CN111803473A - 去甲替林应用于治疗帕金森病 - Google Patents

Abstract

《多巴胺通道理论》认为，多巴胺分子通过多巴胺功能通道，到达多巴胺活性空腔，发挥多巴胺功能作用。《帕金森病科学病理》认为，当多巴胺功能通道被纤维蛋白堵塞，就会出现帕金森病。这是因为多巴胺功能通道被堵塞造成了多巴胺功能化因子减小，功能多巴胺含量减少。我们采用去甲替林，能够堵塞多巴胺保护通道的物质，发明了应用去甲替林治疗控制帕金森病。老鼠动物实验证实，去甲替林能堵塞多巴胺保护通道，疏通被堵塞的多巴胺功能通道，具有治疗控制帕金森病的效果。

Description

去甲替林应用于治疗帕金森病

1、技术领域

帕金森病，自古有之。这种病名叫帕金森病，是因为1817年英国医生JamesParkinson仔细观察研究该病症，并且发表了一篇论文，之后就用该医生姓氏Parkinson命名该疾病(Parkinson's Disease)。目前全世界大约1000万帕金森病人，其中中国帕者超过200万，而且三、四十岁青壮年发病人数在快速增加。帕金森病包括四个主要病症：(1)静止性震颤、(2)肌肉僵直、(3)运动迟缓、(4)步态异常和姿势不稳，和许多可能出现的并发病症让患者生命生活异常艰难，时常有生不如死的感觉，但是不容易死掉，是一种严厉的、折磨人的、致残性的疾病。

帕金森病目前还是被认为是不可治愈，不可控制的，致残性疾病，还在肆意妄为折磨人类。显然与没有全面和深入认识帕金森病本质密切相关，显然与没有正确针对病症病因，没有合适的药物，没有合理用药，有关。

其中最本质的原因是黑质多巴胺细胞产生和释放到细胞间隙多巴胺分子，长久以来一直没有人理睬。没有人研究多巴胺分子在其受体中真正作用的部位，也没有人研究在多巴胺受体中是否存在着多巴胺分子通道问题。在细胞间隙，还有其它各种粒子，包括Na⁺,K⁺,Ca²⁺,H₂O。这些粒子各自都有通道，那为什么多巴胺分子就没有通道？怎么能没有通道？显然，多巴胺分子应该有它的通道。

通过长期基础研究，在国家自然科学基金项目支持下，我们非常幸运地发现了两种多巴胺分子通道，一种是“多巴胺功能通道”，另外一种是“多巴胺保护通道”(ActaPhys.-Chim.Sin.2017,23,927；Acta Phys.-Chim.Sin.2011,17,2432)。基于“多巴胺功能通道”，我们定义了总多巴胺、“功能多巴胺”和非功能多巴胺概念，研究建立了功能多巴胺含量公式:G_D＝f×T_D，从而建立了《多巴胺通道理论》，发现了帕金森病本质：功能多巴胺缺少，提出了《帕金森病科学病理》和《帕金森病新病理》。我们还科学定义了帕金森病，命名为：“功能多巴胺缺少综合症”。基于《多巴胺通道理论》和《帕金森病科学病理》，在学术理论上，基本上解决了帕金森病本质问题。基于《帕金森病科学病理》，通过我们发明的系列治疗处理多巴胺功能转化因子的技术和药物的应用，可以使得帕金森病从疑难复杂不可治和不可控制的致残病症，成为可治愈或可控制的简单病症，促进彻底制服帕金森病病魔的时刻早日到来，造福人类。自从1817年，James帕金森医生仔细观察该病症以来，全世界至少5000万人收到此病症的折磨，目前病魔还在肆意妄为折磨人类，不能没完没了，该是停止的时候了。

2、背景技术

目前，研究帕金森病普遍采用《多巴胺功能科学》和多巴胺神经元细胞凋亡老病理。《多巴胺功能科学》认为，生命体内的多巴胺分子，通过结合不同类型多巴胺受体，调控生命体的运动等功能，与帕金森病相关。阿尔维德·卡尔森(Arvid Carlsson)，保罗·格林加德(Paul Greengard)和埃里克·坎德尔(Eric Kandel)因发现多巴胺分子的信号转导而获得了2000年诺贝尔医学奖。1960年Hornykliewic检测帕金森病晚期死亡病人的遗体，发现了该死者纹状体多巴胺严重不足。结合多巴胺功能，就出现了帕金森老病理：中脑黑质多巴胺能神经元不可逆的进行性凋亡，当多巴胺细胞凋亡到一定程度就出现了帕金森病。

