RS56255B1 - Postupak proizvodnje jedinjenja triazola - Google Patents

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje 1-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-ol (I - Enol-Forma) odn.2-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on (I - Keto-Forma) i natrijum-1-[6-(morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-olat (II) polazeći od 1,2,3-Triazola (III), metil bromoacetata (IV-Me-Br) ili etil bromoacetata (IV-Et-Br), 4,6-dihlorpirimidina (VIII), Morfolina (IX) i hidrazina (XII).

[0002] Jedinjenje 1-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-ol (Enol-Forma) odn.2-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on (Keto-Forma) poznat je iz WO 2008/067871 i odgovara formuli (I)

[0003] Jedinjenje Natrijum-1-[6-(morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-olat odgovara formuli (II)

[0004] Jedinjenja formula (I) i (II) deluju kao inhibitor HIF-Prolil-4-hidroksilaza i na osnovu ovog mehanizma delovanja in vivo , i posle parenteralnog ili oralnog davanja dovode do indukcije HIF ciljnih gena, kao npr. eritropoetina, i na taj način uzrokovanih bioloških procesa, kao što je npr. eritropoeza.

[0005] U WO 2008/067871 opisana je sinteza za pripremu jedinjenja formule (I) u gramima, polazeći od 1,2,3-Triazola (III), etil bromoacetata (IV-Et-Br), 4,6-dihlorpirimidina (VIII), morfolina (IX) und hidrazina (XII):

[0006] Ova sinteza jedinjenja formule (I) može se raščlaniti na tri dela:

a) Priprema jedinjenja formule (VII-Et) polazeći od 1,2,3-Triazola (III) i etil bromoacetata (IV-Et-Br) preko jedinjenja formule (V-Et).

b) Priprema jedinjenja formule (XI) polazeći od 4,6-dihlorpirimidina (VIII), morfolina (IX) i hidrazina (XII).

c) Priprema jedinjenja formule (I) putem reakcije jedinjenja formula (VII-Et) i (XI).

Faza a)

[0007] Za tehničku primenu i proizvodnju većih količina u kg, proizvodni procesi opisani u WO 2008/067871 pogodni su samo uz određena ograničenja. Tako se kod alkilacije 1,2,3-Triazola (III) sa etil bromoacetatom (IV-Et-Br) sa natrijum etilatom u etanolu pored željenog jedinjenja formule (V-Et) stvara i 30 do 40% izomernog jedinjenja formule (VI-Et). Stoga se željeno jedinjenje formule (V-Et) odvaja od izomernog jedinjenja formule (VI-Et) vakuumskom destilacijom. S jedne strane manja selektivnost dovodi do niskog ukupnog stepena iskorišćenosti (50%), a s druge strane destilacija se sprovodi u visokom vakuumu i blizu tačke raspadanja jedinjenja formule (V-Et) i (VI-Et), pa stoga predstavlja, prema tehničkim merilima, sigurnosni rizik. Vreme reakcije alkilacije od 2 dana je, sa tehničkog aspekta, veoma dugo pošto se na taj način angažuju skupi tehnički uređaji i povećavaju troškovi proizvodnje. Za pripremu Etil-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata (VII-Et) takođe je potrebno dugo vreme reakcije od 16h. Putem oba ova postupka postiže se iskorišćenje od samo 50%. Prečišćavanje jedinjenja formule (VII-Et) može se vršiti putem hromatografije, kako je opisano u WO 2008/067871 ili mešanjem sa dietil etrom kao što je opisano u DE 102008020113. Prema tehničkim merilima, hromatografija zahteva složnu opremu, što je povezano sa odgovarajućim dodatnim troškovima, a mešanje sa dietil etrom pokazuje dalji gubitak u stepenu iskorišćenosti. Sveukupno, mala selektivnost alkilacije 1,2,3-Triazola (III) sa etil bromoacetatom (IV-Et-Br) predstavlja najvažniji nedostatak ovog postupka i bitno doprinosi niskom stepenu iskorišćenja od maksimalno 50%.

[0008] Poznato je da alkilacije 1,2,3-Triazola (III) protiču obično samo sa jednom malom selektivnošću u korist 1-supstituisanog proizvoda. Prema H.Goldu, Liebig-ovi anali hemije (1965) 205ff, 1,2,3-Triazol (III) se može alkilirati sa alkilhalogenidima samo uz male selektivnosti. Tipično se u odgovarajućim proizvodima sastav 1 i 2-supstituisanih triazola održava u odnosu od oko 3:2 do maksimalno 4:1. Za alkiliranje ,2,3-Triazola (III) sa etil bromoacetatom (IV-Et-Br) u prisustvu natrijum etilata utvrđen je odnos od 3:2 (primer 10 i 11 kod H.Golda). Zbog približne ekvivalencije atoma azota u 1,2,3-Triazolu (III), očekivao se količinski odnos od 2:1 (N-1-izomer prema N-2-izomeru), koji sasvim odgovara eksperimentalno utvrđenim vrednostima. Veći udeo u željenom N-1-izomeru H.Gold je postigao alkilacijom 1,2,3-Triazola (III) sa propilbromidom und Alilbromidom, kada je upotrebljeno više triazola. U svakom slučaju postignuti rezultati su vrlo nekompletni, stepen iskorišćenosti mali a vreme reakcije veoma dugo.

[0009] U WO 2006/114706, WO 2006/123242 i u US 20050154024 takođe se opisuje alkiliranje 1,2,3-Triazola (III) sa etil bromoacetatom (IV-Et-Br). Pri tada izabranom načinu reakcije, sa kalcijum karbonatom u etanolu zabeležena je svakako samo vrlo mala selektivnost od 5: 6 (N-1-izomer prema N-2-izomeru). Istu primenu sa natrijum karbonatom kao bazom u acetonu kao rastvaraču opisao je M. Kume, J. Antibiot.46 (1993) 177. Posle 5 dana reakcije na 30°C i prečišćavanja pomoću hromatografije, očuvano je 65% jedinjenja formule (V-Et) i 26% jedinjenja formula (VI-Et), što otprilike odgovara odnosu izomera od 2,5:1.

[0010] Etil-1H-1,2,3-triazol-1-yl-acetat (V-Et) može se pripremiti i alternativno, pomoću [3+2]-ciklo-adicije acetilena (XIII) i 2-etil acetata (XIV-Et), pri čemu nastaje samo željeni regioizomer formula (V-Et). Stepen iskorišćenosti za ovu reakciju utvrdili su L. Fisera i D. Pavlovic, Collection of Czech. Chem. Commun. 49 (1984) 1990 međutim samo 11% . Stepen iskorišćenosti od 74% zabeležio je von B. Rickborn, Organic Reactions 52 (1998). Acetilen (XIII) kao i posebno 2-etil acetata (XIV-et) su jedinjenja veoma bogata energijom. Organski azidi se raspadaju već prilikom dovođenja malih količina energije, kao npr. udarcem ili povećanjem pritiska ili temperature, uz razvoj azota. Oni se pritom mogu raspasti uz eksploziju. Stoga je za reakciju acetilena (XIII) sa 2-etil acetatom (XIV-Et), prema tehničkim merilima, potrebno da budu ispunjeni visoki sigurnosni zahtevi i potrebni su odgovarajući autoklavi. Ove zahteve ispunjava samo mali broj tehničkih uređaja.

Faza b)

[0011] Kod pripreme 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina (XI) polazeći od 4,6-Dihlorpirimidina (VIII), morfolina (IX) i 10 molarnih ekvivalenata hidrazin hidrata (XIIHidrat), opisane u WO 2008/067871, postiže se stepen iskorišćenja od 58% na oba stepena, posle vremena reakcije od po 16 časova. Za tehničku implementaciju nisu zadovoljavajući mali stepeni iskorišćenja i dugo vreme reakcije. Upotreba na životinjama velikog viška od 10 molarnih ekvivalenata otrovnog hidrazin hidrata koji izaziva rak (XII-hidrat) nije prikladan za tehničku primenu, pošto zahteva skup tretman otpadnih voda a proizvod je opterećen sadržajem hidrazina većim od 100 ppm (čestica na milion). U WO 2004/046120 je izabran isti put sinteze 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina (XI) , međutim nisu naznačeni nikakvi detalji u vezi proizvodnje. U WO 2003/101442 primenjuje se takođe isti put sinteze, međutim u drugom koraku reakcije se reakcija 3 molarna ekvivalenta hidrazin hidrata (XII-Hidrat) podstiče mikrotalasnim zagrevanjem na temperaturi od 120°C. Jedinjenje formule (XI) prečišćava se preparativnom hromatografijom. Mikrotalasno zagrevanje, prema tehničkim standardima, trenutno nije praktično, a potrebno hromatografsko prečišćavanje bi prema tehničkim standardima predstavljalo dodatne visoke troškove.

[0012] U EP 121341 opisuju se proizvodnja jedinjenja formule (XI) pretvaranjem jedinjenja formule (XV) sa 2 molarna ekvivalenta morfolina (IX) u vodi, u periodu od 16 h u uslovima refluksa, naknadna ekstrakcija jedinjenja formule (XI) sa hloroformom i izolacija koncentrisanjem ekstrakta. Ekstrakcija sa hloroformom, kao i dobijanje proizvoda koncentrisanjem ekstrakta samo su uslovno pogodni za tehničku primenu, pošto se sumnja da hloroform izaziva rak.

[0013] Postovskii, Smirnova i Kirov, Politehn. Inst., Sverdlovsk, Doklady Akademii Nauk SSSR (1966), 166(5), 1136-9 takođe opisuju dvostepeni postupak proizvodnje jedinjenja formule (XI) preko međujedinjenja formule (XV). Postignuti stepen iskorišćenja, manji od 50% u oba koraka,svakako nije zadovoljavajući.

[0014] Prilikom ispitivanja bezbednosti jedinjenja formule (XV) pokazalo se da je ovo jedinjenje veoma bogato energijom i kao čvrst praškasti materijal podložno deflagraciji. Mogućnost deflagracije predstavlja bezbednosni rizik pri radu sa ovim materijalom, naročito u odnosu na tehničke standarde, i uslovljava dodatne tehničke mere bezbednosti, ukoliko se sa ovim materijalom radi u suvom stanju, u posudama sa pokretnim komponentama, kao što su aparature za sušenje sa mehaničkim sistemom mešanja, budući da u slučaju trenja, npr. u situaciji kada mešač dodiruje zidove posude, temperatura može dovoljno da poraste da izazove paljenje. Za proizvodnju u skladu sa tehničkim standardima prednost svakako imaju takvi aparati pošto oni omogućavaju bezbedan rad i sa većim količinama proizvoda u suvom stanju , sve do punjenja, a da pri tome saradnici ne mogu da dođu u kontakt sa proizvodom.

[0015] U WO 2003/101442 opisuje se proizvodnja jedinjenja formule (XI) pretvaranjem jedinjenja formule (VIII) sa tert-butilkarbazatom (XVI) na temperaturi od 120°C uz mikrotalasno zagrevanje u međujedinjenje formule (XVII). Jedinjenje formule (XVII) se sa morfolinom pretvara u sledeće međujedinjenje formule (XVIII), iz kojeg se posle toga cepanjem zaštitne grupe i preparativnom hromatografijom dobija jedinjenje formule (XI) sa ukupnim stepenom iskorišćenja od 50%. Mikrotalasno zagrevanje i potrebno hromatografsko prečišćavanje i u ovom slučaju ne idu prilog tehničkoj primeni ovog postupka.

Faza c)

[0016] Stepen iskorišćenosti od 61%, posle vremena reakcije od 16h u ključalom etil acetatu i u prisustvu trifluorosirćetne kiseline, opisan u WO 2008/067871, za stvaranje jedinjenja formule (I) iz jedinjenja formule (VII-Et) i (XI), nije zadovoljavajući u odnosu na tehnički postupak. Pored toga proizvod izolovan iz etilacetata sadrži soli trifluorosirćetne kiseline i na taj način ne ispunjava zahteva u pogledu čistoće farmaceutskih aktivnih sastojaka.

[0017] Sinteza jedinjenja formule (II) do sada nije opisana. Budući da jedinjenje formule (II) predstavlja natrijumovu so jedinjenja formule (I), proizvodnja jedinjenja formule bi trebalo da uspe (II) pretvaranjem jedinjenja formule (I) sa bazičnom natrijumovom soli, kao što je na primer natrijum hidroksid:

[0018] Stoga je predmet ovog pronalaska da omogući postupak dobijanja jedinjenja formule (I) kao i jedinjenja formule (II), koji je posebno pogodan za proizvodnju većih količina proizvoda uz dobar stepen iskorišćenosti i uz visok stepen čistoće.

Faza a)

[0019] Iznenađujuće je bilo otkriće da alkiliranje 1,2,3-Triazola (III) sa alkilnim estrom bromoacetata (IV-R-Br; R = Metil (Me), Etil (Et)) upotrebom etildiizopropilamina kao baze vodi do selektivnosti ≥ 6:1, u korist željenog Alkil-1H-1,2,3-triazol-1-yl acetata (V-R; R = Meiyl (Me), Etil (Et)) u odnosu na Alkil-2H-1,2,3-triazol-2-yl acetat (VI-R; R = Metil (Me), Etil (Et)), a da pri tome nisu potrebni veliki viškovi sredstva za alkiliranje ili su postignuta samo kraća vremena reakcije. Ova vrednost selektivnosti je znatno veća nego do sada zabeležene vrednosti alkiliranja 1,2,3-Triazola (III). Veći stepen selektivnosti alkiliranja naročito omogućava veći ukupni stepen iskorišćenosti prilikom proizvodnje jedinjenja formule (I) odn. jedinjenja formule (II) u odnosu na 1,2,3-Triazol (III). Generalno, primena se vrši u inertnim rastvaračima.

[0020] Poželjna je primena sa metil bromoacetatom (IV-Me-Br) ili etil bromoacetatom(IV-Et-Br), a posebno je poželjna primena sa etil bromoacetatom (IV-Me-Br). Poželjna je primena u alkilnom esteru sirćetne kiseline, kratkolančanog alkohola (C-1 do C-4), kao rastvarača, a posebno je poželjna primena u etil estru sirćetne kiseline kao sredstva za rastvaranje. Posebno je poželjna primena 0,9 do 1,9 molarnih ekvivalenata, a najvišeje poželjna primena 1,1 do 1,3 molarnih ekvivalenata alkilnog estra bromoacetata (IV-R-Br) u odnosu na 1,2,3-Triazol (III). Poželjna je reakcija na 20 do 80°C, posebno je poželjna na 30 do 50°C, a najviše je poželjna na temperaturi 35 do 45°C. Posebno je poželjna primena 1,2 do 3 molarna ekvivalenta, a najviše je poželjna primena 1,8 do 2,2 molarna ekvivalenta etildiizopropilamina. Posebno je poželjno doziranje alkilnog estra bromoacetata (IV-R-Br) u periodu od 0,5 do 16h u mešanu smesu riazola (III) i etildiizopropilamina, u rastvaraču, a najviše je poželjno doziranje pri temperaturi od 30 do 40°C. Posle doziranja alkilnog estra bromoacetata (IV-R-Br) poželjno je da se reakciona smesa naknadno meša u periodu od 2 do 24h pri temperaturi od 30 do 50°C, a naročitoje poželjno da se reakciona smesa naknadno meša u periodu od 4 do 10 h pri temperaturi od 35 do 45°C.

[0021] U jednoj varijanti ovog postupka 0,05 do 0,5 molarnih ekvivalenata odn. naročito poželjno 0,1 do 0,3 molarnih ekvivalenata etildiizopropilamina se poželjko koriste kao baze u prisustvu 1,0 do 2,0 molarna ekvivalenta natrijum hidrogenkarbonata.

[0022] Soli nastale tokom reakcije mogu se odstraniti iz proizvoda putem filtracije ili rastvaranja u vodi. Poželjno je izdvajanje soli putem filtracije reakcione smese pomoću odgovarajućeg agregata za filtraciju. Posebno je poželjna filtracija pri temperaturi od -5 do 25 °C.

[0023] Tako dobijen rastvor smese proizvoda može se koncentrisati putem destilacije i npr. prečistiti kristalizacijom. Alternativno, poželjna je primena rastvora smese jedinjenja formula (V-R) i (VI-R) bez daljeg prečišćavanja u konverziji u jedinjenje formule (VII-R). Pre konverzije u jedinjenje formule (VII-R) naročito je poželjno uklanjanje jednog dela rastvarača putem destilacije.

[0024] Osim toga utvrđeno je, da se prilikom alkiliranja 1,2,3-Triazola (III) sa alkilnim estrom bromoacetata (IV-R-Br; R = MetIl (Me), Etil (Et)), čak i uz primenu 1,5 do 3 ekivalenta natrijum hidrogenkarbonata u acetonitrilu postiže visoka selektivnost ≥ 6:1.

Poželjno je vršenje reakcije u temperaturnom opsegu od 30 do 90 °C, posebno je poželjan temperaturni opseg od 50 do 70 °C uz vreme reakcije od 16 do 48h, a naročito je poželjno vreme reakcije od 20 do 30h.

[0025] Iznenađujuće je bilo otkriće da se jedinjenja formula (VII-Me) odn. (VII-Et) mogu dobiti u jednostavnom postupku u većim količinama i uz visok kvalitet proizvoda, pri čemu se u postupku koristi rastvor sirovih proizvoda iz proizvodnje jedinjenja formula (V-Me) i (VI-Me) odn. jedinjenja formula (V-Et) i (VI-Et), koje imaju međusobnu srazmeru od najmanje 6:1, sa Dimetilformamid-Dimetilacetalom (XIX-Me) odn. Dimetilformamid-Dietilacetalom (XIX-Et) u prvom inertnom rastvaraču uz povišenu temperaturu. Odgovarajući proizvod jedinjenja formula (VII-Me) odn. jedinjenja formula (VII-Et) se potom kristalizuje hlađenjem rastvora ili destilacijom rastvarača i dodavanjem drugog rastvarača. U datoj situaciji se pre kristalizacije dodaje treći rastvarač, koji filtrira rastvor i destiluje rastvarač.

[0026] Poželjna je konverzija rastvorom sirovih proizvoda iz proizvodnje jedinjenja formula (V-Me) i (VI-Me) odn. jedinjenja formula (V-Et) i (VI-Et), koja imaju međusobnu srazmeru od najmanje 6:1, sa Dimetilformamid- Dimetilacetalom (XIX-Me).

[0027] Poželjna je konverzija u prvom inertnom rastvaraču. Posebno je poželjna reakcija u alkilnom estru sirćetne kiselnie ili alkil-alkoholu, kod koga se alkil odnosi na metil, etil, 1-propil, 1-butil, 2-propil, 2-butil. Alternativno, kao rastvarač i partner u reakciji može da služi Dimetilformamid-Dimetilacetal (XIX-Me) bzw. Dimetilformamid-Dietilacetal (XIX-Et).

[0028] U odnosu na količinu upotrebljenu u odgovarajućem alkiliranju 1,2,3-Triazola (III), upotrebljava se 0,9 do 4,0 molarnih ekvivalenata Dimetilformamid-Dimetilacetala (XIX-Me) odn. Dimetilformamid-Dietilacetala (XIX-Et). Poželjna je primena 1,1 do 3,0 molarnih ekvivalenata, a naročito je poželjna primena 1,2 do 2,0 molarnih ekvivalenata Dimetilformamid- Dimetilacetala (XIX-Me) odn. Dimetilformamid- Dietilacetala (XIX-Et).

[0029] Reakcija se vrši u temperaturnom opsegu od 60 do 120°C. Poželjno je da se reakcija vrši u opsegu od 70 do 90°C. Poželjno je da se reakciona smesa meša 0,5 do 8h na temperaturi reakcije. Poželjno je da se reakciona smesa meša 1 do 6 h na temperaturi od 70 do 90°C. Naročito je poželjno da se reakciona smesa meša 2 do 4 h na temperaturi od 75 do

[0030] Poželjno je da se komponente sa niskom tačkom ključanja, nastale prilikom reakcije, destiluju.

[0031] Poželjno je da se reakcionoj smesi posle reakcije doda treći rastvarač kao što je aceton, etil acetat ili tetrahidrofuran i da se rastvor filtrira kako bi se uklonile čvrste nečistoće nastale tokom reakcije. Posebno je poželjna filtracija pri temperaturi od 50 do 80°C.

[0032] Poželjno je da se jedinjenja formula (VII-Me) odn. (VII-Et) kristalizuju iz prethodno filtrirane reakcione smese hlađenjem rastvora do temperature od -5 do 25 °C i da se kristali izoluju sledećom filtracijom. Poželjno je da se kristalizacija vrši iz drugog rastvarača, kao što je izopropanol, etil acetat, aceton ili metil-tert-butiletar ili odgovarajuće mešavine ovih rastvarača. Posebno je poželjna kristalizacija iz izopropanola. Ukoliko se reakcija odvija u nekom drugom rastvaraču u odnosu na rastvarač u reakciji, ova zamena rastvarača se vrši uz destilaciju.

[0033] Kvalitet tako proizvedenih jedinjenja je dovoljan da bi se ona bez procesa hromatografskog prečišćavanja mogla upotrebiti u proizvodnji jedinjenja formula (I) odn. jedinjenja formula (II). Kvalitet se posebno odlikuje niskim sadržajem izomernih nečistoća jedinjenja formule (XX-Me) odn. jedinjenja formula (XX-Et). Postizanje najnižeg mogućeg sadržaja izomernih nečistoća jedinjenja formule (XX-Me) odn. jedinjenja formule (XX-Et), jednostavnim postupkom bez višestrukih postupaka prečišćavanja, predstavlja važnu pretpostavku da jedinjenja formule (I) odn. jedinjenja formule (II) mogu bezbedno da dostignu kvalitet neophodan za farmaceutski aktivnu komponentu, čak i u slučaju proizvodnje većih količina, a da pri tome ne bude neophodan tehnički skup proces prečišćavanja.

Faza b)

[0034] Iznenađujuće je pronađeno da se veće količine jedinjenja formule (XI) mogu proizvesti jednostavnim postupkom, uz dobar kvalitet i bez dodatnih postupaka prečišćavanja kao što je hromatografija, polazeći od 4,6-Dihlorpirimidina (VIII), morfolina (IX) i samo ≤ 2 molarnih ekvivalenata hidrazin hidrata (XII-Hidrat) (u odnosu na 4,6-Dihlorpirimidin (VIII)), ukoliko se u prvoj fazi najpre konvertuje 4,6-Dihlorpirimidin (VIII) sa hidrazin hidratom (XII-Hidrat) u rastvaraču, po potrebi u prisustvu pomoćne baze, i ako se dobijena reakciona smesa, bez izolovanja stvorenog jedinjenja formule (XV) zagreva u drugoj fazi uz dodatak morfolina (IX) i još jedne pomoćne baze, a jedinjenje formule (XI) izoluje posle kristalizacije. Na taj način mogu se izbeći rad sa jedinjenjem formule (XV) u suvom obliku sposobnom za deflagraciju, kao i veliki viškovi otrovnog hidrazin hidrata koji je u opitima na životinjama izazivao rak (XII-hidrat).

[0035] Poželjno je da se reakcija odvija u vodi ili alkil-alkoholu, pri čemu se alkil odnosi na metil, etil, 1-propil, 1-butil, 2-propil, 2-butil, ili u mešavini ovih rastvarača.

[0036] Posebno je poželjna reakcija u vodi. Naročito je poželjna upotreba 2,4 do 3,8kg vode na 1 kg 4,6-Dihlorpirimidina (VIII).

[0037] U odnosu na 1 ekvivalent 4,6-Dihlorpirimidina (VIII) u ovom postupku poželjna je primena 0,9 do 2,0 molarnih ekvivalenata hidrazin hidrata (XII-Hidrat). Posebno je poželjno korišćenje 1,0 do 1,5 molarnih ekvivalenata hidrazin hidrata (XII-hidrat) i 1,0 do 1,5 molarnih ekvivalenata trietilamina ili etildiizopropilamina kao pomoćne baze, a naročito je poželjno 1,1 do 1,3 molarnih ekvivalenata hidrazin hidrata (XII-hidrat) u 1,1 do 1,3 molarnih ekvivalenata trietilamina kao pomoćne baze, u odnosu na 1 ekvivalent 4,6-dihlorpirimidina (VIII).

[0038] Poželjno je doziranje hidrazin hidrata (XII-hidrat) u 4,6-Dihlorpirimidinu (VIII) u rastvoru i u datom slučaju upotrebljene pomoćne baze na temperaturi od 0 do 25°C, posebno je poželjno doziranje na temperaturi od 10 do 20°C. U jednoj varijanti ovog postupka vrši se doziranje trietilamina ili etildiizopropilamina u 4,6-Dihlorpirimidinu (VIII) i hidrazin hidrata (XII-hidrat) u rastvoru, pri temperaturi od 0 do 25°C, a naročito je poželjno doziranje trietilamina na temperaturi od 10 do 20°C.

[0039] Reakciona smeša prve faze koja je proizvedena na ovaj način, poželjno je mešana na temperaturi od 10 do 30 ° C, naročito poželjno od 20 do 25 ° C. Reakcija u prvoj fazi poželjno traje 3 do 24h, a reakciona smesa se meša 8 do 16h na temperaturi od 20 do 25°C.

[0040] Ne vrši se nikakva izolacija 4-hlor-6-hidrazinopirimidina (XV) dobijenog na ovaj način. Posebno je poželjno da se tako dobijeni rastvor odn. suspenzija 4-hlor-6-hidrazinopirimidina (XV) u drugoj fazi direktno dalje pretvori u 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI) dodavanjem morfolina (IX).

[0041] Poželjno je da se u drugoj fazi reakcione smeš iz prve faze dodaje 0,9 do 1,5 molarnih ekvivalenata morfolina (IX) u odnosu na primenjeni 4,6-Dihlorpirimidin (VIII). Posebno je poželjno da se reakcionoj smesi doda 1,0 do 1,3 molarnih ekvivalenata morfolina (IX) u odnosu na primenjeni 4,6-Dihlorpirimidin (VIII).

[0042] Poželjno se u drugoj fazi upotrebljava dodatna neorganska pomoćna baza, npr. natrijum hidrogenkarbonat, natrijum hidroksid ili kalijum hlorid, pri konverziji morfolinom (IX) . Posebno je poželjna primena 1,0 do 2,0 molarnih ekvivalenata natrijum hidrogenkarbonata, a najviše je poželjna primena 1,1 do 1,3 molarna ekvivalenta natrijum hidrogenkarbonata.

[0043] Za stvaranje 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina (XI) najbolje je da se reakciona smesa iz druge faze, koja sadrži morfolin (IX), meša pri temperaturi od 70 do 110°C a naročito pri temperaturi od 75 do95°C. Poželjno vreme reakcije iznosi 4 do 24h. Posebno je poželjno mešanje reakcione smese na temperaturi od 75 do 95°C u trajanju od 6 do 10h.

[0044] Poželjno je da se 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin(XI) izoluje posle reakcije, pomoću kristalizacije i filtracije. Posebno je poželjno filtriranje pri temperaturi od 5 do 25°C. Poželjno je da se dobijeno jedinjenje formule (XI) ispere vodom.

Faza c)

[0045] Pored toga, sa iznenađenjem je utvrđeno da se jedinjenje formule (I) može proizvesti u većim količinama uz dobar stepen iskorišćenosti i vrlo dobar kvalitet pomoću jednog jednostavnog, tehnički izvodljivog postupka.

[0046] Da bi se to postiglo koristi se 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI) i jedno od jedinjenja formule (VII-Me) ili (VII-Et) u prisustvu kiseline i u inertnom rastvaraču. Posebno je poželjno korišćenje (6-Hidrazinopirimidin -4-yl ) morfolina (XI) i Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata (VII-Me) u prisustvu kiseline i u inertnom rastvaraču.

[0047] Kao rastvarač poželjno je korišćenje alkilnog estra sirćetne kiseline, sirćetna kiselina ili propionska kiselina, alkil alkohol ili alkil cijanid , pri čemu se alkil odnosi na metil, etil, 1-propil, 1-butil, 2-propil, 2-butil ili odgovarajuću mešavinu ovih rastvarača. Posebno je poželjna upotreba etil acetata, butilacetata ili n-butironitrila.

[0048] Poželjna je upotreba trifluorosirćetne kiseline kao kiseline. Posebno je poželjno korišćenje 0,2 do 1,0 molarnih ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u odnosu na 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI). Naročito je poželjno korišćenje 0,4 do 0,6 molarnih ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u odnosu na 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI).

[0049] Od jedinjenja formule (VII-Me) ili (VII-Et) poželjno je korišćenje 0,9 do 1,5 molarnih ekvivalenata u odnosu na 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI). [0049] Od jedinjenja formule (VII-Me) ili (VII-Et) naročito je poželjno korišćenje 1,0 do 1,2 molarnih ekvivalenata u odnosu na 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI).

[0050] Reakcija se vrši u temperaturnom opsegu od 70 do 140°C. Naročito je poželjna reakcija u temperaturnom opsegu od 75 do 120°C.

[0051] Poželjno vreme reakcije iznosi u etil acetatu 20 do 30 h pri temperaturi od 75 do 90°C a u n-butilestru sirćetne kiseline ili n-butronitrilu 5 do 10 h pri temperaturi od 110 do 120°C.

[0052] Za izolovanje sirovog proizvoda formule (I) poželjno je hlađenje i filtriranje reakcione smese na temperaturi od 0 do 25°C. Ova filtracija se poželjno vrši na temperaturi od 0 do 10°C.

[0053] Poželjno je da se dobijeni sirovi proizvod formule (I) prečisti sa vodom i kiselinom i da se dobijena mešavina ponovo filtrira. Posebno je poželjno prečišćavanje vodom i kiselinom uz pH vrednost od 4 do 5,5. Posebno je poželjno prečišćavanje vodom i sirćetnom kiselinom uz pH vrednost od 4 do 5,5.

[0054] Poželjno je sušenje u vakuumu proizvoda formule (I) izolovanog putem filtracije.

[0055] U jednoj varijanti postupka proizvodnje jedinjenja formule (I), reakciona smesa, koja se sastoji od jedinjenja formula (VII-Me) ili (VII-Et) i 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina (XI) kao i trifluorosirćetne kiseline meša se u rastvaraču sa bazom posle prvog perioda reakcije na temperaturi od 60 do 120°C, uz poželjnu temperaturu od 70 do 90°C. Naročito je u ovoj varijanti poželjno korišćenje 1,0 do 1,5 molarnih ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u odnosu na 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI). Poželjno vreme prve reakcije pre dodavanja baze iznosi 2 do 5h. Poželjno je korišćenje etil acetata kao rastvarača.

[0056] U ovoj varijanti postupka poželjno je korišćenje tercijarnog amina kao baze. Naročito je poželjno korišćenje trietilamina kao baze.

[0057] Naročito je u ovoj varijanti postupka poželjno korišćenje 1,5 do 3 molarnih ekvivalenata baze u odnosu na korišćeni 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI).

Naročito je poželjno korišćenje 1,8 do 2,7 molarnih ekvivalenata baze u odnosu na korišćeni 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI).

[0058] Naročito je u ovoj varijanti postupka poželjno držanje reakcione smese, posle dodavanja baze, na temperaturi od 20 do 90°C, a posebno je poželjna temperatura od 50 do 80°C.

[0059] Poželjno vreme reakcije u ovoj varijanti postupka, posle dodavanja baze, iznosi 1 do 12 h, a naročito je poželjno vreme reakcije od 2 do 5 h.

[0060] U ovoj varijanti postupka, radi izolovanja sirovog proizvoda formule (I), poželjno je hlađenje i filtriranje reakcione smese na temperaturi od -10 do 25°C. Ova filtracija se poželjno vrši na temperaturi od 0 do 10°C.

[0061] Poželjno je da se dobijeni sirovi proizvod jedinjenja formule (I) pomeša sa vodom i kiselinom radi prečišćavanja i da se dobijena mešavina ponovo filtrira. Posebno je poželjno prečišćavanje vodom i kiselinom uz pH vrednost od 4 do 5,5. Posebno je poželjno prečišćavanje vodom i sirćetnom kiselinom uz pH vrednost od 4 do 5,5.

[0062] Poželjno je sušenje u vakuumu proizvoda formule (I) izolovanog putem filtracije.

[0063] Sa iznenađenjem je utvrđeno da jedinjenje formule (II) može da bude proizvedeno u većim količinama, uz dobar stepen iskorišćenosti i vrlo dobar kvalitet, jednostavnim postupkom iz jedinjenja formule (I) , konverzijom sa natrijumhidroksidom ili vodenom lužinom natrona ili natrijum metilata ili natrijum etilata ili natrijumove soli.

[0064] Poželjno je rastvaranje jedinjenja formule (I) u prvoj fazi najpre u odgovarajućem rastvaraču uz dodavanje organske baze a zatim filtriranje radi izdvajanja u datom slučaju nastalih, nerastvorljivih komponenata.. Po potrebi filtrirani rastvor jedinjenja formule (I) se u drugoj fazi zamenjuje sa natrijum hidroksidom ili vodenom lužinom natrona ili natrijum metilatom ili natrijum etilatom ili natrijumovom soli.

[0065] Kao rastvarači pogodni su niži alkoholi kao na primer metanol, etanol, n-propanol, izo-propanol, n-butanol, sec-butanol, izo-butanol, 1-pentanol ili tetrahidrofuran, ili acetonitril ili aceton ili toluol, ili 1,4-dioksan ili mešavine pomenutih rastvarača, ili mešavine pomenutih rastvarača s vodom. Poželjan je metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofuran ili mešavine pomenutih rastvarača s vodom. Posebno je poželjna upotreba mešavina metanola ili etanola sa vodom u razmeri 1:1 i 50:1 (v/v), a naročito su pogodne mešavine metanola sa vodom u srazmeri između 7:3 i 30:1 (v/v).

[0066] Kao organske baze u prvoj fazi pogodni su tercijarni amini, kao što su na primer trietilamin ili diizopropiletilamin. Poželjan je trietilamin. Organska baza koristi se u srazmeri 0,9 do 4 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje formule (I). Poželjno je korišćenje organske baze u srazmeri 0,7 do 1,5 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje formule (I). Naročito je poželjno korišćenje organske baze u srazmeri 0,9 do 1,2 molarnih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje formule (I).

[0067] Poželjno je rastvaranje jedinjenja formule (I) i filtracija pri temperaturi od 40 do 120°C. Naročito je poželjno rastvaranje jedinjenja formule (I) i filtracija pri temperaturi od 40 do 80°C.

[0068] Konverzija sa natrijum hidroksidom ili vodenom lužinom natrona ili natrijum metilatom ili natrijum etilatom ili natrijumovom soli u prvoj fazi vrši se u temperaturnom rasponu od 20 do 120°C, a posebno je poželjan temperaturni raspon od 40 do 70°C, uz normalan pritisak. Jedinjenje formule (II) se izoluje putem filtracije iz dobijene suspenzije, pri temperaturi između -20 i 80°C, najbolje na temperaturi od 0 do 20°C, uz normalan pritisak, i zatim suši.

[0069] Natrijum hidroksid i vodena lužina natrona i natrijum metilat i natrijum etilat i natrijumova so koriste se u molarnoj srazmeri od 0,8 do 2 molarna ekvivalenta u odnosu na jedinjenje formule (I). Natrijum hidroksid i vodena lužina natrona i natrijum metilat i natrijum etilat i natrijumova so poželjno se koriste u molarnoj srazmeri od 1,0 do 1,4 molarna ekvivalenta u odnosu na jedinjenje formule (I).

[0070] Kao natrijumova so pogodne su, na primer, soli organskih kiselina, kao što su natrijum acetat ili natrijum citrat, ili soli neorganskih kiselina kao što su natrijum karbonat, natrijum hidrogenkarbonat, natrijum fosfat, natrijum hidrogenfosfat ili natrijum hlorid.

Poželjno je korišćenje vodene lužine natrona ili natrijum metilat ili natrijum etilat. Naročito je poželjna upotreba vodene lužine natrona.

[0071] Pronalazak dalje obezbeđuje proces za dobijanje 1-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-ol (I - Enol-Forma) odnosno 2-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on (I - Keto-Forma), koji se odlikuje time što se

a) u prvoj fazi 1,2,3-Triazol (III), sa metil bromoacetatom (IV-Me-Br) odnosno etil bromoacetatom (IV-Et-Br), u prisustvu etil diizopropilamina kao baze, u rastvaraču, pri temperaturama od 20 do 80 °C, pretvara u jedinjenja formule (V-Me) i (VI-Me) odnosno jedinjenja formule (V-Et) i (VI-Et).

b) u drugoj fazi jedinjenja formule (V-Me) i (VI-Me) odnosno jedinjenja formule (V-Et) i (VI-Et) koji stoje u međusobnoj srazmeri od 6:1, reaguju sa Dimetilformamid-Dimetilacetalom (XIX-Me) odnosno Dimetilformamid-Dietilacetalom (XIX-Et), u inertnom rastvaraču i potom hlađenjem rastvora ili destilacijom rastvarača i dodavanjem drugog rastvarača kristalizuju se u Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Me) odnosno etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Et).

i c)

u trećoj fazi metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Me) odnosno etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Et) reaguje sa 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolinom (XI), uz prisustvo trifluoro sirćetne kiseline, u inertnom rastvaraču, i potom se izoluje jedinjenje formule (I).

[0072] Sledeći predmet pronalaska je postupak za dobijanje metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata (VII-Me) odnosno etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata (VII-Et), koji se odlikuje time što jedinjenja formule (V-Me) i (VI-Me) odnosno jedinjenja formule (V-Et) i (VI-Et) koja su u međusobnoj srazmeri od 6:1, reaguju sa Dimetilformamid-Dimetilacetalom (XIX-Me) odnosno Dimetilformamid-Dietilacetalom (XIX-Et), u inertnom rastvaraču i potom hlađenjem rastvora ili destilacijom rastvarača i dodavanjem drugog rastvarača se kristalizuju pri čemu se jedinjenja formula (V-Me) i (VI-Me) odnosno jedinjenja formule (V-Et) i (VI-Et) proizvode tako što 1,2,3-Triazol (III) reaguje sa metil bromoacetatom (IV-Me-Br) odnosno etil bromoacetatom (IV-Et-Br), u prisustvu etil diizopropilamina kao baze, u inertnom rastvaraču, pri temperaturama od 20 do 80 °C.

[0073] Sledeći predmet pronalaska je metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat sa formulom

[0074] Pojedinačne faze postupka mogu se vršiti pri normalnom, povišenom ili sniženom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bara). Ukoliko nije drugačije naznačeno, obično se radi pri normalnom pritisku.

[0075] U daljem tekstu pronalazak je bliže objašnjen primerom, ali nije njime ograničen. Ukoliko nije drugačije naznačeno. svi podaci o količinama odnose se na težinske procente.

Primeri

Skraćenice i akronimi

[0076]

Gew% Težinski procenat

Fl% Površinski procenat

% d. Th. Procenat teorije

korr. korigovano

unkorr. nekorigovano

min Minuti

h Časovi

mg Miligram

g Gram

kg Kilogram

l Litar

ml Mililitar

GC gasna hromatografija

HPLC Tečna hromatografija visokih performansi ;

s Singlet

d Dublet

m Multiplet

Hz Herc

HPLC-Metoda za jedinjenja formule (I) i (II)

[0077]

Reverzno-fazna hromatografija; Detekcija: UV-oblast

Uređaji: Tečni hromatograf visokih performansi sa termostatizovanom kolonskom peći, UV-detektorom i sistemom za analizu podataka.

Metalna kolona od nerđajućeg čelika: Dužina: 15 cm; unutrašnji prečnik: 3,0 mm; Punjenje: npr. Poroshell 120 EC-C18, 2,7 µm, ili slično;

Reagensi: Trifluoro sirćetna kiselina, za HPLC; Acetonitril za HPLC; 4-Hidroksi-etil-benzoat, 99 %;

Test rastvor: oko 25 mg uzorka, tačno izmerenog, rastvoriti u 100,0 mL sa vodom/acetonitrilom (1:1 v/v).

Rastvor za kalibraciju: oko 25 mg referentnog standarda, tačno izmerenog, rastvoriti u 100,0 mL sa vodom/acetonitrilom (1:1 v/v).

Referentni rastvor: Referentni rastvor se priprema analogno rastvoru za kalibraciju, koji dodatno sadrži organske nečistoće u manjoj količini, adekvatno granici specifikacije.

HPLC uslovi: Navedeni uslovi smatraju se orijentacionim vrednostima i u datom slučaju se prilagođavaju tehničkim mogućnostima hromatografa u svakoj koloni, radi postizanja optimalne separacije.

Eluent: A.0,2 –procentna trifluoro sirćetna kiselina (2,0 mL trifluoro sirćetne kiseline sa vodom rastvoriti u 1000 mL); B.0,2 –procentna trifluoro sirćetna kiselina u acetonitrilu (2,0 mL trifluoro sirćetne kiseline sa acetonitrilom rastvoriti u 1000 mL); Protok: 0,5 mL/min; Temperatura kolonske peći: 35°C; Detekcija: Merena talasna dužina 280mm, širina opsega: 6 nm; injekcioni volumen: 3,0 µL; vreme ekvilibracije: 10 min (uz početne uslove); vreme rada hromatograma: 30 min.

GC-Metoda za jedinjenja formula (V), (VI), (VII) i (XX)

[0078]

Uređaj/detektor: Gasni hromatograf sa elektronskom kontrolom pritiska, auto-semplerom, FID-detektorom i sistemom za analizu podataka.

Temperatura injektora: 250°C

Lajner: Fokus-lajner, 4 mm ID, 78,5 x 6,3 mm OD, firma SGE, Katal. broj komponente: 092219

Protok u koloni: 2 ml/min (režim konstantnog protoka)

Odnos razdeljivanja/ protok pri razdeljivanju 20 / 40 ml/min

Kolona: HP5 MS UI (kvarcno staklo, 5% fenilmetilksiloksan); dužina: 30 m, unutrašnji prečnik: 0.32 mm, debljina filma: 1.0 µm

Noseći gas: Helijum

Program temperature: Početna temperatura: 40°C; Početno vreme: 0 min; po stopi od:

10 °C/min, konačno: 100°C, Vreme zadržavanja min; po stopi od: 10 °C/min, konačno: 300°C, Vreme zadržavanja 4 min;

Ukupno vreme rada: 35 min

Temperatura detektora: 310°C

Rastvarač za uzorke: voda acetonitril (2 8 V/V).

test rastvor/ rastvor za kalibraciju: rastvoriti oko 5 mg/mL supstance sa rastvaračem u ultrazvučnoj kadici i napuniti do oznake za kalibraciju.

Referentni rastvor: Referentni rastvori se pripremaju analogno rastvoru za kalibraciju, koji dodatno sadrži organske nečistoće u manjoj količini.

Injekcioni volumen: 1,0 µl

GC-Metoda za jedinjenja formula (XI) i (XV)

[0079]

Uređaj/detektor: Gasni hromatograf sa elektronskom kontrolom pritiska, auto-semplerom, FID-detektorom i sistemom za analizu podataka.

Temperatura injektora: 250°C

Lajner: Fokus-lajner, 4 mm ID, 78,5 x 6,3 mm OD, firma SGE, Katal. broj kompnente: 092219

Protok u koloni: 2 ml/min (režim konstantnog protoka)

Odnos razdeljivanja/ protok pri razdeljivanju 20 / 40 ml/min

Kolona: HP5 MS UI (kvarcno staklo, 5% fenilmetilksiloksan); dužina: 30 m, unutrašnji prečnik: 0.32 mm, debljina filma: 1.0 µm

Noseći gas: Helijum

Program temperature: Početna temperatura: 40°C; Početno vreme: 0 min; po stopi od: 10 °C/min, konačno: 100°C, Vreme zadržavanja 5 min; po stopi od: 10 °C/min, konačno: 300°C, Vreme zadržavanja 4 min;

Ukupno vreme rada: 35 min

Temperatura detektora: 310°C

Rastvarač za uzorke: voda acetonitril (1 1 V/V).

Test rastvor/ rastvor za kalibraciju: rastvoriti oko 5 mg/mL supstance sa rastvaračem u ultrazvučnoj kadici i napuniti do oznake za kalibraciju.

Referentni rastvor: Referentni rastvori se pripremaju i ubrizgavaju pojedinačno.

Injekcioni volumen: 1,0 µl

Jonska hromatografija za određivanje anjonskih nečistoća

[0080]

Uređaj: Sympatec Helos; medijum za disperziju: suv; Pritisak: 58 psi (4 bar-a)

Acetat, bromid, trifluoroacetat, jonska hromatografija prema AM-AAL 61.

Uređaji: Jonski hromatograf sa sistemom supresora, detektor provodljivosti i sistem podataka za hromatografiju;

Pred-kolona: A SUPP 4/5 Guard;

Kolona: Faza separacije: A SUPP 5; Dužina: oko 250 mm; Unutrašnji prečnik: oko 4,0 mm; Reagensi: Metanol za HPLC; Natrijum karbonat, p.a., natrijum hidrogenkarbonat, p.a., Milli-Q voda, sumporna kiselina, Suprapur;

Test rastvor: Koncentracija: 0,1 %; (npr.50 mg/50 mL normalnog suda); Uzorak se rastvara u 20% ukupne zapremine u metanolu, obrađuje tri minuta u ultrazvučnoj kadici i dopunjava vodom do oznake kalibracije. Potom se filtrira pomoću dejonizovanog filtera od celuloznog acetata (veličina pora 0,45 µm).

Rastvori za kalibraciju: Apsolutna koncentracija: 0,5 mg/L do 10 mg/L;

IC uslovi: Navedeni uslovi smatraju se orijentacionim vrednostima i u datom slučaju se prilagođavaju tehničkim mogućnostima hromatografa u svakoj koloni, radi postizanja optimalne separacije.

Eluent: 3,2 mmol natrijum karbonata, 2,4 mmol natrijum hidrogen karbonata po litru vode; Stopa protoka: 0,7 mL/min;

Detektor: Detektor provodljiosti

Oblast: 10 mS/cm;

Maksimalno: 50 µS/cm;

Supresor: Voda/ 50mmol sumporne kiseline;

Injekcioni volumen: 20 µL (zatvorena petlja)

Vreme rada hromatografa: 30 min

Način izvršenja: Izvršiti hromatografiju test-rastvora i rastvora za kalibraciju pod navedenim uslovima. Vršne vrednosti koje treba odrediti i detektovati u hromatogramu test-rastvora moraju da se slažu sa vršnim vrednostima hromatograma kalibracionih rastvora u pogledu vremena retencije.

Evaluacija: Elektronska integracija površina sa maksimalnom vrednošću.

Proračun: Eksterna Standardna metoda (ESTD) sa kvadratnom regresijom. (Kombinovani postupci obuhvaćeni u zahtevima, u skladu su sa otkrićem).

Sinteza 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina (XI)

Primer 1

[0081] 35.0 kg (234.9 mol) 4,6-Dihlorpirimidina rastvoreno je u mešalici, u 82 kg vode na 20 °C, sa 28.5 kg (281.6 mol) trietilamina i dodatnih 5 kg vode, a zatim ohlađeno na 12 °C. Potom je dodato 14.0 g (279.4 mol) Hidrazinhidrata na temperaturi od 12 do 14 °C u periodu od oko 1 čas. Dodato je 5kg vode, naknadno je mešano 3 h na 12 °C a zatim je zagrejano na 20 °C. Posle 16 h na 20 °C dodato je 23.8 kg (283.3 mol) natrijum hidrogenkarbonata, zatim 23.6 kg (270.9 mol) morfolina i 5 kg vode. Smesa je grejana na spoljnoj temperaturi od 90 °C i mešana u periodu od 9h. Dobijeni rastvor ohlađen je na 70 °C uz ubrizgavanje 0.14 kg 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina, a zatim hlađen do temperature od 3 °C u periodu od 5h. Dobijena suspenzija mešana je 3h na temperaturi od 3 °C, ohlađena na 5 °C i filtrirana na više porcija pomoću peeler-centrifuge. "Kolač" se pere hladnom vodom i suši u mikseru-sušaču, u vakuumu, na 40 °C u trajanju od oko 8h. Iskorišćenost: 32.9 kg (71.7% teoretski) jedinjenja formule (XI), 98.5 tež.%, 0.5 Fl% nečistoća ukupno, 26 ppm hidrazina

MS (ESIpos): m/z = 196,0 [M+H]<+>;

<1>H-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO): 7,95 ppm (bs, 1H), 7,68 (bs, 1H), 5,92 (bs, 1H), 4,14 (bs, 2H), 3,64 (t, 4H), 3,43 (t, 4H).

Primer 2

[0082] 50.65 g (0.34 mol) 4,6-Dihlorpirimidina rastvoreno je u 140 ml vode i ohlađeno na 12 °C. Dodato je 20.4 g (0.41 mol) hidrazinhidrata a potom 41.3 g (0.41 mol) trietilamina na temperaturi od 12 - 15 °C. Naknadno je mešano 2 h na12 °C i zagrevano do 20 °C u periodu od preko 3h. Posle 16 h na 20 °C dodato je 34.3 g (0.41 mol) natrijum hidrogen karbonata, zatim 34.1 g (0.39 mol) morfolina. Smesa je zagrevana do 80 °C, mešana 7h na 80 °C i 2h na 82 °C, pri čemu su destilovane komponente sa nižom tačkom ključanja. Dobijeni rastvor hlađen je na 20 °C u periodu od 3h. Pri tome su ubrizgani kristali proizvoda na unutrašnjoj temperaturi od oko 70 do 76 °C. Dobijena suspenzija mešana je 12h na 20 °C i potom filtrirana. "Kolač" je dva puta opran sa po 25ml vode i sušen u vakuumu na 40 °C u trajanju od najmanje 16h. Iskorišćenost: 43.5 g (65.5% teoretski) jedinjenja formule (XI), 97.8 Tež.%

Primer 3

[0083] 50.65 g (0.34 mol) 4,6-Dihlorpirimidina rastvoreno je u 150 ml vode i ohlađeno na 12 °C. Dodato je 41.3 g (0.41 mol) trietilamina a potom 20.4 g (0.41 mol) hidrazinhidrata na temperaturi od 12 - 15 °C. Naknadno je mešano 2 h na12 °C i zagrevano do 20 °C u periodu od preko 3h. Posle 20 h na 20 °C dodato je 34.3 g (0.41 mol) natrijum hidrogen karbonata, zatim 34.1 g (0.39 mol) morfolina. Smesa je zagrejana na oko 78 °C i mešana na 78 °C u trajanju od 9h. Dobijeni rastvor hlađen je na 20 °C preko 5h. Dobijena suspenzija mešana je oko 16h na 20 °C i potom filtrirana. "Kolač" je tri puta opran sa po 15 ml vode i sušen u vakuumu na 40 °C. Iskorišćenost: 51.7 g (78% teoretski) jedinjenja formule (XI), 97 Tež.%

Primer 4

[0084] 50.65 g (0.34 mol) 4,6-Dihlorpirimidina rastvoreno je u 500 ml metanola i ohlađeno na 0 °C. Dodato je 41.3 g (0.41 mol) trietilamina a potom 20.4 g (0.41 mol) hidrazinhidrata na temperaturi od 0 - 10 °C. Naknadno je mešano 2 h na 0 °C i zagrevano na 20 °C. Posle 1 h na 20 °C dodato je 41.3 g (0.41 mol) trietilamina a zatim 34.1 g (0.39 mol) morfolina. Smesa je mešana oko 70h uz refluks. Dobijeni rastvor ohlađen je na 20 °C. Pri tome su ubrizgani kristali proizvoda na unutrašnjoj temperaturi od oko 30 °C. Dobijena suspenzija mešana je oko 16h na 20 °C i potom filtrirana. "Kolač" je dva puta opran sa po 20 ml metanola i sušen u vakuumu na 40 °C u trajanju od najmanje 16h. Iskorišćenost: 41 g (62% teoretski ne uzimajući u obzir sadržaj) jedinjenja formule (XI), 80 Tež.%

Primer 5

[0085] 50.65 g (0.34 mol) 4,6-Dihlorpirimidina rastvoreno je u 340 ml izopropanola i 160ml vode. Dodato je 41.3 g (0.41 mol) Trietilamina i ohlađeno na 10 °C. Potom je dodato 20.4 g (0.41 mol) Hidrazinhidrata na temperaturi od 10 do 15 °C. Naknadno je mešano 2 h na 10 do 15 °C i zagrejano na 20 °C. Posle 3 h na 20 °C dodato je 34.3 g (0.41 mol) natrijum hidrogen karbonata, zatim 41.5 g (0.48 mol) morfolina. Smesa je potom zagrejana do ključanja i pri tom je destilovano oko 400ml rastvora. Potom je smesa dalje mešana oko 6h na 84 °C.

Dobijeni rastvor ohlađen je na 20 °C. Dobijena suspenzija mešana na 20 °C i potom filtrirana. "Kolač" je tri puta opran sa po 10 ml vode i sušen u vakuumu na 40 °C. Iskorišćenost: 40.5 g (61% teoretski) jedinjenja formule (XI), 99 Tež.%

Sinteza metil-1H-1,2,3-triazol-1-ylacetata (V-Me) i metil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetata (VI-Me)

Primer 6

[0086] U rastvor od 1.87 kg (14.4 mol) etil diizopropilamina i 500 g (7.2 mol) 1,2,3-Triazola u 5 l etilacetatu nakapano je 1.34 kg (8.7 mol) metil bromoacetata u trajanju od preko 2.5 do 3 h , tako da je unutrašnja temperatura držana ispod 43 °C. Reakciona smesa je potom mešana 2,5h na temperaturi od 40 do 44 °C, zatim daljih 16h na sobnoj temperaturi a zatim 15 minuta na 10 °C. Dobijena suspenzija je filtrirana, filterski "kolač" je opran sa 1,5 l etil acetata a svi filtrati zajedno koncentrisani su u vakkuumu (do 30 mbar) na 45 °C. Iskorišćenost: 1,24 kg narandžasto-crvenog ulja (125% teoretski nekorigovano), razmera izomera 7,6: 1 (jedinjenje formule (V-Me) : jedinjenje formule (VI-Me); gasna hromatografija); potpuna konverzija u odnosu na 1,2,3-Triazol, sadržavala je još i Etildiizopropilamin i Etildiizopropilamoniumhidrobromid.

[0087] MS (EI+): m/z = 141,0 [M]<+>;

[0088]<1>H-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO): 8,13 ppm (s, 1H, (V-Me)), 7,77 ppm (s, 1H, (V-Me)), 5,43 ppm (s, 2H, (V-Me)), 3,71 ppm (s, 3H, (V-Me)) kao i signali sa redukovanim sadržajem površine za (VI-Me) pri 7,86 ppm (s, 2H, ((VI-Me)), 5,47 ppm (s, 2H, ((VI-Me)), 3,69 ppm (s, 3H, ((VI-Me)).

Primer 7

[0089] U rastvor od 181.5 g (1.4 mol) etildiizopropilamina i 50 g (0.7 mol) 1,2,3-triazola u 500 ml etil acetatu nakapano je 130.2 g (0.84 mol) metil bromoacetata pri temperaturi od 20 do 30 °C u trajanju od preko 30 minuta. Reakciona smesa je potom mešana 2h na 40 °C. Odnos izomera 8,9: 1 (jedinjenje formule (V-Me) : jedinjenje formule (VI-Me); gasna hromatografija); sadrži još oko 2% nekonvertovanog 1,2,3-triazola.

Primer 8

[0090] 8.5 g (101 mmol) natrijum hidrogen karbonata rastvoreno je u 50ml acetona i pomešano sa 5 g (72 mmol) 1,2,3-triazola versetzt. 9.7 ml (101 mmol) metil bromoacetata lagano je dodavano na temperaturi od oko 22 °C a smesa je najpre mešana na oko 22 °C u trajanju od 16h a potom i daljih 3 dana na 40 °C. Smesa je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana, a filterski kolač je ispran acetonom. Svi filtrati zajedno su koncentisani u žuto ulje u vakuumu. Iskorišćenost: 15.1 g (148% teoretski nekorigovano), razmera izomera 8.4: 1 (jedinjenje formule (V-Me) : jedinjenje formule (VI-Me); gasna hromatografija); sadrži oko 8% nekonvertovanog 1,2,3-Triazola kao i neorganskih soli.

Primer 9

[0091] 121.6 g (1.45 mol) natrijum hidrogenkaronata rastvoreno je u 500 ml acetonitrila i pomešano sa 51.5 g (0.724 mol) 1,2,3-Triazola.97.3 ml (1.01 mmol) metil bromoacetata dodavano je na temperaturi od oko 60 °C u trajanju od preko 30 minuta a smesa je najpre mešana na 60 °C u trajanju od 20 h. Smesa je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana, a filterski kolač je ispran acetonom. Svi filtrati zajedno su koncentisani u žuto ulje u vakuumu. Iskorišćenost: 147.8 g (145% teoretski nekorigovano), razmera izomera 7.5: 1 (jedinjenje formule (V-Me) : jedinjenje formule (VI-Me); gasna hromatografija); sadrži oko 4% nekonvertovanog 1,2,3-Triazola kao i neorganskih soli.

Sinteza metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata (VII-Me) Primer 10

[0092] U mešalici, u rastvor 74.9 kg (579.5 mol) etil diizopropilamina i 20 kg (289.6 mol) 1,2,3-Triazola u 184.3 kg etilacetata, nakapano je 53.6 kg (4.3 mol) metil bromoacetata na temperaturi od 35 °C ,u trajanju od preko 2 h , tako da je unutrašnja temperatura držana na 35 do 37 °C. Reakciona smesa je potom mešana 8h na 40 °C. Posle hlađenja na 10% dobijena suspenzija je filtrirana a filterski kolač opran sa 53,3 kg etil acetata a svi filtrati zajedno koncentrisani u vakuumu, na maksimalno 60 °C (255kg destilata). Ostatak od isparavanja (max. 289.6 mol) pomešan je na temperaturi od 40 °C sa 53.1 kg (445.6 mol) N,N-Dimetilformamid-dimetilacetalom i mešan 2h na temperaturi od 80 do 86 °C. Pri tom se destiluju nastale komponente sa nižom tačkom ključanja (16kg destilata). Potom je izvršeno hlađenje na 50 °C, dodato je 122 kg acetona, ostavljeno da se temperira i zatim se u vrelom stanju filtriraju nerastvorene komponente. Filterski kolač je jednom naknadno opran sa 19 kg acetona (50 °C). Svi filtrati zajedno koncentrisani su destilacijom (97kg destilata), pomešani sa 47 kg izopropanola, ponovo koncentrisani destilacijom pri normalnom pritisku, sve do dostizanja 83 °C (60kg destilata), ohlađeni na 70 °C i zatim pomešani sa 16kg izopropanola. U smesu je ubrizgano 0.15 kg Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata a smesa je ohlađena do 0 °C u trajanju od 7h. Posle još jednog časa na temperaturi od 0 °C izvršeno je filtriranje, filterski kolač je dva puta opran smesom 16 kg tert-butilmetiletra i 16kg izopropanola, ohlađenom na 0 °C, i osušen u vakuumu na 40 °C. Iskorišćenost: 43.0 kg (75.7% teoretski, u odnosu na 1,2,3-Triazol) jedinjenja formule (VII-Me), 98.2 Tež.%, 0.29 Fl% Izomer (GC), 0.2 Tež.% bromida.

MS (ESIpos): m/z = 197,0 [M+H]<+>;

[0093]<1>H-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO): 8,10 ppm (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,4 - 2,4 (vrlo širok s, 3H), 2,4 - 1,7 (vrlo širok s, 3H)

Primer 11

[0094] U rastvor od 95.5 g (0.72 mol) etil diizopropilamina i 25 g (0.36 mol) 1,2,3-Triazola u 260 ml etilacetatu, nakapano je 67.1 g (0.43 mol) metil bromoacetata u trajanju od preko 2 h , tako da je unutrašnja temperatrura držana na 35 °C. Reakciona smesa je potom mešana 6h na 40 °C a zatim daljih 16h na 0 °C. Dobijena suspenzija je filtrirana, filterski "kolač" je opran sa 60 ml etil acetatu a svi filtrati zajedno koncentrisani su u vakkuumu (do 30 mbar) na 40 °C. Ostatak od isparavanja (max.0.36 mol) pomešan je na temperaturi od 35 °C sa 66 g (1.08 mol) N,N-Dimetilformamid-dimetilacetalom i mešan 2h na temperaturi od 83 do 90 °C. Pri tom se destiluju nastale komponente sa nižom tačkom ključanja. Potom je izvršeno hlađenje na 50 °C, dodato je 200ml acetona, izvršeno filtriranje nerastvorenih komponenti i naknado pranje sa po 25ml acetona. Svi filtrati zajedno koncentrisani su destilacijom, pomešani sa 75 ml izopropanola, ponovo koncentrisani destilacijom pri normalnom pritisku, sve do dostizanja 82 °C, i zatim pomešani sa 25ml izopropanola. Izvršeno je ubrizgavanje na 70 °C i potom lagano hlađenje na sobnu temperaturu. Posle hlađenja na 0 °C izvršeno je filtriranje, a filterski kolač je tri puta opran sa po 30ml tert-butilmetiletra/izpropanola (1:1 v/v) i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 45.8 g (64.4% teoretski korig.) jedinjenja formule (VII-Me), 99.3 Tež.%, 0.30 Fl% Izomer (GC), 0.02 Tež.% bromida.

Primer 12

[0095] U rastvor od 124.1 g (0.94 mol) etil diizopropilamina i 50 g (0.72 mol) 1,2,3-Triazola u 520 ml etilacetatu, nakapano je 134.2 g (0.87 mol) metil bromoacetata u trajanju od preko 2 h , tako da je unutrašnja temperatrura držana na 35 °C. Reakciona smesa je potom mešana 2h na 35 °C, 4h na 40 °C a zatim daljih 16h na 22 °C. Posle hlađenja na 10% dobijena suspenzija je filtrirana a filterski kolač opran sa 60ml etil acetata a svi filtrati zajedno koncentrisani u vakuumu, na 45 °C. Ostatak od isparavanja (123.9 g; 121.9 % teoretski, nekorigovano, max.

0.72 mol) pomešan je na temperaturi od 40 °C sa 133 g (1.08 mol) N,N-Dimetilformamiddimetilacetalom i mešan 2h na temperaturi od 76 do 88 °C. Pri tom se destiluju nastale komponente sa nižom tačkom ključanja. Potom je izvršeno hlađenje na 50 °C, dodato je 400 ml acetona, izvršeno filtriranje nerastvorenih komponenti i 4 pranja sa po 25ml acetona. Svi filtrati zajedno koncentrisani su destilacijom , pomešani sa 1560 ml izopropanola, ponovo koncentrisani destilacijom pri normalnom pritisku, sve do dostizanja oko 82 °C i zatim pomešani sa 50ml izopropanola. Izvršeno je ubrizgavanje na 70 °C i potom lagano hlađenje na sobnu temperaturu. Posle hlađenja na 0 °C izvršeno je filtriranje, a filterski kolač je tri puta opran sa po 60 ml tert-butilmetiletra/izpropanola (1:1 v/v) i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 88.8 g (62.8% teoretski korig.) jedinjenja formule (VII-Me), 99.9 Tež.%, 0.30 Fl% Izomer (GC), 0.1 Tež.% bromida.

Primer 13

[0096] U rastvor od 1231ml (7.2 mol) etil diizopropilamina i 250 g (3.6 mol) 1,2,3-Triazola u 2.6 l etilacetatu, nakapano je 671 g (4.3 mol) metil bromoacetata u trajanju od preko 2 h , tako da je unutrašnja temperatrura držana na 35 °C. Reakciona smesa je potom mešana 6h na 40 °C a zatim daljih 16h na 22 °C. Posle hlađenja na 10% dobijena suspenzija je filtrirana a filterski kolač opran sa 1 l etil acetata a svi filtrati zajedno koncentrisani u vakuumu, na 45 °C.123.3 g (max. 0.72 mol) ostatka od isparavanja (616 g; 121 % teoretski, nekorigovano, max. 3.6 mol) pomešano je na temperaturi od 40 °C sa 133 g (1.08 mol) N,N-Dimetilformamid-dimetilacetalom i mešano 2h na temperaturi od oko 80 °C. Pri tom se destiluju nastale komponente sa nižom tačkom ključanja. Potom je izvršeno hlađenje na 50 °C, dodato je 400 ml acetona, izvršeno filtriranje nerastvorenih komponenti i 4 pranja sa po 25ml acetona. Svi filtrati zajedno koncentrisani su destilacijom , pomešani sa 1560 ml izopropanola, ponovo koncentrisani destilacijom pri normalnom pritisku, sve do dostizanja oko 82 °C i zatim pomešani sa 50ml izopropanola. Izvršeno je ubrizgavanje na 70 °C i potom lagano hlađenje na sobnu temperaturu. Posle hlađenja na 0 °C izvršeno je filtriranje, a filterski kolač je tri puta opran sa po 60 ml tert-butilmetiletra/izpropanola (1:1 v/v) i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 98.4 g (68.4% teoretski korig.) jedinjenja formule (VII-Me), 98.2 Tež.%, 0.29 Fl% Izomer (GC), 0.2 Tež.% bromida.

Primer 14

[0097] Kao i primer 13, ali samo sa 115 g (0.94 mol; 1.3 ekvivalenta) Dimetilformamiddimetilacetala. Iskorišćenost: 91.4 g (64.1% teoretski) jedinjenja formule (VII-Me), 99.1 Tež.%, 0.24 Fl% Izomera.

Primer 15

[0098] Analogno primeru 13, ali samo sa 1.3 ekvivalenta etildiizopropilamina (umesto 2 ekviv.). Iskorišćenost: 88.8 g (62.8% teoretski) jedinjenja formule (VII-Me), 99.9 Tež.%, 0.30 Fl% Izomera.

Primer 16

[0099] Analogno primeru 13, samo je posle konverzije sa Dimetilformamid-dimetilacetalom dodato 400 ml Tetrahidrofurana (umesto acetona) na temperaturi od 50 °C, izvršeno je filtriranje nerastvorenih komponenata i 4 pranja sa po 25 ml Tetrahidrofurana. Svi filtrati zajedno koncentrisani su destilacijom (oko 350ml destilata), ohlađeni na sobnu temperaturu i mešani 16h. Posle hlađenja na 0 °C izvršeno je filtriranje, a filterski kolač je tri puta opran sa po 40ml hladnog tetrahidrofurana i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 86.8 g (61.4% teoretski) jedinjenja formule (VII-Me), 99.8 Tež.%, 0.30 Fl% Izomera.

Primer 17

[0100] Analogno primeru 13; posle dodavanja 400 ml acetona takođe je izvršeno filtriranja nerastvorenih komponenti i 4 pranja sa po 25 ml acetona. A zatim je oko 400ml acetona destilovano na normalnom pritisku i polako ohlađeno na 0 °C. Dobijena suspenzija je filtrirana, filterski kolač 3 puta opran sa oko 40ml acetona i osušen u vakuumu na 40 °C Iskorišćenost: 81.0 g (57.3% teoretski) jedinjenja formule (VII-Me), 99.8 Tež.%, 0.30 Fl% Izomera.

Primer 18

[0101] U rastvor od 93.6 g (0.72 mol) etil diizopropilamina i 25 g (0.36 mol) 1,2,3-Triazola u 260 ml etilacetatu, nakapano je 67.1 g (0.43 mol) metil bromoacetata u trajanju od preko 2 h , tako da je unutrašnja temperatura držana na 35 °C. Reakciona smesa je potom mešana 6h na 40 °C a zatim daljih 16h na 22 °C i posle toga ohlađena na 5 °C. Dobijena suspenzija je filtrirana, filterski "kolač" je opran sa 100 ml etil acetata a svi filtrati zajedno koncentrisani su na normalnom pritisku na polovinu volumena putem destilacije. Koncentrat (198 ml; max. 0.36 mol) je pomešan na temperaturi od 45 °C sa 88.9 g (0.72 mol) N,N-Dimetilformamiddimetilacetalom i mešan 4h uz refluks (na 74 do 82 °C). Posle hlađenja dobijena suspenzija je filtrirana na 60 °C, a filterski ostatak je dva puta opran sa po 25ml toplog etilacetata. Svi filtrati zajedno koncentrisani su destilacijom na unutrašnjoj temperaturi do 80 °C, pomešani sa 75 ml izopropanola, ponovo koncentrisani destilacijom pri normalnom pritisku, sve do dostizanja oko 82 °C i zatim pomešani sa 25 ml izopropanola. Izvršeno je ubrizgavanje na 70 °C i potom lagano hlađenje na sobnu temperaturu. Posle hlađenja na 0 °C izvršeno je filtriranje, a filterski kolač je tri puta opran sa po 30 ml hladnog izopropanola i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 48.9 g (67.5% teoretski korig.) jedinjenja formule (VII-Me), 98.0 Tež.%, 99.7 Fl%, 0.20F1% Izomera (GC),< 0.1 Tež.% bromida.

Sinteza etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata (VII-Et) Primer 19

[0102] 93.6 g (0.72 mol) etildiizopropilamina rastvoreno je u 260 ml etil acetata i pomešano sa 25.0 g (0.36 mol) 1H-1,2,3-Triazola. Dobijeni rastvor zagrejan je na 35 °C a 74.8 g (0.43 mol) etil bromoacetata polako je dodavano preko 90 minuta. Temperatura je održavana na 35 °C u daljih 2 h, zatim je smesa mešana 4h na 40 °C a posle toga 16 h na 22 °C. Suspenzija je ohlađena na 10 °C, filtriran je etildiizopropilamin hidrobromid, i tri puta oprana sa po 40ml etil acetata. Odnos izomera iznosio je 7,5: 1 (GC, jedinjenje formule (V-Et) : Jedinjenje formule (VI-Et). Svi filtrati zajedno su koncentrisani na 71g ulja, u vakuumu na oko 45 °C, pomešani sa 79.9 g (0.54 mol) N,N-Dimetilformamid-dietilacetalom i mešani na temperaturi od 88 do 95 °C u trajanju od 2h, pri čemu su destilovane komponente sa nižom tačkom ključanja. Posle hlađenja na oko 50 °C dodato je 200ml acetona, mešano oko 30minuta na 50 °C i izvršeno filtriranje nerastvorenih komponenata. Ostatak u čvrstom stanju četiri puta je opran sa po 12.5 ml vrućeg acetona. Svi filtrati zajedno koncentrisani su destilacijom, pomešani sa 75ml izopropanola i ponovo zagrejani do ključanja. Do postizanja unutrašnje temperature od oko 83 °C dalje su destilovane komponente sa nižom tačkom ključanja.

Dodato je 25ml izopropanola i polako ohlađeno na 20 °C, a kasnije na 0 °C. Nije primećena kristalizacija. Posle koncentrisanja u vakuumu izvršeno je rastvaranje 125ml vrućeg Metiltert-butietar/ izopropanolu i ponovno hlađenje na 20 °C. Formirale su se manje koiličine kristalizata (1.5 g posle filtracije i supenja, bez proizvoda). Matična lužina ponovo je koncentrisana a tretiranjem sa 200ml metil-tert-butiletra i 50 ml izopropanola mogla je da se očuva kristalna suspenzija. Proizvod je izolovan putem filtracije, opran tri puta sa po 100ml metil-tert-butiletra/izopropanola (9:1 v/v) i osušen u vakuumu na 40 °C. Iskorišćenost: 29.6 g jedinjenja formule (VII-Et) (39% teoretski), 98.8 F1%, 0.7 % izomera jedinjenja formule (XX-Et).

Sinteza 1-[6-(Morfolin-4-vl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-ol (Enol-Forma) odn. 2-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on (Keto-Forma) (I)

Primer 20

[0103] U mešalici je rastvoreno 42.0 kg (215.1 mol) 4-(6-Hidrazinopiyrimidin-4-yl)morfolina i 44.0 kg (224.2 mol) Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata u 378 kg etil acetata, pomešano sa12.1 kg (106.1 mol) trifluoro sirćetne kiseline i zagrevano 26 h na temperaturi omotača od 90 °C uz refluks (78 do 81 °C). Dobijena suspenzija mešana je oko 1h na 0 °C i potom filtrirana. Filterski kolač opran je sa 53kg etil acetata i osušeno u vakuumu na temperaturi do 45 °C. Filterski kolač pomešan je sa smesom 355 kg vode i 11,7 kg sirćetne kiseline, rastvoren i mešan 1h na temperaturi od 50 do 54 °C. Posle hlađenja na 24 °C suspenzija je filtrirana. Filterski kolač najpre je ispran sa 90kg vode, a zatim dva puta sa po 50kg metanola, i potom osušen u vakuumu na temperaturi od 35 do 45 °C. Iskorišćenost: 57.4 kg (84.9% teoretski) jedinjenja formule (I), 99.9 F1%

[0104] MS (ESI+): m/z = 315,0 [M+H]<+>;

[0105]<1>H-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO): 8,55 ppm (s, 1H), 8,38 ppm (d, 1H, 0,6 Hz), 8,27 ppm (s, 1H), 7,86 ppm (d, 1H, 0,6 Hz), 7,42 ppm (s, 1H), 3,71 ppm (s, 8H)

Primer 21

[0106] 10.0 g (51.2 mmol) 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina i 10.15 g (51.2 mmol) Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata rastvoreno je u 100ml etil acetata, pomešano sa 2,92g (25.6 mmol) trifluoro sirćetne kiseline i zagrevano 24 h uz refluks. Dobijena suspenzija ohlađena je na 0 °C i potom filtrirana. Filterski kolač je dva puta opran sa po 4ml etil acetata i usisavanjem dobro osušen. Filterski kolač rastvoren je u 100ml vode, zakiseljen sa 2,4 ml sirćetne kiseline i mešan na 50 °C u periodu od oko 30 min. Posle hlađenja na 20 °C rastvor je filtriran, a filterski kolač je dva puta opran sa po 10 ml vode i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 13.5 g (83.9% teoretski) jedinjenja formule (I), 99.9 F1%, 100 tež.%.

Primer 22

[0107] 10.0 g (51.2 mmol) 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina i 12.2 g (61.5 mmol) Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata rastvoreno je u 100ml etil acetata, pomešano sa 2,92g (25.6 mmol) trifluoro sirćetne kiseline i zagrevano 24 h uz refluks. Dobijena suspenzija ohlađena je na 0 °C i potom filtrirana. Filterski kolač je dva puta opran sa po 4ml etil acetata i usisavanjem dobro osušen. Filterski kolač rastvoren je u 100ml vode, zakiseljen sa 2,4 ml sirćetne kiseline i mešan na 50 °C u periodu od oko 30 min. Posle hlađenja na 20 °C rastvor je filtriran, a filterski kolač je dva puta opran sa po 10 ml vode i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 14.4 g (85.8% teoretski) jedinjenja formule (I), 99.8 F1%, 95.9 tež.%.

Primer 23

[0108] 10.0 g (51.2 mmol) 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina i 10.7 g (53.8 mmol) Metil-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata rastvoreno je u 100ml n-butil acetata, pomešano sa 2,92g (25.6 mmol) trifluoro sirćetne kiseline i zagrevano 6 h uz refluks (oko 120 °C). Dobijena suspenzija mešana je oko 16h na 20 °C a zatim mešana 1 h na 0 °C i filtrirana. Filterski kolač je dva puta opran sa po 4ml hladnog etil acetata i osušen u vakuumu na 40 °C. Osušeni filterski kolač (15.6 g) rastvoren je u 100 ml vode, pomešan sa 2.4 ml sirćetne kiseline i mešan 30 min na 50 °C. Posle hlađenja na 20 °C rastvor je filtriran, a filterski kolač je dva puta opran sa po 10 ml vode i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 13.9 g (86.3% teoretski) jedinjenja formule (I), 99.7 F1%, 99.0 tež.%.

Primer 24

[0109] 10.0 g (51.2 mmol) 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina i 10.66 g (53.8 mmol) Metil-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata rastvoreno je u 100ml n-butanola, pomešano sa 2,92g (25.6 mmol) trifluoro sirćetne kiseline i zagrevano 8 h na oko 117 °C uz refluks. Dobijena suspenzija ohlađena je na 0 °C i potom filtrirana. Filterski kolač opran je dva puta sa po 4ml n-butanola, osušen u vakuumu na 40 °C, i potom rastvoren u 100ml vode, zakiseljen sa 2,4ml sirćetne kiseline i mešan na 50 °C oko 30 min. Posle hlađenja na 20 °C rastvor je filtriran, a filterski kolač je dva puta opran sa po 10 ml vode i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 13.2 g (81.7% teoretski) jedinjenja formule (I), 99.7 F1%, 99.0 tež.%.

Primer 25

[0110] 10.0 g (51.2 mmol) 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolina i 10.7 g (53.8 mmol) Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilata rastvoreno je u 100ml etil acetata, pomešano sa 7.01 g (61.5 mmol) trifluoro sirćetne kiseline i zagrevano 2 h uz refluks. Potom je dodato 11.4 g (112.7 mmol) trietilamina i mešano daljih 4 h uz refluks. Dobijena suspenzija mešana je oko 1h na 0 °C i potom filtrirana. Filterski kolač je dva puta opran sa po 4ml etil acetata i usisavanjem dobro osušen. Filterski kolač rastvoren je u 100ml vode, zakiseljen sa 3.5 ml sirćetne kiseline na pH 5, i mešan na 50 °C u periodu od oko 30 min. Posle hlađenja na 20 °C rastvor je filtriran, a filterski kolač je dva puta opran sa po 10 ml vode i osušen na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 13.5 g (83.9% teoretski) jedinjenja formule (I), 99.8 F1%

[0003] Sinteza Natrijum-1-[6-(morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-olata (II)

Primer 26

[0111] U mešalici je rastvoreno 55 kg (175,0 mol) jedinjenja formule (I) u smesi od 200 kg metanola i 30 kg vode, pomešano sa 17,8 kg (175,9 mmol) trietilamina, zagrejano na 60 °C , i mešano 1h i zatim u vrućem stanju filtrirano radi separacije nerastvorenih komponenti..

Filterski kolač je opran sa 15 kg metanola (60 °C). U sve filtrate zajedno polako je dodavano 18,7 kg (210,4 mmol) 45-procentne natron lužine i 5kg metanola , na 60 °C. Dodato je 0,12 kg Natrijum-1-[6-(morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-olata kao osnovnih kristala, smesa je potom mešana 1h na 60 °C i posle toga hlađena više od 2h na 24 °C. Pri ovoj temperaturi smesa je mešana 8h, a posle toga 1h na 0 °C i filtrirana na porcije pomoću centrifuge. Filterski kolač je opran zajedno sa smesom od 24kg vode i 168kg metanola kao i sa po 23 kg metanola i zajedno sušen 8h na 40 °C u sferičnom sušaču, u vakuumu. Iskorišćenost: 57.6 kg (97,9% teoretski) jedinjenja formule (II), 100 Tež.%, 99,9 Fl%.

[0112]<1>H-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO): 8,98 ppm (d, 1H, 1,4 Hz), 8,72 ppm (s, 1H), 8,68 ppm (s, 1H), 8,64 ppm (d, 1H, 1,4 Hz), 7,77 ppm (s, 1H), 4,00 - 4,25 ppm (m, 8H).

Primer 27

[0113] 12.4 g (39.5 mmol) jedinjenja formule (I) rastvoreno je u snesi od 63 ml netanola i 7 ml vode, pomešano sa 4.0 g (39.6 mmol) trietilamina i zagrejano na 60 °C .4.2 g (47.4 mmol) 45-procentne natron lužine lagano je dodavano pri temperaturi od 60 °C. Posle dodavanja osnovnih kristala smesa je ohlađena na 50 °C, mešana na ovoj temperaturi 1h i posle toga polako ohlađena na oko 5 °C. Dobijena suspenzija je filtrirana, filterski kolač opran dva puta sa po 4ml metanola/vode (9:1 v/v) i sušena 16h na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 13.1 g (98.7% teoretski) jedinjenja formule (II), 100 Tež.%, 99.9 Fl%.

Primer 28

[0114] 12.4 g (39.5 mmol) jedinjenja formule (I) rastvoreno je u snesi od 63 ml netanola i 7 ml vode, pomešano sa 4.0 g (39.6 mmol) trietilamina i zagrejano na 60 °C . Tako dobijeni rastvor doziran je u rastvor 1.9 g (47.4 mmol) natrijum hidroksida u 50 ml metanola, na 60 °C u trajanju od 30 minuta. Posle dodavanja osnovnih kristala smesa je ohlađena na 50 °C, mešana na ovoj temperaturi 1h i posle toga polako ohlađena na oko °C. Dobijena suspenzija je filtrirana, filterski kolač opran dva puta sa po 10ml metanola/vode (9:1 v/v) i sušena 18h na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 12.7 g (95.4% teoretski) jedinjenja formule (II), 100 Tež.%, 99.9 Fl%.

Primer 29

[0115] 12.4 g (39.5 mmol) jedinjenja formule (I) rastvoreno je u snesi od 63 ml netanola i 7 ml vode, pomešano sa 4.0 g (39.6 mmol) trietilamina i zagrejano na 60 °C . Tako dobijeni rastvor doziran je u rastvor 8.5 g (47.4 mmol) metanolskog natrijum metilata u (30-procentni) u 50 ml metanola, na 60 °C u trajanju od preko 30 minuta. Posle dodavanja osnovnih kristala smesa je ohlađena na 50 °C, mešana na ovoj temperaturi 1h i posle toga polako ohlađena na oko 5 °C. Dobijena suspenzija je filtrirana, filterski kolač opran dva puta sa po 4ml metanola/vode (9:1 v/v) i sušena 16h na 40 °C u vakuumu. Iskorišćenost: 12.8 g (96.5% teoretski) jedinjenja formule (II), 100 Tež.%, 99.9 Fl%.

Claims (10)

Patentni zahtevi

1. Postupak za proizvodnju 1-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-ol (I - Enol-Forma) odnosno 2-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on (I - Keto-Forma), naznačen time što se

a) u prvoj fazi 1,2,3-Triazol (III), sa metil bromoacetatom (IV-Me-Br) odnosno etil bromoacetatom (IV-Et-Br), u prisustvu etil diizopropilamina kao baze, u rastvaraču, pri temperaturama od 20 do 80 °C, pretvara u jedinjenja metil-1H-1,2,3-triazol-1-ylacetat(V-Me) i metil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetat(VI-Me) odnosno jedinjenja etil-1H-1,2,3-triazol-1-yl-acetat(V-Et) i etil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetat (VI-Et).

b) u drugoj fazi jedinjenja Metil-1H-1,2,3-triazol-1-ylacetat(V-Me) i Metil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetat(VI-Me) odnosno jedinjenja Etil-1H-1,2,3-triazol-1-yl-acetat(V-Et) i Etil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetat (VI-Et) koji stoje u međusobnoj srazmeri od najmanje 6:1, pretvaraju sa Dimetilformamid-Dimetilacetalom (XIX-Me) odnosno Dimetilformamid-Dietilacetalom (XIX-Et), u inertnom rastvaraču i potom hlađenjem rastvora ili destilacijom rastvora i destilacijom rastvarača i dodavanjem drugom rastvarača kristalizuju u Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Me) odnosno etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Et).

i

c) u trećoj fazi metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Me) odnosno etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Et) pretvara sa 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolinom (XI), uz prisustvo trifluoro sirćetne kiseline, u inertnom rastvaraču, i potom se izoluje jedinjenje formule (I).

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je za izradu 1-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pyrazol-5-ol (I - Enol-Forma) odnosno 2-[6-(Morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on (I -Keto-Forma) potrebno da metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Me) ili etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Et) reaguje sa 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolinom (XI) u prisustvu trifluoro sirćetne kiseline, u inertnom rastvaraču, uz dodavanje trietilamina i posle toga se izoluje jedinjenje formule (I).

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što se reakciona smesa po dodavanju trietilamina drži na temperaturi od 20 do 90°C.

4. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time što se prečišćavanje dobijenog sirovog proizvoda jedinjenja formule (I) vrši vodom i kiselinom uz pH-vrednost od 4 do 5,5.

5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačen time što se dobijeno jedinjenje formule (I) u narednom koraku sa natrijum hidroksidom ili vodenom natron lužinom ili natrijum metilatom ili natrijum etilatom ili natrijumovom soli pretvara u Natrijum-1-[6-(morfolin-4-yl)pirimidin-4-yl]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1H-pirazol-5-olat (II).

6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, gde se 4-(6-Hidrazinopirimidin-4-yl)morfolin (XI) stvara tako što , u trećoj fazi, najpre 4,6-Dihlorpyrimidin (VIII) reaguje sa Hidrazinhidratom (XII-Hidrat) u rastvaraču, u datom slučaju u prisustvu pomoćne baze a dobijena reakciona smesa se zagreva, bez izolovanja formiranog 4-hlor-6-hidrazinopirimidina (XV) u drugoj fazi posle dodavanja morfolina (XI) i još jedne pomoćne baze, a potom se jedinjenje formule (I) izoluje posle kristalizacije.

7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što se vrši reakcija sa trietilaminom ili etildiizopropilaminom kao pomoćnom bazom.

8. Postupak prema patentnim zahtevima 6 ili7, naznačen time što se vrši reakcija sa natrijum hidrogenkarbonatom, natrijum hidroksidom ili kalijum hidroksidom kao dodatnom pomoćnom bazom.

9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, gde se Metil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Me) odnosno Etil-(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)akrilat (VII-Et) proizvodi tako što jedinjenja Metil-1H-1,2,3-triazol-1-ylacetat (V-Me) i Metil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetat (VI-Me) odnosno jedinjenja Etil-1H-1,2,3-triazol-1-yl-acetat (V-Et) i Etil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetat (VI-Et), koji stoje u međusobnoj srazmeri od najmanje 6:1, reaguju sa DimetilformamidDimetilacetalom (XIX-Me) odnosno Dimetilformamid-Dietilacetalom (XIX-Et), u inertnom rastvaraču i potom se hlađenjem rastvora ili destilacijom rastvora i destilacijom rastvarača dodavanjem drugom rastvarača kristalizuju.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 9, gde se jedinjenja Metil-1H-1,2,3-triazol-1-ylacetat (V-Me) i Metil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetat (VI-Me) odnosno jedinjenja Etil-1H-1,2,3-triazol-1-yl-acetat (V-Et) i Etil-2H-1,2,3-triazol-1-ylacetat (VI-Et) proizvode tako što 1,2,3-Triazol (III) reaguje sa metil bromoacetatom (IV-Me-Br) odnosno etil bromoacetatom (IV-Et-Br) u prisustvu etildiizopropilamina kao baze, u rastvaraču, na temperaturi od 20 do 80 °C.