je dodat 2N NaOH (2 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvoru reakcije je dodat 2N vodeni HCl rastvor, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je podvrgnuto silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluirano je sa hloroform-metanolom (100:0→94:6, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 78 mg jedinjenja 576H kao žutu čvrstu supstancu. MS: m/z = 549 [M+H]<+>.
Osmi korak
[1711] Jedinjenju 576H (78 mg, 0,14 mmol) je dodat difenil etar (3 mL), i smeša je mešana na 245 stepeni tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je podvrgnut silika gel kolonskoj hromatografiji, i eluiran sa hloroform-metanolom (100:0→90:10, v/v). Koncentrisanje ciljnog fragmenta dalo je 43 mg jedinjenja 5761 kao bronzano ulje.
MS: m/z = 505 [M+H]<+>.
1
Deveti korak
[1712] Jedinjenju 576I (42 mg, 0,083 mmol) je dodat TFA (1,0 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 35 minuta. Rastvor reakcije je podvrgnut toluenskoj azeotropiji, rezultujućem koncentrisanom ostatku je dodat vodeni zasićen natrijum bikarbonat rastvor, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Natrijum sulfat je dodat kombinovanim ekstraktima da ih osuši. Rastvarač je destilovan, rezultujućem ulju dodati su etil acetat i izopropil etar, i taložena čvrsta supstanca je filtrirana i oprani kako bi se dobilo 14 mg jedinjenja 576 kao bledo braon čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,95-3,13 (2H, m), 3,28 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,37-3,59 (2H, m), 3,75 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,10 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,80-4,87 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,41 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,85 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,05-7,35 (6H, m).
MS: m/z = 415 [M+H]<+>.
Primer 577
[1713]
(Hemijska formula 654)
Prvi korak
[1714] Dimetilformamid (3 mL) rastvoru sirovog proizvoda (140 mg) jedinjenja 159A je dodat kalijum cijanid (21,0 mg, 0,323 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 80°C tokom 30 minuta, i na 100°C tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan=80%→100%) kako bi se dobilo jedinjenje 577B (41,5 mg, 33,5%) kao bledo narandžasto pena.
MS: m/z = 535,25 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1715] Acetonitril (4 mL) rastvoru jedinjenja 577B (41,5 mg, 0,078 mmol) i natrijum jodid (45,5 mg, 0,304 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0,0400 mL, 0,313 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodata voda (1 mL), rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS. Dietil etar je dodat rezultujućem ostatku kako bi ga pretvorio u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 577 (20,7 mg, 60,0%) kao sivo bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 3,10 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,70 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,03 (1H, d, J = 18,9 Hz), 4,46 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,04 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,56 (1H, s), 5,69 (1H, s), 7,09-7,21 (5H, m), 7,39-7,63 (3H, m), 7,64 (2H, m).
MS: m/z = 445,20 [M+H]<+>.
Primer 578
[1716]
(Hemijska formula 655)
[1717] Jedinjenje 578 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 157.
2
<1>HNMR (CDCl3) δ: 0,97 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,56 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,82 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,34 (1H, s), 5,97 (1H, d , J = 13,7 Hz), 6,78 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,44-7,51 (6H, m).
MS: m/z = 434,10 [M+H]<+>.
Primer 579
[1718]
(Hemijska formula 656)
[1719] Jedinjenje 579 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 163.
MS: m/z = 477,25 [M+H]<+>.
Primer 580
[1720]
Prvi korak
[1721] Rastvoru jedinjenja 155A (10,5 g, 26,9 mmol), diizopropiletilamina (11,0 mL, 63,0 mmol), 1-metilimidazola (2,60 mL, 32,6 mmol) i izopropilamina (2,80 mL, 32,7 mmol) u toluenu (100 mL) i acetonitrilu (20 mL) kapanjem je dodat difenilfosforna kiselina hlorid (6,80 mL, 32,7 mmol) tokom 5 minuta pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana pod ledenim hlađenjem tokom 90 minuta, na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Rastvoru reakcije dodati su terc-butildimetilsilil hlorid (4,05 g, 26,9 mmol) i trietilamin (4,10 mL, 29,6 mmol) pod ledenim hlađenjem, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 80 minuta, 4-dimetilaminopiridin (164 mg, 1,35 mmol) i metilen hlorid (100 mL) dodati su na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 15,5 sati. Rastvoru reakcije je dodat terc-butildimetilsilil hlorid (2,04 g, 26,9 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 24 sata. Rastvoru reakcije dodat je 10% vodeni rastvor sirćetne kiseline (100 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom, ekstrakti su kombinovani, oprani sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom (100 mL), i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 15%→40%) kako bi se dobilo jedinjenje 580B (6,96 g, 59,9%) kao bledo žuto ulje.
MS: m/z = 432,25 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1722] Etanol (50 mL) rastvoru jedinjenja 580B (6,96 g, 16,1 mmol) je dodat vodeni amonijak (35 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 4 dana. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 75%→100%, metanol/hloroform = 0%→15%) kako bi se dobilo jedinjenje 580C (4,50 g, 64,8 %) kao bledo narandžasto gumena supstanca.
MS: m/z = 431,25 [M+H]<+>.
Treći korak
[1723] Dimetilformamid (90 mL) rastvoru jedinjenja 580C (4,50 g, 10,5 mmol) i kalijum karbonata (7,27 g, 52,6 mmol) dodat je O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (6,29 g, 31,6 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2 dana. Rastvoru reakcije je dodat hloroform (180 mL) na sobnoj temperaturi, taložena nerastvorljiva materija je filtrirana, filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom (metanol/hloroform = 0%→10%) kako bi se dobilo jedinjenje 580D (5,28 g, količina) kao žuta čvrsta supstanca.
MS: m/z = 446,25 [M+H]<+>.
Fouth korak
[1724] Etanol (15 ml) rastvoru jedinjenja 580D (1,29 g, 2,89 mmol) je dodat paraformaldehid (261 mg, 8,68 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 140°C tokom 3 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 50%→100%) kako bi se dobilo jedinjenje 580E (2,47 g, 93,0%) kao bledo narandžasto čvrsta supstanca.
MS: m/z = 458,20 [M+H]<+>.
Peti korak
[1725] DMF (25 mL) rastvoru jedinjenja 580E (2,47 g, 5,40 mmol) dodati su cezijum karbonat (5,28 g, 16,2 mmol) i bromodifenilmetan (4,02 g, 16,3 mmol) pod ledenim hlađenjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Rastvoru reakcije je dodata voda (50 mL) pod ledenim hlađenjem i, potom, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (150 mL × 2). Ekstrakti su kombinovani, sekvencijalno oprani sa vodom (50 mL × 2) i vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida (50 mL), i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/ n-heksan = 50%→100%, metanol/hloroform = 10%→20%) kako bi se dobilo jedinjenje 580F (1,60 g, 47,5%) kao žuta forma.
MS: m/z = 624,30 [M+H]<+>.
Šesti korak
[1726] Metanol (40 mL) rastvoru jedinjenja 580F (1,60 g, 2,56 mmol) je dodat vodonik hlorid (4N rastvor
4
etil acetata, 20 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem ostatku je dodata zasićena natrijum bikarbonat voda (20 mL) na sobnoj temperaturi i, potom, smeša je ekstrakovana sa hloroformom tri puta. Ekstrakti su kombinovani, i osušeni sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat) kako bi se dobilo jedinjenje 580G (920 mg, 70,4%) kao bela pena.
MS: m/z = 510,25 [M+H]<+>.
Sedmi korak
[1727] THF (80 mL) rastvoru jedinjenja 580G (816 mg, 1,60 mmol) je dodat mangan dioksid (2,39 g, 27,5 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 19 sati. Nakon reakcije rastvor je filtriran, filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod (785 mg) jedinjenja 580H je korišćen u sledećoj reakciji bez pročišćavanja.
MS: m/z = 508,20 [M+H]<+>.
Osmi korak
[1728] Rastvoru sirovog proizvoda (635 mg, 1,25 mmol) jedinjenja 580H dobijenog u sedmom koraku i amidosumporne kiseline (425 mg, 4,38 mmol) u metanolu (30 mL) i vodi (10 mL) kapanjem je dodat rastvor natrijum hlorita (396 mg, 4,38 mmol) u vodi (4 mL) tokom 10 minuta pod ledenim hlađenjem, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i 5% vodeni natrijum vodonik sulfit rastvor (10 mL) je dodat. Metanol je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je ekstrakovan sa etil acetatom dva puta. Ekstrakti su kombinovani, oprani sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL), i osušeni sa natrijum sulfatom. Filtrat je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod jedinjenja 5801 je korišćen u sledećoj reakciji bez pročišćavanja.
MS: m/z = 524,25 [M+H]<+>.
Deveti korak
[1729] Metilen hlorid (20 mL) rastvoru sirovog proizvoda (164 mg, 0,313 mmol) jedinjenja 580I dobijenog u osmom koraku, diizopropiletilamina (0,131 mL, i 0,751 mmol), 1-metilimidazola (0,0300 mL, 0,376 mmol) i metilamina (2,0M tetrahidrofuran rastvor, 0,188 mL, 0,376 mmol) dodat je difenilfosforna kiselina hlorid (0,0780 mL, 0,375 mmol) na sobnoj temperaturi, smeša je mešana tokom 3,5 sati, metilamin hidrohlorid (25,0 mg, 0,370 mmol) je dodat, i smeša je mešana tokom 6 dana. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 75%-100%) kako bi se dobilo jedinjenje 580J (45,7 mg, 27,2%) kao bela pena.
MS: m/z = 537,30 [M+H]<+>.
Deseti korak
[1730] Acetonitril (4 mL) rastvoru jedinjenja 580J (45,7 mg, 0,0850 mmol) i natrijum jodida (103 mg, 0,687 mmol) je dodat hlorotrimetilsilan (0,0870 mL, 0,681 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 20 sati. Rastvoru reakcije je dodat 5% vodeni natrijum vodonik sulfit rastvor (4 mL), i smeša je ekstrakovana sa hloroformom dva puta. Nakon što su ekstrakti kombinovani, i osušeni sa natrijum sulfatom, ostatak dobijen koncentracijom pod redukovanim pritiskom je pročišćen sa preparativnom LCMS. Dietil etar i nheksan dodati su rezultujućem ostatku kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 580 (17,1 mg, 45,0 %) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (CDCl3) δ: 0,93 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,8 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,85 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,07 (1H, brd), 5,25 (1H, s), 5,86 (1H, s), 6,97 (2H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,38-7,46 (6H, m).
MS: m/z = 447,20 [M+H]<+>.
Primer 581
[1731]
(Hemijska formula 658)
Prvi korak
[1732] terc-butanol (4 mL) rastvoru jedinjenja 5801 (398 mg, 0,760 mmol) dodati su trietilamin (0,158 mL, 1,14 mmol) i difenilfosforna kiselina azid (0,196 mL, 0,912 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je zagrejana do refluksa tokom 20 sati. Rastvoru reakcije je dodata voda (20 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je ekstrakovana sa hloroformom tri puta. Ekstrakti su kombinovani, i osušeni sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (metanol/hloroform = 0%→10%) kako bi se dobilo jedinjenje 581A (167 mg, 36,9%) kao sivo bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 595,10 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1733] Metilen hlorid (2 mL) rastvoru jedinjenja 581A (167 mg, 0,281 mmol) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 1,5 sata. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa preparativnom LCMS. Etil acetat, dietil etar, i metanol dodati su rezultujućem ostatku kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 581 (29,4 mg, 25,9%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,35 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 12,6 Hz), 4,80 (1H, s), 5,28 (1H, s), 6,34 (2H, s), 7,10-7,43 (8H, m), 7,81-7,83 (2H, m).
MS: m/z = 404,95 [M+H]<+>.
Primer 582
[1734]
(Hemijska formula 659)
Prvi korak
[1735] Etanol (4 mL) rastvoru jedinjenja 582A (200 mg, 0,470 mmol) sintetisanog prema postupku sinteze Primera 65 je dodat paraformaldehid (14,8 mg, 0,493 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 140°C tokom 45 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 90%3→100%) kako bi se dobilo jedinjenje 582B (173 mg, 84,0%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 438,15 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1736] Metilen hlorid (4 mL) rastvoru jedinjenja 582B (173 mg, 0,396 mmol), 4-dimetilaminopiridina (5,6 mg, 0,046 mmol) i trietilamina (0,164 mL, 1,18 mmol) je dodat 2-fluorobenzensulfonil hlorid (0,0790 mL, 0,597 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 3 dana. Rastvor reakcije je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetat/n-heksan = 60%3→80%) kako bi se dobilo jedinjenje 582C (199 mg, 84,0%) kao bela čvrsta supstanca.
MS: m/z = 596,15 [M+H]<+>.
Treći korak
[1737] Sirćetna kiselina (2 ml) rastvoru jedinjenja 582C (162 mg, 0,272 mmol) je dodat 48% vodeni vodonik bromid (2 mL) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana na 100°C tokom 20 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i dietil etar i metanol dodati su rezultujućem ostatku kako bi ga pretvorili u prašak, kako bi se dobilo jedinjenje 582 (160 mg, količina) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>HNMR (DMSO-d6) δ: 4,34 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14,3 Hz), 5,81 (1H, d, J = 14,3 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 7,35-7,40 (2H, m), 7,45-7,61 (2H, m), 7,78 (1H, m), 7,93 (1H, m), 8,42 (1H, s).
MS: m/z = 492,10 [M+H]<+>.
Primer 583, Primer 584
[1738]
(Hemijska formula 660)
Prvi korak
[1739] Jedinjenje 583A (3,0 g, 0,99 mmol) sintetisano prema Primeru 95 je dodato toluenu (300 ml) i sirćetnoj kiselini (30,0 ml) kako bi se rastvorilo, i TsOH H2O (0,1 g, 0,526 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 3 sata pod refluksovanjem toplotom. Nakon koncentracije pod redukovanim pritiskom, ostatak je pročišćen sa amino silika gel kolonskom hromatografijom (CHCl3/MeO 50:1) kako bi se dobilo jedinjenje 583B (1,8 g, 72,4 %).
MS: m/z = 312 [M+H]<+>.
Drugi korak
[1740] Jedinjenje 583B (233 mg, 0,748 mmol) i jedinjenje 583C (197 mg, 0,8 mmol) su suspendovani u THF (7,5 ml), i NaHMDS (1,123 ml, 1,123 mmol, 1M-THF rastvor) je dodat na sobnoj temperaturi pod mlazom azota. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, voda je dodata, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom (2 × 30mL). Etil acetat sloj je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (CHCl3/MeOH 20:1) kako bi se dobilo jedinjenje 583D (90 mg, 23,1%).
MS: m/z = 522 [M+H]<+>.
Treći korak
[1741] Jedinjenje 583D (90 mg, 0,173 mmol) je rastvoreno u pomešanom rastvarač od MeOH (3 ml) i THF (3,00 ml), i 10% paladijum-ugljenik (90 mg, 0,846 mmol) je dodat. Smeša je mešana tokom 24 sata pod mlazom vodonika (2 atm), i nerastvorljiva materija je filtrirana. Ostatak je pročišćen koristeći HPLC (MeCN-H2O), i dijastereomeri su rastvoreni.
Prva frakcija (jedinjenje 583)
(15 mg, 20,1 %)
MS: m/z = 432 [M+H]<+>.
Druga frakcija (jedinjenje 584)
(45 mg, 60,4 %)
MS: m/z = 432 [M+H]<+>.
Primer 585
[1742]
(Hemijska formula 661)
[1743] Jedinjenje 585 je sintetisano istom procedurom kao što je ona u Primeru 403.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,87-2,28 (4H, m), 3,40-3,80 (3H, m), 4,32 (1H, d, J = 12,96 Hz), 5,34 (1H, t, J = 7,32 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,63 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,78 Hz), 7,10-7,35 (5H, m).
MS: m/z = 312 [M+H]<+>.
Primer 586
[1744]
Prvi korak
[1745] Jedinjenje 95B (2,29 g, 8,12 mmol) je rastvoreno u piridinu (10 ml), izo-propil-D7-amin hidrohlorid (1,00 g, 9,75 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (1,10 g, 8,12 mmol) i N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (3,11 g, 16,2 mmol) su dodati, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Rastvor reakcije je sipan u vodu, i smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i osušena sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v). Rezultujućem jedinjenju je dodat dietil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,36 g bele čvrste supstance 586B.
Drugi korak
[1746] Jedinjenje 586B (1,36 g, 4,64 mmol) dobijeno u prvom koraku je rastvoreno u dimetilformamidu (20 ml), kalijum karbonat (3,20 g, 23,2 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 50 minuta. O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin (1,85 g, 9,27 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Rastvoru reakcije je dodat hloroform, nastali talog je uklonjen filtracijom, i filtrat je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v) kako bi se dobilo 835 mg bezbojne čvrste supstance 586C.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 5,28 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10 (1H, brs), 7,42 (6H, m).
Treći korak
[1747] Jedinjenje 586C (581 mg, 1,88 mmol) dobijeno u drugom koraku i paraformaldehid-D2(181 mg, 5,65mmol) dodati su etanolu (12 ml), i smeša je mešana na 140°C tokom 30 minuta pod mikrotalasnim zračenjem. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa amino kolonskom hromatografijom, i eluiran sa hloroform-metanolom (97:3, v/v).
Rezultujućem jedinjenju je dodat dietil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 140 mg bele čvrste supstance 586D.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 4,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,36 (2H, s), 5,42 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (6H, m).
Četvrti korak
[1748] Jedinjenje 586E (972 mg, 5,78 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (10 ml), natrijum hidrid (60%, 231 mg, 5,78 mmol) i benzil bromid-D2(1,00 g, 5,78 mmol) su dodati na 0°C, i smeša je mešana na 60°C tokom 30 minuta. Rastvor reakcije je dodat razređenoj ugljovodoničnoj kiselini, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodenim natrijum bikarbonat rastvorom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 1,48 g bele čvrste supstance 586F.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,95 (3H, s), 7,17-7,48 (8H, m), 8,00 (1H, dd, J = 7,8, 1,3 Hz).
Peti korak
[1749] Jedinjenje 586F (1,50 g, 5,76 mmol) dobijeno u četvrtom koraku je rastvoreno u metanolu (20 ml) i tetrahidrofuranu (20 ml), 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida (14,4 ml, 28,8 mmol) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Rastvoru reakcije je dodata razređena ugljovodonična kiselina kako bi se rastvor acidifikovao, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i organski sloj je opran sa vodenim zasićenim rastvorom natrijum hlorida, i osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem jedinjenju dodat je n-heksan-etil acetat, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,17 g bele čvrste supstance 586G.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,18-7,48 (8H, m), 8,11 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz).
Šesti korak
[1750] Jedinjenju 586G (1,15 g, 4,67 mmol) dobijenom u petom koraku je dodat toluen (10 ml), dimetilformamid (0,100 ml, 1,29 mmol) i tionil hlorid (0,410 ml, 5,60 mmol) su dodati, i smeša je mešana na 130°C tokom 1,5 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom. Rezultujućem jedinjenju je dodat n-heksan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 1,16 g bele čvrste supstance. Aluminijum hloridu (718 mg, 5,38 mmol) su dodati dihlorometan (10 ml) i nitrometan (0,5 ml), dihlorometan rastvor (5 ml) od 500 mg jedinjenja dobijenog iznad je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Rastvoru reakcije je dodat vodeni rastvor natrijum hidroksida, i smeša je ekstrakovana sa metilen hloridom, i organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Rastvarač je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i rezultujući sirov proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom, i eluiran sa n-heksan-etil acetatom (4:1, v/v). Rezultujućem jedinjenju je dodat n-heksan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 155 mg bledo žute čvrste supstance 586H.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,21-7,39 (6H, m), 7,46 (1H, td, J = 7,5, 1,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,5, 1,4 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,0, 1,0 Hz).
Sedmi korak
[1751] Jedinjenje 586H (150 mg, 0,657 mmol) dobijeno u šestom koraku je rastvoreno u tetrahidrofuranu (3 ml), litijum aluminijum hidrid-D4(13,8 mg, 0,329 mmol) je dodat na 0°C, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvoru reakcije je dodat razređena ugljovodonična kiselina, smeša je ekstrakovana sa etil acetatom, i osušena sa natrijum sulfatom, i rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom. Rezultujućem jedinjenju dodati su n-heksan-dihlorometan, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 114 mg bele čvrste supstance 5861.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,17 (6H, m), 7,40-7,52 (2H, m).
Osmi korak
[1752] Jedinjenja 586D (76,0 mg, 0,236 mmol) i 586I (54,5 mg, 0,235 mmmol) su rastvorena u sirćetnoj kiselini (3,2 ml), i koncentrisana sumporna kiselina (0,8 ml) je dodata kapanjem pod vodenim hlađenjem. Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, smeša je sipana u vodu, i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom, rastvarač je destilovan pod redukovanim pritiskom, rezultujućem sirovom proizvodu dodati su etil acetat-dietil etar, i taloženi ostatak je filtriran kako bi se dobilo 32 mg bele čvrste supstance 586.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,57 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,82-7,44 (9H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]<+>
[1753] Koristeći komercijalno dostupan težak vodonični reagens, i prema Primeru 586, sintetisana su jedinjenja 587 do 591.
Primer 587
[1754]
(Hemijska formula 663)
Primer 588
[1755]
(Hemijska formula 664)
1
[1756]<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,87 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,60 (1H, d, J = 12,6 Hz), 6,81-7,48 (9H, m).
Primer 589
[1757]
(Hemijska formula 665)
[1758] MS: m/z = 441 [M+H]<+>
Primer 590
[1759]
(Hemijska formula 666)
[1760] MS: m/z = 435 [M+H]<+>
Primer 591
[1761]
(Hemijska formula 667)
[1762] MS: m/z = 436 [M+H]<+>
[1763] Naredni PR-1 do PR-29 mogu biti takođe sintetisani kao Primeri, i poželjna su otelotvorenja predmetnog pronalaska.
11
12
1
(Hemijska formula 670)
[1764] Dalje, naredne kombinacije supstituenata mogu se takođe sintetizovati kao gore navedeni Primeri, i poželjna su otelotvorenja predmetnog pronalaska.
[1765] Jedinjenja u kojima su, u narednim formulama (I) ili (II):
(Hemijska formula 671)
, kombinacije R<3>ili R<3a>, kao i R<7>ili R<7a>od naredne formula (I') ili (II'):
(Hemijska formula 672)
su izabrana iz narednih Tabela 6 do 10 i Tabele 11, respektivno.
[1766] Kombinacije (R<3>, R<7>) ili (R<3a>, R<7a>)=
(R3-1, R7-1), (R3-1, R7-2), (R3-1, R7-3), (R3-1, R7-4), (R3-1, R7-5), (R3-1, R7-6), (R3-1, R7-7), (R3-1, R7-8), (R3-1, R7-9), (R3-1, R7-10), (R3-1, R7-11), (R3-1, R7-12), (R3-1, R7-13), (R3-1, R7-14), (R3-1, R7-15), (R3-1, R7-16), (R3-1, R7-17), (R3-1, R7-18), (R3-1, R7-19), (R3-1, R7-20), (R3-1, R7-21), (R3-1, R7-22), (R3-1, R7-23), (R3-1, R7-24), (R3-1, R7-25), (R3-1, R7-26), (R3-1, R7-27), (R3-1, R7-28), (R3-1, R7-29), (R3-1, R7-30), (R3-1, R7-31), (R3-1, R7-32), (R3-1, R7-33), (R3-1, R7-34), (R3-1, R7-35), (R3-1, R7-36), (R3-1, R7-37), (R3-1, R7-38), (R3-1, R7-39), (R3-1, R7-40), (R3-1, R7-41), (R3-1, R7-42), (R3-1, R7-43), (R3-1, R7-44), (R3-1, R7-45), (R3-1, R7-46), (R3-1, R7-47), (R3-1, R7-48), (R3-1, R7-49), (R3-1, R7-50), (R3-1, R7-51), (R3-1, R7-52), (R3-1, R7-53), (R3-1, R7-54), (R3-1, R7-55), (R3-1, R7-56), (R3-1, R7-
14
57), (R3-1, R7-58), (R3-1, R7-59), (R3-1, R7-60), (R3-1, R7-61), (R3-1, R7-62), (R3-1, R7-63), (R3-1, R7-64), (R3-1, R7-65), (R3-1, R7-66), (R3-1, R7-67), (R3-1, R7-68), (R3-1, R7-69), (R3-1, R7-70), (R3-1, R7-71), (R3-1, R7-72), (R3-1, R7-73), (R3-1, R7-74), (R3-1, R7-75), (R3-1, R7-76), (R3-1, R7-77),
(R3-2, R7-1), (R3-2, R7-2), (R3-2, R7-3), (R3-2, R7-4), (R3-2, R7-5), (R3-2, R7-6), (R3-2, R7-7), (R3-2, R7-8), (R3-2, R7-9), (R3-2, R7-10), (R3-2, R7-11), (R3-2, R7-12), (R3-2, R7-13), (R3-2, R7-14), (R3-2, R7-15), (R3-2, R7-16), (R3-2, R7-17), (R3-2, R7-18), (R3-2, R7-19), (R3-2, R7-20), (R3-2, R7-21), (R3-2, R7-22), (R3-2, R7-23), (R3-2, R7-24), (R3-2, R7-25), (R3-2, R7-26), (R3-2, R7-27), (R3-2, R7-28), (R3-2, R7-29), (R3-2, R7-30), (R3-2, R7-31), (R3-2, R7-32), (R3-2, R7-33), (R3-2, R7-34), (R3-2, R7-35), (R3-2, R7-36), (R3-2, R7-37), (R3-2, R7-38), (R3-2, R7-39), (R3-2, R7-40), (R3-2, R7-41), (R3-2, R7-42), (R3-2, R7-43), (R3-2, R7-44), (R3-2, R7-45), (R3-2, R7-46), (R3-2, R7-47), (R3-2, R7-48), (R3-2, R7-49), (R3-2, R7-50), (R3-2, R7-51), (R3-2, R7-52), (R3-2, R7-53), (R3-2, R7-54), (R3-2, R7-55), (R3-2, R7-56), (R3-2, R7-57), (R3-2, R7-58), (R3-2, R7-59), (R3-2, R7-60), (R3-2, R7-61), (R3-2, R7-62), (R3-2, R7-63), (R3-2, R7-64), (R3-2, R7-65), (R3-2, R7-66), (R3-2, R7-67), (R3-2, R7-68), (R3-2, R7-69), (R3-2, R7-70), (R3-2, R7-71), (R3-2, R7-72), (R3-2, R7-73), (R3-2, R7-74), (R3-2, R7-75), (R3-2, R7-76), (R3-2, R7-77),
(R3-3, R7-1), (R3-3, R7-2), (R3-3, R7-3), (R3-3, R7-4), (R3-3, R7-5), (R3-3, R7-6), (R3-3, R7-7), (R3-3, R7-8), (R3-3, R7-9), (R3-3, R7-10), (R3-3, R7-11), (R3-3, R7-12), (R3-3, R7-13), (R3-3, R7-14), (R3-3, R7-15), (R3-3, R7-16), (R3-3, R7-17), (R3-3, R7-18), (R3-3, R7-19), (R3-3, R7-20), (R3-3, R7-21), (R3-3, R7-22), (R3-3, R7-23), (R3-3, R7-24), (R3-3, R7-25), (R3-3, R7-26), (R3-3, R7-27), (R3-3, R7-28), (R3-3, R7-29), (R3-3, R7-30), (R3-3, R7-31), (R3-3, R7-32), (R3-3, R7-33), (R3-3, R7-34), (R3-3, R7-35), (R3-3, R7-36), (R3-3, R7-37), (R3-3, R7-38), (R3-3, R7-39), (R3-3, R7-40), (R3-3, R7-41), (R3-3, R7-42), (R3-3, R7-43), (R3-3, R7-44), (R3-3, R7-45), (R3-3, R7-46), (R3-3, R7-47), (R3-3, R7-48), (R3-3, R7-49), (R3-3, R7-50), (R3-3, R7-51), (R3-3, R7-52), (R3-3, R7-53), (R3-3, R7-54), (R3-3, R7-55), (R3-3, R7-56), (R3-3, R7-57), (R3-3, R7-58), (R3-3, R7-59), (R3-3, R7-60), (R3-3, R7-61), (R3-3, R7-62), (R3-3, R7-63), (R3-3, R7-64), (R3-3, R7-65), (R3-3, R7-66), (R3-3, R7-67), (R3-3, R7-68), (R3-3, R7-69), (R3-3, R7-70), (R3-3, R7-71), (R3-3, R7-72), (R3-3, R7-73), (R3-3, R7-74), (R3-3, R7-75), (R3-3, R7-76), (R3-3, R7-77).
[Tabela 6]
[Tabela 7]
1
[Tabela 8]
1
[Tabela 9]
[Tabela 10]
1
[Tabela 11]
[1767] Kao Referentni primeri, u nastavku je prikazan postupak sinteze međuproizvoda korisnih za sprovođenje predmetne prijave.
Referentni primer 1
[1768]
1
Prvi korak
[1769] Rastvor benzil alkohola (1,00 g, 9,25 mmol) u THF (3 ml) je dodat suspenziji natrijum tercpentoksida (2,55 g, 23,2 mmol) u THF (4 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata. Ovaj rastvor reakcije je ohlađen u ledenoj kadi, i rastvor jedinjenja 1a (1,53 g, 10,2 mmol) u THF (3 ml) je dodat kapanjem na 0 do 10°C. Nakon reakcije rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, 2 N ugljovodonična kiselina (15 ml) je dodata, praćena ekstrakcijom sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sekvencijalno sa vodom, zasićenom natrijum bikarbonat vodom, vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom, i zatim osušeni sa nevodenim natrijum sulfatom.
Rastvarač je destilovan, i rezultujuće ulje je pročišćeno sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksanetil acetat 4:1, v/v) kako bi se dobilo 1,89 g (prinos 92%) jedinjenja 1b kao uljasti proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,56 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,27-7,42 (5H, m).
Drugi korak
[1770] Jedinjenje 1b (1,80 g, 8,1 mmol) je rastvoreni u 1,4-dioksanu (18 mL), N,N-dimetilformamid dimetil acetal (1,45 g, 12,2 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Rastvor reakcije je koncentrisan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 1:4, v/v) kako bi se dobilo 1,77 g (prinos 79%) jedinjenja 1c kao uljasti proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,90 (3H, br), 3,25 (3H, br), 3,69 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,24-7,40 (5H, m), 7,73 (s, 1H).
Treći korak
[1771] Natrijum terc-butoksid (2,55 g, 23,2 mmol), dimetil oksalat (639 mg, 5,41 mmol) i DMI (3 ml) dodati su boci sa tri grla pod atmosferom azota, i rastvor jedinjenja 1c (0,50 g, 1,80 mmol) u DMI (2 ml) je tome dodat kapanjem na 25 do 30°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 7 sati, 2N ugljovodonične kiseline (10 ml) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Rastvor reakcije je ekstrakovan sa etil acetatom dva puta, i kombinovani ekstrakti su oprani sekvencijalno sa vodom, zasićenom natrijum bikarbonat vodom, vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom, i zatim osušeni sa nevodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 2:1 do 1:1, v/v) kako bi se dobilo 488 mg (prinos 85%) jedinjenja 1d kao beli kristal.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,32-7,40 (3H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 8,50 (1H, s).
Referentni primer 2
[1772]
1
Prvi korak
[1773] Rastvor benzil alkohola (0,66 g, 6,1 mmol) u DMI (3 ml) je dodat suspenziji natrijum terc-pentoksida (1,67 g, 15,2 mmol) u DMI (4 ml) na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota, i smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata. Ovaj rastvor reakcije je ohlađen u ledenoj kadi, i rastvor jedinjenja 2a (1,10 g, 6,68 mmol) u DMI (3 ml) je dodat kapanjem na 0 do 10°C. Rastvor reakcije je mešan na 0 do 5°C tokom 2 sata, i na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, i 2N ugljovodonične kiseline (15 ml) je dodato, praćen ekstrakcijom sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sekvencijalno sa vodom, zasićenom natrijum bikarbonat vodom, vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom, i zatim osušeni sa nevodenim natrijum sulfatom.
Rastvarač je destilovan, i rezultujući uljasti proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 4:1, v/v) kako bi se dobilo 1,29 g (prinos 90%) jedinjenja 2b kao uljasti proizvod.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, s), 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,59 (2H, s), 7,28-7,40 (5H, m).
Drugi korak
[1774] Jedinjenje 2b (9,73 g, 41,2 mmol) je rastvoreno u toluenu (45 ml), N,N-dimetilformamid dimetil acetal (7,36 g, 61,8 mmol) je dodat, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Voda je dodata rastvoru reakcije, praćena ekstrakcijom sa etil acetatom dva puta. Kombinovani ekstrakti su oprani sekvencijalno sa vodom, i zasićenom natrijum hlorid vodom, i zatim osušeni sa nevodenim magnezijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući uljasti proizvod je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 1:1 do 3:7, v/v) kako bi se dobilo 7,90 g (prinos 66%) jedinjenja 2c kao uljasti proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, br), 3,22 (3H, br), 4,15 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,22-7,40 (5H, m), 7,73 (1H, s).
Treći korak
[1775] Natrijum terc-butoksid (495 mg, 5,15 mmol) i DMI (2 ml) dodati su boci sa tri grla pod atmosferom azota, i dimetil oksalat (608 mg, 5,15 mmol) i rastvor jedinjenja 2c (0,50 g, 1,72 mmol) u DMI (3 ml) su dodati kapanjem na 25 do 30°C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, 2N ugljovodonične kiseline (10 ml) je dodato, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Rastvor reakcije je ekstrakovan sa toluenom dva puta, i kombinovani ekstrakti su oprani sekvencijalno sa vodom, zasićenom natrijum bikarbonat vodom, vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom, i zatim osušeni sa nevodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 2:1, v/v) kako bi se dobilo 420 mg (prinos 74%) jedinjenja 2d kao beli kristal.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2Hz), 5,34 (2H, s), 7,30-7,41 (3H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 8,48 (1H, s).
Referentni primer 3
[1776]
2
(Hemijska formula 675)
Prvi korak
[1777] N,N-dimetilformamid dimetil acetal (4,9 ml, 36,5 mmol) je dodat kapanjem jedinjenju 3a (5,0 g, 30,4 mmol) na 0°C pod hlađenjem. Nakon mešanja na 0°C tokom 1 sata, 100 ml etil acetata je dodato rastvoru reakcije, praćeno sa pranjem sa 0,5N ugljovodonične kiseline (50 ml). Vodeni sloj je razdvojen, i ekstrakovan sa etil acetatom (50 ml). Organski slojevi su kombinovani, oprani sekvencijalno sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom, i zatim osušeni sa nevodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 1:1 (v/v) → etil acetat) kako bi se dobilo 4,49 g (prinos 67%) jedinjenja 3b kao uljasti proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3)δ:1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (3H, br s), 3,29 (3H, br s), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 7,81 (1H, s).
Drugi korak
[1778] Litijum heksametildisilazid (1,0 M toluen rastvor, 49 ml, 49,0 mmol) je diluiran sa tetrahidrofuranom (44 ml), rastvor jedinjenja 3b (4,49 g, 20,4 mmol) u tetrahidrofuranu (10ml) je tome dodat kapanjem na -78°C pod hlađenjem, i rastvor etil oksalil hlorida (3,35 g, 24,5 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) je dodat kapanjem. Nakon mešanja na -78°C tokom 2 sata, temperatura je podignuta do 0°C. Nakon što je 2N ugljovodonične kiseline dodato rastvoru reakcije, i smeša je mešana tokom 20 minuta, rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom (200 mlx2), i organski sloj je opran sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom i zatim osušen sa nevodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 7:3 → 5:5 → 0:10 (v/v)) kako bi se dobilo 1,77 g (prinos 31%) jedinjenja 3c kao bela čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDCl3)δ:1,36-1,46 (6H, m), 4,35-4,52 (8H, m), 8,53 (1H, s).
Treći korak
[1779] Aminoacetaldehid dimetil acetal (0,13 ml, 1,20 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 3c (300 mg, 1,09 mmol) u etanolu (6 ml) na 0°C, i smeša je mešana na 0°C tokom 1 sata i 30 minuta, na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i, zatim, na 60°C tokom 4 sata. Nakon što je rastvarač destilovan iz rastvarača reakcije pod redukovanim pritiskom, rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksanetil acetat 5:5→ 0:10(v/v)) kako bi se dobilo 252 mg (prinos 64%) jedinjenja 3d kao uljasti proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3)δ:1,36-1,47 (6H, m), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,37 (3H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,16 (1H, s).
Referentni primer 4
[1780]
21
Prvi korak
[1781] N,N-dimetilformamid dimetil acetal (12,2 ml, 92,2 mmol) je dodat kapanjem jedinjenju 4a (10,0 g, 76,8 mmol) na 0°C pod hlađenjem. Nakon mešanja na 0°C tokom 1 sata i 30 minuta i, zatim, na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i 30 minuta, 100 ml etil acetata je dodato rastvoru reakcije, i rastvarač je destilovan. Rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 5:5→ 0:10 (v/v)) kako bi se dobilo 12,45 g (prinos 88%) jedinjenja 4b kao uljasti proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3)δ:1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 3,04 (6H, br s), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, s).
Drugi korak
[1782] Litijum heksametildisilazid (1,0M toluen rastvor, 24 ml, 24,0 mmol) je diluiran sa tetrahidrofuranom (20 ml), rastvor jedinjenja 4b (1,85 g, 10,0 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) je tome dodat kapanjem na -78°C pod hlađenjem, i rastvor etil oksalil hlorida (1,34 ml, 12,0 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) je dodat kapanjem. Nakon mešanja na -78°C tokom 2 sata, 2N-ugljovodonična kiselina je dodata rastvoru reakcije, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom, i organski sloj je opran sekvencijalno sa zasićenom natrijum bikarbonat vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom, i zatim osušen sa nevodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 75:25→ 455:5(v/v)) kako bi se dobilo 1,03 g (prinos 43%) jedinjenja 4c kao braon ulje proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3)δ:1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,33-4,47 (4H, m), 7,19 (1H, s), 8,54 (1H, s).
Treći korak
[1783] Aminoacetaldehid dimetil acetal (0,34 ml, 3,11 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 4c (680 mg, 2,83 mmol) u etanolu (6,8 ml) na 0°C, i omogućeno mu je da soji na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon što je rastvarač destilovan iz rastvora reakcije pod redukovanim pritiskom, rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 90:10(v/v)) kako bi se dobilo 875 mg (prinos 94%) jedinjenja 4d kao uljasti proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3)δ:1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,40 (6H, s), 4,33 (2H, d, J = 4,7 Hz), 4,37 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,06 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Četvrti korak
[1784] N-bromosukcinimid (1,46 g, 8,18 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 4d (2,68 g, 8,18 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Nakon što je zasićena natrijum bikarbonat voda dodata rastvoru reakcije, rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom, i organski sloj je opran sekvencijalno sa vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom, i zatim osušen sa nevodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 90:10(v/v)) kako bi se dobilo 2,83 g (prinos 85%) jedinjenja 4e kao uljasti proizvod.<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,53 (3H, q, J = 14,3 Hz), 4,54 (3H, s), 4,57 (3H, t, J = 5,4 Hz), 8,19 (1H, s).
Referentni primer 5
22
Prvi korak
[1786] Jedinjenje 5a (598 mg, 4,09 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetil acetal (488 mg, 4,09 mmol) su rastvoreni u toluenu (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 11 sati. Rastvarač je destilovan iz rastvora reakcije pod redukovanim pritiskom, i rezultujući ostatak (koji sadrži jedinjenje 5b) je korišćen u drugom koraku bez pročišćavanja.
Drugi korak
[1787] Natrijum terc-butoksid (400 mg, 4,16 mmol) je suspendovan u dimetil imidazolidinonu (5 ml), rastvor sirovog proizvoda dobijenog u prvom koraku u dimetilimidazolidinonu (5 ml) je dodat tome, rastvor dimetil oksalata (983 mg, 8,32 mmol) u THF (10 ml) je dodat kapanjem, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Rastvor reakcije je sipan u 2N ugljovodonična kiselina-metanola (20 ml), i smeša je mešana na 0°C tokom 20 minuta. Voda je dodata, rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom, i organski sloj je opran sekvencijalno sa vodom, zasićenom natrijum bikarbonat vodom, i zasićenom natrijum hlorid vodom, i osušen sa nevodenim natrijum sulfatom. Nakon što je rastvarač destilovan, rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom kako bi se dobilo 222mg (prinos:22% from 5a) jedinjenja 5c.
Referentni primer 6
[1788]
(Hemijska formula 678)
Prvi korak
[1789] Litijum heksametildisilazid (1,0M toluen rastvor, 12 ml, 12,0 mmol) je diluiran sa tetrahidrofuranom (11 ml), rastvor jedinjenja 6a (1,46 g, 5,0 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) je tome dodato kapanjem na -78°C pod hlađenjem, i rastvor etil oksalil hlorida (0,67 ml, 6,0 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) je dodat kapanjem. Nakon mešanja na -78°C tokom 2 sata, amonijum acetat (500 mg) i sirćetna kiselina (10 ml) su dodati rastvoru reakcije, i smeša je mešana na 65°C tokom 1 sata i 30 minuta. Voda je dodata rastvoru reakcije, rastvarač je ekstrakovan sa etil acetatom, i organski sloj je opran sekvencijalno sa vodom, i zasićenom natrijum bikarbonat vodom, i osušen sa nevodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (N-heksan-etil acetat 55:45 → 45:55(v/v)) kako bi se dobilo 505,1 mg jedinjenja 6B kao žuta čvrsta supstanca. Ovo je oprano sa izopropil etromheksanom (1:2), i osušeno pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 416,8 mg (prinos 24%) jedinjenja 6b kao žuti kristal.
<1>H-NMR (CDCl3)δ:1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 7,33-7,41 (3H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,61 (1H, br s). Drugi korak
[1790] Cezijum karbonat (73,3 mg, 0,23 mmol) i bromoacetaldehid dimetil acetal (38,0 mg, 0,23 mmol) su dodati rastvoru jedinjenja 6b (51,8 mg, 0,15 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Cezijum karbonat (73,3 mg, 0,23 mmol) i bromoacetaldehid dimetil acetal (38,0 mg, 0,23 mmol) su dalje dodati, i smeša je dalje mešana na 100°C tokom 20 minuta. Nakon što je voda dodata rastvoru reakcije, rastvor je ekstrakovan sa etil acetatom, i organski sloj je opran sekvencijalno sa
2
vodom i zasićenom natrijum hlorid vodom, i osušen sa nevodenim natrijum sulfatom. Rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 50:50 → 30:70 (v/v)) kako bi se dobilo 35,3 mg (prinos 54%) jedinjenja 6c kao bezbojni uljasti proizvod.<1>H-NMR (CDCl3)δ:1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (6H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,30 (2H, s), 7,31-7,37 (3H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,12 (1H, s).
Referentni primer 7
[1791]
(Hemijska formula 679)
Prvi korak
[1792] Aminoacetaldehid dimetil acetal (7,80 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja 7a (900 mg, 2,60 mmol) u etanolu (5 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Etil acetat (5 ml) i voda (5 ml) su dodati rastvoru reakcije, praćeni ekstrakcijom sa etil acetatom (5 ml). Nakon što je organski sloj opran sa vodom (10 ml), rastvarač je destilovan, i rezultujući ostatak je pročišćen sa silika gel kolonskom hromatografijom (n-heksan-etil acetat 2:1) kako bi se dobilo 0,37 g (prinos 33%) jedinjenja 7b kao bezbojni uljasti proizvod.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (1H, s), 7,45-7,43 (5H, m), 5,30 (2H, s), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,46 (6H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).
[1793] Jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom su korisna za simptome i/ili oboljenja koja su indukovana virusom gripa. Na primer, ona su korisni za lečenje i/ili sprečavanje ili poboljšanje simptoma sličnih onima koji prate groznicu, alergiju, glavobolju, bolove u mišićima, generalno slabost itd. Simptomi zapaljenja disajnih puteva kao što su faringalgija, nazalni sekret, kašalj, ispljuvci itd., gastrointestinalni simptomi kao što su bol u stomaku, povraćanje, dijareja itd. i dalje, komplikacije koje prate sekundarne infekcije kao što su akutna encefalopatija i pneumonija.
[1794] Budući da jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom imaju efekte kao što su inhibitorne aktivnosti na endonukleazi visoko zavisnoj od strukture kapa, i visoku selektivnost zbog enzima specifičnog za virus, mogu biti lekovi koji imaju smanjene neželjene efekte. Dalje, s obzirom na to da jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom imaju prednosti u kojima je stabilnost metabolizma velika, rastvorljivost je visoka, peroralna apsorpcivnost je velika, dobijena je dobra bioraspoloživost, dobar klirens, plućna tranzitivnost je velika, poluživot je dugačko, brzina vezivanja bez proteina je velika, inhibicija hERG kanala je niska, inhibicija CIP je mala, prepoznaje se CPE (citopatski efekat) efekat inhibiranja i/ili je negativan u testu fototoksičnosti, Amesovom testu i testu toksičnosti gena, ona mogu biti izvrsni lekovi.
[1795] Jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom mogu se primenjivati oralno ili parenteralno. U slučaju oralne primene, ova jedinjenja se mogu koristiti i kao normalni preparati, na primer, kao bilo koji oblik doziranja čvrstih preparata kao što su tablete, praškovi, granule, kapsule itd.; rastvori; uljane suspenzije; ili tečni preparati kao što su sirupi ili eliksiri itd. U slučaju parenteralne primene, jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom mogu se koristiti kao injekcije u vidu vodenih ili uljanih suspenzija ili kapi za nos. Nakon pripreme, mogu se proizvoljno upotrebiti konvencionalni ekscipijenti, veziva, lubrikanti, vodeni rastvarači, uljasti rastvarači, emulgatori, agensi za suspendovanje, konzervansi, stabilizatori itd.
Farmaceutski sastavi prema predmetnom pronalasku mogu se dobiti kombinovanjem (na primer, mešanjem) terapeutski efikasne količine predmetnog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima.
[1796] Doza jedinjenja u vezi sa predmetnim pronalaskom je različita u zavisnosti od načina primene,
24
starosti, težine i stanja pacijenta i neke vrste bolesti i, obično je, u slučaju oralnog davanja, oko 0,05 mg do 3000 mg, poželjno oko 0,1 mg do 1000 mg odrasloj osobi dnevno, može se primenjivati, ako je potrebno, podelom. Pored toga, u slučaju parenteralne primene, primenjuje se oko 0,01 mg do 1000 mg, poželjno oko 0,05 mg do 500 mg odrasloj osobi dnevno.
Test primer 1: Merenje inhibitorna aktivnosti endonukleaze zavisne od kapa (CEN)
1) Priprema supstrata
[1797] 30merRNK(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3':proizveden od strane Japan Bioservice) u kom je G na 5' kraju difosfat-modifikovan, hidroksi grupa na 2' položaju je metoksilaciju-modifikovana, U šesti od 5' kraja je obeležen sa Cy3, i 3' kraja je obeležen sa BHQ2 je kupljen, i struktura kapa je dodata koristeći ScriptCap sistem proizveden od strane EPICENTRE (proizvod je m7G [5']-ppp-[5'] [m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3'). Ovo je razdvojeno i pročišćeno sa elektroforezom denaturisanog poliakrilamid gela, i korišćeno je kao supstrat.
2) Priprema enzima
[1798] RNP je pripremljen od virusne čestice koristeći standardni postupak (Referentni dokument:
VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Specifično, A/WSN/33 virus (1x10<3>PFU/mL, 200µL) je inokuliran u 10 dana stara embrionska kokošija jaja. Nakon inkubacije na 37°C tokom 2 dana, alatonička tečnost kokošijih jaja je prikupljena. Čestica virusa je pročišćena ultracentrifugom koristeći 20% surkozu, solubilizovana koristeći TritonX-100 i lizolekitin, i RNP fragment (50-70% glicerol fragment) je prikupljen ultracentrifugom koristeći 30-70% glicerol gradijent gustine, i korišćen je kao enzimski rastvor (koji sadrži otprilike 1nM PB1•PB2•PA kompleksa).
3) Enzimatska reakcija
[1799] Enzimatski rastvor reakcije (2,5 µL) (sastav: 53 mM Tris-hidrohlorid (pH 7,8), 1mM MgCl2, 1,25 mM ditiothreitol, 80mM NaCl, 12,5% glicerol, enzim rastvor 0,15 µL) je raspoređen u 384-komoričnu ploču napravljenu od polipropilena. Zatim, 0,5 µL rastvora test supstance koji je serijski diluiran sa dimetil sulfoksidom (DMSO) je dodato ploči. Kao pozitivna kontrola (PC) ili negativna kontrola (NC), 0,5 µL od DMSO je dodato ploči respektivno. Svaka ploča je dobro pomešana. Zatim, 2 µL rastvora supstrata (1,4 nM supstrat RNK, 0,05%Tween20) je dodato kako bi počela reakcija. Nakon inkubacije na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta, 1 µL rastvora reakcije je prikupljeno i dodat do 10 µL od Hi-Di formamid rastvora (koji sadrži GeneScan 120 Liz Size Standard kao marker veličiner: proizveden od strane Applied Biosystem (ABI)) kako bi se zaustavila reakcija. Za NC, reakcija je unapred zaustavljena dodavanjem EDTA (4,5 mM) pre inicijacije reakcije (sve koncentracije opisane iznad su konačne final koncentracijae).
3) Merenje odnosa inhibicije (IC50vrednost)
[1800] Rastvor za koji je reakcija zaustavljena je zagrejan na 85°C tokom 5 minuta, brzo je ohlađen na ledu tokom 2 minuta, i analiziran je sa ABI PRIZM 3730 genetskim analizerom. Vrh proizvoda endonukleaze zavisne od kapa je kvantifikovan softverom za analizu ABI Genemapper, CEN odnos inhibicije reakcije (%) test jedinjenja je dobijen podešavanjem fluorescentnih intenziteta PC i NC kako bi bili 0% inhibicije i 100% inhibicije, respektivno, IC50vrednost je dobijena koristeći softver za uklapanje krivih (XLfit2,0:Model 205 (proizveden od strane IDBS itd.)). IC50vrednosti test supstanci su prikazane u Tabelama 12 - 21.
Test primer 2: test inhibicije CYP
[1801] Koristeći komercijalno dostupan prikupljen ljudski hepatički mikrozom, i primenjujući, kao markere, 7-etoksiresorufin O-deetilacijau (CYP1A2), tolbutamid metil-hidroksilaciju (CYP2C9), mefenitoin 4'-hidroksilaciju (CYP2C19), dekstrometorfan O-demetilaciju (CYP2D6), i terfenedin hidroksilaciju kao tipične reakcije supstrata metabolizma glavnih pet ljudskih CYP oblika enzima (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), procenjen je stepen inhibicije proizvodnje svakog metabolita od strane test jedinjenja.
[1802] Uslovi reakcije su kako sledi: supstrat, 0,5 µmol/L etoksiresorufin (CYP1A2), 100 µmol/L tolbutamid (CYP2C9), 50 µmol/L S-mefenitoin (CYP2C19), 5 µmol/L dekstrometorfan (CYP2D6), 1 µmol/L terfenedin (CYP3A4); vreme reakcije, 15 minuta; temperatura reakcije, 37°C; enzim, prikupljeni ljudski hepatički mikrozom 0,2 mg protein/mL; koncentracija test leka, 1, 5, 10, 20 µmol/L (četiri poena).
[1803] Svih pet vrsta supstrata, ljudski hepatički mikrozom, ili test lek u 50 mM Hepes pufera kao rastvor reakcije su dodati na 96-komoričnu ploču u sastavu kako je opisano iznad, NADPH je kao kofaktor dodat da
2
inicira reakcije metabolizma kao markeri i, nakon inkubacije na 37°C tokom 15 minuta, metanol/acetonitril = 1/1 (v/v) rastvor je dodat da zaustavi reakciju. Nakon centrifugiranja na 3000 rpm tokom 15 minuta, resorufin (CYP1A2 metabolit) u supernatantu je kvantifikovan brojačom fluorescentnih multiobeležja i tributamid hidroksid (CYP2CP metabolit), mefenitoin 4' hidroksid (CYP2C19 metabolit), dekstrometorfan (CYP2D6 metabolit), i terfenadine alkohol (CYP3A4 metabolit) su kvantifikovani sa LC/MS/MS.
[1804] Dodavanje samo DMSO kao rastvarača rastvarajućeg leka sistemu reakcije je usvojeno kao kontrola (100%), preostala aktivnost (%) je izračunata na svakoj koncentraciji test leka dodatog kao rastvor i IC50je izračunat reverznom pretpostavkom logističkim modelom koristeći stope koncentracije i inhibicije.
Test primer 3: Test rastvorljivosti
[1805] Rastvorljivost svakog jedinjenja je određena pod 1% DMSO uslovima dodavanja.10 mM rastvor jedinjenja je pripremljen sa DMSO, i 6 µL rastvora jedinjenja je dodato do 594µL veštačke crvene tečnosti (voda i 118 mL 0,2 mol/L NaOH reagensa dodati su do 250 mL 0,2 mol/L kalijum divodonik fosfat reagensa kako bi se dostiglo 1000 mL) sa pH od 6,8. Smeša je ostavljena da miruje tokom 16 sati na 25°C, i smeša je vakuumski filtrirana. Filtrat je dvostruko diluiran sa metanol/vodom = 1/1, i koncentracija jedinjenja u filtratu je merena sa HPLC ili LC/MS/MS postpkom apsolutne kalibracije.
Test primer 4: Test stabilnosti metabolizma
[1806] Koristeći komercijalno dostupne prikupljene ljudske hepatičke mikrozome, test jedinjenje je reagovano tokom konstantnog vremena, preostala stopa je izračunata poređenjem reagovanog uzorka i nereagovanog uzorka, i time je procenjen stepen metabolizma u jetri.
[1807] Reakcija je izvedena (oksidativna reakcija) na 37°C tokom 0 minuta ili 30 minuta u prisustvu 1 mmol/L NADPH u 0,2 mL pufera (50 mmol/L Tris-HCl pH 7,4, 150 mmol/L kalijum hlorid, 10 mmol/L magnezijum hlorid) koji sadrži 0,5 mg protein/mL ljudskih hepatičkih mikrozoma. Nakon reakcije, 50 µL rastvora reakcije je dodato do 100 µL metanol/acetonitrila = 1/1 (v/v), pomešano i centrifugirano na 3000 rpm tokom 15 minuta. Test jedinjenje u supernatantu je kvantifikovano sa LC/MS/MS, i preostala količina test jedinjenja nakon reakcije je izračunata, omogućujući da količina jedinjanja na 0 minuta vremena reakcije bude 100%. Reakcije hidrolize je izvedena u odsustvu NADPH i reakcija glukuronidacije je u prisustvu 5 mM UDP-glukuronske kiseline umesto NADPH, praćeno sličnim operacijama.
Test primer 5: hERG test
[1808] Za svrhe procene rizika intervala prolongacije elektrokardiograma QT, efekti na odloženu rektifier K+ struju (IKr), koja igra važnu ulogu u procesu ventrikularne repolarizacije, proučavani su koristeći HEK293 ćelije koje eksprimiraju ljudski etar-a-go-go povezan genski (hERG) kanal.
[1809] Nakon što je ćelija zadržana na membranskom potencijalu od -80 mV postupkom nametnute voltaže cele ćelije koristeći automatizovan sistem nametnute voltaže (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), zabeležen je IKrindukovan stimulacijom pulsa depolarizacije na 40 mV tokom 2 sekunde i, dalje, stimulacijom pulsa depolarizacije na -50 mV tokom 2 sekunde. Nakon što je nastala struja stabilizovana, ekstracelularni rastvor (NaCl: 135 mmol/L, KCl: 5,4 mmol/L, NaH2PO4: 0,3 mmol/L, CaCl2.2H2O: 1,8 mmol/L, MgCl2• 6H2O: 1 mmol/L, glukoza: 10 mmol/L, HEPES (4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina): 10 mmol/L, pH=7,4) u kom je test jedinjenje bilo rastvoreno na ciljnoj koncentraciji je primenjen na ćeliju pod uslovima sobne temperature tokom 10 minuta. Iz beleženja IKr, apsolutna vrednost visokoj vrha struje je merena na osnovu vrednosti struje na membranskom potencijalu mirovanja koristeći softver za analizu (DataXpress ver,1, Molecular Devices Corporation). Dalje, % inhibicije relativan visokom vrhu struje pre primene test supstance je izračunat, i poređen sa grupi kojoj je primenjen nosač (0,1% dimetil sulfoksid rastvor) kako bi se procenio utica test supstance na IKr.
Test primer 6: Potvrdni test CPE inhibitornog efekta
<Materijal>
[1810] 2% FCS E-MEM (pripremljen dodavanjem kanamicina i FCS do MEM (minimalni esencijalni medijum (Minimum Essential Medium)) (Invitrogen))
0,5% BSA E-MEM (pripremljen dodavanjem kanamicina i BSA do MEM (minimalni esencijalni medijum (Minimum Essential Medium)) (Invitrogen))
HBSS (Henkov balansiran slani rastvor)
2
MDBK ćelija
[1811] Ćelije su prilagođene odgovarajućem broju ćelija (3×10<5>/mL) sa 2% FCS E-MEM.
MDCK ćelija
[1812] Nakon pranja sa HBSS dva puta, ćelije su prilagođene odgovarajućem broju ćelija (5×10<5>/mL) sa 0,5% BSA E-MEM.
Tripsin rastvor
[1813] Tripsin from svinjskog pankreasa (SIGMA) je rastvoren u PBS(-), i filtriran sa 0,45 µm filterom. EnVision (Perkin Elmer)
WST-8 komplet (Kishida Chemical Co., Ltd.)
10% SDS rastvor
<Operaciona procedura>
Diluiranje i dispenzancija test uzorka
[1814] Kao medijum kulture, 2% FCS E-MEM je korišćen pri korišćenju MDBK ćelija, i 0,5% BSA E-MEM je korišćen pri korišćenju MDCK ćelija. U daljem tekstu, isti medijum kulture je korišćen za diluiranje virusa, ćelije i test uzorka.
[1815] Test uzorak je u napred diluiran sa medijumom kulture do odgovarajuće koncentracije, i zatim je pripremljeno 2 do 5-ostruko serijsko diluiranje na 96-komoričnoj ploči (50 µL/komorica). Dve ploče su pripremljene, jedna za merenje anti-grip aktivnosti i druga za merenje citotoksičnosti. Svaki test je izveden u triplikatu za svaki lek.
[1816] Pri korišćenju MDCK ćelije, tripsin je dodat ćeliji do konačne koncentracije od 3 µg/mL samo za merenje anti-grip aktivnosti.
Diluiranje i dispenzancija virusa gripa
[1817] Virus gripa je u napred diluiran sa medijumom kulture do odgovarajuće koncentracije, i svaki 50 µL/komorica je raspoređen na 96-komoričnu ploču koja sadrži test supstancu. Svaki 50 µL/komorica medijuma kulture je raspoređen na ploču koji sadrži test supstanca za merenje citotoksičnosti.
Diluiranje i dispenzancija ćelija
[1818] Svaki 100 µL/komorica ćelija koji je prilagođen odgovarajućem broju ćelija je raspoređen na 96-komoričnoj ploči koja sadrži test supstancu. Ovo je pomešano sa mikserom ploča, inkubirano u CO2inkubatoru tokom 3 dana za merenje anti-grip aktivnost i merenje citotoksičnosti.
Dispenzancija WST 8
[1819] Ćelije u 96-komoričnoj ploči koji su inkubirane tokom 3 dana su vizuelno posmatrane pod mikroskopom, i proveravani izgled ćelija, prisustvo ili odsustvo kristala test supstance. Supernatant je uklonjen tako da ćelije nisu apsorbovane iz ploče.
[1820] WST-8 Kit je diluiran 10 puta sa medijumom kulture, i svaki 100 µL je raspoređen u svaku komoricu. Nakon mešanja sa mikserom ploča, ćelije su inkubirane u CO2inkubatoru tokom 1 do 3 sata.
[1821] Nakon inkubacije, odnoseći se na ploču za merenje anti-grip aktivnosti, svaki 10 µL/komorica od 10% SDS rastvora je raspoređen kako bi se deaktivirao virus.
Merenje apsorbancije
[1822] Nakon što je 96-komorična ploča pomešana, apsorbancija je merena sa EnVision na dve talasne dužine od 450 nm/620 nm.
<Računanje vrednosti svakog predmeta merenja>
[1823] Vrednost je izračunata koristeći Microsoft Excel ili program koji ima ekvivalentne sposobnosti računanja i procesuiranja, na osnovu naredne jednačine:
Izračunavanje efektivne koncentracije kako bi se postigla 50% CPE inhibicija (EC50)
2
EC50 = 10^ Z
Z = (50% - visoka %)/(visoka % - niska %) x {log (visoka konc.) - log (niska konc.)} log (visoka konc.)
IC50vrednosti test supstanci su prikazane u Tabelama 12 - 21.
[Tabela 12]
[Tabela 13]
2
[Tabela 14]
2
[Tabela 15]
[Tabela 16]
1
[Tabela 17]
2
[Tabela 18]
[Tabela 19]
[Tabela 20]
4
[Tabela 21]
Test primer 7: Test inhibicije smrtnosti kod miševa inficiranih virusom gripa
<Miš>
[1824] BALB/cAnNCrlCrlj (ženski, 5 nedelja stari; CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) je kupljen, i 6 do 7 nedelja stari miševi su korišćeni u testu.
<Priprema virusnog rastvor>
[1825] A/Victoria/3/75 ili B/Mariland/1/59(ATCC) je pušten u pluća miševa kako bi aklimatizovao virus na miševe. Zamrzavanjem čuvan rastvor virusa aklimatizovanog na miševe je brzo otopljen, i diluiran sa DPBS kako bi se koristio infektivni titar (u slučaju A/Victoria/3/75: 750 TCID50/miš, u slučaju B/Mariland/1/59: 100 TCID50/miš).
<Infekcija>
[1826] Pod anestezijom sa ketamin ·ksilazin, 100 ul pripremljenog virusnog rastvora je nazalno inokulirano direktno u pluća miša.
<Priprema test uzorka>
[1827] Test uzorak je rastvoren u 5% DMAA/20% HP-β-CD vodenom rastvoru do odgovarajuće koncentracije.
<Primena test uzorka na inficirane miševe>
[1828] Odgovarajuće diluiran test uzorak je intravenozno primenjen miševima pri 200 ul odmah nakon virusne infekcije, jednom dozom.
<Procena efikasnosti leka>
[1829] Miševi su negovani tokom 14 dana nakon virusne infekcije, i izračunata je potrebna dnevna doza za 50% inhibiciju smrtnosti, ED50(mg/kg/dan), stopu inhibicije smrtnosti rate na maksimalnoj dozi (% preživljavanja), ili dani tokom kojih miševi preživljavaju 50% u poređenju sa kontrolom na maksimalnoj dozi (50% dana produžetka života).
<Eutanazija>
[1830] Miševi su nakon završetka testa eutanazirani sa ugljen dioksidom ili halotanom.
[1831] Predmetno jedinjenje pokazuje efekte inhibicije smrtnosti kod miševa zaraženih gripom u tekstu iznad. Stoga, predmetno jedinjenje je efikasno u tretmanu i/ili prevenciji zaraznih bolesti gripa.
Formulacioni primer 1
[1832] Granule koje sadrže naredne sastojke su proizvedene.
[1833] Jedinjenje prikazano formulom (I) i laktoza su provučeni kroz sito sa 120 rupa. Ovo je pomešano sa V-tip blendorom. Smeši je dodat vodeni HPC-L (hidroksipropilceluloza niske viskoznosti) zatim je smeša suzbijena gnječenjem, granulirana (prečnik pora granulacije 0,5∼1 mm), i osušena. Dobijene osušene granule su provučene kroz vibrirajuće sito (12/60 rupe) kako bi se dobile granule.
Formulacioni primer 2
[1834] Granule za enkapsulaciju koje sadrže naredne sastojke su proizvedene.
[1835] Jedinjenje prikazano formulom (I) i laktoza su provučeni kroz sito sa 60 rupa. Kukuruzni skrob je provučen kroz sito sa 120 rupe. Ovo je pomešano i dodat je vodeni HPC-L (hidroksipropilceluloza niske viskoznosti), zatim je smeša suzbijena gnječenjem, granulirana, i osušena. Dobijene osušene granule su podrezane i 150mg njih je napunjeno u br.4 čvrstu želatinastu kapsulu.
Formulacioni primer 3
[1836] Tablete koje sadrže naredne sastojke su proizvedene.
[1837] Jedinjenje prikazano formulom (I), laktoza, i mikrokristalna celuloza, CMC-Na (natrijum so karboksimetilceluloze) su provučeni kroz sito sa 60 rupa i pomešani. Magnezijum stearat je dodat pomešanom prašku kako bi se dobila smeša za tablete. Smeša je tabletirana direktno kako bi se dobile 150mg tablete.
Formulacioni primer 4
[1838] Injektabilni rastvor je proizveden mešanjem narednih sastojaka pod zagrevanjem, praćeno sterilizacijom
[Industrijska primena]
[1839] Jedinjenje predmetnog pronalaska ima inhibitornu aktivnost endonukleaze zavisne od kapa (CEN). Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti koristan agens za tretman i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih virusom gripa.

Claims (33)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno formulom (I), njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa: (Hemijska formula 1)
    (gde R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-N(R<X1>)(R<X2>), -Z-N(R<X3>)-SO2-(R<X4>), -Z-C(=O)-N(R<X5>)-SO2-(R<X6>), -Z-N(R<X7>)-C(=O)-R<X8>, -Z-C(=O)-N(R<X9>)(R<X10>), -Z-S-R<X11>, -Z-SO2-R<X12>, -Z-S(=O)-R<X13>, -Z-N(R<X14>)-C(=O)-O-R<X15>, -Z-N(R<X16>)-C(=O)-N(R<X17>)(R<X18>), -Z-C(=O)-N(R<X19>)-C(=O)-N(R<X20>)(R<X21>), ili -Z-N(R<X22>)-C(=O)-C(=O)-R<X23> (kad su R<X1>, R<X2>, R<X3>, R<X5>, R<X7>, R<X8>, R<X9>, R<X10>, R<X11>, R<X14>, R<X15>, R<X16>, R<X17>, R<X18>, R<X19>, R<X20>, R<X21>, R<X22>, i R<X23>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<X4>, R<X6>, R<X12>, i R<X13>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<X1>i R<X2>, R<X9>i R<X10>, R<X17>i R<X18>, i R<X20>i R<X21>svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen); R<2>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-N(R<Y1>)-SO2-R<Y2>, -Z-N(R<Y3>)-C(=O)-R<Y4>, -Z-N(R<Y5>)-C(=O)-O-R<Y6>, -Z-C(=O)-N(R<Y7>)(R<Y8>), -Z-N(R<Y9>)(R<Y10>), ili -Z-SO2-RY11 (kad su R<Y1>, R<Y3>, R<Y4>, R<Y5>, R<Y6>, R<Y7>, R<Y8>, R<Y9>, i R<Y10>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<Y2>i R<Y11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<Y7>i R<Y8>, i R<Y9>i R<Y10>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen); R<3>je vodonik, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa 4 supstituent grupom A, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-N(R<Z1>)-SO2-R<Z2>, -Z-N(R<Z3>)-C(=O)-R<Z4>, -Z-N(R<Z5>)-C(=O)-O-R<Z6>, -Z-C(=O)-N(R<Z7>)(R<Z8>), -Z-N(R<Z9>)(R<Z10>), -Z-SO2-R<Z11>, ili -Z-N(R<Z12>)-O-C(=O)-R<Z13> (kad su R<Z1>, R<Z3>, R<Z4>, R<Z5>, R<Z6>, R<Z7>, R<Z8>, R<Z9>, R<Z10>, R<Z12>, i R<Z13>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<Z2>i R<Z11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<Z7>i R<Z8>, i R<Z9>i R<Z10>svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen) i; a) ili A<1>ili A<2>je CR<5>R<6>, a drugi je NR<7>, ili b) A<1>je CR<8>R<9>, i A<2>je CR<10>R<11>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkil oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-S-R<V1>, -Z-S(=O)-R<V2>, -Z-SO2-R<V3>, -C(=O)-C(=O)-R<V4>, -C(=O)-N(R<V5>)(R<V6>), -Z-N(R<V7>)-C(=O)-O-R<V8>, ili -Z-N(R<V9>-C(=O)-R<V10> (kad su R<V1>, R<V4>, R<V5>, R<V6>, R<V7>, R<V8>, R<V9>, i R<V10>svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono 41 supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<V2>i R<V3>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, R<V5>i R<V6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen), i R<5>i R<6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl; 1) kada A<1>je CR<5>R<6>i A<2>je NR 7, R<3>i R<7>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B ili mogu formirati kondenzovani prsten, 2) kada A<1>je NR<7>i A<2>je CR<5>R<6>, R<3>i R<6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B ili mogu formirati kondenzovani prsten, ili 3) kada A<1>je CR<8>R<9>, i A<2>je CR<10>R<11>, R<8>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali vezu, i R<8>i R<10>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl ili heterocikl, ili R<3>i R<11>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom B ili mogu formirati kondenzovani prsten; uz uslov da su naredni slučajevi c) i d) isključeni; c) R<5>, R<6>, i R<7>su svi vodonik d) R<8>, R<9>, R<10>, i R<11>su svi vodonik; Supstituent grupa A: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, niži alkiltio, hidroksi niži alkil, karbociklička grupa, heterociklička grupa, heterociklička grupa supstituisana sa okso, karbociklički niži alkiloksi, karbocikloksi niži alkil, karbociklički niži alkiloksi niži alkil, heterociklički niži alkiloksi, heterocikloksi niži alkil, heterociklički niži alkiloksi niži alkil, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, halogeno niži alkil karbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfinil, i niži alkilsulfonilamino; Supstituent grupa B: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, karbociklički niži alkiloksi, heterociklički niži alkiloksi, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfonilamino, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A); i gde niži alkil znači ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 6; niži alkenil znači ravan ili razgranati alkenil sa brojem ugljenika od 2 do 6; niži alkinil znači ravan ili razgranati alkinil sa brojem ugljenika od 2 do 8; niži alkilen znači divalentni ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 6; niži alkil deo bilo čega iz grupe koju čine „niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „karbociklički niži alkil“, „heterociklički niži alkil“, „karbocikloksi niži alkil“, „heterocikloksi niži alkil“, „halogeno niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi“, „heterociklički niži alkiloksi“, „halogeno niži alkiloksi“, „niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkiloksi niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „niži alkilamino“, „niži alkilkarbonilamino“, „niži alkilaminokarbonil“, „niži alkilsulfonil“, „niži alkilsulfonilamino“, „niži alkiltio“, „hidroksi niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi niži alkil“, „heterociklički niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkilkarboniloksi“, „halogeno niži alkilkarbonilamino“, i „niži alkilsulfinil“ je isto kao „niži alkil"; i niži alkenil deo „nižeg alkeniloksija“ je isto kao „niži alkenil“.
  2. 2. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema patentnom zahtevu 1, gde je R1 vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-N(R<X1>)(R<X2>), -Z-N(R<X3>)-SO2-(R<X4>), -Z-C(=O)-N(R<X5>)-SO2-(R<X6>), -Z-N(R<X7>)-C(=O)-R<X8>, -Z-S-R<X11>, -Z-SO2-R<X12>, -Z-S(=O)-R<X13>, -Z-N(R<X14>)-C(=O)-O-R<X15>, -Z-N(R<X16>)-C(=O)-N(R<X17>)(R<X18>), ili -Z-N(R<X22>)-C(=O)-C(=O)-R<X23> (Supstituent grupa A, R<X1>, R<X2>, R<X3>, R<X4>, R<X5>, R<X6>, R<X7>, R<X8>, R<X11>, R<X12>, R<X13>, R<X14>, R<X15>, R<X16>, R<X17>, R<X18>, R<X22>, R<X23>, i Z imaju isto značenje kao u patentnom zahtevu 1).
  3. 3. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema patentnom zahtevu 1, gde R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, -Z-N(R<X1>)(R<X2>), -Z-N(R<X7>)-C(=O)-R<X8>, ili -Z-N(R<X14>)-C(=O)-O-R<X15> (Supstituent grupa A, R<X1>, R<X2>, R<X7>, R<X8>, R<X14>, R<X15>, i Z imaju isto značenje kao u patentnom zahtevu 4
  4. 4. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema patentnom zahtevu 1, gde R<1>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, ili -Z-N(R<X1>)(R<X2>) (Supstituent grupa A, R<X1>, R<X2>, i Z imaju isto značenje kao u patentnom zahtevu 1).
  5. 5. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema patentnom zahtevu 1, gde je R1 vodonik ili karboksi.
  6. 6. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 5, gde R<2>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, ili -Z-N(R<Y9>)(R<Y10>) (Supstituent grupa A, R<Y9>, R<Y10>, i Z imaju isto značenje kao u patentnom zahtevu 1).
  7. 7. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 5, gde R<2>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A (Supstituent grupa A ima isto značenje kao u patentnom zahtevu 1).
  8. 8. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 7, gde R<3>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-N(R<Z1>)-SO2-R<Z2>, -Z-N(R<Z3>)-C(=O)-R<Z4>, -Z-N(R<Z5>)-C(=O)-O-R<Z6>, -Z-C(=O)-N(R<Z7>)(R<Z8>), ili -Z-N(R<Z9>)(R<Z10>) (Supstituent grupa A, R<Z1>, R<Z2>, R<Z3>, R<Z4>, R<Z5>, R<Z6>, R<Z7>, R<Z8>, R<Z9>, R<Z10>, i Z imaju isto značenje kao u patentnom zahtevu 1).
  9. 9. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 8, gde A<1>je CR<8>R<9>, A<2>je CR<10>R<11>, R<9>, R<10>, i R<11>su vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i R<8>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, 44 -Z-S-R<V1>, -Z-S(=O)-R<V2>, ili -Z-SO2-RV3 (Supstituent grupa A, R<V1>, R<V2>, R<V3>, i Z imaju isto značenje kao u patentnom zahtevu 1).
  10. 10. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 8, gde A<1>je CR<8>R<9>, A<2>je CR<10>R<11>, R<8>, R<9>, i R<11>su vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, i R<10>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom A, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A, -Z-S-R<V1>, -Z-S(=O)-R<V2>, ili -Z-SO2-RV3 (Supstituent grupa A, R<V1>, R<V2>, R<V3>, i Z imaju isto značenje kao u patentnom zahtevu 1).
  11. 11. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 8, gde A<1>je CR<8>R<9>, A<2>je CR<10>R<11>, R<9>i R<11>su vodonik, i) ili R<8>ili R<10>je grupa prikazana u nastavku: (Hemijska formula 2)
    (gde je svaki R<E6>ista ili različita grupa izabrana od supstituent grupe A, m je ceo broj 0 ili više, i supstituent grupa A ima isto značenje kao u patentnom zahtevu 1) i; ii) drugi od R<8>ili R<10>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A.
  12. 12. Jedinjenje, njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju 4 zaraznih bolesti gripa prema patentnom zahtevu 11, gde A<1>je CR<8>R<9>, A<2>je CR<10>R<11>, R<9>i R<11>su vodonik, i) ili R<8>ili R<10>je grupa prikazana u nastavku: (Hemijska formula 3)
    (gde je svaki R<E6>ista ili različita grupa izabrana od supstituent grupe A, m je ceo broj 0 ili više, supstituent grupa A ima isto značenje kao u patentnom zahtevu 1) i; ii) drugi od R<8>ili R<10>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom A.
  13. 13. Jedinjenje predstavljeno formulom (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat: (Hemijska formula 4)
    (gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Z-N(R<A1>)(R<A2>), -Z-N(R<A3>)-SO2-(R<A4>), -Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, -Z-S-R<A9>, -Z-SO2-R<A10>, -Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13>, ili -Z-N(R<A20>)-C(=O)-C(=O)-R<A21> 4 (kad su RA1, RA2, RA3, RA7, RA8, RA9, RA12, RA13, RA20, i RA21 svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<A4>i R<A10>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<A1>i R<A2>, R<A15>i R<A16>, i R<A18>i R<A19>svaki može biti uzet zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen); R<2a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Z-N(R<B1>)-SO2-R<B2>, -Z-N(R<B3>)-C(=O)-R<B4>, -Z-N(R<B5>)-C(=O)-O-R<B6>, -Z-C(=O)-N(R<B7>(R<B8>), -Z-N(R<B9>)(R<B10>), ili -Z-SO2-RB11 (kad su RB1, RB3, RB4, RB5, RB6, RB7, RB8, RB9, i RB10 svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<B2>i R<B11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<B7>i R<B8>, i R<B9>i R<B10>svi mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen); 4 R<3a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, formil, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkeniloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>, -Z-N(R<C3>)-C(=O)-R<C4>, -Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>, -Z-C(=O)-N(R<C7>)(R<C8>), -Z-N(R<C9>)(R<C10>), -Z-SO2-R<C11>, ili -Z-N(R<C12>)-O-C(=O)-R<C13> (kad su RC1, RC3, RC4, RC5, RC6, RC7, RC8, RC9, RC10, RC12 i, RC13 svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<C2>i R<C11>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<C7>i R<C8>, i R<C9>i R<C10>svaki može biti uzet zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen) i; a) ili B<1>ili B<2>je CR<5a>R<6a>, a drugi je NR<7a>, ili b) B<1>je CR<8a>R<9a>i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<5a>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<9a>, R<10a>i R<11a>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkil oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa 4 supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Y-S-R<D1>, -Z-S(=O)-R<D2>, -Z-SO2-R<D3>, -C(=O)-C(=O)-R<D4>, -C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>), -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>), -Z-CH2-R<D10>, -Z-N(R<D11>)-C(=O)-O-R<D12>, ili -Z-N(R<D13>)-C(=O)-R<D14> (kad su RD1, RD4, RD5, RD6, RD9, RD11, RD12, RD13, i RD14 svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<D2>, i R<D3>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<D7>, R<D8>, i R<D10>su svi nezavisno izabrani od supstituent grupe koju čine karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, R<D5>i R<D6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl, Y je ravan ili razgranati niži alkilen, i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen); R<D5>i R<D6>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl; 1) kada B<1>je CR<5a>R<6a>i B<2>je NR<7a>, R<3a>i R<7a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, 2) kada B<1>je NR<7a>i B<2>je CR<5a>R<6a>, R<3a>i R<6a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, ili 3) kada B<1>je CR<8a>R<9a>i B<2>je CR<10a>R<11a>, (I) R<8>i R<10a>su uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali karbocikl ili heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, (II) R<3a>i R<11a>su uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, ili (III) R<9a>je vodonik, R<11a>je vodonik, i i) ili R<8a>ili R<10a>je -Z-C(R<E1>)(R<E2>)(R<E3>) 4 -Y-S-R<E4>, -Z-CH2-R<E5>, ili grupa prikazana u nastavku: (Hemijska formula 5)
    (kad su R<E1>i R<E2>svaki nezavisno, karbocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<E3>je izabran od supstituent grupe koju čine vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<E4>je izabran od supstituent grupe koju čine karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, R<E5>je aromatički heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom C, Svaki R<E6>ista ili različita grupa izabrana od supstituent grupe C, m je ceo broj 0 ili više, uz uslov da Y je ravan ili razgranati niži alkilen, i Z je vezan ili ravan ili razgranati niži alkilen); i ii) drugi je vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Y-S-R<F1>, -C(=O)-C(=O)-R<F2>, ili -C(=O)-N(R<F3>)(R<F4>) (kad su R<F1>, R<F2>, R<F3>, i R<F4>svaki nezavisno, vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i Y je ravan ili razgranati niži alkilen); uz uslov da su naredni c) i d) isključeni c) R<5a>, R<6a>, i R<7a>su svi vodonik d) R<8a>, R<9a>, R<10a>, i R<11a>su svi vodonik; Supstituent grupa C: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, niži alkiltio, hidroksi niži alkil, karbociklička grupa, heterociklička grupa, heterociklička grupa supstituisana sa okso, karbociklički niži alkiloksi, karbocikloksi niži alkil, karbociklički niži alkiloksi niži alkil, heterociklički niži alkiloksi, heterocikloksi niži alkil, heterociklički niži alkiloksi niži alkil, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkilkarboniloksi, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, halogeno niži alkil karbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfinil, i niži alkilsulfonilamino; Supstituent grupa D: halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi, karbociklički niži alkiloksi, heterociklički niži alkiloksi, halogeno niži alkiloksi, niži alkiloksi niži alkil, niži alkiloksi niži alkiloksi, niži alkilkarbonil, niži alkiloksikarbonil, niži alkilamino, niži alkilkarbonilamino, niži alkilaminokarbonil, niži alkilsulfonil, niži alkilsulfonilamino, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C); i gde niži alkil znači ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 6; niži alkenil znači ravan ili razgranati alkenil sa brojem ugljenika od 2 do 6; niži alkinil znači ravan ili razgranati alkinil sa brojem ugljenika od 2 do 8; niži alkilen znači divalentni ravan ili razgranati alkil sa brojem ugljenika od 1 do 6; niži alkil deo bilo čega iz grupe koju čine „niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „karbociklički niži alkil“, „heterociklički niži alkil“, „karbocikloksi niži alkil“, „heterocikloksi niži alkil“, „halogeno niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi“, „heterociklički niži alkiloksi“, „halogeno niži alkiloksi“, „niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkiloksi niži alkiloksi“, „niži alkilkarbonil“, „niži alkiloksikarbonil“, „niži alkilamino“, „niži alkilkarbonilamino“, „niži alkilaminokarbonil“, „niži alkilsulfonil“, „niži alkilsulfonilamino“, „niži alkiltio“, „hidroksi niži alkil“, „karbociklički niži alkiloksi niži alkil“, „heterociklički niži alkiloksi niži alkil“, „niži alkilkarboniloksi“, „halogeno niži alkilkarbonilamino“, i „niži alkilsulfinil“ je isto kao „niži alkil"; i niži alkenil deo „nižeg alkeniloksija“ je isto kao „niži alkenil“.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkilkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži 1 alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, -Z-N(R<A1>)(R<A2>), -Z-N(R<A7>)-C(=O)-R<A8>, ili -Z-N(R<A12>)-C(=O)-O-R<A13> (supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, R<A7>, R<A8>, R<A12>, R<A13>, i Z su isti kao u patentom zahtevu 13).
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik, halogen, hidroksi, karboksi, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksi opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkiloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, ili -Z-N(R<A1>)(R<A2>) (supstituent grupa C, R<A1>, R<A2>, i Z su isti kao u patentom zahtevu 13).
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<1a>vodonik, ili karboksi.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<2a>vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili -Z-N(R<B9>)(R<B10>) (supstituent grupa C, R<B9>, R<B10>, i Z su isti kao u patentom zahtevu 13).
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<2a>je vodonik ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (supstituent grupa C je ista kao u patentnom zahtevu 13).
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<3a>vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Z-N(R<C1>)-SO2-R<C2>, -Z-N (R<C3>)-C(=O)-R<C4>, -Z-N(R<C5>)-C(=O)-O-R<C6>, -Z-C(=O)-N(R<C7>(R<C8>), ili -Z-N(R<C9>)(R<C10>) (supstituent grupa C, R<C1>, R<C2>, R<C3>, R<C4>, R<C5>, R<C6>, R<C7>, R<C8>, R<C9>, R<C10>, i Z su isti kao u patentom zahtevu 13).
  20. 20. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je R<3a>vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, 2 (supstituent grupa C je ista kao u patentnom zahtevu 13).
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>, i R<5a>, R<6a>i R<7a>svaki nezavisno vodonik, karboksi, cijano, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkenil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkinil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkil karbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, niži alkil oksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklkarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksikarbonil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Y-S-R<D1>, -Z-S(=O)-R<D2>, -Z-SO2-R<D3>, -C(=O)-C(=O)-R<D4>, -C(=O)-N(R<D5>)(R<D6>), -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>) -Z-N(R<D11>)-C(=O)-O-R<D12>, ili -Z-N(R<D13>)-C(=O) -R<D14> (supstituent grupa C, R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, R<D5>, R<D6>, R<D7>, R<D8>, R<D9>, R<D11>, R<D12>, R<D13>, R<D14>, Y, i Z su isti kao u patentom zahtevu 13).
  22. 22. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>, R<5a>je vodonik, R<6a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i R<7a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>) (supstituent grupa C, R<D7>, R<D8>, R<D9>, i Z su isti kao u patentom zahtevu 13).
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>, R<5a>je vodonik, R<6a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, i R<7a>je niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili -Z-C(R<D7>)(R<D8>)(R<D9>) (Supstituent grupa C, R<D7>, R<D8>, R<D9>, i Z su isti kao u patentom zahtevu 13).
  24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22 ili 23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<7a>je grupa prikazana u nastavku: (Hemijska formula 6)
    (kad su R<E6>i m su isti kao u patentom zahtevu 13).
  25. 25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 ili 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<9a>je vodonik, i R<11a>je vodonik, i i) ili R<8a>ili R<10a>je grupa prikazana u nastavku: (Hemijska formula 7)
    (kad su R<E6>, i m su isti kao u patentom zahtevu 13); i ii) drugi od R<8a>ili R<10a>je vodonik, ili niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, (Supstituent grupa C je ista kao u patentnom zahtevu 13).
  26. 26. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, 4 gde B<1>je CR<5a>R<6a>, i B<2>je NR<7a>, R<6a>je vodonik, R<3a>i R<7a>mogu biti uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, i R<5a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Y-S-R<D1>, -C(=O)-C(=O)-R<D2>, ili -C(=O)-N(R<D3>)(R<D4>) (kad su R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, Y, supstituent grupa C i supstituent grupa D su isti kao u patentom zahtevu 13).
  27. 27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<5a>je vodonik, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, ili heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (gde je supstituent grupa C ista kao u patentnom zahtevu 13).
  28. 28. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde B<1>je CR<8a>R<9a>, i B<2>je CR<10a>R<11a>, R<9a>je vodonik, i R<10a>je vodonik, R<3a>i R<11a>su uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D, i R<8a>je vodonik, niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, karbocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterocikloksi niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, -Y-S-R<D1>, -C(=O)-C(=O)-R<D2>, ili -C(=O)-N(R<D3>(R<D4>) (kad su R<D1>, R<D2>, R<D3>, R<D4>, Y, supstituent grupa C i supstituent grupa D je ista kao u patentnom zahtevu 13).
  29. 29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<8a>je vodonik, karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, ili heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (gde je supstituent grupa C ista kao u patentnom zahtevu 13).
  30. 30. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 26 do 29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde je supstituent grupa D karbociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, heterociklička grupa opciono supstituisana sa supstituent grupom C, karbociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C, ili heterociklički niži alkil opciono supstituisan sa supstituent grupom C (gde je supstituent grupa C ista kao u patentnom zahtevu 13).
  31. 31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1a>je vodonik ili karboksi; R<2a>je vodonik; B<1>je NR<7a>, i B<2>je CR<5a>R<6a>; R<3a>i R<6a>su uzeti zajedno sa susednim atomom kako bi formirali heterocikl opciono supstituisan sa supstituent grupom D (kad supstituent grupa D je ista kao u patentnom zahtevu 13); R<5a>je vodonik; i R<7a>je jedno od sledećeg:
    (gde je svaki R<E6>ista ili različita grupa koja se sastoji od halogen, cijano, hidroksi, karboksi, formil, amino, okso, nitro, niži alkil, halogeno niži alkil, niži alkiloksi i halogeno niži alkiloksi, i m je ceo broj 0 do 2).
  32. 32. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 31 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  33. 33. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 13 do 31 , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za primenu u tretmanu i/ili sprečavanju zaraznih bolesti gripa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180596A 2009-06-15 2010-06-14 Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona RS57244B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009142166 2009-06-15
EP10789443.8A EP2444400B1 (en) 2009-06-15 2010-06-14 Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative
PCT/JP2010/060006 WO2010147068A1 (ja) 2009-06-15 2010-06-14 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57244B1 true RS57244B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=43356386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180596A RS57244B1 (sr) 2009-06-15 2010-06-14 Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8927710B2 (sr)
EP (1) EP2444400B1 (sr)
JP (2) JP5737691B2 (sr)
CN (1) CN102803260B (sr)
DK (1) DK2444400T3 (sr)
ES (1) ES2671550T3 (sr)
HR (1) HRP20180885T1 (sr)
HU (1) HUE038837T2 (sr)
LT (1) LT2444400T (sr)
PL (1) PL2444400T3 (sr)
PT (1) PT2444400T (sr)
RS (1) RS57244B1 (sr)
SI (1) SI2444400T1 (sr)
TR (1) TR201808501T4 (sr)
TW (1) TWI520959B (sr)
WO (1) WO2010147068A1 (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
RS57244B1 (sr) * 2009-06-15 2018-07-31 Shionogi & Co Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona
CN103228653B (zh) * 2010-09-24 2016-03-16 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
GB2487355B (en) 2011-01-13 2020-03-25 Advanced Risc Mach Ltd Processing apparatus, trace unit and diagnostic apparatus
BR112014008896A2 (pt) 2011-10-12 2017-04-18 Shionogi & Co derivado de piridona policíclico tendo atividade inibidora de integrase
MX344879B (es) 2012-12-21 2017-01-11 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
CN104918942A (zh) 2013-01-08 2015-09-16 萨维拉制药有限公司 嘧啶酮衍生物和它们用于治疗、改善或预防病毒疾病的用途
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
EA037949B1 (ru) * 2013-09-12 2021-06-10 Янссен Байофарма, Инк. Азапиридоновые соединения и их применение
WO2015038660A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Alios Biopharma, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (sr) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
EP3166943A1 (en) * 2014-07-07 2017-05-17 Savira Pharmaceuticals GmbH Pyridopyrazine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
WO2016027879A1 (ja) 2014-08-22 2016-02-25 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
CN107531614B (zh) * 2015-02-06 2020-04-10 迈兰实验室有限公司 德罗格韦的制备方法
EP3268368A4 (en) 2015-03-11 2018-11-14 Alios Biopharma, Inc. Aza-pyridone compounds and uses thereof
LT3290424T (lt) * 2015-04-28 2023-03-10 Shionogi & Co., Ltd Pakeisto policiklinio piridono dariniai ir jo provaistas
RU2712275C9 (ru) 2015-04-28 2020-03-19 Сионоги Энд Ко., Лтд. Замещенные полициклические производные пиридона и их пролекарства
TW201726678A (zh) 2015-10-30 2017-08-01 赫孚孟拉羅股份公司 嘧啶酮衍生物及其於治療、改善或預防病毒性疾病之用途
BR112018011103A2 (pt) 2015-12-15 2018-11-21 Shionogi & Co., Ltd. medicamento para tratar a gripe caracterizada por combinação de inibidor de endonuclease dependente de cap e de fármaco antigripe
WO2017109088A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6806413B2 (ja) * 2016-02-03 2021-01-06 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
JP6918819B2 (ja) * 2016-03-08 2021-08-11 ノバルティス アーゲー オルトミクソウイルス感染の処置に有用な三環式化合物
WO2017158151A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2017158147A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP6212678B1 (ja) 2016-06-20 2017-10-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の製造方法およびその結晶
AU2017310774B2 (en) 2016-08-10 2023-01-19 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic pyridone derivative and pharmaceutical composition containing prodrug thereof
JOP20170169A1 (ar) * 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
TWI785116B (zh) 2017-09-18 2022-12-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 流感病毒複製抑制劑及其用途
CN111386276B (zh) 2017-10-06 2023-06-23 盐野义制药株式会社 制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法
KR102477187B1 (ko) * 2018-01-17 2022-12-12 장시 카이시 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 피리돈 유도체, 이의 입체 이성질체 및 항인플루엔자 바이러스 약물로서의 응용
CN109503625A (zh) * 2018-01-19 2019-03-22 赵蕾 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
US10596171B2 (en) * 2018-01-22 2020-03-24 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Cap-dependent endonuclease inhibitors
AU2019227250B2 (en) * 2018-02-28 2021-11-04 Novartis Ag 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tetrahydro-7H-pyrrolo[1 ',2':4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza
CN110357850A (zh) * 2018-03-26 2019-10-22 广东东阳光药业有限公司 一种含硫杂环化合物的制备方法
WO2020004443A1 (ja) 2018-06-27 2020-01-02 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
WO2020015669A1 (zh) * 2018-07-17 2020-01-23 南京明德新药研发有限公司 抗流感病毒三并环衍生物
CN113286793B (zh) * 2018-09-10 2024-04-05 共结晶制药公司 吡咯并吡嗪和吡啶并三嗪类流感病毒复制抑制剂
MX2021004182A (es) 2018-10-10 2021-09-08 Janssen Biopharma Inc Inhibidores macrocíclicos de endonucleasa de la gripe.
CN111410661B (zh) * 2019-01-04 2023-05-05 周雨恬 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途
JP7158808B2 (ja) 2019-03-12 2022-10-24 塩野義製薬株式会社 インフルエンザ及び合併症リスク因子を有する対象における置換多環式ピリドン誘導体及びそのプロドラッグを用いたインフルエンザの処置
SI3938047T1 (sl) 2019-03-22 2022-10-28 Gilead Sciences, Inc. Premoščene triciklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
EP3714889A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 F. Hoffmann-La Roche AG Baloxavir for the prevention of transmission of influenza virus
CN111909174B (zh) * 2019-05-08 2022-01-21 江西彩石医药科技有限公司 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN112174955B (zh) * 2019-07-05 2023-01-13 广州南鑫药业有限公司 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途
CN112174956B (zh) * 2019-07-05 2023-01-13 广州南鑫药业有限公司 一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸酯衍生物及其用途
CN112521386B (zh) * 2019-09-19 2023-05-26 周雨恬 具有抗病毒作用的多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
WO2021129602A1 (zh) * 2019-12-23 2021-07-01 石家庄迪斯凯威医药科技有限公司 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
WO2021173522A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating hiv infection
WO2021249522A1 (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 上海翰森生物医药科技有限公司 含吡啶酮稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN112062763B (zh) * 2020-09-10 2021-11-05 浙江大学 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
WO2022105669A1 (zh) * 2020-11-17 2022-05-27 南京明德新药研发有限公司 含Se大环类化合物
PT4196479T (pt) 2021-01-19 2024-01-03 Gilead Sciences Inc Compostos de piridotriazinas substituídos e suas utilizações
CN114907365B (zh) * 2021-02-09 2023-12-01 扬子江药业集团有限公司 一种流感病毒抑制剂及其用途
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024109707A1 (zh) * 2022-11-21 2024-05-30 合肥医工医药股份有限公司 稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
US5475109A (en) 1994-10-17 1995-12-12 Merck & Co., Inc. Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease
AU2003267098B2 (en) * 2002-09-11 2008-11-20 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CA2557926A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Monica Donghi Hiv integrase inhibitors
AU2005227258A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
JP5317257B2 (ja) 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
US8129385B2 (en) 2005-04-28 2012-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 5-hydroxy-3,4,6,9,9a, 10-hexanhydro-2h-1-oxa04a,8a-diaza-anthracene-6,10-dioness
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
AU2006307101A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
CN101346376A (zh) * 2005-10-27 2009-01-14 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物
RS57244B1 (sr) * 2009-06-15 2018-07-31 Shionogi & Co Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona
CN103228653B (zh) * 2010-09-24 2016-03-16 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药

Also Published As

Publication number Publication date
LT2444400T (lt) 2018-06-11
TWI520959B (zh) 2016-02-11
CN102803260B (zh) 2016-02-10
HRP20180885T1 (hr) 2018-07-13
PL2444400T3 (pl) 2018-08-31
US9815835B2 (en) 2017-11-14
US9469638B2 (en) 2016-10-18
JP5737691B2 (ja) 2015-06-17
CN102803260A (zh) 2012-11-28
US20150065485A1 (en) 2015-03-05
EP2444400A4 (en) 2014-12-24
JP6004552B2 (ja) 2016-10-12
TW201103934A (en) 2011-02-01
SI2444400T1 (en) 2018-06-29
HUE038837T2 (hu) 2018-11-28
TR201808501T4 (tr) 2018-07-23
WO2010147068A1 (ja) 2010-12-23
EP2444400A1 (en) 2012-04-25
US20120184734A1 (en) 2012-07-19
EP2444400B1 (en) 2018-03-28
JP2015145409A (ja) 2015-08-13
US8927710B2 (en) 2015-01-06
JPWO2010147068A1 (ja) 2012-12-06
ES2671550T3 (es) 2018-06-07
DK2444400T3 (en) 2018-06-18
PT2444400T (pt) 2018-06-06
US20160368921A1 (en) 2016-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6004552B2 (ja) 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
US20240182463A1 (en) Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
JP5632829B2 (ja) ピロンおよびピリドン誘導体の製造方法