[go: up one dir, main page]

RS57415B1 - Supstituisani tiazol ili oksazol antagonisti p2x7 receptora - Google Patents

Supstituisani tiazol ili oksazol antagonisti p2x7 receptora

Info

Publication number
RS57415B1
RS57415B1 RS20180763A RSP20180763A RS57415B1 RS 57415 B1 RS57415 B1 RS 57415B1 RS 20180763 A RS20180763 A RS 20180763A RS P20180763 A RSP20180763 A RS P20180763A RS 57415 B1 RS57415 B1 RS 57415B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
mmol
yield
hydrogen
Prior art date
Application number
RS20180763A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Pevarello
Stefan Lohmer
Chiara Liberati
Pierfausto Seneci
Cristina Pesenti
Adolfo Prandi
Original Assignee
Axxam Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axxam Spa filed Critical Axxam Spa
Publication of RS57415B1 publication Critical patent/RS57415B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova supstituisana jedinjenja tiazola i oksazola formule (l) koja imaju P2X7 antagonistička svojstva (P2X7) receptora,farmaceutske kompozicije koji sadrže ova jedinjenja, hemijske postupke za pripremanje ovih jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju ili profilaksi bolesti povezanih sa aktivnosti P2X7 receptora kod životinja, nartočito ljudi.
[0002] P2X7 pripada familiji P2X jonotropnih receptora. P2X7 je aktiviran pomoću ekstracelularnih nukleotida, naročito adenozin trifosfata (ATP). P2X7 se razlikuje od drugih članova familije P2X specifičnom lokalizacijom (posebno CNS i imunokompetentnim ćelijama), visokim koncentracijama ATP (u mM rasponu) koji su potrebni za njegovo aktiviranje i njegovom sposobnošću da formira veliku poru nakon produžene ili ponovljene stimulacije. P2X7 je ligandom zatvoreni jonski kanal i prisutan je na različitim tipovima ćelija, uglavnom onima za koje se zna da su uključene u inflamatorni i/ili imunološki proces, specifično, makrofagima, mastocitima i limfocitima (T i B). Aktivacija P2X7 receptora sa ekstracelularnim nukleotidima, npr. ATP, dovodi do oslobađanja interleukina-1β (1Λ-1β) i stvaranja gigantskih ćelija (makrofaga/mikroglialnih ćelija), degranulacije (mastocita) i prosipanja L-selektina (limfocita). P2X7 receptori se takođe nalaze na ćelijama koje predstavljaju antigen (APC), keratinocitima, pljuvačnim acininskim ćelijama (parotidnim ćelijama), hepatocitima, eritrocitima, eritroleukemijskim ćelijama, monocitima, fibroblastima, ćelijama koštane srži, neuronima i bubrežnim mezangijalnim ćelijama. P2X7 receptor je takođe poznat kao senzor za bol u nervnom sistemu. Eksperimenti sa P2X7 defektnim miševima su pokazali ulogu P2X7 u razvoju bola jer su ovi miševi bili zaštićeni od razvoja adjuvantno indukovanog inflamatornog bola i neuropatskog bola indukovanog parcijalnom ligacijom nerva. Postoji takođe sve veći dokaz da su P2X7 ili njegovi nizvodni efektori, kao što je IL-iβ, uključeni u patofiziologiju nekoliko neuroloških poremećaja, kao što je, Alchajmerova bolest (J.I. Diaz-Hemandez et al., Neurobiol. Aging 2012, 1816-1828: In vivo P2X7 inhibition reduces Aβ plaques in AD through GSK3β). Smatra se da P2X7 ima važnu funkciju u neurotransmisiji unutar CNS-a kroz njegovu aktivaciju na postsinaptičkim i/ili presinaptičkim neuronima i glijalnim ćelijama. Pojavili su se podaci korišćenjem in situ hibridizacije da je mRNA P2X7 receptora široko rasprostranjena širom mozga pacova. Konkretno, područja visoke ekspresije mRNA receptora P2X7 su pronađena u prednjem olfaktornom jezgru, cerebralnom korteksu, piriformnom korteksu (Pir), lateralnom septalnom jezgru (LS), hipokampalnim piramidalnim ćelijskim slojevima CA1, CA3, CA4, pontinskom jezgru, spoljnom kuneatskom jezgru, i srednjem vestibularnom jezgru. P2X7 hibridizacioni signali su takođe zabeleženi u motornim neuronima trigeminalnog motornog nukleusa, facijalnog nukleusa, hipoglosalnog nukleusa i prednjem rogu kičmene moždine.
[0003] Zbog toga postoji terapijsko obrazloženje za upotrebu P2X7 antagonista u lečenju raznih bolesnih stanja. Ova stanja uključuju, ali nisu ograničena na bolesti povezane sa CNS-om kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, Amiotrofična lateralna skleroza, povreda kičmene moždine, ishemija mozga, trauma glave, meningitis, poremećaji spavanja, poremećaji raspoloženja i anksioznosti, epilepsija, HIV-om indukovana neuroinflammacija i oštećenja CNS-a, i hronični neuropatski i inflamatorni bol. Pored toga, periferni inflamatorni poremećaji i autoimune bolesti, uključujući ali ne ograničavajući se na reumatoidni artritis, osteoartritis, psorijazu, alergijski dermatitis, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, hiper-reaktivnost disajnih puteva, septički šok, bronhitis, glomerulonefritis, sindrom iritabilnog creva, bolest masne jetre, fibrozu jetre, povredu kože, emfizem pluća, mišićnu distrofiju, fibrozu, aterosklerozu, opekotinu, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, makularnu degeneraciju povezanu sa starošću, rast i metastazu malignih ćelija, Sjegrenov sindrom, mioblastičnu leukemiju, dijabetes, osteoporozu, ishemijsku bolest srca su svi primeri kod kojih je implicirana uključenost P2X7 receptora. Imajući u vidu kliničku važnost P2X7, identifikacija jedinjenja koji moduliraju funkciju P2X7 receptora predstavlja atraktivan put u razvoju novih terapijskih agenasa.
[0004] P2X7 inhibitori su opisani u raznim patentnim prijavama kao što su:
WO2004/099146 koji otkriva inhibitore benzamida P2X7 receptora i njihovu upotrebu u lečenju inflamatornih bolesti. WO2009/108551 koji otkriva analoge heteroarilamida i njihovu upotrebu u uslovima posredovanim P2X7 receptorom. WO2009/132000 koji otkriva antagoniste P2X7 receptora supstituisanog hinolina i izohinolina i njihovu upotrebu u u uslovima posredovanim P2X7 receptorom.
[0005] Međutim, još uvek postoji neispunjena potreba za jedinjenja koja su sposobna da efikasno antagoniziraju P2X7 i da mogu biti isporučena u različitim ciljanim organima koji su mesta P2X7 posredovane patologije, uključujući mozak. Takva jedinjenja su obezbeđena ovde.
[0006] Razna izvođenja predmetnog pronalaska su predstavljena u daljem tekstu;
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja tiazola ili oksazola sledeće formule (l) ili farmaceutski prihvatljive soli od njih:
uključujući bilo koji stereohemijski izomerni oblik od njih, pri čemu
n je 1 ili 2;
Y predstavlja kiseonik ili sumpor;
svaki od R<1>i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, deuterijum, halogen, C1-C4 alkil (opciono supstituisan sa hidroksi ili halogenom, kao što je hidroksimetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil), C3-C6 cikloalkil (opciono supstituisan sa hidroksi ili halogenom), ili C1-C4 alkiloksi, svaki od
R<3>i R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C4 alkil, difluorometil, trifluorometil, C1-C4 alkiloksi, NR<9>R<10>, pri čemu R<9>i R<10>su nezavisno vodonik ili C1-C4 alkil ili 2-tiazolidin-1,1-dion; ili dve R<3>grupe ili grupe R<3>i R<4>uzete zajedno formiraju šestočlani heterociklični prsten koji sadrži atom azota;
R<5>je izabran od vodonika, halogena ili je heterociklični prsten izabran od pirimidin-2-il, piridin-2-il ili pirazin-2-il, opciono supstituisanog sa halogenom, C1-C4 alkilom, fluorometilom, difluorometilom, trifluorometilom ili C1 -C4 alkiloksi;
R<7>je vodonik ili C1-C4 alkil, poželjno metil; i etil;
radikal
predstavlja opciono supstituisani azetidinski, pirolidinski, piperidinski, morfolinski, oksazepanski ili 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinski prsten, pri čemu je svaki R<6>nezavisno odabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C4 alkil, C3-C6 cikloalkil, C3-C6 spirocikloalkil, difluorometil, trifluormetil, C1-C4 alkiloksi, aril, hetaril, C1-C4 ariloksi ili C1-C4 arilalkoksi, pri čemu je aril ili hetaril grupa opciono supstituisana sa halogenom, C1-C4 alkilom, fluorometilom, difluorometilom , trifluorometilom ili C1-C4 alkiloksi;
[0007] Dve R<6>grupe mogu biti vezane na isti atom ugljenika.
[0008] Kao što je korišćeno u prethodnim definicijama:
Termini "halo", "halogen" i "halid", koji mogu biti korišćeni naizmenično, se odnose na supstituent fluor, hlor, brom ili jod.
[0009] Termin "stereohemijski izomerni oblici" kao što je ovde korišćen pre, definiše sve moguće izomerne oblike koji mogu imati jedinjenja formule (l). Osim ako nije drugačije navedeno ili naznačeno, hemijska oznaka jedinjenja označava smešu svih mogućih stereohemijski izomernih oblika, pomenutih smeša koje sadrže sve dijastereomere i enantiomere osnovne molekularne strukture. Konkretnije, stereogeni centri mogu imati R- ili S- konfiguraciju; supstituenti na dvovalentnim cikličnim (delimično) zasićenim radikalima mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju.
[0010] Stereohemijski izomerni oblici jedinjenja formule (l) su očigledno namenjeni da budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0011] Apsolutna stereohemijska konfiguracija jedinjenja formule (l) i intermedijera upotrebljenih u njihovoj pripremi može lako biti određena od strane stručnjaka u ovom području tehnike uz upotrebu dobro poznatih metoda kao što je, na primer, rendgenska difrakcija.
[0012] Dalje, neka jedinjenja formule (l) i neki od intermedijera upotrebljeni u njihovoj pripremi mogu pokazati polimorfizam. Treba podrazumevati da predmetni pronalazak obuhvata bilo koje polimorfne oblike koji poseduju svojstva korisna u lečenju ovde iznad navedenih stanja.
[0013] Farmaceutski prihvatljive soli, kao što je pomenuto ovde iznad, treba da sadrže terapijskii aktivne ne-toksične kisele adicione oblike soli koje smogu da formiraju jedinjenja formule (l). Ove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu povoljno biti dobijene tretiranjem baznog oblika sa takvom odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline uključuju, na primer, neorganske kiseline kao što su halogenalne kiseline, npr. hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna, azotna, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao što su, na primer, sirćetna, propionska, hidroksisirćetna, mlečna, pirivinska, oksalna (tj. etandionska), malonska, sukcinska (tj. butandionska kiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, trifluormetansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
[0014] Obrnuto, pomenuti oblici soli mogu biti pretvoreni tretmanom sa odgovarajućom bazom u oblik slobodne baze.
[0015] Jedinjenja formule (l) mogu postojati u oba, nesolvatisanim i solvatisanim oblicima. Termin "solvat" je ovde korišćen da se opiše molekularna asocijacija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, npr. vode ili etanola. Termin 'hidrat' je korišćen kada je pomenuti rastvarač voda.
[0016] Poželjno izvođenje pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (l) kao što je definisano iznad, pri čemu su Y i R<1>-R<6>kao što je g definisano iznad, R<7>je vodonik, i n je 1.
[0017] Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (l) kao što je definisano iznad, pri čemu su n, Y i R<3>-R<7>kao što je definisano iznad, i oba R<1>i R<2>su vodonik ili jedan je vodonik, a drugi je metil, etil, propil, tert-butil, opciono supstituisan sa hidroksi ili fluorom, C3-C6 cikloalkil, opciono supstituisan sa hidroksi ili fluorom.
[0018] Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (l) kao što je definisano iznad, pri čemu su n, Y i R<1>, R<2>, R<6>kao što je definisano iznad, R<5>je vodonik, R<7>je vodonik, i svaki od R<3>i R<4>je nezavisno vodonik, halogen, poželjno Cl ili F, C1-C4 alkil, poželjno metil, C1-C4 alkiloksi, poželjno metoksi, NR<9>R<10>, pri čemu su R<9>i R<10>nezavisno vodonik ili C1-C4 alkil ili 2-tiazolidin-1, 1-dion ili dve R<3>grupe uzete zajedno formiraju šestočlani heterociklični prsten koji sadrži atom azota.
[0019] Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (l) kao što je definisano iznad, pri čemu su n, Y i R<1>, R<2>, R<6>su kao što je iznad definisano, R<7>je vodonik, R<4>je vodonik, R<3>u meta položaju je vodonik i R<3>u orto položaju je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, poželjno Cl ili F, ili C1-C4 alkila, poželjno metila i R<5>je heterociklični prsten izabran od pirimidin-2-il, piridin-2-il ili pirazin-2-il, opciono supstituisanih sa halogenom, poželjno pirimidin-2-il opciono supstituisanog sa fluorom;
[0020] Drugo izvođenje predmetnog pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (l) kao što je definisano iznad, pri čemu su n, Y i R<1>-R<5>kao što je iznad definisano, R<7>je vodonik, i prsten A je izabran iz grupe koju čine
pri čemu R<6>je vodonik, halogen, benziloksi ili fenoksi, fenil, pirazol, C3-C6 cikloalkil, opciono supstituisan sa halogenom, opciono supstituisan sa fluorom.
[0021] Najpoželjnije, jedinjenje formule 1 prema ovom pronalasku je odabrano iz grupe koju čine:
nastavak
nastavak
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Jedinjenja formule (l) generalno mogu biti pripremljena reagovanjem jedinjenja formule (ll):
pri čemu su značenja n, Y, A i R<1>, R<2>i R<6>definisana kao iznad, sa jedinjenjem formule (III)
pri čemu su značenja R<3>, R<4>i R<5>kao što je definisano iznad; ili sa jedinjenjem Formule (llla):
pri čemu su značenja R<3>, R<4>i R<5>kao što je iznad definisano, i W je pogodna odlazeća grupa;
i opciono pretvaranje dobijenog jedinjenja formule (l) u njegovu adicionu so i/ili pripremanje njegovih stereohemijski izomernih oblika.
[0022] Reakcija jedinjenja formule (ll) sa jedinjenjem formule (lll) može biti izvedena u najmanje jednom reakciono inertnom rastvaraču i opciono u prisustvu najmanje jednog pogodnog reagensa za pripajanje i/ili pogodne baze od njih. Može biti prikladno aktivirati karboksilnu kiselinu formule (lll) dodavanjem efikasne količine promotera reakcije. Ne-ograničavajući primeri takvih promotera reakcije uključuju karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksil-karbodiimid ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, hidroksibenzotriazol, benzotriazolil-oksitris (dimetilamino)-fosfonijumheksafluorofosfat,tetrapirolidinofosfonijumheksafluorofosfat, bromotripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat, ili funkcionalni derivat od njih, kao što je opisano u D. Hudson, (J. Org. Chem. (1988), 53, 617).
[0023] W u jedinjenju Formule (llla) je odgovarajuća odlazeća grupa kao što je, na primer, halo, npr. fluoro, hloro, bromo, jodo, ili u nekim slučajevima W može takođe biti sulfoniloksi grupa, npr. metansulfoniloksi, trifluorometansulfoniloksi, benzensulfoniloksi i slične reaktivne odlazeće grupe. Reakcija jedinjenja formule (ll) sa jedinjenjem formule (lll), može biti izvedena u reakcionom-inertnom rastvaraču kao što je, na primer, acetonitril, dimetil acetamid, N-metil-pirolidon ili DMF, i opciono u prisustvu pogodne baze kao što je, na primer, natrijum karbonat, kalijum karbonat ili trietilamin. Mešanje može povećati brzinu reakcije. Reakcija može biti povoljno izvedena na temperaturi koja se kreće između sobne temperature i temperature refluksa reakcione smeše.
[0024] Jedinjenja formule (lll) i (llla) su poznata u tehnici ili mogu biti pripremljena prateći postupke prikazane u primerima.
[0025] Jedinjenja formule (ll) mogu biti pripremljena prema sledećoj šemi:
[0026] Primarni amini (ll) mogu biti dobijeni redukcijom odgovarajućih derivata nitrila (lV) u reakciji formiranja azot-vodonik veze. Ne-ograničavajući primeri takve reakcije uključuju redukciju sa:
- vodonikom ili izvorom vodonika u prisustvu metala kao što su nikl, platina, paladijum i kobalt ili derivata od njih kao što su Ni-Ranei, platina oksid, paladijum oksid ili Ranei kobalt kao katalizator;
- hidridom kao litijum aluminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL), boron hidrid ili funkcionalni derivat od njih.
[0027] Reakcija može biti izvedena u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, tetrahidrofuran, sirćetna kiselina, dietil etar, toluen ili metanolni rastvor amonijaka poželjno na temperaturama između -78°C i RT.
[0028] Jedinjenja formule (lV), pri čemu su R<1>, R<2>i R<6>definisani kao u formuli (l), mogu biti pripremljena iz aldehida (Vl) Streckerovom reakcijom kondenzacije sa odgovarajućim heterocikličnim intermedijerom (Vll) u prisustvu izvora cijanida (V), na primer TMSCN ili njegovog funkcionalnog derivata, u rastvaraču kao što je AcOH ili MeCN, poželjno na temperaturama između 0°C i RT.
[0029] Alternativno, jedinjenja formule (ll) mogu takođe biti pripremljena i postupkom u dva koraka kao što je navedeno iznad. Reakcija jedinjenja formule (lV) sa redukujućim reagensom, poželjno natrijum borohidridom u prisustvu nikla(ll) hlorid heksahidrata ili kobalt(ll) hlorid heksahidrata i Boc2O u rastvaraču kao što je MeOH, poželjno na temperaturama bizmeđu 0°C i RT, daje Boc-zaštićeni primarni amin formule (Vlll). Uklanjanje zaštite-depotrekcija sa prikladnom kiselinom, poželjno TFA, daje jedinjenja (ll).
[0030] Primeri jedinjenja formule (Vl) su prikazani u sledećoj šemi:
[0031] Mešanje može povećati brzinu reakcije Streckerove reakcije kondenzacije. Polazni materijali i neki od intermedijera su poznata jedinjenja i komercijalno su dostupni ili mogu biti pripremljeni u skladu sa uobičajenim postupcima reakcije generalno poznatim u tehnici.
[0032] Navedeni postupak dalje opciono obuhvata asimetričnu reakciju korišćenjem sinteze zasnovane na hiralnim pomoćnim supstancama (korišćenjem ugljovodonika, hiralnog amina ili cikličnog ketimina) i/ili katalitičke asimetrične Streckerove sinteze (upotrebom gvanidina, hiralne Šifove baze ili katalizatora baziranog na BINOL-u).
[0033] Jedinjenja formule (l) kao što su pripemljena u iznad opisanim postupcima mogu biti sintetizovana u obliku racemskih smeša enantiomera koji mogu biti odvojeni jedan od drugog prateći poznate posupke rezolucije u tehnici. Ova jedinjenja formule (l) koja su dobijena u racemskom obliku mogu biti pretvorena u odgovarajuće dijastereomerne oblike soli reakcijom sa prikladnom hiralnom kiselinom. Navedeni oblici dijastereomernih soli su naknadno razdvojeni, na primer, selektivnom ili frakcionom kristalizacijom i enantiomeri su oslobođeni od alkalija. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika jedinjenja formule (1) uključuje tečnu hromatografiju korišćenjem hiralne stacionarne faze. Navedeni čisti stereohemijski izomerni oblici mogu takođe biti izvedeni iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uslovom da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifičan stereoizomer, navedeno jedinjenje će biti sintetizovano stereospecifičnim metodama pripreme. Ove metode će prednosno koristiti enantiomerno čiste polazne materijale.
[0034] Jedinjenje formule (l), farmaceutski prihvatljive soli i stereoizomerni oblici od njih poseduju antagonizirajuća svojstva P2X7 receptora kao što je prikazano u Farmakološkim Primerimaa. Drugi primeri poznati u tehnici reakcije transformacije grupe za pretvaranje jedinjenja formule (l) u druga jedinjenja formule (l) su hidroliza
karboksilnih estera u odgovarajuću karboksilnu kiselinu ili alkohol; hidroliza amida u odgovarajuće karboksilne kiseline ili amine; alkoholi mogu biti pretvoreni u estre i etre; primarni amini mogu mogu biti pretvoreni u sekundarne ili tercijarne amine; dvostruke veze mogu biti hidrogenizovane do odgovarajuće jednostruke veze. Polazni materijali i neki od intermedijera su poznata jedinjenja i komercijalno su dostupni ili mogu biti pripremljeni prema postupcima konvencionalne reakcije generalno poznate u tehnici. Jedinjenja formule (l) kaio što su pripremljena u iznad opisanim postupcima mogu biti sintetizovana u obliku racemskih smeša enantiomera koji mogu biti odvojeni jedan od drugog prateći u struci poznate postupke rezolucije. Ova jedinjenja formule (l) koja su dobijena u racemskom obliku mogu biti pretvorena u odgovarajuće oblike dijastereomernih soli reakcijom sa pogodnom hiralnom kiselinom. Navedeni oblici diastereomernih soli su zatim odvojeni, na primer, selektivnom ili frakcionom kristalizacijom, i enantiomeri su oslobođeni od alkalija. Alternativni način odvajanja enantiomernih oblika jedinjenja formule (l) uključuje tečnu hromatografiju upotrebom hiralne stacionarne faze. Navedeni čisti stereohemijski izomerni oblici mogu takođe biti dobijeni iz odgovarajućih čistih stereokemijski izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uslovom da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifični stereoizomer, navedeno jedinjenje će biti sintetizovano stereospecifičnim metodama pripreme. Ove metode će prednosno upotrebiti enantiomerno čiste polazne materijale. U pripremi jedinjenja formule l i ovde opisanih polaznih materijala i/ili intermedijera može biti korisno da se zaštite određene grupe koje su osetljive na reakcijske uslove. Procena korisnosti opcione zaštite, kao i izbor pogodnog zaštitnog agensa, prema reakciji koja je izvedena u pripremi jedinjenja predmetnog pronalaska i funkcionalne grupe koja se želi zaštititi, su u okviru uopštenog znanja stručnjaka. Uklanjanje opcionih zaštitnih grupa je izvedeno prema uobičajenim tehnikama. Za opštu referencu da se upotrebe zaštitne grupe u organskoj hemiji, videti Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
[0035] Priprema soli jedinjenja formule l je izvedena prema poznatim metodama. Zbog toga su ova jedinjenja formule (l) korisna kao lek, naročito u lečenju stanja ili bolesti posredovanih P2X7 receptorom, naročito antagonistička aktivnost P2X7 receptora. Predmetna jedinjenja se zatim mogu koristiti za proizvodnju leka za lečenje stanja ili bolesti posredovane delovanjem P2X7 receptora, posebno antagonističke aktivnosti P2X7 receptora.
[0036] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (l) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka za lečenje stanja ili bolesti izabranih između stanja ili bolesti posredovanih sa P2X7 receptorom. U jednom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (l) za upotrebu kao leka ili za upotrebu u lečenju stanja ili bolesti izabranih od stanja ili bolesti posredovanih P2X7 receptorom. Dalje, predmetni pronalazak takođe obezbeđuje metod lečenja stanja posredovanog aktivnošću P2X7 receptora kod subjekta sisara, koji metod obuhvata davanje sisaru kojem je takav tretman potreban terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (l) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U pogledu na iznad opisane mehanizme delovanja, jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za lečenje neurodegenerativnih poremećaja različitog porekla kao što je Alchajmerova bolest i drugih stanja demencije kao što su Levijevo telo, fronto-temporalna demencija i taupatije; amiotrofična lateralna skleroza, Multipla skleroza, Parkinsonova bolest i drugi parkinsonijski sindromi; HIV-indukovana neuroinflammacija; esencijalni tremori; druge spino cerebelarne degeneracije i tzv. "Charcot-Marie-Toot" neuropatija. Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna za lečenje neuroloških stanja kao što je epilepsija, uključujući jednostavni parcijalni napad, kompleksni parcijalni napad, sekundarni generalizovani napad, dalje uključujući i odsustvo napada, mioklonski napada, klonski napad, tonični napad, tonični klonski napad i atonični napad , i za prevenciju i lečenje Status Epileptikusa (SE).
[0037] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna za lečenje kognitivnih poremećaja i psihijatrijskih poremećaja. Psihijatrijski poremećaji uključuju i nisu ograničeni na veliku depresiju, distimiju, maniju, bipolarni poremećaj (kao što je bipolarni poremećaj tipa l, bipolarni poremećaj tipa ll), ciklotimički poremećaj, brzu bicikličnost, ultradijalnu bicikličnost, maniju, hipomaniju, šizofreniju, šizofreniformne poremećaje, šizoafektivne poremećaje, poremećaje ličnosti, poremećaje pažnje sa ili bez hiperaktivnog ponašanja, deluzione poremećaje, kratke psihotične poremećaje, zajedničke psihotične poremećaje, psihotični poremećaj zbog opšteg zdravstvenog stanja, psihotične poremećaje uzrokovane supstancom ili psihotične poremećaje koji nisu drugačije navedeni, anksiozne poremećaje kao što je generalizovani anksiozni poremećaj, poremećaji panike, poremećaj posttraumatskog stresa, poremećaji kontrole impulsa, fobijski poremećaji, disocijativna stanja i još više kod pušača zavisnosti od droge i alkoholizma. Naročito bipolarnih poremećaja, psihoza, anksioznosti i zavisnosti.
[0038] Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u prevenciji ili lečenju neuroinflamacije i oštećenja CNS indukovanih HIV infekcijom i HIV-om povezanih neurokognitivnih deficita. Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u prevenciji ili lečenju neuropatskog bola. Sindromi neuropatskog bola uključuju, i nisu ograničeni na: dijabetičku neuropatiju; išijas; nespecifični bol donjeg dela leđa; bol sa multiplom sklerozom; fibromialgiju; neuropatiju povezanu sa HIV; neuralgiju, kao što su postherpetična neuralgija i trigeminalna neuralgija, Mortonova neuralgija, kauzalgija; i bol koji proizlazi iz fizičke traume, amputacije, fantomskog uda, kancera, toksina ili hroničnih inflamatornih stanja; centralni bol kao što je onaj posmatran u talamičkim sindromima, mešanih centralnih i perifernih oblika bola kao što su složeni-kompleksni regionalni sindromi bola (CRPS) takođe nazvani refleksno simpatičke distrofije.
[0039] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna za lečenje hroničnog bola. Hronični bol uključuje, i nije ograničen na, hronični bol uzrokovan inflamacijom ili stanjem povezanim sa inflamacijom, osteoartritis, reumatoidni artritis, akutnu povredu ili traumu, bol u gornjem ili donjem delu leđa (nastala iz sistemske, regionalne ili primarne bolesti kičme kao što je radikulopatija), bol u kostima (zbog osteoartritisa, osteoporoze, metastaze u kostima ili nepoznatih razloga), bol u karlici, bol povezan sa povredom kičmene moždine, srčani bol u grudima, bol u grudima bez bola srca, centralni bol posle moždanog udara, miofascialni bol, bol zbog srpastih ćelija, bol zbog kancera, Fabrijevu bolest, bol kod AIDS-a, gerijatrijski bol ili bol uzrokovan glavoboljom, udružen sindrom temporomandibularnog zgloba, giht, fibrozu ili sindrom torakalnog otvora, naročito reumatoidni artritis i osteoartritis.
[0040] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna za lečenje akutnog bola uzrokovanog akutnom povredom, bolešću, povredama sportske medicine, sindroma karpalnog tunela, opekotina, muskuloskeletnih uganuća i uganuća, muskulotenzionog uganuća, sindroma cervikobrahijalnog bola, dispepsije, želudačnog ulkusa, duodenalnog ulkusa, dismenoreje, endometrioze ili operacije (kao što je operacija otvorenog srca ili bajpas), post operativnog bola, bola zbog kamena u bubregu, bola u žučnoj kesi, bola zbog kamena u žučnoj kesi, porođajnog bola i dentalnog bola.
[0041] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna za lečenje glavobolja kao što je migrena, tip tenzione glavobolje, transformisana migrena ili evolutivna glavobolja, klaster glavobolja, kao i sekundarnih poremećaja glavobolje, kao što su oni koji potiču od infekcija, metaboličkih poremećaja ili drugih sistemskih bolesti i drugih akutnih glavobolja, paroksizmalne hemikranije i slično, što je rezultat pogoršanja iznad navedenih primarnih i sekundarnih glavobolja.
[0042] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna u lečenju bolesti kao što je vrtoglavica, zujanje u ušima, spazam mišića i drugi poremećaji, uključujući i bez ograničenja na kardiovaskularne bolesti (kao što je srčana aritmija, srčani infarkt ili angina pektoris, hipertenzija, srčana ishemija, cerebralna ishemija), endokrine poremećaje (kao što je akromegalija ili dijabetes insipidus) u kojima patofiziologija poremećaja uključuje preteranu ili hipersekretornu ili na drugi način neodgovarajuću ćelijsku sekreciju endogene supstance (kao što je kateholamin, hormon ili faktora rasta).
[0043] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna u u selektivnom lečenju bolesti jetre, kao što su inflamatorne bolest jetre, na primer hronični virusni hepatitis B, hronični virusni hepatitis C, oštećenja jetre od alkohola, primarna bilijarna ciroza, autoimuni hepatitis, fibroza jetre, bezalkoholni hepatitis i odbacivanje transplantata jetre.
[0044] Jedinjenja predmetnog pronalaska inhibiraju inflamatorne procese koji utiču na sve sisteme tela. Zbog toga su korisna u lečenju inflamatornih procesa mišićno-skeletnog sistema od kojih je sledeća lista primera, ali nije sveobuhvatna od svih ciljnih poremećaja: artritičkog stanja kao što je ankilozirajući spondilitis, cervikalni artritis, fibromialgija, giht, juvenilni reumatoidni artritis, lumbosakralni artritis, osteoartritis, osteoporoza, psorijazni artritis, reumatska bolest; poremećaja koji utiču na kožu i srodna tkiva: ekcem, psorijazu, dermatitis i inflamatorna stanja bolesti kao što su opekotine od sunca; poremećaja respiratornog sistema: astmu, alergijski rinitis i sindrom respiratornog distresa, poremećaje pluća u kojima je uključena inflamacija, kao što su astma i bronhitis; hronična opstruktivna bolest pluća; poremećaja imunoloških i endokrinoloških sistema: periartritis nodoze, tireoiditisa, aplastične anemije, skleroderme, miastenije gravis, multiple skleroze i drugih demijelinizirajućih poremećaja, encefalomijelitisa, sarkoidoze, nefrotskog sindroma, Behčetovog sindroma, polimiozitisa, gingivitisa.
[0045] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna u lečenju poremećaja gastrointestinalnog (GI) trakta kao što su inflamatorni poremećaji creva (IBD), uključujući ali ne ograničavajući se na ulcerozni kolitis, Kronovu bolest, ileitis, proktitis, celijakiju, enteropatije, mikroskopski ili kolagenski kolitis, eozinofilni gastroenteritis ili puhitis koji nastaju nakon proktokolektomije i post ileonatalne anomastoze, i sindrom razdražljivih creva, poremećaji povezani sa bolovima u trbuhu i/ili trbušnoj nelagodnosti kao što su pilorospazam, nervozna dispepsija, spastični kolon, spastični kolitis, spastično crevo, intestinalna neuroza, funkcionalni kolitis, mukozni kolitis, laksativni kolitis i funkcionalna dispepsija; ali takođe za lečenje atrofičnog gastritisa, gastritisa varialoforme, ulceroznog kolitisa, peptičke ulceracije, piroze i drugih oštećenja na GI traktu, na primer Helikobakter pilori, gastroezofagealna refluksna bolest, gastropareza, kao što je dijabetička gastropareza; i drugi funkcionalnii poremećaji creva, kao što je ne-ulcerozna dispepsija (NUD); povraćanje, dijareja i visceralna inflamacija.
[0046] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna u lečenju poremećaja urogenitalnog trakta, kao što su prekomerno aktivna bešika, prostatitis (hronični bakterijski i hronični ne-bakterijski prostatitis), prostadinija, intersticijalni cistitis, urinarna inkontinencija i benigna hiperplazija prostate, adneksitis, inflamacija karlice, bartolinitis i vaginitis. Naročito, prekomerna aktivnost bešike i urinarna inkontinencija.
[0047] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna u lečenju oftalmoloških bolesti kao što su retinitis, retinopatije, uveitis i akutna povreda očnog tkiva, degeneracija makule povezana sa starošću ili glaukom, konjunktivitis.
[0048] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna u lečenju poremećaja u ishrani kao što je anoreksija nervoza, uključujući podtipove ograničavajući tip i tip prejedanje/čišćenje; bulimija nervoza uključujući podtipove tip čišćenja i tip bezčišćenja; gojaznost; kompulzivne poremećaje ishrane; poremećaj prejedanja; i poremećaj ishrane koji nije drugačije naznačen.
[0049] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna u lečenju alergijskog dermatitisa, hiper-reaktivnosti disajnog puta, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), bronhitisa, septičkog šoka, Sjogrenovog sindroma, glomerulonefritisa, ateroskleroze, rasta i metastaze malignih ćelija, mioblastične leukemije, dijabetesa, meningitisa, osteoporoze, povrede opekotinama, ishemijske srčane bolesti, moždanog udara, periferne vaskularne bolesti, varikoznih-proširenih vena, glaukoma.
[0050] Termin "lečenje" i "tretman", kao što se ovde koristi, se odnosi se na kurativno, palijativno i profilaktičko lečenje, uključujući uklanjanje, ublažavanje, inhibiranje napretka ili sprečavanje bolesti, poremećaja ili stanja na koje se takav izraz primenjuje, ili jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja.
[0051] Pored toga, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (l).
[0052] Da bi se pripremile farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, efikasna količina određenog jedinjenja, u baznom ili kiselom obliku adicione soli, kao aktivni sastojak je kombinovana u bliskoj smeši sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, koji nosač može imati širok raspon oblika u zavisnosti od oblika željenog pripravka za primenu. Te farmaceutske kompozicije su poželjno u obliku jediničnog doziranja pogodne, poželjno, za oralnu primenu, rektalnu primenu, perkutanu primenu ili parenteralnu injekciju.
[0053] Na primer, u pripremanju kompozicija u oralnom obliku doziranja, bilo koji od uobičajenih tečnih farmaceutskih nosača može biti upotrebljen, kao npr. voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično, u slučaju oralnih tečnih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i rastvori; ili čvrsti farmaceutski nosači kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, agensi za dezintegraciju i slično u slučaju praha, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove jednostavne primene, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oralni oblik doziranja, u kom slučaju su očito korišćeni čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne injekcijske kompozicije, farmaceutski nosač će uglavnom sadržavati sterilnu vodu, iako se mogu uključiti i drugi sastojci u cilju da se poboljša rastvorljivost aktivnog sastojka.
[0054] Injekcioni rastvori mogu biti pripremljeni na primer upotrebom farmaceutskog nosača koji sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili smešu oba. Injekcione suspenzije mogu takođe biti pripremljene korišćenjem odgovarajućih tečnih nosača, agenasa za suspendovanje i slično. U kompozicijama pogodnim za perkutanu primenu, farmaceutski nosač može opciono sadržavati agens za poboljšanje penetracije i/ili pogodni agens za vlaženje, opciono u kombinaciji sa malim proporcijama prikladnih aditiva koji ne uzrokuju značajan štetni efekat na kožu. Navedeni aditivi mogu biti izabrani da bi olakšali davanje aktivnog sastojka na kožu i/ili bili korisni za pripremanje željenih kompozicija. Ove topikalne kompozicije mogu biti davane na različite načine, npr., kao transdermalni flasteri, tzv "spot-on"-rastvori za kapanje ili mast. Dodatne soli jedinjenja formule (1), zbog njihove povećane rastvorlivosti u vodi preko odgovarajućeg osnovnog oblika, očigledno su prikladnije za pripremu vodenih kompozicija.
[0055] Posebno je prednosno formulisati farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska u obliku jedinice doziranja za lakoću primene i ujednačenost doziranja.
[0056] "Oblik jedinice doziranja", kao što se ovde koristi, se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze, svaku jedinicu koja sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih oblika jedinične doze su tablete (uključujući film tsablete ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketići praha, vafli, rastvori ili suspenzije za injekcije, kašičice, kašike i slično, i razdvojeni multipli od njih.
[0057] Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu imati dozu u obliku čvrste supstance, na primer, tableta (oba oblika za gutanje i žvakanje), kapsule ili gel kapsule, pripremljene uobičajenim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima i nosačima, kao što su agensi za vezivanje (npr. preželatinizovani kukuruz, skrob, polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza i slično), punila (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza, kalcijum fosfat i slično), lubrikanti (npr. magnezijev stearat, tzv. "tale", silika i slično), agensi za dezintegraciju (npr. krompirov skrob, natrijum skrobni glikolat i slično), agensi za vlaženje (npr. natrijum laurilsulfat) i slično. Takve tablete takođe mogu biti obložene metodama dobro poznatim u tehnici.
[0058] Tečnii pripravci za oralnu primenu mogu imati oblik npr.rastvora, sirupa ili suspenzija, ili oni mogu biti formulisani kao suvi produkt za mešanje sa vodom i/ili drugim pogodnim tečnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni
pripravci mogu biti pripremljeni konvencionalnim sredstvima, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su agensi za suspendovanje(npr. sorbitol sirup, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ili hidrogenizovane jestive masti), agensi za emulgovanje (npr. lecitin ili akacija), ne-vodeni nosači (npr. bademovo ulje, uljani estri ili etili alkohol), zaslađivači, arome, agensi za maskiranje i konzervansi (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
[0059] Farmaceutski prihvatljivi zaslađivači korisni u farmaceutskim kompozicijama pronalaska sadrže poželjno najmanje jedan intenzivan zaslađivač kao što je aspartam, kalijum acesulfam, natrijum ciklamat, alitarn, dihidrohalkon zaslađivač, monelin, steviosid sukraloza (4.1',6'-trihloro-4 , 1',6'-trideoksigalaktosaharoza), ili poželjno saharin, natrijum ili kalijum saharin, i opciono najmanje brojni zaslađivač kao što je sorbitol, manitol, fruktoza, saharoza, maltoza, izomalt, glukoza, hidrogenizovani sirup glukoze, ksilitol, karamel ili med. Intenzivni zaslađivači se uobičajeno koriste u niskim koncentracijama. Na primer, u slučaju natrijum saharina, navedena koncentracija može biti u rasponu od oko 0.04% do 0.1% (težina/zapremina) konačne formulacije. Brojni zaslađivač može efikasno biti korišćen u većim koncentracijama u rasponu od oko 10% do oko 35%, poželjno od oko 10% do 15% (težina/zapremina). Farmaceutski prihvatljive arome koje mogu maskirati gorke sastojke za degustaciju u formulacijama sa niskim dozama sadrže poželjno arome voća kao što su trešnja, malina, crna ribizla ili ukus jagode. Kombinacija dve arome može dati vrlo dobre rezultate. U formulacijama sa visokim dozama mogu biti potrebne jače farmaceutski prihvatljive arome, kao što su karamela, čokolada, hladni mint, fantazija i slično.
[0060] Svaka aroma može biti prisutna u konačnoj kompoziciji u koncentraciji u rasponu od oko 0.05% do 1% (težina/zapremina). Prednosno je koristiti kombinacije navedenih jakih aroma. Poželjno je da se koristi aroma koja
ne podleže promeni ili gubitku ukusa i/ili boje u okolnostima formulacije.
[0061] Jedinjenja formule (l) mogu biti formulisana za parenteralnu primenu injekcijom, uobičajeno intravenozno, intra-mišićno ili supkutano ubrizgavanje, na primer bolus injekcijom ili kontinuiranom intravenoznom infuzijom. Formulacije za injekciju mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, npr. u ampulama ili kontejnerima sa više doza, uključujući dodati konzervans. Oni mogu uzeti oblike kao suspenzije, rastvori ili emulzije u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu sadržavati agense za formulisanje kao što su agensi za izotonizovanje, suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti prisutan u obliku praha za mešanje sa pogodnim nosačem, npr. sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0062] Jedinjenja formule (l) mogu takođe biti formulisana u rektalnim kompozicijama kao što su supozitoriji ili retencioni klistiri, npr. koji sadrže konvencionalne supozitorijske baze kao što su kakao buter i/ili drugi gliceridi.
[0063] Oni koji su stručnjaci za lečenje bolesti povezanih sa posredovanjem ligandom kontrolisanih jonskih kanala lako će odrediti terapijskii efikasnu količinu jedinjenja formule (l) iz rezultata ispitivanja-testa prikazanih u daljem tekstu. Uopšteno gledano, smatra se da će terapijski efikasna doza biti od oko 0.001 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine, poželjnije od oko 0.01 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine pacijenta kojeg treba lečiti. Može biti prikladno davati terapijski efikasnu dozu u obliku dve ili više sub-doza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Navedene sub-doze mogu biti formulisane kao jedinični oblici doziranja, na primer svaka sadrži od oko 0.1 mg do oko 1000 mg, naročito od oko 1 do oko 500 mg aktivnog sastojka po jediničnom obliku doziranja.
[0064] Kao što se ovde koristi, "terapijski efikasna količina" jedinjenja, je količina jedinjenja koja, kada je primenjena na pojedinca ili životinju, dovodi do dovoljno visokog nivoa tog jedinjenja kod pojedinca ili životinje da uzrokuje primetan antagonistički odgovor P2X7 receptora.
[0065] Tačna doza i učestalost primene zavisi od određenog jedinjenja formule (l) koje se koristi, naročito stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja koje se leči, starosti, težine i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, kao i drugog leka, kojeg pacijent može uzimati, kao što je dobro poznato stručnjacima sa ovog područja tehnike. Dalje, navedena "terapijski efikasna količina" može biti smanjena ili povećana u zavisnosti od odgovora lečenog pacijenta i/ili u zavisnosti od procene lekara koji propisuje jedinjenja trenutnog pronalaska. Zbog toga su efikasne dnevne količine navedene u nastavku samo smernice.
Nomenklatura i strukture
[0066] Generalno, nomenklatura korišćena u ovoj Prijavi je bazirana na ChemSketch™ (ACDLabs) i generisana prema IUPAC sistemskoj nomenklaturi. Ovde prikazane hemijske strukture su pripremljene korišćenjem ISIS<®>verzije 2.2. Bilo koja valenca koja se pojavljuje na atomu ugljenika, kiseonika, sumpora ili azota u strukturama ovde označava prisustvo atoma vodonika, osim ako nije drugačije naznačeno. Gde je prikazan heteroarilni prsten koji sadrži azot sa otvorenom valencom na atomu azota i varijabile kao što su R<1>, R<2>, R<3>itd. su prikazane na heteroarilnom prstenu, takve varijabile mogu biti vezane ili pridružene na otvorenu valencu azota. Gde postoji hiralni centar u strukturi, ali nema specifične stereohemije prikazane za hiralni centar, oba enentiomera povezana sa hiralnim centrom su obuhvaćena strukturom. Gde ovde prikazana struktura može postojati u višestrukim tautomernim oblicima, svi takvi tautomeri su obuhvaćeni strukturom. Atomi prikazani u strukturi ovde su namenjeni da obuhvataju sve prirodne izotope takvih atoma. Tako, na primer, atomi vodonika koji su ovde predstavljeni su namenjeni da uključe deuterijum i tricijum, i atomi ugljenika su namenjeni da uključe<13>C i<14>C izotope.
Skraćenice
[0067] Skraćenice koje su korišćene u opisu Šema i Primera koje slede su:
AcOH: Sirćetna kiselina
Anh: Anhidrovan
AcONa: Natrijum acetat
Boc: Terc-butil-karbonat
Boc2O: Di-terc-butil dikarbonat
CC: Kolonska hromatografija
DAST: Dietilaminosumpor trifluorid
DCM: Dihlorometan
DEA: Dietilamin
DIAD : Diizopropilazodikarboksilat
DIBAL : Diizobutilaluminijumhidrid
DIPEA : Diizopropiletilenamin
DMAP: Dimetilaminopiridin
DMF: Dimetilformamid
DMSO: Dimetilsulfoksid
Et2O: Dietil etar
EtOAc: Etil acetat
EtOH: Etanol
ESI: Elektrosprej jonizacija
HBTU: N,N,N’,N’-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat;
h: sat
Hrs: sati
M: Molarni
MeCN: Acetonitril
MeOH: Metanol
Min: Minuta(e)
Ni-Raney : Nikl-Ranei
NMR: Nuklearna magnetna rezonanca
rt: Sobna Temperatura
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF: Tetrahidrofuran;
TLC: Tankoslojna Hromatografija
TMSCN Trimetilsililcijanid;
UPLC-MS: Ultra izvođenje Tečna Hromatografija-Masena Spektrometrija
XPhos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten.
Eksperimentalni deo
[0068] Sledeći primeri ilustriraju ovaj pronalazak. Osim ako nije izričito navedeno drugačije, sve pojedinosti (posebno procenti i količine) se odnose na težinu.
A Sinteza intermedijera
Primer A.1
[0069]
[0070] 2-Bromomalonaldehid (1.5 g, 9.94 mmol, 1ek;) i tioacetamid (0.83 g, 11.05 mmol, 1.11 ek) su suspendovani u DCM (10 mL) i ohlađeni na 0°C; zatim je u kapima dodat DIPEA (1.75 mL, 10.05 mmol, 1.01 ek).
Dobijeni braon rastvor je ostavljen pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Zatim je reakciona smeša razblažena sa vodom (50 mL) i organska faza je sakupljena. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa DCM (10 mL). Organska faza je osušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana i evaporisana. Smeđi ostatak je rastvoren u Et2O (20 mL), ispran dva puta sa zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i rastvorom soli u vodi (20 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan, da se dobije čisti produkt iz naslova kao smeđe ulje (0.40 g, prinos 31%).
Primer A.2
[0071]
[0072] Etil 2-amino-4-(trifluorometil)-5-tiazol-karboksilat (1.15 g, 4.79 mmol, 1ek) je rastvoren u 1,3-dioksanu (27 mL) i izoamilnitrit (1.51 g, 12.93 mmol, 2.7 ek.) je dodat u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C i nakon 1 h, kompletna konverzija polaznog materijala je posmatrana pomoću TLC (80/20 petroleum etar/EtOAc). Rastvarač je uklonjen u vakumu i sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na direktnoj fazi (95/5 → 90/10 petroleum etar/EtOAc), dajući čisti 2a (0.94 g, prinos 87%) kao žuto ulje.
[0073] Intermedijer 2a (0.82 g, 3.66 mmol, 1 ekv) je rastvoren u suvom DCM (18 mL) pod atmosferom argona i ohlađen do -70°C. Zatim je preko 10 minuta dodat u kapima 1M DIBAL u DCM (4.1 mL, 4.10 mmol, 1.12 ek) i smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je dovedena do 0°C, sekvencijalno je dodata voda (0.186 mL), 15% NaOH (0.186 mL) i drugi deo vode (0.186 mL) i smeša je mešana do potpunog taloženja aluminijumove soli (5 min). Smeša je osušena preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirana. Nakon evaporacije rastvarača, sirovi produkt je prečišćeni fleš hromatografijom na direktnoj fazi (20/80 → 50/50 DCM/petroleum etar), dajući čisti intermedijer (2b) kao žuto ulje (0.3 g, prinos 45%).
Primer A.3
[0074]
[0075] P-Toluensulfonska kiselina monohidrat (0.03 g, 0.16 mmol, 0.08 ek) je dodat u smešu 4-metil-1,3-tiazol-5-karbaldehida (0.25 g, 1.97 mmol, 1 ek) i 1,2-etandiola (0.38 mL, 6.88 mmol, 3.5 ek.) u anhidrovanom toluenu (5.5 mL). Laboratorijska boca je bila opremljena Dean-Starkovom zamkom i smeša je zagrevana do refluksa tokom 6 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena sa 10% rastvorom Na2CO3(15 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (10 mL X 3). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa kolonom silikagela (100% DCM → 30/70 EtOAc / DCM) da se dobije intermedijer (3a) kao žuto ulje (0.29 g, prinos 86%).
[0076] 1.6 M n-butillitijum u heksanu (1.28 mL, 2.05 mmola, 1.5 ek) je dodat u kapima u rastvor intermedijera (3a) (0.23 g, 1.37 mmol, 1 ek) u suvom THF-u (4.5 mL) na -70°C pod atmosferom argona. Dobijeni tamni rastvor je mešan na -70°C tokom 30 minuta, a zatim je dodat u kapima 1.05 M ugljenik tetrahlorid u suvom THF (2 mL, 2.10 mmol, 1.5 ek) na istoj temperaturi. Nakon 1h reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (1 mL) i dovedena na sobnu temperaturu. Smeša je podeljena između vode (10 mL) i AcOEt (10 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt (10 mL x 3). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (100% DCM → 5/95 EtOAc/DCM 0%), da se dobije intermedijer (3b) kao tamno ulje (0.208 g, prinos 74%).
[0077] 1.6 M n-butillitijum u heksanu (0.632 mL, 1.01 mmol, 2 ek) je dodat u kapima u rastvor (3b) (0.10 g, 0.51 mmol, 1 ek) u suvom THF-u (2.4 mL) na -70°C pod atmosfera argona. Dobijeni tamni rastvor je mešan na -70°C tokom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa deuterijum oksidom (2 mL) i dovedena do sobne temperature. Smeša je podeljena između rastvora soli u vodi (10 mL) i AcOEt (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt (10 mL x 2). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na koloni silikagela u direktnoj fazi (20/80 AcOEt/DCM) da se dobije intermedijer (3c) kao žuto ulje (0.79 g, prinos 90%).
[0078] Vodena 5.0M HCl (0.19 mL, 0.96 mmol, 2.5 ek) je dodata u rastvor intermedijera (3c) (0.07 g, 0.38 mmol, 1.0 ek) u THF (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Smeša je bila podeljena između rastvora soli u vodi (10 mL) i AcOEt (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovn sa AcOEt (10 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim natrijum bikarbonatom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije intermedijer (3d) kao žuta čvrsta supstanca (0.37 g, 74.7%).
Primer A.4
[0079]
[0080] U mikrotalasnoj bočici (20 mL zapremine), 3-karboksi-4-hlorofenilboronska kiselina (0.210 g, 1 mmol, 1.0 ek), 2-hloro-5-fluoro-1, 3-pirimidin (0.175 g, 1.25 mmol, 1.25 ek), tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) (0.023 g, 0.02 mmol, 0.02 ek) i cezijum karbonat (0.5 g, 1.5 mmol, 1.5 ek) su suspendovani u degaziranom rastvoru 5/1 DMF/H2O (2.5 mL). Bočica je hermetički zatvorena, produvana azotom i mehanički mešana tokom 5 minuta. Smeša je zatim zagrevana tokom 4 sata na 80°C u mikrotalasnom reaktoru. Dobijena žuta suspenzija je evaporisana u vakumu, dodata je voda (20 mL), a zatim 1/1 DCM / AcOEt (20 mL) i 37% HCl (10 mL). Dobijeni rastvor je sipan u levak za odvajanje i dva puta ekstrahovan sa 1/1 DCM/EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i evaporisani dajući intermedijer (4) kao beli prah (0.214 g, prinos 85%).
[0081] Koristeći sličan postupak, intermedijer (5) je pripremljen polazeći od 3-karboksi-4-metoksifenilboronske kiseline (0.248 g, prinos 99%), i intermedijer (6) je pripremljen polazeći od 3-karboksi-4-fluorofenilboronske kiseline (0.235 g, prinos 99%).
[0082] Koristeći sličan postupak, ali zamenjujući 2-hloro-5-fluoro-1, 3-pirimidin sa 2-hloropirazinom, intermedijer (7) je pripremljen polazeći od 3-karboksi-4-hlorofenilboronske kiseline (0.1 g, prinos 85%).
Primer A.5
[0083]
[0084] U mikrotalasnoj bočici (20 mL zapremine), 3-karboksi-4-hlorofenilboronska kiselina (0.218 g, 0.92 mmol, 2.0 e.), 2 hloro-6-metilpiridin (0.05 mL, 0.46 mmol, 1 ek), paladijumacetat (0.017 g, 0.08 mmol, 0.17 ek), Xphos tj. 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9 dimetilksanten (0.09 g, 0.157 mmol, 0.34 ek) i natrijum karbonat (0.147 g, 3 mmol, 3 ek) su suspendovani u degaziranom 10/1 dioksanu/H2O (2.5 mL). Bočica je hermetički zatvorena, produvana azotom i mehanički mešana tokom 5 minuta. Smeša je tada bila zagrevana 2 sata na 80°C u mikrotalasnom reaktoru. Dobijena crna suspenzija je evaporisana u vakumu, dodata je voda (20 mL), a zatim 1/1 DCM / AcOEt (20 mL) i 37% HCl (10 mL). Dobijeni rastvor je sipan u levak za odvajanje i vodeni sloj odvojen i evaporisan. Dobijeni beli prah je tretiran sa MeOH (3 mL), filtriran i konačno evaporisan dajući intermedijer (8) kao bei prah (0.11 g, prinos 95%).
Primer A.6
[0085]
[0086] Trifenilfosfin (1.69 g, 6.46 mmol, 1.3 ek) je dodat u smešu 4-hidroksi-N-Boc-piperidina (1.00 g, 4.97 mmol, 1 ek) i fenola (0.51 g, 5.47 mmol, 1.1 ek) u suvom THF-u (8.5 mL), zatim je polako dodat DIAD (1.27 mL, 6.46 mmol, 1.3 ek) tokom 10 minuta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je rastvarač evaporisan i ostatak prečišćen fleš hromatografijom preko silikagela (eluent petroleum etar/EtOAc 95/5 do 90/10). 4-fenoksi-N-boc-piperidin je dobijen kao bledo ružičasto ulje (0.72 g, 2.61 mmol, prinos 52%).
[0087] 4-fenoksi-N-boc-piperidin (0.72 g, 2.61 mmol, 1 ek) je rastvoren u 4M rastvoru HCl u dioksanu (5 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvor je evaporisan i ostatak je osušen pod visokim vakumom. Ostatak je zatim triturisan sa MeCN (5 mL), filtriran i ispran sa MeCN (1-2 mL) dajući intermedijer (9) kao belu čvrstu supstancu (0.45 g, 2.09 mmol, prinos 81%).
Primer A.7
[0088]
[0089] 4-hidroksi-N-Boc-piperidin (1.18 g, 4.97 mmol, 1 ek) je rastvoren u suvom THF (10 mL) i rastvor je ohlađen do 0°C, zatim je dodat NaH u porcijama (0.248 g, 60% disperzija u mineralnom ulju, 5.96 mmol, 1.2 ek). Suspenzija je energično mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat u kapima benzil bromid (1.1 g, 6.46 mmol, 1.3 ek) i smeša je zagrevana do refluksa. Nakon 1 sata dodati su sekvencijalno NaH (0.103 g, 60% disperzija u mineralnom ulju, 2.48 mmol, 0.5 ek) i benzil bromid (0.423 g, 2.48 mmola, 0.5 ek), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1sata. Dalje je dodata dodatna porcija NaH (0.207 g, 60% disperzija u mineralnom ulju, 5 mmol, 1 ek), i reakciona smeša je refluksovana tokom 1 sata i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u vod. zasićeni NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30mL X 3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anh. Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silikagela (eluent 90/10 petrolem etar/AcOEt), dajući čisti 4-benziloksi-N-boc-piperidin (1.4 g, 4.83 mmol, prinos 97%) kao bezbojno ulje. 4-benziloksi-N-boc-piperidin (1.4 g, 4.83 mmol, 1 ek) je rastvoren u dioksanu (10 mL). Rastvor 4M HCl u dioksanu (5 mL) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Zatim je dodat rastvor 4M HCl u dioksanu (3 mL) i reakciona smeša je mešana dalje na sobnoj temperaturi preko noći. Konačno, rastvarač je uklonjen u vakumu, dajući čisti intermedijer (10) kao beličastu čvrstu supstancu (1g, 4.38 mmol, prinos 99%).
Primer A.8
[0090]
[0091] Etil oksazol-5-karboksilat (1 g, 7.09 mmol, 1 ek) je rastvoren u EtOH (14 mL) i smeša je ohlađena do 0°C. Natrijum borohidrid (0.54 g, 14.1 7 mmol, 2 ek) je dodat u porcijama uz mešanje, i zatim je smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi konverzija je završena pomoću TLC (95/5 DCM/MeOH). Smeša je ohlađena do 0°C i 2N HCl je dodata u kapima dok nije prestalo razvijanje gasa (pH 5-6). Dobijena suspenzija je koncentrovana na sniženom pritisku, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2) koristeći kao eluent smešu DCM/MeOH = 95/5. Čisti intermedijer (11) je dobijen kao bezbojno ulje (0.49 g, prinos 70%).
Primer A.9
[0092]
[0093] Pogodni derivat etil oksazol-5-karboksilata (1.1 g, 7.09 mmol, 1 ek.) je rastvoren u EtOH (14 mL) i smeša je ohlađena do 0°C. NaBH4(14.17 mmol, 2 ek) je dodat u porcijama uz mešanje, i zatim je smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Nakon 2 sata na refluksu, konverzija je završena pomoću TLC (95/5 DCM/MeOH). Smeša je ohlađena do 0°C i 2N HCl je dodat u kapima do prestanka razvijanja gasa (pH 5-6). Dobijena suspenzija je bila koncentrovana pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2), korišćenjem kao eluenta smešu DCM/MeOH = 95/5. Čisti intermedijer (12) je dobije kao bezbojno ulje (0.46 g, prinos 58%).
Primer A.10
[0094]
[0095] Etil 2-(trifluorometil) tiazol-5-karboksilat (0.50 g, 2.22 mmol, 1 ek) je rastvoren u suvom DCM (11 mL) pod atmosferom argona i ohlađen do -70°C. Zatim je dodat u kapima 1M DIBAL u DCM (2.5 mL, 2.49 mmol, 1.12 ek) preko 10 minuta i smeša je mešana pri istoj temperaturi tokom 1.5 h. Reakciona smeša je dovedena do 0°C, voda (0.10 mL), 15% NaOH (0.10 mL) i druga porcija vode (0.25 mL) su sekvencijalno dodate i smeša je mešana do potpunog taloženja aluminijumove soli (5 minuta). Smeša je osušena preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirana. Nakon evaporacije rastvarača, sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na direktnoj fazi (30/70 DCM/ petroleum etar→ 100% DCM), dajući čisti intermedijer (13) kao žuto ulje (0.3 g, prinos 75%). Primer A.11.
[0096]
[0097] 2-Bromomalonaldehid (0.71 g, 4.70 mmol, 1 ek) i propantioamid (0.42 g, 4.71 mmol, 1 ek) su suspendovani u DCM (10 mL) i ohlađeni do 0°C; zatim je dodat DIPEA (0.82 mL, 4.71 mmol, 1 ek) u dve porcije. Dobijeni smeđi rastvor je ostavljen pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Rastvarač je uklonjen evaporacijom, smeđi ostatak je rastvoren u Et2O (20 mL), ispran dva puta sa zas. rastvorom NaHCO3. (20 mL) i rastvorom soli u vodi (20 mL), osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan. Sirovi produkt je prčišćen fleš hromatografijom na direktnoj fazi (20/80 EtOAc/petroleum etar), dajući čisti intermedijer (14) kao smeđe ulje (0.13 g, prinos 20%).
Primer A.12.
[0098]
[0099] Ciklopropankarboksamid (0.5 g, 5.8 7mmol, 1ek), natrijum karbonat (0.62 g, 5.87 mmol, 1 ek) i Lavesonov reagens (2.37 g, 5.87 mmol, 1 ek) u THF (25 mL) su refluksovani tokom 2.5 h. Rastvarač je uklonjen u vakumu i sirov produkt je podeljen između vode (20 mL) i dietil etra (20 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan dajući intermedijar (15a) kao belu čvrstu supstancu (0.44 g, prinos 74%).
[0100] 2-Bromomalonaldehid (0.66 g, 4.35 mmol, 1 ek) rastvoren u suvom THF (2 mL) je dodat u rastvor intermedijera 15a (0.44 g, 4.35 mmol, 1 ek) u suvom DCM (10 mL). Smeša je ohlađena do -15°C; zatim je dodat u obrocima DIPEA (0.76 ml, 4.35 mmol, 1 ek). Dobijeni žuti rastvor je ostavljen pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Rastvarač je uklonjen evaporacijom, smeđi ostatak je rastvoren u Et2O (20 mL), ispran dva puta sa zasićenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i rastvorom soli u vodi (20 mL), osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan. Sirovi produkt je prečišćeni fleš hromatografijom u direktnoj fazi (10/90 EtOAc/petroleum etar), dajući čisti intermedijer (15 b) kao smeđe ulje (0.25 g, prinos 38%).
Primer A.13
[0101]
[0102] Rastvor 1-boc-2-metilpiperidin-4-on (0.55 g, 2.6 mmol, 1 ek) u suvom DCM (7.5 mL) je ohlađen na 0°C i DAST je dodat u kapima (0.68 ml, 5.2 mmol, 2 ek). Reakcija je mešana preko noći na 10°C, zatim razblažena sa DCM (10 mL), isprana sa zas. rastvorom NaHCO3. (10 mL), 5% -tnim rastvorom limunske kiseline u vodi (10 mL) i konačno sa rastvorom soli u vodi (10 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i evaporisan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluent 10/90 EtOAc/petroleum etar), dajući 0.53 g čistog 1-N-boc-4,4-difluorometilpiperidina kao belu čvrstu supstancu.
[0103] TFA (2 mL, 26 mmol, 10 ek) je dodata pod mešanjem u rastvor 1-N-boc-4,4-difluorometilpiperidina (0.53 g, 2.25 mmol) u DCM (8 mL), ohlađena sa ledenom kupkom. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana dodatnih 30 minuta. Rastvarač je uklonjen na sniženom pritisku, dajući 0.73 g (70% prinos u preko dva koraka) intermedijera 16 kao TFA so.
Primer A.14
[0104]
[0105] Rastvor ciklobutankarboksilne kiseline 1.91 mL, 16.6 mmol, 1 ek) u suvom THF je tretiran sa tionil hloridom (4 mL, 50 mmol, 3 ek) i refluksovan tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM (5 mL) i evaporisana na sniženom pritisku. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (31 mL), dodat u kapima u mešani rastvor amonijum hidroksida (59 mL) na 0°C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim, reakciona smeša je sipana u levak za razdvajanje i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL X 2). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vod.rastvorom (20 mL) 0.1 M HCl, vodom (20 mL) i rastvorom soli u vodi (20 mL), osušeni preko anh. Na2SO4, filtrirani i konačno evaporisani dajući intermedijar 17a (0.31 g, prinos 16%) kao belu čvrstu supstancu.
[0106] Intermedijer 17a (0.31 g, 3.17 mmol, 1 ek), natrijum karbonat (0.34 g, 3.17 mmol, 1 ek) i Lavesonov reagens (1.38 g, 3.17 mmol, 1 ek) u THF (16 mL) je refluksovan tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen u vakumu i sirovi produkt je podeljen između vode (20 mL) i dietil etra (20 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan, dajući intermedijer (17b) kao žutu tečnost (0.36 g, prinos 99%).
[0107] 2-Bromomalonaldehid (0.51 g, 3.15 mmol, 1 ek) rastvoren u suvom THF (5 mL) je dodat u rastvor intermedijara 19 (0.36 g, 3.15 mmol, 1 ek) u suvom DCM (8 mL). Smeša je ohlađena do -15°C, zatim je u porcijama dodat DIPEA (0.55 mL, 3.15 mmol, 1 ek) pod atmosferom Ar. Dobijeni smeđi rastvor je ostavljen pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Rastvarač je uklonjen evaporacijom, smeđi ostatak je rastvoren u Et2O (20 mL), ispran dva puta sa zas. rastvorom NaHCO3(20 mL) i rastvorom soli u vodi (20 mL), osušen preko anh. Na2SO4, filtriran, i konačno evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na direktnoj fazi (20/80 EtOAc/petroleum etar), dajući čisti intermedijer (17c kao žutu tečnost (0.13 g, prinos 26%).
Primer A.15
[0108]
[0109] 28% rastvor amonijum hidroksida u vodi (31 mL) je dodat u mešani rastvor butiril hlorida (0.97 mL, 9.3 mmol, 1 ek) u acetonitrilu (15.5 mL) na 0°C. Nakon 15 min, reakciona smeša je sipana u levak za razdvajanje i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vod. rastvorom 0.1 M HCl. (20 mL), vodom (20 mL) i rastvorom soli u vodi (20 mL), osušeni preko anh. Na2SO4, filtrirani i konačno evaporisani, dajući intermedijer 18a (0.32 g, prinos 40%) kao belu čvrstu supstancu.
[0110] Intermedijer 18a (1.24 g, 14 mmol, 1 ek), natrijum karbonat (1.48 g, 14 mmol, 1 ek) i Lavesonov reagens (5.66 g, 14 mmol, 1 ek) u THF (17 mL) su refluksovani tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu i sirovi produkt je podeljen između vode (20 mL) i dietil etra (20 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan dajući intermedijar 18b kao žutu tečnost (1.23 g, prinos 89%).
[0111] 2-Bromomalonaldehid (1.88 g, 12 mmol, 1 ek) rastvoren u suvom THF (15 mL) je dodat u rastvor intermedijera 18b (1.23 g, 12 mmol, 1 ek) u suvom DCM (30 mL). Smeša je ohlađena do -15°C; zatim je DIPEA (2.16 mL, 12 mmol, 1 ek) dodat u porcijama pod atmosferom Ar. Dobijeni smeđi rastvor je ostavljen pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Rastvarač je uklonjen evaporacijom, smeđi ostatak je rastvoren u Et2O (20 mL), ispran dva puta sa zas. rastvorom (20 mL) NaHCO3. i rastvorom soli u vodi (20 mL), osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na direktnoj fazi (20/80 EtOAc/petroleum etar), dajući čisti intermedijer 18c kao žutu tečnost (0.46 g, prinos 25%).
Prtimer A.16
[0112]
[0113] 4,4-difluorociklopropankarboksilna kiselina (1 g, 6.09 mmol, 1 ek) je rastvorena u suvom THF (37 mL), ohlađena do -70°C i tretirana sa 4-metilmorfolinom (0.67 mL, 6.09 mmol, 1 ek) pod atmosferom Ar. Zatim je dodat butilhloroformat (0.79 mL, 6.09 mmol, 1 ek) u kapima na -70°C. Nakon 15 min, 28% rastvor amonijum hidroksida u vodi (7.4 mL) je dodat i reakciona smeša zagrevana do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak rastvoren u EtOAc, ispran sa vodom (20 mL), osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan dajući intermedijer 19a (0. 86 g, prinos 86%) kao belu čvrstu supstancu.
[0114] Intermdijer 19a (0.86 g, 5.29 mmol, 1 ek), natrijum karbonat (0.56 g, 5.29 mmol, 1 ek) i Lavesonov reagens (2.14 g, 5.29 mmol, 1 ek) u THF (26 mL) su refluksovani tokom 3 h. Rastvarač je uklonjen u vakumu i sirovi produkt je podeljen između vode (20 mL) i dietil etra (20 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan, dajući intermedijer 19b kao beličastu čvrstu supstancu (1.09 g, prinos 99%).
[0115] 2-Bromomalonaldehid (0.97 g, 6.11 mmol, 1 ek) rastvoren u suvom THF (10 mL) je dodat u rastvor intermedijera 19b (1.09 g, 6.11 mmol, 1 ek) u suvom DCM (15 mL). Smeša je ohlađena do -15°C, zatim je u porcijama dodat DIPEA (1.06 mL, 6.11 mmol, 1 ek) pod atmosferom Ar. Dobijeni smeđi rastvor je ostavljen pod mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. Rastvarač je uklonjen evaporaciom, smeđi ostatak je rastvoren u Et2O (20 mL), ispran dva puta sa zas. rastvorom NaHCO3(20 mL) i rastvorom soli u vodi (20 mL), osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i konačno evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na direktnoj fazi (30/70 EtOAc/petroleum etar), dajući čisti intermedijer 19c kao bezbojnu tečnost (0.34 g, prinos 24%).
Primer A.17
[0116]
[0117] Smeša 2-bromo-5-formil-1,3-tiazola (0.384 g, 2 mmol, 1ek), p-toluensulfonske kiseline (0.031 g, 0.16 mmol, 0.08 ek) i etilenglikola (0.334 mL, 6 mmol, 3 ek) u suvom toluenu (12 mL) je refluksovana korišćenjem Dean-Starkovog aparata tokom 3 h. Zatim je rastvarač uklonjen i ostatak se prečišćen fleš hromatografijom preko silikagela (100% Petroleum etar→ 20/80 EtOAc/ Petroleum etar), dajući intermedijer 20a (0.33 g, prinos 70%) kao bezbojno ulje.
[0118] Intermdijer 20a (0.33 g, 1.4 mmol, 1 ek) je rastvoren u suvom THF (2mL) i ohlađen do -70°C. Zatim je dodat u kapima 1.6M n-BuLi rastvor u heksanu (0.96 mL, 1.54 mmol, 1.1 ek) pod atmosferom Ar. Nakon 50 minuta, DMF (0.08 mL, 3 mmol, 1.6 ek) je dodat u kapima na -70°C i reakcija je mešana na ovoj temperaturi tokom 50 minuta. Zatim je dodat NH4Cl (zasićeni vodeni rastvor, 10 mL) i reakcija zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa DCM (20 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anh. Na2SO4, filtrirani i evaporisani dajući intermedijar 20b (0.225 g, prinps 87%) kao neoorgansko ulje.
[0119] Natrijum borohidrid (0.046 g, 1.215 mmol, 1 ek) je dodat u porcijama u mešani rastvor intermedijera 20b (0.225 g, 1.25 mmol, 1 ek) u metanolu (2 mL), na 0°C i pod atmosferom azota. Reakcija je mešana tokom 30 minuta na 0°C, azatim je rastvarač evaporisan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između 2/1 EtOAc/ DCM (10 mL) i vode (10 mL), organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtrirana i evaporisan, dajući intermedijer 20c (0.19 g, prinos 84%) kao narandžasto ulje.
[0120] terc-butildifenilsililhlorid (0.30 g, 1.01 mmol, 1.1 ek) je dodat na 0°C pod atmosferom azota u magnetski mešan rastvor intermedijera 20c (0.19 g, 1 mmol, 1 ek) i imidazola (0.072 g, 1.05 mmol, 1.05 ek) u suvom DCM (1.5 mL). Nakon 2 h reakcija je zagrejana do sobne temperature i sipana u zas. rastvor NaHCO3(5 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i evaporisan. Ostatak (0.47 g) je rastvoren u THF (10 mL) i tretiran sa 5N HCl (3 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je bazifikovana sa zasićenim rastvorom NaHCO3. (3 mL) i ekstrahovana sa DCM (10 mL x 2). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anh. Na2SO4, filtrirani i evaporisanii, dajući intermedijer 20d (0.194 g, prinos 51%) kao bezbojno ulje.
Primer A.18
[0121]
[0122] Sulfuril hlorid (1.23 mL, 15.2 mmol, 1.01 ek) je dodat u kapima na 0°C u etil 4,4-difluoroacetoacetat (2.5 g, 15.0 mmol, 1 ek) pod atmosferom azota, i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa EtOAc (20 mL) i sipana u smešu led/voda (20 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i evaporisan, dajući 3.2 g sirovog u 2-hloro-4,4-difluoroacetoacetatu kao žutog ulja. Sirova supstanca je rastvorena u etanolu (10 mL), tretirana sa tioureom (3.2 g, 30 mmol, 2 ek) i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru tokom 1 h na 101°C. Zatim, rastvarač je uklonjen u vakumu i ostatak je podeljen u zas. NaHCO3(10 mL) i EtOAc (10 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli u vodi (20 mL), osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i evaporisan. Sirovi produkt je tretiran sa dietil etrom, filtriran i osušen u vakumu, dajući 1.37 g (prinos 41%) intermedijera 21a kao žute čvrste supstance.
[0123] Intermedijer 21a (1.37 g, 6.16 mmol, 1 ek) je rastvoren u dioksanu (35 mL), dodat je izoamilnitrit (2.24 mL, 16.64 mmola, 2.7 ek) i reakciona smeša je zagrevana tokom 1 sata na 80°C. Rastvarač je uklonjen evaporacijom pod sniženim pritiskon, i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silikagela (EtOAc/petroleum etar 10/90), dajući prinos 21b (1.02 g, prinos 80%) kao žutu čvrstu supstancu.
[0124] Intermedijer 21b (0.758 g, 3.66 mmol, 1 ek) je rastvoren u suvom DCM (18.5 mL) pod atmosferom argona i ohlađen na -75°C. 1M diizobutil aluminijum hidrid u DCM (4.1 mL, 4.1 mmol, 1.12 ek) je dodat u kapima i reakciona smeša je mešana na -70°C. Nakon 1.5 h, u kapima je dodat 1M diizobutil aluminijum hidrid u DCM (2.5 mL, 2.5 mmol, 0.68 ek), i reakciona smeša je dodatno mešana tokom 1 sata na -70°C. Reakcija je zagrevana do 0°C i tretirana sa vodom (0.264 mL), 15% NaOH (0.264 mL) i vodom (0.66 mL) u ovom redosledu. Zatim je mešana tokom 5 minuta na 0°C, zatim tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Voda (0.24 mL) praćena sa 15% NaOH (0.130 mL) je sekvencijalno dodata, i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi dok nije formiran talog-precipitat. Smeša je filtrirana, i zatim je rastvarač koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela (DCM/petroleum etar 80/20 → 100% DCM), dajući žuto ulje (0.34 mg, prinos 40%) koji sadrži intermedijer 21c (čistoća ≈70%), koji je korišćen kao takav.
Primer A.19
Opšti postupak za intermedijere tiazola
KORAK a) Priprema a-aminonitrila
Metod a1)
[0125] Aldehid (2.21 mmol, 1 ek) je rastvoren u glacijalnoj AcOH (6.8 mL). AcONa (3.315 mmol, 1.5 e) i amin (2.652 mmol, 1.2 ek) su sekvencijalno dodati uz mešanje na sobnoj temperaturi pod N2. Žuti rastvor je mešan tokom 1 sata, i zatim je ohlađen do 0°C. TMSCN (4.42 mmol, 2 ek) je dodat u kapima i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Sledećih sati, ako je potrebno, dodat je 1 ekvivalent TMSCN (1.1 mmol x 2) u dve porcije. Kad je konverzija završena sa UPLC-MS, dodata je voda (5 mL) i rastvor je evaporisan. Ostatku je dodat zasićeni rastvor NaHCO3(20 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (15 mL x 3). Kombinovane organske faze su osušene (anh. Na2SO4) i evaporisane. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2) sa petroleum etrom/ AcOEt dajući čisti a-aminonitril (65% -tni prosečni prinos).
[0126] Koristeći Metod a1, A0013_15_01 (prinos 59%), A001324_01 (prinos 60%), A0011_48_01 (prinos 71%) su pripremljeni počevši od 2-tiazolekarboksaldehida i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina, 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida i morfolina respektivno; intermedijeri A0013_23_01 (prinos 60%), A0015_24_01 (prinos 61%) su pripremljeni počevši od 4-tiazol-karbaldehida i 4,4-difluoropiperidina, homomorfolin hidrohlorida respektivno; intermedijeri A0015_04_01 (prinos 65%), A0013_41_01 (prinos 83%), A0013_41_02 (prinos 50%), A0013_83_01 (prinos 64%), A0015_85_01 (prinos 79%), A0016_13_01 (prinos 74.5%), su pripremljeni počevši od 5-tiazol-karbaldehida i morfolina, 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina, intermedijera (10), intermedijera (9) i piperidina respektivno; intermedijeri A0015_48_01 (prinos 50%), A0015_47_01 (prinos 85%), A0015_46_01 (prinos 22%), A0018_42_01 (prinos 83%), A0018_41_01 (prinos 90%), A0017_69_01 (prinos 72%) i A0017_70_01 (prinos 81%) su pripremljeni počevši od tiazol-4-metil-5-il karbaldehida i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina, 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida, morfolina, intermedijera (10), intermedijera (9), 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida i 3,3-difluoroazetidin hidrohlorida respektivno; intermedijer A0012_57_01 (prinos 79%), A0012_58_01 (prinos 69%) i A0018_14_01 (prinos 73%) su pripremljeni počevši od intermedijera (1) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina i intermedijera (10); intermedijer A0018_57_01 je pripremljen počevši od intermedijera (2b) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; intermedijer A0018_72_01 je dobijen polazeći od intermedijera (3d) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; intermedijer A0018_91_01 (prinos 71%) je pripremljen počevši od intermedijera (13) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; intermedijer A0020_17_01 (prinos 84%) je dobijen polazeći od intermedijera (14) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; intermedijer A0020_25_01 (prinos 67%) je dobijen polazeći od intermedijera (15b) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; intermedijer A0020_10_02 (prinos 45%) je dobijen polazeći od intermedijera (1) i homomorfolin hidrohlorida; intermedijer A0021_05_01 (prinos 81%) je dobijen polazeći od 4-metil-5-tiazolkarboksaldehida i 2-[2-(trifluorometil)fenil]morfolina; intermedijer A0021_06_02 (prinos 87%) je dobijen polazeći od 4-metil-5-tiazolkarboksaldehida i 2-(2,4-difluorofenil) morfolina; intermedijer A0021_06_04 (prinos 95%) je dobijen polazeći od 4-metil-5-tiazolkarboksaldehida i 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)morfolina; intermedijer A0021_06_03 (prinos 77%) je pripremljen polazeći od metil-5-tiazolkarboksaldehida i 5-oksa-8-azaspiro[3.5]nonana; intermedijer A0020_33_01 (prinos 61%) je pripremljen polazeći od metil-5-tiazolkarboksaldehida i intermedijera 16; intermedijer A0016_39_01 (prinos 72%) je pripremljen polazeći od intermedijera 17c i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; intermedijer A0016_40_01 (prinos 64%) je pripremljen polazeći od intermedijera 18c i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; intermedijer A0017_98_01 (prinos 19%) je dobijen polazeći od intermedijera 1 i intermedijera 16; A0016_46_01 (prinos 51%) je dobijen polazeći od intermedijera 19c i morfolina; A0016_45_01 (prinos 45%) je dobijen polazeći od intermedijera 19c i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; intermedijer A0020_60_01 (prinos 42%) je pripremljen polazeći od intermedijera 20d i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; A0018_98_01 (prinos 39%) je dobijen polazeći od intermedijera 21c i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; A0016_55_05 (prinos 67%) je dobijen polazeći od 2-tert-butil-1,3-tiazol-5-karbaldehida i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida; A0021_41_01 (prinos 79%) je dobijen polazeći od 4-ciklopropil-1,3-tiazol-5-karbaldehida i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorida. A0016_96_01 (prinos 58%) je dobijen polazeći od intermedijera 21c i morfolina.
(nastavak)
(nastavak)
Metod a2)
[0127] Aldehid (1.33 mmol, 1 ek) je rastvoren u suvom MeCN (3 mL), i glacijalna AcOH (≈ 10kapi) je dodata na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Nakon 10 minuta, amin (1.33 mmol, 1 ek) je dodat u kapima i dobijeni narandžasti rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je zatim ohlađena do 0°C sa ledenom kupkom i TMSCN (2 mmol, 1.5 ek) je dodat u kapima. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi do potpune konverzije aldehida (tipično ≈ 1.5 h). Reakcija je ugašena sa zas. vodenim rastvorom NaHCO3., i rastvarač je uklonjen u vakumu. Dobijena vodena smeša je ekstrahovana sa DCM (20 mL x 3) i kombinovane organske faze su osušene preko anh. Na2SO4, filtrirane i evaporisane. Konačno, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela (eluent 50/50 petroleum etar/EtOAc) dajući čiste a-aminonitrile.
[0128] Korišćenjem Metoda a2, intermedijer A0015_02_01 (prinos 67%), je pripremljen počevši od 4-tiazol-karbaldehida i morfolina. Slično, pripremljen je A0015_01_01 (prinos 53%) počevši od 4-tiazol-karbaldehida i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina.
Korak b) Priprema diamina
Metod b1)
[0129] α-aminonitril (0.478 mmol, 1 ek) je rastvoren u 3M NH3u MeOH (16 mL, 100 ek) i rastvor je hidrogenizovan u H-Cube™ uređaju za kontinuirani protok pomoću Ni-Ranei ketridža (55 cm dugog CatCart), koristeći protok od 0.7 mL/min. Pritisak vodonika je bio je promenjiv između 30 i 60 bara i temperature od 30°C do 40°C, u zavisnosti od supstrata. Nakon odgovarajućeg vremena reakcije (ouglavnom 2 h), rastvor je evaporisan dajući primarni amin koji je korišćen kao takav u sledećem koraku, bez ikakvog prečišćavanja (prosečni prinos 65%).
[0130] Koristeći Metod b1, intermedijer A0013_31_01 (prinos 91%) je pripremljen počevši od A0015_02_01; intermedijer A0015_11_01 (prinos 34%) je pripremljen počevši od A0015_01_01; intermedijer A0015_25_01 (prinos 27%) je pripremljen počevši od A0015_24_01; intermedijer A0013_30_01 (prinos 64%) je pripremljen počevši od A0013_23_01; intermedijer A0013_33_01 (prinos 55%) je pripremljen počevši od A0013_41_02; intermedijer A0013_40_01 (prinos 41%) je pripremljen počevši od A0015_04_01; intermedijer A0013_54_03 (prinos 65%) je pripremljen počevši od A0013_41_01; intermedijer A0017_01_01 (prinos 45%) je pripremljen počevši od A0013_83_01; intermedijer A0016_09_01 (prinos 39%) je pripremljen počevši od A0015_85_01; intermedijer A0016_17_01 (prinos 9%) je pripremljen počevši od A0016_13_01; intermedijer A0015_52_01 (prinos 50%) je pripremljen počevši od A0015_48_01; intermedijer A0015_56_01 (prinos 76%) je pripremljen počevši od A0015_47_01; intermedijer A0015_54_01 (prinos 75%) je pripremljen počevši od A0015_46_01; intermedijer A0017_59_01 (prinos 84%) je pripremljen počevši od A0018_42_01; intermedijer A0017_58_01 (prinos 76%) je pripremljen počevši od A0018_41_01; intermedijer A0017_73_01 (prinos 88%) je pripremljen počevši od A0017_69_01; intermedijer A0017_72_01 (prinos 86%) je pripremljen počevši od A0017_70_01; intermedijer A0018_58_01 (prinos 81%) je pripremljen počevši od A0018_57_01; intermedijer A0018_75_01 (prinos 77%) je pripremljen počevši od A0018_72_1; intermedijer A0021_07_01 (prinos 91%) je pripremljen počevši od A0021_05_01; intermedijer A0021_07_02 (prinos 74%) je pripremljen počevši od A0021_06_02; intermedijer A0021_07_04 (prinos 52%) je pripremljen počevši od A0021_06_04; intermedijer A0021_07_03 (prinos 33%) je pripremljen počevši od A0021_06_03; A0020_66_01 (prinos 81%) je pripremljen počevši od A0016_39_01; A0020_69_01 (prinos 70%) je pripremljen počevši od A0016_40_01; A0016_48_01 (prinos : 81%) je pripremljen počevši od A0016_46_01; A0016_47_01 (prinos 66%) A0016_45_01; A0020_63_01 (prinos 86%) je pripremljen počevši od A0020_60_01; A0016_59_01 (prinos 88%) je pripremljen počevši od A0016_55_05.
(nastavak)
Metod b2)
[0131] Metod b2 se sastoji od postupka u dva koraka:
Korak b2-1
[0132] Aminonitril (1 ek), Boc2O (2 ek) i nikl (ll) hlorid heksahidrat (0.05 ek) su izdvojeni u suvom metanolu (0.75 mL) i ohlađeni do 0°C. Natrijum borohidrid (7 ek) je zatim dodat u porcijama preko 45 minuta uz mešanje. Reakciona smeša je mešana 3 sata pre dodavanja etilendiamina (3 ek) i reakciona smeša je ostavljena da se vrati na sobnu temperaturu. Nakon dodatnog 0.5 h mešanja, rastvarač je uklonjen u vakumu i dobijena čvrsta supstanca je izdvojena sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i EtOAc (10 mL). Organski sloj je ispran rastvorom soli u vodi i osušen (Na2SO4). Dobijeni N-Bocα-aminonitril je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu.
[0133] Korišćenjem postupka opisanog u Koraku b2-1, intermedijer A0013_16_01 (prinos 35%) je pripremljen počevši od A0013_15_01; intermedijer A0013_26_01 (prinos 28%) je pripremljen počevši od A0013_24_01; intermedijer A0011_52_01 (prinos 51%) je pripremljen počevši od A0011_48_01.
Korak b2-[0134] N-Boc-α-aminonitril je rastvoren u 1/1 DCM/TFA (1-2 mL) i mešan pri sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Zatim je rastvarač uklonjen u vakumu da se dobije čisti α-aminonitril kao njegova TFA so, koji je korišćen u sledećim sintetičkim koracima bez bilo kakvog prečišćavanja.
[0135] Korišćenjem postupka opisanog u Koraku b2-2, intermedijer A0013_28_01 je pripremljen počevši od A0013_16_01 intermedijer A0013_28_03 je pripremljen počevši od A0013_26_01; intermedijer A0011_54_01 je pripremljen počevši od A0011_52_01.
Metod b3)
[0136] α-aminonitril (1 ek) je rastvoren u suvom THF, pod atmosferom azota i rastvor je ohlađen do 0°C sa ledenom kupkom. Suspenzija 1M LiAlH4u suvom THF (1 ek) je dodata u kapima i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na 0°C. Ovaj postupak je ponovljen (tipično 3 puta) sve do potpune potrošnje nitrila, posmatrane pomoću TLC. Reakcija je ugašena sporom zavisnošću MeOH na 0°C, do potpune evolucije gasa. Smeša je evaporisana i sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: DCM/MeOH/NH4OH) dajući čisti a-aminonitril kao ulje.
[0137] Korišćenjem Metoda b3, intermedijer A0012_61_02 (prinos 45%) je pripremljen počevši od A0012_57_01; intermedijer A0012_63_01 (prinos 45%) je pripremljen počevši od A0012_58_01; intermedijer A0018_16_01 (prinos 42%) je pripremljen počevši od A0018_14_01; intermedijer A0018_93_01 (prinos 14%) je pripremljen počevši od A0018_91_01; intermedijer A0020_19_01 (prinos 41%) je pripremljen počevši od A0020_17_01; intermedijer A0020_26_01 (prinos 42%) je pripremljen počevši od A0020_25_01; intermedijer A0020_37_01 (prinos 49%) je pripremljen počevši od A0020_10_02; A0020_38_01 (prinos 38%) je dobijen počevši od A0020_33_01; A0020_31_01 (prinos 50%) je pripremljen počevši od A0017_98_01; A0016_57_01 (prinos 40%) je dobijen počevši od A0021_41_01.
Metod b4)
[0138]
[0139] A0016_96_01 (0.10 g, 0.405 mmol) je rastvoren u suvom DCM (4 mL) pod atmosferom azota i rastvor je ohlađen do 0°C. (1M) DIBAL-H u DCM (1.6 mL, 1.62 mmol, 4 ek) je dodat u kapima pri istoj temperaturi i reakcija je mešana tokom 30 minuta. Reakcija je zaustavljena zavisnošću (1M) HCl u MeOH (3 mL), filtrirana i rastvarači su uklonjeni u vakumu. Ostatak je rastvoren u zasićenom rastvoru NaHCO3(10 mL) i ekstrahovan sa DCM (10 mLx3) i EtOAc (10 mLx3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anh. Na2SO4, filtrirani i evaporisani dajući A0022_01_01 (0.069 g, prinos 65%) kao smeđu čvrstu supstancu.
Primer A.20
[0140]
[0141] Intermedijer A0016_13_01 (0.235 g, 1.134 mmol, 1 ek) je rastvoren u MeOH (11 mL) i bezbojni rastvor je ohlađen na 0°C u ledenoj kupki. CoCl2• 6H2O (405 mg, 1.7 mmol, 1.5 ek) je dodat i dobijen je ljubičasti rastvor. Zatim je u obrocima dodat NaBH4(0.214 g, 5.67 mmol, 5 ek) (OPREZ: snažni mehurići!). Tamna smeša je dobijena odjednom. Nakon 1 sata na istoj temperaturi, gotovo kompletna konverzija polaznog materijala je posmatrana pomoću TLC (95/5/0.5 DCM/MeOH/NH4OH). NaBH4(0.107 g, 2.5 mmol, 2.2 ek) je dodat i nakon 1 h reakcija je ugašena zavisnošću od NH4OH.
[0142] Smeša je filtrirana na jastučiću od celita ispiranjem sa MeOH. Rastvor je evaporisan i ostatak je suspendovan u DCM (15 mL). Smeša je filtrira na jastučiću celita sa DCM. Rastvor je evaporisan i sirovo (tamno ulje, kompleksna smeša pomoću TLC) je prečišćena fleš hromatografijom (SNAP<®>, 10g, SiO2, Biotage) sa 95/5/0.5 DCM/MeOH/NH4OH dajući A0016_17_01 (0.022 g, prinos 9%) kao tamno ulje.
Primer A.21
Opšti postupak za derivate 5-oksazolila
KORAK a) Priprema α-αminonitrila
Metod a1)
[0143] Odgovarajući intermedijer oksazol alkohola (11) ili intermedijer (12) (0.858 mmol, 1 ek) je rastvoren u DCM (1.5 mL) i rastvor je ohlađen do 0°C. Dodat je Des-Martinov perjodinan (0.943 mmol, 1.1 ek) i smeša je ostavljena da se meša na istoj temperaturi. Nakon nekoliko minuta formirana je bela suspenzija i posle 30 minuta. konverzija je završena pomoću TLC (95/5 DCM/MeOH). Intermedijer aldehida nije izolovan. Glacijalna AcOH (5 mL), AcONa (1.93 mmol, 2.25 ek) i odgovarajući amin (1.54 mmol, 1.8 ek) su sekvencijalno dodati suspenziji i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Nakon 1.5 sata dodat je TMSCN (2.57 mmol, 3 ek) i smeša je ostavljena pod mešanjem na istoj temperaturi preko noći. Isparljive materije se zatim evaporisane, a ostatku je dodat zasićeni rastvor NaHCO3(40 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3) i kombinovane organske faze su osušene (anh. Na2SO4) i koncentrovane pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2) upotrebom smeše petroleum etra i AcOEt varirajući između 9/1 i 4/6. Čisti α-aminonitril je dobijen kao bezbojno ulje (prosečni prinos 53%).
[0144] Korišćenjem analognih postupka intermedijeri A0015_60_01 (prinos 45%), A0015_64_01 (prinos 51%), A0015_65_01 (prinos 40%) i A0017_43_01 (prinos 37%) su pripremljeni počevši od intermedijera (11); koristeći morfolin, 4,4-difluoropiperidin hidrohlorid, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin ili intermedijer (10) respektivno; intermedijer A0016_31_01 (prinos 45%), A0016_29_01, (prinos 67%) i A0016_30_01 (prinos 71%) su pripremljeni počevši od intermedijera (12) koristeći morfolin, 4,4-difluoropiperidin hidrohlorid ili 1,2,3,4 -tetrahidroizohinolin respektivno.
Metod a2)
[0145]
[0146] 2,4-Dimetiloksazol-5-karbaldehid (0.1 g, 0.8 mmol, 1 ek) je rastvoren u glacijalnoj AcOH (2 mL). AcONa (1.91 mmol, 2.4 ek) i 4,4-difluoropiperidin hidrohlorid (0.151 g, 0.96 mmol, 1.2 ek) su sekvencijalno dodati mešanjem na sobnoj temperaturi pod N2. Žuti rastvor je mešan tokom 2 h i zatim ohlađen do 0°C. TMSCN (0.3 mL, 2.4 mmol, 3 ek) je dodat u kapima i smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Zatim je reakcija zaustavljena dodatkom MeOH i rastvarač je uklonjen evaporacijom.
[0147] Sirovi produkt je rastvoren u DCM, zasićeni rastvor NaHCO3(20 mL) je dodat i smeša je ekstrahovana sa DCM (15 mL x 3). Kombinovane organske faze su osušene (anh. Na2SO4) i evaporisane. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2) sa 100% petroleum etrom→ 1/1 petroleum etar/etil acetat dajući čisti α-aminonitril A0017_46_05 (0.237 g, prinos 79%) iz naslova.
Korak b) Priprema diamina
Metod b1)
[0148] α-aminonitril (1ek) je rastvoren u 3M NH3u MeOH (100 ek) i rastvor je hidrogenizovan u H-Cube™ aparatu za kontinuirani protok sa Ni-Ranei ketridžom (30 mm CatCart<®>, ThalesNano) korišćenjem protoka 1mL/min. Pritisak vodonika je bio varijabilan između 30 i 60 bara i temperatura između 30°C do 40°C, u zavisnosti od supstrata. Nakon odgovarajućeg vremena (generalno 2 h), rastvor je evaporisan dajući čisti primarni amin koji je korišćen u sledećem koraku, bez prečišćavanja (prosečni prinos 75%).
[0149] Korišćenjem analognih postupka intermedijeri A0015_61_01 (prinos 83%), A0015_66_01 (prinos 83%), A0015_67_02 (prinos 79%) i A0017_67_01 (prinos 80%) su pripremljeni počevši od A0015_60_01, A0015_64_01, A0015_65_01 i A0017_43_01 respektivno. Intermedijeri A0017_27_01 (prinos 65%), A0017_28_01 (prinos 77%) i A0017_34_01 (prinos 73%) su pripremljeni počevši od A0016_31_01, A0016_29_01 i A0016_30_01 respektivno.
Method b2)
[0150]
[0151] α-aminonitril A0017_46_05 (0.22 g, 0.86 mmol, 1 ek) je rastvoren u 3M NH3u MeOH (100ek) i rastvor je hidrogenizovan u H-Cube™ aparatu za kontinuirani protok sa Ni-Ranei ketridžom (30 mm CatCart<®>, ThalesNano) korišćenjem protoka 1mL/min. Pritisak vodonika je bio 50 bara i temperatura između 30°C do 40°C. Nakon 3 sata, hidrogenizacija je zaustavljena i rastvor je bio evaporisan dajući sirovi produkt sadržavajući primarni amin A0017_53_01 koji je korišćen u sledećem koraku, bez bilo kakvog prečišćavanja (0.175 g, prinos 78%).
B Priprema konačnih jedinjenja
Primer B.1
Metod a)
Priprema konačnih produkata A0015_08_01, A0015_10_02 i A0015_12_01
[0152] Smeša 2-hloro-6-fluorbenzojeve kiseline (0.281 mmol, 1 ek) i HBTU (0.281 mmol, 1 ek) je rastvorena u suvom DMF (1.4 mL). Bledo žuti rastvor je ohlađen do 0°C pod N2u hermetički zatvorenoj epruveti i DIPEA (1.125 mmol, 4 ek) je dodat u kapima. Nakon 16 sati na istoj temperaturi, rastvor primarnog amina (A0013_40_01 ili A0013_54_03 ili A0013_33_01, 0.281 mmol, 1 ek) u suvom DMF (1,4 mL) je dodat u kapima. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i nakon odgovarajućeg vremena (30 min - 1 h) reakcija je završena. Rastvarač je evaporisan i ostatak je podeljen između zasićenog rastvora NaHCO3(20 mL) i DCM (15 mL). Vodena faza je dalje ekstrahovana sa DCM (15 mL x 2) i kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4) i evaporisane. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2) sa 85/15 DCM/EtOAc ili 50/50 petroleum etar/etil acetat. Ostatak je prečišćen preparativnom LC-MS (videti analitički deo). Kombinovane sakupljene frakcije su evaporisane do male zapremine (1-2 mL). Uklanjanje TFA kontra jona je izvedeno korišćenjem PL-HCO3MP SPE ketridža (Agilent Technologies, 0.1 g, od 6 mL zapremine). Konačno, sušenje-zamrzavanjem je izvršeno je pomoću sistema Martin Hrist, dajući jedinjenja iz naslova A0015_08_01, A0015_10_02 ili A0015_12_01 (prosečni prinos od 60% za korak pripajanja).
[0153] Korišćenjem analognog postupka jedinjenje:
A0013_29_01 je pripremljeno počevši od A0013_28_01;
A0013_29_03 je pripremljeno počevši od A0013_28_03;
A0015_09_02 je pripremljeno počevši od A0011_54_01;
A0013_29_02 je pripremljeno počevši od A0013_30_01;
A0013_32_01 je pripremljeno počevši od A0013_31_01;
A0015_13_01 je pripremljeno počevši od A0015_11_01
A0015_28_03 je pripremljeno počevši od A0015_25_01 i oksalne kiseline;
A0017_05_01 je pripremljeno počevši od A0017_01_01;
A0016_10_01 je pripremljeno počevši od A0016_09_01;
A0016_20_03 je pripremljeno počevši od A0016_17_01;
A0015_55_01 je pripremljeno počevši od A0015_52_01;
A0015_58_02 je pripremljeno počevši od A0015_56_01;
A0015_57_02 je pripremljeno počevši od A0015_54_01;
A0012_60_01 je pripremljeno počevši od A0012_6102;
A0012_64_01 je pripremljeno počevši od A0012_63_01;
A0015_62_03 je pripremljeno počevši od A0015_61_01;
A0015_68_02 je pripremljeno počevši od A0015_66_01;
A0015_69_02 je pripremljeno počevši od A0015_67_02;
[0154] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzojevu kiselinun sa 2,6-dimetilbenzojevom kiselinom jedinjenje
A0013_42_05 je pripremljeno počevši od A0013_40_01;
A0013_55_05 je pripremljeno počevši od A0013_54_03;
A0013_58_03 je pripremljeno počevši od A0013_33_01;
A0017_05_03 je pripremljeno počevši od A0017_01_01;
A0016_11_02 je pripremljeno počevši od A0016_09_01;
A0015_73_01 je pripremljeno počevši od A0015_52_01;
A0015_72_01 je pripremljeno počevši od A0015_56_01;
A0015_71_02 je pripremljeno počevši od A0015_54_01;
A0012_62_02 je pripremljeno počevši od A0012_61_02;
A0012_65_01 je pripremljeno počevši od A0012_63_01;
A0016_24_02 je pripremljeno počevši od A0015_66_01;
A0016_25_02 je pripremljeno počevši od A0015_67_02;
[0155] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzojevu kiselinu sa 5-amino-2-hlorobenzojevom kiselinom jedinjenje
A0013_42_04 je pripremljeno počevši od A0013_40_01;
A0013_55 _04 je pripremljeno počevši od A0013_54_03;
A0013_58_02 je pripremljeno počevši od A0013_33_01.
[0156] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzojevu kiselinu sa 2-hloro-6-metilbenzojevom kiselinom jedinjenje
A0013_42_02 je pripremljeno počevši od A0013_40_01;
A0013_55_02 je pripremljeno počevši od A0013_54_03;
A0013_58_01 je pripremljeno počevši od A0013_33_01;
A0017_05_02 je pripremljeno počevši od A0017_01_01;
A0012_62_01 je pripremljeno počevši od A0012_61_02;
A0012_66_01 je pripremljeno počevši od A0012_63_01;
A0021_26_04 je pripravljen kao smeša dva dijastereoizomera počevši od A0021_07_02.
A0021_ 26_03 je pripremljen kao jedan dijastereoizomer počevši od A0021_26_04 preparativnom LC-MS (videti analitički deo)
[0157] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzojevu kiselinu sa intermedijerom (4) jedinjenje A0013_82_01 je pripremljeno počevši od A0013_54_03;
A0016_23_02 je pripremljeno počevši od A0015_56_01;
A0017_13_01 je pripremljeno počevši od A0015_54_01;
A0016_26_02 je pripremljeno počevši od A0015_66_01;
A0017_37_04 je pripremljeno počevši od A0017_28_01;
A0017_37_05 je pripremljeno počevši od A0017_27_01;
A0017_37_06 je pripremljeno počevši od A0017_34_01;
A0017_50_01 je pripremljeno počevši od A0012_61_02;
A0017_55_01 je pripremljeno počevši od A0017_53_01;
A0017_75_02 je pripremljeno počevši od A0017_73_01;
A0017_75_01 je pripremljeno počevši od A0017_72_01;
A0018_60_01 je pripremljeno počevši od A0018_58_01;
A0018_76_01 je pripremljeno počevši od A0018_75_01;
A0017-83_01 je pripremljeno počevši od A0017_58_01;
A001894_01 je pripremljeno počevši od A0018_93_01;
A0020_21_01 je pripremljeno počevši od A0020_19_01;
A0021_17_01 je pripremljeno počevši od A0020_26_01;
A0021_24_01 je pripremljeno počevši od A0020_37_01;
A0021_09_01 je pripremljeno počevši od A0021_07_03;
A0021_10_01 je pripremljeno počevši od A0021_07_04;
A0021_24_02 je pripremljeno počevši od A0020_38_01, bez uklanjanja TFA kontra jona;
A0021_39_01 je pripremljeno počevši od A0020_69_01;
A0020_67_01 je pripremljeno počevši od A0020_66_01;
A0020_32_01 je pripremljeno počevši od A0020_31_01;
A0016_67_01 je pripremljeno počevši od A0016_57_01;
A0016_64_01 je pripremljeno počevši od A0016_59_01;
A0016_53_01 je pripremljeno počevši od A0016_48_01;
A0016_50_01 je pripremljeno počevši od A0016_47_01.
[0158] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzojevu kiselinu sa intermedijerom (5), jedinjenje A0017_81_03 je dobijeno počevši od A0015_56_01.
[0159] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzojevu kiselinu sa intermedijerom (6), jedinjenje A0017_81_02 je dobijeno počevši od A0015_56_01; jedinjenje A0018_88_01 je dobijeno počevši od A0012_61_02; jedinjenje A0020_21_02 je dobijeno počevši od A0020_19_01; jedinjenje A0020_28_01 je dobijeno počevši od A0020_26_01; jedinjenje A0021_09_02 je dobijeno počevši od A0021_07_03; jedinjenje A0021_10_02 je dobijeno počevši od A0021_07_04; jedinjenje A0021_38_02 je dobijeno počevši od A0020_66_01.
[0160] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6- fluorobenzojevu kiselinu sa intermedijerom (7), jedinjenje A0017_85_01 je dobijeno počevši od A0015_56_01; jedinjenje A0018_89_01 je dobijeno počevši od A0012_61_02.
[0161] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6- fluorobenzojevu kiselinu sa intermedijerom (8) jedinjenje A0018_69_01 je dobijeno počevši od A0015_56_01; jedinjenje A0018_89_02 je dobijeno počevši od A0012_61_02.
[0162] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzojevu kiselinu sa 5-hinolinkarboksilnom kiselinom, jedinjenje A0016_21_02 je pripremljeno počevši od A0015_56_01; jedinjenje A0021_26_02 je dobijeno počevši od A0021_07_02; A0021_38_01 je dobijeno počevši od A0020_66_01; A0021_39_02 je dobijeno počevši od A0020_69_01; jedinjenje A0016_54_01 je dobijeno počevši od A0016_48_01; A0016_68_01 je dobijeno počevši od A0016_57_01; A0016_65_01 je dobijeno počevši od A0016_59_01.
[0163] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzojevu kiselinu sa 2,3-dimetoksibenzojevom kiselinom jedinjenje
A0017_09_03 je pripremljeno počevši od A0013_54_03;
A0017_37_01 je pripremljeno počevši od A0017_28_01;
A0017_37_02 je pripremljeno počevši od A0017_27_01;
A0017_37_03 je pripremljeno počevši od A0017_34_01.
[0164] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6- fluorobenzojevu kiselinu sa 2-hloro-4-(1,1-dioksido-2-izotiazolidinil)-benzojevom kiselinom jedinjenje A0016_60_01 je pripremljeno počevši od A0015_56_01.
[0165] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6- fluorobenzojevu kiselinu sa 7-fluoro-2-okso-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilnom kiselinom jedinjenje A0016_61_01 je pripremljeno počevši od A0015_56_01.
Metod b)
[0166] 2-hloro-6-fluorobenzoil hlorid (0.013 mL, 0.09 mmol, 1.05 ek) je dodat u mešani rastvor primarnog amina (0.08 mmol) u suvom DCM (1 mL) i TEA (0.063 mL, 0.45 mmol, 5 ek). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je podeljena između 2% KOH i DCM. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4(suvi), filtrirani i konačno evaporisani da bi se dobio sirovi konačni produkt, koji je prečišćen preparativnom LC-MS (videti analitički deo). Kombinovane sakupljene frakcije su bile evaporisane do male zapremine (1-2 mL). Uklanjanje TFA kontra jona je izvedeno korišćenjem PL-HCO3MP SPE ketridža (Agilent Technologies, 0.1 g, zapremina od 6 mL). Konačno, sušenje-zamrzavanjem je izvedeno pomoću sistema Martin Hrist, dajući konačni produkt slobodne baze.
A0017_33_01 je pripremljeno počevši od A0017_28_01;
A0017_33_02 je pripremljeno počevši od A0017_27_01;
A0017_60_02 je pripremljeno počevši od A0017_59_01;
A0017_60_01 je pripremljeno počevši od A0017_58_01;
A0018_17_01 je pripremljeno počevši od A0018_16_01;
A0017_68_01 je pripremljeno počevši od A0017_67_01;
A0017_74_02 je pripremljeno počevši od A0017_73_01;
A0018_59_01 je pripremljeno počevši od A0018_58_01;
A0018_95_01 je pripremljeno počevši od A0018_93_01;
A0020_20_01 je pripremljeno počevši od A0020_19_01;
A0020_27_01 je pripremljeno počevši od A0020_26_01;
A0021_07_11 je pripremljeno počevši od A0021_07_01;
A0021_07_22 je pripremljeno počevši od A0021_07_02;
A0021_07_44 je pripremljeno počevši od A0021_07_04;
A0021_07_33 je pripremljeno počevši od A0021_07_03;
A0021_25_02 je pripremljeno počevši od A0020_38_01, bez uklanjanja TFA kontra jona;
A0021_ 40_01 je pripremljeno počevši od A0020_69_01;
A0020_68_01 je pripremljeno počevši od A0020_66_01;
A0016_52_01 je pripremljeno počevši od A0016_48_01;
A0016_49_01 je pripremljeno počevši od A0016_47_01;
A0016_63_01 je pripremljeno počevši od A0016_59_01;
A0016_66_01 je pripremljeno počevši od A0016_57_01
A0022_02_01 je pripremljeno počevši od A0022_01_01
[0167] Korišćenjem analognog postupka, ali zamenjujući 2-hloro-6-fluorobenzoil hlorid sa 2,6-difluorobenzoil hloridom A0017_09_02 je pripremljeno počevši od A0013_54_03.
Primer B.2
[0168]
[0169] Smeša intermedijera 4 (0.056 g, 0.22 mmol, 1.2 ek) i HBTU (0.08 g, 0.28 mmol, 1.15 ek) je rastvorena u suvom DMF (3 mL). Bledo žuti rastvor je ohlađen na 0 ° C pod N2u hermetički zatvorenoj epruveti i kap po kap DIPEA (0.093 mL, 0.55 mmol, 3 ek) je dodat u kapima. Nakon 1 sata na istoj temperaturi, rastvor A0020_63_01 (0.095 g, 0.18 mmol, 1 ek) u suvom DMF (1 mL) je dodat u kapima. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana preko noći. Rastvarač je evaporisan i ostatak je podeljen između zasićenog rastvora NaHCO3(20 mL) i DCM (15 mL). Vodena faza je dalje ekstrahovana sa DCM (15 mL x 2) i kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4) i evaporisane. Sirovi produkt (0.17 g) je prečišćen fleš hromatografijom (SiO2) sa 50/50 petroleum etar/etil acetat, dajući intermedijer A0020_65_01 (0.09 g, prinos 66%)
[0170] A0020_65_01 (0.09 g, 0.120 mmol, 1 ek) je rastvoren u suvom THF (2 mL) i tretiran sa 1M tetrabutilammonijum fluoridom u THF (1.32 mL, 1.32 mmol, 1.2 ek) na sobnoj temperaturi. Nakon 1h, NH4Cl zasićeni rastvor (1 mL) je dodat, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između NaHCO3zas.rastvora (4 mL) i DCM (4 mL). Kombinovani organski ekstrakt je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i evaporisan, dajući sirovi (0.08 g) koji je prečišćen preparativnom LC-MS (videti analitički deo), dajući A0020_71_01 (0.01 g, prinos 16%) kao belu čvrstu supstancu.
Primer B.3
[0171]
[0172] A0016_23_02 (0.33 g, 0.067 mmol, 1ek) je rastvoren u suvom DMF (0.7 mL) i ohlađen do 0-5°C pod atmosferom argona. NaH (60% -tna suspenzija u mineralnom ulju, 0.003 g, 0.074 mmol, 1.1 ek) je dodat u jednoj porciji i dobijeni žuti rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta. Zatim, rastvor metil jodida (0.0086 g, 0.061 mmol, 0.9 ek) u suvom DMF (0.1 mL) je dodat, i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 2 minuta, zatim na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode (0.1 mL) i MeOH (0.1 mL). Rastvarač je uklonjen evaporacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM (3 mL) i ispran sa 5% rastvorom limunske kiseline u vodi (3 mL), zas. rastvorom natrijum bikarbonata (3 mL) i rastvorom soli u vodi (3 mL). Organski sloj je osušen preko anh. Na2SO4, filtriran i evaporisan dajući 0.043 g sirovog produkta koji je bio prečišćen preparativnom LC-MS (videti analitički deo), dajući A0018_81_01 (19 mg, prinos 28%) kao belu čvrstu supstancu.
Primer B.4
[0173]
[0174] A0018_98_01 (0.040 g, 0.136 mmol, 1 ek) je rastvoren u MeOH (4.5 mL) i rastvor je hidrogenizovan u H-Cube™ aparatu za kontinuirani protok sa Ni-Ranei ketridžom (CatCart dugačak 55 mm), koristeći protok od 0.7 mL/min. Pritisak vodonika je bio 50 bara i temperatura 35°C. Nakon 1 h, rastvor je tretiran sa oksalnom kiselinom (0.037 g, 0.408 mmol, 3 ek) i mešan tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi produkt kristalizovan dodavanjem dietil etra (1 mL). Dobijena čvrsta supstanca je isprana 3 puta sa dietil etrom, dajući svetlo žuti prah koji je korišćen kao takav.
[0175] Sirova žuta oksalatna so je suspendovana u THF (2 mL) i 2-hloro-5-fluoro-benzoilhlorid (0.077 g, 0.4 mmol, 2.94 ek) je dodat, praćen vod. zasićenim rastvorom NaHCO3(1 mL). Dobijena smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pri sniženom pritisku i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (10 mL X 2). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko anh. Na2SO4, filtrirani i evaporisani. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (EtOAc/petroleum etar 50/50), dajući sirovo ulje (30 mg) koje je prečišćeno preparativnom LC-MS (videti analitički dio). Prikupljene frakcije su evaporisane do male zapremine (1-2 mL). Uklanjanje TFA kontra jona je izvedeno korišćenjem PL-HCO3MP SPE ketridža (Agilent Technologies, 0.1 g, 6 mL zapremine). Sušenje-zamrzavanjem je izvršeno pomoću Martin Hrist sistema, dajući belu čvrstu supstancu, koja je rastvorena u dietil etru (1 mL), tretirana sa oksalnom kiselinom (1.5 ek) i dobijena čvrsta supstanca filtrirana i isprana sa dietil etrom (5 mL x 3) , dajući A0021_11_01 (0.019 g, prinos 23%) kao trifluoroacetatnu so.
Primer B.5
[0176]
[0177] A0018_98_01 (0.07 g, 0.238 mmol, 1 ek) je rastvoren u MeOH (3mL) i rastvor je hidrogenizovan u H-Cube™ aparatu za kontinuirani protok sa Ni-Ranei ketridžom (CatCart dugačak 55 mm), koristeći protok od 1 mL/min. Pritisak vodonika je bio 40 bara i temperatura 35°C. Nakon 1.5 sata, rastvor je tretiran sa oksalnom kiselinom (0.15 g, 1.66 mmol, 6.9 ek), i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući beli prah koji je upotrebljen kao takav sadržavajući primarni amin kao oksalatnu so.
[0178] Smeša intermedijera 4 (0.033 g, 0.13 mmol, 1.1 ek) i HBTU (0.049 g, 0.13 mmol, 1.1 ek) je rastvorena u suvom DMF (0.5 mL). Bledo žuti rastvor je ohlađena do 0°C pod N2u hermetički zatvorenoj epruveti i suvi TEA (0.105 mL, 0.75 mmol, 3 ek) je dodat u kapima. Nakon 2.5 sata na istoj temperaturi, dodat je rastvor primarne aminske oksalatne soli (0.033 g, 0.13 mmol, 1 ek) u suvom DMF (1 mL) i reakcija mešana tokom 15 minuta na 0°C, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (0.1 mL) i evaporisana. Sirovi produkt je rastvoren u DCM (3 mL), ispran sa vod. zasićenim rastvorom Natrijum karbonata (23 mL x 2) i rastvorom soli u vodi (20 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i evaporisan. Sirovi produkt je prečišćen fleš hromatografijom preko silika gela (EtOAc/petrolem etar 50/50) dajući 0.011 g čvrste supstance sadržavajući A0021_24_04.
[0179] Postupak je ponovljen počevši od A0018_98_01 (0.07 g, 0.238 mmol), dajući 0.012 g čvrste supstance koja sadrži A0021_24_04. Dve serije sadržavajući A0021_24_04 su kombinovane i prečišćene preparativnom LC-MS (videti analitički deo). Kombinovane frakcije su evaporisane do male zapremine (1-2 mL). Konačno, sušenje- zamrzavanjem je izvedeno pomoću Martin Hrist sistema, dajući A0021_24_04 (0.015 g, prinos 10%) kao trifluoroacetatnu so.
Tabela F-1 lista konačnih jedinjenja koja su pripremljena i testirana prema eksperimentalnom postupku opisanom kao primer B.1, B.2, B.3, B.4 i B.5
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Analitički deo
Sistem za prečišćavanje
HPLC-MS preparativna
[0180] HPLC sistem "Waters with Pump Waters 2525", "Sample Manager Waters 2767", fluidni organizator kolone sa 515 LC pumpom, PDA "Waters 2996" i maseni spektrometar "ZQ Micromass" sa ESI izvorom i jednim kvadrupolnim detektorom. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: voda (MilliQ) 0,1% TFA; mobilna faza B: acetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,1% TFA, uslovi gradijentnog izvođenja su postavljeni specifično za svako jedinjenje. Korišćene su dve preparativne kolone: X-Bridge C18Waters 100 x 19 mm 5 µm za lipofilna jedinjenja i Atlantis C18Waters 100 x 19 mm 5 µm za veoma polarna jedinjenja. Upotrebljena je zapremina injekcije između 20 i 900 µl i protok je bio 20 ml/min. Uklanjanje kontra jona je izvedeno pomoću PL-HCO3MP ketridža, kvaternarnog aminskog SAX (HCO3-oblika) uređaja za uklanjanje TFA iz HPLC eluenata i oslobađanja TFA soli. Sušenje-zamrzavanjem je izvedeno u Martin Hrist sistemu.
Razdvajanje racemata
[0181] Metod 1: Jedinjenje racemata 34 je obrađeno korišćenjem Agilent 1100 modula koji sadrži kvaternarnu pumpu sa degazerom, automatskim uzorkom, pećnicom kolone (postavljene na 40°C), detektorom dijodnog polja DAD (korišćena talasna dužina od 220 nm), da bi se sakupila oba enantiomera sa dovoljno čistoće. Reverzna faza semipreparativne HPLC je izvedena na Hiralnoj C18 koloni Ciklobond l 2000 HP-RSl Supelco (5 µm, 4,6 x 150 mm) sa brzinom protoka od 1,2 ml/min. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: voda (MilliQ) 0,1% TFA; mobilna faza B: acetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,1% TFA, i one su upotrebljene za izokratno izvođenje sa 10% B tokom 20 minuta. Upotrebljena je zapremina injekcije od 20 µl rastvora 2,2 mg/mL.
[0182] Metod 2: Jedinjenje racemata 34 je opciono obrađeno korišćenjem WATERS Mbilnog Kvaternarnog Gradijenta 2535 opremljenog sa WATERS UV/Vidljiv Detektor 2489 (korišćena je dvostruka talasna dužina od 240 i 360 nm), da bi se sakupila oba enantiomera sa dovoljno čistoće. Normalna fazna analitičke HPLC je izvedena na Hiral Kromasil 5-Amycoat koloni (5 µm, 4.6 x 250 mm) sa brzinom protoka od 1.0 ml/min. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: Heksan (Chromasolv za HPLC Sigma-Aldrich); mobilna faza B: izopropanol (Chromasolv za HPLC Sigma-Aldrich), i one su upotrebljene za izokratno izvođenje sa 40% B tokom 20 minuta. Upotrebljena je zapremina injekcije od 100 µl rastvora 10,0 mg/mL.
[0183] Metod 3: Jedinjenje racemata 61 je obrađeno korišćenjem WATERS Mobilnog Kvaternarnog Gradijenta 2535 opremljenog sa WATERS UV/Vidljiv Detektor 2489 (korišćena je dvostruka talasna dužina od 240 i 360 nm), da bi se sakupila oba enantiomera sa dovoljno čistoće. Normalna fazna analitičke HPLC je izvedena na Hiral Kromasil 5-Amycoat koloni (5 µm, 4,6 x 250 mm) sa brzinom protoka od 1.0 ml/min. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: Heksan (Chromasolv za HPLC Sigma-Aldrich); mobilna faza B: izopropanol (Chromasolv za HPLC Sigma-Aldrich), i one su upotrebljene za izokratno izvođenje sa 15% B tokom 90 minuta. Upotrebljena je zapremina injekcije od 100 µl rastvora 10,0 mg / mL.
[0184] Jedinjenja 75 i 76 su dobijena kao jedan enantiomer iz racemata 34.
[0185] Jedinjenja 127 i 128 su dobijena kao jedan enantiomer iz racemata 61.
LCMS LCMS Generalni postupak
[0186] HPLC merenje je izvedeno korišćenjem Agilent 1100 modula koji sadrži kvaternarnu pumpu sa degazerom, automatskim uzorkom, pećnicom kolone (postavljene na 40°C), detektorom dijodnog- polja DAD (korišćena talasna dužina od 215 nm), i kolonom kao što je navedeno u odgovarajućim metodama u nastavku. Protok iz kolone je podeljen na MS spektrometru. MS detektor (analizator jonske zamke Esquire 3000 plus Bruker) je bio konfigurisan sa izvorom jonizacije elektrosprejom. Maseni spektri su dobijeni skeniranjem od 50 do 1500 u 0.2 sekunde. Napon kapilarne igle je bio 4 kV u načinu pozitivne jonizacije, i izvorna temperatura je održavana na 365°C. Kao gas nebulizatora je korišćen azot, protok je bio 10 l/min. Prikupljanje podataka je izvršeno je analizom podataka Bruker programa.
LCMS - postupak 1
[0187] Pored opšteg postupka: Reverzna faza HPLC je izvedena na Discovery C18 koloni Supelco (5 µm, 4.6 x 150 mm) sa brzinom protoka od 1.0 ml/min. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: voda (MilliQ) 0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,05% TFA, i one su upotrebljene za uslove gradijentnog izvođenja od 20% B do 90% za 15 minuta, 100% B u 0.9 minuta i 20% B u 0.1 minuta i držale ove uslove tokom 4 minuta kako bi se uravnotežila kolona. Upotrebljena je zapremina injekcije od 5 µl.
LCMS – postupak 2
[0188] Pored opšteg postupka: Reverzna faza HPLC je izvedena na Discovery C18 koloni Supelco (5 µm, 4.6 x 150 mm) sa brzinom protoka od 1.0 ml/min. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: voda (MilliQ) 0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,05% TFA, i one su upotrebljene za uslove gradijentnog izvođenja od 5% B do 50% za 15 minuta, 100% B u 0.9 minuta i 5% B u 0.1 minuta i držale ove uslove tokom 4 minuta kako bi se uravnotežila kolona. Upotrebljena je zapremina injekcije od 5 µl.
LCMS – postupak 3
[0189] Pored opšteg postupka: Reverzna faza HPLC je izvedena na Atlantis C18 koloni Waters (3 µm, 4.6 x 100 mm) sa brzinom protoka od 1.0 ml/min. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: voda (MilliQ) 0,05% TFA; mobilna faza B: acetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,05% TFA, i one su upotrebljene za uslove gradijentnog izvođenja od 0% B do 30% za 12 minuta, 50% B u 0.9 minuta i 0% B u 0.1 minuta i držale ove uslove tokom 3 minuta kako bi se uravnotežila kolona. Upotrebljena je zapremina injekcije od 5 µl.
LCMS – postupak 4
[0190] Pored opšteg- postupka: Reverzna faza HPLC je izvedena na Hiralnoj C18 koloni Ciklobond l 2000 HP-RSl Supelco (5 µm, 4.6 x 150 mm) sa brzinom protoka od 1.0 ml/min. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: voda (MilliQ) 0,1% TFA; mobilna faza B: acetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,1% TFA, i one su upotrebljene za uslove gradijentnog izvođenja od 10% B do 20% za 15 minuta. Upotrebljena je zapremina injekcije od 5 µl.
LCMS – postupak 5
[0191] Pored opšteg postupka: Reverzna faza HPLC je izvedena na Ascentis-Express koloni (3 µm, 4.6 x 150 mm) sa brzinom protoka od 1.0 ml/min. Korišćene su dve mobilne faze, mobilna faza A: voda (MilliQ) 0,1% TFA; mobilna faza B: acetonitril (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,1% TFA, i one su upotrebljene za uslove gradijentnog izvođenja od 10% B do 20% za 15 minuta. Upotrebljena je zapremina injekcije od 5 µl.
Tabela F-3: Vreme retencije (Rt) u minutima, [M+H]<+>maksimum, LCMS postupak
(nastavak)
(nastavak)
NMR Karakterizacija
[0192] Za neki broj jedinjenja<1>H NMR spektri su snimljeni na Bruker Avance 400 MHz spektrometru korišćenjem DMSO-d6 ili DMSO-d6 sa kapljicom trifluorosirćetne kiseline kao rastvarača. Hemijska pomeranja (δ) su prikazani u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS), koji je korišćen kao interni standard.
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
(nastavak)
Farmakološki primeri
Primeri pronalaska su pronađeni kao P2X7 inhibitori korišćenjem tzv. "Screen Quest™ Fluo-8 No Wash Calcium" kompleta za testiranje
[0193] Ekstracelularno vezivanje Bz-ATP na P2X7 receptor otvara kanal i omogućuje priliv Ca2+ u ćelije. Ovaj ulaz Ca2+ je izmeren u HEK-293 ćelijama stabilno transfektovanim sa P2X7 receptorom korišćenjem tzv. "Screen Quest™ Fluo-8 No Wash Calcium" kompleta za testiranje (AAt Bioquest<®>, kat. 36316). Jednom unutar ćelije, lipofilne blokirajuće grupe Fluo-8 su cepane ne-specifičnim ćelijskim esterazama, dovodeći do negativnog- naelektrisanja fluorescentne boje koja ostaje unutar ćelija. Njena fluorescencija se povećava nakon vezivanja za kalcijum. Kada su HEK-293/P2X7 ćelije stimulisane sa Bz-ATP, Ca2+ ulazi u ćelije i fluorescencija Fluo-8 NW se povećava. Boja ima spektar apsorpcije kompatibilan sa ekscitacijom na 488 nm pomoću argonskih laserskih izvora i njegova talasna dužina emisije je u rasponu od 515-575 nm.
[0194] HEK-293 ćelije stabilno transfektovane sa P2X7 receptorom su zasejane preko noći u medijumu za rast od 10.000 do 20.000 ćelija/bunariću na ploči od 384 bunarića. 24 sata kasnije, medijum je uklonjen i ćelije su prethodno napunjene na sobnoj temperaturi tokom 1 sata sa 20 µL/w Fluo-8NW. Zatim je 10 µL/w testnih jedinjenja i referentnog antagonista A438079 u 3X koncentraciji injektirano sa FLIPRTETRAi praćen je kinetički odgovor preko perioda od pet minuta. Druga injekcija od 15 µL/w od 3x referentnog aktivatora (Bz-ATP na EC80) je izvedena s FLIPRTETRAi signal emitovane fluorescencije je zabeležen dodatnih tri minuta. Sav eksperiment je izveden u niskom dvovalentnom katjonskom testnom puferu (0.3 mM Ca2+ i 0 mM Mg2+). Efekat ispitivanih jedinjenja je izmeren kao procenat inhibicije u odnosu na referentni antagonist i IC50vrednosti su izračunate prema tome
(nastavak)
(nastavak)
Za primere pronalaska je nađeno da su P2X7 inhibitori korišćenjem tzv. "YO-PRO®-1 Uptake" testa
[0195] YO-PRO®-1 je fluorescentna DNA -vezujuća boja sa MW 374 Da (Molecular Probes®, cat. Y3603). Ovaj metod se zasniva na pretpostavljenoj sposobnosti YO-PRO®-1 da uđe kroz dilatirani ili "veliki oblik pora" P2X7 receptora i da se veže na intracelularnu DNA, nakon čega se povećava brojnost njegovog intenziteta fluorescencije. Boja ima spektar apsorpcije kompatibilan sa ekscitacijom na 488 nm pomoću argonskih laserskih izvora i njegova talasna dužina emisije je u rasponu od 515-575 nm. Cilj ovog testa je bio da se potvrdi interakcija antagonista sa P2X7 receptorom korišćenjem alternativnog očitavanja na Ca2+ osetljivim fluorescentnim bojama.
[0196] HEK-293 ćelije stabilno transfektovane sa P2X7 receptorom su zasejane preko noći u mediju za rast sa 20.000 ćelija/ bunariću na ploči od 384 bunarića. 24 sata kasnije, medijum je uklonjen, ćelije su isprane sa niskom dvovalentnom katjnskom puferom za ispitivanje (0,3 mM Ca2+ i 0 mM Mg2+) i onda prethodno napunjene sa 20 µL/w od 5 µM YO-PRO®-1 boja. Merenje fluorescencije FLIPRTETRAje odmah započelo. Zatim, 10 µL/w testnih jedinjenja i referentnog antagonista A438079 u 3X koncentraciji su injektirani sa FLIPRTETRAi praćen je kinetički odgovor tokom perioda od pet minuta. Druga injekcija od 10 µL/w od 3x Bz-ATP EC80 (30 µM) je izvedena sa FLIPRTETRAi signal emitovane fluorescencije je zabeležen dodatnih 60 minuta. Sav eksperiment je izveden sa niskom dvovalentnom puferom za ispitivanje katjona (0,3 mM Ca2+ i 0 mM Mg2+).
[0197] Efekat ispitivanih jedinjenja je meren kao procenat inhibicije u odnosu na referentni antagonist i IC50vrednosti su izračunate prema tome.
(nastavak)
(nastavak)
Za primere pronalaska je nađeno da su aktivni na ljudskom testu P2X7 kanala sa automatizovanim tzv. "patchclamp"-sponama.
[0198] Kako bi se direktno pratilo blokiranje P2X7 kanala, razvijena je elektrofiziološka analiza i implementiran je na QPatchl6X automatizovanom elektrofiziološkom instrumentu.
[0199] HEK-293 ćelije eksprimirajući P2X7 kanale su gajane u modifikovanom EMEM. 72 sata pre eksperimenta, 5 miliona ćelija su zasejane u T225 laboratorijske tikvice. Neposredno pre eksperimenta ćelije su isprane dvaput, odvojene od tikvice sa tripsin-EDTA, ponovo suspendovane u rastvoru suspenzije i postavljene na QPatch 16x.
[0200] Jedinjenja (20 mM u 100% DMSO) pohranjena na -20°C su pripremljena na dan eksperimenta (prvo razblaženje 1:20 u 100% DMSO da se dobije 1 mM osnovnog rastvora, zatim 1 mikroM rastvora u spoljnom rastvoru serijsko razblaženje 1:10).
[0201] Standardni eksperimenti napona na celoj ćeliji su izvedeni na sobnoj temperaturi. Za ove eksperimente upotrebljena je višepoljna tehnologija i podaci su uzorkovani na 2 KHz.
[0202] Intracelularni rastvor je sadržavao (mM) 135 CsF, 10 NaCl, 1 EGTA, 10 HEPES, (pH 7.2 sa CsOH) dok je ekstracelularni sadržavao (mM) 145 NaCl, 4 KCl, 0.5 MgCl2, 1 CaCl2, 10 HEPES, 10 Glc (pH 7.4 sa NaOH).
[0203] Nakon hermetičkog zatvaranja i prolaza u konfiguraciji cele ćelije, ćelije su držane na -80 mV. Aktuelan P2XR7 je izazvan primenom 100 mikroM samog BzATP-a (4 puta), i zatim u prisustvu povećanja koncentracije jedinjenja koje se ispituje (1, 10, 100 i 1000 nM).
[0204] Pre-inkubacioni periodi od 5 do 8 sadrže povećanje koncentracija jedinjenja od interesa (1, 10, 100) i 1000 nM), kao što je prikazano na Slici (protokol aplikacije).
[0205] Izazvani unutrašnji trenutni BzATP u odsustvu ili prisustvui rastućih koncentracija jedinjenja koja se ispituju je izmeren i normalizovan. Potencijalni efekat agonista je izmeren kao% kontrole i kao IC50odredio prilaganje podatka krive kao odgovor na dozu sa sledećom jednačinom:
Y=100/(1+10((LogIC50-X)*Kriva/nagib))
gde je:
X: log koncentracije
Y: normalizovani odgovor, 100% do 0%, smanjujući se kada se X povećava.
LoglC50: iste log jedinice kao X
Nagib kosine: faktor nagiba ili HS, bez jedinica
(nastavak)

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sledeće formule (l) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    uključujući bilo koji stereohemijski izomerni oblik od njih, pri čemu n je 1 ili 2; Y predstavlja kiseonik ili sumpor; svaki od R<1>i R<2>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, deuterijum, halogen, C1-C4 alkil, opciono supstituisan sa hidroksi ili halogenom, kao što su hidroksimetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, C3-C6 cikloalkil, opciono supstituisan sa hidroksi ili halogenom ili C1-C4 alkiloksi; svaki od R<3>i R<4>je nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C4 alkil, difluorometil, trifluorometil,r C1-C4 alkiloksi, NR<9>R<10>, pri čemu su R<9>i R<10>nezavisno vodonik ili C1-C4 alkil, ili 2-tiazolidin-1,1-dion; ili dve R<3>grupe ili R<3>i R<4>grupe uzete zajedno formiraju šestočlani heterociklični prsten koji sadrži atom azota; R<5>je izabran od vodonika, halogena, ili je heterociklični prsten izabran od pirimidin-2-il, piridin-2-il ili pirazin-2-il, opciono supstituisan sa halogenom, C1-C4 alkilom, fluorometilom, difluorometilom, trifluorometilom ili C1-C4 alkiloksi; R<7>je vodonik ili C1-C4 alkil; radikal
    predstavlja opciono supstituisani azetidin, pirolidin, piperidin, morfolin, oksazepan ili 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinski prsten, pri čemu je svaki od R<6>nezavisno izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-C4 alkil, C3-C6 cikloalkil, C3-C6 spirocikloalkil difluorometil, trifluorometil, C1-C4 alkiloksi, aril, heteroaril, C1-C4 ariloksi ili C1-C4 arilalkoksi, pri čemu je aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa halogen C1-C4 alkilom, fluorometilom, difluorometilom, trifluorometilom ili C1-C4 alkiloksi.
  2. 2. Jedinjenje Formule (l) prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R7jeste vodonik i n je 1.
  3. 3. Jedinjenje Formule (l) prema patentnim zahevima 1 ili 2, pri čemu su oba R<1>i R<2>vodonik ili jedan je vodonik i drugi je metil, etil, propil, terc-butil, opciono supstituisan sa hidroksi ili fluorom, C3-C6 cikloalkilom, opciono supstituisano sa hidroksi ili fluorom.
  4. 4. Jedinjenje Formule (l) prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva pri čemu je R<5>vodonik, i svaki R<3>i R<4>je nezavisno vodonik, halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkiloksi, NR<9>R<10>, pri čemu su R<9>i R<10>nezavisno vodonik ili C1-C4 alkil, ili 2-tiazolidin-1, 1-dion; ili dve R<3>grupe ili R<3>i R<4>grupe uzete zajedno formiraju šestočlani heterociklični prsten koji sadrži atom azota.
  5. 5. Jedinjenje Formule (l) prema patentnim zahevima od 1 do 4, pri čemu je R<4>vodonik, R<3>u meta položaju je vodonik i R<3>u orto položaju je izabran iz grupe koju čine halogen ili C1-C4 alkil, i R<5>je heterociklični prsten izabran od pirimidin-2-il, piridin-2-il ili pirazin-2-il, opciono supstituisano sa halogenom.
  6. 6. Jedinjenje Formule (l) prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva pri čemu je prsten A izabran iz grupe koja se sastoji od
    pri čemu R<6>je vodonik, halogen, benziloksi ili fenoksi, fenil, pirazol, C3-C6 cikloalkil, opciono supstituisan sa halogenom, poželjno supstituisan sa fluoro.
  7. 7. Jedinjenje Formule (l) prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od:
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
    (nastavak)
  8. 8. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (l) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, obuhvatajući korak reagovanja jedinjenja formule (ll):
    pri čemu su značenja n, Y, A i R<1>, R<2>i R<6>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, sa jedinjenjem formule (lll)
    pri čemu su značenja R<3>, R<4>i R<5>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; ili sa jedinjenjem Formule (llla):
    pri čemu su značenja R<3>, R<4>i R<5>kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, i W je pogodna odlazeća grupa i opciono pretvaranje dobijenog jedinjenja formule (l) u njegovu adicionu so i/ili pripremanje stereohemijskih izomernih oblika od njih.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje Formule (l) prema patentnim zahtevima od 1 do 7 i farmaceutski prihvatljiv razblaživač i/ili nosač.
  10. 10. Jedinjenje Formule (l) prema patentnim zahevima od 1 do 7, za upotrebu kao leka.
  11. 11. Jedinjenje Formule (l) prema patentnim zahevima od 1 do 7, za upotrebu u lečenju stanja ili bolesti izabranih od stanja ili bolesti posredovanih P2X7 receptorom.
  12. 12. Jedinjenje Formule (l) prema patentnim zahevima 1-7, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju neurodegenerativnih, kognitivnih, psihijatrijskih poremećaja, neuropatskog bola, hroničnog bola, HIV-om indukovane neuroinflammacije i oštećenja CNS-a, epilepsije, inflamatornih procesa mišićno-skeletnog sistema, fibroze jetre, poremećaja gastrointestinalnog trakta, poremećaja genito-urinarnog trakta, oftalmoloških bolesti, Hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), kancera i proliferativnih bolesti.
RS20180763A 2014-02-05 2015-02-04 Supstituisani tiazol ili oksazol antagonisti p2x7 receptora RS57415B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14154038.5A EP2905282A1 (en) 2014-02-05 2014-02-05 Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists
PCT/EP2015/052316 WO2015118019A1 (en) 2014-02-05 2015-02-04 Substituted thiazole or oxazole p2x7 receptor antagonists
EP15705523.7A EP3102573B1 (en) 2014-02-05 2015-02-04 Substituted thiazole or oxazole p2x7 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57415B1 true RS57415B1 (sr) 2018-09-28

Family

ID=50033404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180763A RS57415B1 (sr) 2014-02-05 2015-02-04 Supstituisani tiazol ili oksazol antagonisti p2x7 receptora

Country Status (19)

Country Link
US (2) US9718812B2 (sr)
EP (2) EP2905282A1 (sr)
JP (1) JP6858560B2 (sr)
CN (1) CN106103432B (sr)
CA (1) CA2938703C (sr)
CY (1) CY1120295T1 (sr)
DK (1) DK3102573T3 (sr)
ES (1) ES2670093T3 (sr)
HR (1) HRP20180973T1 (sr)
HU (1) HUE037545T2 (sr)
IL (1) IL247081B (sr)
LT (1) LT3102573T (sr)
PL (1) PL3102573T3 (sr)
PT (1) PT3102573T (sr)
RS (1) RS57415B1 (sr)
RU (1) RU2701858C1 (sr)
SI (1) SI3102573T1 (sr)
TR (1) TR201809769T4 (sr)
WO (1) WO2015118019A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2905282A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-12 AXXAM S.p.A. Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists
EP3290417A1 (en) 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. 2-chloro-n-[2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-benzamides and their use as p2x7 receptor antagonists
EP3290416A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. Substituted n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide and n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamide derivatives and their use as p2x7 receptor antagonist
CN106562947A (zh) * 2016-11-03 2017-04-19 南昌大学 亮蓝g在制备人类免疫缺陷病毒糖蛋白120诱导神经病理痛药物中的应用
CN111377867B (zh) * 2018-12-28 2022-09-06 南京药石科技股份有限公司 一种合成2-(1-烷基-1h-吡唑-4-基)吗啉的中间体及其制备方法和应用
CN113543852A (zh) 2019-03-06 2021-10-22 第一三共株式会社 吡咯并吡唑衍生物
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor
EP4015039A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-22 AXXAM S.p.A. Heterocyclic derivatives as p2x7 receptor antagonists
CN113968806A (zh) * 2021-10-12 2022-01-25 北京科技大学 一种非对称硫代酰胺类萃取剂及其合成方法
CN115305282A (zh) * 2022-08-04 2022-11-08 烟台毓璜顶医院 一种用于AR-induced OD诊断和预后判别的靶点及治疗方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003128639A (ja) * 2001-10-25 2003-05-08 Sankyo Co Ltd ベンツアミド誘導体
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
ES2281801T3 (es) * 2003-05-12 2007-10-01 Pfizer Products Inc. Inhibidores benzamida del receptor p2x7.
AU2007316681B2 (en) * 2006-11-09 2013-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole and oxazole-substituted arylamides
ITMC20070152A1 (it) * 2007-07-26 2009-01-27 Faggiolati Pumps Spa Miscelatore sommerso in particolare miscelatore sommerso per vasche di trattamento delle acque reflue.
WO2009058299A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Merck & Co., Inc. P2x3 receptor antagonists for treatment of pain
WO2009108551A2 (en) 2008-02-25 2009-09-03 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues
MX2010009561A (es) * 2008-02-29 2010-09-24 Renovis Inc Compuestos amida, composiciones y usos de los mismos.
ES2376092T3 (es) * 2008-04-22 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Antagonistas de p2x7 sustituidos con quinolina o isoquinolina.
MX2011004570A (es) * 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
AU2010229144B2 (en) * 2009-03-23 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
US8946231B2 (en) * 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
AU2010229142A1 (en) * 2009-03-23 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
PL2931717T3 (pl) * 2012-12-12 2017-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pochodne indolokarboksyamidu jako antagoniści receptora p2x7
EP2905282A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-12 AXXAM S.p.A. Substituted thiazole or oxazole as P2X7 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US9718812B2 (en) 2017-08-01
WO2015118019A1 (en) 2015-08-13
ES2670093T3 (es) 2018-05-29
PT3102573T (pt) 2018-05-22
PL3102573T3 (pl) 2018-11-30
JP6858560B2 (ja) 2021-04-14
RU2701858C1 (ru) 2019-10-02
EP3102573A1 (en) 2016-12-14
US10167281B2 (en) 2019-01-01
CA2938703A1 (en) 2015-08-13
JP2017508733A (ja) 2017-03-30
US20170008883A1 (en) 2017-01-12
EP2905282A1 (en) 2015-08-12
CA2938703C (en) 2023-01-31
LT3102573T (lt) 2018-06-25
CN106103432B (zh) 2019-10-18
CY1120295T1 (el) 2019-07-10
SI3102573T1 (en) 2018-07-31
HRP20180973T1 (hr) 2018-08-10
TR201809769T4 (tr) 2018-07-23
EP3102573B1 (en) 2018-04-11
US20170283409A1 (en) 2017-10-05
WO2015118019A9 (en) 2016-04-21
HUE037545T2 (hu) 2018-09-28
DK3102573T3 (en) 2018-06-18
CN106103432A (zh) 2016-11-09
IL247081A0 (en) 2016-09-29
IL247081B (en) 2019-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57415B1 (sr) Supstituisani tiazol ili oksazol antagonisti p2x7 receptora
TWI827785B (zh) 經取代的吡咯啶醯胺iii
JP2011516398A (ja) Ｎｐｙ−ｙ５アンタゴニストとしてのヘテロスピロ−デカン残基を有するベンズイミダゾール誘導体
CN110770214B (zh) 杂环p2x7拮抗剂
ES2816204T3 (es) Antagonistas del receptor p2x7 derivados de N-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida y N-[2-(4-benciloxipiperidin-1-il)-2-(1,3-tiazol-5-il)etil]benzamida sustituidas
JP2022541627A (ja) 二環性ｃｘ３ｃｒ１受容体アゴニスト
EP3290417A1 (en) 2-chloro-n-[2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-benzamides and their use as p2x7 receptor antagonists
JP2024535697A (ja) ２，４－ジヒドロ－３ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンｐ２ｘ７拮抗薬