[go: up one dir, main page]

RS56540B1 - Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova upotreba za lečenje hiv infekcija - Google Patents

Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova upotreba za lečenje hiv infekcija

Info

Publication number
RS56540B1
RS56540B1 RS20171145A RSP20171145A RS56540B1 RS 56540 B1 RS56540 B1 RS 56540B1 RS 20171145 A RS20171145 A RS 20171145A RS P20171145 A RSP20171145 A RS P20171145A RS 56540 B1 RS56540 B1 RS 56540B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydrogen
independently
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20171145A
Other languages
English (en)
Inventor
Mingzhe Ji
Scott E Lazerwith
Hyung Jung Pyun
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS56540B1 publication Critical patent/RS56540B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
Oblast
[0001] Opisana su jedinjenja, kompozicije, i postupci za lečenje infekcije virusa humane imunodeficijencije (HIV). Naročito, opisana su nova policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i postupci za njihovo dobijanje i upotreba kao terapeutskih ili profilaktičkih sredstava.
Opis stanja tehnike
[0002] Infekcija virusa humane imunodeficijencije i srodnih bolesti je glavni javni zdravstveni problem širom sveta. Virus humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kodira tri enzima koji su potrebni za replikaciju virusa: reverznu transkriptazu, proteazu, i integrazu. Mada su lekovi koji ciljaju reverznu transkriptazu i proteazu u širokoj upotrebu i imaju dokazanu efikasnost, naročito kada se koriste u kombinaciji, toksičnost i razvoj rezistentnih sojeva je ograničila njihovu korisnost (Palella, et al. N. Engl. JMed. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001).
[0003] Cilj antiretrovirusne terapije je posizanje supresije virusa kod pacijenata inficiranih HIV-om. Trenutna uputstva za lečenje objavljena od strane the United States Department of Health and Human Services pokazuju da za se postizanje virusne supresije zahteva upotreba kombinovanih terapija, tj., nekoliko lekova iz bar dve ili više klasa lekova. (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/Content-Files/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed March 14, 2013.) Pored toga, odluke u vezi sa lečenjem pacijenta inficiranih sa HIV-om su komplikovane kada pacijent zahteva lečenje drugih medicinskih stanja (Id. E-12). Zbog toga što standard za negu zahteva upotrebu višestrukih raličitih lekova da bi se suzbio HIV, kao i da bi se lečila druga stanja pacijenta koja pacijent ima, sklonost ka interakciji sa lekovima je kriterijum za selekciju režima lečenja. Prema tome, postoji potreba za antiretroviralnim terapijama koje imaju smanjeni potecijal interakcije sa lekovima.
[0004] Prema tome, postoji potreba za novim sredstvima koja inhibiraju replikaciju HIV-a i kod kojih su minimizirane potencijalne interakcije lek-lek kada sa zajedno daju sa drugim lekovima.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005] Prikazani pronalazak se odnosi na nova policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja, koja imaju antivirusnu aktivnost, uključujudi njihove steroizomere i farmaceutdki prihvatljive soli i upotrebu takvih jedinjenja u lečenju HIV infekcija. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišdena za inhibiciju aktivnosti HIV integraze i mogu biti korišdeni za smanjenje HIV replikacije.
[0006] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (I):
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;
R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri halogena;
X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil;
L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i
svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i
gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovom atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu :
gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
[0007] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (Ia):
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;
R<1>je fenil susptituisan sa jednim do tri atoma halogena;
X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i
L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i
svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i
gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
gde svaki R<b>je nezavisno, vodonik ili halo.
[0008] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu (Ib):
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;
R<1>je fenil susptituisan sa jednim do tri halogena atoma;
X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i
L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i
svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i
gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezane, obrazuju karbociklični prstem koji ima slededu strukturu :
gde svaki R<b>je nezavisno, vodonik ili halo.
[0009] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (Ic):
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;
R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena;
X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i
L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i
svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i
gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
[0010] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (Id):
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;
R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena;
X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik iliC1-3alkil; i
L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i
svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C 1-alkil, i
gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
[0011] U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, obezbeđena su jedinjenja koja imaju slededu formulu (Ie):
ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil;
R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena;
X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i
L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i
svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i
gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
gde svaki R<b>je nezavisno, vodonik ili halo.
[0012] U drugom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje ima formulu (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
[0013] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja je ovde gore opisana za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod čoveka koji je u opasnosti da dobije ili koji ima infekciju.
[0014] U još jednom izvođenju obezbeđena su jedinjanja koja imaju sledede strukture:
[0015] U još jednom izvođenju, obezbeđeno je jedinjenje koje ima formulu (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), ili (Ie) za upotrebu u terapiji. Posebno, jedinjenje koje ima formulu (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), ili (Ie), ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent su opisani za upotrebu u postupku lečenja proliferacije HIV virusa, lečenja AIDS-a, ili odlaganja početka AIDS ili ARC simptoma kod sisara (npr., čoveka).
[0016] U još jednom izvođenju,ovde opisana jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), ili (Ie), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, su opisana za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su u rizuku od infekcije.
[0017] U još jednom izvođenju, ovde opisano jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), ili (Ie), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je opisano za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje HIV infekcije kod čoveka koji ima ili koji je u riziku od infekcije.
[0018] U još jednom izvođenju, opisan je dobijeni proizvod koji sadrži kompoziciju efikasnu u lečenju HIV infekcije; materijal za pakovanje koji sadrži oznaku koja ukazuje da kompozicija može biti korišdena u lečenju infekcije HIV. Primeri kompozicija koje sadrže jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), ili (Ie) prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0019] Takođe je opisan postupak inhibicije replikacije HIV-a. Postupak obuhvata izlaganje virusa efikasnoj količini formule Formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), ili njegove soli, pod uslovima u kojima je replikacija HIV inhibirana.
[0020] Takođe je opisana upotreba jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), ili (Ie) za inhibiciju aktivnosti enzima HIV integraze.
[0021] Takođe je opisana upotreba jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), ili njegove soli, za inhibiciju replikacije HIV-a.
DETALJNI OPIS
Definicije
[0022] Ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, u celom prikazanom opisu i zahtevima, izraz "sadrži" i njegove varijacije, kao što su, "sastoji se od" i "obuhvata" se smatra da su otvorene, uključujude, odnosno "uključuju, ali ne ograničavaju".
[0023] Pozivanje u celom opisu na "jedno izvođenje" ili "izvođenje" označava da određena osobina, struktura ili karakteristika opisana u vezi sa izvođenjem je uključena u bar jedno izvođenje prikazanog pronalaska. Prema tome, pojava fraza "u jednom izvođenju" ili "u izvođenju" na različitim mestim u celom opisau ne odnosi se nužno svuda na isto izvođenje. Pored toga, odrđene osobine, strukture ili karakteristike mogu biti kombinovane na bilo koji pogodan način u jednom ili više izvođenja.
[0024] "Hidroksi" ili "hidroksil" odnosi se na -OH radikal.
[0025] "Okso" odnosi se na =O supstituent.
[0026] "Alkil" se odnosi na radikal sa ravanim ili razgranatim ugljovodoničnim lancem koji se sastoji samo od ugljenikovih i vodonikovih atoma , koji je zasiden i ima od jedan do četiri ugljenikova atoma (C1-C4alkil), i koji je vezan za ostatak molekula prostom vezom, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, 1,1-dimetiletil (t-butil), i slično.
[0027] "Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo.
[0028] "Haloalkil" se odnosi na alkil radikal, kako je gore definisano, koji je supstituisan sa jednim ili više halo radikala, kako he gore definisano, npr., trifluorometil, difluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2fluoropropil, 1,2-dibromoetil, i slično.
[0029] Ovde opisan pronalazak se takođe misli da obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva jedinjenja formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), i (Ie), koja su izotopski obeležana tako što imaju jedan ili više atoma
1
zamenjenih sa atomom koji ima različite mase ili masene brojeve. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u opisana jedinjenja obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora, i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, i<125>I, respektivno. Ova radioaktivno obeležena jedinjenja mogu biti koristina i pomodi pri određivanju ili merenju efikasnosti jedinjenja, karakterisanjem, na primer, mesta ili načina dejstva, ili afiniteta vezivanja za farmakološki važna mesta dejstva. Izvesna izotopski obeležena jedinjenja formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), i (Ie), na primer, su ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi korisna u ispitivanjima lekova i/raspoređenosti supstrata u tkivima . Radioaktivni izotop tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su naročito korisni za ovu svrhu zbog lakode ugradnje i lakođe detekcije.
[0030] Zamena sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može dati izvesne terapeuske prednosti koji potiču od vede metaboličke stabilnosti. Na primer, in vivo poluživot može porasti ili dozni zahtevi mogu biti smanjeni. Prema tome, teži izotopi mogu biti poželjni u nekim situacijama.
[0031] Supstitucija sa pozitronsko emitujudim izotopima, kao što su<11>C,<18>F,<15>O and<13>
N, može biti korisna u ispitivanjima pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), i (Ie), mogu generalno biti pripremljena konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima iz ove oblasti ili postupcima analognim onima opisanim u dole datim primerima u kojima su korišdeni odgovarajudi izotopski obeleženi reagensi umesto neobeleženih prethodno korišdenih reagenasa. Takođe su ovde opisani in vivo metabolički proizvodi opisanih jedinjenja. Takvi proizvodi mogu biti dobijeni, na primer, oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, amidacijom, esterifikacijom, i slično davanog jedinjenja, primarno usled enzimskih procesa. Prema tome, opis obuhvata jedinjenja dobijena postupkom koji obuvhata davanje jedinjenja prema ovom pronalasku sisaru u toku perioda dovoljnog sa se dobije njegov metabolički proizvod. Takvi proizvodi su tipično identifikovani davanjem radioaktivno obeleženih jedinjenja prema pronalasku u detektabilnoj dozi životinjama, kao što su pacov, miš, zamorac, majmun ili čovek, omogudavajudi dovoljno vremena metabolizmu da se jave i izoluju konvertovani proizvodi iz urina,krvi ili drugih bioloških uzoraka .
[0032] "Stablno jedinjenje" i "stabilna struktura" imaju nameru da ukažu na jedinjenje koje dovoljno otporno da preživi izolovanje do korisnog korakena čistode iz reakcione smeše i da se formuliše u efikasno terapeutsko sredstvo.
[0033] "Sisar" obuhvata ljude i domade životinje kao što su laboratorisjke životinje i kudne ljubimce (npr., mačke, pse, svinje, stoku, ovce, kozes, konje, zečeve), i životinje koj enisu domače, kao što su divlje i slično.
[0034] "Opciono" ili "po potrebi" označava da karakteristika koja sledi opisje okolnosti koje se mogu desiti ili ne, i da opis obuhvata slučajeve kada pomenuti slučaj ili okolnosti se javljaju i kada se ne javljaju. Na primer, "opciono supstituisani aril" označava da aril radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis obuhvata i supstituisane aril radikale i aril radikale bez supstituienta.
[0035] "Farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekcipijent " obuhvata bez ograničenja bio koji adjuvant, nosač, glidant, zaslađivač, razblaživač, konzervans, boju/sredstvo za bojenje, poboljšivač ukusa, površinski aktivno sredstvo, sredstvo za kvašenje, sredstvo za dispergovanje, sredstvo za suspendovanje, stabilizator, izotonično sredstvo, rastvarač, ili emulgator koji je dozvoljen od strane United States Food and Drug Administration, jer je prihvatljiv za upotrebu kod ljudi i domadih životinja.
[0036] Primeri "farmaceutski prihvatljivih soli" ovde opisanih jedinjenja obuhvataju soli odgovarajude baze, kao što je alkalni metal (na primer, natrijum), zemnoalkalni metal (na primer, magnezijum), amonijum i NX4<+>(gde je X C1-C4alkil). Farmaceutsko prihvatljvie soli atoma azota ili amino grupe obuhvataju, na primer, soli organskih karboksilnih kiselina kao što su sirdetna, benzoeva, mlečna, fumarna, tartarna, maleinska, malonska, jabučna, izetionska, laktobionska i sukcinske kiseline; organske sulfonske kiseline, kao što su metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska i ptoluensulfonske kiseline; i neogranske kiseline, kao što su hidrohlorna, hidrobromna, sumprona, fosforne i sulfamske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenje sa hidroksi grupom obuhvataju anjon pomenutog jedinjenje u kombinaciji sa pogodnim katjonom kao što je Na<+>i NX4<+>(gde je X nezavisno izabran od H ili C1-C4alkil grupe).
[0037] Za terapeutsku upotrebu, soli aktivnih sastojaka jedinjenja ovde opisanih de tipično biti farmacetuski prihvatljiva, tj. to de biti soli koje potiču iz fiziološki prihvatljivih kiselina ili baza. Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu farmaceutski prihvatljive takođe mogu nadi upotrebu, na primer, u dobijanju ili prečišdavanju jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), ili drugog jedinjenja prema pronalasku. Sve soli, bilo da potiču od fiziološko prihvatljive kiseline ili baze, su u okviru obima prikazanog pronalaska.
[0038] Metalne soli su pripremljene reagovanjem, metalnog hidroksida sa jedinjenjem prema pronalasku. Primeri metalnih soli koje su pripremljene na ovaj način su soli koje sadrže Li<+>, Na<+>, i K<+>. Manje rastvorne metalne soli mogu biti staložene iz rastvora rastvorljive soli dodavanjem pogodnog metalnog jedinjenja.
[0039] Pored toga, soli mogu biti obrazovane dodavanjem izvesnih organskih ili neorganskih kiselina, npr., HC1, HBr, H2SO4,H3PO4ili neorganskih sulfonskih kiselina, baznim centrima, tipično aminima. Na kraju, razume se da ove kompozicije sadrže ovde opisana jedinjenja u njihovom nejonizovanom, kao i cviterjonskom obliku i kombinacijama sa stehiometrijskim količinama vode kao i hidrata.
[0040] Često kristalizacija proizvodi solvat jedinjenja prema pronalasku. Ovde korišdeni, izraz "solvat" odnosi se na agregat koji sadrži jedan ili više molekula jedinjenja prema pronalasku sa jednim ili više molekula rastvarača. Rastvarač može biti voda, u kom slučaju rastvarač može biti hidrat. Alternativno, rastvarač može biti organski rastvarač. Prema tome, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu postojati kao hidrat, uključujudi monohidrat, dihidrat, hemihidrat, seskvihidrat, trihidrat, tetrahidrat i slično, kao i odgovarajude solvatizovane oblike. Jedinjenje prema pronalasku mogu biti pravi solvati, dok u drugim slučajevima, jedinjenje prema pronalasku mogu samo sadržati slučajnu vodu ili biti smeša vode plus neki slučajni rastvarač.
[0041] "Farmaceutska kompozicija" odnosi se na formulaciju jedinjenja prema pronalasku i medijumu koji je generalno prihvaden u ovoj oblasti za davanje farmaceutski prihvatljivog biološki aktivnog jedinjenja sisarima, npr. ljudima. Takav medijum uključuje sve njihove farmaceutski prihvatljive nosače, razblaživače ili ekscipijente.
[0042] "Efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" se odnosi na količinu jedinjenja prema pronalasku, koja kada se daje pacijentu kome je potrebno, je dovoljna za efikasan tretman bolesnog stanja, uslova, ili poremedaja za koja su jedinjanja korisna. Takva količina bi bila dovolja za izazivanje biološkog ili medicinskog odgovora sistema tkiva , ili pacijenta koji je posmatran od strane istraživača ili kliničara. Količina jedinjenja prema pronalasku koja sačinjava terapeutski efikasnu količinu de varirati u zavisnosti od takvih faktora kao što je jedinjenje i njegova biološka aktivnost, kompozicija korišdena za davanje, vreme davanja, načina davanja, odnosa ekskrecije jedinjenja, trajanje tretmana, tipa poremedaja koji se leči i njegove ozbiljnosti, lekova koji su korišdeni u kombinaciji sa ili slučajno sa jedinjenjima prema pronalasku, i godine, telesna mase, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta. Takva terapeutski efikasna količina može biti određena rutinski od strane osobe iz struke sa prosečnim znanjem, stanjem tehnike i opisom.
[0043] Izraz "lečenje" koje je ovde korišdeno treba da znači davanje jedinjenja ili kompozicije prema prikazanom pronalasku da bi se ublažili ili eliminisali simtomi HIV infekcije i/ili smanjilo opteredenje virusima kod pacijenta. Izraz "lečenje" takođe obuhvata davanje jedinjenja ili kompozicije prema prikazanom pronalasku posle izlaganja pojedinca virusu, ali pre pojave simptoma bolesti, i/ili pre detekcije virusa u krvi, da bi se sprečili simptomi bolesti i/ili sprečilo da virus dostigne detektabilne nivoe u krvi, i davanje jedinjenja ili kompozicije prema prikazanom pronalasku da bi se sprečilo perinatalno prenošenje HIV –a sa majke na bez, davanja majci pre porođaja i detetu u okviru prvih dana života.
[0044] Izraz "antivirusno sredstvo" koje je ovde korišdeno znači sredstvo (jedinjenje ili biološko sredstvo) koje je efikasno u inhibiranju nastanka i/ili replikacije virusa kod ljudi, uključujudi ali bez ograničenja sredstva koja ometaju ili domadnove ili virusne mehanizme neophodne za nastanak i/ili replikaciju virusa kod ljudi.
[0045] Izraz "inhibitor HIV replikacije" koji je ovde korišden ima nameru da znači sredstvo koj je u stanju da smanji ili eliminiše sposobnost HIV replikacije u deliji domadina, bilo in vitro, ex vivo ili in vivo.
[0046] Jedinjenja prema pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara i mogu prema tome imati enantiomere, diastereoizomere i druge steroizomerne oblike koji mogu biti definisani, u smislu apsolutne sterohemije, kao (R)-ili (S)-ili kao(D)-ili (L)-za amino kiseline. Prikazani pronalazak se misli da obuhvata sve takve mogude izomere, kao i njihove racemske i optički čiste oblike. Optički aktivni (+) i (-), (R)-i (S)-, ili (D)-i (L)-izomeri mogu biti pripremlejni pomodu hiralnih sintona ili hiralnih reagensa, ili razdvajanjem konvencionalnim tehnikama, na primer, hromatografijom i frakcionom kritalizacijom. Konvencionalne tehnike za dobijanje/izolaciju pojedinačnih enentiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnih optički čistih prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) pomodu, na primer, hiralne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC). Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinsku dvostruku vezu ili druge centre geometrijske asimetrije i ukoliko nije drugačije navedeno, namera je da jedinjenja obuhvataju i E i Z geometrijske izomere. Slično, takođe je namera da svi tautomerni oblici budu obuhvadeni.
[0047] "Stereoizomer" se odnosi na jedinjenja napravljena od istih atoma vezanih istim vezama, ali koji imaju drugačije trodimenzionalne strukture, koje nisu zamenjive. Prikazani pronalazak uzima u obzir različite stereoizomere i njihove smeše i obuhvata "enantiomere", koji se odnose na dva stereoizomera čiji molekuli slika jedan drugog u ogledalu i ne mogu se poklopiti.
1
[0048] "Tautomer" se odnosi na prelaz protona sa jednog atma molekula na drugi atom istog molekula. Prikazani pronalazak obuhvata tautomere bilo kog od poznatih jedinjenja.
Jedinjenja
[0049] Kao što je gore navedeno, u jednom izvođenju prikazanog pronalaska, dobijena su jedinjenja koja imaju antivirusnu aktivnost, jedinjenja koja imaju formulu (I) kako je gore definisano, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so. U još jednom od izvođenju prikazanog pronalaska, odezbeđena su jedinjenja koja imaju formule (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ili (Ie) kako je gore definisano, ili stereoizomere ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0050] U još jednom izvođenju, X je -O-. U još jednom izvođenju, X je -NH-. U još jednom izvođenju, X je-CH2-. U još jednom izvođenju, X je veza.
[0051] U još jednom izvođenju, Y<1>je C1-3alkil i Y<2>je vodonik. U još jednom izvođenju, Y<1>je metil i Y<2>je vodonik. U još jednom izvođenju, Y<1>je C1-3haloalkil i Y<2>je vodonik. U još jednom izvođenju, Y<1>je CF3i Y<2>je vodonik. U još jednom izvođenju, Y<1>je vodonik, metil ili CF3i Y<2>je vodonik. U još jednom izvođenju, Y<1>i Y<2>su oba vodonik.
[0052] U još jednom izvođenju, R<1>je supstituisan sa jednim halogenom. U drugom izvođenju, R<1>je 4-fluorofenil ili 2-fluorofenil.
[0053] U još jednom izvođenju, R<1>je supstituisan sa dva halogena. U drugom izvođenju, R<1>je 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-fluoro-4-hlorofenil, ili 3,5-difluorofenil. U još jednom izvođenju, R<1>je 2,4-difluorofenil.
[0054] U još jednom izvođenju, R<1>je supstitusian sa tri halogena. U još jednom izvođenju, R<1>je 2,4,6-trifluorofenil ili 2,3,4-trifluorofenil. U još jednom izvođenju, R<1>je 2,4,6-trifluorofenil.
[0055] U još jednom izvođenju, svaki R<b>je nezavisno vodonik. U još jednom izvođenju, svaki R<b>je nezavisno halogen. U još jednom izvođenju, svaki R<b>je fluoro.
[0056] U jednom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživč ili ekscipijent.
[0057] Obezbeđeno je još jedno izvođenje koje sadrži jedinjenje formule(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), ili njegova farmacetusku kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje ili sprečavanje HIV infekcije kod čoveka koji ima ili je u riziku da dobije infekciju, gde pomenuti postupak obuhvata davanje čoveku terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), ili njegove farmaceutske kompozicije.
[0058] U još jednom izvođenju,obezbeđeno je jedinjenje formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), ili njihova farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju ili sprečavanju HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su u riziku od dobijanja infekcije.
Farmaceutske kompozicije
[0059] Za svrhe davanja, u izvesnim izvođenjima, ovde opisana jedinjenja su davana kao sirove hemikalije ili su formulisana kao farmaceutske kompozicije. Farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku obuhvataju jedinjenja formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent. Jedinjenje prema formulama (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), je prisutno u kompoziciji u količini koja je efikasna za lečenje određene bolesti ili stanja od interesa. Aktivnost jedinjenja prema formulama (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), može biti određena, kao što je opisanu dole u primeru. Odgovarajude koncentracije i doze mogu biti lako određene od strane osobe iz struke.
[0060] Davanje jedinjenja prema pronalasku, ili njegovih farmaceutsko prihvatljivih soli, u čistom obliku ili u odgovarajudoj farmaceutskoj kompoziciji, može biti izvedeno pomodu bilo kog od prihvadenih modela davanja sredstava za slične namene. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti pripremljene kombinovanjem jedinjenja prema pronalasku sa odgovarajudim farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom, i mogu biti formulisani u preparate u čvrstom, polučvrstom, tečnom ili gasnom obliku, kao što su tablete, kapsule, prahovi, granule, masti, rastvori, supozitorije, injekcije, inhalanti, gelovi, mikrosfere, i aerosoli. Tipično načini davanja takvih farmaceutskih kompozicija obuhvataju, bez ograničenja, oralno, lokalno, transdermalno, inhalaciono, parenteralno, sublingvalno, bukalno, rektalno, vaginalno i intranazalno. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku su formulisane tako da omogudavaju da aktivni sastojci koji se u njima nalaze budu biodostupni posle davanja kompozicije pacijentu . Kompozicije koje de biti davanje subjektu ili pacijentu imaju oblik jedne ili više doznih jedinica, gde na primer, tableta može biti jedna dozna jedinica, i kontejner jedinjenja prema pronalasku u obliku u kome se može držati mnoštvo doznih jedinica . Stvarni postupci za dobijanje takvih doznih oblika su poznati, ili de biti očigledni, osobama iz struke, na primer, videti Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Kompozicija koja se daje de, u svakom slučaju, sadržati terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku, ili njegovu farmaceutski prihvatljvu so, za lečnje bolesti ili stanja od interesa prema saznanjima iz ovog pronalaska.
[0061] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti pripremljene postupkom dobro poznatim u farmaceutskoj oblasti. Na primer, farmaceutska kompozicija koja treba da se daje injekcijom može biti pripremljena kombinovanjem jedinjenja prema pronalasku sa sterilnom, destilovanom vodom tako da bi se obrazovao rastvor. Površinski aktivno sredstvo može biti dodato da bi se olakšalo obrazovanje homogenog rastvora ili suspenzije. Površinski aktivna sredstva koja nekonvalentno reaguju sa jedinjenjem prema pronalasku tako da olakšaju rastvaranje ili homogenizovanu suspenziju jedinjenja u vodenom sistemu za rastvaranje.
[0062] Jedinjenja prema pronalasku, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, su davane u terapeutskim količinama, koje de varirati od različitih faktora uključujudi aktivnost specifičnih korišdenih jedinjanja; metaboličku stabilnost i dužinu dejstva jedinjenja; godine, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, i ishranu pacijenta; način i vreme davanja; brzinu ekskrecije; kombinovanje leka; ozbiljnost određenog poremedaja ili stanja; i tekudu terapiju subjekta.
1
Kombinovana terapija
[0063] U jednom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jednog, dva, tri, jednog ili dva, jednog do tri) dodatnog terapeutskog sredstva koja je obezbeđena za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanje HIV infekcije kod ljudi koji je imaju ili su u opasnosti da dobiju infekciju , gde pomenuti postupak obuhvata davanje čoveku terapeutski efikasne količine pomenutog ovde opisanog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više (npr. jednog, dva, tri, jednog ili dva, jednog ili tri) dodatnog terapeutskog sredstva. U jednom izvođenju, ovde opisana jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jednog, dva, tri, jednog ili dva, ili jednog do tri) dodatnog terapeutskog sredstava je obezbeđeno za upotrebu u postupku za lečenje HIV infekcije kod čoveka koji ima ili je u opasnosti da dobije infekciju, gde pomenuti postupak obuhvata davanje čoveku terapeutski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više (npr., jednog, dva, tri, jednog ili dva, ili jednog ili tri) dodatnog terapeutskog sredstava.
[0064] U jednom izvođenju, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više (npr., jednim, dva, tri, jednim ili dva, ili jednim do tri) dodatnim terapeutskim sredstvom, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
[0065] U jednom izvođenju, obezbeđena su kombinovana faramceutska sredstva koja sadrže ovde opisano jedinjenje ili njegovu farmaceutskih prihvatljivu so, u formulaciji sa jednim ili više (npr., jednim, dva, tri, jednim ili dva, ili jednim do tri) dodatnim terapeutskim sredstavom.
[0066] U gornjim izvođenjima, dodatna terapeutska sredstva mogu biti sredstva protiv HIV-a. Na primer, u nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, HIV nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, HIV nukleozidni ili nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori integraze na HIV nekatalitičkom mestu (ili alosteričnom), inhibitori ulaza (npr., CCR5 inhibitori, gp41 inhibitori (tj., fuzioni inhibitori) i ihibitori CD4 vezivanja), CXCR4 inhibitori, gp120 inhibitori, G6PD i inhibitori NADHoksidaze, jedinjenja koja ciljaju HIV kapsid ("inhibitri kapsida"; npr., inhibitori polimerizacije kapsida ili jedinjenja koja remete kapsid kao što su ona opisana u WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), i WO 2013/006792 (Pharma Resources), farmakokinetički poboljšivali, i drugi lekovi za lečenje HIV, i njihove kombinacije. U daljim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano od jednog ili više:
(1) inhibitora HIV proteza izabranih iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, i AG 1859;
(2) HIV nenukleozidni ili nenukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze iz grupe koju čine kapravirin, emivirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, rilpiviren, BILR 355 BS, VRX 840773, lersivirin (UK-453061), RDEA806, KM023 i MK-1439;
1
(3) HIV nukleozidni ili nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze izabrani iz grupe koju čine zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, abavavir sulfat, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, 6-FTC, D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) i fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), tenofovir, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid (Gilead Sciences), tenofovir alafenamid hemifumarat (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoksil, CMX-001 (Chimerix) ili CMX-157 (Chimerix);
(4) inhibitori HIV integraze izabrani iz grupe koju čine kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kofeinske kiseline, derivati fenil estra kofeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, AR-177, L-870812, i L-870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir i GSK-744;
(5) inhibitori integraze na HIV nekatalitičkom mestu , ili alosterični (NCINI) koji uključuju, ali bez ograničenja, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, jedinjenja opisana u WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences);
(6) gp41 inhibitori izabrani iz grupe koju čine enfuvirtid, sifuvirtid, albuvirtid, FB006M, i TRI-1144;
(7) CXCR4 inhibitor AMD-070;
(8) inhibitori ulaza SP01A;
(9) gp120 inhibitor BMS-488043;
(10) G6PD i NADH-oksidazni inhibitor imunitin;
(11) CCR5 inhibitori izabrani iz grupe koju čine aplavirok, vicrivirok, maravirok, cenicrivirok, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), i CCR5mAb004;
(12) inhibitori vezivanja CD4 iz grupe koju čine ibalizumab (TMB-355) i BMS-068 (BMS-663068);
(13) farmakokinetički poboljšivači izabrani iz grupe koju čine kobicistat i SPI-452; i
(14) drugi lekovi za lečenje HIV-a izabrani iz grupe koju čine f BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (PA-040),
i njihove kombinacije .
[0067] U izvesnim izvođenjima ovog opsa, ovde opisno jedinjanje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa jednim, dva, tri, četiri ili više dodatnih terapeutskih sredstava. U
1
izvesnim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano sa dva dodatna terapeutska sredstva. U drugim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa tri dodatna terapeutska sredstva. U daljim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutskih prihvatljiva so, je kombinovano sa dodatnim terapeutskim sredstvima. Dva, tri, četiri ili više dodatna terapeutska sredstava mogu biti različita terapeuska sredstva izabrana iz iste klase terapeutskih sredstava, ili oni mogu biti izabrani između različitih klasa terapeutskih sredstava. U specifičnom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano sa HIV nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze i HIV nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze. U drugom specifičnom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano sa HIV nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, i jedinjenjem inhibitorom HIV proteaze. U drugom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutskih prihvatljiva so, je kombinovano sa HIV nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorom reverzne trankriptaze, HIV nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, i jedinjenjem inhibitorom HIV proteze. U dodatnom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutskih prihvatljivu so, je kombinovano sa HIV nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, HIV nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, i farmakokinetičkim poboljšivačem. U još jednom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano da dva HIV nukleozidna ili nukleotidna inhibitora reverzne.
[0068] U posebnom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano sa abakavir sulfatom, tenofovirom, tenofovir disoproksil fumaratom, tenofovir alafenamidom, ili tenofovir alafenamid hemifumaratom.
[0069] U posebnom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano sa tenofovirom, tenofovir disoproksil fumaratom, tenofovir alafenamidom, ili tenofovir alafenamid hemifumaratom.
[0070] U posebnom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovano sa prvim dodatnim terapeutskim sredstvom izabranim iz grupe koju čine: abakavir sulfat, tenofovir, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid, i tenofovir alafenamid hemifumarat i drugo dodatno terapeusko sredstvo izabrano iz grupe koju čine emtricitibin i lamivudin.
[0071] U posebnom izvođenju, ovde opisano jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je kombinovana sa prvim dodatnim terapeutskim sredstvom izrabranim iz grupe koju čine: tenofovir, tenofovir disoproksil fumarat, tenofovir alafenamid, i tenofovir alafenamid hemifumarat i drugo dodatno terapeutsko sredstvo, gde druigo terapeutsko sredstvo je emtricitibin.
[0072] U izvesnim izvođenjima, kada ovde opisano jedinjenje je kombinovano sa ovde opisanim jednim ili više dodatnih terapeutskih, komponente kompozicije du davane u simultanom ili sekvencionalnom režimu. Kada se daju sekvencionalno, kombinacija može biti davana u dva ili više davanja.
[0073] U izvesnim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje je kombinovano sa jedinjem ili više dodatnih terapeuskih sredstava u jednoj dozi za simultano davanje pacijentu, na primer kao čvrsti oralni oblik za oralno davanje.
1
[0074] U izvesnim izvođenjima, ovde opisano jedinjenje je davano sa jednim ili više dodatnih terapeuskih sredstava. Zajedničko davanje ovde opisanog jedinjenja sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava se generalno odnosi na simultano ili sekvencionalno davanje ovde opisanog jedinjenja i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava, tako da terapeutski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja ili jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava su obe prisutne u telu pacijenta.
[0075] Zajedničko davanje obuhvata davanje jediničnih doza ovde gore opisanih jedinjenja ili posle davanja jediničnih doznih oblika jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava, na primer posle davanja jediničnih doza jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava, na primer, davanje ovde opisanog jedinjenja u toku sekunde, minuta, ili sati od davanja jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Na primer, u nekim izvođenjima, jedinična doza ovde opisanog jedinjenja je davano prvo, a zatim u toku nekoliko sekundi ili minuta posle, davana je jedinična doze jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Alternativno, u drugim izvođenjima, jedinična doza jednog ili više dodatnih terapeuskih sredstava davana je prvo, a zatim je davana jedinična doza ovde opisanog jedinjenja u toku nekoliko sekundi ili minuta. U nekom izvođenju, jedinična dozna ovde opisanog jedinjenja je prvo data, a zatim, posle u toku nekoliko sati (npr., 1-12 sati), davana je jedinična doza jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava. U drugim izvođenjima, jedinična doza jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava je davana prvo, a zatim posle u toku nekoliko satima (npr., 1-12 sati), data je jedinična doza ovde opisanog jedinjenja.
[0076] Slededi primeri prikazuju različite postupke za pripremanje jedinjenja prema ovom pronalasku, tj., jedinjenja formule (I):
gde R<1>, X, W, Y<1>, Y<2>, ili L su kao što je gore definisano. Razume se da osoba iz ove oblasti može biti u stanju da napravi ova jedinjenja sličnim postupcima ili kombinovanjem drugih postupaka poznatih stručnjacima iz ove oblasti. Takođe se razume da de osoba iz struke biti u stanju da dobije, na sličan način kako je dole opsiano, druga jedinejnja formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), koja nisu dole specifično prikazana pomodu odgovarajudih polaznih komponenti i modifikovanjem parametara sinteze ukoliko kao što je potrebno. Generalno, polazna jedinjanja mogu biti dobijena iz izvora kao što su Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, i Fluorochem USA, etc. ili mogu biti sintetizovana prema izvorima poznatim stručnjacima u ovoj oblasti (videti, na primer, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)) ili biti pripremljeni kako je ovde opisano.
[0077] Slededi primeri su obezbeđeni za svrhe ilustacije, a ne ograničenja.
1
PRIMERI
REPREZENTATIVNA JEDINJENJA
Primer 1
Dobijanje jedinjenja 1
(1aS,2S,3aR,12R,12aR)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-9-hidroksi-8,10-diokso-1a,2,3a,4,8,10,12,12a-oktahidro-1H-2,12-metanociklopropa[e]pirido*1’,2’:4,5+pirazno[2,1-b][1,3]oksazepin-7-karboksamid
[0078]
Korak 1
[0079] U jednogrli balon sa okruglim dnom od 50-mL napunjen sa reaktantom 1-A (0,11 g, 0,22 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL) i sirdenoj kiselini (0.2 mL) tretiran je sa metansulfonskom kiselinom (0,05 mL), zatvoren sa žutim poklopcom i zagrevan na 70 °C. Posle 16 sati, smeša je ohlađenja da bi se dobio sirovi rastvor intermedijera 1-B. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 481; nađeno: 481.
Korak 2
[0080] Sirova smeša iz prethodnog koraka koja sadrži rekatant 1-B u acetonitrilu (1,5 mL) i sirdetnoj kiselini (0,2 mL). 1-C (WO2013090929A1, 0,032 g, 0,22 mmol) i K2CO3(0,15 g, 1,1 mmol) su dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatvorena i zagrejana na 70 °C. Posle 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa zasidenim NaHCO3i osušena iznad Na2SO4. Posle koncentrovanja, sirova smeša je prečišdena hromatografijom na koloni od silika gela sa heksan-EtOAc da bi se dobio 1-D. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 526; nađeno: 526.
2
Korak 3
[0081] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa reaktantom 1-D (0,02 g, 0,038 mmol) i magnezijum bromidom (0,02 g, 0,10mmol) u acetonitrilu (2 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 50°C. Posle 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena 0 °C i u nju je dodata 1 N hlorovodonična kiselina (0,5 mL). Obrazovana je čvrsta supstanca koja se zalepila na zid. Dodato je više vode (∼ 5 mL). Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa vodom. Zatim čvrsta supstanca je premeštena u fiolu sa bar kodom i liofilizovana u toku nodi da bi se dobilo jedinjenje 1.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.38 (s, 1H), 11.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 -6.69 (m, 2H), 6.30 -5.98 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.93 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 2.04 -1.35 (m, 5H), 0.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.63 -0.43 (m, 1H).<19>F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -75.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 F), -107.18 --109.52 (m, 1F), -113.01 (m, 1F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 512.; nađeno: 512.
Primer 2
Dobijanje jedinjenja 2
(1aR,2R,3aS,12S,12aS)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-9-hidroksi-8,10-diokso-1a,2,3a,4,8,10,12,12a-oktahidro-1H-2,12-metanociklopropa[e]pirido*1’,2’:4,5+pirazno[2,1-b][1,3]oksazepin-7-karboksamid
[0082]
Korak 1
[0083] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa reaktantom 1-A (0,11 g, 0,22 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL) i sirdetnoj kiselini (0.2 mL) i tretiran je sa metansulfonskom kiselinom (0,05 mL), zatvoren žutim poklopcem, i zagrejan na 70°C. Posle 16 sati, smeša je ohlađena da bi se dobio sirovi rastvor intermedijera 1-B. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 481; nađeno: 481.
Korak 2
[0084] Sirova smeša iz prethodnog koraka sadrži rekatant 1-B u acetonitrilu (1,5 mL) i sirdetnu kiselinu (0,2 mL). Dodati su 2-A (0,032 g, 0,22 mmol) i K2CO3(0,15 g, 1,1 mmol) u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatvorena i zagrejana na 70 °C. Posle 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa zasidenim NaHCO3i osušena iznad Na2SO4. Posle koncentrovanja, sirovi ostatak je prečišden hromatografijom na koloni od silika gela sa heksan-EtOAc da bi se dobio 2-B. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 526; nađeno: 526.
Korak 3
[0085] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa reaktantom 2-B (0,03 g, 0,058 mmol) i magnezijum bromidom (0,03 g, 0,15 mmol) u acetonitrilu (2 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C. Posle 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i u nju je dodato 1 N hlorovodonične kiseline (0,5 mL). Obrazovana je čvrsta supstanca koja se zalepila za zid suda. Dodato je više vode (∼ 5 mL). Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa vodom. Zatim je čvrsta supstanca premeštena u fiolu sa bar kodom i liofilizovana u toku nodi da bi se dobilo jedinjenje 2.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.44 (s, 1H), 11.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 -7.39 (m, 1H), 7.19 -6.67 (m, 2H), 6.42 -6.04 (m, 1H), 5.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.84 -4.43 (m, 1H), 4.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.08 -1.38 (m, 5H), 0.88 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.60 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 1H).<19>F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -75.25 (t, J = 6.5 Hz, 3 F), -106.94 --109.63 (m, 1F), -112.11 (m, 1F).
LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 512.; nađeno: 512.
Example 3 Dobijanje jedinjenja 3
(1aS,2S,3aR,12R,12aR)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-9-hidroksi-8,10-diokso-1a,2,3a,4,8,10,12,12aoktahidro1H-2,12-metanociklopropa[e]pirido*1’,2’:4,5+pirazno[2,1-b][1,3]oksazepin-7-karboksamid
[0086]
Korak 1
[0087] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa reaktantom 3-A (0,11 g, 0,24 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL) i sirdetnoj kiselini (0,2 mL) je tretiran sa metansulfonskom kiselinom (0,05 mL), zatvoren sa žutim poklopcem, i zagrevan na 70°C. Posle 16 sati, smeša je ohlađena da bi se dobio sirovi rastvor intermedijera 3-B. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 427; nađeno: 427.
Korak 2
[0088] Sirova smeša iz ranijeg koraka sadrži reaktant 3-B u acetonitrilu (1,5 mL) i sirdetnoj kiselini (0,2 mL). 1-C (0,036 g, 0,24 mmol) i K2CO3(0,167 g, 1,2 mmol) su dodati u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatvorena i zagrejana na 70°C. Posle 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa zasidenim NaHCO3i osušena iznad Na2SO4. Posle koncentrovanja, sirova supstanca je prečišdena hromatografijom na koloini od silika gela sa heksan-EtOAc da bi se dobio 3-C. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 472; nađeno: 472.
Korak 3
[0089] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa reaktantom 3-C (0,03 g, 0,058 mmol) i magnezijum bromidom (0,03 g, 0,15 mmol) u acetonitrilu (2 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 50°C. Posle 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena 0 °C i dodata je u nju 1 N hlorovodonilna kiselina (0,5 mL). Obrazovana je čvrsta supstanca koja je zalepljena na zid suda. Dodatoje više vode (∼ 5 mL). Čvrsta susptanca je proceđena isprana sa vodom. Zatim čvrsta supstanca je premeštena u fiolu sa bar kodom i liofilizovana u toku nodi da bi se dobilo jedinjenje 3.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12.35 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61 -7.28 (m, 1H), 7.00 -6.65 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.34 -5.13 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 -1.43 (m, 6H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (s, 1H)..<19>F NMR (376
2
MHz, Metanol-d4) δ -113.03 (m, 1F), -114.92 (m, 1F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 458.; nađeno: 458.
Primer 4 Dobijanje jedinjenja 4
(1aR,2R,3aS,12S,12aS)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-9-hidroksi-8,10-diokso-1a,2,3a,4,8,10,12,12aoktahidro1H-2,12-metanociklopropa[e]pirido*1’,2’:4,5+pirazno[2,1-b][1,3]oksazepin-7-karboksamid
[0090]
Korak 1
[0091] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa reaktantom 3-A (0,11 g, 0,24 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL) i sirdetnoj kiselini (0,2 mL) tretiran je sa metansulfonskom kiselinom (0,05 mL), zatvoren sa žutim poklopcem, i zagrevan na 70 °C. Posle 16 sati, smeša je ohlađena i dobijen je sirovi rastvor intermedijera 3-B. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C18H19F2N2O7: 427; nađeno: 427.
Koraci 2
[0092] Sirova smeša iz ranijeg koraka sadrži reaktant 3-B u acetonitrilu (1,5 mL) i sirdetnoj kiselini (0,2 mL). Dodato je 2-A (0,036 g, 0,24 mmol) i K2CO3(0,167 g, 1, mmol) u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana na 70 °C. Posle 3 sata, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana sa zas. NaHCO3i osušena iznad Na2SO4. Posle koncentracije, sirova supstanca je prečišdena hromatografijom na koloni od silka gela sa heksan-EtOAc da bi se dobilo 4-A. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 472; nađeno: 472.
Koraci 3
[0093] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa reaktantom 4-A (0,03 g, 0,058 mmol) i magnezijum bromidom (0,03 g, 0,15mmol) u acetonitrilu (2 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 50 °C. Posle 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena 0 °C i dodato je u 1 N hlorovodonične kiseline (0,5 mL). Obrazovana je čvrsta supstanca koja je zalepljena na zid suda. Dodato je više vode(∼ 5 mL). Čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa vodom. Zatim čvrsta supstanca je premeštena u filou sa bar kodom i liofilizovana u toku nodi da bi se dobilo jedinjenje 4.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12.35 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 -6.63 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.34 -5.00 (m, 1H), 4.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.10 -1.43 (m, 6H), 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (s, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -113.00 (m, 1F), -115.00 (m, 1F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 458.; nađeno: 458.
Primer 5
Dobijanje jedinjenja 5
(1 aR,2R, 12S, 12aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-1,1 -difluoro-9-hidroksi-8,10-diokso-1a,2,3a,4,8,10,12,12aoktahidro-1H2,12-metanociklopropa[e]pirido *1’,2’:4,5+pirazno[2,1-b][1,3]oksazepin-7-karboksamid
[0094]
2
Korak 1
[0095] Smeša jedinjenja 5-A (1252 mg, 6,796 mmol), ftalimid (1631 mg, 11,09 mmol), i PPh3(3939 mg, 15,02 mmol) u THF-u (75 mL) je mešan u kupatilu na 0 °C i dodat je DIAD (3,0 mL, 15,24 mmol). Posle dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata, smeša je koncentrovana i ostatak je triturisan sa etil etrom (∼100 mL) u kupatilu na 0 °C u toku 10 minuta pre ceđenja. Posle koncentrovanja filtrata, ostatak je ponovo rastvoren u etil etru (∼50 ml) i nerastvoran materijal je proceđen. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišden sa CombiFlash korišdenjem heksana-etil acetata kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje 5-B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 -7.75 (m, 2H), 7.75 -7.64 (m, 2H), 6.06 (dt, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (dt, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 5.64 (ddq, J = 7.4, 5.5, 1.6 Hz, 1H), 5.25 (tq, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 2.22 -2.00 (m, 1H), 1.21 (d, J = 1.3 Hz, 9H).
Korak 2
[0096] Smeša jedinjenja 5-B (750 mg, 2.394 mmol) i NaF (1,0 mg, 0,024 mmol) u toluenu (1 mL) je mešan na 110 °C dok je dodavan FSO2CF2COOTMS (0,95 mL, 4,821 mmol) pomodu šprica u toku 5 sati. Reakciona smeša je tretirana sa rastvorom NaHCO3i rastvoren organski materijal je ekstrahovan sa CH2Cl2(x 2). Pošto su spojeni ekstrakti osušeni (Na2SO4) i koncentrovani, ostatak je odvojen sa
2
Combiflash pomodu heksanaetil acetata kao eluenata da bi se dobilo delimično čisto jedinjenje 5-C i reaktant .
[0097] Regenerisani reaktant (577 mg) sa NaF (1,0 mg, 0,024 mmol) u toluenu (1 mL) je ponovo mešan na 110°C dok je dodavan FSO2CF2COOTMS (3 mL, 15,22 mmol) pomodu šprica u toku 15 sati. Reakciona smeša je sakupljena kao što je ranije opisano i ostatak je prečišden sa Combiflash pomodu heksana-etil acetata kao eluenta da bi se dobilo parcijalno čisto jedinejnje 5-C (205 mg). Dva parcijalno čista jedinjenja 5-C su spojena i prečišdena ponovo na CombiFlash pomoodu hexana-etil acetata kao eluenata da bi se dobilo jedinjenje 5-C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 -7.81 (m, 2H), 7.82 -7.67 (m, 2H), 5.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.99 -4.84 (m, 1H), 2.67 (ddd, J = 35.4, 14.5, 8.0 Hz, 3H), 2.13 1.91 (m, 1H), 1.15 (d, J= 0.9 Hz, 9H).<19>F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -126.81 (dt, J =170.9,14.5 Hz, 1 F), -129.43 --130.54 (m, 0.15F), -137.42 --138.86 (m, 0.15F), -148.12 (dt, J = 171.0, 4.2 Hz, 1 F), -150.85 ∼ -152.25 (m, 0.15F).
Korak 3
[0098] Rastvor jedinjenja 5-C (330 mg, 0,908 mmol) i hidrazin hidrata (0,18 mL, 3,7 mmol) u etanolu (10 mL) je mešan u kupatilu na 70°C u toku 2 sata. Pošto je ohlađena na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa etil etrom (30 mL) i čvrsta supstanca je proceđena. Pošto je filtrat koncentrovan, ostatak je triturisan sa CH2Cl2, i proceđene su prisutne čvrste supstance. Pošto je filtrat koncentrovan, dobijeno je jedinjenje 5-D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 -5.24 (m, 1H), 3.65 -3.51 (m, 1H), 2.41 -2.09 (m, 4H), 1.93 -1.52 (m, 2H), 1.21 (s, 9H).<19>F NMR (376.1 MHz, CDCl3) δ -124.67 (dt, J = 172.1, 15.1 Hz, 1F), -126.97 (d, J = 14.8 Hz, 0.1F), -129.38 (dt, J = 150.2, 11.8 Hz, 0.IF), -147.22 (dt, J = 172.2, 4.6 Hz, 1F), -155.11 (dd, J = 149.9, 2.6 Hz, 0.1F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C11H18F2NO2: 234,13; nađeno: 233,9.
Korak 4
[0099] Rastvor jedinjenja 5-D (205 mg, 0,879 mmol) u 1 N KOH (3 mL), THF (3 mL), i vodi (3 mL) je mešan na 50°C u toku 16 sati pre koncentrovanja ∼1/3 zapremine. Dobijeni rastvor je ohlađen na 0 °C i neutralizovan na 1N HCl (∼3,2 mL). Pošto je rastvor razblažen sa zasidenim NaHCO3(3 mL) i THF (5 mL), rastvor je mešan na 0 °C i dodavan je Boc2O (613 mg, 2,809 mmol). Posle 2 sata, dodat je dodatni Boc2O (450 mg, 2,062 mmol). Posle još 1,5 sati na 0 °C, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (x 2). Ekstrakti su isprani sa vodom (x 1), spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišden sa CombiFlash pomodu hexani-etil acetatom kao eluentima da bi se dobilo jedinjenje 5-E.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (br, 1H), 4.51 -4.38 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.88 (br, 1H), 2.24 (m, 3H), 1.84 -1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).<19>F NMR (376.1 MHz,CDCl3) δ -125.18 (d, J =172.5 Hz, 1F), -147.57 (d, J=171.8 Hz, 1F). LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C11H18F2NO2: 234,13; nađeno: 233,9.
Korak 5
[0100] Rastvor jedinjenja 5-E (173 mg, 0,694 mmol) u CH2Cl2(2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi dok je dodat 4 N HCl u dioksanu (2 mL). Posle 1 sat, dodatni 4 N HCl u dioksanu (2 mL) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temepraturi u 1 sat. Smeša je koncentrovana i ostatak je zajedno uparen sa toluenom (x 1) pre sušenja u visokom vakumu u toku 1 sata.
2
[0101] Smeša dobijenog ostatka, jedinjenja 5-F (285 mg, 0,691 mmol), i K2CO3(191 mg, 1,382 mmol) u MeCN (2,7 mL) i AcOH (0,3 mL) je mešana u kupatilu na 90°C. Posle 2 sata, reakciona smeša je mešana na 0 °C, zaustavljena sa 1 N HCl (∼ 4 mL), i razblažena sa vodom pre ekstrakcije sa CH2Cl2(x 3). Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišden preparativnom HPLC da bi se dobilo 67 mg delimično prečišdenog cikličnog proizvoda.
[0102] U rastvor parcijalno prečišdenog cikličnog proizvoda u MeCN (3 mL) dodat je MgBr2(65 mg, 0,353 mmol) i dobijena smeša je mešana na 50°C u toku 1 satar, i ohlađena na 0 °C pre dodavanja 1 N HCl. Pošto je smeša razblažena sa vodom, proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2(x 3) i spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišden preparativnom HPLC i frakcija koja sadrži proizvod je osušena smrzavanjem da bi se dobilo jedinjenje 5 kao smeša 1:1 sa TFA.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.48 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.43 -7.29 (m, 1H), 6.91 -6.73 (m, 2H), 5.80 (dd,J= 9.8, 4.0 Hz, 1H), 5.47 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.72 -4.52 (m, 2H), 4.35 (dd, J= 13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 12.9, 9.8 Hz, 1H), 2.50 (dd, J= 14.7, 7.3 Hz, 1H), 2.40 -2.29 (m, 1H),2.11 (dq, J= 13.9, 3.4 Hz, 1H), 2.03 -1.89 (m, 1H).<19>F NMR (376.1 MHz, CDCl3) δ -76.38 (s, 3F), -111.32 (p, J= 7.8 Hz, 1F), -114.54 (q, J= 8.6 Hz, 1F), -117.70 (dt, J= 174.1, 14.5 Hz, 1F), -139.72 ∼ -142.02 (m,1F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C22H18F4N3O5: 480,12; nađeno: 480,2.
Primer 6
Dobijanje jedinjenja 6
(1aR,2R,3aS,12S,12aS)-N-(2,4-ditluorobenzil)-9-hidroksi-8,10-diokso-1a,2,3a,4,8,10,12,12a-oktahidro-1H-2,12-metanociklopropa[e]pirido*1’,2’:4,5+pirazno[2,1-b][1,3]oksazepin-7-karboksamid
[0103]
2
Korak 1
[0104] U rastvor jedinjenja 6-A (4,272 g, 30,053 mmol), PPh3(15,785 g, 60,18 mmol), i pivalinske kiseline (3,5 mL, 30,446 mmol) u THF-u (200 mL) je mešan na 0 °C dok je dodavan diizopropil azodikarboksilat (11,9 mL, 60,439 mmol) u toku 5 min. Posle 10 min, smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 30 min. Smeša je koncentrovana i dobijeni sirup je rastvoren u etil etru. Pošto je smeša proceđena i filtrat je koncentrovan, ostatak je prečišden sa CombiFlash da bi se dobilo jedinjenje 6-B.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11 (s, 2H), 5.80 (m, 2H), 2.29 -2.11 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
Korak 2
[0105] Suspenzija jedinjenja 6-B (4,875 g, 21,545 mmol) i K2CO3(3.265 g, 23.623 mmol) u metanolu (100 mL) je mešana na sobnoj temepraturi u toku 2 sata. Pošto je reakciona smeša razblažena sa CH2Cl2(∼150 mL), smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je triturisan sa CH2Cl2i supernatant je prečišden sa CombiFlash da bi se dobilo jedinjenje 6-C.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.11 (br d, J = 5.7Hz, 1H), 6.02 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.82 -5.72 (m, 1H), 5.14 -4.98 (m, 1H), 2.28 -2.06 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.17 (s, 9H).
2
Korak 3
[0106] Rastvor jedinjenja 6-C (1.503 g, 8,158 mmol) u CH2Cl2(50 mL) je mešan na 0 °C dok je dodavan 1 M rastvor ZnEt2u toluenu (9 mL). Posle 15 min, dodati su CH2I2(1,45 mL, 18 mmol) a zatim 1 M rastvor ZnEt2u toluenu (9 mL). Pošto je smeša mešana u toku 30 min, dodat je dodatni CH2I2(1,45 mL, 18 mmol). Posle 30 min, smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u 2 sata pre dodavanja dodatnog 1 M rastvora ZnEt2u toluenu (9 mL) i CH2I2(1.45 mL, 18 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Reakciona smeša je sipana u ohlađen na 0 °C zasideni NH4Cl i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (x 2). Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani pre prečišdavanja sa CombiFlash da bi se dobilo jedinjenje 6-D.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.78 (td, J= 8.3, 4.6 Hz, 1H), 2.00 -1.87 (m, 1H), 1.75 -1.65 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.58 (m, 2H).
Korak 4
[0107] Smeša jedinjenja 6-D (1291 mg, 6,512 mmol) i PPh3(3794 mg, 14.47 mmol) u THF (70 mL) je mešana u kupatilu na 0 °C dok je dodavan DIAD (2.9 mL, 14,73 mmol). Posle dodavanja, smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min i zatim na sobnoj temperaturi u toku nodi. Smeša je koncentrovana do sirupa i rastvorena u etru (∼70 mL) i mešana na kupatilu od 0 °C u toku ∼1 sat pre ceđenja. Pošto je filtrat koncentrovan, ostatak je prečišden sa CombiFlash pomodu hexana-etil acetata kao eluenata da bi se dobilo jedinjenje 6-E.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.81 (dd, J= 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J= 5.5, 3.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.70 -4.57 (m, 1H), 2.24 ∼ 2.08 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.81 (tdd, J = 8.6, 5.9, 1.3 Hz, 1H), 0.11 (dt, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H).
Korak 5
[0108] Rastvor jedinjenja 6-E (890 mg, 2,719 mmol) i hidrazin hidrata (0,53 mL, 10,89 mmol) u etanolu (15 mL) je mešan u kupatilu na 70 °C u toku 2 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa etil etrom (50 mL) i dobijena smeša je mešana u kupatilu na 0 °C u toku 1 sata pre ceđenja supstance. Pošto je filtrat koncentrovan, ostatak je triturisan CH2Cl2, i proceđene su čvrste supstance. Pošto je filtrat koncentrovan, dobijeno je jedinjenje 6-F.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.90 (br, 2H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5.7 Hz, 1H), 1.64 -1.55 (m, 2H), 1.55 -1.47 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.60 -0.48 (m, 1H), -0.01 (dt, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H).
Korak 6
[0109] Rastvor jedinjenja 6-F (522 mg, 2,646 mmol) u 1 N KOH (9,1 mL), THF (9 mL), i vodi (9 mL) je mešan na 50°C u toku 15 sati i na 70 °C u toku 7 sati pre koncentrovanja na ∼1/3 zapremine. Dobijeni rastvor je ohlađen na 0 °C i neutralizovan na 1N HCl (∼9,2 mL). Pošto je rastvor razblažen sa zasidenim NaHCO3(10 mL) i THF (10 mL), rastvor je mešan na 0 °C dok je dodavan Boc2O (1846 mg, 8,412 mmol). Posle 1 sata, smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 15 sati pre dodavanja Boc2O (1846 mg, 8,412 mmol). Posle 6 sati, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (x 2). Ekstrakti su isprani sa vodom (x 1), spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišden na CombiFlash pomodu heksana-etil acetata kao eluenata da bi se dobilo jedinjenje 6-G.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.3 (br, 1H), 4.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.5 (br, 1H), 1.64 (ddd, J = 15.5, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 1.59 -1.49 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.60 -0.37 (m, 1H), -0.08 (dt, J = 5.9, 3.7 Hz, 1H).
Korak 7
[0110] Rastvor jedinjenja 6-G (457 mg, 2,143 mmol) u CH2Cl2(5.5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi kada je dodat 4 N HCl u dioksanu (5,5 mL). Posle 1 sata, dodat je dodatni 4 N HCl u dioksanu (5,5 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Smeša je koncentrovana i ostatak je osušen u vakumu u toku nodi.
[0111] Smeša dobijenog ostatka (320 mg), jedinjenje 5-F (881 mg, 2,137 mmol), i K2CO3(592 mg, 4,183 mmol) u MeCN (10 mL) i AcOH (1 mL) je mešan u kupatilu na 65 °C. Posle 3 sata, reakciona smeša je mešana na 0 °C, zaustavljena sa 1 N HCl (∼ 2 mL), i razblažena sa vodom pre ekstrakcije sa CH2Cl2(x 3). Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišden sa CombiFlash (40 g kolona) pomodu heksana -etil acetat -20% MeOH/ etil acetate kao eluenata da bi se dobilo 433 mg delimično prečišdenog cikličnog proizvoda.
[0112] U rastvor parcijalno prečišdenih cikličnih proizvoda u MeCN (5 mL) je dodat MgBr2(453 mg, 2,46 mmol) i MeCN (2 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 50 °C u toku 20 min, i ohlađena na 0 °C pre dodavanja 1 N HCl. Pošto je smeša razblažena sa vodom, proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2(x 3) i spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišden sa CombiFlash pomodu CH2Cl220%MeOH/CH2Cl2kao eluentima. Posle spojenih frakcija koje sadrže proizvod, ostatak je triturisan sa MeCN (5 mL) u toku 15 min, proceđen, i čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobilo jedinjenje 6.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.40 -7.29 (m, 1H), ∼7 (br, 1H), 6.90 -6.76 (m, 2H), 5.94 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 5.9, 2.7 Hz, 2H), 4.61 -4.53 (m, 1H), 4.32 (dd, J= 13.0, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.9, 9.9 Hz, 1H), 1.86 -1.64 (m, 2H), 1.61 (p, J = 4.0 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 0.87 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 0.60 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H).<19>F NMR (376.1 MHz, CDCl3) δ -76.43 (s, 3F), -111.61 (p, J= 7.7 Hz, 1F), -114.58 (q, J = 8.5 Hz, 1F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C22H20F2N3O5: 444.14; nađeno: 444.2.
Primer 7
Dobijanje jedinjenja 7
(1aS,2S,3aR,12R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroksi-8,10-diokso-1a,2,3a,4,8,10,12,12a-oktahidro-1H-2,12metanociklopropa[e]pirido*1’,2’:4,5+pirazno[2,1-b][1,3]oksazepin-7-karboksamid
[0113]
1
Korak 1
[0114] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 500-mL je napunjen sa reaktantom 7-A (5,0 g, 35 mmol) i DCM (100 ml). Reakciona smeša je ohlađena 0 °C uz mešanje. 1 N dietilcink u heksanu (39 ml) je dodat u reakcionu smešu polako. Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 15 minuta. Dijodometan (4,25 mL) je dodat , a zatim 1N dietilcink u heksanu (39 mL). Posle mešanja još 15 minuta, dodat je dodatni dijodometan (4,25 ml) u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku nodi. Reakciona smeša je sipana u hladni vodeni rastvor NH4Cl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen i uparen u vakuumu. Ostatak je prečišden sa hromatografijom na koloni na silika gelu sa heksan-EtOAc da bi se dobilo 7-B.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.34 -5.02 (m, 1H), 4.45 (ddd, J = 8.7, 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 13.4, 7.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.84 -1.59 (m, 2H), 1.25 -1.07 (m, 2H), 0.92 (dt, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H), 0.54 (td, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H).
Korak 2
[0115] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 500-mL je napunjen sa reaktantom 7-B (5,5 g, 35 mmol), trifenilfosfinom (20,3 g, 77 mmol), ftalimidom (8,3 g, 56 mmol) u THF-u (200 ml). Reakciona smeša je ohlađena 0 °C uz mešanje. Diizopropil azodikarboksilat (DIAD) (15,3 ml, 77 mmol) je polako dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temepraturi u toku nodi. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u etru i mešana na 0 °C u toku 10 minuta. Čvrsta supstanca
2
(trifenilfosfin oksid) je proceđena. Filtrat je koncentrovan i prečišden hromatografijom na koloni od silka gela sa heksan-EtOAc da bi se dobilo 7-C.<1>H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8.06 -7.61 (m, 4H), 5.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.88 -4.50 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 15 .1, 8.7 Hz, 1H), 2.01(s, 3 H), 1.98 (m, 1H), 1.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.68 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 0.56 (s, 1H).
Koraci 3 i 4
[0116] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 250-mL je napunjen sa reaktantom 7-C (1,0 g, 3,5 mmol), hidrazin monohidratom (∼2ml) i EtOH (20 ml). Reakciona smeša je mešana na 70 °C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod viskim vakumom u toku 1 sata da se dobije 7-D.
Sirova reakciona smeša je ponovo rastvorena u THF (20 mL). Zasičeni NaHCO3(20 mL) i di-terc-butil dikarbonat (8g, 36,7 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana u toku 24 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL) i osušena iznad Na2SO4. Posle koncentrovanja, sirova supstanca je prečišdena hromatografijom na koloni na silika gelu sa heksan-EtOAc da bi se dobio 7-E.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4.63 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 4.01 -3.81 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.81 (dd, J = 14.4, 7. Hz, 1H), 1.55 (ddt, J = 8.0, 5.6, 4.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H),1.38 -1.31 (m, 2H), 0.68 -0.33 (m, 2H).
Korak 5
[0117] Jednogrli balon sa okuglim dnom od 100 mL je napunjen sa reaktantom 7-E (0,5 g, 2,34 mmol), trifenilfosfinom (1,35g, 5,1mmol), benzoevom kiselinom (0,46g, 3,8m mol) i THF-om (20 ml). Reakciona smeša je ohlađena 0 °C uz mešanje. DIAD (1,01 ml, 5,1 mmol) je dodat polako u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u etru i mešana na 0 °C u toku 10 minuta. Čvrsta supstanca (trifenilfosfin oksid) je proceđen. Sirova supstanca je prečišdena hromatografijom na koloni od silika gela sa heksan-EtOAc da bi se dobilo 7-F.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 -7.77 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.54 -7.36 (m, 2H), 4.99 -4.76 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.62 (ddd, J = 8.7, 5.1, 3.6 Hz, 1H), 1.53 -1.44 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.96 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 2H), 0.63 -0.47 (m, 1H), 0.00 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H).
Korak 6
[0118] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen sa 7-F (0,7 g, 2,2 mmol), THF (10 mL) i MeOH (5 mL). Dodat je 1 N KOH (4,4 mL) u reakcionu smešu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Posle zakišeljavanja sa 1 N HCl na pH = 4, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni sa Na2SO4. Posle koncentrovanja, sirova supstanca je prečišdena hromatografijom na koloni od silika gela sa heksan-EtOAc da se dobije Boc zaštideni proizvod. Boc zaštideni proizvod u DCM je mešan na sobnoj temperaturi dok je dodavano 5,5 mL 4 N HCl u dioksanu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je osušen pod vakumom u toku nodi. Dobijeni 7-G je korišden u slededoj reakciji bez daljeg prečišdavanja.
Korak 7
[0119] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen sa 7-G (0,22 g, 1,47 mmol), H (0,60 g, 1,47 mmol), kalijum karbonatom (0,40 g, 2,90 mmol), sirdetnom kiselinom (0,71 g, 11,83 mmol) i acetonitrilom (10 mL). Reakciona smeša je mešana na 65 °C, u kupatili 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa zasidenim NaHCO3i osušena iznad Na2SO4. Posle koncentrovanja, sirova susptanca je prečišdena hromatografijom na koloni od silika gela sa heksan-EtOAc da bi se dobilo 7-I. [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 458.; nađeno: 458.
Korak 8
[0120] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa 7-I (0,20 g, 0,44 mmol), magnezijium bromidom (0,21 g, 1,14 mmol) i acetonitril om(5 mL). Dobijena smeša je mešana na 50<°>C u toku 10 minuta. Zastim je smeša mešana u kupatilu na 0 °C i dodato je 1 N HCl (∼4 mL), a zatim je pradeno sa dodavanjem vode (∼ 5 mL). Čvrsta supstacna je israna sa vodom. Posle sušenja pod visokim vakumom u toku nodi, dobijeno je jedinjenje 7.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12.33 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.44 -7.30 (m, 1H), 6.89 -6.66 (m, 2H), 5.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.25 -5.13 (m, 1H), 4.75 -4.43 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.10 -3.84 (m, 1H), 1.90 -1.30 (m, 4 H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 0.58 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112.30 , -114.74 . [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 444; nađeno: 444.
Primer 8 Dobijanje jedinjenja 8
(1aS,2S,10aS,11R,11aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-5-hidroksi-4,6-diokso-1a,2,4,6,10,10a,11,11aoktahidro-1H-2,11metanociklopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-7-karboksamid
[0121]
4
Korak 1
[0122] Smeša jedinjenja 8-A (1,002 g, 3,894 mmol) i Pd(OAc)2(15m0 mg, 0,067 mmol) u etru (15 mL) je mešana na 0 °C kao diazometane u etru (10 mL) je dodat u toku ∼3 min. Posle 30 min na 0 °C, dodatni diazometan u etru (10 mL) je dodat i smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min. Smeša je proceđena kroz sloj celita i koncentrovana. Ostatak je prečišden na Combiflash (40 g kolona) pomodu heksan-etil acetata kao eluenata da bi se dobilo jedinjenje 8-B.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.35 -7.28 (m, 2H), 7.26 -7.21 (m, 2H), 7.21 -7.14 (m, 1H), 3.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.54 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 0.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C17H22NO2: 272,17; nađeno: 272,1.
Korak 2
[0123] Smeša jedinjenja 8-B (3720 mg, 11,7 mmol) i 10% Pd/C (711 mg) u EtOH (60 mL) je mešana u atmosferi H2. Posle 20 sati, smeša je proceđena kroz celit i filtrat je koncentrovan i ostatak je korišden za Boc zaštitu. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C9H14NO2: 168,10; nađeno: 168.0.
[0124] Ostatak je mešan u THF (50 mL) na sobnoj temepraturi dok su dodavani Boc2O (6,00 g, 27,49 mmol) i DIEA (6 mL, 34,45 mmol). Posle ∼30 min, reakciona smeša je koncentrovana na ∼1/3 zapremine, razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (dva puta). Posle ekstrakcije vodenih frakcija sa etil acetatom, organske frakcije su spojene , osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišden sa CombiFlash (120 g column) pomodu heksana -etil acetata kao eluenata da se dobije jedinjenje 8-C.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4.39 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 3.86 (s, 0.5H), 3.77 (s, 0.5H), 3.73 (s, 1.5H), 3.71 (s, 1.5H), 2.74 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.44 -1.42 (m, 1H), 1.41 (s, 4.5H), 1.36 -1.21 (m, 1H), 1.06 (m, 2H), 0.50 (dt, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 0.27 (qd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ izračunato za C14H22NO4: 268,15; nađeno: 267,7.
Korak 3
[0125] Rastvor jedinjenja 8-C (400 mg, 1,496 mmol) u THF (3 mL) je mešan na 0 °C dok je dodavan 2,0 M LiBH4u THF (1,5 mL). Posle 5 min, smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 66 sati, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i polako je dodavana voda. Pošto su dve faze odvojene, vodena frakcija je ekstrahovana sa etil acetatom i dve organske frakcije su siprane sa vodom, spojene , osušene (Na2SO4), i koncentrovane. Ostatak je prečišden na CombiFlash (40 g koloni) pomodu heksan -etil acetata kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje 8D.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4.14 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 3.68 -3.53 (m, 2H), 3.50 -3.41 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (td, J = 6.8, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 1.16 (dt, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 1.10 -1.03 (m, 1H), 0.99 (td, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 0.46 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 0.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C13H22NO3: 240,16; nađeno: 239,7.
Korak 4
[0126] Rastvor jedinjenja 8-D (345 mg, 1,442 mmol), ftalimida (351 mg, 2,386 mmol), i PPh3(852 mg, 3,248 mmol) u THF (20 mL) je mešan na 0 °C dok je dodavan DIAD (0,65 mL, 3,301 mmol). Posle dodavanja, smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min i zatim na st. Posle 16 sati, reakcija je koncentrovana do sirupa i ostatak je mešan u etru (50 mL) na 0 °C u toku 1,5 sati pre ceđenja. Filtrat je koncentrovan, i ostatak je prečišden pomodu CombiFlash (40 g kolona) sa heksan-etil acetatom kao eluentima da se dobije jedinjenje 8-E. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.84 (ddt, J = 10.3, 7.8, 3.8 Hz, 2H), 7.78 -7.61 (m, 2H), 4.23 (s, 0.5H), 4.11 (m, 0.5H), 3.99 (dd, J = 13.1, 4.1 Hz, 0.5H), 3.88 (dd, J = 12.7, 6.7 Hz, 0.5H), 3.73 -3.43 (m, 2H), 2.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 4.5H), 1.49 -1.2 (m, 2H), 1.31 (s, 4.5H), 1.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.94 -0.86 (m, 0.5H), 0.85 -0.77 (m, 0.5H), 0.44 (m, 1H), 0.17 (m, 1H).
LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C21H25N2O4: 369,18; nađeno: 368.9.
Korak 5 i korak 6
[0127] U rastvor jedinjenja 8-E (516 mg, 1,401 mmol) u EtOH (30 mL) dodat je hidrazin hidrat (0,29 mL) na st i dobijeni rastvor je mešan na 70 °C. Posle 4,5 sati, smeša je ohlađena na sobnu temepraturu i razblažena sa etil etrom (30 mL) i mešana na 0 °C u toku 30 min pre ceđenja. Filtrat je koncentrovan i ostatak je rastvoren u CH2Cl2pre ceđenja da se ukloni nerastvoran materijal. Dobijeni filtrat je koncentrovan da bi se dobilo sirovo jedinjenje 8-F. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C13H23N2O2: 239,18; nađeno: 238,9.
[0128] Smeša sirovog jedinjenja 8-F, jedinjenja 8-G (341 mg, 1.408 mmol), i NaHCO3(240 mg, 2,857 mmol) u vodi (4 mL) i EtOH (4 mL) je mešana na st. Posle 15 sati, smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (dva puta). Ekstrakti su isprani sa vodom, spojeni, osušeni (Na2SO4), koncentrovani. U sirovi ostatak u CH2Cl2(5 mL) dodat je 4 N HCl u dioksanu (10 mL) na sobnoj temperaturu i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je koncentrovana, zajedno uparena sa toluenom i osušena pod vakumom u toku 30 min.
[0129] Suspenzija ostatka i DBU (1,06 mL, 7,088 mmol) u toluenu (10 mL) je mešana u kupatilu na 110 °C. Posle 30 min, smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u CH2Cl2(∼50 mL) i ispran sa vodenim NH4Cl (dva puta). Pošto su vodene frakcije ekstrahovane sa CH2Cl2(dva puta), tri organske frakcije su spojene, osušene (Na2SO4), i koncentrovane. Ostatak je prečišden sa CombiFlash (24 g kolonom) pomodu etil acetata -20% MeOH/etil acetata kao eluenata da bi se dobilo jedinjenje 8-H.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.17 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 -3.71 (m, 2H), 2.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.43 -1.21 (m, 2H), 1.13 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 0.60 (dt, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 0.40 (q, J = 7.3 Hz, 1H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C17H19N2O5: 331,13; nađeno: 331.2.
Korak 7
[0130] Smeša jedinjenja 8-H (40 mg,0,121 mmol) u THF-u (1 mL) i MeOH (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan 1 N KOH (1 mL). Posle 30 min, reakciona smeša je zabažena sa 1 N HCl (∼1,1 mL), koncentrovana na ∼ 2 mL, i razblažena sa rastvorom soli pre ekstrakcije sa CH2Cl2(x 3). Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani.
[0131] U rastvor sirove kiseline dodati su 2,4-difluorobenzilamin (26 mg, 0,182 mmol), i HATU (56 mg, 0,147 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim DIEA (0,32 mL, 1,835 mmol). Posle 1 sata, dodat je dodatni 2,4-difluorobenzilamin (26 mg, 0,182 mmol) i HATU (56 mg, 0,147 mmol). Posle 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa vodom i proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2(x 2). Ekstrakti su isprani sa vodom, spojeni, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani.
[0132] Ostatak je prečišden sa CombiFlash (24 g kolona) pomodu etil acetat-20%MeOH/etil acetat kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje 8-I.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.34 (td, J = 8.6, 6.8 Hz, 1H), 6.87 -6.69 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.60 (qd, J = 15.2, 5.9 Hz, 2H), 4.16 -4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.39 -1.21 (m, 2H), 1.18 -1.07 (m, 2H), 0.59 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 0.39 (q, J = 7.3 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112.08 (p, J = 7.7 Hz), -114.77 (q, J = 8.6 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H22F2N3O4: 442.16; nađeno: 442.3.
Korak 8
[0133] Suspenzija jedinjenja 8-I (47 mg, 0,106 mmol) u MeCN (2 mL) je mešana na 50 °C dok je dodavan MgBr2(49 mg, 0,266 mmol). Posle 30 min, reakciona smeša je mešana na 0 °C i dodata 1 N HCl da bi se napravila smeša rastvora (∼2 mL). Pošto je smeša razblažena sa CH2Cl2i vodom, dve frakcije su odvojene i vodena frakcija je ekstrahovana sa CH2Cl2(dva puta). Spojene organske frakcije su osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišden sa CombiFlash (24 g kolona) pomodu CH2Cl2i 20% MeOH u CH2Cl2kao eluentima da bi se dobilo jedinjenje 8. Ostatak je triturisan u MeCN na 0 °C u toku 30 min i proceđen. Sakupljene čvrste supstance su osušene u vakuumu da bi se dobilo dodatno jedinjenje 8.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 11.68 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.86 -6.75 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 0.65 (dt, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -112.36 (p, J = 7.5 Hz), -114.76 (q, J = 8.6 Hz). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C22H20F2N3O4: 428,14; nađeno: 428,3.
Primer 9
Dobijanje jedinjenja 9
(1aS,2S,10aS,11R,11aR)-5-hidroksi-4,6-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1a,2,4,6,10,10a,11,11aoktahidro-1H-2,11metanociklopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-7-karboksamid
[0134]
Korak 1
[0135] Smeša jedinjenja 8-H (84 mg,0,254 mmol) u THF-u (2 mL) i MeOH (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan 1 N KOH (1 mL). Posle 30 min, reakciona smeša je koncentrovana na ∼ 2 mL, zakišeljena sa 1 N HCl (∼1.1 mL), koncentrovana do ∼2 mL, i razblažena sa rastvorom soli pre ekstrakcije sa CH2Cl2(tri puta). Spojeni orgasnki ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i rastvor je korišden za slededu reakciju.
[0136] U sirovi kiseli rastvor dodat je 2,4,6-trifluorobenzilamin (57 mg, 0,354 mmol), i HATU (157 mg, 0,413 mmol) na sobnoj temperaturi pradensa DIEA (0,31 mL, 1,780 mmol). Posle ∼30 min, dodat je dodatni DIEA (0,31 mL, 1,78 mmol). Posle 1 sata, reakciona smeša je isprana sa zasidenim NH4Cl i vodom. Posle ekstrahovanja vodenih frakcija sa CH2Cl2, dve organske frakcije su spojene, osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišden sa CombiFlash (24 g kolona) pomodu etil acetata -20%MeOH/etil acetat kao eluneti da bi se dobilo jedinjenje 9-A.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.74 -6.57 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.64 (qd, J = 14.5, 5.7 Hz, 2H), 4.11 -4.06 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.2, 2.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.7,2.8 Hz, 2H), 1.19 -1.08 (m, 2H), 0.60 (dt, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 0.40 (q, J = 7.2 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -108.39 --109.90 (m, 1F), -111.99 (t, J = 6.9 Hz, 2F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H21F3N3O4: 460,15; nađeno: 460,3.
Korak 2
[0137] Suspenzija jedinjenja 9-A (106 mg, 0,231 mmol) u MeCN (4 mL) je mešana na 50 °C i dodat je MgBr2(107 mg, 0,581 mmol). Posle 30 min, reakciona smeša je mešana na 0 °C i dodat je 1 N HCl da bi se dobio rastvor (∼2 mL). Pošto je smeša razblažena sa CH2Cl2i vodom, dve frakcije su odvojene i vodena frakcija je ekstrahovana sa CH2Cl2(dva puta). Spojene organske frakcije su osušene (Na2SO4) i koncentrovane. Ostatak je prečišden sa CombiFlash (12 g kolona) pomodu CH2Cl2i 20% MeOH u CH2Cl2kao eluenta da bi se dobilo 85 mg jedinjenja 12. Ostatak je triturisan u MeCN na 0 °C u toku 30 min i proceđen. Sakupljene čvrste supstance su osušene u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 9.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.41 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 0.65 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -109.13 --109.32 (m, 1F), -111.99 (t, J = 7.0 Hz, 2F). LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C22H19F3N3O4: 446,13; nađeno: 446,3.
Primer 10
Dobijanje jedinjenja 10
(1aS,2S,3aR,12R,12aR)-9-hidroksi-8,10-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1a,2,3a,4,8,10,12,12aoktahidro-1H-2,12metanociklopropa[e]pirido*1’,2’:4,5+pirazno[2,1-b][1,3]oksazepin-7-karboksamid
[0138]
Korak 1
[0139] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 100 mL je napunjen sa 7-G (0,26 g, 1,74 mmol), 10-A (0,8 g, 1,74 mmol), kalijum karbonatom (0,97 g, 7,03 mmol), sirdetnom kiselinom (2,55 g, 42,5 mmol) i acetonitrilom (30 mL). Reakciona smeša je mešana na 65 °C u toku 2 sata. Posle ponovnog hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana sa zas. NaHCO3i osušena iznad Na2SO4. Posle koncentrovanja, sirovi ostatak prečišden na hromatografijina koloni od silika gela sa heksan-EtOAc da bi se dobio 10-B. [M+H]<+>izračunato za C21H20F2N3O5: 476.; nađeno: 476.
Korak 2
[0140] Jednogrli balon sa okruglim dnom od 50 mL je napunjen sa 10-B (0,30 g, 0,63 mmol), magnezijum bromidom (0,30 g, 1,63 mmol) i acetonitrilom (5 mL). Dobijena smeša je mešana na 50 °C u toku 10 minuta. Zatim smeša je mešana na 0 °C dok je dodat 1 N HCl (∼4 mL). Dodata je dodatna voda (∼5 mL) da bi se isprale čvrste supstance koje su obrazovane na zidu balona. Dobijena čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa vodom. Posle sušenja pod visokim vakumom u toku nodi, dobijeno je jedinjenje 10.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12.31 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.83 -6.54 (m, 2H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.79 -4.47 (m, 4H), 4.22 (s, 1H), 4.08 -3.86 (m, 1H), 1.921.64 (m, 2H), 1.65 -1.43 (m, 2H), 0.86 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 0.59 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -109.17 , -111.95. [M+H]<+>izraunato za C21H20F2N3O5: 462; nađeno: 462.
4
Primer 11 Dobijanje jedinjenja 11
(1aR,2R,10aR,11S,11aS)-5-hidroksi-4,6-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1a,2,4,6,10,10a,11,11aoktahidro-1H-2,11metanociklopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-7-karboksamid
[0141]
Korak 1
[0142] Suspenzija jedinjenja 11-A (965 mg, 3,061 mmol), 2,4,6-trifluorobenzilamin (493 mg, 3,06 mmol), i HATU (1402 mg, 3,688 mmol) u CH2Cl2(15 mL) je mešan u 0 °C dok je dodavan DIEA (2 mL, 11,48 mmol).
[0143] Posle 1,5 sati na 0 °C, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, i isprana sa vodom (dva puta). Pošto su vodene frakcije ekstrahovane sa etil acetatom, organske frakcije su sakupljene, osušene (Na2SO4), i koncentrovane. Ostatak je prečišden sa CombiFlash (40 g kolona) pomodu heksani-etil acetat kao eluentima da bi se dobilo jedinjenje 11-B.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.79 -6.51 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (s, 6H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -109.07 --109.35 (m, 1F), -111.93 (t, J = 6.9 Hz, 2F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C20H22F3N2O7: 459,14; nađeno: 459,2.
Korak 2
[0144] Smeša jedinjenja 11-B (300 mg, 0,654 mmol) i metansulfonske kiseline (63 mg, 0,655 mmol) u MeCN (3 mL) i sirdetnoj kiselini (0.3 mL) je zagrevana na 75 °C u toku 2 sata. Posle hlađenja rastvora, dodati su aminoalkohol 11-D (98 mg, 0,655 mmol), i K2CO3(272 mg, 1.968 mmol) i smeša je razblažena sa MeCN (10 mL) i mešana na 65 °C u toku 21 sat. Reakciona smeša je koncentrovana da se ukloni vedina MeCN, razblaži sa vodom (∼30 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (∼30 mL, dva puta). Ekstrakti su isprani sa vodom, spojeni, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani. Ostatak je prečišden sa CombiFlash (40 g kolona) pomodu hekasani -etil acetat kao eluentima da bi se dobilo jedinjenje 11-E.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.73 -6.56 (m, 2H), 5.81 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.71 -4.57 (m, 2H), 4.53 -4.48 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 12.7, 9.9 Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 13.5, 1.1 Hz, 2H), 1.54 (ddd, J = 7.5, 5.4, 3.6 Hz, 1H), 1.48 (dt, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 0.79 (td, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 0.54 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -108.89 --109.13 (m, 1F), -111.96 (t, J = 7.0 Hz, 2F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za C23H21F3N3O5: 476.14; nađeno: 476.3.
Korak 3
[0145] Suspenzija jedinjenja 11-E (151 mg, 0,318 mmol) u MeCN (4 mL) je mešana na 50 °C i dodat je MgBr2(146 mg, 0,793 mmol). Posle 30 min, reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 N HCl i dobijen je rastvor (∼2 mL). Rastvor je razblažen sa vodom i proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2(tri puta). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišden na CombiFlash (24 g koloni) pomodu CH2Cl2i 20% MeOH u CH2Cl2kao eluentima, a zatim dalje prečišdeni triturisanjem u MeOH (∼2 mL). Pošto je smeša čuvana u zamrzivaču, čvrste supstance su proceđene i isprane sa MeOH. Spojene vrste supstance su osušene u vakuumu da se dobije jedinjenje 11.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.28 (s, 1H), 10.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.72 -6.58 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 9.8, 4.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.73 -4.59 (m, 2H), 4.59 -4.54 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.8, 4.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 12.7, 9.9, 0.7 Hz, 1H), 1.79 -1.74 (m, 1H), 1.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.63 -1.59 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 13.6, 3.5 Hz, 1H), 0.90-0.81 (m, 1H), 0.59 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, hloroform-d) δ -109.21 (tt, J = 8.8, 6.3 Hz, 1F), -111.98 (t, J = 6.9 Hz, 2F). LCMS-ESI<+>(m/z):
[M+H]<+>izračunato za C22H19F3N3O5: 462,13; nađeno: 462,3.
Primer 12
Dobijanje jedinjenja 12
(1aR,2R,10aR,11S,11aS)-5-hidroksi-4,6-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1a,2,4,6,10,10a,11,11aoktahidro-1H-2,11metanociklopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-7-karboksamid
[0146]
�
Korak 1
[0147] 2,2-dihidroksisirdetna kiselina (12-A) u MeOH je refluktovan u toku 24h. Pošto je reakcija ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu, razblažena je sa DCM (25 mL) i ponovo koncentrovana da se dobije metil 2-hidroksi2-metoksiacetat (12-B).1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
Korak 2
[0148] Rastvor jedinjenja 12-B u toluenu je ohlađen na 0°C pod N2. Dodat je polako L(-)-alfa-Metilbenzilamin, 99+%, (99% ee) pomodu šprica. Reakcija je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana u toku 1,5 sati. Prisustvo polaznog materijala je pradeno sa tankoslojnom hromatografijom (TLC).
[0149] Reakcija je zaustavljena sa vodom i vodeni i organski slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojvei su spojeni i isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje 12-C.
Korak 3
[0150] Rastvor jedinjenja 12-C u N, N-dimetilformamidu je ohlađen na -15°C pod N2. TFA je dodat polako pomodu šprica u toku 15 min. Posle mešanja u toku 10 min, sveže krekovan ciklopentadien (6,76g, 0,102 mol) je dodat pomodu šprica u toku 10 min. reakcija je mešana u toku 1,5 sati na-15 do -10°C i pradena pomodu TLC i LCMS.
[0151] Reakciona smeša je razblažena sa heptanom (100mL), zaustavljena sa zasidenim vodenim Na2CO3, i mešana utoku 10 min. Slojevi su odvojeni, organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen (MgSO4), i koncentrovan. Sirova smeša je proceđena iz organskog sloja sa CombiFlash na silika gelu sa 0-50% EtOAc/heksanu da se dobije jedinjenje 12-D.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.32 -7.11 (m, 5H), 6.42 (ddd, J = 5.6, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.03 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93 -2.88 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.42 (t, J = 5.8 Hz, 4H).
Korak 4
[0152] Smeša 12-D (1,77 g, 6,878 mmol) i Pd(OAc)2(31 mg, 0,138 mmol) u etru (30 mL) je mešan na 0°C dok je polako dodavan diazometan u etru (sveže napravljenom) (10 mL). Posle dodavanja, smeša je ekstrahovana u toku ∼30 min i TLC je pokazano smešu polaznog materijala i proizvoda. Dodat je dodatni diazometan svakih 30 min dok nije bilo mogude detektovati polazni materijal pomodu TLC. Reakciona smeša je zaustavljana sa AcOH (5mL) na 0°C i mešana u toku 20 min, koncentrovana, i prečišdena na Combiflash pomodu kolone sa silika gelom sa heksanom-EtOAc kao eluentom da se dobije jedinjenje 12-E.
[0153]<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.36 -7.10 (m, 5H), 3.88 -3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.472.36 (m, 1H), 1.68 -1.54 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 1.13 -0.94 (m, 2H), 0.54 (dt, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 0.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H).
Korak 5
[0154] Smeša jedinjenja 12-E (1 g, 3,7 mmol) i 10% Pd/C (1 g) u EtOH (150 mL) je mešana u atmosferi H2u toku 36 sati. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite i filtrat je koncentrovan.
[0155] Ostatak dobijen iz gornje hidrogenizacije je mešan u THF (20mL) na sobnoj temperaturi dok su dodati Boc2O (1,7 g, 7,7 mmol) i DIPEA (2 mL, 11,6 mmol) i omogudeno je nastavak u toku jednog sata. Reakciona smeša je koncentrovana, i dobijeni ostatak je prečišden sa CombiFlash na koloni od silika gela pomodu heksana -EtOAc kao eluenata da bi se dobilo jedinjenje 12-F. LCMS: m/z=267.6.
LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>Izračunato za hemijsku formulu: C14H21NO4, Molekulska masa: 267,32; nađeno: 267.67.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4.32 (dd, J = 55.7, 2.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.78 -2.68 (m, 1H), 1.52 -1.36 (m, 11H), 1.29 (dq, J = 20.6, 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.13 -0.97 (m, 1H), 0.50 (dt, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 0.33 -0.21 (m, 1H).
Korak 6
[0156] Jedinjenje 12-F (850 mg, 3,18 mmol) u THF (6 mL) je mešano na 0°C dok je dodavan 2,0 M LiBH4u THF-u(3,2 mL, 6,4 mmol). Posle 5 min, temperatura je podignuta na sobnu temperaturu i omogudeno je da se reakcija nastavi još 7 sati. Reakcija je zaustavljena sa ledom i razblažena sa EtOAc i zasidenim NH4Cl. Vodene i organske faze su odvojene. Vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc i dve organske frakcije su isprane sa vodom, spojene, osušene (Na2SO4), i koncentrovane. Sirovi proizvod alkohola je korišden u slededem koraku. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za hemijsku formulu: C13H21NO3 molekulska masa: 239,31; nađeno: 239,72.
[0157] Rastvor gornjeg alkohola (760mg, 3,18 mmol), ftalimida (701 mg, 4,77 mmol), i PPh3(1,67 g, 6,36 mmol) u THF (20 mL) je mešan na 0°C dok je dodavan DIAD (1,3 mL, 6,36 mmol). Posle dodavanja, smeša je mešana na 0°C u toku 30 min i zatim na sobnoj temperaturi u toku nodi. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasidenim NH4Cl dva puta. Pošto su vodena i organska faza odvojene, vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc i spojene su dve organske frakcije, osušene (Na2SO4), i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišden pomodu CombiFlash (kolona od silika gela) sa 0-50%EtOAc/Heksan kao eluentima da bi se obezbedilo jedinjenje 12-G. 1H NMR je pokazao smešu dva rotamera . LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za hemijsku formulu: C21H24N2O4, molekulska masa: 368.43; nađeno: 368.81.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.95 -7.58 (m, 4H), 4.32 -4.05 (m, 1H), 4.07 -3.79 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.65 -1.15 (m, 11H), 1.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 0.45 (dt, J = 6.5, 3.2 Hz, 1H), 0.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H).
Korak 7
[0158] Hidrazin hidrat je dodatu rastvor jedinjenja 12-G u EtOH na sobnoj temperaturi; reakcija je mešana na 75°C u toku ∼3 sata. Dobijena smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i razblažena sa etil etrom (30 mL) i mešana na 0°C u toku 60 min pre ceđenja. Dobijeni filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 12-H. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunat za hemijsku formulu: C13H22N2O2, Molekulska masa: 238,33 nađeno: 238,87.
4
Korak 8
[0159] Smeša 12-H 2.85mmol), 12-I (913mg, 2.87mmol), i NaHCO3(482 mg, 5,74mmol) u vodi (10 mL) i EtOH (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku nodi. Smeša je ra razblažena sa rastvorom soli i ekstrahovana sa EtOAc (dva puta). Ekstrakti su spojeni, osušeni (MgSO4), koncentrovani, i osušeni pod vakumom u toku 30 min.
[0160] U rastvor gornjeg sirovog reaktanta (1,6g) u CH2Cl2(10 mL) dodat je 4 N HCl u dioksanu (10 mL). Reakcija je mešana u toku oko 2 sata, koncentrovana do suvog, zajedno uparena sa toluenom, i osušena pod vakuumom u toku 30 min.
[0161] Smeša gornjeg sirovog reaktanta (2,87 mmol) i DBU (4,3 mL, 28.7mmol) u MeOH (30 mL) je mešana u kupatilu na 60°C u toku 120 min. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišden sa CombiFlash na silika gelu sa 0-20% MeOH/EtOAc kao eluentima da bi se dobilo 12-J.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 5.56 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.56 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.45 -1.20 (m, 4H), 1.11 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 0.58 (s, 1H), 0.38 (s, 1H). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za hemijsku formulu: C24H24N2O5, Molekulska masa: 420,46; nađeno: 421,29.
Korak 9
[0162] Smeša 12-J (752 mg, 1,841 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi kada je dodavan 1N KOH (3,75 mL). Posle 1 sata, reakciona smeša je zakišeljena sa 3N HCl (1mL), i razblažena sa rastvorom soli pre ekstrakcije sa EtOAc. Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani.
[0163] U smešu gornjeg sirovog reaktanta (158mg, 0,403 mmol) u DCM (4mL) dodat je 2,4,6-trifluorobenzil amin (85 mg, 0,52 mmol), i HATU (230 mg, 0,604 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim DIPEA (0,3 mL, 1,6 mmol). Posle oko 60 min, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasidenim NaHCO3, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Ostatak je prečišden na CombiFlash na silika gelu pomodu 0-20%MeOH/EtOAc da bi se dobilo 12-H.
Korak 10
[0164] Jedinjenje 12-H (174mg, 0,325 mmol) je rastvoreno u TFA (2 mL) na sobnoj temperaturi i mešano u toku 30 min. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišden sa CombiFlash (kolona od silika gela) pomodu 0-20% MeOH u CH2Cl2da bi se dobilo jedinjenje 12.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 10.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 1H), 1.40 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 0.64 (dt, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 0.45 (q, J = 7.3 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, cdcl3) δ -109.13 to -109.21 (1F), -111.98 to -112.02 (2F). LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>Izračunato za hemijsku formulu: C22H18F3N3O4, Molekulska masa: 445,39.; nađeno: 446,26.
4
Primer 13
Dobijanje jedinjenja 13
(1aR,2R,1OaR,11S,11aS)-5-hidroksi-4,6-diokso-N-(2,4,5-trifluorobenzil)-1a,2,4,6,10,10a,11,11aoktahidro-1H-2,11metanociklopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-7-karboksamid
[0165]
Korak 1
[0166] Smeša 12-J (752 mg, 1,841 mmol) u THF-u (4 mL) i MeOH (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi kada je dodavan 1N KOH (3,75 mL). Posle 1 sata, reakciona smeša je zakišeljena sa 3N HCl (1mL), i razblažena sa rastvorom soli pre ekstrakcije sa EtOAc. Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncnetrovani.
[0167] U smešu gornjeg sirovog reaktanta (158mg, 0,403 mmol) u DCM (4mL) dodat je benzil amin (85 mg, 0,52 mmol), i HATU (230 mg, 0,604 mmol) na sobnoj temperaturi, a zatim DIPEA (0,3 mL, 1,6 mmol). Posle oko 60 min, reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa zasidenim NaHCO3, osušena (MgSO4), i koncentrovana. Ostatak je prečišden sa CombiFlash na silika gelu pomodu 0-20%MeOH/EtOAc da se dobije jedinjenje 13-A.
4
Korak 2
[0168] Jedinjenje 13-A (118mg, 0,22 mmol) je rastvoreno u TFA (2 mL) na sobnoj temperaturi i mešano u toku 30 min. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišden sa CombiFlash (kolona od silika gela) pomodu 0-20% MeOH u CH2Cl2da se dobije jedinjenje 13.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 11.74 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.25 -7.16 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 -4.05 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.29 -1.12 (m, 2H), 0.65 (dt, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 0.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, cdcl3) δ -120.67, -136.05, -143.22 to -143.36. LCMS-ESI<+>(m/z): [M+H]<+>izračunato za hemijsku formulu: C22H18F3N3O4, molekulska masa: 445,39.; nađeno: 446,29.
ANTIVIRUSNI TEST
Primer 14
Antivirusni test na MT4 ćelijama
[0169] Za antivirusni test korišdene su MT4 delije, 0,4 μL 189X testirane koncentracije 3-strukog serijskog razbaženja jedinjenja u DMSO su dodate u 40 μL delijskog medijuma za rast (RPMI 1640, 10% FBS, 1% penicillin/streptomicin, 1% L-glutamin, 1% HEPES) u svakom bunarčidu na pločama za testiranje sa 384-bunarčida (10 kocentracija) u kvadriplikatu.
[0170] Alikvoti od 1 mL 2 x 10<6>MT4 delija su prethodno inficirani u toku 1 i 3 sata respektivno na 37 °C sa 25 μL (MT4) ili bilo kom delijskom medijumu za rast (lažno inficiranih) ili svežem razblaženju 1:250 koncentrovanog HIV-IIIb štoka ABI (0,004 m.o.i. za MT4 delije). Inficirane ili neinficirane delije su razblažene u medijum za rast delija i dodato je 35 μL 2000 (za MT4) delija je dodato u svaki bunarčid testiranih ploča.
[0171] Ploče za testiranje su zatim inkubirane u inkubatoru na 37 °C. Posle 5 dana inkubacije, dodato je 25 μL 2X koncentrovanog CellTiter-Glo™ Reagensa (katalog # G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) u svaki bunarčid testirane ploče. Ćelijska liza je izvedena inkubiranjem na sobnoj temperaturi u toku 2-3 minuta, i zatim je očitana hemiluminiscencija na Envision čitaču (PerkinElmer).
[0172] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku pokazuju antivirusnu aktivnost u testu koji je prikazan dole u tabeli 1. Prema tome, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u lečenju profilacije HIV virusa, tretiranjem AIDS, ili odlaganjem početka simptoma AIDS ili ARC.
4
Tabela 1
[0173] Podaci u tabeli 1 predstavljaju srednju vrednost tokom vremena za svako jedinjenje. Za izvesna jedinjenja, izvedeni su višestruki testovi u toku trajanja projekta.
4

Claims (17)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje ima formulu (I):
    ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena; X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza; R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
    gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
  2. 2. Jedinjenje prema zahevu 1 koje ima slededu formulu (Ia):
    ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena; X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza; R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
    gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
  3. 3. Jedinjenje prema zahetvu 1 koja ima slededu formulu (Ib):
    ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; 1 R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena; X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza; R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i svaka R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
    gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1 , koje ima slededu formulu (Ic):
    ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena; X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza; R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu: 2
    gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ima slededu formulu (Id):
    ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena; X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza; R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
    gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima slededu formulu (Ie):
    ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, gde: Y<1>i Y<2>su svaki nezavisno, vodonik, C1-3alkil ili C1-3haloalkil; R<1>je fenil supstituisan sa jedan do tri atoma halogena; X je -O-, -NR<2>-, -CHR<3>-ili veza; R<2>i R<3>su svaki nezavisno, vodonik ili C1-3alkil; i L je -C(R<a>)2C(R<a>)2-; i svaki R<a>je nezavisno, vodonik, halo, hidroksil, ili C1-4alkil, i gde dve R<a>grupe na susednim ugljenikovim atomima, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani, obrazuju karbociklični prsten koji ima slededu strukturu:
    gde je svaki R<b>nezavisno, vodonik ili halo.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6 gde X je -O-, ili -NH-, ili -CH2-, ili veza.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7 gde i) Y<1>je C1-3alkil i Y<2>je vodonik, opciono gde Y<1>je metil i Y<2>je vodonik; ili ii) Y<1>je vodonik, metil ili CF3i Y<2>je vodonik, opciono gde Y<1>i Y<2>su oba vodonik.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5 gde Y<1>je C1-3haloalkil i Y<2>je vodonik, opciono gde Y<1>je CF3i Y<2>je vodonik.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9 gde i) R<1>je supstituisan sa jednim halogenom, opciono gde je R<1>4-fluorofenil ili 2-fluorofenil; ili 4 ii) R<1>je supstituisan sa dva halogena, opciono R<1>je 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-fluoro-4-hlorofenil, ili 3,5-difluorofenil, opciono gde je R<1>2,4-difluorofenil.; ili iii) R<1>je supstituisan sa tri halogena, opciono gde je R<1>2,4,6-trifluorofenil, 2,3,4-trifluorofenil, ili 2,4,5-trifluorofenil, opcionо gde je R<1>2,4,6-trifluorofenil ili 2,3,4-trifluorofenil, opciono gde je R<1>2,4,6-trifluorofenil.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentih zahteva 1-10, gde je svaki R<b> i) nezavisno vodonik; ili ii) nezavisno halogen, opciono gde je svaki R<b>fluoro.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje je:
    ili
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12, ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13 dalje obuhvata i) jedan do tri dodatna terapeutska sredstva, opciono gde jedno do tri dodatna terapeutska sredstva je sredstvo protiv HIV-a, opciono gde jedno do tri dodatna terapeutska sredstva je izabrano iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, HIV nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, HIV nukleozidni ili nukleotidni inhibitori reverne transkriptaze, i njihove kombinacije; ili ii) prvi dodatno terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koju čine: abakavir sulfat, tenofovir, tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid, i tenofovir alafenamid hemifumarat i drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koju čine emtricitibin i lamivudin.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-12 ili njegove farmaceutsko prihvatljive kompozicije prema bio kom od zahteva 13-14 za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su u opasnosti da dobiju infekciju, pomenuti postupak obuhvata davanje čoveku terapeutski efikasne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-12 ili farmaceutske kompozicije prema billo kom od zahteva 13-14.
  16. 16. Jedinjenje koje je opisano prema bilo kom od zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 13-14 za upotrebu u medicinskoj terapiji.
  17. 17. Jedinjenje koje je opisano u bilo kom od zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 13-14 za upotrebu u profilaktičkom ili terapeutskom tretmanu HIV infekcije.
RS20171145A 2013-07-12 2014-07-11 Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova upotreba za lečenje hiv infekcija RS56540B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361845806P 2013-07-12 2013-07-12
PCT/US2014/046413 WO2015006731A1 (en) 2013-07-12 2014-07-11 Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
EP14745052.2A EP3019503B1 (en) 2013-07-12 2014-07-11 Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56540B1 true RS56540B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=51257629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171145A RS56540B1 (sr) 2013-07-12 2014-07-11 Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova upotreba za lečenje hiv infekcija

Country Status (18)

Country Link
US (6) US9421214B2 (sr)
EP (2) EP3019503B1 (sr)
JP (1) JP6411491B2 (sr)
AU (3) AU2014286993B2 (sr)
CA (1) CA2916993C (sr)
CY (1) CY1119544T1 (sr)
DK (1) DK3019503T3 (sr)
ES (2) ES2645192T3 (sr)
HR (1) HRP20171808T1 (sr)
HU (1) HUE037347T2 (sr)
LT (1) LT3019503T (sr)
NO (1) NO3011851T3 (sr)
PL (2) PL3019503T3 (sr)
PT (2) PT3252058T (sr)
RS (1) RS56540B1 (sr)
SI (2) SI3252058T1 (sr)
SM (1) SMT201700498T1 (sr)
WO (1) WO2015006731A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3067358T1 (sl) 2012-12-21 2019-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
AU2014286993B2 (en) * 2013-07-12 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of HIV infections
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2016027879A1 (ja) 2014-08-22 2016-02-25 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
CA2980362C (en) * 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
AU2016312508A1 (en) 2015-08-26 2018-02-15 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
AU2016322763A1 (en) 2015-09-15 2018-04-19 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of HIV
JP2019528304A (ja) * 2016-08-31 2019-10-10 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ並びにその使用及び治療
WO2018044838A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Viiv Healthcare Company Combinations and uses and treatments thereof
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
LT3805220T (lt) 2018-05-31 2024-08-26 Shionogi & Co., Ltd Policikliniai karbamoilpiridono dariniai, skirti živ gydymui
SG11202011386QA (en) 2018-05-31 2020-12-30 Shionogi & Co Polycyclic pyridone derivative
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
JPWO2021107066A1 (sr) 2019-11-28 2021-06-03
BR112022015771A2 (pt) 2020-02-24 2022-10-11 Gilead Sciences Inc Compostos tetracíclicos para tratar a infecção por hiv
TW202222798A (zh) 2020-09-30 2022-06-16 美商基利科學股份有限公司 橋接三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CA3202957A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 Hang CHU Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
DE3900735A1 (de) 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
DE4014649A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
WO1999025345A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
PL347591A1 (en) 1998-11-09 2002-04-08 Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
PL348596A1 (en) 1998-12-25 2002-06-03 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
US20040039060A1 (en) 2000-06-14 2004-02-26 Ryuichi Kiyama Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
DK2266958T1 (da) 2001-08-10 2016-04-04 Shionogi & Co Antiviralt middel
HUP0402503A2 (hu) 2001-10-03 2005-03-29 Ucb, S.A. Pirrolidinonszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SI1441735T1 (sl) 2001-10-26 2006-06-30 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituirani hidroksipirimidinon-karboksamidniinhibitorji HIV-integraze
DE60231425D1 (de) 2001-11-13 2009-04-16 Shiseido Co Ltd Azabicycloverbindung, matrixmetallproteaseinhibitor und zubereitung für haut
WO2004004657A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
BRPI0306214B1 (pt) 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
EP1713773A4 (en) 2004-01-30 2009-09-23 Merck & Co Inc N-BENZYL-3,4-DIHYDROXYPYRIDINE-2-CARBOXYLIC AMID AND N-BENZYL-2,3-DIHYDROXYPYRIDINE-4-CARBOXYLIC AMIDE COMPOUNDS SUITABLE AS INHIBITORS OF THE HIV INTEGRASE
AU2005220767A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1755586A2 (en) 2004-04-29 2007-02-28 The Regents of the University of California Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
CN1964975B (zh) 2004-05-07 2011-11-30 默沙东公司 Hiv整合酶抑制剂
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP3287130A1 (en) 2004-05-21 2018-02-28 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and protease inhibitors
US7550463B2 (en) 2004-09-15 2009-06-23 Shionogi & Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivatives having inhibitory activity against HIV integrase
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
US7858788B2 (en) 2005-02-21 2010-12-28 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
PL3372281T3 (pl) * 2005-04-28 2021-12-27 Viiv Healthcare Company Policykliczne pochodne karbamoilopirydonu o aktywności inhibitorowej wobec integrazy HIV
WO2006125048A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
EP1906971A2 (en) 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
BRPI0617842A2 (pt) 2005-10-27 2011-08-09 Shionogi & Co composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e, composição farmacêutica
KR101524165B1 (ko) 2005-12-30 2015-06-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
US20090018162A1 (en) 2006-02-01 2009-01-15 Yuji Matsuzaki Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
ES2531190T3 (es) 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
MX2009000661A (es) 2006-07-19 2009-03-27 Univ Georgia Res Found Piridinon-diceto-acidos: inhibidores de replicacion de vih en terapia de combinacion.
AU2007293774C1 (en) 2006-09-07 2014-12-18 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Acyclic amine inhibitors of nucleoside phosphorylases and hydrolases
HRP20090213B1 (hr) 2006-09-12 2016-12-02 Gilead Sciences, Inc. Postupak i međuprodukti u pripravi inhibitora integraze
EP2084160A1 (en) 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
ES2779826T3 (es) 2007-02-23 2020-08-20 Gilead Sciences Inc Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
CN101686972B (zh) 2007-06-29 2013-08-14 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
CN103356622A (zh) 2007-06-29 2013-10-23 吉里德科学公司 治疗用组合物及其用途
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
WO2009062285A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2010011813A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Alkermes, Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
PL2320908T3 (pl) 2008-07-25 2014-06-30 Viiv Healthcare Co Proleki dolutegrawiru
WO2010011818A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011816A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
KR101772610B1 (ko) 2008-07-25 2017-09-12 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
US8624023B2 (en) 2008-12-11 2014-01-07 Shionogi & Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors and intermediates
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8637674B2 (en) 2009-09-02 2014-01-28 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Pyrazole derivatives, preparation method thereof, and composition for prevention and treatment of osteoporosis containing same
EA032868B1 (ru) 2010-01-27 2019-07-31 Вайв Хелткер Компани Комбинация для лечения вич-инфекции
NZ601847A (en) 2010-02-26 2014-03-28 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
SG186821A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
EP2588450B1 (en) 2010-07-02 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids
DK3456721T3 (da) 2010-08-05 2021-04-26 Shionogi & Co Fremgangsmåde til at fremstille forbindelser som har hiv-integrase-inhiberende aktivitet.
US8987441B2 (en) 2010-09-24 2015-03-24 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
US20140213553A1 (en) 2011-05-03 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
ES2613180T3 (es) 2011-09-14 2017-05-23 Mapi Pharma Limited Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir
RU2014113230A (ru) 2011-10-12 2015-11-20 Шионоги Энд Ко., Лтд. Полициклическое производное пиридона, обладающее ингибирующей активностью в отношении интегразы
WO2013090929A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Gilead Sciences, Inc. Amino quinoline derivatives inhibitors of hcv
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2014014933A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv treatment with amido-substituted pyrimidinone derivatives
WO2014018449A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
AU2013296289B2 (en) 2012-08-03 2017-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
KR20150093819A (ko) 2012-12-14 2015-08-18 글락소스미스클라인 엘엘씨 약제 조성물
EP2931730B1 (en) 2012-12-17 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
SI3067358T1 (sl) 2012-12-21 2019-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US20160000721A1 (en) 2012-12-21 2016-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
AR094311A1 (es) 2012-12-27 2015-07-22 Japan Tobacco Inc Derivados de tetrahidroespiro-ciclopropil-pirido[1,2-a]pirazina inhibidores de la integrasa del hiv
EP3008044B1 (en) * 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
AU2014286993B2 (en) * 2013-07-12 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of HIV infections
NO2865735T3 (sr) * 2013-07-12 2018-07-21
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
HK1221648A1 (zh) 2013-09-27 2017-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 用作hiv整合酶抑制劑的取代喹嗪衍生物
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2645192T3 (es) 2017-12-04
AU2018236731B2 (en) 2020-02-27
US20180153887A1 (en) 2018-06-07
US20230087744A1 (en) 2023-03-23
US20170128443A1 (en) 2017-05-11
EP3252058B1 (en) 2021-01-20
SI3019503T1 (sl) 2017-11-30
DK3019503T3 (da) 2017-11-20
LT3019503T (lt) 2017-11-27
AU2014286993A1 (en) 2016-03-03
SMT201700498T1 (it) 2017-11-15
AU2020200996A1 (en) 2020-02-27
US20150018298A1 (en) 2015-01-15
US20190046526A1 (en) 2019-02-14
CY1119544T1 (el) 2018-03-07
WO2015006731A1 (en) 2015-01-15
PL3019503T3 (pl) 2018-01-31
US9421214B2 (en) 2016-08-23
HUE037347T2 (hu) 2018-08-28
HK1246296A1 (en) 2018-09-07
JP2016527217A (ja) 2016-09-08
US9700554B2 (en) 2017-07-11
PT3019503T (pt) 2017-11-27
CA2916993A1 (en) 2015-01-15
NO3011851T3 (sr) 2018-02-03
NZ716794A (en) 2021-06-25
PT3252058T (pt) 2021-03-09
EP3252058A1 (en) 2017-12-06
EP3019503B1 (en) 2017-09-06
PL3252058T3 (pl) 2021-07-19
US10668064B2 (en) 2020-06-02
JP6411491B2 (ja) 2018-10-24
AU2018236731A1 (en) 2018-10-18
AU2014286993B2 (en) 2018-10-25
CA2916993C (en) 2019-01-15
ES2859102T3 (es) 2021-10-01
EP3019503A1 (en) 2016-05-18
SI3252058T1 (sl) 2021-03-31
US20190240217A1 (en) 2019-08-08
HRP20171808T1 (hr) 2018-01-26
HK1223616A1 (en) 2017-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3019503B1 (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
EP3019499B1 (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
US11202780B2 (en) Crystalline forms of (2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI752457B (zh) 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
RS56950B1 (sr) Natrijum (2r, 5s, 13ar) -7, 9-diokso-10- ( (2,4,6-trifluorobenzil) karbamoil) -2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 13a-oktahidro-2, 5-metanopirido [1’,2’ : 4.5]pirazino [2,1-b]oksazepin-8-olat
HK1223616B (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
HK40106666A (en) Crystalline forms of (2r,5s,13ar)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido [1&#39;,2&#39;:4,5]pyrazino [2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
HK1223615B (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
NZ716794B2 (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
HK40015599A (en) Crystalline forms of (2r,5s,13ar)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido [1&#39;,2&#39;:4,5]pyrazino [2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
HK40015599B (en) Crystalline forms of (2r,5s,13ar)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido [1&#39;,2&#39;:4,5]pyrazino [2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide