RS55976B1

RS55976B1 - Dozni oblik otporan na zloupotrebu

Info

Publication number: RS55976B1
Application number: RS20170513A
Authority: RS
Inventors: Hassan Mohammad
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2010-12-09
Filing date: 2011-12-09
Publication date: 2017-09-29
Also published as: CY1119050T1; BR112013014361A2; NZ610921A; KR20130126955A; EP2648699B1; PT2648699T; MX2013006523A; GB201020895D0; CA2820431C; IL226437A0; LT2648699T; DK2648699T3; ES2626676T3; MX347083B; KR101946037B1; SG190356A1; CO6751243A2; PH12013501106A1; JP2013544875A; SMT201700233T1

Description

Opis pronalaska

OBLAST NA KOJU SE PREDMETNI PRONALAZAK ODNOSI

Predmetni pronalazak se odnosi na dozne oblike, naročito dozne oblike otporne na zloupotrebu, koji sadrže otopljene-ekstrudirane čestice koje sadrže lek i matriks, i na metode za dobijanje pomenutih doznih oblika. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu ovih doznih oblika u medicini, kao što je u lečenju bola.

STANJE TEHNIKE PREDMETNOG PRONALSKA

Generalno je poželjno obezbediti farmaceutske supstance u obliku otpornom na zloupotrebu da bi se povećala šansa da će biti uzeti na predviđeni način. Ovo, zauzvrat, osigurava da će farmaceutska supstanca verovatno imati potpun poželjni farmakološki efekat. Još značajnije, snabdevanja farmaceutskih supstanci u obliku otpornom na zloupotrebu znači da ih je teže zloupotrebiti.

Farmaceutski preparati koje sadrže određene tipove lekova su naravno češće mete zlopoutrebe u odnosu na druge. Na primer, dozni oblici (npr. tablete) koje sadrže opioidni agonist, sredstvo za smirenje, depresant CNS-a, stimulans CNS-a ili sedativni hipnotik su često mete zloupotrebe, naročito dozni oblici koji sadrže opiodni agonist.

Opioidni analgetici su važne farmaceutske supstance za lečenje i kontrolu bola. Osobe se bave zloupotrebom obično ciljaju modifikovanje doznih oblika koji sadrže opioidne analgetike, posebno dozne oblike sa kontrolisanim oslobađanjem, i zatim njihovo administriranje na takav način da je visoka in vivo koncentracija postignuta tokom kratkog perioda vremena tako da se iskusi euforija. Tablete sa kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže opioide mogu, na primer, biti izdrobljene u cilju da se napravi opiod njima dostupan za neposredno oslobađanje nakon oralne ili nazalne administracije. Drugi oblik zloupotrebe koji se dešava je ekstrakcija opioida iz formulacija koje sadrže opioide uglavnom korišćenjem etanola premda drugi rastvarači, npr. voda ili aceton, su takođe korišćeni. Rezultujući rastvor može biti grubo administriran injekcijom. Dodatno, osobe koje se bave zloupotrebom ponekad zanemare uputstva za primenu doznih oblika koji sadrže opioide i istovremeno uzimaju alkohol kada uzimaju dozni oblik da pojačaju oslobađanje leka. Ovo može rezultovati da osoba koja se bavi zloupotrebom dobija dozu opioida brže nego što je namera.

Da bi se smanjila mogućnost da se dogodi zloupotreba, predloženo je da se formulišu opioidni analgetici u tablete sa polietilen oksidom (PEO) velike molekulske mase. PEO bi služio za kontrolu brzine oslobađanja opioida iz doznog oblika i da mu obezbedi rezistentnost na drobljenje. PEO bi takođe trebao da osigura da, ako je dozni oblik podvrgnut etanolskoj ektrakciji, viskozni rastvor bi rezultovao u tome da je otporan na upotrebu pomoću šprica i injekcioniranje.

Količina PEO-a, i posebno njegov odnos prema leku i drugim ekscipijensima (ako su prisutni) u doznom obliku, koji je neophodan da se postigne kontrola brzine odlobađanja i rezistentnost na drobljenje je, međutim, ograničavajuća. Naročito, teško je pripremiti dozne oblike sa velikom jačinom (tj. dozne oblike koji sadrže relativno velike količine leka) kako je količina PEO-a potrebna da kontroliše brzinu oslobađanja leka i obezbedi rezistentnost na drobljenje, nepraktično velika. Dozni oblik (npr. tableta) postaje preveliki i težak za laku administraciju. Kao rezultat, teško je obezbediti dozne oblike sa produženim oslobađanjem, naročito one koji oslobađaju lek tokom 24 sata, koji su takođe otporni na zloupotrebu.

Otopljeni ekstrudirani višečestični dozni oblici koji sadrže opioidne analgetike su takođe poznati. Oni su opisani, na primer, u WO2005/079760. Neki od polimera prisutnih u takvim višečestičnim doznim oblicima kako bi se omogućila ekstruzija topljenjem mogu da daju višečestičnim doznim oblicima određen nivo rezistentnosti na drobljenje. Zaista je poznato da što je viši nivo takvih polimera prisutnih u takvim višečestičnim doznim oblicima oni su otporniji na drobljenje.

Sa druge strane, međutim, gore opisani višečestični dozni oblici su još uvek donekle podložni zloupotrebi alkoholnom ektrakcijom. Poznato je, na primer, da ovi višečestični dozni oblici oslobađaju 2 do 3 puta više opioida u prisustvu alkohola nego u njegovom odsustvu. Mislilo se da je ovo uzrokovano oslobađanjem leka koje se dešava sa površinama koje su nastale sečenjem otopljenog ekstrudata tokom procesa peletiranja da se proizvedu višečestični dozni oblici. To je, međutim, veoma nepoželjno kada je verovatnoća zloupotrebe relativno visoka.

Prema tome, postoji potreba za alternativnim doznim oblicima i posebno za doznim oblicima rezistentnim na zloupotrebu koji poseduju rezistentnost na drobljenje kao I ekstrakciju rastvaračem (npr. etanol). Dozni oblik treba povoljno imati oblik, veličinu i masu koja omogućava oralnu upotrebu sa lakoćom. Naravno, dozni oblik treba da bude lak za pravljenje na isplativ način.

Neočekivano je nađeno da ako su otopljene-ekstrudirane čestice koje sadrže lek inkorporirane u matriks i smeša je formirana u dozni oblik (npr. tableta), dozni oblik poseduje svojstva odlične rezistentnosti na alkoholnu ekstrakciju (tj. rezistentnost na zloupotrebu) kao i rezistentnost na drobljenje. Matriks u kome su čestice prisutne obezbeđuje rezistentnost na alkoholnu ektrakciju formiranjem gelastog ili viskoznog rastvora pri izlaganju alkoholu koji je otporan na upotrebu špricom ili injekcijom. Kompozicija i veličina čestica koje sadrže lek obezbeđuju rezistentnost na drobljenje, tako čak i ako je matriks materijal koji može da se drobi, sve što može biti dobijeno su čestice koje je teško odvojiti i koje su previše male da bi se lako dalje drobile ali previše velike za nazalnu administraciju. Matriks može takođe da sadrži polimer koji može da se suši i, u tom slučaju, matriks povoljno obezbeđuje dozni oblik sa rezistentnošću na drobljenje.

REZIME PREDMETNOG PRONALASKA

Generalno se predmetni pronalazak odnosi na dozni oblik koji sadrži:

otopljene-ekstrudirane čestice koje sadrže lek; i

matriks;

gde su pomenute otopljene-ekstrudirane čestice prisutne kao isprekidana faza u pomenutom matriksu.

Sa gledišta prvog aspekta predmetni pronalazak obezbeđuje dozni oblik koji sadrži: nerastegnute, otopljene ekstrudirane čestice koje sadrže lek koji je opioidni agonist; i matriks;

gde su pomenute otopljene ekstrudirane čestice prisutne kao isprekidana faza u pomenutom matriksu;

pomenuti matriks sadrži neprekidnu fazu koja sadrži agens koji formira gel; i pomenute čestice dalje sadrže kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovu smešu.

Poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska sadrže 15-80 % mase pomenutih čestica, na osnovu ukupne mase doznog oblika.

Dodatni poželjni dozni oblici sadrže 20-85 % mase pomenutog matriksa, na osnovu ukupne mase doznog oblika.

U još dodatnim poželjnim doznim oblicima matriks sadrži neprekidnu fazu koja sadrži osušeni agens koji formira gel.

Sa gledišta dodatnog agensa predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pripremanje doznog oblika kako je ovde ranije definisano koji sadrži:

i) ekstrudiranje topljenjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihove smeše kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom koji su manji od 1.0 mm u prečniku da se formira otopljeni ekstrudat koji ima prosečni prečnik manji od oko 1000 µm;

ii) sečenje otopljenog ekstrudata da se formiraju čestice koje imaju prosečan prečnik manji od oko 1000 µm;

iii) mešanje pomenutih čestica sa matriksnim materijalom tako da pomenute čestice formiraju isprekidanu fazu u pomenutom matriksu; i

iv) formiranje pomenute smeše u dozni oblik.

U procesu predmetnog pronalaska, čestice su pripremljene bez toga da je neophodno rastegnuti otopljeni ekstrudat pre sečenja. Prema tome, u takvim poželjnim procesima, čestice koje imaju prosečni prečnik manji od oko 1000 µm su pripremljene pomoću ekstrudiranja topljenjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom koji su manji od 1.0 mm u prečniku da se formira otopljeni ekstrudat koji ima prosečni prečnik manji od oko 1000 µm i sečenjem otopljenog ekstrudata bez rastezanja istog pre sečenja radi formiranja pomenutih čestica.

Sa gledišta dodatnog aspekta, predmetni pronalazak obezbeđuje dozni oblik kao što je ovde ranije opisano za primenu kao lek (npr. za primenu u lečenju ili konrolisanju bola).

U poželjnim rešenjima predmetnog pronalaska, dozni oblik je otporan na promene. U daljim poželjnim rešenjima predmetnog pronalaska, čestice prisutne u doznom obliku su mikročestice.

DETALJAN OPIS PREDMETNOG PRONALASKA

Kao što je ovde korišćeno, termin "dozni oblik" odnosi se na farmaceustki entitet koji sadrži lek i koji je u stvari administriran, ili uzet od strane, pacijenta. Reprezentativni primer doznog oblika je tableta. Kapsula je drugi dozni oblik. Poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska su tablete. Poželjni dozni oblici su dizajnirani za oralnu administraciju.

Kao što je ovde korišćeno, termin "otporan na zloupotrebu" odnosi se na dozne oblike koji su rezistentni na alkoholnu ekstrakciju. Dozni oblici mogu stoga ometati zloupotrebu. Poželjno dozni oblici predmetnog pronalaska otporni na zloupotrebu su rezistentni na alkoholnu ekstrakciju i na drobljenje.

Poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska su oni u kojima količina oslobođenog leka iz doznog oblika na 0.5 sati kada je izmerena u USP Aparatu 1 (korpa) pri 100 rpm u 900 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) sa 40% etanola na 37 °C, je unutar ±20% (npr. unutar ±10%, još poželjnije unutar ±5%) količine leka oslobođenog iz doznog oblika na 0.5 sati kada je izmeren u u USP Aparatu 1 (korpa) pri 100 rpm u 900 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) sa 0% etanola na 37 °C. U posebno poželjnim doznim oblicima, količina leka oslobođenog iz doznog oblika na 0.5 sati kada je mereno prema gore pomenutom testu u SGF sa 40% etanola je manja od ili približno jednaka količini leka oslobođenoj u SGF sa 0% etanola. Još poželjnije količina leka oslobođenog na 0.5 sati kada je mereno prema gore pomenutom testu u SGF sa 40% etanola je 90% ili manja, poželjnije 80% ili manja, npr. 70% ili manja, količine leka oslobođenog u SGF sa 0% etanola.

U posebno poželjnim doznim oblicima predmetnog pronalaska dozni oblik može biti poravnat (npr. udarcima čekića) bez lomljenja do debljine manje od oko 60%, poželjno do debljine manje od oko 50%, još poželjnije do debljine manje od oko 40%, debljine doznog oblika pre ravnjanja. Posebno poželjni dozni oblici mogu biti poravnati (npr. udarima čekića) bez lomljenja do debljine od oko 10% do oko 99%, od oko 20% do oko 80%, ili od oko 40% do oko 60% debljine doznog oblika pre ravnjanja. Posebno poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska imaju snagu lomljenja od najmanje 350 Njutna, kao što je testirano u skladu sa procedurom koja je navedena ovde u primerima.

Dozni oblici predmetnog pronalaska sadrže čestice kao isprekidanu fazu. Kao što je ovde korišćeno termin "čestica" je ovde korišćen da se odnosi na diskretnu masu materijala koji je čvrst, npr. na 20 °C ili na sobnoj temperati ili ambijentalnoj temperaturi. Poželjno čestica je čvrsta na 20 °C.

U našoj tekućoj Međunarodnoj prijavi br. PCT/GB2010/050948 od 7. juna 2010. pod naslovom "Dozni oblik", mi opisujemo dozne oblike koji sadrže otopljene-ekstrudirane čestice koje sadrže lek koje su pripremljene rastezanjem i sečenjem otopljenog ekstrudata. Takođe je opisano u prijavi da je ekstruziona glava tipično dizajnirana da proizvede više vlakana sa fiksnim prečnikom, tako da broj, oblik i prečnik otvora mogu da se menjaju da odgovaraju unapred određenoj specifikaciji, i da je tipično prečnik ekstrudata 1.0-1.2 mm, tj. isti kao od konvencionalnih ekstrudata. Prosečan poznavalac oblasti zna da u cilju da se dobije konvencionalni ekstrudat od 1.0-1.2 mm u prečniku, ekstruziona glava sa konvencionalnih otvorima kalupa od 1.0 mm u prečniku će tipično biti korišćena.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska su pripremljene od otopljenog ekstrudata koji sadrži lek koji je pripremljen ekstrudiranjem topljenjem kompozicije koja sadrži lek kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom koji su manji od 1.0 mm u prečniku i koja ima prosečan prečnik manji od oko 1000 µm. Prema tome, čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska su pripremljene pomoću ekstrudiranja topljenjem kompozicije koja sadrži lek kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom koji su manji od 1.0 mm, npr. od oko 0.1 mm do oko 0.9 mm, recimo 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm, 0.8 mm ili 0.9 mm, u prečniku da se formira otopljeni ekstrudat koji ima prosečan prečnik, redom, manji od oko 1000 µm, npr. od oko 100 µm do oko 900 µm, recimo od oko 100 µm, oko 200µm, oko 300 µm, oko 400 µm, oko 500 µm, oko 600 µm, oko 700 µm, oko 800 µm ili oko 900 µm, i sečenjem otopljenog ekstrudata da se formiraju čestice koje imaju prosečan prečnik, redom, manji od oko 1000 µm, npr. od oko 100 do oko 900 µm, recimo od oko 100 µm, oko 200µm, oko 300 µm, oko 400 µm, oko 500 µm, oko 600 µm, oko 700 µm, oko 800 µm ili oko 900 µm.

Čestice za primenu u doznim oblicima predmetnog pronalaska su pripremljene bez potrebe da se isteže otopljeni ekstrudat pre sečenja istog da se formiraju čestice.

Čestice prisutne kao isprekidana faza doznih oblika predmetnog pronalaska su stoga različite od konvencionalnih višečestičnih doznih oblika, koji generalno imaju dimenzije od oko 1 mm (dužina) x 1 mm (prečnik), kako su oni formirani od otopljenog ekstrudata pomoću ekstruzije topljenjem kompozicije koja sadrži lek kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom koji su manji od 1.0 mm u prečniku, da se dobiju čestice koje imaju značajno manji prečnik nego koncencionalni višečestični dozni oblici. Kao takve one mogu biti povezane u ili se smatrati vlakima. Povoljno, ovo pojačava rezistentmost na drobljenje i omogućava česticama da budu inkorporirane u matriks. Poželjno, čestice prisutne kao isprekidana faza doznih oblika su takođe van uticaja kompresionih sila.

Poželjne čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska su mikročestice. Kao što je ovde korišćeno, termin "mikročestice" je korišćen da se odnosi na čestice koja imaju prosečnu dužinu i prosečni prečnik 1000 µm ili manje. Dužina čestice je dimenzija čestice koja je paralelna sa pravcem ekstruzije. “Prečnik” čestice je najveća dimenzija koja je normalna na pravac ekstruzije.

Poželjne čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska su generalno cilindričnog oblika. Prečnik takvih čestica je stoga prečnik njihovog kružnog poprečnog preseka.

Poželjne čestice, npr. mikročestice, su napravljene ekstrudiranjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom prečnika 0.9 mm ili manje i imaju prosečni prečnik od oko 900 µm ili manje. Poželjnije čestice su napravljene ekstrudiranjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom prečnika 0.8 mm ili manje i imaju prosečni prečnik od oko 800 µm ili manje. Još poželjnije čestice su napravljene ekstrudiranjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom prečnika 0.7 mm ili manje i imaju prosečni prečnik od oko 700 µm ili manje. Naročito poželjne čestice su napravljene ekstrudiranjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom prečnika 0.6 mm ili manje, naročito 0.5 mm ili manje, još više naročito 0.4 mm ili manje, npr.0.3 mm ili manje, i imaju prosečni prečnik, redom, od oko 600 µm ili manje, naročito oko 500 µm ili manje, još više naročito oko 400 µm ili manje, npr. oko 300 µm ili manje, oko 200 µm ili manje, ili oko 100 µm ili manje. Naročito poželjne čestice su stoga napravljene pomoću ekstrudiranja kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom prečnika u opsegu od oko 0.1 mm do oko 0.9 mm, poželjnije od oko 0.2 mm do oko 0.8 mm, još poželjnije od oko 0.3 mm do oko 0.7 mm, još poželjnije od oko 0.3 mm do oko 0.6 mm, npr. od oko 0.4 mm do oko 0.5 mm, i imaju prosečni prečnik, redom, u opsegu od oko 100 µm do oko 900 µm, poželjnije od oko 200 µm do oko 800 µm, još poželjnije od oko 300 µm do oko 700 µm, još poželjnije od oko 300 µm do oko 600 µm, npr. od oko 400 µm do oko 500 µm. Dodatne poželjne čestice su napravljene ekstrudiranjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom prečnika između oko 0.3 mm i oko 0.4 mm, između oko 0.4 mm i oko 0.5 mm, ili između oko 0.5 mm i 0.6 mm, i imaju prosečni prečnik, redom, između oko 300 µm i oko 400 µm, između oko 400 µm i 500 µm, ili između oko 500 µm i 600 µm. Manji prečnik čestica, npr. mikročestica, predmetnog pronalaska u poređenju sa konvencionalnim višečestičnim doznim oblicima je postignut ekstrudiranjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihove smeša kroz otvor ekstruzione glave sa kalupom prečnika koji je manji od uobičajeno korišćenog otvora ekstruzionih glava sa kalupom prečnika 1.0 mm bez istezanja dobijenog otopljenog ekstrudata pre sečenja istog da se formiraju čestice.

Tipično, pritisak unutar otopljenog esktrudera će biti veći od spoljašnjeg pritiska izvan ekstrudera, i u zavisnosti od prirode kompozicije koja se ekstrudira, npr. posebnih sastojaka kompozicije i relativnih količina tih sastojaka, i veličine tih razlika u pritiscima, kako se otopljeni ekstrudat pojavljuje iz ekstrudera može da se proširi, npr. do 40% prečnika ekstrudata dok je još uvek u granicama ektruzione glave sa kalupom. Poželjne čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska će biti napravljene od otopljenog ekstrudata koji se nakon pojavljivanja iz ekstrudata širi do ne više od 30%, poželjno do ne više od 20%, poželjnije do ne više od 15%, još poželjnije do ne više od 10%, i još poželjnije do ne više od 5%, prečnika esktrudata dok je još uvek u granicama ekstruzione glave sa kalupom. Naročito poželjne čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska će biti napravljene od otopljenog ekstrudata koji nakon pojavljivanja iz ekstrudera ne pokazuje suštinski širenje ili se uopšte ne širi.

Minimalni prosečni prečnik čestica, npr. mikročestica, je stoga određen prečnikom otvora ekstruzionih glava sa kalupom i opsegom do kog se otopljeni ekstrudat može proširiti nakon izlaska iz esktrudera. Minimalni prosečni prečnik čestica može tako biti, npr. oko 500 µm, oko 400 µm, oko 300 µm, oko 200 µm ili oko 100 µm, u zavisnosti od prečnika otvora esktruzionih glava sa kalupom, razlike u pritisku unutar i van ekstrudera i kompozicije otopljenog ekstrudata.

Poželjne čestice koje su prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska imaju prosečnu dužinu manju od oko 1000 µm, poželjno prosečnu dužinu manju od oko 900 µm, još poželjnije prosečnu dužinu manju od oko 800 µm, npr. dužinu manju od oko 700 µm, oko 600 µm, oko 500 µm, oko 400 µm, oko 300 µm, oko 200 µm ili oko 100 µm. Naročito poželjne čestice imaju prosečnu dužinu manju od 700 µm, naročito manju od 650 µm, još više naročito manju od 550 µm, npr. manju od 450 µm. Naročito poželjne čestice stoga imaju prosečnu dužinu u opsegu 200-1000 µm, poželjnije 400-800 µm, još poželjnije 450-700 µm, još poželjnije 500-650 µm, npr. oko 500-600 µm. Minimalna prosečna dužina mikročestica je određena korakom sečenja i može biti, npr.900 µm, 800 µm, 700 µm, 600 µm, 500 µm, 400 µm, 300 µm, 200 µm ili 100 µm.

Dužina isečenog otopljenog ekstrudata čestica je poželjno konzistentna tokom vremena. Prema tome, ranije pomenute prosečne dužine čestica su poželjno postignute ±20%, i poželjnije ±10%, npr. ±5%.

Kada se priprema otopljeni ekstrudat korišćenjem ekstrudera sa otvorima ekstruzionih glava sa kalupom manjim od 1.0 mm u prečniku, može biti neophodno ili poželjno da se koristi ekstruder za topljenje opremljen pumpom sa zupčanicima (kao što je dostupno od Leistritz) u cilju da se osigura konstantna brzina protoka kompozicije koja se topi ekstrudiranjem. Ovo, zauzvrat, će pomoći u proizvodnji čectica koje imaju konzistentnu dužinu i prečnik.

Veličina čestica može biti određena bilo kojom konvencionalnom procedurom poznatoj u oblasti, npr. rasipanjem laserske svetlosti, analizom uz pomoć sita, svetlosnom mikroskopijom ili analizom slika.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska su otporne na drobljenje. Tako, poželjno čestice mogu biti poravnate (npr. udarima čekića) bez lomljenja do debljine manje od oko 60%, poželjno do debljine manje od oko 50%, još poželjnije do debljine manje od oko 40%, debljine čestice pre ravnanja. Naročito poželjne čestice mogu biti poravnate (npr. udarima čekića) bez lomljenja do debljine od oko 10% do oko 99%, od oko 20% do oko 80%, ili od oko 40% do oko 60% debljine čestice pre ravnanja. Neke čestice za primenu u predmetnom pronalasku mogu imati jačinu lomljenja od najmanje 350 Njutna, poželjno 500 Njutna, npr. 400-495 Njutna, kao što je testirano u skladu sa procedurom opisanom ovde u primerima.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska sadrže lek koji je podložan zloupotrebi. Lek podložan zloupotrebi je opioidni agonist.

U poželjnim doznim oblicima predmetnog pronalaska, opioidni agonist je izabran iz grupe koja se sastoji od oksikodona, oksimorfona, hidrokodona, hidromorfona, morfina, kodeina, buprenorfina, fentanila, tramadola, tapentadola i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Još poželjnije opioidni agonist je izabran iz grupe koja se sastoji od oksikodona, oksimorfona, hidrokodona, hidromorfona, morfina, kodeina i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U nekim rešenjima predmetnog pronalaska, poželjni opioidni agonist je oksikodon. U drugim poželjnim rešenjima, poželjni opioidni agonist je hidromorfon. Stručnjak će odmah odrediti koje su pogodne farmaceutski prihvatljive soli.

Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, metalne soli kao što su natrijumova so, kalijumova so i cezijumova so; zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumova so i magnezijumova so; organske amino soli kao što su trietilaminska so, piridinska so, pikolinska so, etanolaminska so, trietanolaminska so, dicikloheksilaminska so i N,N'-dibenziletilendiaminska so; soli neorganskih kiselina kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat i fosfat; soli organskih kiselina kao što su format, acetat, trifluoroacetat, maleat i tartarat; sulfonati ako što su metansulfonat, benzensulfonat i p-toluensulfonat; soli amino kiselina kao što su arginat, asparginat i glutamat. Soli neorganskih kiselina su generalno poželjne.

Oksikodon hidrohlorid i hidromorfon hidrohlorid su poželjni opioidni agonisti.

Opioidni agonist koji je uključen u pripremu doznih oblika predmetnog pronalaska poželjno ima prosečnu veličinu čestice manju od 500 mikrona, još poželjnije manje od 300 mikrona, još poželjnije manje od 200 ili 100 mikrona. Nema donje granice za srednju veličinu čestice i može biti, na primer, 50 mikrona ili manje, npr. 40 mikrona ili manje, 30 mikrona ili manje, 20 mikrona ili manje ili čak 10 mikrona ili manje. Veličina čestice leka može biti određena bilo kojom konvencionalnom tehnikom u oblasti, npr. rasipanje laserske svetlosti, analiza uz pomoć sita, svetlosna mikroskopija ili analiza slika. Generalno govoreći poželjno je da je najveća dimenzija čestice leka je manja od veličine čestica (npr. manja od najmanje dimenzije čestica). Veruje da je generalno povoljno koristiti čestice leka i netopljive i/ili neomekšavajuće i/ili nerastvarajuće ekscipijense koji imaju veličinu čestice koja je najmanje polovina prečnika otopljenog ekstrudata. Ovo služi da se osigura da čestice leka i/ili ekscipijensa formiraju isprekidanu fazu u neprekidnom matriksu i prolaze slobodno kroz otvore na ektruzionim glavama sa kalupom kako je kompozicija koja sadrži lek otopljena ekstrudiranjem. Kada je ovo postignuto kompozicija može biti ekstrudirana bez uzrokovanja blokada u kanalima ekstruzionih glava sa kalupom.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska poželjno sadrže 3 do 50% mase leka, poželjnije 5 do 40% mase leka, još poželjnije 7.5 do 35% mase leka, npr. 10 do 20% mase leka, gde je % mase baziran na ukupnoj masi čestice.

Dozni oblici predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka. Dodatna aktivna supstanca može biti lek koji je podložan zloupotrebi ili druga farmaceustka supstanca. Dodatni aktivni sastojci mogu biti prisutni u sklopu gore opisanih čestica ("intragranularni") ili u sklopu matriksa ("ekstragranularni"). Kada je dodatni aktivni sastojak prisutan intragranularno, može biti prisutan ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sastojaka unutar iste čestice ili u diskretnoj populaciji čestica sam i odovojen od bilo kog drugog aktivnog sastojka prisutnog u doznom obliku.

Poželjne čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska su one koje imaju pogodnu zateznu čvrstoću kako je određeno metodom za testiranje koja je trenutno prihvaćena u oblasti. Dodatne poželjne čestice su one koje imaju Young-ov Modul kako je određeno metodom za testiranje iz oblasti. Još dodatne poželjne čestice su one koje imaju prihvatljivo izduženje pri lomljenju.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska sadrže polimer koji pruža otpor lomljenju, naročito poželjno gumasti polimer ili polimer sa plastičnim osobinama. Prisustvo ovog polimera znači da ako je dozni oblik izdrobljen od strane osobe koja se bavi zloupotrebom, lek nije oslobođen iz čestica. Dalje, usled dovoljno male veličine čestica prisutnih u matriksu, one ne mogu biti odvojene od matriksa od strane osobe koja se bavi zloupotrebom. Poželjni polimeri koji pružaju otpor lomljenju uključuju Eudragit<®>NE ili NM polimer, ili polimer sa plastičnim osobinama, kao što je Eudragit<®>RS ili RL polimer.

U doznim oblicima predmetnog pronalaska, polimer koji daje otpornost na drobljenje, npr. gumasti polimer, je kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša. Pored povećanja rezistentnosti na drobljenje, ovi polimeri takođe olakšavaju ektruziju topljenjem takođe i pomažu da se kontroliše brzina oslobađanja leka iz čestice.

Reprezentativni primeri akrilnih i metakrilnih polimera uključuju kopolimere akrilne i metakrilne kiseline, metil metakrilatne kopolimere, etoksietil metakrilate, cijanoetil metakrilate, poli(akrilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), alkilamidni kopolimer metakrilne kiseline, poli(metil metakrilat), polimetakrilat, poli(metil metakrilat) kopolimer, poliakrilamid, aminoalkil metakrilatni kopolimer, poli(anhidrid metakrilatne kiseline), i glicidil metakrilat kopolimere.

Poželjni alkil estri su meil i etil estri. Naročito poželjan kopolimer je od etil akrilata i metil metakrilata.

Kopolimer koji daje rezistentnost na drobljenje, npr. gumasti kopolimer, može biti neutralan (tj. bez naelektrisanja) ili može biti naelektrisan. U neutralnim polimerima bočni lanci (npr. alkil grupa bočnih lanaca alkil estara) su tipično nefunkcionalizovani. U naelektrisanim polimerima, bočni lanac (npr. alkil grupa bočnih lanaca alkil estara) je tipično funkcionalizovana sa, npr. kvaternarnom amonijum grupom kao što je trimetilamonio. Trimetilamonio grupe su poželjno prisutne kao soli i imaju tendenciju da daju polimere koji su propustljivi za vodu. Poželjno polimer koji pruža rezistentnost na drobljenje je neutralan (tj. nije naelektrisan).

Naročito poželjno polimer koji pruža rezistentnost na drobljenje, npr. gumasti polimer kao što je kopolimer etil akrilata i metil metakrilata, koji ima prosečnu molekulsku masu u opsegu 50,000 do 200,000, poželjnije 60,000 do 150,000, npr. 70,000 do 100,000. Prosečna molekulska masa je brojčana prosečna molekulska masa.

Akrilni i metakrilni polimeri za primenu u česticama koje su prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska su komercijalno dostupni, na primer, proizvodi ih Evonik. Reprezentativni primeri pogodnih polimera uključuju one koji se prodaju pod registrovanim imenom Eudragit, naročito Eudragit<®>RL 100, Eudragit<®>RL PO, Eudragit<®>RS 100, Eudragit<®>RS PO, Eudragit<®>NE 40 D, Eudragit<®>NE 30 D. Eudragit<®>NE 40 D, Eudragit<®>NE 30 D i Eudragit<®>NM 30 D, koji su neutralni kopolimeri etil akrilata i metil metakrilata koji imaju prosečnu molekulsku masu od oko 150,000, su naročito poželjni.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska poželjno sadrže 10 do 50 % mase, poželjnije 20 do 40 % mase, još poželjnije 25 do 35 % mase polimera koji daje rezistentnost na drobljenje, npr. gumasti polimer koji je kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša, na osnovu ukupne mase čestice.

Lek može biti rastvoran u polimeru koji pruža rezistentnost na drobljenje, npr. gumasti polimer koji je kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša. Poželjno, međutim, lek nije u njemu rastvoran.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska poželjno sadrže agens koji kontroliše brzinu ili modifikujući agens. Kao što je ovde korišćeno, termin agens koji kontroliše brzinu ili modifikujući agens je korišćen da se odnosi na sastojak čestica koji je uključen u svrhu uticanja na brzinu oslobađanja leka iz čestica. Poželjni agensi za kontrolisanje brzine ili modifikovanje za primenu u česticama su oni koji obezbeđuju kontrolisano, naročito odloženo, oslobađanje.

Poželjni agensi za kontrolisanje brzine ili modifikujući agensi za primenu u predmetnom pronalasku su hidrofobni materijali, naročito hidrofobni polimeri. Dodatni poželjni agensi za kontrolisanje brzine ili modifikujući agensi su materijali nerastvorni u vodi, naročito polimeri nerastvorni u vodi.

Agens za kontrolisanje brzine ili modifikujući agens može biti, ali ne mora obavezno biti, polimer koji daje rezistentnost.

Naročito poželjni agensi za kontrolisanje brzine ili modifikujući agensi za primenu u česticama su alkilceluloze. One uključuju prirodne i sintetičke alkilceluloze. I derivati celuloze koji su rastvorni i koji nisu rastvorni u vodi su takođe pogodni. Reprezentativni primeri alkilceluloze i hidroksi alkil celuloze uključuju metilcelulozu koja je rastvorna u vodi, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Kao primer alkilceluloze koja nije rastvorna u vodi je etilceluloza. Naročito poželjna alkilceluloza za primenu kao agens za kontrolisanje brzine ili modifikovanje u česticama koje su prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska je etilceluloza.

Pogodne alkil celuloze za primenu u česticama su komercijalno dostupne. Primeri komercijalno dostupnih alkilceluloza koje mogu biti prisutne uključuju etil celulozu N10 i N45 kao i vodenu disperziju, Surerelease E-7-1940. Etil celuloza N10 i N45 su naročito poželjne. One su dostupne od strane brojnih dobavljača. Alkil celuloza može biti u obliku granula, praha ili finog praha. Svi oblici su komercijalno dostupni.

Drugi agensi za kontrolisanje brzine ili modifikovanje koji mogu biti pogodni za korišćenje u česticama doznih oblika predmetnog pronalaska uključuju nerastvorne hidrofilne agense koji apsorbuju vlagu, kao što je mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrijum, krospovidon i natrijum skrob glikolat; gelirajući agensi koji hidriraju da formiraju gelove da kontrolišu kretanje vode, kao što su hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) sa velikom molekulskom masom (visoka viskoznost), hipromeloza (viskoznost 5.2 mPas) (npr. Methocel E5), polietilen oksid, pektin, guma iz rogača i ksantan guma; polietilen glikoli velike molekulske mase, kao što je PEG 6000; i vodo-propusni kopolimeri amonijum metakrilata (takođe označen kao amonio metakrilat), kao što je Eudragit<®>RL PO.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska poželjno sadrže 20 do 50% mase agensa za kontrolisanje brzine ili modifikovanje, poželjnije 25 do 45 % mase agensa za kontrolisanje brzine ili modifikovanje, još poželjnije 30 do 40 % mase agensa za kontrolisanje brzine ili modifikovanje na osnovu ukupne mase čestice.

Poželjne čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže lubrikant. Lubrikanti su pomoćna sredstva za obradu koja smanjuju trenje između smeše polimera ili mešavine, npr., unutrašnjih površina ekstrudera. Reprezentativni primeri lubrikanata uključuju stearinsku kiselinu, gliceril behenat (npr. u obliku gliceril dibehenata), magnezijum stearat, glicerol monostearat, kalcijum stearat, talk i silicijum dioksid (jedinjenja silicijuma). Prisustvo lubrikanta u ekstruzionoj smeši poboljšava mešanje, gnječenje i prenošenje, i smanjilo je adhezione sile. Glatka podmazana ekstruzija na niskim do umerenim temperaturama poboljšala je reproduktivnost od serije do serije i smanjila je naprezanje i na proizvodu i na opremi za proizvodnju. Gliceril dibehenat je poželjan lubrikant za primenu u česticama.

Količina lubrikanta prisutnog u česticama je poželjno u opsegu 1 do 25 % mase, poželjnije 2 do 15 % mase, još poželjnije 3 do 10 % mase na osnovu ukupne mase čestice.

Poželjne čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska takođe sadrže plastifikator. Plastifikator olakšava ekstruziju kao i smanjuje koheziju obezbeđivanjem unutrašnje lubrikacije bilo kog polimera prisutnog unutra. Reprezentativni primeri plastifikatora uključuju čvrste supstance koje nisu rastvorne u vodi (npr. cetil alkohol, stearil alkohol i cetostearil alkohol), čvrste supstance rastvorne u vodi (npr. sorbitol, sukroza, polietilen glikol), i tečnosti (npr. dibutil sebacat, tributil citrat, acetiltributil citrat, trietil citrat, acetiltrietil citrat, triacetin, dibutilftalat, dietilftalat, propilen glikol i polisorbat 80). Poželjni čvrsti plastifikator je stearil alkohol. Tečni palstifikatori su takođe poželjni. Trietil citrat je poželjni tečni plastifikator.

Količina palstifikatora prisutna u doznim oblicima predmetnog pronalaska je poželjno u opsegu 1 do 30 % mase, poželjnije 5 do 20 % mase, još poželjnije 10 do 15 % mase, na osnovu ukupne mase čestice.

Plastifikatori mogu nekada delovati kao lubrikanti, i lubrikanti mogu nekada delovati kao plastifikator.

Dozni oblici predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže opioidni antagonist. Bilo koji konvencionalni opioidni antagonist može da bude prisutan, npr. naltrekson ili nalokson ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Nalokson, uključujući njegove soli, je naročito poželjan. Opioidni antagonist može da bude prisutan unutar čestice ili unutar matriksa. Alternativno opioidni antagonist može biti obezbeđen u odvojenim česticama gore opisanim lekovima. Poželjna kompozicija takvih čestica je ista kao onih opisanih za čestice koje sadrže lek.

Posebno poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska sadrže nalokson, naročito nalokson hidrohlorid, i čestice koje sadrže opioidni agonist odabran od oksikodona ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i hidromorfon ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Naročito poželjni opioidni agonisti su oksikodon hidrohlorid i hidromorfon hidrohlorid.

Odnos opioidnog agonista prema opioidnim antagonista u doznim oblicima predmetnog pronalaska je poželjno 1:1 do 3:1 po masi, na primer, oko 2:1 po masi. Na primer, kada je opioidni agonist hidromorfon HCl i opioid antagonist je nalokson HCl, odnos agonist:antagonist može biti 1:1 do 3:1 po masi, npr. oko 2:1 po masi. Kada je opioidni agonist oksikodon HCl i opioid antagonist je nalokson HCl, odnos agonist:antagonist može biti 1:1 do 3:1 po masi, poželjno oko 2:1 po masi.

Kada je opioidni antagonist prisutan u doznim oblicima predmetnog pronalaska, ukupna količina opioidnog agonista i opioidnog antagonista prisutnog u česticama je poželjno u opsegu 5 do 40 % mase, poželjnije 10 do 30 % mase, još poželjnije 20 do 25 % mase, na osnovu ukupne mase čestice. Kada je opioidni agonist hidromorfon ili njegova so (npr. HCl so) i antagonist je prisutan (npr. nalokson HCl) količina hidromorfona ili njegove soli prisutne u doznom obliku je poželjno 2-80 mg ili 5-80 mg, npr. 5, 10, 20, 40 ili 80 mg, još poželjnije količina hidromorfona ili njegove soli je 2-32 mg, npr.2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28 ili 32 mg. Kada je opioidni agonist oksikodon ili njegova so (npr. HCl so) i antagonist je prisutan (npr. nalokson HCl) količina oksikodona ili njegove soli prisutne u doznom obliku je poželjno 2-32 mg ili 5-80 mg, npr. 2, 4, 8, 16 ili 32 mg, još poželjnije količina oksikodona ili njegove soli je 5-80 mg, npr. 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 ili 80 mg.

Pogodne procentualne količine za svaki od gore opisanih sastojaka čestica prisutnih u doznim oblicima predmetnog pronalaska su date u sledećoj tabeli, na osnovu ukupne mase čestice. Tabela bi trebalo da stavi na uvid javnosti bilo koji od opseg akoji je naznačen u kombinaciji sa bilo kojim od drugih poželjnih opsega.

iji

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska mogu dodatno da sadrže druge ekscipijense koji su konvencionalni u oblasti, npr. rastvarači, sredstva za vezivanje, pomoćna sredstva za granulisanje, sredstva za bojenje, sredstva za dodavanje ukusa, glidanti i drugi oslobađajuće-modifikujući agensi. Stručnjak će odmah umeti da odredi odgovarajuće dodatne ekscipijense kao i količine svakog od ovih ekscipijenasa. Specifični primeri farmaceustki prihvatljivih nosača i ekscipijenasa koji mogu biti korišćeni da se formulišu dozni oblici predmetnog pronalaska su opisani u Priručniku za Farmaceutske ekscipijesne Američke Farmaceutske Asocijacije - Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

Laktoza, glukoza ili saharoza, skrob i njihovi hidrolizati, mikrokristalna celuloza, celatoza, šećerni alkoholi kao što su sorbitol ili manitol, polisolubilne kalcijumove soli kao što je kalcijumhidrogenfosfat, dikalcijum- ili trikalcijumfosfat mogu biti korišćeni kao punioci. Povidon može biti korišćen kao pomoćno sredstvo za granulisanje. Visokodispergovan silicijum, talk, kukurzni skrob, magnezijum oksid i magnezijum ili kalcijum stearat mogu poželjno biti korišćeni kao tekući agensi.

Naročito poželjne čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska sadrže oksikodon ili hidromorfon, poželjno kao njihove hidrohloridne soli, etil akrilatni i metil metakrilatni kopolimer, poželjno Eudragit<®>NE 30 D ili NE 40 D, etil celuloza kao agens za kontrolisanje brzine ili modifikovanje, stearil alkohol i/ili trietil citrat kao palstifikator, gliceril dibehenat kao lubrikant, i po izboru opioid antagonist. Ako je prisutan opiodni antagonist, to je poželjno nalokson naročito u obliku hidrohloridne soli.

Čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska su poželjno pripremljene mešanjem sastojaka, ekstrudiranjem topljenjem smeše kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom koji su manji od 1.0 mm u prečniku da se formira otopljeni ekstrudat koji ima prosečni prečnik manji od oko 1000 µm i zatim sečenjem otopljenog ekstrudata, npr. do unapred određenog prečnika i dužine, da se formiraju čestice koje imaju prosečni prečnik manji od oko 1000 µm, bez istezanja otopljenog ekstrudata pre sečenja. Mešanje može biti postignuto na bilo koji konvencionalni način, npr. mešanjem i/ili granulacijom, što postiže homogenost. U poželjnoj metodi, mešanje sastojaka je postignuto granulacijom. Granulat je poželjno osušen. Granulat može zatim biti ekstrudiran topljenjem i isečen. Na primer, lek može biti granulisan zajedno sa drugim sastojcima da se proizvedu granule koje sadrže lek, granule su zatim osušene, i osušene granule su ekstrudirane i isečene. Alternativno, sastojci bez leka mogu biti granulisani da se proizvedu placebo granule, placebo granule su osušene pre, zatim suve izmešane sa lekom, i dobijena mešavina je ekstrudirana i isečena. Drugo je poželjna metoda za proizvodnju čestica koje sadrže aktivne sastojke osetljive na vodu, npr. hidromorfon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao lek.

U naročito poželjnoj metodi, tečni plastifikator je izmešan sa polimerom koji kontroliše brzinu ili modifikujućim polimerom (npr. etilceluloza) u količini od 5-25 % mase (na osnovu mase polimera za brzinu oslobađanja) i ostavljen da stoji, npr., 5 do 12 sati. Ovo dozvoljava plastifikatoru da prodre duboko u strukturu polimera smanjujući njegovu temperaturu prelaza stakla (Tg) i napokon smanjujući rezistentnost na drobljenje polimera koji kontroliše brzinu ili je modifikujući. Plastifikovani polimer koji kontroliše brzinu ili je modifikujuć je zatim izmešan, npr. granulisan, sa drugim sastojcima, npr. opioidni agonist, polimer koji daje rezistentnost na drobljenje (npr. gumasti polimer i/ili polimer sa svojstvima plastičnosti), lubrikant i plastifikator. Mešanje može biti izvedeno korišćenjem konvencionalne mešalice.

Ekstruzija može biti izvedena korišćenjem bilo koje konvencionalne opreme za ekstruziju, npr. ekstruder za topljenje, ali poželjno ekstruder sa dva rotirajuća elementa, koji mogu da imaju rotirajuće elemente koji se rotiraju u istom smeru ili suprotnom smeru, je korišćen. Tipično, smeša (npr. kao prah ili suve granule) se snabdeva preko snabdevača (hranilice) u prvom segmentu bureta, obično pri relativno niskoj temperaturi (npr. 10-20°C), da se osigura konstantan protok do segmenata bureta sa višom temperaturom. Ovaj snabdevač obezbeđuje uniformni protok smeše do ekstrudera. Konzistentnost je poželjna kako neregularne i varijabilne brzine snabdevanja mogu da proizvode čestice sa varirajućim fizičkim soobinama, kao što su gustina i poroznost.

Poželjni ekstruder je dizajniran sa dva rotirajuća elementa, poželjno rotirajući elementi se rotiraju u kontra smeru, za korak prenošenja, mešanja, komresovanja, grejanja i omekšavanja smeše. U zavisnosti od izbora sastojaka smeše i uslova ektruzije, može biti da će mešavina biti otopljena kao i omekšana. Rotirajući elementi koji vrše značajan deo procesa ekstruzije su izgrađeni od različitih manjih elemenata izabranih od više rotirajućih elemenata elemenata mešalice. Vreme mešanja i oblikovanja mogu biti značajno izmenjeni promenom tipa, dužine i konfiguracije rotirajućih elemenata i moguće elemenata mešalice. Kratka vremena boravka i umerene do niske sile striganja doprinose sigurnom procesovanju i stabilnom proizvodu čak sa lekovima koji su osetljivi na toplotu. Primeri pogodnih ekstrudera uključuju one koji su proizvedeni od strane Leistritz, Brabender, Randcastle, i Kurimoto Co. Ltd.

Brzine rotiranja rotirajućeg elementa mogu igrati ulogu u kvalitetu čestica koje su proizvedene. Visoke brzine rotacija bez odgovarajuće kompenzacije brzine snabdevanja smeše mogu da proivedu čestice koje su visoko porozne sa varijabilnom brzinom oslobađanja leka. Sa druge strane usporena rotacija rotirajućeg elementa bi indukovala nepotrebno duga vremena boravka. Vakuum koji je spojen sa buretom ekstrudera je poželjan da se ukloni zarobljen vazduh unutar omekšane smeše i tako proizvedu guste, čestice sa niskom poroznošću.

Kao dodatak brzini rotirajućeg elementa, drugi glavni uticajni parametri su obrtni momenat rotirajućeg elementa, temperatura pojedinačnog bureta, i pritisak ekstruzione glave, i temperatura. Poželjno, ekstruzija je izvedena pri temperaturi od 100°C ili manje, npr. 80-100°C.

Ekstruziona glava je tipično dizajnirana da proizvede više vlakana fiksnog prečnika. Broj, oblik i prečnik otvora mogu biti promenjeni da odgovaraju unapred određenoj specifikaciji. Tipično, međutim, prečnik otvora je 0.1 mm do 0.9 mm, npr. 0.2 mm, 0.3 mm, .0.4 mm, 0.5 mm, 0.6 mm, 0.7 mm ili 0.8 mm. Prednost poželjnog rešenja predmetnog pronalaska je stoga da proizvedeni otopljeni ekstrudat ima manji prosečni prečnik nego onaj konvencionalnog ekstrudata, npr. od 1.0-1.2 mm u prečniku, dobijen ekstruzijom topljenjem kroz otvore glava sa klipom tipičnijih dimenzija, npr. sa konvencionalnim prečnikom od 1.0 mm, bez potrebe da se isteže otopljeni ekstrudat kako se pojavljuje iz ekstrudera. Zauzvrat, dobijeni ekstrudat sa manjim prosečnim prečnikom može zatim biti isečen da se naprave manje od uobičajenih čestica, npr. mikročestice, koje poseduju poboljšanu rezistentnost na promene usled svoje male veličine, npr. čineći ih teškim da se drobe, ali koje su još uvek previše velike da budu pogrešno upotrebljene kroz, na primer, nazalni put administracije.

Ekstruzija je takođe dobro ustanovljen proces proizvodnje u farmaceutskoj tehnologiji i dobro je poznat prosečnom poznavaocu oblasti. Prosečan poznavalac oblasti je prilično svestan da tokom procesa ekstruzije, razni parametri, kao što su brzina snabdevanja, brzina rotirajućeg elementa, temperatura zagrevanja različitih zona ekstrudera (ako je dostupno), sadržaj vode, etc. mogu biti varirani u cilju da se proizvedu proizvodi željenih karakteristika.

Ranije pomenuti parametri će zavisiti od specifičnog tipa ekstrudera koji je korišćen. Tokom ekstruzije temperatura zona grejanja, u kojima se tope komponente inventivne formulacije, mogu biti između 40 do 120 °C, poželjno između 50 do 100 °C, poželjnije između 50 do 90 °C, još poželjnije između 50 do 70 °C, naročito ako su korišćeni ekstruderi sa dva rotirajuća elementa koji se rotiraju kontra. Prosečan poznavalac oblasti je vrlo svestan da ne mora svaka zona grejanja biti zagrejana. Naročito iza snabdevača gde su komponente mešane, hlađenje na oko 25 °C može biti neophodno. Brzina rotirajućeg elementa može da varira između 50 do 500 revolucija po minuti (rpm), npr. između 100 do 250 rpm, između 100 do 200 rpm ili oko 150 rpm, naročito ako su korišćeni ekstruderi sa dva rotirajuća elementa koji se rotiraju kontra. Odnos dužine prema prečniku rotirajućeg elementa ekstrudera koji mogu biti korišćeni za proizvodnju doznih oblika ovde opisanih je tipično oko 40 : 1.

Generalno, temperature zona grejanja moraju biti odabrane tako da se ne razviju temperature koje mogu da unište farmaceutski aktivna jedinjenja. Brzina snabdevanja i brzina rotirajućeg elementa će biti odabrane tako da su armaceutski aktivna jedinjenja oslobođena iz preparata proizvedenih ekstruzijom na usporen, nezavistan i nepromenljiv način. Ako je npr. brzina snabdevanja povećana, brzina rotirajućeg elementa će možda morati da bude povećana odgovarajuće da se osigura isto usporavanje.

Prosečan poznavalac oblasti zna da svi ranije pomenuti parametri zavise od specifičnih uslova proizvodnje (tipa ekstrudera, geometrije rotirajućeg elementa, broja komponenti, itd.) i mozda mora da se adaptira tako da ekstrudat koji je proizveden ima željene osobine.

Prosečni prečnik otopljenog ekstrudata je manji od oko 1000 µm, poželjno manji od oko 800 µm, poželjnije manji od oko 650 µm, npr. manji od 600 ili 500 µm, i još poželjnije, manji od oko 450 µm, npr. manji od oko 400 µm, manji od oko 300 µm, manji od oko 200 µm, manji od oko 100 µm ili između oko 300 µm i oko 400 µm. Minimalni prosečni prečnik čestica je uglavnom određen prečnikom otvora ekstruzionih glava sa kalupom i obimom do koga otopljeni ekstrudat može da se širi nakon pojavljivanja iz ekstrudera, i može biti npr. oko 500 µm, 400 µm, 300 µm, 200 µm ili 100 µm. Ponovo ovo zavisi od precizne kompozicije ekstrudata, kao i od veličine bilo kojih neotopljenih i/ili neomekšanih i/ili i nerastvorenih čestica leka ili drugog sastojka, tj. ekscipijensa, koji je sadržan u kompoziciji.

Prosečni prečnik otopljenog ekstrudata je stoga poželjno u opsegu 100-1000 µm, poželjnije 200-800 µm, još poželjnije 350-700 µm, još poželjnije 400-650 µm, npr. oko 500-600 µm. U drugim poželjnim rešenjima, prosečni prečnik otopljenog ekstrudata je u opsegu 300-600 µm, npr. 400-500 µm.

Prečnik otopljenog ekstrudata je poželjno konzistentan tokom vremena. Tako, ranije pomenuti prosečni prečnici čestica su poželjno postignuti ±20%, i poželjnije ±10%, npr. ±5%.

Lasersko merenje prečnika može opciono biti upotrebljeno između pokretne trake i peletizatora da se kontinualno prati prečnik ekstrudata. Obezbeđena informacija od strane sistema za praćenje može biti korišćena da se rukovodi podešavanjem brzine pokretne trake i/ili brzine valjka za uklještenje. Lasersko merenje prečnika može takođe biti korišćeno da se odredi prosečni prečnik ekstrudata.

Da se proizvedu čestice prisutne u doznom obliku predmetnog pronalaska, otopljeni ektrudat je isečen. Sečenje može biti izvedeno korišćenjem bilo koje konvencionalne procedure koja je poznata u oblasti. Na primer otopljeni ektrudat može biti dopremljen u peletizator pomoću valjka za uklještenje. Peletizator zatim seče uneti ekstrudat, na primer korišćenjem sekača sa rotirajućim nožem, do unapred određene dužine, npr. do prosečne dužine manje od oko 1000 µm, poželjno prosečne dužine manje od oko 800 µm, još poželjnije prosečne dužine manje od oko 650 µm npr. dužine od oko 600 µm ili 500 µm. U drugim poželjnim rešenjima, uneti ekstrudat je isečen do prosečne dužine između oko 300 i 600 µm, npr. oko 400 µm, 450 µm ili 500 µm. Brzina snabdevanja, npr. pokretne trake, otopljenog ekstrudata i brzina sekača peletizatora u velikoj meri određuje dužinu čestica. Minimalna prosečna dužina čestica može biti, npr. 400 µm do 200 µm (npr. 200 µm). Prosečna dužina čestica je stoga poželjno u opsegu 200-1000 µm, npr. oko 300 µm, oko 400 µm ili oko 500 µm poželjnije 400-800 µm, npr. oko 400-500 µm, još poželjnije 450-700 µm, npr. oko 450-600 µm, još poželjnije 500-650 µm, npr. oko 500-600 µm.

U poželjnoj proceduri sečenja, sekač seče otopljeni ekstrudat kako se pojavljuje pod pritiskom i još uvek omekšan iz otvora ploče sa kalupom. Sekač je pogodno rotacioni sekač, npr. mikropeletizator, sa jednim ili više sečiva koji prolaze preko površine glava sa kalupom da prođu otvore i seku otopljeni ekstrudat kako se pojavljuje do unapred određene veličine. Kako se čestice otopljenog esktrudata šire i hlade, one teže da formiraju zaobljene površine. Odgovarajućim podešavanjem ekstruzionog pritiska, brzine ekstruzije i brzine sečiva sekača, moguće je da se podese tako da se dobiju sferične i nesferične čestice. Alternativno, ovaj proces može biti obavljen da se proizvedu šipke ako je poželjno. Kada je poželjno da se dobiju sferične ili skoro sferične čestice, odgovarajućim podešavanjem ekstruzionog pritiska, brzine sečiva sekača, sferične ili skoro sferične čestice sa prosečnom dužinom/prečnikom manjim od oko 1000 µm, poželjno prosečnom dužinom/prečnikom manjim od oko 900 µm, još poželjnije prosečnom dužinom/prečnikom manjim od oko 800 µm, npr. prosečnom dužinom/prečnikom manjim od oko 700 µm, oko 600 µm, oko 500 µm, oko 400 µm, oko 300 µm, oko 200 µm ili oko 100 µm, mogu biti dobijene. U naročito poželjnim rešenjima, otopljeni ekstrudat je isečen korišćenjem metode da se proizvedu čestice sa prosečnom dužinom/prečnikom manjim od 550 µm, npr.450 µm ili manje, 400 µm ili manje, 300 µm ili manje, 200 µm ili manje, ili 100 µm ili manje. U drugim poželjnim rešenjima, otopljeni ekstrudat je isečen da se proizvedu čestice sa prosečnom dužinom/prečnikom u opsegu od oko 100-1000 µm, npr. u opsegu od oko 200-900 µm, oko 300-800 µm, oko 400-700 ili oko 500-650 µm. Rotacioni sekač sa dva dijametralno suprotna sečiva je poželjan. Idealno, granice unutrašnje i spoljašnje površine otvora ekstruzionih glava sa kalupom su obložene sa nelepljivim materijalom, npr. politetrafluoroetilen (PTFE). U jednom rešenju tok vazduha je usmeren na površinu glave sa kalupom, vazduh je snižene temperature da se hladi esktrudat i ubrza očvršćavanje.

Sferični višečestični dozni oblici proizvedeni pomoću ove metode nude nekoliko mogućih prednosti:

- Bolju reproduktivnost od serije do serije.

- Lakše oblaganje i niža masa potrebnog premaza.

- Bolje punjenje kapsula i viši prinos.

- Stabilniji na povišenim temperaturama.

- Otporniji na promene.

- Smanjena nizvodna obrada.

- Smanjenje ili elimisanje problema koji nastaju tokom prenošenja i peletiranja vlakana kao što su razbijanje vlakana na pelete različitih dužina i statičkog naelektrisanja.

U doznim oblicima predmetnog pronalaska, gore opisane čestice su inkorporirane u matriks. Kao što je ovde korišćeno, termin "matriks" je korišćen da se odnosi na neprekidnu fazu prisutnu u doznom obliku. Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska sadrži jedan ili više agenasa koji formiraju gel.

Matriks doznih oblika sadrži jedan ili više agenasa koji formiraju gel. Poželjni agensi koji formiraju gel su polimeri. Prosečne molekularne mase polimera prisutnih u matriksu su prosečni brojevi ukoliko nije drugačije određeno.

Kao što je ovde korišćeno termin "agens koji formira gel" je korišćen da se odnosi na jedinjenje koje, po kontaktu sa rastvaračem (npr. voda), apsorbuje rastvarače i nabubri, tako formirajući viskoznu ili polu-viskoznu supstancu. Ova supstanca može da ublaži oslobađanje leka iz ugrađenih čestica i u vodenom i u vodeno alkoholnom medijumu. Nakon potpune hidratacije, gust viskozni rastvor ili disperzija je tipično proizvedena da značajno smanji i/ili minimizira količinu slobodnog rastvarača koji može da sadrži količinu rastvorenog leka, i koji može biti uvučen u špric. Gel koji je formiran može takođe da smanji globalnu količinu leka koji može da se ekstrakuje sa rastvaračem zarobljavanjem leka unutar strukture gela. Ovaj agens koji formira gel može da igra važnu ulogu u ispoljavanju rezistentnosti na zloupotrebu doznih oblika predmetnog pronalaska.

Poželjni agensi koji formiraju gel koji mogu biti korišćeni u doznim oblicima predmetnog pronalaska uključuju farmaceutski prihvatljive polimere, tipično hidrofilne polimere, kao što su hidrogelovi. Poželjni polimeri za primenu kao agens koji formira gel pokazuje visok stepen viskoznosti po kontaktu sa pogodnim rastvaračem. Visoka viskoznost može da pojača formiranje visoko viskoznih gelova kada osoba koja se bavi zloupotrebom pokuša da izdrobi i rastvori sadržaj doznog oblika u vodenom i/ili vodeno alkoholnom nosaču i da je ubrizga intravenski.

Reprezentativni primeri polimera koji mogu biti korišćeni kao agens za formiranje gela uključuju polietilen oksid, polivinil alkohol, hidroksipropilmetil celulozu, karbomere poli(uronske) kiseline i njihove smeše. Poželjne osobine svakog od ovih polimera su opisane ispod.

Naročito poželjni agensi koji formiraju gel (npr. polimeri) za primenu u doznim oblicima predmetnog pronalaska are su oni koji mogu da se suše. Kao što je ovde korišćeno, termin može da bude povrdgnut sušenju je korišćen da se odnosi na agense, tipično polimere, koji mogu podleći unakrsnom povezivanju, npr. zagrevanjem. Unakrsno povezivanjenje koje je uvedeno tokom procesa sušenja služi da se očvrsne ili ojača agens, npr. polimer, i time pruži rezistentnost na drobljenje doznom obliku. Takvi dozni oblici su naročito poželjni kako oni sadrže dva mehanizma obezbeđivanja otpornosti na drobljenje, odnosno putem osušenog matriksa kao i čestica.

Reprezentativni primeri polimera koji mogu biti korišćeni kao agensi koji mogu biti podvrgnuti sušenju obuhvataju polietilen oksid, polivinil alkohol, karbomere, poli(uronsku) kisleinu, silikone, i njhove smeše. Naročito poželjan agens koji može da se suši i koji formira gel je polietilen oskid. Drugi poželjan agens koji može da se suši je silikon.

Polietilen Oksid

Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska može da sadrži polietilen oksid (PEO). PEO prisutan u doznim oblicima predmetnog pronalaska poželjno je homopolimer. Naročito poželjno, PEO je homopolimer koji ima ponavljajuće oksietilenske grupe, tj. -(O-CH2-CH2)ngde n može biti od oko 2,000 do oko 180,000.

Naročito poželjno, PEO ima posečnu molekulsku masu od najmanje oko 1,000,000, npr. na osnovu reoloških merenja. Još poželjnije PEO ima posečnu molekulsku masu od oko 2,000,000 do oko 7,000,000, npr. oko 3,000,000 do oko 4,000,000.

Poželjno, PEO ima viskoznost 400 do 5,000 cps kao 2% vodeni rastvor na 25°C, poželjnije PEO ima viskoznost 400 do 800 cps kao 2% vodeni rastvor na 25 °C; još poželjnije viskoznost od 2,000 do 4,000 cps kao 2% vodeni rastvor na 25°C. PEO može takođe poželjno imati viskoznost 1,500 do 12,000 cps kao 1% vodeni rastvor na 25°C, poželjnije viskoznost 1,650 do 5,500 cps kao 1% vodeni rastvor na 25°C, još poželjnije viskoznost 5,500 do 7,500 cps kao 1% vodeni rastvor na 25°C i još poželjnije viskoznost 7,500 do 10,000 cps kao 1% vodeni rastvor na 25°C.

Naročito poželjno, PEO prisutan u doznim oblicima predmetnog pronalaska je polimer koji ima prosečnu molekulsku masu i viskoznost kao što je opisano u Tabeli ispod. Na primer, poželjni PEO za primenu u doznim oblicima predmetnog pronalaska ima prosečnu molekulsku masu od 4,000,000 i viskoznost 1650-5500 cps kao 1% vodeni rastvor na 25°C. Drugi poželjni PEO za primenu u doznim oblicima predmetnog pronalaska iam prosečnu molekulsku masu od 5,000,000 i viskoznost 5,550-7,500 cps kao 1% vodeni rastvor na 25°C. Još jedan poželjan PEO za primenu u doznim oblicima predmetnog pronalaska ima prosečnu molekulsku masu 7,000,000 i viskoznost 7,500-10,000 cps kao 1% vodeni rastvor na 25°C.

U nekim rešenjima predmetnog pronalaska, matriks može da sadrži smešu PEO koja ima različite molekulske mase. To može, na primer, biti pogodno u nekim doznim oblicima da obuhvate PEO koji ima prosečnu molekualrnu masu, na osnovu reoloških merenja, od najmanje 1,000,000 (npr. 2,000,000-7,000,000 kao što je opisano iznad) kao i PEO koji ima prosečnu molekulsku masu, na osnovu reoloških merenja, manju od 1,000,000 (npr.200,000-800,000). Takvi dozni oblici mogu da poseduju povoljne osobine otpornosti na drobljenje i modifikovano i/ili kontrolisano, npr. odloženo oslobađanje leka.

PEO koji je pogodan za primenu u doznim oblicima predmetnog pronalaska je komercijalno dostupan od Dow. Na primer, Polyox WSR N-12K, Polyox N-60K, Polyox WSR 301 NF ili Polyox WSR 303NF može biti korišćen u doznim oblicima predmetnog pronalaska.

Polivinil Alkohol

Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska može da sadrži polivinil alkohol. Polivinil alkohol poželjno ima prosečnu molekulsku masu oko 20,000 do oko 200,000. Viskoznost polivinil alkohola je poželjno od oko 4 do oko 65 kao 4% vodeni rastvor na 25°C.

Polivinil alkohol korišćen u matriksu je poželjno polimer rastvoran u vodi. Poželjni polivinil alkohol ima formulu -(C2H4O)n- gde n može biti u opsegu oko 500 do oko 5,000. Reprezentativni primeri komercijalno dostupnih polimera polivinil alkohola koji mogu biti korišćeni u matriksu doznih oblika predmetnog pronalaska obuhvataju PVA, USP, koje proiyvodi Spectrum Chemical Manufacturing Corporation.

Hidroksipropil metilceluloza

Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska može da sadrži polimer hidroksipropil metilceluloze. Viskoznost hidroksipropil metilceluloze je poželjno oko 1,000 do oko 150,000 cps, poželjnije oko 3,000 do 120,000 cps, npr.3,000-5,600 cps, 11,250-21,000 cps ili 80,000-120,000 cps, kao 2% vodeni rastvor na 25°C.

Hidroksipropil metilceluloza prisutna u matriksu doznih oblika predmetnog pronalaska je poželjno polimer rastvoran u vodi. Primeri komercijalno dostupnih polimera hidroksipropil metilceluloze koji mogu biti koršćeni u doznim oblicima uključuju Methocel™ K4M, Methocel™ K15M i Methocel™ K100M dostupnog od The Dow Chemical Company.

Karbomeri

Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska mogu da sadrže karbomer. Karbomeri poželjno imaju molekulsku masu koja je u opsegu od 700,000 do oko 4,000,000,000. Viskoznost karbomera je poželjno u opsegu od oko 4000 do oko 39,400 cps kao 1% vodeni rastvor na 25°C na neutralnom pH. Primeri komercijalno dostupnih karbomera koji mogu biti prisutni u matriksu doznih oblika predmetnog pronalaska uključuju Carbopol<®>934P NF, Carbopol<®>974P NF i Carbopol<®>971 P NF, dostupan od Lubrizol.

Poliuronske kiseline

Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska mogu da sadrže poliuronsku kiselinu, poželjno poliuronsku kiselinu rastvornu u vodi. Primeri soli poliuronske kiseline koje su rastvorne u vodi koje mogu biti korišćene uključuju soli alkalnih metala alginske kiseline i soli alkalnih metala pektinske kiseline. U poželjnim matriksima, so poliuronske kiseline rastvorne u vodi je so alginske kiseline, koja je u stvari mešavina dve poliuronske kiseline, naime monouronske i guluronske kiseline. Primeri soli alkalnih metala alginske kiseline koje mogu biti korišćene u matriksima doznih oblika predmetnog pronalaska uključuju natrijum alginat, kalijum alginat i amonijum alginat. Smeša istih ili različitih soli alginske kiseline istih ili različitih viskoznosti mogu biti korišćene.

Silikoni

Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska može da sadrži silikon, poželjno silikon koji može biti podvrgnut sušenju na temperaturi manjoj od 100°C. Naročito poželjni silikoni su oni koji sadrže polidiorganosiloksane koji imaju nezasićene organske grupe vezane za silikon, npr. vinil grupe, dostupne za reakciju sa polidiorganosiloksanima koji imaju atome vodonika vezane za silikon. Pogodni silikoni su opisani u EP-A-0425154.

Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska može opciono da sadrži lubrikant. Poželjni lubrikanti su oni koji su opisani iznad u vezi sa kompozicijom čestica. Količina lubrikanta prisutnog u matriksu je poželjno u opsegu 1-10 % mase, poželjno 2-5 % mase, na osnovu ukupne mase matriksa.

Matriks doznih oblika predmetnog pronalaska mogu dodatno da sadrže druge ekscipijense koji su uobičajeni u oblasti, npr. rastvarači, sredstva za vezivanjenje, pomoćna sredstva za granulisanje, sredstva za bojenje, sredstva za poboljšanje ukusa, glidante, agense za regulisanje vlage i agense za dezintegraciju. Stručnjak će moći odmah da odredi odgovarajuće količine svakog od ovih ekscipijenasa.

Poželjno, dozni oblici predmetnog pronalaska sadrže 15-80 % mase, poželjnije 20-60 % mase, još poželjnije 30-55 % mase, još poželjnije 35-45 % mase čestica, na osnovu ukupne mase doznog oblika. Poželjno, dozni oblici predmetnog pronalaska sadrže 20-85 % mase, poželjnije 30-70 % mase, još poželjnije 45-65 % mase, još poželjnije 50-60 % mase matriksa, na osnovu ukupne mase doznog oblika. Prednost doznih oblika predmetnog pronalaska je da iste čestoce mogu biti izmešane sa matriksnim materijalom u različitim količinama da se time proizvedu dozni oblici različitih jačina. Pored toga, pošto dozni oblici predmetnog pronalaska imaju odlična svojstva koja se odnose na rezistentnost na zloupotrebu, dozni oblici velike jačine koji obezbeđuju oslobađanje leka tokom produženih perioda vremena mogu biti pripremljeni. Povoljno, takvi dozni oblici mogu biti dozirani jednom ili dva puta dnevno.

Dozni oblici predmetnog pronalaska mogu biti pripremljeni pomoću bilo koje uobičajene metode. Poželjno, međutim, dozni oblici su pripremljeni kompresijom. Tako, čestice kao što su ovde prethodno definisane su poželjno izmešane, npr., izmešane i/ili granulisane (npr. vlažno granulisane), sa matriksnim materijalom i dobijena mešavina (npr. smeša ili granulat) je zatim kompresovana, poželjno u kalupima, da se formiraju tablete. Takođe je predviđeno da čestice ovde opisane mogu biti inkorporirane u matriks korišćenjem drugih procesa, kao što je granulacija topljenjem (npr. korišćenjem masnih alhokola i/ili voskova rastvornih u vodi i/ili voskova nerastvornih u vodi) ili granulacija jakim smicanjem, praćena kompresijom.

Kada matriks doznog oblika sadrži agens koji može biti podvrgnut sušenju, npr. PEO, proces pripremanja poželjno takođe uključuje korak grejanja doznog oblika koji sadrži materijal koji može biti podvrgnut sušenju, npr. PEO, do temperature najmanje oko 60°C, poželjno najmanje oko 65°C, poželjnije najmanje oko 70°C, npr. 50-100°C. U naročito poželjnim metodama, dozni oblik je zagrejan na tenperaturi od oko 60°C do oko 90°C, poželjno od oko 65°C do oko 85°C ili od oko 70°C do oko 80°C. Ovaj proces zagrevanja ili “sušenja” daje agens koji može biti podvrgnut sušenju, npr. PEO, njegova svojstva u vezi sa otrpornošću na drobljenje. Korak zagrevanja ili sušenja je poželjno izveden tokom perioda vremena pogodnog da se dostignu željena svosjtva otorpornosti na drobljenje. Ovo može biti, na primer, najmanje 1 minut. U poželjnim metodama za pravljenje doznih oblika predmetnog pronalaska, sušenje je izvedeno za najmanje oko 5 minuta, poželjno najmanje oko 15 minuta, poželjnije najmanje oko 30 minuta, još poželjnije najmanje oko 60 minuta, npr. najmanje oko 90 minuta. U naročito poželjnim metodama sušenje je izvedeno za vreme od oko 1 minuta do oko 24 sata, poželjno od oko 5 minuta do oko 12 sati, još poželjnije od oko 30 minuta do oko 6 sati, npr. od oko 1 sata do oko 3 sata. Sušenje je poželjno izvedeno nakon formiranja doznog oblika.

Dozni oblici predmetnog pronalaska mogu opciono da sadrže omotač, npr. kozmetički onotač. Omotač je poželjno primenjen nakon formiranja doznog oblika. Omotač može biti primenjen pre ili nakon procesa sušenja. Poželjni omotači su Opadry<®>onotači dostupni od Colorcon. Drugi poželjni omotači su Opaglos<®>omotači, komercijalno dostupni od Colorcon.

Stručnjak može odmah da odredi odgovarajuću količinu leka da uključi u dozni oblik. Na primer, u slučaju analgetika, ukupna količina leka prisutnog u doznom obliku je ona dovoljna da obezbedi analgeziju. Ukupna količina leka koji je administriran pacijentu u dozi će varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući prirodu leka, težinu pacijenta, jačinu bola, prirodu drugih terapijskih agenasa koji se administriraju, itd. Kao što je iznad pomenuto, prednost doznih oblika predmetnog pronalaska je da dozni oblici različite jačine mogu biti lako pripremljeni. Kao opšti vodič, ukupna količina leka prisutnog u doznim oblicima predmetnog pronalaska može biti u opsegu 1 do 500 mg, poželjnije 2 do 200 mg, još poželjnije 5 do 100 mg, npr. oko 10 do 50 mg. Na primer kada je lek hidromorfon HCl ukupna količina leka u doznom obliku može biti 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28 ili 32 mg. Kada je lek oksikodon HCl ukupna količina leka u doznom obliku može biti 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 ili 80 mg.

Poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska oslobađaju lek po profilu sa kontrolisanim oslobađanjem, npr. kada je uzet i izložen želudačnim sokovima i zatim crevnim sokovima. Profil sa preciznim oslobađanjem može biti izmenjen pomoću, na primer, variranja kompozicije čestica, kompozicije matriksa i/ili odnosa čestice i matriksa.

Profil sa preciznim oslobađanjem može biti izmenjen pomoću, na primer, variranja kompozicije čestica, kompozicije matriksa i/ili odnosa čestice i matriksa.

Poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska su dozni oblici sa rastegnutim oslobađanjem. Kao što je ovde korišćeno termin "dozni oblik sa produženim oslobađanjem" ima isto značenje kao "dozni oblik sa odloženim oslobađanjem" i "dozni oblik sa prolongiranim oslobađanjem" i odnosi se na dozni oblik koji nastavlja da oslobađa lek tokom perioda od najmanje 6 sati, npr. najmanje 12 sati, kada je mereno pomoću USP aparata 1 (korpa) pri 100 rpm u 900 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) sa 0% etanola na 37°C. Tako, pomoću primera, najmanje 5%, npr. najmanje 10%, leka (na osnovu ukupne mase leka originalno prisutnog u doznom obliku) može biti oslobođeno tokom prvog sata (tj. između 0 i 1 sata) rastvaranja. Poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska nastavljaju da oslobađaju lek tokom perioda u opsegu od najmanje 8 do 12 sati kada je mereno u USP Aparatu 1 (korpa) na 100 rpm u 900 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) sa 0% etanola na 37°C. Drugi posebno poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska nastavljaju da oslobađaju lek tokom perioda u opsegu od najmanje 12 do 24 sati kada je mereno u USP Aparatu 1 (korpa) na 100 rpm u 900 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) sa 0% etanola na 37°C.

U dodatnim poželjnim doznim oblicima predmetnog pronalaska, količina leka odlobođenog iz doznog oblika sa produženim oslobađanjem nakon 1 sata kada je mereno u USP Aparatu 1 (korpa) pri 100 rpm u 900 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) sa 0% etanola na 37°C je manje od 20%, poželjno manje od 10%, poželjnije manje od 8%, npr. manje od 5% (na osnovu ukupne mase leka originalno prisutnog u doznom obliku). Drugim rečima, dozni oblici predmetnog pronalaska poželjno nemaju visoku inicijalnu stopu oslobađanja. Radije, dozni oblici predmetnog pronalaska obezbeđuju kontrolisano oslobađanje za vreme profila oslobađanja.

Dodatni poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska obezbeđuju in vitro oslobađanje, kada je mereno u USP Aparatu 1 (korpa) pri 100 rpm u 900 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) sa 0% etanola na 37°C, od oko 0-30 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika (npr. 10-20 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika) oslobođene nakon 1 sata i preko 80 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika (npr. 85-99 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika) oslobođene nakon 12 sati.

Drugi poželjni dozni oblici predmetnog pronalaska obezbeđuju in vitro oslobađanje, kada su mereni u USP Aparatu 1 (korpa) pri 100 rpm u 900 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) sa 0% etanola na 37°C, od oko 0 do 30 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika (npr. 10-20 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika) oslobođene nakon 1 sata i preko 80 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika (npr. 85-99 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika) oslobođene nakon 24 sati. U slučaju ovih doznih oblika, poželjno 40-70 % mase na osnovu ukupne mase doznog oblika (npr.50-60 %mase na osnovu ukupne mase doznog oblika) je oslobođeno nakon 12 sati.

Kada lek prisutan u doznom obliku je hidromorfon ili njegova so (npr. hidromorfon HCl), in vitro brzina rastvaranja doznog oblika, merena pomoću USP metode sa lopaticom -USP Paddle Method (kao što je opisano u farmakopeji XXI (1985) pri 100 rpm u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C, je između 12.5 i 42.5 % (po masi) hidromorfon oslobođen nakon 1 sata, između 25 i 55 % (po masi) hidromorfona oslobođenog nakon 2 sata, između 45 i 75 % (po masi) hidromorfona oslobođenog nakon 4 sata i između 55 i 85 % (po masi) hidromorfona oslobođenog nakon 6 sati, in vitro brzina oslobađanja je nezavisna od pH između 1.6 i 7.2 i takva da je najviši nivo hidromorfona plazme dobijen in vivo između 2 i 4 sata nakon administracije doznog oblika.

Poželjno brzina rastvaranja je između 17.5 i 37.5 % (po masi) hidromorfona oslobođenog nakon 1 sata, između 30 i 50 % (po masi) nakon 2 sata, između 50 i 70 % (po masi) nakon 4 sata i između 60 i 80 % (po masi) nakon 6 sati. Najpoželjnije, brzina rastvaranja je između 22.5 i 32.5 % (po masi) hidromorfona oslobođenog nakon 1 sata, između 35 i 45 % (po masi) nakon 2 sata, između 55 i 65 % (po masi) nakon 4 sata i između 65 i 75 % (po masi) nakon 6 sati.

Kao što je korišćeno u paragrafu iznad, "nezavistan od pH" znači da razlika, pri bilo kom datom vremenu, između količine hidromorfona oslobođenog na pH 1.6 i količine oslobođene na bilo kom drugom pH do, uključujući pH 7.2 (kada je mereno in vitro korišćenjem metode USP sa lopaticom (kako je opisano u farmakopeji XXI (1985)) na 100 rpm u 900 ml vodenog pufera) je 10 % (po masi) ili manje količina koje se oslobađaju, pri čemu u svim slučajevima, količine srednja vrednost najmanje tri eksperimenta.

Kao što je korišćeno u paragrafu iznad, "najviši nivo hidromorfona plazme dobijenog in vivo" odnosi na maksimalnu srednju koncentraciju hidromorfona koji je nađen u plazmi najmanje šest zdravih volontera farmakokinetičke studije, kada su volonteri podvrgnuti pojedinačnoj dozi.

Poželjno, najviši nivo hidromorfona plazme je dobijen in vivo između 2.25 i 3.75 sati nakon administracije doznog oblika.

Kada lek prisutan u doznom obliku je oksikodon ili njegova so (npr. oksikodon HCl), in vitro brzina rastvaranja doznog oblika, kada je mereno pomoću USP metode sa lopaticom (kao što je opisano u farmakopeji XXII (1990)) na 100 rpm u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C je između 12.5 i 42.5 % (po masi) oksikodona oslobođenog nakon 1 sata, između 25 i 56 % (po masi) oksikodona oslobođenog nakon 2 sata, između 45 i 75 % (po masi) oksikodona oslobođenog nakon 4 sata i između 55 i 85 % (po masi) oksikodona oslobođenog nakon 6 sati, in vitro brzina oslobađanja je suštinski nezavisna od pH tako da se vršni nivo plazme oksikodona dobijenog in vivo dešava između 2 i 4.5 sati nakon administracije doznog oblika.

Poželjno brzina rastvaranja je između 17.5 i 38 % (po masi) oksikodona oslobođenog nakon 1 sata, između 30 i 50 % (po masi) nakon 2 sata, između 50 i 70 % (po masi) nakon 4 sata i između 60 i 80 % (po masi) nakon 6 sati. Najpoželjnije, brzina rastvaranja je između 17.5 i 32.5 % (po masi) oksikodona oslobođenog nakon 1 sata, između 35 i 45 % (po masi) nakon 2 sata, između 55 i 65 % (po masi) nakon 4 sata i između 65 i 75 % (po masi) nakon 6 sati.

Kao što je korišćeno u paragrafu iznad u vezi sa oksikodonom, termin "suštinski nezavistan od pH" znači da razlika, pri bilo kom datom vremenu, između količine oksikodona oslobođenog pri, npr., pH 1.6, i količine oslobođenog pri bilo kom drugom pH, npr., pH 7.2 (kada je meren in vitro korišćenjem USP metode sa lopaticom - USP Paddle Method (kao što je opisano u farmakopeji XXII (1990)) pri 100 rpm u 900ml vodenog pufera) je 10 % (po masi) ili manje, količina koje su oslobođene, pri čemu u svim slučajevima, količine srednja vrednost najmanje tri eksperimenta.

Kao što je korišćeno u paragrafu iznad u vezi sa oksikodonom, "vršni nivo plazme oksikodona koji je dobijen in vivo" odnosi se na maksimalnu srednju koncentraciju oksikodona koji je nađen u plazmi najmanje šest zdravih volontera farmakokinetičke studije, kada su volonteri podvrgnuti pojedinačnoj dozi.

Kada dozni oblik sadrži oksikodon ili njegovu so (npr. oksikodon HCl) i nalokson (npr. nalokson HCl), dozni oblik poželjno oslobađa 1 do 40 % (po masi), poželjno 5 do 35 % (po masi), poželjnije 10 do 30 % (po masi) i još poželjnije između 15 i 25 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 15 minuta, kako je određeno pomoću USP metode sa korpom - USP Basket Method na pH 1.2 korišćenjem HPLC. Poželjni dozni oblici oslobađaju 15 do 20 % (po masi), 20 do 25 % (po masi), oko 15 % (po masi), oko 20 % (po masi) ili oko 25 % (po masi) oksikodona i/ili a nakon 15 minuta kako je određeno pomoću ranije pomenute metode.

U drugom rešenju, dozni oblici koji sadrže oksikodon ili njegovu so (npr. oksikodon HCl) i nalokson (npr. nalokson HCl) oslobađaju 25 do 65 % (po masi), poželjno 30 do 60 % (po masi), poželjnije 35 do 55 % (po masi) i još poželjnije između 40 i 50 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 1 sata, kako je određeno poću USP metode sa korpom na pH 1.2 korišćenjem HPLC. Poželjni dozni oblici oslobađaju 40 do 45 % (po masi), 45 do 50 % (po masi), oko 40 % (po masi), oko 45 % (po masi) ili oko 50 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 1 sata kako je određeno pomoću ranije pomenute metode.

U drugom rešenju, dozni oblici koji sadrže oksikodon ili njegovu so (npr. oksikodon HCl) i nalokson (npr. nalokson HCl) oslobađaju 40 do 80 % (po masi), poželjno 45 do 75 % (po masi), poželjnije 45 do 70 % (po masi) i još poželjnije između 45 do 50 % (po masi), 50 do 55 % (po masi), 55 do 60 % (po masi), 60 do 65 % (po masi) ili 65 do 70 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 2 sata, kao što je određeno primenjivanjem USP metode sa korpom na pH 1.2 korišćenjem HPLC. Poželjni dozni oblici oslobađaju oko 45 % (po masi), oko 50 % (po masi), oko 55 % (po masi), oko 60 % (po masi), oko 65 % (po masi) ili oko 70 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 2 sata kao što je određeno ranije pomenutom metodom.

U drugom rešenju, dozni oblici koji sadrže oksikodon ili njegovu so (npr. oksikodon HCl) i nalokson (npr. nalokson HCl) oslobađaju 70 do 100 % (po masi), poželjno 75 do 95 % (po masi), poželjnije 80 do 95 % (po masi) i još poželjnije između 80 i 90 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 4 sata, kao što je određeno primenjivanjem USP metode sa korpom na pH 1.2 korišćenjem HPLC. Poželjni dozni oblici oslobađaju 80 do 85 % (po masi), 85 do 90 % (po masi), oko 80 % (po masi), oko 85 % (po masi) ili oko 90 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 4 sata kao što je određeno ranije pomenutom metodom.

U drugom rešenju, dozni oblici koji sadrže oksikodon ili njegovu so (npr. oksikodon HCl) i nalokson (npr. nalokson HCl) oslobađaju 70 do 100 % (po masi), poželjno 75 do 100 % (po masi), poželjnije 80 do 95 % (po masi) i još poželjnije između 80 i 85 % (po masi), između 85 do 90 % (po masi) ili između 90 do 95 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 7 sati, kao što je određeno primenjivanjem USP metode sa korpom na pH 1.2 korišćenjem HPLC. Poželjni dozni oblici oslobađaju oko 80 % (po masi), oko 85 % (po masi), oko 90 % ili oko 95 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 7 sati kao što je određeno ranije pomenutom metodom.

U drugom rešenju, dozni oblici koji sadrže oksikodon ili njegovu so (npr. oksikodon HCl) i nalokson (npr. nalokson HCl) oslobađaju 85 do 100 % (po masi), poželjno 90 do 100 % (po masi), poželjnije 95 do 100 % (po masi) i još poželjnije između 97 i 100 % (po masi) oksikodona i/ili naloksona nakon 12 sati, kao što je određeno primenjivanjem USP metode sa korpom na pH 1.2 korišćenjem HPLC.

Dodatna prednost doznih oblika predmetnog pronalaska koja proizilazi iz činjenice da je lek zaštićen matriksom doznog oblika je da lek podleže maloj, ako i bilo kakvoj, degradaciji. U poežjnim doznim bolicima, gubitak leka pomoću degradacije je manji od 10 % (po masi), poželjno manji od 5 % (po masi), još poželjnije manji od 1 % (po masi), nakon izlaganja uslovima ubrzanog čuvanja pri 40°C i 75% relativne vlažnosti tokom 6 meseci.

Čestice i dozni oblici predmetnog pronalaska mogu biti korišćeni u medicini, npr. kao analgetik. Čestice i dozni oblici su stoga naročito pogodni za lečenje i kontorlisanje bola. U takvim doznim oblicima, lek je poželjno analgetik.

DETALJAN OPIS POŽELJNIH REŠENJA

Sledeći primeri 1 do 7, 14 i 17 su komparativni primeri. Primeri 8-13, 15, 16 i 18 ilustruju predmetni pronalazak.

Slika 1 prikazuje brzinu hipotetičkog rastvaranja za čestice prisutne u doznim oblicima predmetnog pronalaska kao i za dozni oblik per se;

Slike 2-7 prikazuju in vitro brzinu rastvaranja za čestice i dozne oblike iz primera 2 do 7; i

Slike 8-12 prikazuju fotografije placebo otopljenih ekstrudiranih čestica prisutnih u doznim oblicima predmetnog pronalaska.

Procedure testiranja

- In vitro brzina rastvaranja

Tablete su testirane in vitro korišćenjem standardnih procedura, npr. USP Aparata 1 (korpa) ili USP Aparata 2 (lopatica) na npr. 50 rpm u npr. 900ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) na 37°C, korišćenjem spektrometra Perkin Elmer UWVIS Spectrometer Lambda 20, UV na odgovarajućoj talasnoj dužini za detekciju leka koji je tu prisutan. Čestice, neosušene tablete, osušene tablete i oštećene tj. izravnate čestice ili tablete mogu biti testirane. Oštećene tablete/čestice su izravnate pomoću čekića korišćenjem 7 ručno izvedenih udara čekićem da bi se obavilo fizičko oštećenje. Dimenzije tableta/a pre i nakon ravnajnja i profili rastvaranja su evaluirani na odvojenim uzorcima.

Brzina rastvaranja za čestice prisutne u doznom obliku predmetnog pronalaska kao i za dozni oblik per se je prikazana na Slici 1. Slika 1 pokazuje da brzina oslobađanja leka iz čestica je viša nego ona iz doznog oblika. Međutim brzina oslobađanja leka iz čestica nije dovoljno visoka za osobu koja se bavi zloupotrebom da dostigne euforiju. Tako čak i ako osoba koja se bavi zloupotrebom izdrobi dozni oblik predmetnog pronalaska, brzina oslobađanja leka neće biti značajno povećana. Ovo smanjuje motivaciju osobe koja se bavi zloupotrebom da pokuša da promeni dozni oblik.

- Test otpornosti na zloupotrebu

(i) Mogućnost drobljenja

Osušene tablete su podvrgnute testu jačine lomljenja primenjujući jačinu od maksimalno 196 Njutna korišćenjem Schleuniger 2E / 106 Aparata da se evaluira otpornost na lomljenje. Čestice mogu biti podvrgnute istom ili sličnom testu jačine lomljenja.

(ii) Otpornost na etanolsku ekstrakciju

Tablete su testirane in vitro korišćenjem etanol / SGF medijuma pri koncentracijama etanola od 0%, 20% i 40% da se evaluira mogućnost ekstrahovanja etanolom. Testiranje je izvedeno korišćenjem standardnih procedura, npr. USP Aparata 1 (korpa) ili USP Aparata 2 (lopatica) pri npr.50 rpm u npr.500 ml medijuma na 37°C, korišćenjem spektrometra Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20, UV pri odgovarajućoj talasnoj dužini za detekciju leka koji je tu prisutan. Vremenske tačke uzorka uključuju 0.5 i 1 sat.

Primer 1

Čestice koje imaju kompozicije navedene u Tabeli 1 ispod su pripremljene kao što sledi:

Preparat etilceluloza/trietil citrat je inicijalno pripremljen postavljanjem etilceluloze u blender i postepenim dodavanjem, npr. prskanjem, trietil citrata. Mešanje je nastavljeno dok uniformna mešavina nije dobijena zatim je smeša ostavljena da odstoji preko noći tako da trietil citrat može da prodre kroz etilcelulozu.

Hidromorfon HCl, nalokson HCl, stearil alkohol, gliceril dibehenat i gore-pripremljen preparat etilceluloza-trietil citrata su zatim dodati u blender i izmešani. Rezultujuća mešavina je granulisana vodenom Eudragit<®>NE 40D. Granulat je zatim osušen do konstantne mase.

Osušeni granulat je zatim ekstrudiran. Ekstruder za topljenje je podešen na unapred određene uslove za ekstruziju i ekstruzija je izvedena. Ekstrudat koji je dobijen ima prosečni prečnik 1 mm. Ekstrudat je zatim rastegnut pomoću pokretne trake i valjaka za ukleštenje tokom njegovog transfera do peletizatora. Rastegnuti ekstrudat ima prosečni prečnik od oko 500 µm. Rastegnuti ekstrudat je zatim isečen u čestice koja imaju prosečnu dužinu oko 500 µm.

Tablete koje imaju kompozicije navedene u Tabeli 2 ispod su pripremljene kao što sledi:

Tabela 2

Čestice su izmešane sa matriksnim materijalom i opciono drugim ekscipijensima. Lubrikant je zatim dodat i smeša je izmešana da se formira uniformna mešavina. Mešavina je zatim kompresovana u pogodni oblik do unapred određene mase i debljine tablete.

Oblaganje i sušenje može zatim biti izvedeno u jednom uređaju. Ako je oblaganje potrebno pre sušenja, tableta je zagrejana do unapred određene temperature do one koje je potrebna za sušenje. Ako je sušenje potrebno pre oblaganja, tableta je zagrejana do potrebne temperature tokom unapred određenog vremena zatim ohlađena. Oblaganje raspršivanjem može zatim opciono biti izvedeno do unapred određenog dobijanja mase.

Primer 2

Otopljene-ekstrudirane čestice sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 3 ispod su proizvedene prvom pripremanjem (pomoću “fluid bed” granulacije) placebo granula sa kompozicijom kako je navedeno u Tabeli 4 ispod, drugo mlevenjem placebo granula (korišćenjem Retsch mlina sa mrežom od 0.5 mm), treće mešanjem mlevenih placebo granula sa hidromorfon hidrohloridom, nalokson hidrohloridom i magnezijum stearatom u konusnom mikseru pogodne veličine da se proizvedu izmešane granule, i konačno ekstrudiranje topljenjem izmešanih granula u ekstruderu za topljenje Leistritz Micro 27 da se dobije ekstrudat koji je rastegnut i konačno isečen sa peletizatorom da se dobiju otopljeneekstrudirane čestice.

Čestice koje su dobijene imale su prosečni prečnik 0.80 mm i prosečnu dužinu 0.84 mm.

Tabela 3

Tabela 4

Tablete sa kompozicijom kako je navedeno u Tabeli 5 ispod su proizvedene mešanjem čestica sa hidroksipropil metilcelulozom (Methocel K4M) i magnezijum stearatom, praćeno sa direktnom kompresijom (korišćenjem Manesty F3 Betapress) dobijene mešavine.

Tabela 5

Primer 3

Serija tableta po laboratorijskoj skali sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 6 ispod je proizvedena vlažnom granulacijom čestica iz Primera 2 (videti Tabelu 3) sa raznim ekscipijensima (voda je korišćena kao tečno vezivo i hidroksipropil metilceluloza (Methocel K4M) kao vezivo) u Kenwood procesoru, praćeno kompresijom dobijenog granulata korišćenjem Manesty F3 Betapress.

Tabela 6

Čestice i tablete su testirane na rastvaranje korišćenjem Ph.Eur aparata za rastvaranje sa lopaticom na 37°C, 75 rpm odvojeno u 500 ml simuliranog želudačnog soka bez enzima (SGF) pri pH 1.2 i u 500 ml 40% etanola. Standardne HPLC procedure su korišćene za test da se izmere brzine oslobađanja in vitro, i dobijeni rezultati su ucrtani na propratnoj Slici 2.

Primer 4

Tablete sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 7 ispod su proizvedene pomoću sledećeg procesa:

1. Čestice iz Primera 2 i laktoza su sipani u posudu Kenwood miksera i izmešani suvi.

2. Voda je dodata u kapima da se granuliše smeša dok nisu dobijene velike granule.

3. HPMC (Methocel K100M) je dodat u vlažne granule sa neprekidnim mešanjem.

4. Dodatna voda je dodata kako je smeša bila praškasta.

5. Granule su osušene u Gallenkamp rerni tokom 2 sata na 50-55°C.

6. Osušene granule su izmešane sa magnezijum stearatom u Pharmatech blenderu. 7. Mešavina je kompresovana u tablete korišćenjem Manesty F3 Betapress.

Tabela 7

Čestice i tablete su testirani na rastvaranje korišćenjem Ph.Eur aparata za rastvaranje sa lopaticom na 37°C, 75 rpm u 500 ml SGF pri pH 1.2. Standardne HPLC procedure su korišćenje za test da se izmere brzine oslobađanja in vitro, i dobijeni rezultati su ucrtani na propratnoj Slici 3.

Primer 5

Tablete sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 8 ispod su proizvedene pomoću sledećeg procesa:

1. Čestice iz Primera 2 i laktoza su sipani u posudu i suvi izmešani.

2. Voda je dodata u kapima da se prekomerno navlaži smeša dok se ne dobiju velike granule.

3. PEO je dodat vlažnim granulama uz neprekidno mešanje.

4. Granule su osušene u Gallenkamp rerni tokom 2 sata na 50-55°C.

5. Osušene granule su izmešane sa magnezijum stearatom u Pharmatech blenderu.

6. Mešavina je kompresovana u tablete korišćenjem Manesty F3 Betapress.

7. Dobijene tablete su osušene na 72°C tokom 1 sata u rerni.

Tabela 8

Čestice i tablete su testirane na rastvaranje u SGF kao za Primer 4. Tablete su dodatno testirane na rastvaranje u 40% etanolu kao za Primer 3. Standardne HPLC procedure su korišćene za test da se izmere brzine oslobađanja in vitro, i dobijeni rezultati su ucrtani na propratnim Slikama 4 i 5.

Primer 6

Otopljene-ekstrudirane čestice sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 9 ispod su proizvedene prvo pripremanjem (pomoću “fluid bed” granulacije) placebo granula sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 10 ispod, drugo mlevenjem placebo granula (korišćenjem Retsch mlina sa mrežom od 0.5 mm), treće mešanjem samlevenih placebo granula sa hidromorfon hidrohloridom, nalokson hidrohloridom i magnezijum stearatom i natrijum lauril sulfatom (2 mg/jedinici) u konusnom mikseru pogodne veličine da se proizvedu izmešane granule, i na kraju ekstrudiranjem topljenjem izmešanih granula u Leistritz Micro 27 ekstruderu za topljenje da se dobije ekstrudat koji je rastegnut i konačno isečen sa peletizatorom da se dobiju otopljene-ekstrudirane čestice.

Čestice koje su dobijene imale su prosečni prečnik 0.82 mm ii prosečnu dužinu od .81 mm.

Tabela 9

Tablete sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 11 ispod su proizvedene procesom iz Primera 5 ali bez koraka 7 (sušenje tableta), i osim toga u koraku 1 čestice iz ovog primera, umesto iz Primera, su suvo izmešane sa laktozom i trinatrijum citratom, i u koraku 3 natrijum alginat, umesto PEO, je dodat u vlažne granule uz neprekidno mešanje.

Tabela 11

Primer 7

Tablete sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 12 ispod su proizvedene procesom iz Primera 5 ali bez koraka 7 (sušenje tableta), i osim toga u koraku 1 čestice iz Primera 6, umesto iz Primera 2, su suvo izmešane sa laktozom i magnezijum stearatom, i u koraku 3 ksantan guma, umesto PEO, je dodata u vlažne granule uz neprekidno mešanje.

Tabela 12

Čestice i tablete su testirane na rastvaranje u SGF kao za Primere 4 i 5. Tablete su dodatno testirane za rastvaranje u 40% etanolu kao za Primere 3 i 5. Standardne HPLC procedure su korišćene za test da se izmere brzine oslobađanja in vitro, i dobijeni rezultati su ucrtani na propratnim Slikama 6 i 7.

Dodatni Primeri

Gornji primeri mogu biti ponovljeni ali korišćenjem ekstrudera za topljenje sa otvroima ekstruzionih glava sa kalupom manjim od 1.0 mm u prečniku da se formira otopljeni ekstrudat koji zatim može biti isečen da se formiraju čestice koje imaju prosečni prečnik manji od oko 1000 µm. Otopljeni ekstrudat može ili biti isečen bez istezanja pre sečenja, ili može biti istegnut pre sečenja, u cilju formiranja čestica. Ovo je ilusstrovano u primerima ispod.

Primer 8

Placebo otopljeni-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 13 ispod su proizvedeni mešanjem svih materijala kompozicije u dvostrukom konusnom mikseru da se formira mešavina, i zatim ekstrudiranjem topljenjem u Micro 27 ekstruderu koji je opremljen Maag pumpom sa zupčanikom i Leistritz Micro peletizatorom. Uslovi ekstruzije su navedeni u Tabeli 14 ispod. Ekstruzija je izvedena korišćenjem ploča sa dve glave, jedna sa prečnikom otvora glava od 0.5 mm i druga sa prečnikom otvora glava od 0.3 mm, da se dobiju dve odvojene serije otopljenih-ekstrudiranih doznih oblika, Primer 8a i Primer 8b, redom.

Tabela 13

Tabela 14: Uslovi za ekstruziju

Primer 9

Placebo otopljeni-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 15 ispod su proizvedeni pomoću mešanja svih materijala kompozicije u dvostrukom konusnom mikseru da se formira mešavina, i zatim ekstrudiranja topljenjem u Micro 27 ekstruderu koji je opremljen sa Maag pumpom sa zupčanikom i Leistritz Micro peletizatorom. Uslovi ekstruzije su sumarizivani u Tabeli 16 ispod. Ekstruzija je izvedena korišćenjem dve ploče sa kalupom, jedna sa otvorima kalupa prečnika 0.5 mm i druga sa otvorima kalupa prečnika 0.3 mm, da se dobiju dve odvojene serije otopljeno-ekstrudiranih višečestičnih doznih oblika, Primer 9a i Primer 9b, redom.

Tabela 15

Tabela 16: Uslovi ekstruzije

Fotografije otopljenih ekstrudiranih višečestičnih doznih oblika koji su dobijeni su prikazani na Slici 8. Slika 8a prikazuje placebo otopljene ekstrudirane višečestične dozne oblike iz Primera 9a (ekstrudirani kroz otvore kalupa od 0.5 mm) i Slika 8b prikazuje placebo otopljene ekstrudirane dozne oblike iz Primera 9b (ekstrudirani kroz otvore kalupa od 0.3 mm). Fotografije pokazuju da su višečestični dozni oblici sferični ili probližno sferični.

Primer 10

Placebo otopljeno-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 17 ispod su proizvedeni pomoću granulacije svih materijala kompozicije u “fluid bed” granulatoru korišćenjem Eudragit NE disperzije kao granulacionog fluida da se formiraju granule, i zatim ekstrudiranja topljenjem granula u Micro 27 ekstruderu koji je opremljen sa Maag pumpom sa zupčanikom i Leistritz Micro peletizatorom. Uslovi ekstruzije su sumarizovani u Tabeli 18 ispod. Ekstruzija je izvedena korišćenjem dve ploče sa kalupom, jedna sa otvorima kalupa prečnika 0.5 mm i druga sa otvorima kalupa prečnika 0.3 mm, da se dobiju dve odvojene serije otopljeno-ekstrudiranih višečestičnih doznih oblika, Primer 10a i Primer 10b, redom.

Tabela 17

Primer 11

Placebo otopljeni-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 19 ispod su proizvedeni pomoću granulacije svih materijala kompozicije u “fluid bed” granulatoru korišćenjem Eudragit NE disperzije kao granulacionog fluida da se formiraju granule, i zatim ekstrudiranjem topljenjem granula u Micro 27 ekstruderu koji je opremljen sa Maag pumpom sa zupčanikom i Leistritz Micro peletizatorom. Uslovi ekstruzije su sumarizovani u Tabeli 18 ispod. Ekstruzija je izvedena korišćenjem dve ploče sa kalupom, jedna sa otvorima kalupa prečnika 0.5 mm i druga sa otvorima kalupa prečnika 0.3 mm, da se dobiju dve odvojene serije otopljeno-ekstrudiranih višečestičnih doznih oblika, Primer 11a i Primer 11b, redom.

Tabela 19

ci

Tabela 20: Uslovi ekstruzije

Fotografije dobijenih Eudragit NE otopljenih-ekstrudiranih višečestičnih doznih oblika su prikazani na Slici 9. Slika 9a prikazuje placebo Eudragit NE otopljeno-ekstrudirane višečestične dozne oblike iz Primera 11 a (ekstrudirane kroz otvore kalupa od 0.5 mm) i Slika 9b sprikazuje placebo Eudragit NE otopljeno-ekstrudirane višečestične dozne oblike iz Primera 11 b (ekstrudirane kroz otvore kalupa od 0.3 mm).

Primer 11: Distribucija veličina čestica otopljeno ekstrudiranih višečestičnih doznih oblika placeba korišćenjem Retsch® Camsizer®

Primer 11a

Otopljeni ekstrudirani višečestični dozni oblici iz Primera 11a su bili testirani, i frakcija između 250 mikrona i 850 mikrona je sakupljena i zatim podvrgnuta analizi veličina čestica korišćenjem Retsch® Camsizer®, što je dalo sledeće rezultate (gde se slika u zagradama odnosi na izmereni procenat ukupne populacije čestica koje imaju prečnik manji od (mm) mere koja je navedeno nakon slike u zagradama):

D(10) 0.638 mm

D(50) 0.768 mm

D(90) 0.911 mm

Primer 11b

Otopljeni ektrudirani višečestični dozni oblici iz Primera 11 b su testirani, i frakcija između 250 mikrona i 850 mikrona je sakupljena i podvrgnuta analizi veličine čestica korišćenjem Retsch® Camsizer®, koja je dala sledeće rezultate:

D(10) 0.559 mm

D(50) 0.681 mm

D(90) 0.878 mm

Primer 12

Placebo otopljeni-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 21 ispod su proizvedeni pomoću prvo granulacije svih materijala kompozicije u “fluid bed” granulatoru korišćenjem Eudragit NE disperzije kao granulacionog fluida da se formiraju granule, zatim mlevenjem granula korišćenjem suvog leda, pre ekstrudiranja topljenjem samlevene granule u Micro 27 ekstruderu koji je opremljen sa Maag pumpom sa zupčanikom i Leistritz Micro peletizatorom da bi dali otopljeno-ekstrudirane dozne oblike. Uslovi ekstruzije su sumarizovani u Tabeli 22 ispod. Ekstruzija je izvedena korišćenjem otvora kalupa sa prečnikom od 0.3 mm.

Tabela 21

Table 22: Uslovi ekstruzije

Fotografije dobijenih čestica su prikazane na Slici 10. Slika 10 prikazuje Eudragit NE otopljeno-ekstrudirane dozne oblike placeba iz Primer 12 (ekstrudirane kroz otvore kalupa od 0.3 mm).

Primer 13

Otopljeno-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 23 ispod mogu biti proizvedeni prvo mešanjem svih materijala kompozicije u konusnom blenderu pogodne veličine da se proizvede mešavina, i zatim ekstrudiranjem topljenjem mešavine u Lesitritz Micro 27 ekstruderu koji je opremljen sa Maag pumpom sa zupčanikom i Leistritz Micro peletizatorom. Pogodni uslovi za ekstruziju koji mogu biti korišćeni uključuju one sumarizovane u Tabelama 14 i 16 iznad. Ekstruzija može biti izvedena korišćenjem dve ploče kalupa, jedne sa otvorima prečnika 0.5mm i druge sa otvorima kalupa prečnika 0.3 mm, da bi dale dve odvojene serije otopljeno-ekstrudiranih doznih oblika, Primer 13a i Primer 13b, redom.

Table 23

ici

Komparativni primer 14

Komparativni primer 14a

Otopljeno-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 23 iznad mogu biti proizvedeni prvo mešanjem svih materijala kompozicije u konusnom blenderu pogodne veličine da se proizvede mešavina, i zatim esktrudiranjem topljenjem mešavine u Lesitritz Micro 27 ekstruderu koji je opremljen sa pločom kalupa sa otvorima kalupa od 0.3 mm i Maag pumpom sa zupčanikom da se dobije ekstrudat (pogodni uslovi za ekstruziju koji mogu biti korišćeni uključuju one koji su sumarizovani u Tabelama 14 i 16 iznad), koji je zatim prenesena pomoću pokretne trake ka standardnom rotacionom peletizatoru za sečenje u čestice.

Odgovarajućim podešavanjem brzine pokretne trake i/ili valjaka za uklještavanje peletizatora, istezanje ekstrudata radi dobijanja poželjnog prečnika može biti postignuto pre sečenja rastegnutog ekstrudata. Rastegnuti ekstrudat može imati prosečni prečnik od oko 450 µm i isečene čestice mogu imati prosečnu dužinu od oko 450 µm. Prema tome, otopljenoekstrudirani višečestični dozni oblici koji su dobijeni mogu da imaju prosečni prečnik od oko 450 µm i prosečnu dužinu od oko 450 µm.

Komparativni primer 14b

Otopljeno-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 23 iznad mogu biti proizvedeni prvo mešanjem svih materijala kompozicije u konusnom blenderu pogodne veličine da se proizvede mešavina, i zatim ekstrudirani topljenjem mešavine u Lesitritz Micro 27 ekstruderu koji je opremljen sa pločom kalupa sa otvorim 0.5 mm i Maag pumpom sa zupčanikom da se dobije ekstrudat (pogodni uslovi za ekstruziju koji mogu biti korišćeni uključuju one koji su sumarizovani u Tabelama 14 i 16 iznad), koji je zatim prenesena pomoću pokretne trake ka standardnom rotacionom peletizatoru za sečenje u čestice.

Odgovarajućim podešavanjem brzine pokretne trake i/ili valjaka za ukleštavanje peletizatora, istezanje ekstrudata radi dobijanja poželjnog prečnika može biti postignuto pre sečenja rastegnutog ekstrudata. Rastegnuti ekstrudat može imati prosečni prečnik od oko 600 µm i isečene čestice mogu imati prosečnu dužinu od oko 600 µm. Prema tome, otopljenoekstrudirani višečestični dozni oblici koji su dobijeni mogu da imaju prosečni prečnik od oko 600 µm i prosečnu dužinu od oko 600 µm.

Primer 15

Tablete koje imaju kompoziciju sumarizovanu u Tabeli 24 ispod mogu biti pripremljene prvo kombinovanjem otopljeno-ekstrudiranih višečestičnih dozni oblici iz Primera 13a, 13b, 14a ili 14b sa polietilen oksidom (oba 301NF i N12 K) u mikseru sa jakim smicanjem uz sporo dodavanje (otopljenog) stearil alkohola tokom mešanja da se formiraju granule, hlađenjem granula, proveravanjem ohlađenih granula kroz sito pogodne veličine, mešanjem proverenih granula sa magnezijum stearatom, komprimovanjem podramazanih granula da se formiraju tablete, i konačno sušenjem tableta u perforiranom sudu za oblaganje korišćenjem temperature ulaznog vazduha od 82 do 85°C. Osušene tablete mogu biti obložene, npr. sa kozmetičkim premazom kao što je Opadry® premaz, ako je poželjno.

Tabela 24

Primer 16

Otopljeno-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 25 ispod mogu biti proizvedeni prvo uz pomoć granulacije svih materijala kompozicije u “fluid bed” granulatoru korišćenjem Eudragit NE disperzije kao granulacionog fluida da se formiraju granule, zatim mlevenjem granula korišćenjem suvog leda, pre ekstrudiranja topljenjem samlevenih granula u Micro 27 ekstruderu koji je opremljen sa Maag pumpom sa zupčanikom i Leistritz Micro peletizatorom kako bi se dobili otopljenoekstrudirane višečestični dozni oblici. Pogodni uslovi za ekstruziju koji mogu biti korišćeni uključuju one koji su sumarizovani u Tabelama 18, 20 i 22 iznad. Ekstruzija može biti izvedena korišćenjem dve ploče kalupa, jedne sa otvorima kalupa prečnika 0.5mm i druge sa otvorima kalupa prečnika 0.3 mm, da bi dale dve odvojene serije otopljeno-ekstrudiranih doznih oblika, Primer 16a i Primer 16b, redom.

Tabela 25

Komparativni primer 17

Komparativni primer 17a

Otopljeno-ekstrudirani višečestični dozni oblici sa kompozicijom kao što je navedeno u Tabeli 25 iznad mogu biti proizvedeni prvo uz pomoć granulacije svih materijala kompozicije u “fluid bed” granulatoru korišćenjem Eudragit NE disperzije kao granulacionog fluida da se formiraju granule, zatim mlevenjem granula korišćenjem suvog leda, pre ekstrudiranja topljenjem samlevenih granula u Micro 27 ekstruderu koji je opremljen pločom kalupa sa otvorom kalupa od 0.3 mm i Maag pumpom sa zupčanikom da se dobije ekstrudat (pogodni uslovi za ekstruziju koji mogu biti korišćeni uključuju one koji su sumarizovani u Tabelama 18, 20 i 22), koji je zatim prenesen pomoću pokretne trake ka standardnom rotacionom peletizatoru za sečenje u čestice.

Odgovarajućim podešavanjem brzine pokretne trake i/ili valjaka za ukleštavanje peletizatora, istezanje ekstrudata kako bi se dobio poželjan prečnik može biti postignuto pre sečenja rastegnutog ekstrudata. Rastegnuti ekstrudat može imati prosečni prečnik od oko 450 µm i isečene čestice mogu imati prosečnu dužinu od oko 450 µm. Prema tome, otopljenoekstrudirani višečestični dozni oblici koji su dobijeni mogu da imaju prosečni prečnik od oko 450 µm i prosečnu dužinu od oko 450 µm.

Komparativni primer 17b

Odgovarajućim podešavanjem brzine pokretne trake i/ili valjaka za ukleštavanje peletizatora, istezanje ekstrudata kako bi se dobio poželjan prečnik može biti postignuto pre sečenja rastegnutog ekstrudata. Rastegnuti ekstrudat može imati prosečni prečnik od oko 600 µm i isečene čestice mogu imati prosečnu dužinu od oko 600 µm. Prema tome, otopljenoekstrudirani višečestični dozni oblici koji su dobijeni mogu da imaju prosečni prečnik od oko 600 µm i prosečnu dužinu od oko 600 µm.

Primer 18

Tablete koje imaju kompoziciju sumarizovane su u Tabeli 26 ispod mogu biti pripremljene prvo kombinovanjem otopljeno-ekstrudiranih višečestičnih doznih oblika iz Primera 16a, 16b, 17a ili 17b sa polietilen oksidom (oba 301NF, i N12 K) u mikseru sa jakim smicanjem uz polako dodavanje (otopljenog) stearil alkohola tokom mešanja da se formiraju granule, hlađenjem granula, proveravanjem ohlađenih granula kroz sito odgovarajuće veličine, mešanjem proverenih granula sa magnezijum stearatom, komprimovanjem navlaženih granula da se formiraju tablete, i konačno sušenjem tableta u perforiranom sudu za oblaganje korišćenjem temperature ulaznog vazduha 82 do 85°C. Osušene tablete mogu biti premazane, npr. sa kozmetičkim premazom kao što je Opadry® premaz, ako je poželjno.

Tabela 26

Claims

Patentni zahtevi

1. Dozni oblik koji sadrži:

Nerastegnute, otopljene, ekstrudirane čestice koje sadrže lek koji je opioidni agonist; i matriks;

gde su pomenute otopljene, ekstrudirane čestice prisutne u isprekidanoj fazi u pomenutom matriksu;

pomenuti matriks sadrži neprekidnu fazu koja sadrži agens koji formira gel; i pomenute čestice dalje sadrže kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihove smeše.

2. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, gde pomenute čestice sadrže 10 do 50 % mase pomenutog kopolimera, na osnovu ukupne mase čestice, gde pomenuti kopolimer daje otpornost na drobljenje.

3. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde pomenute otopljene-ekstrudirane čestice imaju prečnik i/ili dužinu manju od oko 900 µm.

4. Dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde pomenute čestice dalje sadrže agens za kontrolisanje brzine ili modifikovanje.

5. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 4, gde pomenuti agens za kontrolisanje brzine ili modifikovanje je alkil celuloza.

6. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 5, gde pomenuta alkil celuloza je etilceluloza.

7. Dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 4 do 6, gde pomenute čestice sadrže 20 do 50 % mase agensa za kontrolisanje brzine ili modifikovanje, na osnovu ukupne mase čestice.

8. Dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde pomenuti agens za formiranje gela je odabran od polietilen oksida, polivinil akohola, hidroksipropil metil celuloze, karbomera, poli(uronske) kiseline ili njihovih smeša.

9. Dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, gde pomenuti agens za formiranje gela može da se podvrgne sušenju.

10. Dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde pomenuti opioidni agonist je odabran iz grupe koja se sastoji od oksikodona, oksimorfona, hidrokodona, hidromorfona, morfina, kodeina, buprenorfina, fentanila, tramadola, tapentadola i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

11. Dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, dalje sadrži jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka.

12. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, gde pomenute čestice sadrže oksikodon ili hidromorfon, kopolimer etil akrilata i metil metakrilata, etil celulozu kao agens za kontrolisanje brzine ili modifikovanje, stearil alkohol i/ili trietil citrat kao plastifikator, gliceril dibehenat kao lubrikant i po izboru opioidni antagonist.

13. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 12, gde pomenuti oksikodon ili hidromorfon je prisutan kao njegova hidrohloridna so.

14. Dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, gde pomenute čestice dalje sadrže opioidni antagonist.

15. Dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 za primenu kao lek.

16. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 15, za primenu u lečenju ili kontrolisanju bola.

17. Postupak za pripremanje doznog oblika prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14 koji sadrži:

i) ekstrudiranje topljenjem kompozicije koja sadrži opioidni agonist i kopolimer alkil estara akrilne kiseline i alkil estara metakrilne kiseline ili njihovih smeša kroz otvore ekstruzione glave sa kalupom koji su manji od 1.0 mm u prečniku da se formira otopljeni ekstrudat koji ima prosečni prečnik manji od oko 1000 µm;

iv) oblikovanje pomenute smeše u dozni oblik.

18. Postupak prema patentnom zahtevu 17, gde pomenuti otvori ekstruzionih glava sa kalupima su 0.1 mm do 0.9 mm u prečniku.