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CN101146535A - 用睾酮补充剂和5α-还原酶抑制剂治疗男性病人的方法 - Google Patents

用睾酮补充剂和5α-还原酶抑制剂治疗男性病人的方法 Download PDF

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CN101146535A CNA2006800094712A CN200680009471A CN101146535A CN 101146535 A CN101146535 A CN 101146535A CN A2006800094712 A CNA2006800094712 A CN A2006800094712A CN 200680009471 A CN200680009471 A CN 200680009471A CN 101146535 A CN101146535 A CN 101146535A
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Abstract

本发明描述通过一起给予5α还原酶抑制剂和睾酮补充剂，治疗男性阿尔茨海默病、帕金森病、性功能障碍或勃起功能障碍的方法。该方法还涉及用5α还原酶抑制化合物和睾酮补充剂与用于治疗勃起功能障碍的另一种药物一起治疗男性性功能障碍或勃起功能障碍的用途，这些药物包括PDE V抑制剂、AGE(高级糖化终产物)破坏剂、α1阻滞剂、α1A拮抗剂、α2拮抗剂、多巴胺激动剂、多巴胺D4激动剂、黑皮质素激动剂、催产素激动剂、前列腺素、自由基清除剂、旋转异构酶抑制剂、阿肽地尔、硝酸甘油和GPCR激动剂。

Description

用睾酮补充剂和5α-还原酶抑制剂治疗男性病人的方法
发明背景
阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的痴呆形式。虽然AD是老年病，主要影响至多10％的65岁以上人群，但也影响相当数量具有遗传倾向的年轻患者。这是一种神经退行性病变，临床特征在于记忆和认知功能进行性丧失，病理特征在于细胞外蛋白斑沉积在患者的皮质和相关脑区。这些斑主要包含β-淀粉样蛋白(Aβ)的纤维状聚集物。目前虽然有姑息疗法，但没有办法恢复阿尔茨海默氏病患者的功能。
帕金森氏病(PD)是中老年疾病，进展非常缓慢且病程长。在PD患者中最常见的改变是含黑色素的神经细胞聚集在脑干(黑质，蓝斑20)，其中有不同程度的神经细胞丧失，以及伴随有特征性嗜酸性细胞胞浆内包涵体的反应性神经胶质增生(在黑质最明显)。在全面发展的形式中，很容易识别PD患者，其中驼背姿势、运动僵硬和缓慢、面部表情固定、四肢节律性震颤(使主动意愿性运动或完全松弛减少)是共同特征。一般来讲，伴随全面发展病变的其它特征的是慌张步态，从而患者以加速步法用快速拖着脚走的步子行进或步行，好像要赶上身体的重心。用立体定位手术(stereotactic surgery)结合药物左旋多巴治疗帕金森氏病最好疗效也只能是部分治愈。最后，似乎得出一种观点，药物不再能补偿基底核多巴胺的丧失。除了这些运动症状之外，许多PD患者患有非运动症状，包括抑郁、焦虑、性功能障碍、能量水平降低和生活质量总体下降。在小部分具有低T水平的PD患者中，Okun等观察到一些PD的顽固性非运动症状对睾酮替代疗法有反应[Arch.Neurol.，59：807-811(2002)]。
睾酮诱导神经保护的能力由J.Hammond等报道于“Testosterone-mediated neuroprotection through the androgen receptor in humanprimary neurons，”J.Neurochem..，77：1319-1326(2001)。Gouras等报道睾酮减少阿尔茨海默氏β-淀粉样蛋白的分泌，因此可用于治疗AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，97：1202-1205(2000))。在前瞻性纵向研究的结果中，Moffat等报道发生AD的男性中游离睾酮浓度降低，这种差异在诊断之前就存在。[Neurology62(2)：188-193(2004)]。
勃起功能障碍指不能完成阴茎充分勃起而成功性交的疾病。术语“阳痿”通常用于描述这种常见的疾病。勃起功能障碍可由器质性或精神性原因引起，约20％此类病例纯粹为精神性起因。勃起功能障碍从40岁的40％增加至75岁的67％，在50岁以上男性出现超过75％。直到最近，只有少数患者已经接受治疗，因为现有治疗选择，如注射疗法、人工阴茎植入和真空泵都不能令人满意。只有最近才有更多有效的治疗方式可以采用，具体来讲是口服活性剂，如枸橼酸西地那非，以商品名VIAGRA上市。西地那非是选择性V型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-V)，该酶是环磷鸟苷特异性磷酸二酯酶同工酶。在VIAGRA上市之前，不足10％患勃起功能障碍的患者接受治疗。也可市售获得的是CIALIS和LEVITRA。
5α-还原酶将睾酮转化为更有效的衍生物二氢睾酮。人体有两种5α-还原酶同工酶。一种同工酶(1型)主要位于内脏和皮肤组织的皮脂腺。另一种(2型)主要位于前列腺。
非那雄胺(17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮)是人2型酶的有效抑制剂，如下所示。
Figure A20068000947100181
非那雄胺
已知商品名为PROSCAR的非那雄胺可用于治疗雄激素过多症，见如U.S.4,760,071。目前处方的非那雄胺用于治疗良性前列腺增生(BPH)，一种不同程度影响大多数55岁以上男性的疾病。商品名为PROPECIA的非那雄胺还用于治疗男性脱发。
还已知为1型和2型两种5α-还原酶有效抑制剂的化合物。这些化合物包括描述于U.S.5,565,467的化合物，度他雄胺，以商品名AVOLVE市售：
U.S.5,719,158、5,739,137、5,910,497和6,001,844和WO97/10217和WO99/22728公开另外的5α-还原酶抑制剂。
附图简述
图1显示一名43岁患者的基线和治疗后总血清睾酮水平，所述治疗采用只含睾酮(T)(1％；100mg)或者含1％睾酮+非那雄胺(Fin；50mg)的局部霜剂(10g)进行，如实施例3测定。
图2显示一名43岁患者的基线和治疗后总血清二氢睾酮水平，所述治疗采用只含睾酮(T)(1％；100mg)或者含1％睾酮+非那雄胺(Fin；50mg)的局部霜剂(10g)进行，如实施例3测定。
发明概述
本发明涉及通过给予睾酮补充剂和5α-还原酶抑制化合物，治疗患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或性功能障碍(特别是勃起功能障碍)的男性患者。5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂可以单独、连续给药或者组合给药。在一个实施方案中，5α-还原酶抑制化合物选自结构式I、II、III和IV中的一种。这使与单独给予睾酮有关的不利和潜在危险的副作用降到最低。本发明的另一方面是含睾酮补充剂和5α-还原酶抑制化合物的药用组合物。
还描述5-α还原酶抑制化合物和睾酮补充剂与其它药物一起用于治疗阿尔茨海默氏病的用途，这些药物包括他克林、利伐斯的明、加兰他敏、美卢君、抗氧化剂(维生素E和C、硒)、银杏、短或中效苯二氮杂类、胆碱能增强剂(多奈哌齐、醋酸亮丙立德)和非甾体抗炎药。5α-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗阿尔茨海默氏病的药物可分开、连续或者以组合制剂的形式给药。
还描述5-α还原酶抑制化合物和睾酮补充剂与其他药物一起用于治疗帕金森氏病的用途，这些药物包括：左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺受体激动剂(如罗匹尼罗、阿朴吗啡(spomorphine)、司来吉兰、恩他卡朋、溴隐亭、卡麦角林(carbergoline)、麦角乙脲、培高利特)、抗毒蕈碱药(如奥芬那君、苯海索(bezhexol)、苯扎托品和丙环定)、普罗吩胺、苯海索(trihexphenidyl)、抗抑郁药(阿米替林、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普萘洛尔)、抗组胺药(苯海拉明、奥芬那君)和金刚烷胺。5α-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗帕金森氏病的药物可分开、连续或者以组合制剂的形式给药。
还描述5-α还原酶抑制化合物和睾酮补充剂与其它药物一起治疗男性性功能障碍的用途，这些药物包括：PDE V抑制剂；AGE(高级糖化(advanced glycation)终产物)破坏剂；α1阻滞剂；α1A拮抗剂；α2拮抗剂；多巴胺激动剂；多巴胺D4激动剂；黑皮质素激动剂；催产素激动剂；前列腺素；自由基清除剂；芳香酶抑制剂；阿肽地尔；硝酸甘油；和GPCR激动剂。5α-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗男性性功能障碍的药物可分开、连续或者以组合制剂的形式给药。
发明详述
本发明涉及治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、性功能障碍或勃起功能障碍男性患者的方法，包括联合给予5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂。5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂可分开、连续或者以组合制剂的方式给药。一个实施方案涉及治疗帕金森氏病男性患者的方法，包括与睾酮补充剂一起，联合给予2型5α还原酶抑制化合物或1型/2型双重5α还原酶抑制化合物或2型5α还原酶抑制化合物与1型5α还原酶抑制化合物一起。另一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病男性患者的方法，包括与睾酮补充剂一起，联合给予2型5α还原酶抑制化合物或1型/2型双重5α还原酶抑制化合物或2型5α还原酶抑制化合物与1型5α还原酶抑制化合物一起。还有另一个实施方案涉及治疗男性性功能障碍或勃起功能障碍患者的方法，包括与睾酮补充剂一起，联合给予2型5α还原酶抑制化合物或1型/2型双重5α还原酶抑制化合物或2型5α还原酶抑制化合物与1型5α还原酶抑制化合物一起。
患阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、性功能障碍或勃起功能障碍的老年男性通常还具有低水平的T。已提出低T水平可能促成这些疾病在这些男性中的症状和/或发生和进展。本发明用不提高DHT水平的耐受性好的药物疗法解决安全地提高老年男性的T水平的问题。具体来讲，由于5α-还原酶在CNS和外周的特殊分布，同时给予T和5α-还原酶抑制剂允许T在涉及的靶器官/组织(如脑)中局部提高。过去，没有可安全纠正这些男性的低/低-正常T水平而且又不显著增加DHT水平和/或增加潜在促有丝分裂的促性腺激素水平的有效的药物疗法。具体来讲，不抑制5α-还原酶，用T补充剂治疗中老年男性导致DHT水平显著提高(最高达4倍)，DHT水平的这种增加和与DHT水平有关的伴随危险可通过用5α-还原酶抑制剂联合治疗逆转。
阿尔茨海默氏病或帕金森氏病男性患者通常需要治疗抑郁，目前倾向于用非雄激素调节抗抑郁药治疗这种抑郁。非雄激素调节抗抑郁药的使用可能掩盖部分雄激素缺乏，这种缺乏可能明显导致通常出现在阿尔茨海默氏病和帕金森氏病老年男性中的全面抑郁。如果不处理，部分雄激素缺乏可导致胰岛素抵抗、内脏肥胖和高甘油三酯血症显著增加，从而增加总体心血管危险率。
在一个实施方案中，睾酮补充剂选自：睾酮、睾酮前体、前药、类似物，及其它雄激素受体激动剂如脱氢表雄酮、雄烯二酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮(testosterone cypionate)、十一酸睾酮、环糊精睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮、17α-甲基睾酮、ANDROGEL-DHT凝胶；勃拉睾酮(7α，17β)-17羟基-7，17-二甲基雄-4-烯-3-酮(MYAGEN)；氯睾酮(17β)-4-氯-17-羟基雄-4-烯-3-酮；甲酰勃龙(11α，17β)-二羟基-17-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-2-caroxaldehyde(ESICLENE)；诺龙(Nadrolone)(17β)-17-羟基雌-4-烯-3-酮(NORLONGANDRON、NOR-DURANDRON、SANABOLICUM、DECA-DURBOLINE、DECA-DURABOL、DECAHYBOLIN、HYBOLINDECANOATE、RETABOLIL、LAURAB OLIN、DEMELON、ANADOR、ANADUR、ACTIVIN、DURABOL、STRABOLENE、SUPERANABOLON、NADROLIN、NORYBOL-19、NORTESTO)；羟甲睾酮(17β)-4，17-二羟基-17甲基雄-4-烯-3-酮；奎勃龙(17β)-17-(1-环戊烯-1-基氧基雄-1，4-二烯-3-酮(ANABOLICUMVISTA)；及其它雄激素受体激动剂，包括其盐和酯衍生物。
在一种类型的该实施方案中，睾酮补充剂选自：睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮、环糊精睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮和17-α甲基睾酮。
在另一种类型的该本实施方案中，睾酮补充剂选自睾酮和睾酮酯衍生物。
一个实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、性功能障碍或勃起功能障碍男性患者的方法，该方法是通过与睾酮补充剂一起给予结构式I、II、III或IV的5α还原酶抑制化合物：
(I)
Figure A20068000947100231
其中R选自：
(a)C1-10烷基，未被取代或被1-3个卤素取代基取代，和
(b)苯基，未被取代或被1-3个独立选自卤素、甲基和三氟甲基的取代基取代；
(II)
其中：
R1选自
(a)H，和
(b)C1-6烷基；
R2选自：
(a)二芳基甲基，未被取代或在一个或两个芳环上被1-3个独立
选自下列的取代基取代：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)苯基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)杂芳基，
(10)S(O)nR3，其中n选自0、1和2，和
(11)烷氧基；
(b)被1-3个独立选自下列的取代基取代的苯基：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)苯基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)杂芳基，
(10)S(O)nR3，其中n选自0、1和2，和
(11)烷氧基；
(c)杂芳基，未被取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)氨基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)苯基，和
(10)杂芳基；
R3选自：
(a)C1-4烷基，
(b)苯基，和
(c)杂芳基；
(III)
Figure A20068000947100251
其中：
C1-C2碳-碳键可以是单键，或者是用虚线标明的双键；
R1a选自氢和甲基；
R2a选自氢和C1-10烷基；
R3a和R4a中之一选自氢和甲基，而另一个选自：
(a)氨基；
(b)氰基；
(c)氟代；
(d)甲基；
(e)OH；
(f)-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立是H、C1-6烷基、芳基或芳基
C1-6烷基；其中烷基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、
C1-4烷氧基或三氟甲基；芳基部分可被1-3个以下的基团取
代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(g)C1-10烷基-X-；
(h)C2-10链烯基-X-；
其中(g)中的C1-10烷基和(h)中的C2-10链烯基可以未被取代或者被1-3个下列取代基取代：
(i)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；氧代；羟基磺酰基；羧基；
(ii)羟基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基氧基羰基；其中C1-6烷基部分可进一步被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(iii)芳硫基；芳基；芳氧基；芳基磺酰基；芳氧基羰基；其中芳基部分可进一步被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(iv)-C(O)NRbRc；-N(Rb)-C(O)-Rc；-NRbRc；其中Rb和Rc如上定义；
(i)芳基-X-；
(j)杂芳基-X-，其中杂芳基是5、6或7元杂芳环，其含有至少一个选自下列的成员：1个环氧原子、1个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合；其中杂芳环还可与1个苯并环或杂芳环稠合；其中(i)中的芳基和(j)中的杂芳基可以未被取代或者被1-3个下列取代基取代：
(v)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；一-、二-或三卤代甲氧基；C2-6链烯基；C3-6环烷基；甲酰基；氢磺酰基；羧基；脲基；
(vi)C1-6烷基；羟基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基亚磺酰氨基(sulfonamido)；C1-6烷基芳基亚磺酰氨基；C1-6烷基氧基-羰基；C1-6烷基氧基羰基C1-6烷基；RbRcN-C(O)-C1-6烷基；C1-6烷酰基氨基C1-6烷基；芳酰基氨基C1-6烷基；其中C1-6烷基部分可以被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(vii)芳基；芳氧基；芳基羰基；芳硫基；芳基磺酰基；芳基亚磺酰基；芳基亚磺酰氨基；芳氧基羰基；其中芳基部分可以被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(viii)-C(O)NRbRc；-O-C(O)-NRbRc；-N(Rb)-C(O)-Rc；-NRbRc；
Rb-C(O)-N(Rc)-；其中Rb和Rc如上文(f)中的定义；和-N(Rb)-C(O)-ORg，其中Rg是C1-6烷基或芳基，其中烷基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基，芳基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；-N(Rb)-C(O)NRcRd，其中Rd选自H、C1-6烷基和芳基；其中所述C1-6烷基和芳基可如上文(f)中对Rb和Rc的描述被取代；
(ix)杂环基团，其是5、6或7元环，包含至少一个选自下列的成员：1个环氧原子、1个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合；其中杂环可以是芳族、不饱和或饱和的，其中杂环可与苯并环稠合，和
其中所述杂环可以被1-3个如上文对v)、vi)、vii)和viii)所定义的取代基取代，ix)的杂环基除外；和
(k)R3a和R4a一起可以是羰基氧；
(1)R3a和R4a一起可以是＝CH-Rg，其中Rg在viii)中定义；其中：X选自：
-O-；-S(O)n-；-C(O)-；-CH(Re)-；-C(O)-O-*；-C(O)-N(Re)-*；-N(Re)-C(O)-O-*；-O-C(O)-N(Re)-*；-N(Re)C(O)-N(Re)-；-O-CH(Re)-*；-N(Re)-；其中Re是H、C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基或者为如上文(j)中定义的未被取代或取代的杂芳基；
其中星号(*)表示该键连接至结构III的16-位；n是0、1或2；
其中每个烷基和链烯基部分可以未被取代或被1个或多个、优选1-3个下列取代基取代：
(i)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；氧代；羟基磺酰基；羧基；
(ii)羟基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基氧基羰基；其中C1-6烷基部分可以进一步被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(iii)芳硫基；芳基；芳氧基；芳基磺酰基；芳氧基羰基；其中芳基部分可以进一步被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；和
(iv)-C(O)NRbRc；-N(Rb)-C(O)-Rc；-NRbRc；其中Rb和Rc如上定义；卤代是F、Cl、Br或I；
或者
(IV)
Figure A20068000947100281
其中；
Rb选自氢和甲基；
虚线“---”表示单键或双键；
＝Z选自：
(1)氧代，
(2)α-氢和β-取代基选自：
(a)C1-C4烷基，
(b)C2-C4链烯基，
(c)CH2COOH，
(d)-OH，
(e)-COOH，
(f)-COO(C1-C4烷基)，
(g)-OCONR1bR2b，其中R1b和R2b独立选自：
(i)H，
(ii)C1-C4烷基，
(iii)苯基，和
(iv)苄基，或
R1b和R2b与它们连接的氮原子一起代表5-6元饱和杂环，
其任选包含一个选自-O-、-S-和-N(R′)-的其它杂原子，
其中R′是-H或甲基；
(h)C1-C4烷氧基，
(i)C3-C6环烷氧基，
(j)-OC(O)-C1-4烷基，
(k)卤代，
(1)羟基-C1-C2烷基，
(m)卤代-C1-C2烷基，
(n)-CF3，和
(o)C3-C6环烷基；
(3)＝CHR3b；其中R3b选自-H和C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时才允许这样的组合。
用于本文的“烷基”意欲包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基，如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基等。“烷基氧基”(或“烷氧基”)代表通过氧桥与指定数目的碳原子连接的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“链烯基”意欲包括含一个或多个碳-碳双键的直链或支链构型的烃基，双键可出现在链中的任何稳定点上，如乙烯基、丙烯基或烯丙基、丁烯基、戊烯基等。本发明包括全部E、Z非对映体。
术语“C3-C6环烷基”用于本文意欲包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“卤代”和/或“卤素”用于本文意欲包括氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“氧代”用于本文表示氧代基团，其可出现在碳链中的任何稳定点上，如果在链末端则形成甲酰基，或者如果在碳链中的其它点上则形成酰基或芳酰基。
术语“芳基”即C6-10芳基用于本文意欲指苯基或萘基，包括1-萘基或2-萘基，可未被取代或如下所述被取代。
术语“杂芳基”用于本文意欲包括5、6或7元杂芳族基团，其包含至少一个选自下列的成员：1个环氧原子、1个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合；其中杂芳环还可与1个苯并环或杂芳环稠合。该范畴包括下列未被取代或取代的杂芳环(如下描述)：吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。在一个实施方案中，杂芳基选自：吡啶基、吡嗪基、吡唑基和噻唑基。可通过环上的氮或碳原子连接杂芳环，这样可建立稳定的结构。杂芳环还可与苯并环稠合。
稠合的杂芳环系统包括：嘌呤、咪唑并咪唑、咪唑并噻唑、吡啶并嘧啶、吡啶并达嗪、嘧啶并嘧啶、咪唑并达嗪、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶等。
“杂环”基团包括上文描述的完全不饱和的杂芳环，还包括它们各自形成部分不饱和及完全饱和形式环系统的二氢、四氢和六氢衍生物。实例包括：二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢吡啶基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、四氢噻吩基、二氢异噻唑基、1，2-二氢苯并咪唑基、1，2-二氢四唑基、1，2-二氢吡嗪基、1，2-二氢-嘧啶基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢异苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢苯并噻吩基、1，2，3，4-四氢吡唑基、1，2，3，4-四氢-吲哚基、1，2，3，4-四氢异吲哚基、1，2，3，4-四氢嘌呤基、1，2，3，4-四氢咔唑基、1，2，3，4-四氢异噁唑基、1，2，3，4-四氢噻唑基、1，2，3，4-四氢噁唑基、1，2，3，4-四氢苯并噻唑基和1，2，3，4-四氢苯并噁唑基等。
可按照上文对杂芳基描述的相同方式取代杂环基团。