根据凋亡老病理，目前临床上采取的措施是：(1)外源补充增加多巴胺(常用药物有：美多芭和息宁等)，(2)减少体内多巴胺减少(常用药物有：司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺)，(3)通过激动剂提供假的多巴胺功能作用，增强多巴胺功能(常用药物：森福罗、肽舒达等)，(4)拮抗乙酰胆碱受体功能，减少乙酰胆碱作用，使之达到平衡多巴胺功能(常用药物有：金刚烷胺、安坦等)。这些药只是解决总多巴胺问题，增强总多巴胺功能，没有涉及到多巴胺功能化因子问题。这些疗法的原理和思路，局限于总多巴胺的问题，局限于增强总多巴胺功能的问题，是基于帕金森病老病理。这些疗法的原理和思路，只是把帕金森病本质问题看成“总多巴胺”问题，而没有把帕金森病本质问题看成“功能多巴胺”问题。显然，这些疗法，所采用的抗帕金森药物，尽管能取得有限时间部分缓解效果，但是，在帕金森病面前渐渐败退。随着病龄增长，患者的病症总是恶化、加重，促使病症成为一种不可控制的致残性疾病。

3、发明内容

基于我们研究建立功能多巴胺含量公式:G_D＝f×T_D，可以看出，目前的疗法只是解决功能多巴胺问题中的总多巴胺问题，就是解决了总多巴胺含量和增强总多巴胺功能问题，就是公式中T_D那项，没有涉及到多巴胺功能化因子，就是公式中f那项。本系列发明的专利技术和药物，就是解决公式中f项问题的技术和药物，就是解决多巴胺功能化因子问题的技术和药物。目前临床上采取的措施，只是解决了总多巴胺含量问题和增强总多巴胺功能问题，但是，还没有涉及到解决多巴胺功能化因子问题。也就是说，解决多巴胺功能化因子问题的技术，目前，在临床上是技术空白。其原因是，过去的基础科学研究还没有到达到认识帕金森病本质问题是：“功能多巴胺缺少”，还没有能从科学上认识和提出“多巴胺功能化因子”问题。而我们，基于功能多巴胺含量公式:G_D＝f×T_D，《多巴胺通道理论》和《帕金森病科学病理》等科学原理的应用，发明了系列治疗处理多巴胺功能转化因子的技术和药物。

本项发明的专利技术，是发明了去甲替林堵塞多巴胺保护通道的技术，从而疏通被±-突触核蛋白类纤维蛋白堵塞的多巴胺功能通道，发明了去甲替林应用于治疗帕金森病。注射或者口服去甲替林方式治疗帕金森病，通过堵塞多巴胺保护通道，实现疏通多巴胺功能通道。去甲替林堵塞多巴胺保护通道可以提高多巴胺功能化因子，提高功能多巴胺含量，达到治疗治愈帕金森病的效果。在中脑黑质部位，堵塞多巴胺功能通道的主要物质是纤维蛋白，其中包括最主要的纤维蛋白是阿尔法(±-)突触核蛋白。

4、附图说明

图1.去甲替林分子结构。去甲替林(Nortriptyline,别名,去甲阿米替林、去甲阿密替林)，分子式为C₁₉H₂₁N,化学名:N-甲基-3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺。

5、具体实施方式

1)帕金森病动物建立

±-突触核蛋白含有140个残基，是一种纤维蛋白，目前已经报道了二聚体结构，也是一种纤维状态[J Chem Phys,2018,148(12),123322]。目前，很多生物技术公司都能很好的表达和提纯±-突触核蛋白，获得的样品纯度大于95％。文献已经报道采用±-突触核蛋白产生帕金森病实验鼠动物模型[Nature 2015,522,340]。文献报道，约200克实验鼠，注射2微克±-突触核蛋白到中脑黑质中，然后通过蛋白荧光跟踪观察±-突触核蛋白随着时间的空间分布，观察到实验鼠具有很标准的帕金森病病症，并且观察到实验鼠多巴胺神经元的凋亡。文献报道的帕金森病实验鼠是基于多巴胺神经元凋亡机制，用帕金森病老病理来解析。观察到的帕金森病实验鼠是不会自动愈合，恢复健康。结果已经很好证明，±-突触核蛋白，对于实验鼠，依靠自身机制是不能消除的，同时也很好的证明，实验鼠也不能依靠自身治愈凋亡的多巴胺神经元细胞，从而恢复健康。

我们也是采用±-突触核蛋白产生帕金森病实验鼠，参考了上述文献的方法。但是，我们给约200克实验鼠，每只实验鼠注射5微克±-突触核蛋白到中脑黑质中，是文献报道的2.5倍。在鼠黑质部位注射5微克±-突触核蛋白，实验鼠第二天就出现帕金森病症，通过空白试验排除由于注射原因和溶液试剂造成帕金森病。注射后第二天，实验鼠不会、也不可能出现大量的多巴胺神经元凋亡，但是实验鼠患有严重的标准的帕金森病病症。这些帕金森病症状能维持超过2个月。所以，我们的实验，证明±-突触核蛋白可以堵塞实验鼠的多巴胺功能通道，产生帕金森病。多巴胺功能通道被堵塞之后，±-突触核蛋白还可以产生其它作用，造成多巴胺神经元大量凋亡。这样的实验鼠帕金森病，可以通过《帕金森病科学病理》和《帕金森病新病理》来解析。因此，我们参考文献方法，独特地建立起标准的帕金森病病症实验鼠。

另外，需要指出的是，不能认定，产生帕金森病动物模型，一定要求多巴胺神经元大量凋亡。这种动物模型是基于帕金森病老病理。这种情况，对于长期的帕金森病患者的后期是可能的。但是，对于帕金森病初期，早期，中期，患者不会出现大面积多巴胺神经元真正凋亡的情况。所以，把这种动物模型，看成标准的帕金森病动物模型，用于研究不同情况的帕金森病，已经极大误导了并且严重危害了帕金森病的研究与治疗。帕金森病目前的定义是四个主要的病症：(1)静止性震颤、(2)肌肉僵直、(3)运动迟缓、(4)步态异常和姿势不稳，和其它一些并发症。所以确定帕金森病是根据病症来确定，而不是根据某一个特定的病因。多巴胺神经元大量凋亡只是帕金森病的一种病因，这种情况，对于长期的帕金森病患者的后期是可能的。多巴胺神经元大量凋亡确实会导致总多巴胺含量减少，但是，不能把总多巴胺含量减少看成帕金森病的本质。总多巴胺含量减少作为一种病因，会导致：功能多巴胺减少，功能多巴胺减少才是帕金森病的本质。所以，要用“功能多巴胺”作为标准，来判断帕金森病，是否有帕金森病。功能多巴胺含量还包括多巴胺功能化因子，与多巴胺功能通道畅通密切相关，所以，多巴胺功能通道堵塞是帕金森病的另外一种病因。帕金森病老病理，不是不会出现，但是，把帕金森病老病理看成绝对病理，显然给众多帕者带来了很大的伤痛和生命的代价。把帕金森病老病理看成绝对病理，显然已经极大误导了并且严重危害了帕金森病的研究与治疗，严重影响了治疗帕金森病药物的发明与开发。

2)去甲替林治疗帕金森病动物病症的效果

我们的实验和文献报道，采用±-突触核蛋白能建立和产生标准的帕金森病实验鼠。这样帕金森病实验鼠，是不能依靠或者依赖自身机制(就是不采用任何外来帮助)治愈，恢复健康。这样帕金森病实验鼠标准病症可以长期保持，因为这种病症，病鼠不能靠自身机制消除病因。我们解析这种病因是实验鼠功能多巴胺通道被±-突触核蛋白堵塞，文献报道的病因是实验鼠的多巴胺神经元细胞被±-突触核蛋白凋亡。事实上，凋亡的多巴胺神经元细胞应该是很难复活，所以应该很难恢复实验鼠的健康。而且在我们实验中，200克左右实验鼠，在鼠黑质部位，每只注射5微克上述样品，实验鼠第二天就出现帕金森病症。注射后第二天，实验鼠不太可能有大量的多巴胺神经元凋亡，但是实验鼠却患有严重的标准帕金森病病症。这些实验充分证明，病因是实验鼠功能多巴胺通道被±-突触核蛋白堵塞。

既然帕金森病病因是实验鼠功能多巴胺通道被±-突触核蛋白堵塞，如果用外来的药物帮助实验鼠疏通：被±-突触核蛋白堵塞的功能多巴胺通道，增大和恢复功能多巴胺含量，实验鼠帕金森病病症就应该被治愈，就能恢复实验鼠的健康。在另外专利技术项目中，我们采用了疏通功能多巴胺通道的技术，和直接清除±-突触核蛋白的技术，疏通了被±-突触核蛋白堵塞的功能多巴胺通道，达到治疗治愈帕金森病的效果。本项专利技术则是通过堵塞多巴胺保护通道的技术，提高功能化因子，提高功能多巴胺含量，疏通堵塞多巴胺保护通道，治疗治愈帕金森病。去甲替林是一个三环分子，具有亲脂性，在细胞双层膜部位富集。多巴胺保护通道出口直接进入细胞双层膜的空间，细胞双层膜是去甲替林与多巴胺受体结合靶位点的空间。去甲替林与多巴胺受体保护通道出口有两个作用靶点。一个靶点位于受体中间部位，相互作用能在65kJ.mol^-1左右。另一个靶点位于靠近受体偏内部的位置，相互作用能在76kJ.mol^-1左右。这些相互作用，能让去甲替林分子在一定时间内，比较稳定地结合在多巴胺保护通道出口，起着堵塞多巴胺保护通道的效果。

基于上述采用±-突触核蛋白产生的标准帕金森病实验鼠，我们每天一次给实验鼠腹腔注射0.3毫克去甲替林。大约30天，就能消除实验鼠标准的帕金森病病症，停止给药，实验鼠完全恢复健康。而且不再需要任何帮助，实验鼠继续保持正常健康状态。所以，通过这样的标准帕金森病鼠实验充分证明，去甲替林具有治疗治愈帕金森病的效果。

Claims (2)

1.去甲替林应用于治疗和控制帕金森病，去甲替林(Nortriptyline,别名,去甲阿米替林、去甲阿密替林)，分子式为C₁₉H₂₁N,化学名:N-甲基-3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺。

2.去甲替林应用于堵塞多巴胺保护通道，应用于疏通被纤维蛋白堵塞的多巴胺功能通道。

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