[go: up one dir, main page]

RS57117B1 - Jedinjenja i metode modulacije kinaze i povezane indikacije - Google Patents

Jedinjenja i metode modulacije kinaze i povezane indikacije

Info

Publication number
RS57117B1
RS57117B1 RS20180396A RSP20180396A RS57117B1 RS 57117 B1 RS57117 B1 RS 57117B1 RS 20180396 A RS20180396 A RS 20180396A RS P20180396 A RSP20180396 A RS P20180396A RS 57117 B1 RS57117 B1 RS 57117B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
substituents
nhc
nhr
formula
Prior art date
Application number
RS20180396A
Other languages
English (en)
Inventor
Guoxian Wu
Katrina Chan
Todd Ewing
Prabha N Ibrahim
Jack Lin
Marika Nespi
Wayne Spevak
Ying Zhang
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of RS57117B1 publication Critical patent/RS57117B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Sadašnji pronalazak se odnosi na proteinske kinaze i jedinjenja koja selektivno modulišu kinaze i njihovu upotrebu. Posebne realizacije posmatraju indikacije bolesti koje su podložne tretmanu, modulacijom aktivnosti kinaze pomoću jedinjenja iz sadašnjeg otkrića.
POZADINA
[0002] Receptorske proteinske tirozin kinaze (RPTK) regulišu ključne kaskade prenosa signala koje kontrolišu rast ćelija i proliferaciju. C-kit receptor faktora matičnih ćelija (SCF) je transmembranski RPTK tipa III, koji obuhvata 5 domena ekstracelularnog imunoglobulina (IG), pojedinačni transmembranski domen i odvojeni citoplazmatski kinazni domen odvojen segmentom umetka kinaze. C-kit igra važnu ulogu u razvoju melanocita, mastocita, germinativnih ćelija i hematopoetskih ćelija.
[0003] Faktor matičnih ćelija (SCF) je protein kodiran od strane S1 lokusa, a takođe se naziva kit ligand (KL) i faktor rasta mastocitnih ćelija (MGF), na osnovu bioloških osobina korišćenih za njegovu identifikaciju (pregledano u Tsujimura, Pathol Int 1996, 46: 933-938; Loveland, i sar., J. Endocrinol 1997, 153: 337-344; Vliagoftis, i sar., Clin Immunol 1997, 100: 435-440; Broudy, Blood 1997, 90: 1345-1364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39: 114-116; i Lyman, i sar., Blood 1998, 91: 1101-1134). Ovde koristimo skraćenicu SCF za referencu na ligand za c-Kit RTK (receptor tirozin kinaze).
[0004] SCF se sintetiše kao transmembranski protein sa molekulskom težinom od 220 ili 248 daltona, u zavisnosti od alternativnog spajanja mRNK da kodira ekson 6. Veći protein može biti proteolitički razdvojen kako bi se formirao rastvorljiv, glikozilovani protein koji nekovalentno dimerizuje. Oba i rastvorljivi i membranski-vezani oblici SCF-a mogu biti vezani za i aktivirati c-Kit. Na primer, na koži, SCF je uglavnom eksprimiran od strane fibroblasta, keratinocita i endotelnih ćelija, koje modulišu aktivnost melanocita i ćelija mastocita koje eksprimiraju c-Kit. U kostima, stromalne ćelije koštane srži eksprimiraju SCF i regulišu hematopoezu matičnih ćelija koje eksprimiraju c-Kit. U gastrointestinalnom traktu, intestinalne epitelne ćelije eksprimiraju SCF i utiču na intersticijske ćelije Cajala i intraepitelne limfocite. U testisima, Sertolijeve ćelije i granulozne ćelije eksprimiraju SCF koji reguliše spermatogenezu interakcijom sa c-Kitom na germinativnim ćelijama.
[0005] Abnormalna ekspresija i/ili aktivacija c-Kita i/ili mutantne forme(i) c-kit-a je implicirana u različitim patološkim stanjima (Roskoski, 2005, Biochemical and Biophysical Research Comm. 338: 1307-1315). Na primer, dokazi o doprinosu c-Kita u neoplastičnoj patologiji uključuju, njegovu povezanost sa leukemijama i tumorima mastocitnih ćelija, mikrocelularnim karcinomom pluća, rakom testisa i nekim kancerima gastrointestinalnog trakta i centralnog nervnog sistema. Pored toga, c-Kit je uključen u ulozi karcinogeneze sarkoma ženskog genitalnog trakta neuroektodermalnog porekla i Schwannove ćelijske neoplazije povezane sa neurofibromatozom. Utvrđeno je da su mastocitne ćelije uključene u modifikaciju mikrookruženja tumora i da poboljšavaju rast tumora (Yang i sar., J Clin Invest.
2003, 112: 1851-1861; Viskochil, J. Clin Invest. 2003, 112: 1791-1793). Shodno tome, u struci postoji potreba za jedinjenjima i jedinjenjima za upotrebu u postupcima za modulaciju receptorskih proteinskih kinaza. Sadašnje obelodanjivanje zadovoljava ove i druge potrebe.
SUŠTINA
[0006] U jednom aspektu, ovde je opisano jedinjenje formule (I’):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, izomer ili deuterisani analog, gde:
(i) R<1>i R<2>su uzeti zajedno da formiraju opcionalno supstituisani 5- ili 6-člani kondenzovani prsten koji ima od 0-3 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O ili S, pri čemu su jedan ili dva ugljenikova atoma prstena opcionalno zamenjena sa -C (= O)-; ili
(ii) R<1>je H, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, ciklopropil ili usamljeni par elektrona i R<2>je -NH-L<2>-R<6>, pri čemu R<6>je H, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani aril-C1-4alkil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroarilC1-4alkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkil-C1-4alkil, opciono supstituisani heterociklil ili opciono supstituisani heterociklil-C1-4alkil; i gde je L<2>izabran od veze, -C(O)-, -C(O)N(R<f>)-, -SO2N(R<f>)-, -SO2-, -C(O)O-, -C(= NR<f>)N(R<f>)-, pri čemu je svaki R<f>nezavisno H ili C1-4alkil;
G je opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji ima jedan ili više atoma azota kao članove prstena, pri čemu je aril ili heteroaril opciono spojen sa opciono supstituisanim 5- do 8- članim prstenom koji ima od 0-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N ili S;
L<1>je odabran od -CH (OH)-, -C(O)NR<5>-, -NR<5>C(O)-, -CH2N(R<5>)-, -SO2N(R<5>)-, -N(R<5>)C(O)N(R<5>)-, -N(R<5>)SO2-, -N(R<5>)CH2-, -OC1-4alkilen-, -C1-4alkilen-O-, -C(O)-, -NR<5>C(O)-, -SO2-, -SON(R<5>)-, -N(R<5>)SO2N(R<5>)-, ili -S(O)-, gde je svaki R<5>nezavisno H ili C1-4alkil;
Y<1>je N ili C;
Y<2>je N ili opciono supstituisan =C-; i
Y<3>je N ili CH; pod uslovom da Y<1>, Y<2>i Y<3>nisu istovremeno N.
[0007] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje preparat. Preparat uključuje jedinjenje formule (IVa-2), kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno prema bilo kom od patentnih zahteva i ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili izomere i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens ili nosač. Pronalazak takođe obezbeđuje preparat, koji obuhvata jedinjenje kao što je navedeno u patentnim zahtevima i ovde opisano, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač i drugi terapeutski agens.
[0008] U drugom aspektu, ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule (IV), (V’) i bilo koje od podgeneričkih formula.
[0009] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku modulacije proteinske kinaze. Jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje, primenu kod subjekta kome je to potrebno jedinjenja formule (IVa-2), kao što je ovde opisano, ili jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva i ovde opisanog, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili izomere ili farmaceutski preparat, kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama, protein kinaza je c-kit protein kinaza ili mutantna c-kit protein kinaza.
[0010] U još jednom aspektu, otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje subjekta, koji pati od ili je pod rizikom od bolesti ili stanja posredovanih protein kinazom. Jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje, primenu kod subjekta, efikasne količine jedinjenja formule (IVa-2), ili jedinjenja kao što je navedeno prema bilo kom od patentnih zahteva i ovde opisanih, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili izomer ili preparat koji sadrži jedinjenje formule (IVa-2) ovde opisano, ili jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva ili ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili izomer.
DETALJAN OPIS
I. Definicije
[0011] Kao što je ovde korišćeno, primenjuju se sledeće definicije osim ako nije jasno drugačije naznačeno:
[0012] Ovde je konstatovano da kao što je korišćeno u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine "jedan," "izvestan," "taj" uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije.
[0013] "Halogen" ili "halo" se odnosi na sve halogene, odnosno, hlor (Cl), fluor (F), brom (Br) ili jod.
[0014] "Hidroksil" ili "hidroksi" se odnosi na -OH grupu.
[0015] "Tiol" se odnosi na -SH grupu.
[0016] "Heteroatom" označava da uključuje kiseonik (O), azot (N) i sumpor (S).
[0017] Izraz "alkil", sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, ravan ili razgranati lanac ugljovodonika, koji ima odredjeni broj atoma ugljenika (tj. C1-6označava jedan do šest ugljenika). Reprezentativne alkilne grupe uključuju, ravne i razgranate alkil grupe lanca koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 atoma ugljenika. Dalje reprezentativne alkil grupe uključuju, ravne i razgranate alkil grupe lanca koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, sek-butil, but-2-enil (npr. -CH2CH = CHCH3), cis-2-buten-1-il, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil i slično. Za svaku od definicija ovde (npr. alkil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, alkilen, haloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil), kada prefiks nije uključen da bi se naznačio broj atoma ugljenika u alkilnom delu, alkilni ostatak ili njegov deo će imati 12 ili manje atoma ugljenika glavnog lanca ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 6 ili manje atoma ugljenika glavnog lanca. Na primer, C1-6alkil se odnosi na ravan ili razgranati ugljovodonik koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika i uključuje, ali nije ograničen na, C1-2alkil, C1-4alkil, C2-6alkil, C2-4alkil, C1-6alkil, C2-8alkil, C1-7alkil, C2-7alkil i C3-6alkil. "Fluoro supstituisani alkil" označava alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više atoma fluora, kao što je perfluoroalkil, pri čemu je poželjno da je niži alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora, takođe 1, 2 ili 3 atoma fluora. Dok se podrazumeva da su supstitucije vezane na bilo kojem raspoloživom atomu da bi proizvele stabilno jedinjenje, kada je opciono supstituisani alkil R grupa ostatka kao što je -OR (npr. alkoksi), -SR (npr. tioalkil), -NHR (npr. alkilamino ), -C(O)NHR i slično, supstitucija alkil R grupe je takva da je supstitucija alkil ugljenika vezana za bilo koji O, S ili N iz ostatka (osim gde je N heteroarilni atom prstena) isključuje supstituente koji bi rezultirali u bilo kojem O, S ili N supstituenta (osim gde je N heteroarilni atom prstena) vezan za alkil ugljenik, vezan za bilo koji O, S ili N ostatka. Kao što se ovde koristi, "Deuterisani C1-6alkil" označava da uključuje, delimično deuterisane ili perdeuterisane C1-6alkil grupe. Neograničavajući primeri uključuju: -CD3, CD3CH2-, CD3CD2-, -CD(CD3)2, -CD(CH3)2i slično.
[0018] Izraz "alkilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava linearni ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljovodonični ostatak izveden iz alkana, koji ima broj ugljenikovih atoma naznačenih u prefiksu. Na primer, (tj, C1-6znači jedan do šest ugljenika, C1-6alkilen označava da uključuje metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen, heksilen i slično). C1-4alkilen uključuje metilen -CH2-, etilen -CH2CH2-, propilen -CH2CH2CH2- i izopropilen -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-. Tipično, alkil (ili alkilen) grupa će imati od 1 do 24 atoma ugljenika, sa onim grupama koje imaju 10 ili manje, 8 ili manje, ili 6 ili manje atoma ugljenika, koje su poželjnije u sadašnjem otkriću. Kada prefiks nije uključen da bi se naznačio broj atoma ugljenika u delu alkilena, alkilenski ostatak ili njegov deo imaće 12 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu, 6 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 4 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu.
[0019] Izraz "alkenil" se odnosi na linearni monovalentni ugljovodonični radikal ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal koji ima broj atoma ugljenika naznačen u prefiksu i sadrži najmanje jednu dvostruku vezu. Na primer, (C2-C6) alkenil znači da uključuje etenil, propenil, -CH =C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, butadienil npr. 2-(butadienil), pentadienil npr. 2,4-pentadienil i 3-(1,4-pentadienil) i heksadienil i slično, između ostalih, i viših homologa i njihovih stereoizomera. Slično tome, izraz "alkinil" se odnosi na linearni monovalentni ugljovodonični radikal ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu i ima broj atoma ugljenika naznačenih u prefiksu. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, npr. -C≡C(H), 1-propinil, npr. -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -C(H2)C≡C(H), -C(H)2C≡C(CH3) i -C(H)2C≡C(CH2CH3), između ostalih i viših homologa i njihovih izomera. Kada prefiks nije uključen da bi se naznačio broj atoma ugljenika u alkenil ili alkinil delu, alkenilni ili alkinilni ostatak ili njegov deo imaće 12 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 6 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu, ili 4 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu.
[0020] Izraz "alkenilen" se odnosi na linearni bivalentni ugljovodonični ostatak ili razgranati dvovalentni ugljovodonični ostatak koji ima broj atoma ugljenika naznačen u prefiksu i koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu. Na primer, npr., C2-6znači dva do šest ugljenika;
C2-6alkenilen označava da uključuje, ali nije ograničen na, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH-, i slično). Slično, izraz "alkinilen" se odnosi na linearni bivalentni ugljovodonični ostatak ili razgranati dvovalentni ugljovodonični ostatak koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu i ima broj atoma ugljenika naznačenih u prefiksu. Na primer, (tj. C2-6znači dva do šest ugljenika; C2-6alkinilen se podrazumeva da uključuje, ali nije ograničen na, -C≡C-, -C≡CCH2, -CH2-C≡CCH2- , -C≡CCH(CH3)-, i slično. Kada prefiks nije uključen da bi se naznačio broj atoma ugljenika u delu alkenilena ili alkinilena, alkenilenski deo ili njegov deo imaće 12 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 6 ili manje atoma ugljenika glavnog lanca, ili 4 ili manje atoma ugljenika glavnog lanca.
[0021] "Cikloalkil" ili "karbocikl" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na zasićene ili nezasićene, nearomatične monociklične, biciklične ili triciklične prstenaste sisteme ugljenika koji imaju broj atoma ugljenika naznačenih u prefiksu ili ako nije specificirano imaju 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu, kao što su ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, 1-cikloheksenil, adamantil i slično, gde jedan ili dva atoma ugljenika mogu opciono biti zamenjena karbonilom. Cikloalkil se odnosi na ugljovodonične prstene koji imaju naznačeni broj atoma prstena (npr. C3-8cikloalkil znači tri do osam ugljenikovih atoma prstena). "Cikloalkil" ili "karbocikl" se odnosi na monobicikličnu ili policikličnu grupu kao što su, na primer, biciklo [2.2.1] heptan, biciklo [2.2.2] oktan, itd. Kada se koristi u vezi sa cikloalkilnim supstituentima, izraz "policiklični" se ovde odnosi na fuzionisane i ne-fuzionisane alkilne ciklične strukture. "Cikloalkil" ili "karbocikl" mogu formirati premošćeni prsten ili spiro prsten. Cikloalkil grupa može imati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
[0022] "Cikloalkilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na dvovalentni cikloalkil, pri čemu cikloalkil kao što je prethodno definisano ima 3-10, takođe 3-8, još poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. Primer cikloalkilena uključuje npr. 1,2-, 1,3- ili 1,4-cis ili trans-cikloheksilen, 2-metil-1,4-cikloheksilen, 2,2-dimetil-1,4-cikloheksilen i slično.
[0023] "Cikloalkilalkil" se odnosi na -(alkilen)-cikloalkil grupu, pri čemu alkilen kao što je ovde definisano, ima naznačeni broj ugljenikovih atoma ili ako nije specificirano ima šest ili manje, poželjno četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i cikloalkil je kao što je ovde definisano, ima naznačeni broj atoma ugljenika ili ako nije specificirano ima 3-10, takođe 3-8, još poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. C3-8cikloalkil-C1-2alkil označava da ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu i 1 do 2 ugljenikova atoma alkilenskog lanca. Primeran cikloalkilalkil uključuje, na primer, ciklopropilmetilen, ciklobutiletilen, ciklobutilmetilen i slično.
[0024] "Cikloalkilalkenil" se odnosi na -(alkenilen)-cikloalkil grupu, pri čemu alkenilen kao što je ovde definisano, ima naznačeni broj atoma ugljenika ili ako nije specificirano ima šest ili manje, poželjno četiri ili manje atoma ugljenika glavnog lanca; i cikloalkil je kao što je ovde definisano, ima naznačeni broj atoma ugljenika ili ako nije specificirano ima 3-10, takođe 3-8, još poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. C3-8cikloalkil-C2-4alkenil označava da ima 3 do 8 atoma ugljenika prstena i 2 do 4 ugljenikovih atoma lanca alkenilena. Primeran cikloalkilalkenil uključuje, npr., 2-ciklopropilvinil, 2-ciklopentilvinil i slično.
[0025] "Cikloalkilalkinil" se odnosi na -(alkinilen)-cikloalkil grupu, pri čemu alkinilen kao što je ovde definisano, ima naznačeni broj atoma ugljenika ili ako nije specificirano ima šest ili manje, poželjno četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i cikloalkil je kao što je ovde definisano, ima naznačeni broj atoma ugljenika ili ako nije specificirano ima 3-10, takođe 3-8, još poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. C3-8cikloalkil-C2-4alkinil označava da ima 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu i 2 do 4 ugljenikovih atoma alkinilenskog lanca. Primeran cikloalkilalkinil uključuje, npr., 2-ciklopropiletinil, 2-ciklobutiletinil, 2-ciklopentiletinil i slično.
[0026] "Cikloalkenil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na nearomatični monociklični, biciklični ili triciklični prstenasti sistem sa ugljenikom koji ima broj atoma ugljenika naznačen u prefiksu ili ako nije specificiran koji ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu, koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeran cikloalkenil uključuje, na primer, 1-cikloheksenil, 4-cikloheksenil, 1-ciklopentenil, 2-ciklopentenil i slično.
[0027] "Cikloalkenilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na dvovalentni cikloalkenil, gde cikloalkenil, kao što je ovde definisano ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. Primer cikloalkenilena obuhvata npr. cikloheksen-1,4-diil, 2-metil-cikloheksen-1,4-diil, 3-metil-cikloheksen-1,4-diil, 3,3-dimetil-cikloheksen-1,4-diil, cikloheksen-1,2-diil, cikloheksen-1,3-diil i slično.
[0028] "Haloalkil", označava da uključuje alkil supstituisan sa jednim do sedam atoma halogena. Haloalkil uključuje monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, izraz "C1-6haloalkil" podrazumeva da uključuje, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil i slično.
[0029] "Haloalkoksi" se odnosi na -O-haloalkil grupu, gde je haloalkil kao što je ovde definisano, npr., trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, difluorometoksi i slično.
[0030] "Alkoksi" se odnosi na -O-alkil grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano. "Cikloalkoksi" se odnosi na -O-cikloalkil grupu, gde je cikloalkil kao što je ovde definisano. "Fluoro supstituisani alkoksi" označava alkoksi u kojem je alkil supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, gde je poželjno alkoksi supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora, takođe 1, 2 ili 3 atoma fluora. Dok se shvata da su supstitucije na alkoksi vezane na bilo kojem raspoloživom atomu da bi proizvele stabilno jedinjenje, supstitucija alkoksi je takva da O, S ili N (osim gde je N heteroarilni atom prstena) nisu vezani za alkilni ugljenik vezan za alkoksi O. Dalje, gde je alkoksi opisan kao supstituent drugog ostatka, alkoksi kiseonik nije vezan za atom ugljenika koji je vezan za O, S ili N drugog ostatka (osim gde je N je heteroarilni atom prstena), ili na alken ili alkin ugljenik drugog ostatka.
[0031] "Amino" ili "amin" označava -NH2grupu.
[0032] "Alkilamino" se odnosi na -NH-alkil grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano. Primeri alkilamino grupa uključuju, CH3NH-, etilamino i slično.
[0033] "Dialkilamino" se odnosi na -N (alkil) (alkil) grupu, gde je svaki alkil nezavisno kao što je ovde definisano. Primeri dialkilamino grupa uključuju, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino i slično.
[0034] "Cikloalkilamino" označava grupu -NR<dd>R<ee>, gde se R<dd>i R<ee>kombinuju sa azotom da bi se formirao 5-7 člani heterocikloalkilni prsten, pri čemu heterocikloalkil može da sadrži dodatni heteroatom unutar prstena, kao što su O, N ili S, a može biti takođe dalje supstituisan sa alkilom. Alternativno, "cikloalkilamino" se odnosi na -NH-cikloalkil grupu, gde je cikloalkil kao što je ovde definisano.
[0035] "Alkiltio" se odnosi na -S-alkil, gde je alkil kao što je ovde definisano. Primerne alkiltio grupe uključuju CH3S-, etiltio i slično.
[0036] "Aril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na monociklični, biciklični ili policiklični polinezasićeni aromatični ugljovodonični radikal koji sadrži 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu, koji može biti jedan pojedinačni prsten ili višestruki prstenovi (do tri prstena) koji su spojeni zajedno ili povezani kovalentno. Neograničavajući primeri nesupstituisanih aril grupa uključuju, fenil, 1-naftil, 2-naftil i 4-bifenil. Primeri aril grupa, kao što su fenil ili naftil, mogu biti opciono spojene sa cikloalkilom, poželjno 5-7, još poželjnije 5-6, članova prstena.
[0037] "Arilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na dvovalentni aril, gde je aril kao što je ovde definisano. Primer arilena obuhvata, npr., fenilen, bifenilen i slično.
[0038] "Arilalkil" se odnosi na -(alkilen)-aril, gde je alkilenska grupa kao što je ovde definisano i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako nije specificirano ima šest ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i aril je kao što je ovde definisano. Primeri arilalkila uključuju, benzil, fenetil, 1-metilbenzil i slično.
[0039] "Arilalkoksi" se odnosi na -O-(alkilen)-aril, gde je alkilenska grupa ovde definisana i ima naznačeni broj ugljenikovih atoma, ili ako nije specificirano ima šest ili manje atoma ugljenika glavnog lanca ili četiri ili manje atoma ugljenika glavnog lanca; i aril je kao što je ovde definisano. Primeri arilalkoksi uključuju, benziloksi, fenetiloksi i slično.
[0040] "Ariloksi" se odnosi na -O-aril, gde je arilna grupa kao što je ovde definisano. Primeri ariloksi uključuju, na primer, fenoksi.
[0041] "Ariltio" se odnosi na -S-aril, gde je arilna grupa kao što je ovde definisano. Primeri ariltio uključuju, na primer, feniltio.
[0042] "Heteroaril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na jedan monociklični aromatični radikal prstena koji sadrži 5 ili 6 atoma prstena ili jedan biciklični aromatični radikal koji ima 8 do 10 atoma, koji sadrže jedan ili više, poželjno 1-4, poželjnije 1-3, čak je poželjnije 1-2, heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koju čine O, S i N. Heteroaril je takođe određen da uključuje oksidovani S ili N, kao što su sulfinil, sulfonil i N-oksid tercijarnog azota prstena. Atom ugljenika ili azota je tačka vezivanja strukture heteroarilnog prstena tako da se stvara stabilno jedinjenje. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, piridazinil, pirazinil, indolizinil, benzo[b]tienil, hinazolinil, purinil, indolil, hinolinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tienil, izoksazolil, oksatiadiazolil, izotiazolil, tetrazolil, imidazolil, triazolil, furanil, benzofuril, indolil, triazinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, isobenzofuril, izoindolil, indolizinil, benzotriazinil, tienopiridinil, tienopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopiridini, benzotiaksolil, benzotienil, hinolil, izohinolil, indazolil, pteridinil i tiadiazolil. "Azot koji sadrži heteroaril" odnosi se na heteroaril gde je bilo koji od heteroatoma N. Kao što se ovde koristi, "heterociklični aromatični prsten" označava da je heteroarilni prsten.
[0043] "Heteroarilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na dvovalentni heteroaril, gde je heteroaril kao što je ovde definisano. Primer heteroarilena uključuje, na primer, piridin-2,5-diil, pirimidin-2,5-diil, piridazin-3,5-diil, pirazin-2,5-diil i slično.
[0044] "Heteroarilalkil" se odnosi na -(alkilen)-heteroaril, gde je alkilenska grupa kao što je ovde definisano i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako nije specificirano ima šest ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i heteroaril je kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri heteroarilalkila uključuju, 2-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-tiazoliletil i slično.
[0045] "Heterociklil", "Heterocikl" ili "Heterocikličan" se odnosi na zasićenu ili nezasićenu nearomatičnu mono- ili bicikličnu grupu radikala koja sadrži najmanje jedan heteroatom nezavisno odabran od kiseonika (O), azota (N) ili sumpora (S). Svaki heterocikl se može vezati na bilo koji raspoloživi ugljenik prstena ili heteroatom. Svaki heterocikl može imati jedan ili više prstenova. Kada su prisutni višestruki prstenovi, mogu se spojiti zajedno ili povezati kovalentno. Svaki heterocikl tipično sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5, nezavisno odabrana heteroatoma. Poželjno, ove grupe sadrže 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika, 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma azota, 0, 1 ili 2 atoma sumpora i 0, 1 ili 2 atoma kiseonika. Poželjnije, ove grupe sadrže 1, 2 ili 3 atoma azota, 0-1 atoma sumpora i 0-1 atoma kiseonika. Neograničavajući primeri heterociklil grupa uključuju, morfolin-3-on, piperazin-2-on, piperazin-1-oksid, piridin-2-on, piperidin, morfolin, piperazinil, izoksazolin, pirazolin, imidazolin, pirazol-5-on, pirolidin-2,5-dion, imidazolidin-2,4-dion, pirolidin, tetrahidrohinolinil, dekahidrohinolinil, tetrahidrobenzooksazepinil dihidrodibenzooksepin i slično.
[0046] "Heterociklilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na dvovalentni heterociklil, gde je heterociklil kao što je ovde definisano. Primer heterociklilena uključuje, npr. piperazin-1,4-diil, piperidin-1,4-diil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-diil, 3-azabiciklo [3.2.1] oktan-3,8-diil, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3,8-diil, 8-azabiciklo [3.2.1] oktan-3,8-diil, 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2,5-diil, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2,5-diil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1,4-diil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1,5-diil, 2,5-dihidro-1H-pirol-1,3-diil i slično.
[0047] "Heterociklilalkil" se odnosi na -(alkilen)-heterociklil, gde je alkilenska grupa kao što je ovde definisano i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako nije specificirano ima šest ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i heterociklil je kao što je ovde definisano. Primer heterociklilalkila uključuje, na primer, pirolidin-1-ilmetil, 2-piperidinilmetil i slično.
[0048] "Heterocikloalkil" se odnosi na zasićenu ili nezasićenu nearomatičnu cikloalkil grupu koja sadrži od jednog do pet heteroatoma izabranih od N, O i S, pri čemu su atomi azota i sumpora opciono oksidovani, a atom(i) azota su opciono kvaternizovani, preostali atomi prstena su C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu opciono da budu zamenjena karbonilom. Heterocikloalkil može biti jedan monociklični, jedan biciklični ili jedan policiklični prstenasti sistem od 3 do 12, poželjno 4 do 10 atoma prstena, poželjnije 5 do 8 atoma prstena u kojima su jedan do pet atoma prstena heteroatomi izabrani od -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2- i dalje, gde su jedan ili dva atoma prstena opcionalno zamenjena sa -C(O)- grupom. Heterocikloalkil može takođe, da bude jedan heterociklični alkilni prsten spojen sa cikloalkilnim, aril ili heteroarilnim prstenom. Neograničavajući primeri heterocikloalkil grupa uključuju, pirolidinil, piperidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, butirolaktamski ostatak, valerolaktamski ostatak, imidazolidinonski ostatak, hidantoin, dioksolanski ostatak, ftalimidni ostatak, piperidin, 1,4-dioksanski ostatak, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-oksid, piperazinil, piranil, piridinski ostatak, 3-pirolinil, tiopiranil, pironski ostatak, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, hinuklidinila i slično. Heterocikloalkil grupa može biti vezana za ostatak molekule preko ugljenika prstena ili heteroatoma. Kako se ovde koristi, izraz "Heterocikloalkilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na dvovalentni heterocikloalkil, gde je heterocikloalkil kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri heterocikloalkilena uključuju, piperidin-1,4-diil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-diil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,5-diil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1,4-diil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1,5-diil, 2,5-dihidro-1H-pirol-1,3-diil i slično.
[0049] "Heterocikloalkilalkil" se odnosi na -(alkilen)-heterocikloalkil, gde je alkilenska grupa kao što je ovde definisano i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ako nije specificirano ima šest ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i heterocikloalkil je kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri heterocikloalkilalkila uključuju, 2-piridilmetil, 2-tiazoliletil i slično.
[0050] Supstituenti za alkil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heterociklil, alkilen, alkenilen ili alkinilen uključuju, ali nisu ograničeni na, R', halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', S(O)2NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)-NH2, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'"C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NR"R'", -NHR' i –NR'R" u broju koji je raspona od nule do (2m' 1), gde je m' ukupni broj ugljenikovih atoma u takvoj grupi. R', R" i R'" se svaki nezavisno odnose na vodonik, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-8tioalkoksi grupe, ili nesupstituisane aril-C1-4alkil grupe. Kada su R' i R" vezani za isti atom azota, mogu se kombinovati sa atomom azota da bi se formirao 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-člani prsten. Na primer, -NR'R" podrazumeva da uključuje, 1-pirolidinil i 4-morfolinil. R', R" i R'" mogu dalje biti supstituisani sa R<a1>, halogenom, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)- NH2, -OR<a1>, -SR<a1>, -OC(O)R<a1>, -OC(S)R<a1>, -C(O)R<a1>,-C(S)R<a1>, -C(O)OR<a1>, -C(S)OR<a1>, -S(O)R<a1>,-S(O)2R<a1>, -C(O)NHR<a1>, -C(S)NHR<a1>, -C(O)NR<a1>R<a2>, -C(S)NR<a1>R<a2>, -S(O)2NHR<a1>, -S(O)2NR<a1>R<a2>, -C(NH)NHR<a1>, -C(NH)NR<a1>R<a2>, -NHC(O)R<a1>, -NHC(S)R<a1>, -NR<a2>C(O)R<a1>, -NR<a1>C(S)R<a2>, -NHS(O)2R<a1>, -NR<a1>S(O)2R<a2>, -NHC(O)NHR<a1>, -NHC(S)NHR<a1>, -NR<a1>C(O)NH2, -NR<a1>C(S)NH2, -NR<a1>C(O)NHR<a2>, -NR<a1>C(S)NHR<a2>, -NHC(O)NR<a1>R<a2>, -NHC(S)NR<a1>R<a2>, -NR<a1>C(O)NR<a2>R<a3>, -NR<a3>C(S)NR<a1>R<a2>, -NHS(O)2NHR<a1>, -NR<a1>S(O)2NH2, -NR<a1>S(O)2NHR<a2>, -NHS(O)2NR<a1>R<a2>, -NR<a1>S(O)2NR<a2>R<a3>, -NHR<a1>i -NR<a1>R<a2>u broju koji je u rasponu od nule do (2n' 1), gde je n' ukupan broj atoma ugljenika u takvoj grupi. R<a1>, R<a2>i R<a3>se svaki nezavisno odnose na vodonik, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-8tioalkoksi grupe ili nesupstituisane aril-C1-4alkil grupe. R<a1>, R<a2>i R<a3>mogu biti dalje supstituisani sa R<b1>, halogenom, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<b1>, -SR<b1>, -OC(O)R<b1>, -OC(S)R<b1>, -C(O)R<b1>, -C(S)R<b1>, -C(O)OR<b1>, -C(S)OR<b1>, -S(O)R<b1>, -S(O)2R<b1>, -C(O)NHR<b1>, -C(S)NHR<b1>, -C(O)NR<b1>R<b2>, -C(S)NR<b1>R<b2>, -S(O)2NHR<b1>, -S(O)2NR<b1>R<b2>, -C(NH)NHR<b1>, -C(NH)NR<b1>R<b2>, -NHC(O)R<b1>, -NHC(S)R<b1>, -NR<b2>C(O)R<b1>, -NR<b1>C(S)R<b2>, -NHS(O)2R<b1>, -NR<b1>S(O)2R<b2>, -NHC(O)NHR<b1>, -NHC(S)NHR<b1>, -NR<b1>C(O)NH2, -NR<b1>C(S)NH2, -NR<b1>C(O)NHR<b2>, -NR<b1>C(S)NHR<b2>, -NHC(O)NR<b1>R<b2>, -NHC(S)NR<b1>R<b2>, -NR<b1>C(O)NR<b2>R<b3>, -NR<b3>C(S)NR<b1>R<b2>, -NHS(O)2NHR<b1>, -NR<b1>S(O)2NH2, -NR<b1>S(O)2NHR<b2>, -NHS(O)2NR<b1>R<b2>, -NR<b1>S(O)2NR<b2>R<b3>, -NHR<b1>i -NR<b1>R<b2>u broju koji je u rasponu od nule do (2p' 1), gde je p' ukupan broj ugljenikovih atoma u takvoj grupi. R<b1>, R<b2>i R<b3>se svaki nezavisno odnose na vodonik, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-8tioalkoksi grupe ili nesupstituisane aril-C1-4alkil grupe.
[0051] Supstituenti za aril i heteroaril grupe su različiti i generalno su odabrani od: R', halogena, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -NR'"C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NR'R", -NR'S(O)2NR"R'", -NHR', -NR'R", -N3, perfluoro (C1-C4) alkoksi i perfluoro (C1-C4) alkil, u broju koji se kreće od nule do ukupnog broja otvorenih valenci na aromatičnom prstenastom sistemu; i gde su R', R" i R'" nezavisno odabrani od vodonika, haloalkila, haloalkoksi, C1-8alkila, C3-6cikloalkila, cikloalkilalkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, arila, arilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, aril-C1-4alkila i ariloksi-C1-4alkila. Ostali pogodni supstituenti uključuju, svaki od gornjih aril supstituenata vezanih za atom prstena pomoću alkilena tetra od 1-4 atoma ugljenika. R', R" i R'" mogu dalje biti supstituisani sa R<a1>, halogenom, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)- NH2, -OR<a1>, -SR<a1>, -OC(O)R<a1>, -OC(S)R<a1>, -C(O)R<a1>, -C(S)R<a1>, -C(O)OR<a1>, -C(S)OR<a1>, -S(O)R<a1>, -S(O)2R<a1>, -C(O)NHR<a1>, -C(S)NHR<a1>, -C(O)NR<a1>R<a2>, -C(S)NR<a1>R<a2>, -S(O)2NHR<a1>, -S(O)2NR<a1>R<a2>, -C(NH)NHR<a1>, -C(NH)NR<a1>R<a2>, -NHC(O)R<a1>, -NHC(S)R<a1>, -NR<a2>C(O)R<a1>, -NR<a1>C(S)R<a2>, -NHS(O)2R<a1>, -NR<a1>S(O)2R<a2>, -NHC(O)NHR<a1>, -NHC(S)NHR<a1>, -NR<a1>C(O)- NH2, -NR<a1>C(S)NH2, -NR<a1>C(O)NHR<a2>, -NR<a1>C(S)NHR<a2>, -NHC(O)NR<a1>R<a2>, -NHC(S)NR<a1>R<a2>, -NR<a1>C(O)NR<a2>R<a3>, -NR<a3>C(S)NR<a1>R<a2>, -NHS(O)2NHR<a1>, -NR<a1>S(O)2NH2, -NR<a1>S(O)2NHR<a2>, -NHS(O)2NR<a1>R<a2>, -NR<a1>S(O)2NR<a2>R<a3>, -NHR<a1>, -NR<a1>R<a2>, -N3, perfluoro (C1-C4) alkoksi i perfluoro (C1-C4) alkil, u broju koji se kreće od nule do ukupnog broja otvorenih valenci na aromatičnom prstenastom sistemu; i gde R<a1>, R<a2>i R<a3>su svaki nezavisno odabrani od vodonika, haloalkila, haloalkoksi, C1-8alkila, C3-6cikloalkila, cikloalkilalkila, C2-8alkenila, C2-8alkinila, arila, arilalkila, heteroarila, heteroarilalkila, aril-C1-4alkila, ili ariloksi-C1-4alkila. Ostali pogodni supstituenti uključuju svaki od gore navedenih aril supstituenata vezanih za atom prstena pomoću alkilena tetra od 1-4 atoma ugljenika.
[0052] Kada su dva supstituenta prisutna na susednim atomima supstituisanog arila ili supstituisanog heteroarilnog prstena, takvi supstituenti mogu opciono biti zamenjeni supstituentom formule -T-C(O)-(CH2)q-U-, pri čemu su T i U nezavisno -NH-, -O-, -CH2- ili pojedinačna veza, a q je ceo broj od 0 do 2. Alternativno, kada su dva supstituenta prisutna na susednim atomima supstituisanog arila ili supstituisanog heteroarilnog prstena, takvi supstituenti mogu opciono biti zamenjeni supstituentom formule -A-(CH2)r-B-, pri čemu su A i B nezavisno -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ili pojedinačna veza, a r je ceo broj od 1 do 3. Jedna od pojedinačnih veza novog prstena tako formiranog, može opciono biti zamenjena sa dvostrukom vezom. Alternativno, kada su dva supstituenta prisutna na susednim atomima supstituisanog arila ili supstituisanog heteroarilnog prstena, takvi supstituenti mogu opciono biti zamenjeni sa supstituentom formule -(CH2)s-X-(CH2)t, gde su s i t nezavisno celi brojevi od 0 do 3, a X je -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ili -S(O)2NR'-. Supstituent R' u -NR'- i -S(O)2NR'- je odabran od vodonika ili nesupstituisanog C1-6alkila.
[0053] "Zaštitna grupa" se odnosi na grupisanje atoma, tako da kada se veže za reaktivnu grupu u molekuli maskira, smanjuje ili sprečava tu reaktivnost. Primeri zaštitnih grupa mogu se naći u izdanju T.W. Greene i P.G. Wuts, ZAŠTITNE GRUPE U ORGANSKOJ HEMIJI, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage i Iyer, Tetrahedron 48: 2223-2311 (1992), i Harrison i Harrison i sar., PREGLED SINTETIČKIH ORGANSKIH METODA, Vol. 1-8 (John Wiley i sinovi. 1971-1996). Reprezentativne amino zaštitne grupe uključuju formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil (CBZ), terc-butoksikarbonil (Boc), trimetil silil (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonil (SES), tritil i supstituisane tritil grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC), nitro-veratriloksikarbonil (NVOC), tri-izopropilsilil (TIPS), fenilsulfonil i slično (videti takođe Boyle, A.L. (izdavač), karbamati, amidi, N-sulfonil derivati, grupe formule -C(O)OR, gde je R, na primer, metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CHCH2-, i slično, grupe formule -C(O)R', gde je R', na primer, metil, fenil, trifluorometil i slično, grupe formule -SO2R", gde je R", na primer, tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-il, 2,3,6-trimetil-4-metoksifenil i slično i grupe koje sadrže silanil, kao što su 2-trimetilsililetoksimetil, t-butildimetilsilil, triizopropilsilil i slično, SADAŠNJI PROTOKOLI U HEMIJI NUKLEINSKE KISELINE, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000).
[0054] "Opcionalno" ili "Opciono" kao što je korišćeno u celoj specifikaciji, označava da se kasnije opisani događaj ili okolnost može ili ne može dogoditi i da opis uključuje, slučajeve kada se događaj ili okolnost desi i slučajeve u kojima se ne dešava. Na primer, fraza "aromatična grupa opciono supstituisana sa jednim ili dva alkil supstituenta" znači da alkil može, ali ne mora biti prisutan, a opis uključuje situacije u kojima je aromatična grupa supstituisana sa alkil grupom i situacije gde aromatična grupa nije supstituisana sa alkil grupom.
[0055] Kako se ovde koristi, izraz "preparat" se odnosi na formulaciju pogodnu za primenu kod određenog životinjskog subjekta za terapeutske svrhe, koji sadrži najmanje jedno farmaceutski aktivno jedinjenje i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[0056] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" označava da naznačeni materijal nema svojstva koja bi uzrokovala da lekar koji je razumno oprezan izbegava primenu materijala kod pacijenta, uzimajući u obzir bolest ili uslove koji će biti lečeni i odgovarajući način primene. Na primer, obično se zahteva da takav materijal bude suštinski sterilan, npr. za injektibilne materije.
[0057] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so koja je prihvatljiva za primenu kod pacijenta, kao što je sisar (npr., soli koje imaju prihvatljivu bezbednost kod sisara za dati režim doziranja). Takve soli mogu biti izvedene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i od farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina, u zavisnosti od specifičnih supstituenata koji se nalaze u jedinjenjima ovde opisanim. Kada jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska sadrže relativno kisele funkcionalnosti, bazne adicione soli se mogu dobiti kontaktiranjem neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih neorganskih baza uključuju, aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe, feri, litijum, magnezijum, mangan, manganozne, kalijum, natrijum, cink i slično. Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih organskih baza uključuju, soli primarnih, sekundarnih, tercijarnih i kvaternarnih amina, uključujući supstituisane amine, ciklične amine, amine koje se prirodno nalaze i slično, kao što su arginin, betain, kofein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, meglumin (N-metil-glukamin) i slično. Kada jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska sadrže relativno bazne funkcionalnosti, adicione kiselinske soli se mogu dobiti kontaktiranjem neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih kiselina uključuju, sirćetnu, trifluorosirćetnu, propionsku, askorbinsku, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glikolnu, glukonsku, glukoronsku, glutamičnu, hipuričnu, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, laktobionsku, maleinsku, jabučnu, mandeličnu, metansulfonsku, galaktarinsku, naftalensulfonsku, nikotinsku, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, sukcinsku, sumpornu, jodovodoničnu, karbonsku, vinsku, p-toluensulfonsku, piruvinsku, asparaginsku, benzoičnu, antranilnu, metansulfonsku, salicilnu, p-hidroksibenzojevu, fenilacetatnu, pamoinsku, etansulfonsku, benzensulfonsku, 2-hidroksietansulfonsku, sulfanilnu, stearinsku, cikloheksilaminosulfonsku, alginisku, hidroksibuternu, galaktarnu i galakturonsku kiselinu i slično.
[0058] Takođe, uključene su soli aminokiselina kao što su arginat i slično i soli organskih kiselina poput glukuronskih ili galakturonskih kiselina i slično (videti, na primer, Berge, S.M. i sar., "Farmaceutske soli", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19). Određena specifična jedinjenja sadašnjeg pronalaska sadrže i bazne i kisele funkcionalnosti koje omogućavaju da se jedinjenja pretvore bilo u bazne ili kisele adicione soli.
[0059] Neutralni oblici jedinjenja, mogu se regenerisati dovođenjem u kontakt soli sa bazom ili kiselinom i izolovanjem matičnog jedinjenja na konvencionalni način. Osnovni oblik jedinjenja se razlikuje od različitih oblika soli, u određenim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače su soli ekvivalentne matičnom obliku jedinjenja za svrhe sadašnjeg pronalaska.
[0060] U sadašnjem kontekstu, izraz "terapeutski efikasna" ili "efikasna količina" označava da je jedinjenje ili količina jedinjenja kada se primenjuje dovoljna ili efikasna za sprečavanje, ublažavanje ili poboljšanje jednog ili više simptoma bolesti, poremećaja ili zdravstvenog stanja koje se leče i/ili produžava preživljavanje lečenog subjekta. Terapeutski efikasna količina varira u zavisnosti od jedinjenja, bolesti, poremećaja ili stanja i njegove ozbiljnosti i starosti, težine itd. kod sisara koji se leči. Generalno, zadovoljavajući rezultati kod subjekata se dobijaju u dnevnoj dozi od oko 0,1 do oko 10 g/kg telesne težine subjekta. U nekim realizacijama dnevna doza se kreće u rasponu od oko 0,1 do 10,0 mg/kg telesne težine, od oko 1,0 do 3,0 mg/kg telesne težine, od oko 3 do 10 mg/kg telesne težine, od oko 3 do 150 mg/kg telesne težine, od oko 3 do 100 mg/kg telesne težine, od oko 10 do 100 mg/kg telesne težine, od oko 10 do 150 mg/kg telesne težine, ili od oko 150 do 1000 mg/kg telesne težine.
Doziranje se može pogodno primenjivati, npr., u podeljenim dozama do četiri puta dnevno ili u obliku sa produženim oslobađanjem.
[0061] Upućivanje na određene aminokiselinske ostatke u humanom c-kit polipeptidu je definisano numerisanjem koje odgovara Kit sekvenci u GenBank NP_000213 (SEK ID BR: 1). Pozivanje na određene položaje nukleotida u nukleotidnoj sekvenci koja kodira sve ili deo c-kita je definisano numerisanjem koje odgovara sekvenci obezbeđenoj u GenBank NM_ 000222 (SEK ID NBR: 2).
[0062] Izrazi "kit", "c-kit" i "c-Kit" označavaju enzimski aktivnu kinazu koja sadrži deo sa više od 90% identičnosti aminokiselinske sekvence sa aminokiselinskim ostacima, uključujući ATP vezujuće mesto c-kit-a pune dužine (npr. humani c-kit, npr., sekvenca NP_000213, SEK ID BR: 1), za maksimalno poravnanje u segmentu jednake dužine; ili koji sadrži deo sa više od 90% identičnosti aminokiselinske sekvence sa najmanje 200 susednih aminokiselina nativnog c-kit-a i zadržava aktivnost kinaze. Poželjna je identičnost sekvence najmanje 95, 97, 98, 99 ili čak 100%. Poželjno, specificirani nivo identičnosti sekvence je preko sekvence pri najmanje 100-500, najmanje 200-400, ili najmanje 300 susednih aminokiselinskih ostataka u dužini. Osim ako nije naznačeno suprotno, izraz obuhvata upućivanje na c-kit divljeg tipa, alelne varijante i mutirane forme (npr., koji ima aktivirajuće mutacije).
[0063] U sadašnjem kontekstu izrazi "sinergistički efikasni" ili "sinergistički efekat" ukazuje na to da dva ili više jedinjenja koja su terapeutski efikasna, kada se koriste u kombinaciji, obezbeđuju poboljšane terapijske efekte, veće od aditivnog efekta koji bi se očekivao na osnovu efekta svakog od jedinjenja kada se koristi samostalno.
[0064] Pod "testiranjem" se podrazumeva stvaranje eksperimentalnih uslova i prikupljanje podataka o određenom rezultatu usled izloženosti specifičnim eksperimentalnim uslovima. Na primer, enzimi mogu biti analizirani na osnovu njihove sposobnosti da deluju na detektabilnom supstratu. Jedinjenje može biti analizirano na osnovu njegove sposobnosti da se veže za određeni ciljni molekul ili molekule.
[0065] Kako se ovde koristi, izrazi "ligand" i "modulator" se koriste ekvivalentno da se odnose na jedinjenje koje menja (tj. povećava ili smanjuje) aktivnost ciljne biomolekule, na primer, enzima kao što je kinaza. Generalno, ligand ili modulator će biti mali molekul, gde se "mali molekul" odnosi na jedinjenje sa molekulskom težinom od 1500 daltona ili manje, ili poželjno 1000 daltona ili manje, 800 daltona ili manje ili 600 daltona ili manje. Prema tome, "poboljšani ligand" je onaj koji poseduje bolja farmakološka i / ili farmakokinetička svojstva od referentnog jedinjenja, pri čemu "bolje" može biti definisano od strane kvalifikovane osobe u relevantnoj struci za određeni biološki sistem ili terapeutsku upotrebu.
[0066] Izraz "vezuje" u vezi sa interakcijom između cilja i potencijalnog vezujućeg jedinjenja ukazuje na to da potencijalno vezujuće jedinjenje povezuje cilj sa statistički značajnim stepenom u poređenju sa asocijacijom sa proteinima uopšte (tj. nespecifično vezivanje). Prema tome, izraz "vezivno jedinjenje" odnosi se na jedinjenje koje ima statistički značajnu povezanost sa ciljnim molekulom. Poželjno, vezivno jedinjenje stupa u interakciju sa specifičnim ciljem sa konstantom disocijacije (KD) od 1 mM ili manje, 1 μM ili manje, 100 nM ili manje, 10 nM ili manje ili 1 nM ili manje.
[0067] U kontekstu jedinjenja koja se vezuju za cilj, izrazi "veći afinitet" i "selektivni" označavaju da se jedinjenje vezuje čvršće od referentnog jedinjenja ili od istog jedinjenja u referentnom stanju, tj. sa manjom konstantom disocijacije. U nekim realizacijama veći afinitet je najmanje 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 ili 10000 puta veći afinitet.
[0068] Kao što se ovde koristi u vezi sa jedinjenjima iz pronalaska, izraz "sintetisanje" i slični pojmovi označavaju hemijsku sintezu iz jednog ili više prekursorskih materijala. Nadalje, pod "testiranjem" se podrazumeva stvaranje eksperimentalnih uslova i prikupljanje podataka o određenom rezultatu eksperimentalnih uslova. Na primer, enzimi mogu biti analizirani na osnovu njihove sposobnosti da deluju na detektujućem supstratu. Jedinjenje ili ligand se može analizirati na osnovu njegove sposobnosti da se veže za određeni ciljni molekul ili molekule.
[0069] Kao što se ovde koristi, izraz "usamljeni par" ili "usamljeni par elektrona" odnosi se na elektronski par u najdaljoj ljusci atoma, a posebno atoma azota, koji se ne koriste u vezivanju.
[0070] Kao što je ovde korišćeno, izraz "modulisanje" ili "modulira" se odnosi na dejstvo promene biološke aktivnosti, posebno biološke aktivnosti povezane sa određenom biomolekulom, kao što je protein kinaza. Na primer, izvesni agonist ili antagonist određene biomolekule modulira aktivnost te biomolekule, npr. enzima, ili povećavajući (npr. agonist, aktivator) ili smanjujući (npr. antagonist, inhibitor) aktivnost biomolekule, kao što je enzim. Takva aktivnost je tipično naznačena u smislu inhibitorne koncentracije (IC50) ili ekscitacione koncentracije (EC50) jedinjenja za inhibitor ili aktivator, respektivno, u odnosu na, na primer, enzim.
[0071] "Prolekovi" označavaju bilo koje jedinjenje koje oslobađa aktivni matični lek, prema Formuli I in vivo, kada se takav prolek primenjuje kod subjekta sisara. Prolekovi jedinjenja Formule I su pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa, prisutnih u jedinjenju Formule I, na način da modifikacije mogu biti razdvojene in vivo tako da oslobađaju matično jedinjenje. Prolekovi mogu biti pripremljeni modifikacijom funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima na takav način da se modifikacije razdvajaju, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnih jedinjenja. Prolekovi uključuju, jedinjenja Formule I gde je hidroksi, amino, karboksilna ili sulfhidrilna grupa u jedinjenju Formule I vezana za bilo koju grupu koja se može otcepiti in vivo da se regeneriše slobodna hidroksilna, amino ili sulfhidrilna grupa, respektivno. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na estre (na primer acetatne, formatne i benzoatne derivate), amide, gvanidine, karbamate (npr. N,N-dimetilaminokarbonil) hidroksi funkcionalne grupe u jedinjenjima Formule I i slično. Priprema, selekcija i upotreba prolekova je razmatrana u T. Higuchi i V. Stella, "Prolekovi kao novi sistemi za isporuku", Vol. 14 A.C.S. Simpozijumske serije; "Dizajn prolekova", izd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; i u Bioreverzibilnim nosačima u dizajnu leka, izd. Edward B. Roche, Američko farmaceutsko udruženje i Pergamon Press, 1987.
[0072] "Tautomer" označava jedinjenja proizvedena fenomenom gde se proton jednog atoma molekula pomera na drugi atom. Videti, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reakcije, mehanizmi i strukture, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, strane 69-74 (1992). Tautomeri se takođe odnose na jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i koji se lako pretvaraju iz jednog izomernog oblika u drugi. Primeri uključuju ketoenol tautomere, kao što su aceton/propen-2-ol, imin-enamin tautomere i slično, tautomere prstenastog lanca, kao što su glukoza/2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanal i slično, tautomerne oblike heteroarilnih grupa koje sadrže -N=C(H)-NH- raspored atoma prstena, kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli i tetrazoli. Kada jedinjenje sadrži, na primer, keto ili oksim grupu ili aromatični ostatak, može se javiti tautomerni izomerizam (tautomerizam). Jedinjenja koja su ovde opisana mogu imati jedan ili više tautomera i stoga, uključuju različite izomere. Jedan prosečan stručnjak u tehnici bi prepoznao da su mogući drugi tautomerni aranžmani prstenastog atoma. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito uključeni u sadašnjem pronalasku.
[0073] "Izomeri" označavaju jedinjenja koja imaju identičnu molekulsku formulu, ali se razlikuju u prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri". "Stereoizomer" i "stereoizomeri" se odnose na jedinjenja koja postoje u različitim stereoizomernim oblicima ako poseduju jedan ili više asimetričnih centara ili dvostruku vezu sa asimetričnom supstitucijom i stoga, mogu biti proizvedeni kao pojedinačni stereoizomeri ili kao smeše. Stereoizomeri uključuju, enantiomere i dijastereomere. Stereoizomeri koji nisu slike jedan drugoga u ogledalu se nazivaju "dijastereomeri", a oni koji nisu međusobno preklopljene slike jedan drugoga u ogledalu se nazivaju "enantiomeri". Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, par enantiomera je moguć. Enantiomer može biti karakterisan apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je Cahn i Prelog pravilima R- i S-sekvenciranja ili načinom na koji molekula rotira ravan polarizovane svetlosti i označava se kao desnorotacioni ili levorotacioni (tj. kao (+) ili (-) -izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može postojati bilo kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova mešavina. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se "racemska smeša". Osim ako nije drugačije naznačeno, opis ima za cilj da uključuje individualne stereoizomere, kao i smeše. Metode za određivanje stereohemije i odvajanje stereoizomera su dobro poznate u struci (pogledati diskusiju u poglavlju 4 NAPREDNE ORGANSKE HEMIJE, 6. izdanje J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007), razlikuju se u hiralnosti jednog ili više stereocentara.
[0074] Određena jedinjenja sadašnjeg obelodanjivanja, mogu da postoje u nesolvatisanim oblicima kao i solvatisanim oblicima, uključujući hidratisane oblike. "Hidrat" se odnosi na kompleks nastao kombinacijom molekula vode sa molekulima ili jonima rastvora. "Solvat" se odnosi na kompleks formiran kombinacijom molekula rastvarača sa molekulima ili jonima rastvora. Rastvarač može biti organsko jedinjenje, neorgansko jedinjenje ili mešavina oba. Solvat označava da uključuje hidrat. Neki primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid i vodu. Generalno, solvatisani oblici su ekvivalentni nesolvatisanim oblicima i obuhvaćeni su u okviru sadašnjeg obelodanjivanja. Određena jedinjenja sadašnjeg pronalaska, mogu postojati u višestrukim kristalnim ili amorfnim oblicima. Uopšteno, svi fizički oblici posmatrani sadašnjim pronalaskom su ekvivalentni za upotrebu i imaju za cilj da budu u okviru sadašnjeg pronalaska.
[0075] U kontekstu upotrebe, testiranja ili skrininga jedinjenja koja jesu ili mogu biti modulatori, izraz "kontaktiranje" označava da, jedinjenje(a) su uzrokovala da budu u dovoljnoj blizini određenog molekula, kompleksa, ćelije, tkiva, organizma ili drugog specificiranog materijala tako da mogu nastati potencijalne vezivne interakcije i / ili hemijska reakcija između jedinjenja i drugog specificiranog materijala.
[0076] Kako se ovde koristi, izraz "subjekt" se odnosi na živi organizam koji je lečen sa jedinjenjima kao što je ovde opisano, uključujući, ali ne ograničavajući se na, bilo kojeg sisara, kao što je čovek, druge primate, sportske životinje, životinje od komercijalnog interesa kao što su goveda, životinje na farmi kao što su konji ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke.
[0077] Izraz "primenjivanje" se odnosi na oralnu primenu, primenu u obliku supozitorija, lokalnu primenu, intravenoznu, intraperitonealnu, intramuskularnu, intralezionalnu, intranazalnu ili subkutanu primenu ili implantaciju uređaja sa sporim oslobađanjem, na primer, mini osmotske pumpe, na subjektu. Primena je bilo kojim putem, uključujući parenteralnu i transmukoznu (npr. bukalna, sublingvalna, palatalna, gingivalna, nazalna, vaginalna, rektalna ili transdermalna). Parenteralna primena uključuje, na primer, intravenoznu, intramuskularnu, intra-arteriolnu, intradermalnu, subkutanu, intraperitonealnu, intraventrikularnu i intrakranijalnu. Ostali načini isporuke uključuju, ali nisu ograničeni na, upotrebu liposomskih formulacija, intravenozne infuzije, transdermalnih flastera, itd.
[0078] "Čvrsti oblik" se odnosi na čvrsti preparat (tj. preparat koji nije ni gas ni tečnost) farmaceutski aktivnog jedinjenja, koji je pogodan za primenu kod namenjenog životinjskog subjekta u terapeutske svrhe. Čvrsti oblik uključuje, bilo koji kompleks kao što je so, kokristal ili amorfni kompleks, kao i bilo koji polimorf jedinjenja. Čvrsti oblik može biti suštinski kristalan, polu-kristalan ili suštinski amorfan. Čvrsti oblik može biti primenjen direktno ili je korišćen u pripremi pogodnog preparata sa poboljšanim farmaceutskim svojstvima. Na primer, čvrsti oblik može biti korišćen u formulaciji koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
[0079] Izrazi "sprečava", "sprečavanje", "prevencija" i njihove gramatičke varijacije, kao što se ovde koristi, odnose se na metodu delimičnog ili potpunog odlaganja ili sprečavanja početka ili povratka bolesti, poremećaja ili stanja i/ili jednog ili više od njegovih pratećih simptoma ili izuzimanje subjekta od dobijanja ili ponovnog dobijanja poremećaja ili stanja ili smanjenja rizika subjekta da dobije ili ponovo stekne poremećaj ili stanje ili jedan ili više od njegovih pratećih simptoma.
[0080] "Bol" ili "bolno stanje" mogu biti akutni i/ili hronični bol, uključujući, bez ograničenja, arahnoiditis; artritis (npr. osteoartritis, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, giht); bol u leđima (npr., išijas, perforirani disk, spondilolisteza, radikulopatija); bol kod opekotina; kancerozni bol; dismenoreja; glavobolje (npr. migrena, klaster glavobolje, tenzione glavobolje); bol glave i lica (npr. kranijalna neuralgija, trigeminalna neuralgija); hiperalgezija; hiperpatija; inflamatorni bol (npr. bol povezan sa sindromom iritabilnog creva, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, cistitis, bol usled bakterijske, gljivične ili virusne infekcije); obrazovano keloidno ili ožiljno tkivo; trudovi ili bolovi pri porođaju; bol mišića (npr. kao rezultat polimiozitisa, dermatomiozitisa, inkluzionog miozitisa tela, ponovljena stresna povreda (npr. pisačev grč, sindrom karpalnog tunela, tendonitis, tenosinovitis); sindrom miofascijalnih bolova (npr. fibromijalgija); neuropatski bol (npr. dijabetična neuropatija, kauzalgija, uhvaćena neuropatija, avluzija brahijalnog pleksusa, okcipitalna neuralgija, giht, sindrom refleksne simpatičke distrofije, fantomski zglob ili postamputacijski bol, postherpetična neuralgija, centralni bolni sindrom ili nervni bolovi nastali usled traume (npr. povreda nerva), bolesti (npr. dijabetes, multipla skleroza, Guillan-Barrov sindrom, mijastenija gravis, neurodegenerativne bolesti, kao što su Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza ili lečenje raka); bolovi povezani sa poremećajima kože (npr. osipi, herpes simpleks, tumori kože, ciste, neurofibromatoza); sportske povrede (npr. posekotine, uganuća, deformacije, modrice, iščašenja, frakture, kičmenog stuba, glave); kičmene stenoze, hirurški bol, taktilna alodinija, temporomandibularni poremećaji; vaskularna oboljenja ili povrede (npr. vaskulitis, koronarna arterijska bolest, reperfuziona povreda (npr. nakon ishemije, moždanog udara ili infarkta miokarda)); bol drugog specifičnog organa ili tkiva (npr. bol u očima, bol u rožnjači, bol u kostima, bol u srcu, visceralni bol (npr. bubrežni, žučni, gastrointestinalni), bolovi u zglobovima, zubni bolovi, preosetljivost u predelu karlice, bolovi u predelu karlice, renalne kolike, urinarna inkontinencija); druge bolesti povezane sa bolom (npr. anemija srpastih ćelija, AIDS, herpes zoster, psorijaza, endometrioza, astma, hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB), silikoza, plućna sarkoidoza, ezofagitis, gorušica, gastroezofagealni refluksni poremećaj, čir na stomaku i duodenumu, funkcionalna dispepsija, bolest resorpcije kostiju, osteoporoza, cerebralna malarija, bakterijski meningitis); ili bol usled odbacivanja grafta od strane domaćina ili odbacivanje alografta.
[0081] "Oblik jedinične doze" se odnosi na preparat, namenjen za pojedinačnu primenu za lečenje subjekta koji boluje od bolesti ili medicinskog stanja. Svaki oblik jedinične doze obično sadrži svaki od aktivnih sastojaka ovog pronalaska zajedno sa farmaceutskim prihvatljivim ekscipijensima. Primeri doznih oblika u jediničnoj dozi su pojedinačne tablete, pojedinačne kapsule, praškovi u balku, tečni rastvori, masti, kremovi, kapi za oči, supozitorije, emulzije ili suspenzije. Lečenje bolesti ili stanja može zahtevati periodičnu primenu oblika jedinične doze, na primer: jedan oblik jedinične doze dva ili više puta dnevno, jedan sa svakim obrokom, jedan na svaka četiri sata ili u drugom intervalu ili samo jedan dnevno. Izraz "oralni oblik jedinične doze" označava oblik jedinične doze dizajniran da se uzima oralno.
[0082] Kao što je ovde korišćeno, izraz bolest ili stanje posredovano c-kitom ili bolest ili stanje posredovano kit-om, ili bolest ili stanje posredovano KIT-om, odnosi se na bolest ili stanje u kome biološka funkcija c-kit-a i/ili mutanta c-kit-a utiče na razvoj i/ili tok bolesti ili stanja, i/ili u kojoj modulacija c-kit-a i/ili mutanta c-kit-a menja razvoj, tok i/ili simptome. Na primer, mutacije u genu c-kit-a, kao što su W42, Wv i W41 mutacije prijavljene od strane Herbsta i ostalih (J. Biol. Chem., 1992, 267: 13210-13216) daju teške, srednje i blage fenotipske karakteristike, respektivno. Ove mutacije slabe unutrašnju aktivnost receptora tirozin kinaze u različitim stepenima i predstavljaju modele za efekat modulacije aktivnosti ckit-a. Bolest ili stanje posredovano C-kitom obuhvata bolest ili stanje za koje inhibicija c-kit-a i/ili mutantnog c-kit-a pruža terapeutsku korist, npr. kada tretman sa inhibitorima c-kit-a, uključujući jedinjenja koja su ovde opisana, obezbeđuje terapeutsku korist kod subjekta koji pati od ili je pod rizikom od bolesti ili stanja. Kao što je ovde korišćeno, mutant c-kit, kit ili KIT sadrži komplet koji ima jednu ili više mutacija izabranih od D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A , N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C i T670I. U nekim slučajevima, KIT mutacije uključuju, D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, T670I i V654A. U drugim slučajevima, KIT mutacije uključuju D816V i ili V560G.
[0083] Jedinjenja sadašnjeg pronalaska, mogu takođe da sadrže proporcije atomskih izotopa koje nisu prirodne na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti obeležena radioaktivno sa radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tritijum (<3>H), jod-125 (<125>I), ugljenik-14 (<14>C), ugljenik-11 (<11>C) ili fluor-18 (<18>F). Sve izotopske varijacije jedinjenja iz sadašnjeg obelodanjivanja, bilo da su radioaktivne ili ne, određene su da budu obuhvaćene unutar obima sadašnjeg pronalaska.
[0084] Izraz "deuterisani" kao što je ovde korišćeno samostalno ili kao deo grupe, označava supstituisane atome deuterijuma. Kada je određeni položaj označen kao posedovanje deuterijuma (naznačeno kao "D" ili "deuterijum"), podrazumeva se da je obilje deuterijuma na tom položaju suštinski veće od prirodnog obilja deuterijuma, koji je 0,015% (tj. najmanje 50,1% ugradnje deuterijuma).
[0085] Izraz "deuterisani analog" kao što je ovde korišćeno samostalno ili kao deo grupe, označava supstituisane atome deuterijuma umesto vodonika. Deuterisani analog pronalaska, može biti potpuno ili delimično deuterijum supstituisani derivat. Poželjno, deuterijum supstituisano jedinjenje otkrića poseduje potpuno ili delimično deuterijum supstituisanu alkil, aril ili heteroaril grupu. U jednoj realizaciji, deuterijum supstituisano jedinjenje pronalaska sadrži potpuno ili delimično deuterijum supstituisanu alkil grupu, npr. -CD3, CD2CD3, -CD2CD2CD3(n-propil-D7), -CD(CD3)2(izo-propil-D7), -CD2CD2CD2CD3(n-butil-D9), -CD2-CD(CD3)2(izo-butil-D9) i slično. U drugoj realizaciji, deuterijum supstituisano jedinjenje pronalaska sadrži potpuno ili delimično deuterijum supstituisani aril, kao što je fenil, npr. C6D5ili potpuno ili delimično deuterijum supstituisani heteroaril, npr. pirazoli-d2, tiazoli-d2, piridil-d3i slično.
[0086] Kao što je ovde korišćeno u vezi sa sekvencom aminokiseline ili nukleinske kiseline, izraz "izolat" označava da je sekvenca odvojena od najmanje jednog dela sekvenci aminokiseline i/ili nukleinske kiseline sa kojima bi ona obično bila povezana.
[0087] U vezi sa aminokiselinskim ili nukleinskim sekvencama, izraz "prečišćen" označava da predmetni molekul čini značajno veći udeo biomolekula u preparatu od udela posmatranog u prethodnom preparatu, na primer, u ćelijskoj kulturi. Veća proporcija može biti 2 puta, 5 puta, 10 puta ili više od 10 puta, u odnosu na proporciju koja se nalazi u prethodnom preparatu.
[0088] Pronalazak takođe, obuhvata jedinjenja obeležena izotopima iz sadašnjeg pronalaska koja su identična onima koja su ovde navedena, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja obično nađenog u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali nisu ograničeni na<2>H (deuterijum, D),<3>H (tritijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,
<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl, i<125>I. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je položaj naznačen specifično kao "H" ili "vodonik", položaj se podrazumeva da ima vodonik u svom prirodnom izotopskom sastavu ili njegovim izotopima, kao što je deuterijum (D) ili tritijum (<3>H) . Određena izotopski obeležena jedinjenja sadašnjeg otkrića (npr. ona označene sa<3>H i<14>C) su korisna u testovima distribucije jedinjenja i /ili tkivnog supstrata. Izotopi tritijuma (tj.,<3>H) i ugljenika-14 (tj.,<14>C) i fluora-18 (<18>F) su korisni za njihovu lakoću pripreme i detektibilnost. Nadalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (npr.,<2>H) može da obezbedi određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti (npr., povećanje poluvremena života in vivo ili smanjeni zahtevi doziranja) i stoga mogu biti poželjni u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja sadašnjeg otkrića mogu biti generalno pripremljena pracenjem procedura koje su analogne onima opisanim u Shemama i u Primerima ovde niže, supstitucijom izotopski obeleženog reagensa za ne-izotopski obeleženi reagens.
II. Opšte
[0089] Sadašnje obelodanjivanje se odnosi na jedinjenja formule (IVa-2), jedinjenja kao što je navedeno u patentnim zahtevima i jedinjenja ovde opisana, koja su modulatori proteinskih kinaza, na primer, bez ograničenja, jedinjenja su modulatori KIT-a divljeg tipa i/ili mutantnih oblika KIT proteinskih kinaza i upotrebu takvih jedinjenja u lečenju bolesti ili stanja.
III. Jedinjenja
[0090] U jednom aspektu, ovde su opisana jedinjenja formule (I’):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri i izomeri; pri čemu su promenljive i supstituenti kao što je definisano u opisu.
[0091] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I’), jedinjenja imaju molekulske težine manje od 600. U nekim poželjnim realizacijama, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 500. U drugim poželjnim realizacijama, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 450. U drugim poželjnim realizacijama, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 400. U još drugim poželjnim realizacijama, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 350. U još drugim poželjnim realizacijama, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 300.
[0092] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I’), G je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisan 5- ili 6-člani heteroaril koji ima od jedan do tri atoma azota kao članove prstena, pri čemu je aril ili heteroaril opcionalno spojen sa opciono supstituisanim 5- do 8-članim prstenom koji ima od 0-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N ili S. R<1>i R<2>su uzeti zajedno tako da formiraju opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani 5- ili 6-člani fuzionisani heteroarilni prsten koji ima od 0-3 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O ili S, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljenika u prstenu opciono zamenjena sa -C(= O)-.
[0093] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I’), obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja koja imaju formulu (I):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere i izomere; pri čemu:
(i) R<1>i R<2>su uzeti zajedno da formiraju opcionalno supstituisani 5- ili 6-člani kondenzovani prsten koji ima od 0-3 heteroatoma kao članove prstena izabrane od N, O ili S, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljenika u prstenu opciono zamenjena sa -C(= O)-; ili
(ii) R<1>je H, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, ciklopropil ili usamljeni elektronski par i R<2>je -NH-L<2>-R<6>, pri čemu R<6>je H, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani aril-C1-4alkil, opciono supstituisani heteroaril, opciono supstituisani heteroaril-C1-4alkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkil-C1-4alkil, opciono supstituisani heterociklil ili opciono supstituisani heterociklil-C1-4alkil; i gde je L<2>izabran od veze, -C(O)-, -C(O)N (R<f>) -, -SO2N(R<f>)-, -SO2-, -C(O)O-, -C(= NR<f>)N(R<f>)-, pri čemu je svaki R<f>nezavisno H ili C1-4alkil;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od H, halogena, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, ciklopropila, fenila, CN, CN-CH2-, C1-4alkoksi, R<g>ili usamljenenog para elektrona; ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju opcionalno supstituisani 5- do 8-člani prsten koji ima od 0-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N ili S; gde R<g>je -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH,
-C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2,
-C(NH)NH2, -OR<h>, -SR<h>, -OC(O)R<h>, -OC(S)R<h>, -C(O)R<h>,-C(S)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(S)OR<h>, -S(O)R<h>, -S(O)2R<h>, -C(O) NHR<h>, -C(S)NHR<h>, -C(O)NR<h>R<h>, -C(S)NR<h>R<h>, -S(O)2NHR<h>, -S(O)2NR<h>R<h>, -C(NH)NHR<h>, -C(NH)NR<h>R<h>, -NHC(O)R<h>, -NHC(S)R<h>, -NR<h>C(O)R<h>, -NR<h>C(S)R<h>, -NHS(O)2R<h>, -NR<h>S(O)2R<h>, -NHC(O)NHR<h>, -NHC(S)-NHR<h>, -NR<h>C(O)NH2, -NR<h>C(S)NH2, -NR<h>C(O)NHR<h>, -NR<h>C(S)NHR<h>, -NHC(O)NR<h>R<h>, -NHC(S)NR<h>R<h>, -NR<h>C(O)NR<h>R<h>, -NR<h>C(S)NR<h>R<h>, -NHS(O)2NHR<h>, -NR<h>S(O)2NH2, -NR<h>S(O)2NHR<h>, -NHS(O)2NR<h>R<h>, -NR<h>S(O)2NR<h>R<h>, -NHR<h>ili -NR<h>R<h>, pri čemu je svaki R<h>nezavisno H ili C1-2alkil; U određenim slučajevima, R<3>i R<4>nisu istovremeno vodonik;
L<1>je izabran od -C(O)NR<5>-, -CH2N(R<5>)-, -SO2N(R<5>)-, -N(R<5>)C(O)N(R<5>)-, -N(R<5>)SO2-, -N(R<5>)CH2-, -OC1-4alkilen-, -C1-4alkilen-O-, -C(O)-, -NR<5>C(O)-, -SO2-, -SON(R<5>)- ili -S(O)-, pri čemu je svaki R<5>nezavisno H ili C1-4alkil;
Y<1>je N ili C;
Y<2>je N ili opciono supstituisan = C- ;
Y<3>je N ili CH; pod uslovom da Y<1>, Y<2>i Y<3>nisu istovremeno N;
Z<1>je N ili CH;
Z<3>je N, C ili CH;
Z<2>i Z<4>su svaki nezavisno N ili C, pod uslovom da Z<1>, Z<2>, Z<3>i Z<4>nisu istovremeno N; i
je pojedinačna ili dvostruka veza. U nekim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<2>i Z<3>su C. U nekim slučajevima, ostatak
u jedinjenjima formule (I) može postojati u tautomernom obliku:
gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekule.
[0094] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je N, Z<2>, Z<3>i Z<4>su C. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je N, Z<2>je C, Z<3>i Z<4>su N. U još nekim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je N, Z<2>je C, Z<3>je CH i Z<4>je N. U još nekim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je N, Z<2>je C, Z<3>je N i Z<4>je C. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je N, Z<2>je N, Z<3>je N i Z<4>je C. U drugim izvođenjima jedinjenja formule (I ), Z<1>je N, Z<2>je N, Z<3>je CH i Z<4>je N. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je N, Z<2>je N, Z<3>i Z<4>su C. U drugim izvođenjima jedinjenja formule (I), Z<1>je CH, Z<2>, Z<3>i Z<4>su C. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je CH, Z<2>je C, Z<3>je N i Z<4>je C. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je CH, Z<2>je C, Z<3>je C i Z<4>je N. U drugim izvođenjima jedinjenja formule (I), Z<1>je CH, Z<2>je C, Z<3>i Z<4>su N. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je CH, Z<2>je N, Z<3>je C i Z<4>je C. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je CH, Z<2>je N, Z<3>je N i Z<4>je C. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je CH, Z<2>je N, Z<3>je CH i Z<4>je N. U drugim realizacijama jedinjenja formule (I), Z<1>je CH, Z<2>, Z<3>i Z<4>su N. Sve ostale varijable i supstituenti Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<2>, L<1>, R<3>i R<4>su kao što je definisano u bilo kojoj od podgeneričkih formula formule (I) ili u bilo kojim realizacijama jedinjenja formule (I), kao što je ovde opisano.
[0095] U nekim realizacijama jedinjenja Formule (I’) ili (I), ovde su opisana jedinjenja Formule (II):
Varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<2>, Z<1>, L<1>, R<3>i R<4>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja Formula (I’), (I) ili (IV) ili bilo kojoj od subgeneričkih formula Formula (I), (II) ili (IV). U jednom slučaju, Z<1>je N. U drugom slučaju, Z<1>je CH. U određenim slučajevima, ostatak
u jedinjenjima formule (II) postoji u tautomernom obliku:
gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula.
[0096] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I’), (I) ili (II), L<1>je izabran od -C(O)NR<5>-, -CH2N(R<5>)-, -SO2N(R<5>)-, -N(R<5>)C(O)N(R<5>)-, -N(R<5>)SO2-, -N(R<5>)CH2-, -OC1-4alkilen-, -C1-4alkilen-O-, -C(O)-, -SO2-, -SON(R<5>)- ili -S(O)-,. U drugim realizacijama, L<1>je izabran od -C(O)N(R<5>)-, -SO2N(R<5>)-, -C(O)-, -SO2-, -CH2O-, -CH2N(R<5>)- ili -SON(R<5>)-. U drugim realizacijama, L<1>je -C(O)N(R<5>)-. U još nekim realizacijama, L<1>je -C(O)NH- ili -SO2NH-. U jednoj realizaciji, L<1>je -C(O)NH-. U određenim slučajevima, R<5>je H. U drugim slučajevima, R<5>je C1-4alkil. U još nekim slučajevima, R<5>je H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil. U jednom slučaju, R<5>je H, -CH3, -CHF2, -CH2F ili -CF3. Sve ostale varijable i supstituenti Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<2>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<3>i R<4>su definisani u bilo kojoj od podgeneričkih formula iz formula (I’), (I) ili (II) ili u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula iz formule (I’), (I) ili (II), kao što je ovde opisano.
[0097] U nekim realizacijama jedinjenja formula (I’), (I) ili (II), L<1>je -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH-, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(=NH) NH- ili -NHC(= NH)-. U određenim realizacijama L<1>je -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)- ili -C(= NH)NH-. U određenim slučajevima, L<1>je -NHSO2-, -SO2NH-, -NHC(O)NH- ili -NHC(O)-. U drugim slučajevima, L<1>je -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -C(O)O- ili -C(O)-. U drugim slučajevima, L<1>je -NHSO2-ili -SO2NH-. U još nekim slučajevima, L<1>je -C(O)NH-, -NHSO2-, -SO2NH- ili -C(= NH)NH-. U još nekim slučajevima, L<1>je -NHSO2-, -SO2NH- ili -SO2-. U drugim slučajevima, L<1>je -NH-C(O)-. Sve ostale varijable i supstituenti Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<2>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<3>i R<4>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0098] U nekim realizacijama jedinjenja formula (I’), (I), (II), ovde opisana su jedinjenja formule (III):
Varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i L<1>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II) ili (IV), kao što je ovde opisano, ili u bilo kojoj od podgeneričkih formula iz formula (I’), (I), (II) ili (IV). U nekim slučajevima jedinjenja formule (III), L<1>je -C(O)NR<5>-, gde je karbonil grupa u L<1>kovalentno vezana za pirazolski prsten i atom azota u L<1>je kovalentno vezan za 6-člani aromatični prsten u formuli (III).
[0099] U nekim realizacijama jedinjenja formula (I’), (I), (II) ili (III), R<1>i R<2>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju opcionalno supstituisani 5- ili 6- člani fuzionisani heterociklični, aromatični prsten koji ima od 1-3 heteroatoma kao članove prstena, odabrane od O, N ili S; ili opciono supstituisani fuzionisani benzenski prsten. U nekim slučajevima, supstituenti za fuzionisani aromatični prsten su grupe R<7>, kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja iz formula (I’), (I), (II), (III), (IV) kao što je ovde opisano, ili u bilo kojoj od podgeneričkih formula od Formula (I’), (I), (II), (III) ili (IV).
[0100] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I’), ovde su opisana jedinjenja koja imaju formulu (I’a):
Supstituent G je kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (I’). R<5>je H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil. Prsten A je 5- ili 6-člani fuzionisani heterociklični, aromatični prsten koji ima od 1-3 heteroatoma kao članove prstena, odabrane od O, N ili S; ili fuzionisani benzenski prsten;
svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, -X<1>-arila, aril-C1-4alkil-X<1>-, heteroaril-X<1>-, heteroaril-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkenil-X<1>-, CH2=CH-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<1>, heterociklil-X<1>-, heterociklil-C1-4alkil-X<1>-, ili R<8>, pri čemu je R<8>odabran od halogena, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, - C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(S)R<a>, -C(O)R<a>, -C(S)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(S)OR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -C(O)NHR<a>, -C(S)NHR<a>, -C(O)NR<a>R<a>, -C(S)NR<a>R<a>, -S(O)2NHR<a>, -S(O)2NR<a>R<a>, -C(NH)NHR<a>, -C(NH)NR<a>R<a>, -NHC(O)R<a>, -NHC(S)R<a>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(S)R<a>, -NHS(O)2R<a>, -NR<a>S(O)2R<a>, -NHC(O)NHR<a>, -NHC(S)NHR<a>, -NR<a>C(O)NH2, -NR<a>C(S)NH2, -NR<a>C(O)NHR<a>, -NR<a>C(S)NHR<a>, -NHC(O)NR<a>R<a>, -NHC(S)NR<a>R<a>, -NR<a>C(O)NR<a>R<a>, -NR<a>C(S)NR<a>R<a>, -NHS(O)2NHR<a>, -NR<a>S(O)2NH2, -NR<a>S(O)2NHR<a>, -NHS(O)2NR<a>R<a>, -NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, -NHR<a>, -NR<a>R<a>, gde je svaki R<a>nezavisno izabran od C1-6alkila, arila, aril-C1-2alkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-4alkila, heterocikloalkila ili heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu je svaki R<a>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<b>supstituenata, nezavisno odabranih od C1-6alkila, C1-6alkoksi, halogena, C1-6haloalkila ili C1-6haloalkoksi; gde je X<1>veza ili -C(O)- i gde je R<7>opciono supstituisan sa 1-5 R<9>članova izabranih od halogena, -CH=CH2, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, - C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<c>, -SR<c>, -OC(O)R<c>, -OC(S)R<c>, -P(=O)HR<c>, -P(=O)R<c>R<c>, -PH(=O)OR<c>, -P(=O)(OR<c>)2, -OP(=O)(OR<c>)2, -C(O)R<c>, -C(S)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(S)OR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, -C(O)NHR<c>, -C(S)NHR<c>, -C(O)NR<c>R<c>, -C(S)NR<c>R<c>, -S(O)2NHR<c>, -S(O)2NR<c>R<c>, -C(NH)NHR<c>, -C(NH)NR<c>R<c>, -NHC(O)R<c>, -NHC(S)R<c>, -NR<c>C(O)R<c>, -NR<c>C(S)R<c>, -NHS(O)2R<c>, -NR<c>S(O)2R<c>, -NHC(O)NHR<c>, -NHC(S)NHR<c>, -NR<c>C(O)NH2, -NR<c>C(S)NH2, -NR<c>C(O)NHR<c>, -NR<c>C(S)NHR<c>, -NHC(O)NR<c>R<c>, -NHC(S)NR<c>R<c>, -NR<c>C(O)NR<c>R<c>, -NR<c>C(S)NR<c>R<c>, -NHS(O)2NHR<c>, -NR<c>S(O)2NH2, -NR<c>S(O)2NHR<c>, -NHS(O)2NR<c>R<c>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, -NHR<c>, R<c>ili -NR<c>R<c>, pri čemu je svaki R<c>nezavisno izabran od C1-6alkila, arila, aril-C1-2alkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-4alkila, heterocikloalkila ili heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu je svaki R<c>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>grupa, nezavisno odabranih od CN, -OH, -N(R<e>)(R<e>), -NO2, -C(O)OH, -P(=O)HR<e>, -P(=O)R<e>R<e>, -PH(=O)OR<e>, -P(=O)(OR<e>)2, -OP(=O)(OR<e>)2, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -OC(O)R<e>, -OC(S)R<e>, -C(O)R<e>, -C(S)R<e>, -C(O)OR<e>, -S(O)2R<e>, -C(O)NHR<e>, C1-6alkila, C1-6alkoksi, halogena, C1-6haloalkila ili C1-6haloalkoksi, pri čemu je svaki R<e>nezavisno C1-6alkil; ili dva susedna R<7>supstituenta zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-, 5- ili 6-člani karbociklični prsten ili heterociklični prsten koji ima od 1-2 heteroatoma kao članove prstena, odabrane od O, N ili S; Y<2>je C-R<10>, pri čemu R<10>je H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa ili 1-5 R<c>grupa ili 1-5 R<d>grupa ili 1-5 R<e>grupa; gde X<2>je C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-; Y<1>je N ili C; a indeks m je 0, 1 ili 2. U nekim realizacijama, R<10>je H. U nekim realizacijama, R<10>je H, halogen, C1-4alkil, C1-2alkoksi, CN, NH2, C1-2alkilNH, (C1-2alkil)2N. U nekim realizacijama R<10>je C1-4alkil, halogen, -NH2, -CN, -OCH3, CF3, CN, -OCF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F ili -OCHF2. U drugim realizacijama, R<10>je C1-4alkil. U drugim realizacijama, R<7>je C1-4alkil, halogen, -CN, -OCH3, CF3, CN , -OCF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F ili -OCHF2. U drugim realizacijama, R<7>je C1-4alkil. U nekim realizacijama, indeks m je 0, 1, 2 ili 3. U jednoj realizaciji, Y<1>je N ili C. U drugoj realizaciji, Y<3>je CH.
[0101] U nekim realizacijama, varijable i supstituenti G, Y<1>, Y<2>, Y<3>, A, R<7>i indeks m su kao što je definisano u bilo kojoj od podgeneričkih formula (I’), (I’a) ili (IV), ili bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (IV). U bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (I’a), atomi vodonika u G su opciono zamenjeni od strane 1 do 12, ili 1 do 8, ili 1 do 6, ili 1 do 3, ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 atoma deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9 % ugradnje deuterijuma za svaki deuterijum. U određenim realizacijama, svaki atom vodonika u G je opciono zamenjen od strane atoma deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% ugradnje deuterijuma za svaki deuterijum.
[0102] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I’) ili (I’a), G je opciono supstituisani C1-6alkil. U drugim realizacijama, G je opciono supstituisani aril ili opciono supstituisani 5- ili 6-člani heteroaril koji ima jedan ili više atoma azota kao članove prstena, pri čemu je aril ili heteroaril opciono spojen sa opciono supstituisanim 5- do 8-članim prstenom, koji ima od 0-2 heteroatoma kao članove prstena, odabrane od O, N ili S. U određenim slučajevima, alkil ili aromatični deo G je opciono supstituisan sa 1-3 R<7>; ili 1-3 R<8>; ili 1-3 R<9>; ili 1-3 R<a>; ili 1-3 R<c>; ili 1-3 R<d>; ili 1-3 R<g>supstituenata. U drugim slučajevima, alkil ili aromatični deo G je opciono supstituisan sa od 1-3 R<21>grupa odabranih od halogena, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, ciklopropila, fenila, CN, CN-CH2-, C1-4alkoksi, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, - C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<i>, -SR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(S)R<i>, -C(O)R<i>, -C(S)R<i>, -C(O)OR<i>, -C(S)OR<i>, -S(O)R<i>, -S(O)2R<1>, -C(O)NHR<i>, -C(S)NHR<i>, -C(O)NR<i>R<i>, -C(S)NR<i>R<i>, -S(O)2NHR<i>, -S(O)2NR<i>R<i>, -C(NH)NHR<i>, -C(NH)NR<i>R<i>, -NHC(O)R<1>, -NHC(S)R<1>, -NR<1>C(O)R<1>, -NR<i>C(S)R<i>, -NHS(O)2R<1>, -NR<i>S(O)2R<i>, -NHC(O)NHR<1>, -NHC(S)NHR<1>, -NR<1>C(O)NH2, -NR<1>C(S)NH2, -NR<i>C(O)NHR<i>, -NR<i>C(S)NHR<i>, -NHC(O)NR<i>R<i>, -NHC(S)NR<i>R<i>, -NR<i>C(O)NR<i>R<i>, -NR<i>C(S)NR<i>R<i>, -NHS(O)2NHR<i>, -NR<i>S(O)2NH2, -NR<i>S(O)2NHR<i>, -NHS(O)2NR<i>R<i>, -NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, -NHR<i>, -NR<i>R<i>, gde R<i>je C1-2alkil ili opciono supstituisani fenil.
[0103] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I’) ili (I’a), G je fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 1H-1,2,4-triazol-5-il, 1H-1,2,4-triazol-3-il, 1H-1,2,5-triazol-3-il, 1H-5-pirazolil, 1H-4-pirazolil, 1H-3-pirazolil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 1H-indazol-3-il, 1H-indazol-4-il, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 1H-indazol-7-il,
od kojih je svaki opcionalno supstituisan sa grupama od 1-3 R<22>, nezavisno odabranih od halogena, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, ciklopropila, fenila, CN, CN-CH2-, C1-4alkoksi ili R<g>; ili 1-3 R<g>grupa, pri čemu su atomi vodonika u R<22>opcionalno zamenjeni sa od 1-8 deuterijumovih atoma. U nekim realizacijama, G je 2-piridil, 3-piridil ili 4-piridil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama od 1-3 R<22>, nezavisno odabranih od halogena, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, ciklopropila, fenila, CN, CN-CH2-, C1-4alkoksi ili R<g>; ili 1-3 R<g>grupa. U drugim slučajevima, G je 1H-5-pirazolil, 1H-4-pirazolil ili 1H-3-pirazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama od 1-3 R<22>, nezavisno odabranih od halogena, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, ciklopropila, fenila, CN, CN-CH2-, C1-4alkoksi ili R<g>; ili 1-3 R<g>grupa. U još nekim slučajevima, G je 1H-5-pirazolil, opciono supstituisan sa grupama od 1-3 R<22>, nezavisno odabranim od halogena, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, ciklopropila, fenila, CN, CN-CH2-, C1-4alkoksi, ili R<g>; ili 1-3 R<g>grupa. U nekim slučajevima, R<22>je -CD3, -C6D5, delimično deuterisani C1-6alkil ili perdeuterisani C1-6alkil.
[0104] U nekim realizacijama jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II) ili (III), ovde su opisana jedinjenja formule (IV):
prsten A je 5- ili 6-člani fuzionisani heterociklični, aromatični prsten koji ima od 1-3 heteroatoma kao članove prstena, izabrane od O, N ili S; ili fuzionisani benzenski prsten; svaki R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, -X<1>-arila, aril-C1-4alkil-X<1>-, heteroaril-X<1>-, heteroaril-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkenil-X<1>-, CH2=CH-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<1>, heterociklil-X<1>-, heterociklil-C1-4alkil-X<1>-, ili R<8>, pri čemu je R<8>odabran od halogena, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, - C(S)OH,
-C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2,
-C(NH)NH2, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(S)R<a>, -C(O)R<a>, -C(S)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(S)OR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -C(O)NHR<a>, -C(S)NHR<a>, -C(O)NR<a>R<a>, -C(S)NR<a>R<a>, -S(O)2NHR<a>, -S(O)2NR<a>R<a>, -C(NH)NHR<a>, -C(NH)NR<a>R<a>, -NHC(O)R<a>, -NHC(S)R<a>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(S)R<a>, -NHS(O)2R<a>, -NR<a>S(O)2R<a>, -NHC(O)NHR<a>, -NHC(S)NHR<a>, -NR<a>C(O)NH2, -NR<a>C(S)NH2, -NR<a>C(O)NHR<a>, -NR<a>C(S)NHR<a>, -NHC(O)NR<a>R<a>, -NHC(S)NR<a>R<a>, -NR<a>C(O)NR<a>R<a>, -NR<a>C(S)NR<a>R<a>, -NHS(O)2NHR<a>, -NR<a>S(O)2NH2, -NR<a>S(O)2NHR<a>, -NHS(O)2NR<a>R<a>, -NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, -NHR<a>, -NR<a>R<a>, gde je svaki R<a>nezavisno izabran od C1-6alkila, arila, aril-C1-2alkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-4alkila, heterocikloalkila ili heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu je svaki R<a>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<b>supstituenata, nezavisno odabranih od C1-6alkila, C1-6alkoksi, halogena, C1-6haloalkila ili C1-6haloalkoksi; gde je X<1>veza ili -C(O)- i gde je R<7>opciono supstituisan sa 1-5 R<9>članova izabranih od halogena, -CH=CH2, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, - C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<c>, -SR<c>, -OC(O)R<c>, -OC(S)R<c>,
-P(=O)HR<c>, -P(=O)R<c>R<c>, -PH(=O)OR<c>, -P(=O)(OR<c>)2, -OP(=O)(OR<c>)2, -C(O)R<c>, -C(S)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(S)OR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, -C(O)NHR<c>, -C(S)NHR<c>, -C(O)NR<c>R<c>, -C(S)NR<c>R<c>, -S(O)2NHR<c>, -S(O)2NR<c>R<c>, -C(NH)NHR<c>, -C(NH)NR<c>R<c>, -NHC(O)R<c>, -NHC(S)R<c>, -NR<c>C(O)R<c>, -NR<c>C(S)R<c>, -NHS(O)2R<c>, -NR<c>S(O)2R<c>, -NHC(O)NHR<c>, -NHC(S)NHR<c>, -NR<c>C(O)NH2, -NR<c>C(S)NH2, -NR<c>C(O)NHR<c>, -NR<c>C(S)NHR<c>, -NHC(O)NR<c>R<c>, -NHC(S)NR<c>R<c>, -NR<c>C(O)NR<c>R<c>, -NR<c>C(S)NR<c>R<c>, -NHS(O)2NHR<c>, -NR<c>S(O)2NH2, -NR<c>S(O)2NHR<c>, -NHS(O)2NR<c>R<c>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, -NHR<c>, R<c>ili -NR<c>R<c>, pri čemu je svaki R<c>nezavisno izabran od C1-6alkila, arila, aril-C1-2alkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-4alkila, heterocikloalkila ili heterocikloalkil-C1-4alkila, pri čemu je svaki R<c>dalje opciono supstituisan sa grupama od 1-3 R<d>, nezavisno odabranih od CN, -OH, -N(R<e>)(R<e>), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HR<e>, -P(=O)R<e>R<e>, -PH(=O)OR<e>, -P(=O)(OR<e>)2, -OP(=O)(OR<e>)2, -OC(O)R<e>, -OC(S)R<e>, -C(O)R<e>, -C(S)R<e>, -C(O)OR<e>, -S(O)2R<e>, -C(O)NHR<e>, C1-6alkila, C1-6alkoksi, halogena, C1-6haloalkila ili C1-6haloalkoksi, pri čemu je svaki R<e>nezavisno C1-6alkil; ili dva susedna R<7>supstituenta zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-, 5- ili 6-člani karbociklični prsten ili heterociklični prsten, koji ima od 1 -2 heteroatoma kao članove prstena, izabrane od O, N ili S; Y<2>je C-R<10>, pri čemu R<10>je H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama od 1-5 R<9>ili grupama 1-5 R<c>ili grupama 1-5 R<d>ili grupama 1-5 R<e>; gde X<2>je C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-; Y<1>je N ili C; a indeks m je 0, 1 ili 2. U nekim realizacijama, R<10>je H. U nekim realizacijama, R<10>je H, halogen, C1-4alkil, C1-2alkoksi, CN, NH2, C1-2alkilNH, (C1-2alkil)2N. U nekim realizacijama R<10>je C1-4alkil, halogen, -CN, -NH2, -OCH3, CF3, CN, -OCF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F ili -OCHF2. U drugim realizacijama, R<10>je C1-4alkil. U drugim realizacijama, R<7>je C1-4alkil, halogen, -CN, -OCH3, CF3, CN , -OCF3, -CHF2, -CH2F, -OCH2F ili -OCHF2. U drugim realizacijama, R<7>je C1-4alkil. U jednoj realizaciji, Y<1>je N ili C. U jednoj realizaciji, Y<3>je CH.
[0105] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), indeks m je 1 ili 2, a svi ostali supstituenti formule (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od ovde opisanih realizacija. U jednom slučaju, indeks m je 1. U drugom slučaju, indeks m je 2. U još jednom slučaju, indeks m je 0. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i R<7>formule (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih.
[0106] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je nezavisno izabran od C1-6alkila, deuterisanog C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, -X<1>-arila, aril-C1-4alkil-X<1>-, heteroaril-X<1>-, heteroaril-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-X<1>-, C3-6cikloalkenil-X<1>-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-X<1>-, heterociklil-X<1>-, heterociklil-C1-4alkil-X<1>-, CH2=CH-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<1>, halogena, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, - C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(S)R<a>, -C(O)R<a>, -C(S)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(S)OR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -C(O)NHR<a>, -C(S)NHR<a>, -C(O)NR<a>R<a>, -C(S)NR<a>R<a>, -S(O)2NHR<a>, -S(O)2NR<a>R<a>, -C(NH)NHR<a>, -C(NH)NR<a>R<a>, -NHC(O)R<a>, -NHC(S)R<a>, -NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(S)R<a>, -NHS(O)2R<a>, -NR<a>S(O)2R<a>, -NHC(O)NHR<a>, -NHC(S)NHR<a>, -NR<a>C(O)NH2, -NR<a>C(S)NH2, -NR<a>C(O)NHR<a>, -NR<a>C(S)NHR<a>, -NHC(O)NR<a>R<a>, -NHC(S)NR<a>R<a>, -NR<a>C(O)NR<a>R<a>, -NR<a>C(S)NR<a>R<a>, -NHS(O)2NHR<a>, -NR<a>S(O)2NH2, -NR<a>S(O)2NHR<a>, -NHS(O)2NR<a>R<a>, -NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, -NHR<a>ili -NR<a>R<a>, gde je svaki R<a>nezavisno C1-6alkil, aril, aril-C1-2alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1-4alkil, pri čemu je svaki R<a>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<b>supstituenata, nezavisno odabranih od C1-6alkila, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F; gde je X<1>veza ili -C(O)- i gde je alifatični ili aromatični deo R<7>opciono supstituisan sa članovima od 1-5 R<9>, izabranih od halogena, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<c>, -SR<c>, -P(=O)HR<c>, -P(=O)R<c>R<c>, -PH(=O)OR<c>, -P(=O)(OR<c>)2, -OP(=O)(OR<c>)2, -OC(O)R<c>, -OC(S)R<c>, -C(O)R<c>, -C(S)R<c>, -C(O)OR<c>, -C(S)OR<c>, -S(O)R<c>, -S(O)2R<c>, -C(O)NHR<c>, -C(S)NHR<c>, -C(O)NR<c>R<c>, -C(S)NR<c>R<c>, -S(O)2NHR<c>, -S(O)2NR<c>R<c>, -C(NH)NHR<c>, -C(NH)NR<c>R<c>, -NHC(O)R<c>, -NHC(S)R<c>, -NR<c>C(O)R<c>, -NR<c>C(S)R<c>, -NHS(O)2R<c>, -NR<c>S(O)2R<c>, -NHC(O)NHR<c>, -NHC(S)NHR<c>, -NR<c>C(O)NH2, -NR<c>C(S)NH2, -NR<c>C(O)NHR<c>, -NR<c>C(S)NHR<c>, -NHC(O)NR<c>R<c>, -NHC(S)NR<c>R<c>, -NR<c>C(O)NR<c>R<c>, -NR<c>C(S)NR<c>R<c>, -NHS(O)2NHR<c>, -NR<c>S(O)2NH2, -NR<c>S(O)2NHR<c>, -NHS(O)2NR<c>R<c>, -NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, -NHR<c>, R<c>ili -NR<c>R<c>, pri čemu je svaki R<c>nezavisno C1-6alkil, aril, aril-C1-2alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1-4alkil, pri čemu je svaki R<c>dalje opciono supstituisan sa grupama od 1-3 R<d>, nezavisno odabranih od CN, -OH, -N(R<e>)(R<e>), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HR<e>, -P(=O)R<e>R<e>, -PH(=O)OR<e>, -P(=O)(OR<e>)2, OP(=O)(OR<e>)2, -OC(O)R<e>, -OC(S)R<e>, -C(O)R<e>, -C(S)R<e>, -C(O)OR<e>, -S(O)2R<e>, -C(O)NHR<e>, C1-6alkila, C1-6alkoksi, halogena, C1-6haloalkila ili C1-6haloalkoksi, pri čemu je svaki R<e>C1-6alkil; ili dva susedna R<7>supstituenta zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 4-, 5- ili 6-člani karbociklični prsten ili heterociklični prsten koji ima od 1 -2 heteroatoma kao članove prstena, izabrane od O, N ili S; a indeks m je 0, 1 ili 2. U nekim slučajevima, X<1>je veza. U drugim slučajevima, X<1>je -C(O)-. U nekim slučajevima, R<9>je CN, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2ili -OCH2F, -P(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)O(C1-4alkil), -P(=O)(OC1-4alkil)2, -OP(=O)(OC1-4alkil)2, C1-6alkil, fenil, perdeuterisani fenil, benzil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-oksazolil, 5-oksazolil, 4-oksazolil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 1-piperidinil, 4-piperidinil ili 4-morfolinil, 4-morfolinilkarbonil, ciklopropilkarbonil, 1-piperazinil, 4-metil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1-piperazinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil , 1-pirolidinilkarbonil, dimetilamino, 2-(4-morfolinil)etoksi, 3-metoksipropoksi, dimetilkarbamoil, acetamido, propanoil, tiomorfolino, 1, pirolidinil, metilsulfonilamino, metilsulfonil, propanoilamino, 1-ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,5-dihidro-pirol-1-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama 1-3 R<j>, nezavisno odabranih od OH, NH2, CN, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, C1-
6alkil, 4-morfolinil, 4-morfolinilkarbonil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilkarbonil, 1-piperazinil, 4-metil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1-piperazinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, 1-pirolidinilkarbonil, dimetilamino, 2-(4-morfolinil) etoksi, 3-metoksipropoksi, acetamido, propanoil, metilsulfonilamino, metilsulfonil, propanoilamino, dimetilkarbamoil ili etoksikarbonilamino grupe. U drugim slučajevima, R<a>je C1-6alkil, fenil, perdeuterisani fenil, benzil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-oksazolil, 5-oksazolil, 4-oksazolil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 1-piperidinil, 4-piperidinil ili 4-morfolinil, 4-morfolinilkarbonil, ciklopropilkarbonil, 1-piperazinil, 4-metil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1-piperazinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, 1-pirolidinilkarbonil, dimetilamino, 2-(4-morfolinil) etoksi, 3-metoksipropoksi, dimetilkarbamoil, acetamido, propanoil, tiomorfolino, 1-pirolidinil, metilsulfonilamino, metilsulfonil, propanoilamino, 1-ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 2,5-dihidro-1Hpirol-3-il, 2,5-dihidro-pirol-1-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama 1-3 R<J>. U drugim slučajevima, R<a>, R<C>ili R<9>je svaki nezavisno C1-6alkil ili C1-4alkoksi, od kojih je svaki opciono supstituisan sa članom koji je izabran od C1-6alkila, metoksi, fenila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-oksazolila, 5-oksazolila, 4-oksazolila, 2-tiofenila, 3-tiofenila, 1-piperidinila, 4-piperidinila ili 4-morfolinila. U još nekim slučajevima, R<d>je izabran od C1-6alkila, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -NH-C1-6alkila, -N(C1-6alkil)(C1-6alkil). Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih.
[0107] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od halogena, -CN, vinil-X<1>, C1-6alkil-X<1>, C1-6alkoksi-X<1>, C2-6alkinil-X<1>, C3-6cikloalkil-X<1>, C3-6cikloalkenil-X<1>, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<1>, aril-X<1>, aril-C1-4alkil-X<1>, heteroaril-X<1>, heteroaril-C1-4alkil-X<1>, heterociklil-X<1>, heterociklil-C1-4alkil, -C(O)-R<a>, -C(O)NHR<a>, -C(O)NR<a>R<a>, -NHC(O)R<a>, - NHC(O)OR<a>, -NHC(O)NHR<a>, -NHC(O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -NHR<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)R<a>, -SO2R<a>, -NHSO2R<a>, -NHSO2NHR<a>, -NHSO2NR<a>R<a>, -SO2NHR<a>ili -SO2NR<a>R<a>, gde je u svakom slučaju R<7>opciono supstituisan sa od 1-4 R<9>članova. U nekim slučajevima, svaki R<9>je nezavisno odabran od halogena, -CN, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, arila, aril-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-4alkila, heterociklila ili heterociklil-C1-4alkila ili R<8>. U jednom slučaju, R<7>je H. U drugim slučajevima, dva susedna R<9>supstituenta na aromatičnom prstenu su uzeta zajedno da formiraju jedan 5 ili 6-člani prsten koji ima od 0-2 heteroatoma odabrana od O, N ili S. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih.
[0108] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od halogena, CN, vinila, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkinila, C3-6cikloalkenila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, C3-6cikloalkil-C2-4alkinila, arila, aril-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-4alkila, heterocikloalkila, heterocikloalkil-C1-4alkila, -C(O)-R<a>, -C(O)NHR<a>, -C(O)NR<a>R<a>, -NHC(O)R<a>, - NHC(O)OR<a>, -NHC(O)NHR<a>, -NHC(O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -NHR<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)R<a>, -SO2R<a>, -NHSO2R<a>, -NHSO2NHR<a>, -NHSO2NR<a>R<a>, -SO2NHR<a>ili -SO2NR<a>R<a>, od kojih je svaki opciono nezavisno supstituisan sa od 1-4 R<9>supstituenata; ili opciono nezavisno supstituisan sa od 1-4 R<c>supstituenata; ili opciono nezavisno supstituisan sa od 1-4 R<d>supstituenata; ili opciono supstituisan sa od 1-4 R<15>supstituenata odabranih od halogena, -CN, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkilC1-4alkila, heterocikloalkil-C1-4alkila, -C(O)-R<c>, -C(O)NHR<c>, -C(O)NR<c>R<c>, -NHC(O)R<c>, -P(=O)HR<c>, -P(=O)R<c>R<c>, -PH(=O)OR<c>, -P(=O)(OR<c>)2, -OP(=O)(OR<c>)2, -NHC(O)OR<c>, -NHC (O)NHR<c>, -NR<c>R<c>, -NHR<c>, -C(O)OR<c>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NHR<c>, -SO2R<c>, -NHSO2R<c>, -SO2NHR<c>ili -SO2NR<c>R<c>; ili opciono nezavisno supstituisan sa od 1-4 R<16>supstituenata odabranih od C1-6alkila, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, - OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-morfolinila, ciklopropila, ciklopropoksi, ciklopropilmetila, 1-pirolidinila, 1-pirolidinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, acetil, metoksikarbonila, acetamido, dimetilkarbamoila, metilkarbamoila, metilsulfonila ili metilsulfonilamino. U nekim slučajevima, R<c>je C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1-4alkil. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su definisane u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0109] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od arila, heteroarila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkenila, heterocikloalkila, -C(O)-R<a>, -C(O)NHR<a>, -C(O) NR<a>R<a>, -C(O)OR<a>, -SO2NHR<a>ili -SO2NR<a>R<a>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa (i) 1-4 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<15>supstituenata izabranih od halogena, -CN, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, heterocikloalkil-C1-4alkila, -C(O)-R<c>, -C(O)NHR<c>, -C(O)NR<c>R<c>, -NHC(O)R<c>, -NHC(O)OR<c>, -NHC(O)NHR<c>, -NR<c>R<c>, -NHR<c>, -C(O)OR<c>, -P(=O)HR<c>, -P(=O)R<c>R<c>, -PH(=O)OR<c>, -P(=O)(OR<c>)2, -OP(=O)(OR<c>)2, -OC(O)R<c>, -OC(O)NHR<c>, -SO2R<c>, -NHSO2R<c>, -SO2NHR<c>ili -SO2NR<c>R<c>; ili (v) 1-4 R<16>grupa; ili (vi) 1-4 R<17>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, - OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-morfolinila, tiomorfolino, 1-piperidinila, ciklopropila, 1-cijanociklopropila, ciklopropoksi, ciklopropilmetila, 1-pirolidinila, 1-piperazinila, 1-piperazinilkarbonila, 1-pirolidinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, acetila, metoksikarbonila, acetamido, dimetilkarbamoila, metilkarbamoila, metilsulfonila ili metilsulfonilamina, -C1-2alkil-R<k>, -C(O)-R<k>, -C(O)NHR<k>, -C(O)NR<k>R<k>, -NHC(O)R<k>, -P(=O)HR<k>, -P(=O)R<k>R<k>, -PH(=O)OR<k>, -P(=O)(OR<k>)2, -OP(=O)(OR<k>)2, -C(O)OR<k>, -OC(O)R<k>, -SO2R<k>, -NHSO2R<k>, -SO2NHR<k>, -SO2NR<k>R<k>, pri čemu je svaki R<k>nezavisno C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili heterocikloalkil, pri čemu je R<k>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>, R<e>ili R<j>grupa; ili (vii) 1-4 R<18>supstituenata, odabranih od F, Cl, I, -CH3, -OCH3, - OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciklopropila, ciklopropilmetila, 1-cijanociklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, -PH(=O)C1-6alkila, -P(=O)(C1-6alkil)2, -PH(=O)O(C1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, -NHSO2-C1-6alkil, -SO2NH-C1-6alkil, -NHC(O)-C1-6alkil, -C(O)NH-C1-6alkil, -NHC (O)NH-C1-6alkil, NHC(O)O-C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)O-C1-6alkil, -OC(O)-C1-6alkil, -NHSO2CH3, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, CH3C(O)NH-, CH3SO2NH-, benzila, benzil-C(O), (C1-4alkil)OC(O)-, ciklopropil-C(O)-, ciklopropiletil-C(O)-, ciklobutil-C(O)-, ciklobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinila, 4-morfolinilmetila, 4-morfoliniletila, tiomorfolino, 4-tiomorfolinil-C(O)-, 4-morfolinil-C(O)-, 1-piperidinila, 1-piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH-, Ph-SO2NH-, propil-SO2NH-, ciklopropil-SO2NH-, ciklobutil-SO2NH-, butilSO2NH-, etoksikarbonil-NH-, metoksikarbonil-NH-, ciklopropoksi, ciklopropilmetila, 1-pirolidinila, 1-piperazinila, 1-piperazinilkarbonila, 4-metil-1-piperazinilkarbonila, 1-pirolidinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, acetila, metoksikarbonila, acetamido, dimetilkarbamoila, metilkarbamoila, etoksikarbonilamino, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, 1-morfoliniletila, 3-metoksipropoksi, 2-(4-morfolinil)etoksi, 4-morfolinilmetilkarbonila ili 4-morfoliniletilkarbonila, pri čemu je u svakom slučaju, R<18>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O) -, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’a) ili (IV), kao što je ovde opisano.
[0110] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od arila, heteroarila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkenila ili heterocikloalkila, od kojih je svaki opcionalno supstituisan sa (i) 1-4 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<15>supstituenata; ili (v) 1-4 R<16>grupa; ili (vi) 1-4 R<17>supstituenata nezavisno odabranih od C1-6alkila, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-morfolinila, 1-piperidinila, ciklopropila, 1-cijanociklopropila, ciklopropoksi, ciklopropilmetila, 1-pirolidinila, 1-piperazinila, 1-piperazinilkarbonila, 1-pirolidinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, acetil, metoksikarbonila, acetamida, dimetilkarbamoila, metilkarbamoila, metilsulfonila, metilsulfonilamina, -C1-2alkil-R<k>, -C(O)-R<k>, -P(=O)HR<k>, -P(=O)R<k>R<k>, -PH(=O)OR<k>, -P(=O)(OR<k>)2, -OP(=O)(OR<k>)2, -C(O)NHR<k>, -C(O)NR<k>R<k>, -NHC(O)R<k>, -C(O)OR<k>, -OC(O)R<k>, -SO2R<k>, -NHSO2R<k>, -SO2NHR<k>, -SO2NR<k>R<k>, pri čemu je svaki R<k>nezavisno C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili heterocikloalkil, pri čemu je R<k>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>, R<e>ili R<j>grupa; ili (vii) 1-4 R<18>supstituenata, odabranih od F, Cl, J, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciklopropila, 1-cijanociklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, NHSO2CH3, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, -PH(=O)-C1-6alkila, -P(=O)(C1-6alkil)2, -PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, (CH3)2NC(O)-, CH3C(O)NH-, CH3SO2NH-, benzila, benzil-C(O), (C1-4alkil)OC(O)-, ciklopropil-C(O)-, ciklopropiletil-C(O)-, ciklobutil-C(O)-, ciklobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinila, 4-morfolinilmetila, 4-morfoliniletila, 4-morfolinil-C(O)-, 1-piperidinila, 1-piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH-, Ph-SO2NH-, propil-SO2NH-, ciklopropil-SO2NH-, ciklobutil-SO2NH-, butilSO2NH-, etoksikarbonil-NH-, metoksikarbonil-NH-, ciklopropoksi, ciklopropilmetila, 1-pirolidinila, 1-piperazinila, 1-piperazinilkarbonila, 4-metil-1-piperazinilkarbonila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, 1-pirolidinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, acetil, metoksikarbonila, acetamido, dimetilkarbamoila, metilkarbamoila, etoksikarbonilamino, 1-morfoliniletila, 3-metoksipropoksi, 2-(4-morfolinil)etoksi, 4-morfolinilmetilkarbonila ili 4-morfoliniletilkarbonila, pri čemu je u svakom slučaju, R<18>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 supstituenata, nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O) -, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2.Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su definisani u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’a) ili (IV), kao što je ovde opisano.
[0111] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od halogena, -CN, C1-6alkila, C1-6alkoksi, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, perdeuterisanog piridila, fenila, perdeuterisanog fenila, 1-pirazolila, 3-1H-pirazolila, 4-1H-pirazolila, vinila, etinila, propinila, 3-fluoropropinila, ciklopropil-etinila, ciklobutil-etinila, ciklopentil-etinila, cikloheksil-etinila, 1-ciklopentenil-etinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, ciklobutilmetila, ciklopentilmetila, cikloheksilmetila, 1-piperazinila, 1-piperidinila, morfolinila, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, indanila, 1,2-benzoksazolila, 1,3-benzoksazolila, 1-cikloheksenila, 1-ciklopentenila, 1-ciklooktenila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5,6-dihidro-2H-piran-4-il, 5,6-dihidro-2H-piran-3-il, 1-pirolila, 2-pirolila, 3-pirolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3-pirazolila, 2oksazolila, 4-oksazolila, 5-oksazolila, 3-izoksazolila, 4-izoksazolila, 5-izoksazolila, 3-izotiazolila, 4-izotiazolila, 5-izotiazolila, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-2-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1-oksa-2,3-diazol-4-il, l-oksa-2,3-diazol-5-il, 1-oksa-2,4-diazol-3-il, 1-oksa-2,4-diazol-5-il, 1-oksa-2,5-diazol-3-il, 1-oksa-2,5-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-5-il, 1-tia-2,4-diazol-3-il, l-tia-2,4-diazol-5-il, 1-tia-2,5-diazol-3-il, 1-tia-2,5-diazol-4-il, 1-tetrazolila, 3-tetrazolila, 1H-5-tetrazolila, 3H-5-tetrazolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tiofenila ili 3-tiofenila, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-4 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<15>supstituenata, odabranih od halogena, -CN, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, heterocikloalkil-C1-4alkila, -C(O)-R<c>, -C(O)NHR<c>, -C(O)NR<c>R<c>, -NHC(O)R<c>, -NHC(O)OR<c>, -NHC(O)NHR<c>, -NR<c>R<c>, -NHR<c>, -C(O)OR<c>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NHR<c>, -SO2R<c>, -NHSO2R<c>, -SO2NHR<c>ili -SO2NR<c>R<c>; ili (v) 1-4 R<16>grupa; ili (vi) 1-4 R<17>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkila, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, - OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-morfolinila, tiomorfolino, 1-piperidinila, ciklopropila, 1-cijanociklopropila, ciklopropoksi, ciklopropilmetila, 1-pirolidinila, 1-piperazinila, 1-piperazinilkarbonila, 1-pirolidinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, acetil, metoksikarbonil, acetamido, dimetilkarbamoila, metilkarbamoila, metilsulfonila, metilsulfonilamino,
-C1-2alkil-R<k>, -C(O)-R<k>, -C(O)NHR<k>, -C(O)NR<k>R<k>, -NHC(O)R<k>, -C(O)OR<k>, -PH(=O)R<k>, -P(=O)R<k>R<k>, -PH(=O)OR<k>, -P(=O)(OR<k>)2, -OP(=O)(OR<k>)2, -OC(O)R<k>, -SO2R<k>, -NHSO2R<k>, -SO2NHR<k>, -SO2NR<k>R<k>, pri čemu je svaki R<k>nezavisno C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili heterocikloalkil, pri čemu je R<k>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>, R<e>ili R<j>grupa; ili (vii) 1-4 R<18>supstituenata odabranih od F, Cl, J, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciklopropila, 1-cijanociklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, -NHSO2CH3, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, CH3C(O)NH-, CH3SO2NH-, benzila, benzil-C(O), (C1-4alkil)OC(O)-, ciklopropil-C(O)-, ciklopropiletil-C(O)-, ciklobutil-C(O)-, ciklobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, tiomorfolino, 4-tiomorfolinil-C(O)-, -PH(=O)-C1-6alkila, -P(=O)(C1-6alkil)2, -PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, 4-morfolinila, 4-morfolinilmetila, 4-morfoliniletila, 4-morfolinil-C(O)-, 1-piperidinila, 1-piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH-, Ph-SO2NH-, propil-SO2NH-, ciklopropil-SO2NH-, ciklobutil-SO2NH-, butilSO2NH-, etoksikarbonil-NH-, metoksikarbonil-NH-, ciklopropoksi, ciklopropilmetila, 1-pirolidinila, 1-piperazinila, 1-piperazinilkarbonila, 4-metil-1piperazinilkarbonila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, 1-pirolidinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, acetil, metoksikarbonila, acetamido, dimetilkarbamoila, metilkarbamoila, etoksikarbonilamino, 1-morfoliniletila, 3-metoksipropoksi, 2-(4-morfolinil)etoksi, 4-morfolinilmetilkarbonila ili 4-morfoliniletilkarbonila, pri čemu je u svakom slučaju, R<18>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O) -, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2-
. U određenim realizacijama, atomi vodonika u R<7>su opciono zamenjeni sa 1 do 12, ili 1 do 8, ili 1 do 6, ili 1 do 3, ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11 i 12 atoma deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% ugradnje deuterijuma za svaki deuterijum. U određenim realizacijama, svaki atom vodonika u R<7>je opciono zamenjen atomom deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9 ugradnje deuterijuma za svaki deuterijum. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’a) ili (IV), kao što je ovde opisano.
[0112] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od halogena, -CN, C1-6alkila, C1-6alkoksi, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-metoksi-4-piridila, fenila, 1-pirazolila, 3-1H-pirazolila, 4-1H-pirazolila, 1-metil-4-pirazolila, 1,3-dimetil-5-pirazolila, vinila, etinila, propinila, 3-fluoropropinila, ciklopropil-etinila, ciklobutil-etinila, ciklopentiletinila, cikloheksil-etinila, 1-ciklopentenil-etinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, ciklobutilmetila, ciklopentilmetila, cikloheksilmetila, 2-ciklopropiletila, 2-ciklobutiletila, 1-metil-1-ciklopropila, 1-ciklopropiletila, 1-metil-1-ciklobutila, 1-ciklobutiletila, metoksimetoksi, 4-morfolinilmetoksi, 1-piperidinilmetoksi, 4,4-difluoropiperidinila, 4-etoksikarbonil-1-piperazinila, 1-piperidinil, 4-morfolinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 1-ciklopropilkarbonil-2,3,6-trihidropiridin-4-il, 2,2,6,6-tetrametil-1,5-dihidropiridin-4-il, 2,2,6,6-tetrametil-1,5-dihidropiridin-3-il, 1-ciklopropilkarbonil-2,3,6-trihidropiridin-5-il, 1-metilsulfonil-2,3,6-trihidropiridin-4-il, 1-metilsulfonil-2,3,6-trihidropiridin-5-il, 1-(4-morfolinilkarbonil)-2,3,6-trihidropiridin-4-il,
1-(4-morfolinilkarbonil)-2,3,6-trihidropiridin-5-il, 1-t-butoksikarbonil-2,3,6-trihidropiridin-4-il, 1-t-butoksikarbonil-2,3,6-trihidropiridin-5-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, indanila, 1,2-benzoksazolila, 1,3-benzoksazolila, 1cikloheksenila, 1-ciklopentenila, 1-ciklooktenila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 2-ciklopropil-5-pirimidinila, 2-ciklopropil-5-pirimidin-5-ila, 2-pirazinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5,6-dihidro-2H-piran-4-il, 5,6-dihidro-2H-piran-3-il, 1-pirolila, 2-pirolila, 3-pirolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3-pirazolila, 2-oksazolila, 4-oksazolila, 5-oksazolila, 3-izoksazolila, 4-izoksazolila, 5-izoksazolila, 3-izotiazolila, 4-izotiazolila, 5-izotiazolila, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-2-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-5-il, l-oksa-2,3-diazol-4-il, 1-oksa-2,3-diazol-5-il, 1-oksa-2,4-diazol-3-il, l-oksa-2,4-diazol-5-il, 1-oksa-2,5-diazol-3-il, 1-oksa-2,5-diazol-4-il, l-tia-2,3-diazol-4-il, l-tia-2,3-diazol-5-il, 1-tia-2,4-diazol-3-il, 1-tia-2,4-diazol-5-il, 1-tia-2,5-diazol-3-il, 1-tia-2,5-diazol-4-il, 1-tetrazolila, 3-tetrazolila, 1H-5-tetrazolila, 3H-5-tetrazolila, 2-furanila, 3-furanila, 2-tiofenila, 3-tiofenila, 3-hloro-5-tiofenila ili 1-ciklopropilkarbonil-piperidin-4-il-a, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-4 R<16>ili R<17>supstituenata; ili 1-4 R<18>supstituenata, pri čemu u svakom slučaju, R<18>je dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata izabranih od CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2-. U nekim slučajevima, R<k>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil, 4-morfolinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksatanil, 3-oksatanil, 2-okso-1-pirolidinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, piperazinil, fenil ili benzil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od -CH3, -OCH3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2, -NHCH3. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0113] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od 3-fluoropropinila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-metoksi-4-piridila, fenila, 1-pirazolila, 3-1H-pirazolila, 4-1H-pirazolila, 1-metil-4-pirazolila, 1,3-dimetil-5-pirazolila, 4-morfolinila, 3-izoksazolila, 4-izoksazolila, 5-izoksazolila, 2,5-dimetil-4-izoksazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-metil-5-tiazolila, 1-izopropil-pirazol-4-il, 1-cikloheksenila, 1-ciklopentenila, 1-ciklooktenila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, ciklopropila, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-2-il ili 2,5-dihidropirol-1-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-4 R<16>ili R<17>supstituenata; ili 1-4 R<18>supstituenata, pri čemu pri svakom slučaju, R<18>je dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata izabranih od CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH- , (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2-. U nekim slučajevima R<k>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil, 4-morfolinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2-okso-1-pirolidinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, piperazinil, fenil ili benzil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta izabranih od -CH3, -OCH3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2, -NHCH3. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0114] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je H, CN, vinil, C1-6alkil, deuterisani C1-6alkil, perdeuterisani C1-6alkil, halogen, C1-6alkoksi, 2-ciklopropiletinil, piridil, fenil, benzil, pirazolil, oksazolil, tiozolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilkarbonil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, benzoil, fenilkarbamoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ciklopentenil, cikloheksenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, indanil, 1,2-benzoksazolil, 1,3-benzoksazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-4 članova nezavisno odabranih od halogena, -CH3, CD3, -OCH3, CN, CF3, CF3O-, -CF2H, CHF2O-, -N(CH3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, ciklopropila, 1-cijanociklopropila, CH3SO2NH-, ciklopropil-SO2NH-, butil-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, CH3NHSO2-, (CH3)2NSO2-, 4-morfolinila, piperidinila, 4-metil-1-piperazinila, ciklopropilkarbonila, ciklobutilkarbonila, ciklopentilkarbonila, cikloheksilkarbonila, 4-morfolinilkarbonila, piperidinilkarbonila, piperazinilkarbonila, t-butoksikarbonila ili 2-(4-morfolinil)-etila. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih.
[0115] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od Cl, Br, fenila, 4-fluorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 1-ciklopropilkarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1-morfolinokarbonila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 1,3-dimetil-pirazol-4-il ili 1-(4-piperidinil)pirazol-4-il, 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1-(ciklopropilkarbonil)-2,5-dihidro-pirol-3-il, 3-fluoro-propinila, 3,5-dimetil-izoksazol-4-il, 5-tiazolila, od kojih je svaki opcionalno supstituisan sa od 1-3 R<14>supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, -CH3, -Et, propila, izopropila, 2-metilpropila, CD3, -OCH3, CN, CH2F, -CF2H, CF3, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, -PH(=O)(C1-4alkil), -P(=O)(C1-4alkil)2, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, ciklopropila, 1-cijanociklopropila, 4-morfolinila, 4-morfolinilmetila, 4-tiomorfolinila, 4-morfolinilkarbonila, 4-tiomorfolinilkarbonila, 4-morfolinilmetilkarbonila, 4-tiomorfolinilmetilkarbonila, ciklopropilkarbonila, ciklobutilkarbonila, ciklopentilkarbonila, cikloheksilkarbonila, 4-piperidinila, 4-piperidinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, 1-piperazinilkarbonila, tbutoksikarbonila, 2-(4-morfolinil)-etila, 2-(4-morfolinil)-etoksi, 1,2-dihidroksietilkarbonila, 3-metoksipropoksi, 1-pirolidinila, PhSO2NH-, C1-4alkil-SO2NH-, ciklopropil-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, C1-4alkil-NHSO2-, (C1-4alkil)2NSO2-, C1-4alkil-NHC(O)-, C1-4alkil-C(O)-, C1-4alkil-SO2-, 4-morfolinil-C1-4alkoksi, ili 1-pirolidinilkarbonila, od kojih je svaki opcionalno supstituisan sa od 1-2 C1-4alkil grupa. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0116] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je aril opciono supstituisan sa od: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili dva susedna R<9>supstituenta na R<7>, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 0-2 dodatna heteroatoma izabrana od O, N ili S i opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>ili R<17>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu svaki od R<7>, R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>, ili R<18>supstituenta je dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U nekim slučajevima, R<7>je fenil ili perdeuterisani fenil (C6D5), od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-3 R<16>ili R<17>supstituenata; ili 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu su svaki od R<16>, R<17>i R<18>dalje opciono supstituisani sa 1-3 R<19>grupa. U drugim slučajevima, R<7>je fenil opciono supstituisan sa od 1-3 supstituenta nezavisno odabranih od F, Cl, CH3, -OCH3, CF3, CF3O-, -CFH2, -CF2H, CHF2O- , CH2FO-, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, 4-morfolinila, 4-morfolinilmetila, 1-piperidinila, 4-metil-1-piperazinila, 1-pirolidinila, 1-pirolidinilkarbonila, 4-morfolinilkarbonila, 1-piperidinilkarbonila, 4-metil-1-piperazinilkarbonila, 1-pirolidinilkarbonila, ciklopropila, ciklopropilkarbonila, 4-morfoliniletila, CH3SO2, CH3SO2NH-, CH3C(O)-, 4- morfolinilmetilkarbonila, 1,2-dihidroksipropanoila, (CH3)2NC-(O)- ili metoksikarbonilamino, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-2 grupe, nezavisno odabranih od C1-6alkila, C1-4alkoksi, 4-morfolinila ili 4-morfolinilmetila. U drugim slučajevima, R<7>je 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-3 R<16>ili R<17>supstituenata; ili 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu su svaki od R<16>, R<17>i R<18>dalje opciono supstituisani sa 1-3 R<19>grupa. U određenim realizacijama, atomi vodonika u R<7>su opciono zamenjeni sa 1 do 12, ili 1 do 8, ili 1 do 6, ili 1 do 3 ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 , 9, 10, 11 i 12 atoma deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% ugradnje deuterijuma za svaki deuterijum. U određenim realizacijama, svaki atom vodonika u R<7>je opciono zamenjen sa atomom deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9 % ugradnje deuterijuma za svaki deuterijum. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0117] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je 1H-4-benzotriazolil, 1H-5-benzotriazolil, 1H-4-benzimidazolil, 1H-5-benzimidazolil, 1H-4-indazolil, 1H-5-indazolil, 1H-6-indazolil, 1H-7-indazolil, 1H-4-indolil, 1H-5-indolil, 1H-6-indolil, 1H-7-indolil, 2-okso-6-indolinil, 2-okso-4-indolinil, 2-okso-5-indolinil, 2-okso-7-indolinil, 1,2-benzoksazol-4-il, 1,2-benzoksazol-5-il, 1,2-benzoksazol-6-il, 1,2-benzoksazol-7-il, 1,3-benzoksazol-4-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 1,3-benzoksazol-6-il, 1,3-benzoksazol-7-il, 1,2-benzotiazol-4-il, 1,2-benzotiazol-5-il, 1,2-benzotiazol-6-il, 1,2-benzotiazol-7-il, 5-hinolinil, 6-hinolinil, 7-hinolinil, 8-hinolinil, 5-izohinolinil, 6-izohinolinil, 7-izohinolinil, 8-izohinolinil, 5-cinolinil, 6-cinolinil, 7-cinolinil, 8-cinolinil, 5-hinazolinil, 6-hinazolinil, 7-hinazolinil, 8-hinazolinil, 5-hinoksalinil, 6-hinoksalinil, 7-hinoksalinil, 8-hinoksalinil, 4-indanil, 5-indanil, 5-tetralinil, 6-tetralinil, 1,3-dihidroizobenzofuran-4-il, 1,3-dihidroizobenzofuran-5-il, 2,3-dihidrobenzofuran-4-il, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, 2,3-dihidrobenzofuran-6-il, 2,3-dihidrobenzofuran-7-il, 1,3-dihidroizobenzotiofen-4-il, 1,3-dihidroizobenzotiofen-5-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-5-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-6-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-7-il, 4-indolinil, 5-indolinil, 6-indolinil, 7-indolinil, 5-izohromanil, 6-izohromanil, 7-izohromanil, 8-izohromanil, 5-hromanil, 6-hromanil, 7-hromanil, 8-hromanil, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-4-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-5-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-6-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-7-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-4-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-5-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-6-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-7-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-4-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-7-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-4-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-6-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-7-il, 4-benzofuranil, 5-benzofuranil, 6-benzofuranil, 7-benzofuranil, 4-benzo[b]tiofenil, 5-benzo[b]tiofenil, 6-benzo[b]tiofenil, 7-benzo[b]tiofenil, 4-benzo[c]tiofenil, 5-benzo[c]tiofenil 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, indanil, 1,2-benzoksazol-4-il, 1,2-benzoksazol-5-il, 1,2-benzoksazol-6-il, 1,2-benzoksazol-7-il, 1,3-benzoksazol-4-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 1,3-benzoksazol-6-il ili 1,3-benzoksazol-7-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu je svaki od supstituenata R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, -P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0118] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je heteroaril opciono supstituisan sa od: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili dva susedna R<9>supstituenta na R<7>, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 0-2 dodatna heteroatoma izabrana od O, N ili S i opciono supstituisana sa od 1-3 R<d>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, -P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U nekim slučajevima, R<7>je opciono supstituisan 5- ili 6-člani heteroaril. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0119] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je 5-pirimidinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirazinil, 2-piridazinil, 3-piridazinil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-2-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1-oksa-2,3-diazol-4-il, 1-oksa-2,3-diazol-5-il, 1-oksa-2,4- diazol-3-il, 1-oksa-2,4-diazol-5-il, 1-oksa-2,5-diazol-3-il, l-oksa-2,5-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-5-il, 1-tia-2,4-diazol-3-il, 1-tia-2,4-diazol-5-il, 1-tia-2,5-diazol-3-il, 1-tia-2,5-diazol-4-il, 1-tetrazolil, 3-tetrazolil, 1H-5-tetrazolil, 3H-5-tetrazolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tiofenil ili 3-tiofenil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1 -3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, -P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-ili CH3SO2. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0120] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od 1-benzotriazolila, 1-benzimidazolila, 1H-2-benzimidazolila, 1-indazolila, 1H-3-indazolila, 1-indolila, 1H-2-indolila, 1H-3-indolila, 1,2-benzoksazol-3-il, 1,3-benzoksazol-2-il, 1,2-benzotiazol-3-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 2-hinolinila,3-hinolinila, 4-hinolinila, 1-izohinolinila, 3-izohinolinila, 4-izohinolinila, 3-cinolinila, 4-cinolinila, 2-hinazolinila, 4-hinazolinila, 2-hinoksalinila, 2-benzofuranila, 3-benzofuranila, 2-benzo[b]tiofenila, 3-benzo[b]tiofenila ili lbenzo[c]tiofenila od kojih je svaki opciono supstituisan sa od: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenata je dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0121] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-ili CH3SO2, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. Obeležavanje
označava da R<7>može biti vezan za ostatak molekula u bilo kojem od raspoloživih položaja grupe R<7>, gore navedenog. Na primer,
označava da uključuje 1-indolizinil, 2-indolizinil, 3-indolizinil, 4-indolizinil, 5-indolizinil, 6-indolizinil, 7-indolizinil i 8-indolizinil (tj. supstitucije mogu biti na položajima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 indolizinskog prstena).
[0122] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta je dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. Notacija
označava da R<7>može biti vezan za ostatak molekula na bilo kojem od raspoloživih položaja grupe R<7>, gore navedenog.
Na primer,
podrazumeva da uključuje 1H-pirolo [3,2-b] piridin-1-il, 1H-pirolo [3,2-b] piridin-2-il, 1H-pirolo [3,2-b] piridin-3-il, 1H-pirolo [3,2-b] piridin-5-il, 1H-pirolo [3,2-b] piridin-6-il i 1H-pirolo [3,2-b] piridin-7-il (tj. supstitucije mogu biti na položajima 1, 2, 3, 5, 6 ili 7 pirolo [3,2-b] piridinskog prstena). Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0123] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je odabran od:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta je dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, -CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-ili CH3SO2, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. Notacija
označava da R<7>može biti vezan za ostatak molekula na bilo kojem od raspoloživih položaja R<7>grupe, gore naveden.
Na primer,
označava da uključuje 5H-pirolo [3,2-c] piridazin-3-il, 5H-pirolo [3,2-c] piridazin-4-il, 5H-pirolo [3,2-c] piridazin-5-il, 5H-pirolo [3,2-c] piridazin-6-il, 5H-pirolo [3,2-c] piridazin-7-il (tj. supstitucije mogu biti na položajima 3, 4, 5, 6 ili 7 5H-pirolo [3,2-c] piridazinskog prstena). Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0124] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je izabran od:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. Notacija
označava da R<7>može biti vezan za ostatak molekula na bilo kojem od raspoloživih položaja R<7>grupe, gore naveden.
Na primer,
označava da uključuje 5H-pirolo [3,2-c] pirimidin-2-il, 5H-pirolo [3,2-c] pirimidin-4-il, 5H-pirolo [3,2-c] pirimidin-5-il, 5H-pirolo [3,2-c] pirimidin-6-il i 5H-pirolo [3,2- c] pirimidin-7-il (tj. supstitucije mogu biti na položajima 2, 4, 5, 6 ili 7 5H-pirolo [3,2-c] pirimidinskog prstena). Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0125] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je izabran od:
od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje, opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. Oznaka
označava da R<7>može biti vezan za ostatak molekula na bilo kojem od raspoloživih položaja R<7>grupe, dalje iznetog gore.
Na primer,
podrazumeva da uključuje 5H-pirolo [2,3-b] pirazin-2-il, 5H-pirolo [2,3-b] pirazin-3-il, 5H-pirolo [2,3-b] pirazin-5-il, 5H-pirolo [2,3-b] pirazin-6-il, 5H-pirolo [2,3-b] pirazin-7-il, (tj. supstitucije mogu biti na položajima 2, 3, 5, 6 ili 7 od 5H-pirolo [2,3-b] pirazinskog prstena). Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0126] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih je svaki opcionalno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0127] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, 1-ciklopentenil, 3-ciklopentenil, 4-ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 3-cikloheksenil, 4-cikloheksenil, 1-cikloheksenil, 1-oktenil, 1,4-cikloheksadienil, 1,4-cikloheksadien-3-il ili ciklooktatetraen, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata. U nekim slučajevima, R<7>je ciklopentenil, cikloheksenil ili ciklopropil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta je dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m formule (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0128] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je heterocikloalkil, opciono supstituisan sa: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenata R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje, opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0129] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je 1-aziridinil, 2-aziridinil, 1-1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2,3-dihidro-1H-pirol-1-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-2-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-4-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-1-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-2-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il, 2,3-dihidrotiazol-2-il, 2,3-dihidrotiazol-4-il, 2,3-dihidrothiazol-5-il, 2,3-dihidrofuran-2-il, 2,3-dihidro-3-il, 2,3-dihidrofuran-4-il, 2,3-dihidrofuran-5-il, 2,5-dihidrofuran-2-il, 2,5-dihidrofuran-3-il, 2,3-dihidropiran-2-il, 2,3-dihidropiran-3-il, 2,3-dihidropiran-4-il, 2,3-dihidropiran-5-il, 2,3-dihidropiran-6-il, 3,6-dihidro-2H-piran-2-il, 3,6-dihidro-2H-piran-3-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 3,6-dihidro-2H-piran-5-il, 3,6-dihidro-2H-piran-6-il, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 4-morfolinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il ili 1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata. U nekim slučajevima R<7>je 1-aziridinil, 2-aziridinil, 2,3-dihidro-1H-pirol-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il, 2,3-dihidrofuran-4-il, 2,3-dihidrofuran-5-il, 2,3-dihidrofuran-4-il, 2,3-dihidrofuran-5-il, 2,5-dihidrofuran-3-il, 2,3-dihidropiran-5-il, 2,3-dihidropiran-6-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 3,6-dihidro-2H-piran-5-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il ili 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje, opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata. U drugim slučajevima, R<7>je 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il ili 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-1-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-2-il ili 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata. Sve ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0130] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je C2-4alkenil ili C2-4alkinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0131] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je vinil, etinil, 1-propinil, 3-fluoro-propinil ili ciklopropiletinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata U nekim slučajevima, R<7>je etinil, 1-propinil, 3-fluoro-propinil ili ciklopropiletinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje, opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih.
[0132] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), R<7>je halogen, C1-6alkil, CN, -C1-2alkil-R<k>, -C(O)-R<k>, -C(O)NHR<k>, -C(O)NR<k>R<k>, -NHC(O)R<k>, -C(O)OR<k>, -OC(O)R<k>, -SO2R<k>, -NHSO2R<k>, -SO2NHR<k>, -SO2NR<k>R<k>, pri čemu je svaki R<k>nezavisno C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili heterocikloalkil, pri je čemu R<k>dalje opciono supstituisan sa grupama od 1-3 R<d>. U nekim slučajevima, R<k>je C1-6alkil C3-6cikloalkil, fenil, 4-morfolinil, 1-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 1-piperazinil ili 2-piperazinil, pri čemu je R<k>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<d>grupa. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih.
[0133] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), dva susedna supstituenta R<7>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 0-2 heteroatoma izabrana od N, O ili S, pri čemu je u prstenu opciono supstituisan sa: (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata. U određenim realizacijama, 5- ili 6-člani prsten je odabran od ciklopentanskog, cikloheksanskog, pirolidinskog, pirolskog, pirazolskog, imidazolskog, oksazolskog, izoksazolskog, tiazolskog, izotiazolskog, tetrahidrofuranskog, tetrahidropiranskog, 1,4-dioksanskog, piridinskog, pirazinskog, piperidinskog, piperazinskog, pirimidinskog ili piridazinskog sistema prstena, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-3 R<16>; ili 1-3 R<17>; ili 1-3 R<18>supstituenata, gde je supstituent R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>i indeks m iz formula (I’a) ili (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih.
[0134] U nekim realizacijama jedinjenja formule (IV) ili (I’a), prsten A je opciono supstituisani 5-člani fuzionisani heterociklični aromatični prsten koji ima od 1-3 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S; ili opciono supstituisani fuzionisani benzenski prsten; ili kada je prsten A supstituisan sa dva ili više supstituenata, dva takva supstituenta, zajedno sa atomima za koje su vezani, opciono formiraju 5- ili 6-člani prsten. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>formula (I’a) ili (IV) su definisane u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0135] U bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’a) ili (IV), atomi vodonika u R<7>su opciono zamenjeni sa 1 do 12, ili 1 do 8, ili 1 do 6, ili 1 do 3 ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 atoma deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% inkorporiranja deuterijuma za svaki deuterijum. U određenim realizacijama, svaki atom vodonika u R<7>je opciono zamenjen sa atomom deuterijema sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9 ugradnje deuterijuma za svaki deuterijum.
[0136] U nekim realizacijama jedinjenja formule (I’a) ili (IV), prsten A je 5-člani spojeni heterociklični aromatični prsten koji ima od 1-3 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N ili S; ili spojeni benzenski prsten. Sve druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, R<5>formule (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih. U određenim slučajevima, prsten A je kondenzovani pirol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, imidazol, tiofen ili benzenski prsten.
[0137] U određenim realizacijama jedinjenja formule (IV), ostatak:
je odabran od
ili
od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-2 R<7>grupa i talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim realizacijama,
je supstituisan sa grupama od 1-2 R<7>. U jednom izvođenju,
je
(pirolo [2,3-b] piridinski ostatak), opciono supstituisan sa od 1-2 R<7>grupe. U drugim izvođenjima,
je
(pirazolo [1,5-a] pirimidinski ostatak), opciono supstituisan sa od 1-2 R<7>grupe. U drugim izvođenjima,
je
(tieno [2,3-b] piridinski ostatak), opciono supstituisan sa 1-2 R<7>grupe. U još nekim realizacijama,
(pirazolo [3,4-b] piridinski ostatak), opciono supstituisan sa R<7>grupom. U još nekim ralizacijama,
je
(hinolinski ostatak), opciono supstituisan sa grupama od 1-2 R<7>. Sve ostale varijable R<3>, R<7>i R<5>formule (IV) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama, atomi vodonika u
su opciono zamenjeni sa od 1 do 6 deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% ugradnje deuterijuma za svaki deuterijum. U nekim realizacijama, svaki atom vodonika u
je opcionalno zamenjen sa atomom deuterijuma sa najmanje 52,5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99,5% ili 99,9% inkorporiranja deuterijuma za svaki deuterijum.
[0138] U određenim realizacijama jedinjenja formule (IV), ostatak:
je izabran od
od kojih je svaki opcionalno supstituisan sa od 1-2 R<7>grupa i talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula.
[0139] U nekim realizacijama jedinjenja iz jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II) ili (III), ovde su opisana jedinjenja formule (V):
U određenim realizacijama, R<5>je H, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, ciklopropil ili usamljeni par elektrona; L<2>je veza, -CH2, -C(O)- ili -SO2; R<6>je alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-3 R<9>članova nezavisno odabranih od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, -X<1>-arila, aril-C1-4alkil-X<1>-, heteroaril-X<1>-, heteroaril-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkenil-X<1>-, CH2=CH-X<1>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<1>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<1>-, heterociklil-X<1>-, heterociklil-C1-4alkil-X<1>- ili R<8>; ili dva susedna člana R<9>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5 ili 6-člani kondenzovani prsten koji ima 0-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N ili S. U nekim slučajevima, R<1>je H ili usamljeni par elektrona. U jednom slučaju, R<1>je H. U drugom slučaju, Y<1>je N i R<1>je usamljeni par elektrona. Druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>, L<1>i L<2>formule (V) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih. U nekim realizacijama jedinjenja formule (V), L<1>je -C(O)NR<5>-, gde je karbonil grupa u L<1>kovalentno vezana za pirazolski prsten i atom azota u L<1>je kovalentno vezan za 6-člani aromatični prsten u formuli (V).
[0140] U nekim realizacijama jedinjenja iz jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) ili (V), ovde su opisana jedinjenja formule (V’):
U određenim realizacijama, R<5>je H, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, ciklopropil ili usamljeni par elektrona; L<2>je veza, -CH2, -C(O)- ili -SO2; R<6>je alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-3 R<9>članova nezavisno odabranih od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, -X<1>-arila, aril-C1-4alkil-X<1>-, heteroaril-X<1>-, heteroaril-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-X<1>-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-X<1>-, C3-6cikloalkenil-X<1>-, CH2=CH-X<1>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<1>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<1>-, heterociklil-X<1>-, heterociklil-C1-4alkil-X<1>- ili R<8>; ili dva susedna člana R<9>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5 ili 6-člani kondenzovani prsten koji ima 0-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N ili S. U nekim slučajevima, R<1>je H ili usamljeni par elektrona. U jednom slučaju, R<1>je H. U drugom slučaju, Y<1>je N i R<5>je usamljeni par elektrona. Druge varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<3>, R<4>i L<2>formule (V’) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, ovde opisanih.
[0141] U nekim realizacijama jedinjenja iz jedinjenja formule (V) ili (V’), R<6>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U određenim slučajevima, R<6>je fenil, 1-naftil ili 2-naftil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U nekim slučajevima, R<6>je heteroaril koji ima od 1-3 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N ili S. U drugim slučajevima, R<6>je heteroaril koji ima od 1-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od N. Ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i L<2>formule (V) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0142] U nekim realizacijama jedinjenja od jedinjenja formule (V) ili (V’), R<6>je fenil, koji je opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>; ili (viii) 1-3 R<19>supstituenata, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. Ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i L<2>formule (V) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0143] U nekim realizacijama jedinjenja od jedinjenja formula (V) ili (V’), R<6>je 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-piridazinil ili 4-piridazinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>; ili (viii) 1-3 R<19>supstituenata, pri čemu je svaki od supstituenta R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-ili CH3SO2. Ostale varijable Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i L<2>formule (V) ili (V’) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0144] U nekim realizacijama jedinjenja formula (I), (II), (III), (IV), (V) ili (V’) i bilo koje od njegovih podformula, R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani iz H, halogena, C1-4alkila,
C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, ciklopropila, fenila, CN, CN-CH2, C1-4alkoksi, R<g>ili usamljenog para elektrona; ili R<3>i R<4>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju opcionalno supstituisani 5- do 8-člani prsten koji ima od 0-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S; gde je R<g>-OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<h>, -SR<h>, -OC(O)R<h>, -OC(S)R<h>, -C(O)R<h>, -C(S)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(S)OR<h>, -S(O)R<h>, -S(O)2R<h>, -C(O)NHR<h>, -C(S)NHR<h>, -C(O)NR<h>R<h>, -C(S)NR<h>R<h>, -S(O)2NHR<h>, S(O)2NR<h>R<h>, -C(NH)NHR<h>, -C(NH)NR<b>R<b>, -NHC(O)R<h>, -NHC(S)R<h>, -NR<h>C(O)R<h>, -NR<h>C(S)R<h>, -NHS(O)2R<h>, -NR<h>S(O)2R<h>, -NHC(O)NHR<h>, -NHC(S)NHR<h>, -NR<h>C(O)NH2, -NR<h>C(S)NH2, -NR<h>C(O)NHR<h>, -NR<h>C(S)NHR<h>, -NHC(O)NR<h>R<h>, -NHC(S)NR<h>R<h>, -NR<h>C(O)NR<h>R<h>, -NR<h>C(S)NR<h>R<h>, -NHS(O)2NHR<h>, -NR<h>S(O)2NH2, -NR<h>S(O)2NHR<h>, -NHS(O)2NR<h>R<h>, -NR<h>S(O)2NR<h>R<h>, -NHR<h>ili -NR<h>R<h>, pri čemu je svaki R<h>nezavisno H ili C1-2alkil. U određenim realizacijama, R<3>i R<4>nisu istovremeno vodonik. U nekim slučajevima, R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od H, C1-6alkila, halogena, CN, ciklopropila, CN-CH2-, fenila, ciklopropilmetila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi ili R<g>. U nekim realizacijama R<3>i R<4>su svaki nezavisno halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, ciklopropil, -CN, C1-4haloalkil ili C1-4haloalkoksi. U drugim realizacijama R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od Br, Cl, metila, etila, ciklopropila, -CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, -OCF3, -OCHF2ili -OCH2F, CNCH2-, NH2C(O)-, CH3NHCO- ili CH3C(O)NH-. U drugim slučajevima, R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od H, -CH3, -CD3, -C6D5, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, halogena, CN, ciklopropila, CN-CH2-, fenila, ciklopropilmetila ili -OCH3. U još nekim slučajevima, R<3>i R<4>su svaki nezavisno H, F, Cl, Br, NH2C(O)-, CH3, CD3, Et, ciklopropil, CN, CH2CH2- ili CH3C(O)NH-. U drugim slučajevima, R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od H, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OC(O)R<h>, -C(O)R<h>, -C(O)OR<h>, -S(O)R<h>, -S(O)2R<h>, -C(O)NHR<h>, -C(O)NR<h>R<h>, -C(S)NR<h>R<h>, -S(O)2NHR<h>, S(O)2NR<h>R<h>, -C(NH)NHR<h>, -C(NH)NR<h>R<h>, -NH(O)R<h>, -NHC(S)R<h>, -NR<h>C(O)R<h>, -NHC(O)NHR<h>, -NHC(S)NHR<h>, -NR<h>C(O)NH2, -NR<h>C(O)NHR<h>, -NHC(O)NR<h>R<h>, -NR<h>C(O)NR<h>R<h>, -NHS(O)2NHR<h>, -NR<h>S(O)2NH2, -NR<h>S(O)2NHR<h>, -NHS(O)2NR<h>R<h>, -NR<h>S(O)2NR<h>R<h>, -NHR<h>ili -NR<h>R<h>, pri čemu svaki R<h>je H ili C1-6alkil. U nekim realizacijama R<3>i R<4>su H. U drugim realizacijama, R<3>je H i R<4>je jedan supstituent koji je različit od vodonika, kao što je ovde opisano. U još nekim realizacijama, R<4>je H i R<3>je jedan supstituent koji je različit od vodonika, kao što je ovde opisano. U drugim realizacijama, oba R<3>i R<4>su jedan supstituent različit od vodonika, kao što je ovde opisano. Druge varijable i supstituenti su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0145] U nekim realizacijama jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV), (V) ili (V’) ili bilo koja od njihovih podgeneričkih formula, Y<1>je C, Y<2>je CR<10>i Y<3>je CH. U drugim realizacijama, Y<1>je C i Y<2>i Y<3>su N. U još nekim realizacijama, Y<1>je C, Y<2>je N i Y<3>je CH. U još nekim realizacijama, Y<1>je C, Y<2>je CR<10>i Y<3>je N. U drugim realizacijama, Y<1>je N, Y<2>je N i Y<3>je N. U drugim realizacijama, Y<1>je N, Y<2>je CR<10>i Y<3>. U drugim realizacijama, Y<1>je N, Y<2>je CR<10>i Y<3>je N. U drugim realizacijama, Y<1>je N, Y<2>je CR<10>i Y<3>je CH. U drugim realizacijama, Y<1>je N, Y<2>je N i Y<3>je CH. U određenim slučajevima, R<10>je H, CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, C1-4alkoksi. U jednoj realizaciji R<10>je H. Sve ostale varijable R<1>, R<2>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<3>, R<4>, R<5>, L<1>ili L<2>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0146] U nekim realizacijama jedinjenja Formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV), (V) ili (V’) ili bilo koje od njihovih podformula, Y<1>je C, Y<3>je CH i Y<2>je H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, vinil, etinil, fenil-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa ili 1-5 R<c>grupa ili 1-5 R<d>grupa ili 1-5 R<e>grupa. Sve ostale varijable R<1>, R<2>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>, R<3>, R<4>, R<5>, L<1>ili L<2>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde opisano.
[0147] U određenim realizacijama jedinjenja formula (IV), (V), (V’) ili bilo koje njihove podgeneričke formule, ili bilo koja realizacija jedinjenja formula (IV), (V), (V’) kao što je ovde opisano, ili bilo kojih od jedinjenja, kao što je opisano u Primerima, ostatak
može postojati u tautomernom obliku:
gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. Podformule formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV), (V) ili (V’)
[0148] U jednoj grupi realizacija iz opisa, jedinjenja formula (I’), (I), (II) ili (III) imaju podformule (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) ili (IIIe):
Varijable i supstituenti R<3>, R<4>, R<7>, L<1>, Y<2>i Y<3>u podformulama (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) ili (IIIe) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II) ili (III) i u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde obelodanjeno. U nekim realizacijama, R<7>je kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (IV), kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama, L<1>je kao što je definisano u realizacijama jedinjenja formula (I’), (I’a), (I) ili (II), kao što je ovde obelodanjeno. U nekim realizacijama, R<5>je H. U određenim slučajevima, L<1>je -NHSO2-, -SO2NH- -NHC(O)NH-, -NHC(O)-, -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH-, -SO2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(=NH)NH- ili -NHC(= NH)-. U nekim slučajevima, L<1>je -SO2NH-, -CH2O-, -OCH2- ili -C(O)NH-. U drugim slučajevima L<1>je -C(O)NH-. U jednoj realizaciji, otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (IIIa). U drugoj realizaciji, otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (IIIb). U drugoj realizaciji, otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (IIIc). U drugoj realizaciji, otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (IIId). U drugoj realizaciji, otkriće obezbeđuje jedinjenja formule (IIIe). U nekim realizacijama jedinjenja formula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) ili (IIIe), Y<2>i Y<3>su CH. U drugim realizacijama jedinjenja formula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) ili (IIIe), Y<2>je N i Y<3>je CH. U drugim izvođenjima jedinjenja formula (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) ili (IIIe), Y<2>je CR<10>, pri čemu je R<10>supstituent različit od vodonika, kao što je ovde opisano za jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) (V) ili (V’) i Y<3>je CH.
[0149] U 2-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III) ili (IIIa) imaju podformule (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7) ili (IIIa-8):
Varijable R<3>, R<4>, L<1>, R<10>i R<7>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) ili (IIIa). U nekim realizacijama, R<7>je kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (IV), koje su ovde opisane. U nekim izvođenjima R<10>je izabran iz C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama, R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U nekim realizacijama jedinjenja formula (IIIa-1) do (IIIa-8), L<1>je -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CH2O- ili -OCH2-. U izvesnim realizacijama jedinjenja formula (IIIa-1) do (IIIa-8), L<1>je -C(O)NH-. U jednoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIa-1). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIa-2). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIa-3). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIa-4). U drugoj realizaciji, otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIa-5). U drugoj realizaciji, otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIa-6). U drugoj realizaciji, otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIa-7). U drugoj realizaciji, otkrivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIa-8).
[0150] U 3-oj grupi realizacija iz opisa, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III) ili (IIIb) imaju podformule (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4) ili (IIIb-5):
Varijable R<3>, R<4>, R<10>, L<1>i R<7>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) ili (IIIb). U nekim realizacijama, R<7>je kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (IV), ovde opisanih. U nekim realizacijama, R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama, R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U nekim realizacijama jedinjenja iz formula (IIIb-1) do (IIIb-5), L<1>je -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CH2O- ili -OCH2-. U izvesnim realizacijama jedinjenja formula (IIIb-1) do (IIIb-5), L<1>je -C(O)NH-. U jednoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIb-1). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIb-2). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIb-3). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIb-4). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIb-5).
[0151] U 4-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III) ili (IIIc) imaju podformule (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4) ili (IIIc-5):
Varijable R<3>, R<4>, R<10>, L<1>i R<7>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) ili (IIIc). U nekim realizacijama, R<7>je kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (IV), ovde opisanih. U nekim realizacijama, R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama, R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U nekim realizacijama jedinjenja iz formula (IIIc-1) do (IIIc-5), L<1>je -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CH2O- ili -OCH2-. U izvesnim realizacijama jedinjenja formula (IIIc-1) do (IIIc-5), L<1>je -C(O)NH-. U jednoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIc-1). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIc-2). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIc-3). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIc-4). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIc-5).
[0152] U 5-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III) ili (IIId) imaju podformule (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4) ili (IIId-5):
Varijable R<3>, R<4>, R<10>i L<1>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) ili (IIId). U nekim realizacijama, R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama, R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U nekim realizacijama jedinjenja iz formula (IIId-1) do (IIId-5), L<1>je -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CH2O- ili -OCH2-. U izvesnim realizacijama jedinjenja formula (IIId-1) do (IIId-5), L<1>je -C(O)NH-. U jednoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIId-1). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIId-2). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIId-3). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIId-4). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIId-5).
[0153] U 6-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III) ili (IIIe) imaju podformule (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4) ili (IIIe-5):
Varijable R<3>, R<4>, R<10>i L<1>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) ili (IIIe). U nekim realizacijama, R<7>je kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (IV), koje su ovde opisane. U nekim realizacijama, R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama, R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U nekim realizacijama jedinjenja iz formula (IIIe-1) do (IIIe-5), L<1>je -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CH2O- ili -OCH2-. U izvesnim realizacijama jedinjenja iz formula (IIIe-1) do (IIIe-5), L<1>je -C(O)NH-. U jednoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIe-1). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIe-2). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIe-3). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIe-4). U drugoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IIIe-5).
[0154] U 7-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa), (IV) imaju podformulu (IVa):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, m, Y<2>i Y<3>su definisane u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa) ili (IV) ili u bilo kojoj od realizacija, kako je ovde obelodanjeno. U jednoj realizaciji, R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji, R<5>je H. U nekim realizacijama, Y<2>je N ili CR<10>i Y<3>je N ili CH, pri čemu R<10>je H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6-cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa; ili (ii) 1-5 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-5 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-5 R<15>supstituenata; ili (v) 1-5 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-5 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-5 R<18>supstituenata; ili (viii) 1-5 R<19>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, pri čemu je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U nekim realizacijama jedinjenja formule (IVa), Y<2>i Y<3>su CH. U drugim realizacijama, Y<2>je N i Y<3>je CH. U drugim realizacijama, Y<2>je CR<10>, pri čemu je R<10>jedan supstituent koji nije vodonik, kao što je ovde opisano, a Y<3>je CH. U izvesnim realizacijama jedinjenja formule (IVa), indeks m je 0. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVa), indeks m je 1. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVa), indeks m je 2.
[0155] U 8-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa), (IV) ili (IVa) imaju podformule (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>i R<10>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja iz formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa) ili (IV) ili u bilo kojoj od realizacija, kako je ovde obelodanjeno. U jednoj realizaciji, R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji, R<5>je H. U još jednoj realizaciji, R<5>je C1-4alkil. U nekim realizacijama, R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6-cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-5 R<9>grupa; pri čemu X<2>je C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama, R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U drugim realizacijama, R<10>je CN, CH3, Et, Cl, Br, F, CF3, CF2H-, CFH2-, CH3O-, CF30-, CF2HO- ili CFH2O-.
[0156] U 9-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9) ili (IVa-10) imaju podformule (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3a), (IVa-4a), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IV-8a), (IVa-9a) ili (IVa-10a):
Varijable R<3>, R<4>, R<7>i R<10>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja iz formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9) ili (IVa-10) ili u bilo kojoj od realizacija, kako je ovde obelodanjeno.
[0157] U 10-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-5a) ili (IVa-8a) imaju podformule (IVa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b) ili (IVa-6b):
Varijable R<3>, R<4>i R<7>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa), (IVa- 1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9) ili (IVa-10) ili u bilo kojoj od realizacija, kako je ovde prikazano. U jednoj realizaciji, jedinjenja imaju podformulu (IVa-2b).
[0158] U 11-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’a), (I), (II), (III) ili (IV) imaju podformulu (IVb):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, m, Y<2>i Y<3>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), ili (IV) i u bilo kojoj od realizacija, kako je ovde obelodanjeno. U jednoj realizaciji, R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji, R<5>je H. U nekim realizacijama jedinjenja formule (IVb), Y<2>je CR<10>i Y<3>je CH, pri čemu R<10>je H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6-cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od; (i) 1-5 R<9>grupa; ili (ii) 1-5 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-5 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-5 R<15>supstituenata; ili (v) 1-5 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-5 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-5 R<18>supstituenata; ili (viii) 1-5 R<19>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, pri čemu je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVb), Y<2>i Y<3>su CH. U drugim realizacijama, Y<2>je N i Y<3>je CH. U drugim realizacijama, Y<2>je CR<10>, pri čemu je R<10>jedan supstituent koji nije vodonik, kao što je ovde opisano, a Y<3>je CH. U izvesnim realizacijama jedinjenja formule (IVb), indeks m je 0. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVb), indeks m je 1. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVb), indeks m je 2.
[0159] U 12-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) (IV) ili (IVb) imaju podformule (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) ili (IVb-8):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, m i R<10>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) ili (IVb) ili u bilo kojoj od realizacija, kako je ovde prikazano. U nekim realizacijama, m je 0. U formulama (IVb-7) ili (IVb-8), svaki R<7>je nezavisno izabrani član. U jednoj realizaciji jedinjenja formula (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) ili (IVb-8), R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji jedinjenja formula (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) ili (IVb-8), R<5>je H. U još jednoj realizaciji, R<5>je C1-4alkil. U nekim realizacijama jedinjenja formula (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) ili (IVb-8), R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6-cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama od 1-5 R<9>; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim izvođenjima jedinjenja formula (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) ili (IVb-8), R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U drugim izvođenjima jedinjenja formula (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7) ili (IVb-8), R<10>je CN, CH3, Et, Cl, Br, F, CF3, CF2H-, CFH2-, CH3O-, CF3O-, CF2HO- ili CFH2O-.
[0160] U 13-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) ili (IV) imaju podformulu (IVc):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, m, Y<2>i Y<3>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), ili (IV) ili u bilo kojoj od realizacija, kako je ovde obelodanjeno. U jednoj realizaciji, R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji jedinjenja formule (IVc), R<5>je H. U nekim realizacijama jedinjenja formule (IVc), Y<2>je N ili CR<10>i Y<3>je N ili CH, pri čemu R<10>je H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od; (i) 1-5 R<9>grupa; ili (ii) 1-5 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-5 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-5 R<15>supstituenata; ili (v) 1-5 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-5 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-5 R<18>supstituenata; ili (viii) 1-5 R<19>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-ili CH3SO2, pri čemu X<2>je C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVc), Y<2>i Y<3>su CH. U drugim realizacijama, Y<2>je N i Y<3>je CH. U drugim realizacijama, Y<2>je CR<10>, pri čemu je R<10>jedan supstituent koji nije vodonik, kao što je ovde opisano, a Y<3>je CH. U izvesnim realizacijama jedinjenja formule (IVc), indeks m je 0. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVc), indeks m je 1. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVc), indeks m je 2.
[0161] U 14-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) ili (IVc) imaju podformule (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) ili (IVc-5):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, m i R<10>u formulama (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) ili (IVc-5) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) ili (IVc) ili u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde obelodanjeno. U jednom izvođenju, m je 0. U još jednom izvođenju, m je 1. U još jednom izvođenju, m je 2 i svaki R<7>je nezavisno izabrani član. U jednoj realizaciji jedinjenja formula (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) ili (IVc-5), R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji jedinjenja formula (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) ili (IVc-5), R<5>je H. U još jednom izvođenju, R<5>je C1-4alkil. U nekim realizacijama jedinjenja formula (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) ili (IVc-5), R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama od 1-5 R<9>; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim izvođenjima jedinjenja formula (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) ili (IVc-5), R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U drugim izvođenjima jedinjenja formula (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4) ili (IVc-5), R<10>je CN, CH3, Et, Cl, Br, F, CF3, CF2H-, CFH2-, CH3O-, CF3O-, CF2HO- ili CFH2O-.
[0162] U 15-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III) ili (IV) imaju podformule (IVd):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, p, Y<2>i Y<3>u formuli (IVd) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), ili (IV) ili u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde obelodanjeno. U jednoj realizaciji, R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji jedinjenja formule (IVd), R<5>je H. U nekim realizacijama jedinjenja formule (IVd), Y<2>je N ili CR<10>i Y<3>je N ili CH, pri čemu R<10>je H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od; (i) 1-5 R<9>grupa; ili (ii) 1-5 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-5 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-5 R<15>supstituenata; ili (v) 1-5 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-5 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-5 R<18>supstituenata; ili (viii) 1-5 R<19>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6-alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, pri čemu X<2>je C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVd), Y<2>i Y<3>su CH. U drugim realizacijama, Y<2>je N i Y<3>je CH. U drugim realizacijama, Y<2>je CR<10>, pri čemu je R<10>jedan supstituent koji nije vodonik, kao što je ovde opisano, a Y<3>je CH. Indeks p je 0, 1, 2 ili 3. U izvesnim realizacijama jedinjenja formule (IVd), indeks p je 0. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVd), indeks p je 1. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVd), indeks p je 2. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVd), indeks p je 3.
[0163] U 16-oj grupi realizacija obelodanjivanja, jedinjenja formule (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) ili (IVd) imaju podformule (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) ili (IVd-5):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, m i R<10>u formulama (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd -4) ili (IVd-5) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) ili (IVd) ili u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde obelodanjeno. U jednoj realizaciji, p je 0. U drugoj realizaciji, p je 1. U još jednoj realizaciji, p je 2 i svaki R<7>je nezavisno izabrani član. U jednoj realizaciji jedinjenja formula (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) ili (IVd-5), R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji jedinjenja formula (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) ili (IVd-5), R<5>je H. U još jednoj realizaciji, R<5>je C1-4alkil. U nekim realizacijama jedinjenja formula (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) ili (IVd-5), R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama od 1-5 R<9>; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama jedinjenja formula (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) ili (IVd-5), R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U drugim realizacijama jedinjenja formula (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4) ili (IVd-5), R<10>je CN, CH3, Et, Cl, Br, F, CF3, CF2H-, CFH2-, CH3O-, CF3O-, CF2HO- ili CFH2O-.
[0164] U 17-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’a), (I), (II), (III) ili (IV) imaju podformulu (IVe):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, Y<2>i Y<3>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), ili (IV) ili u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde obelodanjeno. U jednoj realizaciji, R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji jedinjenja formule (IVe), R<5>je H. U nekim realizacijama jedinjenja formule (IVe), Y<2>je N ili CR<10>i Y<3>je N ili CH, pri čemu R<10>je H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od; (i) 1-5 R<9>grupa; ili (ii) 1-5 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-5 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-5 R<15>supstituenata; ili (v) 1-5 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-5 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-5 R<18>supstituenata; ili (viii) 1-5 R<19>supstituenata, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>ili R<18>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-ili CH3SO2, pri čemu X<2>je C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama jedinjenja formule (IVe), Y<2>i Y<3>su CH. U drugim realizacijama, Y<2>je N i Y<3>je CH. U drugim realizacijama, Y<2>je CR<10>, pri čemu je R<10>jedan supstituent koji nije vodonik, kao što je ovde opisano, a Y<3>je CH.
[0165] U 18-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) ili (IVe) imaju podformule (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) ili (IVe-5):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, m i R<10>u formulama (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) ili (IVe-5) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) ili (IVe) ili u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde obelodanjeno. U jednoj realizaciji jedinjenja formula (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) ili (IVe-5), R<5>je H ili C1-4alkil. U drugoj realizaciji jedinjenja formula (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) ili (IVe-5), R<5>je H. U još jednoj realizaciji, R<5>je C1-4alkil. U nekim realizacijama jedinjenja formula (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) ili (IVe-5), R<10>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, aril-C1-4alkil-, heteroaril-C1-4alkil-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-, C3-6cikloalkenil-C1-4-alkil-, CH2=CH-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<2>-, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<2>-, heterociklil-C1-4alkil- ili R<8>, od kojih je svaki opciono supstituisan sa grupama od 1-5 R<9>; gde je X<2>C1-4alkilen, -O-, -S- ili -NH-. U drugim realizacijama jedinjenja formula (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) ili (IVe-5), R<10>je CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili C1-4alkoksi. U drugim realizacijama jedinjenja formula (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4) ili (IVe-5), R<10>je CN, CH3, Et, Cl, Br, F, CF3, CF2H-, CFH2-, CH3O-, CF3O-, CF2HO- ili CFH2O-.
[0166] U 19-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V) ili (V’) imaju podformulu (Va):
svaki od supstituenata Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>je nezavisno odabran od CH, CR<9>ili N, pri čemu su u svakom slučaju, najmanje dva od supstituenta Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>nezavisno odabrana od CH ili CR<9>, gde je R<9>kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V) ili (V’), kao što je ovde opisano. U određenim realizacijama, R<9>je R<c>, ili R<d>ili R<e>supstituent. U nekim realizacijama L<2>je veza, -CH2, -C(O)- ili -SO2-. U jednom slučaju, L<2>je veza. U drugom slučaju, L<2>je -CH2-, -C(O)- ili -SO2-. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va), Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>su svaki nezavisno CH ili CR<9>. U drugim realizacijama, Y<4>je N i Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>su svaki nezavisno CH ili CR<9>. U drugim realizacijama, Y<4>je N, Y<5>je N i Y<6>, Y<7>i Y<8>su svaki nezavisno CH ili CR<9>. U drugim realizacijama, Y<4>je N, Y<6>je N i Y<5>, Y<7>i Y<8>su svaki nezavisno CH ili CR<9>. Y<4>je N, Y<7>je N i Y<5>, Y<6>i Y<8>su svaki nezavisno CH ili CR<9>. Y<4>je N, Y<8>je N i Y<5>, Y<6>i Y<7>su svaki nezavisno CH ili CR<9>. Y<5>je N i Y<4>, Y<6>, Y<7>i Y<8>su svaki nezavisno CH ili CR<9>. Y<6>je N i Y<4>, Y<5>, Y<7>i Y<8>su svaki nezavisno CH ili CR<9>. U određenim realizacijama jedinjenja formule (Va), aromatični prsten koji sadrži Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>je opciono supstituisan sa od: (i) 1-3 R<9>grupa; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata; (viii) 1-3 R<19>supstituenata; ili (ix) 1-3 R<20>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2, -OP(=O)(OC1-6alkil)2, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-, EtNHSO2-, PhNHSO2-, CH3SO2NH-, EtSO2NH-, PhSO2NH-, CH3SO2, EtSO2, PhSO2-, 4-morfolinil, EtOC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, EtNHC(O)NH-, CH3NHC(O)NH-, EtOC(O)O- ili CH3OC(O)O-, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>ili R<20>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U jednoj realizaciji, R<5>je H. U nekim realizacijama, Y<1>je N i R<1>je usamljeni par elektrona. U određenim realizacijama, Y<1>je C i R<1>je H, halogen, C1-4alkil, C1-4haloalkoksi ili ciklopropil. U jednoj realizaciji, Y<1>je C i R<1>je H. Varijable R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, Y<1>, Y<2>, Y<3>i L<2>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IIIa) ili (IV) i u bilo kojoj od realizacija, kao što je ovde otkriveno.
