[go: up one dir, main page]

RS57780B1 - Tečna farmaceutska kompozicija - Google Patents

Tečna farmaceutska kompozicija

Info

Publication number
RS57780B1
RS57780B1 RS20181063A RSP20181063A RS57780B1 RS 57780 B1 RS57780 B1 RS 57780B1 RS 20181063 A RS20181063 A RS 20181063A RS P20181063 A RSP20181063 A RS P20181063A RS 57780 B1 RS57780 B1 RS 57780B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
primarily
adalimumab
concentration
contain
Prior art date
Application number
RS20181063A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianluca Rinaldi
Silvia Fratarcangeli
Rio Alessandra Del
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50774704&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57780(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland Gmbh filed Critical Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Publication of RS57780B1 publication Critical patent/RS57780B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis pronalaska
UVOD
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novu proteinsku formulaciju. Pronalazak se naročito odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju adalimumaba, na postupak za proizvodnju kompozicije, na kit koji sadrži kompoziciju, na pakovanje koje sadrži kompoziciju, na postupak za proizvodnju pakovanja, i na metod lečenja korišćenjem kompozicije i/ili pakovanja.
STANJE TEHNIKE
[0002] Lečenje autoimunih bolesti povezanih sa faktorom-alfa nekroze tumora (TNF-α), kao što su reumatoidni artritis, psorijaza i druge autoimune bolesti se izvodi pomoću lekova odobrenih od strane FDA, kao što je Adalimumab (HUMIRA®, Abbott Corporation).
Adalimumab je humano monoklonsko antitelo koje inhibira aktivnost humanog TNF-α tako što ga sprečava da aktivira TNF receptore, čime smanjuje zapaljenske reakcije povezane sa autoimunim bolestima. Odobrene medicinske indikacije za Adalimumab obuhvataju reumatoidni artritis, psorijazni artritis, ankilozirajući spondilitis, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, umerenu do ozbiljnu hroničnu psorijazu i juvenilni idiopatski artritis.
[0003] Adalimumab se generalno daje pacijentu subkutanom injekcijom, a zato je pripremljen u tečnom obliku, obično u pakovanjima kao što su bočice, prethodno napunjeni špricevi ili prethodno napunjeni "uređaji u vidu penkala". Komercijalno raspoloživi uređaji u vidu penkala (HUMIRA® Pen) generalno sadrže prethodno napunjeni stakleni špric od 1 mL, koji je prethodno napunjen sa 0.8mL sterilne formulacije sa 40 mg Adalimumaba (vidi dole), sa pričvršćenom iglom (bilo pomoću sive prirodne gume ili verzije bez kaučuka) i poklopcem za iglu. Komercijalne formulacije (HUMIRA®) Adalimumaba sadrže sledeće sastojke:
[0004] Adalimumab, i postupak za njegovu proizvodnju su opisani u WO97/29131 (BASF) kao D2E7, kao i na drugim mestima u stanju tehnike.
[0005] Mada je gore navedena komercijalna formulacija Adalimumaba stabilna (bar do izvesne mere), odgovarajuće antitelo može biti nestabilno tokom dužih perioda ili pod stresnim uslovima, što sprečava duže čuvanje pomenutih formulacija. Tako degradacija formulacije može nastupiti zbog različitih faktora, uključujući:
• fizičke efekte, kao što su:
◦ Neadekvatna inhibicija agregacije odgovarajućih molekula proteina (funkcija koju navodno ima Tween-80);
◦ Neadekvatna inhibicija taloženja;
◦ Neadekvatna inhibicija adsorpcije odgovarajućih molekula proteina na interfejsu vode i vazduha ili na kontaktnoj površini sa bilo kojim ambalažnim materijalom (funkcija koju navodno ima Tween-80);
◦ Neadekvatna regulacija osmotskog pritiska (funkcija koju navodno ima manitol);
• hemijske efekte, kao što su:
◦ Neadekvatna regulacija oksidacije (funkcija koju navodno ima manitol, a koju potencijalno remeti Tween-80, koji može podstaći oksidaciju dvostrukih veza);
◦ Neadekvatna inhibicija fotoksidacije;
◦ Neadekvatna inhibicija hidrolize estarskih veza koja dovodi do formiranja kiselih, aldehidnih i peroksidnih proizvoda, što utiče na stabilnost antitela;
◦ Neadekvatna stabilizacija i održavanje pH;
◦ Neadekvatna inhibicija fragmentacije proteina;
◦ Neadekvatna inhibicija razvijanja proteina;
[0006] Bilo koji, neki ili svi gornji faktori mogu dovesti bilo do nevijabilnog lekovitog proizvoda (koji može biti nebezbedan za primenu u medicinskim tretmanima) ili lekovitog proizvoda čija vijabilnost je promenljiva i nepredvidiva, a naročito sa stanovišta promenljivih stresova (agitacija, toplota, svetlost) kojima mogu biti izložene različite šarže lekovitog proizvoda u toku proizvodnje, transporta, i čuvanja.
[0007] Sa stanovišta fizičke i hemijske stabilizacije Adalimumaba, izgleda da kompleksni skup komponenata u gore navedenim komercijalnim formulacijama ostvaruje efekte ispod očekivanja, a naročito sa stanovišta velikog broja komponenata. Mada ova specifična kombinacija ekscipijenasa bez sumnje predstavlja osetljivu ravnotežu’ (imajući u vidu interakciju između različitih tehničkih faktora) i da je bila rezultat opsežnog istraživanja i razvoja, u pogledu rizika od loših performansi, upitno je da li je opravdan tako veliki broj različitih ekscipijenasa, a naročito imajući u vidu da on neizbežno povećava troškove prerade i sirovina, te rizike od toksičnosti i rizike od štetnih interakcija između komponenata koje bi mogle ugroziti formulaciju. Čak i kada opšte performanse komercijalnih formulacija ne bi mogle da budu prevaziđene, alternativna formulacija koja ima uporedive performanse, ali koja sadrži manje komponenata bi predstavljala veoma poželjnu zamenu za komercijalne formulacije, a bar iz gore navedenih razloga.
[0008] Da bi se garantovale reproduktibilne kliničke performanse farmaceutskog proizvoda na bazi proteina, takvi proizvodi moraju ostati u stabilnom i konzistentnom obliku tokom vremena. Dobro je poznato da do molekularnih promena može doći u toku svake faze proizvodnog procesa, uključujući i tokom proizvodnje finalne formulacije i tokom čuvanja. Molekularne promene mogu modifikovati atribute kvaliteta biofarmaceutskog proizvoda, što rezultuje nepoželjnim promenama identiteta, jačine ili čistoće proizvoda. Neki od takvih problema su navedeni gore.
[0009] Primarni cilj razvoja formulacije je da se realizuje farmaceutska kompozicija koja je podržati stabilnost biofarmaceutskog proteina u toku svih faza njegove proizvodnje, čuvanja, transporta i primene. Razvoj formulacije za inovativni biofarmaceutski protein, ili biološki slično monoklonsko antitelo (mAb) je esencijalan za njegovu bezbednost, kliničku efikasnost i komercijalni uspeh.
[0010] Zbog toga postoji potreba za realizacijom alternativne ili poboljšane tečne formulacije adalimumaba. Poželjno je da bilo koja nova formulacija reši najmanje jedan od gore navedenih problema i/ili najmanje jedan problem koji je svojstven stanju tehnike i koja na podesan način može rešiti dva ili više od pomenutih problema. Poželjno je da se problem, odnosno problemi iz stanja tehnime mogu rešiti uz smanjenje kompleksnosti formulacije.
SUŠTINA PRONALASKA
[0011] Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska realizovana je vodena farmaceutska kompozicija koja je definisana u priloženom zahtevu 1. Ova vodena farmaceutska kompozicija sadrži:
(a) adalimumab;
(b) acetatno pufersko sredstvo (ili acetatni puferski sistem);
(c) šećerni stabilizator, pri čemu je šećerni stabilizator neredukujući disaharid izabran iz grupe koja sadrži trehalozu i saharozu; i
(d) polisorbat 80; i
pri čemu kompozicija:
• ima pH između 5.0 i 5.5;
• ne sadrži arginin ili sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
• ne sadrži fosfatna puferska sredstva ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
• ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.1 mM; i
• ne sadrži surfaktante, sa izuzetkom polisorbata 80, ili sadrži jedan ili više surfaktanata isključujući polisorbat 80 u zajedničkoj koncentraciji najviše od 0.001 mM.
[0012] Prema sledećem aspektu predmetnog pronalaska realizovan je uređaj za davanje leka koji je definisan u priloženom zahtevu 14. Ovaj uređaj za davanje leka sadrži gore navedenu vodenu farmaceutsku kompoziciju.
[0013] Prema sledećem aspektu predmetnog pronalaska realizovana je tečna farmaceutska kompozicija za primenu definisanu u priloženom zahtevu 15. Ova tečna farmaceutska kompozicija je ista kao gore navedena vodena farmaceutska kompozicija i za primenu je u lečenju reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do ozbiljne hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa.
[0014] Podesno je Adalimumab da sadrži bilo šta što mu je biološki slično. Vodena farmaceutska kompozicija opciono sadrži (ili isključuje) bilo koju od jedne ili više dodatnih komponenata koje su ovde definisane u vezi tečne farmaceutske kompozicije (npr. uključujući surfaktant, isključujući arginin, itd.), opciono u bilo kojoj količini, koncentraciji ili obliku koji su ovde navedeni; i pri čemu kompoziciju opciono odlikuje bilo koji od jednog ili više parametara ili svojstava koji su ovde dati u vezi tečne farmaceutske kompozicije (npr. pH, osmolalnost, agregacija, fragmentacija, razvijanje proteina, mutnoća, itd.).
[0015] Uređaj za davanje leka (npr. prethodno napunjeni špric ili penkalo ili intravenska kesa) sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju koja je ovde definisana.
[0016] Bilo koje odlike, uključujući i opcione, podesne i poželjne karakteristike, opisane u vezi bilo kog specifičnog aspekta pronalaska takođe mogu biti odlike bilo kog drugog aspekta predmetnog pronalaska, uključujući tu opcione, podesne i poželjne karakteristike.
KRATKI OPIS SLIKA NACRTA
[0017] Radi boljeg razumevanja pronalaska i radi pokazivanja kako se primeri izvođenja izvode u praksi, sada se vrši poziv, na osnovu primera, na sledeće šematske slike nacrta, na kojima:
Slika 1 je trakasti dijagram koji prikazuje sadržaj proteina (mg/mL), koji je određen pomoću OD, DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 4 nedelje (crvene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
Slika 2 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (zelene trake), i posle 4 nedelje (narandžaste trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
Slika 3 je trakasti dijagram koji prikazuje % fragmentacije, koji je određen pomoću Bioanalizera, DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (tamno plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (ružičaste trake), i posle 4 nedelje (svetlo plave trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
Slika 4 je trakasti dijagram koji prikazuje temperaturu razvijanja (°C), koja je određena pomoću DSF, DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije).
Slika 5 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (crvene trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (zelene trake), i posle 4 nedelje (ljubičaste trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
Slika 6 je trakasti dijagram koji prikazuje % fragmentacije, koji je određen pomoću Bioanalizera, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (crvene trake), i posle 4 nedelje (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
Slika 7 je trakasti dijagram koji prikazuje glavni pik profila izoforme, koji je određen pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacije (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (crvene trake), i posle 4 nedelje (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
Slika 8 je trakasti dijagram koji prikazuje kiseli klasterski pik, odnosno pikove profila izoforme, koji je određen pomoću iCE280 analiza, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (crvene trake), i posle 4 nedelje (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
Slika 9 je trakasti dijagram koji prikazuje mutnoću, koja je određena pomoću Nefelometrije, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (crvene trake), i posle 4 nedelje (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
Slika 10 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 24 sata (crvene trake), i posle 48 sati (zelene trake) formulacije, odnosno formulacija koje su bile mehanički agitovane (mućkane).
Slika 11 je trakasti dijagram koji prikazuje % fragmentacije, koji je određen pomoću Bioanalizera, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 24 sati (crvene trake), i posle 48 sati (zelene trake) formulacije, odnosno formulacija koje su bile mehanički agitovane (mućkane).
Slika 12 je trakasti dijagram koji prikazuje mutnoću, koja je određena pomoću Nefelometrije, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 24 sata (crvene trake), i posle 48 sati (zelene trake) formulacije, odnosno formulacija koje su bile mehanički agitovane (mućkane).
Slika 13 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
Slika 14 je trakasti dijagram koji prikazuje % fragmentacije, koji je određen pomoću Bioanalizera, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
Slika 15 je trakasti dijagram koji prikazuje glavni pik profila izoforme, koji je određen pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
Slika 16 je trakasti dijagram koji prikazuje kiseli klasterski pik, odnosno pikove profila izoforme, koji je određen pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
Slika 17 je trakasti dijagram koji prikazuje mutnoću, koja je određena pomoću Nefelometrije, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
Slika 18 je trakasti dijagram koji prikazuje glavni pik profila izoforme, koji je određen pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
Slika 19 je trakasti dijagram koji prikazuje kiseli klasterski pik, odnosno pikove profila izoforme, koji je određen pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
Slika 20 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
Slika 21 je trakasti dijagram koji prikazuje brojčanu koncentraciju (#/mg) subvidljivih čestica sa veličinom čestica manjom ili jednakom 10 mikrona, koja je određena pomoću analize brojanjem subvidljivih čestica, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
Slika 22 je trakasti dijagram koji prikazuje brojčanu koncentraciju (#/mg) subvidljivih čestica sa veličinom čestica manjom ili jednakom 25 mikrona, koja je određena pomoću analize brojanjem subvidljivih čestica, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Definicije
[0018] Ukoliko nije drugačije navedeno, sledeći izrazi koji se upotrebljavaju u opisu i patentnim zahtevima imalu sledeća značenja koje su navedena dole.
[0019] Ovde pozivanje na "adalimumab" obuhvata lekovitu supstancu inovatora (koja je komercijalno raspoloživa), adalimumab koji je definisan u WO97/29131 (BASF) (a naročito D2E7 tamo), kao i na drugim mestima u stanju tehnike, a takođe i njoj biološki slične. D2E7 iz WO97/29131 "ima CDR3 domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3 i CDR3 domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4". Prvenstveno, D2E7 antitelo ima varijabilni region lakog lanca (LCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i varijabilni region teškog lanca (HCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2. WO97/29131 daje detalje svake od ovih lista sekvenci. Ovde navođenja "adalimumaba" mogu obuhvatati biološki slične koje, na primer, mogu deliti najmanje 75%, prvenstveno najmanje 80%, prvenstveno najmanje 85%, prvenstveno najmanje 90%, prvenstveno najmanje 95%, prvenstveno najmanje 96%, prvenstveno najmanje 97%, prvenstveno najmanje 98% ili najpoželjnije najmanje 99% identičnosti proteinske sekvence sa bilo kojom od proteinskih sekvenci opisanih u WO97/29131 (a naročito u vezi D2E7) ili na drugim mestima u stanju tehnike u vezi "adalimumaba". Alternativno tome ili dodatno tome, ovde navođenje "adalimumaba" može obuhvati biološki slične koje ispoljavaju najmanje 75%, prvenstveno najmanje 80%, prvenstveno najmanje 85%, prvenstveno najmanje 90%, prvenstveno najmanje 95%, prvenstveno najmanje 96%, prvenstveno najmanje 97%, prvenstveno najmanje 98% ili najpoželjnije najmanje 99% homologije proteinske sekvence sa bilo kojom od proteinskih sekvenci opisanih u WO97/29131 (a naročito u vezi D2E7) ili na drugim mestima u vezi "adalimumaba". Alternativno ili dodatno tome, biološki slična može imati (neznatno) različit profil glikozilacije, čak i ako je proteinska sekvenca u suštini ista ili različita od gore specifikovane mere.
[0020] Izraz "biološki slična" (takođe poznat i kao „prateći biologici“) je dobro poznat iz odgovarajuće oblasti, i stručnjak iz odgovarajuće oblasti bi lako mogao da odredi kada bi se lekovita supstanca smatrala biološki sličnom adalimumabu. Pored toga, takve "biološki slične" bi trebalo da budu zvanično odobrene kao "biološki slične" za marketing pre nego što bi se takva "biološki slična" prodavala na otvorenom tržištu. Izraz "biološki slična" se generalno koristi za opisivanje različitih verzija (generalno iz različitih izvora) "inovativnih biofarmaceutskih proizvoda" ("biologika" čiju lekovitu supstancu je napravio živi organizam ili potiče od živog organizma ili od metodologija rekombinantne DNK ili kontrolisane ekspresije gena) koje su prethodno zvanično dobile tržišnu autorizaciju. Pošto biologici imaju visoki stepen molekulske kompleksnosti i generalno su osetljivi na promene u procesima proizvodnje (npr. ako se u njihovoj proizvodnju upotrebljavaju različite ćelijske linije), i pošto kasniji prateći proizvođači generalno nemaju pristup molekulskom klonu, banci ćelija, nou-hau koji se odnosi na proces fermentacije i prečišćavanja inovatora, niti samoj aktivnoj lekovitoj supstanci (samo inovatorovom komercijalizovanom lekovitom proizvodu), nije verovatno da će "biološki sličan" biti potpuno isti kao lekoviti proizvod inovatora.
[0021] Za svrhe različitih molskih proračuna (npr. za molske odnose između adalimumaba i druge komponente tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku) može se uzeti da je molekulska težina 144190.3 g/mol (referentna molekulska težina) bazirano na detaljima otkrivenim u CAS bazi podataka za CAS # 331731-18-1, Adalimumab, gde je uzeto da je molekulska formula C6428H9912N1694O1987S46. Kao takva, tečna farmaceutska kompozicija koja sadrži 50 mg/mL adalimumaba se može smatrati za 0.347 mM (ili 347 mM) rastvora adalimumaba. Ovo ne treba da bude ni na koji način ograničavajuće što se tiče prirode bilo kojih biološki sličnih adalimumabu obuhvaćenih okvirom predmetnog pronalaska, niti što se tiče nivoa glikozilacije, koji mogu uticati na aktuelnu molekulsku težinu. Međutim, u slučaju
1
kada biološki slična ima različitu molekulsku težinu, onda bi gore navedena referentna molekulska težina prvenstveno trebala da se koristi za svrhe određivanja da li takav biološki sličan spada u okvir bilo koje od molskih definicija koje su navedene u okviru ovog opisa ili ne. Tako bi trebalo da bude izračunat broj molova u poznatoj težini pomenute biološki slične, samo za svrhe ovog pronalaska, korišćenjem gornje referentne molekulska težine.
[0022] Ovde se izraz "pufer" ili "puferski rastvor" generalno odnosi na vodeni rastvor koji sadrži smešu kiseline (obično slabe kiseline, npr. sirćetne kiseline, limunske kiseline, imidazolijumskog oblika histidina) i njegove konjugatne baze (npr. acetatnu ili citratnu so, na primer, natrijum acetat, natrijum citrat, ili histidin) ili, alternativno tome,smešu baze (obično slabe baze, npr. histidina) i njene konjugatne kiseline (npr. protonovane histidinske soli). pH "puferskog rastvora" će se samo malo promeniti posle dodavanja male količine jake kiseline ili baze zbog "puferskog efekta" koji ima "pufersko sredstvo".
[0023] Ovde, "puferski sistem" sadrži jedno ili više puferskih sredstava i/ili njihovog, odnosno njihovih konjugatnih kiselina/baza, i još poželjnije sadrži jedno ili više puferskih sredstava i njihov, odnosno njihove konjugatne kiseline/baze, a najpoželjnije sadrži samo jedno pufersko sredstvo i njegovu konjugatnu kiselinu/bazu. Ukoliko nije drugačije navedeno, bilo koje koncentracije koje su ovde navedene u vezi "puferskog sistema" (tj. koncentracije pufera) prvenstveno se odnose na kombinovanu koncentraciju puferskog sredstva, odnosno sredstava i/ili njihovog, odnosno njihovih konjugatnih kiselina/baza. Drugim rečima, ovde navedene koncentracije u vezi "puferskog sistema" se prvenstveno odnose na kombinovanu koncentraciju svih relevantnih puferskih vrsta (tj. vrsta koje se nalaze u međusobnoj dinamičkoj ravnoteži, npr. acetat/sirćetna kiselina). Kao takva, data koncentracija acetatnog puferskog sistema se generalno odnosi na kombinovanu koncentraciju acetata (ili acetatne, odnosno acetantnih soli, npr. natrijum acetata) i sirćetne kiseline. Ukupni pH kompozicije koja sadrži relevantni puferski sistem je generalno odraz ravnotežne koncentracije svake od relevantnih puferskih vrsta (tj. balansa puferskog sredstva, odnosno sredstava sa njihovim konjugatom, odnosno konjugatima).
[0024] Ovde se izraz "pufersko sredstvo" odnosi na kiselu ili baznu komponentu (obično slabu kiselinu ili slabu bazu) pufera ili puferskog rastvora. Pufersko sredstvo pomaže da se održi pH datog rastvora na ili u blizini prethodno određene vrednosti, a puferska sredstva se generalno biraju tako da upotpune prethodno određenu vrednost. Pufersko sredstvo je prvenstveno samo jedno jedinjenje koje obezbeđuje željeni puferski efekat, a naročito kada se pomenuto pufersko sredstvo pomeša (i prvenstveno može da razmenjuje protone) sa odgovarajućom količinom (u zavisnosti od prethodno određenog željenog pH) njegove odgovarajuće "konjugatne kiseline/baze", ili ako se formira potrebna količina njegove odgovarajuće "konjugatne kiseline/baze" in situ - ovo se može ostvariti dodavanjem jake kiseline ili baze sve dok se ne dostigne potrebni pH. Na primer:
• Acetatno "pufersko sredstvo" je prvenstveno acetatna so, na primer, natrijum acetat, a prvenstveno pomešan sa svojom konjugatnom kiselinom/bazom, sirćetnom kiselinom. Takav puferski sistem se može formirati jednostavnim mešanjem date količine natrijum acetata sa datom količinom sirćetne kiseline. Alternativno tome, međutim, takav pufer se može formirati dodavanjem date količine baze, a prvenstveno jake baze (npr. natrijum hidroksida) sirćetnoj kiselini sve dok se ne dostigne željeni pH (a time i željeni balans natrijum acetat/sirćetna kiselina). Ovde, izuzev ako je navedeno suprotno, bilo koje koncentracije date u vezi acetatnog pufera ili acetatnog puferskog sredstva se prvenstveno odnose na kombinovanu koncentraciju puferskog sredstva, odnosno sredstava (npr. natrijum acetata) i/ili njihovog, odnosno njihovih konjugatnih kiselina/baza (npr. sirćetne kiseline). Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će moći lako da izračuna takve koncentracije. Takve koncentracije se mogu izračunati sa pozivom na kombinovane koncentracije puferskog sredstva, odnosno sredstava i njihovog, odnosno njihovih konjugatnih kiselina/baza, gde se puferski sistem formira jednostavnim međusobnim mešanjem puferskog sredstva, odnosno sredstava i njihovog, odnosno njihovih konjugatnih kiselina/baza. Alternativno tome, kada se puferski sistem formira mešanjem puferskog sredstva, odnosno sredstava ili njihovog, odnosno njihovih konjugatnih kiselina/baza sa podešavačem pH (npr. jakom kiselinom ili jakom bazom) da bi se proizvela njihova smeša, prvenstveno se takve koncentracije mogu izračunati sa pozivom na početne količine/koncentracije puferskog sredstva, odnosno sredstava ili njihovog, odnosno njihovih konjugatnih kiselina/baza, respektivno. Na primer, kada se puferski sistem formira korišćenjem poznate količine/koncentracije sirćetne kiseline koja se meša sa podešavačem pH (npr. natrijum hidroksidom) sve dok se ne dostigne željeni pH, koncentracija puferskog sistema se može izračunati sa pozivom na početnu količinu sirćetne kiseline.
[0025] Ovde se "konjugatna kiselina/baza" odnosi na konjugatnu kiselinu ili konjugatnu bazu (zavisno od toga koja je relevantna na specifičnom pH - obično konjugatna kiselina u kontekstu predmetnog pronalaska) posebnog "puferskog sredstva". Konjugatna kiselina/baza acetatnog puferskog sredstva (npr. natrijum acetat) je prvenstveno sirćetna kiselina.
[0026] Ovde se izraz "puferske vrste" odnosi na specifične vrste (isključujući bilo koje pridružene kontraanjone ili kontrakatjone - tj. ignorišući jone natrijuma za sisteme natrijum acetat/sirćetna kiselina) datog puferskog sistema koji su u međusobnoj dinamičkoj ravnoteži (i u protonskoj izmeni). Na primer, acetatni anjoni i sirćetna kiselina zajedno obrazuju "acetatne pufere" "acetatnog puferskog sistema".
[0027] Pošto je u izvesnoj meri teško da se definišu količine (bilo apsolutne ili relativne) puferskog sistema pozivanjem na težinu (pošto će ukupna težina zavisiti od željenog pH, što će uticati na količinu prisutnih kontrajona), ovde se količine bazirane na težini umesto toga mogu odrediti pozivanjem na teorijsku težinu relevantnih "puferskih vrsta". Najmanje dve vrste su prisutne u bilo kojoj datoj grupi "puferskih vrsta" (u relativnim količinama koje se mogu odrediti samo pozivanjem na pH), pri čemu svaka ima različitu molekulsku težinu (koja se obično razlikuje samo za 1). Zbog toga da bi se omogućila vijabilna težinska izračunavanja i pozivanja, za svrhe ovog opisa, težina bilo koje date grupe "puferskih vrsta" je data kao teorijska težina bazirana samo na jednoj od puferskih vrsta, odnosno najkiselijoj od puferskih vrsta (tj. najprotonovanijem obliku za bilo koji dati pH). Tako se težina date grupe "puferskih vrsta" navodi kao težina ekvivalenata kiselih vrsta. Na primer, u acetatnom puferskom sistemu acetatni puferi se mogu sastojati od acetatnih anjona (ignorišu se kontrakatjoni) i sirćetne kiseline. Zato se težina "puferskih vrsta" izračunava kao da je sirćetna kiselina jedina vrsta prisutna u puferskom sistemu (čak i kada je jasno da je acetat isto tako prisutan zajedno sa sirćetnom kiselinom). Shodno tome, bilo koje pozivanje na težinu ili težinski odnos koji obuhvata "acetatne pufere" se prvenstveno odnosi na teorijsku težinu ekvivalenata sirćetne kiseline u puferskom sistemu. Kao takva, kada je kompozicija formirana dodavanjem podešavača pH (npr. natrijum hidroksida) fiksnoj količini sirćetne kiseline, originalna težina sirćetne kiseline se može smatrati težinom "puferskih vrsta" bez obzira na finalni pH.
Alternativno tome, ako je poznata koncentracija (tj. molarnost) puferskog sistema, ovo se može pretvoriti u težinu "puferskih vrsta" pozivanjem na molekulsku težinu najkiselijeg oblika odgovarajuće puferske vrste (npr. sirćetne kiseline), i ignorisanjem činjenice da su takođe prisutni acetatni anjoni.
[0028] Osim ako nije drugačije navedeno, ovde se pozivanje na "aminokiselinu" ili "aminokiseline", bilo specifične (npr. arginin, histidin) ili generalno (npr. bilo koju aminokiselinu), u kontekstu njihovog prisutva ili na neki drugi način u kompozicijama (a naročito farmaceutskim tečnim kompozicijama prema pronalasku) odnosi na odgovarajuću slobodnu, odnosno slobodne aminokiseline (bez obzira na njeno, odnosno njegovo stanje protonacije i/ili oblik soli, mada se radi konzistencije količine prvenstveno izračunavaju pozivanjem na slobodnu aminokiselinu per se). Ovo prvenstveno može obuhvatati prirodne i/ili veštačke aminokiseline. Osim ako nije drugačije navedeno, takva pozivanja ne treba da se odnose na aminokiselinski ostatak, odnosno ostatke koji su kovalentno inkorporirani kao deo većeg jedinjenja (za razliku od kompozicije koja sadrži više jedinjenja), kao što je peptid ili protein (gde su takvi aminokiselinski ostaci povezani preko peptidnih veza). Kao takav, mada adalimumab, kao protein, sadrži aminokiselinske ostatke, smatra se da on ne sadrži nikakvu "slobodnu aminokiselinu, odnosno aminokiseline". Na primer, kompozicija koja je definisana kao da "ne sadrži arginin" ne sadrži slobodni arginin, ali još uvek može sadržati jedan ili više proteina (npr. adalimumab) koji sami sadrže argininske ostatke.
[0029] Osim ako nije drugačije navedeno, ovde se pozivanje na bilo koju jednu ili više "aminokiselina", bilo specifično ili generalno, prvenstveno odnosi na L- stereoizomere ili njihov racemat, a najpoželjnije na L-aminokiseline.
1
[0030] Kada se izraz "u suštini ne sadrži" upotrebljava u vezi date komponente kompozicije (npr. "tečna farmaceutska kompozicija u suštini ne sadrži arginin"), onda se on odnosi na kompoziciju kojoj u suštini nije dodata nijedna od pomenutih komponenata. Kao što je gore objašnjeno, takva pozivanja nemaju veze sa prisustvom aminokiselinskog ostatka, odnosno ostataka u strukturi proteina. Kada kompozicija "u suštini ne sadrži" datu komponentu, onda pomenuta kompozicija prvenstveno ne sadrži više od 0.001 tež. % od pomenute komponente, a prvenstveno ne više od 0.0001 tež. % od pomenute komponente, a prvenstveno ne više od 0.00001 tež. %, a prvenstveno ne više od 0.000001 tež. %, a prvenstveno ne više od 0.0000001 njenih tež. %, a najpoželjnije ne više od 0.0001 delova na milijardu (težine).
[0031] Izraz "uopšte ne sadrži" kada se upotrebljava u vezi date komponente kompozicije (npr. "tečna farmaceutska kompozicija uopšte ne sadrži arginin"), on se odnosi na kompoziciju koja ne sadrži nimalo pomenute komponente. Kao što je gore objašnjeno, takva pozivanja nemaju veze sa prisustvom aminokiselinskog ostatka, odnosno ostataka u strukturi proteina.
[0032] Ovde je, u kontekstu predmetnog opisa, "jaka kiselina" prvenstveno ona koja ima pKaod -1.0 ili manju, dok je "slaba kiselina" prvenstveno ona koja ima pKaod 2.0 ili više. Ovde je, u kontekstu predmetnog opisa, "jaka baza" prvenstveno ona čija konjugatna kiselina ima pKaod 12 ili više (prvenstveno 14 ili više), dok je "slaba baza" prvenstveno ona čija konjugatna kiselina ima pKaod 10 ili manje.
[0033] Ovde se "stabilizator" odnosi na komponentu koja olakšava održavanje strukturnog integriteta biofarmaceutskog leka, a naročito tokom zamrzavanja i/ili liofilizacije i/ili čuvanja (a naročito kada je izložena stresu). Ovaj stabilizujući efekat se može pojaviti iz mnoštva razloga, mada obično takvi stabilizatori mogu delovati kao osmoliti koji sprečavaju denaturaciju proteina. Tipični stabilizatori obuhvataju aminokiseline (tj. slobodne aminokiseline koje nisu deo peptida ili proteina - npr. glicin, arginin, histidin, asparaginsku kiselinu, lizin) i šećerne stabilizatore, kao što su šećerni poliol (npr. manitol, sorbitol), i/ili disaharid (npr. trehaloza, saharoza, maltoza, laktoza), mada tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrže stabilizator, od kojih je najmanje jedan šećerni stabilizator (tj. šećerni poliol ili disaharid).
Najpoželjnije je najmanje jedan šećerni stabilizator neredukujući šećer (i to šećerni poliol ili disaharid).
[0034] Ovde je "neredukujući šećer" generalno šećer bez aldehidnih grupa ili bez sposobnosti da obrazuje aldehidnu grupu (npr. izomerizacijom).
[0035] Ovde se "modifikator toničnosti" ili "sredstvo za podešavanje toničnosti" odnosi na reagens čije uključivanje u kompoziciju prvenstveno doprinosi (ili povećava) ukupnu osmolalnost i osmolarnost kompozicije. Prvenstveno sredstvo za podešavanje toničnosti, kada se ovde koristi, obuhvata agens koji deluje tako da se dobije rastvor sa osmotskim karakteristikama sličnim fiziološkim fluidima.
[0036] Ovde se pozivanje na specifične količine date komponente kompozicije, a naročito puferskog sredstva, stabilizatora, aminokiseline, surfaktanta, ili sredstva za podešavanje toničnosti, prvenstveno odnosi na količine čistog anhidrovanog oblika relevantne komponente (ili kompozicija formiranih korišćenjem pomenute količine čistog anhidrovanog oblika), čak i kada se takva komponenta može koristiti u neanhidrovanom obliku kada se formira kompozicija. Količine bilo kog odgovarajućeg neanhidrovanog oblika (npr. monohidrati, dihidrati, itd.) se mogu lako izračunati korišćenjem odgovarajućeg množioca. Na primer, osim ako nije drugačije navedeno (kao u Primerima, gde se količine odnose na trehalozu dihidrat), količine navedene u vezi trehaloze se odnose na anhidrovani oblik trehaloze (ili kompozicije formirane korišćenjem navedenih količina/koncentracija anhidrovane trehaloze), koja ima molekulsku težinu od 342.296 g/mol, tako da je za potrebno izračunavanje odgovarajuće količine trehaloza dihidrata da bi se formirala ista kompozicija (trebalo bi da bude dodato manje vode) neophodno pomnožiti navedenu količinu sa 378.33/342.296, pošto je 378.33 molekulska težina trehaloza dihidrata. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti bi lako shvatio kako da racionalno podesi količinu razređivača/vode u zavisnosti od oblika upotrebljenih komponenata, da bi se dobile ciljne koncentracije.
[0037] Ovde se izraz "farmaceutska kompozicija" odnosi na formulaciju farmaceutski aktivne koja obezbeđuje biološku aktivnost aktivnog sastojka terapeutski efektivno, ali koja ne sadrži druge sastojke koji su očito toksični za subjekta kome formulacija treba da bude data.
[0038] Ovde se izraz "stabilna" generalno odnosi na fizičku stabilnost i/ili hemijsku stabilnost i/ili biološku stabilnost komponente, a obično aktivne materije ili njene kompozicije, tokom čuvanja/skladištenja.
[0039] Treba imati u vidu da pozivanja na "tretiranje" ili "lečenje" obuhvataju profilaksu, kao i ublažavanje otkrivenih simptoma stanja. "Tretiranje" ili "lečenje" stanja, poremećaja ili uslova zato obuhvata: (1) sprečavanje ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja ili uslova koji se razvijaju kod čoveka koji može biti pogođen ili ima predispoziciju prema stanju, poremećaju ili uslovu, ali još uvek nije osetio ili ispoljio kliničke ili subkliničke simptome stanja, poremećaja ili uslova, (2) inhibiranje stanja, poremećaja ili uslova, tj. zaustavljanje, redukciju ili odlaganje razvoja bolesti ili njenog relapsa (u slučaju tretmana radi održavanja) ili najmanje jednog njenog kliničkog ili subkliničkog simptoma, ili (3) ublažavanje ili olakšanje bolesti, tj. izazivanje regresije stanja, poremećaja ili uslova ili najmanje jednog od njenih kliničkih ili subkliničkih simptoma.
[0040] U kontekstu predmetnog pronalaska "terapeutski efektivna količina" ili "efektivna količina" antitela označava količinu koja je efektivna, kada se daje sisaru radi lečenja bolesti ili poremećaja, sa profilaktičkog i terapeutskog aspekta, a antitelo je efektivno u lečenju bolesti koja je u pitanju.
[0041] "Terapeutski efektivna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene ozbiljnosti, i starosti, težine itd. sisara koji treba da se leči.
[0042] Izraz "humani TNF-α" odnosi na humani citokin koji postoji u 17kD izlučenom obliku i 26kD obliku pridruženom membrani, a u biološki aktivnom obliku TNF-α bi mogao da bude
1
uočen kao trimer koalentno vezanog 17kD molekula. Njegova specifična struktura može se naći u Pennica, D. et al. (1984) Nature 312: 724-729; Davis, J. M. et al. (1987) Biochemistry 26, 1322-1326; i Jones, E. Y. et al. (1989) Nature 338: 225-228.
[0043] Izraz "rekombinantno humano antitelo" treba da obuhvati humano antitelo koje je pripremljeno, izraženo, proizvedeno ili izolovano korišćenjem rekombinantnog metoda.
[0044] Ovde su količine navedene za komponente i sastojke, bilo da su specifiovane u vidu "delova", ppm (delova na milion), procenata (%, npr. tež. %), ili odnosa, namenjene da budu težinske, osim ako nije drugačije navedeno.
[0045] Kada je kvantitet ili koncentracija specifične komponente date kompozicije specifikovan kao težinski procenat (tež. % ili %w/w), onda se pomenuti težinski procenat odnosi na procenat pomenute komponente po težini u odnosu na ukupnu težinu kompozicije kao celine. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti podrazumevaju da će suma težinskih procenata svih komponenata kompozicije (bilo da su specifikovane ili ne) biti ukupno 100 tež. %. Međutim, tamo gde sve komponente nisu navedene (npr. gde je rečeno da kompozicije "sadrže" jednu ili više specifičnih komponenata), bilans težinskih procenata može opciono biti dopunjen do 100 tež. % nespecifikovanim sastojcima (npr. razređivačem, kao što je voda, ili drugim neesencijalnim, ali podesnim aditivima).
[0046] Ovde se, osim ako nije drugačije navedeno, izraz "delovi" (npr. težinski delovi, tež.), kada se koristi u vezi više sastojaka/komponenata, odnosi na relativne odnose između pomenutih više sastojaka/komponenata. Izražavanje molskih ili težinskih odnosa dve, tri ili više komponenata dovodi do istog efekta (npr. molski odnos x, y, i z je x1: y1: z1, respektivno, ili u opsegu x1-x2: y1-y2: z1-z2). Mada u mnogim primerima izvođenja količine pojedinačnih komponenata u kompoziciji mogu biti date kao vrednost "tež. %", u alternativnim primerima izvođenja bilo koja ili sve takve vrednosti tež. % se mogu pretvoriti u težinske delove (ili odgovarajuće odnose) da bi se definisala višekomponentna kompozicija. Ovo je zato što su relativni odnosi između komponenata često važniji od njihovih apsolutnih koncentracija u tečnim farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku. U slučaju kada je kompozicija koja sadrži više sastojaka opisana u samo u smislu težinskih delova (tj. kada je ukazano samo na relativne odnose sastojaka), nije neophodno da se navedu apsolutne količine ili koncentracije pomenutih sastojaka (bilo ukupno ili pojedinačno), jer prednosti pronalaska mogu poticati od relativnih odnosa odgovarajućih sastojaka, a ne od njihovih apsolutnih količina ili koncentracija. Međutim, u izvesnim primerima izvođenja, takve kompozicije se u suštini sastoje ili se sastoje od navedenih sastojaka i razređivača (npr. vode).
[0047] U slučaju kada je navedeno da kompozicija sadrži mnoštvo navedenih sastojaka (opciono u navedenim količinama ili koncentracijama), onda pomenuta kompozicija može opciono sadržati dodatne sastojke pored onih koji su navedeni. Međutim, u izvesnim primerima izvođenja, kompozicija za koju je rečeno da sadrži mnoštvo navedenih sastojaka može u stvari da se sastoji u suštini ili isključivo od svih navedenih sastojaka.
1
[0048] Ovde, u slučaju kada je rečeno da se kompozicija "sastoji u suštini od" specifične komponente, pomenuta kompozicija prvenstveno sadrži najmanje 70 tež. % pomenute komponente, a prvenstveno najmanje 90 njenih tež. %, a prvenstveno najmanje 95 njenih tež. %, a najpoželjnije najmanje 99 njenih tež. %. Prvenstveno, kompozicija za koju je rečeno da se "u suštini sastoji od" specifične komponente se sastoji od pomenute komponente sa jednim ili više tragova nečistoća.
[0049] Ovde se izraz "veličina čestica" ili "veličina pora" odnosi respektivno na dužinu najduže dimenzije date čestice ili pore. Obe veličine se mogu meriti korišćenjem laserskog analizatora veličine čestica i/ili elektronskih mikroskopa (npr. elektronskog mikroskopa na bazi tunelskog efekta, TEM, ili skenirajućeg elektronskog mikroskopa, SEM). Broj čestica (za bilo koju datu veličinu) se može dobiti korišćenjem protokola i opreme navedenih u Primerima, koji se odnose na broj subvidljivih čestica.
Tečna farmaceutska kompozicija
[0050] Predmetnim pronalaskom je realizovana tečna farmaceutska kompozicija, a prvenstveno kao što je ovde definisano i navedeno u priloženom zahtevu 1. Tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, koji u sebi prvenstveno obuhvata bilo šta što je njemu biološki slično. Kompozicija sadrži acetatno pufersko sredstvo (ili acetatni puferski sistem). Kompozicija sadrži šećerni stabilizator. Kompozicija prvenstveno (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin ili sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.1 mM, u molskom odnosu arginina prema acetatnom puferskom sredstvu (ili acetatnom puferskom sistemu) najviše od 1 : 150, ili u težinskom odnosu arginina prema adalimumabu najviše od 1 : 3000 (tj. manje ili jednako jednom težinskom delu arginina na svakih 3000 težinskih delova acetatnog puferskog sredstva). Alternativno ili dodatno tome, kompozicija prvenstveno može sadržati bilo koju jednu ili više dodatnih komponenata koje su ovde definisane u vezi tečne farmaceutske kompozicije (npr. uključujući surfaktant, isključujući arginin, itd.), opciono u bilo kojoj količini, koncentraciji, ili obliku koji su ovde navedeni; i pri čemu kompoziciju opciono odlikuje bilo koji, jedan ili više parametara ili svojstava koji su ovde dati u vezi tečne farmaceutske kompozicije (npr. pH, osmolalnost).
[0051] Prvenstveno, predmetnim pronalaskom su realizovane alternativne i poboljšane tečne farmaceutske kompozicije, koje generalno ispoljavaju bolju stabilnost i vijabilnost od onih iz stanja tehnike. Kao što je ovde ilustrovano (vidi Primere), tečne farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku imaju uporedive ili poboljšane karakteristike kada se uporede sa uobičajenim formulacijama adalimumaba, na primer, komercijalno raspoloživom formulacijom Humira®, kada su podvrgnute različitim stresnim uslovima (toplotnim, mehaničkim i svetlosnim). Njihove performanse su takođe generalno uporedive ili bolje od mnogih drugih uporedivih formulacija koje su bile podvrgnute istom testiranju stresom. Pošto
1
su ovi stresni uslovi veoma reprezentativni za vrstu stresa kojoj su formulacije podvrgnute tokom proizvodnje, transporta, i čuvanja, oni obezbeđuju odličnu indikaciju prednosti pronalaska. Takve dobre performanse stabilnosti koje se mogu ostvariti korišćenjem manje kompleksnih formulacija sa manje ekscipijenasa su bile smatrane iznenađujućim sa stanovišta generalnog znanja iz stanja tehnike.
Adalimumab
[0052] Adalimumab, koji je komercijalno raspoloživ u HUMIRA® formulacijama, i postupak za njegovu proizvodnju su opisani u WO97/29131 (BASF) kao D2E7, kao i na drugim mestima u stanju tehnike. Opisano je da on ima "CDR3 domen lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 3 i CDR3 domen teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 4" (WO97/29131). Pored toga, opisano je D2E7 antitelo koje ima varijabilni region lakog lanca (LCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 1 i varijabilni region teškog lanca (HCVR) koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 2 (WO97/29131).
[0053] Medicinske indikacije i funkcija Adalimumaba su opisane ovde gore.
[0054] U kontekstu pronalaska "adalimumab" obuhvata biološki slične, kao što je ovde prethodno definisano, a stručnjak iz odgovarajuće oblasti bi mogao lako da shvati obim izraza "adalimumab" u kontekstu pronalaska.
[0055] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab u koncentraciji od oko 5 do oko 150 mg/ml, a prvenstveno od oko 25 do oko 75 mg/mL. Na primer, adalimumab može biti prisutan u formulaciji u koncentraciji od oko 25, oko 30, oko 35, oko 40, oko 45, oko 50, oko 55, oko 60, oko 65, oko 70 ili oko 75 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, adalimumab je prisutan u koncentraciji od oko 45 do oko 55 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, adalimumab je prisutan u koncentraciji od oko 50 mg/ml.
Pufer, pufersko sredstvo, i pH
[0056] Tečna farmaceutska kompozicija je puferovani rastvor čiji pH je stabilizovan puferskim sredstvom (ili puferskim sistemom), a prvenstveno u kombinaciji sa konjugatnom kiselinom/bazom puferskog sredstva. Kao takva, tečna farmaceutska kompozicija sadrži pufersko sredstvo kao što je ovde definisano. Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija dodatno sadrži konjugatnu kiselinu/bazu, pri čemu pomenuta konjugatna kiselina/baza odgovara konjugatnoj kiselini ili konjugatnoj bazi puferskog sredstva, u zavisnosti od toga da li je samo pufersko sredstvo bazno ili kiselo, respektivno. Pufersko sredstvo i njegova konjugatna kiselina/baza se zajedno mogu smatrati "puferskim sistemom". Shodno tome, tečna farmaceutska kompozicija prvenstveno sadrži "puferski sistem" (koji prvenstveno
1
obuhvata pufersko sredstvo, odnosno sredstva i njihovu konjugatnu, odnosno konjugatne kiseline/baze), i bilo koje koncentracije određene u vezi puferskog sistema koje se generalno odnose na kombinovane koncentracije puferskog sredstva, odnosno sredstava i bilo koju njihovu konjugatnu, odnosno konjugatne kiseline/baze. Bilo koji "puferski sistem" prvenstveno sadrži slabu kiselinu i slabu bazu (vidi gornje definicije).
[0057] Prvenstveno, pufersko sredstvo je acetatno pufersko sredstvo. Prvenstveno, acetatno pufersko sredstvo je acetatna so, a prvenstveno sadrži anjonski acetatni (tj. AcO-) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih kontrakatjona. Podesni acetat tako može obuhvatati metalnu acetatnu so (npr. acetat alkalnog metala ili acetat zemnoalkalnog metala), ili nemetalnu acetatnu so (npr. amonijum acetat, trietilamonijum acetat). U posebnom primeru izvođenja, pufersko sredstvo (i acetatna so) je natrijum acetat.
[0058] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži konjugatnu kiselinu/bazu puferskog sredstva, a najpoželjnije sirćetnu kiselinu kao konjugatnu kiselinu acetatne soli. Kombinacija puferskog sredstva i njegove konjugatne kiseline/baze obrazuje puferski sistem. Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži pufersko sredstvo i njegovu odgovarajuću konjugatnu kiselinu/bazu, a prvenstveno tako da su pufersko sredstvo i njegova konjugatna kiselina/baza prisutni zajedno u nivou (tj. apsolutnoj količini ili koncentraciji) i u relativnoj količini (ili koncentraciji) dovoljnoj da se obezbedi željeni pH kompozicije. Puferski sistem može biti formiran jednostavnim mešanjem puferskog sredstva sa njegovom konjugatnom kiselinom/bazom ili, alternativno tome, može biti formiran mešanjem kiseline ili baze bilo sa puferskim sredstvom ili sa njegovom konjugatnom kiselinom/bazom da bi se in situ formirala željena smeša puferskog sredstva i konjugatne kiseline/baze. Na primer, puferski sistem se može formirati jednostavnim mešanjem acetatnog puferskog sredstva (npr. natrijum acetat) sa njegovom konjugatnom kiselinom/bazom (tj. sirćetnom kiselinom), a prvenstveno u odnosu koji je odgovarajući za dobijanje željenog pH. Alternativno tome, puferski sistem se može formirati dodavanjem baze (npr. natrijum hidroksida) konjugatnoj kiselini/bazi (tj. sirćetnoj kiselini) acetatnog puferskog sredstva, a prvenstveno u količini koja je odgovarajuća za dobijanje željenog pH i smeše puferskog sredstva (npr. natrijum acetata) i odgovarajuće konjugatne kiseline/baze (tj. sirćetne kiseline). Alternativno tome, može se primeniti bilo koji metod formiranja puferskog sistema, a pH se može odgovarajuće podesiti bilo dodavanjem još kiseline (a prvenstveno jake kiseline, kao što je HCI) ili još baze (a prvenstveno jake baze, kao što je natrijum hidroksid).
[0059] Najpoželjnije, puferski sistem je acetatni puferski sistem, koji prvenstveno sadrži acetatnu so i sirćetnu kiselinu.
[0060] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži najviše jedno pufersko sredstvo. Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži najviše jedan puferski sistem.
[0061] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija ima pH veći ili jednak 5.0. Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija ima pH manji ili jednak 6.7.
1
[0062] Tečna farmaceutska kompozicija ima pH između 5.0 i 5.5. U posebnom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija ima pH između 5.1 i 5.3. U posebnom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija ima pH od oko 5.2.
[0063] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži puferski sistem (prvenstveno acetatni puferski sistem koji sadrži acetatno pufersko sredstvo) u koncentraciji od oko 2 do oko 50 mM. U jednom primeru izvođenja, puferski sistem je prisutan u koncentraciji od između 5 i 14 mM, a najpoželjnije oko 10 mM. U jednom primeru izvođenja, puferski sistem je prisutan u koncentraciji od 10 mM. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina u koncentraciji od 10 mM. Ovo obuhvata slučaj gde se "pufersko sredstvo, odnosno sredstva" (npr. natrijum acetat) formiraju dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksida) konjugatnoj kiselini puferskog sredstva, odnosno sredstava (npr. sirćetnoj kiselini).
[0064] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži puferske vrste (prvenstveno acetatne pufere) u koncentraciji od oko 0.120 mg/mL do oko 3.0 mg/mL. U jednom primeru izvođenja, puferske vrste su prisutne u koncentraciji od između 0.30 mg/mL i 0.84 mg/mL, a najpoželjnije oko 0.60 mg/mL. Ovo obuhvata slučaj gde se "pufersko sredstvo" (npr. natrijum acetat) formira dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksida) konjugatnoj kiselini puferskog sredstva (npr. sirćetnoj kiselini).
[0065] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži puferski sistem (prvenstveno acetatni puferski sistem) u molskom odnosu puferskog sistema prema adalimumabu od oko 5:1 do oko 145:1. U jednom primeru izvođenja, puferski sistem je prisutan u molskom odnosu puferskog sistema prema adalimumabu od oko 14:1 do oko 40:1, a najpoželjnije oko 29:1. U jednom primeru izvođenja, puferski sistem je prisutan u koncentraciji od 29:1. Ovo obuhvata slučaj gde su "pufersko sredstvo, odnosno sredstva" (npr. natrijum acetat) formirani dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksida) konjugatnoj kiselini puferskog sredstva (npr. sirćetnoj kiselini).
[0066] Kao što je ilustrovano u delu sa Primerima, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje sadrže acetatni puferski sistem ponašaju se posebno dobro u testovima stresa, a naročito u pogledu fragmentacije i razvijanja proteina, koji mogu biti važni indikatori stabilnosti i vijabilnosti lekovitog proizvoda. Pored toga, tečne farmaceutske kompozicije čiji acetatni puferski sistem stalno održava pH od 5.2 se ponašaju posebno dobro.
Šećerni stabilizator
[0067] Tečna farmaceutska kompozicija sadrži šećerni stabilizator. Prvenstveno, takva komponenta olakšava održavanje strukturnog integriteta biofarmaceutskog leka, a naročito tokom zamrzavanja i/ili liofilizacije i/ili čuvanja (a naročito kada je izložen stresu).
2
[0068] Tečna farmaceutska kompozicija može sadržati jedan ili više šećernih stabilizatora, mada je u poželjnim primerima izvođenja prisutan samo jedan šećerni stabilizator.
[0069] Šećerni stabilizator je disaharid.
[0070] Šećerni stabilizator je izabran iz grupe koja sadrži trehalozu i saharozu.
[0071] Šećerni stabilizator je neredukujući šećer.
[0072] U posebnom primeru izvođenja, šećerni stabilizator je trehaloza. Trehaloza je posebno poželjan šećerni stabilizator za primenu zajedno sa acetatnim puferskim sredstvom/puferskim sistemom u tečnim formulacijama adalimumaba.
[0073] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži najviše jedan šećerni stabilizator, a prvenstveno najviše jedan šećerni poliol i/ili disaharid. Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži trehalozu kao jedini šećerni stabilizator.
[0074] Prvenstveno je trehaloza koja se upotrebljava za formiranje tečne farmaceutske kompozicije trehaloza dihidrat, mada se prvenstveno bilo koje količine navedene u vezi trehaloze (osim ako nije drugačije navedeno - kao što je urađeno u Primerima) odnose na čistu, anhidrovanu trehalozu. Takve količine se mogu konvertovati u količinu trehaloza dihidrata korišćenjem odgovarajućeg množioca. Pored toga, za svrhe određivanja da li se data formulacija nalazi u okviru bilo koje od definicija količina trehaloze koje su ovde date, količina trehaloza dihidrata se može lako konvertovati u odgovarajuću količinu čiste, anhidrovane trehaloze (sa jednakim brojem molova) recipročnim korišćenjem pomenutog množioca. Ovaj princip se može usvojiti za bilo koju komponentu šećernog stabilizatora.
Koncentracije, kada su date kao molska koncentracija, svakako će biti iste bez obzira na stanje hidratacije šećernog stabilizatora.
[0075] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži šećerni stabilizator, odnosno stabilizatore (najpoželjnije trehalozu) u koncentraciji od oko 50 do oko 400 mM, još poželjnije od oko 100 do oko 300 mM, još poželjnije od oko 150 do oko 250 mM. U jednom primeru izvođenja, šećerni stabilizator, odnosno stabilizatori su prisutni u koncentraciji od između 190 i 210 mM, a najpoželjnije oko 200 mM. U jednom primeru izvođenja, trehaloza je prisutna u koncentraciji od 200 mM.
[0076] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži šećerni stabilizator, odnosno stabilizatore (najpoželjnije trehalozu) u koncentraciji od oko 15 mg/mL do oko 140 mg/mL, još poželjnije od oko 35 mg/mL do oko 100 mg/mL, još poželjnije od oko 45 mg/mL do oko 80 mg/mL. U jednom primeru izvođenja, šećerni stabilizator, odnosno stabilizatori su prisutni u koncentraciji od između 65 mg/mL i 72 mg/mL, a najpoželjnije oko 68 mg/mL. U posebnom primeru izvođenja, trehaloza je prisutna u koncentraciji od oko 68 mg/mL (što odgovara do oko 75.7 mg/mL trehaloza dihidrata).
[0077] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži šećerni stabilizator, odnosno stabilizatore (najpoželjnije trehalozu) u molskom odnosu šećernog, odnosno šećernih stabilizatora prema adalimumabu od oko 145:1 do oko 1150:1, još poželjnije od oko 290:1 do oko 860:1, još poželjnije od oko 430:1 do oko 720:1. U jednom primeru izvođenja, šećerni stabilizator, odnosno stabilizatori su prisutni u molskom odnosu šećernog, odnosno šećernih stabilizatora prema adalimumabu od oko 550:1 do oko 605:1, a najpoželjnije oko 576:1. U jednom primeru izvođenja, trehaloza je prisutna u molskom odnosu trehaloze prema adalimumabu od oko 576:1.
[0078] Kao što je ilustrovano u delu Primeri, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje sadrže šećerni stabilizator koji je ovde definisan se ponašaju veoma dobro u testovima stresa, a naročito u pogledu agregacije, fragmentacije i razvijanja proteina, koji mogu biti važni indikatori stabilnosti i vijabilnosti lekovitog proizvoda. Pored toga, tečne farmaceutske kompozicije koje sadrže trehalozu kao šećerni stabilizator se ponašaju veoma dobro.
Razređivač
[0079] Tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu sadržati bilo koji, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih razređivača, ili njihovu smešu. Međutim, najpoželjnija tečna farmaceutska kompozicija je vodena farmaceutska kompozicija. Najpoželjniji razređivač je voda, a prvenstveno samo voda. Voda je prvenstveno voda za injekcije (VZI).
[0080] Prvenstveno razređivač može formirati bilans sastojaka u bilo kojoj tečnoj farmaceutskoj kompoziciji, na primer, tako da težinski procenti iznose ukupno 100%.
Prvenstveno bilo koje koncentracije koje su ovde date u vezi bilo koje komponente tečne farmaceutske kompozicije predstavljaju koncentracije pomenute komponente (a prvenstveno rastvorene) u razređivaču u smeši sa bilo kojim drugim komponentama.
[0081] Tečna farmaceutska kompozicija prema pronalasku je prvenstveno rastvor, a prvenstveno (u suštini ili potpuno) ne sadrži čestice ili taloge.
Komponente koje su odsutne ili imaju nizak nivo
Malo/bez arginina
[0082] Tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin (prvenstveno L-arginin) ili sadrži arginin u koncentraciji od najviše od 0.1 mM, još poželjnije najviše od 0.01mM, a najpoželjnije najviše od 0.001 mM.
[0083] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin ili sadrži arginin u molskom odnosu arginina prema puferskom sistemu najviše od 1 : 150 (tj. manje ili jednako jednom molu arginina na svakih 150 molova puferskog sistema), još poželjnije najviše od 1:1500, a najpoželjnije najviše od 1:15,000.
[0084] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin ili sadrži arginin u težinskom odnosu arginina prema adalimumabu najviše od 1 : 3000 (tj. manje ili jednako jednom težinskom delu arginina na svakih 3000 težinskih delova adalimumaba), još poželjnije najviše od 1:30,000, a najpoželjnije najviše od 1:300,000.
[0085] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin ili sadrži arginin u molskom odnosu arginina prema adalimumabu najviše od 1 : 3.75 (tj. manje ili jednako jednom molu arginina na svakih 3.75 molova adalimumaba), još poželjnije najviše od 1:37.5, a najpoželjnije najviše od 1:375.
[0086] Kao što je ovde objašnjeno, takva navođenja "arginina" u kontekstu njihovog prisustva ili na drugi način u tečnim farmaceutskim kompozicijama se odnose na odgovarajuću slobodnu aminokiselinu, odnosno aminokiseline, a ne na aminokiselinski ostatak, odnosno ostatke kovalentno inkorporirane kao deo većeg jedinjenja, kao što su peptid ili protein.
[0087] Kao što je ilustrovano u delu sa Primerima, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje (u suštini ili potpuno) isključuju arginin ponašaju se posebno dobro u testovima stresa, a naročito u pogledu agregacije, fragmentacije i razvijanja proteina.
Malo/bez aminokiselina
[0088] Tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.1 mM, još poželjnije najviše od 0.01mM, a najpoželjnije najviše od 0.001 mM.
[0089] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkom) molskom odnosu aminokiseline, odnosno aminokiselina prema puferskom sistemu najviše od 1 : 150 (tj. manje ili jednako jednom molu aminokiseline, odnosno aminokiselina na svakih 150 molova puferskog sistema), još poželjnije najviše od 1:1500, a najpoželjnije najviše od 1:15,000.
[0090] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkom) težinskom odnosu aminokiseline, odnosno aminokiselina prema adalimumabu najviše od 1 : 3000 (tj. manje ili jednako jednom težinskom delu aminokiseline, odnosno aminokiselina na svakih 3000 težinskih delova adalimumaba), još poželjnije najviše od 1:30,000, a najpoželjnije najviše od 1:300,000.
[0091] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkom) molskom odnosu aminokiseline, odnosno aminokiselina prema adalimumabu najviše od 1 : 3.75 (tj. manje ili jednako jednom molu aminokiseline, odnosno aminokiselina na svakih 3.75 molova adalimumaba), još poželjnije najviše od 1:37.5, a najpoželjnije najviše od 1:375.
2
[0092] Kao što je ovde objašnjeno, takva navođenja "aminokiselina" u kontekstu njihovog prisustva ili na drugi način u tečnim farmaceutskim kompozicijama se odnose na odgovarajuću slobodnu aminokiselinu, odnosno aminokiseline, a ne na aminokiselinski ostatak, odnosno ostatke koji su kovalentno inkorporirani kao deo većeg jedinjenja, kao što su peptid ili protein.
[0093] Prvenstveno, aminokiseline navedene u ovom delu (i za koje izgleda da su odsutne ili prisutne u malim količinama) mogu biti prirodne i/ili veštačke aminokiseline, mada su one prvenstveno prirodne aminokiseline. Naročito, tečne farmaceutske kompozicije ili (u suštini ili potpuno) ne sadrže bilo koju aminokiselinu izabranu iz grupe koja sadrži: arginin, lizin, asparaginsku kiselinu, i histidin; ili sadrže jednu ili više od gore navedenih aminokiselina u količini, koncentraciji, molskom odnosu ili težinskom odnosu koji je ovde definisan u vezi "aminokiseline, odnosno aminokiselina".
[0094] Kao što je ilustrovano u delu sa Primerima, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje (u suštini ili potpuno) isključuju aminokiseline ili izvesne aminokiseline, kao što je gore definisano, ponašaju se posebno dobro u testovima stresa, a naročito u pogledu agregacije, fragmentacije i razvijanja proteina.
Malo/bez surfaktanata
[0095] Tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži surfaktante (bilo katjonske, anjonske, amfoterne, ili nejonske) sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata (opciono isključujući polisorbat 80) u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 1 mM, još poželjnije najviše od 0.1mM, još poželjnije najviše od 0.01 mM, još poželjnije najviše od 0.001 mM, a najpoželjnije najviše od 0.0001 mM. Tečna farmaceutska kompozicija može, pod takvim okolnostima, opciono sadržati polisorbat 80 kao što je ovde definisano.
[0096] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži surfaktante (bilo katjonske, anjonske, amfoterne, ili nejonske) sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata (opciono isključujući polisorbat 80) u (zajedničkom) molskom odnosu surfaktanta, odnosno surfaktanata prema puferskom sistemu najviše od 1 : 10, još poželjnije najviše od 1:100, a najpoželjnije najviše od 1:1000, još poželjnije najviše od 1:10,000, a prvenstveno najviše od 1:100,000. Tečna farmaceutska kompozicija može, pod takvim okolnostima, opciono sadržati polisorbat 80 kao što je ovde definisano.
[0097] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži surfaktante (bilo katjonske, anjonske, amfoterne, ili nejonske) sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata (opciono isključujući polisorbat 80) u (zajedničkom) težinskom odnosu surfaktanta, odnosno surfaktanata prema adalimumabu najviše od 1 : 50 (tj. manje ili jednako jednom težinskom delu surfaktanta, odnosno surfaktanata na svakih 50 težinskih delova adalimumaba), još poželjnije najviše od 1:500, još poželjnije najviše od 1:5000, još poželjnije najviše od 1:50,000, a prvenstveno najviše od 1:500,000. Tečna farmaceutska kompozicija može, pod takvim okolnostima, opciono sadržati polisorbat 80 kao što je ovde definisano.
[0098] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži surfaktante (bilo katjonske, anjonske, amfoterne, ili nejonske) sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat) ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata (opciono isključujući polisorbat 80) u (zajedničkom) molskom odnosu surfaktanta, odnosno surfaktanata prema adalimumabu najviše od 3:1, još poželjnije najviše od 0.3:1, još poželjnije 0.003:1, još poželjnije 0.0003:1, a prvenstveno 0.00003:1. Tečna farmaceutska kompozicija može, pod takvim okolnostima, opciono sadržati polisorbat 80 kao što je ovde definisano.
[0099] Prvenstveno, surfaktanti koji se navode u ovom delu (i izgleda da su odsutni ili prisutni u malim količinama) mogu biti katjonski, anjonski, amfoterni, ili nejonski surfaktanti.
Prvenstveno, surfaktanti koji se navode u ovom delu (i izgleda da su odsutni ili prisutni u malim količinama) obuhvataju katjonske, anjonske, i amfoterne surfaktante, ali opciono mogu biti isključeni nejonski surfaktanti (npr. polisorbati ili spani) ili bar opciono može biti isključen polisorbat 80. Kao takva, tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži katjonske, anjonske, ili amfoterne surfaktante ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molskom odnosu, ili težinskom odnosu koji je najviše od navođen u bilo kom od prethodnih paragrafa u ovom poddelu u vezi "surfaktanta, odnosno surfaktanata" uopštenije.
[0100] Tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži nejonske surfaktante sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molskom odnosu, ili težinskom odnosu koji je najviše od navođen u bilo kom od prethodnih paragrafa u ovom poddelu u vezi "surfaktanta, odnosno surfaktanata" uopštenije.
[0101] Tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži polisorbatne surfaktante sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molskom odnosu, ili težinskom odnosu koji je najviše od navođen u bilo kom od prethodnih paragrafa u ovom poddelu u vezi "surfaktanta, odnosno surfaktanata" uopštenije.Tečna farmaceutska kompozicija može, pod takvim okolnostima, opciono sadržati polisorbat 80 kao što je ovde definisano.
[0102] Tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži polisorbat 20 (takođe poznat kao Tween 20 - polioksietilen (20) sorbitan monolaurat) surfaktante ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molskom odnosu, ili težinskom
2
odnosu koji je najviše od navođen u bilo kom od prethodnih paragrafa u ovom poddelu u vezi "surfaktanta, odnosno surfaktanata" uopštenije.
[0103] Tečna farmaceutska kompozicija može prvenstveno (u suštini ili potpuno) da ne sadrži polisorbat 80 surfaktante ili da sadrži pomenuti surfaktant, odnosno surfaktante u količini, koncentraciji, molskom odnosu, ili težinskom odnosu kao što je ovde ranije definisao u vezi "surfaktanta, odnosno surfaktanata". Tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži polisorbat 80 surfaktante ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata u količini, koncentraciji, molskom odnosu, ili težinskom odnosu koji je najviše od navođen u bilo kom od prethodnih paragrafa u ovom poddelu u vezi "surfaktanta, odnosno surfaktanata" uopštenije.
[0104] Kao što je ilustrovano u delu sa Primerima, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje (u suštini ili potpuno) isključuju surfaktante ili izvesne surfaktante, kao što je gore definisano, ponašaju se posebno dobro u testovima stresa, a naročito u pogledu agregacije, fragmentacije i razvijanja proteina.
Malo/bez fosfata
[0105] Tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži fosfatna puferska sredstva (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.1 mM, još poželjnije najviše od 0.01mM, a najpoželjnije najviše od 0.001 mM.
[0106] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži fosfatna puferska sredstva (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili sadrži fosfatni puferski sistem u molskom odnosu fosfatnog puferskog sistema prema bilo kom od prisutnih nefosfatnih puferskih sistema najviše od 1 : 150 (tj. manje ili jednako jednom molu fosfatnog puferskog sredstva na svakih 150 molova prisutnog nefosfatnog puferskog sistema), još poželjnije najviše od 1:1500, a najpoželjnije najviše od 1:15,000.
[0107] Prvenstveno tečna farmaceutska kompozicija ili (u suštini ili potpuno) ne sadrži fosfatna puferska sredstva ili sadrži fosfatni puferski sistem u molskom odnosu fosfatnog puferskog sistema prema adalimumabu najviše od 1 : 3.75 (tj. manje ili jednako jednom molu fosfatnog puferskog sistema na svakih 3.75 molova adalimumaba), još poželjnije najviše od 1:37.5, a najpoželjnije najviše od 1:375.
[0108] Navođenje "fosfatnih puferskih sredstava" u kontekstu njihovog prisustva ili na drugi način u tečnim farmaceutskim kompozicijama se odnosi na bilo koje fosfatne soli u bilo kom obliku ili stanju protonacije, uključujući fosfat, monohidrogen fosfat, i dihidrogen fosfat. Ovo, međutim, prvenstveno isključuje bilo koje fosfatne radikale ili ostatke koji mogu biti kovalentno inkorporirani kao deo većeg jedinjenja, kao što je fosforilovani ili glikozilovani peptid ili protein.
[0109] Kao što je ilustrovano u delu sa Primerima, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje (u suštini ili potpuno) isključuju fosfatna puferska sredstva ponašaju se
2
posebno dobro u testovima stresa, a naročito u pogledu agregacije, fragmentacije i razvijanja proteina.
Opcione dodatne komponente
Sredstvo za podešavanje toničnosti
[0110] Tečna farmaceutska kompozicija prema pronalasku prvenstveno sadrži "modifikator toničnosti" (ili "sredstvo za podešavanje toničnosti") ili jedno ili više sredstava za podešavanje toničnosti, a prvenstveno kao što je ovde definisano.
[0111] Uključivanje sredstva za podešavanje toničnosti prvenstveno doprinosi celokupnoj osmolalnosti i osmolarnosti kompozicije (ili je povećava). Prvenstveno je sredstvo za podešavanje toničnosti prisutno u kompoziciji u količini ili koncentraciji koja je dovoljna da kompozicija (u suštini) bude izotonična sa telesnim fluidima. Prvenstveno je sredstvo za podešavanje toničnosti prisutno u kompoziciji u količini ili koncentraciji koja je dovoljna da kompozicija ima osmolarnost ili osmolalnost u okviru ovde definisanog opsega.
[0112] Može se upotrebiti bilo koje podesno sredstvo za podešavanje toničnosti. Međutim, prvenstveno je sredstvo za podešavanje toničnosti izabrano iz grupe koja sadrži vodorastvorne metalne soli (npr. natrijum hlorid, kalijum hlorid, magnezijum hlorid, kalcijum hlorid), vodorastvorene šećere/šećerne alkohole za podešavanje toničnosti (npr. glukozu, saharozu, manitol), i/ili druge vodorastvorene poliole. Prvenstveno sredstvo, odnosno sredstva za podešavanje toničnosti su nepuferska (tj. imaju mali ili nemaju puferski efekat). Kao takva, bilo koja sredstva za podešavanje toničnosti na bazi metalnih soli prvenstveno nisu puferska sredstva.
[0113] Tečna farmaceutska kompozicija može sadržati jedno ili više sredstava za podešavanje toničnosti, mada je prvenstveno prisutno samo jedno "sredstvo za podešavanje toničnosti" kao takvo (uprkos efektima podešavanja toničnosti koje na kompoziciju imaju komponente koje su inače namenjene za to da imaju neku drugu funkciju kao što je ovde definisano).
[0114] Najpoželjnije je da sredstvo za podešavanje toničnosti jeste ili da sadrži metalnu so (a prvenstveno nepufersku vodorastvornu metalnu so). Prvenstveno pomenuta metalna so jeste ili sadrži metalni halid, a prvenstveno alkalni ili zemnoalkalni metalni halid, a prvenstveno alkalno metalni hlorid.
[0115] U posebnom primeru izvođenja, sredstvo za podešavanje toničnosti jeste ili sadrži natrijum hlorid. U posebnom primeru izvođenja, sredstvo za podešavanje toničnosti je natrijum hlorid. Natrijum hlorid je posebno poželjan stabilizator za korišćenje zajedno sa acetatnim puferskim sredstvom/puferskim sistemom u tečnim formulacijama adalimumaba.
2
[0116] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo, odnosno sredstva za podešavanje toničnosti (najpoželjnije natrijum hlorid) u koncentraciji od oko 10 do oko 200 mM, još poželjnije od oko 20 do oko 100 mM, još poželjnije od oko 25 do oko 75 mM. U jednom primeru izvođenja, sredstvo, odnosno sredstva za podešavanje toničnosti su prisutna u koncentraciji od između 40 i 60 mM, a najpoželjnije oko 50 mM. U jednom primeru izvođenja, natrijum hlorid je prisutan u koncentraciji od 50 mM.
[0117] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo, odnosno sredstva za podešavanje toničnosti (najpoželjnije natrijum hlorid) u koncentraciji od oko 0.5 mg/mL do oko 12 mg/mL, još poželjnije od oko 1.2 mg/mL do oko 5 mg/mL, još poželjnije od oko 1.5 mg/mL do oko 4.4 mg/mL. U jednom primeru izvođenja, sredstvo, odnosno sredstva za podešavanje toničnosti su prisutna u koncentraciji od između 2.7 mg/mL i 3.1 mg/mL, a najpoželjnije oko 2.9 mg/mL. U posebnom primeru izvođenja, natrijum hlorid je prisutan u koncentraciji od oko 2.9 mg/mL.
[0118] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo, odnosno sredstva za podešavanje toničnosti (najpoželjnije natrijum hlorid) u molskom odnosu sredstva za podešavanje toničnosti prema adalimumabu od oko 30:1 do oko 580:1, još poželjnije od oko 60:1 do oko 290:1, još poželjnije od oko 70:1 do oko 220:1. U jednom primeru izvođenja, sredstvo, odnosno sredstva za podešavanje toničnosti su prisutna u molskom odnosu sredstva za podešavanje toničnosti prema adalimumabu od oko 115:1 do oko 175:1, a najpoželjnije oko 145:1. U jednom primeru izvođenja, natrijum hlorid je prisutan u molskom odnosu natrijum hlorida prema adalimumabu od oko 145:1.
[0119] Kao što je ilustrovano u delu sa Primerima, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje sadrže sredstvo za podešavanje toničnosti kao što je ovde definisano ponašaju se posebno dobro u testovima stresa, a naročito u pogledu agregacije, fragmentacije i razvijanja proteina, koji mogu biti važni indikatori stabilnosti i vijabilnosti lekovitog proizvoda. Pored toga, tečne farmaceutske kompozicije koje sadrže natrijum hlorid, a naročito u navedenom opsegu količina se ponašaju posebno dobro.
Surfaktant
[0120] Tečna farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži surfaktant.
[0121] Uključivanje surfaktanta prvenstveno doprinosi stabilizaciji proteina adalimumaba.
[0122] Surfaktant je polisorbat 80.
[0123] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži surfaktant, odnosno surfaktante (najpoželjnije polisorbat 80) u koncentraciji od oko 0.0001 do oko 5 mM (tj.0.1mM-5mM), još poželjnije od oko 0.001 do oko 2 mM, još poželjnije od oko 0.01 do oko 1.0 mM. U jednom primeru izvođenja, surfaktant, odnosno surfaktanti su prisutni u koncentraciji od između 0.72 i
2
0.80 mM, a najpoželjnije oko 0.76 mM. U jednom primeru izvođenja, polisorbat 80 je prisutan u koncentraciji od 0.76 mM.
[0124] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži surfaktant, odnosno surfaktante (najpoželjnije polisorbat 80) u koncentraciji od oko 0.001 mg/mL do oko 5 mg/mL, još poželjnije od oko 0.01 mg/mL do oko 2 mg/mL, još poželjnije od oko 0.05 mg/mL do oko 1.5 mg/mL. U jednom primeru izvođenja, surfaktant, odnosno surfaktanti su prisutni u koncentraciji od između 0.9 mg/mL i 1.1 mg/mL, a najpoželjnije oko 1.0 mg/mL. U posebnom primeru izvođenja, polisorbat 80 je prisutan u koncentraciji od oko 1.0 mg/mL.
[0125] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija sadrži surfaktant, odnosno surfaktante (najpoželjnije polisorbat 80) u molskom odnosu surfaktanta, odnosno surfaktanata prema adalimumabu od oko 1:3500 do oko 15:1, još poželjnije od oko 1:350 do oko 6:1, još poželjnije od oko 1:35 do oko 3:1. U jednom primeru izvođenja, surfaktant, odnosno surfaktanti su prisutni u molskom odnosu surfaktanta, odnosno surfaktanata prema adalimumabu od oko 2.1:1 do oko 2.3:1, a najpoželjnije oko 2.2:1. U jednom primeru izvođenja, polisorbat 80 je prisutan u molskom odnosu polisorbata 80 prema adalimumabu oko 2.2:1.
[0126] Kao što je ilustrovano u delu sa Primerima, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku koje sadrže ovde definisani surfaktant ponašaju se posebno dobro u testovima stresa, a naročito u pogledu agregacije, fragmentacije i razvijanja proteina, koji mogu biti važni indikatori stabilnosti i vijabilnosti lekovitog proizvoda. Pored toga, tečne farmaceutske kompozicije koje sadrže polisorbat, a naročito u navedenom opsegu količina, ponašaju se posebno dobro.
Drugi parametri koji se odnose na pronalazak
Osmolalnost
[0127] Prvenstveno, osmolalnost tečne farmaceutske kompozicije je između 200 i 400 mOsm/kg, još poželjnije između 220 i 390 mOsm/kg, još poželjnije između 230 i 350 mOsm/kg, još poželjnije između 240 i 340 mOsm/kg, još poželjnije između 260 i 320 mOsm/kg, a najpoželjnije između 280 i 310 mOsm/kg. Prvenstveno relativne količine i koncentracije različitih komponenata kompozicije mogu biti racionalno podešene da bi se ostvarila željena osmolalnost, a specifična nova kombinacija komponenata naročito omogućava da ovo bude ostvareno bez remećenja drugih važnih parametara. Međutim, prvenstveno relativne količine i koncentracije različitih komponenata kompozicije mogu biti izabrane tako da optimiziraju druge parametre - predmetno otkrivanje, uključujući i ovde navedene primere i protokole, omogućavaju stručnjaku iz odgovarajuće oblasti da ostvari ovaj cilj i da realizuje neke ili sve korisne efekte predmetnog pronalaska.
2
Temperatura razvijanja proteina
[0128] Prvenstveno je temperatura razvijanja proteina (prvenstveno ona koja je izmerena pomoću DSF protokola koji su ovde definisani) adalimumaba u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku veća ili jednaka 65°C, još poželjnije je veća ili jednaka 70°C. Nova kombinacija komponenata koja je ovde prezentovana u kompoziciji prema pronalasku omogućava stručnjaku iz odgovarajuće oblasti da ostvari visoke temperature razvijanja, koje se mogu smatrati poželjnim iz perspektive toplotne stabilnosti.
Parametri u slučaju podvrgavanja toplotnom stresu
[0129] Prvenstveno se kvantitet (ili koncentracija) agregata (koji prvenstveno potiču od adalimumaba, a prvenstveno koji su određeni pomoću SE-HPLC protokola kao što je ovde definisano) prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji povećavaju ne više nego za faktor 4 (tj. 4-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena toplotnom stresu na 40°C (tj. kompozicija se održava na temperaturi od 40°C) tokom perioda od 28 dana, a prvenstveno ne više nego za faktor 3, a prvenstveno ne više nego za faktor of 2.5, a prvenstveno ne više nego a faktor 2.2.
[0130] Prvenstveno se količina (ili koncentracija) fragmenata (koji prvenstveno potiču od adalimumaba i prvenstveno su izmereni pomoću bioanalizerskih protokola koji su ovde definisani) prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji povećava ne više nego za faktor 4 (tj.
4-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena toplotnom stresu na 40°C (tj. kompozicija se održava na temperaturi od 40°C) tokom perioda od 28 dana, a prvenstveno ne više nego za faktor 3, a prvenstveno ne više nego za faktor of 2.5, a prvenstveno ne više nego a faktor 2.2.
[0131] Prvenstveno se mutnoća (prvenstveno izmerena pomoću nefelometrije u skladu sa ovde navedenim protokolima) tečne farmaceutske kompozicije povećava ne više nego za faktor 2 (tj.2-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena toplotnom stresu na 40°C (tj. kompozicija se održava na temperaturi od 40°C) tokom perioda od 28 dana, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.5, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.2, a prvenstveno se mutnoća uopšte ne povećava.
[0132] Prvenstveno se pH tečne farmaceutske kompozicije menja (bilo povećanjem ili smanjenjem, mada se pH generalno smanjuje) ne više nego za 0.5 pH jedinica kada je kompozicija izložena toplotnom stresu na 40°C (tj. kompozicija se održava na temperaturi od 40°C) tokom perioda od 28 dana, a prvenstveno ne više nego za 0.2 pH jedinica, a prvenstveno ne više nego za 0.1 pH jedinica, a najpoželjnije se pH uopšte ne menja (do jednog decimalnog mesta).
Parametri u slučaju podvrgavanja mehaničkom stresu
[0133] Prvenstveno se količina (ili koncentracija) agregata (koji prvenstveno potiču od adalimumaba, a prvenstveno su određeni pomoću SE-HPLC protokola kao što je ovde definisano) prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji povećava ne više nego za faktor 2 (tj.
2-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena mehaničkom stresu (tj. mućkana po ovde navedenim protokolima) tokom perioda od 48 sati, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.5, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.2, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.1.
[0134] Prvenstveno se količina (ili koncentracija) fragmenata (koji prvenstveno potiču od adalimumaba i prvenstveno su izmereni pomoću ovde definisaniih bioanalizerskih protokola) povećava u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji ne više nego za faktor 2 (tj.2-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena mehaničkom stresu (tj. mućkana po ovde navedenim protokolima) tokom perioda od 48 sati, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.5, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.2, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.1.
[0135] Prvenstveno se mutnoća (prvenstveno izmerena pomoću nefelometrije u skladu sa ovde navedenim protokolima) tečne farmaceutske kompozicije povećava ne više nego za faktor 2 (tj.2-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena mehaničkom stresu (tj. mućkana po ovde navedenim protokolima) tokom perioda od 48 sati, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.5, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.2, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.1, a prvenstveno se mutnoća uopšte ne povećava.
[0136] Prvenstveno se pH tečne farmaceutske kompozicije menja (bilo da se povećava ili smanjuje, mada se pH generalno smanjuje) ne više nego za 0.5 pH jedinica kada je kompozicija izložena mehaničkom stresu (tj. mućkana po ovde navedenim protokolima) tokom perioda od 48 sati, a prvenstveno ne više nego za 0.2 pH jedinice, a prvenstveno ne više nego za 0.1 pH jedinice, a najpoželjnije je da se pH uopšte ne menja (do jednog decimalnog mesta).
Parametri u slučaju podvrgavanja svetlosnom stresu
[0137] Prvenstveno se količina (ili koncentracija) agregata (koji prvenstveno potiču od adalimumaba, a prvenstveno koja je određena pomoću SE-HPLC protokola kao što je ovde definisano) prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji povećava ne više nego za faktor 50 (tj. 50-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena svetlosnom stresu (tj. kompozicija je izložena svetlosti u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj. 7 sati na 765 W/m<2>), a prvenstveno ne više nego za faktor 45, a prvenstveno ne više nego za faktor 35, a prvenstveno ne više nego za faktor 30.
1
[0138] Prvenstveno se količina (ili koncentracija) fragmenata (koji prvenstveno potiču od adalimumaba i prvenstveno su izmereni pomoću ovde definisanih bioanalizerskih protokola) prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji povećava ne više nego za faktor 4 (tj.4-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena svetlosnom stresu (tj. kompozicija je izložena svetlosti u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj.7 sati na 765 W/m<2>), a prvenstveno ne više nego za faktor 3, a prvenstveno ne više nego za faktor 2.5, a prvenstveno ne više nego za faktor 2.
[0139] Prvenstveno se mutnoća (prvenstveno izmerena pomoću nefelometrije u skladu sa ovde navedenim protokolima) tečne farmaceutske kompozicija povećave ne više nego za faktor 2 (tj.2-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada je kompozicija izložena svetlosnom stresu (tj. kompozicija je izložena svetlosti u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj.7 sati na 765 W/m<2>), a prvenstveno ne više nego za faktor 1.5, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.2, a prvenstveno se mutnoća uopšte ne povećava.
[0140] Prvenstveno se pH tečne farmaceutske kompozicija menja (bilo da se povećava ili smanjuje, mada se pH generalno smanjuje) ne za više od 0.5 pH jedinica kada je kompozicija izložena svetlosnom stresu (tj. kompozicija je izložena svetlosti u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj.7 sati na 765 W/m<2>), a prvenstveno ne više nego za 0.2 pH jedinica, a prvenstveno ne više nego za 0.1 pH jedinica, a najpoželjnije se pH uopšte ne menja (do jednog decimalnog mesta).
[0141] Prvenstveno je profil izoformi adalimumaba, a naročito integrisane površine "glavnog pika", u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji (prvenstveno izmeren pomoću izoelektričnog fokusiranja, a prvenstveno clEF, a prvenstveno korišćenjem iCE280, a prvenstveno korišćenjem ovde navedenog protokola) umereno stabilan kada je kompozicija izložena svetlosnom stresu (tj. kompozicija je izložena svetlosti u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj. 7 sati na 765 W/m<2>). Prvenstveno se izlaganje svetlosnom stresu izvodi u skladu sa aktuelnom ICH Q1B metodologijom Evropske medicinske agencije (u vezi testiranja fotostabilnosti novih aktivnih supstanci i medicinskih proizvoda), a prvenstveno kao što je ilustrovano dokumentom CPMP/ICH/279/95. Prvenstveno se profil izoformi adalimumaba u kompoziciji, koji se meri navođenjem integrisane površine "glavnog pika" koji se odnosi na adalimumab u elektroferogramu proizvodi izoelektronskim fokusiranjem (a prvenstveno ovde opisanim kapilarnim izoelektronskim fokusiranjem, ili opciono drugim standardnim izoelektronskim fokusirajućim protokolima koji su dobro poznati iz odgovarajuće oblasti tehnike), ne menjaju više od 20% kada se podvrgnu svetlosnom stresu (prvenstveno 7 sati izlaganja svetlosti od 765 W/m<2>, a prvenstveno u skladu sa aktuelnom ICH Q1B metodologijom Evropske medicinske agencije, a prvenstveno dokumentom CPMP/ICH/279/95), a naročito kada se upotrebljava biološki slična adalimumabu.
Prvenstveno, profil izoformi adalimumaba u kompoziciji (prvenstveno meren pomoću integrisane površine "glavnog pika" koji se odnosi na adalimumab) ne menja se više od 15%
2
(bilo da se povećava ili smanjuje površina pika) kada je izložen svetlosnom stresu na ovaj način (a naročito kada se upotrebljava biološki slična adalimumabu), a prvenstveno ne za više od 10%, a prvenstveno ne za više od 5%, a prvenstveno ne za više od 4%, a prvenstveno ne za više od 3%. Kompozicije adalimumaba iz stanja tehnike ispoljavaju inferiornu stabilnost profila izoformi zbog fenomena fotooksidacije, koji je adekvatno inhibiran korišćenjem acetatnog pufera u specifičnim tečnim farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku. Kao takav, u tečnim farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku adalimumab ispoljava superiornu fotostabilnost. U posebnom primeru izvođenja, adalimumab ima fotostabilnost u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji prema pronalasku veću nego komercijalne HUMIRA® formulacije kao što je ovde definisano (prvenstveno kao što je naznačeno relativnim profilima izoformi, a naročito u vezi glavnog pika adalimumaba), a prvenstveno čak i kada se koristi biološki slična adalimumabu. Podrazumeva se da se "glavni pik" koji odgovara adalimumabu odnosi na glavni pik adalimumaba na elektroferogramu (tj. koji ima najveću integrisanu površinu pika) dobijenom izoelektronskim fokusirajućim merenjima, a prvenstveno izvedenim kao što je ovde definisano. Prvenstveno se elektroferogram dobija na 280 nm, a prvenstveno prethodnim fokusiranjem i fokusiranjem od 1 i 6 minuta, respektivno, a prvenstveno sa naponom od 1500 V (prethodno fokusiranje) i 3000 V (fokusiranje). Prvenstveno su pikovi apsorbansni pikovi, a prvenstveno na 280 nm. Izdvajanje različitih izoformi se prvenstveno ostvaruje korišćenjem 100 mM natrijum hidroksida (u 0.1% metil celuloze) kao katodnog rastvora i prvenstveno 80 mM o-fosforne kiseline (u 0.1% metil celuloze) kao anodnog rastvora. Prvenstveno se uzorci za izoelektronska fokusirajuća merenja pripremaju prema ovde definisanom protokolu ili na drugim mestima u odgovarajućoj oblasti, ali posebno poželjno mogu biti uključeni jedna ili više ili svi od sledećih: i) prečišćavanje; ii) odstranjivanje soli (npr. centrifugiranjem, a prvenstveno sa odsecanjem na 10 kDa); iii) prethodnim razređivanjem da bi se dobio sadržaj proteina približno od 5.0mg/mL, a prvenstveno približno od 1.0 mg/mL, pri čemu razređivač opciono može sadržati metil celulozu, Pharmalyte 5-8 (GE Healthcare), Pharmalyte 8 - 10.5 (GE Healthcare), niski pl marker 7.05 (Protein Simple), visoki pl marker 9.50 (Protein Simple) i prečišćenu vodu; iv) jedan ili više dodatnih koraka centrifugiranja (npr.3 min na 10000 rpm, a prvenstveno praćenih sa 2 min na 7000 rpm, a prvenstveno na uzorku od 150 mikrolitara). Izoelektronsko fokusiranje je prvenstveno kapilarno izoelektronsko fokusiranje (clEF), a prvenstveno se izvodi uz korišćenje iCE280 sistema firme Protein Simple.
Parametri u slučaju podvrgavanja ciklusima zamrzavanja/topljenja
[0142] Prvenstveno se količina (ili koncentracija) agregata (koji prvenstveno potiču od adalimumaba, i prvenstveno koja je određena pomoću SE-HPLC protokola kao što je ovde definisano) prisutnog u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji povećava ne više nego za faktor 1.5 (tj. 1.5-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada se kompozicija podvrgava pet ciklusa zamrzavanja/topljenja (tj. kompozicija se zamrzava i topi pet puta u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj. od -80°C do 20°C pet puta), a prvenstveno ne više nego za faktor 1.2, a prvenstveno ne više nego za faktor 1.1, a prvenstveno (u suštini) uopšte nema povećanja količine (ili koncentracije) agregata.
[0143] Prvenstveno se količina (ili koncentracija) subvidljivih čestica ili taloga sa veličinom čestima manjom ili jednakom 25 mikrona, prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji ne povećava više nego za faktor 4 (tj.4-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada se kompozicija podvrgava pet ciklusa zamrzavanja/topljenja (tj. kompozicija se zamrzava i topi pet puta u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj. od -80°C do 20°C pet puta), a prvenstveno ne za više od faktora 3, a prvenstveno ne za više od faktora 2.5, a prvenstveno ne za više od faktora 2.2. Prvenstveno se količina (ili koncentracija) subvidljivih čestica ili taloga sa veličinom čestica manjom ili jednakom 10 mikrona, prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji ne povećava više nego za faktor 4 (tj.4-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada se kompozicija podvrgava pet ciklusa zamrzavanja/topljenja (tj. kompozicija se zamrzava i topi pet puta u skladu sa ovde opisanim protokolima, tj. od -80°C do 20°C pet puta), a prvenstveno ne za više od faktora 3, a prvenstveno ne za više od faktora 2.5, a prvenstveno ne za više od faktora 2.2.
[0144] Prvenstveno se količina (ili koncentracija) subvidljivih čestica ili taloga sa veličinom čestica manjom ili jednakom 25 mikrona, prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji ne povećava više nego za faktor 4 (tj.4-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada se kompozicija podvrgava pet ciklusa zamrzavanja/topljenja, a prvenstveno ne za više od faktora 3, a prvenstveno ne za više od faktora 2.5, a prvenstveno ne za više od faktora 2.2. Prvenstveno se količina (ili koncentracija) subvidljivih čestica ili taloga sa veličinom čestica manjom ili jednakom 10 mikrona, prisutnih u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji povećava ne više nego za faktor 4 (tj.4-struku količinu u odnosu na proizvoljni početni trenutak) kada se kompozicija podvrgava pet ciklusa zamrzavanja/topljenja, a prvenstveno ne za više od faktora 3, a prvenstveno ne za više od faktora 2.5, a prvenstveno ne za više od faktora 2.2.
Metode stabilizacije antitela
[0145] Sa stanovišta gore navedenih stavova u ovom delu opisa i podataka prezentovanih u primerima, predmetnim pronalaskom je takođe realizovan metod za stabilizaciju tečnih kompozicija adalimumaba (hemijski i/ili fizički opciono u odnosu na bilo koji ili više od gore pomenitih parametara/svojstava), koji sadrži mešanje adalimumaba sa bilo kojim relevantnim komponentama potrebnim za formiranje tečne farmaceutske kompozicije kao što je ovde definisano. Različiti primeri izvođenja će prvenstveno zahtevati različite kombinacije komponenata koje treba da se pomešaju, opciono u različitim količinama, a stručnjak iz
4
odgovarajuće oblasti može lako odrediti takve kombinacije i količine korišćenjem otkrivanja u nastavku koje se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju. Takve različite kombinacije komponenata mogu stabilizovati tečne kompozicije adalimumaba u različitim pogledima. Na primer, mešanje adalimumaba sa gore navedenim komponentama da bi se formirala tečna farmaceutska kompozicija kao što je ovde definisano može stabilizovati adalimumab:
i) povećanjem temperature razvijanja proteina adalimumaba;
ii) inhibiranjem formiranja agregata;
iii) inhibiranjem formiranja fragmenata;
iv) inhibiranjem formiranja subvidljivih čestica (bilo ≤25 mikrona ili ≤10 mikrona);
v) inhibiranjem zamućivanja;
vi) inhibiranjem promena pH;
vii) inhibiranjem fotooksidacije; i/ili
viii) smanjenjem nestabilnosti posle ciklusa zamrzavanja/topljenja.
[0146] Kao takav, predmetni pronalazak obezbeđuje metod za ostvarivanje jednog, nekog ili svih korisnih efekata:
i) povećanja temperature razvijanja proteina adalimumaba;
ii) inhibicije formiranja agregata;
iii) inhibicije formiranja fragmenata;
iv) inhibicije formiranja subvidljivih čestica (bilo ≤25 mikrona ili ≤10 mikrona);
v) inhibicije zamućivanja;
vi) inhibicije promena pH;
vii) inhibicije fotooksidacije;
viii) smanjenja nestabilnosti posle ciklusa zamrzavanja/topljenja; i/ili
ix) stabilizacije profila izoformi (a naročito u pogledu "glavnog pika" kao što je ovde definisano);
pri čemu taj metod sadrži proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije adalimumaba kao što je ovde definisano.
[0147] Prvenstveno, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku imaju rok trajanja od najmanje 6 meseci, a prvenstveno najmanje 12 meseci, a prvenstveno najmanje 18 meseci, još poželjnije najmanje 24 meseca. Prvenstveno, tečne farmaceutske kompozicije prema pronalasku imaju rok trajanja od najmanje 6 meseci, a prvenstveno najmanje 12 meseci, a prvenstveno najmanje 18 meseci, još poželjnije najmanje 24 meseci, na temperaturi od 2-8°C.
Omogućavanje stručnjaku iz odgovarajuće oblasti da optimizira ključna svojstva stabilnosti
[0148] Nova kombinacija komponenata opisana za primenu u tečnim farmaceutskim kompozicijama prema pronalasku omogućava stručnjaku iz odgovarajuće oblasti da proizvede (i odgovarajuće fino podesi) kompozicije koje ispoljavaju uporediva ili poboljšana svojstva u odnosu na kompozicije iz stanja tehnike. Naročito, predmetno otkrivanje sada obezbeđuje stručnjaku iz odgovarajuće oblasti sve neophodne alate za optimizaciju stabilnosti formulacije, a naročito to da optimizira jedno ili više od sledećih: inhibiciju agregacije, fragmentacije, razvijanja proteina, taloženja, ispadanja pH, i oksidacije (a naročito fotooksidacije). Pored toga, stručnjaku iz odgovarajuće oblasti su date smernice kako da ostvari takve optimizacije (putem racionalnog variranja kompozicija) i kako da, tokom procesa, minimizira bilo koja nepoželjna neželjena dejstva. Predmetno otkrivanje omogućava stručnjaku iz odgovarajuće oblasti da radom u okviru pronalasska proizvede mnoštvo specifičnih kompozicija koje ispoljavaju uporediva ili poboljšana svojstva u odnosu na kompozicije iz stanja tehnike, a ovo se može ostvariti korišćenjem manjeg broja komponenata.
Specifični primeri izvođenja
[0149] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži:
- adalimumab;
- acetatno pufersko sredstvo (npr. natrijum acetat) (ili acetatni puferski sistem);
- šećerni stabilizator (npr. trehalozu); i
- surfaktant (npr. polisorbat 80).
[0150] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži:
- adalimumab;
- acetatno pufersko sredstvo (npr. natrijum acetat) (ili acetatni puferski sistem);
- šećerni stabilizator (npr. trehalozu);
- sredstvo za podešavanje toničnosti (npr. natrijum hlorid); i
- opciono surfaktant (npr. polisorbat 80).
[0151] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatni puferski sistem, i šećerni stabilizator u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 288-865, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatni puferski sistem, šećerni stabilizator, i sredstvo za podešavanje toničnosti u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 288-865 : 28-576, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatni puferski sistem, šećerni stabilizator, sredstvo za podešavanje toničnosti, i surfaktant u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 288-865 : 28-576 : 0.1-3.2, respektivno.
[0152] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatni puferski sistem, i šećerni stabilizator u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 548-605, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatni puferski sistem, šećerni stabilizator, i sredstvo za podešavanje toničnosti u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatni puferski sistem, šećerni stabilizator, sredstvo za podešavanje toničnosti, i surfaktant u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173 : 2-2.4, respektivno.
[0153] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, trehalozu u molskom odnosu od 1 : 5.7-145 : 288-865, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, trehalozu, i natrijum hlorid u molskom odnosu od 1 : 5.7-145 : 288-865 : 28-576, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, trehalozu, natrijum hlorid, i polisorbat 80 u molskom odnosu od 1 : 5.7-145 : 288-865 : 28-576 : 0.002-11, respektivno.
[0154] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, i trehalozu u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 548-605, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, trehalozu, i natrijum hlorid u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, trehalozu, natrijum hlorid, i polisorbat 80 u molskom odnosu od 1 : 14-40 : 548-605 : 115-173 : 2-2.4, respektivno.
[0155] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, i trehalozu u molskom odnosu od 1 : 28.8 : 576, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, trehaloza, i natrijum hlorid u molskom odnosu od 1 : 28.8 : 576 : 144, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, puferski sistem natrijum acetat/sirćetna kiselina, trehalozu, natrijum hlorid, i polisorbat 80 u molskom odnosu od 1 : 28.8 : 576 : 144 : 2.2, respektivno.
[0156] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, i trehalozu u težinskom odnosu od 25-75 : 0.12-3.0 : 15-140, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, trehalozu, i natrijum hlorid u težinskom odnosu od 25-75 : 0.12-3.0: 15-140 : 0.5-12, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, trehalozu, natrijum hlorid, i polisorbat 80 u težinskom odnosu od 25-75 : 0.12-3.0 : 15-140 : 0.5-12 : 0.01-2, respektivno.
[0157] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, i trehalozu u težinskom odnosu od 45-55 : 0.30-0.84 : 65-72, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, trehalozu, i natrijum hlorid u težinskom odnosu od 45-55 : 0.30-0.84 : 65-72 : 2.7-3.1, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, trehalozu, natrijum hlorid, i polisorbat 80 u težinskom odnosu od 45-55 : 0.30-0.84 : 65-72 : 2.7-3.1 : 0.9-1.1, respektivno.
[0158] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, i trehaloza u težinskom odnosu od 50 : 0.6 : 68, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, trehalozu, i natrijum hlorid u težinskom odnosu od 50 : 0.6 : 68 : 2.9, respektivno. U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži adalimumab, acetatne pufere, trehalozu, natrijum hlorid, i polisorbat 80 u težinskom odnosu od 50 : 0.6 : 68 : 2.9 : 1, respektivno.
[0159] Bilo koji od gore navedenih primera izvođenja koji se odnosi na molske i/ili težinske odnose različitih komponenata može biti dodatno definisan pozivanjem na (u suštini ili potpuno) odsustvo ili niske nivoe komponente, odnosno komponenata, kao što su arginin, aminokiseline, surfaktanti (opciono sa izuzetkom polisorbata 80), i/ili fosfatna puferska sredstva/sistemi, koji su ovde definisani na drugom mestu.
[0160] Smatraće se da pufersko sredstvo (npr. natrijum acetat) ili puferski sistem (npr. natrijum acetat/sirćetna kiselina) iz bilo kog od gore navedenih primera izvođenja može biti direktno inkorporiran u kompozicije ili može biti proizveden in situ, na primer, reakcijom kiseline i baze, a podesno reakcijom konjugatne kiseline puferskog sredstva (npr. sirćetne kiseline) sa bazom (npr. natrijum hidroksidom). Bez obzira na upotrebljeni metod za obezbeđivanje ili proizvodnju puferskog sredstva ili puferskog sistema, podesno je da rezultujuća kompozicija konačno sadrži odgovarajući bilans puferskog sredstva i bilo koje konjugatne kiseline/baze da bi se obezbedio željeni pH. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će lako moći da izračuna ili eksperimentalno odredi, bez suvišnog napora, odgovarajući bilans puferskog sredstva i konjugatne kiseline/baze, i/ili količinu baze koju je potrebno dodati da bi se konjugovala kiselina da bi se proizvela odgovarajuća količina puferskog sredstva i da bi se obezbedio željeni pH.
[0161] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži:
- adalimumab;
- acetatno pufersko sredstvo (npr. natrijum acetat) (ili acetatni puferski sistem);
- šećerni stabilizator (npr. trehalozu);
- sredstvo za podešavanje toničnosti (npr. natrijum hlorid);
- opciono surfaktant (npr. polisorbat 80); i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu kompozicija:
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin (prvenstveno L-arginin); sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.1 mM;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži surfaktante sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata (opciono isključujući polisorbat 80) u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 1 mM; i/ili
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži fosfatna puferska sredstva (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.1 mM.
[0162] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži:
- Adalimumab (podesno u koncentraciji koja je ovde definisana);
- 5 do 14 mM acetatnog puferskog sistema (npr. natrijum acetat/sirćetna kiselina);
- 100 do oko 300 mM šećernog stabilizatora (npr. trehaloze);
- 10 do oko 200 mM sredstva za podešavanje toničnosti (npr. natrijum hlorida);
- (opciono) 0.05 mg/mL do oko 1.5 mg/mL surfaktanta (npr. polisorbat 80); i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu kompozicija:
◦ ima pH između 5.0 i 6.7 (npr. pH 5.2)
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin (prvenstveno L-arginin); sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.1 mM;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži surfaktante sa opcionim izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata (opciono isključujući polisorbat 80) u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 1 mM; i/ili
4
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži fosfatna puferska sredstva (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.1 mM.
[0163] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži:
- 25 do oko 75 mg/mL adalimumaba;
- 2 do oko 50 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina;
- 100 do oko 300 mM trehaloze;
- 10 do oko 200 mM natrijum hlorida;
- 0.001 mg/mL do oko 5 mg/mL polisorbata 80; i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu kompozicija:
◦ ima pH između 5.0 i 5.5;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin (prvenstveno L-arginin) ili sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.1 mM;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži surfaktante sa izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 1 mM; i/ili
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži fosfatna puferska sredstva (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.1 mM.
[0164] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži:
- 45 do oko 55 mg/ml adalimumaba;
- 5 do 14 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina;
- 190 do 210 mM trehaloze;
- 40 do 60 mM natrijum hlorida;
- 0.9 mg/mL i 1.1 mg/mL polisorbata 80; i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu kompozicija:
◦ ima pH između između 5.1 i 5.3;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži arginin (prvenstveno L-arginin) ili sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.001 mM;
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.001 mM.
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži surfaktante sa izuzetkom polisorbata 80 ili sadrži jedan ili više pomenutih surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.0001 mM; i/ili
◦ (u suštini ili potpuno) ne sadrži fosfatna puferska sredstva (npr. natrijum dihidrogen fosfat, dinatrijum hidrogen fosfat) ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.001 mM.
[0165] U jednom primeru izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži:
- 50 mg/ml adalimumaba;
- 10 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina;
- 200 mM trehaloze;
- 50 mM natrijum hlorida;
- 1.0 mg/mL polisorbata 80; i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu kompozicija:
◦ ima pH od 5.2;
◦ ne sadrži arginin;
◦ ne sadrži aminokiseline;
◦ ne sadrži surfaktante sa izuzetkom polisorbata 80; i
◦ ne sadrži fosfatna puferska sredstva/sisteme.
[0166] Prvenstveno se tečna farmaceutska kompozicija u suštini sastoji od:
- 25 do oko 75 mg/mL adalimumaba;
- 2 do oko 50 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina; - 100 do oko 300 mM trehaloze;
- 10 do oko 200 mM natrijum hlorida;
- 0.001 mg/mL do oko 5 mg/mL polisorbata 80; i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu kompozicija ima pH između 5.0 i 5.5.
[0167] Još poželjnije, tečna farmaceutska kompozicija se u suštini sastoji od:
- 40 do oko 60 mg/mL adalimumaba;
4
- 5 do oko 15 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina;
- 175 do oko 225 mM trehaloze;
- 25 do oko 75 mM natrijum hlorida;
- 0.5 mg/mL do oko 1.5 mg/mL polisorbat 80; i
- vodu (za injekcije);
- pri čemu kompozicija ima pH između 5.1 i 5.3.
[0168] Idealno, tečna farmaceutska kompozicija se u suštini sastoji od:
- 50 mg/mL adalimumaba;
- 10 mM puferskog sistema natrijum acetat/sirćetna kiselina;
- 200 mM trehaloze;
- 50 mM natrijum hlorida;
- 1 mg/mL polisorbata 80; i
- vodu (za injekcije);
pri čemu kompozicija ima pH od 5.2.
[0169] Prvenstveno, tečna farmaceutska kompozicija može biti izvedena kao u bilo kom od prethodnih primera izvođenja, izuzev što odsustvo ili niski nivoi komponente, odnosno komponenata kao što su arginin, aminokiseline, surfaktanti (opciono sa izuzetkom polisorbata 80), i fosfatna puferska sredstva/sistemi,umesto da budu definisani navođenjem koncentracije, odnosno koncentracija (tj. molarnosti) mogu biti definisani navođenjem odgovarajućih molskih odnosa komponente prema puferskom sistemu; odgovarajućih težinskih odnosa komponente prema adalimumabu; ili odgovarajućih molskih odnosa komponente prema adalimumabu. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će lako odrediti za svaku komponentu, iz odgovarajućeg dela ovog opisa koji se odnosi na tu specifičnu komponentu, koji molski i težinski odnosi odgovaraju kojim koncentracijama, pošto su ovde navedeni odgovarajući molski i težinski odnosi tako da respektivno odgovaraju datim koncentracijama. Na primer, u slučaju arginina, opcione koncentracije od "najviše 0.1 mM, još poželjnije najviše od 0.01mM, a najpoželjnije najviše od 0.001 mM" respektivno odgovaraju molskom odnosu arginina prema puferskom sistemu od "najviše 1 : 150, još poželjnije najviše od 1:1500, a najpoželjnije najviše od 1:15,000"; sa "težinskim odnosom arginina prema adalimumabu najviše od 1 : 3000, još poželjnije najviše od 1:30,000, a najpoželjnije najviše od 1:300,000"; i sa molskim odnosom arginina prema adalimumabu najviše od 1 : 3.75, još poželjnije najviše od 1:37.5, a najpoželjnije najviše od 1:375". Ista razmatranja važe i za aminokiseline, surfaktante, i fosfatna puferska sredstva/sisteme.
Postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije
[0170] Predmetnim otkrivanjem takođe je opisan postupak za proizvodnju tečne farmaceutske kompozicije, a prvenstveno ovde definisane. Postupak prvenstveno sadrži zajedničko mešanje, po bilo kom redosledu koji izgleda podesan, bilo kojih relevantnih komponenata potrebnih za obrazovanje tečne farmaceutske kompozicije koja je ovde definisana. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti može biti upućen na Primere ili dobro poznate tehnike iz odgovarajuće oblasti za formiranje tečnih farmaceutskih kompozicija (a naročito onih za ubrizgavanje pomoću šprica). Različiti primeri izvođenja će prvenstveno zahtevati različite kombinacije komponenata koje treba da se pomešaju, opciono u različitim količinama. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti može lako odrediti takve kombinacije i količine upućivanjem na gornje otkrivanje koje se odnosi na tečnu farmaceutsku kompoziciju.
[0171] Prvenstveno postupak obuhvata međusobno mešanje relevantnih komponenata, a prvenstveno u razređivaču (npr. vodi), a prvenstveno tako da se sve komponente (u suštini ili potpuno) rastvore u razređivaču.
[0172] Postupak može obuhvatati prvo pripremanje premiksa (ili pre-rastvora) dela ili svih komponenata (opciono sa delom ili svim razređivačem) isključujući adalimumab, a onda se sam adalimumab (opciono sa ili prethodno rastvoren u delu razređivača) može pomešati sa premiksom (ili pre-rastvorom) da bi se dobila tečna farmaceutska kompozicija, ili kompozicija kojoj se onda dodaju finalne komponente da bi se dobila finalna tečna farmaceutska kompozicija. Najpoželjnije, premiks sadrži sve komponente osim adalimumaba i opciono takođe deo razređivača (koji se može upotrebiti za prethodno rastvaranje adalimumaba), a prvenstveno tako da se adalimumab dodaje smeši, što obezbeđuje optimalnu stabilizaciju adalimumaba. Prvenstveno se gore pomenuti premiks priprema sa željenim pH za finalnu tečnu farmaceutsku formulaciju.
[0173] Prvenstveno, postupak obuhvata formiranje puferskog sistema, a prvenstveno puferskog sistema koji sadrži pufersko sredstvo koje je ovde definisano. Puferski sistem se prvenstveno formira u premiksu pre dodavanja adalimumaba, mada puferski sistem opciono može biti formiran sa prisutnim adalimumabom. Puferski sistem može biti formiran
4
jednostavnim mešanjem puferskog sredstva (isporučenog već pripremljenog) sa njegovim konjugatnom kiselinom/bazom (prvenstveno u odgovarajućim relativnim količinama da bi se obezbedio željeni pH - ovo može odrediti stručnjak iz odgovarajuće oblasti bilo teoretski ili eksperimentalno). U slučaju acetatnog puferskog sistema, ovo znači mešanje natrijum acetata sa sirćetnom kiselinom. Alternativno tome, puferski sistem se može formirati dodavanjem jake kiseline (npr. HCI) puferskom sredstvu (npr. natrijum acetatu) da bi se in situ formirala konjugatna kiselina/baza (npr. sirćetna kiselina) (ponovo prvenstveno u odgovarajućim relativnim količinama da bi se dobio željeni pH). Alternativno tome, puferski sistem se može formirati dodavanjem jake baze (npr. natrijum hidroksida) konjugatnoj kiselini/bazi (npr. sirćetnoj kiselini) puferskog sredstva (npr. natrijum acetata) da bi se in situ formiralo pufersko sredstvo (ponovo prvenstveno u odgovarajućim relativnim količinama da bi se dobio željeni pH). pH premiksa ili finalne tečne farmaceutske kompozicije može naravno biti podešen dodavanjem potrebne količine jake baze ili jake kiseline, ili čak količine puferskog sredstva ili konjigata kiselina/baza.
[0174] U izvesnim primerima izvođenja, pufersko sredstvo i/ili puferski sistem se prethodno formira kao posebna smeša, pa se puferski sistem prenosi u prekursor tečne farmaceutske kompozicije (koji sadrži deo ili sve komponente sačuvane za pufersko sredstvo i/ili puferski sistem, a prvenstveno koje sadrže adalimumab i opciono samo adalimumab) promenom pufera (npr. korišćenjem dijafiltracije sve dok se ne dostignu relevantne koncentracije ili osmolalnost). Dodatni ekscipijensi mogu biti dodati posle toga, ako je potrebno, da bi se proizvela finalna tečna farmaceutska kompozicija. pH se može podesiti odjednom ili pre nego što sve komponente budu prisutne.
[0175] Bilo koja, neke ili sve komponente mogu biti prethodno rastvorene ili prethodno pomešane sa razređivačem pre mešanja sa drugim komponentama.
[0176] Finalna tečna farmaceutska kompozicija može biti isfiltrirana, a prvenstveno da bi se odstranile čestice. Prvenstveno filtriranje je kroz filtere veličine od 1 μm ili manje, a prvenstveno od 0.22 μm. Prvenstveno, filtriranje je kroz PES filtere ili PVDF filtere, a prvenstveno sa PES filterima od 0.22 μm.
[0177] Predmetnim pronalaskom je takođe realizovana tečna farmaceutska kompozicija koja se može dobiti, dobijena je ili se direktno dobija ovde opisanim postupkom za proizvodnju.
Uređaj za davanje leka
[0178] Predmetnim pronalaskom je realizovan uređaj za davanje leka koji sadrži ovde definisanu tečnu farmaceutsku kompoziciju. Prvenstveno uređaj za davanje leka sadrži komoru u kojoj se nalazi farmaceutska kompozicija. Prvenstveno je uređaj za davanje leka sterilan.
4
[0179] Uređaj za davanje leka može biti bočica, ampula, špric, penkalo za injekcije (npr. koja u suštini sadrži špric), ili intravenska kesa. Najpoželjniji uređaj za davanje leka je špric, a prvenstveno penkalo za injekcije. Prvenstveni špric je stakleni špric. Prvenstveno špric sadrži iglu, a prvenstveno 29G 1⁄2" iglu.
[0180] Predmetnim pronalaskom je realizovan postupak za proizvodnju uređaja za davanje leka, a prvenstveno ovde definisanog, pri čemu taj postupak sadrži inkorporiranje ovde definisane tečne farmaceutske kompozicije u uređaj za davanje leka. Takva proizvodnja obično obuhvata punjenje ovde definisanom tečnom farmaceutskom kompozicijom šprica, a prvenstveno preko igle koja je pričvršćena za njega. Igla posle toga može biti uklonjena, zamenjena ili može ostati.
[0181] Prema jedanaestom aspektu predmetnog pronalaska realizovan je uređaj za davanje leka koji se može dobiti, dobijen je ili se direktno dobija ovde opisanim postupkom za proizvodnju.
Pakovanje
[0182] Predmetnim otkrivanjem je takođe opisano pakovanje koje sadrži ovde definisanu tečnu farmaceutsku kompoziciju. Prvenstveno pakovanje sadrži ovde definisani uređaj za davanje leka, a prvenstveno mnoštvo uređaja za davanje leka. Pakovanje može sadržati bilo koji podesni kontejner za držanje jednog ili više uređaja za davanje leka.
[0183] Predmetnim pronalaskom je realizovan postupak za proizvodnju pakovanja, pri čemu taj postupak sadrži inkorporiranje ovde definisane tečne farmaceutske kompozicije u pakovanje. Prvenstveno se ovo ostvaruje inkorporiranjem pomenute tečne farmaceutske kompozicije u jedan ili više uređaja za davanje leka, a posle toga inkorporiranjem jednog ili više prethodno napunjenih uređaja za davanje leka u kontejner koji se nalazi unutar pakovanja.
[0184] Predmetnim pronalaskom je realizovano pakovanje koje se može dobiti, dobijeno je ili se direktno dobija ovde opisanim postupkom za proizvodnju.
Kit delova
[0185] Predmetnim otkrivanjem je takođe opisan kit delova koji sadrži uređaj za davanje leka (bez tečne farmaceutske kompozicije inkorporirane u njemu), ovde definisanu tečnu farmaceutsku kompoziciju (opciono smeštenu u posebnom pakovanju ili kontejneru), i opciono niz instrukcija sa uputstvima u vezi administracije (npr. subkutane) tečne farmaceutske kompozicije. Korisnik onda može napuniti uređaj za davanje leka tečnom farmaceutskom kompozicijom (koja može biti smeštena u bočici ili ampuli ili sličnom) pre administracije.
4
Primene farmaceutske tečne kompozicije i metode lečenja
[0186] Prema dvanaestom aspektu predmetnog pronalska realizovan je metod lečenja bolesti ili medicinskog poremećaja; tečna farmaceutska kompozicija za primenu u terapiji; primena tečne farmaceutske kompozicije u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja; metod lečenja autoimune bolesti povezane sa faktorom alfa nekroze tumora (TNF-α); tečna farmaceutska kompozicija za primenu u lečenju autoimune bolesti povezane sa faktorom alfa nekroze tumora (TNF-α); primena tečne farmaceutske kompozicije u proizvodnji leka za lečenje autoimune bolesti povezane sa faktorom alfa nekroze tumora (TNF-α); metod lečenja reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do ozbiljne hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; tečna farmaceutska kompozicija za primenu u lečenju reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do ozbiljne hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; i primena tečne farmaceutske kompozicije u proizvodnji leka za lečenje reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do ozbiljne hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa; koja je ovde definisana.
[0187] Ovde definisane tečne farmaceutske kompozicije se mogu primeniti za lečenje bilo koje ili više od gore navedenih bolesti ili medicinskih poremećaja. U posebnom primeru izvođenja, tečne farmaceutske kompozicije se primenjuju za lečenje reumatoidnog artritisa, Kronove bolesti i psorijaze.
[0188] Tečne farmaceutske kompozicije se daju prvenstveno parenteralno, a prvenstveno subkutanom injekcijom.
PRIMERI
Materijali i oprema
[0189] Sledeći materijali su bili korišćeni za pripremanje formulacija opisanih u Primerima koji slede:
4
[0190] Sledeća oprema i materijali za jednokratnu upotrebu su bili upotrebljeni u Primerima i Trijažnim eksperimentima koji slede.
[0191] Sledeća pakovanja su bila upotrebljena u Primerima i Trijažnim eksperimentima koji slede.
[0192] Sledeća oprema je bila upotrebljena u Primerima i Trijažnim eksperimentima koji slede.
4
Analitičke tehnike i protokoli
[0193] Sledeće analitičke metode protokola su bile upotrebljene u Primerima i Trijažnim eksperimentima koji slede, iz razloga koji su navedeni u donjoj tabeli:
[0194] Individualni protokoli za svaku od gornjih analitičkih metoda su dalje opisani dole, a pozivi u Primerima i Trijažnim eksperimentima na bilo koju takvu analitičku metodu koriste ove protokole.
1. Čistoća - Bioanalizer
[0195] Bio je upotrebljen 2100 Bioanalizer. Protokoli se mogu naći u odgovarajućem uputstvu za upotrebu. Međutim, protokoli su bili dodatno redefinisani kao što sledi.
Rastvori:
Smeša gel boje (engl. Gel-Dye Mix; rastvor za bojenje):
[0196] Dodati 25μL 230plus koncentrata boje u epruvetu sa protein 230plus gel matricom. Dobro provrtložiti, i rotirati epruvetu 15 sekundi. Preneti rotacioni filter i centrifugirati na 2500rpm najmanje 20min. Rastvor je spreman za upotrebu. Čuvati rastvor na 5±3°C ne duže od 4 nedelje.
Rastvor za obezbojavanje:
[0197] Pipetirati 650μL gel matrice u rotacioni filter. Centrifugirati na 2500rpm najmanje 25 min. Čuvati rastvor na 5±3°C ne duže od 4 nedelje.
Uzorak pufera:
[0198] Preporučeno je da se 200μL uzorka podeli u alikvote od 25μL i da se odmrzne alikvot za svaki čip. Čuvati gotovi rastvor sa uzorkom pufera i alikvote na -20°C, ne duže od roka trajanja koji je naveo isporučilac.
Maleimidni gotovi rastvor:
[0199] Rastvoriti 23.4 mg maleimida u ImL MilliQ vode (0.24M). Dobro provrtložiti rastvor. Zatim razrediti rastvor 1:4 sa MilliQ vodom. (npr.50μL got. rast. 150μLMilliQ). Finalna koncentracija razređenog maleimidnog rastvora je 60mM. (pošto nema raspoloživih podataka o stabilnosti ovog rastvora, on mora biti pripremljen neposredno pre početka svake analitičke sesije).
OTf-rastvor:
[0200] Za analizu uzoraka Adalimurnaba mora biti pripremljen redukujući rastvor sa 1M DTT, zbog čega se rastvori 154.0 mg DTT u 1mL MilliQ vodi.
Neredukujući rastvor:
[0201] Dodati 1 μl MilliQ vode alikvotu uzorka pufera (25 μL) i provrtložiti 5 sekundi. Upotrebiti neredukujući rastvor u toku dana kada je pripremljen.
1
Redukujući rastvor:
[0202] Dodati 1 ml, odgovarajućeg DTf-rastvor alikvotu uzorka pufera (25 mL) i provrtložiti 5 sekundi. Upotrebiti redukujući rastvor u toku dana kada je pripremljen.
Priprema uzorka:
[0203]
• Uzorci su analizirai u koncentracijama u opsegu između 2.4 - 3 mg/ml.
• Ako je potrebno, uzorci mogu biti razređeni do ciljne koncentracije korišćenjem Milli Q vode.
[0204] Uzorci su pripremljeni u skladu sa „Reagent Kit Guide“ uz korišćenje redukujućih i neredukujućih uzoraka pufera prema instrukcijama iz „Reagent Kit Guide“ i kao što je takođe gore navedeno. Veoma je preporučljivo da se, za razliku od vodiča, upotrebe veće zapremine da bi se ostvarili reproduktibilni i tačni rezultati. Primer kako pripremiti skalu i uzorke je dat dole:
[0205] Napomena 1: Za sve IPC čija koncentracija je između 2.4 mg/ml i 3.0mg/mL, priprema uzoraka prati gornju tabelu, ali je zapremina MilliQ vode dodate posle zagrevanja uzorka izračunata tako da se ostvari finalna koncentracija proteina od 0.1 mg/ml.
[0206] Primer pripreme uzoraka za uzorak koji ima koncentraciju između 2.4 i 3.0 mg/mL, je naveden ovde dole:
2
Priprema uzoraka rastvora za redukujuće i neredukujuće uslove
[0207] Napomena 2: Svi bunarčići treba da budu napunjeni. Ako je broj uzoraka manji od broja raspoloživih bunarčića, onda se prazni bunarčići mogu upotrebiti za dodatne duplikate uzoraka ili placebo uzorake. Priprema sistema i čipa:
- očistiti sistem pre, kao i posle analize punjenjem sa "Electrode Cleaner" (prev. čistačem elektroda) sa 600llL MilliQ vode i staviti ga u Agilent 2100 Bioanalyzer (odn. Bioanalizer), u blizini poklopca i ostaviti da sistem stane. Nije potrebna druga akcija.
- podesiti osnovnu ploču čipa stanice za prajmiranje čipa na položaj "A" i stezač šprica u njegov srednji položaj.
Priprema čipa
Stavljanje skale i uzorka:
- preneti 6μL svakog uzorka u bunarčuć za uzorak, kao i 6μL skale u odgovarajući bunarčić, koji je jasno označen simbolom skale.
[0208] Staviti čip u Agilent 2100 Bioanalizer i početi analizu u toku 5 min.
Primer grupe uzoraka
Analiza podataka i evaluacija rezultata:
[0209] Da bi se dobili rezultati moraju da bude izveden sledeći minimum operacija
• staviti čip u specifičnu tačku i zatvoriti poklopac.
• u kontekstu instrumenta izabrati Assay - Electrophoresis- Protein- Protein 230 Plus.
• pritisnuti na START da bi započela analiza, koja se završava u toku 30 minuta.
• sirovi podaci se prikazuju pritiskom na "Analiza podataka" gde su navedeni svi eksperimenti izvršeni tog dana. Pritisne se na eksperiment od interesa i selektuje.
• gel generisan izabranim eksperimentom se automatski otvara.
• podaci mogu biti prikazani kao elektroferograrn ili slika nalik gelu.
4
[0210] Detaljne informacije u vezi integracije pikova elektroferograma (radi dobijanja podataka o čistoći) su uključene u uputstvo za softver. Čistoću uzorka automatski daje sistem automatskom integracijom, ali ako je potrebno, može se primeniti ručna integracija.
Rezultati:
[0211] U neredukujućim uslovima rezultati su navedeni kao % čistoće, i %LMW (suma pikova pre monomera).
[0212] U redukujućim uslovima rezultati su navedeni kao % čistoće, kao suma teškog lanca i lakog lanca.
[0213] Indikativne vrednosti molekulske težine su navedene u tabeli dole:
Indikativna molekulska težina Adalimumaba
2. Temperatura razvijanja - DSF
DSF (diferencijalna skenirajuća fluorimetrija) je bila izvedena kao što sledi:
[0214] 2 mikrolitra Sypro Orange (narandžasta gel boja za protein, kod. S6650, Life Technologies) prethodno razređena 500-struko u vodi za injekcije su bila dodata u 20 mikrolitara rastvora lekovitog proizvoda. Posle dodavanja Sypro Orange, DP rastvori (priprema u triplikatu) su bili stavljeni u ploče sa 96 bunarčića (MicroAmp Fast 96-W Reaction Plate 0.1 mL, kod.4346907). Ploče su onda zatvorene sa zaštitnim, providnim pokrivačem (MicroAmp Optical Adhesive Film, kod.4311971), a zatim su bile podvrgnute centrifugiranju da bi se odstranili mehurići vazduha. Ploče su onda umetnute u 7500 Fast Real-Time AB Applied Biosystem PCR sistem i skenirane su u pogledu profila emisije na temperaturama od sobne temperature do 90 - 100°C. Zavisnost intenziteta emisije fluorescencije od temperature je kriva koja obično ima tačku inverzije/diskontinuiteta za temperaturu denaturacije, parametar koji se upotrebljava za poređenje različitih kompozicija.
3. Profili izoformi - iCE280
[0215] clEF pomoću iCE280 (profili izoformi): Posle prečišćavanja i odstranjivanja soli centrifugiranjem u Amicon Ultra-4 centrifugalnim uređajima (odsecanje od 10 kDa), uzorci su bili prethodno razređeni do koncentracije od 5.0 mg/mL sa prečišćenom vodom. Onda je bilo izvršeno drugo razređivanje do 1.0 mg/mL sa rastvorom koji se sastojao od: meti celuloze, Pharmalyte 5-8 (GE Healthcare), Pharmalyte 8 - 10.5 (GE Healthcare), niskim pl markerom 7.05 (Protein Simple), visokim pl markerom 9.50 (Protein Simple) i prečišćenom vodom. Posle razređivanja uzorci su bili centrifugirani na 10000 rpm tokom 3 minuta. Onda je bio izveden dodatni korak centrifugiranja (2 minuta na 7000 rpm) na 150 mikroL svakog uzorka prenetog u staklene umetke. clEF (kapilarno izoelektrično fokusiranje) je bilo izveden pomoću iCE280 sistema firme Protein Simple, uz korišćenje kapilarnih patrona Fc sa ID prevlakom od 100 mikrona i ukupnom dužinom od 50 nm (kat. br.101700/101701 firme Protein Simple).
Izdvajanje različitih izoformi je bilo izvršeno korišćenjem 100 mM natrijum hidroksida (u 0.1% metil celuloze) kao katodnom rastvoru i 80 mM o-fosforne kiseline (u 0.1% metil celuloze) kao anodnom rastvoru. Elektroferogram je dobijen na 280 nm putem prethodnog fokusiranja i vremena fokusiranja od 1 i 6 minuta, respektivno, za napon od 1500 V (prethodno fokusiranje) i 3000 V (fokusiranje).
4. Sadržaj proteina - OD
[0216] Merenja OD (sadržaja proteina) su bila izvršena na uzorcima koji su bili inicijalno razređeni gravimetrijski (bili su napravljeni triplikati nezavisnih razređivanja) sa odgovarajućim puferom ili placebom od početne koncentracije do oko 10 mg/mL. Razređeni rastvori su bili testirani u pogledu apsorbanse na 280 i 320 nm u kvarcnim kivetama sa dužinom putanje od 0.1 cm, na sobnoj temperaturi, sa spektrofotometrom sa dvostrukim snopom (Lambda35 firme Perkin Elmer). Vrednost 1.35 je bila upotrebljena kao molski koeficijent gašenja Adalimumaba.
5. Određivanje agregata - SE-HPLC
[0217] Uzorci su bili razređeni sa DPBS 1X do koncentracije od 0.5 mL i ubrizgani su (zapremina ubrizgavanja 20 mikroL) u Column TSK gel Super SW30004.6mm ID X30.0cm kod.18675 firme Tosoh uz održavanje izokratnih uslova (mobilna faza: 50mM natrijum fosfat 0.4M natrijum perhlorat, pH 6.3 ± 0.1). UV detekcija je bila izvršena na 214 nm sa protokom od 0.35 mL. Trajanje svakog analitičkog testa je bilo 15 minuta. Pre analize uzorci su bili održavani na 2-8°C u autosempleru Waters Alliance HPLC sistema korišćenih za ovaj test.
6. Mutnoća - nefelometrija
[0218] Mutnoća je određena nefelometrijskim (efekat baziran na efektu difuzije svetslosti izazvanom česticama dimenzija tipično < 1 mikron) merenjima izvedenim sa turbidimetrom 2100AN IS Turbidimeter firme Hach na sobnoj temperaturi. Minimalne količine od 3 mL rastvora su bile stavljene u staklene kivete smanjene zapremine, pa je testiran njihov difuzivni efekat posle prethodne kalibracije instrumenta sa nizom standardnih rastvora (0.1 - 7500 NTU).
7. Određivanje osmolalnosti - osmolalnost
[0219] Osmolalnost je bila merena na osnovu krioskopskih karakteristika rastvora. Testovi su bili izvedeni sa Osmomatom 030-D firme Gonotech podvrgavanjem 50 microL uzorka zamrzavanju. Temperatura zamrzavanja zavisi od osmolalnosti rastvora (tj. od prisustva rastvorenih agenasa kao što su soli, šećeri, druge jonske i nejonske vrste, itd).
8. Određivanje pH - pH
[0220] pH je bio određen korišćenjem potenciometarskim merenja izvedenih na sobnoj temperaturi sa Mettler Toledo Seven Multi pH metrima.
9. Brojanje čestica - subvidljive čestice
[0221] Uzorci su bili 5-struko razređeni sa prečišćenom vodom do finalne zapremine od 25 mL. Broj čestica je bio određen na sobnoj temperaturi pomoću PAMAS SVSS firme Aminstruments izvođenjem čeiri nezavisna testa, a zatim uprosečavanjem rezultata za svaku odgovarajuću dimenzionu frakciju od interesa.
Primer 1 - Formulacije za prvu trijažu formulacija
[0222] Sledeća prva grupa formulacija (ovde se često navode kao DoE1 formulacije) je prikazana dole u Tabeli 1.
Tabela 1: Lista DoE1 formulacija za kasnije Trijažne eksperimente 1
[0223] Formulacije iz Tabele 1 su bile proizvedene polazeći od prethodno formulisanog DS materijala, bez surfaktanata.
[0224] Jedan alikvot DS je bio dijafiltriran sa 10 mM pufera natrijum acetat/sirćetna kiselina sa pH 5.0 sve dok nije bila ostvarena trostruka promena zapremine sa puferom. Onda su bili dodati potrebni ekscipijensi DS materijalima promenjenim puferom, pa je podešen pH na ciljni dodavanjem razblaženog rastvora natrijum hidroksida. Svaka formulacija je bila isfiltrirana kroz PES filtere od 0.22 μm.
[0225] U Tabeli 2 su navedeni rezultati za rekuperaciju materijala i osmolalnost za DS materijale sa trostrukom promenom zapremine.
[0226] Postojala je dobra rekuperacija za natrijum acetatni pufer (>90%). Vrednosti osmolalnosti ukazuju da je ostvaren zadovoljavajući stepen puferske izmene, uz minimalne rezidualne vrste koje potiču od originalnog DS.
Primer 2 - Formulacije za drugu trijažu formulacija
[0227] Sledeća druga grupa formulacija (koje se ovde često nazivaju DoE2 formulacije) je prikazana dole u Tabeli 3 (koje potiču iz Tabele 4 ispod nje).
Tabela 1: Lista DoE2 formulacija za kasnije Trijažne eksperimente 2 (formulacije koje potiču od onoga što je prezentovano u Tabeli 4 sa naznačenim dodatnim surfaktantom)
Tabela 4: Prototip formulacija koje potiču iz DoE1 trijaže
[0228] DoE2 formulacije (Tabela 3) su bile proizvedene polazeći od prethodno formulisanog DS materijala, bez surfaktanata.
[0229] Kao i ranije, alikvoti DS su bili dijafiltrirani sve dok nije bila ostvarena trostruka izmena zapremine sa puferom. Onda su puferski izmenjenim DS materijalima bili dodati potrebni ekscipijensi, pa je podešen pH na ciljni dodavanjem razblaženog rastvora natrijum hidroksida. Svaka formulacija je bila isfiltrirana kroz PES filtere od 0.22 μm.
[0230] U Tabeli 5 su navedeni rezultati za osmolalnost i mutnoću za DS materijale puferski izmenjene.