当术语“烷基”、“链烯基”、“烷基氧基(或烷氧基)”、“芳基”或“杂芳基”或者一种它们的前缀词根出现在取代基名称中(如芳烷氧基芳氧基)时，它们应各自具有上文对“烷基”、“链烯基”、“烷基氧基(或烷氧基)”、“芳基”和“杂芳基”描述的相同定义。碳原子的特定数目(如C1-10)应独立指烷基或链烯基部分中的碳原子数目，或者其中烷基或链烯基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基或链烯基部分。
许多有机化合物可与溶剂形成复合物，其中它们进行反应或者它们从中沉淀或结晶。这些复合物称为“溶剂合物”。结构式I、II、III和IV化合物的溶剂合物在本发明的范围之内。许多有机化合物可存在一种以上晶形。例如，不同溶剂合物的晶形可不同。因此，结构式I化合物或其药学上可接受的溶剂合物的所有晶形都在本发明的范围之内。
一方面提供治疗或预防男性阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或性功能障碍(包括勃起功能障碍)的方法，它包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂。
另一方面提供治疗或预防男性帕金森氏病的方法，它包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂。
另一方面提供治疗或预防男性阿尔茨海默氏病的方法，它包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂。
还一方面提供治疗或预防男性性功能障碍(包括勃起功能障碍)的方法，它包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂。
另一方面提供含5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂的药用组合物，用于分开、连续或同时给药。
还一方面提供治疗或预防男性阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或男性性功能障碍(包括勃起功能障碍)的方法，它包括给予需要这样治疗或预防的男性患者治疗或预防有效量的5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂，以及与之组合的已知可用于治疗这些疾病的治疗有效量的另一种药物。
再一方面提供治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或性功能障碍男性患者的方法，它包括给予所述患者治疗有效量的睾酮补充剂和5α-还原酶抑制剂，其选自：
2型5α-还原酶抑制剂，
1型/2型双重5α-还原酶抑制剂，和
2型5α-还原酶抑制剂和1型5α-还原酶抑制剂。
又一方面提供治疗或预防选自男性阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和男性性功能障碍(包括勃起功能障碍)的疾病的方法，它包括给予需要这样治疗或预防的患者治疗或预防有效量的结构式I、II、III或IV的5α还原酶抑制化合物和睾酮补充剂，以及与之组合的已知可用于治疗所述疾病的治疗有效量的另一种药物。
一个实施方案包括给予结构式I化合物和睾酮补充剂。
在一个类型的该实施方案中，R选自：
(a)未被取代的C1-10烷基，和
(b)未被取代或被1或2个三氟甲基取代基取代的苯基。
在这类结构式I化合物的亚类(subclass)中，R是叔丁基。
在这类结构式I的另一亚类中，R是2，5-双(三氟甲基)苯基。
另一个实施方案包括给予结构式II化合物和睾酮补充剂。在一个类型的该实施方案中，R2是二芳基甲基，未被取代或在芳基部分上被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)苯基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)杂芳基，
(10)S(O)nR3，其中n选自0、1和2，和
(11)烷氧基。
在该类中的一个亚类是其中R2是未取代的二苯基甲基的化合物。
该亚类的结构式II化合物的实例包括：
N-(二苯基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(二苯基甲基)-N-甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺。
另一类型的本实施方案是其中R2是被1-3个独立选自下列的取代基取代的苯基的式II化合物：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)苯基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)杂芳基，
(10)S(O)nR3，其中n选自0、1和2，和
(11)烷氧基。
这类结构式II化合物的实例是：
N-(2-甲基苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(2-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(2，5-双三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(2-联苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(4-联苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺。
在本实施方案结构式II的另一类中，R2是杂芳基，未被取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)氨基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)苯基，和
(10)杂芳基；
在本实施方案的一个亚类中，杂芳基是吡啶基、吡嗪基、吡唑基或噻唑基。
该亚类的结构式II化合物的实例是：
N-(4-吡啶基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺，
N-(3-吡啶基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺，
N-(吡嗪基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺，
N-(3-吡唑基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺，和
N-(2-噻唑基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺。
一个实施方案包括给予结构式III化合物和睾酮补充剂。
在一个类型的本实施方案中，式III的C6-10芳基和杂芳基未被取代或被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：
(v)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；一-、二-或三卤代甲氧基；C2-6链烯基；C3-6环烷基；甲酰基；氢磺酰基；羧基；脲基；
(vi)C1-6烷基；羟基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基亚磺酰氨基；C1-6烷基芳基亚磺酰氨基；C1-6烷基氧基羰基；C1-6烷基氧基羰基C1-6烷基；RbRcN-C(O)-C1-6烷基；C1-6烷酰基氨基C1-6烷基；芳酰基氨基C1-6烷基；其中C1-6烷基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(vii)芳基；芳氧基；芳基羰基；芳硫基；芳基磺酰基；芳基亚磺酰基；芳基亚磺酰氨基；芳氧基羰基；其中芳基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(viii)-C(O)NRbRc；-O-C(O)-NRbRc；-N(Rb)-C(O)-Rc；-NRbRc；Rb-C(O)-N(Rc)-；其中Rb和Rc如上文(e)中的定义；和-N(Rb)-C(O)-ORc，其中Rc是C1-6烷基或芳基；-N(Rb)-C(O)NRcRd，其中Rd选自H、C1-6烷基和芳基；其中所述C1-6烷基和芳基可如上文(e)中对Rb和Rc的描述被取代；
(ix)杂环集团，它是5、6或7元环，包含至少一个选自下列的成员：1个环氧原子、1个环硫原子、1-4个环氮原子或其组合；其中杂环可以是芳族、不饱和或饱和的，其中杂环可与苯并环稠合，其中所述杂环可被1-3个如上文对v)、vi)、vii)和viii)所定义的取代基取代，ix)的杂环基除外。
用于本发明方法的具体结构式III化合物包括：4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄烷-3，16-二酮；4-氮杂-4-甲基-5α-雄烷-3，16-二酮；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-羟基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苄氨基羰基氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-苯甲酰基氨基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-甲氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-羟基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄-1-烯；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-甲氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄-1-烯；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯-苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄-1-烯；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄-1-烯；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基-烯丙氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(异戊氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-羟基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲硫基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙硫基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氰基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-己基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苄基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基-苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(叔丁氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-甲基-1-丁氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-(正丙氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙硫基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙基磺酰基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺酰基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(4-甲苯基磺酰基氨基)苯氧基]-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-吡啶基氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-吡嗪基氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-噁唑基)苯氧基]-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-嘧啶基氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基-苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰氨基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄-1-烯；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯亚苄基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-亚苄基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基亚苄基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯苄基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基苄基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(3-吡啶基甲基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-甲磺酰基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-硫代苯氧基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯硫代苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟-硫代苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲硫基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲氧基硫代苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基亚磺酰基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基磺酰基-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-羟基-5α-雄烷；和3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-甲氧基-5α-雄烷。
还一个实施方案给予结构式IV化合物和睾酮补充剂。
在结构式IV的一类实施方案中，＝Z的α-取代基(虚线)是氢，＝Z的β-取代基(楔形(wedge))是例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、羧甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、环戊氧基、乙酰氧基、氟代、氯代、溴代、三氟甲基、氟甲基、氯甲基、羧基、N，N-二甲基氨基甲酸基、羟甲基等。
在另一类实施方案中，＝Z是链烯基取代基，＝CH-R3b选自：＝CH2、＝CH-CH3和＝CH-CH2CH3。
在又一类本实施方案中，-NR1bR2b代表杂环。在这类的一种亚类中，-NR1bR2b选自：N-哌啶基、N-吗啉基、N-哌嗪基、N-(4-甲基)哌嗪基、N-硫代吗啉基、N-吡咯烷基、N-咪唑烷基等。
用于本发明的结构式IV的具体化合物包括：7β-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7β-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮、7β-乙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7β-乙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-羧甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7β-羧基-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮、7β-丙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7β-丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-丙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7β-丙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7β-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮、4，7β-二甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3，7-二酮、7β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3，7-二酮、7β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-羟甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-溴甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-氯甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-氟甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-羧基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-三氟甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7，7-二甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮、7β-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-6-烯-3-酮、7β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5，7-二烯-3-酮、7β-亚丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮、7β-(2-乙基)螺亚乙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮和7β-甲基-4-氮杂-5α-胆甾-1-烯-3-酮。
在还一个实施方案中，化合物选自：17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；N-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；N-(2-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄-1-烯；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄烷；3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄烷；及其药学上可接受的盐。
在一类该实施方案中，化合物选自：17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；N-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；N-(2-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄-1-烯；及其药学上可接受的盐。
“帕金森氏病”指主要出现于老年的慢性进行性神经疾病，与黑质生成多巴胺减少有关。症状包括驼背姿势、静止性震颤、静息肌肉衰弱、曳行步态、语言障碍、运动困难以及最终心理过程缓慢和痴呆。
“男性性功能障碍”包括阳痿、性欲缺乏和勃起功能障碍。
“勃起功能障碍”是雄性哺乳动物不能完成勃起、射精或两者都不能完成的疾病。勃起功能障碍的症状包括不能完成或维持勃起、射精失败、早泄或不能达到性高潮。勃起功能障碍的增加通常与年龄有关，通常由身体疾病引起或是作为药物治疗的副作用。
术语“组合物”用于本文意欲包括含有特定量的特定成分的产物，以及与特定量的特定成分组合直接或间接形成的任何产物。可单独、连续使用组合物或者联合给予所述患者。
在一个实施方案中，本发明的方法和组合物将治疗的“患者”是患阿尔茨海默氏病的男人。在另一个实施方案中，患者是50岁以上的男人。在本实施方案的一类中，患者是55岁以上的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于350ng/dL的性腺机能减退的男人(血清总睾酮水平小于年轻男性正常下限[LLN]确定为性腺机能减退，注意LLN将取决于实验室进行的血清睾酮测定)。在另一类中，患者是血清总睾酮小于300ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于317ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于280ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清游离睾酮小于7.344ng/dL(0.255nmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清生物有效性睾酮小于109.4ng/dL(3.8nmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一个实施方案中，患者是血清总睾酮小于400ng/dL的部分雄激素缺乏的男人。在另一个实施方案中，患者是血清总睾酮小于432ng/dL(15nmol/L)的部分雄激素缺乏的男人。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物将治疗的“患者”是患帕金森氏病的男人。在另一个实施方案中，患者是50岁以上的男人。在一类中，患者是55岁以上的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于350ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于300ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于317ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于280ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清游离睾酮小于7.344ng/dL(0.255nmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清生物有效性睾酮小于109.4ng/dL(3.8nmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一个实施方案中，患者是血清总睾酮小于400ng/dL的部分雄激素缺乏的男人。在另一个实施方案中，患者是血清总睾酮小于432ng/dL(15nmol/L)的部分雄激素缺乏的男人。
在一个实施方案中，本发明的方法和组合物将治疗的“患者”是性功能障碍的男人。在另一个实施方案中，患者是50岁以上的男人。在一类中，患者是55岁以上的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于350ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于300ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于317ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清总睾酮小于280ng/dL的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清游离睾酮小于7.344ng/dL(0.255nmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一类中，患者是血清生物有效性睾酮小于109.4ng/dL(3.8nmol/L)的性腺机能减退的男人。在另一个实施方案中，患者是血清总睾酮小于400ng/dL的部分雄激素缺乏的男人。在另一个实施方案中，患者是血清总睾酮小于432ng/dL(15nmol/L)的部分雄激素缺乏的男人。
在另一个实施方案中，患者是血清总睾酮<450ng/dL的部分雄激素缺乏的男人。在本实施方案的另一类中，患者是血清总睾酮水平<450ng/dL(用常规方法测定)的男人。在本实施方案的另一类中，患者是血清总睾酮水平<432ng/dL的男人。在本实施方案的一类中，患者是血清睾酮水平≤400ng/dL的男人。在本实施方案的另一类中，患者是血清总睾酮水平<350ng/dL的男人。在本实施方案的另一类中，患者是血清总睾酮水平<300ng/dL的男人。在本实施方案的另一类中，患者是血清总睾酮水平<280ng/dL的男人。
而且，在另一个实施方案中，男性患者的血清总睾酮水平<200ng/dL。
在另一个实施方案中，规定患者没有良性前列腺增生。在本实施方案的一方面，规定用结构式I化合物和睾酮补充剂治疗的患者没有良性前列腺增生。在本发明的另一方面，规定用非那雄胺或度他雄胺和睾酮补充剂治疗的患者没有良性前列腺增生。
在另一个实施方案中，规定患者没有男式秃发或雄激素性脱发。在本实施方案的一方面，规定用结构式I化合物和睾酮补充剂治疗的患者没有男式秃发或雄激素性脱发。在本实施方案的另一方面，规定用非那雄胺或度他雄胺和睾酮补充剂治疗的患者没有男式秃发或雄激素性脱发。在本实施方案的另一方面，规定用非那雄胺和睾酮补充剂治疗的患者没有男式秃发或雄激素性脱发。
除了安全改善阿尔茨海默氏病症状、帕金森氏病症状和/或勃起/性功能之外，本方法还可同时减少腹围、降低空腹血糖和胰岛素水平、减少高胆固醇血症、减少高甘油三酯血症、增加HDL-C、降低血压、增加无脂肪的身体/肌肉量、减少总脂肪量、降低C-反应蛋白水平、降低可的松水平、降低瘦素水平、减少对胰岛素/葡萄糖调节剂的需要量、增加骨质密度/骨量、减少出现2型糖尿病的危险和减少出现动脉粥样硬化及相关并发症的危险。
本发明的方法通过用耐受性好、不提高二氢睾酮水平的药物疗法，解决安全地提高患阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和/或勃起/性功能障碍(特别是具有低或低-正常睾酮水平)的老年男性的睾酮水平的问题。在本发明之前，没有药物治疗方法可安全纠正这些男性的低/低-正常睾酮水平且不明显增加二氢睾酮水平。
术语“有效量”指5α-还原酶抑制剂将发挥研究者、兽医、医学博士或其它医生正寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的量。在一个实施方案中，结构式I、II、III或IV化合物的有效量是使血清二氢睾酮水平减少约30％或更多的量。如果给予一种以上的结构式I、II、III或IV化合物，则使总血清DHT降低约60％或更多。在本发明的一类中，使血清DHT减少约30％。在本发明的另一类中，血清DHT减少大于60％。在本发明的又一类中，血清DHT减少大于90％。
一般来讲，结构式I、II、III或IV的5α-还原酶抑制剂的日剂量可变范围是每天每个成人0.01-500mg。在优选实施方案中，5α-还原酶抑制剂的给药剂量是每天1.0-100mg。在另一个优选实施方案中，5α-还原酶抑制剂的给药剂量是每天0.5-10mg。对于口服给药，优选将含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0和100毫克活性成分的片剂形式组合物，根据症状调节提供给待治疗患者的剂量。提供的药物有效量通常在每天约0.0002mg/kg至约50mg/kg体重的剂量水平。更特别是从约每天0.001-7mg/kg体重的范围。
剂量可作为单次日剂量给予，或者总日剂量可分成每天2、3或4次给予。而且，当通过鼻内途径、经皮途径、通过直肠栓剂或者通过连续静脉内溶液给药时，剂量方案当然将是连续而不是间歇性给予剂量。
睾酮补充制剂应当提供足够维持男性患者血清总睾酮水平在大约500-600ng/dL范围内的睾酮剂量(基于血清总睾酮测定)。睾酮或睾酮衍生物在组合物中存在的量取决于患者开始的血清总睾酮和给药方式。对于口服给药，优选将含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0和100毫克活性成分的片剂形式组合物，根据症状调节提供给所治疗患者的剂量。提供的药物有效量通常在每天约0.0002mg/kg至约50mg/kg体重的剂量水平。更特别是从约每天0.001-7mg/kg体重的范围。
具体来讲，肌内注射递药的睾酮和睾酮衍生物可以每2-4周注射50-750mg提供。在一个实施方案中，每2-4周经肌内注射给予100-500mg睾酮和睾酮衍生物。在本实施方案的一类中，每2-4周经肌内注射提供200-250mg睾酮和睾酮衍生物。
可每天提供20-200mg凝胶或霜剂形式的睾酮和睾酮衍生物。在一个实施方案中，以50-100mg/天，特别是50mg/天、75mg/天和100mg/天的剂量提供睾酮和睾酮衍生物凝胶。
透皮贴剂用于传递1-10mg/天、特别是4-6mg/天的睾酮和睾酮衍生物。
睾酮和睾酮衍生物还可通过颊下含化凝胶的方式以10mg/天-100mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，睾酮或睾酮衍生物颊下含化凝胶的剂量是40-80mg/天。在本实施方案的一类中，睾酮或睾酮衍生物颊下含化凝胶的剂量是60mg/天。
用于医学用途的本方法使用的5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂制剂包括与可接受的载体一起的5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂，用于分开、连续或同时给药。载体必须为药学上可接受的，意思是与制剂的其它成分相适配且对制剂的接受者无害。
根据本发明的方法，为了治疗性功能障碍和勃起功能障碍，5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂可作为单独活性剂给药，或者与用于治疗性功能障碍或勃起功能障碍的另一种活性剂如PDE V抑制剂如西地那非(VIAGRA)、伐地那非(LEVITRA)、他达那非(tadalafil)(CIALIS)、avanafil、DA159、dasanatafil、SK350；AGE(高级糖化终产物)破坏剂，如阿拉氯铵(alagebrium chloride)；α1阻滞剂如甲磺酸酚妥拉明(VASOMAX，ROGITINE)；α1A拮抗剂如HMP12；α2拮抗剂如莫西赛利(ERECNOS)、育亨宾；多巴胺激动剂如阿朴吗啡、NBI69733；多巴胺D4激动剂如ABT724和AT670；尿苷酸环化酶刺激剂如BAY632521；黑皮质素激动剂如PT141；催产素激动剂；FR229934；SCH444877，ATB901，JNJ10258859，前列腺素激动剂如前列地尔(MUSE，ALPROX-TD，VIRIDAL DUO)，自由基清除剂如OX008；旋转异构酶抑制剂如GPI1485；阿肽地尔；硝酸甘油；GPCR激动剂如R873；选择性雄激素受体调节剂(SARM)；或者与另一种5α-还原酶抑制剂，特别是另一种结构式I、II、III或IV的5α-还原酶抑制剂一起给药。5α-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗性功能障碍或勃起功能障碍的药物可分开、连续或者作为组合制剂给药。
根据本发明的方法，为了治疗阿尔茨海默氏病，5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂可作为单独的活性剂给药，或者与另一种用于治疗阿尔茨海默氏病的活性剂如他克林、利伐斯的明、加兰他敏、美卢君、抗氧化剂(维生素E和C、硒)、银杏、短或中效苯二氮???类、胆碱能增强剂(多奈哌齐、醋酸亮丙立德)及非甾体抗炎药或者与另一种5α-还原酶抑制剂(特别是另一种结构式I、II、III或IV的5α-还原酶抑制剂)一起给药。5α-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗阿尔茨海默氏病的药物可分开、连续或者作为组合制剂给药。
根据本发明的方法，为了治疗帕金森氏病，5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂可作为单独活性剂给药，或者与另一种用于治疗帕金森氏病的活性剂如左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、多巴胺受体激动剂(如罗匹尼罗、阿朴吗啡、司来吉兰、恩他卡朋、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、抗毒蕈碱药(如奥芬那君、苯海索、苯扎托品和丙环定)、普罗吩胺、苯海索、抗抑郁药(阿米替林、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普萘洛尔)、抗组胺药(苯海拉明、奥芬那君)和金刚烷胺，或者与另一种5α-还原酶抑制剂，特别是另一种结构式I、II、III或IV的5α-还原酶抑制剂一起给药。5α-还原酶化合物、睾酮补充剂及其它用于治疗帕金森氏病的药物可分开、连续或作为组合制剂给药。
因此，本发明还提供包含与其药学上可接受的载体一起的5α-还原酶抑制剂和睾酮补充剂的药用组合物，用于分开、连续或同时给药。
制剂包括适合口服、直肠、局部或胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内给药)的那些制剂。优选适合口服给药的制剂。
制剂可作为单位剂型出现，可通过药学领域已知的任何方法制备。全部方法包括使活性化合物与构成一种或多种成分的载体混合。一般来讲，制备制剂是通过将活性化合物与液体载体、蜡状固体载体或精细分开的固体载体均匀且紧密地混合，然后如果需要，使产物成形为需要的剂型。
如药学领域众所周知的，适合口服给药的制剂可作为独立单位存在，如各自含预定量活性化合物的胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂；作为散剂或粒剂；或者在水性液体或非水性液体中的混悬液或溶液，如糖浆剂、酏剂或乳剂。
可用常规载体将用于直肠给药的制剂制备成栓剂，常规载体即对粘膜无毒和无刺激性的基质，与5α-还原酶抑制剂相容且贮存稳定，不约束或干扰化合物的释放。合适的基质包括：可可豆脂(可可豆油)、聚乙二醇(如碳蜡和聚乙二醇)、二醇表面活性剂组合物、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(如Tween、Myrj和Arlacel)、甘油胶和氢化植物油。当用甘油胶栓剂时，可用防腐剂如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯。
可将含活性药物成分的局部制剂与本领域熟知的多种载体原料混合，如乙醇、库拉索芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等，形成如醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝胶剂、皮肤洗剂和呈霜状或凝胶状制剂的洗发剂。
化合物还可以脂质体递药系统的形式给药，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可用多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成。
还可用单克隆抗体作为个别载体传递化合物，使化合物分子耦偶合其上。还可用可溶性聚合物作为靶向药物载体与本发明的化合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。而且，可将本发明化合物与一类用于达到控制释放药物的生物可降解聚合物偶合，如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合胃肠外给药的制剂包括含有活性化合物的无菌含水制剂的制剂，优选与接受者的血液等渗。此类制剂适合包括与接受者的血液等渗的化合物的溶液或混悬液。此类制剂可包含蒸馏水、5％葡萄糖蒸馏水或盐水以及活性化合物。通常使用活性化合物的药学和药理学上可接受的酸加成盐，对所用溶剂具有适当溶解度。有用的盐包括盐酸盐isothionate和甲磺酸盐。有用的制剂还包括含活性化合物的浓缩溶液或固体，用适当溶剂稀释后得到适合胃肠外给药的溶液。
可将本发明化合物与一类用于控制释放药物的生物可降解聚合物偶合，如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
以下实施例并非意欲以任何方式限制本发明的范围，不应如此理解它们。而且，不应将实施例视为形成本发明的唯一方法和组合物。本领域技术人员很容易理解可使用以下制备过程的条件、工艺、方法和组合物的已知变更。
实施例1
制备人前列腺和头皮5α-还原酶
用冷冻研磨机雾化人组织样品，在40mM磷酸钾(pH6.5)、5mM硫酸镁、25mM氯化钾、1mM苯甲基-磺酰氟、含0.25M蔗糖的1mM二硫苏糖醇(DTT)中用Potter-Elvehjem匀浆器匀浆处理。将匀浆以1,500×g离心15分钟制备粗制的核粒状沉淀。将粗制的粒状核沉淀洗涤2次，再悬浮于2体积缓冲液中。将甘油加入再悬浮的粒状沉淀中，终浓度为20％。将等分部分的酶混悬液在-80℃冷冻。当在这些条件下贮存时，前列腺和头皮还原酶至少稳定4个月。5α-还原酶测定
