RS57206B1 - Rastvori sildenafila i metode spravljanja i upotrebe istog - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Različite primerne izvodjenja pronalaska se odnose na farmaceutske kompozicije koje sadrže sildenafil citrat kao aktivni sastojak i na postupke proizvodnje i/ili primene takvih kompozicija.

STANJE TEHNIKE

[0002] Sildenafil kao citrat je odobren od strane FDA i EMEA za lečenje erektilne disfunkcije i plućne arterijske hipertenzije (PAH).

[0003] Takođe, postoje izveštaji da se sildenafil citrat koristi za indikacije koje nisu zvanično navedene koje uključuju, ali se ne ograničavaju na, prevenciju plućnog edema velike nadmorske visine povezanog sa visinskom bolešču, lečenje fibroze pluća, primarnu plućnu hipertenziju, sekundarnu plućnu hipertenziju, hipoksijom indukovanu plućnu hipertenziju, neonatalnu plućnu hipertenziju, pedijatrijsku plućnu hipertenziju, neoperabilnu hroničnu tromboembolijsku plućnu hipertenziju, teško oboljenje koronarne arterije, starosnu makularnu degeneraciju, diletaciju posredovanu protokom brahijalne arterije (kod dijabetesa, tip 2), Rejnoov fenomen, analne fisure, postmenopauzalnu seksualnu disfunkciju kod žena, poremećaj seksualnog uzbuđenja kod žena, digitalne ulcere sekundarne za sistemsku sklerozu, migrenu, preuranjenu ejakulaciju, bolest srpastih ćelija sa plućnom hipertenzijom, ahalaziju (disfunkcija motaliteta jednjaka), težak oblik digitalne ishemije, rekurentni ishemijski prijapizam, tešku lifmatična formacija, kongestivnu srčanu insuficijenciju, dijastoličku disfunkciju, tunikalnu fibrozu, multipla sklerozu, restrikciju intrauterinskog rasta, hronični bol u karlici, Alchajmerovu bolest, moždani udar, preeklampsiju, gastroparezu, diskontrolu glukoze kod dijabetesa, primarni dismenorejni bol, za povećanje sposobnosti vežbanja tokom hipoksije, povećanje krvotoka uterinske arterije i debljine endometrijuma radi podsticanja invitro fertilizacije (IVF).

[0004] Sildenafil citrat je takođe bio predložen za lečenje karcinoma prostate, karcinoma pankreasa, karcinoma jajnika, karcinoma stomaka, gojaznosti, Kronove bolesti, spastičnog ezofagealnog poremećaja, smanjenje oštećenja želuca izazvanog alkoholom i drugih stanja.

[0005] Sildenafil citrat se na tržištu obično može naći kao VIAGRA® (za lečenje erektilne disfunkcije) i REVATIO® (za lečenje plućne hipertenzije), i oba proizvodi Pfizer Pharmaceuticals. Takođe su dostupne generičke verzije sildenafil citrata. VIAGRA® se obično isporučuje u formi tableta od 25, 50 i 100 mg i ne treba je koristiti više od jednog puta dnevno u rasponu od 30 minuta do 4 sata pre polne aktivnosti. REVATIO® se najčešće isporučuje u formi tableta od 20 mg koje se trebaju koristiti 3 puta dnevno. REVATIO® je takođe dostupan u injekcionom obliku kao bistar bezbojni, sterilni, rastvor koji je spreman za upotrebu koji sadrži 10 mg sildenafil citrata na količinu od 12,5 ml rastvora. Svaki mililitar rastvora sadrži 1,124 mg sildenafil citrata, 50,5 mg dekstroze i vode za ubrizgavanje.

[0006] Injekcioni oblik REVATIO® se najčešće primenjuje intravenozno. Ovaj način primene je praktičan u bolničkim uslovima ali nepraktičan van bolničkih ili kliničkih uslova. Dokument WO 01/35926 opisuje nazalni sprej koji sadrži sildenafil citrat, vodu, etanol, propilen glikol i hlorovodoničnu kiselinu.

[0007] U Evropskoj uniji sildenifil citrat je takođe dostupan kao oralna suspenzija pri koncentraciji od 10 mg/ml. REVATIO®POS (prašak za oralnu suspenziju) isporučuje Pfizer kako bi se fabrikovao u oralnu suspenziju. Dodatni sastojci u POS obuhvataju koloidni silicijumski dioksid, sukralozu, sorbitol, natrijum benzoat, natrijum citrat, aromu i ksantansku gumu. Aktivni sastojak u suspenziji ima sporiju stopu apsorpcije nego što bi se očekivalo za rastvor slične koncentracije. Dodatno, prisustvo nekih dodatnih sastojaka čini ovaj proizvod teškim za toleranciju kod ljudi koji su osetljivi na ove sastojke.

[0008] Bilo da je u obliku tableta ili oralne suspenzije, sildenafil citrat pokazuje apsolutnu bioraspoloživost od oko 41% i navedeno je da ima za rezultat maksimalne uočene koncentracije plazme u roku od 30 do 120 minuta nakon oralnog doziranja u čvrstom stanju. Stopa apsorpcije se navodno smanjuje ako primeni uz obrok sa visokim sadržajem masti.

[0009] Prema američkom paketnom dodatku za VIAGRA®, rastvorljivost sildenafil citrata u vodi je 3,5 mg/ml. EMEA CHMP Assessment Report For Vizarsin (internacionalni nezaštićeni naziv: sildenafil) ukazuje da je nerastvorljiv u etanolu, hloroformu i acetonu ali da je rastvorljiv u metanolu i dimetilsulfoksidu (DMSO). Jordanska farmaceutska proizvođačka kompanija navodi da je sildenafil citrat oko 3,5 puta manje rastvorljiv u etanolu nego u vodi (∼ 1 mg/ml). Niska vodena rastvorljivost sildenafil citrata i/ili njegova visoka presistemska eliminacija pojedinačno doprinose njegovoj niskoj oralnoj bioraspoloživosti.

REZIME PRONALASKA

[0010] Širi aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu sildenafil citrata kao farmaceutski aktivnog sastojka.

[0011] Jedan aspekt nekih izvodjenja pronalaska se odnosi na povećanje biodostupnosti sildenafil citrata. U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, biodostupnost sildenafil citrata je povećana obezbeđivanjem sildenafil citrata u rastvoru pri koncentracijama od 7, 10, 20, 25, 30, 35, 40, ili 45 mg/ml ili intermedijarskih ili većih koncentracija. Kao što je korišćeno u ovom opisu i pratećim patentnim zahtevima, pojmovi “u rastvoru”, “rastvoreno”, “rastvorljivo” i varijacije istih ukazuju na providnost pod svetlom bez čestica koje se vide golim okom.

[0012] Kompozicije i postupci u skladu sa pronalaskom su definisani u patentnim zahtevima. Sildenafil citrat je rastvoren u smeši vode i etanola, ili alternativno u smeši vode, etanola i acetona. U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, rastvor se isporučuje pacijentu kao sprej. U nekim izvodjenjima, sprej se primenjuje u traheju i/ili pluća upotrebom raspršivača ili mernog doznog inhalatora.

[0013] Sledeći aspekt nekih izvodjenja pronalaska se odnosi na postupke lečenja erektilne disfunkcije koji se oslanjaju na doze sildenafil citrata koje su manje od polovine koju je određeni pacijent navikao da uzima. U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, rastvaranje sildenafil citrata i/ili povećana apsorpcija usled brzog unosa nosača doprinosi smanjenju doze. Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska način primene je oralni ili bukalni.

[0014] Biće prihvaćeno da se različiti aspekti opisani u prethodnom tekstu odnose na rešavanje tehničkih problema povezanih sa niskom biodostupnošću sildenafil citrata u čvrstim ili suspenzionim formulacijama. Konkretno, veruje se da niska rastvorljivost sildenafil citrat tableta i/ili suspenzija pod fiziološkim uslovima doprinosi eliminaciji značajne količine ingestiranog materijala bez apsorpcije.

[0015] Alternativno ili dodatno, biće prihvaćeno da se različiti aspekti opisani u prethodnom tekstu odnose na rešavanje tehničkih problema povezanih sa relativno dugim vremenom između primene leka i nastanka željenog terapijskog dejstva. Naročito, subjekti sa iskustvom su prijavili polovinu vremena (ili manje) potrebnog za isto terapijsko dejstvo kod korišćenja rastvora kao što je opisano iznad u poređenju sa sildenafil citratom u obliku tablete.

[0016] Alternativno ili dodatno, biće prihvaćeno da se različiti aspekti, opisani iznad, odnose na rešavanje tehničkih problema povezanih sa smanjenjem efektivne doze sildenafil citrata. Konkretno polovina doze (ili manje) sildenafil citrata u rastvoru, kao što je opisano iznad, pruža isti terapijski efekat u poređenju sa sildenafil citratom u obliku tablete ili suspenzije.

[0017] Alternativno ili dodatno, biće prihvaćeno da se različiti aspekti opisani u prethodnom tekstu odnose na rešavanje tehničkih problema povezanih sa ublažavanjem neželjenih efekata sildenafil citrata.

[0018] Alkohol koji je korišćen u predmetnom pronalasku je etanol. Keton koji je korišćen u predmetnom pronalasku je aceton. Kompozicije i postupci u skladu sa pronalaskom su definisani u patentnim zahtevima. U nekim izvodjenjima tečni nosilac obuhvata više od 3% ketona. U nekim izvodjenjima koncentracija sildenafil citrata rastvorenog u tečnosti je najmanje 25 mg/ml. U nekim izvodjenjima, farmaceutske kompozicije obuhvataju aromatični agens. U nekim izvodjenjima farmaceutska kompozicija obuhvata agens za blokiranje gorčine.

[0019] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, dat je oralni dozni oblik koji uključuje: spoljašnju prevlaku; i tečno jezgro koje obuhvata farmaceutsku kompoziciju kao što je opisana u prethodnom tekstu.

[0020] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, dat je bukalni dozni oblik koji uključuje: nosač koji sadrži farmaceutsku kompoziciju kao što je opisano u prethodnom tekstu; i omotač prilagođen kako bi se sprečilo isparavanje tečnog nosača tokom skladištenja.

[0021] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, dat je komplet za lečenje koji uključuje: posudu koja drži mnoštvo doza farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu; i uređaj za merenje kalibriran za merenje pojedinačne doze iz posude.

[0022] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, dat je komplet za tretman koji uključuje: mnoštvo pojedinačnih doza farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu, pri čemu se svaka od pojedinačnih doza drži u posebnoj posudi; i ambalažni materijal prilagođen za držanje odvojenih posuda.

[0023] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, dat je postupak koji obuhvata: (a) postavljanje sildenafil citrata u mešavinu koja se sastoji uglavnom od etanola i vode kako bi se dobila smeša; i (b) zagrevanje smeše kako bi se proizveo rastvor sildenafil citrata sa koncentracijom od najmanje 7 mg/ml.

[0024] U nekim izvodjenjima, zagrevanje je do temperature od najmanje 65 °C. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima zagrevanje je do temperature koja ne prelazi 85 °C. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima zagrevanje se sprovodi u otvorenoj posudi. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima zagrevanje se sprovodi u zatvorenoj posudi. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima rastvor sildenafil citrata ima koncentraciju od najmanje 12,5 mg/ml. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima kombinacija etanola i vode uključuje najmanje 20% etanola. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima gde kombinacija etanola i vode uključuje najmanje 5% vode. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima je zapremina rastvora nakon zagrevanja suštinski ista kao zapremina smeše pre zagrevanja. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima je zapremina rastvora nakon zagrevanja značajno manja u odnosu na zapreminu smeše pre zagrevanja. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima postupak uključuje hlađenje rastvora i dodavanje alkohola i/ili vode.

[0025] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, pružen je postupak koji uključuje: (a) obezbeđivanje prve zapremine acetona; (b) dodavanje druge zapremine koja se uglavnom sastoji od etanola i vode kako bi se dobila ukupna zapremina rastvora; i (c) rastvaranje sildenafil citrata pri koncentraciji od najmanje 7 mg/ml u odnosu na ukupnu zapreminu.

[0026] Kod nekih izvodjenja, postupak uključuje zagrevanje rastvora na temperaturi ne manjoj od 5° C ispod tačke ključanja acetona. U nekim izvodjenjima zagrevanje je do temperature najmanje 5° C iznad tačke ključanja acetona. Kod nekih izvodjenja zagrevanje je do temperature od najmanje 10° C iznad tačke ključanja acetona. Kod nekih izvodjenja postupak obuhvata uklanjanje najmanje 25% acetona. Kod nekih izvodjenja sildenafil citrat u rastvoru ima koncentraciju od najmanje 25 mg/ml. U nekim izvodjenjima kombinacija jednog ili više alkohola i vode obuhvata najmanje 20% etanola. U nekim izvodjenjima kombinacija etanola i vode obuhvata najmanje 5% vode. Kod nekih izvodjenja zapremina rastvora nakon zagrevanja je 50% ili manje od zapremine rastvora pre zagrevanja. U nekim izvodjenjima postupak uključuje hlađenje rastvora i dodavanje alkohola i/ili vode ukupnoj koncentraciji alkohola od najmanje 34%.

[0027] U nekim izvodjenjima pronalaska koje su date za primer, data je farmaceutska kompozicija koja obuhvata: (a) tečnog nosača uključujući vodu, etanol, i manje od 20% acetona; i (b) sildenafil citrat rastvoren u tečnom nosiocu pri koncentraciji od najmanje 10 mg/ml.

[0028] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska data je farmaceutska kompozicija koja obuhvata: (a) tečnog nosača koji se sastoji uglavnom od vode i najmanje 20% etanola; i (b) sildenafil citrat rastvoren u tečnom nosiocu pri koncentraciji od najmanje 7 mg/ml. U nekim izvodjenjima tečni nosilac obuhvata najmanje 5% vode. Kod nekih izvodjenja tečni nosilac obuhvata najmanje 30% vode. Kod nekih izvodjenja koncentracija sildenafil citrata rastvorenog u tečnom nosiocu je najmanje 12,5 mg/ml. Kod nekih izvodjenja koncentracija sildenafil citrata rastvorenog u tečnosti je najmanje 20 mg/ml.

[0029] U kompozicijama pronalaska keton je aceton. U nekim izvodjenjima tečni nosilac obuhvata više od 3% ketona. U nekim izvodjenjima koncentracija sildenafil citrata rastvorenog u tečnosti je najmanje 25 mg/ml. Kod nekih izvodjenja farmaceutska kompozicija uključuje aromatični agens. Kod nekih izvodjenja farmaceutska kompozicija uključuje agens za blokiranje gorčine.

[0030] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, dat je oralni dozni oblik koji obuhvata: spoljašnju prevlaku i tečno jezgro, uključujući farmaceutsku kompoziciju kao što je opisana u prethodnom tekstu.

[0031] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, dat je bukalni dozni oblik koji obuhvata: nosača koji sadrži farmaceutsku kompoziciju kao što je opisana u prethodnom tekstu; i omotač prilagođen kako bi sprečio isparavanje tečnog nosača tokom skladištenja.

[0032] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, dat je komplet za lečenje koji obuhvata: posudu koja sadrži mnoštvo doza farmaceutske kompozicije kao što je opisano u prethodnom tekstu, i merni uređaj kalibriran za merenje pojedinačne doze iz posude.

[0033] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, dat je komplet za lečenje koji obuhvata: mnoštvo pojedinačnih doza farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu, pri čemu je svaka od pojedinačnih doza sadržana u odvojenoj posudi; i ambalažni materijal prilagođen za držanje odvojenih posuda.

[0034] Data je farmaceutska kompozicija koja obuhvata: (a) tečnog nosača koji se sastoji uglavnom od vode, etanola, i manje od 20% acetona; i (b) sildenafil citrat rastvoren u tečnom nosiocu pri koncentraciji od najmanje 10 mg/ml.

[0035] Osim ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju isto značenje što je uglavnom shvaćeno od strane onih sa uobičajenim iskustvom u nauci kojoj ovaj pronalazak pripada. Iako su pogodni postupci i materijali opisani u nastavku teksta, postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su opisani u tekstu mogu biti korišćeni u praksi predmetnog pronalaska. U slučaju konflikta, specifikacija patenta, uključujući definicije, ima prednost. Svi materijali, postupci, i primeri su samo ilustrativnog karaktera i nije im namena da budu ograničavajući.

[0036] Kao što je ovde korišćeno, pojmovi “sadrži” i “obuhvata” ili gramatičke varijacije istih treba razumeti kao specificirajuću inkluziju navedenih karakteristika, integera, dejstava ili komponenata bez isključivanja dodavanja jedne ili više dodatnih karakteristika, integera, dejstava, komponenata ili njihovih grupi. Ovaj pojam je šireg shvatanja od, i uključuje pojmove “sastoji se od” i “sastoji se uglavnom od” kao što je definisano u Uputstvu postupka za istraživanje patenta koje je izdao United States Patent and Trademark Office. Prema tome, svaka recitacija da izvedba “uključuje” ili “sadrži” osobinu je specifična tvrdnja čije se podizvodjenja “sastoje uglavnom od” i/ili “sastoje od” recitirane osobine.

[0037] Fraza “prilagođeno na” kao što je upotrebljivano u ovom opisu i pratećim patentnim zahtevima nameće dodatna strukturalna ograničenja na prethodno recitiranoj komponenti.

[0038] Pojam “metod” se odnosi na načine, sredstva, tehnike i postupke za uspešno izvršavanje datog zadatka uključujući, ali se ne ograničavajući na, one načine, sredstva, tehnike i postupke ili poznate, ili jednostavno razvijene iz poznatih načina, sredstava, tehnika i postupaka od strane praktikanata hemije i/ili farmakologije.

[0039] Procenti (%) rastvarača (na primer, voda i/ili alkoholi i/ili ketoni) ukazuju na pripremanje ukupne zapremine (T) merenjem zapremine (X) prve tečnosti i dodavanjem druge tečnosti sve dok ukupna zapremina ne dostigne T. Na primer, za pripremu jednog litra 70%-og etanol rastvora 736,8 ml od 95% etanola je izmereno i voda je dodata ukupnoj zapremini od 1 litra. Takav rastvor se takođe ovde navodi kao 70:30 etanol:voda ili 70% EtOH.

[0040] Kod utvrđivanja procenata komponenata nakon zagrevanja sprovodi se GC/MS (Gasna hromatografija/masena spektroskopija) i težinski procenti se određuju na osnovu područja ispod krivih od relevantnih pikova. Kroz opis je naznačeno ukoliko je GC/MS korišćen.

[0041] Koncentracije sildenafil citrata su naznačene kao mg/ml relevantne tečnosti na sobnoj temperaturi osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

KRATAK OPIS SLIKA

[0042] Priložene slike su:

Slika 1 je uprošćeni dijagram toka postupka pripreme u skladu sa nekim izvodjenjima pronalaska;

Slika 2 je uprošćeni dijagram toka postupka pripreme u skladu sa nekim izvodjenjima pronalaska;

Slika 3 je NMR (nuklearna magnetna rezonanca) plot tečne farmaceutske kompozicije sildenafil citrata u skladu sa primernom izvedbom pronalaska usklađenog sa plot sildenafil citratnog praha; i

Slika 4 je uprošćeni dijagram toka postupka pripreme u skladu sa nekim primernim izvodjenjima pronalaska.

OPIS IZVODJENJA

[0043] izvodjenja pronalaska se odnose na rastvore sildenafil citrata i na postupke pripreme i/ili korišćenja takvih rastvora.

[0044] Konkretno, neke izvodjenja pronalaska mogu biti korišćene za lečenje erektilne disfunkcije. Kod nekih izvodjenja, lečenje erektilne disfunkcije sa rastvorom u skladu sa primernom izvedbom pronalaska doprinosi smanjenju doze sildenafil citrata i/ili smanjenju vremena od primene i početka terapijskog dejstva i/ili smanjenju neželjenih efekata.

[0045] Principi i rukovanje rastvorima i/ili postupcima u skladu sa primernim izvodjenjima pronalaska se mogu bolje razumeti sa pozivanjem na crteže i prateće opise.

[0046] Pre detaljnog objašnjenja najmanje jedne izvodjenja pronalaska, treba razumeti da pronalazak nije ograničen u svojoj primeni na detalje koji su navedeni u pratećim opisima ili ilustrovani primerima.

Kompozicija data za primer

[0047] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, data je farmaceutska kompozicija koja obuhvata tečnog nosača uključujući vodu i najmanje 20%, najmanje 22,5%, najmanje 25%, najmanje 25% ili najmanje 30% etanola (EtOH) sa sildenafil citratom rastvorenog u tečnom nosiocu pri koncentraciji od najmanje 7 mg/ml. Činjenica da je moguće pripremiti takvu kompoziciju je iznenađujuća s obzirom na to da je rastvorljivost sildenafil citrata i u vodi i u alkoholima koji su pogodni za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama (tj. alkoholi koji se smatraju “bezbednim” za ljudsku upotrebu) daleko ispod 7 mg/ml.

[0048] Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima tečni nosilac obuhvata najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40% ili najmanje 50% vode. Kod nekih izvodjenja pronalaska, količina sildenafil citrata rastvorenog u tečnom nosiocu je najmanje 12,5 mg/ml, najmanje 20 mg/ml, najmanje 25 mg/ml, najmanje 30 mg/ml, najmanje 40 mg/ml, najmanje 50 mg/ml ili najmanje 60 mg/ml. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima količina sildenafil citrata rastvorenog u tečnom nosiocu je manja od 125 mg/ml, manja od 100 mg/ml, manja od 70 mg/ml, manja od 60 mg/ml, manja od 50 mg/ml ili manja od 45 mg/ml.

[0049] Kod tečnih farmaceutskih kompozicija uopšteno, mala zapremina doziranja može doprineti lakšem prihvatanju od strane pacijenta. Ova opšta preferencija među pacijentima doprinosi podsticanju kod proizvođača da proizvode kompozicije sa visokim koncentracijama sildenafil citrata (na primer, 18 mg/ml ili veće).

[0050] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, tečni nosilac uključuje keton. Keton korišćen u predmetnom pronalasku je aceton. U nekim izvodjenjima, količina ketona je manja nego količina vode i/ili etanola u tečnom nosiocu. Neki ketoni su nekompatibilni sa staklenim ili pastičnim posudama tokom produženog skladištenja. Iz tog razloga, iako je njihovo prisustvo u farmaceutskoj kompoziciji prihvatljivo, nema podsticaja da se uveća količina ketona. Među onim izvodjenjima koje uključuju keton (aceton), primenjene su koncentracije od najmanje 2,5%, najmanje 3%, najmanje 4%, najmanje 5%, najmanje 6%, najmanje 7,5%, najmanje 10% ili najmanje 15% ili intermedijarne ili veće koncentracije. Alternativno ili dodatno, kod izvodjenja pronalaska koje uključuju keton (aceton), primenjene su koncentracije manje od 50%, manje od 25%, manje od 15%, manje od 10%, manje od 7,5%, manje od 5%, manje od 4% ili manje od 3% ili intermedijarne ili manje koncentracije.

Oralni dozni oblici kao primeri

[0051] Neke primerne izvodbe pronalaska inkorporiraju tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je opisano u prethodnom tekstu u netečni dozni oblik. Na primer, oralni dozni oblik u skladu sa nekim izvodjenjima pronalaska obuhvata spoljašnju prevlaku i tečno jezgro koje sadrži farmaceutsku kompoziciju kao što je opisana u prethodnom tekstu. Oralni dozni oblici ove vrste su obezbeđeni kao, na primer, gel kapice ili kapsule.

[0052] Eksperimentalni podaci predstavljeni u nastavku u Primeru 5 (Tabela 3) pokazuju da je 1 do 2 mililitra tečne zapremine dovoljno da isporuči fiziološki efektivnu dozu (20 mg do 30 mg) sildenafil citrata u rastvoru. Ipak, rastvori koji su primenjeni u primeru 5 su bili relativno razblaženi. Povećanje koncentracije sildenafil citrata u rastvoru proporcionalno smanjuje potrebnu zapreminu za isporuku iste fiziološki efektivne doze. Na primer, rastvor od 40 mg/ml zahteva svega 0,5 ml kako bi se isporučila doza od 20 mg. Jedna do dve kapice gela mogu lako sadržati 0,5 ml tečne zapremine.

Bukalni dozni oblici kao primeri

1

[0053] Neke primerne izvodbe pronalaska inkorporiraju tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je opisana u prethodnom tekstu u bukalni dozni oblik. Dobro je poznato da je isporuka fiziološki aktivne supstance preko oralne sluzokože može biti brža i/ili efikasnija u odnosu na isporuku iste supstance preko stomaka i/ili creva. Neke izvodjenja pronalaska se odnose na bukalni dozni oblik koji obuhvata nosača koji sadrži farmaceutsku kompoziciju kao što je opisana u prethodnom tekstu, datu u omotaču prilagođenom kako bi se sprečilo isparavanje tečnog nosača kompozicije tokom dužeg skladištenja. Prema raznim primernim izvodjenjima pronalaska nosilac je dat kao papir, karton, netkani materijal ili vafla (na primer, skrobna baza).

[0054] U nekim izvodjenjima, dat je čvrst supstrat kao materijal za žvakanje, kao što je, na primer, jestivi vosak ili guma za žvakanje, odnosno žvakaća guma. U nekim izvodjenjima, žvakaći materijal je impregniran sa tečnom farmaceutskom kompozicijom kao što je opisana u prethodnom tekstu. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima žvakaći materijal okružuje jezgro koje sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju kao što je opisana u prethodnom tekstu.

[0055] Još jednom eksperimentalni podaci izloženi u nastavku u Primeru 5 (Tabela 3) pokazuju da je 1 do 2 mililitra tečne zapremine dovoljno kako bi se isporučila fiziološki efikasna doza (20 mg do 30 mg) sildenafil citrata u rastvoru. Ukoliko je rastvor od 40 mg/ml primenjen svega 0,5 ml tečne zapremine pruža dozu od 20 mg. Tečna zapremina od 0,5 ml može lako biti obezbeđena u 1 do 2 dela konvencionalne žvakaće gume, žvakaće gume sa centriranom tečnošću, ili voštanih “slatkiša”.

[0056] Žvakaća guma koja sadrži sildenafil citrat je opisana u U.S. Patents 6,531,114 and 6,592,850.

[0057] Žvakaća guma sa centriranom tečnošću je opisana u US publikacijama o patentnim prijavama 20100203191 i 20100209553 i u US patentu 7,556,487.

Kompleti za lečenje kao primeri

[0058] Kod nekih primernih izvodjenja pronalaska, tečna farmaceutska kompozicija je data u kompletu za lečenje. U nekim izvodjenjima, komplet za lečenje obuhvata ambalažni materijal i/ili korisničko uputstvo. U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, korisničko uputstvo pruža smernice o prelasku sa čvrste doze sildenafil citrata na sniženu dozu sildenafila u rastvoru.

[0059] U nekim izvodjenjima, komplet za lečenje obuhvata posudu koja sadrži jednu ili više doza tečne farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu i uređaj za merenje kalibriran za merenje pojedinačne doze iz posude. Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska, merni uređaj je konfigurisan kao šolja, kašika ili kao poklopac posude. U nekim izvodjenjima, obezbeđene su kalibracione oznake (na primer, kod kafenih kašičica ili ml). Opciono, merni uređaj treba da se potpuno napuni (na primer, kašika) jednom ili više puta. Merni uređaj koji treba da se napuni u potpunosti tokom upotrebe može sprečiti slučajno prelaženje preporučene doze. Ipak, eksperimentalni podaci predstavljeni u nastavku u Primeru 5 (Tabela 3) sugerišu da će mnogo pacijenata uzimati 2 do 3 puta manje sildenafil citrata u rastvoru nego što bi konzumirali u obliku konvencionalne tablete. To znači da čak i ako pređu preporučenu tečnu dozu za 50%, očekuje se da je rizik nizak.

[0060] U nekim izvodjenjima, komplet za lečenje obuhvata mnoštvo pojedinačnih doza tečne farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu. Prema ovim izvodjenjima, svaka od pojedinačnih doza se drži u odvojenoj posudi a komplet uključuje ambalažni materijal prilagođen da drži pomenute odvojene posude.

[0061] Na primer, kod nekih izvodjenja ove vrste, komplet je konfigurisan kao kutija koja sadrži ampule pojedinačne doze (na primer, od stakla ili voska). Komplet ove vrste može takođe biti konfigurisan da drži ampule u uređenom nizu (na primer, u liniji). Obezbeđivanje kartona ili papirnih delioca između ampula može doprineti smanjenju loma tokom transporta i/ili skladištenja.

[0062] U nekim izvodjenjima, komplet za lečenje je konfigurisan kao pakovanje žvakaće gume gde svaki komad gume predstavlja pojedinačnu dozu sildenafil citrata. Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska žvakaća guma je obezbeđena u vidu štapića konvencionalne žvakaće gume, kao jastučići ili kao kocke. Jastučići ili kocke od gume su obloženi u nekim izvodjenjima pronalaska. Alternativno ili dodatno, jastučići ili kocke od gume su punjene sa tečnim centrom uključujući farmaceutsku kompoziciju u skladu sa izvedbom pronalaska kao što je opisano u prethodnom tekstu.

[0063] U nekim izvodjenjima, komplet za lečenje obuhvata nebulizer i mnoštvo doza tečne farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu i merni uređaj kalibriran za merenje pojedinačne doze iz posude koja treba da se primeni posredstvom nebulizera. Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska merni uređaj je konfigurisan kao što je opisano u prethodnom tekstu. U određenim izvodjenjima, nebulizer nije obezbeđen u kompletu.

[0064] U nekim izvodjenjima, komplet za lečenje uključuje merni dozni inhalator koji sadrži mnoštvo doza tečne farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu.

[0065] Očekuje se da će isporuka tečne farmaceutske kompozicije kao što je opisano u prethodnom tekstu posredstvom nebulizera ili mernog doznog inhalatora doprineti dodatnom smanjenju doze koja proizvodi terapijski efekat.

Razmatranja palatabilnosti kao primeri

[0066] Sildenafil citrat je gorak. Konvencionalni čvrsti dozni oblici, kao što su tablete, se obično progutaju brzo tako da ih pacijent koji se leči ni ne oseti. Oralna primena tečnih kompozicija kao što su opisane u prethodnom tekstu i/ili bukalna primena doznih oblika obuhvata takvu tečnu kompoziciju da će korisnici verovatno biti osetljivi na gorak ukus sildenafil citrata.

[0067] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, neaktivni sastojci se dodaju kompoziciji kako bi se rešilo ovo pitanje.

[0068] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, tečna farmaceutska kompozicija kao što je opisana u prethodnom tekstu uključuje aromatični agens. Aromatični agensi uključuju, ali se ne ograničavaju na esencijalna ulja (na primer, limunovo ulje), zaslađivače (na primer, šećere ili zamene šećera), glutamate, estre i aldehide. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima tečna farmaceutska kompozicija kao što je opisana u prethodnom tekstu obuhvata agens koji blokira gorčinu. Eterična ulja estragona (na primer, Artemesia dracunculus) i/ili bosiljka (na primer, Ocium basilicum) su korisna u blokiranju gorčine sildenafil citrata.

[0069] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, 1 kap/ml ulja estragona, ulja bosiljka ili kombinacije istih je dovoljna da blokira gorak ukus tečne kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu i u nastavku teksta (Primer 5). U nekim izvodjenjima, povećanje koncentracije sildenafil citrata u kompoziciji doprinosi potrebi za povećanjem količine ulja estragona i/ili bosiljka kako bi se postigao željeni efekat blokiranja gorčine.

[0070] Kao što je korišćeno u ovom opisu i pratećim patentnim zahtevima, pojam “eterično ulje estragona” označava CAS (Chemical Abstract Service) registarskog broja 8016-88-4.

[0071] Kao što je korišćeno u ovom opisu i pratećim patentnim zahtevima, pojam “eterično ulje bosiljka” označava CAS (Chemical Abstract Service) registarskog broja 8015-73-4.

[0072] Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima pronalaska, jedan ili više neaktivnih sastojaka se dodaje kako bi se obezbedila prijatna aroma i/ili ukus (tj, aromatični agens). Na primer, limunovo ulje, ekstrakt vanile, ulje peperminta, ulje zimzelenih, cimet, ekstrakt čokolade i ekstrakt ruma se koriste u različitim primernim izvodjenjima pronalaska.

1

[0073] Kao što je korišćeno u opisu i pratećim patentnim zahtevima, pojam “agens za blokiranje gorčine” označava sastojak koji maskira gorak ukus sildenafil citrata. U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, agens koji blokira gorčinu služi takođe kao aromatični agens. U drugim primernim izvodjenjima pronalaska, agens koji blokira gorčinu ne pruža primetan ukus.

[0074] Primerne tečne farmaceutske kompozicije koje utelovljuju pronalazak opisan u ovom tekstu uključuju alkohol i vodu. To ih čini takvim da se lako mogu mešati sa eteričnim uljima i/ili ekstraktima na bazi alkohola u odgovarajućim količinama.

Prvi primer metoda pripreme

[0075] Slika 1 je pojednostavljeni dijagram toka primernog postupka za pripremanje tečne farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu, koji se generalno označava sa 100. Prikazani primerni postupak 100 obuhvata 110 sildenafil citrata u kombinaciji koja se sastoji od uglavnom od jednog ili više alkohola i vode kako bi se proizvela smeša i zagrevanje 120 smeše kako bi se dobio rastvor sildenafil citrata sa koncentracijom od najmanje 7 mg/ml.

[0076] Kao što je korišćeno u ovom opisu i pratećim patentnim zahtevima, fraza „sastoji se uglavnom od vode i jednog ili više alkohola“ ukazuje na to da drugi sastojci mogu biti prisutni ali da se nijedan od tih drugih sastojaka ne očekuje da ulazi u obzir za količinu sildenafil citrata rastvorenog u nosiocu mimo očekivane rastvorljivosti izračunate na osnovu količine vode i alkohola. Na primer, „sastoji se uglavnom od vode i najmanje jednog alkohola“ omogućava uključivanje acetona pri značajnim koncentracijama iz razloga zato što se sildenafil citrat smatra za nerastvorljiv u acetonu. Nasuprot tome, „sastoji se uglavnom od vode i najmanje jednog alkohola“ isključuje značajne koncentracije dimetil formamida ili DMSO iz razloga zato što se sildenafil citrat smatra za rastvorljiv u ovim rastvaračima.

[0077] Kao što je korišćeno u ovom opisu i pratećim patentnim zahtevima, fraza “farmaceutska kompozicija” isključuje upotrebu sastojaka koji su prepoznati kao toksični ili nebezbedni za ljudsku upotrebu u količini koja je potrebna kako bi se formulisao pojedinačni dozni oblik sildenafil citrata.

[0078] U nekim izvodjenjima, najmanje jedan alkohol obuhvata etanol. U nekim izvodjenjima, alkohol je primarni alkohol. U nekim izvodjenjima, etanol je suštinski jedini alkohol.

[0079] Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima kombinacija alkohola i vode obuhvata najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 32,5%, najmanje 35%, najmanje 37,5%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90%, najmanje 95% alkohola ili intemedijera ili većih procenata jednog ili više alkohola.

[0080] Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima kombinacija alkohola i vode obuhvata najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80% vode ili intermedijara ili većih procenata.

[0081] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, zagrevanje 120 je na temperaturu od najmanje 55 °C, najmanje 60°C, najmanje 65 °C, najmanje 70 °C, najmanje 75 °C, ili intermedijar ili više temperature.

[0082] Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima zagrevanje 120 je na temperaturu koja ne prelazi 100°C, 95°C, ne prelazi 90°C, ne prelazi 85°C, ne prelazi 80°C, ne prelazi 75°C ili intermedijar ili niže temperature.

[0083] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, zagrevanje 120 se sprovodi u otvorenoj posudi. U nekim izvodjenjima, otvorena posuda dozvoljava isparavanje jedne ili više komponenata smeše. U drugim primernim izvodjenjima pronalaska, zagrevanje 120 se sprovodi u zatvorenoj posudi ili pod kondenzatorom. U nekim izvodjenjima, zatvorena posuda/kondenzator dovodi do smanjenja isparavanja (u odnosu na slično zagrevanje u otvorenoj posudi).

[0084] U nekim izvodjenjima, rastvor koji se dobija zagrevanjem 120 ima koncentraciju sildenafil citrata od najmanje 10,0 mg/ml, najmanje 12,5 mg/ml, najmanje 15,0 mg/ml, najmanje 17,5 mg/ml, najmanje 20,0 mg/ml, najmanje 22,5 mg/ml, najmanje 25,0 mg/ml ili intermedijar ili veće koncentracije.

[0085] U nekim izvodjenjima, zapremina rastvora nakon zagrevanja 120 je suštinski ista (nije prikazana) kao zapremina smeše pre zagrevanja (110). Jedan od načina da se ovo postigne je da se sprovede zagrevanje 120 u zatvorenoj posudi ili pod kondenzatorom.

[0086] U drugim primernim izvodjenjima pronalaska, zapremina rastvora nakon zagrevanja 120 je značajno umanjena 123 u odnosu na smešu pre zagrevanja (110). Jedan od načina da se ovo postigne je da se sprovede zagrevanje 120 u otvorenoj posudi na temperaturi pri kojoj jedna ili više komponenata smeše imaju značajan pritisak isparenja.

[0087] U prikazanoj primernoj izvodjenja, postupak 100 uključuje dodavanje 140 alkohola i/ili vode i/ili hlađenje rastvora 130 (na primer, na sobnu temperaturu). U nekim izvodjenjima, hlađenje se sprovodi prostim ostavljanjem rastvora da se ohladi. U nekim izvodjenjima, dodavanje 140 uključuje dodavanje smeše alkohola i vode u željenom odnosu. U nekim izvodjenjima, dodavanje 140 ima za cilj da prilagodi ukupnu koncentraciju alkohola na željeni

1

nivo. U nekim izvodjenjima, smeša alkohola i vode je dodala 140 u istom odnosu u kom je sildenafil citrat prvobitno postavljen 110. Na primer, u nekim izvodjenjima, sildenafil citrat je postavljen 110 u 70% EtOH, i dodavanjem 140 se takođe koristi 70% EtOH. U drugim primernim izvodjenjima pronalaska, smeša alkohola i vode je dodala 140 nije isti odnos u kom je sildenafil citrat prvobitno postavljen 110.

[0088] Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima postupak 100 uključuje dodavanje 150 neaktivnih sastojaka (na primer, aromatični agensi i/ili blokatori gorčine kao što su opisani u prethodnom tekstu). Iako je dodavanje 140 i dodavanje 150 prikazano odvojeno zbog jasnoće, sprovode se kao isti korak u mnogim izvodjenjima. Eterična ulja se lako mešaju kombinacijama alkohola/vode tako da neaktivni sastojci mogu biti inkorporirani u kombinaciju alkohola/vode koja se koristi na 140.

Drugi primer metoda pripreme

[0089] Slika 2 je pojednostavljen dijagram toka primernog postupka za pripremu tečne farmaceutske kompozicije kao što je opisana u prethodnom tekstu označene uopšteno sa 200. Prikazani primerni postupak 200 uključuje obezbeđivanje 210 prve zapremine ketona i dodavanje 220 druge zapremine koja se sastoji suštinski od jednog ili više alkohola i vode (na primer, kao kombinacija ili smeša) kako bi se proizvela ukupna zapremina rastvora i rastvaranje 225 sildenafil citrata pri koncentraciji od najmanje 7 mg/ml, najmanje 10 mg/ml ili najmanje 12,5 mg/ml u odnosu na ukupnu zapreminu. Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska rastvaranje 225 je u pomenutoj prvoj zapremini 210 i/ili u pomenutoj ukupnoj zapremini 220. Važno je naglasiti da u mnogim izvodjenjima postupka 200, sav sildenafil citrat ide u rastvor bez zagrevanja. NMR analize (videti Sliku 3 i Primer 4) su potvrdile da sildenafil citrat nije bio promenjen rastvaranjem.

[0090] Neke izvodjenja postupka 200 uključuju zagrevanje 230 rastvora na temperaturi ne manjoj od 10 °C ispod tačke ključanja, ne manjoj od 5 °C ispod tačke ključanja, ne manjoj od 2,5 °C ispod tačke ključanja, ne manjoj od tačke ključanja ketona ili intermedijara ili viših temperatura. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima postupak 200 uključuje zagrevanje do temperature najmanje 5° C iznad tačke ključanja, najmanje 7,5 ° C iznad tačke ključanja, najmanje 10° C iznad tačke ključanja, najmanje 15° C iznad tačke ključanja pomenutog ketona ili intermedijarne ili viših temperatura.

[0091] U nekim izvodjenjima, postupak 200 uključuje kontinuirano 240 zagrevanje 230 sve dok najmanje 25%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje

1

80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 97,5%, najmanje 99%, najmanje 99,5% najmanje 99,75% ili intermedijar ili veći procenti ketona ne ispare.

[0092] U drugim primernim izvodjenjima pronalaska, najmanje 25%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 97,5%, najmanje 99%, najmanje 99,5%, najmanje 99,75% ili intermedijarni ili veći procenti ketona su uklonjeni isparavanjem bez zagrevanja (na primer, primenom vakuma).

[0093] Kod drugih primernih izvodjenja pronalaska, najmanje 25%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95%, najmanje 97,5%, najmanje 99%, najmanje 99,5%, najmanje 99,75% ili intermedijar ili veći procenti ketona se uklanjaju ekstrakcijom rastvarača.

[0094] U nekim izvodjenjima, sildenafil citrat u rastvoru pri 220 ima koncentraciju od najmanje 25 mg/ml, najmanje 30 mg/ml, najmanje 35 mg/ml, najmanje 40 mg/ml, najmanje 50 mg/ml, najmanje 55 mg/ml ili intermedijarne ili veće koncentracije.

[0095] U nekim izvodjenjima, alkohol u drugoj zapremini (220) koji obuhvata etanol, je primarno etanol ili je suštinski celokupno etanol.

[0096] Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima kombinacija jednog ili više alkohola i vode u drugoj zapremini (220) obuhvata najmanje 20% alkohola, najmanje 30% alkohola, najmanje 32,5% alkohola, najmanje 35% alkohola, najmanje 37,5% alkohola, najmanje 40% alkohola ili intermedijarne ili veće procente. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima kombinacija alkohola i vode u drugoj zapremini (220) obuhvata najmanje 60%, najmanje 62,5%, najmanje 65%, najmanje 67,5%, najmanje 70%, najmanje 72,5%, najmanje 75% vode ili intermedijarne ili veće procente.

[0097] U nekim izvodjenjima, zapremina rastvora nakon zagrevanja 230 je 50% ili manje od zapremine rastvora pre zagrevanja.

[0098] U prikazanoj primernoj izvodjenja, postupak 200 uključuje hlađenje 250 (na primer, na sobnu temperaturu) rastvora i/ili dodavanje 260 alkohola i/ili vode u ukupnu koncentraciju alkohola od najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 34%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 62,5%, najmanje 65%, najmanje 67,5%, najmanje 70%, najmanje 72,5%, najmanje 75% ili intermedijarnih koncentracija. Dodavanje 260 je slično dodavanju 140 (Slika 1) kao što je opisano u tekstu i slična razmatranja se primenjuju. U nekim izvodjenjima, hlađenje se sprovodi prostim ostavljanjem rastvora da se ohladi.

[0099] U nekim izvodjenjima, neaktivni sastojci se dodaju 270. Dodavanje 270 je slično dodavanju 150 (Slika 1) kao što je opisano u tekstu i slična razmatranja se primenjuju.

1

Dodatne kompozicije kao primeri

[0100] Neke izvodjenja pronalaska se odnose na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata tečnog nosača sa vodom, etanolom, i manje od 30% acetona i sildenafil citrata rastvorenog u tečnom nosiocu pri koncentraciji od najmanje 10 mg/ml, najmanje 20 mg/ml, najmanje 25 mg/ml, najmanje 30 mg/ml, najmanje 35 mg/ml, najmanje 40 mg/ml, najmanje 45 mg/ml, najmanje 50 mg/ml, najmanje 55 mg/ml ili intermedijarne ili većih koncentracija. U nekim izvodjenjima, koncentracija acetona je manja od 25% ili manja od 20%.

[0101] U nekim izvodjenjima, koncentracija etanola je manja od 90%, manja od 80%, manja od 70%, manja od 60%, manja od 50%, manja od 45%, manja od 40%, manja od 35%, manja od 30% ili manja od 25%. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima kompozicija sadrži najmanje 5%, najmanje 10%, najmanje 20%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 52,5%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 70% ili intermedijarni ili veće procente vode.

[0102] U nekim izvodjenjima, koncentracija acetona je dosta ispod 20%. Na primer, dostignuti su nivoi acetona u opsegu od 5 do 7% (videti Tabelu 2 u Primeru 3).

[0103] Neke izvodjenja pronalaska se odnose na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata tečni nosilac koji se uglavnom sastoji od vode i najmanje jednog alkohola i sildenafil citrata rastvorenog u tečnom nosiocu pri koncentraciji od najmanje 7 mg/ml. Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska najmanje jedan alkohol uključuje etanol, je primarno etanol ili je suštinski samo etanol. Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima nosilac obuhvata rezidualni keton (na primer, aceton) iz postupka pripremanja u kom se koristi keton. Primerni postupak 200 koji koristi keton je opisan u prethodnom tekstu u kontekstu Slike 2.

[0104] Neke izvodjenja pronalaska se odnose na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje sildenafil citrat u tečnom nosiocu i blokator gorčine koji sadrži jedno ili više eteričnih ulja dobijenih od biljke koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od estragona i bosiljka. U nekim izvodjenjima, sildenafil citrat je rastvor. U drugim izvodjenjima sildenafil je suspenzija.

[0105] Ove dodatne vrste primernih kompozicija su takođe obezbeđene kao bukalni dozni oblici i/ili kompleti za lečenje kao što je opisano u prethodnom tekstu kod dodatnih primernih izvodjenja pronalaska.

Primer metoda lečenja

1

[0106] Slika 4 je pojednostavljeni dijagram toka primernog postupka lečenja kod erektilne disfunkcije uopšteno označene kao 400.

[0107] Prikazani primerni postupak 400 uključuje identifikovanje 410 pacijenta koji uzima uobičajenu dozu sildenafil citrata u čvrstom obliku za erektilnu disfunkciju i lečenje 420 pomenutog pacijenta zbog erektilne disfunkcije sa sildenafil citratom u rastvoru korišćenjem umanjene doze koja je manja od 50% uobičajene doze.

[0108] U nekim primernim izvodjenjima pronalaska, sildenafil citrat je u rastvoru u tečnom nosiocu koji uključuje jedan ili više alkohola i vodu. Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska jedan ili više alkohola obuhvataju etanol, obuhvataju primarno etanol ili su suštinski potpuno etanol.

[0109] Alternativno ili dodatno, u nekim izvodjenjima tečni nosilac obuhvata keton (na primer, aceton).

[0110] Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska umanjena doza je isporučena u zapremini manjoj od 15 ml, manjoj od 10 ml, manjoj od 5 ml, manjoj od 3 ml, manjoj od 2 ml ili intermedijarnoj ili manjim zapreminama. Prema različitim primernim izvodjenjima pronalaska primena umanjene doze je oralnim ili bukalnim putem. Bukalni dozni oblici i/ili kompleti za lečenje kao što je opisano u prethodnom tekstu su pogodan način za pružanje umanjene doze.

[0111] Očekivano je da će tokom života ovog pacijenta mnogi dozni oblici za farmaceutski aktivne sastojke u tečnom obliku biti razvijeni i polje ovog pronalaska ima za cilj da uključi sve takve nove dozne oblike, a priori.

[0112] Alternativno ili dodatno, očekivano je da će tokom života ovog pacijenta mnogi nosioci za bukalnu primenu farmaceutski aktivnih sastojaka biti razvijeni i polje ovog pronalaska ima za cilj da uključi sve takve nosioce a priori.

[0113] Kao što je ovde korišćeno, pojam “oko” se odnosi na - 10 %.

[0114] Iako je pronalazak opisan u sprezi sa njegovim određenim izvodjenjima, evidentno je da će mnoge alternative, modifikacije i varijacije biti očigledne onima sa iskustvom iz nauke. Shodno tome, namera je da se prihvate sve takve alternative, modifikacije i varijacije koje spadaju u okvir priloženih patentnih zahteva.

[0115] Konkretno, korišćeni su brojni numerički indikatori. Treba razumeti da se ovi numerički indikatori mogu razlikovati čak još više na osnovu različitih inženjerskih principa, materijala, namenske upotrebe dizajnova inkorporiranih u različite izvodjenja pronalaska. Dodatno, komponente i/ili dejstva pripisane primernim izvodjenjima pronalaska i prikazane kao pojedinačne jedinice mogu biti podeljene u podjedinice. Sa druge strane, komponente i/ili

1

dejstva pripisane primernim izvodjenjima pronalaska i prikazane kao podjedinice/pojedinačna dejstva mogu biti spojene u jedinstvenu komponentu/dejstvo sa opisanom/prikazanom funkcijom.

[0116] Alternativno ili dodatno, karakteristike upotrebljene kako bi se opisao postupak mogu biti korišćene za karakterizaciju aparature a karakteristike upotrebljene za opisivanje aparature mogu biti korišćene za karakterizaciju postupka.

[0117] Dalje treba razumeti da se pojedinačne karakteristike opisane u prethodnom tekstu mogu spajati u svim mogućim kombinacijama i podkombinacijama kako bi se došlo do dodatnih izvodjenja pronalaska. Primeri koji su dati u prethodnom tekstu su primernog karaktera i nemaju za cilj da ograniče polje pronalaska.

[0118] Svaka recitacija izvodjenja pronalaska koja obuhvata određenu osobinu, deo, komponentu, modul ili proces je eksplicitna izjava da dodatne izvodjenja koje ne uključuju navedenu osobinu, deo, komponentu, modul ili proces postoje.

[0119] Pojmovi “uključuje”, i “poseduje” i njihova srodna značenja kao što je korišćeno u ovom tekstu znače “uključujući ali se ne ograničavajući obavezno na”.

[0120] Dodatni objekti, prednosti, i nove karakteristike različitih izvodjenja pronalaska će postati očigledni nekome sa uobičajenim znanjem iz nauke nakon ispitivanja sledećih primera, koji nemaju za cilj da budu ograničavajući. Dodatno, svaka od različitih izvodjenja i aspekata predmetnog pronalaska kao što je obelodanjeno u prethodnom tekstu i kao što je zahtevano u odeljku patentnih zahteva u nastavku pronalazi eksperimentalnu potporu u sledećim primerima.

PRIMERI

[0121] Sada se upućuje na sledeće primere, koji zajedno sa gore navedenim opisima ilustruju pronalazak na neograničavajući način.

PRIMER 1:

Priprema rastvora sildenafil citrata pri visokim koncentracijama.

[0122] Sa ciljem kako bi se demonstrirala izvodljivost rastvaranja sildenafil citrata pri visokim koncentracijama u kombinaciji sa rastvaračima koji se smatraju zasebno kao slabi rastvarači za jedinjenje, sprovedena je serija od deset eksperimenata korišćenjem etanola

2

(EtOH), vode i acetona u različitim proporcijama. U svakom od eksperimenata 1 do 6, 250 mg sildenafil citrata (Teva Pharmaceuticals; Israel) je rastvoreno u smeši acetona i EtOH/vode kao što je prikazano u Tabeli 1 i zagrevan na 70 do 77 °C tokom 10 minuta u otvorenoj posudi.

[0123] U eksperimentu 7-10, 150-250 mg sildenafil citrata (Teva Pharmaceuticals; Israel) je rastvoreno u 70% EtOH/vodi i zagrevano na 70 do 77 °C tokom 10 minuta u zatvorenoj posudi. Dobijeni rezultati prikazani u Tabeli 1 pokazuju da je moguće postići inicijalne koncentracije od 12,5 mg/ml sildenafil citrata u rastvoru bez zagrevanja (eksperimenti 1, 2 i 6) i do 25 mg/ml sa zagrevanjem (eksperiment 7).

[0124] Dodatno, kako je zagrevanje nastavljeno i zapremina smeše rastvarača se smanjila, sildenafil citrat je ostao u rastvoru u visokim koncentracijama kao što je 35,7 mg/ml. Usled relativnih pritisaka pare komponenata tečne smeše, relativna proporcija vode u smeši se povećala kako se zapremina smanjila.

[0125] Neki rastvori su filtrirani upotrebom filter papira i/ili membranskih filtera od 0,22 mikrona bez vidljivog ostatka. Ovaj primer ilustruje da je rastvorljivost sildenafil citrata u EtOH/vodi, ili EtOH/vodi sa malim količinama rezidualnog acetona, mnogo veća nego njegova rastvorljivost u vodi ili EtOH ili samom acetonu.

Tabela 1: rastvorljivost sildenafil citrata u EtOH/vodenim smešama sa i bez acetona

PRIMER 2:

Stabilnost rastvora sildenafil citrata.

[0126] Zapremina svakog rastvora iz eksperimenata 1 do 7 u Primeru 1 je prilagođena na 10 ml sa 60% EtOH (eksperiment 1) ili 70% EtOH (eksperimenti 2-7) kako bi se proizveo bistar rastvor sa koncentracijom od 25 mg/ml. Nakon 24 sata svi rastvori su ostali bistri. Neki od ovih rastvora su ostali bistri dve godine. Neki rastvori su filtrirani upotrebom filter papira i/ili membranskih filtera od 0,22 mikrona bez vidljivog ostatka.

[0127] Sa ciljem procene stabilnosti ovih daljih podvrgnuti su zamrzavanju na -18 °C i odmrzavanju. Rastvor iz eksperimenta 7 je pokazao blagi stepen sedimentacije nakon odmrzavanja. Rastvori iz eksperimenata 1 do 6 su ostali bistri nakon odmrzavanja. Rastvori iz eksperimenata 3, 6, i 9 & 10 su ostali bistri nakon 3 ciklusa zamrzavanja i odmrzavanja. Rastvori 9 i 10 su ostali bistri nakon 6 meseci. Ovaj primer ilustruje da rastvorljivost sildenafil citrata nije smanjena zamrzavanjem i odmrzavanjem i sugeriše da će rastvori imati značajan rok trajanja (na primer, 2 godine ili duže).

PRIMER 3:

Koncentracije rastvarača nakon zagrevanja.

[0128] U cilju procene koncentracija rastvarača u rastvorima sildenafil citrata nakon zagrevanja, uzorci su poslati u nezavisnu laboratoriju radi GC/MS (gasna hromatografija/masena spektroskopija) analiza. Tri uzorka su pripremana na sledeći način:

Uzorak A: 250 mg sildenafil citrata 10 ml acetona 10 ml 70% EtOH u vodi je zagrevano do 77 °C tokom

7 minuta, sve dok zapremina nije smanjena na 5 ml (50 mg/ml). Dodato je 70% EtOH u vodi kako bi se

zapremina povećala na 10 ml (25 mg/ml).

Uzorak B: 500 mg sildenafil citrata 10 ml acetona 10 ml 70% EtOH u vodi je zagrevano do 77 °C tokom

7 minuta, sve dok zapremina nije smanjena na 5,1 ml (98 mg/ml). Dodato je 70% EtOH u vodi kako bi se

zapremina povećala na 10 ml (50 mg/ml).

Uzorak C: 10 ml acetona 10 ml 70% EtOH u vodi je zagrevano do 77 °C tokom 7 minuta, sve dok

zapremina nije smanjena na 5,3 ml. Dodato je 70% EtOH u vodi kako bi se zapremina povećala na 10 ml.

[0129] Uzorak C je služio kao kontrola kako bi se videlo da li je sildenafil citrat uticao na relativne stope isparavanja različitih rastvarača.

[0130] Prikazani rezultati u Tabeli 2 ukazuju da su male ali merljive količine acetona ostale nakon zagrevanja dok se zapremina nije smanjila za 75% na temperaturi koja je znatno iznad tačke ključanja acetona. Stvarna koncentracija acetona koja je ostala u uzorcima je bila približno dvostruko procentima u tabeli 2, s obzirom na to da su uzorci razređeni nakon zagrevanja sa rastvorom bez acetona. Slično tome, dobijeni rezultati u Tabeli 2 ukazuju da su merljive količine EtOH ostale nakon zagrevanja dok se zapremina nije smanjila za 75% na temperaturi koja je znatno iznad tačke ključanja EtOH. Stvarna koncentracija EtOH koja je ostala u uzorcima je bila u stvari mnogo manja od dobijenog procenta putem GC/MS, s obzirom na to da su uzorci razređeni nakon zagrevanja sa 70% EtOH. Broj u zagradama ukazuje na EtOH % dobijen iz ovog razređivanja.

Tabela 2: procenti rastvarača nakon zagrevanja analizirani putem GC/MS

2

[0131] Priprema uzoraka A i B ukazuje da je moguće dostići koncentraciju od 50 do 100 mg/ml sildenafil citrata u rastvoru. pH vrednost rastvora A, B i C je bila u opsegu od 4,4 do 4,55.

[0132] Ovaj primer ilustruje da dostignute koncentracije rastvora sildenafil citrata ne mogu biti obračunate nominalnom rastvorljivošću tog jedinjenja u bilo kojoj od tri komponente smeše rastvarača.

[0133] Uzorak B nije bio dugoročno stabilan. Tokom isporuke u spoljnu laboratoriju koja je sprovela GC/MS došlo je do neke sedimentacije (očigledno usled smrzavanja (do -55 stepeni celzijusa) u transportu). Zagrevanje pre testiranja je ponovo rastvorilo sediment.

PRIMER 4:

Stabilnost sildenafil citrata tokom zagrevanja.

[0134] Sa ciljem kako bi se potvrdilo da je sildenafil ostao nepromenjen zagrevanjem u smešama rastvarača kao što je opisano u primerima 1 i 3, uzorci koju su solubilizovani kao što je opisano u prethodnom tekstu su podvrgnuti NMR analizi korišćenjem komercijalno dostupnog sildenafil citrata (Teva Pharmaceuticals; Israel) rastvorenog u DMSO kao kontrole.

[0135] Reprezentativni NMR rezultati su prikazani u Slici 3. Na slici, jedan trag je sildenafil citrat u rastvoru, prema primernoj izvodjenja pronalaska, a drugi trag je kontrolni materijal. Dva traga su suštinski identična.

[0136] Ovaj primer ilustruje da protokoli opisani u prethodnom tekstu ne izazivaju hemijsku promenu u sildenafil citratu.

PRIMER 5:

Primerne studije slučaja.

[0137] U cilju procene efikasnosti rastvora sildenafil citrata u skladu sa primernim izvodjenjima pronalaska kod ljudskih subjekata sledeći rastvori su pripremljeni:

[0138] Rastvor 1 – sildenafil citrat je rastvoren u jednakim zapreminama od 70% EtOH i acetona i zagrevan u otvorenoj posudi kako bi isparavanje oko 65% prvobitne zapremine bilo moguće. Dobijeni koncentrovani rastvor je razređen sa 70% EtOH kako bi se dobila konačna koncentracija od 20 mg/ml sildenafil citrata.

[0139] Rastvor 2 – sildenafil citrat je zagrevan u 70% EtOH u zatvorenoj posudi što je za rezultat imalo konačnu koncentraciju od 15 mg/ml sildenafil citrata.

Tabela 3: Ljudski subjekti

[0140] Subjekat A je bio redovan korisnik VIAGRA® pilula od 50 mg tokom približno jedne godine. Doza od 1 ml rastvora 1 u skladu sa primernom izvedbom pronalaska je postigla isti terapijski efekat sa smanjenjem doze za 2,5 puta. Štaviše, rastvor 1 u skladu sa primernom izvedbom je navodno proizveo početak dejstva za 10 minuta, za razliku od otprilike 30 do 40 minuta upotrebom VIAGRA® pilula od 50 mg.

[0141] Subjekat B je bio redovan korisnik VIAGRA® pilula od 100 mg zbog erektilne disfunkcije. Doza od 1,5 ml rastvora 1 u skladu sa primernom izvedbom pronalaska je postigla isti terapijski efekat sa smanjenjem doze za više od 3 puta. Subjekat B je takođe prijavio da nema glavobolje od korišćenja rastvora 1 u skladu sa primernom izvedbom pronalaska iako su VIAGRA® pilule izazivale glavobolje. Subjekat B je takođe prijavio početak delovanja za 10 – 15 minuta, što je otprilike polovina potrebnog vremena za početak delovanja u slučaju korišćenja pilula.

[0142] Subjekat C je redovno koristio VIAGRA® pilule od 100 mg tokom perioda od 5 godina. Postigao je ekvivalentni terapijski efekat korišćenjem 2 ml (30 mg aktivnog sastojka) rastvora 2 u skladu sa primernom izvedbom pronalaska. Kao i subjekat B, nije prijavio glavobolje dok su VIAGRA® pilule izazivale glavobolje. Kao i ostala dva subjekta, prijavio

2

je početak delovanja za 10 do 15 minuta, što je otprilike polovina do trećine potrebnog vremena za početak delovanja u slučaju korišćenja VIAGRA® pilula.

[0143] Ovi rezultati sugerišu na povećanu efikasnost/jedinicu sildenafil citrata u rastvorima primenjenim oralno u skladu sa primernim izvodjenjima pronalaska u odnosu na konvencionalne dozne oblike tableta. Ovo sugeriše na povećanu bioraspoloživost. Dodatno, čini se da sildenafil citrat u rastvorima primenjenim oralno proizvodi manje neželjenih efekata. Nije jasno da li je to usled manjih doza ili drugih faktora. Alternativno ili dodatno, početak delovanja korišćenjem sildenafil citrata u rastvoru primenjenom oralno je proizveo brži početak terapijskog efekta u odnosu na konvencionalne čvrste dozne oblike, uprkos manjoj dozi.

[0144] Rastvori 1 i 2 su sadržali eterična ulja kao što su opisana u prethodnom tekstu kako bi se blokirala gorčina. Subjekti A, B i C su utvrdili da je ukus rastvora prihvatljiv.

PRIMER 6:

Priprema dodatnih rastvora sildenafil citrata pri većim koncentracijama

[0145] Sa ciljem kako bi se istražio doprinos alkohola i vode u rastvaranju sildenafil citrata pri većim koncentracijama, sprovedena je dodatna serija od deset eksperimenata korišćenjem etanola (EtOH) i vode u različitim proporcijama sa 50% acetona u prvobitnoj kompoziciji. U ovim serijama eksperimenata, sildenafil citrat je bio rastvoren u prvobitnoj zapremini tečnog nosača i zagrevan na 70 do 77 °C kako bi se smanjila zapremina. Kao u Primeru 1, kako se zapremina smanjila, relativna proporcija vode u smeši se povećala.

[0146] Prikazani rezultati u tabeli 4 ukazuju na to da je moguće dostići koncentraciju od 12,5 mg/ml do 37,5 mg/ml dodavanjem sildenafil citrata smeši koja je pola aceton a pola 30% do 60% EtOH. Toplina nije bila potrebna za proizvodnju rastvora sa ovim prvobitnim koncentracijama u bilo kom od eksperimenata. Zagrevanje ovih smeša dok zapremina nije smanjena na 7 ml je proizvelo rastvore sa koncentracijama od 35 mg/ml do 107 mg/ml.

2

Tabela 4: rastvorljivost sildenafil citrata u EtOH/vodenim smešama pri različitim odnosima sa acetonom

[0147] Ovaj primer pokazuje da je moguće smanjiti količinu korišćenog alkohola u odnosu na Primer 1.

PRIMER 7:

Stabilnost dodatnih rastvora sildenafil citrata.

[0148] Zapremina svakog rastvora iz eksperimenata 1 do 10 u Primeru 6 je bila prilagođena na 10 ml sa istom EtOH/voda smešom korišćenom za pripremanje prvobitne kompozicije. U svih deset eksperimenata dobijeni rastvor je bio bistar. Prilagođene koncentracije su bile 25 mg/ml do 75 mg/ml. Nakon 24 sata na sobnoj temperaturi, ovi rastvori su pokazali različite stepene zamućenja i/ili sedimentacije.

[0149] Ovaj primer prikazuje da razvoj komercijalno relevantnih primernih izvodjenja zasnovan na eksperimentima 1 do 10 u prethodnom primeru može primeniti sredstva za stabilizaciju kako bi zadržao sildenafil citrat u rastvoru.

[0150] Poznata sredstva za stabilizaciju uključuju, ali se ne ograničavaju na: diacetilovane monogliceride, dietil glikol monopalmitostearate, gliceril behanat, gliceril distearat, gliceril

2

monolinoleat, gliceril mono-oleat, gliceril monostearat, samoemulgirajući gliceril monostearat, makrogol cetostearil etre, cetomakrogol 1000, 9 polioksil 20 cetostearil etar, makrogol 15 hidroksistearat, makrogol lauril etre, lauret 4, lauromakrogol 400, makrogol monometil etre, makrogol oleil etre, polioksil 10 oleil etar, makrogol stearate, polioksil 40 stearate, menfegol, mono & di gliceride, nonoksinole, oktoksinole, poloksamere, polioksilno ricinusovo ulje, polioksil hidrogenizovana ricinusova ulja, polisorbate, propilen glikol diacetat, propilen glikol laureate, propilen glikol dilaurat, propilen glikol mono laureat, propilen glikol monopalmitostearat, kvilaja (quillaia), estre sorbitana, estre saharoze, tiloksapol, karagenan, celulozu, keratoniju, dekstrate, etilcelulozu, gastrični mucin, hiprolozu, hipromelozu, hipermelozni ftalat, metilcelulozu, polietilen oksid, polivinil acetat, polivinil alkohol, silikate, natrijum skrob glikolat, tragakant, ksantan gumu.

PRIMER 8:

[0151] Rastvori sildenafil citrata sa različitim količinama acetona. Sa ciljem kako bi se istražio doprinos acetona u rastvaranju sildenafil citrata pri visokim koncentracijama, sprovedena je dodatna serija od trinaest eksperimenata korišćenjem etanola (EtOH) i vode u različitim proporcijama sa relativno malim količinama acetona.

[0152] U ovoj seriji eksperimenata, sildenafil citrat je rastvoren u prvobitnoj zapremini tečnog nosača i zagrevan na 70 do 77 °C ili kako bi se sildenafil citrat rastvorio (eksperimenti 6 i 13) ili kako bi se smanjila zapremina (eksperiment 1-5 i 7-12). U ovoj seriji eksperimenata, prvobitna zapremina je bila 10 ml i zagrevanje je nastavljeno sve dok se zapremina nije smanjila na 9 ml (eksperimenti 1-5) ili 7 ml (eksperimenti 7-12). Kao u Primeru 1, kako se zapremina smanjila, tako se relativna proporcija vode u smeši povećala.

[0153] U ovoj seriji eksperimenata, zagrevanje je bilo neophodno za inicijalno rastvaranje sildenafil citrata pri prvobitnim koncentracijama od 16,7 mg/ml do 50 mg/ml. Objedinjeni rezultati u Tabeli 5 ukazuju da je bilo moguće postići prvobitnu koncentraciju od 40 mg/ml upotrebom 10% acetona (eksperiment 6); 50 mg/ml upotrebom 2% do 8% acetona u 50% do 70% EtOH (eksperimenti 3 do 5) i 25 mg/ml upotrebom 6,3% acetona u 35% EtOH (eksperiment 13).

[0154] U svakom od trinaest eksperimenata u ovom primeru sildenafil citrat je bio u rastvoru na kraju zagrevanja.

2

Tabela 5: rastvorljivost sildenafil citrata u EtOH/vodenim smešama pri različitim odnosima sa acetonom

PRIMER 9:

[0155] Stabilnost nisko-acetonskih rastvora sildenafil citrata. Zapremina svakog rastvora iz eksperimenata 1 do 13 u Primeru 8 je bila prilagođena na 10 ml sa 50% EtOH/vode (eksperimenti 1 do 4); 70% EtOH/vode (eksperimenti 5, 7, 8 i 9 do 13) i 95% EtOH/vode (eksperiment 6). U svih trinaest eksperimenata rastvor koji je dobijen je bio bistar. Koncentracije su bile 25 mg/ml do 50 mg/ml.

[0156] Nakon 24 sata na sobnoj temperaturi, neki rastvori su pokazali sedimentaciju ali su razređeni rastvori iz eksperimenata 10 do 13 ostali bistri. Ovaj primer pokazuje da je moguće smanjiti količinu upotrebljenog acetona u odnosu na Primer 1.

PRIMER 10:

2

[0157] Rastvori sildenafil citrata bez ketona. Sa ciljem kako bi se istražila mogućnost rastvaranja sildenafil citrata pri visokim koncentracijama u smešama alkohola/vode bez ketona, sprovedene su dodatne serije od osam eksperimenata korišćenjem etanola (EtOH) i vode u različitim proporcijama bez acetona.

[0158] U ovim serijama eksperimenata, sildenafil citrat je stavljen u 10 ml EtOH/vode i zagrevan na 70 do 77°C kako bi se rastvorio sildenafil citrat (eksperimenti 1 do 8) i/ili smanjila zapremina (eksperimenti 1 do 5) ili zagrevan na 70 do 77°C u zatvorenoj posudi kako bi sildenafil citrat bio rastvoren istovremeno sprečavajući isparavanje (eksperimenti 6 do 8). Kao u Primeru 1, ukoliko je zagrevanje sprovedeno u otvorenoj posudi, kako je zapremina smanjena, relativna proporcija vode u smeši se povećala.

[0159] U ovim serijama eksperimenata, zagrevanje je bilo neophodno za inicijalno rastvaranje sildenafil citrata pri prvobitnim koncentracijama od 25 mg/ml do 50 mg/ml. Objedinjeni rezultati u Tabeli 6 ukazuju da je bilo moguće postići konačnu koncentraciju od 55,6 mg/ml bez acetona sprovođenjem inicijalnog rastvaranja u 50% do 70% EtOH (eksperimenti 2 i 3) i 50 mg/ml bez acetona sprovođenjem inicijalnog rastvaranja 35% EtOH (eksperiment 7). U svakom od osam eksperimenata u ovom primeru sildenafil citrat je bio u rastvoru na kraju zagrevanja.

Tabela 6: rastvorljivost sildenafil citrata u smešama EtOH/vode pri različitim odnosima bez acetona

PRIMER 11:

Stabilnost rastvora sildenafil citrata bez acetona.

[0160] Zapremina svakog rastvora iz eksperimenata 1 do 8 u Primeru 10 je bila prilagođena na 10 ml sa 50% EtOH/vode (eksperimenti 1 i 2) i 70% EtOH/vode (eksperimenti 3 do 5). Nije bilo potrebe za prilagođavanjem zapremine u eksperimentima 6 do 8. U svih 8 eksperimenata dobijeni rastvor je bio bistar. Koncentracije su bile 25 mg/ml do 50 mg/ml. Nakon 24 – 48 sati na sobnoj temperaturi, neki rastvori su pokazali sedimentaciju i/ili zamućenost ali je razređen rastvor iz eksperimenta 4 ostao bistar.

[0161] Ovaj primer pokazuje da se rastvori sildenafil citrata pri koncentracijama znatno većim od onih prijavljenih u literaturi za vodu i etanol mogu ostvariti upotrebom smeše vode i etanola i kombonovano zagrevanja.

[0162] Eksperimenti sa sličnim jedinjenjima kao što su tadalafil ili vardenafil upotrebom iste metodologije opisane u prethodnom tekstu nisu bili uspešni u dobijanju stabilnih rastvora.

1

Claims (18)

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući:

(a) tečni nosač koji se suštinski sastoji od vode i najmanje 20% etanola; i

(b) sildenafil citrat rastvoren u spomenutom tečnom nosaču pri koncentraciji od najmanje 7 mg/ml.

2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži aromatični agens i/ili agens za blokiranje gorčine.

3. Farmacetuska kompozicija obuhvatajući:

(a) tečni nosač koji se suštinski sastoji od vode, etanola i manje od 20% acetona; i (b) sildenafil citrat rastvoren u spomenutom tečnom nosaču pri koncentraciji od najmanje 10 mg/ml.

4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 3, koja sadrži najmanje jedan aromatični agens ili agens za blokiranje gorčine.

5. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući:

(a) tečni nosač koji sadrži vodu, etanol, i 0,0075% do 20% acetona; i

(b) sildenafil citrat rastvoren u spomenutom tečnom nosaču pri koncentraciji od najmanje 10 mg/ml.

6. Farmaceutska kompozicija obuhvatajući:

2

(a) tečni nosač koji sadrži vodu i najmanje 60% etanola; i

(b) sildenafil citrat rastvoren u pomenutom tečnom nosaču pri koncentraciji od najmanje 7 mg/ml.

7. Kompozicija prema jednom od prethodnih patentnih zahteva od 3 do 5, obuhvatajući stabilizirajući agens.

8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time da je pomenuti stabilizirajući agens izabran iz grupe koja se sastoji od: diacetilovanog monoglicerida, dietil glikol monopalmitostearata, gliceril behenata, gliceril distearata, gliceril monolinoleata, gliceril mono-oleata, gliceril monostearata, samo-emulgirajućeg gliceril monostearata, makrogol cetostearil etara, cetomakrogola 1000, 9 polioksil 20 cetostearil etra, makrogol 15 hidroksistearata, makrogol lauril etara, lauret 4, lauromakrogol 400, makrogol monom etil etara, makrogol oleil etara, polioksil 10 oleil etra, makrogol stearata, polioksil 40 stearata, menfegola, mono i di-glicerida, nonoksinola, oktoksinola, poloksamera, polioksil ricinusovog ulja, polioksil hidrogenizovanih ricinusovih ulja, polisorbata, propilen glikol diacetata, propilen glikol laureata, propilen glikol dilaurata, propilen glikol mono laureata, propilen glikol monopalmitostearata, kvilaje, sorbitan estara, estara saharoze, tiloksapola, karagenana, celuloze, keratonia, dekstrata, etilceluloze, gastričnog mucina, hiproloze, hipromeloze, hipermeloza ftalata, metilceluloze, polietilen oksida, polivinil acetata, polivinil alkohola, silika, natrijum skrob glikolata, tragakanta i ksantan gume.

9. Metod koji obuhvata:

(a) stavljanje sildenafil citrata u kombinaciju koja se suštinski sastoji od etanola i vode kako bi se proizvela smeša: i

(b) zagrevanje spomenute smeše kako bi se proizveo rastvor pomenutog sildenafil citrata sa koncentracijom od najmanje 7 mg/ml.

10. Metod prema patentnom zahtevu 9, koji obuhvata:

hlađenje pomenutog rastvora i dodavanje etanola i/ili vode.

11. Metod koji obuhvata:

(a) obezbeđivanje prve zapremine acetona; i

(b) dodavanje druge zapremine koja se suštinski sastoji od etanola i vode kako bi se proizvela ukupna zapremina rastvora; i

(c) rastvaranje sildenafil citrata pri koncentraciji od najmanje 7 mg/ml u odnosu na pomenutu ukupnu zapreminu.

12. Metod prema patentnom zahtevu 11, koji obuhvata:

zagrevanje pomenutog rastvora na temperaturi ne manjoj od 5 °C ispod tačke ključanja pomenutog acetona.

13. Metod prema patentnom zahtevu 12, koji obuhvata uklanjanje najmanje 25% pomenutnog acetona.

14. Metod prema patentnom zahtevu 12, koji obuhvata:

hlađenje pomenutog rastvora i dodavanje jednog ili više alkohola i/ili vode ukupnoj koncentraciji alkohola od najmanje 34%.

15. Oralna dozna forma obuhvatajući:

spoljnu prevlaku; i

4

tečno jezgro koje sadrži farmaceutsku kompoziciju prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 8.

16. Bukalna dozna forma obuhvatajući:

nosač koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 8; i

omotač prilagođen kako bi sprečilo isparavanje pomenutog tečnog nosača, tokom skladištenja.

17. Komplet za tretman obuhvatajući:

posudu koja drži mnoštvo pojedinačnih doza farmaceutske kompozicije prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 8; i

mernu spravu kalibriranu za merenje pojedinačne doze, iz pomenute posude.

18. Komplet za tretman prema patentnom zahtevu 17, pri čemu je svaka od spomenutih pojedinačnih doza sadržana u odvojenoj posudi; i ambalažni materijal prilagođen za držanje pomenutih odvojenih posuda.