[0231] Vrednosti osmolalnosti (≤ 40 mOsm/kg) su pokazale da je ostvaren zadovoljavajući stepen puferske izmene, uz minimalne rezidualne vrste koje potiču od originalnog DS.
Tabela 5: Osmolalnost i mutnoća DS materijala posle izmene pufera
Primer 3 - Komparativne formulacije za prvu i drugu trijažu
[0232] Za svrhe poređenja i kontrole, bile su pripremljene ili su dobijene tri referentne formulacije, ukljčujućuji Ref-1 (Humira® kompozicija koji je proizveo podnosilac prijave); Ref-2 (RMP US - Humira® komercijalni lekoviti proizvod iz USA); i Ref-3 (RMP EU - Humira® komercijalni lekoviti proizvod iz EU). Sve ove referentne formulacije su imale kompoziciju prikazanu u Tabeli 6.
Tabela 6: Kompozicija Humira DP
TRIJAŽA
[0233] Prva trijaža formulacija (DoE1) dovela je do identifikacije različitih faktora (npr. pH, prisustvo NaCl, tip ekscipijensa) odgovornih za stabilnost proteina, i konačno do izbora formulacija koje će biti korišćene u drugoj trijaži (DoE2), koja je bila namenjena za fino podešavanje formulacija i određivanje kako surfaktanti, kao što je Polisorbat 80, mogu da utiču na stabilnost proteina.
[0234] Svaka od dve izvršene trijaže uključivala je analitičko testiranje, kao što je ovde prethodno definisano i na koje se vrši poziv u nastavku, na nizu različitih formulacija koje su bile izložene različitim nivoima toplotnog, mehaničkog i svetlosnog stresa tokom dužih perioda (npr.1 mesec). Ove trijaže formulacija su omogućile prikupljanje značajne količine podataka, koja je omogućila iznenađujuće i vredne uvide, koji su omogućili razvoj novih poželjnih formulacija.
[0235] Rezultati dve trijaže formulacija su prezentovani dole.
Trijažni eksperiment 1 - Analiza i trijaža formulacija iz Primera 1 prema komparativnim formulacijama iz Primera 3
1
[0236] Preliminarna trijaža DoE (Korak 1) odredila je efekat koji jonska jačina (data sa NaCl), pH i različiti stabilizatori imaju na protein u toku studija kratkoročne stabilnosti.
[0237] Bio je primenjen D-Optimalni statistički dizajn na površinu reakcije. Bila su razmotrena tri faktora:
- jonska jačina (izazvana sa NaCl koncentracijom, koja je varirala u opsegu od 25 mM - 100 mM i bila je podešena kao brojni faktor);
- pH (bio je ispitan opseg 4.6 - 6.4 puferovan acetatom);
- stabilizator/ekscipijens (faktor kategorije koji sadrži nekoliko nivoa: Lizin hidrohlorid, Arginin Asparaginska kiselina, Manitol, Trehaloza Dihidrat).
[0238] Ove formulacije su bile proizvedene kao što je opisano gore u Primeru 1, polazeći od DS bez Polisorbata 80 i zato su bile bez surfaktanta.
[0239] Tabela 7 dole rezimira formulacije testirane u okviru ove trijaže. Pored 10 predloženih formulacija, bile su takođe analizirane dve kontrole kao komparatori:
• Humira komercijalni lekoviti proizvod "DP" (formulisan kao u Primer 3 gore)
• MS lekovita supstanca "DS" formulisana kao Humira komercijalna DP (formulisana kao u Primeru 3 gore)
Tabela 7: Lista DoE1 formulacija (Korak 1) podvrgnutih trijaži pod uslovima toplotnog stresa (stabilnost na 40°C) i određivnjem temperature razvijanja proteina visoke efikasnosti (DSF).
2
[0240] Formulacije su bile testirane prema planu navedenom u Tabeli 8. Bio je razmatran toplotni stres do 1 mesec na 40°C. Procena visoke efikasnosti napravljena sa DSF tehnikom (usmerenom na brzu trijažu na osnovu određivanja temperature razvijanja proteina) je bila izvedena na T0.
Tabela 8: Panel analitičkih testova izvedenih na preliminarnom DoE formulacijama (Korak 1):
uslovi 1-mesečnog toplotnog stresa na 40°C.
1.1 Trijaža osmolalnosti
[0241] Osmolalnost DoE1 formulacija objedinjena polazeći od puferski izmenjenih DS materijala (par.5.1.1) je navedena u Tabeli 9.
[0242] Za većinu formulacija je bilo utvrđena osmolalnost u opsegu od 250 - 400 mOsm/kg, dok su neznatno veće vrednosti bile uočene za najviše koncentracije natrijum hlorida.
Tabela 9: Osmolalnost (mOsm/kq) određena u vremenskom trenutku 0 za trijažne formulacije
DoE1
1.2 Sadržaj proteina (OD)
[0243] Sadržaj proteina DoE1 formulacija je bio određen za vremnski trenutak 0 i posle 1 mesec na 40°C.
[0244] Slika 1 je trakasti dijagram koji prikazuje sadržaj proteina (mg/mL) DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 4 nedelje (crvene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
[0245] Rezultati, koji su prikazani na Slici 1, nisu pokazali značajne promene u toku vremena. Za sve koncentracije je bilo utvrđeno da su u skladu sa ciljnom od 50 mg/mL.
1.3 Agregacija (SE-HPLC)
[0246] Slika 2 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (zelene trake), i posle 4 nedelje (narandžaste trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C. Celokupni agregati uočeni pomoću SE-HPLC preko stabilnosti na 40°C su grafički prikazani na Slici 2. Minimalno povećanje agregacije je bilo uočeno kod svih formulacija. Međutim, čak i posle 1 meseca, svi nivoi agregacije su bili manji od 1%.
1.4 Fragmentacija (Bioanalizer)
4
[0247] Slika 3 je trakasti dijagram koji prikazuje % fragmentacije, koji je određen pomoću Bioanalizera, DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (tamno plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (ružičaste trake), i posle 4 nedelje (svetlo plave trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
[0248] Na Slici 3 je prikazana varijacija fragmenata tokom vremena koja je određena pomoću Bioanalizera. Formulacije sa kiselijim pH (obično manjim li jednakim 5.0, kao u Formulacijama 1-7) teže tome da imaju veće brzine fragmentacije. Pored toga, prisustvo aminokiselina u ovom opsegu pH može značajno pogoršati profil stabilnosti (Formulacije 1-2-3). Štetni efekat aminokiselinskih vrsta je takođe potvrđen za pH 5.2 - 5.4 (Formulacija 9).
[0249] Za pH > 5.0 i u prisustvu šećera/poliola, sve formule, uključujući reference, su uporedive (fragmentacija manja od 1% posle 1 meseca na 40°C).
[0250] Podaci su bili analizirani pomoću ANOVA-e koja je potvrdila statističku značajnost pH faktora (p-vrednost < 0.001), što takođe ukazuje da bi pH vrednosti > 5.0 trebalo da budu ciljne da bi se minimizirala fragmentacija.
[0251] Utvrđeno je da natrijum hlorid nije bio kritičan faktor za stabilnost u opsegu od 25 - 100 mM.
1.5 pH trijaža
[0252] Tabela 10 prikazuje pH DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (vreme=0) i posle 2 nedelje, i posle 4 nedelje za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
[0253] Kao što se može videti iz Tabele 10, nisu bila uočena odstupanja od ciljnog pH.
Tabela 10: pH DoE1 trijažnih formulacija određen preko stabilnosti na 40°C
1.6 Temperatura razvijanja (DSF)
[0254] DSF je metod visoke efikasnosti koji je usmeren na određivanje Temperature razvijanja proteina povećanjem interakcija sa fluorescentnim probama kao temperaturskim rampama primenjenim na uzorke. Kada protein počne da se razvija, on će progresivno izlagati hidrofobne delove rastvaraču privlačeći fluorescentne probe koje će prelaziti iz slobodnog stanja u rastvoru (nefluorescentnog) u vezano stanje (hidrofobnim interakcijama) sa proteinom, čime se povećava jačina fluorescentnog signala.
[0255] Na osnovu evaluacije fluorescentnog signala, moguće je odrediti srednju tačku sigmoidnih krivih, koja ukazuje na tačku prelaza svake formulacije. Pretpostavlja se da što je viša tačka prelaza, to je veća otpornost formule na toplotni stres.
[0256] Rezultati procene izvedene na DoE1 trijažnim formulacijama su navedeni na Slici 4. Slika 4 je trakasti dijagram koji prikazuje Temperaturu razvijanja (°C), koja je određena pomoću DSF, DoE1 formulacija (iz Primera 1), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije).
[0257] Temperatura razvijanja tri referentne formulacije je 71 - 72°C. Za nekoliko formulacija, pored referenci, bilo je utvrđeno da imaju Temperature razvijanja više od 70°C, ali one su uključivale:
• Formulacije 8 i 10 (formulacije u natrijum acetatnom puferu pH 5.2 Trehaloza dihidratom sa različitim koncentracijama natrijum hlorida)
[0258] Zato je ovaj test potvrdio rezultate za fragmentaciju koji su prethodno dobijeni pomoću Bioanalizera: polioli/šećeri mogu pozitivno uticati na toplotnu stabilnost proteina, a naročito za pH > 5.0, dok natrijum hlorid izgleda da ne utiče značajno na njeno ponašanje.
[0259] ANOVA model za površinu reakcije identifikovao je pH (p-vrednost < 0.01) i ekscipijens (0.01 < p-vrednost < 0.05) kao značajne faktore koji utiču na stabilnost proteina.
1.7 Promena profila izoformi prema RMP
[0260] Profil izoformi DoE trijažne formule 10 je bio testiran posle 10-11 nedelja na 40°C i upoređen sa uzorcima Reference.
[0261] Podaci, sa stanovišta varijacija glavnog pika i kiselog klastera, su navedeni u Tabeli 11.
[0262] Uporedive varijacije su dobijene za pet testiranih uzoraka.
Tabela 11: Profil izoformi pomoću iCE280 formulacija koje su najviše obećavale iz DoE trijaže 1 i referenci.
Zaključak Trijažnog eksperimenta 1
[0263] Rezultati dobijeni iz testiranja sa Bioanalizerom i sa DSF su bilo kombinovano procenjeni pomoću ANOVA modela za površine reakcije da bi se odredile najbolje kompozicije koje proteinu mogu verovatno garantovati najveću toplotnu stabilnost.
[0264] Lista preporučenih kompozicija je navedena u Tabeli 12, koja takođe upoređuje performanse rezultujućih prototipskih formulacija sa Humira RMP, u vezi promena temperature razvijanja i fragmentacije tokom 1 meseca na 40°C.
[0265] Formulacija A odgovara DoE1 Formulaciji 10 i navedeni su pravi podaci.
[0266] Poređenjem ovih formula sa RMP, može se zaključiti da je ponašanje ovih prototipskih formulacija kao reakcija na toplotni stres uporedivo sa onim što je uočeno za RMP.
Tabela 12: Ishod DoE1 eksperimenata: preporučene kompozicije za drugu trijažu
[0267] Ponešto neočekivano, formulacije koje sadrže trehalozu dihidrat kao jedini stabilizator se pokazale izuzetno dobro, a naročito u pogledu inhibicije fragmentacije, inhibicija razvijanja, i održavanja pH. Takve formulacije na bazi trehaloze takođe imaju dobre performanse u pogledu agregacije i taloženja. Ta trehaloza, koja je bila tako jak kandidat kao stabilizator, a naročito sama, bila je izuzetno obećavajuća u pogledu svojih antioksidansnih svojstava, koja bi dalje uticala na dugoročnu hemijsku stabilnost (a naročito u pogledu oksidacije i/ili fotooksidacije) formulacije adalimumaba. Pored toga, ta trehaloza, koja se može upotrebljavati sama i još uvek imati odlične performanse, bila je smatrana posebno ohrabrujućom i otvorila je put ka manje kompleksnim formulacijama uz korišćenje manjeg broja komponenata - ovo bi dalje smanjilo troškove povezane sa preradom i troškove povezane sa proizvodnjom odgovarajućeg lekovitog proizvoda na bazi adalimumaba. Kao takve, ove formulacije na bazi trehaloze su bile uzete za drugi krug trijažnih eksperimenata radi finog podešavanja formulacija.
Trijažni eksperiment 2 - Analiza i trijaža formulacija iz Primera 2 prema komparativnim formulacijama iz Primera 3
[0268] Bila je identifikovana prototipska formulacija iz prethodne trijaže (Tabela 12). Pošto je prethodni korak bio izveden bez dodatog surfaktanta, drugi korak je bio usmeren na trijažu nivoa dodatog surfaktanta Polisorbata 80 (opseg: 0 - 1 mg/mL) da bi se odredilo da li je potrebno dodavanje surfaktanta radi poboljšanja stabilnosti protein.
[0269] Tabela 3 (Primer 2) rezimira dizajn ovog drugog koraka studije i navodi formulacije (DoE2 formulacije) koje su testirane pri izvođenju ove druge trijaže.
[0270] Tipično, uočeno je da se surfaktanti suprotstavljaju agregaciji indukovanoj mehaničkim stresom i zato su izvedeni testovi sa stresom usled mućkanja da bi se utvrdilo kako Polisorbat 80 utiče na stabilnost proteina i reakcija na mućkanje.
[0271] Kao u Koraku 1, referentne kompozicije koje su opisane u Primeru 3 takođe su evaluirane da bi se odredila polazna linija za razvoj nove formulacije.
[0272] Kompletna lista analiza izvedenih na ovom bloku formulacija je navedena u Tabeli 13. U ovoj drugoj trijaži, odgovarajuće formulacije su bile izložene različitim tipovima stresa, toplotnom, mehaničkom i svetlosnom.
Tabela 13: Panel analitičkih testova izvedenih na DoE2 formulacijama (Korak 2): uslovi 1-mesečnog toplotnog stresa na 40°C (A), stres usled mućkanja na 200 rpm (B) i izlaganje svetlosti u skladu sa ICH Q1B (C).
[0273] Testovi toplotnog stresa su bili izvedeni jednostavno zagrevanjem uzoraka odgovarajućih formulacija na određenoj temperaturi tokom određenog vremenskog perioda (obično 2 nedelje ili 4 nedelje/1 mesec).
[0274] Testovi mehaničkog stresa su bili izvedeni jednostavnim mućkanjem uzoraka odgovarajućih formulacija na sobnoj temperaturi pri 200 rpm tokom određenog vremenskog perioda (obično 24 sata ili 48 sati).
[0275] Testovi svetlosnog stresa su bili izvedeni jednostavnim izlaganjem uzoraka odgovarajućih formulacija svetlosti od 765W/m<2>(u skladu sa ICH Q1B metodologijom Evropske agencije za lekove u vezi testiranja tio fotostabilnosti novih aktivnih supstanci i medicinskih proizvoda) tokom 7 sati.
2.1 Osmolalnost
[0276] Osmolalnost DoE2 trijažnih formulacija je navedena u Tabeli 14. Vrednosti, koje su sadržane u opsegu od 378 - 401 mOsm/kg su verovatno precenjene zbog prisustva trehaloza dihidrata koji može dovesti do izvesnog povećanja viskoznosti, što utiče na krioskopsku tačku rastvora, a time i na osmolalnost. Ovo je bilo potvrđeno merenjima u vezi drugih testiranih formulacija, koje su bile 3-struko razređene sa VZI pre testa osmolalnosti da bi se smanjila viskoznost: realna osmolalnost svih ovih formula je < 350 mOsm/kg.
Tabela 14: Osmolalnost DoE2 trijažnih formulacija (testiranih nerazređenih)
2.2 Sadržaj proteina (OP)
[0277] Sadržaj proteina svih DoE2 formulacija u vremenskom trenutku 0 je bio u skladu sa ciljnom koncentracijom proteina od 50 mg/mL (Tabela 15).
Tabela 15: Sadržaj proteina (OD) DoE2 trijažnih formulacija (testiranih nerazređenih)
2.3 Agregati sa toplotnim stresom (SE-HPLC)
[0278] Varijacije celokupnih agregata pomoću SE-HPLC su prikazane na Slici 5 koja je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (crvene trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (zelene trake), i posle 4 nedelje (ljubičaste trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
[0279] Minimalne promene su bile uočene kod svih formulacija, pri čemu je ukupna količina agregata posle 1 meseca na 40°C ispod 1%.
[0280] Performanse DoE2 trijažnih formulacija su uporedive/neznatno bolje od onih za RMP materijale.
2.4 Fragmentacija sa toplotnim stresom (Bioanalizer)
[0281] Varijacije fragmentacije pomoću Bioanalizera su prikazane na Slici 6. Slika 6 je trakasti dijagram koji prikazuje % fragmentacije, koji je određen pomoću Bioanalizera, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (crvene trake) i posle 4 nedelje (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
[0282] Natrijum acetat u prisustvu Polisorbata 80 od 1 mg/mL izgleda da neznatno poboljšava stabilnost (upor. DoE2 - 3 vs. DoE2 - 1 i DoE2 - 2) obezbeđujući performanse koje su uporedive sa onima koje su uočene za RMP.
2.5 Profili izoformi sa toplotnim stresom (iCE280)
1
[0283] Promene glavnog pika i kiselog klastera za tri formulacije tokom 1 meseca na 40°C su prikazane na Slikama 7 i 8, respektivno
[0284] Slika 7 je trakasti dijagram koji prikazuje glavni pik profila izoformi, koji je određen pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (crvene trake) i posle 4 nedelje (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
[0285] Slika 8 je trakasti dijagram koji prikazuje pik, odnosno pikove kiselog klastera profila izoformi, određene pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (crvene trake) i posle 4 nedelje (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
[0286] Ovi rezultati potvrđuju eksperimentalne dokaze na koje je već ukazala iCE280 na prototipskim formulacijama (rezultovalim iz prve trijaže).
[0287] Rezultati u pogledu kiselog klastera su u skladu sa zapažanjima napravljenim za glavni pik.
2.6 Trijaža pH sa toplotnim stresom
[0288] Varijacija pH DoE2 formulacija (iz Primera 2) tokom vremenskog perioda tokom koga su formulacije bile zagrevane na 40°C je prikazana u Tabeli 16.
[0289] pH je bio potpuno stabilan tokom perioda testiranja.
Tabela 16: DoE2 trijaža: pH (toplotni stres na 40°C)
2.7 Mutnoća sa toplotnim stresom (nefelometrija)
2
[0290] Slika 9 je trakasti dijagram koji prikazuje mutnoću, koja je određena pomoću Nefelometrije, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 2 nedelje (crvene trake), i posle 4 nedelje (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije zagrevane na 40°C.
[0291] Mutnoća tri formulacije je, u vremenskom trenutku 0, u opsegu tipično opalescentnih rastvora (6 - 18 NTU). Što se tiče originalnih DS materijala, tipična mutnoća od 19 - 52 NTU, DP rastvora se posle aseptičnog filtriranja znatno izbistrila.
[0292] Važno je da su vrednosti mutnoće Humira RMP normalno oko 10 NTU, što je u skladu sa našim formulama.
2.8 Agregati sa mehaničkim stresom (SE-HPLC)
[0293] Slika 10 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 24 sata (crvene trake), i posle 48 sati (zelene trake) formulacije, odnosno formulacija koje su bile mehanički agitovane (mućkane).
[0294] Varijacije celokupnih agregata pomoću SE-HPLC su prikazane na Slici 10.
[0295] Značajno je da nije uočena promena (DoE2 - 1 i DoE2 - 3) ili da je uočena maksimalna promena od 0.1% (DoE2 - 2).
2.9 Fragmentacija sa mehaničkim stresom (Bioanalizer)
[0296] Slika 11 je trakasti dijagram koji prikazuje % fragmentacije, koji je određen pomoću Bioanalizera, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 24 sata (crvene trake), i posle 48 sati (zelene trake) formulacije, odnosno formulacija koje su bile mehanički agitovane (mućkane).
[0297] Varijacije fragmenata pomoću Bioanalizera su prikazane na Slici 11. Uočene su minimalne promene, pri čemu su sve zabeležene vrednosti bile jednake ili manje od 0.5%.
[0298] Posle 48 sati mućkanja na sobnoj temperaturi svi uzorci su prezentovali fragmentaciju u opsegu od 0.2 - 0.4%. Nije bio uočen trend prema povećanju fragmentacije posle mehaničkog mućkanja.
2.10 pH trijaža sa mehaničkim stresom
[0299] Varijacija pH DoE2 formulacija (iz Primera 2) tokom vremenskog perioda tokom koga su formulacije mehanički agitovane (mućkane) prikazan je u Tabeli 17. Nisu bile uočene promene.
Tabela 17: DoE2 trijaža: pH (mehaničko mućkanje)
2.11 Mutnoća sa mehaničkim stresom (Nefelometrija)
[0300] Slika 12 je trakasti dijagram koji prikazuje mutnoću, koja je određena pomoću Nefelometrije, DoE2 formulacija (iz Primera 2) u proizvoljnom početnom trenutku (plave trake, vreme=0) i posle 24 sata (crvene trake), i posle 48 sati (zelene trake) za formulaciju, odnosno formulacije koje su bile mehanički agitovane (mućkane). Nisu bile uočene promene.
2.12 Agregati sa svetlosnim stresom (SE-HPLC)
[0301] Slika 13 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
[0302] Takođe su bila izvršena poređenja sa uzorcima Humire (iz US i EU) tretiranim pod istim uslovima. Kod RMP se agregacija povećala za do 9 - 15% posle izlaganja svetlosti (u vremenskom trenutku 0 agregati su bili manji od 1%). Sve DoE2 formulacije su prezentovale manje ili uporedivo povećanje i zato bolju/sličnu otpornost na toplotni stres. Detaljnije:
• Formulacije u acetatnom puferu: 4.3 → 6.8% ukupnih agregata posle izlaganja svetlosti
2.13 Fragmentacija sa svetlosnim stresom (Bioanalizer)
[0303] Slika 14 je trakasti dijagram koji prikazuje % fragmentacije, koji je određen pomoću Bioanalizera, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje
4
predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
[0304] Bila su uočena minimalna povećanja (+ 0.3% najviše, posle izlaganja). Sve vrednosti fragmentacije su bile znatno ispod 1% posle 7-časovnog izlaganja (Slika 14).
2.14 Profili izoformi sa svetlosnim stresom (iCE2280)
[0305] Slika 15 je trakasti dijagram koji prikazuje glavni pik profila izoformi, koji je određen pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
[0306] Slika 16 je trakasti dijagram koji prikazuje pik, odnosno pikove kiselih klastera profila izoformi, koji su određeni pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije), pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake).
[0307] Kod Humire RMP, izlaganje svetlosti je izazvalo značajne efekte: kao najrelevantniji, uočeni su smanjenje veličine glavnog pika (oko -9%) i istovremeno povećanje kiselog klastera (do 15%), povezano sa fenomenom fotooksidacije.
[0308] Acetatne formule mogu znatno poboljšati otpornost proteina protiv fenomena degradacije: smanjenja veličine glavnog pika su oko -3.5% ili manja, a povećanja kiselog klastera su iznosila maksimalno 4%.
2.15 Mutnoća sa svetlosnim stresom (Nefelometrija)
[0309] Slika 17 je trakasti dijagram koji prikazuje mutnoću, koja je određena pomoću Nefelometrije, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre izlaganja svetlosti (plave trake, vreme=0) i posle 7-časovnog izlaganja svetlosti na 765 W/m<2>(crvene trake). U suštini nisu bile uočene promene.
2.16 Trihaža pH sa svetlosnim stresom
[0310] Varijacija pH za DoE2 formulacije (iz Primera 2), tokom vremenskog perioda na kome su formulacije bile izložene 7-sati svetlosti na 765 W/m<2>, prikazana je u Tabeli 18. Nisu bile uočene promene.
Tabela 18: DoE2 trijaža: pH (izlaganje svetlosti)
Oblik # So (NaCl) Tip pH Stabilizator Surfaktant (Polisorbat Vre- Posle
2.17 Efekat surfaktanta na cikluse zamrzavanje-topljenje
[0311] Profili izoformi, agregati i subvidljive čestice za tri DoE2 formulacije su bili određeni pre i posle pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura) da bi se utvrdilo da li surfaktant ima bilo kakav uticaj.
[0312] Slika 18 je trakasti dijagram koji prikazuje glavni pik profila izoforme, koji je određen pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
[0313] Slika 19 je trakasti dijagram koji prikazuje pik, odnosno pikove kiselih klastera profila izoformi, koji su određeni pomoću iCE280 analize, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
[0314] Slika 20 je trakasti dijagram koji prikazuje % agregacije, koji je određen pomoću SE-HPLC, DoE2 formulacija (iz Primera 2), zajedno sa referentnim standardima (koje predstavljaju komparativne HUMIRA® formulacije) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
[0315] Slika 21 je trakasti dijagram koji prikazuje brojčanu koncentraciju (#/mg) subvidljivih čestica sa veličinom čestica manjom ili jednakom 10 mikrona, koja je određena pomoću analize brojenjem subvidljivih čestica, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
[0316] Slika 22 je trakasti dijagram koji prikazuje brojčanu koncentraciju (#/mg) subvidljivih čestica sa veličinom čestima manjom ili jednakom 25 mikrona, koja je određena pomoću analize brojanjem subvidljivih čestica, DoE2 formulacija (iz Primera 2) pre (plave trake, vreme=0) i posle m<2>(crvene trake) pet ciklusa zamrzavanje-topljenje (-80°C → sobna temperatura).
[0317] Nisu bile uočene promene izoformi i agregata (Slike18-20) posle zamrzavanjatopljenja, dok su bile uočene minimalne, nekritične promene (Slike 21-22) subvidljivih čestica, i utvrđeno je da nisu povezane sa prisustvom surfaktanta.
Zaključak na osnovu Trijažnog eksperimenta 2
[0318] Na osnovu sakupljenih podataka u vezi toplotnog, mehaničkog i svetlosnog stresa, može se doći do sledećeg zaključka:
Formulacije u 10 mM pufera natrijum acetat/sirćetna kiselina sa pH 5.2 (DoE2 - 1, DoE2 -2, DoE2 - 3):
[0319]
- pod toplotnim stresom, bile su uočene performanse koje su uporedive ili bolje (manje povećanje agregacije) od Humire. Korisno dejstvo potiče od većih koncentracija Polisorbata 80.
- nije bilo promene u atributima kvaliteta posle mehaničkog mućkanja.
- poboljšane performanse u odnosu na Humiru kada su podvrgnute kontinualnom (7 sati) ozračivanju.
[0320] Na osnovu trijažnog rada izvedenog na različitim formulacijama koje su varirale po puferu/pH, stabilizatoru, količini sredstva za podešavanje izotoničnosti (NaCl) i nivou surfaktanta (Polisorbat 80), najbolja kompozicija, koja ispoljava uporedive ili čak poboljšane karakteristike u odnosu na Humiru pod različitim uslovima stresa (toplotnog, mehaničkog, svetlosnog) bila je identifikovana kao:
[0321] Takve formulacije se mogu lako inkorporirati unutar prethodno napunjenih staklenih špriceva sa 29G 1⁄2" iglama).
SKRAĆENICE
[0322]
DoE Dizajn eksperimenta
DP Lekoviti proizvod
DS Lekovita supstanca
DSF Diferencijalna skenirajuća fluorimetrija
OD Optička gustina
PES Polietarsulfon
rpm Obrtaja u minuti
RT Sobna temperatura
SE-HPLC Gel tečna hromatografija visokih performansi
SMI Rezime instrukcija za proizvodnju
SOP Standardna radna procedura
WI Radna instrukcija

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Vodena farmaceutska kompozicija koja sadrži:
(a) adalimumab;
(b) acetatno pufersko sredstvo (ili acetatni puferski sistem);
(c) šećerni stabilizator, pri čemu je šećerni stabilizator neredukujući disaharid izabran iz grupe koja sadrži trehalozu i saharozu; i
(d) polisorbat 80; i
pri čemu kompozicija:
• ima pH između 5.0 i 5.5;
• ne sadrži arginin ili sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
• ne sadrži fosfatna puferska sredstva ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
• ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.1 mM; i
• ne sadrži surfaktante, sa izuzetkom polisorbata 80, ili sadrži jedan ili više surfaktanata isključujući polisorbat 80 u zajedničkoj koncentraciji najviše od 0.001 mM.
2. Vodena farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je šećerni stabilizator saharoza.
3. Vodena farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je šećerni stabilizator trehaloza.
4. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži šećerni stabilizator u koncentraciji od 100 do 300 mM.
5. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži acetatno pufersko sredstvo (ili acetatni puferski sistem) u koncentraciji od 5 do 50 mM.
6. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži adalimumab u koncentraciji od 25 do 75 mg/mL.
7. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija ne sadrži aminokiseline.
8. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija ne sadrži (u suštini ili uopšte) polisorbat 20.
9. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je temperatura razvijanja proteina adalimumaba u tečnoj farmaceutskoj kompoziciji veća ili jednaka 70°C.
10. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži:
(a) adalimumab;
(b) acetatno pufersko sredstvo (ili acetatni puferski sistem);
(c) 100 do 300 mM šećernog stabilizatora, pri čemu je šećerni stabilizator neredukujući disaharid izabran iz grupe koja sadrži trehalozu i saharozu; i (d) 0.05 do 1.5 mg/mL polisorbata 80; i
pri čemu kompozicija:
• ima pH između 5.0 i 5.5;
• ne sadrži arginin ili sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
• ne sadrži fosfatna puferska sredstva ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
• ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.1 mM; i
• ne sadrži surfaktante, sa izuzetkom polisorbata 80, ili sadrži jedan ili više surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u zajedničkoj koncentraciji najviše od 0.001 mM.
11. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži:
(a) 25 do 75 mg/mL adalimumaba;
(b) 5 do 50 mM acetatnog puferskog sredstva (ili acetatnog puferskog sistema); (c) 100 do 300 mM šećernog stabilizatora, pri čemu je šećerni stabilizator neredukujući disaharid izabran iz grupe koja sadrži trehalozu i saharozu; i (d) 0.9 do 1.1 mg/mL polisorbata 80; i
pri čemu kompozicija:
• ima pH između 5.1 i 5.3;
• ne sadrži arginin ili sadrži arginin u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
• ne sadrži fosfatna puferska sredstva ili sadrži fosfatni puferski sistem u koncentraciji najviše od 0.1 mM;
• ne sadrži aminokiseline ili sadrži jednu ili više aminokiselina u (zajedničkoj) koncentraciji najviše od 0.1 mM; i
• ne sadrži surfaktante, sa izuzetkom polisorbata 80, ili sadrži jedan ili više surfaktanata (isključujući polisorbat 80) u zajedničkoj koncentraciji najviše od 0.001 mM.
12. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži:
(a) 45 do 55 mg/mL adalimumaba;
(b) 5 do 50 mM acetatnog puferskog sredstva (ili acetatnog puferskog sistema); (c) 150 do 300 mM šećernog stabilizatora, pri čemu je šećerni stabilizator neredukujući disaharid izabran iz grupe koja sadrži trehalozu i saharozu; i (d) 0.9 do 1.1 mg/mL polisorbata 80; i
pri čemu kompozicija:
• ima pH između 5.1 i 5.3;
• ne sadrži arginin;
• ne sadrži fosfatna puferska sredstva;
• ne sadrži aminokiseline; i
• ne sadrži surfaktante, sa izuzetkom polisorbata 80.
13. Vodena farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu kompozicija sadrži:
(a) 45 do 55 mg/mL adalimumaba;
(b) 5 do 50 mM acetatnog puferskog sistema koji sadrži natrijum acetat; (c) 150 do 300 mM saharoze; i
(d) 0.9 do 1.1 mg/mL polisorbata 80; i
1
pri čemu kompozicija:
• ima pH između 5.1 i 5.3;
• ne sadrži arginin;
• ne sadrži fosfatna puferska sredstva;
• ne sadrži aminokiseline; i
• ne sadrži surfaktante, sa izuzetkom polisorbata 80.
14. Uređaj za davanje leka koji sadrži tečnu farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih zahteva.
15. Tečna farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1 do 13 za primenu u lečenju reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, umerene do ozbiljne hronične psorijaze i/ili juvenilnog idiopatskog artritisa.
2
RS20181063A 2014-05-23 2015-05-15 Tečna farmaceutska kompozicija RS57780B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14169753.2A EP2946765B1 (en) 2014-05-23 2014-05-23 Liquid pharmaceutical composition
EP15722541.8A EP3145487B1 (en) 2014-05-23 2015-05-15 Liquid pharmaceutical composition
PCT/EP2015/060816 WO2015177057A1 (en) 2014-05-23 2015-05-15 Liquid pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57780B1 true RS57780B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=50774704

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161050A RS55548B1 (sr) 2014-05-23 2014-05-23 Tečni farmaceutski sastav
RS20181063A RS57780B1 (sr) 2014-05-23 2015-05-15 Tečna farmaceutska kompozicija

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161050A RS55548B1 (sr) 2014-05-23 2014-05-23 Tečni farmaceutski sastav

Country Status (25)

Country Link
US (7) US10426832B2 (sr)
EP (4) EP2946765B1 (sr)
JP (1) JP6334819B2 (sr)
KR (4) KR102296766B1 (sr)
CN (2) CN106456538A (sr)
AU (3) AU2015263340B2 (sr)
BR (2) BR112016026879A8 (sr)
CA (2) CA3073703A1 (sr)
CY (1) CY1120681T1 (sr)
DK (2) DK2946765T3 (sr)
ES (3) ES2600488T3 (sr)
HR (2) HRP20181479T1 (sr)
HU (2) HUE029849T2 (sr)
IL (3) IL249115B (sr)
LT (2) LT2946765T (sr)
MX (1) MX361061B (sr)
NZ (1) NZ725360A (sr)
PL (2) PL2946765T3 (sr)
PT (2) PT2946765T (sr)
RS (2) RS55548B1 (sr)
RU (2) RU2020112952A (sr)
SG (3) SG10202000517YA (sr)
SI (2) SI2946765T1 (sr)
SM (1) SMT201800454T1 (sr)
WO (1) WO2015177057A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015057910A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Oncobiologics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US10688187B2 (en) 2014-04-02 2020-06-23 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
LT2946765T (lt) 2014-05-23 2016-11-25 Ares Trading S.A. Skysta farmacinė kompozicija
EP2946766B1 (en) 2014-05-23 2016-03-02 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP2946767B1 (en) 2014-05-23 2016-10-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3247718B1 (en) 2015-01-21 2021-09-01 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
WO2017136433A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Oncobiologics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
MD3479819T2 (ro) * 2016-06-30 2024-07-31 Celltrion Inc Preparat farmaceutic lichid stabil
EP3558363A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
CA3049857A1 (en) * 2017-01-11 2018-07-19 Celltrion Inc. Stable liquid formulation
IT201700004019A1 (it) * 2017-01-16 2018-07-16 Gk Pharma Consultans Sa Composizione comprendente carnitina, colato di sodio, acetato di sodio ed eventualmente argento per uso nel trattamento di psoriasi, vitiligine e rosacea
KR20180106974A (ko) * 2017-03-16 2018-10-01 주식회사 엘지화학 항-tnf 알파 항체의 액상 제제
WO2018193471A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable liquid pharmaceutical composition
CN111491664A (zh) * 2017-09-20 2020-08-04 阿尔沃科技Hf公司 阿达木单抗的药物制剂
CN110151988A (zh) * 2018-02-11 2019-08-23 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
WO2020138517A1 (ko) * 2018-12-24 2020-07-02 삼성바이오에피스 주식회사 항-TNFα 항체를 포함하는 약제학적 조성물
AU2020207124A1 (en) * 2019-01-11 2021-07-29 Samsung Bioepis Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising antibody, device comprising same, and use thereof
TW202128220A (zh) * 2019-10-08 2021-08-01 韓商三星Ｂｉｏｅｐｉｓ股份有限公司 穩定液體組合物、其製備方法及含有其之調配物
AU2022270665A1 (en) * 2021-05-05 2023-12-07 I2O Therapeutics, Inc. Ionic liquid formulations for treating inflammatory and autoimmune diseases
IL312672A (en) 2021-11-10 2024-07-01 I2O Therapeutics Inc Ionic liquid compositions
JP7548475B1 (ja) 2023-03-16 2024-09-10 小野薬品工業株式会社 抗体製剤
WO2025054112A2 (en) * 2023-09-08 2025-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Methods to control polysorbate degradation in biotherapeutic formulations

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6388197A (ja) 1986-09-30 1988-04-19 Tosoh Corp モノクロナル抗体の安定化方法
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
BRPI9707379C8 (pt) 1996-02-09 2017-12-12 Abbott Biotech Ltd composições farmacêuticas compreendendo anticorpo humano recombinante geneticamente engenheirado, e anticorpo humano recombinante geneticamente engenheirado.
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US5900404A (en) 1997-08-15 1999-05-04 Amgen Inc. Chemical modification of proteins to improve biocompatibility and bioactivity
US20040033228A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
HRP20050934B1 (hr) 2003-04-04 2014-09-26 Genentech, Inc. Formulacije s visokom koncentracijom antitijela i proteina
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
ES2531155T3 (es) 2004-07-23 2015-03-11 Genentech Inc Cristalización de anticuerpos anti-VEGF
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006096490A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Pharmacia & Upjohn Company Llc ANTI-MAdCAM ANTIBODY COMPOSITIONS
RS52861B (sr) 2005-06-07 2013-12-31 Esbatech - A Novartis Company Llc Stabilna i rastvorljiva antitela koja inhibiraju tnf (alfa)
TWI543768B (zh) * 2007-11-30 2016-08-01 艾伯維生物技術有限責任公司 蛋白質調配物及製造其之方法
US8080518B2 (en) 2007-12-05 2011-12-20 Arbor Vita Corporation Co-administration of an agent linked to an internalization peptide with an anti-inflammatory
KR101593285B1 (ko) 2008-10-29 2016-02-11 아블린쓰 엔.브이. 단일 도메인 항원 결합 분자의 제형
KR20140133588A (ko) 2008-11-17 2014-11-19 제넨테크, 인크. 생리적 조건하에 거대분자의 응집을 감소시키는 방법 및 제제
WO2010129469A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Abbott Biotechnology Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
EP2538973A2 (en) 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Stable antibody containing compositions
EP2542221A4 (en) 2010-03-01 2013-10-23 Cytodyn Inc CONCENTRATED PROTEIN FORMULATIONS AND USES THEREOF
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
RU2584232C2 (ru) 2010-03-22 2016-05-20 Дженентек, Инк. Композиции и способы, используемые для стабилизации белоксодержащих готовых форм
EP2399604A1 (en) 2010-06-25 2011-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Novel antibody formulation
JP5919606B2 (ja) * 2010-11-11 2016-05-18 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド 改良型高濃度抗ｔｎｆアルファ抗体液体製剤
EP2471554A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-04 Hexal AG Pharmaceutical formulation comprising a biopharmaceutical drug
AU2012279205B2 (en) 2011-07-01 2017-08-31 Biogen Ma Inc. Arginine - free TNFR : Fc- fusion polypeptide compositions and methods of use
GB201112429D0 (en) * 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
MX363700B (es) * 2012-03-07 2019-03-29 Cadila Healthcare Ltd Formulaciones farmaceuticas de anticuerpos tnf-alfa.
EP2863951A1 (en) 2012-06-12 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
SG11201501715QA (en) 2012-09-07 2015-05-28 Coherus Biosciences Inc Stable aqueous formulations of adalimumab
AU2013334740A1 (en) 2012-10-25 2015-04-02 Medimmune, Llc Stable, low viscosity antibody formulation
JP6339578B2 (ja) 2012-10-31 2018-06-06 タケダ・ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ Ｇｍ−ｃｓｆ中和化合物を含む凍結乾燥製剤
AR093297A1 (es) 2012-10-31 2015-05-27 Amgen Res Munich Gmbh Formulacion liquida que comprende un compuesto neutralizante de gm-csf
EP2727602A1 (en) 2012-10-31 2014-05-07 Takeda GmbH Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody
SG11201503324WA (en) * 2012-11-01 2015-05-28 Abbvie Inc Stable dual variable domain immunoglobulin protein formulations
CN104707146B (zh) 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
US10688187B2 (en) 2014-04-02 2020-06-23 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
LT2946765T (lt) 2014-05-23 2016-11-25 Ares Trading S.A. Skysta farmacinė kompozicija
EP2946767B1 (en) 2014-05-23 2016-10-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP2946766B1 (en) 2014-05-23 2016-03-02 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
CA3049857A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Celltrion Inc. Stable liquid formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US20210308262A1 (en) 2021-10-07
ES2600488T3 (es) 2017-02-09
US11707524B2 (en) 2023-07-25
CY1120681T1 (el) 2019-12-11
EP3476386B1 (en) 2024-01-24
US10426832B2 (en) 2019-10-01
PT3145487T (pt) 2018-10-19
AU2015263340B2 (en) 2018-08-09
KR20230004960A (ko) 2023-01-06
SMT201800454T1 (it) 2018-11-09
EP3050557A1 (en) 2016-08-03
US10729769B2 (en) 2020-08-04
IL249115A0 (en) 2017-01-31
EP2946765A1 (en) 2015-11-25
US20210121566A1 (en) 2021-04-29
CN109248315A (zh) 2019-01-22
SG10202000517YA (en) 2020-03-30
JP6334819B2 (ja) 2018-05-30
US11712471B2 (en) 2023-08-01
NZ725360A (en) 2019-09-27
RU2719431C2 (ru) 2020-04-17
EP3145487B1 (en) 2018-08-22
ES2687600T3 (es) 2018-10-26
ES2971213T3 (es) 2024-06-04
KR20200017553A (ko) 2020-02-18
BR112016026879A2 (pt) 2017-08-15
SI2946765T1 (sl) 2016-11-30
HRP20181479T1 (hr) 2018-11-02
CA2946953C (en) 2021-05-18
US20210196824A1 (en) 2021-07-01
US20210322551A1 (en) 2021-10-21
IL249115B (en) 2018-12-31
KR20210108504A (ko) 2021-09-02
CA3073703A1 (en) 2015-11-26
KR102296766B1 (ko) 2021-09-03
US20210030871A1 (en) 2021-02-04
IL282481A (en) 2021-06-30
SG11201608745QA (en) 2016-11-29
EP3476386A1 (en) 2019-05-01
AU2020203119A1 (en) 2020-05-28
WO2015177057A1 (en) 2015-11-26
DK3145487T3 (en) 2018-10-01
AU2015263340A1 (en) 2016-11-03
RU2020112952A (ru) 2020-06-03
PL3145487T3 (pl) 2018-11-30
HUE029849T2 (en) 2017-04-28
LT2946765T (lt) 2016-11-25
MX2016015304A (es) 2017-02-22
IL263473A (en) 2019-01-31
DK2946765T3 (en) 2016-10-31
AU2018220051A1 (en) 2018-09-06
EP2946765B1 (en) 2016-08-31
EP3476386C0 (en) 2024-01-24
CA2946953A1 (en) 2015-11-26
SI3145487T1 (sl) 2018-10-30
EP3145487A1 (en) 2017-03-29
KR20170005864A (ko) 2017-01-16
LT3145487T (lt) 2018-09-25
CN109248315B (zh) 2021-11-09
MX361061B (es) 2018-11-23
US20170196974A1 (en) 2017-07-13
BR112016026879A8 (pt) 2021-06-29
CN106456538A (zh) 2017-02-22
JP2017516846A (ja) 2017-06-22
PT2946765T (pt) 2016-11-10
US20200016268A1 (en) 2020-01-16
PL2946765T3 (pl) 2017-08-31
RS55548B1 (sr) 2017-05-31
AU2018220051B2 (en) 2020-06-04
IL263473B (en) 2021-05-31
HUE040237T2 (hu) 2019-02-28
SG10201806300VA (en) 2018-08-30
BR122021022508B1 (pt) 2023-04-11
HRP20161311T1 (hr) 2016-12-02
RU2016150640A3 (sr) 2018-12-07
RU2016150640A (ru) 2018-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57780B1 (sr) Tečna farmaceutska kompozicija
US11752209B2 (en) Liquid pharmaceutical composition
JP2022174082A (ja) 液体医薬組成物
HK40030135A (en) Liquid pharmaceutical composition
HK40002429A (en) Liquid pharmaceutical composition
HK40002429B (en) Liquid pharmaceutical composition
HK1230498A1 (en) Liquid pharmaceutical composition