1型5α-还原酶的反应混合物包含40mM磷酸钾(pH6.5)、5mM[7-3H]-睾酮、1mM二硫苏糖醇和500μM NADPH，终体积为100μL。2型5α-还原酶的反应混合物包含40mM枸橼酸钠(pH5.5)、0.3mM[7-3H]-睾酮、1mM二硫苏糖醇和500μM NADPH，终体积为100μL。通常，加入50-100μg前列腺匀浆或75-200μg头皮匀浆并在37℃下培养开始测定。10-50分钟后，用250μL各含10μg DHT和T的混合物(70％环己烷：30％乙酸乙酯)提取猝灭反应物。在Eppendorfmicrofuge中以14,000rpm离心分离水层和有机层。对有机层进行正相HPLC(在1mL/min70％环己烷：30％乙酸乙酯中平衡的10cmWHATMAN PARTISIL5硅胶柱；保留时间：DHT，6.8-7.2min；雄烷二醇，7.6-8.0min；T，9.1-9.7min)。HPLC系统由装备Hitachi Model655α自动采样器、Applied Biosystems757型可变UV检测器和Radiomatic A120型放射性分析器的WATERS680型梯度系统(Gradient System)组成。通过使HPLC流出液与1体积Flo Scint1(Radiomatic)混合，用放射性流量检测器监测T向DHT的转化。在所述条件下，DHT呈线性产生至少25分钟。用人前列腺和头皮制备物观察到的类固醇只有T、DHT和雄烷二醇。
抑制研究
使化合物溶于100％乙醇中。在加入底物睾酮启动之前，将待测化合物与酶(1或2型5α-还原酶)预培养。IC50值代表使睾酮向二氢睾酮的酶转化降低至对照的50％需要的抑制剂浓度。IC50值用6点滴定法确定，其中抑制剂浓度从0.1-1000nM变化。用上文描述的测定法测试本发明的典型化合物对1型和2型5α-还原酶的抑制作用。
本文称为2型5α-还原酶抑制剂的化合物是在上文描述的测定中，对2型5α-还原酶同工酶抑制的IC50值约为100nM或以下的化合物。
在上文描述的测定中测试化合物对1型和2型5α-还原酶的抑制作用，发现对1型同工酶抑制的IC50值低于约100nM。发现对1型同工酶抑制的IC50值低于约50nM的化合物称为1型抑制剂。
称为“双重抑制剂”的化合物是如上定义的1型5α-还原酶和2型5α-还原酶的抑制剂。
实施例2
大鼠外性交(ex copula)测定
用性成熟雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)大鼠(大于60天)，切除悬韧带以防止外性交评估时阴茎缩回阴茎鞘内。动物无限制地接受食物和水，保持正常光/暗周期。在光周期内进行研究。
1)对外性交反射测试的仰卧位制动(Restraint)条件反射。该条件反射进行～4天。第1天，将动物置于黑暗的制动器中15-30分钟。第2天，将动物以仰卧位置于制动器中15-30分钟。第3天，将动物以阴茎鞘收缩的仰卧位制动15-30分钟。第4天，将动物以阴茎鞘收缩的仰卧位制动，直至观察到阴茎反应。一些动物在它们完全适应该过程之前需要多几天建立条件反射；无反应者不再评估。在任何操作或评估之后，对动物给予处理以确保正性强化。
2)外性交反射测试。通常使大鼠呈仰卧位轻轻地制动，将它们躯干前面置于圆筒之内，圆筒的大小足够允许正常地梳理头和爪。对于400-500克的大鼠，圆筒直径大约8cm。用不粘连的材料(vetrap)约束下躯干和后肢。将另外一块vetrap(其上有一孔，阴茎头将从中穿过)系紧在动物上，以保持包皮鞘处于收缩位。观察阴茎反应，常称为外性交生殖器反射测试。通常，在鞘缩回后几分钟内将自发出现连续的阴茎勃起。正常发生反射勃起反应的类型包括伸长、充血、呈杯状和倒转(flip)。伸长指阴茎体的伸展。充血是阴茎头膨胀。呈杯状的定义是强烈勃起，这时阴茎头的远边暂时张开形成杯状。倒转是阴茎体的背屈。
进行基线和/或载体评估以确定动物将如何和是否反应。一些动物持续长时间才出现首次反应，其它则完全无反应。在评估首次反应的潜伏期的基线时，记录反应数目和类型。测试时框(frame)是首次反应后15分钟。
在评估之间最少1天之后，将测试化合物以20mg/kg给予同一批动物，评估阴茎反射。随后对所有评估都进行摄像和刻录。收集数据，用配对双尾t检验分析，将个体动物的基线和/或载体评估与药物治疗的评估比较。每组最少用4只动物以减少差异性。
每个研究都包括阳性参考对照以确保研究的有效性。根据将进行的研究性质，可通过多种给药途径给予动物。给药途径包括静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮下(SC)和脑室内(ICV)。
实施例3
体内实验
在一名43岁男性患者中，比较只含睾酮(T)的局部霜剂与含T+非那雄胺的局部霜剂的作用。第1天，于11:30a.m.测定患者的总血清T和二氢睾酮(DHT)水平。第2天，于6:30a.m.，患者将含睾酮1％(100mg)的局部霜剂(10克)涂在他的胸部，当天上午11:30a.m.再次测定患者的T和DHT水平。直至第3天上午患者才洗去霜剂。第6天，于6:30a.m.患者将含睾酮1％(100mg)+非那雄胺50mg的局部霜剂(10克；与单用T的霜剂基质相同)涂在他的胸部，当天上午11:30a.m.再次测定患者的T和DHT水平。直至第7天上午患者才洗去霜剂。如图1和2显示，用只含T的局部霜剂使总血清T和DHT增加。与基线获得的和用只含T的局部霜剂获得的激素水平比较，含T+非那雄胺的局部霜剂的应用使血清T增加和血清DHT减少更多(DHT水平降低至最初的基线水平之下)。
虽然已经参考某些具体实施方案描述和解释本发明，但本领域技术人员将理解可不脱离本发明的精神和范围进行各种改变、修饰和取代。例如，应上文提出的本发明化合物的任何适应症而进行治疗的患者的反应性不同，可应用上文列出的具体剂量之外的有效剂量。同样，观察到的具体药理学反应可不同，这根据和取决于选择的具体活性化合物，或者是否存在药用载体，以及制剂类型和所用的给药方式，这样意料之中的结果的变更或差异符合本发明的目标和实施。因此，意欲由以下权利要求书的范围限定本发明，应尽可能合理地广义解释这样的权利要求。

Claims (19)

1.一种治疗患有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或性功能障碍的男性病人的方法，它包括给予所述病人治疗有效量的睾酮补充剂和5α-还原酶抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中5α-还原酶抑制剂选自：
2型5α-还原酶抑制剂，
1型/2型双重5α-还原酶抑制剂，和
2型5α还原酶抑制剂和1型5α-还原酶抑制剂。
3.权利要求1的方法，其中5α-还原酶抑制剂选自结构式I、II、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，结构式I是：
Figure A2006800094710002C1
其中R选自：
(a)C1-10烷基，其未被取代或被1-3个卤素取代基取代，和
(b)苯基，其未被取代或被1-3个独立选自卤素、甲基和三氟甲基的取代基取代；
其中结构式II是：
Figure A2006800094710002C2
其中：
R1选自
(a)H，和
(b)C1-6烷基；
R2选自：
(a)二芳基甲基，其未被取代或在1或2个芳环上被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)苯基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)杂芳基，
(10)S(O)nR3，其中n选自0、1和2，和
(11)烷氧基；
(b)被1-3个独立选自下列的取代基取代的苯基：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)苯基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)杂芳基，
(10)S(O)nR3，其中n选自0、1和2，和
(11)烷氧基；
(c)杂芳基，其未被取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代：
(1)卤代(F、Cl、Br、I)，
(2)C1-2烷基，
(3)三氟甲基，
(4)硝基，
(5)羟基，
(6)氰基，
(7)氨基，
(8)C1-2烷基氧基，
(9)苯基，和
(10)杂芳基；
R3选自：
(a)C1-4烷基，
(b)苯基，和
(c)杂芳基；
其中结构式III是：
Figure A2006800094710004C1
其中：
C1-C2碳-碳键可以是单键，或者是用虚线标明的双键；
R1a选自氢和甲基；
R2a选自氢和C1-10烷基；
R3a和R4a中之一选自氢和甲基，而另一个选自：
(a)氨基；
(b)氰基；
(c)氟代；
(d)甲基；
(e)OH；
(f)-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc独立是H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基；其中所述烷基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基；而所述芳基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(g)C1-10烷基-X-；
(h)C2-10链烯基-X-；
其中(g)中的C1-10烷基和(h)中的C2-10链烯基可以未被取代或被1-3个下列取代基取代：
(i)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；氧代；羟基磺酰基；羧基；
(ii)羟基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基氧基羰基；其中C1-6烷基部分可进一步被1-3个卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；
(iii)芳硫基；芳基；芳氧基；芳基磺酰基；芳氧基羰基；其中芳基部分可进一步被1-3个卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；
(iv)-C(O)NRbRc；-N(Rb)-C(O)-Rc；-NRbRc；其中Rb和Rc如上定义；
(i)芳基-X-；
(j)杂芳基-X-，其中杂芳基是5、6或7元杂芳环，其包含至少一个选自下列的成员：1个环氧原子、1个环硫原子、1-4个环氮原子，或它们的组合；其中杂芳环还可与1个苯并环或杂芳环稠合；其中(i)中的芳基和(j)中的杂芳基可以未被取代或被1-3个下列基团取代：
(v)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；一-、二-或三卤代甲氧基；C2-6链烯基；C3-6环烷基；甲酰基；
氢磺酰基；羧基；脲基；
(vi)C1-6烷基；羟基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷基氧基C1-6烷基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基亚磺酰氨基；C1-6烷基芳基亚磺酰氨基；C1-6烷基氧基-羰基；C1-6烷基氧基羰基C1-6烷基；RbRcN-C(O)-C1-6烷基；C1-6烷酰基氨基C1-6烷基；芳酰基氨基C1-6烷基；其中C1-6烷基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(vii)芳基；芳氧基；芳基羰基；芳硫基；芳基磺酰基；芳基亚磺酰基；芳基亚磺酰氨基；芳氧基羰基；其中芳基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；
(viii)-C(O)NRbRc；-O-C(O)-NRbRc；-N(Rb)-C(O)-Rc；-NRbRc；Rb-C(O)-N(Rc)-；其中Rb和Rc在上文(f)中定义；和-N(Rb)-C(O)-ORg，其中Rg是C1-6烷基或芳基，其中烷基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基，芳基部分可被1-3个以下的基团取代：卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；-N(Rb)-C(O)NRcRd，其中Rd选自H、C1-6烷基和芳基；其中所述C1-6烷基和芳基可如上文(f)中对Rb和Rc的描述被取代；
(ix)杂环基团，其是5、6或7元环，包含至少一个选自下列的成员：1个环氧原子、1个环硫原子、1-4个环氮原子，或它们的组合；其中杂环可以是芳族、不饱和或饱和的，其中杂环可与苯并环稠合，和
其中所述杂环可被1-3个如上文对v)、vi)、vii)和viii)所
定义的取代基取代，ix)的杂环基除外；和
(k)R3a和R4a一起可以是羰基氧；
(l)R3a和R4a一起可以是＝CH-Rg，其中Rg如viii)中所定义；且其中：
X选自：
-O-；-S(O)n-；-C(O)-；-CH(Re)-；-C(O)-O-*；-C(O)-N(Re)-*；
-N(Re)-C(O)-O-*；-O-C(O)-N(Re)-*；-N(Re)C(O)-N(Re)-；
-O-CH(Re)-*；-N(Re)-；其中Re是H、C1-3烷基、芳基、芳基-C1-3烷基，或者为如上文(j)中定义的未被取代或取代的杂芳基；
其中星号(*)表示该键连接于结构式III的16位；和n是0、1或2；
且其中每个烷基和链烯基部分可未被取代或被一个或多个，且优选1-3个下列基团取代：
(i)卤代；羟基；氰基；硝基；一-、二-或三卤代甲基；氧代；羟基磺酰基；羧基；
(ii)羟基C1-6烷基；C1-6烷基氧基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基氧基羰基；其中C1-6烷基部分可进一步被1-3个卤代、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；
(iii)芳硫基；芳基；芳氧基；芳基磺酰基；芳氧基羰基；其中芳基部分可进一步被1-3个卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；和
(iv)-C(O)NRbRc；-N(Rb)-C(O)-Rc；-NRbRc；其中Rb和Rc如上定义；及卤代是F、Cl、Br或I；
其中结构式IV是：
Figure A2006800094710008C1
其中：
Rb选自氢和甲基；
虚线“”表示单键或双键；
＝Z选自：
(1)氧代，
(2)α-氢和β-取代基，所述取代基选自：
(a)C1-C4烷基，
(b)C2-C4链烯基，
(c)CH2COOH，
(d)-OH，
(e)-COOH，
(f)-COO(C1-C4烷基)，
(g)-OCONR1bR2b，其中R1b和R2b独立选自：
(i)H，
(ii)C1-C4烷基，
(iii)苯基，和
(iv)苄基，或
R1b和R2b与它们连接的氮原子一起代表5-6元饱和杂环，其任选包含一个选自-O-、-S-和-N(R′)-的其它杂原子，其中R′是-H或甲基；
(h)C1-C4烷氧基，
(i)C3-C6环烷氧基，
(j)-OC(O)-C1-4烷基，
(k)卤代，
(l)羟基-C1-C2烷基，
(m)卤代-C1-C2烷基，
(n)-CF3，和
(o)C3-C6环烷基；
(3)＝CHR3b；其中R3b选自-H和C1-C4烷基。
4.权利要求3的方法，该方法用于治疗阿尔茨海默氏病。
5.权利要求3的方法，该方法用于治疗帕金森氏病。
6.权利要求3的方法，该方法用于治疗性功能障碍。
7.权利要求3的方法，其中男性病人的血清睾酮水平小于432ng/dL。
8.权利要求3的方法，其中睾酮补充剂选自：睾酮前体、前药、类似物和雄激素受体激动剂。
9.权利要求8的方法，其中睾酮补充剂选自：脱氢表雄酮、雄烯二酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮、17-α甲基睾酮、勃拉睾酮、氯睾酮、甲酰勃龙、诺龙、羟甲睾酮、奎勃龙及其盐和酯。
10.权利要求1的方法，其中给予的5α-还原酶抑制剂的有效量是当给予男性患者时，使血清二氢睾酮水平减少约30％或更多的量。
11.权利要求1的方法，其中5α-还原酶化合物选自：
1)17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；
2)N-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α；-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
3)N-(二苯基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
4)N-(二苯基甲基)-N-甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
5)N-(2-甲基苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
6)N-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
7)N-(2-氯苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
8)N-(4-氯苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
9)N-(2-氟苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
10)N-(2-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
11)N-(2，5-双三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α；-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
12)N-(2-联苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄1-烯-17β-甲酰胺；
13)N-(4-联苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
14)N-(4-吡啶基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
15)N-(3-吡啶基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
16)N-(吡嗪基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
17)N-(3-吡唑基)-3-氧代-4-甲基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
18)N-(2-噻唑基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
19)4-氮杂-4，7β-二甲基-5α-雄烷-3，16-二酮；
20)4-氮杂-4-甲基-5α-雄烷-3，16-二酮；
21)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-羟基-5α-雄烷；
22)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苄基氨基羰氧基)-5α-雄烷；
23)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-苯甲酰基氨基-5α-雄烷；
24)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-甲氧基-5α-雄烷；
25)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄烷；
26)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄烷；
27)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-羟基-5α-雄烷；
28)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄烷；
29)3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄-1-烯；
30)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16α-甲氧基-5α-雄烷；
31)3-氧代-4-氮杂-4-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄烷；
32)3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄-1-烯；
33)3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄烷；
34)3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄烷；
35)3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄烷；
36)3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄-1-烯；
37)3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄-1-烯；
38)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-羟基-5α-雄烷；
39)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄烷；
40)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄烷；
41) 3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基烯丙氧基)-5α-雄烷；
42)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄烷；
43)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(异戊氧基)-5α-雄烷；
44)3-氧代-4-氮杂-4，16α-二-甲基-16β-羟基-5α-雄烷；
45)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙氧基-5α-雄烷；
46)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄氧基-5α-雄烷；
47)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-羟基-5α-雄烷；
48)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-甲硫基-5α-雄烷；
49)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙硫基)-5α-雄烷；
50)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄烷；
51)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-氰基-5α-雄烷；
52)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-己基)-5α-雄烷；
53)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(正丙基)-5α-雄烷；
54)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苄基-5α-雄烷；
55)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苄基)-5α-雄烷；
56)3-氧代-4-氮杂-4，16α-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄烷；
57)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄烷；
58)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄烷；
59)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄烷；
60)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄烷；
61)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄烷；
62)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄烷；
63)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(叔丁氧基)-5α-雄烷；
64)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-甲基-1-丁氧基)-5α-雄烷；
65)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-(正丙氧基)-5α-雄烷；
66)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄烷；
67)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5α-雄烷；
68)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙硫基-5α-雄烷；
69)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-乙基磺酰基-5α-雄烷；
70)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺酰基苯氧基)-5α-雄烷；
71)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(4-甲苯基磺酰基氨基)苯氧基]-5α-雄烷；
72)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-吡啶基氧基)-5α-雄烷；
72)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基)-5α-雄烷；
74)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄烷；
75)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-吡嗪基氧基)-5α-雄烷；
76)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-唑基)苯氧基]-5α-雄烷；
77)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-嘧啶基氧基)-5α-雄烷；
78)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄烷；
79)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄烷；
80)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰基氨基苯氧基)-5α-雄烷；
81)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)-5α-雄烷；
82)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄烷；
83)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄烷；
84)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄烷；
85)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄烷；
86)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄-1-烯；
87)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯亚苄基)-5α-雄烷；
88)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-亚苄基-5α-雄烷；
89)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基亚苄基)-5α-雄烷；
90)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-氯苄基)-5α-雄烷；
91) 3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(4-甲基苄基)-5α-雄烷；
92)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16-(3-吡啶基甲基)-5α-雄烷；
93)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16α-甲磺酰基-5α-雄烷；
94)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-硫代苯氧基-5α-雄烷；
95)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯硫代苯氧基)-5α-雄烷；
96)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氟硫代苯氧基)-5α-雄烷；
97)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基硫代苯氧基)-5α-雄烷；
98)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-甲氧基硫代苯氧基)-5α-雄烷；
99)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基亚磺酰基-5α-雄烷；
100)3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-苯基磺酰基-5α-雄烷；
101)3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄烷；
101)3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-羟基-5α-雄烷；
103)3-氧代-4-氮杂-4，7β，16α-三甲基-16β-甲氧基-5α-雄烷；
104)7β-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
105)7β-乙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮；
106)7β-乙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
107) 7β-乙基-4-氮杂-5α-胆旦甾烷-3-酮；
108)7β-羧甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
109)7β-羧甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮；
110)7β-丙基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
111)7β-丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
112)7β-丙基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
113)7β-丙基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
114)7β-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
115)7β-甲基-4-氮杂-胆甾烷-3-酮；
116)4，7β-二甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
117)4，7β-二甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
118)4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3，7-二酮；
119)7β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
120)4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3，7-二酮；
121)7β-羟基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
122)7β-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
123)7β-羟甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
124)7β-溴甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
125)7β-氯甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
126)7β-氟甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
127)7β-羧基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
128)7β-三氟甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
129)7，7-二甲氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
130)7β-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5-烯-3-酮；
131)7β-甲氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-6-烯-3-酮；
132)7β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
133)7β-环丙氧基-4-甲基-4-氮杂-胆甾-5，7-二烯-3-酮；
134)7β-亚丙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；
135)7β-(2-乙基)螺亚乙基-4-甲基-4-氮杂-5α-胆甾烷-3-酮；和
136)7β-甲基-4-氮杂-5α-胆甾-1-烯-3-酮；
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11的方法，其中化合物选自：
17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；N-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(2-三氟甲基-苯基)-3-氧代-4-氮杂-4-甲基-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄-1-烯；
3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄烷；
3-氧代-4-氮杂-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄烷；或其药学上可接受的盐。
13.权利要求3的方法，它包括给予结构式I的化合物和结构式的III化合物。
14.权利要求12的方法，其中所述化合物是非那雄胺和3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄-1-烯。
15.权利要求1的方法，它包括给予作为5α还原酶抑制剂的3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄-1-烯。
16.一种药用组合物，它包含：
选自权利要求3的结构式I、II、III和IV化合物的5α还原酶抑制剂化合物；
睾酮补充剂；
选自下列的化合物：PDEV抑制剂、高级糖化终产物破坏剂、α1阻滞剂、α1A拮抗剂、α2拮抗剂、多巴胺激动剂、多巴胺D4激动剂、黑皮质素激动剂、催产素激动剂、前列腺素、自由基清除剂、旋转异构酶抑制剂、GPCR激动剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)以及选自结构式I、II、III或IV化合物的第二种5α-还原酶抑制剂；和药学上可接受的载体。
17.一种药用组合物，它包含：
选自权利要求3的结构式I、II、III和IV化合物的5α还原酶抑制剂化合物；
睾酮补充剂；
选自下列的化合物：西地那非、伐地那非、他达那非、avanafil、DA159、dasanatafil、SK350、阿拉氯铵、甲磺酸酚妥拉明、HMP 12、莫西赛利、育亨宾、阿朴吗啡、NBI69733、ABT724、AT670、BAY632521、PT141、FR229934、SCH444877、ATB901、JNJ10258859、前列地尔、OX008、GPI1485、阿肽地尔、硝酸甘油和R873；
和药学上可接受的载体。
18.一种药用组合物，它包含：
选自权利要求3的结构式I、II、III和IV化合物的5α还原酶抑制剂化合物；
睾酮补充剂；
选自下列的化合物：他克林、利伐斯的明、加兰他敏、美卢君、维生素E、维生素C、硒、银杏、短或中效苯二氮杂类、多奈哌齐、醋酸亮丙立德和非甾体抗炎药；
和药学上可接受的载体。
19.一种药用组合物，它包含：
选自权利要求3的结构式I、II、III和IV化合物的5α还原酶抑制剂化合物；
睾酮补充剂；
选自下列的化合物：左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/苄丝肼、罗匹尼罗、阿朴吗啡、司来吉兰、恩他卡朋、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、奥芬那君、苯海索、苯扎托品和丙环定、普罗吩胺、苯海索、阿米替林、多塞平、丙米嗪、去甲替林、普萘洛尔、苯海拉明、奥芬那君和金刚烷胺；
和药学上可接受的载体。
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