[go: up one dir, main page]

RS56405B1 - Novi terapeutski pristupi za lečenje parkinsonove bolesti - Google Patents

Novi terapeutski pristupi za lečenje parkinsonove bolesti

Info

Publication number
RS56405B1
RS56405B1 RS20170988A RSP20170988A RS56405B1 RS 56405 B1 RS56405 B1 RS 56405B1 RS 20170988 A RS20170988 A RS 20170988A RS P20170988 A RSP20170988 A RS P20170988A RS 56405 B1 RS56405 B1 RS 56405B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
baclofen
acamprosate
use according
disease
Prior art date
Application number
RS20170988A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Cohen
Serguei Nabirochkin
Ilya Chumakov
Rodolphe Hajj
Original Assignee
Pharnext
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2012/053565 external-priority patent/WO2012117073A2/en
Priority claimed from PCT/EP2012/053568 external-priority patent/WO2012117075A2/en
Application filed by Pharnext filed Critical Pharnext
Publication of RS56405B1 publication Critical patent/RS56405B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na kompozicije za lečenje Parkinsonove bolesti i povezanih poremećaja. Određenije, ovaj pronalazak odnosi se na nove kombinovane terapije Parkinsonove bolesti i povezanih poremećaja.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Parkinsonizam ili Parkinsonovi sindromi su grupa progresivnih, multicentričnih neurodegenerativnih poremećaja čije su glavne karakteristike tremor u mirovanju, krutost, bradikinezija i posturalna nestabilnost. Parkinsonova bolest (PD) je najčešći oblik parkinsonizma, a drugi najčešći neurodegenerativni poremećaj nakon Alchajmerove bolesti. U industrijskim zemljama, prevalenca PD procenjena je na približno 0,3% opšte populacije, u najvećem riziku su stariji (procenjeno je da je pogođeno 4% populacije starosti preko 80). Prosečna starost pojave je oko 60 godina, iako ranija pojava (kao kod mladih od 20 godina) može da se primeti (1).
[0003] PD se često klasifikuje kao poremećaj kretanja. Tremor u mirovanju je najčešći i obično među najranijim simptomima koji se razvijaju. Bradikinezija se takođe obično javlja u ranim fazama sa poteškoćama izvođenja zadataka kao što su pisanje ili oblačenje. Hiperkinetički poremećaji kretanja prijavljeni su kao sporedni efekti nekih lečenja Parkinsonove bolesti. U vezi s tim, US5,952,389 patent opisuje upotrebu akamprosata za ublažavanje levodopamom-indukovanih hiperkinetičkih poremećaja kretanja. Ograničavanje sekundarnih efekata lekova je, međutim, posebno i odvojeno od lečenja bolesti ili povezanih simptoma. Krutost se javlja i napreduje do ukočenosti i otpora kretanju celog tela, smanjujući sposobnost kretanja. U kasnijim fazama, bolest napreduje do posturalne nestabilnosti, dovodeći do smanjene ravnoteže i učestalih padova. Mogu se javiti ostali motorni simptomi kao što su poremećaji hoda ili gutanja. Ako se ne leče, motorni simptomi mogu dovesti do toga da pacijent postane vezan za krevet nakon nekog proseka od deset godina (2, 3).
[0004] U kasnijim fazama bolesti, PD dovodi do mnogih ne-motornih simptoma koji variraju u velikoj meri pojedinačno. Invalidnost se potom veoma pogoršava razvojem autonomnih i neuropsihijatrijskih poremećaja. Poremećaji govora, kognicije, raspoloženja, ponašanja, i/ili misli razvijaće se, konačno dovodeći do demencije. Ostali česti simptomi uključuju čulne probleme, probleme sa snom i emocionalne probleme. Ovi poremećaji skraćuju očekivani životni ciklus obolelog pojedinca, a odnosi smrtnosti su oko dva puta veći nego kod ljudi bez PD (2-4).
[0005] PD je idiopatska bolest i njena patofiziologija takođe je slabo razumljiva (4). Međutim, najmanje 5% PD slučajeva može se pripisati genetskim varijacijama. Mutacije unutar gena kao što su SNCA (alfasinuklein), PRKN (parkin), LRRK2 (kinaza 2 sa ponavljanjem bogatim leucinom), PINK1 (PTEN-indukovana putativna kinaza 1), DJ-1 i ATP13A2 i jedanaest lokusa gena (PARK1-PARK11) povezani su sa familijom PD (5). DJ1 sumnja se da je sveprisutan citoprotektivni protein redoks-odgovara čime se potvrđuje ključna uloga oksidativnog stresa u PD (28), što se dalje dokazuje zaštitnom ulogom inducibilnog faktora hipoksije u zaštiti nigralnih dopaminergičnih ćelija protiv oksidativnog stresa, mitohondrijalne disfunkcije i poremećaja homeostaze gvožđa (29). Osim genetskih faktora, uključeni su mnogi faktori rizika iz životne sredine u pojavu PD, ali ni jedan sa neospornim dokazom. Najčešće ponavljajući faktor rizika je izlaganje metalima, pesticidima ili herbicidima kao što je agens oranž. S druge strane, pušenje i konzumiranje kofeina čini se da štiti pojedince od PD (1).
[0006] Patofiziologija PD okarakterisana je sa četiri svojstva (4):
(i) Sinukleinopatija karakteriše se ogromnom akumulacijom proteina alfa-sinuklein u inkluzijama koje se nazivaju Levijeva tela u mozgu. Raspodela Levijevih tela u mozgu zavisi od jedne osobe do druge ali je često direktno povezana sa ekspresijom i stepenom kliničkih simptoma.
(ii) Glutamat je najzastupljeniji ekscitatorni neurotransmiter u nervnom sistemu sisara. Pod patološkim uslovima, njegova ogromna akumulacija u sinaptičnoj pukotini dovodi do prevelike aktivacije glutamatnih receptora. Ogromna akumulacija glutamata u sinaptičnoj pukotini dovodi do prevelike aktivacije glutamatnih receptora što rezultuje patološkim procesima, a konačno smrću nervnih ćelija. Ovaj proces, koji se zove ekscitotoksičnost, obično se primećuje u nervnim tkivima tokom akutnih i hroničnih neuroloških poremećaja. Očigledno je da je ekscitotoksičnost uključena u patogenezu Parkinsonove bolesti.
(iii) Nedostatak dopaminergične aktivnosti zbog smrti dopamin-generišućih ćelija u substantia nigra, region srednjeg mozga. Ovo dovodi do gubitka kretanja mišića i kontrole tonusa, što dovodi do motornih simptoma PD.
(iv) Degeneracija NANC (ne-adrenergičnih, ne-holinergičnih), serotonergičnih i holinergičnih neurona takođe se javlja u kasnijim fazama bolesti, što dovodi do ne-motornih simptoma PD.
[0007] Budući da nisu dostupni biološki testovi, dijagnoza PD uglavnom se bazira na posmatranju kliničkih simptoma i isključivanjem ostalih poremećaja sa sličnim kliničkim karakteristikama (3).
Postmortem potvrda potrebna je za konačnu dijagnozu. Neurološko ispitivanje neuroimidžingom može da bude korisno za detektovanje promena u dopaminergičnim neuronima i za isključivanje drugih bolesti. Pozitivan terapeutski odgovor na levodopa je drugi kiterijum dijagnoze. Jednom kada se postavi dijagnoza, progresija i ozbiljnost bolesti ocenjuje se upotrebom skale faza kao što je Skala ocenjivanja ujedinjenih Parkinsonovih bolesti.
[0008] Najčešće korišćeni tretman, naročito u ranijim fazama, je prekursor dopamina levodopa (L-DOPA) (6). Lek donosi nedostajući neurotransmiter do dopaminergičnih neurona, čime se smanjuju motorni simptomi. Međutim, najveći deo leka se metabolizuje pre nege što dođe do krvno-moždane barijere, uzrokujući razne sporedne efekte, naročito gastrointestinalne efekte (kao što je anoreksija, mučnina ili povraćanje), diskineziju i psihijatrijske simptome (7). Da bi se sprečila pojava diskinezije, L-DOPA se, stoga, obično daje u kombinaciji sa karbidopamom ili benserazidom (periferni inhibitori dopa dekarboksilaze) i često, takođe, sa inhibitorima katehol-O-metil transferaze kao što je entakapon. Ovi lekovi imaju za cilj da spreče L-DOPA metabolizam pre nego što on stigne do mozga, povećavajući aktivnost leka (6). Iako, manje efikasni u poboljšanju motornih simptoma, agonisti dopamina kao što su pergolid, kabergolin, apomorfin ili lisurid i inhibitori monoamin oksidaze-B (uključeni u kataboličku razgradnju dopamina) kao što su selegilin ili rasagilin često se koriste u ranijim fazama bolesti. Iako, manje efikasni, mogu da se koriste prilikom odlaganja upotrebe levodopa, i tako početka diskinezije (7).
[0009] Drugi lekovi kao što su antiholinergici i agonisti nikotinskih acetilholinskih receptora mogu da se koriste ali njihova efikasnost za PD ostaje da se potvrdi (7). Trenutna istraživanja takođe su fokusirana na neuroprotektivne tretmane, ali ni jedan od njih ne obezbeđuje dokaz o poboljšanju degeneracije. Oni ciljaju apoptozu (omigapil, CEP-1347), glutamatne receptore, adenozinski A2A receptor, kalcijumske kanale (isradipin), faktore rasta (GDNF), alfa-sinuklein i zapaljenje (8).
[0010] Neprekidno farmaceutsko istraživanje pokazalo je rastući interes za gensku terapiju i neuronsku transplantaciju (8).
[0011] WO 2009/133128, WO 2009/133141, WO 2009/133142, WO 2011/054759, EP2322163, WO 2009/068668, WO 2009/153291 opisuju potencijalne tretmane za nekoliko neurodegenerativnih bolesti, među kojima, PD. Linazasoro et al. opisuje ne-dopaminergične tretmane PD (34). Jimenez-Shahed et al (35) i Fox et al (36) napominju da akamprosat može potencijalno da poboljša ponašanje kod poremećaja kontrole impulsa. Madan i Schiess (37) ukazuju na to da intratekalna terapija baklofenom može da uspori razvoj invalidnosti kod multipla sistemske atrofije.
[0012] PD do sad ostaje neizlečiva bolest i još uvek nije otkriven efektivni tretman koji modifikuje bolest. Prema tome, trenutni tretmani imaju za cilj ublažavanje simptoma i da uspore progresiju bolesti.
SAŽETAK PRONALASKA
[0013] Ovaj pronalazak odnosi se na nove terapeutske kompozicije za lečenje parkinsonizma. Ovaj pronalazak potiče, inter alia, od identifikacije kombinacija lekova koji obezbeđuju poboljšan terapeutski efekat i kliničku korist subjektima sa stanjem parkinsonizma, naročito subjektima sa Parkinsonovom bolešću.
[0014] Određenije, ovaj pronalazak opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti, koja obuhvata jedan, poželjno najmanje dva leka odabrana od akamprosata, baklofena, cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida, ili njihovu so, prolek, derivat bilo koje hemijske čistoće, ili njihovu formulaciju sa produženim oslobađanjem.
[0015] Cilj ovog pronalaska odnosi se na kompoziciju kako je definisana u patentnim zahtevima.
[0016] Ovaj pronalazak opisuje postupak za lečenje parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti, subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata davanje subjektu najmanje dva leka odabrana od akamprosata, baklofena, cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida, ili njihove soli, proleka, derivata bilo koje hemijske čistoće, ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0017] Poželjne kombinacije lekova za upotrebu u ovom pronalasku obuhvataju baklofen i akamprosat. U posebnom primeru izvođenja, kompozicije dalje obuhvataju levodopa.
[0018] Kompozicije u ovom pronalasku mogu dalje da obuhvataju jedan ili nekoliko farmaceutski prihvatljivih nosača(a) ili ekscipijenasa(a), i mogu se dati subjektu višekratno. Poželjne kompozicije daju se oralno. Štaviše, lekovi mogu da se formulišu ili daju zajedno, odvojeno ili sekvencijalno.
[0019] Ovaj pronalazak je pogodan za lečenje parkinsonizma kod bilo kog subjekta sisara, posebno kod ljudskog subjekta, u bilo kojoj fazi bolesti. Ovaj pronalazak može da se koristi npr., da uspore razvoj bolesti, da smanje, odlože ili spreče tremor, hipokineziju (npr., bradikineziju, akineziju, krutost) posturalnu nestabilnost, i/ili bol, i/ili da povećaju preživljavanje.
KRATAK OPIS SLIKA
[0020]
Fig.1: Efekat kombinovane terapije cinakalceta i meksiletina protiv glutamatske toksičnosti na nervne kortikalne ćelije. Glutamatska intoksikacija značajno je sprečena kombinacijom cinakalceta (64 pM) i meksiletina (25,6 pM) gde, pri tim koncentracijama, cinakalcet i meksiletin sami nemaju značajan efekat na intoksikaciju. *: p<0,001, značajno drugačiji od glutamatske intoksikacije; (ANOVA Dunnett Post-Hoc test).
Fig.2: Efekat kombinovane terapije sulfisoksazola i torasemida protiv glutamatske toksičnosti na nervne kortikalne ćelije. Glutamatska intoksikacija značajno je sprečena kombinacijom sulfisoksazola (6,8 nM) i torasemida (400 nM) gde, pri tim koncentracijama, sulfisoksazol i torasemid sami nemaju značajan efekat na intoksikaciju.*: p<0,001, značajno drugačiji od glutamatske intoksikacije; (ANOVA Dunnett Post-Hoc test).
Fig.3: Efekat kombinovane terapije baklofena i akamprosata protiv glutamatske toksičnosti na nervne kortikalne ćelije, a glutamatska intoksikacija značajno je sprečena kombinacijom baklofena (400 nM) i akamprosata (1,6 nM) gde, pri tim koncentracijama, baklofen i akamprosat sami nemaju značajan efekat na intoksikaciju. *: p<0,001, značajno drugačiji od glutamatske intoksikacije; (ANOVA+ Dunnett Post-Hoc test).
Fig.4: Zaštitni efekat kombinacije baklofena i akamprosata protiv ishemijske povrede. Dok nije primećena nikakva značajna zaštita kada se koriste baklofen (80 nM) ili akamprosat (0,32 nM) sami, značajna zaštita (*: p<0,0001) je primećena za kombinaciju dva leka, pri istim koncentracijama.
Fig.5: Zaštitni efekat kombinacije cinakalceta i meksiletina protiv ishemijske povrede. Nije primećena nikakva značajna zaštita kada se koriste cinakalcet (64 pM) ili meksiletin (25,6 pM) sami, dok je značajna zaštita (*: p<0,0001) primećena za kombinaciju dva leka, pri istim koncentracijama.
Fig.6: Zaštitni efekat kombinacije torasemida i sulfisoksazola protiv ishemijske povrede.
Kombinacija sulfisoksazola (1,36 nM) i torasemida (80 nM) indukuje značajnu zaštitu (*: p<0,0001), 110% veću od zaštite dobijene upotrebom torasemida samog, dok nikakva zaštita nije primećena pri upotrebi sulfisoksazola samog.
Fig.7: Efekat kombinovane terapije baklofena i akamprosata protiv 6OHDA povrede na dopaminergične nervne ćelije. Zaštita se povećava korelativno sa koncentracijom mešavina.
Značajan zaštitni efekat primećuje se sa porastom preživljavanja TH neurona od 34% sa dozom 1 (16 nM i 64 pM respektivno), od 46% sa dozom 2 (80 nM i 144 pM) i od 51 % sa dozom 3 (400 nM i 1600 pM) (***: p<0,0001; *: p<0,001: značajno drugačiji od 6OHDA intoksiniranih ćelija (ANOVA Dunnett test)).
Fig.8: Efekat kombinovane terapije baklofena i torasemida protiv 6OHDA povrede na dopaminergične nervne ćelije. Značajan zaštitni efekat primećen je sa povećanjem preživljavanja TH neurona od 50% sa niskom dozom 1 (80 nM i 16 nM respektivno), od 62% sa srednjom dozom 2 (240 nM i 48 nM) i od 58% sa visokom dozom 3 (720 nM i 144 nM) (***: p<0,0001: značajno drugačiji od 6OHDA intoksiniranih ćelija (ANOVA Dunnett test)).
Fig.9: Efekat kombinovane terapije cinakalceta i meksiletina protiv 6OHDA povrede na dopaminergične nervne ćelije. Sve testirane koncentracije dale su značajnu zaštitu protiv 6OHDA. Zaista, značajan zaštitni efekat primećen je sa povećanjem preživljavanja TH neurona od 36% sa dozom 1 (64 pM i 5 pM respektivno), od 38% sa dozom 2 (64 pM i 26 pM) i od 48% sa dozom 3 (1600 pM i 64 pM) (***: p<0,0001; *: p<0,001: značajno drugačiji od 6OHDA intoksiniranih ćelija (ANOVA Dunnett test)).
Fig.10: Test vremena započinjanja, efekat kombinovane terapije baklofena i akamprosata protiv 6OHDA stereotaksične lezije u levoj substantia nigra pars compacta. Leva šapa: nema značajne promene. Desna šapa: 6OHDA injekcija je snažno produžila vreme započinjanja kao rezultat odumiranja neurona u levoj substantia nigra. Baklofen-akamprosat tretman snažno štiti od 6OHDA indukovane akinezije i ovo od najslabije doze 1 (baklofen-akamprosat doza 1: 0,6 mg/kg/bid i 0,04 mg/kg/bid respektivno ; doza 2 : 1,5 mg/kg/bid i 0,1 mg/kg/bid ; doza 3: 3,75 mg/kg/bid i 0,25 mg/kg/bid ; ***: p<0,0001; **: p<0,001; *: p<0,05: značajno drugačiji od 6OHDA intoksiniranih ćelija (ANOVA Dunnett test)).
Fig.11: Test reakcionog vremena, efekat kombinovane terapije baklofena i akamprosata protiv 6OHDA stereotaksične lezije u levoj substantia nigra pars compacta. Leva šapa: nema značajne promene. Desna šapa: 6OHDA injekcija snažno je produžila reakciono vreme kao rezultat odumiranja neurona u levoj substantia nigra. Baklofen-akamprosat tretman snažno štiti od 6OHDA indukovane akinezije i ovo od najslabije doze 1. Doza 2 i 3 gotovo u potpunosti ublažavaju 6OHDA indukovanu akineziju (baklofen-akamprosat doza 1: 0,6 mg/kg/bid i 0,04 mg/kg/bid ; doza 2: 1,5 mg/kg/bid i 0,1 mg/kg/bid ; doza 3: 3,75 mg/kg/bid i 0,25 mg/kg/bid; ***: p<0,0001; **: p<0,001; *: p<0,05: značajno drugačiji od 6OHDA intoksiniranih ćelija (ANOVA Dunnett test)).
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0021] Cilj ovog pronalaska je da obezbedi nove terapeutske pristupe za lečenje parkinsonizma, određenije Parkinsonove bolesti. Određenije, ovaj pronalazak opisuje novu upotrebu lekova i kombinacija lekova i postupke, koji omogućavaju efektivnu korekciju takvih bolesti i mogu da se koriste kod bilo kog subjekta sisara.
[0022] Parkinsonizam definiše grupu progresivnih neurodegenerativnih poremećaja koji se karakterišu tremorom u mirovanju i/ili bradikinezijom, povezani sa krutošću, posturalnom nestabilnosti, gubitkom posturalnih refleksa, savijenim držanjem, i/ili pojavom smrzavanja (kada su stopala prolazno "zalepljena" za tlo). primeri stanja parkinsonizma uključuju Parkinsonovu bolest, progresivnu supranuklearnu paralizu, multipla sistemsku atrofiju, kortiko-bazalnu ganglionsku degeneraciju, difuznu bolest Levijevih tela, Parkinsonovu demenciju, X-vezanu distoniju-parkinsonizam, i sekundarni parkinsonizam (koji rezultuje iz ekološke etiologije, npr., toksini, droge, encefalitis, tumori mozga, trauma glave, hidrocefalus sa normalnim pritiskom).
[0023] Parkinsonova bolest je najčešći oblik parkinsonizma. Parkinsonova bolest ("PD") je neurodegenerativni poremećaj koji dovodi do motornih i ne-motornih manifestacija i karakteriše se obimnom degeneracijom dopaminergičnih neurona u nigrostrijatnom sistemu. Motorne manifestacije PD mogu se pripisati degeneraciji dopaminergičnih neurona sa substantia nigra. Uključuju tremor, hipokineziju (npr., bradikinezija, akinezija, krutost) posturalnu nestabilnost, abnormalni hod i poremećaje gutanja. Ne-motorni simptomi uključuju autonomske i neuropsihijatrijske poremećaje kao što su anosmija, ili abnormalnosti spavanja. Unutar konteksta ovog pronalaska, izraz PD uključuje bilo koje prethodno navedene manifestacije bolesti.
[0024] Kako se ovde koristi, "lečenje" uključuje terapiju, prevenciju, profilaksu, retardaciju ili smanjenje simptoma izazvanih ili uzrokovanih parkinsonizmom, poželjno Parkinsonove bolesti. Izraz lečenje takođe označava retardaciju ili odlaganje pojave tremora, smanjenje bola, smanjenje ili redukciju bradikinezije, akinezije, krutosti, posturalne nestabilnosti, abnormalnog hoda, anosmije, i/ili abnormalnosti spavanja, i/ili povećanje preživljavanja. Određenije, izraz lečenje uključuje kontrolu progresije bolesti i povezanih motornih i ne-motornih simptoma. Izraz lečenje naročito uključuje i) zaštitu protiv toksičnosti izazvane alfa-sinukleinom, ili smanjenje ili retardaciju pomenute toksičnosti, i/ili ii) zaštitu dopaminergičnih neurona protiv toksičnosti koja rezultuje abnormalnom akumulacijom glutamata, oksidativnim stresom, mitohondrijalnom disfunkcijom ili neurozapaljenjem, ili smanjenje ili retardaciju pomenute toksičnosti, kod lečenih subjekata.
[0025] Izraz "kombinacija ili kombinovano lečenje/terapija" označava lečenje kod kog se najmanje dva ili više lekova ko-administriraju subjektu radi izazivanja biološkog efekta. U kombinovanoj terapiji prema ovom pronalasku, najmanje dva leka mogu da se daju zajedno ili odvojeno, u isto vreme ili sekvencijalno. Takođe, najmanje dva leka mogu da se daju različitim putevima i protokolima. Kao rezultat, iako mogu zajedno da se formulišu, lekovi kombinacije mogu takođe da se formulišu zasebno.
[0026] Nekoliko bioloških procesa kao što su oksidativni stres, mitohondrijalna disfunkcija i neurozapaljenje prate akumulaciju agregiranog alfa-sinukleina što dovodi do degeneracije dopaminergičnih neurona. S druge strane, abnormalna akumulacija glutamata u sinaptičnoj pukotini dovodi do prekomerne aktivacije glutamatnih receptora što dovodi do patoloških procesa i konačno do smrti nervnih ćelija. Ovaj proces koji je poznat kao ekscitotoksičnost prepoznat je sada kao važan etiološki faktor koji učestvuje u razvoju Parkinsonove bolesti.
[0027] Pronalazači su ustanovili mrežu osnovne agregacije alfa-sinukleina koja je glavna funkcionalna mreža koja deluje na Parkinsonovu bolest. Pronalazači su identifikovali funkcionalne module koji se sastoje od nekoliko ciljanih proteina, unutar mreže agregacije alfa-sinukleina. Takvi proteini su funkcionalno značajni za genezu i kontrolu Parkinsonove bolesti i parkinsonizma, i predstavljaju značajne mete za terapije, a posebno kombinovane terapije.
[0028] Stoga, ovaj pronalazak opisuje upotrebu određenih lekova koji, sami ili poželjnije u kombinaciji(kombinacijama), moduliraju gore navedene puteve lečenja parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti.
[0029] U posebnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak određenije odnosi se na kompozicije koje koriste kombinaciju lekova koja inhibira aktivnost najmanje dva različita proteina uključena u mrežu agregacije alfa-sinukleina. Terapeutski pristupi ovog pronalaska efektivni su za zaštitu nervnih ćelija, naročito za zaštitu dopaminergičnih neurona u srednjem mozgu, a određenije u substantia nigra.
[0030] Određenije, ovaj pronalazak opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti (PD), koja obuhvata najmanje dva leka odabrana od akamprosata, baklofena, cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida, ili njihove soli ili prolekove ili derivate bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0031] Zaista, pronalazači su iznenađujuće otkrili da ova jedinjenja pokazuju zaštitnu aktivnost protiv glutamatske toksičnosti, koja je poznati uzrok smrti neurona kod Parkinsonove bolesti i parkinsonizma. Jedinjenja i kombinovane terapije ovog pronalaska takođe pokazuju zaštitnu aktivnost protiv ishemijskog stresa koji deli zajedničke fiziološke karakteristike sa Parkinsonovom bolesti (naročito mitohondrijalna disfunkcija i oksidativni stres). Određenije jedinjenja ovog pronalaska naročito su efikasna in vivo i in vitro protiv oksidativnog stresa koji je jedna komponenta toksičnosti alfa-sinukleina za dopaminergične neurone.
[0032] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak za lečenje parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti (PD), koji obuhvata davanje subjektu kom je potrebno najmanje dva jedinjenja odabrana od akamprosata, baklofena, cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida, ili njihovih soli ili prolekova ili derivata bilo koje čistoće ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem.
[0033] Pojam "prolek" kako se ovde koristi odnosi se na bilo koje funkcionalne derivate (ili prekursore) jedinjenja prema ovom pronalasku, koji, kada se daju biološkom sistemu, generišu pomenuto jedinjenje kao rezultat npr., spontane hemijske reakcije(a), enzimom katalizovane hemijske reakcije(a), i/ili metaboličke hemijske reakcije(a). Prolekovi su obično neaktivni ili manje aktivni nego dobijeni lek i mogu da se koriste, na primer, za poboljšanje fizičko-hemijskih osobina leka, za ciljanje leka do specifičnog tkiva, za poboljšanje farmakokinetičkih i farmakodinamičkih osobina leka i/ili za smanjenje neželjenih sporednih efekata. Neke od uobičajenih funkcionalnih grupa koje su pogodne za dizajn uključuju, ali bez ograničenja, karboksil, hidroksil, amin, fosfat/fosfonat i karbonilne grupe. Prolekovi obično proizvedeni modifikovanjem ovih grupa uključuju, ali bez ograničenja, estre, karbonate, karbamate, amide i fosfate. Specifična tehnička uputstva za odabir pogodnih prolekova su opšte poznata (29-33). Osim toga, priprema prolekova može se izvesti konvencionalnim postupcima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Postupci koji se mogu koristiti za sintezu drugih prolekova opisani su u brojnim časopisima na ovu temu (9; 14-20). Na primer, arbaklofen placarbil je dat u ChemID plus Advance bazi podataka (website: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/), a arbaklofen placarbil je dobro poznat prolek baklofena (21-22). Specifični primeri prolekova baklofena dati su u Hanafi et al., 2011 (26), naročito baklofen estri i baklofen estar karbamati, koji su od posebnog značaja za CNS ciljanje. Stoga, takvi prolekovi naročito su pogodni za kompozicije ovog pronalaska. Arbaklofen placarbil kako je prethodno navedeno takođe je poznat prolek i, prema tome, može se koristiti umesto baklofena u kompozicijama ovog pronalaska. Drugi prolekovi baklofena mogu se naći u sledećim prijavama patenata: WO2010102071, US2009197958, WO2009096985, WO2009061934, WO2008086492, US2009216037, WO2005066122, US2011021571, WO2003077902, i WO2010120370.
[0034] Korisni prolekovi za akamprosat kao što su pantoinska kiselina estar neopentil sulfonil estri, neopentil sulfonil estri prolekovi ili maskirani karboksilat neopentil sulfonil estar prolekovi akamprosata posebno su navedeni u WO2009033069, WO2009033061, WO2009033054 WO2009052191, WO2009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440, i US 2009/0076147.
[0035] Prolekovi kako su opisani gore mogu da se koriste umesto ovde opisanih jedinjenja ovog pronalaska.
[0036] Pojam "derivat" jedinjenja uključuje bilo koji molekul koji je funkcionalno i/ili strukturno srodan pomenutom jedinjenju, kao što su kiselina, amid, estar, etar, acetilirana varijanta, hidroksilovana varijanta, ili alkilovana (C1-C6) varijanta takvog jedinjenja. Pojam derivat takođe uključuje strukturno srodno jedinjenje koje je izgubilo jedan ili više supstituenata kako je gore dato. Na primer, homotaurin je deacetiliran derivat akamprosata. Poželjni derivati jedinjenja su molekuli koji imaju značajan stepen sličnosti sa pomenutim jedinjenjem, kako je određeno poznatim postupcima. Slična jedinjenja zajedno sa svojim indeksom sličnosti matičnom molekulu mogu se naći u brojnim bazama podataka kao što su PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) ili DrugBank (http://www.drugbank.ca/). U poželjnijem primeru izvođenja, derivati treba da imaju Tanimoto indeks sličnosti veći od 0,4, poželjno veći od 0,5, poželjnije veći od 0,6, još poželjnije veći od 0,7 sa matičnim lekom. Tanimoto indeks sličnosti naširoko se koristi za merenje stepena strukturne sličnosti između dva molekula. Tanimoto indeks sličnosti može se izračunati pomoću softvera kao što je Small Molecule Subgraph Detector (23-24) dostupan online (http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/). Poželjni derivati treba da budu i strukturno i funkcionalno srodni matičnom jedinjenju, tj., oni takođe treba da zadrže najmanje deo aktivnosti matičnog leka, poželjnije oni treba da pokazuju zaštitnu aktivnost na dopaminergičnim neuronima od 6OHDA-indukovanog stresa i/ili glutamatske toksičnosti i/ili ishemijskog stresa (kao što je prikazano u eksperimentalnom delu).
[0037] Pojam derivati takođe uključuje metabolite leka, npr., molekul koji se dobija od (biohemijske) modifikacije(a) ili obrade pomenutog leka nakon davanja organizmu, obično putem specijalizovanih enzimskih sistema, i koji pokazuje ili zadržava biološku aktivnost leka. Metaboliti su opisani kao odgovorni za veći deo terapeutskog delovanja matičnog leka. U specifičnom primeru izvođenja, "metabolit" kako se ovde koristi označava modifikovan ili obrađen lek koji zadržava najmanje deo aktivnosti matičnog leka, poželjno koji ima zaštitnu aktivnost na dopaminergične neurone od 6OHDAindukovanog stresa i/ili glutamatske toksičnosti i/ili ishemijskog stresa. Primeri metabolita uključuju hidroksilovane oblike torasemida koji se dobijaju iz hepatičnog metabolizma leka (27).
[0038] Pojam "so" odnosi se na farmaceutski prihvatljivu i relativno ne-toksičnu, neorgansku ili organsku adicionu so sa kiselinom jedinjenja prema ovom pronalasku. Formiranje farmaceutske soli sastoji se u uparivanju kiselog, baznog ili cviterjonskog molekula leka sa kontrajonom radi stvaranja slane verzije leka. Širok izbor hemijskih vrsta može da se koristi u reakciji neutralizacije. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska tako uključuju one dobijene reagovanjem glavnog jedinjenja, koje funkcioniše kao baza, sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom radi obrazovanja soli, na primer, soli sirćetne kiseline, azotne kiseline, vinske kiseline, hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfonske kiseline, kamfor sulfonske kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, sukcinske kiseline ili limunske kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli prema ovom pronalasku takođe uključuju one u kojima glavno jedinjenje funkcioniše kao kiselina i reaguje sa odgovarajućom bazom radi obrazovanja, npr., soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, amonijuma, ili holina. Iako je veći broj soli datog aktivnog principa bioekvivalenti, neke mogu da imaju, među drugima, povećana svojstva rastvorljivosti ili bioraspoloživosti. Odabir je sad uobičajena standardna operacija u postupku razvoja leka kao što govore H. Stahl i C.G Wermuth u njihovom priručniku (25).
[0039] U poželjnom primeru izvođenja, oznaka jedinjenja ima za cilj da označi jedinjenje per se, kao i bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljiv so, hidrat, izomer, ili racemat.
[0040] Tabela I dole obezbeđuje nelimitirajuće primere CAS broja jedinjenja za upotrebu u ovom pronalasku kao i soli(soli), derivata, metabolita, i/ili prolekova ovih jedinjenja.
Tabela 1
[0041] U posebnom primeru izvođenja, koristi se formulacija sa produženim oslobađanjem jedinjenja.
[0042] Pronalazači su otkrili da su akamprosat, baklofen, cinakalcet, meksiletin, sulfisoksazol i torasemid naročito efikasni u ispravljanju molekulskih puteva agregacije alfa-sinukleina.
[0043] Kako je opisano u primerima, molekuli ovog pronalaska imaju snažan, neočekivani efekat na biološke procese uključene u parkinsonizam, naročito Parkinsonovu bolest, i predstavljaju nove terapeutske pristupe patologije. Određenije, kompozicije ovog pronalaska obrzbeđuju neočekivan efekat na glutamatsku toksičnost. Štaviše, lekovi i kombinacije lekova ovog pronalaska povećavaju preživljavanje dopaminergičnih neurona pod 6OHDA-indukovanim oksidativnim stresom kao i ishemijskim stresom, i indukuju zaštitni efekat na motorne i ne-motorne manifestacije PD. Tako su terapeutski pristupi ovog pronalaska efektivni za zaštitu nervnih ćelija, naročito za zaštitu dopaminergičnih neurona u srednjem mozgu, a određenije u substantia nigra kako je pokazano in vivo.
[0044] U posebnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak opisuje kompozicije za lečenje parkinsonizma, naročito Parkinsonove bolesti koristeći jedinjenje odabrano od akamprosata, baklofena, cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida.
[0045] Kombinacije lekova koje moduliraju aktivnost najmanje dva različita proteina koji su uključeni u mrežu agregacije alfa-sinukleina konstituišu posebno povoljan primer izvođenja ovog pronalaska. Zaista, pronalazači su primetili da gore navedeni lekovi, kada se daju u kombinaciji, deluju sinergistički efikasno štiteći dopaminergične neurone. Određenije, kompozicije ovog pronalaska imaju neočekivani efekat na glutamatsku toksičnost, ishemijom indukovanu smrt ćelija i oksidativni stres. Takav snažan i neočekivani efekat na biološke procese uključene u parkinsonizam, naročito Parkinsonovu bolest čine ove nove kombinovane terapeutske pristupe patologije od naročitog interesa.
[0046] Ovaj pronalazak, prema tome, opisuje takve kompozicije za lečenje parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti upotrebom najmanje dva leka odabrana od akamprosata, baklofena, cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida.
[0047] Upotreba kompozicija ovog pronalaska dovodi do poboljšanja PD njihovim delovanjem na motorne kao i ne-motorne simptome bolesti. Terapeutski pristupi ovog pronalaska obezbeđuju efikasnu zaštitu neurona, naročito dopaminergičnih neurona, protiv oksidativnog stresa, mitohondrijalne disfunkcije, oštećenja ekscitotoksičnosti, neurozapaljenja ili apoptoze. Određenije, mogu da obezbede zaštitu substantia nigra neurona protiv toksičnosti agregiranog alfa-sinukleina radi samnjenja brzine ili stepena gubitka dopaminergičnih ćelija, a time da utiču na tok progresije bolesti.
[0048] U vezi s tim, ovaj pronalazak opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata jedinjenje odabrano iz grupe koju čine akamprosat, baklofen, cinakalcet, meksiletin, sulfisoksazol i torasemid, ili njihove soli ili prolekove ili derivate bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem. Ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju koja obuhvata torasemid ili meksiletin, ili njihovu so ili prolek ili derivat bilo koje čistoće ili njihovu formulaciju sa produženim oslobađanjem.
[0049] Ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata najmanje dva jedinjenja odabrana od akamprosata, baklofena, cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida, ili njihovu so, prolek, derivat bilo koje hemijske čistoće, ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0050] Ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje odabrano od akamprosata, cinakalceta, i torasemida, ili njihovu so, prolek, derivat bilo koje hemijske čistoće, ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, i najmanje jedno jedinjenje odabrano od baklofena, meksiletina, ili sulfisoksazola, ili njihovu so, prolek, derivat bilo koje hemijske čistoće, ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0051] Određenije, ovaj pronalazak opisuje kompoziciju koja obuhvata najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova, za istovremeno, sekvencijalno ili odvojeno davanje:
- baklofen i akamprosat,
- baklofen i cinakalcet,
- cinakalcet i akamprosat,
- meksiletin i cinakalcet,
- torasemid i baklofen, ili
- torasemid i sulfisoksazol,
ili njihovu so(soli) ili prolek(prolekove) ili derivat(derivate) bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti.
[0052] Posebno poželjna kompozicija ovog pronalaska obuhvata baklofen i akamprosat, ili njihovu so, ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0053] Druga kompozicija opisana u ovom pronalasku koristi baklofen i torasemid, ili njihovu so, prolek, derivat bilo koje hemijske čistoće, ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0054] Neka druga kompozicija opisana u ovom pronalasku koristi akamprosat i cinakalcet, ili so(soli) ili prolek(prolekove) ili derivat(derivate) bilo koje čistoće ili formulacije sa produženim oslobađanjem, pri čemu je dnevna doza akamprosata jednaka 10 mg ili manja.
[0055] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na baklofen, ili njegovu so, ili njegove formulacije sa produženim oslobađanjem, za upotrebu u kombinaciji sa akamprosatom, ili njegovom soli, ili njegovim formulacijama sa produženim oslobađanjem, za lečenje parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti kombinovanim, odvojenim ili sekvencijalnim davanjem subjektu.
[0056] Poželjne kompozicije leka ovog pronalaska, prema tome, obuhvataju 2, 3, 4 ili 5 različita leka, poželjnije 2, 3 ili 4 različita leka za kombinovano lečenje parkinsonizma, posebno Parkinsonove bolesti kod subjekta kom je to potrebno. U poželjnom primeru izvođenja, lekovi ovog pronalaska koriste se u kombinaciji(kombinacijama) za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje, da bi se obezbedilo najefektivnije dejstvo.
[0057] Pronalazači su dalje otkrili da kombinacija najmanje jedne kombinacije lekova odabranih iz grupe koju čine:
- baklofen i akamprosat,
- baklofen i cinakalcet,
- meksiletin i cinakalcet,
- cinakalcet i akamprosat,
- torasemid i baklofen, ili
- torasemid i sulfisoksazol,
sa lekom, drugačijim od prethodnih, odabranim od leka akamprosata, baklofena, cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida, a koja poboljšava terapeutski efekat binarne kombinacije i dovodi do još efikasnijih kompozicija za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD.
[0058] Tako, ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata cinakalcet i akamprosat u kombinaciji sa lekom odabranim od leka baklofena, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0059] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata baklofen i akamprosat u kombinaciji sa lekom odabranim od cinakalceta, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida ili njihovih soli, ili njihovih derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0060] Ovaj pronalazak dalje opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata baklofen i cinakalcet u kombinaciji sa lekom odabranim od akamprosata, meksiletina, sulfisoksazola i torasemida ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0061] Ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata meksiletin i cinakalcet u kombinaciji sa lekom odabranim od akamprosata, baklofena, sulfisoksazola i torasemida ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0062] Ovaj pronalazak dalje opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata torasemid i baklofen u kombinaciji sa lekom odabranim od akamprosata, sulfisoksazola, cinakalceta i meksiletina ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0063] Ovaj pronalazak dalje opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata torasemid i sulfisoksazol u kombinaciji sa lekom odabranim od akamprosata, baklofena, meksiletina i cinakalceta ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0064] Određenije, ovaj pronalazak opisuje kompozicije za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koje obuhvataju najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova:
- baklofen i cinakalcet i meksiletin,
- cinakalcet i akamprosat i meksiletin,
- baklofen i akamprosat i cinakalcet,
- baklofen i akamprosat i torasemid,
- baklofen i akamprosat i meksiletin, ili
- torasemid i baklofen i cinakalcet,
njihove soli, prolekove, derivate ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0065] Dalji cilj ovog pronalaska je upotreba kompozicije kako je gore definisana za proizvodnju medikamenta za lečenje parkinsonizma, posebno PD.
[0066] Kako je prethodno naznačeno, u kombinovanoj terapiji ovog pronalaska, jedinjenja ili lekovi mogu da budu formulisani zajedno ili odvojeno, i da se daju zajedno, odvojeno ili sekvencijalno.
[0067] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD, pri čemu postupak obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje efektivne količine kompozicije kako je opisana ovde subjektu kom je to potrebno.
[0068] U vezi s tim, ovaj pronalazak takođe opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD, pri čemu taj postupak obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje efektivne količine kombinacije lekova kako je opisana gore subjektu kom je to potrebno.
[0069] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak za lečenje parkinsonizma, posebno PD kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine kompozicije najmanje jednog jedinjenja odabranog iz grupe koju čine akamprosat, baklofen, cinakalcet, meksiletin, sulfisoksazol i torasemid.
[0070] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak za lečenje parkinsonizma, posebno PD kod subjekta kom je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine kombinacije najmanje dva jedinjenja odabrana iz grupe koju čine akamprosat, baklofen, cinakalcet, meksiletin, sulfisoksazol i torasemid.
[0071] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD subjekta kom je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine kombinacije najmanje jedne od sledećih kombinacija lekova, ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem:
- baklofen i akamprosat,
- baklofen i cinakalcet,
- cinakalcet i akamprosat,
- meksiletin i cinakalcet,
- torasemid i baklofen, ili
- torasemid i sulfisoksazol.
[0072] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD subjekta kom je to potrebno, pri čemu pomenuti postupak obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine kombinacije najmanje jedne od sledećih kombinacija lekova, ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem:
- baklofen i cinakalcet i meksiletin,
- cinakalcet i akamprosat i meksiletin,
- baklofen i akamprosat i cinakalcet,
- baklofen i akamprosat i torasemid,
- baklofen i akamprosat i meksiletin, ili
- torasemid i baklofen i cinakalcet.
[0073] Kompozicije ovog pronalaska obično obuhvataju jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa. Takođe, za upotrebu u ovom pronalasku, lekovi ili jedinjenja obično se umešavaju sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima ili nosačima.
[0074] U vezi s tim, dalji cilj ovog pronalaska je postupak pripreme farmaceutske kompozicije, pri čemu taj postupak obuhvata umešavanje gore navedenih jedinjenja ili kombinacija jedinjenja u odgovarajućem ekscipijensu ili nosaču.
[0075] Iako veoma efektivni in vitro i in vivo, u zavisnosti od subjekta ili specifičnog stanja, gore navedeni postupci, kompozicije ili kombinovane terapije mogu dalje da se koriste u vezi ili zajedno ili u kombinaciji sa dodatnim lekovima ili tretmanima.
[0076] Dodatne terapije korišćene u vezi sa lekom(lekovima) ili kombinacijom(kombinacijama) leka(lekova) prema ovom pronalasku, mogu da obuhvataju jedan ili više leka(lekova) koji poboljšavaju simptome Parkinsonove bolesti, jedan ili više leka(lekova) koji mogu da se koriste za palijativno lečenje Parkinsonove bolesti, ili jedan ili više leka(lekova) nedavno ocenjenih u okviru kliničkih proba za lečenje Parkinsonove bolesti.
[0077] Prema tome, kompozicije ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa dopaminergičnim lekovima kao što su prekursori dopamina (poželjno levodopa, melevodopa), agonistima dopaminskog receptora (poželjno talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol ili apomorfin) ili inhibitorima enzima koji metabolizuju dopamin (poželjno selegilin, rasagilin).
[0078] Kompozicije ovog pronalaska takođe mogu da se kombinuju sa drugim poznatim tretmanima za PD, dopunskim tretmanima za PD, ili tretmanom ne-motornih simptoma PD ili, poželjno monozialotetraheksozilgangliozidom, citokolinom, droksidopa mazatikolom, prometazinom, kvetijapinom, prociklidinom, orfenadrinom, domperidonom, benzatropinom, triheksifenidilom, biperidenom, klozapinom, desipraminom, citalopramom, nortriptilinom, paroksetinom, atomoksetinom, venlafaksinom, amantadinom, donepezilom, rivastigminom ili memantinom.
[0079] Takve upotrebe kompozicija ili kombinacija ovog pronalaska sa gore pomenutim terapijama omogućile bi smanjenje terapeutskih doza navedenih lekova i tako bi smanjile, odložile ili izbegle poznate sporedne efekte povezane sa ovim lekovima, na primer diskineziju pri maksimalnoj dozi koja je primećena kod pacijenata lečenih levodopamom.
[0080] U vezi s tim, dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na kompoziciju, za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata kompoziciju ovog pronalaska kako je definisana ovde, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa, talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili prolekovi ili derivati bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0081] Stoga, ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje odabrano iz grupe koju čine akamprosat, baklofen, cinakalcet, meksiletin, sulfisoksazol i torasemid ili njihova so(soli), prolek(prolekovi), derivat(derivati) bilo koje hemijske čistoće, ili njihova formulacija(formulacije) sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa, talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili prolekovi ili derivati bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0082] Ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD koja obuhvata najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova:
- baklofen i levodopa,
- torasemid i levodopa,
- sulfisoksazol i levodopa,
- meksiletin i levodopa, ili
- cinakalcet i levodopa,
ili njihove soli ili prolekove ili derivate bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0083] Ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju per se koja obuhvata najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova:
- baklofen i levodopa,
- torasemid i levodopa,
- sulfisoksazol i levodopa,
- meksiletin i levodopa, ili
- cinakalcet i levodopa,
ili njihove soli ili prolekove ili derivate bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje.
[0084] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD kod subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine kombinacije najmanje dva jedinjenja odabrana iz grupe koju čine akamprosat, baklofen, cinakalcet, meksiletin, sulfisoksazol i torasemid, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa, talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili prolekovi ili derivati bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0085] U nekom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na kompoziciju za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koja obuhvata efektivnu količinu baklofena i akamprosata ili njihove soli, ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa, talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili derivate bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0086] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine meksiletina i cinakalceta ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa, talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili prolekovi ili derivati bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0087] Ovaj pronalazak opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD kod subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine torasemida i baklofena ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili prolekovi ili derivati bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0088] Ovaj pronalazak opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD kod subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine sulfisoksazola i torasemida ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa, talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili prolekovi ili derivati bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0089] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD kod subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine cinakalceta i akamprosata ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa, talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili prolekovi ili derivati bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0090] Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak lečenja parkinsonizma, posebno PD kod subjekta kom je to potrebno, koji obuhvata istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje subjektu efektivne količine baklofena i cinakalceta ili njihovih soli, prolekova, derivata ili njihovih formulacija sa produženim oslobađanjem, u kombinaciji sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim iz grupe koju čine levodopa, talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol, apomorfin, selegilin, rasagilin, monozialotetraheksozilgangliozid, citokolin, droksidopa mazatikol, prometazin, kvetijapin, prociklidin, orfenadrin, domperidon, benzatropin, triheksifenidil, biperiden, klozapin, desipramin, citalopram, nortriptilin, paroksetin, atomoksetin, venlafaksin, amantadin, donepezil, rivastigmin i memantin, ili njihove soli ili prolekovi ili derivati bilo koje čistoće ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
[0091] Poželjne kompozicije opisane u ovom pronalasku, za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, obuhvataju najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova, ili njihove soli, prolekove, derivate ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, pri čemu su lekovi u svakoj od pomenutih kombinacija za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje:
- baklofen i akamprosat i levodopa,
- meksiletin i cinakalcet i levodopa,
- torasemid i baklofen i levodopa,
- baklofen i cinakalcet i levodopa,
- cinakalcet i akamprosat i levodopa, ili
- sulfisoksazol i torasemid i levodopa.
[0092] Ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju per se koja obuhvata najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova, ili njihove soli, prolekove, derivate ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, pri čemu su lekovi u svakoj od pomenutih kombinacija za istovremeno, odvojeno ili sekvencijalno davanje:
- baklofen i akamprosat i levodopa,
- meksiletin i cinakalcet i levodopa,
- torasemid i baklofen i levodopa,
- baklofen i cinakalcet i levodopa,
- cinakalcet i akamprosat i levodopa, ili
- sulfisoksazol i torasemid i levodopa.
[0093] Ovaj pronalazak takođe opisuje kompozicije, za upotrebu u lečenju parkinsonizma, posebno PD, koje obuhvataju najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova, ili njihove soli, prolekove, derivate ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, pri čemu su lekovi u svakoj od pomenutih kombinacija za kombinovano, odvojeno ili sekvencijalno davanje:
- baklofen, cinakalcet, meksiletin i levodopa,
- cinakalcet, akamprosat, meksiletin i levodopa,
- baklofen, akamprosat, cinakalcet i levodopa,
- baklofen, akamprosat, torasemid i levodopa,
- baklofen, akamprosat, meksiletin, i levodopa, ili
- torasemid, baklofen, cinakalcet i levodopa.
[0094] U posebnom primeru izvođenja, kada kompozicije ili kombinovane terapije ovog pronalaska obuhvataju prekursor dopamina, one mogu dalje da se kombinuju sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim od perifernih inhibitora dopa dekarboksilaze, inhibitora katehol-O-metil transferaze ili inhibitora monoamin oksidaze. Određenije, kada kompozicije ili kombinovane terapije ovog pronalaska obuhvataju prekursor dopamina, one mogu dalje da se kombinuju sa najmanje jednim jedinjenjem odabranim od karbidopa, benserazida, tolkapona, entakapona, selegilina ili rasagilina.
[0095] Dalji cilj ovog pronalaska je u upotrebi kompozicije kako je definisana gore za proizvodnju medikamenta za lečenje parkinsonizma, posebno PD.
[0096] U nekom drugom primeru izvođenja, kompozicije ili kombinovane terapije ovog pronalaska mogu da se koriste u vezi sa hirurškom terapijom za Parkinsonovu bolest kao što je duboka moždana stimulacija. Određenije, hirurške terapije su duboka moždana stimulacija subtalamičkog jezgra ili globus pallidus interna.
[0097] U vezi s tim, ovaj pronalazak takođe opisuje kompoziciju koja obuhvata najmanje jedno jedinjenje odabrano iz grupe koju čine akamprosat, baklofen, cinakalcet, meksiletin, sulfisoksazol i torasemid, ili njihovu so(soli), prolek(prolekove), derivat(derivate) bilo koje hemijske čistoće, ili njihovu formulaciju(formulacije) sa produženim oslobađanjem, za upotrebu u kombinaciji sa dubokom moždanom stimulacijom subtalamičkog jezgra ili globus pallidus interna, u lečenju parkinsonizma, posebno PD.
[0098] PD motorni simptomi mogu da se razviju kasnije kada se već naširoko javljaju dopaminergična denervacija strijatuma i gubitak dopaminergičnih neurona u substantia nigra. Prma tome, lečenje PD pre pojave motornih simptoma i u prevenciji je osnovno kako bi se izmenila progresija i tok bolesti.
[0099] U vezi s tim, u poželjnom primeru izvođenja, bilo koja od prethodno navedenih kompozicija ili kombinovanih terapija može da se koristi za prevenciju, profilaksu ili usporavanje simptoma izazvanih ili uzrokovanih Parkinsonovom bolešću.
[0100] Kombinacija rane detekcije ne-motornih simptoma, naročito anosmije, sa imidžing tehnikama (emisiona kompjuterizovana tomografija pojedinačnim fotonima, pozitronska emisiona tomografija) za procenu promena transportera strijatnog dopamina može da bude pogodan pristup za identifikovanje kod pacijenata sa rizikom od PD pre pojave motornih simptoma, čime se omogućava rani početak neuroprotektivne terapije.
[0101] Neki PD slučajevi mogu se pripisati mutacijama unutar gena kao što su SNCA (alfa-sinuklein), PRKN (parkin), LRRK2 (kinaza 2 sa ponavljanjem bogatim leucinom), PINK1 (PTEN-indukovana putativna kinaza 1), DJ-1 i ATP13A2 i jedanaest lokusa gena (PARK1-PARK11). U vezi s tim, u posebnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu gore navedenih kompozicija ili kombinovanih terapija za lečenje PD kod subjekta koji ima mutaciju u najmanje jednom od sledećih gena: SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, DJ-1, ATP13A2 i PARK1 do PARK11.
[0102] Izlaganje visokim koncentracijama ili hronično izlaganje metalima kao što su mangan, bakar ili olovo, ili hemikalijama, kao što su pesticidi (npr. parakvat, rotenon i maneb), verovatno će izazvati parkinsonizam, posebno PD. U vezi s tim, u posebnom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na upotrebu gore navedenih kompozicija ili kombinovanih terapija u lečenju parkinsonizma, posebno PD, kod subjekta koji je izložen, kod kog postoji sumnja da je izložen ili postoji rizik izlaganja hemikalijama ili metalima za koje je poznato da su faktori rizika za razvoj PD ili povezanih poremećaja.
[0103] U poželjnom primeru izvođenja, gore navedene kompozicije ili kombinovane terapije mogu da se koriste kod subjekta sa rizikom od razvoja Parkinsonove bolesti ili simptoma povezanih sa Parkinsonovom bolešću.
[0104] Terapija prema ovom pronalasku može da se obezbedi kod kuće, u lekarskoj ordinaciji, na klinici, u ambulantnom odeljenju bolnice, ili u bolnici, tako da doktor može neposredno da prati efekte terapije i napravi bilo kakva podešavanja koja su potrebna.
[0105] Trajanje terapije zavisi od stadijuma bolesti koja se leči, starosti i stanja pacijenta, i od toga kako pacijent reaguje na lečenje. Doza, učestalost i režim davanja svake komponente kombinacije može nezavisno da se kontroliše. Na primer, jedan lek može da se daje oralno dok drugi lek može da se daje intramuskularno. Kombinovana terapija može da se daje u ciklusima uključivanja i isključivanja koji uključuju periode pauze tako da telo pacijenta ima šansu da se oporavi od bilo kakvih još nepredviđenih sporednih efekata. Lekovi se mogu takođe zajedno formulisati tako da se jednim davanjem dostavljaju svi lekovi.
[0106] Davanje svakog leka kombinacije može biti na bilo koji način koji rezultuje koncentracijom leka koji, kombinovan sa drugom komponentom, može da poboljša stanje pacijenta ili efikasno leči bolest ili poremećaj.
[0107] Dok je moguće da se lekovi kombinacije daju kao čista hemikalija, do danas je poželjno da su prisutni kao farmaceutska kompozicija, takođe se u ovom kontekstu spominje kao farmaceutska formulacija. Moguće kompozicije uključuju one pogodne za oralno, rektalno, topikalno (uključujući transdermalno, bukalno i sublingvalno), ili parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno i intradermalno) davanje.
[0108] Češće su ove farmaceutske formulacije pripisane pacijentu u "pakovanjima za pacijenta" koja sadrže veći broj doznih jedinica ili druga sredstva za davanje odmerenih jediničnih doza za upotrebu tokom posebnog perioda lečenja u pojedinačnom pakovanju, obično blister pakovanju. Pakovanja za pacijenta imaju prednost u odnosu na tradicionalne recepte, gde farmaceut deli pacijentovu zalihu farmaceutika od ukupne zalihe, tako da pacijent uvek ima pristup instrukciji za primenu leka sadržanoj u pakovanju za pacijenta, što obično nedostaje kod tradicionalnih recepata. Pokazalo se da uključivanje instrukcije za primenu leka poboljšava usklađenost pacijenta sa uputstvima lekara. Tako, ovaj pronalazak dalje uključuje farmaceutsku formulaciju, kako je ovde prethodno opisana, u kombinaciji sa ambalažnim materijalom pogodnim za pomenute formulacije. U takvom pakovanju za pacijenta ciljana upotreba formulacije za kombinovano lečenje može se zaključiti prema instrukcijama, opremi, odredbama, adaptacijama i/ili drugim sredstvima koji potpomažu u korišćenju formulacije na najpogodniji način za lečenje. Takve mere čine pakovanje za pacijenta naročito pogodnim i prilagođenim za upotrebu za lečenje kombinacijom prema ovom pronalasku.
[0109] Lek može da bude sadržan, u bilo kojoj odgovarajućoj količini, u bilo kojoj pogodnoj nosećoj supstanci. Lek može da bude prisutan u količini do 99 mas.% ukupne mase kompozicije. Kompozicija može da bude obezbeđena u doznom obliku koji je pogodan za oralni, parenteralni (npr., intravenozni, intramuskularni), rektalni, kutani, nazalni, vaginalni, inhalacioni, preko kože (flaster), ili okularni put davanja. Prema tome, kompozicija može da bude u obliku, npr., tableta, kapsula, pilula, praškova, granula, suspenzija, emulzija, rastvora, gelova uključujući hidrogelove, pasta, masti, krema, gipseva, napitaka, osmotskih sredstava za isporuku, supozitorija, klistira, injekcija, implanata, sprejeva, ili aerosoli.
[0110] Farmaceutske kompozicije mogu se forimulisati prema uobičajenoj farmaceutskoj praksi (videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York).
[0111] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu se formulisati za oslobađanje aktivnog leka suštinski neposredno po davanju ili u bilo koje prethodno određeno vreme ili vremenski period nakon davanja.
[0112] Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju (i) formulacije koje stvaraju suštinski konstantnu koncentraciju leka unutar tela tokom dužeg vremenskog perioda; (ii) formulacije koje nakon prethodno određenog kašnjenja stvaraju suštinski konstantnu koncentraciju leka unutar tela tokom dužeg vremenskog perioda; (iii) formulacije koje produžavaju delovanje leka tokom prethodno određenog vremenskog perioda održavanjem relativnog, konstantnog, efektivnog nivoa leka u telu uz istovremenu minimizaciju neželjenih sporednih efekata vezanih za fluktuacije u plazmatičnom nivou aktivne supstance leka; (iv) formulacije koje lokalizuju delovanje leka, npr., prostornim plasiranjem kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem susedno ili u bolesno tkivo ili organ; i (v) formulacije koje ciljaju delovanje leka upotrebom nosača ili hemijskih derivata za dostavu leka u određeni ciljani tip ćelija.
[0113] Davanje lekova u obliku formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem je naročito poželjno u slučajevima u kojima lek ima (i) uski terapeutski indeks (tj., mala je razlika između koncentracije u plazmi koja dovodi do štetnih sporednih efekata ili toksičnih reakcija i koncentracije u plazmi koja dovodi do terapeutskog efekta; uopšteno, terapeutski indeks, TI, definisan je kao odnos srednje letalne doze (LD50) prema srednjoj efektivnoj dozi (ED50)); (ii) uski apsorpcioni prozor u gastrointestinalnom traktu; ili (iii) veoma kratak biološki poluživot tako da je potrebno učestalo doziranje tokom dana da bi se održao nivo u plazmi na terapeutskom nivou.
[0114] Bilo koja od brojnih strategija može se sprovesti da bi se dobilo kontrolisano oslobađanje u kom brzina oslobađanja prevazilazi brzinu metabolizma predmetnog leka. Kontrolisano oslobađanje može se dobiti odgovarajućim izborom različitih parametara i sastojaka formulacije, uključujući, npr., razne vrste kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem i omotača. Prema tome, lek se formuliše sa odgovarajućim ekscipijensima u farmaceutsku kompoziciju koja, usled davanja, oslobađa lek na kontrolisani način (jedna ili višestruka jedinična kompozicija tablete ili kapsule, uljani rastvori, suspenzije, emulzije, mikrokapsule, mikrosfere, nanočestice, flasteri, i lipozomi).
Čvrsti dozni oblici za oralnu upotrebu
[0115] Formulacije za oralnu upotrebu uključuju tablete koje sadrže kompoziciju ovog pronalaska u mešavini sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima. Ovi ekscipijensi mogu da budu, na primer, inertni razblaživači ili punioci (npr., saharoza, mikrokristalna celuloza, skrobovi uključujući krompirov skrob, kalcijum karbonat, natrijum hlorid, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, ili natrijum fosfat); agensi za granulisanje i razgradnju (npr., derivati celuloze uključujući mikrokristalnu celulozu, skrobovi uključujući krompirov skrob, natrijum kroskarmeloza, alginati, ili alginska kiselina); vezujući agensi (npr., akacija, alginska kiselina, natrijum alginat, želatin, skrob, preželatinizovan skrob, mikrokristalna celuloza, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, etilceluloza, polivinilpirolidon, ili polietilen glikol); i agensi za podmazivanje, glidanti, i antiadhezivi (npr., stearinska kiselina, silike, ili talk). Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi mogu da budu boje, agensi za ukus, plastifikatori, ovlaživači, puferni agensi, i slično.
[0116] Tablete mogu da budu neobložene ili mogu da se oblože poznatim postupcima, opciono radi odlaganja razgradnje i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, a time se obezbeđuje produženo delovanje tokom dužeg perioda. Omotač može da bude prilagođen za oslobađanje aktivne supstance leka po unapred određenom obrazcu (npr., radi postizanja formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem) ili može da bude prilagođen tako da se ne oslobodi aktivna supstanca leka sve do nakon prolaska u želudac (enterični omotač). Omotač može da bude šećerni omotač, film omotač (npr., baziran na hidroksipropil metilcelulozi, metilcelulozi, metil hidroksietilcelulozi, hidroksipropilcelulozi, karboksimetilcelulozi, akrilatnim kopolimerima, polietilen glikolima i/ili polivinilpirolidonu), ili neki enterični omotač (npr., baziran na kopolimeru metakrilne kiseline, celuloza acetat ftalatu, hidroksipropil metilceluloza ftalatu, hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinatu, polivinil acetat ftalatu, šelaku, i/ili etilcelulozi). Može da se koristi materijal za odlaganje vremena kao što je, npr., gliceril monostearat ili gliceril distearat.
[0117] Kompozicije čvrste tablete mogu da uključuju omotač prilagođen da zaštiti kompoziciju od neželjenih hemijskih promena, (npr., hemijske razgradnje pre oslobađanja aktivne supstance leka). Omotač može da se nanese na čvrsti dozni oblik na sličan način kao što je onaj opisan u Enciklopediji farmaceutske tehnologije.
[0118] Lekovi mogu zajedno da se umešaju u tabletu, ili mogu da budu podeljeni. Na primer, prvi lek je sadržan u unutrašnjosti tablete, a drugi lek je spolja, tako da se značajan deo drugog leka oslobađa pre oslobađanja prvog leka.
[0119] Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe da budu prisutne kao tablete za žvakanje, ili kao tvrde želatinozne kapsule kod kojih je aktivni sastojak umešan sa inertnim čvrstim razblaživačem (npr., krompirov skrob, mikrokristalna celuloza, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili kaolin), ili kao meke želatinozne kapsule kod kojih je aktivni sastojak umešan sa vodom ili uljanim medijumom, na primer, tečnim parafinom ili maslinovim uljem. Praškovi i granulati mogu se pripremiti korišćenjem sastojaka navedenih gore za tablete i kapsule na konvencionalan način.
[0120] Kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem za oralnu upotrebu mogu, npr., da budu izrađene da bi se oslobodio aktivan lek kontrolisanjem rastvaranja i/ili difuzije aktivne supstance leka.
[0121] Oslobađanje kontrolisanim rastvaranjem ili difuzijom može se postići odgovarajućim oblaganjem tablete, kapsule, kuglice, ili granulatne formulacije lekova, ili ugradnjom leka u odgovarajuću matricu. Omotač za kontrolisano oslobađanje može da uključuje jednu ili više supstanci za oblaganje prethodno navedenih i/ili, npr., šelak, pčelinji vosak, glycowax, kastor vosak, karnauba vosak, stearil alkohol, gliceril monostearat, gliceril distearat, glicerol palmitostearat, etilceluloza, akrilne smole, dl-polimlečnu kiselinu, celuloza acetat butirat, polivinil hlorid, polivinil acetat, vinil pirolidon, polietilen, polimetakrilat, metilmetakrilat, 2-hidroksimetakrilat, metakrilat hidrogelove, 1,3 butilen glikol, etilen glikol metakrilat, i/ili polietilen glikole. U formulaciji matrice za kontrolisano oslobađanje, materijal matrice može takođe da uključuje, npr., hidratnu metilcelulozu, karnauba vosak i stearil alkohol, carbopol 934, silikon, gliceril tristearat, metil akrilat-metil metakrilat, polivinil hlorid, polietilen, i/ili halogenovani fluorougljenik.
[0122] Kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem koja sadrži jedan ili više lekova zahtevanih kombinacija takođe može da bude u obliku plutajuće tablete ili kapsule (tj., tableta ili kapsula koja, nakon oralnog davanja, pluta na vrhu gastričnog sadržaja tokom određenog perioda vremena).
Formulacija plutajuće tablete leka(lekova) može se pripremiti granulacijom mešavine leka(lekova) sa ekscipijensima i 20-75mas.% hidrokoloida, kao što su hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, ili hidroksipropilmetilceluloza. Dobijene granule mogu se potom sabiti u tablete. Pri kontaktu sa gastričnim sokom, tableta obrazuje suštinski vodonepropusnu gel barijeru oko svoje površine. Ova gel barijera ima ulogu u održavanju gustine manjom od jedan, kojom se omogućava da tableta ostane plutajuća u gastričnom soku.
Tečnosti za oralno davanje
[0123] Praškovi, disperzibilni praškovi, ili granule pogodne za pripremu vodene suspenzije dodavanjem vode su pogodni dozni oblici za oralno davanje. Formulacija kao što je suspenzija obezbeđuje aktivni sastojak u mešavini sa agensom za dispergovanje ili vlaženje, suspendujućim agensom, i jednim ili više konzervanasa. Pogodni suspendujući agensi su, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, natrijum alginat, i slično.
Parenteralne kompozicije
[0124] Farmaceutska kompozicija takođe može da se daje parenteralno injekcijom, infuzijom ili implantacijom (intravenozno, intramuskularno, subkutano, ili slično) u doznim oblicima, formulacijama, ili odgovarajućim sredstvom za dostavu ili putem implanata koji sadrže konvencionalne, ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače i adjuvanse. Formulacija i priprema takvih kompozicija dobro su poznati stručnjacima u oblasti farmaceutske formulacije.
[0125] Kompozicije za parenteralnu upotrebu mogu da se obezbede u jediničnim doznim oblicima (npr., u jednodoznim ampulama), ili u fiolicama koje sadrže nekoliko doza i u koje se može dodati odgovarajući konzervans (videti dole). Kompozicija može da bude u obliku rastvora, suspenzije, emulzije, sredstva za infuziju, ili dostavnog sredstva za implantaciju ili može da bude prisutna kao suvi prašak za rekonstituciju sa vodom ili nekim drugim pogodnim vozilom pre upotrebe. Osim aktivnog leka(lekova), kompozicija može da uključuje pogodne parenteralno prihvatljive nosače i/ili ekscipijense. Aktivan lek(lekovi) može da se ugradi u mikrosfere, mikrokapsule, nanočestice, lipozome, ili slično za kontrolisano oslobađanje. Kompozicija može da uključuje suspendujuće agense, agense za rastvaranje, stabilišuće agense, pH-podešavajuće agense, i/ili dispergujuće agense.
[0126] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu da budu u obliku pogodnom za sterilnu injekciju. Za pripremu takve kompozicije, odgovarajući aktivan lek(lekovi) se rastvaraju ili suspenduju u nekom parenteralno prihvatljivom tečnom vozilu. Među prihvatljivim vozilima i rastvaračima koji mogu da se koriste su voda, voda podešena na odgovarjuću pH dodatkom odgovarajuće količine hlorovodonične kiseline, natrijum hidroksida ili odgovarajućeg pufera, 1,3-butandiol, Ringerov rastvor, i izotonični rastvor natrijum hlorida. Vodena formulacija može takođe da sadrži jedan ili više konzervanasa (npr., metil, etil ili n-propil p-hidroksibenzoat). U slučajevima kad je jedan od lekova samo umereno ili blago rastvorljiv u vodi, može da se doda agens za poboljšanje rastvaranja ili agens za rastvaranje, ili rastvarač može da uključuje 10-60mas.% propilen glikola ili slično.
[0127] Parenteralne kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu da budu u obliku vodenih suspenzija, mikrosfera, mikrokapsula, magnetnih mikrosfera, uljanih rastvora, uljanih suspenzija, ili emulzija. Alternativno, aktivan lek(lekovi) mogu se ugraditi u biokompatabilne nosače, lipozome, nanočestice, implante, ili infuziona sredstva. Materijali za upotrebu u pripremi mikrosfera i/ili mikrokapsula su, npr., biorazgradivi/bioerodibilni polimeri kao što su poligalaktin, poli-(izobutil cijanoakrilat), poli(2-hidroksietil-L-glutamnin). Biokompatabilni nosači koji mogu da se koriste pri formulisanju parenteralne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem su ugljeni hidrati (npr., dekstrani), proteini (npr., albumin), lipoproteini, ili antitela. Materijali za upotrebu u implantima mogu da budu nebiorazgradivi (npr., polidimetil siloksan) ili biorazgradivi (npr., poli(kaprolakton), poli(glikolna kiselina) ili poli(orto estri)).
Alternativni putevi
[0128] Iako manje poželjni i manje povoljni, drugi putevi davanja se mogu razmotriti, i stoga neke druge formulacije U vezi s tim, za rektalnu primenu, pogodni dozni oblici za kompoziciju uključuju supozitorije (tipa emulzije ili suspenzije), i rektalne želatinozne kapsule (rastvori ili suspenzije). U uobičajenoj formulaciji supozitorije, aktivan lek(lekovi) kombinuju se sa odgovarajućom farmaceutski prihvatljivom supozitorijskom osnovom kao što su kakao buter, esterifikovane masne kiseline, gliceriniran želatin, i razne u vodi rastvorljive ili disperzibilne baze kao što su polietilen glikoli. Razni aditivi, pojačavači, ili surfaktanti mogu se ugraditi.
[0129] Farmaceutske kompozicije takođe mogu da se daju topikalno na kožu za perkutanu apsorpciju u doznim oblicima ili formulacijama koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače i ekscipijense uključujući mikrosfere i lipozome. Formulacije uključuju kreme, masti, losione, tečne masti, gelove, hidrogelove, rastvore, suspenzije, štapiće, sprejeve, paste, gipseve, i druge vrste transdermalnih sistema za dostavu leka. Farmaceutski prihvatljivi nosači ili ekscipijensi mogu da uključuju agense za emulgovanje, antioksidanse, puferne agense, konzervanse, ovlaživače, pojačavače penetracije, helatirajuće agense, gel-formirajuće agense, baze masti, parfeme, i agense za zaštitu kože.
[0130] Konzervansi, ovlaživači, pojačavači penetracije mogu da budu parabeni, kao što su metil ili propil p-hidroksibenzoat, i benzalkonijum hlorid, glicerin, propilen glikol, urea, itd.
[0131] Farmaceutske kompozicije opisane gore za topikalno davanja na kožu takođe mogu da se koriste u vezi sa topikalnim davanjem na ili susedno delu tela koji treba da se tretira. Kompozicije mogu da budu prilagođene za direktnu primenu ili za primenu pomoću specijalnih sredstava za dostavu leka kao što su zavoji ili alternativni gipsevi, jastučići, sunđeri, trake ili drugi oblici pogodnih fleksibilnih materijala.
Doze i trajanje lečenja
[0132] Podrazumeva se da lekovi kombinacije mogu da se daju istovremeno, ili u istoj ili različitoj farmaceutskoj formulaciji ili sekvencijalno. Ako je davanje sekvencijalno, kašnjenje u davanju drugog (ili dodatnog) aktivnog sastojka ne bi trebalo da je takvo da se izgubi korist od efikasnog efekta kombinacije aktivnih sastojaka. Minimalni zahtev za kombinaciju prema ovom opisu je da je kombinacija namenjena za kombinovanu upotrebu sa koristima od efikasnog efekta kombinacije aktivnih sastojaka. Namenjena upotreba kombinacije može se zaključiti opremom, propisima, adaptacijama i/ili drugim sredstvima koja pomažu korišćenje kombinacije prema ovom pronalasku.
[0133] Terapeutski efektivne količine lekova u kombinaciji ovog pronalaska uključuju, npr., količine koje su efektivne za smanjenje simptoma Parkinsonove bolesti, zaustavljanje ili usporavanje progresije bolesti nakon što se klinički manifestovala, ili prevenciju ili smanjenje rizika od razvoja bolesti.
[0134] Iako aktivni lekovi ovog pronalaska mogu da se daju u podeljenim dozama, na primer dva ili tri puta dnevno, pri čemu je poželjna jedna dnevna doza svakog leka u kombinaciji, a najpoželjnija je jedna dnevna doza svih lekova u jednoj farmaceutskoj kompoziciji (jedinični dozni oblik).
[0135] Davanje može biti jednom do nekoliko puta dnevno tokom nekoliko dana do nekoliko godina, i čak može da bude do kraja života pacijenta. Hronično ili najmanje periodično ponavljajuće dugoročno davanje će biti naznačeno u većini slučajeva.
[0136] Izraz "jedinični dozni oblik" odnosi se na fizički odvojene jedinice (kao što su kapsule, tablete, ili napunjeni cilindri špricevi) pogodne kao jedinične doze za humane subjekte, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala ili materijale izračunate za proizvodnju željenog terapeutskog efekta, u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem.
[0137] Količina svakog leka u poželjnoj kompoziciji jedne doze zavisi od nekoliko faktora uključujući postupak davanja, telesnu masu i starost pacijenta, stadijum bolesti, rizik od potencijalnih sporednih efekata uzmajući u obzir opšte zdravstveno stanje osobe koja se leči. Dodatno, farmakogenomska (efekat genotipa na farmakokinetički profil, farmakodinamički profil ili profil efikasnosti terapeutika) informacija o određenom pacijentu može da utiče na korišćenu dozu.
[0138] Osim kada se odgovara na naročito štetne slučajeve, gde mogu biti potrebne veće doze, poželjna doza svakog leka u kombinaciji obično će biti unutar opsega doza, ne iznad doze koja se obično pripisuje za dugotrajan tretman održavanja ili koja je dokazana da je bezbedna u fazi 3 kliničkih studija.
[0139] Jedna izuzetna prednost ovog pronalaska je da svako jedinjenje može da se koristi pri niskim dozama u kombinovanoj terapiji, dok proizvodi, u kombinaciji, suštinsku kliničku korist za pacijenta.
Kombinovana terapija može, zaista, da bude efikasna pri dozama gde jedinjenja imaju pojedinačno mali efekat ili ga nemaju. Prema tome, posebna prednost ovog pronalaska je mogućnost da se koriste suboptimalne doze svakog jedinjenja, tj., doze koje su manje od terapeutskih doza koje se obično pripisuju, poželjno 1/2 terapeutskih doza, poželjnije 1/3, 1/4, 1/5, ili čak poželjnije 1/10 terapeutskih doza. U posebnim primerima, koriste se doze tako niske kao 1/20, 1/30, 1/50, 1/100, ili čak niže, terapeutskih doza.
[0140] Pri takvim sub-terapeutskim dozama, jedinjenja neće imati sporedni efekat, dok je kombinacija(e) prema ovom pronalasku potpuno efikasna u lečenju Parkinsonove bolesti.
[0141] Poželjna doza odgovara količinama od 1% do 50% od onih koje se obično pripisuju za dugotrajan tretman održavanja.
[0142] Najpoželjnija doza može da odgovara količinama od 1% do 10% od onih koje se obično pripisuju za dugotrajan tretman održavanja.
[0143] Specifični primeri doza lekova (količina ekvivalentna aktivnom molekulu) za upotrebu kako je opisano u ovom pronalasku obezbeđeni su dole:
- akamprosat: 1000 mg dnevno ili manje, poželjno manje od 500 mg dnevno, poželjno manje od 400 mg dnevno, poželjnije manje od 200 mg dnevno, poželjnije manje od 50 mg dnevno, još poželjnije od oko 1 do 50 mg dnevno, ili čak manje od 10 mg dnevno, pri čemu su takve doze naročito pogodne za oralno davanje.
- baklofen: 150 mg dnevno ili manje, poželjno manje od 100 mg dnevno, poželjnije manje od 50 mg dnevno, poželjnije manje od 30 mg dnevno, još poželjnije između 0,01 mg do 30 mg dnevno, pri čemu su takve doze naročito pogodne za oralno davanje.
- cinakalcet: 150 mg dnevno ili manje, poželjno manje od 100 mg dnevno, poželjno manje od 50 mg dnevno, poželjnije manje od 36 mg dnevno, i još poželjnije između 0,01 do 25 mg dnevno, pri čemu su takve doze naročito pogodne za oralno davanje,
- meksiletin: 120 mg dnevno ili manje, poželjno manje od 60 mg dnevno, poželjnije manje od 30 mg dnevno, poželjnije manje od 15 mg dnevno, još poželjnije između 6 do 15 mg dnevno, pri čemu su takve doze naročito pogodne za oralno davanje,
- torasemid: 4 mg dnevno ili manje, poželjno manje od 2 mg dnevno, poželjnije manje od 1 mg dnevno, poželjnije manje od 0,5 mg dnevno, i još poželjnije između 0,05 do 0,5 mg dnevno, pri čemu su takve doze naročito pogodne za oralno davanje,
- sulfisoksazol 800 mg dnevno ili manje, poželjno manje od 400mg, poželjnije manje od 200 mg dnevno, poželjnije manje od 100mg dnevno, još poželjnije manje od 20 mg dnevno, pri čemu su takve doze naročito pogodne za oralno davanje,
- levodopa 1,5 g dnevno ili manje, poželjno manje od 750 mg dnevno, poželjnije manje od 375 mg dnevno, još poželjnije manje od 100 mg dnevno, pri čemu su takve doze naročito pogodne za oralno davanje.
[0144] Podrazumeva se da će stvarno datu količinu leka ili kombinacije lekova da odredi lekar, u svetlu relativnih okolnosti uključujući stanje ili stanja koja se leče, tačnu kompoziciju koja se daje, starost, masu, i reagovanje pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta, i odabran put davanja. Prema tome, gornji dozni opsezi namenjeni su da obezbede opšte uputstvo i podršku za učenja ovde, a nemaju za cilj da ograniče obim ovog pronalaska. Neki od sledećih primera dati su samo radi poređenja i ne čine deo ovog pronalaska.
PRIMERI
[0145] Svi postupci na životinjama izvedeni su u skladu sa uputstvima National Institute of Health (NIH) za brigu i upotrebu laboratorijskih životinja, i odobreni su od strane National Animal Experiment Board.
A- ZAŠTITA OD GLUTAMATSKE TOKSIČNOSTI NA NERVNE ĆELIJE
[0146] Glutamatska toksičnost uključena je u patogenezu Parkinsonove bolesti. U ovom setu eksperimenta, ispitivana je sposobnost kandidat jedinjenja da spreče ili smanje toksične efekte glutamatske toksičnosti na nervne ćelije. Lekovi su prvo ispitivani pojedinačno, a nakon toga usledili su ogledi njihovog kombinovanog delovanja.
Priprema nervnih ćelija
[0147] Efikasnost kombinacija lekova ovog pronalaska prvo je ocenjena na primarnim kortikalnim ćelijama neurona.
[0148] Kortikalni neuroni pacova kultivisani su kako je opisano od strane Singer et al.(30). Kratko trudne ženke pacova od 15 dana trudnoće ubijene su cervikalnom dislokacijom (Wistar pacovi) i fetusi su uklonjeni iz materice. Korteks je uklonjen i stavljen u ledeno hladan medijum Leibovitz (L15) koji sadrži 2% penicilina 10.000 U/ml i streptomicin 10 mg/ml i 1% goveđeg seruma albumina (BSA). Korteksi su razdvojeni tripsinom za 20 min na 37°C (0,05%). Reakcija je prekinuta dodavanjem Dulbecco's modified Eagle's podloge (DMEM) koja sadrži DNkazu1 stepena II i 10% fetalnog telećeg seruma (FCS). Ćelije su potom mehanički razdvojene putem 3 serijske pasaže kroz pipetu od 10 ml i centrifugirane pri 515 x g za 10 min na 4°C. Supernatant je odbačen i pelet ćelija je ponovo suspendovan u definisanoj podlozi za kulturu koju čine Neurobazal obogaćen sa B27 (2%), L-glutamin (0,2 mM), 2% PS rastvora i 10 ng/ml BDNF. Vijabilne ćelije izbrojane su na Neubauer citometru korišćenjem testa za isključivanje sa tripanskim plavim. Ćelije su zasejane sa gustinom od 30000 ćelija/bazenčiću u pločama sa 96 bazenčića (bazenčići su prethodno obloženi sa poli-L-lizinom (10 μg/ml)) i kultivisane su na 37°C u atmosferi vlažnog vazduha (95%)/CO2 (5%).
Ogledi glutamatske toksičnosti
[0149] Neurozaštitni efekat jedinjenja ocenjen je kvantifikacijom mreže neurita (imunobojenje neurofilamenata (NF)) koja specifično otkriva glutamatergičke neurone.
[0150] Nakon 12 dana kultivisanja neurona, lekovi kandidat kombinacija rastvoreni su u podlozi za kulturu (+0,1% DMSO). Kandidat kombinacije su onda prethodno inkubirane sa neuronima tokom 1 sata pre glutamatske povrede. Jedan sat nakon inkubacije sa, glutamat je dodavan tokom 20 min, do konačne koncentracije od 40 μM, u prisustvu kandidat kombinacija, da bi se izbegla dalja razređivanja leka. Na kraju inkubacije, podloga je zamenjena podlogom sa kandidat kombinacijom ali bez glutamata. Kultura je bila fiksirana 24 sata nakon glutamatske povrede. MK801 (dizocilpin vodonik maleat, 77086-22-7 - 20 µM) korišćen je kao pozitivna kontrola.
[0151] Nakon permeabilizacije sa saponinom (Sigma), ćelije su blokirane tokom 2 sata sa PBS koji sadrži 10% kozjeg seruma, a potom su ćelije inkubirane sa mišjim monoklonalnim primarnim antitelom protiv antitela neurofilamenata (NF, Sigma). Ovo antitelo otkriveno je sa Alexa Fluor 488 kozjim anti-mišjim IgG.
[0152] Nukleusi ćelija obeleženi su fluorescentnim markerom (Hoechst rastvor, SIGMA), i kvantifikovana je mreža neurita. Korišćeno je šest bazenčića po uslovu radi ocenjivanja preživljavanja neurona u 3 različite kulture.
Rezultati
[0153] Sve ispitivane kombinacije lekova daju zaštitni efekat protiv glutamatske toksičnosti za kortikalne nervne ćelije. Rezultati su prikazani u Tabeli 2 dole.
[0154] Kako je prikazano na Fig 1 do 3, kombinacije prema ovom pronalasku snažno štite neurone od glutamatske toksičnosti pod eksperimentalnim uslovima opisanim gore. Važno je napomenuti da je efektivna zaštita primećena korišćenjem koncentracija leka pri kojima lekovi korišćeni sami nemaju značajan ili imaju manji zaštitni efekat.
[0155] Zaista, kako je prikazano na Fig.1, kombinacija meksiletin - cinakalcet efikasno štiti nervne ćelije od glutamatske toksičnosti, dok ne postoji zaštita pojedinačnim lekovima. Kombinacija baklofen -akamprosat (Fig.3) daje zaštitni efekat protiv glutamatske toksičnosti za kortikalne nervne ćelije.
Kombinacija baklofena i akamprosata indukuje poboljšanje veće od 200% u odnosu na sam akamprosat i više od 47% u odnosu na baklofen korišćen sam.
Tabela 2
B- ZAŠTITNI EFEKAT OD SMRTI NERVNIH ĆELIJA INDUKOVANE ISHEMIJOM/HIPOKSIJOM.
Priprema nervnih kortikalnih ćelija pacova
[0156] Ćelije su pripremljene kao prethodno.
Ogledi deprivacije kiseonika i glukoze (in vitro model ishemije)
[0157] Neurozaštitni efekat jedinjenja ocenjen je kvantifikacijom mreže neurita (imunobojenje neurofilamenata (NF)) korišćenjem MAP2 antitela. Riluzol, neurozaštitni lek, (Riluteck<®>, 5 µM) korišćen je kao pozitivna kontrola.
[0158] Nakon 10 dana kultivisanja neurona, kandidat lekovi rastvoreni su u podlozi za kulturu (+0,1% DMSO) i onda su prethodno inkubirane sa neuronima tokom 1 sata pre deprivacije kiseonika i glukoze. Jedan sat nakon inkubacije kandidat lekova, podloga je uklonjena i dodata je sveža podloga bez glukoze.
Ova podloga sastoji se od DMEM bez glukoze (Invitrogen) obogaćena sa 2% B27, 0,2 mM L-glutamina, 1% PS rastvora, 10 ng/ml BDNF. Ćelije su prenete u anaerobni inkubator sa 95 % N2i 5 % CO2na 37°C.
[0159] Nakon 2 sata, 25 mM D-Glukoza dodata je u podlogu za kulturu i ćelije su prenete u klasičan inkubator sa 95% vazduha/5% CO2na 37°C. Nakon 24 sata reperfuzije kiseonika glukoze, ćelije su fiksirane hladnim rastvorom alkohol/sirćetna kiselina tokom 5 minuta.
[0160] Nakon permeabilizacije sa saponinom (Sigma), ćelije su blokirane tokom 2 sata sa PBS koji sadrži 10% kozjeg seruma, a potom su ćelije inkubirane sa mišjim monoklonalnim primarnim antitelom protiv MAP2 (MAP2, Sigma). Ova antitela otkrivena su sa Alexa Fluor 488 kozjim anti-mišjim IgG (molekularna sonda).
[0161] Nukleusi ćelija obeleženi su fluorescentnim markerom (Hoechst rastvor, SIGMA). Korišćeno je šest bazenčića po uslovu radi ocenjivanja preživljavanja neurona u 3 različite kulture.
[0162] Korišćeno je šest bazenčića po uslovu radi ocenjivanja preživljavanja neurona u 3 različite kulture. Za svaki uslov 2x10 slike po bazenčiću su napravljene i analizirane korišćenjem InCell Analyzer TM 1000 (GE Healthcare) sa 20x uveličanjem.
Rezultati
[0163] Kako je prikazano u Tabeli 3 dole, kombinacije lekova prema ovom pronalasku daju zaštitni efekat protiv smrti ćelija indukovane ishemijom/hipoksijom za kortikalne nervne ćelije .
Tabela 3
[0164] Fig.4-6 dalje prikazuju da kombinovani tretmani zahtevani i/ili opisani u ovom pronalasku snažno štite neurone od deprivacije kiseonika i glukoze. Kako je prikazano na Fig.4-6, primećena je efikasna zaštita upotrebom koncentracija lekova pri kojima lekovi, sami, nemaju značajan zaštitni efekat. Na primer, primećen je značajan zaštitni efekat kombinacije baklofen (80 nM)/kamprosat (0,32 nM) ili kombinacije cinakalcet (64 pM)/meksiletin (25,6 pM) ili torasemida (80 nM)/sulfisoksazola (1,36 nM), u ishemiji, dok nikakva značajna zaštita nije dobijena kada se baklofen, akamprosat, cinakalcet, meksiletin, torasemid i sulfisoksazol koriste sami, pri istim koncentracijama.
[0165] Ovi rezultati, stoga, prikazuju moćan i sinergistički efekat kombinovanih terapija na oksidativni stres i mitohondrijalnu disfunkciju ili apoptozu koji su u osnovi ishemijskih stanja kao i Parkinsonove bolesti.
C- NEURO-ZAŠTITNI EFEKAT LEKOVA PROTIV 6OHDA POVREDE NA DOPAMINERGIČNIM NEURONIMA [0166] 6-hidroksidopamin (6-OHDA) je neurotoksična droga koja selektivno uništava dopaminergične neurone stvaranjem reaktivnih vrsta kiseonika u ćelijama.6OHDA toksičnost obično se koristi in vitro i in vivo za ispitivanje parkinsonizma.
Kultura mezencefalnih dopaminergičnih neurona
[0167] Dopaminergični neuroni pacova kultivisani su kako je opisano u Schinelli et al. (31). Trudne ženke pacova od 15 dana trudnoće ubijene su cervikalnom dislokacijom (Wistar pacovi; Janvier) i fetusi su uklonjeni iz materice. Srednji mozgovi embriona su uklonjeni i stavljen u ledeno hladan medijum Leibovitz (L15; PanBiotech) koji sadrži 2% penicilina-streptomicina (PS; PanBiotech) i 1% goveđeg seruma albumina (BSA; PanBiotech). Korišćeni su samo ventralni delovi mezencefalne fleksure za ćelijske preparate jer je ovo region razvoja mozga bogat dopaminergičnim neuronima. Srednji mozgovi razdvojeni su tripsinizacijom za 20 min na 37°C (Tripsin EDTA IX; PanBiotech). Reakcija je prekinuta dodavanjem Dulbecco's modified Eagle's podloge (DMEM; PanBiotech) koja sadrži DNkazu I stepena II (0,1 mg/ml; PanBiotech) i 10% fetalnog telećeg seruma (FCS; Invitrogen). Ćelije su potom mehanički razdvojene putem 3 pasaže kroz pipetu od 10 ml i centrifugirane pri 180 x g za 10 min na 4°c na sloju BSA (3,5%) u L15 podlozi. Supernatant je odbačen i ćelije peleta ponovo su suspendovane u definisanoj podlozi za kulturu koju čini Neurobazal (Invitrogen) obogaćen sa B27 (2%; Invitrogen), L-glutamin (2 mM; PanBiotech) i 2% PS rastvora i 10 ng/ml neurotrofnog moždanog faktora (BDNF, PanBiotech) i 1 ng/ml neurotrofnog faktora izvedenog iz glijalnih ćelija (GDNF, PanBiotech). Vijabilne ćelije izbrojane su na Neubauer citometru korišćenjem testa za isključivanje sa tripanskim plavim. Ćelije su zasejane sa gustinom od 40000 ćelija/bazenčiću u pločama sa 96 bazenčića (bazenčići su prethodno obloženi sa poli-L-lizinom (Greiner)) i kultivisane su na 37°C u atmosferi vlažnog vazduha (95%)/CO2 (5%). Polovina podloge menjana je svaka 2 dana sa svežom podlogom. Pet do šest procenata populacije nervnih ćelija bili su dopaminergični neuroni.
Izlaganje 6-OHDA i testiranim jedinjenjima
[0168] Na 6. dan kultivisanja, podloga je uklonjena i dodata je sveža podloga, bez ili sa 6OHDA u sledećim koncentracijama: 20 µM tokom 48 sati razblažen u kontrolnoj podlozi. Testirana jedinjenja su prethodno inkubirana tokom 1h pre 6-OHDA primene tokom 48 sati.
Procena krajnje tačke: merenje ukupnog broja TH pozitivnih neurona
[0169] Nakon 48 sati intoksikacije sa 6OHDA, ćelije su fiksirane rastvorom 4% paraformaldehida (Sigma) u PBS, pH = 7,3 tokom 20 min na sobnoj temperaturi. Ćelije su ponovo isprane dvaput u PBS, a potom su propustljiva i nespecifična mesta blokirana rastvorom PBS koji sadrži 0,1% saponina (Sigma) i 1% FCS tokom 15 min na sobnoj temperaturi. Zatim, ćelije su inkubirane sa monoklonalnim antitelom antitirozin hidroksilaze proizvedenim u mišu (TH, Sigma) pri razblaženju od 1/1000 u PBS koji sadrži 1% FCS, 0,1% saponin, tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Ova antitela su otkrivena sa Alexa Fluor 488 kozjim anti-mišjim IgG (molekularne sonde) pri razblaženju 1/800 u PBS koji sadrži 1% FCS, 0,1% saponin, tokom 1 h na sobnoj temperaturi.
[0170] Za svaki uslov, 2 x 10 slike (koje predstavljaju ∼ 80 % ukupne površine bazenčića) po bazenčiću napravljene su upotrebom InCell AnalyzerTM 1000 (GE Healthcare) sa 10x uveličanjem. Sve slike napravljene su u istim uslovima. Analiza broja TH pozitivnih neurona izvedena je upotrebom Developer software (GE Healthcare).
[0171] Podaci su izraženi u procentima uslova kontrole (nema intoksikacije, nema 6OHDA = 100%) kako bi se izrazila 6OHDA povreda. Sve vrednosti izražene su kao srednja /- SEM (s.g.srednja) 3 kulture (n = 6 bazenčića po uslovu po kulturi). Statističke analize sastoje se od ANOVA praćeno Dunnett-ovim i PLSD Fisher-ovim testovima kada je moguća upotreba Statview software version 5.0.
Rezultati
[0172] Neurozaštitni efekat primećen je, za naznačene kombinacije prema ovom pronalasku, u testu preživljavanja TH neurona nakon 48 h 6-OHDA povrede na dopaminergičnim neuronima.
[0173] 48h 6-OHDA (20 µM) inkubacija sa mezencefalnim neuronima proizvela je značajnu intoksikaciju dopaminergičnih neurona (oko -33% TH neurona) u svim eksperimentima (kontrola, Fig.7-9).
[0174] BDNF je korišćen kao pozitibna kontrola. Jednočasovni BDNF prethodni tretman pri 1,85 nM značajno je zaštitio dopaminergične neurone od ove 6-OHDA povrede.
[0175] Kao što je prikazano u tabeli 4 dole, zahtevane kombinacije lekova daju zaštitni efekat protiv 6OHDA povrede u dopaminergičnim nervnim ćelijama.
[0176] Kao što je prikazano na Fig.7-9, baklofen-akamprosat, baklofen-torasemid, meksiletin-cinakalcet uspešno štite dopaminergične neurone od 6-OHDA intoksikacije, na dozno zavisan način.
Tabela 4
D- EFEKTI NA GUBITAK DOPAMINERGIČNIH NEURONA IN VIVO I NA MOTORNE SIMPTOME
Uzgajanje životinja i hirurška procedura
[0177] Wistar pacovi (5 nedelja) korišćeni su nakon perioda aklimatizacije od najmanje 5 dana.
Operacija je izvedena uz ketamin (50 mg/kg) i ksilazin (10 mg/kg). Životinje su primile jednostranu injekciju od 12 µg 6-OHDA (sigma Aldrich) rastvorenog u 6 µl 0,9% sterilnog NaCl koji sadrži 0,1% askorbinsku kiselinu (za zaštitu 6-OHDA od oksidacije), pri brzini protoka od 1 µl/min, u levu substantia nigra pars compacta. Stereotaksične koordinate mesta ubrizgavanja biće: anteroposteriorna 2,2 mm, lateralna 2,0 mm, dorzoventralna 3 mm sa šipkom sekutića na 5,0 mm iznad interauralne ravni, prema stereotaksičnom atlasu pacova od De Groot (1959) (32).
Tretiranje lekom(lekovima)
[0178] Prvo davanje tretmana (ili nosača) izvedeno je dan pre stereotaksične injekcije 6-OHDA (za ozleđene grupe) ili nosača i svih 15 dana koji su prethodili bihejvioralnim testovima. Tokom ispitivanja i za svaku životinju, obim P.O. davanja određen je na osnovu srednje telesne mase životinja odgovarajuće grupe. Telesne mase biće određivane dvaput nedeljno, a obim davanja će, prema tome, biti podešen kao posledica toga.
[0179] Nosači i jedinjenja davana su dvaput dnevno P.O. putem, ujutru i popodne; sa osam sati (+/- 30 min) razmaka između dva davanja oko 9:30 pre podne i oko 17:30 popodne.
[0180] Na dan bihejvioralnih testova, lekovi su dati oko 1 h za L-DOPA tretiranu grupu i oko 2 h (+/- 15 min) za kombinacije lekova pre bihejvioralnog testa, za svaku životinju.
Bihejvioralno testiranje
[0181] Svaki test izveden je pre operacije (2 ili 3 dana pre) radi određivanja vrednosti osnovnog nivoa. Procena bihejvioralnih funkcija izvedena je 15 dana nakon hirurške injekcije 6-OHDA korišćenjem dva različita testa.
[0182] Test vremena započinjanja: Životinja je držana od strane obučenog tehničara ispred ravne površine. Samo jedan od dva prednja ekstremiteta bio je slobodan da se kreće. Vreme potrebno da započne kretanje ka ravnoj površini zabeleženo je korišćenjem 180 s kao tačku prekida (33).
[0183] Test koračanja : Pacov je držan od strane osobe koja izvodi eksperiment i samo jedan od dva prednja ekstremiteta bio je slobodan da se kreće iznad ravne površine. Druga ruka fiksirala je prednji ekstremitet da se ne bi nadgledala sa jednom šapom koja dotiče sto. Životinja je potom pomerana polako ka nazad ili ka napred (5 s za 0,9 m) od strane osobe koja izvodi eksperiment. Broj prilagođavajućih koraka računat je za desnu šapu (33).
Rezultati
[0184] In vivo ogledi izvedeni su sa kombinacijama lekova ovog pronalaska. Ispitivane kombinacije lekova indukovale su značajno poboljšanje bilo u testu vremena započinjanja ili u testu koračanja (tabela 5).
Tabela 5
[0185] Kao što je prikazano na Fig.10 i 11, kombinacije lekova ovog pronalaska snažno štite pacove od 6OHDA stereotaksičnih lezija. Značajno je da lečenje baklofen-akamprosat kombinacijom dovodi do gotovo potpunog ublažavanja akinezije u testu koračanja, na dozno zavisan način.
REFERENCE
[0186]
1. de Lau, L.M. and M.M. Breteler, Epidemiology of Parkinson's disease. Lancet Neurol, 2006.5(6): 525-35.
2. Samii, A., J.G. Nutt, and B.R. Ransom, Parkinson's disease. Lancet, 2004.363(9423): p.1783-93.
3. Savitt, J.M., V.L. Dawson, and T.M. Dawson, Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine. J Clin Invest, 2006.116(7): 1744-54.
4. Schapira, A.H. and P. Jenner, Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease. Mov Disord, 2011.
26(6): 1049-55.
5. Gao, H.M. and J.S. Hong, Gene-environment interactions: key to unraveling the mystery of Parkinson's disease. Prog Neurobiol, 2011.94(1): 1-19.
6. Abbott, A., levodopa: the story so far. Nature, 2010.466(7310): S6-7.
7. Rascol O., Lozano A., Stern M., Poewe W., Milestones in Parkinson's disease therapeutics. Mov Disord, 2011.26(6): 1072-82.
8. Obeso J.A., Rodriguez-Oroz M.C., Goetz C.G., Marin C., Kordower J.H., Rodriguez M., Hirsch E.C., Farrer M., Schapira A.H., Halliday G., Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle. Nat Med, 2010.
16(6): 653-61.
9. Ettmayer, P., Amidon, G. L., Clement, B. & Testa, B. Lessons learned from marketed and investigational prodrugs. J. Med. Chem.47, 2393-2404 (2004).
10. Beaumont, K., Webster, R., Gardner, I. & Dack, K. Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: challenges to the discovery scientist. Curr. Drug Metab.
4, 461-485 (2003).
11. Heimbach T, Oh DM, Li LY, Rodríguez-Hornedo N, Garcia G, Fleisher D. Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from their phosphate prodrugs. Int. J. Pharm.261, 81-92 (2003).
12. Yang, C. Y., Dantzig, A. H. & Pidgeon, C. Intestinal peptide transport systems and oral drug availability. Pharm. Res.16, 1331-1343 (1999).
13. Steffansen B., Nielsen C.U., Brodin B., Eriksson A.H., Andersen R., Frokjaer S., Intestinal solute carriers: an overview of trends and strategies for improving oral drug absorption. Eur. J. Pharm. Sci.
21, 3-16 (2004).
14. Stella , Borchardt R, Hageman M, Oliyai R, Maag H, Tilley J, Prodrugs: Challenges and Rewards. Vol. Vol.1-2.2007, New York: AAPS Press and Springer.
15. Wermuth, CG. The Practice of Medicinal Chemistry. (Hardbound, 2003). Part VI, Chap 33:
Designing prodrugs and bioprecursors.
16. Pezron, I., Mitra A.K., Duvvuri S., Tirucherai G.S., Prodrug strategies in nasal drug delivery. Expert Opin. Ther. Pat., Vol.12, No.3, 331-340 (2002).
17. Stella, V. J. Prodrugs as therapeutics. Expert Opin. Ther. Pat.14, 277-280 (2004).
18. Stella, V. J. & Nti-Addae, K. W. Prodrug strategies to overcome poor water solubility. Adv. Drug Deliv. Rev.59, 677-694 (2007).
19. Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).31.
20. Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
21. Lal R., Sukbuntherng J., Tai E. H., Upadhyay S., Yao F., Warren M. S., Luo W., Bu L., Nguyen S., Zamora J., Peng G., Dias T., Bao Y., Ludwikow M., Phan T., Scheuerman R. A., Yan H., Gao M., Wu Q. Q., Annamalai T., Raillard S. P., Koller K., Gallop M. A., Cundy K. C., Arbaclofen placarbil, a novel R-baclofen prodrug: improved absorption, distribution, metabolism, and elimination properties compared with R-baclofen. J Pharmacol Exp Ther, 2009.330(3): 911-21.
22. Feng Xu, Ge Peng, Thu Phan, Usha Dilip, Jian Lu Chen, Tania Chernov-Rogan, Xuexiang Zhang, Kent Grindstaff, Thamil Annamalai, Kerry Koller, Mark A. Gallop, David J. Wustrow, Discovery of a novel potent GABAB receptor agonist; Bioorg Med Chem Lett.2011 Nov 1; 21(21): 6582-5.
23. Andrew R. Leach,Valerie J. Gillet. An Introduction to Chemoinformatics. Springer 2007.
24. S. Asad Rahman, M. Bashton, G. L. Holliday, R. Schrader and J. M. Thornton: Small Molecule Subgraph Detector (SMSD) Toolkit, Journal of Cheminformatics 2009, 1:12.
25. Stahl H., Wermuth C. G. (Eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH; 2 edition (March 29, 2011).
26. Hanafi R, Mosad S, Abouzid K, Niess R, Spahn-Langguth H Baclofen ester and carbamate prodrug candidates: a simultaneous chromatographic assay, resolution optimized with DryLab.. J Pharm Biomed Anal.2011 Nov 1; 56(3): 569-76.
27. Neugebauer G, Besenfelder E, von Möllendorff E. Pharmacokinetics and metabolism of torasemide in man. Arzneimittelforschung.1988 Jan; 38(1A): 164-6.
28. Kahle PJ, Waak J, Gasser T. DJ-1 and prevention of oxidative stress in Parkinson's disease and other age-related disorders. Free Radic Biol Med.2009 Nov 15; 47(10): 1354-61.
29. Lee DW, Rajagopalan S, Siddiq A, Gwiazda R, Yang L, Beal MF, Ratan RR, Andersen JK. Inhibition of prolyl hydroxylase protects against 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity: model for the potential involvement of the hypoxia-inducible factor pathway in Parkinson disease. J Biol Chem.2009 Oct 16; 284(42): 29065-76.
30. Singer CA, Figueroa-Masot XA, Batchelor RH, and Dorsa DMMitogen-activated protein kinase pathway mediates estrogen neuroprotection after glutamate toxicity in primary cortical neurons. J. Neuroscience, 1999.19(7):2455-2463.
31. Schinelli S, Zuddas A, Kopin IJ, Barker JL, di Porzio U.1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine metabolism and 1-methyl-4-phenylpyridinium uptake in dissociated cell cultures from the embryonic mesencephalon. J Neurochem.1988 Jun; 50(6): 1900-7.
32. Jouve L, Salin P, Melon C, Kerkerian-Le Goff L. Deep brain stimulation of the center medianparafascicular complex of the thalamus has efficient anti-parkinsonian action associated with widespread cellular responses in the basal ganglia network in a rat model of Parkinson's disease. J Neurosci.2010 Jul 21; 30(29): 9919-28.
33. Olsson M, Nikkhah G, Bentlage C, Björklund A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. J Neurosci.1995 May; 15(5 Pt 2): 3863-75.
34. Linazasoro G, Van Blercom N, Ugedo L & Ruiz Ortega JA. Pharmacological treatment of Parkinson's disease: life beyond dopamine D2/D3 receptors? J. Neural Transm.2008115, 431-41.
35. Jimenez-Shahed J., Hunter C.. Jankovic J. Acamprosate improves impulse control disorders in Parkinson's disease. Neurology 2008 March; 70 (11 Suppl.1): A288.
36. Fox, S. H., Brotchie, J. M., & Lang, A. E.. Non-dopaminergic treatments in development for Parkinson's disease. The Lancet. Neurology, 2008 October; 7(10), 927-38.
37. Madan A & Schiess MC. Intrathecal baclofen therapy slows progressive disability in multiple system atrophy. Neuromodulation 14, 176-8.

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Kompozicija za upotrebu u lečenju parkinsonizma, pri čemu pomenuta kompozicija obuhvata akamprosat i baklofen, ili njihove soli, ili njihovu formulaciju sa produženim oslobađanjem.
2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu parkinsonizam predstavlja stanje odabrano od Parkinsonove bolesti, progresivne supranuklearne paralize, multipla sistemske atrofije, kortikobazalne ganglionske degeneracije, difuzne bolesti Levijevih tela, Parkinsonove demencije, X-vezane distonije-parkinsonizma, i sekundarnog parkinsonizma.
3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu parkinsonizam predstavlja Parkinsonovu bolest.
4. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 ili 3, koja obuhvata najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova:
- baklofen i akamprosat i cinakalcet,
- baklofen i akamprosat i torasemid, ili
- baklofen i akamprosat i meksiletin,
ili njihove soli, ili njihovu formulaciju sa produženim oslobađanjem.
5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, koja dalje obuhvata najmanje jedan prekursor dopamina, najmanje jedan agonist dopaminskog receptora, i/ili najmanje jedan inhibitor enzima koji metabolizuju dopamin.
6. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 5, u kojoj je najmanje jedan prekursor dopamina odabran iz grupe koju čine levodopa i melevodopa, ili njihove soli ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, najmanje jedan agonist dopaminskog receptora odabran iz grupe koju čine talipeksol, piribedil, rotigotin, bromokriptin, pergolid, kabergolin, lisurid, pramipeksol, ropinirol ili apomorfin, ili njihove soli ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem, i najmanje jedan inhibitor enzima koji metabolizuju dopamin odabran iz grupe koju čine selegilin i rasagilin, ili njihove soli ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem.
7. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 5 ili 6 koja obuhvata najmanje jednu od sledećih kombinacija lekova, ili njihove soli ili njihove formulacije sa produženim oslobađanjem:
- baklofen i akamprosat i levodopa,
- baklofen i akamprosat i cinakalcet i levodopa,
- baklofen i akamprosat i torasemid i levodopa, ili
- baklofen i akamprosat i meksiletin i levodopa.
8. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 7, koja dalje obuhvata karbidopa ili njegovu so ili njegovu formulaciju sa produženim oslobađanjem.
9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja dalje obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijens.
10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde su jedinjenja formulisana ili se daju zajedno, odvojeno ili sekvencijalno.
11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se pomenuta kompozicija daje subjektu višekratno.
12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu se pomenuta kompozicija daje oralno.
13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 12, pri čemu se akamprosat daje u dozi manjoj od 50 mg dnevno, poželjnije manjoj od 10 mg dnevno.
14. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 13, pri čemu se baklofen daje u dozi manjoj od 30 mg dnevno.
15. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za upotrebu u zaštiti dopaminergičnih neurona nigrostrijatnog sistema od degeneracije.
16. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 14, za upotrebu u lečenju bradikinezije ili akinezije.
17. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, za upotrebu u preventivnom tretmanu subjekta kom je to potrebno i sa rizikom od parkinsonizma.
18. Kompozicija koja obuhvata baklofen, akamprosat i levodopa, ili bilo koje njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Kompozicija prema zahtevu 18, koja dalje obuhvata karbidopa ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegovu formulaciju sa produženim oslobađanjem.
RS20170988A 2012-03-01 2013-02-28 Novi terapeutski pristupi za lečenje parkinsonove bolesti RS56405B1 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2012/053565 WO2012117073A2 (en) 2011-03-01 2012-03-01 New compositions for treating neurological disorders
PCT/EP2012/053568 WO2012117075A2 (en) 2011-03-01 2012-03-01 Treatment of cerebral ischemia
PCT/EP2012/053570 WO2012117076A2 (en) 2011-03-01 2012-03-01 Baclofen and acamprosate based therapy of neurogical disorders
US201261696992P 2012-09-05 2012-09-05
EP12306063.4A EP2705842A1 (en) 2012-09-05 2012-09-05 Therapeutic approaches for treating parkinson's disease
PCT/EP2013/054026 WO2013127918A1 (en) 2012-03-01 2013-02-28 New therapeutic approaches for treating parkinson's disease
EP13706549.6A EP2819663B1 (en) 2012-03-01 2013-02-28 New therapeutic approaches for treating parkinson's disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56405B1 true RS56405B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=46963636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170988A RS56405B1 (sr) 2012-03-01 2013-02-28 Novi terapeutski pristupi za lečenje parkinsonove bolesti

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10004744B2 (sr)
EP (5) EP2705842A1 (sr)
JP (3) JP6184986B2 (sr)
KR (1) KR102014875B1 (sr)
CN (2) CN107468688A (sr)
AU (3) AU2013224960B2 (sr)
CA (2) CA3081500A1 (sr)
CY (1) CY1119420T1 (sr)
DK (1) DK2819663T3 (sr)
EA (1) EA032660B1 (sr)
ES (2) ES2644934T3 (sr)
HK (1) HK1246192A1 (sr)
HR (1) HRP20171469T1 (sr)
HU (1) HUE034615T2 (sr)
IL (2) IL234101B (sr)
LT (1) LT2819663T (sr)
MX (1) MX356865B (sr)
NZ (1) NZ700374A (sr)
PL (1) PL2819663T3 (sr)
PT (1) PT2819663T (sr)
RS (1) RS56405B1 (sr)
SG (2) SG11201405292PA (sr)
SI (1) SI2819663T1 (sr)
SM (1) SMT201700469T1 (sr)
WO (2) WO2013127918A1 (sr)
ZA (1) ZA201406916B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9867837B2 (en) 2011-03-01 2018-01-16 Pharnext Compositions for treating neurological disorders
US9241933B2 (en) 2011-03-01 2016-01-26 Pharnext Compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis
US10010515B2 (en) 2011-03-01 2018-07-03 Pharnext Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease
US9248111B2 (en) 2011-03-01 2016-02-02 Pharnext Therapeutic approaches for treating parkinson's disease
EA031331B9 (ru) * 2012-03-01 2019-02-28 Фарнекст Комбинация акампросата, баклофена и рилузола для лечения амиотрофического бокового склероза и родственного заболевания
EP2705841A1 (en) 2012-09-05 2014-03-12 Pharnext Combinations of nootropic agents for treating cognitive dysfunctions
RU2685502C2 (ru) 2013-06-19 2019-04-19 Сом Инновейшен Биотех, С.Л. Терапевтические агенты для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств
EP3013342B1 (en) * 2013-06-27 2021-04-14 Cedars-Sinai Medical Center Adrenoceptors antagonists for the prevention and treatment of neurodegenerative conditions
WO2015063140A1 (en) * 2013-10-30 2015-05-07 Pharnext Compositions, methods and uses for the treatment of diabetes and related conditions by controlling blood glucose level
SG11201606275WA (en) 2014-02-11 2016-08-30 Pharnext Combination of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
JP7065880B2 (ja) 2017-04-24 2022-05-12 ファーネクスト アルツハイマー病のイダロピルジン系組合せ療法
US12117453B2 (en) 2018-12-07 2024-10-15 Washington University Predicting patient response to sodium channel blockers
CN113573708A (zh) * 2019-02-07 2021-10-29 阿尔萨泰克公司 艾莫西平多价衍生物
CN111803473A (zh) * 2019-04-10 2020-10-23 云南帕精生物科技有限公司 去甲替林应用于治疗帕金森病
EP4125840A1 (en) * 2020-03-27 2023-02-08 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of synucleinopathies
CA3175047A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 The Mclean Hospital Corporation Compounds and methods for treating neurodegenerative diseases
WO2022159629A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Alto Neuroscience, Inc. Combination drug strategy for the treatment of psychiatric and neurological disorders in which anhedonia or motivation- related dysfunction exists

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2044853C (en) 1990-07-19 2004-11-09 Susan A. Greenfield Method for treating parkinson's disease employing an atp-sensitive potassium channel blocker
US5952389A (en) 1998-01-13 1999-09-14 Synchroneuron Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders
US6391922B1 (en) * 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
US20030013692A1 (en) * 2001-01-19 2003-01-16 Gullans Steven R. Methods of treating neurological disorders
AU2002316231A1 (en) 2002-02-19 2003-09-29 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
DE10338174A1 (de) * 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
WO2005019163A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
US20050090554A1 (en) * 2003-09-12 2005-04-28 John Devane Treatment of gastroparesis and nonulcer dyspepsia with GABAB agonists
JP4927563B2 (ja) 2003-12-30 2012-05-09 ゼノポート，インコーポレイティド アシルオキシアルキルカルバメートプロドラッグ及び中間体の合成
CN100333721C (zh) * 2004-04-14 2007-08-29 中南大学 左旋多巴纳米制剂及其制备方法
CA2625918A1 (en) * 2005-10-17 2007-04-26 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders
US20070203079A1 (en) * 2005-11-21 2007-08-30 Caldwell Guy A Methods of using small molecule compounds for neuroprotection
CA2645494C (en) * 2006-03-23 2016-01-12 Amgen Inc. Methods and compositions for making and using polymorphs of cinacalcet
US8058243B2 (en) * 2006-10-13 2011-11-15 Hsc Research And Development Limited Partnership Method for treating a brain cancer with ifenprodil
ES2365574T3 (es) 2007-01-11 2011-10-07 Xenoport, Inc. Formas de dosificación oral para liberación continua de un profármaco de r-baclofeno y procedimientos de tratamiento.
BRPI0806774A2 (pt) * 2007-01-16 2011-09-13 Ipintl Llc composição para tratamento de sìndrome metabólica
TW200924747A (en) 2007-09-07 2009-06-16 Xenoport Inc Simple pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
WO2009033079A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Xenoport, Inc. Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
TW200932734A (en) 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US20090118365A1 (en) 2007-11-06 2009-05-07 Xenoport, Inc Use of Prodrugs of GABA B Agonists for Treating Neuropathic and Musculoskeletal Pain
EP2065038A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Pharnext New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease
WO2009096985A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Xenoport, Inc. Sustained release particulate oral dosage forms of (r)-baclofen prodrugs and methods of treatment
US20100137442A2 (en) 2008-02-01 2010-06-03 Xenoport, Inc. Sustained Release Particulate Oral Dosage Forms of (R)-Baclofen and Methods of Treatment
US8446591B2 (en) * 2008-03-13 2013-05-21 National Institute Of Information And Communications Technology Method for evaluating characteristics of optical modulator having Mach-Zehnder interferometers
PT2282779E (pt) * 2008-04-29 2013-05-28 Pharnext Novas abordagens terapêuticas para o tratamento da doença de alzheimer e doenças relacionadas através de uma modulação de resposta ao stresse celular
WO2009133128A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Pharnext Combination compositions for treating alzheimer disease and related disorders with zonisamide and acamprosate
LT2282778T (lt) 2008-04-29 2017-06-26 Pharnext Nauji terapijos būdai, gydant alzheimerio ligą ir susijusius sutrikimus per angiogenezės moduliaciją
EP2135607A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Pharnext Combination of pilocarpin and methimazol for treating Charcot-MarieTooth disease and related disorders
WO2010085352A2 (en) * 2009-01-22 2010-07-29 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Bumetanide, furosemide, piretanide, azosemide, and torsemide analogs, compositions and methods of use
CN102341099A (zh) 2009-03-03 2012-02-01 什诺波特有限公司 R-巴氯芬前药的持续释放口服剂型
JP2012524065A (ja) 2009-04-17 2012-10-11 ゼノポート，インコーポレーテッド ＧＡＢＡＢ受容体リガンドとしてのγ−アミノ酪酸誘導体
JP2011231094A (ja) * 2009-11-02 2011-11-17 Neurotherapeutics Pharma Inc ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドのアナログ、組成物および使用方法
EP2322163A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Pharnext New therapeutics approaches for treating alzheimer disease
CA2815044A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Curemark Llc Preparation and use of combination enzyme and gastrointestinal modulator delivery systems
WO2012076555A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Fondazione Santa Lucia Autophagy enhancing compounds, peptides and peptidomimetic compounds for use in the treatment of neuronal diseases
ES2665569T3 (es) * 2011-03-01 2018-04-26 Pharnext Tratamiento de la isquemia cerebral
UA115968C2 (uk) * 2011-03-01 2018-01-25 Фарнекст Нові композиції для лікування неврологічних захворювань

Also Published As

Publication number Publication date
CA2864012A1 (en) 2013-09-06
HK1203417A1 (en) 2015-10-30
CN104487062A (zh) 2015-04-01
EP2892518A2 (en) 2015-07-15
EP2705842A1 (en) 2014-03-12
HK1246192A1 (en) 2018-09-07
JP2018184461A (ja) 2018-11-22
SI2819663T1 (en) 2018-01-31
IL269511A (en) 2019-11-28
EA032660B1 (ru) 2019-06-28
CN107468688A (zh) 2017-12-15
US10004744B2 (en) 2018-06-26
JP2015508798A (ja) 2015-03-23
EP2819663B1 (en) 2017-07-05
ZA201406916B (en) 2016-01-27
NZ700374A (en) 2016-08-26
EP2892518B1 (en) 2018-07-11
KR102014875B1 (ko) 2019-08-27
EA201400969A1 (ru) 2015-02-27
WO2013127918A1 (en) 2013-09-06
WO2014037416A3 (en) 2014-05-01
EP3388062A1 (en) 2018-10-17
SG11201405292PA (en) 2014-09-26
SG10201607365PA (en) 2016-10-28
CA2864012C (en) 2020-05-26
LT2819663T (lt) 2017-12-27
US20150246044A1 (en) 2015-09-03
SMT201700469T1 (it) 2018-01-11
DK2819663T3 (en) 2017-10-23
JP6727259B2 (ja) 2020-07-22
IL234101B (en) 2019-09-26
AU2013224960B2 (en) 2017-12-07
JP2018008975A (ja) 2018-01-18
JP6184986B2 (ja) 2017-08-23
CA3081500A1 (en) 2013-09-06
AU2018201436B2 (en) 2019-01-17
PL2819663T3 (pl) 2018-01-31
ES2644934T3 (es) 2017-12-01
HRP20171469T1 (hr) 2017-12-29
JP6381751B2 (ja) 2018-08-29
AU2018201436A1 (en) 2018-03-22
AU2019202509A1 (en) 2019-05-23
EP2819663A1 (en) 2015-01-07
CY1119420T1 (el) 2018-03-07
WO2014037416A2 (en) 2014-03-13
IL234101A0 (en) 2014-09-30
CN104487062B (zh) 2017-08-04
MX2014010214A (es) 2014-11-26
MX356865B (es) 2018-06-18
AU2013224960A1 (en) 2014-10-16
US20180263989A1 (en) 2018-09-20
PT2819663T (pt) 2017-10-16
EP3254682A1 (en) 2017-12-13
HUE034615T2 (en) 2018-02-28
ES2690061T3 (es) 2018-11-19
AU2013224960A2 (en) 2014-10-23
KR20150002640A (ko) 2015-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018201436B2 (en) New therapeutic approaches for treating Parkinson&#39;s disease
US10342768B2 (en) Therapeutic approaches for treating Parkinson&#39;s disease
US10010515B2 (en) Therapeutic approaches for treating Parkinson&#39;s disease
HK1203417B (en) New therapeutic approaches for treating parkinson&#39;s disease