[0167] U 20-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’) ili (Va) imaju podformule (Va-1), (Va-2) ili (Va-3):
ili
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<10>, R<1>, L<2>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>ili Y<8>u formulama (Va-1), (Va-2) ili (Va-3) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II) (III), (V), (V’) ili (Va). U nekim slučajevima jedinjenja formula (Va-1), (Va-2) ili (Va-3), R<5>je H. U drugim slučajevima jedinjenja formula (Va-1), (Va-2) ili (Va-3), R<1>je H. U drugim slučajevima jedinjenja formula (Va-1), (Va-2) ili (Va-3), L<2>je veza. U još nekim slučajevima jedinjenja formula (Va-1), (Va-2) ili (Va-3), R<10>je H. U jednoj realizaciji jedinjenja formula (Va-1), (Va-2) ili (Va-3), R<1>, R<5>i R<10>su H i L<2>je veza.
[0168] U 21-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va), (Va-1) (Va-2) ili (Va-3) imaju podformule (Va-1a), (Va-1a-1), (Va-2a), (Va-2a-1) ili (Va-3a):
Varijable R<3>, R<4>, R<10>, R<1>, L<2>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>ili Y<8>u formulama (Va-1a), (Va-1a-1), (Va-2a), (Va-2a-1) ili (Va-3a) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va), (Va-1), (Va-2) ili (Va-3).
[0169] U 22-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va), (Va-1) (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-1a-1), (Va-2a), (Va-2a-1) ili (Va-3a) imaju podformule (Va-1b), (Va-1b-1), (Va-2b), (Va-2b-1) ili (Va-3b):
Varijable R<3>, R<4>, R<1>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>ili Y<8>u formulama (Va-1b) (Va-1b-1), (Va-2b), (Va-2b-1) ili (Va-3b) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-1a-1), (Va-2a) ili (Va-2a-1).
[0170] U 23-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’) ili (Va) imaju podformulu (Va-4):
Varijable R<3>, R<4>, L<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, L<2>i R<9>u formuli (Va-4) su definisane u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’) ili (Va). Indeks n je 0, 1, 2 ili 3. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4), L<1>je -C(O)N(R<5>)-, pri čemu R<5>je H ili C1-4alkil. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4), L<2>je jedna veza. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4), Y<3>je N i Y<2>je CR<10>. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4), Y<3>je N i Y<2>je CH. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4), Y<3>i Y<2>su CH. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4), Y<3>je CH i Y<2>je N. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4), R<9>je R<c>; ili R<d>; ili R<e>; ili R<15>; ili R<16>; ili R<17>; ili R<19>; ili R<20>grupa.
[0171] U 24-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formule (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va) ili (Va-4) imaju podformulu (Va-4a):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, Y<2>, Y<3>, R<1>, L<2>i R<9>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formule (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va) ili (Va-4a). Indeks n je 0, 1, 2 ili 3. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), R<5>je H. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), R<5>je C1-4alkil. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), L<2>je veza, -CH2-, -C(O)- ili -SO2. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), L<2>je veza. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), Y<3>je N i Y<2>je CR<10>. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), Y<3>je N i Y<2>je CH. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), Y<3>i Y<2>su CH. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), Y<3>je CH i Y<2>je N. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a), R<9>je R<c>; ili R<d>; ili R<e>; ili R<15>; ili R<16>; ili R<17>; ili R<19>; ili R<20>grupa.
[0172] U 25-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va), (Va-4) ili (Va-4a) imaju podformulu (Va-4a-1):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, Y<2>, Y<3>, R<1>, L<2>, R<9>i indeks n su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va), (Va-4) ili (Va-4a). U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a-1), L<2>je veza, -CH2, -C(O)- ili -SO2.
[0173] U 26-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va), (Va-4), (Va-4a) ili (Va-4a-1) imaju podformulu (Va-4a-1a):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<9>i indeks n su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va), (Va-4), (Va-4a) ili (Va-4a-1). U nekim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a-1), Y<3>je N i Y<2>je CR<10>. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a-1), Y<3>je N i Y<2>je CH. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a-1), Y<3>i Y<2>su CH. U drugim realizacijama jedinjenja formule (Va-4a-1), Y<3>je CH i Y<2>je N.
[0174] U 27-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’) ili (Va) imaju podformule (Va-5a), (Va -5b) ili (Va-5c):
Varijable R<3>, R<4>, L<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, L<2>i R<9>su definisane u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’) ili (Va). Indeks n je 0, 1, 2 ili 3. U nekim realizacijama jedinjenja formula (Va-5a), (Va-5b) ili (Va-5c), L<1>je -C(O)N(R<5>)-, pri čemu R<5>je H ili C1-4-alkil. U nekim realizacijama jedinjenja formule (Vb), L<2>je veza. U nekim realizacijama jedinjenja formula (Va-5a), (Va-5b) ili (Va-5c), Y<3>je N i Y<2>je CR<10>. U drugim realizacijama jedinjenja formula (Va-5a), (Va-5b) ili (Va-5c), Y<3>je N i Y<2>je CH. U drugim izvođenjima jedinjenja formula (Va-5a), (Va-5b) ili (Va-5c), Y<3>i Y<2>su CH. U drugim izvođenjima jedinjenja formula (Va-5a), (Va-5b) ili (Va-5c), Y<3>je CH i Y<2>je N. U nekim realizacijama jedinjenja formula (Va-5a), (Va-5b) ili (Va-5c), R<9>je R<c>; ili R<d>; ili R<e>; ili R<15>; ili R<16>; ili R<17>; ili R<19>; ili R<20>grupa.
[0175] U 28-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’) ili (Va) imaju podformulu (Va-6):
Varijable R<3>, R<4>, R<5>, R<10>, L<2>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>ili Y<8>u formuli (Va-6) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’) ili (Va). U nekim slučajevima jedinjenja formule (Va-6), R<5>je H. U drugim slučajevima jedinjenja formule (Va-6), R<1>je H. U drugim slučajevima jedinjenja formule (Va-6), L<2>je veza. U još nekim slučajevima jedinjenja formule (Va-6), R<10>je H. U drugim slučajevima jedinjenja formule (Va-6), Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>su CH, od kojih je svaki opciono supstituisan sa (i) R<9>grupom; ili (ii) supstituentom R<c>; ili (iii) supstituentom R<d>; ili (iv) supstituentom R<15>; ili (v) supstituentom R<16>; ili (vi) supstituentom R<17>; ili (vii) supstituentom R<18>; (viii) supstituentom R<19>; ili (ix) substituentom R<20>izabranom od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-, EtNHSO2-, PhNHSO2-, CH3SO2NH-, EtSO2NH-, PhSO2NH-, CH3SO2, EtSO2, PhSO2-, 4-morfolinila, EtOC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, EtNHC(O)NH-, CH3NHC(O)NH-, EtOC(O)O- ili CH3OC(O)O-, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<a>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>ili R<20>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NHili CH3SO2. U nekim realizacijama jedinjenja formula (Va-1), (Va-2) ili (Va-3), R<1>, R<5>i R<10>su H; L<2>je veza; i Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>su CH, od kojih je svaki opciono supstituisan sa (i) R<9>grupom; ili (ii) supstituentom R<c>; ili (iii) supstituentom R<d>; ili (iv) supstituentom R<15>; ili (v) supstituentom R<16>; ili (vi) supstituentom R<17>; ili (vii) supstituentom R<18>; (viii) supstituentom R<19>; ili (ix) substituentom R<20>izabranom od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-, EtNHSO2-, PhNHSO2-, CH3SO2NH-, EtSO2NH-, PhSO2NH-, CH3SO2, EtSO2, PhSO2-, 4-morfolinila, EtOC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, EtNHC(O)NH-, CH3NHC(O)NH-, EtOC(O)O- ili CH3OC(O)O-, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<a>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>ili R<20>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2.
[0176] U 29-oj grupi realizacija iz opisa pronalaska, jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va) ili (Va-6) imaju podformule (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) ili (Va-6d):
Varijable, R<3>, R<4>i R<9>u formulama (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) ili (Va-6d) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’), (I), (II), (III), (V), (V’), (Va) ili (Va-6). Indeks p je 0, 1, 2 ili 3. U nekim realizacijama jedinjenja formula (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) ili (Va-6d), R<9>je R<20>.
[0177] U nekim realizacijama jedinjenja bilo koje od formula (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) ili (Va-6d), pri čemu je aromatični prsten koji sadrži Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>opciono supstituisan sa od (i) 1-3 R<9>grupa; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata; (viii) 1-3 R<19>supstituenata; ili (ix) 1-3 R<20>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 1-azetidinila, 2-azetidinila, 3-azetidinila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-, EtNHSO2-, PhNHSO2-, CH3SO2NH-, EtSO2NH-, PhSO2NH-, CH3SO2, EtSO2, PhSO2-, 4-morfolinila, EtOC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, EtNHC(O)NH-, CH3NHC(O)NH-, EtOC(O)O- ili CH3OC(O)O-, pri čemu je svaki od R<9>, R<c>, R<d>, R<15>, R<16>, R<17>, R<18>, R<19>ili R<20>supstituenta dalje opciono supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno odabranih od -CN, F, Cl, J, -OCH3, C1-6alkila, ciklopropila, 2-oksetanila, 3-oksetanila, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U nekim slučajevima, aromatični prsten koji sadrži Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>je opciono supstituisan benzenski prsten. U drugim slučajevima, aromatični prsten koji sadrži Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>je opciono supstituisan piridinski prsten, pri čemu Y<4>je N; ili Y<5>je N ili Y<6>je N. U drugim slučajevima, aromatični prsten koji sadrži Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>je opcionalno supstituisan pirimidinski prsten, pri čemu Y<4>i Y<6>su N; ili Y<4>i Y<8>su N; ili Y<5>i Y<7>su N. U drugim slučajevima, aromatični prsten koji sadrži Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>je opciono supstituisan pirazinski prsten, pri čemu Y<4>i Y<7>su N. U drugim slučajevima, aromatični prsten koji sadrži Y<4>, Y<5>, Y<6>, Y<7>i Y<8>je opciono supstituisan piridazinski prsten, pri čemu Y<4>i Y<5>, su N; ili Y<5>i Y<6>su N. U nekim realizacijama, opcionalni supstituenti za benzenski, piridinski, pirimidinski, pirazinski ili piridazinski prsten su (i) 1-3 R<9>grupa; ili (ii) 1-3 R<c>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<d>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<18>supstituenata; (viii) 1-3 R<19>supstituenata; ili (ix) 1-3 R<20>supstituenata.
[0178] U nekim realizacijama jedinjenja bilo koje od formule (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIa-3), (IIIa-4), (IIIa-5), (IIIa-6), (IIIa-7), (IIIa-8), (IIIb-1), (IIIb-2), (IIIb-3), (IIIb-4), (IIIb-5), (IIIc-1), (IIIc-2), (IIIc-3), (IIIc-4), (IIIc-5), (IIId-1), (IIId-2), (IIId-3), (IIId-4), (IIId-5), (IIIe-1), (IIIe-2), (IIIe-3), (IIIe-4), (IIIe-5), (IVa), (IVa-1), (IVa-2), (IVa-3), (IVa-4), (IVa-5), (IVa-6), (IVa-7), (IVa-8), (IVa-9), (IVa-10), (IVa-1a), (IVa-2a), (IVa-3a), (IVa-4a), (IVa-5a), (IVa-6a), (IVa-7a), (IVa-8a), (IVa-9a), (IVa-10a), (IVa-1b), (IVa-2b), (IVa-5b), (IVa-6b), (IVb), (IVb-1), (IVb-2), (IVb-3), (IVb-4), (IVb-5), (IVb-6), (IVb-7), (IVb-8), (IVc), (IVc-1), (IVc-2), (IVc-3), (IVc-4), (IVc-5), (IVd), (IVd-1), (IVd-2), (IVd-3), (IVd-4), (IVd-5), (IVe), (IVe-1), (IVe-2), (IVe-3), (IVe-4), (IVe-5), (V), (V’), (Va), (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-1a), (Va-2a), (Va-3a), (Va-1a-1), (Va-2a-1), (Va-1b), (Va-2b), (Va-3b), (Va-1b-1), (Va-2b-1), (Va-6), (Va-6a), (Va-6b), (Va-6c) ili (Va-6d), R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od H, C1-6alkila, halogena, CN, ciklopropila, CN-CH2-, fenila, ciklopropilmetila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi ili R<g>. U drugim slučajevima, R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od H, -CH3, -CD3, -C6D5, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, halogena, CN, ciklopropila, CN-CH2-, fenila, ciklopropilmetila ili -OCH3. U još nekim slučajevima, R<3>i R<4>su svaki nezavisno H, F, Cl, Br, NH2C(O)-, CH3, CD3, Et, ciklopropil, CN, CH2CH2- ili CH3C(O)NH-. U drugim slučajevima, R<3>i R<4>su D. U drugim slučajevima, R<3>i R<4>su C1-6alkil. U drugim slučajevima, R<3>i R<4>su C1-4alkoksi.
[0179] U nekim realizacijama, opis pronalaska obezbeđuje bilo koje od jedinjenja navedenih u tabeli 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere. U određenim realizacijama, otkrivanje obezbeđuje prethodno izabrana jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U određenim realizacijama, otkrivanje obezbeđuje bilo koje od jedinjenja P-2001 do P-2273 i P-2274 do P-2307, kao što je ovde opisano ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere. U određenim rešenjima, obelodanjivanje obezbeđuje bilo koje od jedinjenja opisanih u formulama (I’), (I’a), (I), (II), (III), (IV) ili bilo kojoj od podformula, kako je ovde opisano, bilo koja jedinjenja koja su opisana u primerima i bilo koja jedinjenja koja su ovde opisana, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere.
[0180] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje izabrano od:
4-bromo-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida, (P-2005),
3,4-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2007), 4-metil-3-fenil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida, (P-2008),
3-ciklopropil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida, (P-2009),
5-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamida (P-2010),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2019),
4-hloro-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2023),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2024),
3-etil-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2028),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2029),
5-metil-N-[2-[1-(morfolin-4-karbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1Hpirolo[2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2031),
3,4-dimetil-N-[2-[1-(morfolin-4-karbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2034),
4-hloro-3-metil-N-[2-[1-(morfolin-4-karbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo-[2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2036),
N-[2-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2038),
4-hloro-N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2039),
N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2042),
N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2043),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-indazol-3-karboksamida (P- 2046),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-karboksamida (P-2047) ,
3,4-dimetil-N-[2-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2048),
N-(2-hloro-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2049),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-karboksamida (P-2056),
4-hloro-3-metil-N-[2-(1-metilsulfonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3b]piridin -5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2057),
3-metil-N-(2-morfolino-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2058),
4,5-dimetil-N-[2-(4-morfolinofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2059),
4-hloro-N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-2,5-dihidropirol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2060),
N-[2-(1-acetil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-hloro-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2061),
4-hloro-3-metil-N-[2-[1-(morfolin-4-karbonil)-2,5-dihidropirol-3-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2062),
N-[2-(3-fluoroprop-1-inil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2063),
N-[2-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2064),
N-[2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2065),
3,4-dimetil-N-[2-[3-(2-morfolinoetoksi)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2066),
3,4-dimetil-N-[2-[4-(metilkarbamoil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2067),
N-[2-(3-fluoroprop-1-inil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2068),
4,5-dimetil-N-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2069),
4,5-dimetil-N-[2-(3-morfolinofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2070),
3,4-dimetil-N-[2-[1-(2-morfolinoacetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2073),
N-[2-[1-(2,3-dihidroksipropanoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2074),
N-[2-(2-hloro-4-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2075),
N-[2-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2076),
N-[2-(2-hloro-5-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P- 2077),
N-[2-(3-fluoro-5-morfolino-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2078),
3,4-dimetil-N-[2-(3-pirolidin-1-ilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2079),
N-[2-(4-aminocikloheksen-1-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2080),
N-[2-(4-cijano-3-morfolino-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2081),
N-[2-(3-fluoro-2-morfolino-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2082),
N-[2-(1-izobutilpirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2083),
N-[2-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2084),
N-[2-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2085),
3,4-dimetil-N-[2-[3-(trifluorometoksi)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2086),
N-[2-[3-(dimetilkarbamoil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2087),
3,4-dimetil-N-[2-(3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2088),
3,4-dimetil-N-[2-(6-morfolino-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2089),
N-[2-(6-metoksi-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2090),
3,4-dimetil-N-[2-(2-metiltiazol-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2091),
N-[2-(4-cijanofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2092),
N-[2-(2-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2093),
N-[2-(3-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2094),
N-[2-(3-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2095),
N-[2-(2-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2096),
3,4-dimetil-N-[2-(o-tolil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2097),
N-[2-(3-metoksifenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2098),
N-[2-(4-metoksifenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2099),
N-[2-(3-acetamidofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2100),
3,4-dimetil-N-[2-[4-(pirolidin-1-karbonil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2101),
N-[2-[4-(3-metoksipropoksi) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2102),
3,4-dimetil-N-[2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2104),
3,4-dimetil-N-[2-[4-(tiomorfolin-4-karbonil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2105),
3,4-dimetil-N-[2-[3-(morfolin-4-karbonil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2106),
3,4-dimetil-N-[2-[3-(pirolidin-1-karbonil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2107),
N-[2-(2-ciklopropil-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2108),
N-[2-(2-metoksi-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2109),
3,4-dimetil-N-[2-(2-morfolino-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2110),
N-[2-[4-(metansulfonamido)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2111),
3,4-dimetil-N-(2-pirazol-1-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2112),
N-[2-[2-hloro-5-(trifluorometoksi)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2113),
3,4-dimetil-N-(2-pirolidin-1-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2115) ili
3-metil-N-(2-pirazol-1-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2116),
N-[2-[4-(metansulfonamido)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2117),
N-[2-[3-[4-(ciklopropankarbonil) piperazin-1-il] fenil]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2118),
N-[2-(4-cijano-3-pirolidin-1-il-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2120),
3,4-dimetil-N-[2-[3-(metilsulfamoil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2121),
N-[2-(4-hlorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2122),
3,4-dimetil-N-[2-(6-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2123),
3,4-dimetil-N-[2-(4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2124),
3,4-dimetil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2125),
3,4-dimetil-N-[2-[3-(propilsulfonilamino)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2126),
N-[2-(3-cijanofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2128),
N-[2-(2-fluoro-3-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2129),
3,4-dimetil-N-[2-(m-tolil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2130),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-propil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2132),
N-[2-(6-acetamido-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2133),
N-[2-[3-(butilkarbamoilamino)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1Hpirazol-5-karboksamida (P-2134),
N-[2-(2-metoksifenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2135),
3,4-dimetil-N-[2-(2-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2136),
N-[2-(4-acetamidofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2137),
3,4-dimetil-N-[2-[4-(morfolin-4-karbonil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2138),
N-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2139),
N-[2-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2140),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2143),
N-[2-(3-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2146),
N-[2-(3-hloro-2-metil-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2147),
N-[2-[4-(ciklopropilkarbamoil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2148),
3,4-dimetil-N-[2-[4-[(3-metiloksetan-3-il) metoksi] fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2149),
N-[2-(2-etoksipirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2153) ,
N-[2-(2-izopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2154),
N-[2-(2-ciklopropilpirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2155),
N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2156),
N-[2-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2157),
3,4-dimetil-N-[2-(2-morfolinopirimidin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2158),
3-etil-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2159),
3,4-dimetil-N-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2160),
N-[2-(4-cijano-2-metil-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P- 2161),
N-[2-(2-izopropil-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2163) ,
3,4-dimetil-N-[2-(2,3,4,5,6-pentadeuteriofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2164),
3,4-dimetil-N-[2-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2165),
N-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2167),
3,4-dimetil-N-[2-[3-metil-1-(oksetan-3-il)pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2168),
N-[2-(6-metoksi-2-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2169),
N-[2-(2-metoksi-6-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2170),
N-[2-(3-hloro-2-metoksi-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2171),
3-(difluorometil)-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2172),
4-hloro-3-etil-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2173),
N-[2-[4-fluoro-3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2174),
N-ciklopropil-4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il] piridin-2-karboksamida (P-2175),
3,4-dimetil-N-[2-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2176),
N-[2-(2-etil-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2177),
N-[2-(6-etil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2178),
N-[2-(2,3-dihidro-[1,4] dioksino [2,3-b] piridin-8-il]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2179),
3,4-dimetil-N-[2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2180),
N-[2-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2181),
3,4-dimetil-N-[2-[2-(trifluorometoksi) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2182),
N-[2-(5-metoksi-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2183),
3,4-dimetil-N-[2-(5-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2184),
N-[2-(4-metoksi-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2185),
3,4-dimetil-N-[2-[2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2186),
N-[2-[2-[4-(ciklopropankarbonil) piperazin-1-il]-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2187),
N-(2-jodo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2188), N-[2-[2-[4-(2-cijanoacetil)piperazin-1-il]-4-piridil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2189),
4,5-dimetil-N-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2190),
4,5-dimetil-N-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2191),
4,5-dimetil-N-(3-(6-morfolinopiridin-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2192),
4,5-dimetil-N-(3-(2-morfolinopiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2193),
N-(2-(1-(l-acetilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2194),
N-(2-(1-(azetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2195),
4,5-dimetil-N-(2-(5-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2196),
N-(2-(1-(azetidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2197),
4,5-dimetil-N-(2-(5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2198),
N-(2-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2199),
N-(2-(1-(1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2200),
4,5-dimetil-N-(2-(3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P- 2201),
N-(2-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2202),
N-(2-(1-(1-(ciklopropankarbonil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2203),
N-(2-(2-(ciklopropilamino)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P- 2204),
N-(2-(3-hloro-2-(ciklopropankarboksamido)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2205),
N-(2-(2-(ciklopropankarboksamido)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2206),
N-(2-(2-(1-(ciklopropankarbonil) piperidin-4-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2207),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(pirolidin-1-il) piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2208),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(piperidin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2209),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2210),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(piperidin-4-il)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol3-karboksamida (P-2211),
N-(2-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2212),
N-(2-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2213),
N-(2-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2214),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(4-(3-metilbut-2-enoil)piperazin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]-piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2215),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(morfolin-4-karbonil) piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2216),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2217),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(pirolidin-1-karbonil) piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2218),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(tiomorfolin-4-karbonil) piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2219),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoksietil) pikolinamida (P-2220),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino) etil) pikolinamida (P-2221),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-metoksietil) pikolinamida (P-2222),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metoksipikolinamida (P-2223),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilpikolinamida (P-2224),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-morfolinoetil) pikolinamida (P-2225),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il) etil) pikolinamida (P-2226),
N-(2-cijanoetil)-4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il) pikolinamida (P-2227),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-izobutilpikolinamida (P-2228),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-izopropilpikolinamida (P-2229),
4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N,N-dietilpikolinamida (P-2230),
4-metil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2231),
4-hloro-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2232),
5-hloro-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2233),
5-(difluorometil)-4-metil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2234),
4-(difluorometil)-5-metil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2235),
5-hloro-4-(difluorometil)-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2236),
4-hloro-5-(difluorometil)-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2237),
N-(2-(2-metoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2238),
N-(2-(2-etoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2239),
N-(2-(2-(difluorometoksi) piridin-3-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2240),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2241),
N-(2-(2,6-dimetoksipiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2242),
N-(2-(5-ciklopropilpiridin-3-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2243),
N-(2-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2244),
N-(2-(2-fluoropiridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2245),
4,5-dimetil-N-(2-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2246),
N-(2-(2-etoksipiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2247) ,
N-(2-(2-izopropoksipiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2248) ,
N-(2-(3-hloro-2-metoksipiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2249),
N-(2-(3-hloropiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2250),
4,5-dimetil-N-(2-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2251),
4,5-dimetil-N-(2-(2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2252),
N-(2-(5-fluoropiridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2253),
4,5-dimetil-N-(2-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2254),
N-(2-(6-ciklopropilpiridin-3-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2255),
N-(2-(5-etilpiridin-3-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2256),
N-(2-(2-(difluorometil)fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2257),
N-(2-(4-hloro-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2258),
N-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2259),
N-(2-(2,4-difluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2260),
N-(2-(3-cijano-2,4-difluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2261),
N-(2-(4-fluoro-2,3-dimetilfenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2262),
N-(2-(2-(difluorometoksi) fenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2263),
N-(2-(2-(difluorometoksi)-3-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2264),
N-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2265),
4,5-dimetil-N-(2-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2266),
N-(2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2267),
N-[2-[2-(difluorometoksi)-4-fluoro-fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2268)
N-[2-(6-fluoro-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2269)
N-[2-(5-cijano-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2270)
N-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2271)
3-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il] piridin-4-karboksamida (P-2272)
N-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2273)
3,4-dimetil-N-[2-(3-piperazin-1-ilfenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2274)
4-fluoro-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2275)
N-[2-[3-(izobutilkarbamoil)fenil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2276)
N-[2-(4-hloro-2-metil-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2277)
N-[2-(3-hloro-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2278)
N-[2-(4-fluoro-2,3-dimetil-fenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2279)
N-[2-(2,6-difluoro-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2280)
N-[2-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2281)
N-[2-(5,6-dimetil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P- 2282)
N-[2-(6-fluoro-2-metil-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2283)
N-[2-(4-metoksi-2,3-dimetil-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2284)
terc-butil 3-[4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il]-3-metil-pirazol-1-il]azetidin-1-karboksilata (P-2285)
N-[2-[1-(azetidin-3-il)-3-metil-pirazol-4-il]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2286)
3-(difluorometil)-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2287)
4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-fluorobenzojeve kiseline (P-2292)
2-[3-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil]-sirćetne kiseline (P-2293)
1-[4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil] ciklopropankarboksilne kiseline (P-2294)
2-[4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]fenil] sirćetne kiseline (P-2295)
4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metilbenzojeve kiseline (P-2296)
3-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il]-2-metilbenzojeve kiseline (P-2297)
3,4-dimetil-N-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2302)
N,3,4-trimetil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2304)
N-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2305)
terc-butil 4-[4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il] pirazol-1-il] piperidin-1-karboksilata (P-2306) ili
N-[2-(cikloheksen-1-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2307)
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera. U određenim realizacijama, ostatak pirazolskog prstena:
u bilo kojim jedinjenjima P-2001 do P-2273 i P-2274 do P-2307 može postojati u tautomernom obliku:
gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula.
[0181] U nekim realizacijama, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje formule (IVa-2), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere.
[0182] U nekim realizacijama, otkrivanje obezbeđuje bilo koje od jedinjenja izabranih od P-2005, P-2007, P-2008, P-2009, P-2010, P-2019, P-2023, P-2024, P-2028, P-2029, P-2031, P-2034, P-2036, P-2038, P-2039, P-2042, P-2043, P-2046, P-2047, P-2048, P-2049, P-2056, P-2057, P-2058, P-2059, P-2060, P-2061, P-2062, P-2063, P-2064, P-2065, P-2066, P-2067, P-2068, P-2069, P-2070, P-2073, P-2074, P-2075, P-2076, P-2077, P-2078, P-2079, P-2080, P-2081, P-2082, P-2083, P-2084, P-2085, P-2086, P-2087, P-2088, P-2089, P-2090, P-2091, P-2092, P-2093, P-2094, P-2095, P-2096, P-2097, P-2098, P-2099, P-2100, P-2101, P-2102, P-2104, P-2105, P-2106, P-2107, P-2108, P-2109, P-2110, P-2111, P-2112, P-2113, P-2114, P-2115, P-2116, P-2117, P-2118, P-2120, P-2121, P-2122, P-2123, P-2124, P-2125, P-2126, P-2128, P-2129, P-2130, P-2132, P-2133, P-2134, P-2135, P-2136, P-2137, P-2138, P-2139, P-2140, P-2143, P-2146, P-2147, P-2148, P-2149, P-2153, P-2154, P-2155, P-2156, P-2157, P-2158, P-2159, P-2160, P-2161, P-2163, P-2164, P-2165, P-2167, P-2168, P-2169, P-2170, P-2171, P-2172, P-2173, P-2174, P-2175, P-2176, P-2177, P-2178, P-2179, P-2180, P-2181, P-2182, P-2183, P-2184, P-2185, P-2186, P-2187, P-2188, P-2189, P-2190, P-2191, P-2192, P-2193, P-2194, P-2195, P-2196, P-2197, P-2198, P-2199, P-2200, P-2201, P-2202, P-2203, P-2204, P-2205, P-2206, P-2207, P-2208, P-2209, P-2210, P-2211, P-2212, P-2213, P-2214, P-2215, P-2216, P-2217, P-2218, P-2219, P-2220, P-2221, P-2222, P-2223, P-2224, P-2225, P-2226, P-2227, P-2228, P-2229, P-2230, P-2231, P-2232, P-2233, P-2234, P-2235, P-2236, P-2237, P-2238, P-2239, P-2240, P-2241, P-2242, P-2243, P-2244, P-2245, P-2246, P-2247, P-2248, P-2249, P-2250, P-2251, P-2252, P-2253, P-2254, P-2255, P-2256, P-2257, P-2258, P-2259, P-2260, P-2261, P-2262, P-2263, P-2264, P-2265, P-2266, P-2267, P-2268, P-2269, P-2270, P-2271, P-2272, P-2273, P-2274, P-2275, P-2276, P-2277, P-2278, P-2279, P-2280, P2281, P-2282, P-2283, P-2284, P-2285, P-2286, P-2287, P-2292, P-2293, P-2294, P-2295, P-2296, P-2297, P-2302, P-2304, P-2305, P-2306 ili P-2307, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri ili izomeri.
Postupak pripreme
[0183] U drugom aspektu, ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule (IV) ili bilo koje od podformula, kao što je ovde opisano. Metoda uključuje kontaktiranje jedinjenja formule (VI) ili bilo koje od njegovih podformula:
sa agensom koji ima formulu:
pod uslovima koji su dovoljni za formiranje jedinjenja koje ima formulu (VIII):
i reagovanje jedinjenja formule VIII sa sredstvom koje ima formulu: G<2>-(R<7>)m, pod uslovima dovoljnim za formiranje jedinjenja formule (IV), gde je J<1>-NR<5>, -NH2, P<1>NH-, P<1>NR<5>-, -COOH ili -C(O)Q<1>; G<1>je -NH2, -COOH ili -C(O)Q<2>; i J<2>je halogen, tozilat, mesilat ili triflat.
P<1>je amino-zaštitna grupa. Q<1>i Q<2>su svaki nezavisno -OH, halogen, C1-4alkoksi ili fenoksi. G<2>je NH2, -B(OR<50>)2ili -Sn(Bu)3, pri čemu je R<50>-OH, alkil ili dva -OR<50>supstituenta zajedno sa atomom bora za koji su vezani formiraju opcionalno supstituisani 5 ili 6-člani prsten. U jednom slučaju, -B(OR<50>)2je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il. Promenljive R<3>, R<4>, R<5>, Y<1>, Y<2>, Y<3>i A su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija i formulama i podformulama, kao što je ovde otkriveno. U nekim realizacijama, A je fuzionisani pirolski prsten zajedno sa aromatičnim prstenom za koji je fuzionisan formira pirolo [2,3-b] piridin. U drugim izvođenjima, A je fuzionisani tiofenski prsten zajedno sa aromatičnim prstenom za koji je fuzionisan formira tieno [3,2-b] piridinski ostatak. U još nekim realizacijama A je fuzionisani pirazolski prsten zajedno sa aromatičnim prstenom za koji je fuzionisan formira pirazolo [3,4-b] piridinski ostatak. U drugim izvođenjima, A je fuzionisani benzenski prsten zajedno sa aromatičnim prstenom za koji je fuzionisan formira hinolinski ostatak. U jednoj realizaciji, J<2>je J, CI ili Br i J<1>je NH2ili NHP<1>. U drugoj realizaciji, G<2>je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il. U još jednoj realizaciji, G<1>je
-COOH. U drugoj realizaciji, G<1>je -NH2. U određenim slučajevima, reakcija između jedinjenja formule (VI) i agensa formule (VII) može biti izvedena u prisustvu agensa za kuplovanje. Primeri agenasa za kuplovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), 1-metil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDC) i O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU). U nekim realizacijama, R<50>je H. U nekim realizacijama, G<2>-(R<7>)mreaguje sa jedinjenjem formule (VIII) u prisustvu kompleksa paladijuma. U određenim slučajevima paladijumovi kompleksi uključuju, ali nisu ograničeni na, Pd (PPh3)4, paladijum acetat, bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum, tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0), bis-(trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid i slično. U nekim realizacijama jedinjenja formule VI imaju podformule (VI-1), (VI-2), (VI-3), (VI-4) ili (VI-5):
gde je P<2>H ili amino zaštitna grupa; J<1>i J<2>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija i formula koje su ovde obelodanjene; i Y<2>i Y<3>su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija i ovde opisanih formula. U određenim realizacijama, P<1>i P<2>su svaki nezavisno izabrani od 9-fluorenilmetoksikarbonila, t-butoksikarbonila, trimetilsilila, t-butildifenilsilila, fenilsulfonila, 4-metilfenilsulfonila ili 2,6-dihlorofenilkarbonila.
[0184] U nekim izvođenjima, postupak za dobijanje jedinjenja formule (IV) uključuje, kontaktiranje jedinjenja formule VI sa agensom G<2>-(R<7>)m, pod uslovima koji su dovoljni da se formira jedinjenje formule (IX):
i nakon čega reakcijom jedinjenja formule (IX) sa agensom koji ima formulu:
pod uslovima koji su dovoljni za formiranje jedinjenja formule IV. U nekim slučajevima, reakcija između jedinjenja formule (IX) i agensa
se može izvršiti u prisustvu agensa za kuplovanje. Primeri agenasa za kuplovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDC) i O-benzotriazol-N,N,N'N'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU). U određenim slučajevima, agens G<2>-(R<7>)mje reagovao sa jedinjenjem formule (VI) pod osnovnim uslovima, npr. u prisustvu trietilamina ili na temperaturi većoj od 100 ° C.
[0185] U nekim realizacijama, otkrivanje obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja formula (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) ili (IVe). Metoda uključuje (i) kontaktiranje jedinjenja bilo koje od formula (VI-1), (VI-2), (VI-2), (VI-3), (VI-4) ili (VI-5) sa sredstvom koje ima formulu:
pod uslovima dovoljnim za dobijanje jedinjenja koja imaju formule (VI-1a), (VI-2a), (VI-3a), (VI-4a) ili (VI-5a):
(ii) reagovanjem jedinjenja bilo koje od formula (VI-1a), (VI-2a), (VI-3a), (VI-4a) ili (VI5a): sa agensom formule G<2>-(R<7>)m, pod uslovima dovoljnim za dobijanje jedinjenja koja imaju formule (VI-1b), (IVb), (IVc), (IVd) ili (VI-5b), respektivno:
Za jedinjenja formule (VI-1b) ili (VI-5b), postupak uključuje dodatni korak uklanjanja zaštitne grupe P<2>u jedinjenjima formula (VI-1b) ili (VI-5b), pod uslovima koji su dovoljni da bi se formiralo jedinjenje formule (IVa) ili (IVe), respektivno. U jednoj realizaciji, uklanjanje zaštitne grupe P<2>je izvršeno pod osnovnim uslovima, npr., u prisustvu KOH. U određenim slučajevima, postupak uključuje pripremu jedinjenja formule (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) ili (IVe), izvođenjem koraka (i) i (ii) iznad u obrnutom redosledu, npr. reagovanjem prvo jedinjenja bilo koje od formula (VI-1), (VI-2), (VI-2), (VI-3), (VI-4) ili (VI-5) sa G<2>-(R<7>)m, praćeno reakcijom sa jedinjenjem formule:
Promenljive R<3>, R<4>, R<5>, Y<2>, Y<3>, m, R<7>i P<2>u podformulama (VI-1a), (VI-2a), (VI-3a), (VI-4a), (VI-5a), (VI-1b) i (VI-5b) su kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija i formula i podformula, kao što je ovde otkriveno. U jednom slučaju, m je 1.
[0186] U jednoj realizaciji, G<2>je -B(OH)2. U drugom izvođenju, G<2>je 2-hidroksi-1,3,2-benzodioksaborol ili 2-hidroksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-benzodioksaborolan-2-il. U drugoj realizaciji, G<2>je -Sn(Bu)3.
[0187] U drugom aspektu, ovde je opisan postupak za dobijanje jedinjenja formule (V’):
Postupak uključuje dovođenje u kontakt jedinjenja formule (X):
sa jedinjenjem formule: (XI): NH2-L<2>-R<6>, pod uslovima koji su dovoljni da se formira jedinjenje formule (V’), gde je J<2>halogen, tozilat, mesilat ili triflat, a varijable R<3>, R<4>, R<5>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, i R<1>su definisane u bilo kojoj od realizacija jedinjenja formula (I’) (I’a), (I), (II), (III), (IV), (V) ili (V’), kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama, reakcija je izvedena na temperaturi većoj od 100 ° C, pod kiselim uslovima. U jednom izvođenju, reakcija može biti izvedena u prisustvu vodene hlorovodonične kiseline. U određenim slučajevima, J<2>je Cl ili Br. U nekim realizacijama, Y<1>je N i R<1>je usamljeni par elektrona. U nekim slučajevima, L<2>je veza. U drugim slučajevima, R<6>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1-3 R<9>; ili 1-3 R<c>; ili 1-3 R<d>; ili 1-3 R<e>; ili 1- 3 R<15>; ili 1-3 R<16>; ili 1-3 R<17>; ili 1-3 R<19>; ili 1-3 R<20>grupa.
[0188] U drugim realizacijama, ovde je opisan jedan sintetski intermedijer koji ima formulu (XII):
gde je J<1>-NR<5>, -NH2, P<1>NH-, (P<1>)2N- ili P<1>NR<5>-, gde je P<1>amino zaštitna grupa; J<3>je
-B(OR<50>)2, pri čemu R<50>je -OH, alkil ili dva -OR<50>supstituenta zajedno sa atomom bora za koji su vezani tako da formiraju opcionalno supstituisani 5 ili 6-člani prsten. U određenim slučajevima, 5 ili 6-člani prsten formiran od strane dve -OR<50>grupe je opciono supstituisan sa 1-3 nezavisno izabranih C1-6alkil grupa. U jednom slučaju, -B(OR<50>)2je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il, 5,5-dimetil-1,3,2-dioksaboran-2-il ili 4,4,6-trimetil-1,3,2-dioksaboran-2-il. U drugom slučaju -B(OR<50>)2je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il. U drugom slučaju, R<50>je H. Varijable R<5>, Y<1>, Y<2>, Y<3>i A su definisane u bilo kojoj od realizacija i formulama i podformulama, kao što je ovde otkriveno. Intermedijer je koristan za dobijanje jedinjenja formule (I’a) ili (IV) ili njihovih podformula. U nekim realizacijama, A je fuzionisani pirolski prsten zajedno sa aromatičnim prstenom na koji je spojen formira pirolo [2,3-b] piridin. U drugim realizacijama, A je fuzionisani tiofenski prsten zajedno sa aromatičnim prstenom na koji je fuzionisan formira tieno [3,2-b] piridinski ostatak. U još nekim realizacijama, A je fuzionisani pirazolski prsten zajedno sa aromatičnim prstenom na koji je fuzionisan formira pirazolo [3,4-b] piridinski ostatak. U drugim realizacijama, A je fuzionisani benzenski prsten zajedno sa aromatičnim prstenom na koji je fuzionisan formira hinolinski ostatak. U određenim realizacijama, jedinjenja formule (XII) imaju podformulu (XII-1), (XII-2), (XII-3), (XII-4) ili (XII-5):
gde je P<2>H ili zaštitna grupa aminokiselina. U jednoj realizaciji, P<2>je H. U nekim realizacijama, jedinjenja formule (XII) imaju podgeneričku formulu izabranu od formula (XII-6), (XII-7), (XII-8), (XII-9), (XII-10), (XII-11), (XII-12), (XII-13), (XII-14), (XII-15), (XII-16) ili (XII-17):
gde je P<2>H ili zaštitna grupa aminokiselina. U jednoj realizaciji, P<2>je H.
[0189] U nekim realizacijama jedinjenja formule (XII) ili bilo koje od podformula (XII-1) do (XII-17), Y<2>je CR<10>i Y<3>je CH. U određenim slučajevima, R<10>je H. U nekim realizacijama Y<2>je N i Y<3>je CH. U drugim izvođenjima, Y<2>je CR<10>i Y<3>je N. U nekim realizacijama, Y<2>i Y<3>su CH. U nekim realizacijama jedinjenja formule (XII) ili bilo koje od podformula (XII-1) do (XII-17), kao što je ovde opisano, J<1>je NH2. U nekim realizacijama jedinjenja formule (XII) ili bilo koje od podformula (XII-1) do (XII-17), kao što je ovde opisano, J<3>je -B(OR<50>)2, pri čemu je R<50>-OH, alkil ili dva -OR<50>supstituenata zajedno sa atomom bora na koji su vezani formiraju opcionalno supstituisani 5 ili 6-člani prsten. U nekim realizacijama jedinjenja formule (XII) ili bilo koje od podformula (XII-1) do (XII-17), kao što je ovde opisano, J<3>je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il. U nekim realizacijama jedinjenja formule (XII) ili bilo koje od podformula (XII-1) do (XII-17), kao što je ovde opisano, P<2>je H. U jednoj realizaciji, J<1>je NH2, J<3>je -B(OR<50>)2, pri čemu je R<50>-OH, alkil ili dva -OR<50>supstituenata zajedno sa atomom bora za koji su vezani formiraju opcionalno supstituisani 5 ili 6- člani prsten. U jednom slučaju jedinjenja formule (XII) ili bilo koje od podformula (XII1) do (XII-17), kao što je ovde opisano, J<1>je NH2 i J<3>je 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il.
Organske sintetičke tehnike
[0190] U struci postoje veći broj organskih sintetičkih tehnika kako bi se olakšala izgradnja potencijalnih modulatora. Mnoge od ovih organskih sintetičkih metoda su detaljno opisane u standardnim referentnim izvorima koje koriste stručnjaci u struci. Jedan primer takve reference je izdanje Napredne organske hemije iz marta 1994; Reakcije, mehanizmi i struktura, Njujork, McGraw Hill. Stoga, tehnike koje su korisne za sintetisanje potencijalnog modulatora funkcije kinaze su lako dostupne stručnjacima u oblasti organske hemijske sinteze.
Alternativni oblici jedinjenja ili derivati
[0191] Jedinjenja koja su ovde razmatrana su opisana u odnosu na generičke formule i specifična jedinjenja. Osim toga, otkrivena jedinjenja mogu da postoje u različitim oblicima ili derivatima, sve u okviru sadašnjeg obelodanjivanja. Alternativni oblici ili derivati uključuju, na primer, (a) prolekove i aktivne metabolite (b) tautomere, izomere (uključujući stereoizomere i regioizomere) i racemske smeše (c) farmaceutski prihvatljive soli i (d) čvrste oblike, uključujući različite kristalne oblike, polimorfne ili amorfne čvrste materije, uključujući hidrate i solvate, i druge oblike.
(a) Prolekovi i metaboliti
[0192] Pored sadašnjih formula i jedinjenja koja su ovde opisana, opis pronalaska takođe uključuje prolekove (generalno farmaceutski prihvatljive prolekove), aktivne metaboličke derivate (aktivne metabolite) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0193] Prolekovi su jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje kada su metabolisane pod fiziološkim uslovima ili konvertovane pomoću solvolize, daju željeno aktivno jedinjenje. Prolekovi uključuju, bez ograničenja, estre, amide, karbamate, karbonate, ureide, solvate ili hidrate aktivnog jedinjenja. Tipično, prolek je neaktivan ili manje aktivan od aktivnog jedinjenja, ali može da obezbedi jedan ili više pogodnih načina rukovanja, primene i/ili metaboličkih svojstava. Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja; tokom metabolize, estarska grupa se odvaja kako bi se dobio aktivni lek. Estri uključuju, na primer, estre od karboksilne kiselinske grupe ili S-acil ili O-acil derivate tiola, alkohola ili fenolnih grupa. U ovom kontekstu, uobičajeni primer je alkil estar karboksilne kiseline. Prolekovi mogu takođe da uključuju, varijante gde je -NH grupa jedinjenja podvrgnuta acilaciji, kao što je položaj-1 iz 1H-pirolo [2,3-b] piridinskog prstena ili azot sulfonamidne grupe jedinjenja, kao što je ovde opisano, gde cepanje acil grupe obezbeđuje slobodnu -NH grupu aktivnog leka. Neki prolekovi su aktivirani enzimski da bi se proizvelo aktivno jedinjenje ili se jedinjenje može podvrgnuti daljoj hemijskoj reakciji da bi se dobilo aktivno jedinjenje. Prolekovi mogu proći od oblika proleka do aktivnog oblika u jednom koraku ili mogu imati jedan ili više intermedijernih oblika koji mogu sami imati aktivnost ili mogu biti neaktivni.
[0194] Kao što je opisano u Praksi medicinske hemije, Ch. 31-32 (Izd. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), prolekovi mogu biti konceptualno podeljeni u dve neekskluzivne kategorije, bioprekursorne prolekove i nosače prolekova. Generalno, bioprekursorni prolekovi su jedinjenja koja su neaktivna ili imaju nisku aktivnost u poređenju sa odgovarajućim aktivnim jedinjenjem leka, koji sadrže jednu ili više zaštitnih grupa i prelaze u aktivni oblik putem metabolizma ili solvolize. I aktivni oblik leka i bilo koji oslobođeni metabolički proizvodi bi trebalo da imaju prihvatljivo nisku toksičnost. Tipično, formiranje aktivnog lekovitog jedinjenja uključuje metabolički proces ili reakciju koja je jedna od sledećih tipova:
[0195] Oksidativne reakcije: Oksidativne reakcije su objašnjene primerima bez ograničenja pomoću reakcija kao što su oksidacija alkoholnih, karbonilnih i kiselinskih funkcionalnosti, hidroksilacija alifatičnih ugljenika, hidroksilacija alicikličnih ugljenikovih atoma, oksidacija aromatičnih atoma ugljenika, oksidacija ugljenik-ugljenik dvostrukih veza, oksidacija funkcionalnih grupa koje sadrže azot, oksidacija silicijuma, fosfora, arsena i sumpora, oksidativna N-dealkilacija, oksidativna O- i S-dealkilacija, oksidativna deaminacija, kao i druge oksidativne reakcije.
[0196] Redukcione reakcije: Redukcione reakcije su objašnjene primerima bez ograničenja reakcijama kao što su redukcija karbonilnih funkcionalnosti, redukcija alkoholnih funkcionalnosti i dvostrukih veza ugljenik-ugljenik, redukcija funkcionalnih grupa koje sadrže azot i druge redukcione reakcije.
[0197] Reakcije bez promene u oksidacionom stanju: Reakcije bez promene u oksidacionom stanju su objašnjene primerima bez ograničenja, reakcijama poput hidrolize estara i etara, hidrolitičkog cepanja jednostrukih veza ugljenik-azot, hidrolitičkog cepanja nearomatičnih heterocikla, hidratacije i dehidratacije višestrukih veza, nove atomske veze koje proizlaze iz reakcija dehidratacije, hidrolitičke dehalogenacije, uklanjanja molekula hidrogen halida i drugih takvih reakcija.
[0198] Nosači prolekova su jedinjenja leka koja sadrže transportni deo, npr., koji poboljšava preuzimanje i/ili lokalizovanu isporuku na mesto(a) delovanja. Poželjno za takav nosač proleka, veza između ostatka leka i transportnog ostatka je kovalentna veza, prolek je neaktivan ili manje aktivan od jedinjenja leka, prolek i bilo koji oslobođeni transportni ostatak su prihvatljivo netoksični. Za prolekove u kojima je transportna grupa namenjena da poboljša preuzimanje, obično bi oslobađanje transportne grupe trebalo da bude brzo. U drugim slučajevima, poželjno je korišćenje ostatka koji obezbeđuje sporo oslobađanje, npr., određenih polimera ili drugih grupa, kao što su ciklodekstrini. (Videti, npr., Cheng i sar., Američka Patentna objava br 20040077595, broj prijave 10/656,838. Takvi nosači prolekova su često pogodni za oralno primenjene lekove. U nekim slučajevima, transportni deo obezbeđuje ciljanu isporuku leka, na primer lek može biti konjugovan sa antitelom ili fragmentom antitela. Nosači prolekova mogu se, na primer, koristiti za poboljšanje jedne ili više od sledećih osobina: povećanje lipofilnosti, povećano trajanje farmakoloških efekata, povećanje specifičnosti mesta, smanjenje toksičnosti i neželjenih reakcija i/ili poboljšanje formulacije leka (npr. stabilnost, rastvorljivost u vodi, supresija neželjenih organoleptičkih ili fizičkohemijskih svojstava). Na primer, lipofilnost se može povećati esterifikacijom hidroksilnih grupa sa lipofilnim karboksilnim kiselinama ili grupama karboksilne kiseline sa alkoholima, npr. alifatičnimm alkoholima. Wermuth, supra.
[0199] Metaboliti, npr., aktivni metaboliti se preklapaju sa prolekovima, kao što je gore opisano, npr., bioprekursorni prolekovi. Prema tome, takvi metaboliti su farmakološki aktivna jedinjenja ili jedinjenja koja se dalje metabolišu do farmakološki aktivnih jedinjenja, koja su derivati nastali usled metaboličkih procesa u telu subjekta. Od ovih, aktivni metaboliti su takva farmakološki aktivna jedinjenja derivata. Za prolekove, jedinjenje proleka je uglavnom neaktivno ili niže aktivnosti od metaboličkog proizvoda. Za aktivne metabolite, matično jedinjenje može biti ili aktivno jedinjenje ili može biti neaktivan prolek. Na primer, u nekim jedinjenjima, jedna ili više alkoksi grupa može biti metabolisana do hidroksilne grupe, dok zadržavanje farmakološke aktivnosti i/ili karboksilne grupe mogu biti esterifikovane, npr. glukuronidacija. U nekim slučajevima može biti više od jednog metabolita, pri čemu se srednji metabolit (i) dalje metaboliše da bi se obezbedio aktivni metabolit. Na primer, u nekim slučajevima derivativno jedinjenje koje proizilazi iz metaboličke glukuronidacije može biti neaktivno ili sa niskom aktivnošću i može se dalje metabolisati kako bi se obezbedio aktivni metabolit.
[0200] Metaboliti jedinjenja, mogu biti identifikovani korišćenjem rutinskih tehnika poznatih u stanju tehnike, a njihove aktivnosti su određene korišćenjem testova, kao što su oni koji su ovde opisani. Videti, npr., Bertolini i sar., 1997, J. Med. Chem., 40: 2011-2016; Shan i sar., 1997, J Pharm Sci 86 (7): 756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res. 34: 220-230; Wermuth, supra.
(b) Tautomeri, stereoizomeri i regioizomeri
[0201] Razume se da neka jedinjenja mogu da pokazuju tautomerizam. U takvim slučajevima, formule koje su ovde obezbeđene izričito prikazuju samo jedan od mogućih tautomernih oblika. Stoga se podrazumeva, da su ovde obezbeđene formule namenjene da predstavljaju bilo koji tautomerni oblik opisanih jedinjenja i da se ne ograničavaju samo na specifični tautomerni oblik prikazan crtežima formule.
[0202] Slično, neka od jedinjenja prema sadašnjem opisu pronalaska mogu postojati kao stereoizomeri, tj. imaju istu atomsku vezu kovalentno vezanih atoma, koji se ipak razlikuju u prostornoj orijentaciji atoma. Na primer, jedinjenja mogu biti optički stereoizomeri, koji sadrže jedan ili više hiralnih centara i stoga mogu postojati u dva ili više stereoizomernih oblika (npr. enantiomeri ili dijastereomeri). Stoga, takva jedinjenja mogu biti prisutna kao pojedinačni stereoizomeri (tj. suštinski bez drugih stereoizomera), racemati i/ili smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Kao još jedan primer, stereoizomeri uključuju geometrijske izomere, kao što su cis- ili trans-orijentacija supstituenata na susednim ugljenicima dvostruke veze. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smeše su namenjeni da budu u okviru sadašnjeg pronalaska. Osim ako nije naznačeno suprotno, svi takvi stereoizomerni oblici su uključeni u ovde navedenim formulama.
[0203] U nekim realizacijama, hiralno jedinjenje iz sadašnjeg otkrića je u obliku koji sadrži najmanje 80% pojedinačnog izomera (60% enantiomernog viška ("e.e.") ili dijastereomernog viška ("d.e.")), ili najmanje 85% (70% e.e. ili d.e.), 90% (80% e.e. ili d.e.), 95% (90% e.e. ili d.e.), 97,5% (95% e.e. ili d.e.) ili 99% (98% e.e. ili d.e.). Kao što je generalno razumljivo stručnjacima u struci, optički čisto jedinjenje koje ima jedan hiralni centar je ono koje se u osnovi sastoji od jednog od dva moguća enantiomera (tj. ono je enantiomerno čisto), a optički čisto jedinjenje koje ima više od jednog hiralnog centra je ono koje je i dijastereomerno čisto i enantiomerno čisto. U nekim realizacijama, jedinjenje je prisutno u optički čistom obliku, takav optički čisti oblik je pripremljen i/ili izolovan metodama poznatim u tehnici (npr. rekristalizacionim tehnikama, hiralnim sintetskim tehnikama (uključujući sintezu iz optički čistih polaznih materijala) i hromatografskim razdvajanjem korišćenjem hiralne kolone.
(c) Farmaceutski prihvatljive soli
[0204] Osim ako nije naznačeno suprotno, specifikacija jednog jedinjenja ovde uključuje, farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja. Stoga, jedinjenja koja su ovde opisana i nabrojana u bilo kojem od patentnih zahteva mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli, ili mogu biti formulisana kao farmaceutski prihvatljive soli. Razmatrani oblici farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, bez ograničenja, mono, bis, tris, tetrakis i tako dalje. Farmaceutski prihvatljive soli nisu toksične u količinama i koncentracijama u kojima se primenjuju. Priprema takvih soli može olakšati farmakološku upotrebu menjanjem fizičkih karakteristika jedinjenja bez sprečavanja ispoljavanja njegovog fiziološkog djelovanja. Korisne promene u fizičkim svojstvima uključuju, snižavanje tačke topljenja kako bi se olakšala transmukozna primena i povećala rastvorljivost kako bi se olakšala primena viših koncentracija leka. Jedinjenje iz pronalaska može posedovati dovoljno kiselinskih, dovoljno baznih ili obe funkcionalne grupe, i shodno tome može reagovati sa bilo kojim brojem neorganskih ili organskih baza i neorganskih i organskih kiselina, za formiranje farmaceutski prihvatljive soli.
[0205] Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kisele adicione soli kao što su one koji sadrže hlorid, bromid, jodid, hidrohlorid, acetat, fenilacetat, akrilat, askorbat, aspartat, benzoat, 2-fenoksibenzoat, 2-acetoksibenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, metilbenzoat, bikarbonat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, kaproat, kaprilat, hlorobenzoat, cinamat, citrat, dekanoat, format, fumarat, glikolat, glukonat, glukurat, glukuronat, glukozo-6-fosfat, glutamat, heptanoat, heksanoat, izetionat, izobutirat, gama-hidroksibutirat, fenilbutirat, laktat, malat, maleat, hidroksimaleat, metilmaleat, malonat, mandelat, nikotinat, nitrat, izonikotinat, oktanoat, oleat, oksalat, pamoat, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, ortofosfat, metafosfat, pirofosfat, 2-fosfoglicerat, 3-fosfoglicerat, ftalat, propionat, fenilpropionat, propiolat, piruvat, hinat, salicilat, 4-aminosalicilat, sebacat, stearat, suberat, sukcinat, sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, sulfamat, sulfonat, benzensulfonat (npr. besilat), etansulfonat (npr. esilat), etan-1,2-disulfonat, 2-hidroksietansulfonat (tj. izetionat), metansulfonat (tj. mesilat), naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat (tj. napsilat), propansulfonat, p-toluensulfonat (tj. tozilat), ksilensulfonati, cikloheksilsulfamat, tartarat i trifluoroacetat. Ove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti pripremljene korišćenjem odgovarajuće kiseline.
[0206] Kada su prisutne kiselinske funkcionalne grupe, kao što su karboksilna kiselina ili fenol, farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju, osnovne adicione soli kao što su one koje sadrže benzatin, hloroprokain, holin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, tbutilamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N,N’-dibenziletilendiamin, meglumin, hidroksietilpirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, prokain, aluminijum, kalcijum, bakar, gvožđe, litijum, magnezijum, mangan, kalijum, natrijum, cink, amonijum i mono-, di-, ili trialkilamine (npr. dietilamin) ili soli izvedene iz aminokiselina kao što su L-histidin, L-glicin, L-lizin i L-arginin. Na primer, videti Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. izd., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, str. 1457, 1995. Ove farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti pripremljene korišćenjem odgovarajuće baze.
[0207] Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljene standardnim tehnikama. Na primer, oblik slobodne baze jedinjenja može biti rastvoren u pogodnom rastvaraču, kao što je vodeni ili vodeni-alkoholni rastvor koji sadrži odgovarajuću kiselinu, a zatim izolovan isparavanjem rastvora. U drugom primeru, so može biti pripremljena reagovanjem slobodne baze i kiseline u organskom rastvaraču. Ako je određeno jedinjenje kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretiranjem slobodne kiseline sa odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom.
(d) Ostali oblici jedinjenja
[0208] U slučaju agenasa koji su čvrste supstance, razumljivo je za stručnjake u struci da jedinjenja i soli mogu da postoje u različitim kristalnim ili polimorfnim oblicima, ili mogu biti formulisana kao ko-kristali ili mogu biti u amorfnom obliku, ili mogu biti bilo koja njihova kombinacija (npr. delimično kristalna, delimično amorfna ili mešavine polimorfa) od kojih su sve namenjene da budu unutar obima sadašnjeg obelodanjivanja i specificiranih formula. Dok se soli formiraju dodavanjem kiseline/baze, tj. slobodna baza ili slobodna kiselina jedinjenja od interesa formiraju reakciju kiseline/baze sa odgovarajućom dodatom bazom ili dodatom kiselinom, respektivno, što rezultira u interakciji jonskog naboja, ko-kristali su nova hemijska vrsta koja se formira između neutralnih jedinjenja, što dovodi do jedinjenja i dodatnih vrsta molekula u istoj kristalnoj strukturi.
[0209] U nekim slučajevima, jedinjenja iz opisa pronalaska su kompleksovana sa kiselinom ili bazom, uključujući bazne adicione soli, kao što su amonijum, dietilamin, etanolamin, etilendiamin, dietanolamin, t-butilamin, piperazin, meglumin; kisele adicione soli, kao što su acetat, acetilsalicilat, besilat, kamsilat, citrat, format, fumarat, glutarat, hidrohlorat, maleat, mesilat, nitrat, oksalat, fosfat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat i tozilat; i aminokiseline kao što su alanin, arginin, asparagin, asparaginska kiselina, cistein, glutamin, glutaminska kiselina, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin ili valin. U kombinovanju jedinjenja otkrića sa kiselinom ili bazom, poželjno je formiran amorfni kompleks pre nego kristalni materijal, kao što je tipična so ili ko-kristal. U nekim slučajevima, amorfni oblik kompleksa je olakšan dodatnom obradom, kao što su sušenje raspršivanjem, mehanohemijske metode kao što je valjkasto sabijanje ili mikrotalasno zračenje osnovnog jedinjenja pomešanog sa kiselinom ili bazom. Takvi postupci mogu takođe da uključuju, dodavanje jonskih i/ili nejonskih polimernih sistema, uključujući, ali nisu ograničeni na, hidroksipropil metil celulozu acetat sukcinat (HPMCAS) i kopolimer metakrilne kiseline (npr. Eudragit<®>L100-55), koji dodatno stabilizuju amorfnu prirodu kompleksa. Takvi amorfni kompleksi obezbeđuju nekoliko prednosti. Na primer, snižavanje temperature topljenja u odnosu na slobodnu bazu olakšava dodatnu preradu, kao što je ekstruzija topljenjem, kako bi se dodatno poboljšala biofarmaceutska svojstva jedinjenja. Takođe, amorfni kompleks je lako raspršen, što obezbeđuje poboljšanu kompresiju za punjenje čvrste materije u oblike kapsule ili tablete.
[0210] Dodatno, formule su namenjene za pokrivanje hidriranih ili solvatisanih, kao i nehidriranih ili nesolvatisanih oblika identifikovanih struktura. Na primer, navedena jedinjenja uključuju i hidrirane i nehidrirane oblike. Ostali primeri solvata uključuju, strukture u kombinaciji sa pogodnim rastvaračem, kao što su izopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfoksid, etil acetat, sirćetna kiselina ili etanolamin.
IV. Formulacije i primena
[0211] U drugom aspektu, sadašnje obelodanjivanje obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže/uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens i/ili sredstvo za razblaživanje i jedinjenje iz pronalaska ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. U primernom rešenju, sadašnje obelodanjivanje obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži/uključuje jedinjenje, kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži/uključuje jedno jedinjenje formule (IVa-2) i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens i/ili sredstva za razblaživanje.
[0212] Jedinjenja za upotrebu u postupcima i jedinjenja, biće tipično korišćena u terapiji humanih subjekata. Međutim, ona se takođe mogu koristiti za tretiranje sličnih ili identičnih indikacija kod drugih životinjskih subjekata. Jedinjenja koja su ovde opisana, mogu biti primenjena različitim načinima, uključujući, injekcionu (tj. parenteralno, uključujući intravenozno, intraperitonealno, subkutano i intramuskularno), oralnu, transdermalnu, transmukozalnu, rektalnu ili inhalacionu primenu. Takvi oblici doziranja treba da omoguće jedinjenju da dostigne ciljne ćelije. Drugi faktori su dobro poznati u struci i uključuju razmatranja kao što su toksičnost i oblici doziranja koji zadržavaju jedinjenje ili preparat od ispoljavanja njegovih efekata. Tehnike i formulacije se generalno mogu naći u Remingtonu: Nauka i praksa farmacije, 21. izdanje, Lippincott, Williams i Wilkins, Philadelphia, PA, 2005
[0213] U nekim realizacijama, preparati će sadržati farmaceutski prihvatljive nosače ili ekscipijense, kao što su punioci, veziva, dezintegranti, glidanti, lubrikansi, sredstva za kompleksiranje, solubilizatori i surfaktanti, koji mogu biti izabrani da olakšaju primenu jedinjenja posebnim putem. Primeri nosača uključuju, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere, kao što su laktoza, glukoza ili saharoza, vrste skroba, derivati celuloze, želatin, lipidi, liposomi, nanočestice i slično. Nosači takođe uključuju, fiziološki kompatibilne tečnosti kao rastvarače ili za suspenzije, uključujući, na primer, sterilni rastvor vode za injekciju (VFI), fiziološki rastvor soli, rastvor dekstroze, Hankov rastvor, Ringerov rastvor, biljna ulja, mineralna ulja, životinjska ulja, polietilenglikole, tečni parafin i slično. Pomoćni sastojci mogu takođe da uključuju, npr., koloidni silicijum dioksid, silika gel, talk, magnezijum silikat, kalcijum silikat, natrijum aluminosilikat, magnezijum trisilikat, celulozu u prahu, mikrokristalnu celulozu, karboksimetil celulozu, unakrsno-vezanu natrijum karboksimetilcelulozu, natrijum benzoat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, stearinsku kiselinu, aluminijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, siloid, stearowet C, magnezijum oksid, skrob, natrijum skrob glikolat, gliceril monostearat, gliceril dibehenat, gliceril palmitostearat, hidrogenizovano biljno ulje, hidrogenizovano ulje pamučnog semena, mineralno ulje ricinusovog semena, polietilenglikol (npr. PEG 4000-8000), polioksietilen glikol, poloksamere, povidon, krospovidon, natrijum kroskarmelozu, alginsku kiselinu, kazein, divinilbenzen kopolimer metakrilne kiseline, natrijum dokuzat, ciklodekstrine (npr., 2-hidroksipropil-delta-ciklodekstrin), polisorbate (npr. polisorbat 80), cetrimid, TPGS (d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), magnezijum lauril sulfat, natrijum lauril sulfat, polietilen glikolne etre, estar di-masne kiseline polietilenglikola, ili estar masne kiseline polioksialkilen sorbitana (npr. polioksietilen sorbitan estar Tween<®>), estre masnih kiselina polioksietilen sorbitana, estar masne kiseline sorbitana, npr. sorbitan estar masne kiseline iz masnih kiselina, kao što su oleinska, stearinska ili palmitinska kiselina, manitol, ksilitol, sorbitol, maltoza, laktoza, laktoza monohidrat ili laktoza sušena sprejom, saharoza, fruktoza, kalcijum fosfat, dibazni kalcijum fosfat, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrati, dekstran, dekstrin, dekstroza, celulozni acetat, maltodekstrin, simetikon, polidekstrozem, hitozan, želatin, HPMC (hidroksipropil metilceluloza), HPC (hidroksipropil celuloza), hidroksietil celuloza i slično.
[0214] Farmaceutske formulacije, mogu biti predstavljene u jediničnim doznim oblicima koji sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jediničnoj dozi. Takva jedinica može sadržati, na primer, 0,5 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 700 mg, poželjnije 5 mg do 100 mg jedinjenja iz pronalaska (kao slobodna baza, solvat (uključujući hidrat) ili so, u bilo kom obliku), u zavisnosti od stanja koje se leči, puta primene i starosti, težine i stanja pacijenta. Preferirane jedinične dozne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu, nedeljnu dozu, mesečnu dozu, pod-dozu ili odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka. Osim toga, takve farmaceutske formulacije, mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaceutskoj struci.
[0215] Farmaceutske formulacije, mogu biti prilagođene za primenu bilo kojim odgovarajućim putem, na primer oralnim (uključujući kapsule, tablete, kapsule ispunjene tečnošću, tablete za dezintegraciju, tablete sa trenutnim, odloženim i kontrolisanim oslobađanjem, oralne trake, rastvore, sirupe, bukalne i sublingvalne), rektalnim, nazalnim, inhalacionim, topičnim (uključujući transdermalni), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenozni ili intradermalni) putem. Takve formulacije mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom poznatim u farmaciji, na primjer, dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačem(ima), ekscipijensom(ima) ili razblaživačem. Generalno, nosač, ekscipijens ili razblaživač koji se koristi u farmaceutskoj formulaciji je "netoksičan", što znači da se on/oni smatraju bezbednim za potrošnju u količini dostavljenoj u farmaceutskoj kompoziciji, a "inertna" znači da ona/oni ne reaguje znatno sa ili ima neželjeni efekat na terapeutsku aktivnost aktivnog sastojka.
[0216] U nekim realizacijama, može biti koriščena oralna primena. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu, mogu biti formulisani u konvencionalne oralne dozne oblike, kao što su diskretne jedinične kapsule, tablete i tečni preparati kao što su sirupi, eliksiri i koncentrovane kapi. Jedinjenja koja su ovde opisana, mogu biti kombinovana sa čvrstim ekscipijensima, opcionalno mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih supstanci, po želji, da se dobiju, na primer, tablete, obložene tablete, tvrde kapsule, meke kapsule, rastvori (npr. vodeni, alkoholni ili uljani rastvori) i slično.
Pogodni ekscipijensi su posebno punioci, kao što su šećeri, uključujući laktozu, glukozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparati celuloze, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, tragakant guma, metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza (CMC) i/ili polivinilpirolidon (PVP: povidon); uljani ekscipijensi, uključujući biljna i životinjska ulja, kao što su suncokretovo ulje, maslinovo ulje ili ulje jetre bakalara. Oralne dozne formulacije, mogu takođe da sadrže sredstva za dezintegraciju, kao što su unakrsno vezani polivinilpirolidon, agar ili alginska kiselina, ili njenu so, kao što je natrijum alginat; lubrikans, kao što je talk ili magnezijum stearat; plastifikator, kao što je glicerol ili sorbitol; zaslađivač, kao što su saharoza, fruktoza, laktoza ili aspartam; prirodno ili veštačko sredstvo za korekciju ukusa, kao što je pepermint, ulje zimzelena ili aroma trešnje; ili boje ili pigmente, koji se mogu koristiti za identifikaciju ili karakterizaciju različitih doza ili kombinacija, kao što su jedinične doze. Takođe su obezbeđena jezgra dražeja sa odgovarajućim oblaganjima. Za ovu svrhu, mogu biti korišćeni koncentrovani rastvori šećera, koji mogu opciono da sadrže, na primer, gumu arabik, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titan dioksid, rastvore lakova i odgovarajuće organske rastvarače ili smeše rastvarača. Oralne tečnosti kao što su rastvori, sirupi i eliksire, mogu biti pripremljeni u jediničnom doznom obliku, tako da primenjena određena količina sadrži prethodno određenu količinu jedinjenja.
[0217] Farmaceutski preparati koji se mogu koristiti oralno uključuju, tvrde želatinske kapsule ("gelkaps"), kao i meke, zapečaćene kapsule od želatina i plastifikatora, kao što su glicerol ili sorbitol. Kapsule iz dva dela (push-fit), mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocima, kao što su laktoza, vezivnim sredstvima, kao što su skrobovi i/ili lubrikansima, kao što su talk ili magnezijum stearat i opciono stabilizatorima. U mekim kapsulama aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u odgovarajućim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli.
[0218] U nekim realizacijama, može se koristiti injekcija (parenteralna primena), npr. intramuskularna, intravenozna, intraperitonealna i/ili potkožna. Jedinjenja koja su ovde opisana za injekcije, mogu biti formulisana u sterilnim tečnim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima ili rastvorima, kao što je fiziološki rastvor, Hankov rastvor ili Ringerov rastvor. Disperzije mogu takođe biti pripremljene u nevodenim rastvorima, kao što su glicerol, propilenglikol, etanol, tečni polietilen glikol, triacetin i biljna ulja. Rastvori mogu takođe da sadrže konzervans, kao što su metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerozal i slično. Pored toga, jedinjenja mogu biti formulisana u čvrstom obliku, uključujući, na primer, liofilizirane oblike, i ponovo rastvorena ili suspendovana pre upotrebe. Formulacije mogu biti predstavljene u pakovanjima jedinične doze ili u višedoznim, na primer zatvorenim ampulama i bočicama i mogu se čuvati u liofilizovanom stanju (sušenje-zamrzavanjem), koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekciju, neposredno pre upotrebe.
[0219] U nekim realizacijama, može biti korišćena transmukozalna, topikalna ili transdermalna primena. U ovakvim formulacijama jedinjenja, ovde opisanih, koriste se penetransi pogodni za permeaciju kroz barijeru. Takvi penetransi su opšte poznati u struci i uključuju, na primer, za transmukoznu primenu, žučne soli i derivate fuzidinske kiseline. Pored toga, deterdženti mogu biti korišćeni za olakšavanje permeacije. Transmukozalna primena, na primer, može biti putem nazalnih sprejeva ili supozitorija (rektalne ili vaginalne). Kompozicije jedinjenja koje su ovde opisane za topikalnu primenu, mogu biti formulisane kao ulja, kremovi, losioni, masti i slično odabirom odgovarajućih nosača poznatih u tehnici. Pogodni nosači uključuju, biljna ili mineralna ulja, beli vazelin (beli, mekani parafin), masti ili ulja razgranatog lanca, životinjske masti i alkohole visoke molekulske mase (veći od C12). U nekim realizacijama, nosači su odabrani tako da je aktivni sastojak rastvorljiv. Takođe, mogu biti uključeni, emulgatori, stabilizatori, humektansi i antioksidansi, kao i agensi koji daju boju ili miris, ako je potrebno. Kreme za topikalnu primenu su poželjno formulisane iz mešavine mineralnog ulja, samoemulgujućeg pčelinjeg voska i vode u smeši u kojoj se meša aktivni sastojak, rastvoren u maloj količini rastvarača (na primer, ulju). Dodatno, primena transdermalnim načinima može sadržati transdermalni flaster ili previjanje kao što je zavoj, impregniran aktivnim sastojkom i opciono jedan ili više nosača ili razblaživača poznatih u stanju tehnike. Za primenu u obliku transdermalnog sistema isporuke, dozna primena će biti kontinuirana, pre nego sa prekidima u toku režima doziranja.
[0220] U nekim realizacijama, jedinjenja se primenjuju kao inhalaciona sredstva. Jedinjenja koja su ovde opisana, mogu biti formulisana kao suvi prašak ili odgovarajući rastvor, suspenzija ili aerosol. Praškovi i rastvori, mogu biti formulisani pomoću odgovarajućih aditiva, poznatih u stanju tehnike. Na primer, praškovi mogu da uključuju, pogodnu praškastu bazu, kao što je laktoza ili skrob i rastvori mogu da sadrže propilenglikol, sterilnu vodu, etanol, natrijum hlorid i druge aditive, kao što su kisele, bazne i puferske soli. Takvi rastvori ili suspenzije, mogu biti primenjene inhalacijom, putem spreja, pumpe, atomizera ili nebulizatora i slično. Jedinjenja koja su ovde opisana, mogu se takođe koristiti u kombinaciji sa drugim inhalacionim terapijama, na primer kortikosteroidima, kao što su flutikazon propionat, beklometazon dipropionat, triamcinolon acetonid, budezonid i mometazon furoat; beta agonistima, kao što su albuterol, salmeterol i formoterol; antiholinergičnim agensima, kao što su ipratropijum bromid ili tiotropijum; vazodilatatorima, kao što su treprostinal i iloprost; enzimima, kao što je DNAaza; terapeutskim proteinima; imunoglobulinskim antitelima; oligonukleotidima, kao što je jednolančana ili dvolančana DNK ili RNK, siRNK; antibioticima, kao što je tobramicin; antagonistima muskarinskih receptora; antagonistima leukotriena; antagonistima citokina; inhibitorima proteaza; kromolin natrijum; nedokril natrijum; i natrijum kromoglikat.
[0221] Količine različitih jedinjenja koja će biti primenjena, mogu biti određene standardnim procedurama uzimajući u obzir faktore kao što su aktivnost jedinjenja (in vitro, npr. IC50jedinjenja vs. cilj ili in vivo aktivnost na modelima životinjske efikasnosti), farmakokinetički rezultati kod životinjskih modela (npr. biološki poluživot ili bioraspoloživost), starost, veličina i težina subjekta i poremećaj povezan sa subjektom. Važnost ovih i drugih faktora su dobro poznati stručnjacima u struci. Generalno, doza će biti u opsegu od oko 0,01 do 50 mg/ kg, takođe oko 0,1 do 20 mg/kg subjekta koji se tretira. Može biti korišćeno više doza.
[0222] Jedinjenja koja su ovde opisana, mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa drugim terapijama za lečenje iste bolesti. Upotreba takve kombinacije uključuje, primenu jedinjenja i jednog ili više terapeutika u različito vreme ili istovremenu primenu jedinjenja i jednu ili više drugih terapija. U nekim realizacijama, doziranje može biti modifikovano za jedno ili više jedinjenja pronalaska ili druge terapeutike koji se koriste u kombinaciji, npr. smanjenje dozirane količine u odnosu na jedinjenje ili terapiju koja se koristi samostalno, postupcima koji su dobro poznati prosečnim stručnjacima u struci.
[0223] Podrazumeva se da kombinovana upotreba uključuje, upotrebu sa drugim terapijama, lekovima, medicinskim procedurama itd., gde se druga terapija ili postupak mogu primenjivati u različitim vremenima (npr. u kratkom vremenu, kao što je unutar sati (npr. 1, 2, 3, 4-24 sata), ili u dužem vremenskom periodu (npr. 1-2 dana, 2-4 dana, 4-7 dana, 1-4 nedelje)) od jedinjenja ovde opisanog ili u isto vreme kao ovde opisano jedinjenje. Upotreba u kombinaciji takođe uključuje, upotrebu sa terapijom ili medicinskom procedurom koja se primenjuje jednom ili retko, kao što je operacija, zajedno sa jedinjenjem opisanim ovde, koje se primenjuje u kratkom vremenu ili duže vreme pre ili posle druge terapije ili postupka. U nekim rešenjima, sadašnje obelodanjivanje obezbeđuje isporuku jedinjenja ovde opisanog i jedan ili više drugih terapijskih lekova koji se isporučuju različitim putevima primene ili istim putem primene. Upotreba u kombinaciji za bilo koji put primene obuhvata isporuku jedinjenja, ovde opisanog i jednog ili više drugih terapijskih lekova koji se isporučuju istim putem primene zajedno u bilo kojoj formulaciji, uključujući formulacije u kojima su dva jedinjenja hemijski povezana na takav način da zadržavaju njihovu terapeutsku aktivnost kada se primenjuju. U jednom aspektu, druga terapija lekovima može se primenjivati zajedno sa ovde opisanim jedinjenjem. Upotreba u kombinaciji uz istovremenu primenu, obuhvata primenu ko-formulacija ili formulacija hemijski spojenih jedinjenja ili primenu dva ili više jedinjenja u odvojenim formulacijama u kratkom vremenu jedne od drugih (npr. za sat, 2 sata, 3 sata, do 24 sata), primenom istim ili različitim putevima. Zajednička primena odvojenih formulacija uključuje, istovremenu primenu putem isporuke, putem jednog uređaja, na primer istog inhalacionog uređaja, istog šprica i sl., ili primenu putem odvojenih uređaja u kratkom vremenskom intervalu jednog od drugih. Ko-formulacije jedinjenja opisane u ovom tekstu i jedna ili više dodatnih terapija lekova koji se isporučuju istim putem uključuju, pripremu materijala zajedno, tako da se mogu primenjivati jednim uređajem, uključujući odvojena jedinjenja kombinovana u jednoj formulaciji ili jedinjenja koja su modifikovana tako da su hemijski spojena, a ipak zadržavaju njihovu biološku aktivnost. Takva hemijski spojena jedinjenja mogu imati vezu koja se u značajnoj meri održava in vivo, ili se veza može razdvojiti in vivo, odvajanjem dve aktivne komponente.
V. Indikacije bolesti i modulacije c-kit kinaze
Primeri bolesti povezanih sa c-Kitom ili mutantnim oblikom c-Kit-a
[0224] Jedinjenja formule (IVa-2), kao što su ovde opisana, korisna su za lečenje poremećaja vezanih za c-kit npr. bolesti povezane sa neregulisanom transdukcijom kinaznog signala, uključujući, poremećaje ćelijske proliferacije, fibrotične poremećaje i poremećaje metabolizma, između ostalih. Kao što je detaljnije opisano u nastavku i od strane Lipson i sar., U.S. 20040002534 (Američka prijava 10/600,868, podneta 23. juna 2003.), poremećaji ćelijske proliferacije koji se mogu tretirati sadašnjim pronalaskom uključuju, kancere i proliferativne poremećaje ćelija mastocita.
[0225] Prisustvo c-kit-a ili mutanta c-kit-a je takođe, povezano sa nizom različitih tipova kancera, bolesti i stanja, kao što je opisano u nastavku. Pored toga, asocijacija između abnormalnosti u c-kitu i bolesti nije ograničena na kancer. Kao takav, c-kit je povezan sa malignitetima, uključujući tumore mastocitnih ćelija, karcinom pluća malih ćelija, rak testisa, gastrointestinalne stromalne tumore (GISTs), metastatski GISTs, glioblastom, astrocitom, neuroblastom, karcinome ženskog genitalnog trakta, sarkome neuroektodermalnog porekla, kolorektalni karcinom, karcinom in situ, Schvannovu ćelijsku neoplaziju povezanu sa neurofibromatozom, akutnu mijelocitnu leukemiju (AML), akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, mastocitozu, melanom i tumore mastocitnih ćelija psa i inflamatorne bolesti, uključujući, astmu, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu, sindrom inflamatornog creva, odbacivanje transplantata, hipereozinofiliju, urtikariju pigmentozu (UP), telangiektaziju macularis eruptiva perstans (TMEP), sistemsku mastocitozu, indolentnu sistemsku, tinjajuću sistemsku, agresivnu sistemsku, leukemiju mastocitnih ćelija i sarkom mastocitnih ćelija . Prisustvo mutantnih oblika c-kit-a je povezano sa bolestima ili stanjima, na primer, gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GlSTs), leukemijom mastocitne ćelije, tumorom germinativnih ćelija, t-ćelijskim limfomom, mastocitozom, akutnom limfocitnom leukemijom i seminama.
Primerne maligne bolesti povezane sa c-kitom
[0226] Abnormalna ekspresija i/ili aktivacija c-kit-a i/ili mutiranog oblika c-kit-a je uključena kod različitih vrsta karcinoma (Roskoski, 2005, Biochemical and Biophysical Research Comm. 338: 1307-1315). Dokazi za doprinos c-kit-a u neoplastičnoj patologiji, uključuju, njegovu povezanost sa leukemijskim tumorima i tumorima ćelija mastocita, mikrocelularnim karcinomom pluća, rakom testisa i nekim kancerima gastrointestinalnog trakta i centralnog nervnog sistema. Pored toga, c-kit je impliciran u ulozi karcinogeneze ženskog genitalnog trakta (Inoue, i sar., 1994, Cancer Res. 54 (11): 3049-3053), sarkoma neuroektodermalnog porekla (Ricotti, i sar., 1998, Blood 91: 2397-2405) i Schvannove ćelijske neoplazije povezane sa neurofibromatozom (Ryan, i sar., 1994, J. Neuro. Res. 37: 415-432). Utvrđeno je da su mastocitne ćelije uključene u modifikaciji tumorskog mikrookruženja i pospešivanju rasta tumora (Yang i sar., 2003, J Clin Invest. 112: 1851-1861; Viskochil, 2003, J Clin Invest.
112: 1791-1793). Stoga, c-kit je korisna meta u lečenju neurofibromatoza kao i malignih tumora.
[0227] Sitnoćelijski karcinom pluća: utvrđeno je da je c-kit receptor kinaze abnormalno eksprimiran u mnogim slučajevima u ćelijama sitnoćelijskog karcinoma pluća (SCLC) (Hibi, i sar., 1991, Oncogene 6: 2291-2296). Tako, kao primer, inhibicija c-kit kinaze može biti korisna u lečenju SCLC, npr., u poboljšanju dugotrajnog preživljavanja pacijenata sa SCLC-om.
[0228] Leukemije: Vezivanje SCF-a za c-kit štiti hematopoetske matične i progenitorske ćelije od apoptoze (Lee, i sar., 1997, J. Immunol.159: 3211-3219), doprinoseći time nastanku kolonija i hematopoezi. Ekspresija c-kit-a je često uočena kod akutne mijelocitne leukemije (AML) i u nekim slučajevima akutne limfocitne leukemije (ALL) (za preglede videti Sperling, i sar., 1997, Haemat 82: 617-621; Escribano, i sar., 1998, Leuk. Lymph. 30:459-466). Iako je c-kit izražen kod većine AML ćelija, izgleda da njegova ekspresija nije prognostička za progresiju bolesti (Sperling, i sar., 1997, Haemat 82: 617-621). Međutim, SCF štiti AML ćelije od apoptoze indukovane hemoterapeutskim agensima (Hassan, i sar., 1996, Acta. Hem. 95:257-262). Inhibicija c-kita prema sadašnjem pronalasku će poboljšati efikasnost ovih sredstava i može indukovati apoptozu AML ćelija.
[0229] Utvrđeno je da je klonalni rast ćelija, od pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom (Sawada, i sar., 1996, Blood 88: 319-327) ili hroničnom mijelogenom leukemijom (CML) (Sawai, i sar., 1996, Exp. Hem. 2: 116- 122) značajno poboljšan pomoću SCF-a, u kombinaciji sa drugim citokinima. CML je okarakterisana ekspanzijom Philadelphia hromozoma pozitivnih ćelija koštane srži (Verfaillie, i sar., Leuk. 1998, 12: 136-138), koji se naročito javlja kao rezultat inhibicije apoptotične smrti (Jones, Curr. Opin. Onc. 1997, 9:3-7). Proizvod Philadelphia hromozoma, p210<BCR-ABL>je prijavljen da posreduje u inhibiciji apoptoze (Bedi, i sar., Blood 1995, 86: 1148-1158). Pošto p210<BCR-ABL>i c-kit oboje inhibiraju apoptozu i p62<dok>je predložen kao supstrat (Carpino, i sar., Cell 1997, 88: 197-204), klonalna ekspanzija posredovana ovim kinazama se može desiti preko zajedničkog signalnog puta. Međutim, c-kit je takođe prijavljen da direktno intereaguje sa p<210BCR-ABL>(Hallek, i sar., Brit. J Haem. 1996, 94: 5-16), što ukazuje na to da c-kit poseduje više uzročnu ulogu u patologiji CML-a. Stoga, inhibicija c-kit-a biće korisna u lečenju gore navedenih poremećaja.
[0230] Gastrointestinalni kanceri: Normalna kolorektalna mukoza ne eksprimira c-kit (Bellone, i sar., 1997, J. Cell Physiol. 172: 1-11). Međutim, c-kit je često eksprimiran kod kolorektalnog karcinoma (Bellone, i sar., 1997, J. Cell Physiol. 172: 1- 11), a autokrine petlje SCF i c-kit su primećene u nekoliko ćelijskih linija karcinoma kolona (Toyota, i sar., 1993, Turn Biol 14: 295-302; Lahm, i sar., 1995, Cell Growth & Differ. 6: 1111-1118; Bellone, i sar., 1997, J. Cell Physiol. 172: 1-11). Pored toga, poremećaj autokrine petlje korišćenjem neutrališućih antitela (Lahm i sar., 1995, Cell Growth & Differ. 6: 1111- 1118) i nishodna regulacija c-kit-a i/ili SCF-a značajno inhibiraju proliferaciju ćelija (Lahm, i sar., 1995, Cell Growth & Differ.6: 1111-1118; Bellone, i sar., 1997, J. Cell Physiol.172: 1-11).
[0231] U ćelijskim linijama karcinoma želuca, primećene su SCF/c-kit autokrine petlje (Turner, i sar., 1992, Blood 80: 374-381; Hassan, i sar., 1998, Digest. Dis. Science 43: 8-14), a konstitutivna aktivacija c-kita takođe, izgleda važna za gastrointestinalne stromalne tumore (GISTs). GIST-i su najčešći mezenhimalni tumori digestivnog sistema. Više od 90% GIST-a eksprimira c-kit, što je u skladu sa navodnim poreklom ovih tumorskih ćelija iz intersticijskih ćelija Cajala (ICCs) (Hirota, i sar., 1998, Science 279: 577-580). Smatra se da ICC regulišu kontrakciju gastrointestinalnog trakta, a pacijenti kojima nedostaje c-kit u njihovim ICC-ima su ispoljili miopatsku formu hronične idiopatske intestinalne pseudo-obstrukcije (Isozaki, i sar., 1997, Amer. J. of Gast. 9 332-334). Primećeno je da c-kit, izražen u GIST-ovima od nekoliko različitih pacijenata, ima mutacije u intracelularnom jukstamembranskom domenu, što dovodi do konstitutivne aktivacije c-kit-a (Hirota, i sar., 1998, Science 279: 577-580). Prema tome, inhibicija c-kit kinaze biće efikasno sredstvo za lečenje ovih karcinoma.
[0232] Prekomerna ekspresija ili konstitutivna aktivacija mutacija Kit-a je implicirana i udružena u gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GISTs), a većina GIST-ova sadrži onkogene KIT receptore ili PDGFRA receptore mutacija tirozin kinaza (Miettinen, i sar., 2006, Arch Pathol Lab Med, 130: 14661478; Fletcher, i sar., 2007, Current Opinion in Genetics & Development, 17: 3-7; i Frost, i sar. 2002, Molecular Cancer Therapeutics, 1: 11 15-1124). Frost, i sar, 2002. je pokazao da je mutacija D816V KIT rezistentna na imatinib, tako da su korisni dodatni tipovi inhibitora c-kit-a. Mnogi GIST-ovi su aktivirali mutacije u jukstamembranskim regionima KIT-a (Lux, i sar., 2000, American Journal Pathology, 156: 795). Konstitutivna aktivacija Kit receptorske tirozin kinaze je centralni patogeni događaj u većini GIST-ova i uglavnom je rezultat onkogenih tačkastih mutacija (Heinrich, i sar., 2002, Human Pathology, 33: 484- 495). Inhibicija divljih tipova KIT-a i/ili izvesnih mutanthih izoformi KIT-a sa malom molekulom inhibitora tirozin kinaze je postala standard nege u lečenju pacijenata sa metastatskim GIST-ovima (Schittenhelm i sar., 2006, Cancer Res., 66: 473-481). Stoga će inhibicija c-kit kinaze i/ili mutantne c-kit kinaze biti efikasno sredstvo za lečenje GIST-a.
[0233] Testikularni kanceri: tumori muških germinativnih ćelija su histološki kategorizovani u seminome, koji zadržavaju karakteristike germinativnih ćelija i neseminome koji mogu da prikazuju karakteristike embrionalne diferencijacije. Smatra se da se i seminomi i neseminomi iniciraju iz preinvazivnog stadijuma naznačenog karcinoma in situ (CIS) (Murty, i sar, 1998, Sem. Oncol. 25: 133-144). C-kit i SCF su oboje prijavljeni kao suštinski za normalan razvoj gonada tokom embriogeneze (Loveland, i sar., 1997, J. Endocrinol 153: 337-344). Gubitak bilo receptora ili liganda rezultira životinjama lišenih germinativnih ćelija. U postnatalnim testisima, utvrđeno je da je c-kit izražen u Leydigovim ćelijama i spermatogonijama, dok je SCF eksprimiran u Sertolijevim ćelijama (Loveland, i sar., 1997, J. Endocrinol 153: 337-344). Testikularni tumori nastaju iz Leydigovih ćelija sa visokom frekvencom kod transgenih miševa koji eksprimiraju E6 i E7 onkogene humanog papiloma virusa 16 (HPV16) (Kondoh, i sar., 1991, J. Virol. 65:3335-3339; Kondoh, i sar., 1994, J. Urol. 152:2151-2154). Ovi tumori eksprimiraju i c-kit i SCF, a autokrina petlja može doprineti tumorogenezi (Kondoh, i sar., 1995, Oncogene 10: 341-347) udruženom sa ćelijskim gubicima funkcionalnog p53 i genskog proizvoda retinoblastoma pridruživanjem sa E6 i E7 (Dyson, i sar., 1989, Science 243: 934-937; Werness, i sar., 1990, Science 248: 76-79; Scheffner, i sar., 1990, Cell 63: 1129-1136). Defektni signalni mutanti SCF-a (Kondoh, i sar., 1995, Oncogene 10: 341-347) ili c-kit-a (Li, i sar., 1996, Canc. Res.56: 4343-4346) su inhibirali nastanak testikularnih tumora kod miševa koji eksprimiraju HPV16 E6 i E7. Aktivacija c-kit kinaze je ključna za tumorogenezu kod ovih životinja i stoga modulacija mehanizma c-kit kinaze sadašnjim otkrićem sprečava ili leči takve poremećaje.
[0234] Ekspresija c-kit-a kod tumora germinativnih ćelija pokazuje da je receptor eksprimiran od strane većine karcinoma in situ i seminoma, ali c-kit je eksprimiran samo u manjini kod nonseminoma (Strohmeyer, i sar., 1991, Canc. Res. 51 : 1811-1816; Rajpert-de Meyts, i sar., 1994, Int. J. Androl. 17:85-92; Izquierdo, i sar., 1995, J. Pathol. 177:253-258; Strohmeyer, i sar., 1995, J. Urol. 153:511-515; Bokenmeyer, i sar., 1996, J. Cancer Res. Clin. Oncol.
122:301-306; Sandlow, i sar., 1996, J. Androl. 17:403-408). Stoga, inhibicija c-kit kinaze obezbeđuje sredstva za lečenje ovih poremećaja.
[0235] Kanceri CNS-a: SCF i c-kit su eksprimirani kroz CNS glodara u razvoju, a obrazac ekspresije ukazuje na ulogu u rastu, migraciji i diferencijaciji neuroektodermalnih ćelija. Ekspresija i receptora i liganda su takođe prijavljene u mozgu odraslih (Hamel, i sar., 1997, J. Neuro-Onc.35:327-333). Ekspresija c-kita je takođe primećena u normalnom ljudskom moždanom tkivu (Tada, i sar., 1994, J. Neuro 80: 1063-1073). Glioblastom i astrocitom, koji definišu većinu intrakranijalnih tumora, nastaju zbog neoplastične transformacije astrocita (Levin, i sar., 1997, Principi i praksa onkologije: 2022-2082). Ekspresija c-kit-a je primećena u ćelijskim linijama i tkivima glioblastoma (Berdel, i sar., 1992, Cane. Res. 52:3498-3502; Tada, i sar.1994, J. Neuro 80: 1063-1073; Stanulla, i sar., 1995, Act Neuropath 89: 158-165).
[0236] Cohen, i sar., 1994, Blood 84: 3465-3472 su prijavili da su svih 14 ispitanih ćelijskih linija neuroblastoma sadržale c-kit/SCF autokrine petlje, a ekspresija i receptora i liganda je primećena kod 45% ispitanih uzoraka tumora. U dve ćelijske linije, antitela protiv c-kit-a inhibiraju proliferaciju ćelija, što ukazuje na to da je SCF/c-kit autokrine petlje doprineo rastu (Cohen, i sar., 1994, Blood 84: 3465-3472). Stoga, inhibitori c-kit kinaze mogu biti korišćeni za lečenje ovih karcinoma.
Primeri bolesti ćelija mastocita uključujući c-kit
[0237] Prekomerna aktivacija c-kit-a je takođe, povezana sa bolestima nastalim kao posledica prevelike količine mastocitnih ćelija. Mastocitoza je izraz koji se koristi za opisivanje heterogene grupe poremećaja karakterisanih prekomernom proliferacijom mastocitnih ćelija (Metcalfe, 1991, J. Invest. Derm 93: 2S-4S; Golkar, i sar., 1997, Lancet 349: 1379-1385). Povišena ekspresija c-kit-a je prijavljena na mastocitima pacijenata sa agresivnom mastocitozom (Nagata, i sar., 1998, Leukemia 12: 175-181).
[0238] Dodatno, mastociti i eozinofili predstavljaju ključne ćelije uključene u alergiji, inflamaciji i astmi (Thomas, i sar., 1996, Gen. Pharmacol 27: 593-597; Metcalfe i sar., 1997, Physiol Rev 77: 1033-1079; Naclerio, i sar., 1997, JAMA 278: 1842-1848; Costa i sar., 1997, JAMA 278: 1815-1822). SCF, a potom c-kit, direktno i indirektno reguliše aktivaciju i ćelija mastocita i eozinofila, na taj način, utičući na primarne ćelije uključene u alergiju i astmu kroz višestruke mehanizme. Zbog ove međusobne regulacije funkcije ćelija mastocita i eozinofila i uloge koju SCF može igrati u ovoj regulaciji, inhibicija c-kit-a može biti korišćena za lečenje hroničnog rinitisa, upale i astme povezane sa alergijom.
[0239] Mastocitoza: SCF (takođe poznat kao faktor rasta ćelija mastocita) stimulacija c-kit-a je prijavljena kao suštinska za rast i razvoj ćelija mastocita (Hamel, i sar., 1997, J. Neuro-Onc.
35:327-333; Kitamura, i sar., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol. 107:54-56). Miševi sa mutacijama c-kit-a, koji umanjuju svoju signalizacijsku aktivnost su ispoljili značajno manje mastocitnih ćelija u svojoj koži (Tsujimura, 1996, Pathol Int 46: 933-938). Prekomerna aktivacija c-kit-a može biti povezana sa bolestima nastalim kao posledica prevelike količine ćelija mastocita.
[0240] Mastocitoza je ograničena na kožu kod većine pacijenata, ali kod 15-20% pacijenata može da uključuje i druge organe (Valent, 1996, Wein/Klin Wochenschr 108: 385-397, Golkar, i sar., 1997, Lancet 349: 1379-1385). Čak i među pacijentima sa sistemskom mastocitozom, bolest može varirati od relativno benigne prognoze do agresivne mastocitoze i leukemije mastocitnih ćelija. (Valent, 1996, Wein/Klin Wochenschr 108: 385-397; Golkar, i sar., 1997, Lancet 349: 1379-1385). C-kit je primećen na malignim mastocitima iz tumora psećih ćelija mastocita (London, i sar., 1996, J. Compar. Pathol. 115: 399-414), kao i na ćelijama mastocita od pacijenata sa agresivnom sistemskom mastocitozom (Baghestanian, i sar., 1996, Leuk.: 116- 122; Castells, i sar., 1996, J. Aller. Clin. Immunol.98:831-840).
[0241] Pokazano je da je SCF eksprimiran na stromalnim ćelijama kao membranski vezan protein, a njegova ekspresija može biti indukovana fibrogenskim faktorima rasta, kao što je PDGF. Takođe je pokazano da je eksprimiran na keratinocitima kao membranski vezan protein u normalnoj koži. Međutim, u koži pacijenata sa mastocitozom primećena je povećana količina rastvorljivog SCF-a (Longley, i sar., 1993, New Engl. J. Med.328: 1302- 1307).
[0242] Prijavljeno je da himaza ćelije mastocita cepa membranski vezan SCF do rastvorljivog i biološki aktivnog oblika. Ovaj proces, posredovan ćelijama mastocita može generisati povratnu petlju radi poboljšanja proliferacije mastocitnih ćelija i funkcije (Longley, i sar., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 9017-9021) i može biti važan za etiologiju mastocitoze. Transgeni miševi koji prekomerno eksprimiraju oblik SCF-a, koji se ne može proteolitički osloboditi iz keratinocita nisu razvili mastocitozu, dok slične životinje koje eksprimiraju normalan SCF u keratinocitima, ispoljavaju fenotip koji podseća na humanu mastocitozu kože (Kunisada, i sar., 1998, J. Exp. Med. 187: 1565-1573). Formiranje velikih količina rastvorljivog SCF-a može doprineti patologiji koja je povezana sa mastocitozom, kod nekih pacijenata i sadašnje otkrivanje može lečiti ili sprečiti takve poremećaje modulisanjem interakcije između SCF i c-kit kinaze. Nekoliko različitih mutacija c-kit-a koje su rezultirale konstitutivnom aktivnošću kinaze, pronađene su u ćelijskim linijama tumora mastocitnih ćelija glodara (Furitsu, i sar., 1993, J. Clin. Invest. 92: 1736-1744; Tsujimura, i sar., 1994, Blood 9: 2619-2626; Tsujimura, i sar., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol 106: 377-385; Tsujimura, 1996, Pathol Int 46: 933-938). Dodatno, primećene su aktivirajuće mutacije gena c-kit-a u perifernim mononuklearnim ćelijama, izolovanim od pacijenata sa mastocitozom i pratećim hematološkim poremećajima (Nagata, i sar., 1998, Mastocytosis Leuk 12: 175-181), i kod mastocitnih ćelija od pacijenta sa urtikarijom pigmentozom i agresivnom mastocitozom (Longley, i sar., 1996, Nat. Gen.12:312- 314). Inhibicija c-kit kinaze će stoga dokazati da ima odličnu terapijsku ulogu u lečenju ovih poremećaja.
[0243] Kod nekih pacijenata, aktivirajuće mutacije c-kit-a, mogu biti odgovorne za patogenezu bolesti i ovi pacijenti mogu biti tretirani, ili njihove bolesti sprečene, modulacijom interakcije SCF-a sa c-kit kinazom. Pokazano je da SCF aktivacija c-kit-a sprečava apoptozu ćelija mastocita, koja može biti kritična za održavanje homeostaze mastocitnih ćelija kože (Iemura, i sar., 1994, Amer. J. Pathol 144: 321-328; Yee, i sar., 1994, J. Exp. Med.179: 1777-1787; Mekori, i sar., 1994, J. Immunol 153: 2194-2203; Mekori, i sar., 1995, Int. Arch. Allergy Immunol. 107: 137- 138). Inhibicija apoptoze ćelija mastocita može dovesti do akumulacije mastocitnih ćelija povezanih sa mastocitozom. Stoga, posmatranje aktivacije ckit-a koja je rezultat prekomerne ekspresije receptora, prekomernog stvaranja rastvorljivog SCF-a ili mutacija c-kit gena koji konstitutivno aktivira njegove kinaze, obezbeđuje obrazloženje da će inhibicija kinazne aktivnosti c-kit-a smanjiti broj ćelija mastocita i obezbediti korist za pacijente sa mastocitozom.
[0244] Za ćelije sa aktivirajućim mutacijama c-kit-a, utvrđeno je da inhibitori c-kit-a inhibiraju ili čak ubijaju ćelije (Ma i sar., 2000, J Invest Dermatol. 114: 392-394), posebno za mutacije u regulatornom regionu (Ma i sar., 2002, Blood 99: 1741-1744). Ma i sar., 2002. su takođe, pokazali da za mutacije u katalitičkom regionu, inhibitori STI571 (Gleevec) i SU9529 nisu inhibirali ćelije, tako da su korisni dodatni tipovi inhibitora c-kit-a. Stoga, inhibitori ckit-a mogu biti korišćeni protiv oba i c-kit-a divljeg tipa kao i c-kit-a koji ima mutacije, npr. aktivirajuće mutacije u regulatornom regionu i/ili katalitičkom regionu.
[0245] Pokazano je da je mastocitoza karakterisana patološkim povećanjem ćelija mastocita u tkivima, povezanim sa mutacijama u KIT-u (Metcalfe, 2008, Blood, 112: 946-956; i Ma, i sar., 2002). D816 mutacija c-kit-a je otkrivena kod pacijenata sa mastocitozom (Taylor, i sar., 2001, Blood, 98: 1195-1199; i Longley, i sar., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 1609-14). Inhibicija KIT onkogenog proteina KIT<D816V>sa malom molekulom inhibitora tirozin kinaze je sposobna za lečenje pacijenata sa sistemskom mastocitozom (Shah, i sar., 2006, Blood, 108: 286-291). Stoga, inhibitori c-kit-a mogu biti korišćeni u lečenju pacijenata sa mastocitozom.
[0246] Astma i alergija: Ćelije mastocita i eozinofili predstavljaju ključne ćelije kod parazitske infekcije, alergije, upale i astme (Thomas, i sar., 1996, Gen. Pharmacol 27: 593-597; Metcalfe, i sar., 1997, Physiol Rev 77: 1033-1079; Holgate, 1997, CIBA Found. Symp.; Naclerio, i sar., 1997, JAMA 278: 1842-1848; Costa, i sar., 1997, JAMA 778: 1815-1822). SCF se pokazao suštinskim u razvoju mastocitnih ćelija, preživljavanju i rastu (Kitamura, i sar., 1995, Int. Arch. Aller. Immunol.107:54-56; Metcalfe i sar., 1997, Physiol Rev 77: 1033-1079). Dodatno, SCF sarađuje sa regulatorom specifičnim za eozinofile, IL-5, radi povećanja razvoja eozinofilnih progenitora (Metcalf, i sar., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 95: 6408-6412). SCF je takođe prijavljen da indukuje mastocitne ćelije da luče faktore (Okayama, i sar., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114:75-77; Okayama, i sar., 1998, Eur. J. Immunol. 28: 708-715) koji promovišu opstanak eozinofila (Kay, i sar., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol.
113: 196-199), što može doprinieti hroničnoj inflamaciji posredovanoj eozinofilima (Okayama, i sar., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114:75-77; Okayama, i sar., 1998, Eur. J. Immunol. 28:708-715). U tom pogledu, SCF direktno i indirektno reguliše aktivaciju i mastocita i eozinofila.
[0247] SCF indukuje oslobađanje medijatora iz ćelija mastocita, kao i pripremu ovih ćelija za degranulaciju indukovanu IgE-om (Columbo, i sar., 1992, J. Immunol 149: 599-602) i senzibilišući njihovu reakciju na glavni bazični protein granula izveden iz eozinofila (Furuta, i sar., 1998, Blood 92: 1055-1061). Među oslobođenim faktorima od strane aktiviranih mastocitnih ćelija su IL-5, GM-CSF i TNF-α, koji utiču na sekreciju proteina eozinofila (Okayama, i sar., 1997, Int. Arch. Aller. Immunol. 114:75-77; Okayama, i sar., 1998, Eur. J. Immunol. 28:708-715). Pored toga što indukuje oslobađanje histamina iz mastocita (Luckacs, i sar., 1996, J. Immunol. 156: 3945-3951; Hogaboam, i sar., 1998, J. Immunol. 160: 6166-6171), SCF promoviše proizvodnju mastocitnih ćelija iz eozinofilnog hemotaktičnog faktora, eotaksina (Hogaboam, i sar., 1998, J. Immunol. 160: 6166-6171) i eozinofilnu infiltraciju (Luckacs, i sar., 1996, J. Immunol.156: 3945-3951).
[0248] SCF takođe direktno utiče na adheziju ćelija mastocita (Dastych, i sar., 1994, J. Immunol. 152: 213-219; Kinashi, i sar., 1994, Blood 83: 1033-1038) i eozinofila (Yuan, i sar., 1997, J. Exp. Med. 186: 313-323), što zauzvrat reguliše infiltraciju tkiva. Stoga, SCF može da utiče na primarne ćelije uključene u alergiji i astmi preko višestrukih mehanizama. Trenutno, kortikosteroidi su najefikasniji u lečenju hroničnog rinitisa i upale povezanih sa alergijom (Naclerio, i sar., 1997, JAMA 278: 1842-1848, Meltzer, 1997, Aller. 52: 33-40). Ovi agensi deluju putem višestrukih mehanizama, uključujući redukciju cirkulišućih i infiltriranih ćelija mastocita i eozinofila, kao i smanjenje preživljavanja eozinofila povezanog sa inhibicijom proizvodnje citokina (Meltzer, 1997, Aller. 52: 33-40). Takođe, prijavljeno je da steroidi inhibiraju ekspresiju SCF-a od strane fibroblasta i prisutnih ćelija vezivnog tkiva, što dovodi do smanjenja preživljavanja mastocitnih ćelija (Finotto, i sar., 1997, J. Clin. Invest. 991721-1728). Zbog obostrane regulacije funkcije mastocita i eozinofila i uloge koju SCF može igrati u ovoj regulaciji, inhibicija c-kit kinaze obezbediće sredstva za lečenje hroničnog rinitisa, upale i astme povezane sa alergijom.
[0249] Inflamatorni artritis (npr. reumatoidni artritis): Zbog povezanosti ćelija mastocita sa artritičkim procesom (Lee i sar., 2002, Science 297: 1689-1692), c-kit obezbeđuje koristan cilj za prevenciju, odlaganje i/ili lečenje inflamatornog artritisa, kao što je reumatoidni artritis.
[0250] Multipla skleroza: Pokazano je da mastociti igraju široku ulogu u autoimunim bolestima, što je pokazano na mišjem modelu multiple skleroze (MS), eksperimentalnom alergijskom encefalomijelitisu (EAE). Pokazano je da su mastociti potrebni za potpunu manifestaciju bolesti. Secor i sar., 2000, J Exp Med. 191: 813-821. Stoga, c-kit takođe obezbeđuje korisnu metu za prevenciju, odlaganje i/ili lečenje multiple skleroze.
Ispitivanja aktivnosti kinaze
[0251] Brojna različita ispitivanja za aktivnost kinaze, mogu biti korišćena za ispitivanje aktivnih modulatora i/ili određivanje specifičnosti modulatora za određenu kinazu ili grupu ili kinaze. Pored ispitivanja pomenutog u Primerima ispod, jedan prosečan stručnjak u struci će znati za druga ispitivanja koja mogu biti korišćena i mogu modifikovati ispitivanje za određenu primenu. Na primer, brojni radovi koji se odnose na kinaze opisuju ispitivanja koja se mogu koristiti.
[0252] U određenim realizacijama, jedinjenja formule (IVa-2), kao što je ovde opisano, su aktivna u ispitivanju koje meri aktivnost proteinske kinaze c-kit-a i/ili mutanta c-kit-a. U nekim realizacijama, jedinjenje formule (IVa-2) ima IC50manje od 10,000 nM, 1000 nM, manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM ili manje od 1 nM, kao što je utvrđeno u opštem prihvaćenom ispitivanju aktivnosti kinaze c-kit-a i/ili mutanta c-kit-a. U nekim realizacijama, jedinjenje kao što je ovde opisano, ima IC50manje od 10,000 nM, 1000 nM, manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM ili manje od 1 nM, kao što je utvrđeno u opšte prihvaćenom ispitivanju aktivnosti mutantne c-kit kinaze (kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558+V654A, Del 557-561+V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C i T670I). U nekim realizacijama, test za merenje aktivnosti c-kit kinaze i/ili aktivnosti mutantne c-kit kinaze (kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C i T670I) uključuje analizu (npr. biohemijske ili testove na bazi ćelija) kao što je opisano u Primeru 17 ili test dobro poznat u tehnici, sličan onima opisanim u Primeru 17.
[0253] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (IVa-2), kao što je ovde opisano ili jedno jedinjenje, kao što je ovde opisano, su aktivna u ispitivanju koje meri aktivnost c-kit proteinske kinaze i/ili ispitivanju za merenje mutantnog c-kita (kao što je D816V i/ili V560G). U nekim realizacijama, ovde opisano jedinjenje ima IC50manje od 10,000 nM, 1000 nM, manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM , ili manje od 1 nM, kao što je utvrđeno u opšte prihvaćenom ispitivanju aktivnosti c-kit kinaze (uključujući i ispitivanje aktivnosti mutantne c-kit kinaze). U nekim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje ima IC50manje od 100 nM, manje od 10 nM ili manje od 1 nM u ispitivanju aktivnosti D816V i/ili V560G mutantnog c-kit-a.
Modulacija c-kit kinaze
[0254] U drugom aspektu, otkrivanje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za modulaciju ili inhibiciju c-kit i/ili mutantne c-kit kinaze. Jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje, primenu kod subjekta efikasne količine jedinjenja formule (IVa-2), ili jedinjenja dalje navedenog u Tabeli 1, Tabeli 2 ili Tabeli 3, ili jedinjenja P-2001 do P-2273 i P -2274 do P-2307, ili jedinjenja kao što je ovde opisano, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera, ili kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo koje od formula kako je ovde opisano, na taj način, modulišući ili inhibirajući c-kit i/ili mutantnu c-kit kinazu. U nekim realizacijama, c-kit je kit kinaza, divljeg tipa. U drugim izvođenjima, c-kit kinaza je mutantna kit-kinaza koja ima mutaciju izabranu od D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823C i T670I. U jednoj realizaciji, mutantni c-kit ima aktivirajuću D816V i/ili V560G mutaciju. U nekim realizacijama, jedinjenje za upotrebu u postupku, uključuje, kontaktiranje ćelije in vivo ili in vitro sa jedinjenjem formule (IVa-2), kao što je ovde opisano, ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, hidratima, solvatima, tautomerima ili izomerima, ili kompozicijom koja sadrži jedinjenje formule (IVa-2), kako je ovde opisano. U drugim izvođenjima, jedinjenje za upotrebu u postupku, uključuje, kontaktiranje mutantne c-kit kinaze in vivo ili in vitro sa jedinjenjem formule (IVa-2), kao što je ovde opisano, ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, hidratima, solvatima, tautomerima ili izomerima, ili kompozicijom koja sadrži jedinjenje formule (IVa-2), kako je ovde opisano.
VI. Jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje stanja posredovanih c-kit kinazom
[0255] U drugom aspektu, sadašnje otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje subjekta, koji pati od ili je pod rizikom od bolesti ili stanja posredovanih c-kit i/ili mutiranom c-kit protein kinazom. Jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje, primenu kod subjekta efikasne količine jedinjenja formule (IVa-2), ili jedinjenja opisanog u Primerima, jedinjenja dalje navedenog u Tabeli 1, Tabeli 2 ili Tabeli 3, ili jedinjenja P-2001 do P-2273 i P-2274 do P-2307, ili jedinjenja kao što je ovde opisano, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (IVa-2), kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama mutantna c-kit kinaza ima mutaciju izabranu od D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C ili T670I ili njihove kombinacije. U jednoj realizaciji, mutirani c-kit ima aktivirajuću D816 mutaciju. U jednoj realizaciji, mutirani c-kit ima aktivirajuću D816V mutaciju. U drugoj realizaciji, mutirani c-kit ima V560G mutaciju. U još jednom izvođenju, mutirani c-kit ima aktivirajuće mutacije D816V i V560G. U određenim izvođenjima, jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje, primenu kod subjekta efikasne količine bilo kojeg od jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0256] U izvesnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedno jedinjenje za upotrebu u postupku supresije neželjene proliferacije tumorskih ćelija koje eksprimiraju D816 (kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y ili D816V) i/ili V560G mutant c-kit protein kinaze. Jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje, kontaktiranje tumorskih ćelija koje eksprimiraju D816 (kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y ili D816V) i/ili V560G mutantne c-kit protein kinaze sa efikasnom količinom jedinjenja formule (IVa-2), ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, hidratima, solvatima, tautomerima ili izomerima, ili kompozicijom koja sadrži jedinjenje, kao što je ovde opisano. U nekim slučajevima, tumorske ćelije eksprimiraju D816V i / ili V560G mutantnu c-kit kinazu.
[0257] U određenim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedno jedinjenje za upotrebu u postupku tretiranja pozitivnog pacijenta na mutaciju c-kit protein kinaze D816 (kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y ili D816V) i/ili V560G mutaciju. Jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje, primenu kod pacijenta kome je to potrebno, efikasne količine jedinjenja formule (IVa-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, kako je ovde opisano. U nekim realizacijama, pacijent je pozitivan na D816V mutaciju. U drugim izvođenjima, pacijent je pozitivan na V560G mutaciju. U nekim realizacijama, pacijent je pozitivan na mutaciju D816V i V560G. U određenim slučajevima, pacijent pati od gastrointestinalnih stromalnih tumora (GISTs) i/ ili mastocitoze.
[0258] U nekim izvođenjima, bolesti ili uslovi koji mogu da se tretiraju sa jedinjenjima iz sadašnjeg otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, multi-infarktnu demenciju, povredu glave, povredu kičmene moždine, Alzheimerovu bolest (AD), Parkinsonovu bolest, konvulzije i epilepsiju; neoplastična oboljenja, uključujući, ali nisu ograničeni na, melanom, gliom, glioblastom multiforme, pilocitični astrocitom, sarkom, karcinom (npr. gastrointestinalni, jetre, bilijarnog trakta, žučnog kanala (holangiokarcinom), kolorektalni, plućni, žučne kese, dojke, pankreasa, tiroidne žlezde, bubrega, jajnika, adrenokortikalni, prostate), limfom (npr. histiocitni limfom) neurofibromatozu, gastrointestinalne stromalne tumore, akutne mijeloidne leukemije, mijelodisplastični sindrom, leukemije, tumorske angiogeneze, neuroendokrine tumore, kao što je medularni karcinom tiroidne žlezde, karcinoid, mikrocelularni karcinom pluća, Kapošijev sarkom, i feohromocitom; bol neuropatskog ili inflamatornog porekla, uključujući, ali bez ograničenja na, akutni bol, hronični bol, bol povezan sa kancerom i migrenu; kardiovaskularne bolesti, uključujući, ali bez ograničenja na, srčanu insuficijenciju, ishemijski udar, srčanu hipertrofiju, trombozu (npr. sindromi trombotične mikroangiopatije), aterosklerozu i reperfuzionu povredu; zapaljenje i/ili proliferaciju uključujući, ali ne ograničavajući se na, psorijazu, ekcem, artritis i autoimune bolesti i stanja, osteoartritis, endometriozu, ožiljke, vaskularnu restenozu, fibrotične poremećaje, reumatoidni artritis, inflamatornu bolest creva (IBD); bolesti imunodeficijencije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, organsko odbacivanje transplantata, bolesti grafta protiv domaćina i Kapošijev sarkom povezan sa HIV-om; oboljenja bubrega, cistična oboljenja ili prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na, dijabetičnu nefropatiju, policističnu bubrežnu bolest, nefroklerozu, glomerulonefritis, hiperplaziju prostate, policističnu bolest jetre, tuberoznu sklerozu, Von Hippel Lindau bolest, medularnu cističnu bubrežnu bolest, nefronoftizu i cističnu fibrozu; metaboličke poremećaje, uključujući, ali bez ograničenja na, gojaznost; infekcije; uključujući, ali ne ograničavajući se na Helicobacter pylori, Hepatitis i viruse Influence, groznicu, HIV i sepsu; bolesti pluća, uključujući, ali bez ograničenja na, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD) i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS); genetske razvojne bolesti, uključujući, ali bez ograničenja na, Noonanov sindrom, Costello sindrom, (faciokutanoskeletni sindrom), LEOPARD sindrom, kardio-faciokutani sindrom (CFC) i abnormalnosti sindroma neuronskog grebena, uzrokujući kardiovaskularne, skeletne, intestinalne, kožne, bolesti kose i endokrine bolesti; i bolesti povezane sa regeneracijom ili degeneracijom mišića, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sarkopeniju, mišićne distrofije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Duchennove, Beckerove, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, facioskapulohumeralne, miotonične, okulofaringealne, distalne i kongenitalne mišićne distrofije), bolesti motornih neurona (uključujući, ali bez ograničenja na, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, infantilnu progresivnu spinalnu muskularnu atrofiju, intermedijarnu spinalnu mišićnu atrofiju, juvenilnu spinalnu mišićnu atrofiju, spinalnu bulbarnu mišićnu atrofiju i spinalnu mišičnu atrofiju kod odraslih osoba), inflamatorne miopatije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, dermatomiozitis, polimiozitis i miozitis inkluzionog tela), bolesti neuromuskularne veze (uključujući, ali bez ograničenja na, mijasteniju gravis, Lambert-Eatonov sindrom i kongenitalni mijastenični sindrom), miopatije usled endokrinih abnormalnosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na, hipertireoidnu miopatiju i hipotiroidnu miopatiju); bolesti perifernih nerava (uključujući, ali ne ograničavajući se na, Charcot-Marie-Tooth bolest, Dejerine-Sottas bolest i Friedreichovu ataksiju), druge miopatije (uključujući, ali ne ograničavajući se na, kongenitalnu miotoniju, kongenitalnu paramiotoniju, središnju jezgrenu bolest, nemalinsku miopatiju, miotubularnu miopatiju i periodičnu paralizu) i metaboličke bolesti mišića (uključujući, ali ne ograničavajući se na, nedostatak fosforilaze, nedostatak kisele maltaze, nedostatak fosfofruktokinaze, nedostatak debrancher enzima, mitohondrijalnu miopatiju, nedostatak karnitina, nedostatak karnitin palmitil transferaze, nedostatak fosfoglicerat kinaze, nedostatak fosfoglicerat mutaze, nedostatak laktat dehidrogenaze i nedostatak miodenilat deaminaze). U jednoj realizaciji, bolest ili stanje je odabrano iz grupe koja se sastoji od melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, pilocitičnog astrocitoma, sarkoma, raka jetre, raka bilijarnog trakta, holangiokarcinoma, kolorektalnog raka, raka pluća, raka žučne kese, raka dojke, raka pankreasa, raka tiroidne žlezde, raka bubrega, raka jajnika, adrenokortikalnog kancera, raka prostate, histiocitnog limfoma, neurofibromatoza, gastrointestinalnih stromalnih tumora, akutne mijeloidne leukemije, mijelodisplastičnog sindroma, leukemije, tumorske angiogeneze, medularnog karcinoma tiroidne žlezde, karcinoida, mikrocelularnog karcinoma pluća, Kapošijevog sarkoma, feohromocitoma, akutnog bola, hroničnog bola i policistične bolesti bubrega. U poželjnoj realizaciji, bolest ili stanje je odabrano iz grupe koja se sastoji od melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, pilocitičnog astrocitoma, kolorektalnog karcinoma, raka tiroidne žlezde, raka pluća, raka jajnika, raka prostate, raka jetre, raka žučne kese, gastrointestinalnih stromalnih tumora, raka žučnog trakta, holangiokarcinoma, akutnog bola, hroničnog bola i bolesti policističnih bubrega.
[0259] U drugim realizacijama, bolesti ili stanja koja se tretiraju sa jedinjenjima iz sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, ishemijski moždani udar, cerebrovaskularnu ishemiju, multi-infarktnu demenciju, povredu glave, povredu kičmene moždine, Alzheimerovu bolest, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, demenciju, senilnu horeu, Huntingtonovu bolest, neoplastičnu bolest, komplikacije u vezi sa neoplastičnom bolešću, hipoksiju izazvanu hemioterapijom, gastrointestinalne stromalne tumore, tumore prostate, tumore mastocitnih ćelija, tumore psećih mastocitnih ćelija, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, multipli mijelom, melanom, mastocitozu, gliom, glioblastom, astrocitom, neuroblastom, sarkom, sarkome neuroektodermalnog porekla, lejomiosarkom, karcinom pluća, karcinom dojke, karcinom pankreasa, karcinom debelog creva, hepatocelularni karcinom, bubrežni karcinom, karcinom ženskog genitalnog trakta, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom in situ, limfom, histiocitni limfom, ne-Hočkinov limfom, MEN2 sindrome, neurofibromatozu, Schvannovu ćelijsku neoplaziju, mijelodisplastični sindrom, leukemiju, tumorsku angiogenezu, rak štitne žlezde, rak jetre, rak kostiju, rak kože, rak mozga, rak centralnog nervnog sistema, rak pankreasa, rak pluća, mikrocelularni karcinom pluća, nemikrocelularni karcinom pluća, rak dojke, rak debelog creva, rak mokraćne bešike, rak prostate, karcinom gastrointestinalnog trakta, rak endometrijuma, karcinom falopijeve tube, rak testisa, rak jajnika, bol neuropatskog porekla, bol inflamatornog porekla, akutni bol, hronični bol, migrenu, kardiovaskularne bolesti, srčanu insuficijencija, srčanu hipertrofiju, trombozu, sindrom trombotične mikroangiopatije, aterosklerozu, reperfuzionu povredu, ishemiju, cerebrovaskularnu ishemiju, ishemiju jetre, zapaljenje, policističnu bubrežnu bolest, makularnu degeneraciju vezanu za godine starosti, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, inflamatornu bolest creva, ulcerativni kolitis, Crohnovu bolest, sistemski eritematozni lupus, Sjogrenov sindrom, Wegenerovu granulomatozu, psorijazu, sklerodemu, hronični tiroiditis, Gravovu bolest, mijasteniju gravis, multiplu sklerozu, osteoartritis, endometriozu, kožne ožiljke, ožiljke tkiva, vaskularnu restenozu, fibrotične poremećaje, hipereozinofiliju, upalu CNS-a, pankreatitis, nefritis, atopijski dermatitis, hepatitis, bolesti imunodeficijencije, tešku kombinovanu imunodeficijenciju, odbacivanje transplantata organa, bolest grafta prema domaćinu, bubrežnu bolest, bolest prostate, dijabetičnu nefropatiju, nefroklerozu, glomerulonefritis, intersticijalni nefritis, Lupus nefritis, hiperplaziju prostate, hroničnu bubrežnu insuficijenciju, tubularnu nekrozu, bubrežne komplikacije povezane sa dijabetesom, povezanu renalnu hipertrofiju, dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2, metabolički sindrom, gojaznost, steatozu jetre, rezistenciju na insulin, hiperglikemiju, lipoliznu gojaznost, infekciju, infekciju Helicobacter pylori, infekciju virusom influence, groznicu, sepsu, bolesti pluća, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, akutni respiratorni distres sindrom, astmu, alergiju, bronhitis, emfizem, plućnu fibrozu, genetske razvojne bolesti, Noonanov sindrom, Crouzonov sindrom, akrocefalosindaktilni tip I, Pfeifferov sindrom, Jackson-Weissov sindrom, Costello sindrom, faciokutanoskeletni sindrom, leopardov sindrom, kardio-faciokutani sindrom, abnormalnosti sindroma neuronskog grebena uzrokujući kardiovaskularne, skeletne, intestinalne, kožne, bolesti kose ili endokrine bolesti, poremećaj strukture kostiju ili mineralizacije, osteoporozu, povećani rizik od preloma, hiperkalcemiju, metastaze u kostima, Graveovu bolest, Hirschsprungovu bolest, limfedem, selektivni T-ćelijski defekt, X-povezanu agamaglobulinemiju, dijabetičnu retinopatiju, alopeciju, erektilnu disfunkciju i tuberoznu sklerozu.
[0260] U nekim realizacijama, bolest je odabrana iz grupe koja se sastoji od tumora mastocitnih ćelija, sitnoćelijskog karcinoma pluća, raka testisa, gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST-a), metastatskih GIST-a, glioblastoma, astrocitoma, neuroblastoma, karcinoma ženskog genitalnog trakta, sarkoma neuroektodermalnog porekla, kolorektalnog karcinoma, karcinoma in situ, Schwannove ćelijske neoplazije povezane sa neurofibromatozom, akutne mijelocitne leukemije, akutne limfocitne leukemije, hronične mijelogene leukemije, mastocitoza, urtikarije pigmentoze (UP), teleangiektazija macularis eruptiva perstans (TMEP), sistemske mastocitoze, indolentne sistemske, tinjajuće sistemske, agresivne sistemske leukemije mastocitnih ćelija, melanom sarkom mastocitnih ćelija, tumore psećih mastocitnih ćelija i inflamatorne bolesti, uključujući astmu, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu, upalni sindrom creva, odbacivanje transplantata i hipereozinofiliju. U određenim slučajevima, bolest je posredovana c-kit-om i ili mutantom c-kit-a, kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C ili T670I mutant. U jednoj realizaciji, bolest je posredovana mutantom D816 (kao što je D816F, D816H, D816N, D816Y ili D816V). U drugoj realizaciji, bolest je posredovana mutantom D816V. U još jednom izvođenju, bolest je posredovana bolest V560G mutantom. U još jednom izvođenju, bolest je posredovana mutantom D816V i V560G. U jednoj realizaciji, bolest je rak, poželjno odabran iz grupe koja se sastoji od melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, pilocitičnog astrocitoma, kolorektalnog karcinoma, karcinoma tiroidne žlezde, raka pluća, raka jajnika, raka prostate, raka jetre, raka žučne kese, gastrointestinalnih stromalnih tumora, raka bilijarnog trakta i holangiokarcinoma. U jednoj realizaciji, rak je melanom, kolorektalni kancer, rak tiroidne žlezde ili rak pluća.
[0261] U nekim realizacijama, opis pronalaska obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje bolesti ili stanja odabranih od urtikarije pigmentoze (UP), telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP), sistemske mastocitoze, indolentne sistemske, tinjajuće sistemske, agresivne sistemske, leukemije mastocitnih ćelija, sarkoma mastocitnih ćelija, GIST-a i metastatskih GIST-a. Jedinjenje za upotrebu u postupku, uključuje, primenu kod subjekta kome je to potrebno efikasne količina bilo kog jedinjenja ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera, ili preparata, kao što je ovde opisano.
[0262] U nekim izvođenjima, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima za lečenje bilo koje bolesti ili stanja posredovanog C-kit protein kinazom, uključujući, bilo koje bolesti ili stanja posredovanog sa mutiranom C-kit kinazom kod životinjskog subjekta kojem je to potrebno, pri čemu postupak podrazumeva primenu kod subjekta efikasne količine bilo kog jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano. U određenim izvođenjima, jedinjenje za upotrebu u postupku, uključuje, primenu kod subjekta efikasne količine bilo kog jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0263] U nekim izvođenjima, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bilo koje bolesti ili stanja posredovanog c-kit mutiranom proteinskom kinazom D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C ili T670I, kod životinjskog subjekta kojem je to potrebno, pri čemu postupak, uključuje, primenu kod subjekta efikasne količine bilo kojeg jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano. U određenim izvođenjima, jedinjenje za upotrebu u postupku, uključuje, primenu kod subjekta efikasne količine bilo kojeg jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje. U nekim izvođenjima, mutirana proteinska kinaza c-kit-a je c-kit D816 (kao što je D816F, D816H, D816N, D816Y ili D816V) mutant kinaza. U jednom izvođenju, c-kit mutantna protein kinaza je c-kit D816V mutant. U još jednom izvođenju, c-kit mutantna protein kinaza je c-kit V560G mutant. U drugom izvođenju, c-kit mutant protein kinaza je ckit D816V/V560G mutant.
[0264] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (IVa-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri ili izomeri, ili preparat koji sadrži jedinjenje, kao što je ovde opisano, je inhibitor c-kit kinaze i/ili mutant c-kit kinaze i ima IC50manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM ili manje od 1 nM, kao što je utvrđeno u opštem prihvaćenom testu aktivnosti c-kit kinaze. U nekim realizacijama, jedinjenje kao što je ovde opisano imaće IC50manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM ili manje od 1 nM u odnosu na c-kit, c-kit D816V mutant, c-kit V560G mutant ili D816V/V560G mutant. U nekim izvođenjima, jedinjenje ovde opisano će selektivno inhibirati jednu ili više mutiranih c-kit kinaza u odnosu na jednu ili više drugih mutantnih c-kit kinaza.
[0265] U nekim realizacijama, opis pronalaska obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za inhibiciju c-kit mutant protein kinaze, kao što je D816V, V560G ili D816V/V560G mutant protein kinaze. Jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje, kontaktiranje jedinjenja formule (IVa-2) ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere sa ćelijom ili c-kit mutant protein kinazom bilo in vitro ili in vivo.
[0266] U određenim realizacijama, obelodanjivanje obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (IVa-2) ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili stanja, kako je ovde opisano. U drugim realizacijama, opis pronalaska obezbeđuje jedinjenje formule (IVa-2) ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje, kako je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja, kao što je ovde opisano.
Kombinovana terapija
[0267] Modulatori proteinskih kinaza, mogu biti korisno kombinovani sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjem, ili sa dva ili više drugih farmakološki aktivnih jedinjenja, posebno u lečenju raka. U jednoj realizaciji, kompozicija obuhvata bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više jedinjenja koja su terapeutski efikasna za istu indikaciju bolesti, pri čemu jedinjenja imaju sinergistički efekat za indikaciju bolesti. U jednoj realizaciji, kompozicija obuhvata bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, efikasno u lečenju kancera i jedno ili više drugih jedinjenja koja su efikasna u lečenju istog raka, dalje, pri čemu su jedinjenja sinergistički efikasna u lečenju raka.
[0268] U nekim realizacijama, opis pronalaska obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupcima za tretiranje bolesti ili stanja posredovanog c-kit protein kinazom ili mutiranom ckit protein kinazom, kod životinjskog subjekta kojem je to potrebno, pri čemu postupak uključuje primenu kod subjekta, efikasne količine bilo kojeg jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, ili jednog ili više jedinjenja formule (IVa-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, tautomere ili izomere, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, kako je ovde opisano, u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava, kao što je ovde opisano. U određenim realizacijama, otkrivanje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bolesti ili stanja posredovanog c-kit protein kinazom ili mutiranom ckit protein kinazom, kod životinjskog subjekta kojem je to potrebno, pri čemu postupak uključuje, primenu kod subjekta efikasne količine bilo kojeg jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, ili jednog ili više jedinjenja formule (IVa-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, tautomere ili izomere, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje, kako je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0269] U nekim realizacijama, opis pronalaska obezbeđuje kompoziciju, npr. farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (IVa-2), ili jedinjenje opisano u Primerima, jedinjenje prikazano u Tabeli 1, Tabela 2 ili Tabeli 3, ili jedinjenje P-2001 i P-2004 do P-2307, ili jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere i jedan ili više drugih terapeutskih agenasa. U nekim izvođenjima, jedan ili više drugih terapeutskih agenasa je odabrano od sredstva za alkilovanje, uključujući, ali ne ograničavajući se na, adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karbokvon, karmofur, karmustin, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglucid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, manosulfan, mehloretamin, melfalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposulfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, triazikvon, trietilenmelamin, triplatin tetranitrat, trofosfamid i uramustin; antibiotika, uključujući, ali ne ograničavajući na, aklarubicin, amrubicin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomicin, neokarzinostatin, pentostatin, pirarubicin, plikamicin, valrubicin i zorubicin; antimetabolita, uključujući, ali ne ograničavajući se na, aminopterin, azacitidin, azatioprin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, citarabin, decitabin, floksuridin, fludarabin, 5-fluorouracil, gemcitabin, hidroksiureja, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, raltitreksed, tegafur-uracil, tiogvanin, trimetoprim, trimetreksat i vidarabin; imunoterapije, terapije antitelima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, alemtuzumab, bevacizumab, cetuksimab, galiksimab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, brentuksimab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuksetan, ipilimumab, tremelimumab i anti-CTLA-4 antitela; hormona ili hormonskih antagonista, uključujući, ali ne ograničavajući se na, anastrozol, androgene, buserelin, dietilstilbestrol, eksemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoksifen, letrozol, leuprolid, magestrol, raloksifen, tamoksifen i toremifen; taksana, uključujući, ali ne ograničavajući se na, DJ-927, docetaksel, TPI 287, larotaksel, ortataksel, paklitaksel, DHA-paklitaksel i tesetaksel; retinoida, uključujući, ali ne ograničavajući se na, alitretinoin, beksaroten, fenretinid, izotretinoin i tretinoin; alkaloida, uključujući, ali ne ograničavajući se na, demekolcin, homoharingtonin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinflunin i vinorelbin; antiangiogenog agensa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoksiestradiol, lenalidomid i talidomid; inhibitora topoizomeraze, uključujući, ali ne ograničavajući se na, amsakrin, belotekan, edotekarin, etopozid, etopozid fosfat, eksatekan, irinotekan (takođe aktivni metabolit SN-38 (7-etil-10-hidroksikamptotecin)), lukanton, mitoksantron, piksantron, rubitekan, tenipozid, topotekan i 9-aminokamptotecin; inhibitora kinaze, uključujući, ali ne ograničavajući se na, aksitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mezilat, lapatinib, motesanib difosfat (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciklib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroksistaurosporin), vemurafenib, dabrafenib, PLX3397, selumetinib i vatalanib; ciljanog inhibitora transdukcije signala, uključujući, ali ne ograničavajući se na bortezomib, geldanamicin i rapamicin; modifikatora biološkog odgovora, uključujući, ali ne ograničavajući se na, imikvimod, interferon-α i interleukin-2; i druge hemoterapeutike, uključujući, ali ne ograničavajući na 3-AP (3-amino-2-karboksialdehid tiosemikarbazon), altrasentan, aminoglutetimid, anagrelid, asparaginazu, briostatin-1, cilengitid, elesklomol, eribulin mesilat (E7389), iksabepilon, lonidamin, masoprokol, mitogvanazon, oblimersen, sulindak, testolakton, tiazofurin, mTOR inhibitore (npr. sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus), inhibitore PI3K (npr. BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 inhibitori (npr. PD-332991), Akt inhibitore, Hsp90 inhibitore (npr. geldanamicin, radikikol, tanespimicin), inhibitore farneziltransferaze (npr. tipifarnib) i inhibitore aromataze (anastrozol letrozol eksemestan). U jednoj realizaciji, jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja raka uključuju, primenu kod subjekta, efikasne količine preparata uključujući, bilo koje jedno ili više jedinjenja formule (IVa-2) ili jedinjenje kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvom odabranim od kapecitabina, 5-fluorouracila, karboplatina, dakarbazina, gefitiniba, oksaliplatina, paklitaksela, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumaba, cetuksimaba, interferona-α, interleukina-2 ili erlotiniba. U još jednom izvođenju, hemioterapeutski agens je Mek inhibitor. Primeri Mek inhibitora, uključuju, ali nisu ograničeni na, AS703026, AZD6244 (Selumetinib), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119 (BAY 869766), TAK-733 i U0126-EtOH. U drugom izvođenju, hemoterapeutski agens je inhibitor tirozin kinaze. Primeri inhibitora tirozin kinaze, uključuju, ali nisu ograničeni na, AEE788, AG-1478 (Tirfostin AG-1478), AG-490, Apatinib (YN968D1), AV-412, AV-951 (Tivozanib), Aksitinib, AZD8931, BIBF1120 (Vargatef), BIBW2992 (Afatinib), BMS794833, BMS-599626, Brivanib (BMS-540215), Brivanib alaninat (BMS-582664), Cediranib (AZD2171), Hrizofanska kiselina (Hrizofanol), Krenolanib (CP-868569), CUDC- 101, CYC 116, Dovitinib dimlečna kiselina (TKI258 Dimlečna kiselina), E7080, Erlotinib hidrohlorid (Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), Foretinib (GSK1363089, XL880), Gefitinib (ZD-1839 ili Iressa), Imatinib (Gleevec), Imatinib Mesilat, ΚΙ8751, KRN 633, Lapatinib (Tykerb), Linifanib (ABT-869), Masitinib (Masivet, AB1010), MGCD-265, Motesanib (AMG-706), MP-470, Mubritinib (TAK 165), Neratinib (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (Desmetil Erlotinib, CP-473420), OSI-930, Pazopanib HCl, PD-153035 HC1, PD 173074, Pelitinib (EKB-569), PF299804, Ponatinib (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), Raf265 derivat, Regorafenib (BAY 73-4506), Sorafenib Tozilat (Nexavar), Sunitinib Malat (Sutent), Telatinib (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), Vandetanib (Zactima), Vatalanib dihidrohlorid (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-184 slobodna baza (Kabozantinib), XL647, EGFR siRNK, FLT4 siRNK, KDR siRNK, antidijabetični agensi, kao što su metformin, PPAR agonisti (roziglitazon, pioglitazon, bezafibrat, ciprofibrat, klofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, indeglitazar) i DPP4 inhibitori (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, dutogliptin, gemigliptin, alogliptin). U drugom izvođenju, sredstvo je EGFR inhibitor. Primeri EGFR inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY2874455, RO-5323441, Tarceva (Erlotinib, OSI-774), CUDC-101 i WZ4002. U jednom izvođenju, jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja raka, uključuje, primenu kod subjekta efikasne količine preparata, uključujući, bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvom, odabranim od kapecitabina, 5-fluorouracila, karboplatina, dakarbazina, gefitiniba, oksaliplatina, paklitaksela, SN-38, temozolomida, vinblastina, bevacizumaba, cetuksimaba, interferona-α, interleukina-2 ili erlotiniba. U nekim realizacijama, modulator kit proteinske kinaze, posebno jedinjenje formule (IVa-2) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, tautomeri ili izomeri, mogu biti primenjeni istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno, u kombinaciji sa jednim ili više sredstava, kao što je iznad opisano.
[0270] U nekim realizacijama, otkrivanje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja posredovanog c-kitom i/ili mutiranom c-kit kinazom, uključujući, bilo koje mutacije od toga, primenom kod subjekta efikasne količine kompozicije, kao što je ovde opisano, koja uključuje bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa, kako je ovde opisano. U drugim izvođenjima, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja posredovanog c-kitom i/ili mutiranom c-kit kinazom, uključujući, bilo koje mutacije od toga, primenom kod subjekta efikasne količine kompozicije, kao što je ovde opisano, što uključuje bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija za lečenje bolesti ili stanja.
[0271] U nekim realizacijama, obezbeđene su kompozicije koje uključuju terapeutski efikasnu količinu bilo kojeg jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijens i/ili diluens, uključujući, kombinacije bilo kojih dva ili više jedinjenja, kako je ovde opisano. Preparat može dalje da uključuje mnoštvo različitih farmakološki aktivnih jedinjenja, koja mogu uključivati mnoštvo jedinjenja, kao što je ovde opisano. U određenim izvođenjima, preparat može da uključuje bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više jedinjenja koja su terapeutski efikasna za istu indikaciju bolesti. U jednom aspektu, preparat uključuje bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, zajedno sa jednim ili više jedinjenja koja su terapeutski efikasna za istu indikaciju bolesti, pri čemu jedinjenja imaju sinergistički efekat na indikaciju bolesti. U jednoj realizaciji, preparat uključuje bilo koje od jednog ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, efikasno u lečenju raka i jedno ili više drugih jedinjenja koja su efikasna u lečenju istog raka, dalje, što su jedinjenja sinergistički efikasna u lečenju raka. Jedinjenja mogu biti primenjena istovremeno ili sekvencijalno.
[0272] U jednom izvođenju, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje bolesti ili stanja posredovanog c-kit mutantnim kinazama, kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C ili T670I mutantne kinaze, dajući subjektu efikasnu količinu preparata, uključujući, bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija, kao što je ovde opisano, za lečenje bolesti. U jednom izvođenju, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje raka posredovanog c-kit mutantnim kinazama, kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H, Y823D, Y823C ili T670I mutant, primenom kod subjekta efikasne količine preparata, uključujući bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano. U jednoj realizaciji, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za lečenje raka posredovanog c-kit mutantnim kinazama, kao što su D816F, D816H, D816N, D816Y, D816V, K642E, Y823D, Del 550-558, Del 557-561, N822K, V654A, N822H, Del 550-558 V654A, Del 557-561 V654A, Ins503AY, V560G, 558NP, Del 557-558, Del W559-560, F522C, Del 579, R634W, K642E, T801I, C809G, D820Y, N822K, N822H , Y823D, Y823C ili T670I mutant, primenom kod subjekta efikasne količine preparata, uključujući bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više pogodnih terapija protiv raka, kao što je jedan ili više hemoterapeutskih lekova ili sredstava, kao što je ovde opisano. U jednom slučaju, c-kit mutant kinaza je D816V mutantna kinaza. U drugom slučaju, c-kit mutant kinaza je V560G mutantna kinaza. U još jednom slučaju, c-kit mutant kinaza ima obe mutacije D816V i V560G.
[0273] U nekim izvođenjima, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje raka, kao što je ovde opisano, kod subjekta kome je to potrebno, primenom kod subjekta efikasne količine jedinjenja ili preparata, koji uključuje bilo koje jedno ili više jedinjenja, kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija ili medicinskih procedura koje su efikasne u lečenju raka. Druge terapije ili medicinske procedure, uključuju odgovarajuću terapiju protiv raka (npr. terapiju lekovima, terapiju vakcinama, gensku terapiju, fotodinamičku terapiju) ili medicinsku proceduru (npr. operaciju, zračenje, hipertermijsko grejanje, transplantaciju koštane srži ili matičnih ćelija). U jednoj realizaciji, jedna ili više pogodnih terapija protiv raka ili medicinskih procedura je izabrana od lečenja sa hemoterapeutskim sredstvom (npr. hemoterapeutskim lekom), terapije zračenjem (npr. x-zrakom, γ-zrakom ili elektronom, protonom, neutronom ili snopom α čestica), hipertermije zagrevanjem (npr. mikrotalasna, ultrazvučna, radiofrekventna ablacija), terapije vakcinom (npr. vakcina protiv AFP gena hepatocelularnog karcinoma, vakcina protiv AFP adenovirusnog vektora, AG-858, vakcina protiv alogenskog GM-CSF-sekrecionog raka dojke, vakcina za dendritične ćelijske peptide), genske terapije (npr. Ad5CMV-p53 vektor, adenovektor koji kodira MDA7, adenovirus 5-tumorski faktor nekroze alfa), fotodinamičke terapije (npr. aminolevulinska kiselina, moteksafin lutecijum), onkolitične virusne ili bakterijska terapije, operacije, ili transplantacije koštane srži i matičnih ćelija. U određenim realizacijama, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje raka, kod subjekta kojem je to potrebno, primenom kod subjekta efikasne količine jedinjenja, kao što je ovde opisano i primenom tretmana zračenjem, kako je ovde opisano, bilo odvojeno ili istovremeno. U jednom izvođenju, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje raka, kod subjekta kojem je to neophodno, primenom efikasne količine jedinjenja, kao što je ovde opisano, kod subjekta, praćeno terapijom zračenjem (npr. xzrakom, γ-zrakom, ili elektronom, protonom, neutronom ili snopom α čestica). U još jednom izvođenju, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje raka, kod subjekta kome je to neophodno primenom terapije zračenjem (npr. x-zrakom, γ-zrakom ili elektronom, protonom, neutronom ili snopom α čestica), kod subjekta, praćeno primenom efikasne količine jedinjenja, kao što je ovde opisano, kod subjekta. U još jednom izvođenju, obelodanjivanje obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za lečenje raka, kod subjekta kojem je to potrebno, istovremenom primenom jedinjenja, kao što je ovde opisano i terapije zračenjem (npr. x-zrakom, γ-zrakom ili elektronom, protonom, neutronom ili snopom α čestica), kod subjekta.
[0274] U drugom aspektu, otkrivanje obezbeđuje komplete ili pakovanja koja uključuju, jedinjenje formule (IVa-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedno jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegov preparat, kao što je ovde opisano. U nekim realizacijama, jedinjenje ili preparat se pakuje, na primer, u ampulu, flašicu, bocu, koja se može dalje pakovati, npr. u kutiju, omot ili vreću; jedinjenje ili preparat je odobren od strane Američke Uprave za hranu i lekove (FDA) ili slične regulatorne agencije za primenu kod sisara, na primer, čoveka; jedinjenje ili preparat je odobren za primenu kod sisara, npr., čoveka, za bolest ili stanje posredovano proteinskom kinazom; otkriveni komplet ili kontejner može da uključuje uputstvo za upotrebu i/ili druge indikacije da je jedinjenje ili preparat pogodan ili odobren za primenu kod sisara, npr., čoveka, za bolest ili stanje posredovano proteinskom kinazom; i jedinjenje ili preparat mogu biti pakovani u jediničnoj dozi ili u obliku pojedinačne doze, npr. tablete sa pojedinačnom dozom, kapsule ili slično.
VII. Primeri
[0275] Sledeći primeri su ponuđeni radi ilustracije, ali ne za ograničavanje zahtevanog pronalaska.
[0276] Jedinjenja unutar obima ovog pronalaska, mogu biti sintetisana kao što je opisano u daljem tekstu, korišćenjem različitih reakcija poznatih stručnjacima. Jedan stručnjak u struci takođe, prepoznaje da mogu biti korišćene alternativne metode za sintezu ciljnih jedinjenja iz ovog pronalaska i da pristupi opisani u okviru ovog dokumenta nisu iscrpni, ali pružaju široko primenjive i praktične puteve za jedinjenja od interesa. U nekim primerima, rezultat masene spektrometrije ukazuje da jedinjenje može imati više od jedne vrednosti, zbog raspodele izotopa atoma u molekulu, kao što je jedinjenje koje ima supstituent broma ili hlora.
[0277] Određeni molekuli navedeni u ovom patentu, mogu postojati u različitim enantiomernim i dijastereomernim oblicima ili jedan ili više atoma vodonika molekule se mogu zameniti sa jednim ili više atoma deuterijuma, uključujući perdeuterisane analoge, sve takve varijante ovih jedinjenja su zahtevane. Dalje, treba napomenuti da se izraz "deuterisani analog" odnosi na jedinjenja gde je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa jednim atomom deuterijuma.
[0278] Stručnjaci u ovoj oblasti će takođe, prepoznati da se tokom standardnih postupaka rada u organskoj hemiji, kiseline i baze često koriste. Soli matičnih jedinjenja se ponekad proizvode, ako poseduju neophodnu unutrašnju kiselost ili baznost, tokom eksperimentalnih procedura, opisanih u ovom patentu.
Primer 1: Dobijanje N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2024 )
[0279]
Shema 1.
[0280] Korak 1 - Sinteza 3-((4-fluorofenil) etinil)-5-nitropiridin-2-amina (3): U suspenziju 3-bromo-5-nitro-piridin-2-amina (1) (62,63 g , 287 mmol) u tetrahidrofuranu (400 mL) i trietilaminu (120 mL, 861 mmol) dodato je 1-etinil-4-fluorobenzena 2 (38,0 g, 316 mmol), bakar (I) jodida (378 mg, 1,98 mmol) i bis (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorida (1,39 g, 1,98 mmol). Reakciona smeša je prečišćena azotom tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi i zagrevana preko noći u zaptivenom sudu na 50 ° C. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa smešom heptana: etil acetata u odnosu 3:1 (1,6 L), vodom (500 mL), heptanima (1 L) i osušena na 50 ° C u vakuumskoj peći za dobijanje sirovog 3-((4-fluorofenil) etinil)-5-nitropiridin-2-amina 3 (59,27 g), u obliku čvrste supstance, zlatne boje. Podaci<1>H NMR spektra su bili u skladu sa strukturom jedinjenja i čvrsta supstanca je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0281] Korak 2 - Sinteza 3-((4-fluorofenil) etinil) piridin-2,5-diamina (4): U 3-((4-fluorofenil) etinil)-5-nitropiridin-2-amin 3 (59,27 g) u tetrahidrofuranu (800 mL) i etil acetatu (800 mL) dodat je kalaj (II) hlorid (208 g, 0,952 mol) tokom 90 minuta, dok je reakcija zagrevana na 60 ° C. Nakon završetka dodavanja, reakcija je mešana na 60 ° C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana preko Celita (550 g). Celit je ispran sa etil acetatom (3 L), zatim tetrahidrofuranom (5 L), dajući jedinjenje 4 (55,22 g). Podaci<1>H NMR spektra su bili u skladu sa strukturom jedinjenja i jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0282] Korak 3 - Sinteza 2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin (5): N-metil-2-pirolidonu (360 mL) na 80 ° C, dodat je kalijum terc-butoksid (55 g), a zatim surovi 3-((4-fluorofenil) etinil) piridin-2,5-diamin 4 (55,22 g) u N-metil-2-pirolidonu (750 ml), tokom 7 minuta. Nakon 2 sata, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature (~ 22 ° C) i dodata je voda (5,5 L). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (~ 8 L). Organski slojevi su kombinovani i osušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (1,5 kg), eluiranjem sa 0-5% metanola/dihlorometana, dajući 2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-amin 5 (4,5 g). Podaci<1>H NMR i MS spektroskopije su u skladu sa željenim proizvodom.
[0283] Korak 4 - Sinteza N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2024): Smeša 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline 6 (0,11 g, 0,78 mmol) i benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (0,5 g, 0,96 mmol) u dimetilacetamidu (4 mL) je mešana tokom 30 minuta. U smešu je dodat 2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin 5 (0,12 g, 0,53 mmol), nakon čega je dodat N,N-diizopropiletilamin (0,1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat acetonitril i voda i talog je sakupljen, ispran sa etil acetatom i metanolom. Osušen je pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje (P-2024) (85 mg, 46%). MS ESI [M H<+>]<+>= 350,1. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0284] Primerna jedinjenja N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2019); N3-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] benzen-1,3-dikarboksamid (P-2020); 3-(cijanometil)-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il-benzamid (P-2021); 2-hloro-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-6-metilbenzamid (P-2022); 4-hloro-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3-metil-1Hpirazol-5-karboksamid (P-2023); 3-cijano-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il] benzamid (P-2025); 3-acetamido-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il] benzamid (P-2026); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-2H-indazol-4-karboksamid (P-2027); 3-etil-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-4-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2028); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4-metil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2029); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid (P-2035); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-5-metil-2H-triazol-4-karboksamid (P-2037); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-indazol-3-karboksamid (P-2046); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-karboksamid (P-2047); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1,4,5,6-tetrahidrociklopenta [c] pirazol-3-karboksamid (P-2056); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1,5-dimetil-pirazol-3-karboksamid (P-2119); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-karboksamid (P-2131); N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3-propil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2132); 3-etil-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2159); 3-(difluorometil)-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2172); i 4-hloro-3-etil-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2173) su pripremljena prema sintetskim protokolima, koji su dalje navedeni u Shemi 1 i Primeru 1. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Primer 2: Priprema 3,4-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2007).
[0285]
Shema 2.
[0286] Korak 1 - Sinteza 5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (10):
Rastvor 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b] piridina 8 (196 g, 994 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 L) je ohlađen na 0 ° C i tretiran sa natrijum hidridom (60% u mineralnom ulju, 49,3 g 1233 mmol), tokom 30 minuta. Nakon dva sata, dodat je u kapima benzensulfonil hlorid 9 (153 mL, 1193 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa slanim rastvorom (1 L). Slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 500 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Proizvod je trituriran sa metil terc-butil etrom, dajući jedinjenje 10 u obliku čvrste supstance, zagasite boje (319 g, 95%). Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0287] Korak 2 - Sinteza terc-butil (1- (fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamata (11): Suspenzija 5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridina (10) (200 g, 594 mmol), terc-butilkarbamata (118 g, 1009 mmol), cezijum karbonata (368 g, 1128 mmol), Xantphos (32 g, 65 mmol) i paladijum (II) acetata (10,7 g, 47,5 mmol) u 1,4-dioksanu (3 L) je degasirana sa azotom tokom 10 minuta, a zatim zagrejana pod refluksum preko noći. LC/MS i TLC pokazuju da je reakcija završena. Reakcija je razblažena sa etil acetatom/ tetrahidrofuranom (1: 1, 1 L) i filtrirana kroz Celite. Filtrat je ekstrahovan sa vodom (1 L). Slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod je trituriran sa metil terc-butil etrom da bi se dobilo jedinjenje 11 kao čvrsta supstanca, zagasite boje (125 g, 57%). Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0288] Korak 3 - Sinteza terc-butil (2-jodo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamata (12): U terc-butil N-[1-benzensulfonil) pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamat (0,5 g, 1,34 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) na -78 ° C, dodato je terc-butil litijuma (1,7 mL, 1,7 M). Dobijenoj smeši je omogućeno da se zagreje do -20 ° C i zatim ohladi do -78 ° C. Dodat je jod (0,4 g, 1,58 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 mL) i reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, ispran vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%), rastvorom soli i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje (12) kao beličasta, čvrsta supstanca (0,38 g, 56%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 500,15. Podaci<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0289] Korak 4 - Sinteza terc-butil (2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamata (13): U rastvor terc-butil (2-jodo-1-(fenil) sulfonil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamata (12) (45 g, 73 mmol) u tetrahidrofuranu (600 mL), dodat je tetrabutilamonijum fluorid trihidrat (126 g, 400 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je trituriran sa dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje (13) kao sivo bela, čvrsta supstanca (15 g, 59%). Podaci iz<1>H NMR spektra su bili u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0290] Korak 5 - Sinteza terc-butil (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamata (15): Suspenzija terc-butil (2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamata 13 (8,3 g, 23 mmol), fenilboronske kiseline 14 (3,0 g, 25 mmol), kalijum karbonata (9,6 g, 69 mmol) u smeši 1,4-dioksan/voda (10:1, 165 mL) je degasirana sa azotom tokom 10 minuta, a zatim je dodat tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (1,6 g, 1,4 mmol, 0,06 ekviv). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom preko noći. LC/MS pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša je razblažena sa tetrahidrofuranom (50 mL) i filtrirana kroz Celite. Filtrat je ekstrahovan sa rastvorom soli (100 mL). Slojevi su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod je trituriran sa dihlormetanom za dobijanje jedinjenja (15) kao čvrste supstance, zagasite boje (5,3 g, 74%). Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0291] Korak 6 - Sinteza 2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (16): U suspenziju tercbutil (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamata 15 (5,3 g, 17 mmol) u dihlorometanu (60 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (12 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dva sata, pri čemu LC/MS pokazuje da je reakcija završena. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je suspendovan u 10% vodenom rastvoru natrijum karbonata (100 mL) i mešan na sobnoj temperaturi, tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom (50 mL), metil terc-butil etrom (50 mL) i dihlorometanom (50 mL) i osušena u vakuumu na 50 ° C. Jedinjenje 16 je dobijeno kao čvrsta supstanca, zagasite boje (3,2 g, 89%). Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0292] Korak 7 - Sinteza 3,4-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2007): Rastvor jedinjenja 6 (0,09 g, 0,67 mmol) i benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (0,35 g, 0,67 mmol) u dimetilacetamidu (4 mL) je mešan na sobnoj temperaturi, tokom 30 minuta. U ovu smešu dodat je 2-fenil-1Hpirolo [2,3-b] piridin-5-amin (16) (0,08 g, 0,38 mmol), a zatim diizopropiletilamin (0,1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je dodata u vodu u kapima i suspenzija je mešana tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje (P-2007) u obliku bele, čvrste supstance (46 mg, 36%). MS ESI [M H<+>]<+>= 332,2.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0293] Primerna jedinjenja 4-bromo-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2005); 4-metil-3-fenil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2008); 3-ciklopropil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2009); 5-fluoro-N-(2-fenil-lH-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-indazol-3-karboksamid (P-2010); N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) pirimidin-4-karboksamid (P-2011); 3-fluoro-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) piridin-2-karboksamid (P-2012); 3,5-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) izoksazol-4-karboksamid (P-2013); N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) piridazin-3-karboksamid (P-2014); N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-2H-triazol-4-karboksamid (P-2015); 3-metil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) piridin-2-karboksamid (P-2016); i 4,5-dimetil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) izoksazol-3-karboksamid (P-2017) su pripremljena prema sintetskim protokolima dalje iznetim u Shemi 2 i Primeru 2. Podaci<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Referentni primer 3: Dobijanje (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanola (P-2001) i (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanona (P-2002)
[0294]
Shema 3.
[0295] Korak 1 - Priprema (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanola (P2001): U 5-bromo-2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin (18) (56 mg, 0,21 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) na -78 ° C pod azotom, polako je dodat n-butillitijum u tetrahidrofuranu (0,21 ml, 2,5 M). Nakon jednog sata, u reakcionu smešu su dodati 3-piridinkarboksaldehid (19) (0,02 ml, 0,19 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature (~ 22 ° C) i sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje (P-2001) (40 mg, 64,7%). MS (EI) [M H<+>]<+>= 301,85. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0296] Korak 2 - Priprema (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanona (P- 2002): Jedinjenje (P-2001) je oksidovano sa 2-jodobenzojevom kiselinom (IBX) u smeši tetrahidrofurana i dihlorometana. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 48 sati i ugašena sa vodom. Nakon vodene obrade, proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom dihlorometana i metanola (2-20%) da bi se dobilo jedinjenje (P-2002) (17 mg, 68%). MS ESI [M H<+>]<+>= 299,85. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Referentni primer 4: Priprema (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanona (P- 2006) i (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanona (P-2018)
[0297]
[0298] Korak 1 - Priprema (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanona P-2006: U smešu 2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina 16 (50 mg, 0,24 mmol) i etil 3-izocijanatopropanoata 22 (50 mg, 0,35 mmol) u dimetilformamidu (3 ml), dodat je N,N-diizopropiletilamin (0,1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, tokom 3 sata. Formirani talog je filtriran i ispran sa mešavinom etil acetata i heksana da bi se dobilo jedinjenje (P-2006) (22 mg, 26%). MS ESI [M H<+>]<+>= 352,85. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0299] Korak 2 - Priprema (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanona (P- 2018): U 2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin 16 (15 mg, 0,07 mmol) u piridinu (3 mL), dodat je 1H-pirazol-4-sulfonil hlorid 24 (30 mg, 0,18 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa gradijentom dihlormetana i metanola (0-15%) da bi se dobilo jedinjenje (P-2018) (9 mg, 37%). MS ESI [M H<+>]<+>= 340,1. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0300] Primerno jedinjenje 2-etil-N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] pirazol-3-sulfonamid (P-2030) je pripremljeno prema sintetskim protokolima, koji su dalje navedeni u Shemi 4 i Primeru 4. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Referentni primer 5: Dobijanje (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanona (P- 2071)
[0301]
Shema 5.
[0302] Korak 1 - Sinteza etil 6-amino-5-(feniletinil) nikotinata (28): U rastvor etil-6-amino-5-bromo-nikotinata 26 (5,04 g, 20,6 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL), dodat je trietilamin (8,6 ml, 61,7 mmol, 3,0 ekv.), bakar (I) jodid (23,4 mg, 0,28 mmol), bis (trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorid (190 mg, 0,28 mmol) i fenilacetilen 27 (4,1 mL, 37,6 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa azotom, a zatim zagrejana do refluksa u zaptivenoj cevi. Kada je LC/MS pokazala potpunu reakciju, reakcija je ohlađena, sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni sa natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je trituriran sa heptanima: etil acetatom u odnosu 3:1, da bi se dobilo jedinjenje (28) (3,05 g). Filtrat je ostavljen da stoji preko noći na sobnoj temperaturi da bi se dobilo dodatno jedinjenje (28) (1,67 g) u obliku bež, čvrste supstance nakon ispiranja sa heptanima. Ukupan prinos: 4,72 g (86% prinos). Podaci
<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0303] Korak 2 - Sinteza 2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-karboksilne kiseline (29):
Jedinjenju (28) (40 mg, 0,15 mmol) u N-metilpirolidinu (1,6 ml), dodat je kalijum tercbutoksid (35 mg, 0,32 mmol, 3,2 ekv.). Reakciona smeša je zagrevana na 80 ° C preko noći, ohlađena do sobne temperature, dodata je hlorovodonična kiselina (1N, 3 mL) i smeša je sipana u vodu (250 mL). pH nastalog rastvora je podešen korišćenjem 1N vodene hlorovodonične kiseline da bi se dobio talog. Precipitat je filtriran, ispran vodom i dietil etrom, dajući jedinjenje (29) kao čvrstu supstancu, tamno-narandžaste boje (30 mg, prinos 71%). Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0304] Korak 3 - Sinteza (2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-(3-piridil) metanona (P-2071): U 2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-karboksilnu kiselinu 29 (50 mg, 0,21 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) dodat je benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (0,12 g, 0,23 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,2 ml, 1,16 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i dodat je 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-amin (30) (28 mg, 0,25 mmol) u N, N-dimetilformamidu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i reakcija je ugašena vodom. Precipitat je sakupljen, ispran sa etil acetatom i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje (P-2071) u obliku bele, čvrste supstance (18 mg, 25%). MS ESI [M H<+>]<+>= 331,85. Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0305] Primerna jedinjenja N-(3-karbamoilfenil)-2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-karboksamid (P-2003); i 2-fenil-N-(1H-pirazol-3-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-karboksamid (P-2004) su pripremljena prema sintetskim protokolima, koji su dalje navedeni u Shemi 5 i Primeru 5. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Referentni primer 6: Priprema N-[2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-6-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2072) i N-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2041)
[0306]
Shema 6.
[0307] Korak 1 - Sinteza 6-bromo-2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina (34): U 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-amin 32 (75 g, 423 mmol) i bromomalonaldehid 33 (63,9 g, 423 mmol) u etanolu (652 mL), dodat je monohidrat p-toluen sulfonske kiseline (8,05 g, 42,3 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Nakon hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući sirovi ostatak. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-100% etilacetata/heptana da bi se dobilo jedinjenje 34 (3,6 g, 12,32 mmol, prinos 2,9%) u obliku svetlo žute, čvrste supstance. Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0308] Korak 2 - Sinteza 2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-6-amina (35): U smešu 6-bromo-2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-a] pirimidina (34) (4 g, 13,69 mmol), natrijum terc-butoksida (1,842 g, 19,17 mmol) i benzofenon imina (2,76 mL, 16,43 mmol) u degasiranom toluenu (45,6 mL), dodato je 2,2' -bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (0,294 g, 1,027 mmol) i tris (dibenzilidenaceton) dipaladijuma (0) (0,313 g, 0,342 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 100 ° C preko noći i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući sirovi ostatak, koji je rastvoren u tetrahidrofuranu (150 mL) i 2N vodenoj hlorovodoničnoj kiselini (150 mL) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i vodeni sloj je odvojen, alkalisan sa zasićenim vodenim kalijum karbonatom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi ostatak. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 0-10% metanola/dihlorometana i trituriranjem sa metil tercbutil etrom/heptanom da bi se dobilo jedinjenje (35) (0,05 g, 0,219 mmol, prinos 1,6%) u obliku čvrste supstance zagasite boje. Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0309] Korak 3 - Sinteza N-[2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-6-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2072): U 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilnu kiselinu 6 (35 mg, 0,25 mmol) u dimetilacetamidu (4 mL), dodat je benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (0,12 g, 0,23 mmol), praćen sa N,N-diizopropiletilaminom (0,2 ml, 1,16 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U ovu suspenziju dodato je 2-(4-fluorofenil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-6-amina (35) (22 mg, 0,1 mmol, braonkasta, čvrsta supstanca). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i sipana u vodu. Talog je sakupljen i prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje (P-2072) kao bledo žuta, čvrsta supstanca (5 mg, 15%). MS ESI [M H<+>]<+>= 351,95. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0310] Korak 4 - Sinteza 3-(4-fluorofenil)-5-nitro-1H-pirazolo [3,4-b] piridina (38): Žuta suspenzija 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-amina 32 (10 g, 56,4 mmol) i laboratorijski pripremljeni natrijum-nitromalonaldehid monohidrat 37 (9,31 g, 59,3 mmol) u sirćetnoj kiselini (202 mL) su zagrevani na 50 ° C preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (10 zapremina), a dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa više vode da bi se dobilo jedinjenje 38, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0311] Korak 5 - Sinteza 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-amina 39: U reakcionu posudu koja sadrži rastvor 3-(4-fluorofenil)-5-nitro-1H-pirazolo [3,4-b] piridina 38 (14,57 g, 56,4 mmol) u smeši etanola (500 mL) i tetrahidrofurana (500 mL), dodat je vodonik pod pritiskom od 40 psi. Reakcija je zaustavljena nakon što je potrošnja vodonika prestala. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj Celita i ostatak je ispran dodatnim tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje 39 (11,4 g, 50,0 mmol, prinos 89% u 2 koraka), kao čvrsta supstanca. Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0312] Korak 6 - Sinteza N-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2041): U rastvor 3-(4-fluorofenil)-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-amina 39 (0,150 g, 0,657 mmol) u N, N-dimetilformamidu (3,87 mL), dodata je smeša trietilamina (0,102 mL, 0,723 mmol), 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0,101 g, 0,723 mmol) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (0,250 g, 0,657 mmol) i mešano je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa acetatom. Organski sloj je odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je rastvoren u minimalnoj količini dihlorometana i prečišćen hromatografijom eluiranjem sa 0-10% metanola/dihlorometana i trituriranjem sa metil terc-butil etrom/heptanom da bi se dobilo jedinjenje (P-2041) (0,100 g, 0,285 mmol, prinos 43,4%) kao svetlo žuta, čvrsta supstanca. MS ESI [M H<+>]<+>= 351,3.
Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0313] Primerna jedinjenja 3,4-dimetil-N-(3-metil-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2040) i 4,5-dimetil-N-(2-metilpirazolo [1,5-a] pirimidin-6-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2114) su pripremljena prema sintetskim protokolima, koji su dalje navedeni u Shemi 6 i Primeru 6. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Primer 7: Priprema N-[2-(3-fluoroprop-1-inil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2063)
[0314]
Shema 7.
[0315] Korak 1 - Sinteza terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-bromo-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamata 41: U terc-butil N-[1-benzensulfonil) pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamat 11 (0,5 g, 1,34 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) na -78 ° C, dodato je terc-butil litijuma (1,6 mL, 1,7 M). Dobijenoj smeši je omogućeno da se zagreje do -20 ° C, a zatim je smeša ohlađena do -78 ° C. U smešu su polako dodati 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloro-etan (0,22 g, 0,676 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3 mL) i reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, ispran sa slanim rastvorom i osušen pod natrijum sulfatom. Sredstvo za sušenje i rastvarač su uklonjeni i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 41 kao viskozno ulje, koje je očvrslo u bledo žutu, čvrstu supstancu (0,24 g, 39%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 453,8. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0316] Korak 2 - Sinteza terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-(3-hidroksiprop-1-inil) pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamata 43: U smešu terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-bromopirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamata 41 (250 mg, 0,55 mmol), bakar (I) jodida (20 mg, 0,11 mmol), paladijum (II) acetata (20 mg, 0,09 mmol) i trifenilfosfina (40 mg, 0,15 mmol) u dietilaminu (5 mL) dodat je propargil alkohol 42 (0,25 ml, 4,23 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4,5 sata i filtrirana kroz Celite i koncentrovana. Ostatak je pomešan sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, ispran vodom i slanim rastvorom, a zatim osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom etil acetata i heksana (10-100%) da bi se dobilo jedinjenje 43 (100 mg, 34%). MS ESI [M H<+>]<+>= 427,9. Podaci iz
<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0317] Korak 3 - Sinteza terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-(3-fluoroprop-1-inil) pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamata 44: U terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-(3-hidroksiprop-1-inil) pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamat 43 (100 mg, 0,23 mmol) u dihlorometanu (10 ml) na -10 ° C, dodat je bis (2-metoksietil) aminosumpor trifluorid (0,08 ml, 0,43 mmol). Reakciona smeša je mešana između -10 ° C i 0 ° C tokom 10 minuta i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je ugašena sa vodom. Organski sloj je sakupljen, ispran vodom i rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom, eluiranjem sa etil acetatom i heksanima (20-100%) da bi se dobilo jedinjenje 44. MS ESI [M H<+>]<+>= 430,1. Podaci<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0318] Korak 4 - Sinteza 2-(3-fluoroprop-1-inil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (45):
U terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-(3-fluoroprop-1-inil) pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamat 44 (50 mg, 0,12 mmol), dodat je kalijum hidroksid u metanolu (4 ml, 1 M). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodata hlorovodonična kiselina u dioksanu (6 mL, 4 M) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od tri sata. Reakciona smeša je koncentrovana dvaput iz toluena i osušena pod vakuumom da bi se obezbedilo jedinjenje (45), u obliku soli hlorovodonične kiseline (30 mg). MS ESI [M H<+>]<+>= 190,1. Jedinjenje je korišćeno za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0319] Korak 5 - Sinteza N-[2-(3-fluoroprop-1-inil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2063): U 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilnu kiselinu 6 (50 mg, 0,36 mmol) u dimetilacetamidu (3 mL), dodat je benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (200 mg, 0,38 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i dodato je 2-(3-fluoroprop-1-inil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin hidrohlorida 45 (12 mg, 0,05 mmol) i N, N-diizopropiletilamina (1 mL) i dalje, mešano na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakciona smeša je zatim prečišćena hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom etil acetata i heksanima da bi se dobilo jedinjenje (P-2063) (2.2 mg, 13%). MS ESI [M H<+>]<+>= 312,1. Podaci od<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0320] Primerno jedinjenje N-[2-(3-fluoroprop-1-inil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2068) je pripremljeno prema sintetskim protokolima, koji su dalje navedeni u Shemi 7 i Primeru 7. Podaci<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Referentni primer 8: Priprema N-[2-[3-(benzensulfonamido)anilino]pirimidin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2053)
[0321]
Shema 8.
[0322] Korak 1 - Sinteza N-(2-hloropirimidin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (48): U scintilacionu bočicu od 20 mL, dodati su 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina 6 (0,6 g, 4,28 mmol) i benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (2,4 g, 4,61 mmol) u dimetilacetamidu (4 mL) za nastanak reakcione smeše. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta da bi se dobio rastvor A. U drugu scintilacionu bočicu od 20 mL, dodati su 2-hloropirimidin-5-amin 47 (0,75 g, 5,79 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (0,1 ml) za formiranje smeše. Smeša je zagrevana na 60 ° C da se dobije rastvor B. Aktivirana kiselina (rastvor A) je zatim dodata aminu (rastvor B). Reakciona smeša je mešana na 60 ° C preko noći i ohlađena na sobnu temperaturu. U reakcionu smešu dodata je voda da se obrazuje talog, koji je sakupljen da bi se obezbedilo jedinjenje 48 (323 mg, 30%). MS ESI [M H<+>]<+>= 251,8.
[0323] Korak 2 - Priprema N-[2-[3-(benzensulfonamido) anilino] pirimidin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2053): U mikrotalasni reakcioni sud dodato je N-(2-hloropirimidin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida 48 (50 mg, 0,2 mmol), izopropanola (3 mL), N-(3-aminofenil) benzensulfonamida 49 (113,64 mg, 0,46 mmol) i vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (0,1 mL, 37%). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 160 ° C tokom 120 minuta. Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa gradijentom dihlormetana i metanola (0-15%). Željene frakcije su kombinovane da bi se dobilo jedinjenje (P-2053): (41 mg, 45%). MS ESI [M H<+>]<+>= 464,3.
[0324] Primerna jedinjenja N-(2-anilinopirimidin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2044); N-(6-anilino-3-piridil)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2045); N-[2-[3-(etilsulfamoil) anilino] pirimidin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2050); 3,4-dimetil-N-[2-(3-morfolinoanilino) pirimidin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2051); 3,4-dimetil-N-[2-[3-(propilsulfonilamino) anilino] pirimidin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2052); 3,4-dimetil-N-[2-[3-(metilkarbamoil)anilino]pirimidin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2054); i etil N-[3-[[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil) amino] pirimidin-2-il] amino] fenil] karbamat (P-2055) su pripremljena prema sintetskim protokolima dalje iznetim u Shemi 8 i Primeru 8. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Primer 9: Priprema N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2043)
[0325]
Shema 9.
[0326] Korak 1 - Sinteza N-[2-hloropirimidin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida 52: Terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilatu 51 (3 g, 9,7 mmol) u dihlorometanu (5 mL), dodata je hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (4 N, 5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim dvaput koncentrovana iz toluena. Ostatak je ispran etil acetatom i osušen pod vakuumom da bi se proizvelo jedinjenje 52, u obliku hidrohloridne soli (2,3 g, 96%). Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0327] Korak 2 - Sinteza ciklopropil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il] metanona 54: U 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorid 52 (0,7 g, 2,85 mmol) u acetonitrilu (15 mL), dodat je ciklopropankarbonil hlorid 53 (0,3 g, 2,87 mmol), a zatim N, N-diizopropiletilamin (0,8 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a zatim je propuštena kroz kolonu silika gela (eluiranjem sa etil acetatom i heksanima) kako bi se dobio sirovi proizvod u frakcijama svetle boje. Frakcije su kombinovane i koncentrovane. Ostatak je trituriran sa smešom etil acetata i heksana. Matična tečnost je sakupljena i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 54, u obliku narandžastog gela. Jedinjenje 54 je korišćeno za sledeće reakcije bez daljeg prečišćavanja.
[0328] Korak 3 - Sinteza terc-butil N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il] karbamata 55: Mikrotalasna reakciona posuda je napunjena sa terc-butil N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamatom 13 (400 mg, 1,11 mmol), ciklopropil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il] metanonom 54 (340 mg, 1,23 mmol), dihloro (1,1-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum (II) acetonskim aduktom (68,41 mg, 0,09 mmol) u acetonitrilu (6 mL) i kalijum karbonatom (1N, 3,3 mL). Smeša je ozračena u mikrotalasnoj peći na 100 ° C, tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa vodom, neutralisana vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5 N), ekstrahovana etil acetatom, isprana slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača i filtriranja soli, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom i heksanom da bi se obezbedilo jedinjenje 55 (102 mg, 24%). Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0329] Korak 4 - Sinteza [4-(5-amino-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-ciklopropil-metanona 56: U terc-butil N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamat 55 (102 mg, 0,27 mmol) u dihlorometanu, dodata je hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (4 M, 0,7 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 56, u obliku žute, čvrste supstance (85 mg, 100%). MS ESI [M H<+>]<+>= 282. Korišćena je kao takva bez prečišćavanja.
[0330] Korak 5 - Sinteza N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2043): U 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu 6 (0,02 g, 0,17 mmol) u acetonitrilu (3 mL), dodat je benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (0,1 g, 0,19 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, a zatim je dodat [4-(5-amino-1H-pirolo[2,3-b] piridin-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-ciklopropil-metanon hidrohlorid 56 (0,05 g, 0,16 mmol) i trietilamin (0,03 ml, 0,19 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom, isprana slanim rastvorom i osušena preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je trituriran sa etil acetatom. Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa metanolom i vodom da bi se dobilo jedinjenje 57 u obliku bele, čvrste supstance (5 mg, 7%). MS ESI [M H]<+>= 404,9. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0331] Primerna jedinjenja 5-metil-N-[2-[1-(morfolin-4-karbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2031); N-[1-(benzensulfonil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il] pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2033); 3,4-dimetil-N-[2-[1-(morfolin-4-karbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2034); 4-hloro-3-metil-N-[2-[1-(morfolin-4-karbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2036); 4-hloro-N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-5- metil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2039); i N-[2-[1-(ciklopropankarbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-5-metil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2042) su pripremljena prema sintetičkim protokolima, koji su dalje navedeni u Shemi 9 i Primeru 9. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Primer 10: Priprema 3,4-dimetil-N-[2-[1-(2-morfolinoacetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2073)
[0332]
Shema 10
[0333] Korak 1 - Sinteza 2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin hidrohlorida 58: U terc-butil 2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamat 13 (0,25 g, 0,7 mmol) u dihlorometanu (5 mL), dodata je hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (3 mL, 4 M). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 58, u obliku soli hlorovodonične kiseline (0,26 g). MS ESI [M H<+>]<+>= 260,0. Jedinjenje 58 je korišćeno za naknadne reakcije bez prečišćavanja.
[0334] Korak 2 - Sinteza N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida 59: Rastvor 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline 6 (0,81 g, 5,79 mmol) i benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (3,01 g, 5,79 mmol) u dimetilacetamidu (20 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U reakcionu smešu je dodat 2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin 58 (0,5 g, 1,93 mmol), a zatim N, N-diizopropiletilamin (0,67 ml, 3,86 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, a zatim je dodata u kapima u ledenu vodu (200 mL). Nastala suspenzija je mešana preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i triturirana sa metanolom da se obezbedi jedinjenje 59 (1,4 g, 96%). MS ESI [M H<+>]<+>= 382,05. Jedinjenje je korišćeno za naknadnu reakciju bez prečišćavanja.
[0335] Korak 3 - Priprema 3,4-dimetil-N-[2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida 60: U N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid 59 (0,15 g, 0,39 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml), dodato je 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin hidrohlorida 52 (0,19 g, 0,79 mmol), dihloro (1,1-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum (II) acetonskog adukta (0,02 g, 0,03 mmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (1,2 mL, 1 M). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 ° C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i talog je sakupljen filtriranjem, a zatim trituriran sa etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje 60 (73 mg, 55%). Jedinjenje je korišćeno za naknadnu reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0336] Korak 4 - Priprema 3,4-dimetil-N-[2-[1-(2-morfolinoacetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2073): U rastvor hidrohlorida 2-morfolinosirćetne kiseline 61 (0,02 g, 0,11 mmol) u dimetilacetamidu (2 ml), dodat je benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (55,69 mg, 0,11 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta, a zatim je dodat 3,4-dimetil-N-[2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid 60 (0,02 g, 0,07 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (0,02 ml, 0,14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Nakon što je reakcija završena, kao što je to dokazano pomoću LCMS, reakciona smeša je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje (P-2073) (5 mg, 15%). MS (ESI) [M H]<+>= 464,6. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0337] Primerno jedinjenje N-[2-[1-(2,3-dihidroksipropanoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-1 H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2074) je pripremljeno prema sintetičkim protokolima, koji su dalje izneti u Shemi 10 i Primeru 10. Podaci<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Referentni primer 11: Priprema 3-metil-N-(2-morfolino-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2058)
[0338]
Shema 11.
[0339] Korak 1 - Sinteza N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida 64: Smeša 3-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline 63 (0,15 g, 1,19 mmol) i benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (0,66 g, 1,27 mmol) u dimetilacetamidu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U ovu reakcionu smešu je dodat 2-jodo-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-amin hidrohlorid 58 (0,15 g, 0,51 mmol), a zatim N, N-diizopropiletilamin. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od tri sata, a zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa gradijentom dihlormetana u metanolu (5-20%) da bi se dobilo jedinjenje 64 (0,1 g, 64%). MS ESI
[M H<+>]<->= 368,0. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0340] Korak 2 - Sinteza 3-metil-N-(2-morfolino-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2058): Smeša N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksamida 64 (0,05 g, 0,14 mmol) i morfolina 65 (4 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 160 ° C tokom 60 minuta. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje (P-2058) (18 mg, 40%). MS ESI [M H<+>]<+>= 327,3. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0341] Primerno jedinjenje 3,4-dimetil-N-(2-pirolidin-1-il-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2115) je pripremljeno prema sintetičkim protokolima, koji su dalje izneti u Shemi 11 i Primeru 11. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Primer 12: Priprema N-[2-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2038)
[0342]
Shema 12
[0343] Korak 1 - Sinteza 1-(benzensulfonil)-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina 67: U rastvor terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamata 12 (0,5 g, 1 mmol) u acetonitrilu (5 ml), dodata je hlorovodonična kiselina u dioksanu (10 mL, 4 M). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od četiri sata. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 67 u obliku soli hlorovodonične kiseline (0,6 g). Jedinjenje je korišćeno za naknadnu reakciju bez prečišćavanja.
[0344] Korak 2 - Sinteza N-[1-(benzensulfonil)-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida 68: U 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilnu kiselinu 6 (0,2 g, 1,43 mmol) u acetonitrilu (20 mL), dodat je o-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorofosfat (0,55 g, 1,45 mmol), praćen N, N-diizopropiletilaminom (0,5 ml, 2,89 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata da bi se dobio bistar rastvor. U bistar rastvor je dodat 1-(benzensulfonil)-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin hidrohlorid 67 (0,4 g, 0,92 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 40 ° C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen sa etil acetatom, ispran rastvorom soli i osušen natrijum sulfatom. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu da bi se dobio proizvod 68 kao bledo žuta, čvrsta supstanca (0,1 g, 21%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 522,0. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0345] Korak 3 - Sinteza N-[1-(benzensulfonil)-2-(1,3-dimetilpirazol-4-il) pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida 70: U N-[1-(benzensulfonil)-2-jodopirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid 68 (52 mg, 0,1 mmol) u acetonitrilu (3 ml), dodato je 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazola 69 (26 mg, 0,12 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijuma (II) (14 mg, 0,02 mmol) i vodenog rastvora kalijum karbonata (1 ml, 1 M). Reakciona smeša je ozračena mikrotalasno na 100 ° C, tokom 15 minuta. Reakciona smeša je podeljena sa etil acetatom, isprana sa slanim rastvorom i osušena pod natrijum sulfatom. Sredstvo za sušenje i rastvarač su uklonjeni i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se obezbedio proizvod 70 u obliku sivo bele, čvrste supstance (0,02 g, 36%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 490,0. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0346] Korak 4 - Sinteza N-[2-(1,3-dimetilpirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2038): N-[1-(benzensulfonil)-2-(1,3-dimetilpirazol-4-il) pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamidu 70 (0,02 g, 0,04 mmol) u acetonitrilu (2 mL), dodat je tetrabutilamonijum fluorid (0,23 ml, 0,76 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom šest sati, zatim je podeljena sa etil acetatom, isprana slanim rastvorom i osušena pod natrijum sulfatom. Sredstvo za sušenje i rastvarač su uklonjeni i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu, praćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje (P-2038) (5 mg, 35%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 349,9. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0347] Primerno jedinjenje N-[1-(benzensulfonil)-2-[1-(morfolin-4-karbonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il] pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2033) je pripremljeno prema sintetičkim protokolima, koji su dalje navedeni u Shemi 12 i Primeru 12. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Primer 13: Priprema 3,4-dimetil-N-(2-pirazol-1-il-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2112 )
[0348]
Shema 13.
[0349] Korak 1 - Sinteza terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-bromo-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-N-terc-butoksikarbonil-karbamata 72: U bocu okruglog dna, dodat je terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-bromo-pirolo[2,3-b]piridin-5-il] karbamat 41 (1,2 g, 2,65 mmol), tetrahidrofuran (10 mL), di-terc-butildikarbonat (1,32 g, 6,07 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0,01 g, 0,08 mmol) i N, N-diizopropiletilamin (1,5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između vode i etil acetata. Organski sloj je sakupljen, ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 72. MS ESI [M H<+>]<+>= 554.2. Jedinjenje je korišćeno za naknadnu reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0350] Korak 2 - Sinteza terc-butil N-(2-pirazol-1-il-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamata 74: U mikrotalasni sud dodati su terc-butil N-[1-(benzensulfonil)-2-bromo-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-N-terc-butoksikarbonil-karbamat 72 (0,4 g, 0,72 mmol), 1H-pirazol 73 (0,5 g, 7,34 mmol), tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (0,05 g, 0,05 mmol) i racemski 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0,050 g, 0,08 mmol) i toluen (5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta, a zatim je dodat kalijum terc-butoksid (0,7 g, 6,24 mmol), praćen sa dodatnim 2 mL toluena. Smeša je ozračena mikrotalasno na 145 ° C, tokom 15 minuta. Smeša je sipana u slani rastvor i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su sakupljeni i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom metanola i dihlormetana (0-20%) da bi se dobilo jedinjenje 74 (0,12 g, 55%). MS ESI [M H<+>]<+>= 300,1. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0351] Korak 3 - Sinteza 2-pirazol-1-il-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin hidrohlorida 75: U terc-butil N-(2-pirazol-1-il-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamat 74 (0,12 g, 0 mol) u metilen hloridu (4 mL), dodata je hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (5 mL, 4N). Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta i koncentrovana. Ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 75 (0,13 g, 96%). MS ESI [M H<+>]<+>= 199,85. Jedinjenje je korišćeno za naknadnu reakciju bez prečišćavanja.
[0352] Korak 4 - Sinteza 3,4-dimetil-N-(2-pirazol-1-il-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2112): U scintilacionu bočicu od 20 mL, dodato je 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline 6 (0,1 g, 0,71 mmol), benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfata (0,36 g, 0,7 mmol) i dimetilacetamida (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U smešu je dodato 2-pirazol-1-il-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amin hidrohlorida 75 (0,13 g, 0,39 mmol) u dimetilacetamidu (1 mL), praćeno N,N-diizopropiletilaminom (1,5 ml, 8,67 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa gradijentom metanola i dihlorometana, kako bi se dobio proizvod, koji je dalje titriran sa smešom etil acetata i heksanima da bi se dobilo jedinjenje 76 (5 mg, 4%). MS ESI [M H<+>]<+>= 322,3. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0353] Primerno jedinjenja 3-metil-N-(2-pirazol-1-il-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2116) je pripremljeno prema sintetičkim protokolima, dalje iznetim u Shemi 13 i Primeru 13. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Primer 14: Priprema N-[2-[2-hloro-5-(trifluorometoksi) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2113)
[0354]
Shema 14.
[0355] U rastvor N-(2-jodo-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida 59 (0,05 g, 0,13 mmol), [2-hloro-5-(trifluorometoksi) fenil] boronske kiseline 77 (37,84 mg, 0,16 mmol) i dihloro (1,l-bis (difenilfosfino) ferocen) paladijum (II) acetonskog adukta (7,05 mg, 0,01 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml), dodat je vodeni rastvor kalijum karbonata (0,4 mL, 1 M). Reakciona smeša je ozračena u mikrotalasnoj peći na 120 ° C tokom 20 minuta. Reakcija je ugašena vodom, neutralisana sa 1M vodenom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, filtriran i koncentrovan do suvog. Ostatak je apsorbovan na podlogu silika gela i prečišćen fleš hromatografijom na koloni (0-10% metanol/dihlormetan). Željene frakcije su koncentrovane do suvog, a zatim triturirane sa etil acetatom da bi se dobilo jedinjenje (P-2113) u obliku beličaste, čvrste supstance (30 mg, 51%). MS ESI [M H<+>]<+>= 450,2. Podaci iz<1>H NMR spektra su konzistentni sa strukturom jedinjenja.
[0356] Primerna jedinjenja 4,5-dimetil-N-[2-(4-morfolinofenil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2059); N-[2-[3-(dimetilamino)fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2064); N-[2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2065); 3,4-dimetil-N-[2-[3-(2-morfolinoetoksi) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2066); 3,4-dimetil-N-[2-[4-(metilkarbamoil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2067); 4,5-dimetil-N-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2069); 4,5-dimetil-N-[2-(3-morfolinofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2070); N-[2-(2-hloro-4-metoksifenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4- dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P- 2075); N-[2-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid; (P-2076); N-[2-(2-hloro-5-metoksi-fenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2077); N-[2-(3-fluoro-5-morfolino-fenil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2078); 3,4-dimetil-N-[2-(3-pirolidin-1-ilfenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2079); N-[2-(4-aminocikloheksen-1-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2080); N-[2-(4-cijano-3-morfolino-fenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2081); N-[2-(3-fluoro-2-morfolino-4-piridil)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2082); N-[2-(1-izobutilpirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2083); N-[2-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2084); N-[2-[4-(dimetilkarbamoil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2085); 3,4-dimetil-N-[2-[3-(trifluorometoksi)fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2086); N-[2-[3-(dimetilkarbamoil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2087); 3,4-dimetil-N-[2(3-piridil) -lH-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] -1H-pirazol-5-karboksamid (P-2088); 3,4-dimetil-N-[2-(6-morfolino-3-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2089); N-[2-(6-metoksi-3-piridil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2090); 3,4-dimetil-N-[2-(2-metiltiazol-5-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2091); N-[2-(4-cijanofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2092); N-[2-(2-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2093); N-[2-(3-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2094); N-[2-(3-hlorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2095); N-[2-(2-hlorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2096); 3,4-dimetil-N-[2-(o-tolil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid; (P-2097); N-[2-(3-metoksifenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2098); N-[2-(4-metoksifenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2099); N-[2-(3-acetamidofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2100); 3,4-dimetil-N-[2-[4-(pirolidin-1-karbonil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H- pirazol-5-karboksamid (P-2101); N-[2-[4-(3-metoksipropoksi) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2102); 3,4-dimetil-N-[2-[4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2104); 3,4-dimetil-N-[2-[4-(tiomorfolin-4-karbonil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2105); 3,4-dimetil-N-[2-[3-(morfolin-4-karbonil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2106); 3,4-dimetil-N-[2-[3-(pirolidin-1-karbonil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2107); N-[2-(2-ciklopropil-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2108); N-[2-(2-metoksi-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2109); 3,4-dimetil-N-[2-(2-morfolino-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2110); N-[2-[4-(metansulfonamido) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2111); N-[2-[3-[4-(ciklopropankarbonil) piperazin-1-il] fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2118); N-[2-(4-cijano-3-pirolidin-1-il-fenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2120); 3,4-dimetil-N-[2-[3-(metilsulfamoil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2121); N-[2-(4-hlorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid; (P-2122); 3,4-dimetil-N-[2-(6-metil-3-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2123); 3,4-dimetil-N-[2-(4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (2124); 3,4-dimetil-N
[2-(4-pirolidin-1-ilfenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2125); 3,4-dimetil-N-[2-[3-(propilsulfonilamino) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2126); N-[2-(3-cijanofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2128); N-[2-(2-fluoro-3-metoksi-fenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] -3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P- 2129); 3,4-dimetil-N-[2-(m-tolil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2130); N-[2-(6-acetamido-3-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2133); N-[2-[3-(butilkarbamoilamino) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2134); N-[2-(2-metoksifenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2135); 3,4-dimetil-N-[2-(2-metil-3-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2136) ; N-[2-(4-acetamidofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2137); 3,4-dimetil-N-[2-[4-(morfolin-4-karbonil) fenil] -1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2138); N-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P- 2139); N-[2-[1-(difluorometil) pirazol-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2140); 3,4-dimetil-N-[2-[2-(trifluorometil)-3-piridil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P- 2176); N-[2-(2-etil-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2177); N-[2-(6-etil-3-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2178); N-[2-(2,3-dihidro-[1,4] dioksino [2,3-b] piridin-8-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2179); 3,4-dimetil-N-[2-[2-(trifluorometil) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2180); N-[2-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2181); 3,4-dimetil-N-[2-[2-(trifluorometoksi) fenil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2182); N-[2-(5-metoksi-3-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2183); 3,4-dimetil-N-[2-(5-metil-3-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2184); N-[2-(4-metoksi-3-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2185); i jedinjenja P-2144, P-2146, P-2147, P-2148, P-2149, P-2153, P-2154, P-2155, P-2156, P-2157, P-2158, P-2160, P-2161, P-2163, P-2164, P-2166, P-2167, P-2168, P-2169, P-2170, P-2171 i P-2174 su pripremljena prema sintetičkim protokolima, koji su dalje navedeni u Shemi 14 i Primeru 14. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturama jedinjenja. Pored toga, jedinjenja P-2238, P-2239, P-2240, P-2241, P-2242, P-2243, P-2244, P-2245, P-2246, P-2247, P-2248, P-2249, P-2250, P-2251, P-2252, P-2253, P-2254, P-2255, P-2256, P-2257, P-2258, P-2259, P-2260, P-2261, PP-2262, P-2263, P-2264, P-2265, P-2266 i P-2267 mogu biti pripremljena preko sintetičkih puteva, dalje iznetih u Primeru 14 i Shemi 14.
Primer 15: Priprema N-[2-(4-dimetilfosforilfenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2127)
[0357]
Shema 15.
[0358] Korak 1 - Sinteza metilfosfonoilmetana (80): U bočici okruglog dna, metilmagnezijum hlorid u tetrahidrofuranu (20 ml, 3 M) je ohlađen sa ledeno vodenim kupatilom. Dodat je u kapima 1-etoksifosfonoiloksietan 79 (2,58 ml, 20 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi od 0 ° C do sobne temperature u trajanju od 5 sati. Zasićeni natrijum bikarbonat (20 mL) je polako dodat u reakcionu mešavinu, praćen dodatkom metanola (20 mL). Formiran je talog i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Formirana so je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je osušena pod vakuumom da bi se dobilo čisto ulje, polučvrste konzistencije (80).<1>H NMR [D2O] spektar je bio u skladu sa željenim proizvodom.
[0359] Korak 2 - Sinteza 1-bromo-4-dimetilfosforil-benzena (82): U posudi pod pritiskom, 1,4-dibromobenzen 81 (4 g, 16,96 mmol), metilfosfonoilmetan (80) (5,5 g, 70,67 mmol) (trifenilfosfin) paladijum (0) (0,98 g, 0,85 mmol) i trietilamin (9,45 ml, 67,82 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (40 ml). Reakcija je mešana na 90 ° C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana. Ostatak je nanet na silika gelu i prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo sirovo jedinjenje 82 kao žućkasta, čvrsta supstanca (2,1 g). Čvrsta supstanca je korišćena za naknadnu reakciju bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI) [M H<+>]<+>= 232,7/234,7.<1>H NMR spektar je bio u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0360] Korak 3 - Sinteza 2-(4-dimetilfosforilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana 83: U rastvor 1-bromo-4-dimetilfosforil-benzena 82 (2,1 g, 9,01 mmol) u 1,4 dioksanu (50 ml) u posudi pod pritiskom, dodati su 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (4,58 g, 18,02 mmol), kalijum acetat (2,99 ml, 47,76 mmol) i 1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen-paladijum (II) dihlorid dihlormetanski kompleks (0,99 ml, 1,17 mmol). Smeša je mešana na 90 ° C tokom četiri sata. Reakciona smeša je ohlađena i filtrirana kroz Celite. Filtrat je koncentrovan do suvog. Jedna trećina materijala je nanesena na silika gel i prečišćena hromatografijom na silikagelu da bi se dobilo jedinjenje 83 (350 mg). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 280,80. Jedinjenje 83 je korišćeno za naknadnu reakciju bez daljeg prečišćavanja.
[0361] Korak 4: Sinteza N-[2-(4-dimetilfosforilfenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2127): U suspenziju 2-(4-dimetilfosforilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana 83 (60 mg, 0,21 mmol) u 1,4 dioksanu (3 mL), dodati su N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid 59 (163,3 mg, 0,43 mmol), 1,1’-Bis (difenilfosfino) ferocen-paladijum (II) dihlorid dihlormetanski kompleks (0,01 g, 0,01 mmol) i vodeni rastvor kalijum karbonata (0,64 ml, 1 M). Reakciona smeša je ozračena sa mikrotalasnom na 110 ° C, tokom 20 minuta. Reakciona smeša je filtrirana i talog je sakupljen i trituriran smešom metanola i acetonitrila da bi se dobio proizvod (P-2127) kao beličasta, čvrsta supstanca (33 mg, 37,8%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 408,30.<1>H NMR spektar i podaci masene spektroskopije su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Referentni primer 16: Priprema N-[(4-hloro-5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b]piridin-5-amina (P-2141) i priprema 2-(4-fluorofenil)-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il) metil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (P-2142)
[0362]
Shema 16.
[0363] Korak 1 - Priprema N-[(4-hloro-5-metil-1H-pirazol-3-il) metil]-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (P-2141): U 4-hloro-5-metil-1H-pirazol-3-karbaldehid 85 (0,16 g, 1,1 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), dodat je 2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin 5 (0,4 g, sirovi) i natrijum borhidrid (84 mg, 1,34 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom tri dana. Reakciona smeša je ugašena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, ispran rastvorom soli i osušen pod natrijum sulfatom. Sredstvo za sušenje i rastvarač su uklonjeni i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, praćeno preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod u obliku žute, čvrste supstance (P-2141) (48 mg, 12%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 355,95.
1 HNMR spektar i maseno spektroskopski podaci su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0364] Korak 2 - Priprema 2-(4-fluorofenil)-N-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (P-2142): U smešu 2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina 5 (46 mg, 0,2 mmol) i 5-metil-1H-pirazol-3-karbaldehida 87 (58 mg, 0,53 mmol) u acetonitrilu (3 mL), dodata je trifluorosirćetna kiselina (0,1 ml, 1,3 mmol), praćena sa trietilsilanom (0,1 ml, 0,63 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u smeši vode i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, a zatim je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, ispran slanim rastvorom i osušen ispod natrijum sulfata. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje (P-2142) kao čvrsta supstanca, bronzane boje (28 mg, 43%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 453,75.<1>H NMR spektar i maseno spektroskopski podaci su u skladu sa strukturom jedinjenja.
Referentni primer 17: Priprema 3,4-dimetil-N-(2-feniltiazolo [5,4-b] piridin-6-il)-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2144)
[0365]
Shema 17.
[0366] Korak 1 - Sinteza 6-nitro-2-fenil-tiazolo [5,4-b] piridina (103): U posudi pod pritiskom, 2-hloro-3,5-dinitro-piridin 101 (2,5 g, 12,04 mmol) i benzenkarbotioamid 102 (6,6 g, 48,18 mmol) su rastvoreni u sulfolanu (20 ml, 209,87 mmol). Smeša je zagrevana do 100 ° C i mešana preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena slanim rastvorom, ekstrahovana etil acetatom i isprana slanim rastvorom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je trituriran sa metanolom, filtriran, a filtracioni kolač je ispran heksanom. Čvrsta supstanca je ponovo triturirana sa metanolom, kako bi se dobio proizvod u obliku čvrste supstance, braon boje 103 (0,46 g, 14.7%).
[0367] Korak 2 - Sinteza 2-feniltiazolo [5,4-b] piridin-6-amina 104: U bocu okruglog dna koja sadrži 6-nitro-2-fenil-tiazolo [5,4-b] piridin 103 (30 mg, 0,116 mmol) u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini (12 N, 1 mL) i metanolu (1 mL), dodato je gvožđe (30 mg). Reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom 2 sata, ohlađena do sobne temperature, filtrirana preko Celite i isprana sa metanolom i dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan do polovine zapremine, razblažen vodom, neutralisan natrijum bikarbonatom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen sa natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobio 2-feniltiazolo [5,4-b] piridin-6-amin 104 u obliku žućkaste, čvrste supstance (93 mg, 98%).
[0368] Korak 3 - Sinteza 3,4-dimetil-N-(2-feniltiazolo [5,4-b] piridin-6-il)-1H-pirazol-5-karboksamida 105: U scintilacionu bočicu su dodati 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina 6 (0,03 g, 0,21 mmol) i (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) (0,1 g, 0,26 mmol ) u dimetilacetamidu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. U ovu smešu je zatim dodat 2-feniltiazolo [5,4-b] piridin-6-amin 104 (30 mg, 0,13 mmol) i trietilamin (0,04 ml, 0,26 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom i isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen sa natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom, kako bi se dobilo jedinjenje (P-2144) kao pahuljasto bela, čvrsta supstanca (6,3 mg, 13,7%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 349,85. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su bili u skladu sa željenim proizvodom.
Referentni primer 18: Priprema N-[2-(2-fluorofenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-6-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2152)
[0369]
Shema 18.
[0370] Korak 1 - Sinteza 2-(2-fluorofenil)-6-nitro-3H-imidazo [4,5-b] piridina (108): U posudu pod pritiskom, koja sadrži 5-nitropiridin-2,3-diamin 106 (125 mg, 0,8 mmol) i 2-fluorobenzojevu kiselinu 107 (112,17 mg, 0,8 mmol), dodat je Eatonov reagens (2 ml, 12,73 mmol). Reakciona smeša je mešana na 150 ° C. Smeša je ohlađena do sobne temperature i ugašena sa vodom. Talog je sakupljen i osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 108. Jedinjenje je korišćeno za naknadnu reakciju bez prečišćavanja.
[0371] Korak 2 - Sinteza 2-(2-fluorofenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-6-amina (109): U posudu pod pritiskom napunjenu sa 2-(2-fluorofenil)-6-nitro-3H-imidazo [4,5-b] piridinom 108 (100 mg, 0,38 mmol), vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (12 N, 3 mL) i metanolom (3 mL), dodato je gvožđe (22 mg). Reakciona smeša je mešana na 80 ° C tokom dva sata, ohlađena do sobne temperature, filtrirana preko Celite i isprana sa metanolom i dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan do polovine zapremine, razblažen sa vodom, neutralisan sa natrijum bikarbonatom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen sa natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 109 kao žuta, čvrsta supstanca (60 mg, 68,4%). Jedinjenje je korišćeno za naknadnu reakciju bez prečišćavanja.
[0372] Korak 3 - Sinteza N-[2-(2-fluorofenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-6-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2152): U scintilacionu bočicu dodati su 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina 6 (44 mg, 0,32 mmol) i (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) (0,15 g, 0,39 mmol) u dimetilacetamidu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata, a zatim je dodato 2-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-6-amina 109 (45 mg, 0,2 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,07 ml, 0,39 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, ugašena sa vodom, ekstrahovana sa etil acetatom i isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen i osušen sa natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i dalje trituriran sa metanolom da bi se dobilo jedinjenje (P-2152) kao sivo bela, čvrsta supstanca (22 mg, 30%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 351,1. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa željenim proizvodom.
[0373] Primerna jedinjenja 3,4-dimetil-N-(2-fenil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-6-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2145), 4-hloro-3-metil-N-(2-fenil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-6-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2150) i 3-metil-N-(2-fenil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-6-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2151) su pripremljena prema sintetičkim protokolima, koji su navedeni u Shemi 18 i Primeru 18. Podaci iz<1>H NMR spektra i posmatranih molekulskih težina (Tabela 1) su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Primer 19: Priprema terc-butil 4-[3-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil)amino]-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-3-il] fenil] piperazin-1-karboksilata (P-2162) i 3,4-dimetil-N-[3-(3- piperazin-1-ilfenil)-1H- pirazolo [3,4-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2165)
[0374]
Shema 19.
[0375] Korak 1 - Sinteza terc-butil 4-[3-(5-nitro-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-3-il) fenil] piperazin-1-karboksilata (113): U 3-bromo-5-nitro-1H-pirazolo [3,4-b] piridin 111 (0,1 g, 0,41 mmol) u acetonitrilu (3 ml), dodati su terc-butil 4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] piperazin-1-karboksilat 112 (0,2 g, 0,52 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) (12 mg, 0,016 mmol) i vodeni kalijum karbonat (1 ml, 1 M). Reakciona smeša je ozračena u mikrotalasnoj peći na 120 ° C tokom 20 minuta i na 150 ° C tokom 170 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 113 kao braonkasta, čvrsta supstanca (58 mg, 23%). MS (ESI) [M-H-]<->= 423,20.
[0376] Korak 2 - Sinteza terc-butil 4-[3-(5-amino-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-3-il) fenil] piperazin-1-karboksilata (114): U terc-butil 4-[3-(5-nitro-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-3-il) fenil] piperazin-1-karboksilat 113 (58 mg, 0,14 mmol) u smeši metanola (2 ml) i metilen hlorida (2 ml), dodat je paladijum na ugljeniku (5 mg, 10%, vlažan). Reakciona smeša je mešana pod balonom vodonika, na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon uklanjanja katalizatora i rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 114 kao braonkasta, čvrsta supstanca (46 mg, 85%). MS (ESI) [M-H<+>]<->= 395,25. Jedinjenje je korišćeno za sledeću reakciju bez prečišćavanja.
[0377] Korak 3 - Sinteza terc-butil 4-[3-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil) amino]-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-3-il]fenil] piperazin-1-karboksilata (P-2162): U 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu 6 (30 mg, 0,21 mmol) u N, N-dimetilamidu (4 mL), dodat je benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (0,115 g, 0,22 mmol), praćen sa N,N-diizopropiletilaminom (0,1 ml, 0,58 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta. U ovu suspenziju dodato je terc-butil 4-[3-(5-amino-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-3-il) fenil] piperazin-1-karboksilata 114 (46 mg, 0,12 mmol) u N,N-dimetilamidu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva dana, zatim je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, ispran slanim rastvorom i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni i preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 115 kao bela, čvrsta supstanca (12 mg, 10%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 517,4. Podaci iz<1>H NMR spektra su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0378] Korak 4 - Priprema 3,4-dimetil-N-[3-(3-piperazin-1-ilfenil)-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2165): U terc-butil 4-[3-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil) amino]-1H-pirazolo [3,4-b] piridin-3-il] fenil] piperazin-1-karboksilat 115 (8 mg, 0,02 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL), dodata je hlorovodonična kiselina u dioksanu (0,4 ml, 4 M). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je sakupljen, ispran slanim rastvorom i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 116 kao bela, čvrsta supstanca (2 mg, 28%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 417,15.<1>H NMR i MS su u skladu sa željenim proizvodom.
[0379] Primerna jedinjenja 4,5-dimetil-N-(3-(6-(piperazin-1-il) piridin-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2190); 4,5-dimetil-N-(3-(6-(piperazin-1-il) piridin-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2191); 4,5-dimetil-N-(3-(6-morfolinopiridin-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2192); i 4,5-dimetil-N-(3-(2-morfolinopiridin-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2193) mogu biti pripremljena prema sintetičkim protokolima, koji su dalje izneti u Shemi 19 i Primeru 19.
Primer 20: Priprema 3,4-dimetil-N-[2-[3-metil-1-(oksetan-3-il) pirazol-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2168)
[0380]
Shema 20.
[0381] Korak 1 - Sinteza 3-metil-1-(oksetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazola (119): U bočicu okruglog dna stavljen je 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol 117 (0,7 g, 3,36 mmol) u dimetilformamidu 10 ml) i ohlađen u ledeno-vodenom kupatilu. Dodat je natrijum-hidrid (60% u mineralnom ulju, 0,34 g, 8,41 mmol) i smeša je mešana tokom 60 minuta. U ovu smešu je dodat 3-jodooksetan 118 (0,3 ml, 3,49 mmol) pod azotom, u kapima. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Reakcija je ugašena sa metanolom i koncentrovana do suvog. Dobijeni tečni sirovi proizvod očvršćava do konzistencije karamele 119. Materijal je korišćen za naknadnu reakciju bez prečišćavanja. MS ESI [M H<+>]<+>= 264,8.
[0382] Korak 2 - Sinteza 3,4-dimetil-N-[2-[3-metil-1-(oksetan-3-il) pirazol-4-il]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamida (2168): U mikrotalasni sud su stavljeni N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid 59 (0,05 g, 0,13 mmol) i 3-metil-1-(oksetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirazol 119 (0,18 g, sirovi), [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) (0,01 g, 0,02 mmol) i 1,4 dioksan (3 mL). U ovu smešu dodat je kalijum karbonat (1M vodeni rastvor, 0,8 ml) i reakcija je ozračena na 110 ° C tokom 20 minuta. Nakon filtracije, smeša je prečišćena preparativnom HPLC eluiranjem sa gradijentom acetonitrila:vode i 0,1% mravljom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje (P-2168) kao glavni proizvod. MS (ESI) [M H<+>]<+>= 392,2.<1>H NMR i masena spektroskopija su u skladu sa željenim proizvodom.
[0383] Primerna jedinjenja N-(2-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2194); N-(2-(1-(azetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2195); 4,5-dimetil-N-(2-(5-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2196); N-(2-(1-(azetidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2197); 4,5dimetil-N-(2-(5-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2198); N-(2-(1-(1-acetilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2199); N-(2-(1-(1-(ciklopropankarbonil) piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2200); 4,5-dimetil-N-(2-(3-metil-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2201); N-(2-(1-1-acetilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2202) i N-(2-(1-(1-(ciklopropankarbonil) piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2203), mogu biti pripremljena prema sintetičkim protokolima, koji su dalje izneti u Shemi 20 i Primeru 20.
Primer 21: Priprema N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamida (P-2024)
[0384]
Shema 21.
[0385] Korak 1 - Priprema terc-butil 5-[bis (terc-butoksikarbonil)amino] pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata 122: U bocu sa okruglim dnom stavljeni su 1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin 121 (1g, 7,51 mmol), di-terc-butildikarbonat (6,5 g, 29,78 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0,03 g, 0,23 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (5 ml, 28,71 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim koncentrovana. Ostatak je pomešan sa vodom i rastvorom soli i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upareni do suvog. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje 122 (0,73 g, 22%) MS ESI [M H<+>]<+>= 434,3. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa željenim proizvodom.
[0386] Korak 2 - Priprema [5-(terc-butoksikarbonilamino)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il]boronske kiseline 124: U ledeno hladni rastvor terc-butil 5-[bis(terc-butoksikarbonil) amino] pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata 122 (0,38 g, 0,88 mmol) i triizopropilborata 123 (2 ml, 8,67 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) u atmosferi azota, dodat je rastvor 2M litijum diizopropilamida (3,6 ml). Reakciona smeša je mešana na 0 ° C tokom jednog sata, nakon čega je reakcija ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi još jedan sat. Smeša je ugašena sa 2N HCl i stavljena na silika i koncentrovana do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom metanola:metilen hlorida (0-30%) da bi se dobilo jedinjenje 124 (0,1 g, 41%). Analitički podaci su bili u skladu sa željenim proizvodom.
[0387] Korak 3 - Priprema terc-butil N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamata (126): U mikrotalasnu posudu su stavljeni [5-(terc-butoksikarbonilamino)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il] boronska kiselina 124 (0,1 g, 0,36 mmol), 1-fluoro-4-jodo-benzen (0,09 g, 0,4 mmol), [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) (50 mg, 0,06 mmol) i 1,4 dioksan (4 mL). Dodat je kalijum karbonat (1M vodeni rastvor, 1 mL) i reakcija je ozračena na 80 °C tokom 10 minuta. Smeša je postavljena na silicijum dioksid i prečišćena hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom etil acetata: heksana (20-100%) da bi se dobilo jedinjenje 126 (0,02 g, 17%). MS ESI [M H<+>]<+>= 327,8. Analitički podaci su bili u skladu sa željenim proizvodom.
[0388] Korak 4 - Priprema 2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina 5: U tercbutil N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamat 125 (0,02 g, 0,06 mmol) u metilen hloridu (2 mL), dodata je hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (4 mL, 4 N) i vodena hlorovodonična kiselina (50 μL, 12N). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata i koncentrovana. Ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 5, koje je korišćeno bez prečišćavanja. MS ESI [M H<+>]<+>= 227,7. Analitički podaci su bili u skladu sa željenim proizvodom.
[0389] Korak 5 - Priprema N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P2034): U rastvor 3,4-dimetil-1H-pirazol-5karboksilne kiseline 6 (0,03 g, 0,21 mmol) u dimetilacetamidu (2 mL), dodat je benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (0,11 g, 0,21 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat je 2-(4-Fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin hidrohlorid 5 (16 mg, 0,06 mmol), a zatim N,N-diizopropiletilamin (0,5 ml, 2,89 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata i prečišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje (P-2034) (5 mg, 21%). MS ESI [M H<+>]<+>= 350,15. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su bili u skladu sa željenim proizvodom.
[0390] Korak 6 - Priprema izopropil 5-[(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karbonil) amino]-2-(4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (128): U 4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu 6 (69,3 mg, 0,49 mmol) u N-metilmorfolinu (2 mL) na -20 ° C, dodato je izopropil karbonohloridata 127 (0,5 ml, 1,0 M u toluenu, 0,5 mmol) u kapima. Smeša je mešana na -20 ° C tokom 10 minuta. U ovu smešu je zatim dodat 2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin 5 (105 mg, 0,46 mmol) u N-metilmorfolinu (2 mL). Reakciona smeša je mešana na -20 ° C tokom 20 minuta i ostavljena je da se zagreje do sobne temperature. Zatim je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata. Organski slojevi su sakupljeni, isprani sa slanim rastvorom i osušeni pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje 128 (32 mg, 15,9%). MS ESI [M H<+>]<+>= 435,90.<1>H NMR i MS su u skladu sa željenim proizvodom.
[0391] Korak 7 - Priprema N-[2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2034): U izopropil 5-[(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karbonil) amino]-2-(4-fluorofenil) pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilat 128 (20 mg, 0,046 mmol) u metanolu (2 mL), dodat je kalijum hidroksid (8 mg, 0,14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, koncentrovana, stavljena u vodu i rastvor soli i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje (P-2034) (12 mg, 74%). MS ESI [M H<+>]<+>= 350,1.
Primer 22: Priprema N-[2-(2-ciklopropil-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2108)
Shema 22.
[0393] Korak 1 - Sinteza terc-butil 5-[bis (terc-butoksikarbonil) amino]-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (127): U bocu okruglog dna stavljeni su 1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin 126 (1 g, 7,51 mmol), di-terc-butildikarbonat (6,5 g, 29,78 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0,03 g, 0,23 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (5 ml, 28.71 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski slojevi su sakupljeni, isprani sa slanim rastvorom i osušeni sa natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa gradijentom etil acetata: heksana da bi se dobilo jedinjenje 127 (0,73 g, 22%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 434,3. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa željenim proizvodom.
[0394] Korak 2 - Sinteza terc-butil 5-[bis (terc-butoksikarbonil) amino]-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (131a): U ledeno hladni terc-butil 5-[bis (terc-butoksikarbonil) amino]-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilat 127 (0,1 g, 0,23 mmol) i izopropoksi-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-2-il) boran (0,091 g, 0,49 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml), dodat je litijum diizopropilamid (2M, 0,23 ml, 0,46 mmol). Smeša je mešana na 0 ° C tokom jednog sata. Reakcija je ugašena sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 131a. MS (ESI) [M H<+>]<+>= 559.80. Analitički podaci su bili u skladu sa željenim proizvodom.
[0395] Korak 3 - Sinteza 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (132): U terc-butil 5-[bis(terc-butoksikarbonil) amino]-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilat 131a (1 ekv.) u tetrahidrofuranu (THF), dodata je hlorovodonična kiselina (1 do 10 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 132.
[0396] Korak 4 - Sinteza terc-butil 5-[bis (terc-butoksikarbonil) amino]-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (129): U bocu okruglog dna stavljeni su terc-butil N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il) karbamat 128 (0,8 g, 2,23 mmol), di-terc-butildikarbonat (1 g, 4,58 mmol), 4-dimetilaminopiridin (0,01 g, 0,08 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1 ml, 5,74 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski slojevi su sakupljeni, isprani slanim rastvorom i osušeni pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 129, koje je korišćeno za sledeću reakciju bez prečišćavanja. MS (ESI) [M H<+>]<+>= 560,25.
[0397] Korak 5 - Sinteza terc-butil N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamata (131b): U terc-butil 5-[bis(terc-butoksikarbonil) amino]-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilat 129 (0,1 g, 0,23 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml), dodat je butil litijum (1,6 M, 0,6 ml, 0,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U ovu smešu polako je dodato izopropoksi-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-2-il) borana 130 (0,1 g, 0,53 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri sata, a zatim preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 131 kao sivo bela, čvrsta supstanca (16 mg, 16%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 359,9.
[0398] Korak 6 - Sinteza 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amina (132): U terc-butil N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamat 131 (14 mg, 0,04 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml), dodata je hlorovodonična kiselina u dioksanu (0,5 mL, 4 M). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između odgovarajućeg rastvarača (etil acetata ili dihlorometana), vode i zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je sakupljen i osušen iznad natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 132 kao čvrsta supstanca, zagasite boje (8 mg, 67%), koja je korišćena za sledeću reakciju bez prečišćavanja. MS (ESI) [M H
<+>]<+>= 259,8.
[0399] Korak 7 - Sinteza 4,5-dimetil-N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamida (133): U 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksilnu kiselinu 6 (1 ekv.) u odgovarajućoj količini rastvarača, kao što su dimetilacetamid, tetrahidrofuran, acetonitril ili N, N-dimetilformamid, dodati su benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (1 ekv.) ili o-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (1 ekv. ) i N-hidroksibenzotriazol (1 ekv.), zatim N, N-diizopropiletilamin (1 ekv.) ili trietilamin (1 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi od 30 minuta do nekoliko sati. U ovu smešu je dodat 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin 132 (1 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (1 ekv.) ili trietilamin (1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi od jednog sata do 2-3 dana. Grejanje se može koristiti ako je potrebno. Reakciona smeša je podeljena između organskog rastvarača (uključujući, ali ne ograničavajući se na, heksane, benzen, etil acetat i dihlorometan) i vode. Organski sloj je sakupljen i osušen iznad natrijum sulfata. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 133.
[0400] Korak 8 - Sinteza N-[2-(2-ciklopropil-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2108): U smešu 4,5-dimetil-N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamida 133 (1 ekv.), 4-bromo-2-ciklopropil-piridina 134 (1 ekv.), [1,1’- bis-(difenilfosfino ) ferocen] dihloropaladijuma (II) ili tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0) (0,1 ekv.) u odgovarajućoj količini rastvarača (npr. acetonitril ili tetrahidrofuran, ili dioksan), dodata je odgovarajuća količina vodenog rastvora kalijum karbonata (1M). Reakciona smeša je zračena u mikrotalasnoj pećnici na temperaturi u opsegu od 90 ° C do 180 ° C, u trajanju od oko 10 minuta do 2-3 sata. Reakciona smeša je podeljena između vode i organskog rastvarača (uključujući, ali ne ograničavajući se na, heksane, etil acetat i dihlorometan). Organski sloj je sakupljen, ispran slanom vodom i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 135.
[0401] Korak 9 - Sinteza terc-butil 5-[terc-butoksikarbonil-(1-terc-butoksikarbonil-4,5-dimetil-pirazol-3-karbonil) amino]-2-jodo-pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (136): U bocu okruglog dna stavljeni su N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid 59 (0,5 g, 1,31 mmol), di-terc-butildikarbonat (1,15 g, 5,25 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (0,02 g, 0,13 mmol) u tetrahidrofuranu (18 ml). Dodat je N,N-diizopropiletilamin (0,8 ml, 4,59 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0-10% metanol/ dihlorometan, 12G) za dobijanje jedinjenja 136 u obliku bele, krhke pene (700 mg. 78,3%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 682,4. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa strukturom željenog proizvoda.
[0402] Korak 10 - Sinteza terc-butil 5-[terc-butoksikarbonil-(1-terc-butoksikarbonil-4,5-dimetil-pirazol-3-karbonil) amino]-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata (137): U terc-butil 5-[terc-butoksikarbonil-(1-tercbutoksikarbonil-4,5-dimetil-pirazol-3-karbonil)amino]-2-jodo-pirolo[2,3-b]piridin-1-karboksilat 136 (50 mg, 0,073 mmol) i izopropoksi-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioksolan-2-il) boran 130 (0,03 g, 0,15 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) na -20 ° C, dodat je litijum diizopropilamid (2 M, 0,15 ml, 0,3 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml). Smeša je ostavljena da se lagano zagreje do sobne temperature i mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje 137. MS (ESI) [M H<+>]<+>= 682,5.
[0403] Korak 11 - Sinteza terc-butil 3-[[2-(2-ciklopropil-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamoil]-4,5-dimetil-pirazol-1-karboksilata (138): U smešu terc-butil 5-[terc-butoksikarbonil-(1-terc-butoksikarbonil-4,5-dimetil-pirazol-3-karbonil)amino]-2-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) pirolo [2,3-b] piridin-1-karboksilata 137 (1 ekv.), 4-bromo-2-ciklopropil-piridina 134 (1 ekv.), [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijuma (ii) ili tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma (0) (0,1 ekv.) u odgovarajućoj količini rastvarača (npr. acetonitrila ili tetrahidrofurana, ili dioksana), dodata je odgovarajuća količina vodenog rastvora kalijum karbonata (1M). Reakciona smeša je zračena u mikrotalasnoj peći na temperaturi u opsegu od 90 do 180 ° C tokom 10 minuta do 2-3 sata. Reakciona smeša je raspodeljena između vode i odgovarajućeg rastvarača (etil acetat ili dihlorometan). Organski sloj je sakupljen, ispran slanim rastvorom i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 138.
[0404] Korak 12 - Sinteza N-[2-(2-ciklopropil-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2108): Terc-butil 3-[[2-(2-ciklopropil-4-piridil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il] karbamoil]-4,5-dimetil-pirazol-1-karboksilatu 138 (1 ekv.) u odgovarajućoj količini tetrahidrofurana dodata je hlorovodonična kiselina (1 do 10 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je raspodeljen između odgovarajućeg rastvarača (etil acetata ili dihlorometana), vode i zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je sakupljen, ispran sa slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje 135.
[0405] Primerna jedinjenja N-(2-(2- (ciklopropilamino) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2204); N-(2-(3-hloro-2-(ciklopropankarboksamido) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2205); N-(2-(2-(ciklopropankarboksamido) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2206); N-(2-(2-(1-(ciklopropankarbonil) piperidin-4-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2207); 4,5-dimetil-N-(2-(2-(pirolidin-1-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2208); 4,5-dimetil-N-(2-(2-(piperidin-1-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2209); 4,5-dimetil-N-(2-(2-(4-metilpiperidin-1-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2210); 4,5-dimetil-N-(2-(2-(piperidin-4-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2211); N-(2-(2-(4-hidroksipiperidin-1-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5,-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2212); i N-(2-(2-(3-hidroksipiperidin-1-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2213), mogu biti pripremljena prema sintetičkim protokolima, koji su dalje izneti u Primeru 22 i Shemi 22.
Primer 23: Priprema 4,5-dimetil-N-[2-[2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2189)
Shema 23.
[0407] Korak 1 - Sinteza 3-okso-3-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil] piperazin-1-il] propan nitrila (141): U 2-cijanoacetatnu kiselinu 140 (0,1 g, 1,18 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml), dodat je O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijumheksafluoro-fosfat (0,48 ml, 1,32 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,4 ml, 2,31 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U smešu je dodat 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil] piperazin 139 (0,2 g, 0,69 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrovana. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski slojevi su sakupljeni, isprani sa slanim rastvorom i osušeni pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje 141 (0,35 g), koje je korišćeno za sledeću reakciju bez prečišćavanja.
[0408] Korak 2 - Sinteza 4,5-dimetil-N-[2-[2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2189): U N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid 59 (0,1 g, 0,26 mmol) u acetonitrilu (3 ml), dodat je 3-okso-3-[4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil] piperazin-1-il] propan nitril 141 (0,2 g, sirovi), [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) (15 mg, 0,019 mmol) i vodeni kalijum karbonat (1 ml, 1 M). Reakciona smeša je zračena u mikrotalasnoj peći na 130 ° C tokom 30 minuta. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski slojevi su sakupljeni, isprani sa slanim rastvorom i osušeni pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje (P-2189) kao žuta, čvrsta supstanca (35 mg, 25%). MS (ESI) [M H<+>]<-+>= 484,30. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su bili u skladu sa željenim proizvodom.
[0409] Primerna jedinjenja 3,4-dimetil-N-[2-[2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)-4-piridil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2186) i N-[2-[2-[4(ciklopropankarbonil) piperazin-1-il]-4-piridil]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il]-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid (P-2187) su pripremljena prema sintetičkim protokolima navedenim u Primeru 23 i Shemi 23. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa strukturama jedinjenja. Jedinjenje N-(2-(2-(4-acetilpiperazin-1-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2214) i 4,5-dimetil-N-(2-(2-(4-(3-metilbut-2-enoil) piperazin-1-il) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2215) takođe, može biti pripremljeno preko sintetičkih puteva opisanih u Primeru 23 i Shemi
23.
Primer 24: Priprema N-ciklopropil-4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil) amino]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il] piridin-2-karboksamida (P-2175)
[0410]
Shema 24.
[0411] Korak 1 - Dobijanje [2-(ciklopropilkarbamoil)-4-piridil] boronske kiseline (141):
U bocu sa okruglim dnom dodato je 4-boronopiridin-2-karboksilne kiseline 139 (120 mg, 0,72 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (0,28 g, 1,44 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,19 g, 1,44 mmol) u dimetilacetamidu (3 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 minuta, a zatim je dodat ciklopropanamin (0,06 ml, 1,44 mmol), praćen sa dodatkom N,N-diizopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom tri sata, sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je osušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 141 (60 mg, 40,5%). Jedinjenje je korišćeno za sledeću reakciju bez prečišćavanja.
[0412] Korak 2 - Priprema N-ciklopropil-4-[5-[(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karbonil) amino]-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il] piridin-2-karboksamida (P-2175): U mikrotalasnu posudu stavljeni su N-(2-jodo-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-3,4-dimetil-1H-pirazol-5-karboksamid 59 (60 mg, 0,16 mmol), [2-(ciklopropilkarbamoil)-4-piridil] boronska kiselina 141 (0,06 g, 0,31 mmol), [1,1'- bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) 0,01 g, 0,01 mmol) i 1,4 dioksan (3 mL). U smešu se dalje dodaje vodeni rastvor kalijum karbonata (0,47 ml, 1M) i reakcija je zračena u mikrotalasnoj peći na 130 ° C u toku 30 minuta. Dodatne ekvivalencije [2-(ciklopropilkarbamoil)-4-piridil] boronske kiseline, [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijuma (II) i vodenog rastvora kalijum karbonata (0,47 ml, 1M) su dodate i reakciona smeša je ozraćena u mikrotalasnoj peći na 135 ° C još 30 minuta. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom, sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen pod natrijum sulfatom. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela i trituriran sa metanolom kako bi se dobilo jedinjenje (P-2175) u obliku bele, čvrste supstance (5,5 mg, 8,4%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 415,85. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0413] Primerna jedinjenja 4,5-dimetil-N-(2-(2-(morfolin-4-karbonil) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2216); 4,5-dimetil-N-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-karbonil) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2217); 4,5-dimetil-N-(2-(2-(pirolidin-1-karbonil) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2218); 4,5-dimetil-N-(2-(2-(tiomorfolin-4-karbonil) piridin-4-il)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2219); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)-N-(2-metoksietil) pikolinamid (P-2220); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino) etil) pikolinamid (P-2221); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)-N-(2-metoksietil) pikolinamid (P-2222); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-N-metoksipikolinamid (P-2223); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)-N,N-dimetilpikolinamid (P-2224); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-2-il)-N-(2-morfolinoetil) pikolinamid (P-2225); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-2-il)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il) etil) pikolinamid (P-2226); N-(2-cijanoetil)-4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo[2,3-b] piridin-2-il) pikolinamid (P-2227); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)-N-izobutilpikolinamid (P-2228); 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3karboksamido)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)-N-izopropilpikolinamid (P-2229); i 4-(5-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksamido)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-2-il)-N,N-dietilpikolinamid (P-2230), mogu biti pripremljena prema sintetičkim protokolima, koji su dalje izneti u Primeru 24 i Shemi 24.
Primer 25: Priprema 5-metil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamida (P-2190)
[0414]
Shema 25.
[0415] Korak 1 - Priprema 5-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (145): U smešu bis (trifluorometilsulfonil) cinka (0,15 g, 0,45 mmol) i 5-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline 143 (0,05 g, 0,4 mmol) u dihlorometanu (2 mL), dodata je voda (0,5 mL), zatim terc-butil hidroperoksid (0,3 ml, 70% rastvor u vodi, 2 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana dva sata, a zatim preko noći. Reakciona smeša je mešana na 50 ° C tokom tri dana. Reakciona smeša je podeljena između dihlormetana i vode. Organski sloj je sakupljen i osušen preko natrijum sulfata. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje 145 u obliku bele, čvrste supstance (5 mg, 6,5%). MS (ESI) [M H<+>]<+>= 194,70. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa strukturom jedinjenja.
[0416] Korak 2 - Priprema 5-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (P-2190): U 5-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksilnu kiselinu (1 ekv.) 145 u odgovarajućoj količini rastvarača, kao što su dimetilacetamid, tetrahidrofuran, acetonitril ili N,N-dimetilformamid dodati su benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (1 ekv.) ili o-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (1 ekv.) i N-hidroksibenzotriazol (1 ekv.), praćen sa N,N-diizopropiletilaminom (1 ekv.) ili trietilaminom (1 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi od 30 minuta do nekoliko sati.
U ovu smešu dodaju se 2-(4-fenil)-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-amin hidrohlorid 16 (1 ekv.) i N,N-diizopropiletilamin (1 ekv.) ili trietilamin (1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi od jednog sata do 2-3 dana. Grejanje se može koristiti ako je potrebno. Reakciona smeša je podeljena između organskog rastvarača (etil acetata, dihlorometana, itd.) i vode. Organski sloj je sakupljen i osušen iznad natrijum sulfata. Nakon uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom i/ili preparativnom HPLC da bi se dobilo jedinjenje P-2190.
[0417] Jedinjenja iz primera 4-metil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2231); 4-hloro-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2232); 5-hloro-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2233); 5-(difluorometil)-4-metil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2234); 4-(difluorometil)-5-metil-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2235); 5-hloro-4-(difluorometil)-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2236); i 4-hloro-5-(difluorometil)-N-(2-fenil-1H-pirolo [2,3-b] piridin-5-il)-1H-pirazol-3-karboksamid (P-2237), mogu biti pripremljena prema sintetičkim protokolima datim u Primeru 25 i Shemi 25.
[0418] Jedinjenja navedena u Tabeli 1 ispod, npr., jedinjenja P-2001 do P-2189 su pripremljena prema protokolima koji su navedeni u Primerima 1 do 25 i Shemama 1 do 25. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Tabela 1
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
[0419] Primerna jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su dalje navedena u tabeli 2, npr., jedinjenja P-2190 do P-2273 su pripremljena prema protokolima dalje iznetim u Primerima 1 do 25 i Shemama 1 do 25. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Tabela 2
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
[0420] Primerna jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska su dalje navedena u tabeli 3, npr., jedinjenja P-2274 do P-2307 su pripremljena prema protokolima dalje iznetim u Primerima 1 do 25 i Shemama 1 do 25. Podaci<1>H NMR i masene spektroskopije su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Tabela 3
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Primer 26: Osobine jedinjenja
[0421] Dok je inhibitorna aktivnost jedinjenja na bilo kojoj c-kit kinazi i njegovim mutantima važna za njihovu aktivnost u lečenju bolesti, jedinjenja koja su ovde opisana pokazuju
pogodne osobine, koje takođe, obezbeđuju prednosti kao jednog leka.
[0422] Jedinjenja koja su ovde opisana su korisna u lečenju poremećaja vezanih za c-kit i njegove mutante, npr., bolesti povezane sa neregulisanom kinaznom transdukcijom signala, uključujući, ćelijske proliferativne poremećaje, fibrotične poremećaje i metaboličke poremećaje, između ostalih. Kao što je dole opisano detaljnije i u Lipson i sar., U.S.
2004/0002534 (U.S. prijava 10/600, 868, podneta 23 Juna, 2003), ćelijski proliferativni poremećaji koji mogu biti tretirani sadašnjim pronalaskom, uključuju, kancere i proliferativne poremećaje mastocitnih ćelija.
[0423] Prisustvo c-kit-a ili njegovog(ih) mutanta (-ata) je takođe povezano sa brojnim, različitim tipovima kancera. Dodatno, veza između abnormalnosti u c-kit-u i bolesti nije ograničena na rak. Kao takav, c-kit je povezan sa malignitetima, uključujući, tumore mastocitnih ćelija, sitnoćelijski karcinom pluća, rak testisa, gastrointestinalne stromalne tumore (GIST-ove), glioblastom, astrocitom, neuroblastom, karcinome ženskog genitalnog trakta, sarkome neuroektodermalnog porekla, kolorektalni karcinom, karcinom in situ, Schwanovu ćelijsku neoplaziju udruženu sa neurofibromatozom, akutnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, mastocitozu, melanom i tumore mastocitnih ćelija pasa i inflamatorne bolesti, uključujući astmu, reumatoidni artritis, alergijski rinitis, multiplu sklerozu, inflamatorni crevni sindrom, odbacivanje transplantata i hipereozinofiliju.
Primer biohemijske analize c-kita
[0424] Testovi biohemijske, ćelijski bazirane aktivnosti c-kit kinaze su poznati u tehnici, na primer, kao što je opisano u Američkom patentu br. 7498342 i 7846941. C-kit (ili njegov domen kinaze) je aktivna kinaza u AlphaScreen-u. Vrednosti IC50su određene u odnosu na inhibiciju aktivnosti c-Kit kinaze, dok je inhibicija fosforilacije peptidnog supstrata izmerena kao funkcija koncentracije jedinjenja. Jedinjenja koja će biti ispitivana su rastvorena u DMSO do koncentracije od 20 mM. Ova su razblažena 30 μl u 120 μl DMSO (4 mM) i 1 μl je dodat na ploču za ispitivanje. Ova su zatim serijski razblažena 1:3 (50 μl do 100 μl DMSO) za ukupno 8 tačaka. Ploče su pripremljene tako da je svaka reakcija kinaze 20 μl u 1x kinaznom puferu (50 mM HEPES, pH 7,2, 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0,01% NP-40, 0,2% BSA), 5% DMSO i 10 μM ATP. Podloga je bila 100 nM biotin-(E4Y)3 (Open Source Biotech, Inc.). C-kit kinaza je bila pri 0,1 ng po uzorku. Nakon inkubacije kinazne reakcije u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi, dodato je 5 μl donorskih zrnaca (Streptavidinom obložena zrnca (Perkin Elmer Life Science) konačna koncentracija 1 μg/ml) u stop puferu (50 mM EDTA u 1x kinaznom puferu), uzorak je pomešan i inkubiran 20 minuta na sobnoj temperaturi, pre dodavanja 5 μl akceptorskih zrna (PY20 obložena zrna (Perkin Elmer Life Science) konačna koncentracija 1 μg/ml) u stop puferu. Uzorci su inkubirani 60 minuta na sobnoj temperaturi, a signal po bazenčiću je očitan na AlphaQuest čitaču. Fosforilovani supstrat rezultira vezivanjem antitela PY20 i asocijacijom donorskih i akceptorskih zrna tako da je signal u korelaciji sa aktivnošću kinaze. Signal vs koncentracija jedinjenja je korišćen za određivanje IC50.
[0425] Jedinjenja su takođe, testirana korišćenjem sličnog testa sa 10-puta većom koncentracijom ATP-a. Za ove uzorke, jedinjenja koja se testiraju su rastvorena u DMSO do koncentracije od 20 mM. Ova su razblažena 30 μl u 120 μl DMSO (4 mM) i 1 μl je dodat na ploču za testiranje. Ova su zatim serijski razblažena 1: 3 (50 μl do 100 μl DMSO) za ukupno 8 tačaka. Ploče su pripremljene tako da je svaka reakcija kinaze 20 μl u 1x kinaznom puferu (25 mM HEPES, pH 7,5, 2 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 0,01% Tveen-20, 1 mM DTT i 0,001% BSA), 5% DMSO i 100 μM ATP. Podloga je bila 30 nM biotin-(E4Y) 10 (Upstate Biotech, Cat#12-440). C-kit kinaza je bila na 1 ng po uzorku. Nakon inkubacije reakcije kinaze u trajanju od 1 sata na sobnoj temperaturi, dodato je 5 μl donorskih zrna (zrna obložena Streptavidinom (Perkin Elmer Life Science) konačna koncentracija 10 μg/ml) u stop puferu (25 mM HEPES pH 7,5, 100 mM EDTA, 0,3 % BSA), uzorak je pomešan i inkubiran tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi, pre dodavanja 5 μl akceptorskih zrna (zrna obložena PY20 (Perkin Elmer Life Science) konačna koncentracija 10 μg/ml) u stop puferu. Uzorci su inkubirani 60 minuta na sobnoj temperaturi, a signal po bazenčiću je očitan na AlphaQuest ili Envision čitaču (Perkin Elmer Life Science). Fosforilovani supstrat rezultira vezivanjem antitela PY20 i asocijacijom donorskih i akceptorskih zrna tako da je signal u korelaciji sa aktivnošću kinaze. Signal vs koncentracija jedinjenja je korišćen za određivanje IC50.
[0426] C-kit enzim koji se koristi u prethodnom testu je dobijen ili tehnologijom ćelijske signalizacije (Kat.#7754) ili je pripremljen na sledeći način: Komplet za plazmidsko kodiranje (DNK i kodirane proteinske sekvence dole prikazane) su konstruisane korišćenjem uobičajenih metoda polimerazne lančane reakcije (PCR). Komplementarna DNK, klonirana iz različitih ljudskih tkiva je nabavljena od Invitrogena, a ove su korišćene kao supstrati u PCR reakcijama. Specifični, prilagođeni sintetički oligonukleotidni prajmeri su dizajnirani da iniciraju PCR proizvod, kao i da obezbede odgovarajuća restrikciona enzimska mesta cepanja za ligaciju sa plazmidima. Celokupna sekvenca koja kodira enzim je napravljena putem postupka sinteze gena, korišćenjem prilagođenih sintetičkih oligonukleotida koji pokrivaju celu kodirajuću sekvencu (Invitrogen, videti dole).
[0427] Plazmid koji se koristi za ligaciju sa insertima za kodiranje kinaze bio je derivat pET-a (Novagen) za ekspresiju korišćenjem E. coli. Kit kinaza je dizajnirana tako da uključuje, histidinsku oznaku za prečišćavanje metalno afinitetnom hromatografijom. Plazmid koji kodira kinazu je bio konstruisan kao bicistronska mRNK za ko-ekspresiju drugog proteina koji modifikuje protein kinaze tokom njegove ekspresije u ćeliji domaćina. Proteinska tirozin fosfataza 1B (PTP), je bila ko-eksprimirana za defosforilaciju fosfo-Tirozina.
[0428] Za ekspresiju proteina, plazmid koji sadrži Kit gen je transformisan u sojeve E. coli BL21(DE3)RIL i transformante odabrane za rast na LB agar pločama, koje sadrže odgovarajuće antibiotike. Pojedinačne kolonije su gajene preko noći na 37 ° C u 200 mL TB (Terrific broth) medijumu. 16 x 1L svežih TB medijuma u bocama od 2,8 L je inokulirano sa 10 mL kulture tokom noći i uzgajano je konstantnim trešenjem na 37 ° C. Jednom kada su kulture dostigle apsorbancu od 1,0 na 600 nm, dodat je IPTG i kulturama je dozvoljeno da rastu još 12 do 18 sati pri temperaturama u rasponu od 12-30°C. Ćelije su sakupljene centrifugiranjem i pelete su zamrznute na -80 ° C dok se ne pripreme za lizu.
[0429] Za prečišćavanje proteina; zamrznute ćelijske pelete E. coli su resuspendovane u lizirajućem puferu i lizirane su pomoću standardnih mehaničkih metoda. Protein je prečišćen preko polihistidinskih oznaka, korišćenjem afinitetnog prečišćavanja imobilisanim metalom IMAC. Kit kinaza je prečišćena korišćenjem postupka prečišćavanja od 3 koraka; IMAC, hromatografije za isključivanje veličine i jono-izmenjivačke hromatografije. Poli-histidinska oznaka je uklonjena korišćenjem Trombina (Calbiochem).
[0430] Jedinjenja su analizirana korišćenjem sličnog testa sa onim gore opisanim, korišćenjem u konačnoj reakcionoj zapremini od 25 μl: c-Kit-a (h) (5-10 mU) u 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 10 mM MnCl2, 0,1 mg/ml poli (Gli, Tir) 4:1, 10 mM MgAcetata i γ-<33>P-ATP-a (približno 500 cpm/pmol), sa odgovarajućim koncentracijama jedinjenja. Inkubiranjem 40 minuta na sobnoj temperaturi i zaustavljanjem dodatkom 5 μl 3 % fosforne kiseline. Naneto je po 10 μl svakog uzorka na Filtermat A i isprano 3 puta sa 75 mM fosforne kiseline, jedanput sa metanolom, osušeno i izmereno na scintilacionom brojaču (izvedeno u Upstate USA, Charlottesville, VA).
Primer biohemijskog testa C-kit mutanta
[0431] C-kit mutant D816V (ili njegov domen kinaze) je aktivna kinaza u AlphaScreen-u. IC50vrednosti su određene u odnosu na inhibiciju aktivnosti c-Kit mutantne D816V kinaze, gde je inhibicija fosforilacija peptidnog supstrata izmerena kao funkcija koncentracije jedinjenja. Jedinjenja koja se testiraju su rastvorena u DMSO do koncentracije od 20 mM. Ova su razblažena 30 μl u 120 μl DMSO (4 mM) i 1 μl je dodat na ploču za testiranje. Ova su zatim serijski razblažena 1:3 (50 μl do 100 μl DMSO) za ukupno 8 tačaka. Ploče su pripremljene tako da je svaka reakcija kinaze 20 μl u 1x kinaznom puferu (25 mM HEPES, pH 7,2, 8 mM MnCl2, 2 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 0,01% Brij, 1 mM DTT, 0,01% BSA), 5% DMSO i 10 μM ATP. Podloga je bila 30 nM biotin-(E4Y) 10 (EMD Millipore, Kat # 12-440).
C-kit mutanta D816V kinaza je bila pri 0,75 ng po uzorku. Nakon inkubacije reakcije kinaze u trajanju od 30 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je 5 μl donorskih zrna (Streptavidinom obložena zrna (Perkin Elmer Life Science) konačna koncentracija 7,5 μg/ml) u stop puferu (25 mM Hepes pH 7,5, 100 mM EDTA, 0,01 % BSA), uzorak je pomešan i inkubiran 20 minuta na sobnoj temperaturi, pre dodavanja 5 μl akceptorskih zrna (PY20 obložena zrna (Perkin Elmer Life Science) konačna koncentracija 7,5 μg/ml) u stop puferu. Uzorci su inkubirani 60 minuta na sobnoj temperaturi, a signal po bazenčiću je očitan na EnVision čitaču. Fosforilovani supstrat rezultira vezivanjem antitela PY20 i udruživanjem donorskih i akceptorskih zrna, tako da je signal u uzajamnoj vezi sa aktivnošću kinaze. Signal vs. koncentracija jedinjenja je korišćen za određivanje IC50.
Ekspresija proteina i prečišćavanje
[0432] Rekombinantni c-kit mutant D816V (ostaci 551-934, izbrisani ostaci 694-753 kinaznog domena ubacivanja) sa N-terminalnom oznakom 6x-histidin je eksprimiran u E. coli Arctic Express (DE3) RIL (Stratagene). Ćelije su uzgajane u medijumu Terrific buljonu (TB) do OD600od 0,6 na 37 ° C, pri čemu je temperatura smanjena na 10 ° C, protein je indukovan sa 1,0 mM IPTG tokom 18 sati i sakupljen centrifugiranjem na 8000 x g tokom 20 minuta. Ćelije su ponovo suspendovane u 0,1M KPO4pH 8,0, 250 mM NaCl, 10% glicerolu, 0,75% NP-40, 25 mM Imidazolu, 5 mM BME sa 0,2 mg/ml Lizozima, 2,0 mM PMSF, 25 μg/ml DNAze I, inkubirane na ledu 30 minuta i lizirane sa ćelijskim disruptorom (MicroFluidics). Lizat je izbistren centrifugiranjem na 20,000 x g u trajanju od 2 sata. Protein je uhvaćen sa Talon smolom (Clontech). Proteini za kontaminaciju su isprani sa 25 mM Tris-HCl pH 8,3, 250 mM NaCl, 15% glicerolom, 1% Tritonom X-100 i protein je eluiran pomoću 100 mM EDTA. Protein je dalje prečišćen korišćenjem gel filtracione kolone 26/600 Superdex 200 (GE) u 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 250 mM NaCI, 15% glicerolu, 5 mM BME. Protein je alikvotiran i munjevito zamrznut u tečnom azotu.
Primeri ćelijskih testova aktivnosti c-kit mutantne kinaze
[0433] Inhibitori mutanta C-Kita D816V su procenjeni korišćenjem konstruisane ćelijske linije BaF3-FL KIT D816V ili BaF3-FL KIT V560G/D816V. Ćelijske linije BaF3-FL KIT D816V su stvorene uvođenjem konstrukata KIT mutanta (D816V) pune dužine, čime ćelije zavise od uvedene kinaze za rast. Inhibitori c-Kit mutantne D816V kinaze smanjuju ili eliminišu posredovano aktiviranje D816V kinaze mutantnog C-kita, što rezultira smanjenom proliferacijom ćelija BaF3-FL Kit mutantnih D816V ćelija. Ova inhibicija se meri efektom koncentracije jedinjenja na rast ćelija, radi procene IC50vrednosti. Ćelije BaF3-FL KIT D816V su zasejane pri 1 x 10<4>ćelija po bazenčiću od 96 bazenčića ploče za ćelijsku kulturu u 50 μl medijuma za kulturu ćelija RPMI Medijum 1X (Invitrogen # 11875-093), dopunjenog sa 10% FBS (Invitrogen # 10438) , 1% ne-esencijalnih aminokiselina (Invitrogen # 11140), 1% Penicilina Streptomicina (Invitrogen # 15140), 1% L-glutamina (Invitrogen # 25030-081). Jedinjenja su rastvorena u DMSO u koncentraciji od 5 mM i serijski razblažena 1:3 za ukupno od osam tačaka i dodata u ćelije do konačne maksimalne koncentracije od 10 μM u 100 μl medijuma ćelijske kulture (konačna koncentracija 0,2% DMSO). Ćelije su takođe tretirane sa Dasatinibom kao pozitivna kontrola. Ćelije su inkubirane na 37 ° C, 5% CO2tokom tri dana. ATPlite pufer (Perkin Elmer # 6016739) i supstrat su bili uravnoteženi do sobne temperature, a enzim/supstrat Rekombinantni Firefly Luciferase/ D-Luciferin je rekonstituisan. Ćelijske ploče su uravnotežene do sobne temperature u trajanju od 30 minuta, a zatim lizirane dodatkom 25uL po bazenčiću ATPlite Reagensa. Ploča je mešana tokom 5 minuta na tresaču ploče kako bi se ćelije lizirale. Ploče su očitane na Tecan Safire, korišćenjem protokola luminescencije modifikovanog da očita 0,1 s po bazenčiću. Očitavanje luminescencije ocenjuje sadržaj ATP-a, koji direktno korespondira sa brojem ćelija, tako da je očitavanje kao funkcija koncentracije jedinjenja, korišćeno za određivanje vrednosti IC50.
[0434] Plazmidi P75635 i P75565 su konstruisani za ekspresiju ćelija sisara. U oba plazmida, virusni onkogeni homologni gen pune dužine, humanog v-kita Hardy-Zuckerman 4 mačjeg sarkoma (NCBI pristup NM_000222, KIT, ostaci M1-V976) je subkloniran u pCI-Neo vektor (promega E 1841). Plazmid P75635 sadrži mutaciju od ostatka Asparaginske kiseline 816 do Valina. Plazmid P75565 sadrži dvostruku mutaciju ostataka Valina 560 do Glicina i Asparaginsku kiselinu 816 do Valina. pCI-neo ekspresioni vektor sisara nosi humani citomegalovirus (CMV), momentalni-rani inhenser/promoter region, radi promovisanja konstitutivne ekspresije KIT-a i sadrži gen neomicin fosfotransferaze, odabrani marker.
[0435] Podrazumeva se da se rezultati ovih testova mogu razlikovati, jer su uslovi testiranja varirani. Nivoi inhibicije utvrđeni pod uslovima, ovde opisanim, predstavljaju relativnu aktivnost za jedinjenja koja su testirana pod specifičnim uslovima. Testovi na bazi ćelija će verovatno pokazati varijabilnost zbog složenosti sistema i njegove osetljivosti na bilo kakve promene u uslovima testa. Kao takav, određeni stepen inhibicije u ćelijski baziranim analizama je indikativan za jedinjenja koja imaju neke inhibitorne aktivnosti za ove ćelije, dok nedostatak inhibicije ispod praga najviše ispitivane koncentracije ne znači nužno da jedinjenje nema inhibitornu aktivnost na ćelije, već samo da pod uslovima koji su testirani, nije zabeležena inhibicija. U nekim slučajevima jedinjenja nisu testirana u svim testovima ili rezultati testa nisu bili validni.
[0436] Sledeća tabela sadrži podatke koji pokazuju biohemijsku inhibitornu aktivnost c-kit-a i c-kit D816V za jedinjenja iz primera, kao što je ovde opisano. U tabeli ispod, aktivnost u kit i kit mutantnim testovima je obezbeđena na sledeći način:<+++>= 0,0001 < IC50< 1 μM;<++>= 1 μM < IC50< 10 μM;<+>= 10 μM < IC50< 200 μM.
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
[0437] Jedinjenja P-2001 do P-2102, P-2104 do P-2116 i P-2118 do P-2189, npr. jedinjenja P-2001, P-2002, P-2004, P-2005, P-2006, P-2007, P-2008, P-2012, P-2013, P-2014, P-2015, P-2016, P-2019, P-2020, P-2022, P-2023, P-2024, P-2026, P-2027, P-2028, P-2029, P-2030, P-2031, P-2032, P-2033, P-2034, P-2035, P-2036, P-2037, P-2038, P-2039, P-2040, P-2041, P-2042, P-2043, P-2044, P-2045, P-2046, P-2047, P-2048, P-2049, P-2050, P-2051, P-2052, P-2053, P-2054, P-2055, P-2056, P-2057, P-2058, P-2059, P-2060, P-2061, P-2062, P-2063, P-2064, P-2065, P-2066, P-2067, P-2068, P-2069, P-2070, P-2072, P-2073, P-2074, P-2075, P-2076, P-2077, P-2078, P-2079, P-2080, P-2081, P-2082, P-2083, P-2084, P-2085, P-2086, P-2087, P-2088, P-2089, P-2090, P-2091, P-2092, P-2093, P-2094, P-2095, P-2096, P-2097, P-2098, P-2099, P-2100, P-2101, P-2102, P-2104, P-2105, P-2106, P-2107, P-2108, P-2109, P-2110, P-2111, P-2112, P-2113, P-2114, P-2115, P-2116, P-2117, P-2118, P-2119, P-2120, P-2121, P-2122, P-2123, P-2124, P-2125, P-2126, P-2127, P-2128, P-2129, P-2130, P-2131, P-2132, P-2133, P-2134, P-2135, P-2136, P-2137, P-2138, P-2139, P-2140, P-2141, P-2142, P-2144, P-2145, P-2146, P-2147, P-2148, P-2149, P-2150, P-2151, P-2152, P-2153, P-2154, P-2155, P-2156, P-2157, P-2158, P-2159, P-2160, P-2161, P-2162, P-2163, P-2164, P-2165, P-2166, P-2167, P-2168, P-2169, P-2170, P-2171, P-2172, P-2173, P-2174, P-2175, P-2176, P-2177, P-2178, P-2179, P 2180, P-2181, P-2182, P-2183, P-2184, P-2185, P-2186, P-2187, P-2188 i P-2189 su imala IC50manji od 10 μM u najmanje jednom od c-kit ćelijskih ispitivanja, opisanih iznad u Primeru 26.
[0438] Jedinjenja P-2190 do P-2267, npr. jedinjenja P-2190, P-2191, P-2192, P-2193, P-2194, P-2195, P-2196, P-2197, P-2198, P-2199, P-2200, P-2201, P-2202, P-2204, P-2204, P-2205, P-2206, P-2207, P-2208, P-2209, P-2205, P-2210, P-2211, P-2212, P-2213, P-2214, P-2215, P-2216, P-2217, P-2218, P-2219, P-2220, P-2221, P-2222, P-2223, P-2224, P-2225, P-2226, P-2227, P-2228, P-2229, P-2230, P-2231, P-2232, P-2233, P-2234, P-2235, P-2236, P-2237, P-2238, P-2239, P-2240, P-2241, P-2242, P-2243, P-2244, P-2245, P-2246, P-2247, P-2248, P-2249, P-2250, P-2251, P-2252, P-2253, P-2254, P-2255, P-2256, P-2257, P-2258, P-2259, P-2260, P-2261, P-2262, P-2263, P-2264, P-2265, P-2266 i P-2267 pokazuju IC50manji od 10 μM u najmanje jednom od c-kit ćelijskih ispitivanja, opisanih iznad u Primeru 26.
[0439] Jedinjenja P-2268 do P-2307, npr. jedinjenja P-2268, P-2269, P-2270, P-2271, P-2272, P-2273, P-2274, P-2275, P-2276, P-2277, P-2278, P-2279, P-2280, P-2281, P-2282, P-2283, P-2284, P-2285, P-2286, P-2287, P-2288, P-2289, P-2290, P-2291, P-2292, P-2293, P-2294, P-2295, P-2296, P-2297, P-2298, P-2299, P-2300, P-2301, P-2302, P-2303, P-2304, P-2305, P-2306 i P-2307 su imala IC50 manji od 10 μM u najmanje jednom od c-kit ćelijskih ispitivanja, opisanih iznad u Primeru 26.
[0440] Farmakokinetička svojstva jedinjenja, kao što je ovde opisano (uključujući, bilo koje čvrste oblike ili njihove formulacije), npr. jedinjenja P-2001, P-2002, P-2004 do P-2273 i P-2274 do P-2307 su procenjena kod mužjaka Sprague Dawley pacova ili mužjaka pasa Beagle. Pacovi se svakodnevno doziraju jedinjenjima putem IV injekcija preko hirurški implantiranih jugularnih katetera ili oralnim cevčicama (PO). Svako jedinjenje je pripremljeno kao osnovni rastvor od 20 mg/mL u dimetil sulfoksidu, koji je dodatno razblažen da bi se obezbedio materijal za doziranje u željenoj koncentraciji za IV ili PO formulacije. Za IV doziranje, osnovni rastvor je razblažen u smeši Solutol<®>: etanol: voda u odnosu 1:1:8. Za PO doziranje, materijal za doziranje je razblažen u 1% metilceluloze. U formatu kaseta (ili svako jedinjenje, čvrsti oblik ili njihova formulacija se obavlja pojedinačno), jedinjenja su razblažena do 0,5 mg/mL svaki za IV doziranje i 0,4 mg/mL svaki za PO doziranje i doziranje pri 1 mg/kg (2 mL/kg) ili 2 mg/kg (5 mL/kg), respektivno. Za IV dozirane životinje, uzorci venske krvi iz repa su sakupljeni sa litijim heparinskim antikoagulansom na 5, 15, 30 i 60 minuta, a 4, 8 i 24 časa nakon doziranja svakog dana. Za PO dozirane životinje, uzorci venske krvi iz repa su sakupljeni sa litijum heparinskim antikoagulansom na 30 minuta, 1, 2, 4, 8 i 24 časa nakon doziranja svakog dana. Psi su dnevno dozirani oralnim kapsulama u pogodnoj formulaciji pri 50 mg/mL. Uzorci cefalične venske krvi su sakupljeni sa litijum heparinskim antikoagulansom na 30 minuta, 1, 2, 4, 8 i 24 sata nakon doziranja svakog dana. Svi uzorci se prerađuju u plazmu i zamrzavaju za kasniju analizu svakog jedinjenja pomoću LC/MS/MS. Nivoi plazme kao funkcija vremena su plotirani za procenu AUC (ng* hr/mL). Jedinjenja prema sadašnjem objelodanjivanju poželjno, pokazuju poboljšana farmakokinetička svojstva u odnosu na prethodno opisana jedinjenja, tj. imaju značajno veće vrijednosti za jednu ili više od AUC, Cmax i vreme poluživota u odnosu na prethodno opisana jedinjenja.
[0441] Jedan stručnjak u struci će lako razumeti da je sadašnje obelodanjivanje dobro prilagođeno kako bi se postigli navedeni ciljevi i pogodnosti, kao i oni koji su ovde svojstveni. Metode, varijacije i kompozicije, ovde opisane kao trenutno reprezentativne iz poželjnih izvođenja su primerne i nisu predviđene kao ograničenja u obimu obelodanjivanja. Promene u njima i druge upotrebe pojaviće se stručnjacima u struci, a koje su obuhvaćene unutar pronalaska, definisane su obimom patentnih zahteva.
[0442] Dok je ovo otkrivanje obelodanjeno u vezi sa specifičnim realizacijama, očigledno je da druga izvođenja i varijacije ovog otkrivanja, mogu da osmisle drugi stručnjaci u tehnici bez odstupanja od obima otkrivanja.
[0443] Dodatno, kada su karakteristike ili aspekti pronalaska opisani u izrazima Markušovih grupa ili drugog alternativnog grupisanja, stručnjaci u tehnici će prepoznati da je pronalazak takođe, na taj način opisan u izrazima bilo kog pojedinačnog člana ili podgrupe članova iz Markušove grupe ili druge grupe.
[0444] Takođe, ukoliko nije suprotno naznačeno, gde su različite brojčane vrednosti obezbeđene za realizacije, dodatne realizacije su opisane uzimanjem bilo koje dve različite vrednosti kao završnih tačaka raspona. Takvi rasponi su takođe unutar obima opisanog pronalaska.
LISTING SEKVENCI
[0445]
SEK ID BR: 1 Sekvenca NP_000213
Ċ
LISTING SEKVENCI

Claims (19)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje, koje ima formulu (IVa-2):
    ili njegova farmacetski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer, ili deuterisani analog, naznačeno time da: R<7>je halogen, -CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterociklil, heterociklil-C1-4alkil, -C(O)R<a>, -C(O)NHR<a>, -C(O)NR<a>R<a>, -NHC(O)R<a>, -NHC(O)NHR<a>, -NHC(O)NR<a>R<a>, -NR<a>R<a>, -NHR<a>, -C(O)OR<a>, -OC(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -NHSO2R<a>, -NHSO2NHR<a>, -NHSO2NR<a>R<a>, -SO2NHR<a>, ili -SO2NR<a>R<a>; svaki R<a>je nezavisno izabran od C1-6alkila, arila, aril-C1-2alkila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-4alkila, heterocikloalkila i heterocikloalkil-C1-4alkila; gde je svaki R<a>dalje opciono supstituisan sa 1-3 R<b>supstituenata, nezavisno odabranih od C1-6alkila, C1-6alkoksi, halogena, C1-6haloalkila i C1-6haloalkoksi; R<7>je opciono supstituisan sa od 1-4 R<9>članova izabranih od halogena, -CN, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, arila, aril-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-4alkila, heterociklila, heterociklil-C1-4alkila i R<8>; ili dva susedna R<9>supstituenta na aromatičnom prstenu su uzeta zajedno da formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 1-2 heteroatoma odabrana od O, N ili S; R<8>je odabran od halogena, CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, - C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(S)R<a>, -C(O)R<a>, -C(S)R<a>, -C(O)OR<a>, - C(S)OR<a>, -S(O)R<a>, -S(O)2R<a>, -C(O)NHR<a>, -C(S)NHR<a>, -C(O)NR<a>R<a>, -C(S)NR<a>R<a>, -S(O)2NHR<a>, -S(O)2NR<a>R<a>, -C(NH)NHR<a>, -C(NH)NR<a>R<a>, -NHC(O)R<a>, -NHC(S)R<a>, - NR<a>C(O)R<a>, -NR<a>C(S)R<a>, -NHS(O)2R<a>, -NR<a>S(O)2R<a>, -NHC(O)NHR<a>, -NHC(S)NHR<a>, -NR<a>C(O)NH2, -NR<a>C(S)NH2, -NR<a>C(O)NHR<a>, -NR<a>C(S)NHR<a>, - NHC(O)NR<a>R<a>, -NHC(S)NR<a>R<a>, -NR<a>C(O)NR<a>R<a>, -NR<a>C(S)NR<a>R<a>, -NHS(O)2NHR<a>, -NR<a>S(O)2NH2, -NR<a>S(O)2NHR<a>, -NHS(O)2NR<a>R<a>, -NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, -NHR<a>i -NR<a>R<a>; R<10>je H, -CN, C1-4alkil, halogen, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, ili C1-4alkoksi; R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od H, halogena, C1-4alkila, C1-4haloalkila, C1-4haloalkoksi, ciklopropila, fenila, -CN, CN-CH2-, C1-4alkoksi, R<g>i usamljenenog para elektrona; ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju opcionalno supstituisani 5- do 8-člani prsten, koji ima od 0-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od O, N ili S; R<g>je -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<h>, -SR<h>, -OC(O)R<h>, -OC(S)R<h>, -C(O)R<h>, -C(S)R<h>, -C(O)OR<h>, -C(S)OR<h>, -S(O)R<h>, -S(O)2R<h>, -C(O)NHR<h>, -C(S)NHR<h>, -C(O)NR<h>R<h>, -C(S)NR<h>R<h>, -S(O)2NHR<h>, -S(O)2NR<h>R<h>, -C(NH)NHR<h>, -C(NH)NR<h>R<h>, -NHC(O)R<h>, -NHC(S)R<h>, -NR<h>C(O)R<h>, -NR<h>C(S)R<h>, -NHS(O)2R<h>, -NR<h>S(O)2R<h>, -NHC(O)NHR<h>, -NHC(S)-NHR<h>, -NR<h>C(O)NH2, -NR<h>C(S)NH2, -NR<h>C(O)NHR<h>, -NR<h>C(S)NHR<h>, -NHC(O)NR<h>R<h>, -NHC(S)NR<h>R<h>, -NR<h>C(O)NR<h>R<h>, -NR<h>C(S)NR<h>R<h>, -NHS(O)2NHR<h>, -NR<h>S(O)2NH2, -NR<h>S(O)2NHR<h>, -NHS(O)2NR<h>R<h>, -NR<h>S(O)2NR<h>R<h>, -NHR<h>ili -NR<h>R<h>; svaki R<h>je nezavisno H ili C1-2alkil; i svaki R<5>je nezavisno H ili C1-4alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da R<10>je H.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, naznačeno time, da R<3>i R<4>su svaki nezavisno H, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, ciklopropil, -CN, C1-4haloalkil, ili C1-4haloalkoksi; ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju opcionalno supstituisani, kondenzovani 5- do 8-člani prsten, koji ima od 0-2 heteroatoma kao članove prstena odabrane od N i S.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, da R<3>i R<4>su svaki nezavisno odabrani od H, Br, Cl, metila, etila, ciklopropila, -CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, -OCF3, -OCHF2ili -OCH2F, CNCH2-, NH2C(O)-, CH3NHCO- i CH3C(O)NH-; ili R<3>i R<4>su uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju fuzionisani prsten odabran od benzena, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, ciklobutana, ciklopentana, cikloheksana, cikloheptana, ciklopentena, cikloheksena, ciklooktana i ciklooktatriena.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time, da je svaki R<9>nezavisno odabran od halogena, -CN, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkil-C1-4alkila, arila, aril-C1-4alkila, heteroarila, heteroaril-C1-2alkila, heterociklila, heterociklil-C1-4alkila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time, da je R<7>vinil, etinil, deuterisani C1-6alkil, C1-6alkil, halogen, C1-6alkoksi, 2-ciklopropiletinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, fenil, benzil, 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-tiozolil, 4-tiozolil, 5-tiozolil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilkarbonil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, benzoil, fenilkarbamoil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 4-morfolinil, 4-tiomorfolinil, 1-ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, ili 2,5-dihidro-pirol-1-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa od 1-4 R<11>članova nezavisno izabranih od halogena, -OH, -NH2, -CH3, etila, propila, izopropila, 2-metilpropila, -CD3, -OCH3,-CN, -CH2F, -CF2H, -CF3, CF2O-, CHF2O-, CH2FO-, -N(C1-4alkil)2, -NH(C1-4alkil), CH3C(O)NH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, ciklopropila, -SO2NHR<13>, -NHSO2R<13>, -SO2R<13>, -C(O)NHR<13>, -C(O)R<13>, i -OR<13>, gde je svaki R<13>nezavisno C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, C4-5heterocikloalkil, ili C4-5heterocikloalkil-C1-2alkil, gde je svaki R<13>dalje opciono supstituisan sa od 1-2 supstituenata, odabranih od C1-4alkila i C1-4alkoksi.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time, da je R<7>izabran od Cl, Br, fenila, 4-fluorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 1-ciklopropilkarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1-morfolinokarbonila, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 1,3-dimetil-pirazol-4-il, 1-(4-piperidinil) pirazol-4-il, 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1-(ciklopropilkarbonil)-2,5-dihidropirol-3-il, 3-fluoro-propinila, 3,5-dimetil-izoksazol-4-il i 5-tiazolila.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time, da R<5>je H.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je jedinjenje izabrano od:
    ili njegove farmacetski prihvatljive soli, hidrata, solvata, tautomera ili stereoizomera.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je jedinjenje:
    ili njegova farmacetski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je jedinjenje:
    ili njegova farmacetski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je jedinjenje:
    ili njegova farmacetski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je jedinjenje:
    ili njegova farmacetski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time, da je jedinjenje:
    ili njegova farmacetski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer ili stereoizomer.
  15. 15. Jedinjenje, kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1-14, za upotrebu u lečenju melanoma, glioma, glioblastoma multiforme, pilocitičnog astrocitoma, sarkoma, raka jetre, raka žučnog trakta, holangiokarcinoma, kolorektalnog kancera, raka pluća, raka zučne kese, raka dojke, raka pankreasa, raka tiroidne žlezde, raka bubrega, raka jajnika, adrenokortikalnog kancera, raka prostate, histiocitnog limfoma, neurofibromatoze, gastrointestinalnih stromalnih tumora, akutne mijeloidne leukemije, mijelodisplastičnog sindroma, leukemije, tumorske angiogeneze, medularnog tiroidnog kancera, karcinoida, raka pluća malih ćelija, Kapošijevog sarkoma, feohromocitoma, akutnog bola, hroničnog bola ili policistične bolesti bubrega.
  16. 16. Farmaceutski preparat, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens.
  17. 17. Farmaceutski preparat, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, ili preparat prema patentnom zahtevu 16 i drugi terapeutski agens.
  18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, ili preparat prema patentnom zahtevu 16 ili 17, za upotrebu u lečenju raka, akutne mijelocitne leukemije (AML), gastrointestinalnih stromalnih tumora, ili mastocitoze.
  19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-14, ili preparat prema patentnom zahtevu 16 ili 17, za upotrebu u lečenju gastrointestinalnih stromalnih tumora. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180396A 2012-12-21 2013-12-20 Jedinjenja i metode modulacije kinaze i povezane indikacije RS57117B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745409P 2012-12-21 2012-12-21
US201361784928P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2013/076995 WO2014100620A2 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP13824239.1A EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2013-12-20 Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57117B1 true RS57117B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=50001255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180396A RS57117B1 (sr) 2012-12-21 2013-12-20 Jedinjenja i metode modulacije kinaze i povezane indikacije

Country Status (33)

Country Link
US (2) US9676748B2 (sr)
EP (1) EP2935248B1 (sr)
JP (2) JP6385954B2 (sr)
KR (1) KR102212923B1 (sr)
CN (1) CN105308036B (sr)
AR (1) AR094263A1 (sr)
AU (1) AU2013361127B2 (sr)
BR (1) BR112015014752B1 (sr)
CA (1) CA2895239C (sr)
CL (1) CL2015001785A1 (sr)
CY (1) CY1120421T1 (sr)
DK (1) DK2935248T3 (sr)
ES (1) ES2664985T3 (sr)
HR (1) HRP20180499T1 (sr)
HU (1) HUE036739T2 (sr)
IL (1) IL239458B (sr)
LT (1) LT2935248T (sr)
ME (1) ME03000B (sr)
MX (1) MX365640B (sr)
NZ (1) NZ711896A (sr)
PE (1) PE20151280A1 (sr)
PH (1) PH12015501370A1 (sr)
PL (1) PL2935248T3 (sr)
PT (1) PT2935248T (sr)
RS (1) RS57117B1 (sr)
RU (1) RU2666146C2 (sr)
SG (2) SG11201504754QA (sr)
SI (1) SI2935248T1 (sr)
SM (1) SMT201800230T1 (sr)
TW (1) TWI617552B (sr)
UY (1) UY35240A (sr)
WO (1) WO2014100620A2 (sr)
ZA (1) ZA201504872B (sr)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2836474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6284547B2 (ja) 2012-12-21 2018-02-28 アリオス バイオファーマ インク． 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
JP6294953B2 (ja) 2013-03-14 2018-03-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７調節物質
ES2689526T3 (es) 2013-03-14 2018-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
DK2970283T3 (da) 2013-03-14 2021-01-25 Boehringer Ingelheim Int Substituerede 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-3-carboxylsyre-(benzyl-cyano-methyl)-amider som inhibitorer af cathepsin-c
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
RU2680100C9 (ru) 2013-03-15 2019-04-18 Плексксикон Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2912568A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
ES2683127T3 (es) 2013-10-17 2018-09-25 Blueprint Medicines Corporation Composiciones útiles para tratar trastornos relacionados con la KIT
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20170189A1 (es) 2014-05-28 2017-03-15 Novartis Ag Nuevos derivados de pirazolo pirimidina y su uso como inhibidores de malt1
MY185765A (en) 2014-06-17 2021-06-06 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
KR102510588B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 카텝신 c의 스피로사이클릭 억제제
WO2016039983A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
EP3191492B1 (en) 2014-09-12 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
EP3236959B1 (en) 2014-12-23 2025-09-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CA2978518C (en) 2015-03-27 2023-11-21 Nathanael S. Gray Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9745298B2 (en) 2015-05-06 2017-08-29 Plexxikon Inc. Synthesis of a compound that modulates kinases
DK3292123T3 (da) 2015-05-06 2020-08-17 Plexxikon Inc Faste former af en forbindelse, der modulerer kinaser
TWI658042B (zh) 2015-05-22 2019-05-01 美商普雷辛肯公司 雜環化合物的合成
AU2016293841B2 (en) * 2015-07-11 2020-10-08 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Fused quinoline compunds as pi3k/mTor inhibitors
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA3129180A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10426758B2 (en) 2015-10-13 2019-10-01 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Sibiriline derivatives for use for preventing and/or treating disorders associated with cellular necroptosis
MX2018006856A (es) 2015-12-07 2018-08-01 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de la quinasa, e indicaciones de los mismos.
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
TWI674260B (zh) 2017-02-01 2019-10-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳基烴受體(AhR)調節劑化合物
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
AU2018237047A1 (en) 2017-03-20 2019-10-17 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
WO2018183712A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
BR112019028235B1 (pt) 2017-07-25 2024-04-30 Plexxikon, Inc. Composições e seus métodos de preparação
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
TWI803530B (zh) 2017-10-27 2023-06-01 美商普雷辛肯公司 調節激酶之化合物之調配物
WO2019183145A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
JP7710223B2 (ja) 2018-04-16 2025-07-18 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用
WO2020005807A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
WO2020021024A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
CN113164459B (zh) 2018-09-28 2024-09-03 詹森药业有限公司 单酰基甘油脂肪酶调节剂
CA3111309A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
EP3902542A4 (en) 2018-12-28 2022-09-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
EP3927705A4 (en) 2019-02-22 2022-12-07 1st Biotherapeutics, Inc. IMIDAZOPYRIDINYL COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
BR112021019957A2 (pt) 2019-04-09 2021-12-07 Plexxikon Inc Azinas condensadas para modulação de ep300 ou cbp e indicações da mesma
AU2020272743B2 (en) 2019-04-12 2025-10-16 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolotriazine derivatives for treating KIT- and PDGFRa-mediated diseases
LT3856341T (lt) 2019-04-12 2023-12-27 Blueprint Medicines Corporation (s)-1-(4-fluorfenil)-1-(2-(4-(6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)pirolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-il)piperazinil)-pirimidin-5-il)etan-1-amino kristalinės formos ir gamybos būdai
WO2021000855A1 (en) * 2019-07-01 2021-01-07 Qilu Regor Therapeutics Inc. Malt1 inhibitors and uses thereof
CA3156100A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mgl pet ligands
MX2022007930A (es) 2019-12-24 2022-08-08 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
MX2022008875A (es) 2020-01-20 2022-08-11 Genzyme Corp Inhibidores terapeuticos de tirosina quinasa para esclerosis multiple recidivante (emr).
BR112022014623A2 (pt) 2020-02-14 2022-09-13 Jounce Therapeutics Inc Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
AU2021263383A1 (en) 2020-04-29 2022-11-24 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
KR20220034504A (ko) 2020-09-11 2022-03-18 아주대학교산학협력단 셀루메티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 관절염 예방 또는 치료용 조성물
CN112159423A (zh) * 2020-11-03 2021-01-01 凯美克(上海)医药科技有限公司 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法
CA3201936A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Minhua Chen Crystal form of tolebrutinib and preparation method thereof
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
JP7686086B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリエルコール（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｅｒｃｏｌ）キナーゼ調節化合物
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
UY39979A (es) 2021-10-12 2023-04-14 Biosplice Therapeutics Inc Pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinas y preparación y usos de las mismas
US20230192686A1 (en) * 2021-10-12 2023-06-22 Biosplice Therapeutics, Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and preparation and uses thereof
AU2022375782A1 (en) 2021-10-28 2024-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
PE20241186A1 (es) 2021-10-29 2024-06-03 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73
EP4452414A2 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
CA3260083A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences Inc CD73 COMPOUNDS
CN115227692A (zh) * 2022-09-05 2022-10-25 中国医学科学院基础医学研究所 Reblastatin在制备治疗慢性惊厥的药物中的用途
AU2023407370A1 (en) * 2022-12-22 2025-07-03 Cogent Biosciences, Inc. Bezuclastinib formulations
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2024252725A1 (en) 2023-04-11 2025-11-06 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
CN121079300A (zh) 2023-04-21 2025-12-05 吉利德科学公司 Prmt5抑制剂及其用途
WO2025006720A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Gilead Sciences, Inc. Kras modulating compounds
US20250066328A1 (en) 2023-07-26 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025024811A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Gilead Sciences, Inc. Parp7 inhibitors
WO2025026050A1 (zh) * 2023-07-28 2025-02-06 苏州科睿思制药有限公司 Bezuclastinib的晶型及其制备方法和用途
WO2025054347A1 (en) 2023-09-08 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20250109147A1 (en) 2023-09-08 2025-04-03 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
WO2025096589A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2025137640A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Azaspiro wrn inhibitors
US20250376484A1 (en) 2024-05-21 2025-12-11 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7078391B2 (en) 1997-02-10 2006-07-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating edematous retinal disorders
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
ES2267605T3 (es) 1999-12-22 2007-03-16 Sugen, Inc. Uso de compuestos de indolinona para la fabricacion de productos farmaceuticos destinados a modular la funcion de la c-kit-tirosina-proteina-quinasa.
MXPA03001951A (es) 2000-09-06 2003-10-15 Neurogen Corp Pirroliminas y pirazoliminas fusionadas substituidas.
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
WO2003087087A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
KR20140070676A (ko) 2002-09-06 2014-06-10 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20040142864A1 (en) 2002-09-16 2004-07-22 Plexxikon, Inc. Crystal structure of PIM-1 kinase
FR2845382A1 (fr) * 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
US20050170431A1 (en) 2003-02-28 2005-08-04 Plexxikon, Inc. PYK2 crystal structure and uses
JP2006526660A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
AU2004259738B2 (en) 2003-07-17 2011-11-17 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
RU2006108799A (ru) * 2003-08-21 2006-07-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. (Us) N3-замещенные имидазопиридиновые ингибиторы c-kit
US7442709B2 (en) 2003-08-21 2008-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
DK1696920T3 (en) 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7452730B2 (en) 2004-01-16 2008-11-18 California Institute Of Technology DNA-binding polymers
WO2005094805A1 (ja) 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
EP1742627A4 (en) 2004-05-06 2009-08-26 Plexxikon Inc PDE4B HEMMER AND ITS USE
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006009797A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
CN101048407A (zh) 2004-09-03 2007-10-03 普莱希科公司 双环杂芳基pde4b抑制剂
WO2006032851A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Biolipox Ab Pyrazole compounds useful in the treatment of inflammation
JP2008521829A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
AU2005311826A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
US20080161355A1 (en) * 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Combinations of Pyrazole Kinase Inhibitors and Further Antitumor Agents
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
CN101223169A (zh) * 2005-05-17 2008-07-16 普莱希科公司 吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物蛋白激酶抑制剂
WO2007002433A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US20100234379A1 (en) 2005-07-28 2010-09-16 Bahr Ben A Dual modulation of endocannabinoid transport and fatty-acid amide hydrolase for treatment of excitotoxicity
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
SG165362A1 (en) 2005-09-07 2010-10-28 Plexxikon Inc Ppar active compounds
RU2008108221A (ru) 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
JP2009509932A (ja) 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
CN101678022A (zh) * 2006-12-21 2010-03-24 弗特克斯药品有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
CA2673736A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
EP2121591A2 (en) 2007-03-08 2009-11-25 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
WO2008112695A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
WO2008144253A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US20090076275A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2009073788A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Firestone Leigh H Compositions and methods for treating menopausal females
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
JP5767965B2 (ja) 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
FR2941948B1 (fr) * 2009-02-12 2013-04-05 Nova Decision Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src
WO2010104973A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
RU2011141123A (ru) 2009-03-11 2013-04-20 Плексксикон, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RAF-КИНАЗ
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
MX2011008303A (es) 2009-04-03 2011-11-29 Plexxikon Inc Composiciones del acido propano-1-sulfonico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida y el uso de las mismas.
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2011024869A1 (ja) 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
BR112012012156A2 (pt) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compostos e métodos para modulação de cinase, e indicações para esta
EP2501236B1 (en) 2009-11-18 2017-03-29 Plexxikon Inc. N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-phenyl]-4-benzenesulfonamide derivatives as Raf protein kinase modulators for the treatment of cancer
MX2012007429A (es) 2009-12-23 2012-07-23 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasa e indicaciones de la misma.
CN102844304B (zh) * 2010-01-04 2014-12-31 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物以及农园艺用杀菌剂
WO2011116176A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals Inc. 3-substitued imidazo (4, 5-b) pyridines and analogs as sirtuin modulators
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
AU2012214762B2 (en) 2011-02-07 2015-08-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
CA2836474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
EP3473099A1 (en) * 2011-09-14 2019-04-24 Samumed, LLC Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2014039714A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
BR112015014752B1 (pt) 2012-12-21 2022-07-05 Plexxikon, Inc Compostos e seus uso para modulação de cinase
RU2680100C9 (ru) 2013-03-15 2019-04-18 Плексксикон Инк. Гетероциклические соединения и их применения
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UY35400A (es) * 2013-03-15 2014-10-31 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades parasitarias
CA2912568A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9856259B2 (en) 2014-09-15 2018-01-02 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9745298B2 (en) 2015-05-06 2017-08-29 Plexxikon Inc. Synthesis of a compound that modulates kinases
DK3292123T3 (da) 2015-05-06 2020-08-17 Plexxikon Inc Faste former af en forbindelse, der modulerer kinaser
BR112017025045A2 (pt) 2015-05-22 2018-08-07 Plexxikon Inc plx-8394 ou plx-7904 para uso no tratamento de doenças relacionadas a braf-v600
TWI658042B (zh) 2015-05-22 2019-05-01 美商普雷辛肯公司 雜環化合物的合成
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA3129180A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018006856A (es) 2015-12-07 2018-08-01 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de la quinasa, e indicaciones de los mismos.
JP6921846B6 (ja) 2016-03-16 2021-09-15 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症のための化合物および方法
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013361127A1 (en) 2015-07-16
SG11201504754QA (en) 2015-07-30
IL239458B (en) 2019-03-31
AU2013361127B2 (en) 2018-05-17
US10301280B2 (en) 2019-05-28
ES2664985T3 (es) 2018-04-24
JP2016509583A (ja) 2016-03-31
CL2015001785A1 (es) 2015-10-02
PL2935248T3 (pl) 2018-07-31
SI2935248T1 (en) 2018-05-31
WO2014100620A2 (en) 2014-06-26
LT2935248T (lt) 2018-04-10
RU2666146C2 (ru) 2018-09-06
CA2895239C (en) 2020-10-27
IL239458A0 (en) 2015-07-30
MX365640B (es) 2019-06-10
ME03000B (me) 2018-10-20
TW201429957A (zh) 2014-08-01
SG10201707095QA (en) 2017-09-28
US9676748B2 (en) 2017-06-13
PT2935248T (pt) 2018-04-05
US20170349572A1 (en) 2017-12-07
JP2018109013A (ja) 2018-07-12
RU2015126485A (ru) 2017-01-30
EP2935248B1 (en) 2018-02-28
PH12015501370B1 (en) 2015-09-02
NZ711896A (en) 2018-04-27
US20140213554A1 (en) 2014-07-31
WO2014100620A3 (en) 2014-08-21
CY1120421T1 (el) 2019-07-10
EP2935248A2 (en) 2015-10-28
CN105308036B (zh) 2019-06-21
BR112015014752A2 (pt) 2017-07-11
HRP20180499T1 (hr) 2018-05-04
AR094263A1 (es) 2015-07-22
PE20151280A1 (es) 2015-09-12
MX2015008043A (es) 2015-10-29
HK1213877A1 (en) 2016-07-15
UY35240A (es) 2014-07-31
HUE036739T2 (hu) 2018-07-30
CA2895239A1 (en) 2014-06-26
TWI617552B (zh) 2018-03-11
KR102212923B1 (ko) 2021-02-04
JP6385954B2 (ja) 2018-09-05
ZA201504872B (en) 2019-02-27
DK2935248T3 (en) 2018-04-23
BR112015014752B1 (pt) 2022-07-05
KR20150096769A (ko) 2015-08-25
SMT201800230T1 (it) 2018-07-17
PH12015501370A1 (en) 2015-09-02
CN105308036A (zh) 2016-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10301280B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2892534B1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102244719B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US9771369B2 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2912568A1 (en) Compounds for kinase modulation, and indications therefor
HK1213877B (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor