ME01256B - Farmaceutska formulacija za lečenje gornjeg digestivnog trakta - Google Patents
Farmaceutska formulacija za lečenje gornjeg digestivnog traktaInfo
- Publication number
- ME01256B ME01256B MEP-2011-46A MEP4611A ME01256B ME 01256 B ME01256 B ME 01256B ME P4611 A MEP4611 A ME P4611A ME 01256 B ME01256 B ME 01256B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- effervescent tablet
- budesonide
- digestive tract
- upper digestive
- effervescent
- Prior art date
Links
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims abstract description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 7
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 11
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical group CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku formulaciju, i to šumeću tabletu, za lečenje gornjeg digestivnog trakta koja kao farmaceutsku aktivnu supstancu sadrži budesonid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili derivat.
Farmaceutske formulacije za oralnu primenu sa kontrolisanim oslobadjanjem u intestinalnom traktu, koje sadrže budesonid, poznate su iz EP-A-0 720 473.
Te formulacije se već duže vreme koriste za lečenje intestinalnih oboljenja, kao što je, na primer, Kronova bolest (Morbus Crohn), delotvorne su (Bar-Meir, Gastroenterology, 1998, Str. 835-840) i imaju poboljšani sigurnosni profil (Anđus, Digestive Diseases and Sciences, 1. februar 2003., Str. 373-378).
Opšte je poznato da se glukokortikoidi, posebno budesonid, koriste za lečenje oboljenja koja se javljaju uz upalne procese. U ta oboljenja ubrajaju se i takva kao što su oboljenja usne duplje, ždrela ili jednjaka. Aktivna supstanca budesonid je korištena, na primer, uspešno kod bolesti kalema protiv domaćina (GVHD -graft versus host disease) (Elad et.al., Oral Surg. Oral.Med. Oral Pathol. And Radial Endod. 2003, 95, Str. 308-311).
W003/066029 opisuje tablete za sisanje koje sadrže jezgro aktivne supstance obloženo polisaharidom rastvornim u vodi (Gellum Gum). Aktivna supstanca je izmešana unutar jezgra, a ne sa omotačem. Kao moguće aktivne supstance navode se glukokortikoidi kao, na primer, budesonid. Tableta je pogodna za bukalnu (sublingvalnu) primenu.
Neobjavljena W0 2009/000473 predstavlja šumeće tablete koje sadrže kortikosteroide, a koriste se za pripremanje rastvora za inhalaciju i služe za profilaksu simptoma astme pomoću inhalacije.
Za lečenje upalnih procesa u usnoj duplji poželjno je da se obezbedi oblik leka kao što je formulacija spremna za primenu na mestu infekcije koja može višekratno da oslobadja dovoljno veliku koncentraciju aktivne supstance koja ima lokalno dejstvo.
Poznata je neposredna primena aktivne supstance za lečenje bolesti kalema protiv domaćina (GVHD), nakon što se kapsule rezistentne na želudačni sok usitne. Takva primena, u stanju tehnike zvana neposredna primena aktivne supstance ima razne mane, kao na primer, to što formulacija nije spremna za primenu, i što ne se može industrijski proizvesti za višekratno doziranje. Mana usitnjavanja tableta je i to što se ne obezbeduju ravnomerno velike koncentracije aktivne supstance na mestu infekcije.
Specijalna formulacija tablete služi za bukalnu (sublingvalnu) primenu, pre svega sa ciljem da aktivna supstanca bukalno udje u sistemski krvotok. Nije moguće kvašenje celog područja usne duplje sa rastvorenom aktivnom supstancom za lokalnu primenu.
Velika nestabilnost budesonida u rastvorenom obliku isključuje proizvodnju rastvorenog preparata leka koji sadrži budesonid. Takav rastvor budesonida ne bi bio duže vreme stabilan bez tačnog podešavanja pH-vrednosti kao i dodatka konzervansa i drugih stabilizatora.
Zadatak predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku formulaciju za oralnu primenu koja nema navedene mane.
Zbog toga se prema pronalasku obezbedjuje formulacija koja omogućava brzu, poboljšanu rasvorljivost budesonida u preparatu u obliku rastvora za ispiranje usta, dovodi do velike lokalne koncentracije aktivne supstance i pored toga omogućava bezbednu primenu tokom dužeg perioda sa malo neželjenih dejstava. Šumeća tableta prema pronalasku pored toga omogućava stabilno skladištenje i jednostavno rukovanj e.
Utvrdjeno je da je jedan specijalno pripremljeni rastvor za ispiranje usta, proizveden od šumeće tablete, posebno pogodan za lečenje. Suprotno od tablete, takav rastvor za ispiranje usta može da se primenjuje u celoj usnoj duplji a u istoj meri i u ždrelu i jednjaku, jer je aktivna supstanca velikim delom prisutna u rastvorenom obliku. Pored toga, šumeća tableta ima veliku prednost u pogledu dugoročne stabilnosti farmaceutskog oblika do primene, jednostavno i tačno doziranje. Šumeća tableta takodje pruža značajne prednosti u pogledu otpornosti doznog oblika na lomljenje.
Šumeća tableta prema pronalasku za pripremanje rastvora za ispiranje usta za oralnu primenu sadrži budesonid. IUPAC ime budesonida glasi: 16,17-(butilidenbis(oksi))-11,21-dihidroksi-,(ll-p,16-a)-pregna-1,4-đien-3,20-dion. U poželjnom obliku izvodjenja sadržaj budesonida iznosi od 0,1 do 10 mg po šumećoj tableti. Posebno je poželjno da sadržaj budesonida iznosi 1 mg do 5 mg, a najpoželjnije oko 3 mg po šumećoj tableti.
Budesonid koji se unosi u šumeću tabletu mora da ispunjava kriterijume farmaceutske formulacije u pogledu kvaliteta i čistoće. Poželjno je da se koristi mikronizovani budesonid. Veličina čestica budesonida igra bitnu ulogu za brzinu rastvaranja i resorpciju. Poželjno je da se koristi budesonid kod koga je veličina čestica podešena tako da najmanje 90% čestica imaju prečnik manji od 20 pm, a poželjno manje od 10 pm. U posebno poželjnom obliku izvodjenja 100% čestica imaju prečnik manji od 10 pm, 95% čestica prečnik manji od 5 pm, a 80% čestica prečnik manji od 3 pm. Prečnik čestica odredjuje se uobičajenim mernim metodama.
Radi poboljšanja rastvorijivosti budesonida u rastvoru za ispiranje usta, koji se dobija od šumeće tablete prema pronalasku, poželjno je da šumeća tableta prema pronalasku sadrži polivinilpirolidon u koncentraciji od 0,5 do 10 težinskih procenata, posebno poželjno izmedju 1,0 i 3,0 težinskih procenata, što se odnosi na ukupnu težinu gotove šumeće tablete.
Polivinilpirolidon je proizvod polimerizacije vinilpirolidona. Na tržištu postoji niz frakcija sa različitim veličinama molekula odn. dužinama molekulskih lanaca. Maseni spektar molekula se kreće od 10.000 do 350.000. Prvenstveno se koristi polivinilpirolidon veličine molekula izmedju 15.000 i 15.000. Posebna karakteristika polivinilpirolidona je dobra rastvorijivost, kako u vodi tako i u polarnim organskim rastvorima, kao što su alkoholi ili glicerin.
Šumeća tableta prema pronalasku, nadalje, sadrži i jedan drugi solubilizator, odnosno emulgator, i to đokuzat-natrijum (Natriumdioktilsulfosukcinat) u koncentraciji od
0,1 % do 5%, poželjno 0,2% do 2,0%, pri čemu se podaci
odnose na težinu gotove šumeće tablete.
U posebno poželjnom obliku izvodjenja šumeća tableta prema pronalasku sadrži i polivinilpirolidon i dokuzat-natrijum.
Da bi se šumeća tableta prema pronalasku posle kontakta sa vodom dobro rastvorila, ona sadrži šumeću smešu koja obuhvata farmaceutski prihvatljivu kiselinu u čvrstom obliku i jedinjenje koje sadrži karbonat i/ili hidrogenkarbonat.
Kao farmaceutski prihvatljiva kiselina se u šumećoj tableti prema pronalasku koristi kiselina, koja postoji u čvrstom obliku, koja je zdravstveno bezbedna i nema neprijatan ukus. Kiselina, koja se najčešće koristi, je limunska kiselina. Pored toga, šumeća smeša sadrži jedinjenje koje sadrži karbonat i/ili hidrogenkarbonat, koje u kontaktu sa kiselinom oslobadja ugljendioksid usled čega se šumeća tableta rastvara. To je prvenstveno natrijumkarbonat ili natrij um hidrogenkarbonat.
U jednom poželjnom obliku izvodjenja šumeća tableta prema pronalasku sadrži i sredstvo koje daje efekat hladjenja u ustima. To je u poželjnom obliku izvodjenja butanamid (N-2,3 -trimetii-2 -izopropilbutanamid) . Poželjno je da se to sredstvo koristi u količini od 0,1 do 1,0, a posebno poželjno u količini izmedju 0,3 i 0,8 težinskih procenata, što se odnosi na gotovu šumeću tabletu.
Poželjno je da se šumeća tableta prema pronalasku koristi za proizvodnju leka za pripremanje rastvora za ispiranje usta za oralnu primenu u lečenju upalnih promena gornjeg digestivnog trakta.
Prilikom primene se šumeća tableta rastvara u odredjenoj količini tečnosti, poželjno vode, pri čemu količina vode neophodna za rastvaranje šumeće tablete iznosi izmedju 5 i 20 ml, poželjno izmedju 5 i 15 ml, a posebno poželjno oko 10 ml.
Upalne promene gornjeg digestivnog trakta, koje se leče rastvorom za ispiranje usta, koji se priprema od šumeće tablete, su prvenstveno upalne promene gornjeg digestivnog trakta u području usne duplje i/ili ždrela. Za uobičajenu primenu se rastvor za ispiranje usta dobij a rastvaranjem šumeće tablete u vodi, pa se zatim sa tim rastvorom za ispiranje usta grglja i ispiraju usta tokom unapred
odredjenog vremena, koje može iznositi izmedju 2 i 15 minuta, poželjno oko 10 minuta. Posle toga se rastvor za ispiranje usta ne proguta, već se ispljune.
Poželjno je da upalne promene gornjeg digestivnog trakta nisu infektivne upale. Njih mogu izazvati različiti uzroci, na primer radioterapija, transplantacija organa i/ili hemoterapija. U poželjnom obliku izvodjenja upalne promene gornjeg digestivnog trakta su mukozitis, autoimuno oboljenje usne duplje, morbus Kron u gornjem digestivnom traktu kao i eozinofilni ezofagitis.
Slika 1 prikazuje poredjenje količine budesonida oslobodjenog u vodi iz šumećih tableta različitih receptura. Navedena je i količina oslobodjenog budesonida, koji se može osloboditi iz usitnjenih kapsula rezistentnih na želudačni sok, koje su rastvorene u vodi.
Slika 2 prikazuje krive koncentracije budesonida u plazmi tokom vremena za 7 pacijenata sa hronično aktivnom bolešću kalema protiv domaćina (GVHD) nakon davanja 3 različite terapije sa budesonidom:
R = per os davanje vodenog rastvora od 10 ml sa 3 mg budesonida
SD1 = 10 ml vodenog rastvora sa 3 mg budesonida kao rastvor za ispiranje usta tokom 10 minuta
MD1 = Višestruko doziranje 10 ml vodenog rastvora sa 3 mg budesonida tokom 7 dana, 3 x dnevno u dnevnoj dozi od 9 mg budesonida kao rastvor za ispiranje usta po 10 minuta. Zadnje davanje je bilo 7. dana ujutru. Krive su predstavljene kao srednja vrednost ± standardno odstupanje. Poželjni oblici izvodjenja predmetnog pronalaska objašnjeni su pomoću sledećih primera.
Primer 1
Neočekivano je otkriveno da se rastvorijivost šumećih tableta sa budesonidom uočljivo povećava sa dodatkom polivinilpirolidona (PVP) i dukozat-natrijuma. Sastav različitih šumećih tableta prikazan je u tabeli 1. Sastav sa oznakom G0397X414 je detalj inije ispitan i u kasnijim ispitivanjima se pokazao posebno pogodnim.
Sledeća tabela 1 obuhvata recepture ispitanih šumećih tableta. Pri tome sastav varira samo u pogledu sastojaka povidon K25 (polivinilpirolidon) i dokuzat-natrijum, koji su
varirali radi poboljšanja rastvorijivosti budesonida. Male razlike u pojedinim recepturama izjednačene su manitolom.
Tabela 1 Sastav šumećih tableta - recepture
Sastav [mg]
Korak 1: Granulacija
Korak 2: Finalna smeša
Rastvorijivost budesonida u pojedinačnim šumećim tabletama odredjivana je u skladu sa predvidjenim načinom primene od strane pacijenta. Za tu svrhu je po jedna šumeća tableta rastvorena u pogodnoj polipropilenskoj menzuri u 10 ml vode. Po završetku šumeće reakcije sadržaj rastvorenog budesonida odredjen je metodom HPLC. Od svake recepture šumeće tablete izvršeno je ukupno 12 odredjivanja. Paralelno sa tim izmerena je rastvorijivost čistog budesonida u 10 ml vode. Radi bolje uporedljivosti je dobijena rastvorijivost budesonida u vodi normirana na 1,0 odnosno 100%. Na taj način jasno se uočava uticaj ispitanih sastojaka receptura na rastvorijivost budesonida. Dobijene vrednosti rastvorijivosti prikazane su na slici 1.
U odnosu na rastvorijivost čistog budesonida (videti sliku 1, kolona „Budesonid API") dodavanjem 1,4% PVP u šumećim tabletama se rastvorijivost budesonida u vodi očigledno povećava za oko 20% (videti recepturu G0397X414). Ukoliko nedostaje PVP (videti kolonu ,,G0397X416") odnosno PVP i dokuzat-natri jum (viteti kolonu ,,G0397X417) oslobodjena količina budesonida se nalazi samo u opsegu kontrolne vrednosti ili ispod nje. Dodavanje 2,8% odnosno 4,8% PVP u recepturu šumeće tablete ponovo je dovelo do povećanja oslobodjene količine budesonida (videti kolone ,,Go397X418 i G0397X419"). Usitnjavanje i rastvaranje kapsula rezistentnih na želudačni sok, koje su opisane u stanju tehnike (slika 1, desna kolona), daje manjkave rezultate.
Primer 2
Dodavanjem dokuzat-natrijuma još više se poboljšava primenj1jivost rastvora za ispiranje usta od budesonida. Ovim je omogućeno bolje vlaženje hidrofobnog budesonida i veći deo budesonida može da se rastvori (Tabela 2).
Način primene predvidjen za pacijenta, predvidja da pacijent rastvori šumeću tabletu u jednoj polipropilenskoj menzuri u 10 ml vode i zatim koristi za ispiranje usta. To, medjutim, zahteva da sadržaj menzure može da se uzme približno kvantitativno i da ne zaostaju značajni ostaci budesonida (Tabela 2).
Zbog toga je, radi dokaza da je uzimanje potpuno, nakon rastvaranja jedne šumeće tablete uzet rastvor za ispiranje usta, a ostatak budesonida, koji je ostao u menzuri rastvoren u 10 ml metanola odredjen je metodom HPLC. Za svaku recepturu šumećih tableta ponovo je izvršeno 12 odredjivanja. Tabela 2 sažeto prikazuje rezultate testa. Naveden je procenat doze budesonida koji posle uzimanja rastvora za ispiranje usta ostaje slepljen u menzuri, te nije na raspolaganju pacijentu.
Tabela 2: Ostatak budesonida koji posle primene ostaje u menzuri
Recepture sa dokuzat-natrijumom jasno pokazuju najmanje prijanjanje za materijal menzure (videti šifre recepture G0397X414 i G0397X416). Kada u recepturi nedostaje ovaj sastojak, procenat doze koji se prilikom uzimanja zadržava u posudi vidij ivo raste.
Primer 3
Šumeća tableta prema pronalsku je dodatno optimizovana dodavanjem N-2,3-trimetil-2-izopropil-butanamida ("cooling agent"). Primena ove pomoćne supstance proizvodi dejstvo hladjenja i time omogućava poboljšanu, prijatniju primenu kao rastvora za ispiranje usta, koja povećava odanost pacijenata leku.
Rastvorijivost sastava navedenih u tabeli 1 je odredjena i prikazana na slici 1. Dodavanjem PVP i dokuzat-natrij uma rastvorijivost šumeće tablete budesonida se povećava za oko 20% .
Sa pojavom ovog rastvora za ispiranje usta spremnog za primenu, baziranog na čvrstoj šumećoj tableti, sada postoji farmaceutska formulacija koja može industrijski da se proizvodi, da se višestruko dozira i koja je posebno pogodna za primenu kod upala u gornjem digestivnom traktu.
Primer 4
Tako proizvedena formulacija (G0397X414) testirana je in vivo na pacijentima sa GVHD bolešću, a nivo krvi kao mera za raspoloživost budesonida meren je na mukozi. Neočekivano je utvrdjeno da su kod primene izabrane, optimizirane formulacije kao rastvora za ispiranje usta generisani niski nivoi krvi slično kao kod oralnog davanja (per os) iste količine rastvora budesonida (Slika 2), iako budesonid resorbovan u ustima ne podleže efektu prvog prolaza kroz jetru. Pošto budesonid resorbovan u želudačno-crevnom traktu podleže visokom efektu prvog prolaza, pri čemu se metaboliše 90% primljenog budesonida, ova uporediva bioraspoloživost rastvora za ispiranje usta s jedne strane pokazuje delotvornu koncentraciju na obolelim slojevima mukoze, kao i dodatno bezbednu primenu, sa malo neželjenih dejstava, jer se ne javljaju povišeni, već srazmerno niski nivoi krvi. Tabela 3 potvrdjuje ovu izjavu na osnovu uporedivosti farmakoloških podataka formulacije prema pronalasku sa raznim oralnim doznim oblicima.
U jednoj kliničkoj pilot studiji je dejstvo formulacije prema pronalasku ispitano na 18 pacijenata sa oralnom hroničnom GVHD bolešću. Cilj otvorene, randomizirane faze II studije bio je da se smanji težina oralne hronične GVHD bolesti. Posle primene šumeće tablete budesonida kao rastvora za ispiranje usta tokom 8 nedelja kod 11 od 18 pacijenata (61%) postignuto je objektivno smanjenje težine oralne hronične GVHD bolesti, mereno po modifikovanoj OMRS skali ("oral mucosa rating scale", prema Schubert et al. , Cancer, 1992, Vol.69, Str. 2469-2477). U definiciju efektivnog stepena odgovora uključeni su samo oni pacijenti kod kojih je modifikovani OMRS smanjen za najmanje 50% u odnosu na početnu vrednost. Ova pilot studija upečatljivo potvrdjuje delotvornost formulacije prema pronalasku.
Tabela 3 prikazuje resorpciju 3 mg budesonida kod zdravih ispitanika i pacijenata nakon jednokratnog davanja. Podaci su dati kao srednje vrednosti ± standarno odstupanje, odnosno kao medijana i rasipanje navedeno u zagradama.
Tabela 3
Claims (10)
1. Šumeća tableta, koja sadrži budesonid, za pripremanje rastvora za ispiranje usta koji se može davati oralno, naznačena time, što sadrži dokuzat-natrijum u koncentraciji od 0,1% do 5% težine, u odnosu na šumeću tabletu.
2. Šumeća tableta prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži 0,1 do 10 mg budesonida po šumećoj tableti.
3. Šumeća tableta prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačena time, što sadrži polivinilpirolidon u koncentraciji od 0,5 do 10 težinskih procenata, u odnosu na težinu šumeće tablete.
4. Šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sadrži šumeću smešu koja sadrži farmaceutski prihvatljivu kiselinu u čvrstom obliku i jedinjenje koje sadrži karbonat i/ili hidrogenkarbonat.
5. Šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sadrži sredstvo, koje u ustima daje efekat hladjenja, u koncentraciji od 0,1 do 1,0 težinskih procenata, što se odnosi na gotovu šumeću tabletu.
6. Upotreba šumeće tablete prema jednom od zahteva 1 do 5 za proizvodnju leka za pripremanje rastvora za ispiranje usta, koji se može davati oralno, za lečenje upalnih promena gornjeg digestivnog trakta.
7. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, što je upalna promena gornjeg digestivnog trakta lokalizovana u području usne duplje i/ili ždrela.
8. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, što je upalna promena gornjeg digestivnog trakta ne-infektivna upala.
9. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, što je upalna promena gornjeg digestivnog trakta izazvana hemoterapi j om.
10. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, što upalnu promenu gornjeg digestivnog trakta izaziva mukozitis, autoimuno oboljenje usne duplje, morbus Kron u gornjem digestivnom traktu ili eozinofilni ezofagitis.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08013091A EP2151235B1 (de) | 2008-07-21 | 2008-07-21 | Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung des oberen Verdauungstraktes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01256B true ME01256B (me) | 2013-06-20 |
Family
ID=39951664
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2011-46A ME01256B (me) | 2008-07-21 | 2008-07-21 | Farmaceutska formulacija za lečenje gornjeg digestivnog trakta |
| MEP-2013-22A ME01494B (me) | 2008-07-21 | 2009-07-02 | Farmaceutska formulacija za liječenje gornjeg digestivnog trakta |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2013-22A ME01494B (me) | 2008-07-21 | 2009-07-02 | Farmaceutska formulacija za liječenje gornjeg digestivnog trakta |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8580300B2 (me) |
| EP (2) | EP2151235B1 (me) |
| JP (2) | JP5616889B2 (me) |
| CN (1) | CN102159196B (me) |
| AT (1) | ATE498396T1 (me) |
| AU (1) | AU2009273361B2 (me) |
| CA (1) | CA2731312C (me) |
| CY (2) | CY1111878T1 (me) |
| DE (1) | DE502008002621D1 (me) |
| DK (2) | DK2151235T3 (me) |
| EA (1) | EA018465B1 (me) |
| ES (2) | ES2358158T3 (me) |
| HR (2) | HRP20130171T1 (me) |
| IL (1) | IL210779A (me) |
| ME (2) | ME01256B (me) |
| NZ (1) | NZ590593A (me) |
| PL (2) | PL2151235T3 (me) |
| PT (2) | PT2151235E (me) |
| RS (2) | RS51649B (me) |
| SI (2) | SI2151235T1 (me) |
| UA (1) | UA100759C2 (me) |
| WO (1) | WO2010009961A1 (me) |
| ZA (1) | ZA201100283B (me) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| WO2000076478A1 (en) | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Cosmo S.P.A. | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical compositions |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| ES2358158T3 (es) * | 2008-07-21 | 2011-05-06 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Formulación farmacéutica para el tratamiento del tracto digestivo superior. |
| EP2440210A4 (en) | 2009-06-12 | 2014-01-29 | Meritage Pharma Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES |
| DK3403654T3 (da) | 2009-10-01 | 2019-08-26 | Adare Dev I L P | Oralt administrerede kortikosteroidsammensætninger |
| US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
| HUE042009T2 (hu) * | 2013-12-23 | 2019-06-28 | Dr Falk Pharma Gmbh | Optimalizált gyógyszerkiszerelés a nyelõcsõ gyulladásos elváltozásainak kezelésére |
| TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332394A1 (de) | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5639475A (en) * | 1995-02-03 | 1997-06-17 | Eurand America, Incorporated | Effervescent microcapsules |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| US5807578A (en) * | 1995-11-22 | 1998-09-15 | Lab Pharmaceutical Research International Inc. | Fast-melt tablet and method of making same |
| US5807577A (en) * | 1995-11-22 | 1998-09-15 | Lab Pharmaceutical Research International Inc. | Fast-melt tablet and method of making same |
| GB9611364D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US6350470B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
| JP3818789B2 (ja) * | 1999-02-18 | 2006-09-06 | 三菱化学フーズ株式会社 | 易崩壊性錠剤 |
| JP4038772B2 (ja) | 2001-07-11 | 2008-01-30 | 敏朗 関根 | 光合成微生物の培養方法と装置 |
| CA2461042A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Ashish Madan | Process for the preparation of fast dissolving dosage form |
| AU2002348301B2 (en) * | 2001-11-20 | 2008-05-08 | Dmi Biosciences, Inc. | Methods and products for oral care |
| WO2003080023A2 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Elan Pharma International Limited | Fast dissolving dosage forms having reduced friability |
| SE0401031D0 (sv) * | 2004-04-22 | 2004-04-22 | Duocort Ab | A new glucocorticoid replacement therapy |
| US20060013873A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-19 | Chih-Chiang Yang | Bioadhesive dosage form of steroids |
| US20070071817A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Phyzz, Inc. | Effervescent oral care compositions and method of use |
| US20070191327A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Sterilization of corticosteroids with reduced mass loss |
| HRP20161388T1 (hr) * | 2007-06-22 | 2016-12-02 | Dompé Farmaceutici S.P.A. | Šumeće tablete namijenjene upotrebi u inhalatoru |
| BRPI0817927A2 (pt) * | 2007-10-01 | 2015-04-07 | Lesvi Laboratorios Sl | Comprimidos orodispersiveis |
| ES2358158T3 (es) * | 2008-07-21 | 2011-05-06 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Formulación farmacéutica para el tratamiento del tracto digestivo superior. |
| EP2440210A4 (en) * | 2009-06-12 | 2014-01-29 | Meritage Pharma Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES |
-
2008
- 2008-07-21 ES ES08013091T patent/ES2358158T3/es active Active
- 2008-07-21 PT PT08013091T patent/PT2151235E/pt unknown
- 2008-07-21 EP EP08013091A patent/EP2151235B1/de active Active
- 2008-07-21 DK DK08013091.7T patent/DK2151235T3/da active
- 2008-07-21 RS RS20110100A patent/RS51649B/sr unknown
- 2008-07-21 PL PL08013091T patent/PL2151235T3/pl unknown
- 2008-07-21 DE DE502008002621T patent/DE502008002621D1/de active Active
- 2008-07-21 AT AT08013091T patent/ATE498396T1/de active
- 2008-07-21 ME MEP-2011-46A patent/ME01256B/me unknown
- 2008-07-21 SI SI200830187T patent/SI2151235T1/sl unknown
-
2009
- 2009-02-07 UA UAA201101686A patent/UA100759C2/uk unknown
- 2009-07-02 EP EP09800023A patent/EP2306988B1/de not_active Revoked
- 2009-07-02 NZ NZ590593A patent/NZ590593A/en unknown
- 2009-07-02 SI SI200930502T patent/SI2306988T1/sl unknown
- 2009-07-02 ES ES09800023T patent/ES2399321T3/es active Active
- 2009-07-02 ME MEP-2013-22A patent/ME01494B/me unknown
- 2009-07-02 AU AU2009273361A patent/AU2009273361B2/en not_active Ceased
- 2009-07-02 EA EA201100229A patent/EA018465B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-02 DK DK09800023.5T patent/DK2306988T3/da active
- 2009-07-02 CA CA2731312A patent/CA2731312C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-02 HR HRP20130171AT patent/HRP20130171T1/hr unknown
- 2009-07-02 US US13/054,844 patent/US8580300B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-02 JP JP2011519101A patent/JP5616889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-02 CN CN2009801358800A patent/CN102159196B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-02 PT PT98000235T patent/PT2306988E/pt unknown
- 2009-07-02 PL PL09800023T patent/PL2306988T3/pl unknown
- 2009-07-02 WO PCT/EP2009/058320 patent/WO2010009961A1/de not_active Ceased
- 2009-07-02 RS RS20130071A patent/RS52662B/sr unknown
-
2011
- 2011-01-11 ZA ZA2011/00283A patent/ZA201100283B/en unknown
- 2011-01-20 IL IL210779A patent/IL210779A/en active IP Right Grant
- 2011-03-11 CY CY20111100274T patent/CY1111878T1/el unknown
- 2011-03-23 HR HR20110208T patent/HRP20110208T1/hr unknown
-
2013
- 2013-02-26 CY CY20131100174T patent/CY1113719T1/el unknown
- 2013-10-23 US US14/061,578 patent/US20140079646A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-30 JP JP2014155149A patent/JP6209495B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME01256B (me) | Farmaceutska formulacija za lečenje gornjeg digestivnog trakta | |
| US11382860B2 (en) | Optimized pharmaceutical formulation for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus | |
| HK1224584B (zh) | 用於治疗食道的炎性病变的优化药物制剂 | |
| HK1136190A1 (en) | Pharmaceutical formulation for treating the upper digestive tract | |
| HK1136190B (en) | Pharmaceutical formulation for treating the upper digestive tract | |
| HK1149907B (en) | Pharmaceutical formulation for treating the upper digestive tract | |
| NZ721495B2 (en) | Optimized pharmaceutical formulation for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus |