PT2847183T - Processo para preparação de compostos de triazol - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE TRIAZOL" A presente invenção refere-se a um processo de preparação de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H- 1.2.3- triazol-l-il)-lH-pirazol-5-ol (Forma enol I) ou 2 —[6 — (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il) - 1.2- di-hidro-3H-pirazol-3-ona (Forma ceto I) e 1—[6— (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)-lH-pirazol-5-olato de sódio(II) partindo de 1,2,3-triazol (III), bromoacetato de metil (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etil (IV-Et-Br), 4, 6-dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) e hidrazina (XII). 0 composto 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H- 1.2.3- triazol-l-il)-lH-pirazol-5-ol (Forma enol) ou 2 —[6 — (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)- 1.2- di-hidro-3H-pirazol-3-ona (Forma ceto) é conhecido a partir do documento WO 2008/067871 e corresponde à fórmula (I)
Forma ceto Forma enol O composto 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H- 1.2.3- triazol-l-il)-lH-pirazol-5-olato de sódio corresponde à fórmula (II)
Os compostos de fórmula (I) e (II) funcionam como inibidor de HIF-prolil-4-hidroxilases e provocam, por causa desse mecanismo de ação específico in vivo, após administração parenterética ou oral, a indução de genes -alvo HIF, como eritropoetina, e dos processos biológicos provocados por meio desta, como eritropo-tese.
No documento WO 2008/067871 está descrito um sistema para preparação do composto de fórmula (I) na faixa de gramas, partindo de 1,2,3-triazol (III), bromoacetato de etil IV-Et-Br), 4,6-dicloropirimidina(VIII), morfolina (IX) e hidrazina (XII):
Esquema 1
Essa síntese do composto de fórmula (I) pode organizar-se em três etapas: a) A preparação do composto de fórmula (VII-Et) partindo de 1,2,3-triazol (III) e bromoacetato de etil (IV-Et-Br) através do composto de fórmula (V-Et). b) A preparação do composto de fórmula (XI) partindo de 4, 6-dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) e hidrazina (XII)· c) A preparação do composto da fórmula (I) através de reação do composto das fórmulas (VII-Et) e (XI).
Etapa a)
Para uma implementação técnica e a preparação de quantidades maiores em quilogramas, os processos de preparação descritos no documento WO 2008/067871 são adequados apenas com limitações. Assim, são formados na alquilação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de etil (IV-Et-Br), etilato de sódio em etanol, além do composto desejado de fórmula (V-Et), também cerca de 30 a 40 % dos compostos isómeros de fórmula (VI-Et). O composto desejado de fórmula (V-Et) é, portanto, separado através de destilação a vácuo dos compostos isómeros de fórmula (VI-Et) . Por um lado, a seletividade mínima leva a um rendimento total baixo (50%), por outro, a destilação é realizada sob vácuo alto e próximo dos pontos de decomposição dos compostos da fórmula (V-Et) e (VI-Et), e representa, portanto, um risco de segurança a níveis técnicos. O tempo de reação da alquilação de 2 dias é, do ponto de vista técnico, muito longo, uma vez que, através disso, há uma ocupação de instalações técnicas dispendiosas e maiores custos de produção. Para a preparação de etil-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato (VII-Et), é necessário um tempo de reação igualmente longo de 16 horas. Nas duas etapas, é alcançado um rendimento de apenas 50%. A purificação do composto de fórmula (VII-Et) pode ocorrer através de cromatografia, conforme é descrito no documento WO 2008/067871, ou através de mistura com éter dietílico, conforme é descrito no documento DE 102008020113. A cromatografia significa, em grau técnico, um dispêndio muito alto em equipamento, o que está ligado a custos correspondentes adicionais, e a mistura com éter dietilico é caracterizada por uma maior perda de rendimento. No todo, a seletividade baixa da alquilação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de etil (IV-Et-Br) representa a desvantagem decisiva desse processo e contribui essencialmente para o baixo rendimento de um máximo de 50%. É conhecido que alquilações de 1,2,3-triazol (III) ocorrem comumente apenas com uma baixa seletividade em favor do produto 1-substituido. De acordo com H. Gold, Liebigs Annalen der Chemie (1965) 205 ff, o 1,2,3-triazol (III) pode ser alquilado com halogenetos de alquil apenas com baixa seletividade. Tipicamente, são obtidas composições de triazóis 1-2 substituídos com uma proporção de cerca de 3:2, no máximo de 4:1, nos respetivos produtos. Para a alquilação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de etil mctil (IV-Et-Br) na presença de metilato de sódio foi encontrada uma proporção de 3:2 (Exemplo 10 e 11 em H. Gold) . Devido à homogeneidade aproximada dos átomos de azoto no 1,2,3-triazol (III), uma proporção de quantidades de 2:1 (isómeroN-1: isómeroN-2) será de se esperar, a qual se adequará muito bem aos valores experimentais achados. Frações mais altas do isómero N-l desejado foram alcançadas por H. Gold na alquilação de 1,2,3-triazol (III) com brometo de propil e brometo de alil, quando triazol é empregue em excesso. No entanto, as conversões são, deste modo, muito incompletas, os rendimentos baixos e os tempos de reação muito longos.
Nos documentos WO 2006/114706, WO 2006/123242 e US 20050154024, a alquilação de 1,2,3-triazol (III) combromoacetato de etil (IV-Et-Br) é descrita do mesmo modo. Na implementação com carbonato de potássio em etanol escolhida deste modo observou-se uma seletividade muito baixa de 5:6 (isómero N-l:isómero N-2). A mesma conversão com carbonato de sódio é descrita por M. Kume, J.Atibiot. 46 (! 993) 177. Após 5 dias de tempo de reação a 30°C e purificação por meio de cromatografia foram obtidos 65% do composto de fórmula (V-Et) e 26% do composto de fórmula (VI-Et), o que corresponde aproximadamente a uma proporção de isómeros de 2,5:1. 1H-1,2,3-triazol-l-il-acetato de etil (V-Et) pode, alternativamente, ser produzido através de uma cicloadição [3 + 2] de acetileno (XIII) e 2-azidoacetato de etil (XIV-Et), na qual surge o isómero estrutural desejado de fórmula (VEt) .0 rendimento para essa reação é relatado por L. Fisera e D. Pavlovic, Collection of Czech. Chem. Commun. 49 (1984) 1990, no entanto, de 11%. Um rendimento de 74% é relatado por B. Rickborn, Organic Reactions 52 (1998). Acetileno (XIII), assim como 2-azidoacetato de etil(XIV-Et), em particular, são compostos muito energéticos. Azidas orgânicas decompõem-se assim que uma pequena quantidade de energia é introduzida, como através de impacto, assim como aumento de pressão ou temperatura, sob geração de azoto. As mesmas podem decompor-se, deste modo, de maneira explosiva. Para uma reação de acetileno (XIII) com 2-azidoaceto de etil(XIV-Et), requisitos de segurança particularmente altos, portanto, devem ser satisfeitos e são necessárias autoclaves adequadas. Esses requisitos são satisfeitos apenas por pouquíssimas instalações técnicas.
Esquema 2
Etapa b)
Na preparação de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) partindo de 4,6-dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX) e 10 equivalentes em mol dehidrato de hidrazina (XII-Hidrato) descrita no documento WO 2008/067871, um rendimento de 58% é alcançado nas duas etapas após um tempo de reação de 16 h. Para uma conversão técnica, o rendimento baixo e o longo tempo de reação são insatisfatórios.Autilização do grande excesso de 10 equivalentes em mol do hidrato de hidrazina(XII-Hidrato) cancerígeno e tóxico em testes com animais é para uma conversão técnica inapropriada, uma vez que o mesmo requer um tratamento de efluentes dispendioso e o produto é carregado com um teor de hidrazina acima de 100 ppm. No documentoWO 2004/046120,a mesma rota de síntese de 4-(6-
Hydra-zinopirimidin-4-il)morfolina (XI)é selecionada, no entanto, detalhes da preparação não são indicados. No documento WO 2003/101442 é utilizada a mesma rota de síntese, no entanto, são utilizados 3 equivalentes em mol de hidrato de hidrazina (XII-Hidrato) na reação sob aquecimento por micro-ondas a 120°C. O composto de fórmula (XI) é purificado através de cromatografia preparativa. Um aquecimento por micro-ondas não é praticável a nível técnico no tempo presente, a purificação cromatográfica necessária significaria a nível técnico um custo adicional mu i t o alto.
Esquema 3
No documento EP 121341 é descrita a preparação do composto de fórmula (XI) através da conversão do composto de fórmula (XV) com 2 equivalentes em mol de morfolina (IX) em água por 16 h em condições de refluxo, seguida da extração do composto de fórmula (XI) com clorofórmio e isolação através de concentração por evaporação do extrato. A extração com clorofórmio, assim como o enriquecimento do produto através de concentração por evaporação são para uma conversão técnica adequadas de maneira muito condicionada, uma vez que clorofórmio é suspeitosamente cancerígeno.
Postovskii, Smirnova e Kirov, Polytech. Inst., Sverdlovsk, Doklady Akademii Nauk SSSR (1966), 166(5), 1136-9 descrevem, da mesma forma, a preparação do composto de fórmula (XI) em duas etapas com o composto intermediário de fórmula (XV). 0 rendimento alcançado de menos de 50% nas duas etapas é, no entanto, insatisfatório.
Em investigações de segurança de compostos de fórmula (XV), mostra-se que esse composto é muito energético e pode ser base para uma deflagração como sólido em pó. A possibilidade de uma deflagração representa um risco de segurança no tratamento desse material, especialmente, a nivel técnico e demanda precauções técnicas adicionas, na medida em gue se deve lidar com esse material na forma seca em recipientes com acessórios móveis, por exemplo, aparelhos de secagem com agitação mecânica, uma vez que no caso de atrito, por exemplo, num contacto do agitador com a parede a temperaturas suficientes, podem surgir para uma ignição. Para uma preparação a nivel técnico, aparelhos do tipo são preferidos, uma vez que os mesmos permitem uma operação fechada também de grandes quantidades do produto seco até ao envasamento, sem que os trabalhadores entrem em contacto com o produto.
No documento WO 2003/101442 é descritaa preparação do composto de fórmula (XI) pela conversão do composto de fórmula (VIII) com tert-butilcarbazato (XVI) a 120°C com aquecimento por micro-ondas através do composto intermediário de fórmula. O composto de fórmula (XVII) é reagido commorfolina (IX) num outro composto intermediário de fórmula (XVIII), o composto de fórmula (XI) é obtido com um rendimento total de 50% a partir da separação do grupo protetor e da cromatografia preparativa. Novamente, tanto o aquecimento por micro-ondas, como a purificação cromatográfica falam contra uma conversão técnica desse processo.
Etapa c) 0 rendimento de 61% descrito no documento WO 2008/067871para a preparação do composto de fórmula (I) a partir dos compostos de fórmula (VII-Et) e (XI) após um tempo de reação de 16 h em acetato de etil efervescente e na presença de ácido trifluoroacético é insatisfatório para um processo técnico. Além disso, o produto isolado de acetato de etil contém sais de ácido trifluoroacético inclusos e não satisfaz as exigências que são postas em relação à pureza do princípio ativo farmacêutico.
Esquema 4
Uma síntese do composto (II) ainda não foi até então descrita. Uma vez que o composto de fórmula (II) é um sal do composto de fórmula (I), uma preparação do composto de fórmula (II) deve poder ser bem-sucedida através da conversão do composto de fórmula (I) com um sal básico de sódio, como hidróxido de sódio:
Esquema 5
Daí resulta o objetivo da presente invenção, fornecer um processo para preparação do composto de fórmula (I), assim como o composto de fórmula (II), o qual é adequado particularmente para a preparação de quantidades de produto maiores em bom rendimento e com alta pureza.
Etapa a)
Surpreendentemente, foi constatado agora que a alquilação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de alquil (IV-R-Br; R = metil (Me), etil (Et)) através da utilização de etil-di-isopropilamina como base leva a seletividades>6:1 em favor do desejado 1H-1,2,3-triazol-l-il-acetato de alquil (V-R; R = metil (Me) , etil (Et) ) em relação ao 2H-1,2,3-triazol-2-il-acetato de alquil(VI-R; R = metil (Me), etil (Et)), sem que sejam necessários grandes excedentes ou que só sejam alcançadas baixas conversões na reação. Esse grau de seletividade é claramente maior que aqueles relatados até agora para alquilação de 1,2,3-triazol (III) . Em particular, a seletividade mais alta da alquilação permite também um maio rendimento total na preparação do composto de fórmula (I) ou composto de fórmula (II) em relação ao 1,2,3-triazol (III). A conversão ocorre geralmente em solventes inertes.
Esquema 6
Preferencialmente, a conversão é realizadacom bromoacetato de metil (IV-Me-Br) ou bromoacetato de metil (IV- Et-Br), particularmente preferido com bromoacetato de metil (IV-Me-Br). Preferencialmente, a conversão de um álcool de cadeia curta (c-1 a C-4) é realizada com um acetato de alquil como solvente, particularmente preferido, com um acetato de etil como solvente. Particularmente preferido, 0,9 a 1,8 equivalentes mol, particularmente preferido 1,1 a 1,3 equivalentes mol, de bromoacetato de alquil(IV-R-Br) são empregues em relação ao triazol (III). Preferencialmente, a reação é realizada a 20 até 80°C, particularmente preferido a 30°C até 50°C, especialmente preferido a 30°C até 45°C. Particularmente preferido, 1,2 a 3 equivalentes mol, especialmente preferido 1,8 a 2,2 equivalentes mol, de etil-di-isopropilamina são empregues. Preferencialmente, bromoacetato de alquil (IV-R-Br) é alimentado em doses a uma mistura agitada de 1,2,3-triazol (III) e etil-di-isopropilamina num solvente, especialmente preferido, a dosagem é realizada a uma temperatura de 30 a 40°C. Preferencialmente, a mistura de reação ainda é agitada por 2 a 24 h a 30 até 50°C, especialmente preferido, a reação de mistura é agitada por 4 a 10 h a 30 até 45°C.
Numa variante do processo, preferencialmente 0,05 a 0,5 equivalente mol ou particularmente preferido 0,1 a 0,3 equivalente mol de etil-di-isopropilamina são empregues na presença de 1,0 a 2,0 equivalentes em mol de bicarbonato de sódio como base.
Os sais formados na reação podem ser removidos do produto por filtração ou dissolução em água. Preferencialmente, a separação dos sais acontece por meio de filtração da mistura de reação por um agregado de filtração adequado. Particularmente preferido, essa filtração é realizada a uma temperatura de -5 a 25 °C. A solução da mistura do produto obtida dessa forma pode ser concentrada através de destilação e, por exemplo, purificada através de cristalização. Alternativamente e preferencialmente, a solução da mistura do produto dos compostos de fórmula (V-R) e (VI-R) é empregue sem outra purificação na conversão para o composto de fórmula (VII-R). Especialmente preferido, uma parte do solvente é removida através de destilação antes da conversão em composto de fórmula (VII-R).
Além disso, foi constatado que na alquilação de 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de alquil (IV-R-Br; R = metil (Me), etil (Et)) também são alcançadas seletividade de > 6:1 com utilização de 1,5 a 3 equivalentes de bicarbonato de sódio em acetonitrilo. A reação é realizada preferencialmente numa faixa de temperatura de 30 a 90 °C, particularmente preferido, numa faixa de temperatura de 50 a 70 °C e um tempo de reação de 16 a 48 h, particularmente preferido, em tempos de reação de 20 a 30 h.
Surpreendentemente, foi constatado que os compostos de fórmula (VII-Me) ou (VII-Et) podem ser obtidos em quantidades maiores e em qualidade de produto mais alta com um processo simples, no qual uma solução de produto bruto da preparação dos compostos de fórmula (V-Me) e (VI-Me) ou compostos de fórmula (V-Et) e (VI-Et), que ocorrem numa proporção de um para o outro de pelo menos 6:1, com dimetilformamida-dimetiacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida-dietilacetal (XIX-Et) é empregue num primeiro solvente inerte a temperaturas elevadas. 0 respetivo produto do composto de fórmula (VII-Me) ou do composto de fórmula (VII-Et) é cristalizado através de arrefecimento da solução ou através de destilação da solução e adição de um segundo solvente. Opcionalmente, um terceiro solvente é adicionado antes da cristalização, a solução é filtrada e o solvente, destilado.
Esquema 7
Preferencialmente a conversão é realizada com uma solução do produto bruto da preparação dos compostos de fórmula (V-Me) e (VI-Me), que ocorrem numa proporção de pelo menos 6:1 um em relação ao outro, com dimetilformamida-dimetilacetal (XIX-Me).
Preferencialmente, a conversão é realizada numa primeira solução inerte. Particularmente preferido, a reação é realizada num acetato de alquil ou álcool de alquil, no qual alquil representa metil, etil, 1-propil, 1-butil, 2-propil, 2-butil. Alternativamente dimetilformamida-dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida-dietilacetal serve como solvente e correagente.
Em relação à quantidade de 1,2,3-triazol (III) empregue na respetiva alquilação são utilizados 0,9 a 4,0 equivalentes em mol de dimetilformamida-dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida-dietilacetal (XIX-Et). Preferencialmente, são empregues 1,1 a 3,0 equivalentes mol, mais preferencialmente são empregues 1,2 a 2,0 equivalentes em mol de dimetilformamida-dimetilacetal (XIX-Me) dimetilformamida-dietilacetal (XIX-Et). A reação é realizada numa faixa de temperatura de 60 a 120°C. Preferencialmente, a mesma é realizada de 70 a 90°C. Preferencialmente a mistura de reação é agitada por 0,5 a 8 h na temperatura de reação. Particularmente preferido, a mistura de reação é agitada por 1 a 6 h de 70 a 90°C. Especialmente preferido, a mistura de reação é agitada por 2 a 4 h de 75 a 90°C.
Preferencialmente, os compostos leves voláteis são destilados na reação.
Preferencialmente, é adicionado à mistura de reação um terceiro solvente, como acetona, acetato de etil ou tetraidrofurano, após a reação e a solução é filtrada para remover as impurezas sólidas formadas na reação. Particularmente preferido, a filtração ocorre a uma temperatura de 50 a 80°C.
Preferencialmente os compostos de fórmula (VII-Me) ou (VII-Et) são cristalizados a partir da mistura de reação anteriormente filtrada através de arrefecimento da solução para uma temperatura de -5 a 25 °C e os cristais são isolados através de filtração subsequente. A cristalização ocorre preferencialmente a partir de um segundo solvente, como isopropanol, acetato de etil, acetona ou éter metil-tert-butílico ou uma solução adequada desses solventes. Particularmente preferido, ocorre a cristalização a partir de propanol. Na medida em que a cristalização é realizada numa outra solução diferente daquela em que foi realizada a reação, a troca do solvente é realizada preferencialmente através de destilação. A qualidade dos compostos produzidos dessa forma é suficientemente alta, para poder ser empregue na preparação do composto de fórmula (I) ou composto de fórmula (II) sem purificação cromatográfica. Em particular, a qualidade distingue-se através de um baixo teor de impurezas isoméricas do composto de fórmula (XX-Me) ou do composto de fórmula (XX-Et). A obtenção de um teor mais baixo possivel das respetivas impurezas isoméricas do composto de fórmula (XX-Me) ou dos compostos de fórmula (XX-Et) com um processo simples sem etapas variadas de purificação é um pré-requisito essencial para que o composto de fórmula (I) ou o composto de fórmula (II) possa alcançar qualidade necessária para um principio ativo farmacêutico sem a necessidade operações de purificação técnicas dispendiosas. Etapa b)
Surpreendentemente, foi constatado, além disso, que maiores quantidade do composto de fórmula (XI) são produziveis em processos simples, com boa qualidade e sem etapas adicionais de purificação, como uma cromatografia, a partir de 4,β-dicloropirimidina (VIII), morfolina (IX)esó< 2 equivalente mol de hidrato de hidrazina (XII-Hidrato) em relação à 4, 6-dicloropirimidina (VIII)), se na primeira etapa inicialmente é reagido 4, 6-dicloropirimidina (VIII) comhidrato de hidrazina (XII-Hidrato) num solvente, opcionalmente na presença de uma base auxiliar, e a mistura de reação obtido é aquecida sem separação do composto de fórmula (XV) numa segunda etapa após a adição demorfolina (IX) e uma outra base auxiliar, assim como o composto de fórmula (XI) é isolado em seguido após aa cristalização. Um manuseio do composto de fórmula (XV) em forma seca, passível de deflagração, assim como um excedente alto do hidrato de hidrazina (XII-Hid^&to), cancerígena e tóxica em testes com animais, podem ser evitados.
Esquema 8
Preferencialmente a reação é realizada em água ou em álcool de alquil, no qual alquil representametil, etil, 1-propil, 1-butil, 2-propil, 2-butil, ou uma das misturas desses solventes.
Particularmente preferido, a reação é realizada em água. Especialmente preferido, são utilizados 2,4 a 3,8 kg de água por 1 kg de 4,6-dicloropirimidina (VIII).
Em relação a 1 equivalente de4,6-dicloropirimidina (VIII) são empregues na primeira etapa desse processo 0,9 bis 2,0 equivalentes em mol dehidrato de hidrazina (XII-Hidrato). Particularmente preferido, são empregues 1,0 a 1,5 equivalentes em mol dehidrato de hidrazina (XII-Hidrato) e 1,0 a 1,5 equivalentes em mol de trietilamina ouetil-di-isopropilamina como base auxiliar, especialmente preferido são empregues 1,1 a 1,3 equivalente mol dehidrato de hidrazina (XII-Hidrato) e 1,1 a 1,3 equivalente mol trietilamina como base auxiliar em relação a 1 equivalente4,6-dicloropirimidina (VIII).
Preferencialmente a dosagem de hidrato de hidrazina (XII-Hidrato) de 4,6-dicloropirimidina (VIII) presente no solvente e da base auxiliar opcionalmente utilizada ocorre entre 0 e 25°C, particularmente preferido, essa dosagem ocorre entre 10 e 20°C. numa variante do processo ocorre a dosagem de trietilamina ou etil-di-isopropilamina de dicloropirimidina(VIII) e hidrato de hidrazina (XII-Hidrato) presente no solvente entre 0 e 25°C, particularmente preferido, a dosagem de trietilamina ocorre entre 10 e 20°C.
Preferencialmente, a mistura de reação produzida desse modo é agitada na primeira etapa a uma temperatura de 10 a 30°C, particularmente preferido, de 20 a 25°C. Preferencialmente o tempo de reação da primeira etapa dura 3 a 24 h, particularmente preferido, a mistura de reação é agitada por 8 a 16 h entre 20 e 25°C.
Preferencialmente, nenhuma separação da4-cloro-6-hydrazinopirimidina (XV) produzida desse modo acontece. Particularmente preferido, a solução ou suspensão obtida dessa forma de 4-cloro-6-hydrazinopirimidina (XV) na segunda etapa através de adição demorfolina (IX) é convertidadiretamente em 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI).
Preferencialmente,0, 9 a 1,5 equivalentes em mol de morfolina (IX)são adicionados na segunda etapa em relação à 4, β-dicloropirimidina (VIII)empregue da mistura de reação da primeira etapa. Particularmente preferido, 1,0 a 1,3 equivalentes em mol demorfolina (IX)em relação à 4,6-dicloropirimidina (VIII)empregueda mistura de reação são adicionados.
Preferencialmente, na segunda etapa, uma base auxiliar adicional éutilizada, por exemplo, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, na reação com morfolina. Particularmente preferido, 1,0 a 2,0 equivalentes em mol de bicarbonato de sódio, particularmente preferido 1,1 a 1,3 equivalentes em mol de bicarbonato de sódio são utilizados.
Para a formação de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI),a reação de mistura contendo morfolina (IX)da segunda etapa é agitada preferencialmente a uma temperatura de 70 a 110°C e particularmente preferido, de 75 a 95°C.O tempo de reação corresponde preferencialmente a 4 a 24 h. Particularmente preferido, a mistura de reação é agitada entre 75 e 95°C por 6 a 10 h.
Preferencialmente a 4-(6-hidrazinopirimidin-4- il)morfolina (XI)é isolada após a reação através de cristalização e filtração. Preferencialmente a filtração ocorre numa temperatura de 5 a 25°C. Preferencialmente, o composto obtido de fórmula (XI) é lavado com água.
Etapa c)
Além disso, descobriu-se surpreendentemente que o composto de fórmula (I) pode ser produzido em maiores quantidades com bom rendimento e qualidade muito boa de acordo com um processo simples e tecnicamente realizável. Esquema 9
Preferencialmente, para isso 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI)e um composto de fórmula (VII-Me) ou (VII-Et) são reagidos na presença de um ácido e num solvente inerte. Particularmente preferido, 4 — (6 — hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI)e (2E/Z)-3- (dimetilamino)-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il) acrilato de metil(VII-Me) são reagidos na presença de um ácido e de um solvente inerte.
Preferencialmente, um éster de alquil de ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiónico, de um álcool de alquil ou um cianeto de alquil é utilizado como solvente, em que a alquil representa metil, etil, 1-propial, 1-butil, 2-propil, 2-butil, ou uma mistura adequada desses solventes. Particularmente preferido, acetato de etil, acetato de butil ou butironitrilo é utilizado como solvente.
Preferencialmente, ácido trifluoroacético é utilizado como ácido. Particularmente preferido, 0,2 a 1,0 equivalente mol deácido trifluoroacético é empregue em proporção com a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI). Especialmente preferido, é empregue 0,4 a 0,6 equivalente mol de ácido trifluoroacético em proporção com a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI).
Preferencialmente, são empregues dois compostos de fórmula (VII-Me) ou (VII-Et) 0,9 a 1,5 equivalentes em mol em proporção com a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) . Particularmente preferido, dos compostos de fórmula (VII-Me) ou (VII-Et) são empregues 1,0 a 1,2 equivalentes em mol em proporção com a 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI).
Preferencial, a reação é realizada numa faixa de temperatura de 70 a 140°C. Particularmente preferido, a reação é realizada numa faixa de temperatura de 75 a 120°C.
Preferencialmente, o tempo de reação em acetato de etil corresponde a 20 até 30 h entre 75 e 90°C e o tempo de reação em acetato de n-butil ou n-butironitrilo corresponde a 5 a 10 h entre 110 a 120°C.
Preferencialmente, a mistura de reação é arrefecida para a separação de um produto bruto de fórmula (I) a uma temperatura entre 0 e 25°C e filtrada. Particularmente preferido, a filtração ocorre entre 0 e 10°C.
Preferencialmente, o produto bruto obtido de fórmula (I) é misturado com água e um sal para a purificação e a mistura obtida é novamente filtrada. Particularmente preferido, a purificação ocorre com água e um sal num pH de 4 a 5,5. Especialmente preferido, ocorre a purificação com água e ácido acético num pH de 4 a 5,5.
Preferencialmente, o produto de fórmula (I) isolado através de filtração é seco a vácuo.
Numa variante do processo para preparação do composto de fórmula (I), a mistura de reação composta dos compostos de fórmula (VII-Me) ou (VII-Et) e 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI), assim como ácido trifluoroacético é misturada com um solvente após o primeiro tempo de reação numa faixa de temperatura de 60 a 120°C, preferencialmente 70 a 90°C, com uma base. Preferencialmente, 1,0 a 1,5 equivalentes em mol de ácido trifluoroacético em relação à 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) são empregues nessa variante do processo. Preferencialmente o primeiro tempo de reação antes da adição da base corresponde a 2 até 5 h. Preferencialmente, acetato de etil é utilizado como solvente.
Preferencialmente, uma amina terciária é utilizada como base nessa variante do processo. Especialmente preferido, trietilamina é empregue como base.
Preferencialmente, 1,5 a 3 equivalentes em mol em relação à 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) são utilizados nessa variante do processo. Particularmente preferido, 1,8 a 2,7 equivalentes em mol em relação à 4 — (6 — hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI)empregue são utilizadas nessa variante de processo.
Preferencialmente, a mistura de reação é mantida a uma temperatura de 20 a 90°C, particularmente preferido, a uma temperatura de 50 a 80°C após a adição da base nessa variante do processo.
Preferencialmente, o tempo de reação após a adição da base corresponde a 1 até 12 h nessa variante do processo, particularmente preferido, o tempo de reação corresponde a 2 até 5 h.
Preferencialmente, a mistura de reação é arrefecida e filtrada para a separação de um produto bruto de fórmula (I) a uma temperatura entre -10 e 25°C. Particularmente preferido, essa filtração ocorre entre 0 e 10°C.
Preferencialmente, o produto bruto obtido do composto de fórmula (I) é misturado com água e ácido para purificação e a mistura obtida é novamente filtrada. Particularmente preferido, a purificação ocorre com água e um ácido num pH de 4 a 5,5. Especialmente preferido, a purificação ocorre com água e ácido acético num pH de 4 a 5,5.
Preferencialmente, o produto de fórmula (I) isolado através de filtração é seco a vácuo.
Surpreendente, foi constatado que o composto de fórmula (II) pode ser produzido em maiores quantidades com rendimentos muito bons e qualidade muito boa num processo simples a partir do composto de fórmula (I) através da reação com hidróxido de sódio ou soda cáustica aquosa ou etilato de sódio ou metilato de sódio ou um sal de sódio. Esquema 10
Preferencialmente o composto de fórmula (I) é dissolvido inicialmente na primeira etapa num solvente adequado através da adição de uma base orgânica e filtrado para a separação dos componentes possivelmente existentes e não-solúveis. A solução opcionalmente filtrada do composto de fórmula (I) é reagida com hidróxido de sódio ou soda cáustica aquosa ou metilato de sódio ou etilato de sódio ou um sal de sódio numa segunda etapa.
Como solventes são adequados os álcoois de baixo peso molecular, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isso-butanol, 1-pentanol ou tetrahidrofurano ou acetonitrilo ou acetona ou toluoeno ou 1,4 dioxano ou misturas dos solventes citados, ou misturas dos solventes citados com águas. Preferencialmente, são metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano ou mistura dos solventes com água. Particularmente preferidas são misturas de metanol ou etanol com água numa proporção entre 1:1 e 50:1 (v/v), especialmente preferidas são misturas de metanol com água numa proporção entre 7:3 e 30:1 (v/v).
Aminas terciárias, como trietilamina ou di-isopropiletilamina são adequadas como bases orgânicas na primeira etapa. Preferencialmente, trietilamina. A base orgânica é empregue numa proporção de 0,9 a 4 equivalentes em mol em relação ao composto de fórmula (I). Preferencialmente, a base orgânica é empregue numa proporção de 0,7 a 1,5 equivalentes em mol em relação ao composto de fórmula (I) . Mais preferencialmente, a base orgânica é empregue numa proporção de 0,9 a 1,2 equivalentes em mol em relação ao composto de fórmula (I).
Particularmente preferido, a dissolução do composto de fórmula (I) e a filtração ocorrem a uma temperatura de 30 a 120°C. Especialmente preferido, a dissolução do composto de fórmula (I) e a filtração ocorrem a uma temperatura de 40 a 80 °C. A reação com hidróxido de sódio ou soda cáustica aquosa ou metilato de sódio ou etilato de sódio ou um sal de sódio ocorre na segunda etapa numa faixa de temperatura de 20 a 120°C, particularmente preferido numa faixa de temperatura de 40 a 70°C, em pressão normal. O composto de fórmula (II) é isolado da suspensão obtida a uma temperatura de 0 a 20°C, em pressão normal através de filtração e a seguir é seco.
Hidróxido de sódio e soda cáustica aquosa e metilato de sódio e etilato de sódio e sais de sódio são empregues numa proporção molar de 0,8 a 2 equivalentes em mol em relação ao composto de fórmula (I) . Preferencialmente, hidróxido de sódio e soda cáustica aquosa e metilato de sódio e etilato de sódio e sais de sódio são empregues numa proporção molar de 1,0 a 1,4 em relação ao composto de fórmula (I).
Como sais de sódio são adequado, por exemplo, sais de ácidos orgânicos, como carboxilato de sódio, por exemplo, acetato de sódio ou citrato de sódio, ou sais de ácidos inorgânicos, como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, bifosfato de sódio ou cloreto de sódio. Particularmente preferida é a utilização da soda cáustica aquosa ou do metilato de sódio ou etilato de sódio. Especialmente preferida é a utilização da soda cáustica aquosa.
Outros objetos da invenção são um processo para a preparação de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H- 1,2,3-triazol —1-il)-lH-pirazol-5-ol (Forma enol I) ou 2 —[6— (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)- 1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (Forma ceto I), caracterizado por a) na primeira etapa, 1,2,3-triazol (III) é convertido com bromoacetato de metil (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etil (IV-Et-Br) na presença de etil-di-isopropilamina como base num solvente numa faixa de temperatura de 20 a 80 °C em compostos de fórmula (V-Me) e (VI-Me) ou compostos de fórmula (V-Et) e (VI-Et), b) na segunda etapas, compostos de fórmula (V-Me) e (VI-
Me) ou compostos de fórmula (V-Et) e (VI-Et), que ocorrem numa proporção de pelo menos 6:1 um em relação ao outro, são reagidos com dimetilformamida-dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida-dietilacetal (XIX-Et) num solvente inerte e, em seguida, são cristalizados através de arrefecimento da solução ou destilação do solvente e adição de um segundo solvente em (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil(VII-Me) ou(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)acrilato de etil(VII-Et), e c) na terceira etapa, (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil(VII-Me) ou(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de etil(VII-Et) é reagido com 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI)na presença de ácido trifluoroacético numa solução inerte e, em seguida, a composição de fórmula (I) é isolada.
Outro objeto da revelação é um processo para preparação de (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il) acrilato de metil(VII-Me) ouetil-(2E/Z)-3- (dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de etil(VII-Et), caracterizado por compostos de fórmula (VI-Me) ou compostos de fórmula (V-Et) e (VI-Et) , que estão presentes numa proporção de pelo menos 6:1 um em relação ao outro, são reagidos com dimetilformamida-dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida-dietilacetal (XIX-Et) num solvente inerte e, em seguida, são cristalizados através de arrefecimento da solução ou através de destilação do solvente e adição de um segundo solvente, em que compostos de fórmula (V-Me) e (VI-Me) ou compostos de fórmula (V-Et) e (VI-Et) são produzidos ao reagir 1,2,3-triazol (III) com bromoacetato de metil (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etil metil (IV-Et-Br) na presença de etil-di-isopropilamina como base num solvente inerte numa faixa de temperatura de 20 a 80 °C.
Outro objeto da revelação é (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato
de metil com a fórmula
As etapas individuais do processo de acordo com a invenção podem ser realizadas em pressão normal, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 5 bar) . A menos que indicado o contrário, trabalha-se em geral em pressão normal. A invenção será esclarecida em mais detalhes a seguir através de um exemplo de modalidade preferido, ao qual a mesma não está limitada. A menos que indicado o contrário, todas as indicações de quantidade referem-se a percentagens ponderais.
Exemplos
Abreviatura e acrónimos %p/p percentagem peso por peso %s percentagem superficial % d. T. percentagem do teórico corr. corrigido ncorr. não-corrigido min minutos h horas mg miligrama g grama kg quilograma L litro mL mililitro GC cromatografia gasosa HPLC High Pressure (Performance) Liquid
Chromatography; Cromatografia liquida de alta pressão (eficiência) s singleto d dupleto m multipleto Hz Hertz Método com HPLC para compostos de fórmula (I) e (II)
Método em fase reversa; Deteção: região UV
Aparelho: cromatografo liquido de alta pressão (eficiência) com forno de coluna termostático, detetor UV e sistema de análise de dados;
Colunas de metal de aço inoxidável: comprimento: 15 cm; diâmetro interno: 3,0 mm; Carga: por exemplo, Poroshell 120 EC-C18, 2,7 mm, ou semelhante;
Reagentes: ácido trifluoroacético, para a HPLC; acetonitrilo, para a HPLC; 4-hidroxibenzoato de etil, 99 %;
Solução de teste: cerca de 25 mg de amostra, precisamente pesada, com água/acetonitrilo (1:1 v/v) dissolvida em 100,0 mL.
Solução de calibração: cerca de 25 mg padrão de referência, precisamente pesado, com água/acetonitrilo (1:1 v/v) dissolvido em 100,0 mL.
Solução comparativa: é produzida uma solução comparativa análoga à solução de calibração, a qual compreende impurezas orgânicas em pequenas quantidades que correspondem aos limites da especificação.
Condições deHPLC: as condições indicadas servem como calores de referência e devem ser, opcionalmente, para a realização de separações ideais, ajustadas para as possibilidades técnicas do cromatógrafo e para as características das respetivas colunas.
Eluente: A. ácido trif luoroacético 0,2 % (2,0 mL de ácido trifluoroacético com água solubilizados num total 1000 mL) ; B. ácido trifluoroacético em acetonitrilo 0,2 % (2,0 mL de ácido trifluoroacético comacetonitrilosolubilizados num total 1000 mL) ; vazão: 0,5 mL/min; temperatura do forno de coluna: 35°C; deteção: comprimento de onda de medida 2 80 nm, largura de banda: 6 nm; volume de injeção: 3,0 mL; tempo de equilíbrio: 10 min (sob condições iniciais); duração do cromatograma: 30 min.
Tempo % A %
Gradiente [min]_B 0 95 20 60 40
Tempo % A %
Gradiente
[min] B 25 20 80 _30_20 80 Método por GC para compostos de fórmula (V), (VI), (VII) e (XX)
Aparelho/Detetor: cromatografia a gás com controlo de pressão eletrónico, Autosampler, detetorFID e sistema de análise de dados
Temperatura de injeção: 250°C
Revestimento: Focus-Liner, 4 mm ID, 78,5 x 6,3 mm OD, Fa. SGE, Part.-Nr.: 092219
Fluxo da coluna: 2 mL/min (modo de fluxo constante) Razão de separação / vazão de separação: 20 / 40 mL/min
Colunas: HP5 MS UI (silica fundida, 5% fenilmetilsiloxano) ; comprimento: 30 m, diâmetro interno: 0.32 mm, espessura do filme: 1.0 mm gás vetor: hélio
Programa de temperatura: temperatura inicial: 40 °C; tempo inicial: 0 min; taxa 10 °C/min, Final 100°C, tempo de paragem min; taxa 10 °C/min, Final 300°C, tempo de paragem 4 min;
Total (duração total): 35 min temperatura do detetor:
310 °C Gás de combustão:Oxidizer Flow (ar sintético): 450 mL/min; fluxo de combustível (oxigénio): 40 mL/min; Makeup (constituição) (azoto): 30 mL/min Taxa de dados:10 Hz
Solvente de teste: água + acetonitrilo (2+8 V/V) Solução de teste/ solução de calibragem: dissolver cercade 5 mg/mL da substância com solvente em banho de ultrassom e preencher até à marca de calibragem.
Solução comparativa: são produzidas soluções comparativa análoga à solução de calibração, a qual compreende impurezas orgânicas em pequenas quantidades que correspondem aos limites de especificação.
Volume de injeção: 1,0 pL Método por GC para compostos de fórmula (XI) e (XV)
Aparelho/Detetor: cromatografia a gás com controlo de pressão eletrónico, Autosampler, detetor FID e sistema de análise de dados
Temperatura de injeção: 250°C
Revestimento: Focus-Liner, 4 mm ID, 78,5 x 6,3 mm OD, Fa. SGE, Part.-Nr.: 092219
Fluxo da coluna: 2 mL/min (modo de fluxo constante) Razão de separação / vazão de separação: 20/40 mL/min Colunas: HP5 MS UI (silica fundida, 5% fenilmetilsiloxano) ; comprimento: 30 m, diâmetro interno: 0.32 mm, espessura do filme: 1.0 mm gás vetor: hélio
Programa de temperatura: temperatura inicial: 4 0 °C; tempo inicial: 0 min; taxa 10 °C/min, Final 100°C, tempo de paragem 5 min; taxa 10 °C/min, Final 300°C, tempo de paragem 4 min;
Total (duração total): 35 min Temperatura do detetor: 310°C Gás de combustão: Oxidizer Flow (fluxo de oxidante-etrd-450 mL/min; fluxo de combustível (oxigénio) : 40 mL/min;
Makeup (constituição) (azoto): 30 mL/min Taxa de dados: 10 Hz
Solvente de teste: água + acetonitrilo (2+8 V/V) Solução de teste/ solução de calibragem: dissolver cerca de 5 mg/mL da substância com solvente em banho de ultrassom e preencher até à marca de calibragem.
Solução comparativa: as soluções comparativas são produzidas individualmente e injetadas individualmente. Volume de injeção: 1,0 ml
Cromatografia iónica para determinação de impurezas aniónicas
Aparelho: Sympatec Helos; meio de dispersão: seco; pressão: 4 bar (58 psi)
Acetato, brometo, trifluoroacetato; cromatografia iónica de acordo com AM-AAL 61
Aparelho: cromatógrafo iónico com sistema supressor, detetor de condutividade e sistema de dados cromatográficos;
Pré-coluna: A SUPP 4/5 Guard;
Coluna: fase de separação: A SUPP 5; comprimento: cerca de 250 mm; diâmetro interno: cerca de 4,0 mm;
Reagentes: metanol, para a HPLC; carbonato de sódio, para análise, bicarbonato de sódio, para análise, água Milli-Q, ácido com enxofre, Suprapur;
Solução de teste: Concentração: 0,1 %; (por exemplo, 50 mg/50 mL balão aferido); A amostra é dissolvida em 20% do volume total em metanol, é tratada por três minutos em banho de ultrassom e preenchida com águaaté à marca de calibragem. A seguir, é filtrada por um filtro de acetato de celulose livre de iões (tamanho de poro, 0,45 ym).
Solução de calibração: concentração absoluta: 0,5 mg/L a 10 mg/L;
Condições da IC: as condições indicadas servem como calores de referência e devem ser, opcionalmente, para a realização de separações ideais, ajustadas para às possibilidades técnicas do cromatógrafo e para as características das respetivas colunas.
Eluente: 3,2 mmol de carbonato de sódio, 2,4 mmol bicarbonato de sódio/litro deágua;
Vazão: 0,7 mL/min;
Detetor: detetor de condutividade;
Faixa: 10 mS/cm;
Escala real: 50 yS/cm;
Supressor: água/50 mmol ácido de enxofre;
Volume de injeção: 20 yL (ciclo fixo)
Duração do cromatograma: 30 min
Implementação: realizar cromatografia com a solução de teste e soluções de calibragem sobas condições indicadas. Os picos a serem determinados e detetados no cromatograma da solução de teste devem concordar com os picos no cromatograma das soluções de calibragem no tempo de retenção.
Anião TR [min] aproximad
Acetato amente 6 aproximad
Trifluoroacetato amente 13
Brometo aproximad amente 14
Análise: integração eletrónica das superfícies de pico. Cálculo: método externo padrão (ESTD) com regressão quadrática.(Etapas de processo combinadas, as quais caem sob o escopo das reivindicações, estão de acordo com a invenção).
Sintese de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina (XI) Exemplo 1
Uma suspensão foi feita com35,0 kg (234.9 mol) de 4,6-dicloropirimidina em 82 kg de água a 20 °C num recipiente com agitação, misturada com 28,5 kg (281.6 mol) de trietilamina e outros 5 kg de água, então arrefecida a 12 °C. A seguir 14,0 g (279.4 mol) de hidrato de hidrazina foram adicionados em doses entre 12 e 14 °C por cerca de 1 h. Outros 5 kg de água foram adicionados, agitados por 3 h a 12 °C e, então, aquecidos a 20 °C. Depois de 16 h a 20 °C foram adicionados 23,8 kg (283,3 mol) de bicarbonato de sódio, então 23,6 kg (270, 9 mol) de morfolina e 5 kg de água. A mistura foi aquecida com uma camisa térmica a de 90 °C e agitada por 9 h. A solução obtida foi arrefecida a 70 °C e injetada com 0,14 kg de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina, então arrefecida por5 h até 3 °C. A suspensão obtida foi agitada por 3h a 3 °C, arrefecida até 5 °C e filtrada em várias porções por uma centrifugadoradesenroladora. A aglomeração de produto foi respetivamente lavada com água fria e seca num misturador secador a vácuo a 40 °C por cerca de 8 h. Rendimento: 32,9 kg (71,7% d. T.) do composto de fórmula (XI), 98,5 %p/p, 0,5 %s de impurezas no total, 26 ppm de hidrazina MS (ESIpos): m/z = 196,0 [M+H]+; 1H-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO) : 7,95 ppm (bs, 1H) , 7,68 (bs, 1H) , 5,92 (bs, 1H) , 4,14 (bs, 2H) , 3,64 (t, 4H) , 3,43 (t, 4H) .
Exemplo 2
Uma suspensão foi feita com 56,65 g (0,34 mol) de 4,6-dicloropirimidina em 140 mL de água e arrefecida a 12 °C. 20.4 g (0,41 mol) de hidrato de hidrazina e em seguida 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina foram adicionados em doses entre 12 e 15 °C por cerca de 1 h. Agitou-se a 12 °C por 2 h e aqueceu-se por 3 h até 20 °C. Depois de 16 h a 20 °C foram adicionados 34,3 g (0,41 mol) de bicarbonato de sódio e, então, 34,1 g (0,39 mol) de morfolina. A mistura foi aquecida até 80 °C, agitada por 7 h a 80 °C e 2 h a 82 °C, em que compostos voláteis leves são destilados. A solução obtida foi arrefecida por 3 h até 20 °C. Durante isso, numa temperatura de 70 a 76 °C foram inoculados com cristais de produto. A suspensão obtida foi agitada por 12h a 20 °C e, em seguida, filtrada. A aglomeração de produto foi respetivamente lavada duas vezes, cada vez com 25 mL de água e seca a vácuo a 40 °C por pelo menos 16 h. Rendimento: 43,5 kg (65,5% d. T.) do composto de fórmula (XI), 97,8 %p/p
Exemplo 3
Uma suspensão foi feita com 56,65 g (0,34 mol) de 4,6-dicloropirimidina em 150 mL de água e arrefecida a 12 °C. 20.4 g (0,41 mol) de hidrato de hidrazina e em seguida 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina foram adicionados em doses entre 12 e 15 °C. Agitou-se a 12 °C por 2 h e aqueceu-se por 3 h até 20 °C. Depois de cerca de 20 h a 20 °C foram adicionados 34,3 g (0,41 mol) de bicarbonato de sódio e, então, 34,1 g (0,39 mol) de morfolina. A mistura foi aquecida até cerca de 78 °C, agitada por 9 h. A solução obtida foi arrefecida por cerca de 5 h até 20 °C. A suspensão obtida foi agitada por cerca de 16h a 20 °C e, em seguida, filtrada. A aglomeração de produto foi lavada três vezes, cada vez com 25 mL de água e seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 51,7 g (78% d. T.) do composto da fórmula (XI), 97 %p/p.
Exemplo 4
Uma suspensão foi feita com 56,65 g (0,34 mol) de 4,6-dicloropirimidina em 500 mL de metanol e arrefecida a 0 °C. 20,4 g (0,41 mol) de hidrato de hidrazina e em seguida 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina foram adicionados em doses entre 0 e 10 °C. Agitou-se a 12 °C por 2 h e aqueceu-se até 20 °C. Depois de 1 h a 20 °C foram adicionados 41,3 g (0,41 mol) de trietilamina e, então, 34,1 g (0,39 mol) de morfolina. A mistura foi agitada em refluxo por cerca de 70 h. A solução obtida foi arrefecida até 20 °C. Durante isso, numa temperatura de 30 °C foram inoculados com cristais de produto. A suspensão obtida foi agitada por cerca de 16h a 20 °C e, em seguida, filtrada. A aglomeração de produto (bolo de produto) foi lavada duas vezes, cada vez com 20 mL de metanol e seca a vácuo a 40 °C por pelo menos 16 h. Rendimento: 41 g (62% d. T. sem consideração do teor) do composto da fórmula (XI), aproximadamente 80 %p/p Exemplo 5 50.65 g (0,34 mol) 4,6-dicloropirimidina foram fornecidos em 340 mL de isopropanol e 160 mL de água. Foram adicionados 41,3 g (0,41 mol) trietilamina e arrefecidos a 10 °C. A seguir, 20.4 g (0,41 mol) dehidrato de hidrazina foram adicionados em dose entre 10 e 15 °C. Agitou-se por 2 h entre 10 e 15 °C e, então, aqueceu-se até 20 °C. Após 3 h a 20 °C, 34,3 g (0,41 mol) de bicarbonato de sódio e, então, 41,5 g (0,48 mol) de morfolina foram adicionados. A mistura foi aguecida até ebulição e foram destilados aproximadamente 400 mL de solvente. A seguir, agitou-se novamente por aproximadamente 6 h a 84 °C. A solução obtida foi arrefecida a 20 °C. A suspensão obtida foi agitada a 20 °C e, em seguida, filtrada. A aglomeração de produto foi lavada três vezes, cada vez com 10 mL de água e seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 40,5 g (61% d. T.) do composto da fórmula (XI), 99 %p/p.
Sintese de 1H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de metil (V-Me) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetatode metil (VI-Me)
Exemplo 6
A uma solução de 1,87 kg (14,4 mol) de etil-di-isopropilamina e 500 g (7,2 mol) de 1,2,3-triazol em 5 L de acetato de etil foram adicionados em gotasl,34 kg (8,7 mol) de bromoacetato de metil por2,5 até 3 h, de tal forma que a temperatura interna fosse mantida abaixo de 43 °C. A mistura de reação foi agitada por 2,5 h a 40 bis 44 °C, depois por mais 16 h à temperatura ambiente e depois por 15 minutos a 10 °C. A suspensão obtida foi filtrada, a aglomeração de filtro foi lavada com 1,5 Lde acetato de etil e o filtrado associado foi concentrado a vácuo (até 30 mbar) a 45 °C. Rendimento: 1,24 kg óleo vermelho-laranja (125% d. T.não-corrigido), Proporção de isómeros 7, 6 : 1 (composto da fórmula (V-Me): composto da fórmula (VI-Me); Cromatografia a gás); Conversão completa em relação aol,2,3-triazol, continha ainda etil-di-isopropilamina e brometo deetil-di-isopropil-amónio. MS (EI+): m/z = 141,0 [M]+; ^-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO) : 8,13 ppm (s, 1H, (V-Me)), 7,77 ppm (s, 1H, (V-Me)), 5,43 ppm (s, 2H, (V-Me)), 3,71 ppm (s, 3H, (V-Me) ) assim como sinais com teor superficial reduzido para(VI-Me) a 7,86 ppm (s, 2H, ((VI-Me)), 5,47 ppm (s, 2H, ((VI-Me)), 3,69 ppm (s, 3H, ((VI-Me)).
Exemplo 7 A uma solução de 181,5 g (1,4 mol) de etil-di-isopropilamina e 50 g (0,7 mol) de 1,2,3-triazol em 500 mL de bromoacetato de etil a 20 até 30 °C foram adicionados 130,2 g (0,84 mol) de bromoacetato de metil por 30 minutos em gotas. A mistura de reação foi, a seguir, agitada por 2 h a 40 °C. Proporção de isómeros 8,9 : 1 (composto da fórmula (V-Me): composto da fórmula (VI-Me); Cromatografia a gás); continha ainda cerca de 2% de 1,2,3-triazol não-reagido.
Exemplo 8
Uma suspensão foi feita 8,5 g (101 mmol) de bicarbonato de sódio50 mL de acetona e misturada com 5 g (72 mmol) de 1,2,3-triazol. 9,7 mL (101 mmol) de bromoacetato de metil foram adicionados vagarosamente aaproximadamente 22 °C ea mistura foi agitada, em seguida, aaproximadamente 22 °C durante cerca de 16 h e, após ainda mais 3 dias, a 40 °C. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada, a aglomeração de filtro foi lavada com acetona. O filtrado associado foi concentrado a vácuo num óleo amarelo. Rendimento: 1,1 g (148% d. T., não corrigido); Proporção de isómeros 8,4 : 1 (composto da fórmula (V-Me) : composto da fórmula (VI-Me); Cromatografia a gás), continha aproximadamente 8% de 1,2,3-triazol não convertido, assim como sais inorgânicos.
Exemplo 9
Uma suspensão foi feita com 121,6 g (1,45 mol) de bicarbonato de sódio em 500 mL de acetonitrilo e misturada com 51,5 g (0,724mol) de 1,2,3-triazol. 97,3 mL (1,01 mol) de bromoacetato de metil foram adicionados em doses aaproximadamente 60 °C por30 ea mistura foi agitada a 60 °C por cerca de 20 h. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, a aglomeração de filtro foi lavada com acetonitrilo. O filtrado associado foi concentrado a vácuo num óleo amarelo. Rendimento: 147,8 g (145% d. T., não corrigido); Proporção de isómeros 7,5: 1 (composto da fórmula (V-Me): composto da fórmula (VI-Me); Cromatografia a gás), continha aproximadamente 4% de 1,2,3-triazol não convertido, assim como ácidos inorgânicos.
Sintese de(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil(VII-Me)
Exemplo 10
Em um recipiente de agitação, foram adicionados em gotas a uma solução de 74,9 kg (579, 5 mol) de etil-di-isopropilamina e 20 kg (289, 6 mol) de 1,2,3-triazol em 184.3 kg de acetato de etil a 35 °C 53,6 kg (4,3 mol) de bromoacetato de metil por aproximadamente 2 h, de tal forma que a temperatura interna fosse mantida entre 35 e 37 °C. A mistura de reação foi, em seguida, agitada por 8 h a 40 °C. Após arrefecimento até 10 °C, a suspensão obtida foi filtrada, a aglomeração de filtro foi lavada com 53,3 kg de acetato de etil e os filtrados associados foram concentrados a vácuo a 60 °C (255 kg de destilado) . A O residuo de evaporação (máx. 289,6 mol) foi misturado 40 °C com 53,1 kg (445, 6 mol) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal e agitados por 2 h a 80 até 86 °C. Compostos leves voláteis que surgem foram, então, destilados (16 kg de destilado) . A seguir, arrefeceu-se a 50 °C, 122 kg de acetona foram adicionados, foram mantidos a 50 °C e filtrados a quente de compostos não solubilizados. A aglomeração de filtrado foi lavada com 19 kg de acetona (50 °C) . Os filtrados associados foram concentrados através de destilação (97 kg de destilado), misturados com 47 kg de isopropanol, concentrados novamente através de destilação a pressão normal para alcançar cerca de 83 °C (60 kg de destilado), arrefecidos a 70 °C e misturados com 16 kg de isopropanol. A mistura foi injetada com 0.15 kg de (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil e arrefecida por 7 h a 0 °C. Após uma hora, foi filtrado a 0 °C, a aglomeração de filtrofoi lavada duas vezes com uma mistura arrefecida a 0 °C de 16 kg de éter tert-butilmetílico e 16 kg de isopropanole seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 43,0 kg (75,7% d. T. em relação a 1,2,3- triazol) do composto da fórmula (VII-Me), 98,2 %p/p, 0,29 %s isómero (GC), 0,2 %p/p de brometo. MS (ESIpos): m/z = 197,0 [M+H]+; 1H-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO) : 8,10 ppm (d, 1H) , 7,78 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,4 - 2,4 (muito largo s, 3H) , 2,4 - 1,7 (muito largo s, 3H)
Exemplo 11 A uma solução de 95,5 g (0,72 mol) de etil-di-isopropilamina e 25 g (0,36 mol) de 1,2,3-triazol em 260 mL de acetato de etil foram adicionados em gotas 67,1 g (0,43 mol) de bromoacetato de metil por aproximadamente 2 h, de tal maneira que a temperatura interna se mantivesse a 35 °C. A mistura de reação foi, a seguir, agitada por 6 h a 40 ° C e ainda por 16 h a 0 °C. A suspensão obtida foi filtrada, a aglomeração de filtrofoi lavada com 60 mL de acetato de etil e os filtrados associados foram concentrado a vácuo (até 30 mbar) a 40 °C. Os resíduos de evaporação(59, 5 g; 117,1% d. T.não-corrigido, máx. 0,36 mol) foram misturados a 35 °C com 66 g (1,08 mol) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal e agitados por 2 h entre 83 e 90 °C. Compostos voláteis leves resultantes foram, deste modo, destilados. A seguir, arrefeceu-se a 50 °C, foram adicionados 200 mL deacetona, e filtrou-se a quente de componentes não dissolvidos e lavou-se duas vezes, cada vez com 25 mL de acetona. Os filtrados associados foram ainda concentrados através de destilação, misturados com mL deisopropanol, novamente concentrados em pressão normal através de destilação até alcançar cerca de 82 °C e misturados com 25 mL deisopropanol. Foram inoculados a 70 °C e arrefecidos devagar à temperatura ambiente. Após o arrefecimento a 0 °C foi filtrado, a aglomeração de filtrofoi lavada 3 vezes, cada vez com 30 mL de éter tert- butilmetílico/isopropanol (1:1 v/v) e seca a 40 °C a vácuo. Rendimento: 45,8 g (64,4% d. T.corr.) do composto da fórmula (VII-Me), 99,3 %p/p, 0,30 %s de isómero (GC), 0,02 %p/p de brometo.
Exemplo 12 A uma solução de 124,1 g (0,94 mol) de etil-di- isopropilamina e 50 g (0,72 mol) de 1,2,3-triazolem 520 mL de acetato de etilforam adicionados em gotas 134,2 g (0,87 mol) de bromoacetato de metil por aproximadamente 2 h, de tal forma que a temperatura interna se mantivesse a 35 °C. A mistura de reação for, em seguida, agitada por 2 h a 35 °C, por 4 h a 40 °C e depois por 16 h a 22 °C. Após o arrefecimento a 10 °C a suspensão obtida foi filtrada, a aglomeração de filtrofoi lavada com 60 mL de acetato de etileos filtrados associados foram concentrados avácuoa 45 °C. O residuo de evaporação (123,9 g; 121,9 % d. T.não- corrigido, máx. 0,72 mol) foi misturado a 40 °C com 133 g (1,08 mol) de N,N- dimetilformamida-dimetilacetal agitado por 2 h entre 76 e 88 °C.Compostos leves voláteis foram, deste modo, destilados. A seguir, arrefeceu-se até 50 °C, foram adicionados 400 mL, foram filtrados a quente de componentes não dissolvidos e lavados quatro vezes, cada vez com 25 mL de acetona. Os filtrados associados foram concentrados através de destilação, misturados com 150 mL deisopropanol, novamente concentrados através de destilação em pressão normal para alcançar cerca de 82 °C e misturados com 50 mL de isopropanol. Foram inoculados a 70 °C e arrefecidosdevagar à temperatura ambiente. Após o arrefecimento a 0 °C filtrou-se, a aglomeração de filtro (bolo de filtrado)foi lavada três vezes, cada vez com 60 mL de tert-butilmetilico/isopropanol (1:1 v/v) e secaa 40 °C a vácuo. Rendimento: 88,8 g (62,8% d. T.corr.) do composto da fórmula (VII-Me) , 99,9 %p/p, 0,30 %s de isómero (GC), 0,1 %p/p de brometo.
Exemplo 13 A uma solução de 1231 mL (7,2 mol) de etil-di-isopropilamina e 250 g (3,6 mol) de 1,2,3-triazol em 2,6 acetato de etil foram adicionados em gotas 671 g (4,3 mol) de bromoacetato de metil por aproximadamente 2 h, de tal forma que a temperatura interna se mantivesse em 35 °C. A mistura de reação foi, em seguida, agitada por 6 h a 40 °C e, depois, por 16 h a 22 °C. Após o arrefecimento até 10 °C a suspensão obtida foi filtrada, a aglomeração de filtrofoi lavada com 1 L de ácido acético eos filtrados associados foram concentradosa vácuo a 45 °C. 123,3 g (máx. 0,72 mol) do resíduo de evaporação (616 g; 121 % d. T.não-corrigido, máx. 3,6 mol) foram misturados a 40 °C com 133 g (1,08 mol) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal e agitados por 2 h aaproximadamente 80 °C. Compostos leves voláteis foram, deste modo, destilados. A seguir, arrefeceu-se a 50 °C, 400 mL de acetona foram adicionados, componentes não dissolvidos foram filtrados a quentee lavados quatro vezes, cada vez com 25 mL de acetona. Os filtrados associadosforam concentrados através de destilação, misturados com 150 mL de isopropanol, novamente concentrados através de destilação em pressão normal para alcançar cerca de 82 °Ce misturados com 50 mL de isopropanol. Foram inoculados a 70 °C e arrefecidos devagar à temperatura ambiente.Após o arrefecimento até 0 °C foram filtrados, a aglomeração de filtro foi lavada três vezes, cada vez com 60 mL de tert-butilmetílico/isopropanol (1:1 v/v) e seca a 40 °C a vácuo. Rendimento: 98,4 g (68,4% d. T.corr.) do composto da fórmula (VII-Me) , 98,2 %p/p, 0,29 %s de isómero (GC) , 0,2 %p/p de brometo.
Exemplo 14
Como noExemplo 13, no entanto, com apenas 115 g (0,94 mol; 1,3 equivalente) dimetilformamida-dimetilacetal. Rendimento: 91,4 g (64,1% d. T.) do composto da fórmula (VII-Me), 99,1 %p/p, 0,24 %s de isómero.
Exemplo 15
Análogo ao Exemplo 13, no entanto, com apenas 1,3 equivalentes de etil-di-isopropilamina (em vez de 2 equiv.)· Rendimento: 88,8 g (62,8% d. T.) do composto da fórmula (VII-Me) , 99,9 %p/p, 0,30 %s de isómero Exemplo 16
Análogo ao Exemplo 13, no entanto, após a reação com dimetilformamida-dimetilacetal 400 mL de tetraidrofurano (em vez de acetona) foram adicionados a 50 °C, filtrados a quente de componentes não dissolvidos e lavados quatro vezes, cada vez com 25 mL de tetraidrofurano. Os filtrados associados foram concentrados através de destilação (aproximadamente 350 mL de destilado foram retirados), arrefecidos à RT e agitados por 16 h. Após o arrefecimento a 0 °C foram filtrados, a aglomeração de filtrofoi lavada três vezes, cada vez com 25 mL de tetraidrofurano e seca a 40 °C a vácuo. Rendimento: 86,8 g (61,4% d. T.) do composto da fórmula (VII-Me), 99,8 %p/p, 0,30 %s de isómero.
Exemplo 17
Análogo aoExemplo 13; após a adição de 400 mL de acetona foi filtrado a quente da mesma foram de componentes não dissolvidos e lavado quatro vezes, cada vez com 25 mL de acetona. Então, no entanto, foram destilados cerca de 400 mL de acetonaem pressão norma e arrefeceu-se a 0 °C. A suspensão obtida foi filtrada, a aglomeração de filtro foi lavada três vezes, cada vez com aproximadamente 4 0 mL acetonafriae seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 81,0 g (57,3% d. T.) do composto da fórmula (VII-Me), 99,8 %p/p, 0,30 %s de isómero.
Exemplo 18
A uma solução de 93,6 g (0,72 mol) de etil-di-isopropilamina e 25 g (0,36 mol) de 1,2,3-triazolem 260 mL acetato de etilforam adicionados em gotas 67,1 g (0,43 mol) de bromoacetato de metil por aproximadamente 2 h, de tal forma quea temperatura interna se mantivesse em 35 °C. A mistura de reação foi, a seguir, agitada por 6 h a 40 °C,
depois por 16 h a 22 °C e, então, arrefecida a 5 °C. A suspensão obtida foi filtrada, a aglomeração de filtro foi lavada com 100 mL de acetato de etil e os filtrados associados concentrados até à metade do volume através de destilação. O concentrado (198 mL; máx. 0,36 mol) foi misturado a 45 °C com 88,9 g (0,72 mol) de N,N- dimetilformamida-dimetilacetal e agitado sob refluxo (74 a 82 °C) por 4 h. Após o arrefecimento,a suspensão obtida foi filtrada a 60 °C, o residuo de filtro foi lavado duas vezes com 25 mL, respetivamente, com acetato de etil quente. Os filtrados associadosforam concentrados através de destilação até a uma temperatura interna de 80 °C, misturadoscom 75 mL de isopropanol, novamente concentrados através de destilação em pressão normal para alcançar cerca de 82 °Ce misturados 25 mL de isopropanol. Foram inoculados a 70 °C e arrefecidos devagar à temperatura ambiente. Após o arrefecimento a 0 °C houve filtração, a aglomeração de filtro foi lavada três vezes com 30 mL de isopropanol a frio, respetivamente, e seca 40 °C a vácuo. Rendimento: 48,9 g (67,5% d. T.corr.) do composto da fórmula (VII-Me), 98.0 %p/p, 99,7 %s, 0,20 %s de isómero (GC), <0,1 %p/p de brometo. Síntese de(2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)acrilato de etil(VII-Et)
Exemplo 19 93,6 g (0,72 mol) de etil-di-isopropilamina foram solubilizados em 260 mL de acetato de etil e misturados com 25.0 g (0,36 mol) de 1H-1,2,3-triazol. A solução obtidafoi aquecida a 35 °C e 74,8 g (0,43 mol) de bromoacetato de metilforam adicionados devagar em doses por cerca de 90 min. A temperatura foi mantida em 35 °C por mais 2 h, agitou-se, então por 4 h a 40 °C e, em seguida, por 16 h a aproximadamente 22 °C. A suspensão foi arrefecida a 10 °C, brometo deetil-di-isopropilamina foi filtradoe lavada três vezes, cada vez com 40 mL de acetato de etil. Aproporção de isómeroscorrespondeu a 7,5: 1 (GC, composto da fórmula (V-Et): composto da fórmula (VI-Et). Os filtrados associadosforam concentrados a vácuoa cerca de 45 °C em cerca de 71 g de um óleo móvel, misturados 79,9 g (0,54 mol) de N,N-dimetilformamida-dietilacetal e agitados a 88 até 95 °C por 2 h, em que os compostos leves voláteis resultantes são destilados. Após arrefecimento aaproximadamente 50 °C, 200 mL de acetonaforam adicionados, agitados por aproximadamente 30 min a 50 °C e separados por filtração a quente do não dissolvido. O sólido retido foi lavado quatro vezes com 12,5 mL, respetivamente, de acetona quente. Os filtrados associadosforam concentrados através de destilação, misturados com 75 mL de isopropanole novamente aquecidos até à ebulição. Até alcançar a temperatura interna de cerca de 83 °C, compostos leves voláteis foram destilados. Foram adicionados 25 mL de isopropanole arrefecidos devagar a 20 °C, mais tarde até 0 °C. Nenhuma cristalização foi observada. Após a concentraçãoa vácuo, houve solubilização a quente em 125 mL éter metil-tert-butílico/isopropanol (3:1 v/v) e arrefeceu-se novamente a 20 °C. Formou-se uma pequena quantidade de cristalizado (1,5 g após filtração e secagem, nenhum produto). A concentração-mãe de soda cáustica foi novamente concentrada e uma suspensão de cristais pôde ser obtida através de tratamento com 200 mL de éter metil-tert-butílico e 50 mL de isopropanol. O produto foi isolado através de filtração, lavado três vezes com 100 mL éter metil-tert-butílico/isopropanol (9:1 v/v) e seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 29,6 g composto da fórmula (VII-Et) (39% d. T.), 98,8 %s, 0,7 % de isómero do composto da fórmula (XX-Et).
Sintese de 1-[6-(morfolin-4-vl)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)-lH-pirazol-5-ol (Forma enol) ou 2—[6— (morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)- l,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (Forma ceto) (I)
Exemplo 20
Em um recipiente de agitação, foi feita uma suspensão com 4,.0 kg (215,1 mol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina e 44,0 kg(224,2 mol) de (2E/Z)-3- (dimetilamino)-2-(1 Η- 1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metilem 378 kg acetato de etil, misturada com 12,1 kg (106,1 mol) de ácido trifluoroacético e aquecida com uma camisa térmica a 90 °C por 26 h em refluxo (78 a 81 °C) . A suspensão obtidafoi arrefecida a 0 °C, agitada por 1 h a 0 °C e filtrada. A aglomeração de filtro foi lavada com 53 kg de acetato de etil e seca a vácuoa até 45 °C. A aglomeração de filtro misturada com uma mistura de 355 kg de água e 11,7 kg de ácido acético, suspensa e agitada entre 50 e 54 °C por 1 h. Após o arrefecimento a 24 °C a suspensão foi filtrada. A aglomeração de filtro foi, em seguida, misturada com 90 kg de água, então lavada duas vezes com 50 kg metanol, respetivamente e, em seguida, secaa vácuoentre 35 e 45 °C. Rendimento: 57,4 kg (84,9% d. T.) do composto da fórmula (I), 99,9 %s. MS (ESI+): m/z = 315,0 [M+H]+; 1H-NMR (500,13 MHz, d6~DMS0) : 8,55 ppm (s, 1H) , 8,38 ppm (d, 1H, 0,6 Hz), 8,27 ppm (s, 1H) , 7,86 ppm (d, 1H, 0,6 Hz), 7,42 ppm (s, 1H), 3,71 ppm (s, 8H)
Exemplo 21
Uma suspensão foi feita com 10,0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina e 10,15 g (51,2 mmol) de 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil em 100 mL de acetato de etil, misturada com 2,92 g (25,6 mmol) de ácido trifluoroacéticoe aquecida por 24 h em refluxo. A suspensão obtida foi arrefecida a 0 °C e filtrada. A aglomeração de filtro foi lavada duas vezes com 4 mL de acetato de etil, respetivamente, e bem secas por aspiração. A aglomeração de filtro foi suspensa em 100 mL deágua, acidificada com 2,4 mL de ácido acético e agitada a 50 °C poraproximadamente 30 min. Após o arrefecimento a 20 °C, a suspensão foi filtrada, a aglomeração de filtro foi lavada duas vezes com 10 mL de água, respetivamente, e seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 13,5 g (83,9% d. T.) do composto da fórmula (I), 99,9 %s, 100 %p/p.
Exemplo 22
Uma suspensão foi feita com 10,0 g (51.2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina e 12,2 g (61,5 mmol) de 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil em 100 mL de acetato de etil, misturada com 2,92 g (25, 6 mmol) de ácido trifluoroacético e aquecida por 24 h em refluxo. A suspensão obtida foi arrefecida a 0 °C e filtrada. A aglomeração de filtro foi lavada com 4 mL de acetato de etil, respetivamente, e bem seca por aspiração. A aglomeração de filtro foi suspensa em 100 mL de água, acidificada com 2,4 mL de ácido acético e agitada a 50 °C poraproximadamente 30 min. Após o arrefecimento a 20 °C, a suspensão foi filtrada, a aglomeração de filtro foi lavada com 10 mL de água, respetivamente, e seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 14,4 g (85,8% d. T.) do composto da fórmula (I) , 99, 8 %s, 95,9 %p/p.
Exemplo 23
Uma suspensão foi feita com 10,0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina e 10,7 g (53,8 mmol) de 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metilem 100 mL acetato de n-butil, misturada com 2,92 g (25,6 mmol) de ácido trifluoroacético e agitada por 6 h em refluxo(aproximadamente 120 °C). A suspensão obtida foi agitada por 16 h a 20 °C e, então, por 1 h a 0 °C e filtrada. A aglomeração de filtro foi lavada duas vezes com 4 mL acetato de etil frio, respetivamente, e seca a 40 °C a vácuo. Uma suspensão foi feita com a aglomeração de filtrado seca (15,6 g) em 100 mL de água, misturada com 2,4 mL de ácido acético e agitada por30 min a 50 °C. Após o arrefecimento a 20 °C, a suspensão foi filtrada, a aglomeração de filtrolavada duas vezes com 10 mL de água, respetivamente, e seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 13,9 g (86,3% d. T.) do composto da fórmula (I), 99,7 %s, 99,0 %p/p ·
Exemplo 24
Uma suspensão foi feita com 10,0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina e 10,66 g (53,8 mmol) de 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metilem 100 mL n-butanol, misturada 2,92 g (25,6 mmol) de ácido trifluoroacético e agitada por 8 h a aproximadamente 117 °C. A suspensão obtida foi arrefecida a 0 °C e filtrada. A aglomeração de filtro foi lavada duas vezes com 4 mL den-Butanol, respetivamente, secaa vácuo a 40 °C, em seguida, uma suspensão foi feita com a mesma em 100 mL de água, acidificada com 2,4 mL de ácido acético e agitada a 50 °C por aproximadamente 30 min. Após o arrefecimento a 20 °C, a suspensão foi filtrada, a aglomeração de filtrado foi lavada duas vezes com 10 mL de água, respetivamente, e seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 13,2 g (81,7% d. T.) do composto da fórmula (I), 99,7 Fl%, 99,0 %p/p.
Exemplo 25
Uma suspensão foi feita com 10,0 g (51,2 mmol) de 4-(6-hidrazinopirimidin-4-il)morfolina e 10,7 g (53,8 mmol) de 3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil em 100 mL de acetato de etil, misturada com 7,01 g (61,5 mmol) de ácido trifluoroacético e 2 h aguecida em refluxo. A seguir, 11,4 g (112,7 mmol) de trietilamina foram adicionados e agitados por mais 4 h em refluxo. A suspensão obtida foi arrefecida a 0 °C, agitada por 1 h a 0 °C e filtrada. A aglomeração de filtrado foi lavada duas vezes com 4 mL de acetato de etil, respetivamente, e bem seca por aspiração. Uma suspensão foi feita com a aglomeração de filtro em 100 mL de água, acidificada com 3.5 mL de ácido acético em pH 5 e agitada a 50 °C poraproximadamente 30 min. Após o arrefecimento a 20 °C, a suspensão foi filtrada, a aglomeração de filtrado foi lavada com 10 mL de água, respetivamente, e seca a vácuo a 40 °C. Rendimento: 13,5 g (83,9% d. T.) do composto da fórmula (I), 99,8 %s.
Sintese de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)-lH-pirazol-5-olato de sódio (II)
Exemplo 26
Num recipiente de agitação, uma suspensão foi feita com 55 kg (175,0 mol) do composto da fórmula (I) numa mistura de 200 kg de metanol e 30 kg de água, misturada com 17,8 kg (175,9 mmol) de trietilamina, aquecida a 60 °C, agitada por lhe filtrada a quente para separar componentes não dissolvidos. A aglomeração de filtrado foi lavada com 15 kg de metanol (60 °C). Aos filtrados associados foram adicionados devagar, em doses a 60 °C de 18,7 kg (210,4 mmol) de soda cáustica a 45% e 5 kg de metanol. Foi adicionado 0,12 kg 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)-lH-pirazol-5-olato de sódio como inoculo de cristal, a mistura foi agitada a 60 °C por lhe arrefecida por cerca de 2 h até 24 °C. Nessa temperatura a mistura foi agitada por 8 h, a seguir, arrefecida por 1 h a 0 °C e filtrada em porções por uma centrifugadora. A aglomeração de filtro foi lavada com uma mistura de 24 kg de água e 168kg de metanol, assim como 23 kg de metano e seca como um todo num secador esférico a 40 °C a vácuo 8 h. Rendimento: 57,6 kg (97,9% d. T.) do composto da fórmula (II); 100 %p/p, 99,9 %s. XH-NMR (500,13 MHz, d6-DMSO) : 8,98 ppm (d, 1H, 1,4 Hz), 8,72 ppm (s, 1H) , 8,68 ppm (s, 1H) , 8,64 ppm (d, 1H, 1,4
Hz), 7,77 ppm (s, 1H), 4,00 - 4,25 ppm (m, 8H).
Exemplo 27
Uma suspensão foi feita com 12,4 g (39,5 mmol) de composto da fórmula (I) numa mistura de 63 mL metanol e 7 mL de água, misturada com 4,0 g (39,6 mmol) de trietilamina e aquecida a 60 °C. 4,2 g (47,4 mmol) de soda cáustica 45% foram adicionados devagar em doses 60 °C. Após a adição de cristais de inoculação, a mistura foi arrefecida a 50 °C, agitada a essa temperatura por lhe, em seguida, arrefecida lentamente aaproximadamente 5 °C. A suspensão obtidafoi filtrada, a aglomeração de filtrado lavada duas vezes com 4 mL metanol/água (9:1 v/v), respetivamente, e seca a 40 °C a vácuo 16 h. Rendimento: 13,1 g (98,7% d. T.) do composto da fórmula (II); 100 %p/p, 99,9 %s.
Exemplo 28
Uma suspensão foi feita com 12,4 g (39,5 mmol) do composto da fórmula (I) numa mistura de 63 mL metanol e 7 mL de água, misturada com 4,0 g (39,6 mmol) de trietilamina e aquecida a 60 °C. A solução obtida dessa maneira foi adicionada em doses a uma solução de 1,9 g (47,4 mmol) de hidróxido de sódio em 50 mL de metanol a 60 °C por cerca de 30 min. Após a adição de cristais de inoculação, a mistura foi arrefecida a 50 °C, agitada nessa temperatura por 1 h e, em seguida, arrefecidas lentamente a aproximadamente °C. A suspensão obtidafoi filtrada, a aglomeração de filtrado foi lavada duas vezes com 10 mL de metanol/água (9:1 v/v), respetivamente, e seca a 40 °C a vácuo 18 h. Rendimento: 12,7 g (95,4% d. T.) do composto da fórmula (II); 100 %p/p, 99,9 Fl%.
Exemplo 29
Uma suspensão foi feita com 12,4 g (39,5 mmol) do composto da fórmula (I) numa mistura de 63 mL metanol e 7 mL de água, misturada com 4,0 g (39,6 mmol) de trietilamina e aquecida a 60 °C. A solução obtida dessa maneira foi adicionada em doses a 8,5 g (47,4 mmol) de uma solução metanólica demetilato de sódio (30 %) em 50 mL de metanol a 60 °C por cerca de 30 min. Após a adição de cristais de inoculação, a mistura foi arrefecida a 50 °C, agitada nessa temperatura por lhe, em seguida, arrefecida lentamente aaproximadamente 5 °C. A suspensão obtida foi filtrada, a aglomeração de filtro foi lavada com 4 mL metanol/água (9:1 v/v), respetivamente, e seca a 40 °C a vácuo 16 h.
Rendimento: 12,8 g (96,5% d. T.) do composto da fórmula (II) ; 100 %p/p, 99,9 %s.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
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Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para preparação de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)-lH-pirazol-5-ol (Forma enol I) ou 2-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il)-1,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (Forma ceto I), caracterizado por a) na primeira etapa, 1,2,3-triazol (III) ser convertido com bromoacetato de metil (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etil (IV-Et-Br) na presença de etil-di-isopropilamina como base num solvente numa faixa de temperatura de 20 a 80 °C nos compostos 1H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de metil (V-Me) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de metil (VI-Me) ou nos compostos 1H-1,2,3-triazol-l-il-acetato de etil (VEt) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de etil (VI-Et), b) na segunda etapa, os compostos 1H-1,2,3-triazol-l- ilacetato de metil (V-Me) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de metil (VI-Me) ou os compostos 1H-1,2,3-triazol-l-il-acetato de etil (V-Et) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de etil (VI-Et), os quais estão presentes numa proporção de pelo menos 6:1, um em relação ao outro, são reagidos com dimetilformamida-dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida-dietilacetal (XIX-Et) num solvente inerte e, em seguida, serem cristalizados através de arrefecimento da solução ou através de destilação do solvente e adição de um segundo solvente em (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil (VII-Me) ou (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il) acrilato de etil (VII-Et), e c) na terceira etapa, (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3- triazol-l-il)acrilato de metil (VII-Me) ou (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de etil (VII-Et) ser reagido com 4-(6-hidrazinopirimidin-4- il)morfolina (XI) na presença de ácido trifluoroacético num solvente inerte e, em seguida, o composto da fórmula (I) ser isolado.
- 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, para a preparação de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(lH-l,2,3-triazol-l-il)-lH-pirazol-5-ol (Forma enol I) ou 2-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(lH-l,2,3-triazol-l-il)-l,2-di-hidro-3H-pirazol-3-ona (Forma ceto I), (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3- triazol-l-il)acrilato de metil (VII-Me) ou (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il)acrilato de etil (VII-Et) ser reagido com 4-(6-hidrazinopirimidin-4- il)morfolina (XI) na presença de ácido trifluoroacético num solvente inerte e com adição subsequente de trietilamina e, em seguida, o composto da fórmula (I) ser isolado.
- 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a mistura de reação ser mantida a uma temperatura de 20 a 90°C após a adição de trietilamina.
- 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a purificação do produto bruto do composto da fórmula (I) obtido ocorrer com água e um ácido a um valor de pH de 4 a 5,5.
- 5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto da fórmula (I) obtido dessa maneira ser convertido numa etapa seguinte com hidróxido de sódio ou soda cáustica aquosa ou metilato de sódio ou etilato de sódio ou um sal sódico de 1-[6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-l-il) -lH-pirazol-5-olato de sódio (II).
- 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que 4-(6-hidrazinopirimidin-4- il)morfolina (XI) é produzido ao reagir inicialmente, na primeira etapa, 4,6-dicloropirimidina (VIII) com hidrato de hidrazina (XII-Hidrato) num solvente, opcionalmente na presença de uma base auxiliar, e ao se aquecer a mistura de reação obtida sem separação de 4-cloro-6-hidrazinpirmidina (XV) formada numa segunda etapa após a adição de morfolina (IX) e de uma outra base auxiliar, isolando assim, de seguida, o composto da fórmula (XI) após a cristalização.
- 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a reação ser realizada com trietilamina ou etil-di-isopropilamina como base auxiliar.
- 8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizado por a reação ser realizada com bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio como outra base auxiliar.
- 9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que (2E/Z)-3-(dimetilamino)-2-(1H- 1,2,3-triazol-l-il)acrilato de metil (VII-Me) ou (2E/ZJ-3-(dimetilamino)-2-(1H-1,2,3-triazol-l-il) acrilato de etil (VII-Et) é produzido ao reagir os compostos 1H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de metil (V-Me) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de metil (VI-Me) ou os compostos 1H-1,2,3-triazol-l-il-acetato de etil (V-Et) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de etil (VI-Et), que estão presentes numa proporção de pelo menos 6:1, um em relação ao outro, com dimetilformamida-dimetilacetal (XIX-Me) ou dimetilformamida-dietilacetal (XIX-Et) num solvente inerte e, em seguida, cristalizados através de arrefecimento da solução ou destilação da solução e adição de um segundo solvente.
- 10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, em que os compostos 1H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de metil (V-Me) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de metil (VI-Me) ou os compostos 1H-1,2,3-triazol-l-il-acetato de etil (V-Et) e 2H-1,2,3-triazol-l-ilacetato de etil (VI-Et) são produzidos ao reagir 1,2,3-triazol (III) com acetato de metil (IV-Me-Br) ou bromoacetato de etil (IV-Et-Br) na presença de etil-di-isopropilamina como base num solvente numa faixa de temperatura de 20 a 80 °C.
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