ES2626676T3

ES2626676T3 - Forma de dosificación resistente a la manipulación

Info

Publication number: ES2626676T3
Application number: ES11808286.6T
Authority: ES
Inventors: Hassan Mohammad
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2010-12-09
Filing date: 2011-12-09
Publication date: 2017-07-25
Anticipated expiration: 2031-12-09
Also published as: BR112013014361A2; AU2011340288A1; EA024509B1; EA201390848A1; ME02687B; SMT201700233T1; EP2648699A2; MX347083B; EP2648699B1; CY1119050T1; AU2011340288B2; NZ610921A; UA111834C2; DK2648699T3; CN107397720A; MX2013006523A; CO6751243A2; SG190356A1; LT2648699T; ZA201304158B

Abstract

Una forma de dosificación que comprende: particulados extruidos en fundido y no estirados que comprenden un fármaco que es un agonista opioide; y una matriz; en la que dichos particulados extruidos en fundido están presentes como una fase discontinua en dicha matriz; dicha matriz comprende una fase continua que comprende un agente formante de gel; y dichos particulados comprenden además un copolímero de alquil ésteres de ácido acrílico y alquil ésteres de ácido metacrílico o mezclas de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Forma de dosificacion resistente a la manipulacion Campo de la invencion

La invencion se refiere a formas de dosificacion, en particular, formas de dosificacion resistentes a la manipulacion, que comprenden particulados extruidos en fundido que comprenden un farmaco y una matriz, y a procedimientos para la fabricacion de dichas formas de dosificacion. La invencion tambien se refiere al uso de las formas de dosificacion en medicina, tal como en el tratamiento del dolor.

Antecedentes de la invencion

Es generalmente deseable proporcionar productos farmaceuticos en una forma resistente a la manipulacion para maximizar la posibilidad de que se tomen de la manera prevista. Esto, a su vez, asegura que el producto farmaceutico tenga posibilidad de tener el efecto farmacologico completo deseado. Aun mas significativamente, la provision de productos farmaceuticos en una forma resistente a la manipulacion significa que sea mas dificil crear adiccion a los mismos.

Los productos farmaceuticos que comprenden determinados tipos de farmacos tienen mas posibilidad de ser objeto de adiccion que otros. Por ejemplo, las formas de dosificacion (por ejemplo, los comprimidos) que contienen un agonista opioide, un tranquilizante, un depresor del SNC, un estimulante del SNC o un sedante hipnotico son frecuentemente objetos de adiccion, especialmente las formas de dosificacion que contienen un agonista opioide.

Los analgesicos opioides son productos farmaceuticos importantes para el tratamiento y la gestion del dolor. Generalmente, los adictos tienen por objeto modificar las formas de dosificacion que contienen analgesicos opioides, particularmente las formas de dosificacion de liberacion controlada, y administrarlas despues de tal manera que se logre una concentracion in vivo elevada durante un periodo de tiempo corto para experimentar un efecto euforogenico. Los comprimidos de liberacion controlada que contienen opioides pueden, por ejemplo, triturarse con el fin de hacer que el opioide presente en el mismo este disponible para su liberacion inmediata tras la administracion oral o nasal. Otra forma de adiccion que se produce es la extraccion de opioide de las formulaciones que contienen opioides principalmente mediante el uso de etanol, aunque tambien se usan otros disolventes, por ejemplo, agua o acetona. La solucion resultante puede administrarse despues en bruto mediante inyeccion. Adicionalmente, los adictos a veces no tienen en cuenta las instrucciones para su uso de las formas de dosificacion que contienen opioides y consumen concomitantemente alcohol cuando toman la forma de dosificacion para potenciar la liberacion del farmaco. Esto puede dar como resultado que un adicto reciba una dosis de opioides mas rapidamente de lo previsto.

Para minimizar la posibilidad de que se produzca adiccion, se ha propuesto formular analgesicos opioides en comprimidos con oxido de polietileno de alto peso molecular (PEO). El PEO serviria para controlar la tasa de liberacion de opioide de la forma de dosificacion y para conferir resistencia a la trituracion a la misma. El PEO tambien aseguraria que, si la forma de dosificacion se somete a extraccion de etanol, se daria como resultado una solucion viscosa que es resistente a la succion con jeringa y la inyeccion.

La cantidad de PEO y, en particular, su relacion respecto al farmaco y otros excipientes (si estan presentes) en la forma de dosificacion, que es necesaria para lograr el control de la tasa de liberacion y de la resistencia a la trituracion es, sin embargo, limitante. En particular, es dificil preparar formas de dosificacion de alta resistencia (es decir, formas de dosificacion que contienen cantidades de farmaco relativamente altas) ya que la cantidad de PEO requerida para controlar la tasa de liberacion del farmaco de la misma y proporcionar resistencia a la trituracion es excesivamente alta. La forma de dosificacion (por ejemplo, el comprimido) llega a ser demasiado grande y pesada para una facil administracion. Como resultado, es dificil proporcionar formas de dosificacion de liberacion extendida, especialmente aquellas que liberan farmaco durante 24 horas, que tambien son resistentes a la manipulacion.

Tambien se conocen los multiparticulados extruidos en fundido que comprenden analgesicos opioides. Estos se describen, por ejemplo, en el documento WO2005/079760. Algunos de los polimeros presentes en dichos multiparticulados para facilitar la extrusion en fundido pueden conferir a los multiparticulados un determinado nivel de resistencia a la trituracion. De hecho, se conoce que cuanto mas alto sea el nivel de dichos polimeros presentes en dichos multiparticulados, mas resistentes seran a la trituracion.

Por otro lado, sin embargo, los multiparticulados descritos anteriormente aun son algo susceptibles de crear adiccion mediante extraccion de alcohol. Se conoce, por ejemplo, que estos multiparticulados liberan de 2 a 3 veces mas opioide en presencia de alcohol que en su ausencia. Se cree que esto esta causado por la liberacion de farmaco que se produce desde las superficies creadas mediante el corte del material extruido en fundido durante el proceso de peletizacion para producir multiparticulados. Esto es, sin embargo, altamente no deseable cuando la probabilidad de adiccion es relativamente alta.

Por consiguiente, existe una necesidad de formas de dosificacion alternativas y especialmente de formas de dosificacion resistentes a la manipulacion que posean resistencia a la trituracion asi como resistencia a la extraccion

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de disolvente (por ejemplo, etanol). La forma de dosificacion seria ventajosamente de una forma, tamano y peso que pueda tomarse por via oral con facilidad. Por supuesto, la forma de dosificacion seria tambien facil de hacer de una manera economica.

Se ha descubierto ahora sorprendentemente que si los particulados extruidos en fundido que comprenden un farmaco se incorporan en una matriz y la mezcla se forma en una forma de dosificacion (por ejemplo, un comprimido), la forma de dosificacion posee excelentes propiedades de resistencia a la extraccion de alcohol (es decir, resistencia a la manipulacion) asi como resistencia a la trituracion. La matriz en la que estan presentes los particulados proporciona resistencia a la extraccion de alcohol mediante la formacion de un gel o solucion viscosa en la exposicion a alcohol que resiste a la succion con jeringa o la inyeccion. La composicion y el tamano de los particulados que comprenden el farmaco proporcionan resistencia a la trituracion, por lo tanto, incluso si la matriz es un material triturable, todo lo que se puede obtener son los particulados que son dificiles de separar y demasiado pequenos para triturarse facilmente, pero demasiado grandes para la administracion nasal. La matriz puede comprender tambien un polimero curable y, en este caso, la matriz proporciona ventajosamente la forma de dosificacion total con resistencia a la trituracion.

Sumario de la invencion

Generalmente, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion que comprende:

particulados extruidos en fundido que comprenden un farmaco; y una matriz;

en la que dichos particulados extruidos en fundido estan presentes como una fase discontinua en dicha matriz.

Visto desde un primer aspecto, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion que comprende:

particulados extruidos en fundido y no estirados que comprenden un farmaco que es un agonista opioide; y una matriz;

en la que dichos particulados extruidos en fundido estan presentes como una fase discontinua en dicha matriz; dicha matriz comprende una fase continua que comprende un agente formante de gel; y

dichos particulados ademas comprenden un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos.

Las formas de dosificacion preferidas de la invencion comprenden el 15-80 % en peso de dichos particulados, basado en el peso total de la forma de dosificacion.

Las formas de dosificacion preferidas adicionales comprenden el 20-85 % en peso de dicha matriz,, basado en el peso total de la forma de dosificacion.

En otras formas de dosificacion preferidas adicionales, la matriz comprende una fase continua que comprende un agente formador de gel curado.

Visto desde un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, que comprende:

i) extruir en fundido una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm de diametro para formar un material extruido en fundido que tiene un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm;

ii) cortar el material extruido en fundido para formar particulados que tienen un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm;

iii) mezclar dichos particulados con un material de matriz de manera que dichos particulados formen una fase discontinua en dicha matriz; y

iv) formar dicha mezcla en una forma de dosificacion.

En procedimientos de la invencion, los particulados se preparan sin que sea necesario estirar el material extruido en fundido antes del corte. Por lo tanto, en dichos procedimientos preferidos de la invencion, los particulados que tienen un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm se preparan mediante la extrusion en fundido de una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm de diametro para formar un material extruido en fundido que tiene un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm y el corte del material extruido en fundido sin estirarlo antes del corte para formar dichos particulados.

Visto desde un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion, tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento, para su uso como un medicamento (por ejemplo, para su uso en el tratamiento o gestion del dolor).

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En realizaciones preferidas de la presente invencion, la forma de dosificacion es resistente a la manipulacion.

En realizaciones preferidas adicionales de la presente invencion, los particulados presentes en la forma de dosificacion son microparticulados.

Descripcion detallada de la invencion

Tal como se usa en el presente documento, el termino «forma de dosificacion» se refiere a una entidad farmaceutica que esta compuesta de un farmaco y que en realidad se administra a, o es tomada por, un paciente. Un ejemplo representativo de una forma de dosificacion es un comprimido. Una capsula es otra forma de dosificacion. Las formas de dosificacion preferidas de la invencion son los comprimidos. Las formas de dosificacion preferidas estan disenadas para la administracion oral.

Tal como se usa en el presente documento, el termino «resistente a la manipulacion» se refiere a formas de dosificacion que son resistentes a la extraccion de alcohol. Las formas de dosificacion pueden, por lo tanto, impedir la adiccion. Las formas de dosificacion resistentes a la manipulacion de la presente invencion son resistentes a la extraccion de alcohol y a la trituracion.

Las formas de dosificacion preferidas de la invencion son aquellas en las que la cantidad de farmaco liberado de la forma de dosificacion en 0,5 horas cuando se mide en un Apparatus 1 (cesta) de USP a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) con etanol al 40 % a 37 0C, esta dentro del ±20 % (por ejemplo, dentro del ±10 %, aun mas preferentemente dentro del ±5 %) de la cantidad de farmaco liberado de la forma de dosificacion en 0,5 horas cuando se mide en un Apparatus 1 (cesta) de USP a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) con etanol al 0 % a 37 0C. Particularmente, en las formas de dosificacion preferidas, la cantidad de farmaco liberado de la forma de dosificacion en 0,5 horas cuando se mide segun la prueba mencionada anteriormente en SGF con etanol al 40 % es menos de o aproximadamente igual a la cantidad de farmaco liberado en SGF con etanol al 0 %. Aun mas preferentemente, la cantidad de farmaco liberado en 0,5 horas cuando se mide segun la prueba mencionada anteriormente en SGF con etanol al 40 % es el 90 % o menos, mas preferentemente el 80 % o menos, por ejemplo, el 70 % o menos, de la cantidad de farmaco liberado en SGF con etanol al 0 %.

Particularmente, en formas de dosificacion preferidas de la invencion, la forma de dosificacion puede aplanarse (por ejemplo, con golpes de martillo) sin que se rompa hasta un espesor de menos de aproximadamente el 60 %, preferentemente hasta un espesor de menos de aproximadamente el 50 %, aun mas preferentemente hasta un espesor de menos de aproximadamente el 40 %, del espesor de la forma de dosificacion antes de aplanarse. Particularmente, las formas de dosificacion preferidas pueden aplanarse (por ejemplo, con golpes de martillo) sin que se rompan hasta un espesor de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 99 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 %, o de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % del espesor de la forma de dosificacion antes de aplanarse. Particularmente, las formas de dosificacion preferidas de la invencion tienen una resistencia a la rotura de al menos 350 Newtons, preferentemente de 500 Newtons, por ejemplo, de 400495 Newtons, tal como se ha probado segun el procedimiento expuesto en los ejemplos en el presente documento.

Las formas de dosificacion de la presente invencion comprende particulados como una fase discontinua. Tal como se usa en el presente documento, el termino «particulado» se usa para referirse a una masa discreta de material que es solido, por ejemplo, a 20 °C o a temperatura ambiente o temperatura ambiental. Preferentemente, un particulado es solido a 20 0C.

En la solicitud internacional de los mismos autores con n.° PCT/GB2010/050948 del 7 de junio de 2010 titulada "Dosage Form", se describen las formas de dosificacion, que comprenden particulados extruidos en fundido que comprenden el farmaco, que se preparan mediante el estirado y el corte de un material extruido en fundido. Tambien se describe en la solicitud que el cabezal de extrusion tipicamente esta disenado para producir multiples hebras de diametro fijo, que el numero, forma y diametro de los orificios pueden cambiarse para ajustarse a una especificacion predeterminada y que tipicamente el diametro del material extruido es de 1,0-1,2 mm, es decir, el mismo que el del material extruido convencional. El experto en la materia apreciara que, con el fin de obtener un material extruido de 1,0-1,2 mm de diametro, tipicamente se usara un cabezal de extrusion con orificios de agujero de 1,0 mm de diametro.

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion se preparan a partir de un material extruido en fundido que comprende un farmaco que se prepara mediante la extrusion en fundido de una composicion que comprende el farmaco a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm de diametro y que tiene un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm. Por lo tanto, los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion se preparan mediante la extrusion en fundido de una composicion que comprende un farmaco a traves de los orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,9 mm, por ejemplo, 0.1 mm, 0,2 mm, 0,3 mm, 0,4 mm, 0,5 mm, 0,6 mm, 0,7 mm, 0,8 mm o 0,9 mm, de diametro para formar un material extruido en fundido que tiene un diametro promedio, respectivamente, de menos de aproximadamente 1000 pm, por ejemplo, de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 900 pm, por ejemplo, de aproximadamente 100 pm, aproximadamente 200 pm, aproximadamente 300 pm, aproximadamente 400 pm, aproximadamente 500 pm,

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aproximadamente 600 pm, aproximadamente 700 pm, aproximadamente 800 pm o aproximadamente 900 pm, y el corte del material extruido en fundido para formar los particulados que tienen un diametro promedio, respectivamente, de menos de aproximadamente 1000 pm, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 900 pm, por ejemplo, de aproximadamente 100 pm, aproximadamente 200 pm, aproximadamente 300 pm, aproximadamente 400 pm, aproximadamente 500 pm, aproximadamente 600 pm, aproximadamente 700 pm, aproximadamente 800 pm o aproximadamente 900 pm.

Los particulados para su uso en las formas de dosificacion de la presente invencion se preparan sin la necesidad de estirar el material extruido antes de cortarlo para formar los particulados.

Los particulados presentes como la fase discontinua de las formas de dosificacion de la presente invencion son, por lo tanto, diferentes de los multiparticulados convencionales que, generalmente, tienen dimensiones de aproximadamente 1 mm (longitud) x 1 mm (diametro), ya que se forman a partir del material extruido en fundido preparado mediante la extrusion en fundido de una composicion que comprende el farmaco a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm de diametro, para dar como resultado particulados que tienen un diametro significativamente mas pequeno que los multiparticulados convencionales. Como tales, pueden estar vinculados a o considerarse como fibras. Ventajosamente, esto potencia la resistencia a la trituracion y permite que los particulados se incorporen en una matriz. Preferentemente, los particulados presentes como la fase discontinua de las formas de dosificacion tampoco estan afectados por las fuerzas de compresion.

Los particulados preferidos presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion son microparticulados. Tal como se usa en el presente documento, el termino «microparticulados» se usa para referirse a particulados que tienen una longitud promedia y un diametro promedio de 1000 pm o menos. La «longitud» de particulados es la dimension de los particulados que es paralela a la direccion de extrusion. El «diametro» de particulados es la dimension mas grande que es perpendicular a la direccion de extrusion.

Los particulados preferidos presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion son generalmente de forma cilindrica. El diametro de dichos particulados es, por lo tanto, el diametro de su seccion transversal circular.

Los particulados preferidos, por ejemplo, los microparticulados, se fabrican mediante la extrusion de una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion con un diametro de 0,9 mm o menos y tienen un diametro promedio de aproximadamente 900 pm o menos. Los particulados mas preferidos se fabrican mediante la extrusion de una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion con un diametro de 0,8 mm o menos y tienen un diametro promedio de aproximadamente 800 pm o menos. Los particulados aun mas preferidos se fabrican mediante la extrusion de una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion con un diametro de 0,7 mm o menos y tienen un diametro promedio de aproximadamente 700 pm o menos. Los particulados especialmente preferidos se fabrican mediante la extrusion de una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion con un diametro de 0,6 mm o menos, particularmente de 0,5 mm o menos, aun mas particularmente de 0,4 mm o menos, por ejemplo, de 0,3 mm o menos, y tienen un diametro promedio, respectivamente, de aproximadamente 600 pm o menos, particularmente de aproximadamente 500 pm o menos, aun mas particularmente de aproximadamente 400 pm o menos, por ejemplo, de aproximadamente 300 pm o menos, de aproximadamente 200 pm o menos, o de aproximadamente 100 pm o menos. Los particulados particularmente preferidos se fabrican, por lo tanto, mediante la extrusion de una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion con un diametro en el intervalo de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,9 mm, mas preferentemente de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 0,8 mm, aun mas preferentemente de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,7 mm, todavia mas preferentemente de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,6 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0,4 mm a aproximadamente 0,5 mm, y tienen un diametro promedio, respectivamente, en el intervalo de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 900 pm, mas preferentemente de aproximadamente 200 pm a aproximadamente 800 pm, aun mas preferentemente de aproximadamente 300 pm a aproximadamente 700 pm, todavia mas preferentemente de aproximadamente 300 pm a aproximadamente 600 pm, por ejemplo, de aproximadamente 400 pm a aproximadamente 500 pm. Los particulados preferidos adicionales se fabrican mediante la extrusion de una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion con un diametro en el intervalo de entre aproximadamente 0,3 mm y aproximadamente 0,4 mm, de entre aproximadamente 0,4 mm y aproximadamente 0,5 mm, o de entre aproximadamente 0,5 mm y 0,6 mm, y tienen un diametro promedio, respectivamente, de entre aproximadamente 300 pm y aproximadamente 400 pm, de entre aproximadamente 400 pm y 500 pm, o de entre aproximadamente 500 pm y 600 pm. El diametro mas pequeno de los particulados, por ejemplo, los microparticulados, de la presente invencion en comparacion con los microparticulados convencionales se logra mediante la extrusion de la composicion que contiene un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido

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acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion con un diametro de menos que el diametro de 1,0 mm mas tipicamente usado de los orificios del cabezal del troquel de extrusion sin estirar el material extruido en fundido resultante antes de cortarlo para formar los particulados.

Tipicamente, la presion dentro de la extrusora en fundido sera mayor que la presion externa fuera de la extrusora, y dependera de la naturaleza de la composicion que se extruye, por ejemplo, los ingredientes particulares de la composicion y las cantidades relativas de aquellos ingredientes, y la magnitud de cualquiera de dichos diferenciales de presion, ya que el material extruido en fundido que sale de la extrusora puede expandirse, por ejemplo, hasta el 40 % del diametro de la extrusora mientras que aun esta dentro de los limites del cabezal del troquel de extrusion. Los particulados preferidos presentes en las formas de dosificacion de la invencion se fabricaran a partir del material extruido en fundido que, tras salir de la extrusora, se expande hasta no mas del 30 %, preferentemente hasta no mas del 20 %, mas preferentemente hasta no mas del 15 %, incluso mas preferentemente hasta no mas del 10 %, e incluso mas preferentemente aun hasta no mas del 5 %, del diametro del material extruido mientras aun esta dentro de los limites del cabezal del troquel de extrusion. Los particulados particularmente preferidos presentes en las formas de dosificacion de la invencion se fabricaran a partir del material extruido en fundido que, tras salir de la extrusora, no muestra sustancialmente expansion alguna o no se expande apenas.

El diametro promedio minimo de los particulados, por ejemplo, los microparticulados, se determina, por lo tanto, mediante el diametro de los orificios del cabezal del troquel de extrusion y el grado al que puede expandirse el material de extrusion en fundido tras salir de la extrusora. El diametro promedio minimo de los particulados podria, por lo tanto, ser de, por ejemplo, aproximadamente 500 gm, aproximadamente 400 gm, aproximadamente 300 gm, aproximadamente 200 gm o aproximadamente 100 gm, dependiendo del diametro de los orificios del cabezal del troquel de extrusion, la diferencia de presion dentro y fuera de la extrusora y la composicion del material extruido en fundido.

Los particulados preferidos que estan presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion tienen una longitud promedia de menos de aproximadamente 1000 gm, preferentemente una longitud promedia de menos de aproximadamente 900 gm, aun mas preferentemente una longitud promedia de menos de aproximadamente 800 gm, por ejemplo, una longitud de menos de aproximadamente 700 gm, aproximadamente 600 gm, aproximadamente 500 gm, aproximadamente 400 gm, aproximadamente 300 gm, aproximadamente 200 gm o aproximadamente 100 gm. Los particulados especialmente preferidos tienen una longitud promedia de menos de 700 gm, particularmente de menos de 650 gm, aun mas particularmente de menos de 550 gm, por ejemplo, de menos de 450 gm. Los particulados particularmente preferidos, por lo tanto, tienen una longitud promedia en el intervalo de 200-1000 gm, mas preferentemente de 400-800 gm, aun mas preferentemente de 450-700 gm, todavia mas preferentemente de 500-650 gm, por ejemplo, de aproximadamente 500-600 gm. La longitud promedia minima de los microparticulados esta determinada por la etapa de corte y puede ser de, por ejemplo, 900 gm, 800 gm, 700 gm, 600 gm, 500 gm, 400 gm, 300 gm, 200 gm o 100 gm.

La longitud de los particulados del material extruido en fundido cortado es preferentemente constante a lo largo del tiempo. Por lo tanto, se logran las longitudes del particulado promedias mencionadas anteriormente del ±20 %, y mas preferentemente del ±10 %, por ejemplo, del ±5 %.

Cuando se prepara un material extruido en fundido usando una extrusora con orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm de diametro, puede ser necesario o deseable usar una extrusora en fundido equipada con una bomba de engranaje (como la disponible a traves de Leistritz) con el fin de asegurar una tasa de flujo constante de una composicion que se extruye en fundido. Esto, a su vez, ayudara en la produccion de particulados que tienen una longitud y diametro constantes.

El tamano de particulados puede estar determinado por cualquier procedimiento convencional conocido en la tecnica, por ejemplo, dispersion laser de luz, analisis de tamiz, microscopia de luz o analisis de imagenes.

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion son resistentes a la trituracion. Por lo tanto, preferentemente, los particulados pueden aplanarse (por ejemplo, con golpes de martillo) sin que se rompan hasta un espesor de menos de aproximadamente el 60 %, preferentemente hasta un espesor de menos de aproximadamente el 50 %, aun mas preferentemente hasta un espesor de menos de aproximadamente el 40 %, del espesor del particulado antes de aplanarse. Los particulados particularmente preferidos pueden aplanarse (por ejemplo, con golpes de martillo) sin que se rompan hasta un espesor de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 99 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 %, o de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % del espesor del particulado antes de aplanarse. Algunos particulados para su uso en la invencion pueden tener una resistencia a la rotura de al menos 350 Newtons, preferentemente de 500 Newtons, por ejemplo, de 400-495 Newtons, tal como se ha probado segun el procedimiento expuesto en los ejemplos en el presente documento.

Los particulados presentes en la forma de dosificacion de la presente invencion comprenden un farmaco susceptible de crear adiccion. El farmaco susceptible de crear adiccion es un agonista opioide.

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En las formas de dosificacion preferidas de la presente invencion, el agonista opioide se selecciona entre el grupo que consiste en oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, codefna, buprenorfina, fentanilo, tramadol, tapentadol y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. Aun mas preferentemente, el agonista opioide se selecciona entre el grupo que consiste en oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, codefna y sales farmaceuticamente aceptables de la misma. En algunas realizaciones de la presente invencion, el agonista opioide preferido es oxicodona. En otras realizaciones preferidas, el agonista opioide preferido es hidromorfona. El experto determinara facilmente cuales son las sales adecuadas farmaceuticamente aceptables.

Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de metales tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de cesio; metales alcalinoterreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; sales de amina organicas, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina y sal de N,N’-dibenciletilendiamina; sales de acidos inorganicas tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato y fosfato; sales de acidos organicas tal como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato y tartrato; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosfulonato; sales de aminoacido tales como arginato, asparginato y glutamato. Las sales de acidos inorganicas son generalmente preferidas.

El clorhidrato de oxicodona y el clorhidrato de hidromorfona son agonistas opioides preferidos.

El agonista opioide que esta incluido en la preparacion de las formas de dosificacion de la presente invencion preferentemente tiene un tamano de partfcula promedio de menos de 500 micrometros, aun mas preferentemente de menos de 300 micrometros, todavfa mas preferentemente de menos de 200 o 100 micrometros. No hay lfmite inferior en el tamano de partfcula promedio y este puede ser de, por ejemplo, 50 micrometros o menos, por ejemplo, 40 micrometros o menos, 30 micrometros o menos, 20 micrometros o menos o incluso 10 micrometros o menos. El tamano de partfcula de farmacos puede estar determinado por cualquier tecnica convencional en la materia, por ejemplo, dispersion laser de luz, analisis de tamiz, microscopfa de luz o analisis de imagenes. Generalmente hablando, es preferible que la dimension mas grande de la partfcula de farmaco sea menos que el tamano de los particulados (por ejemplo, menos que la dimension mas pequena de los particulados). Tambien se cree que es generalmente ventajoso utilizar partfculas de farmaco y excipientes no fusionantes y/o no suavizantes y/o no disolventes que tienen un tamano de partfcula que es al menos la mitad del diametro del material extruido en fundido. Esto sirve para asegurar que las partfculas de farmaco y/o excipiente formen una fase discontinua en una matriz discontinua y pasen libremente a traves de los canales del cabezal del troquel de extrusion cuando la composicion que contiene el farmaco se extruya en fundido. Cuando esto se logra, la composicion puede extruirse sin causar ningun bloqueo en los canales del cabezal del troquel de extrusion.

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion preferentemente comprenden del 3 al 50 % en peso de farmaco, mas preferentemente del 5 al 40 % en peso de farmaco, aun mas preferentemente del 7,5 al 35 % en peso de farmaco, por ejemplo, del 10 al 20 % en peso de farmaco, en los que el % en peso esta basado en el peso total de un particulado.

Las formas de dosificacion de la presente invencion tambien pueden comprender uno o mas principios activos adicionales. El principio activo adicional puede ser un farmaco susceptible de crear adiccion u otro producto farmaceutico. Los principios activos adicionales pueden estar presentes dentro de los particulados descritos anteriormente («intragranulares») o dentro de la matriz («extragranulares»). Cuando un principio activo adicional esta presente intragranularmente, puede estar presente ya sea en combinacion con uno o mas principios activos dentro de los mismos particulados o en una poblacion discreta de particulados solos y separados de cualquier otro principio activo presente en la forma de dosificacion.

Los particulados preferidos presentes en las formas de dosificacion son aquellos que tienen una resistencia a la traccion adecuada determinada por un procedimiento de prueba actualmente aceptado en la tecnica. Los particulados preferidos adicionales son aquellos que tienen un modulo de Young determinado por un procedimiento de prueba de la tecnica. Los particulados aun preferidos adicionales son aquellos que tienen un alargamiento a la rotura aceptable.

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion comprenden un polfmero que confiere resistencia a la trituracion, particular y preferentemente un polfmero gomoso o un polfmero con propiedades plasticas. La presencia de este polfmero significa que si una forma de dosificacion es triturada por un adicto, el farmaco no se libera de los particulados. Ademas, debido al tamano suficientemente pequeno de los particulados presentes en la matriz, estos no pueden separarse de la matriz triturada por el adicto. Los polfmeros preferidos que confieren resistencia a la trituracion incluyen Eudragit® NE o polfmero NM, o un polfmero con propiedades plasticas, tal como un Eudragit® RS o polfmero RL.

En las formas de dosificacion de la invencion, el polfmero que confiere resistencia a la traccion, por ejemplo, el polfmero gomoso, es un copolfmero de alquil esteres de acido acrflico y alquil esteres de acido metacrflico o mezclas de los mismos. Ademas de aumentar la resistencia a la trituracion, estos polfmeros tambien facilitan la extrusion en fundido, asf como ayudan a controlar la tasa de liberacion del farmaco de los particulados.

Los ejemplos representativos de polfmeros acrflicos y metacrflicos incluyen copolfmeros de acido acrflico y de acido

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metacrilico, copolimeros de metil metacrilato, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acrilico), poli(acido metacrilico), copolimero de alquilamida acido metacrilico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolimero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolimero de aminoalquil metacrilato, poli(anhidrido de acido metacrilico), y copolimeros de glicidil metacrilato.

Los alquil esteres preferidos son metil y etil esteres. Particular y preferentemente, el copolimero es de acrilato de etilo y metacrilato de metilo.

El copolimero que confiere resistencia a la traccion, por ejemplo, el polimero gomoso, puede ser neutro (es decir, no porta carga alguna) o puede estar cargado. En los polimeros neutros, las cadenas laterales (por ejemplo, el grupo alquilo de cadenas laterales de alquil ester) estan tipicamente no funcionalizadas. En los polimeros cargados, la cadena lateral (por ejemplo, el grupo alquilo de cadenas laterales de alquil ester) esta tipicamente funcionalizada con, por ejemplo, un grupo de amonio cuaternario tal como trimetilamonio. Los grupos trimetilamonio estan preferentemente presentes como sales y tienden a hacer que los polimeros sean permeables al agua. Preferentemente, el copolimero que confiere resistencia a la trituracion es neutro (es decir, no cargado).

Particular y preferentemente, el polimero que confiere resistencia a la trituracion, por ejemplo, un polimero gomoso tal como un copolimero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, tiene un peso molecular promedio en el intervalo de 50.000 a 200.000, mas preferentemente de 60.000 a 150.000, por ejemplo, de 70.000 a 100.000. El peso molecular promedio es un peso molecular promedio numerico.

Los polimeros acrilicos y metacrilicos para su uso en los particulados presentes en las formas de dosificacion estan disponibles comercialmente, por ejemplo, a traves de Evonik. Los ejemplos representativos de polimeros adecuados que incluyen aquellos vendidos con el nombre comercial Eudragit, especialmente Eudragit® RL 100, Eudragit® RL Po, Eudragit® Rs 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NE 30 D. El Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NE 30 D y Eudragit® NM 30 D, que son copolimeros neutros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 150.000, son especialmente preferidos.

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion comprenden preferentemente del 10 al 50 % en peso, mas preferentemente del 20 al 40 % en peso, aun mas preferentemente del 25 al 35 % en peso de polimero que confiere resistencia a la trituracion, por ejemplo, un polimero gomoso que es un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y de alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos, basado en el peso total de un particulado.

El farmaco puede ser soluble en el polimero que confiere resistencia a la trituracion, por ejemplo, un polimero gomoso que es un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y de alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos. Preferentemente, sin embargo, el farmaco no es soluble en el mismo.

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion preferentemente comprenden un agente controlador o modificador de tasa. Tal como se usa en el presente documento, el termino agente controlador o modificador de tasa se usa para referirse a un constituyente de los particulados que se incluye con el fin de tener impacto sobre la tasa de liberacion de farmaco de los particulados. Los agentes controladores y modificadores de tasa preferidos para su uso en los particulados son aquellos que proporcionan liberacion controlada, especialmente sostenida.

Los agentes controladores o modificadores de tasa preferidos para su uso en la presente invencion son materiales hidrofobicos, especialmente polimeros hidrofobicos. Los agentes controladores o modificadores de tasa preferidos adicionales son materiales no solubles en agua, especialmente polimeros no solubles en agua.

El agente controlador o modificador de tasa puede ser, pero no tiene por que ser necesariamente, un polimero que confiere resistencia a la trituracion.

Los agentes controladores o modificadores de tasa particularmente preferidos para su uso en los particulados son alquilcelulosas. Estas incluyen alquilcelulosas naturales y sinteticas. Los derivados tanto solubles en agua como no solubles en agua tambien son adecuados. Los ejemplos representativos de alquilcelulosas e hidroxi alquil celulosas incluyen metilcelulosa soluble en agua, hidroxi propil celulosa e hidroxilpropil metilcelulosa. Un ejemplo de alquilcelulosa no soluble en agua es la etilcelulosa. Una alquilcelulosa particularmente preferida para su uso como el agente controlador o modificador de tasa en los particulados presentes en las formas de dosificacion de la invencion es la etilcelulosa.

Las alquil celulosas adecuadas para su uso en los particulados estan disponibles comercialmente. Los ejemplos de alquilcelulosas disponibles comercialmente que pueden estar presentes incluyen etil celulosa N10 y N45, asi como la dispersion acuosa, Surelease E-7-1940. La etil celulosa N10 y N45 son particularmente preferidas. Estas estan disponibles a traves de numerosos proveedores. La alquil celulosa puede estar en forma de granulos, polvo o polvo fino. Todas las formas estan disponibles comercialmente.

Otros agentes controladores o modificadores de tasa que pueden ser adecuados para su empleo en los particulados de las formas de dosificacion de la presente invencion incluyen agentes con efecto de mecha hidrofilicos no

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solubles, tal como la celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona y glicolato de almidon sodico; los agentes gelificantes que hidratan para formar geles para controlar el movimiento de agua, tal como la hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) de categoria de alto peso molecular (alta viscosidad), hipromelosa (viscosidad de 5,2 mPas) (por ejemplo, Methocel E5), oxido de polietileno, pectina, goma algarroba y goma de xantano; polietilenglicoles de alto peso molecular, tales como PEG 6000; y copolimeros de metacrilato de amonio permeable al agua (tambien denominado como metacrilato de amonio), tales como Eudragit® RL PO.

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion preferentemente comprenden del 20 al 50 % en peso de agente controlador o modificador de tasa, mas preferentemente del 25 al 45 % en peso de agente controlador o modificador de tasa, aun mas preferentemente del 30 al 40 % en peso de agente controlador o modificador de tasa basado en el peso total de un particulado.

Los particulados preferidos presentes en las formas de dosificacion de la invencion tambien pueden comprender un lubricante. Los lubricantes son adyuvantes del procesamiento que reducen la friccion entre la mezcla de polimero y, por ejemplo, las superficies internas de la extrusora. Los ejemplos representativos de lubricantes incluyen acido estearico, behenato de glicerilo (por ejemplo, en forma de dibehenato de glicerilo), estereato de magnesio, monoesterato de glicerol, estereato de calcio, talco y dioxido de silicona (silice fusionado). La presencia del lubricante en la mezcla de extrusion mejora la mezcla, el amasado y el transporte, y las fuerzas de adhesion reducidas. La extrusion lubricada suave de temperaturas bajas a moderadas mejora la reproducibilidad entre lotes y reduce la tension en el producto y el equipamiento de fabricacion. El dibehenato de glicerilo es un lubricante preferido para su uso en los particulados.

La cantidad de lubricante presente en los particulados esta preferentemente en el intervalo del 1 al 25 % en peso, mas preferentemente del 2 al 15 % en peso, aun mas preferentemente del 3 al 10 % en peso basado en el peso total de un particulado.

Los particulados preferidos presentes en las formas de dosificacion de la invencion tambien comprenden un plastificante. Los plastificantes facilitan la extrusion, asi como reducen la cohesion proporcionando lubricacion interna de cualquier polimero presente en los mismos. Los ejemplos representativos de plastificante incluyen solidos no solubles en agua (por ejemplo, alcohol de cetilo, alcohol de estearilo y alcohol de cetoestearilo), solidos solubles en agua (por ejemplo, sorbitol, sacarosa, polietilenglicol), y liquidos (por ejemplo, sebacato de dibutilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, triacetina, dibutilftalato, dietilftalato, propilenglicol y polisorbato 80). Un plastificante solido preferido es el alcohol de estearilo. Los plastificantes liquidos tambien son preferidos. El citrato de trietilo es un plastificante liquido preferido.

La cantidad de plastificante presente en las formas de dosificacion de la presente invencion esta preferentemente en el intervalo del 1 al 30 % en peso, mas preferentemente del 5 al 20 % en peso, aun mas preferentemente del 10 al 15 % en peso, basado en el peso total de un particulado.

Los plastificantes a veces pueden actuar como un lubricante, y los lubricantes a veces pueden actuar como un plastificante.

Las formas de dosificacion de la presente invencion tambien pueden comprender un antagonista opioide. Cualquier antagonista opioide convencional puede estar presente, por ejemplo, la naltrexona o naloxona o sus sales farmaceuticamente aceptables. La naloxona, incluyendo sus sales, es particularmente preferida. El antagonista opioide puede estar presente dentro de los particulados o dentro de la matriz. Como alternativa, el antagonista opioide puede proporcionarse en particulados separados a los farmacos descritos anteriormente. La composicion preferida de dichos particulados es la misma que la descrita para los particulados que contienen el farmaco.

Las formas de dosificacion particularmente preferidas de la presente invencion comprenden naloxona, especialmente clorhidrato de naloxona, y los particulados que comprenden un agonista opioide seleccionado entre oxicodona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables e hidromorfona o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Los agonistas opioides particularmente preferidos son el clorhidrato de oxicodona y el clorhidrato de hidromorfona.

La relacion de agonista opioide respecto al antagonista opioide en las formas de dosificacion de la presente invencion es preferentemente de 1:1 a 3:1 en peso, por ejemplo, aproximadamente 2:1 en peso. Por ejemplo, cuando el agonista opioide es HCl de hidromorfona y el antagonista opioide es HCl de naloxona, la relacion de agonista:antagonista puede ser de 1:1 a 3:1 en peso, por ejemplo, aproximadamente 2:1 en peso. Cuando el agonista opioide es HCl de oxicodona y el antagonista opioide es HCl de naloxona, la relacion de agonista:antagonista puede ser de 1:1 a 3:1 en peso, preferentemente aproximadamente 2:1 en peso.

Cuando el antagonista opioide esta presente en las formas de dosificacion de la invencion, la cantidad total de agonista opioide y antagonista opioide presente en los particulados esta preferentemente en el intervalo del 5 al 40 % en peso, mas preferentemente del 10 al 30 % en peso, aun mas preferentemente del 20 al 25 % en peso, basado en el peso total de un particulado. Cuando el agonista opioide es hidromorfona o una sal de la misma (por ejemplo, sal de HCl) y un antagonista esta presente (por ejemplo, HCl de naloxona) la cantidad de hidromorfona o sal de la misma presente en la forma de dosificacion es preferentemente de 2-80 mg o 5-80 mg, por ejemplo, de 5,

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Las cantidades porcentuales adecuadas para cada uno de los constituyentes preferidos descritos anteriormente de los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion se dan en la siguiente tabla, basadas en el peso total de un particulado. La tabla pretende desvelar cualquiera de los intervalos indicados en combinacion con cualquiera de los otros intervalos preferidos.

: % de intervalo tipico % de intervalo preferido % de intervalo mas preferido

Agonista opioide: 3 a 50 5 a 40 7,5 a 35

Polimero gomoso: 10 a 50 20 a 40 25 a 35

Agente controlador o modificador de tasa: 20 a 50 25 a 45 30 a 40

Lubricante: 0 a 25 2 a 15 3 a 10

Plastificante: 1 a 30 5 a 20 10 a 15

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion pueden contener adicionalmente otros excipientes que son convencionales en la tecnica, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, aromatizantes, emolientes y otros agentes modificadores de la liberacion. El experto sera facilmente capaz de determinar los excipientes adicionales adecuados asi como las cantidades de cada uno de estos excipientes. Los ejemplos especificos de portadores y excipientes que pueden usarse para formular las formas de dosificacion de la invencion se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

La lactosa, glucosa o sacarosa, almidones y sus hidrolizados, celulosa microcristalina, celatosa, alcoholes de azucar tales como sorbitol o manitol, sales de calcio polisolubles similar a calciohidrogenfosfato, dicalcio- o tricalciofosfato pueden usarse como cargas. La povidona puede usarse como un adyuvante de granulacion. El silice, talco, almidon de maiz, oxido de magnesio y estearato de magnesio o calcio pueden usarse preferentemente como agentes de flujo.

Los particulados particularmente preferidos presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion comprende oxicodona o hidromorfona, preferentemente como sus sales de clorhidrato, un copolimero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, preferentemente Eudragit® NE 30 D o NE 40 D, etil celulosa como agente controlador o modificador de tasa, alcohol de estearilo y/o citrato de trietilo como plastificante, dibehenato de glicerilo como lubricante, y opcionalmente antagonista opioide. Si un antagonista opioide esta presente, este es preferentemente naloxona, especialmente en la forma de su sal de clorhidrato.

Los particulados presentes en las formas de dosificacion de la presente invencion se preparan preferentemente mediante la mezcla de los constituyentes, la extrusion en fundido de la mezcla a traves de los orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm de diametro para formar un material extruido en fundido que tiene un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm y despues el corte del material extruido en fundido, por ejemplo, a un diametro y longitud predeterminadas, para formar particulados que tienen un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm, sin estirar el material extruido en fundido antes del corte. La mezcla puede lograrse mediante cualquier medio convencional, por ejemplo, mezcla y/o granulacion, que logra homogeneidad. En un procedimiento preferido, la mezcla de los constituyentes se logra mediante granulacion. El granulado se seca preferentemente. El granulado despues puede extruirse en fundido y cortarse. Por ejemplo, el farmaco puede granularse junto con los otros constituyentes para producir los granulos que contienen el farmaco, los granulos despues se secan, y los granulos secados se extruyen y se cortan. Como alternativa, el farmaco de menos constituyentes puede granularse para producir granulos de placebo, los granulos secados antes se mezclan despues en seco con el farmaco, y la mezcla seca resultante se extruye y se corta. Este ultimo es un procedimiento preferido para producir particulados que contienen principios activos sensibles al agua, por ejemplo, la hidromorfona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma como farmaco.

En un procedimiento particularmente preferido, se mezcla un plastificante liquido con un polimero controlador o modificador de tasa (por ejemplo, etilcelulosa) en una cantidad del 5-25 % en peso (basado en el peso del polimero de liberacion de tasa) y se deja en reposo durante, por ejemplo, 5 a 12 horas. Esto permite que el plastificante penetre profundamente en la estructura del polimero disminuyendo su temperatura de transicion vitrea (Tg) y, en

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ultima instancia, aumentando la resistencia a la trituracion del polimero controlador o modificador de tasa. El polimero controlador o modificador de tasa plastificado se mezcla despues, por ejemplo, se granula, con los otros constituyentes, por ejemplo, el agonista opioide, confiriendo el polimero resistencia a la trituracion (por ejemplo, polimero gomoso y/o polimero con propiedades plasticas), al lubricante y plastificante. La mezcla puede llevarse a cabo usando cualquier mezclador convencional.

La extrusion puede llevarse a cabo usando cualquier equipamiento de extrusion convencional, por ejemplo, una extrusora en fundido, pero preferentemente se usa una extrusora de doble husillo, que puede tener husillos de corrotacion o contrarrotacion. Tipicamente, la mezcla (por ejemplo, como un polvo o granulos secos) esta alimentada por un alimentador en el primer segmento del cilindro, normalmente a temperatura relativamente baja (por ejemplo, 10-20 0C), para asegurar el flujo constante a los segmentos del cilindro de mayor temperatura. El alimentador proporciona una corriente uniforme de la mezcla a la extrusora. La constancia es deseable ya que las tasas de alimentacion irregulares y variables pueden producir particulados con diversas propiedades fisicas, tales como la densidad y porosidad.

La extrusora preferida esta disenada con dobles husillos, preferentemente, husillos de contrarrotacion, para la tarea de transporte, mezcla, compresion, calentamiento y suavizado de la mezcla. Dependiendo de la eleccion de los componentes de la mezcla y de las condiciones de extrusion, puede ser que la mezcla se fusione y se suavice. Los husillos que realizan una parte significativa de este procedimiento de extrusion estan construidos de diferentes elementos mas pequenos elegidos entre una diversidad de elementos de husillo y elementos de amasado. El tiempo de mezcla y de amasado puede alterarse significativamente mediante el cambio del tipo, longitud y configuracion de los elementos de husillo y posiblemente los elementos amasadores. Los tiempos de residencia cortos y las fuerzas de cizalla de moderadas a bajas contribuyen a un procesamiento seguro y un producto estable incluso con farmacos sensibles al calor. Los ejemplos de extrusoras adecuadas incluyen aquellas fabricadas por Leistritz, Brabender, Randcastle, y Kurimoto Co. Ltd.

Las velocidades de rotacion del cilindro pueden desempenar una parte en la calidad de los particulados producidos. Las velocidades de rotacion altas sin compensacion adecuada de la tasa de alimentacion de la mezcla pueden producir particulados de alta porosidad con una tasa de liberacion de farmaco variable. Por otro lado, una rotacion de husillo lenta induciria tiempos de residencia innecesariamente largos. Un cilindro vacio conectado a la extrusora es deseable para retirar el aire atrapado dentro de la mezcla suavizada y, por lo tanto, producir particulados densos y de baja porosidad.

Ademas de la velocidad de husillo, las otras propiedades influyentes principales son el par de torsion del husillo, la temperatura individual del cilindro, y la presion y temperatura del cabezal de extrusion. Preferentemente, la extrusion se lleva a cabo a una temperatura de 100 0C o menos, por ejemplo, de 80-100 0C.

El cabezal de extrusion esta tipicamente disenado para producir multiples hebras de diametro fijo. El numero, forma y diametro de los orificios pueden cambiarse para ajustarse a una especificacion predeterminada. Tipicamente, sin embargo, el diametro de los orificios es de 0,1 mm a 0,9 mm, por ejemplo, de 0,2 mm, 0,3 mm, 0,4 mm, 0,5 mm, 0,6 mm, 0,7 mm o 0,8 mm. Una ventaja de una realizacion preferida de la presente invencion es, por lo tanto, que el material extruido en fundido producido tiene un diametro promedio mas pequeno que el del material extruido convencional, por ejemplo, de 1,0-1,2 mm de diametro, obtenido mediante extrusion en fundido a traves de orificios del cabezal del troquel de dimensiones mas tipicas, por ejemplo, con un diametro convencional de 1,0 mm, sin la necesidad de estirar el material extruido en fundido ya que sale de la extrusora. A su vez, el material extruido en fundido resultante con diametro promedio mas pequeno despues puede cortarse para fabricar particulados mas pequenos de lo normal, por ejemplo, microparticulados, que poseen mayor resistencia a manipulacion debido a su tamano pequeno, por ejemplo, haciendolos dificiles de triturar, pero que aun son demasiado grandes para usase mal a traves de, por ejemplo, la via de administracion nasal.

La extrusion tambien es un procedimiento de produccion bien establecidos en la tecnologia farmaceutica y es bien conocido por el experto en la materia. El experto en la materia es muy consciente de que durante el procedimiento de extrusion, diversos parametros, tales como la tasa de alimentacion, la velocidad de husillo, la temperatura de calentamiento de las diferentes zonas de la extrusora (si esta disponible), el contenido de agua, etc. pueden variarse con el fin de producir productos de las caracteristicas deseadas.

Los parametros mencionados anteriormente dependeran del tipo especifico de extrusora usado. Durante la extrusion, la temperatura de las zonas de calentamiento, en las que los componentes de la formulacion inventiva fusionada, puede ser entre 40 a 120 0C, preferentemente entre 50 a 100 0C, mas preferentemente entre 50 a 90 0C, incluso mas preferentemente entre 50 a 70 0C, particularmente si se usan extrusoras de doble husillo de contrarrotacion. El experto en la materia es muy consciente de que no todas las zonas de calentamiento tienen que calentarse. Particularmente, detras del calentador en el que se mezclan los componentes, puede ser necesario el enfriamiento a aproximadamente 25 0C. La velocidad de husillo puede variar entre 50 a 500 revoluciones por minuto (rpm), por ejemplo, entre 100 a 250 rpm, entre 100 a 200 rpm o aproximadamente 150 rpm, particularmente si se usan extrusoras de doble husillo de contrarrotacion. La relacion de longitud frente al diametro del husillo de extrusoras que pueden usarse para la produccion de las formas de dosificacion descritas en el presente documento es tipicamente aproximadamente 40: 1.

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Generalmente, las temperaturas de las zonas de calentamiento tienen que seleccionarse de tal manera que no se desarrollen temperaturas que puedan destruir los compuestos farmaceuticamente activos. La tasa de alimentacion y la velocidad de husillo se seleccionaran de tal manera que los compuestos farmaceuticamente activos se liberen de las preparaciones producidas mediante extrusion de manera sostenida, independiente e invariante. Si, por ejemplo, se aumenta la tasa de alimentacion, la velocidad de husillo puede que tenga que aumentarse correspondientemente para asegurar el mismo retraso.

El experto en la materia sabe que todos los parametros mencionados anteriormente dependen de las condiciones de produccion especificas (tipo de extrusora, geometria del husillo, numero de componentes, etc.) y puede que tengan que adaptarse de manera que el material extruido producido tenga las propiedades deseadas.

El diametro promedio del material extruido en fundido es de menos de aproximadamente 1000 pm, preferentemente de menos de aproximadamente 800 pm, mas preferentemente de menos de aproximadamente 650 pm, por ejemplo, de menos de 600 o 500 pm, y aun mas preferentemente, de menos de aproximadamente 450 pm, por ejemplo, de menos de aproximadamente 400 pm, de menos de aproximadamente 300 pm, de menos de aproximadamente 200 pm, de menos de aproximadamente 100 pm o entre aproximadamente 300 pm y aproximadamente 400 pm. El diametro promedio minimo de los particulados esta determinado en gran medida por el diametro de los orificios del cabezal del troquel de extrusion y el grado al que puede expandirse el material extruido en fundido al salir de la extrusora, y puede ser de, por ejemplo, aproximadamente 500 pm, 400 pm, 300 pm, 200 pm o 100 pm. De nuevo, esto depende de la composicion precisa del material extruido, asi como del tamano de cualquier particula no fundida y/o no suavizada y/o no disuelta de farmaco u otro ingrediente, por ejemplo, el excipiente, contenido en la composicion. El diametro promedio del material extruido en fundido esta, por lo tanto, preferentemente en el intervalo de 100-1000 pm, mas preferentemente de 200-800 pm, aun mas particularmente de 350-700 pm, todavia mas particularmente de 400-650 pm, por ejemplo, de aproximadamente 500-600 pm. En otras realizaciones preferidas, el diametro promedio del material extruido en fundido esta en el intervalo de 300-600 pm, por ejemplo, de 400-500 pm.

El diametro del material extruido en fundido es constante a lo largo del tiempo. Por lo tanto, se logran preferentemente los diametros de particula promedios mencionados anteriormente del ±20 %, y mas preferentemente del ±10 %, por ejemplo, del ±5 %.

La medicion del diametro de laser puede emplearse opcionalmente entre la cinta transportadora y el peletizador para monitorizar el diametro del material extruido. La informacion proporcionada por el sistema de monitorizacion puede usarse para guiar el ajuste de la velocidad de la cinta transportadora y/o la velocidad del rodillo compresor. La medicion del diametro de laser tambien puede usarse para determinar el diametro promedio del material extruido.

Para producir los particulados presentes en la forma de dosificacion de la presente invencion, el material extruido en fundido se corta. El corte puede llevarse a cabo mediante cualquier procedimiento convencional conocido en la tecnica. Por ejemplo, el material extruido puede alimentarse en un peletizador mediante rodillos compresores. Despues, el peletizador corta el material extruido alimentado, por ejemplo, usando una cortadora de cuchillo rotatoria, hasta una longitud predeterminada, por ejemplo, hasta una longitud promedia de menos de aproximadamente 1000 pm, preferentemente una longitud promedia de menos de aproximadamente 800 pm, aun mas preferentemente una longitud promedia de menos de aproximadamente 650 pm, por ejemplo, una longitud de aproximadamente 600 pm o 500 pm. En otras realizaciones preferidas, el material extruido alimentado se corta hasta una longitud promedia de entre aproximadamente 300 y 600 pm, por ejemplo, aproximadamente 400 pm, 450 pm o 500 pm. La tasa de alimentacion, por ejemplo, la velocidad de la cinta transportadora, del material extruido en fundido y la velocidad de la cortadora del peletizador determinan en gran medida la longitud de los particulados. La longitud promedia minima de los particulados puede ser de, por ejemplo, 400 pm a 200 pm (por ejemplo, 200 pm). La longitud promedia de los particulados esta, por lo tanto, preferentemente en el intervalo de 200-1000 pm, por ejemplo, aproximadamente 300 pm, aproximadamente 400 pm o aproximadamente 500 pm, mas preferentemente 400-800 pm, por ejemplo, aproximadamente 400-500 pm, aun mas particularmente 450-700 pm, por ejemplo, aproximadamente 450-600 pm, todavia mas particularmente 500-650 pm, por ejemplo, aproximadamente 500-600 pm.

En un procedimiento de corte preferido, una cortadora corta el material extruido en fundido ya que sale a presion y aun suavizado de los orificios de la placa del troquel. La cortadora es adecuadamente una cortadora rotatoria, por ejemplo, un micropeletizador, con una o mas cuchillas que barren sobre la superficie del cabezal del troquel para hacer pasar los orificios y cortar el material extruido en fundido ya que sale a un tamano predeterminado. A medida que las particulas de material extruido en fundido cortadas se expanden y enfrian, tienden a formar superficies redondas. Mediante el ajuste adecuado de la presion de extrusion, la tasa de extrusion y la velocidad de la cuchilla de la cortadora, es posible disponer de los particulados esfericos y no esfericos que van a obtenerse. Como alternativa, este procedimiento puede operarse para producir varillas si se desea, Cuando se desea obtener particulados esfericos o casi esfericos, mediante el ajuste adecuado de la presion de extrusion, la tasa de extrusion y la velocidad de la cuchilla de la cortadora, pueden obtenerse particulados casi esfericos con una longitud/diametro promedios de menos de aproximadamente 1000 pm, preferentemente una longitud/diametro promedios de menos de aproximadamente 900 pm, aun mas preferentemente una longitud/diametro promedios de menos de aproximadamente 800 pm, por ejemplo, una longitud/diametro promedios de aproximadamente 700 pm, aproximadamente 600 pm, aproximadamente 500 pm, aproximadamente 400 pm, aproximadamente 300 pm,

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aproximadamente 200 pm o aproximadamente 100 pm. En realizaciones especialmente preferidas, el material extruido en fundido se corta usando este procedimiento para producir particulados con una longitud/diametro promedios de menos de 700 pm, particularmente de menos de 650 pm, aun mas particularmente de menos de 550 pm, por ejemplo, 450 pm o menos, 400 pm o menos, 300 pm o menos, 200 pm o menos, o 100 pm o menos. En otras realizaciones preferidas, el material extruido se corta para producir particulados con una longitud/diametro promedios en el intervalo de aproximadamente 100-1000 pm, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 200900 pm, aproximadamente 300-800 pm, aproximadamente 400-700 o aproximadamente 500-650 pm. Una cortadora rotatoria con dos cuchillas diametralmente opuestas es preferida. Idealmente, los limites de la superficie interna y externa de los orificios del cabezal del troquel de extrusion estan revestidos con un material antiadherente, por ejemplo, un politetrafluoroetileno (PTFE). En una realizacion, una corriente de aire se dirige a la superficie del cabezal del troquel, estando el aire a una temperatura reducida para enfriar el material extruido y acelerar la solidificacion.

Los multiparticulados esfericos producidos mediante este procedimiento ofrecen una serie de ventajas posibles:

• Mejor reproducibilidad entre lotes.

• Es necesario un revestimiento mas facil y un peso de revestimiento inferior.

• Mejor carga de capsulas y rendimiento mas alto.

• Mas estables a una temperatura elevada.

• Mas resistencia a la manipulacion.

• Procesamiento aguas abajo reducido.

• Reducir o eliminar algunos problemas que surgen durante el transporte y la peletizacion de las hebras tales como las hebras que se desgranan en pellas de diferente longitud y carga estatica.

En las formas de dosificacion de la presente invencion, los particulados descritos anteriormente se incorporan en una matriz. Tal como se usa en el presente documento, el termino «matriz» se usa para referirse a una fase continua presente en la forma de dosificacion. La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion comprende uno o mas agentes formantes de gel.

La matriz de las formas de dosificacion comprende uno o mas agentes formantes de gel. Los agentes formantes de gel preferidos son los polimeros. Los pesos moleculares promedios de los polimeros presentes en la matriz son promedios numericos, a menos que se especifique lo contrario.

Tal como se usa en el presente documento, la expresion «agente formante de gel» se usa para referirse a un compuesto que, tras el contacto con un disolvente (por ejemplo, agua), absorbe el disolvente y se dilata, formando de este modo una sustancia viscosa o semiviscosa. Este sustrato puede moderar la liberacion de farmaco de los particulados incluidos tanto en medios acuosos como alcoholicos acuosos. Tras la completa hidratacion, se produce tipicamente una solucion o dispersion viscosa espesa que reduce y/o minimiza significativamente la cantidad de disolvente libre que puede contener una cantidad de farmaco solubilizado, y que puede extraerse con una jeringa. El gel que se forma tambien puede reducir la cantidad total de farmaco extraible con el disolvente mediante el atrapamiento del farmaco dentro de una estructura de gel. Por lo tanto, el agente formante de gel puede desempenar un papel importante al conferir resistencia a la manipulacion a las formas de dosificacion de la presente invencion.

Los agentes formantes de gel preferidos que pueden usarse en las formas de dosificacion de la presente invencion incluyen polimeros farmaceuticamente aceptables, tipicamente polimeros hidrofilicos, tales como hidrogeles. Los polimeros preferidos para su uso como un agente formante de gel presentan un alto grado de viscosidad tras el contacto con un disolvente adecuado. La alta viscosidad puede potenciar la formacion de geles altamente viscosos cuando un adicto intenta triturar y disolver el contenido de una forma de dosificacion en un vehiculo acuoso y/o alcoholico acuoso e inyectarlo por via intravenosa.

Los ejemplos representativos de polimeros que pueden usarse como un agente formante de gel incluyen oxido de polietileno, alcohol polivinilico, hidroxipropilmetil celulosa, carbomeros, acidos poli(uronicos) y mezclas de los mismos. Las caracteristicas preferidas de cada uno de estos polimeros se describen a continuacion.

Los agentes formantes de gel particularmente preferidos (por ejemplo, los polimeros) para su uso en las formas de dosificacion de la presente invencion son aquellos que son curables. Tal como se usa en el presente documento, el termino curable se usa para referirse a agentes, tipicamente polimeros, que pueden someterse a reticulacion, por ejemplo, mediante calentamiento. La reticulacion que se introduce durante el proceso de curacion sirve para endurecer o reforzar el agente, por ejemplo, el polimero, y, por lo tanto, conferir resistencia a la trituracion a la forma de dosificacion. Dichas formas de dosificacion son particularmente preferidas ya que comprenden dos mecanismos para proporcionar resistencia a la trituracion, en concreto, por medio de la matriz curada asi como los particulados.

Los ejemplos representativos de polimeros que pueden usarse como agentes curables incluyen oxido de polietileno, alcohol polivinilico, carbomeros, acidos poli(uronicos), siliconas y mezclas de los mismos. Un agente formante de gel y curable particularmente preferido es el oxido de polietileno. Otro agente curable preferido es la silicona.

Oxido de polietileno

La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion pueden comprender un oxido de polietileno (PEO). El PEO presente en las formas de dosificacion de la presente invencion preferentemente es un homopolimero. Particular y preferentemente, el PEO es un homopolimero que tiene grupos oxietileno de repeticion, es decir, -(O- CH2-CH2)n- en la que n puede ser de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 180.000.

5 Particular y preferentemente, el PEO tiene un peso molecular promedio de al menos aproximadamente 1.000.000, por ejemplo, basado en las mediciones reologicas. Aun mas preferentemente, el PEO tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2.000.000 a aproximadamente 7.000.000, por ejemplo, de aproximadamente

3.000.000 a aproximadamente 4.000.000.

Preferentemente, el PEO tiene una viscosidad de 400 a 5.000 cps como una solucion acuosa al 2 % a 25 0C, mas 10 preferentemente, el PEO tiene una viscosidad de 400 a 800 cps como una solucion acuosa al 2 % a 25 0C; todavia mas preferentemente, una viscosidad de 2.000 a 4.000 cps como una solucion acuosa al 2 % a 25 0C. El PEO tambien puede tener preferentemente una viscosidad de 1.500 a 12.000 cps como una solucion acuosa al 1 % a 25 0C, mas preferentemente, el PEO tiene una viscosidad de 1.650 a 5.500 cps como una solucion acuosa al 1 % a 25 0C, aun mas preferentemente, una viscosidad de 5.500 a 7.500 cps como una solucion acuosa al 1 % a 25 0C y 15 todavia mas preferentemente una viscosidad de 7.500 a 10.000 cps como una solucion acuosa al 1 % a 25 0C.

Particular y preferentemente, el PEO presente en las formas de dosificacion de la invencion es un polimero que tiene un peso molecular promedio y una viscosidad, tal como se describen en la Tabla a continuacion. Por ejemplo, un PEO preferido para su uso en las formas de dosificacion de la presente invencion tiene un peso molecular promedio de 4.000.000 y una viscosidad de 1.650-5.500 cps como una solucion acuosa al 1 % a 25 0C. Otro PEO preferido 20 para su uso en las formas de dosificacion de la presente invencion tiene un peso molecular promedio de 5.000.000 y una viscosidad de 5.500-7.500 cps como una solucion acuosa al 1 % a 25 0C. Otro PEO todavia preferido para su uso en las formas de dosificacion de la presente invencion tiene un peso molecular promedio de 7.000.000 y una viscosidad de 7.500-10.000 cps como una solucion acuosa al 1 % a 25 0C.

: Intervalo de viscosidad a 25 °C (CPS)

Peso molecular: Solucion al 2 % Solucion al 1 %

1.000.000: 400-800

2.000.000: 2.000-4.000

4.000.000: 1.650-5.500

5.000.000: 5.500-7.500

7.000.000: 7.500-10.000

25 En algunas realizaciones de la presente invencion, la matriz puede comprender una mezcla de PEO que tiene diferentes pesos moleculares. Puede, por ejemplo, ser ventajoso en algunas formas de dosificacion incluir PEO que tenga un peso molecular promedio, basado en las mediciones reologicas, de al menos 1.000.000 (por ejemplo,

2.000. 000-7.000.000, tal como se ha descrito anteriormente) asi como el PEO que tenga un peso molecular promedio, basado en las mediciones reologicas, de menos de 1.000.000 (por ejemplo, 200.000-800.000). Dichas

30 formas de dosificacion pueden poseer las caracteristicas ventajosas de resistencia a la trituracion y de liberacion modificada y/o controlada, por ejemplo, sostenida, del farmaco.

El PEO que es adecuado para su uso en las formas de dosificacion de la invencion esta disponible comercialmente a traves de Dow. Por ejemplo, el Polyox WSR N-12K, Polyox N-60K, Polyox WSR 301 NF o Polyox WSR 303NF pueden usarse en las formas de dosificacion de la presente invencion.

35 Alcohol polivinilico

La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion puede comprender un alcohol polivinilico. El alcohol polivinilico tiene preferentemente un peso molecular promedio de aproximadamente 20.000 a aproximadamente

200.000. La viscosidad del alcohol polivinilico es preferentemente de 4 a aproximadamente 65 cps como una solucion acuosa al 4 % a 25 0C.

40 El alcohol polivinilico usado en la matriz es preferentemente un polimero soluble en agua. El alcohol polivinilico preferido tiene la formula -(C2H4OV en la que n puede variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 5.000. Los ejemplos representativos de polimeros de alcohol polivinilico disponibles comercialmente que pueden usarse en la matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion incluyen PVA, USP, disponibles a traves de Spectrum Chemical Manufacturing Corporation.

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Hidroxipropil metilcelulosa

La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion puede comprender un polimero de hidroxipropil metilcelulosa. La viscosidad de la hidroxipropil metilcelulosa es preferentemente de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 150.000 cps, mas preferentemente de aproximadamente 3.000 a 120.000 cps, por ejemplo, 3.0005.600 cps, 11.250-21.000 cps o 80.000-120.000 cps, como una solucion acuosa al 2 % a 25 0C.

La hidroxipropil metilcelulosa presente en la matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion es preferentemente un polimero soluble en agua. Los ejemplos de polimeros de hidroxipropil metilcelulosa disponibles comercialmente que pueden usarse en las formas de dosificacion incluyen Methocel™ K4M, Methocel™ K15M y Methocel™ K100M disponibles a traves de The Dow Chemical Company.

Carbomeros

La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion puede comprender un carbomero. Los carbomeros tienen preferentemente un peso molecular que varia de 700.000 a aproximadamente 4.000.000.000. La viscosidad del carbomero esta preferentemente en el intervalo de aproximadamente 4.000 a aproximadamente 39.400 cps como una solucion acuosa al 1 % a 25 0C a un pH neutro. Los ejemplos de carbomeros disponibles comercialmente que pueden estar presentes en la matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion incluyen Carbopol® 934P NF, Carbopol® 974P NF y Carbopol® 971 P NF, disponibles a traves de Lubrizol.

Acidos poliuronicos

La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion puede comprender un acido poliuronico, preferentemente un acido poliuronico soluble en agua. Los ejemplos de sales solubles en agua de acido poliuronico que pueden usarse en la matriz incluyen sales de metales alcalinos de acido alginico y sales de metales alcalinos de acido pectico. En las matrices preferidas, la sal soluble en agua de acido poliuronico es una sal de acido alginico que, en realidad, es una mezcla de dos acidos poliuronicos, a saber, acido manuronico y acido guluronico. Los ejemplos de sales de metales alcalinos de acido alginico que pueden usarse en las matrices de las formas de dosificacion de la presente invencion incluyen alginato de sodio, alginato de potasio y alginato de amonio. Puede usarse una mezcla de los mismos o sales de acido alginico de las mismas o diferentes viscosidades.

Siliconas

La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion puede comprender una silicona, preferentemente una silicona que puede curarse a una temperatura de menos de 100 0C. Las siliconas particularmente preferidas son aquellas que comprenden polidiorganosiloxanos que tienen grupos organicos insaturados unidos a silicio, por ejemplo, grupos vinilo, disponibles para la reaccion con polidiorganosiloxanos que tienen atomos de hidrogeno unidos a silicio. Las siliconas adecuadas se describen en el documento EP-A-0425154.

La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion puede comprender opcionalmente un lubricante. Los lubricantes preferidos son aquellos que se han descrito anteriormente en relacion con la composicion de los particulados. La cantidad de lubricante presente en la matriz esta preferentemente en el intervalo del 1-10 % en peso, preferentemente del 2-5 % en peso, basado en el peso total de la matriz.

La matriz de las formas de dosificacion de la presente invencion puede contener adicionalmente otros excipientes que son convencionales en la tecnica, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, adyuvantes de granulacion, colorantes, aromatizantes, emolientes, agentes reguladores de humedad y disgregantes. El experto sera facilmente capaz de determinar las cantidades adecuadas de cada uno de estos excipientes.

Preferentemente, las formas de dosificacion de la presente invencion comprenden el 15-80 % en peso, mas preferentemente el 20-60 % en peso, aun mas preferentemente el 30-55 % en peso, todavia mas preferentemente el 35-45 % en peso de particulados, basado en el peso total de la forma de dosificacion. Preferentemente, las formas de dosificacion de la presente invencion comprenden el 20-85 % en peso, mas preferentemente el 30-70 % en peso, aun mas preferentemente el 45-65 % en peso, todavia mas preferentemente el 50-60 % en peso de matriz, basado en el peso total de la forma de dosificacion. Una ventaja de las formas de dosificacion de la presente invencion es que los mismos particulados pueden mezclarse con el material de matriz en diferentes cantidades para producir, por lo tanto, formas de dosificacion de diferentes resistencias. Ademas, debido a que las formas de dosificacion de la invencion tienen excelentes propiedades de resistencia a la manipulacion, pueden prepararse formas de dosificacion de alta resistencia que proporcionan liberacion durante periodos de tiempo prolongados. Ventajosamente, dichas formas de dosificacion puede que solo necesiten dosificarse una o dos veces al dia.

Las formas de dosificacion de la presente invencion pueden prepararse mediante cualquier procedimiento convencional. Preferentemente, sin embargo, las formas de dosificacion se preparan mediante compresion. Por lo tanto, los particulados, tal como se han definido anteriormente en el presente documento, se mezclan preferentemente, por ejemplo, se mezclan y/o granulan (por ejemplo, se granulan en seco), con el material de matriz y la mezcla resultante (por ejemplo, la mezcla o granulado) se comprime despues, preferentemente en moldes, para formar comprimidos. Tambien se preve que los particulados descritos en el presente documento puedan

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incorporarse en una matriz usando otros procedimientos, tal como mediante granulacion en fundido (por ejemplo, usando alcoholes grasos y/o ceras solubles en agua y/o ceras no solubles en agua) o granulacion de alta cizalla, seguida por compresion.

Cuando la matriz de la forma de dosificacion comprende un agente curable, por ejemplo, PEO, el procedimiento de preparacion tambien incluye preferentemente una etapa de calentamiento de la forma de dosificacion que comprende el material curable, por ejemplo, PEO, a una temperatura de al menos aproximadamente 60 0C, preferentemente de al menos aproximadamente 65 0C, mas preferentemente de al menos aproximadamente 70 0C, por ejemplo, 50-100 0C. En los procedimientos particularmente preferidos, la forma de dosificacion se calienta a una temperatura de aproximadamente 60 0C a aproximadamente 90 0C, preferentemente de aproximadamente 65 0C a aproximadamente 85 0C o de aproximadamente 70 0C a aproximadamente 80 0C. Este procedimiento de calentamiento o «curacion» da al agente curable, por ejemplo, PEO, sus propiedades de resistencia a la trituracion. La etapa de calentamiento o curacion se lleva a cabo preferentemente durante un periodo de tiempo adecuado para lograr las propiedades de resistencia a la trituracion deseadas. Esto puede ser, por ejemplo, al menos 1 minuto. En los procedimientos preferidos para fabricar las formas de dosificacion de la presente invencion, la curacion se lleva a cabo durante al menos aproximadamente 5 minutos, preferentemente al menos aproximadamente 15 minutos, mas preferentemente al menos aproximadamente 30 minutos, aun mas preferentemente al menos aproximadamente 60 minutos, por ejemplo, al menos aproximadamente 90 minutos. En los procedimiento particularmente preferidos la curacion se lleva a cabo durante un tiempo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas, preferentemente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 horas, aun mas preferentemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. La curacion se lleva a cabo preferentemente despues de la formacion de la forma de dosificacion.

Las formas de dosificacion de la presente invencion pueden comprender opcionalmente un revestimiento, por ejemplo, un revestimiento cosmetico. El revestimiento se aplica preferentemente despues de la formacion de la forma de dosificacion. El revestimiento puede aplicarse antes de o despues del procedimiento de curacion. Los revestimientos preferidos son los revestimientos Opadry® disponibles a traves de Colorcon. Otros revestimientos preferidos son los revestimientos Opaglos®, tambien disponibles comercialmente a traves de Colorcon.

El experto puede determinar facilmente una cantidad adecuada de farmaco para incluir en una forma de dosificacion. Por ejemplo, en el caso de los analgesicos, la cantidad total de farmaco presente en la forma de dosificacion es la suficiente para proporcionar analgesia. La cantidad total de farmaco administrada a un paciente en una dosis variara dependiendo de numerosos factores que incluyen la naturaleza del farmaco, el peso del paciente, la gravedad del dolor, la naturaleza de otros agentes terapeuticos que se administran, etc. Tal como se ha mencionado anteriormente, una ventaja de las formas de dosificacion de la presente invencion es que pueden prepararse facilmente formas de dosificacion de diferentes resistencias. Como una guia general, la cantidad de farmaco presente en las formas de dosificacion de la presente invencion puede estar en el intervalo de 1 a 500 mg, mas preferentemente de 2 a 200 mg, aun mas preferentemente de 5 a 100 mg, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50 mg. Por ejemplo, cuando el farmaco es HCl de hidromorfona, la cantidad total de farmaco en la forma de dosificacion podria ser de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28 o 32 mg. Cuando el farmaco es HCl de oxicodona, la cantidad total de farmaco en la forma de dosificacion podria ser de 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o 80 mg.

Las formas de dosificacion preferidas de la presente invencion liberan farmaco en un perfil de liberacion controlada, por ejemplo, cuando se ingiere o expone a fluidos gastricos y despues a fluidos intestinales. El perfil de liberacion preciso puede alterarse mediante, por ejemplo, la variacion la composicion de los particulados, la composicion de la matriz y/o las proporciones de particulado y matriz.

Las formas de dosificacion preferidas de la invencion son formas de dosificacion de liberacion extendida. Tal como se usa en el presente documento, la expresion «forma de dosificacion de liberacion extendida» tiene el mismo significado que «forma de dosificacion de liberacion sostenida» y «forma de dosificacion de liberacion prolongada» y se refiere a una forma de dosificacion que continua liberando farmaco durante un periodo de al menos 6 horas, por ejemplo, al menos 12 horas, cuando se mide en un Apparatus 1 de USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) con etanol al 0 % a 37 0C. Por lo tanto, a modo de ejemplo, al menos el 5 %, por ejemplo, al menos el 10 %, del farmaco (basado en el peso total de farmaco presente originalmente en la forma de dosificacion) puede liberarse durante la primera hora (es decir, entre 0 y 1 hora) de disolucion. Las formas de dosificacion de la presente invencion continuan liberando farmaco durante un periodo en el intervalo de al menos 8 a 12 horas cuando se mide en un Apparatus 1 de USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) con etanol al 0 % a 37 0C. Otras formas de dosificacion particularmente preferidas de la presente invencion continuan liberando farmaco durante un periodo en el intervalo de al menos 12 a 24 horas cuando se mide en un Apparatus 1 de USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) con etanol al 0 % a 37 0C.

En las formas de dosificacion preferidas adicionales de la invencion, la cantidad de farmaco liberado de la forma de dosificacion de liberacion extendida en 1 hora cuando se mide en un Apparatus 1 (cesta) de USP a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) con etanol al 0 % a 37 0C es menos del 20 %, preferentemente menos del 10 %, mas preferentemente menos del 8 %, por ejemplo, menos del 5 % (basado en el peso total de

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farmaco presente originalmente en la forma de dosificacion). En otras palabras, las formas de dosificacion de la invencion no tienen preferentemente una tasa de liberacion inicial alta. Mas bien, las formas de dosificacion de la invencion proporcionan una liberacion controlada en todo el perfil de liberacion.

Las formas de dosificacion preferidas adicionales de la invencion proporcionan una liberacion in vitro, cuando se mide en un Apparatus 1 de USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) con etanol al 0 % a 37 0C, de aproximadamente el 0-30 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion (por ejemplo, el 10-20 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion) liberado despues de 1 hora y sobre el 80 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion (por ejemplo, el 85-99 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion) liberado despues de 12 horas.

Otras formas de dosificacion preferidas adicionales de la invencion proporcionan una liberacion in vitro, cuando se mide en un Apparatus 1 de USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) con etanol al 0 % a 37 0C, de aproximadamente el 0 al 30 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion (por ejemplo, el 10-20 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion) liberado despues de 1 hora y sobre el 80 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion (por ejemplo, el 85-99 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion) liberado despues de 24 horas. En el caso de estas formas de dosificacion, preferentemente el 40-70 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion (por ejemplo, el 50-60 % en peso basado en el peso total de la forma de dosificacion) se libera despues de 12 horas.

Cuando el farmaco presente en la forma de dosificacion es hidromorfona o una sal de la misma (por ejemplo, HCl de hidromorfona), la tasa de disolucion in vitro de la forma de dosificacion, cuando se mide mediante el Paddle Method de USP (descrito en Farmacopea XXI (1985) a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso (pH entre 1,6 y 7,2) a 37 0C, esta entre el 12,5 y 42,5 % (en peso) de hidromorfona liberada despues de 1 hora, entre el 25 y el 55 % (en peso) de hidromorfona liberada despues de 2 horas, entre el 45 y el 75 % (en peso) de hidromorfona liberada despues de 4 horas y entre el 55 y el 85 % (en peso) de hidromorfona liberada despues de 6 horas, la tasa de liberacion in vitro que es independiente de pH entre 1,6 y 7,2 y de manera que el nivel en plasma maximo de hidromorfona obtenido in vivo se produce entre 2 y 4 horas despues de la administracion de la forma de dosificacion.

Preferentemente, la tasa de disolucion esta entre el 17,5 y el 37,5 % (en peso) de hidromorfona liberada despues de 1 hora, entre el 30 y el 50 % (en peso) despues de 2 horas, entre el 50 y el 70 % (en peso) despues de 4 horas y entre el 60 y el 80 % (en peso) despues de 6 horas. Mas preferentemente, la tasa de disolucion esta entre el 22,5 y el 32,5 % (en peso) de hidromorfona liberada despues de 1 hora, entre el 35 y el 45 % (en peso) despues de 2 horas, entre el 55 y el 65 % (en peso) despues de 4 horas y entre el 65 y el 75 % (en peso) despues de 6 horas.

Tal como ha usado en el parrafo anterior, «independiente de pH» significa que la diferencia, en cualquier momento dado, entre la cantidad de hidromorfona liberada a pH 1,6 y la cantidad liberada a cualquier otro pH hasta, e incluyendo, pH 7,2 (cuando se mide in vitro usando el Paddle Method de USP (descrito en Farmacopea XXI (1985)) a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso) es del 10 % (en peso) o menos de las cantidades liberadas siendo, en todos los casos, una media de al menos tres experimentos.

Tal como ha usado en el parrafo anterior, «el nivel en plasma maximo de hidromorfona obtenido in vivo» se refiere a la concentracion media maxima de hidromorfona encontrada en el plasma de al menos seis voluntarios sanos, cuando los voluntarios se someten a un estudio farmacocinetico de una sola dosis.

Preferentemente, el nivel en plasma maximo de hidromorfona se obtiene in vivo entre 2,25 y 3,75 horas despues de la administracion de la forma de dosificacion.

Cuando el farmaco presente en la forma de dosificacion es oxicodona o una sal de la misma (por ejemplo, HCl de oxicodona), la tasa de disolucion in vitro de la forma de dosificacion, cuando se mide mediante el Paddle Method de USP (descrito en la Farmacopeda XXII (1990)) a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso (pH entre 1,6 y 7,2) a 37 0C, esta entre el 12,5 y el 42,5 % (en peso) de oxicodona liberada despues de 1 hora, entre el 25 y el 56 % (en peso) de oxicodona liberada despues de 2 horas, entre el 45 y el 75 % (en peso) de oxicodona liberada despues de 4 horas y entre el 55 y el 85 % (en peso) de oxicodona liberada despues de 6 horas, siendo la tasa de liberacion in vitro sustancialmente independiente de pH de tal manera que el nivel en plasma maximo de hidromorfona obtenido in vivo se produce entre 2 y 4,5 horas despues de la administracion de la forma de dosificacion.

Preferentemente, la tasa de disolucion esta entre el 17,5 y el 38 % (en peso) de oxicodona liberada despues de 1 hora, entre el 30 y el 50 % (en peso) despues de 2 horas, entre el 50 y el 70 % (en peso) despues de 4 horas y entre el 60 y el 80 % (en peso) despues de 6 horas. Lo mas preferentemente, la tasa de disolucion esta entre el 17,5 y el 32,5 % (en peso) de oxicodona liberada despues de 1 hora, entre el 35 y el 45 % (en peso) despues de 2 horas, entre el 55 y el 65 % (en peso) despues de 4 horas y entre el 65 y el 75 % (en peso) despues de 6 horas.

Tal como se ha usado en el parrafo anterior relacionado con la oxicodona, la expresion «sustancialmente independiente de pH» significa que la diferencia, en cualquier momento dado, entre la cantidad de oxicodona liberada a, por ejemplo, pH 1,6, y la cantidad liberada a cualquier otro pH, por ejemplo, pH 7,2 (cuando se mide in vitro usando el Paddle Method de USP (descrito en Farmacopea XXI (1990)) a 100 rpm en 900 ml de tampon acuoso) es del 10 % (en peso) o menos, siendo las cantidades liberadas, en todos los casos, una media de al menos

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

tres experimentos.

Tal como se ha usado en el parrafo anterior relacionado con la oxicodona, «el nivel en plasma maximo de oxicodona obtenido in vivo» se refiere a la concentracion media maxima de oxicodona encontrada en el plasma de al menos seis voluntarios sanos, cuando los voluntarios se someten a un estudio farmacocinetico de una sola dosis.

Cuando la forma de dosificacion comprende oxicodona y una sal de la misma (por ejemplo, HCl de oxicodona) y naloxona (por ejemplo, HCl de naloxona), la forma de dosificacion libera preferentemente del 1 al 40 % (en peso), preferentemente del 5 al 35 % (en peso), mas preferentemente del 10 al 30 % (en peso) e incluso mas preferentemente entre el 15 y el 25 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 15 minutos, tal como se ha determinado mediante la aplicacion del Basket Method de USP a pH 1,2 usando HPLC. Las formas de dosificacion preferidas liberan del 15 al 20 % (en peso), del 20 al 25 % (en peso), aproximadamente el 15 % (en peso), aproximadamente el 20 % (en peso) o aproximadamente el 25 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 15 minutos, tal como se ha determinado mediante el procedimiento mencionado anteriormente.

En otra realizacion, las formas de dosificacion que comprenden oxicodona o una sal de la misma (por ejemplo, HCl de oxicodona) y naloxona (por ejemplo, HCl de naloxona) liberan del 25 al 65 % (en peso), preferentemente del 30 al 60 % (en peso), mas preferentemente del 35 al 55 % (en peso) e incluso mas preferentemente entre el 40 y el 50 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 1 hora, tal como se ha determinado mediante la aplicacion del Basket Method de USP a pH 1,2 usando HPLC. Las formas de dosificacion preferidas liberan del 40 al 45 % (en peso), del 45 al 50 % (en peso), aproximadamente el 40 % (en peso), aproximadamente el 45 % (en peso) o aproximadamente el 50 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 1 hora, tal como se ha determinado mediante el procedimiento mencionado anteriormente.

En otra realizacion, las formas de dosificacion que comprenden oxicodona o una sal de la misma (por ejemplo, HCl de oxicodona) y naloxona (por ejemplo, HCl de naloxona) liberan del 40 al 80 % (en peso), preferentemente del 45 al 75 % (en peso), mas preferentemente del 45 al 70 % (en peso) e incluso mas preferentemente entre el 45 y el 50 % (en peso), del 50 al 55 % (en peso), del 55 al 60 % (en peso), del 60 al 65 % (en peso) o del 65 al 70 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 2 horas, tal como se ha determinado mediante la aplicacion del Basket Method de USP a pH 1,2 usando HPLC. Las formas de dosificacion preferidas liberan aproximadamente el 45 % (en peso), aproximadamente el 50 % (en peso), aproximadamente el 55 % (en peso), aproximadamente el 60 % (en peso), aproximadamente el 65 % (en peso) o aproximadamente el 70 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 2 horas, tal como se ha determinado mediante el procedimiento mencionado anteriormente.

En otra realizacion, las formas de dosificacion que comprenden oxicodona o una sal de la misma (por ejemplo, HCl de oxicodona) y naloxona (por ejemplo, HCl de naloxona) liberan del 70 al 100 % (en peso), preferentemente del 75 al 95 % (en peso), mas preferentemente del 80 al 95 % (en peso) e incluso mas preferentemente entre el 80 y el 90 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 4 horas, tal como se ha determinado mediante la aplicacion del Basket Method de USP a pH 1,2 usando HPLC. Las formas de dosificacion preferidas liberan del 80 al 85 % (en peso), del 85 al 90 % (en peso), aproximadamente el 80 % (en peso), aproximadamente el 85 % (en peso) o aproximadamente el 90 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 4 horas, tal como se ha determinado mediante el procedimiento mencionado anteriormente.

En otra realizacion, las formas de dosificacion que comprenden oxicodona o una sal de la misma (por ejemplo, HCl de oxicodona) y naloxona (por ejemplo, HCl de naloxona) liberan del 70 al 100 % (en peso), preferentemente del 75 al 100 % (en peso), mas preferentemente del 80 al 95 % (en peso) e incluso mas preferentemente entre el 80 y el 85 % (en peso), entre el 85 al 90 % (en peso) o entre el 90 al 95 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 7 horas, tal como se ha determinado mediante la aplicacion del Basket Method de USP a pH 1,2 usando HPLC. Las formas de dosificacion preferidas liberan aproximadamente el 80 % (en peso), aproximadamente el 85 % (en peso), aproximadamente el 90 % o aproximadamente el 95 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 7 horas, tal como se ha determinado mediante el procedimiento mencionado anteriormente.

En otra realizacion, las formas de dosificacion que comprenden oxicodona o una sal de la misma (por ejemplo, HCl de oxicodona) y naloxona (por ejemplo, HCl de naloxona) liberan del 85 al 100 % (en peso), preferentemente del 90 al 100 % (en peso), mas preferentemente del 95 al 100 % (en peso) e incluso mas preferentemente entre el 97 y el 100 % (en peso) de oxicodona y/o naloxona despues de 12 horas, tal como se ha determinado mediante la aplicacion del Basket Method de USP a pH 1,2 usando HPLC.

Una ventaja adicional de las formas de dosificacion de la presente invencion, que surge del hecho de que el farmaco este protegido dentro de la matriz de la forma de dosificacion, es que el farmaco se somete a poca degradacion, si la hubiera. En las formas de dosificacion preferidas, la perdida del farmaco mediante degradacion es menos del 10 % (en peso), preferentemente menos del 5 % (en peso), aun mas preferentemente menos del 1 % (en peso), despues de la exposicion a condiciones de almacenamiento aceleradas de 40 0C y el 75 % de humedad relativa durante 6 meses.

Los particulados y las formas de dosificacion de la presente invencion pueden usarse en medicina, por ejemplo, como un analgesico. Los particulados y las formas de dosificacion estan, por lo tanto, particularmente disponibles

para el tratamiento o gestion del dolor. En dichas formas de dosificacion, el farmaco es preferentemente un analgesico.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

Los siguientes ejemplos 1 a 7, 14 y 17 son ejemplos comparativos. Los ejemplos 8-13, 15, 16 y 18 ilustran la 5 invencion.

La Figura 1 muestra una tasa de disolucion hipotetica para los particulados presentes en las formas de dosificacion, asi como para una forma de dosificacion en si misma;

Las Figuras 2-7 muestran la tasa de disolucion in vitro para los particulados y las formas de dosificacion de los ejemplos 2 a 7; y

10 Las Figuras 8-12 muestran fotografias de particulados extruidos en fundido de placebo presentes en las formas

de dosificacion de la invencion.

Procedimientos de prueba

• Tasa de disolucion in vitro

Los comprimidos se prueban in vitro usando procedimientos convencionales, por ejemplo, el Apparatus 1 (cesta) de 15 USP o el Apparatus 2 (paleta) de USP a, por ejemplo, 50 rpm en, por ejemplo, 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37 0C, que usan un espectrometro de UV/VIS de Perkin Elmer, Lambda 20, estando UV en una longitud de onda para la deteccion del farmaco presente en los mismos. Los particulados, comprimidos no curados, comprimidos curados y manipulados, es decir, particulados o comprimidos aplanados pueden probarse. Los comprimidos/particulados se aplanan con un martillo usando 7 golpes de martillo efectuados manualmente para 20 conferir manipulacion fisica. Las dimensiones del comprimido/particulado antes y despues del aplanamiento y los perfiles de disolucion se evaluan en muestras separadas.

La tasa de disolucion para los particulados presentes en la forma de dosificacion de la invencion, asi como para una forma de dosificacion en si misma se muestra en la Figura 1. La Figura 1 muestra que la tasa de liberacion de farmaco de los particulados es mayor que la de la forma de dosificacion. Sin embargo, la tasa de liberacion de 25 farmaco de los particulados no es suficientemente alta para que un adicto logre un efecto euforigenico. Por lo tanto, incluso si un adicto tritura una forma de dosificacion de la presente invencion, la tasa de liberacion de farmaco aumentaria significativamente. Esto reduce la motivacion de un adicto de intentar manipular una forma de dosificacion.

• Prueba de resistencia a la manipulacion

30 (i) Triturabilidad

Los comprimidos curados se someten a prueba de resistencia a la rotura que aplica una fuerza de un maximo de 196 Newtons usando un Schleuniger 2E/Apparatus 106 para evaluar la resistencia a la rotura. Los particulados pueden someterse a la misma prueba de resistencia a la rotura o una similar.

(ii) Resistencia a la extraccion de etanol

35 Los comprimidos se prueban in vitro usando medios de etanol/SGF a concentraciones de etanol del 0 %, 20 % y 40 % para evaluar la extractabilidad de alcohol. La prueba se realiza usando procedimientos convencionales, por ejemplo, el Apparatus 1 (cesta) de UPS o el Apparatus 2 (paleta) de USP a, por ejemplo, 50 rpm en, por ejemplo, 500 ml de medios a 37 0C, que usan un espectrometro de UV/VIS de Perkin Elmer, Lambda 20, estando UV en una longitud de onda para la deteccion del farmaco presente en los mismos. Los puntos temporales de la muestra 40 incluyen 0,5 y 1 horas.

Ejemplo 1

Los particulados que tienen las composiciones resumidas en la Tabla 1 siguiente se preparan como sigue:

: % de particulados A en p/p % de particulados B en p/p

HCl de hidromorfona: 10 10

HCl de naloxona: 20 20

Etilcelulosa: 29 27

Citrato de trietilo: 2,9* 5,4**

5

10

15

20

25

30

35

: % de particulados A en p/p % de particulados B en p/p

Alcohol estearilico: 10 10

Dibehenato de glicerilo: 3,0 3,0

Eudragit NE 40 D: 25,1 24,6

* 10 % basado en etil celulosa ** 20 % basado en etil celulosa

Una preparacion de etilcelulosa/citrato de trietilo se prepara inicialmente colocando etilcelulosa en una mezcladora y anadiendo gradualmente, por ejemplo, pulverizando, citrato de trietilo. La mezcla se continua hasta que se obtiene una mezcla uniforme, despues se deja en reposo durante una noche de manera que el citrato de trietilo pueda penetrar a traves de la etilcelulosa.

El HCl de hidromorfona, HCl de naloxona, alcohol estearilico, dibehenato de glicerilo y la preparacion de etilcelulosa/citrato de trietilo preparada anteriormente se anaden despues a una mezcladora y se mezclan. La mezcla resultante se granula con una dispersion acuosa de Eudragit® NE 40D. Despues se seca el granulado hasta peso constante.

Despues se extruye el granulado seco. La extrusora en fundido se ajusta a condiciones de extrusion predeterminadas y se lleva a cabo la extrusion. El material extruido obtenido tiene un diametro promedio de 1 mm. Despues el material extruido es estirado por la cinta transportadora y los rodillos compresores durante su transferencia al peletizador. El material extruido estirado tiene un diametro promedio de aproximadamente 500 pm. Despues se corta el material extruido estirado en particulas que tienen una longitud promedia de aproximadamente 500 pm.

Los comprimidos que tienen las composiciones resumidas en la Tabla 2 a continuacion se preparan como sigue:

Tabla 2

: Comprimi do 1 Comprimi do 2 Comprimi do 3 Comprimi do 4

Particulados (mg): 40 80 160 240

Material de matriz (mg): 58 116 232 348

Lubricante (mg): 2 4 8 12

Peso total (mg): 100 200 400 600

Los particulados se mezclan con el material de matriz y, opcionalmente, con otros excipientes. Despues se anade el lubricante y se mezcla todo hasta formar una mezcla uniforme. Despues se comprime la mezcla en una proporcion adecuada al peso y el espesor de comprimido predeterm inados.

Posteriormente, se llevan a cabo el revestimiento y la curacion en una sola pieza de equipamiento. Si se requiere revestimiento antes de la curacion, el comprimido se calienta a una temperatura predeterminada, se reviste y se seca por pulverizacion, antes de que la temperatura aumente a la requerida para la curacion. Si se requiere curacion antes del revestimiento, el comprimido se calienta a la temperatura requerida para un tiempo predeterminado y despues se enfria. El revestimiento por pulverizacion puede llevarse a cabo opcionalmente despues a un aumento de peso predeterminado.

Ejemplo 2

Los particulados extruidos en fundido con la composicion, tal como se resume en la Tabla 3 a continuacion, se produjeron, en primer lugar, preparando (mediante granulacion en lecho de fluido) granulos de placebo con la composicion, tal como se resume en la Tabla 4 a continuacion, en segundo lugar, moliendo los granulos de placebo (usando un molino Retsch con una pantalla de 0,5 mm), en tercer lugar, mezclando los granulos de placebo con clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de naloxona y estearato de magnesio en una mezcladora conica de tamano adecuado para producir granulos mezclados y, en ultimo lugar, extruyendo en fundido los granulos mezclados en una extrusora en fundido Leistritz Micro 27 para obtener un material extruido que se estira y finalmente se corta con un peletizador para obtener los particulados extruidos en fundido.

Los particulados obtenidos tenian un diametro promedio de 0,80 mm y una longitud promedia de 0,84 mm.

Tabla 3

: Ejemplo 2 (particulados extruidos en fundido) mg/unidad

HCl de hidromorfona: 4

HCl de naloxona: 8

Eudragit NE 40 D: 40 (S)

Etilcelulosa (N10): 25,8

Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel E5): 0,15

Monoestearato de glicerilo: 2

Talco: 20

Lactosa (anhidra): 4

Alcohol estearilico: 5

Dibehenato de glicerilo: 3

Estearato de magnesio: 1

Total: 113

S = Contenido solido

Tabla 4

: Ejemplo 2 (granulos de placebo) mg/unidad

Eudragit NE 40 D: 40 (S)

Etilcelulosa (N10): 25,8

Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel E5): 0,15

Monoestearato de glicerilo: 2

Talco: 20

Lactosa (anhidra): 4

Alcohol estearilico: 5

Dibehenato de glicerilo: 3

Total: 100

S = Contenido solido

Los comprimidos con la composicion, tal como se resume en la Tabla 5 a continuacion, se fabricaron mezclando los particulados con hidroxipropil metilcelulosa (Methocel K4M) y estearato de magnesio, seguido de compresion directa (usando un Manesty F3 Betapress) de la mezcla resultante.

: Ejemplo 2 (comprimidos) (mg/unidad)

Particulados de hidromorfona/naloxona (4 mg/8 mg por unidad): 113

Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel K4M): 56,5

Estearato de magnesio: 1,7

Total: 171

Ejemplo 3

Un lote a escala de laboratorio de comprimidos con la composicion, tal como se resume en la Tabla 6 a 5 continuacion, se fabrico granulando en humedo los particulados del Ejemplo 2 (vease la Tabla 3) con los diversos excipientes (se uso agua como un aglutinante liquido e hidroxipropil metilcelulosa (Methocel K4M) como un aglutinante) en un procesador Kenwood, seguido de la compresion del granulado resultante usando un Manesty F3 Betapress.

Tabla 6

: Ejemplo 3 (mg/unidad)

Particulados de hidromorfona/naloxona (4 mg/8 mg): 113

Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel K4M): 113

Lactosa: 57

Estearato de magnesio: 2,26

Agua purificada: c.s.

Total: 285

10

Los particulados y los comprimidos se probaron para disolucion usando el aparato de disolucion con paleta Ph.Eur a 37 0C, a 75 rpm por separado en 500 ml de fluido gastrico simulado sin enzima (SGF) a pH 1,2 y en 500 ml de etanol al 40 %. Los procedimientos de HPLC convencionales se usaron para ensayo para medir las tasas de liberacion in vitro, y los resultados obtenidos se representaron en la Figura 2 adjunta.

15 Ejemplo 4

Los comprimidos con la composicion, tal como se resume en la Tabla 7 a continuacion, se fabricaron mediante el procedimiento siguiente:

1. Los particulados del Ejemplo 2 y la lactosa se cargaron en el cuenco de una mezcladora Kenwood y se mezclaron en seco.

20 2. El agua se anadio gota a gota para granular la mezcla hasta que se obtuvieron granulos grandes.

3. El HPMC (Methocel K100M) se anadio a los granulos humedos con mezcla continua.

4. El agua adicional se anadio ya que la mezcla estaba en polvo.

5. Los granulos se secaron en el horno Gallenkamp durante 2 horas a 50-55 0C.

6. Los granulos secos se mezclaron con estearato de magnesio en una mezcladora Pharmatech.

25 7. La mezcla se comprimio en comprimidos usando un Manesty F3 Betapress.

Tabla 7

: Ejemplo 4 (mg/unidad)

Particulados de hidromorfona/naloxona (4 mg/8 mg): 113

Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel K100M): 113

: Ejemplo 4 (mg/unidad)

Lactosa: 57

Estearato de magnesio: 2,26

Agua purificada: c.s.

Total: 285

Los particulados y los comprimidos se probaron para disolucion usando el aparato de disolucion de paletas Ph.Eur a 37 0C, a 75 rpm en 500 ml de SGF a pH 1,2. Los procedimientos de HPLC convencionales se usaron para ensayo 5 para medir las tasas de liberacion in vitro, y los resultados obtenidos se representaron en la Figura 3 adjunta.

Ejemplo 5

Los comprimidos con la composicion, tal como se resume en la Tabla 8 a continuacion, se fabricaron mediante el procedimiento siguiente:

1. Los particulados del Ejemplo 2 y la lactosa se cargaron en un cuenco de una mezcladora y se mezclaron en

10 seco.

2. El agua se anadio gota a gota para humedecer en exceso la mezcla hasta que se obtuvieron granulos grandes.

3. Se anadio PEO a los granulos en seco con mezcla continua.

4. Los granulos se secaron en un horno Gallenkamp durante 2 horas a 50-55 0C.

15 5. Los granulos secos se mezclaron con estearato de magnesio en una mezcladora Pharmatech.

6. La mezcla se comprimio en comprimidos usando un Manesty F3 Betapress.

7. Los comprimidos resultantes se curaron a 72 0C durante 1 hora en un horno.

Tabla 8

: Ejemplo 5 (mg/unidad)

Particulados de hidromorfona/naloxona (4 mg/8 mg): 113

Oxido de polietileno (Polyox WSR-301): 113

Lactosa: 57

Estearato de magnesio: 2,26

Agua purificada: c.s.

Total: 285

20 Los particulados y los comprimidos se probaron para disolucion en SGF, tal como para el Ejemplo 4. Los comprimidos se probaron adicionalmente para disolucion en etanol al 40 %, tal como para el Ejemplo 3. Los procedimientos de HPLC convencionales se usaron para ensayo para medir las tasas de liberacion in vitro, y los resultados obtenidos se representaron en las Figuras 4 y 5.

Ejemplo 6

25 Los particulados extruidos en fundido con la composicion, tal como se resume en la Tabla 9 a continuacion, se produjeron, en primer lugar, preparando (mediante granulacion en lecho de fluido) granulos de placebo con la composicion, tal como se resume en la Tabla 10 a continuacion, en segundo lugar, moliendo los granulos de placebo (usando un molino Retsch con una pantalla de 0,5 mm), en tercer lugar, mezclando los granulos de placebo con clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de naloxona y estearato de magnesio y lauril sulfato de sodio (2 mg/unidad) 30 en una mezcladora conica de tamano adecuado para producir granulos mezclados y, en ultimo lugar, extruyendo en fundido los granulos mezclados en una extrusora en fundido Leistritz Micro 27 para obtener un material extruido que se estira y finalmente se corta con un peletizador para obtener los particulados extruidos en fundido.

Los particulados obtenidos tenian un diametro promedio de 0,82 mm y una longitud promedia de 0,81 mm.

: Ejemplo 6 (particulados extruidos en fundido) mg/unidad

HCl de hidromorfona: 4

HCl de naloxona: 8

Eudragit NE 40 D: 30 (S)

Etilcelulosa (N10): 47,3

Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel E5): 0,23

Monoestearato de glicerilo: 4,5

Talco: 5

Lactosa (anhidra): 4

Alcohol estearilico: 5

Dibehenato de glicerilo: 2

Lauril sulfato de sodio: 4

Estearato de magnesio: 1

Total: 115

S = Contenido solido

Tabla 10

: Ejemplo 6 (granulos de placebo) mg/unidad

Eudragit NE 40 D: 30 (S)

Etilcelulosa (N10): 47,3

Hidroxipropil metilcelulosa (Methocel E5): 0,23

Monoestearato de glicerilo: 4,5

Talco: 5

Lactosa (anhidra): 4

Alcohol estearilico: 5

Dibehenato de glicerilo: 2

Lauril sulfato de sodio: 2

Total: 100

S = Contenido solido

5 Los comprimidos con la composicion, tal como se resume en la Tabla 11 a continuacion, se fabricaron mediante el procedimiento del Ejemplo 5 pero sin la etapa 7 (curacion de comprimidos) y a excepcion de que en la etapa 1 los particulados de este ejemplo, en lugar del Ejemplo 2, se mezclaron en seco con lactosa y citrato trisodico, y en la etapa 3 se anadio alginato de sodio, en lugar de PEO, a los granulos humedos con mezcla continua.

: Ejemplo 6 (mg/unidad)

Particulados de hidromorfona/naloxona (4 mg/8 mg): 115

Alginato de sodio: 113

Lactosa: 28,5

Citrato trisodico: 28,5

Estearato de magnesio: 2,26

Agua purificada: c.s.

Total: 287

Ejemplo 7

Los comprimidos con la composicion, tal como se resume en la Tabla 12 a continuacion, se fabricaron mediante el 5 procedimiento del Ejemplo 5 pero sin la etapa 7 (curacion de comprimidos) y a excepcion de que en la etapa 1 los particulados de este ejemplo, en lugar del Ejemplo 6, en lugar del Ejemplo 2, se mezclaron en seco con lactosa y estearato de magnesio, y en la etapa 3 se anadio goma de xantano, en lugar de PEO, a los granulos humedos con mezcla continua.

Tabla 12

: Ejemplo 7 (mg/unidad)

Particulados de hidromorfona/naloxona (4 mg/8 mg): 115

Goma de xantano: 113

Lactosa: 57

Estearato de magnesio: 2,26

Agua purificada: c.s.

Total: 287

10

Los particulados y los comprimidos se probaron para disolucion en SGF, tal como para los Ejemplos 4 y 5. Los comprimidos se probaron adicionalmente para disolucion en etanol al 40 %, tal como para los Ejemplos 3 y 5. Los procedimientos de HPLC convencionales se usaron para ensayo para medir las tasas de liberacion in vitro, y los resultados obtenidos se representaron en las Figuras 6 y 7.

15 Ejemplos adicionales

Los ejemplos anteriores pueden repetirse pero usando una extrusora en fundido con orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm de diametro para formar un material extruido en fundido que pueda cortarse despues para formar particulados que tengan un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm. El material extruido en fundido puede cortarse sin estirarse antes del corte o puede estirarse antes del corte, con el fin 20 de formar los particulados. Esto se ilustra en los ejemplos a continuacion.

Ejemplo 8

Los multiparticulados extruidos en fundido de placebo con la composicion, tal como se resume en al Tabla 13 a continuacion, se produjeron mezclando todos los materiales de la composicion en una mezcladora conica doble para formar una mezcla, y despues extruyendo en fundido la mezcla en una extrusora Micro 27 equipada con una bomba 25 de engranaje Maag y un peletizador Leistritz Micro. Las condiciones de extrusion se resumen en la Tabla 14 a continuacion. La extrusion se llevo a cabo usando dos placas de troquel, una con agujeros de troquel de 0,5 mm de diametro y la otra con agujeros de troquel de 0,3 mm de diametro, para dar dos lotes separados de multiparticulados extruidos en fundido, el Ejemplo 8a y el Ejemplo 8b, respectivamente.

N.2: Material Mg/unidad

1: Copolimero de metacrilato de amonio de tipo B USNF (Eudragit RS PO) 66,0

2: Copolimero de metacrilato de amonio de tipo A USNF (Eudragit RL PO) 25,0

3: Alcohol estearilico de PhEur 14,0

4: Dibehenato de glicerol 5,0

: Total 110,0

Tabla 14: Condiciones de extrusion

Parametro: Valores

Velocidad de husillo (rpm): 100

Temperatura de fundido (°C): 98-111

Tasa de alimentacion del producto (kg/h): 2-5

Temperatura de zona 3 a 13 (°C): 90-105

Cuchillas del micropeletizador: individuales o dobles

Velocidad de la cortadora del micropeletizador (rpm): 673-2402

Velocidad de bomba (rpm): 12-20

Placa de troquel: 0,5 mm (agujeros de 12 x 22) 0,3 mm (agujeros de 12 x 22)

5 Ejemplo 9

Los multiparticulados extruidos en fundido de placebo con la composicion, tal como se resume en al Tabla 15 a continuacion, se produjeron mezclando todos los materiales de la composicion en una mezcladora conica doble para formar una mezcla, y despues extruyendo en fundido la mezcla en una extrusora Micro 27 equipada con una bomba de engranaje Maag y un peletizador Leistritz Micro. Las condiciones de extrusion se resumen en la Tabla 16 a 10 continuacion. La extrusion se llevo a cabo usando dos placas de troquel, una con agujeros de troquel de 0,5 mm de diametro y la otra con agujeros de troquel de 0,3 mm de diametro, para dar dos lotes separados de multiparticulados extruidos en fundido, el Ejemplo 9a y el Ejemplo 9b, respectivamente.

Tabla 15

N.2: Material Mg/unidad

1: Copolimero de metacrilato de amonio de tipo B USNF (Eudragit RS PO) 66,0

2: Copolimero de metacrilato de amonio de tipo A USNF (Eudragit RL PO) 25,0

3: Alcohol estearilico de PhEur 14,0

4: Dibehenato de glicerol 5,0

5: Lactosa anhidra, explorada 10,0

: Total 120,0

Parametro: Valores

Velocidad de husillo (rpm): 100

Temperatura de fundido (°C): 102-112

Tasa de alimentacion del producto (kg/h): 3-4

Temperatura de zona 3 a 13 (0C): 99-110

Cuchillas del micropeletizador: Individuales o dobles

Velocidad de la cortadora del micropeletizador (rpm): 1519-5000

Velocidad de bomba (rpm): 11-15

Placa de troquel: 0,5 mm (agujeros de 12 x 22) 0,3 mm (agujeros de 12 x 22)

Las fotos de los multiparticulados extruidos en fundido obtenidos se muestran en la Figura 8. La Figura 8a muestra multiparticulados extruidos en fundido de placebo del Ejemplo 9a (extruidos a traves de agujeros de troquel de 0,5 5 mm) y la Figura 8b muestra multiparticulados extruidos en fundido de placebo del Ejemplo 9b (extruidos a traves de agujeros de troquel de 0,3 mm). Las fotos muestran que los multiparticulados son esfericos o casi esfericos.

Ejemplo 10

Los multiparticulados extruidos en fundido de placebo con la composicion, tal como se resume en la Tabla 17 a continuacion, se produjeron granulando todos los materiales de la composicion en un granulador de lecho fluido 10 usando la dispersion de Eudragit NE como fluido de granulacion para formar granulos, y despues extruyendo en fundido los granulos en una extrusora Micro 27 equipada con una bomba de engranaje Maag y un peletizador Leistritz Micro. Las condiciones de extrusion se resumen en la Tabla 18 a continuacion. La extrusion se llevo a cabo usando dos placas de troquel, una con agujeros de troquel de 0,5 mm de diametro y la otra con agujeros de troquel de 0,3 mm de diametro, para dar dos lotes separados de multiparticulados extruidos en fundido, el Ejemplo 10a y el 15 Ejemplo 10b, respectivamente.

Tabla 17

Arti'culo n.2: Material mg/unidad

1: Agua purificada de PhEur1 10,0

2: Hipromelosa de PhEur (viscosidad de 5,2 mPas) (Methocel E5) 0,15

3: Monoestearato de glicerol 40-55 de PhEur 3,00

4: Dispersion de poliacrilato del 40 % de PhEur (Eudragit NE 40 D)1 S 20,0 D 50,0

5: Talco de PhEur 3,33

6: Etilcelulosa N10 40,5

7: Lactosa anhidra de PhEur (Pharmatose DCL21) 20,00

8: Alcohol estearilico de PhEur (Speziol C18 Pharma) 10,00

Arti'culo n.2: Material mg/unidad

9: Dibehenato de glicerol de PhEur (Compritol 888 ATO) 3,00

10: Celulosa microcristalina (Avicel PH101) 20,0

: Total 120,0

1 Perdida de agua por evaporacion

Tabla 18: Condiciones de extrusion del parametro: Valores

Velocidad de husillo (rpm): 99-104

Temperatura de fundido (0C): 118-119

Tasa de alimentacion del producto (kg/h): 2-7

Temperatura de zona 3 a 13 (0C): 110-125

Cuchillas del micropeletizador: Individuales

Velocidad de la cortadora del micropeletizador (rpm): 673-2402

Velocidad de bomba (rpm): 11-27

Placa de troquel: 0,5 mm (agujeros de 12 x 22) 0,3 mm (agujeros de 12 x 22)

Ejemplo 11

5 Los multiparticulados extruidos en fundido de placebo con la composicion, tal como se resume en la Tabla 19 a continuacion, se produjeron granulando todos los materiales de la composicion en un granulador de lecho fluido usando la dispersion de Eudragit NE como fluido de granulacion para formar granulos, y despues extruyendo en fundido los granulos en una extrusora Micro 27 equipada con una bomba de engranaje Maag y un peletizador Leistritz Micro. Las condiciones de extrusion se resumen en la Tabla 18 a continuacion. La extrusion se llevo a cabo 10 usando dos placas de troquel, una con agujeros de troquel de 0,5 mm de diametro y la otra con agujeros de troquel de 0,3 mm de diametro, para dar dos lotes separados de multiparticulados extruidos en fundido, el Ejemplo 11a y el Ejemplo 11b, respectivamente.

Tabla 19

Arti'culo n.2: Material mg/unidad

1: Agua purificada de PhEur1 10,0

2: Hipromelosa de PhEur (viscosidad de 5,2 mPas) (Methocel E5) 0,15

3: Monoestearato de glicerol 40-55 de PhEur 3,00

5: Talco de PhEur 3,33

5

10

15

20

25

Arti'culo n.2: Material mg/unidad

6: Etilcelulosa N10 43,5

7: Lactosa anhidra de PhEur (Pharmatose DCL21) 20,00

8: Alcohol estearilico de PhEur (Speziol C18 Pharma) 7,00

9: Dibehenato de glicerol de PhEur (Compritol 888 ATO) 3,00

: Total 100,0

1 Perdida de agua por evaporacion

Tabla 20: Condiciones de extrusion

Parametro: Valores

Velocidad de husillo (rpm): 99-104

Temperatura de fundido (0C): 118-119

Tasa de alimentacion del producto (kg/h): 2-7

Temperatura de zona 3 a 13 (0C): 110-125

Cuchillas del micropeletizador: Individuales

Velocidad de la cortadora del micropeletizador (rpm): 673-2402

Velocidad de bomba (rpm): 11-27

Placa de troquel: 0,5 mm (agujeros de 12 x 22) 0,3 mm (agujeros de 12 x 22)

Las fotos de los multiparticulados extruidos en fundido de Eudragit NE se muestran en la Figura 9. La Figura 9a muestra multiparticulados extruidos en fundido de placebo de Eudragit NE del Ejemplo 11 a (extruidos a traves de agujeros de troquel de 0,5 mm) y la Figura 9b muestra multiparticulados extruidos en fundido de placebo de Eudragit NE del Ejemplo 11 (extruidos a traves de agujeros de troquel de 0,3 mm).

Ejemplo 11: Distribucion de tamano de partfculas de los multiparticulados extruidos en fundido de placebo usando un Retsch® Camsizer®

Ejemplo 11a

Los multiparticulados extruidos en fundido del Ejemplo 11a se exploraron, y se recogio la fraccion entre 250 micrometros y 850 micrometros y despues se sometio a analisis de tamano de partfculas usando un Retsch® Camsizer®, que dio lo siguientes resultados (en los que la figura en parentesis se refiere al porcentaje de la poblacion total de particulados medidos que tienen un diametro menor que la medicion (mm) especificada tras la figura en parentesis):

D(10) 0,638 mm D(50) 0,768 mm D(90) 0,911 mm

Ejemplo 11b

Los multiparticulados extruidos en fundido del Ejemplo 11 b se exploraron, y se recogio la fraccion entre 250 micrometros y 850 micrometros y despues se sometio a analisis de tamano de partfculas usando un Retsch® Camsizer®, que dio los siguientes resultados:

D(10) 0,559 mm D(50) 0,681 mm D(90) 0,878 mm

Ejemplo 12

Los multiparticulados extruidos en fundido de placebo con la composicion, tal como se resume en la Tabla 21 a continuacion, se produjeron granulando todos los materiales de la composicion en un granulador de lecho fluido usando la dispersion de Eudragit NE como fluido de granulacion para formar granulos, despues moliendo los 5 granulos usando hielo seco, extruyendo en fundido antes los granulos molidos en una extrusora Micro 27 equipada con una bomba de engranaje Maag y un peletizador Leistritz Micro para dar multiparticulados extruidos en fundido. Las condiciones de extrusion se resumen en la Tabla 22 a continuacion. La extrusion se llevo a cabo usando agujeros de troquel de 0,3 mm de diametro.

Tabla 21

Arti'culo n.2: Material mg/unidad

1: Agua purificada de PhEur1 20,0

2: Hipromelosa de PhEur (viscosidad de 5,2 mPas) (Methocel E5) 0,30

3: Monoestearato de glicerol 40-55 de PhEur 6,00

4: Dispersion de poliacrilato del 40 % de PhEur (Eudragit NE 40 D)1 S 40,0 D 100,0

5: Talco de PhEur 6,66

6: Etilcelulosa N10 27,04

7: Lactosa anhidra de PhEur (Pharmatose DCL21) 10,00

8: Alcohol estearilico de PhEur (Speziol C18 Pharma) 7,00

9: Dibehenato de glicerol de PhEur (Compritol 888 ATO) 3,00

: Total 100,0

1 Perdida de agua por evaporacion

10

Tabla 22: Condiciones de extrusion

Parametro: Valores

Velocidad de husillo (rpm): 100

Temperatura de fundido (0C): 104-107

Tasa de alimentacion del producto (kg/h): 2,9-4

Temperatura de zona 3 a 13 (0C): 99-102

Cuchillas del micropeletizador: Individuales

Velocidad de la cortadora del micropeletizador (rpm): 3500

Velocidad de bomba (rpm): 9-16,2

Placa de troquel: 0,3 mm (agujeros de 12 x 22)

Las fotos de los particulados resultantes se muestran en la Figura 10. la Figura 10 muestra multiparticulados extruidos en fundido de Eudragit NE de placebo del Ejemplo 12 (extruidos a traves de agujeros de troquel de 0,3 15 mm).

Ejemplo 13

Los multiparticulados extruidos en fundido de con la composicion, tal como se resume en al Tabla 23 a continuacion, pueden producirse, en primer lugar, mezclando todos los materiales de la composicion en una mezcladora conica adecuada para producir una mezcla, y despues extruyendo en fundido la mezcla en una extrusora Micro 27

5

10

15

20

25

30

35

40

equipada con una bomba de engranaje Maag y un peletizador Leistritz Micro. Las condiciones de extrusion adecuadas que pueden usarse incluyen aquellas resumidas en las Tablas 14 y 16 anteriores. La extrusion puede llevarse a cabo usando dos placas de troquel, una con agujeros de troquel de 0,5 mm de diametro y la otra con agujeros de troquel de 0,3 mm de diametro, para dar dos lotes separados de multiparticulados extruidos en fundido, el Ejemplo 13a y el Ejemplo 13b, respectivamente.

Tabla 23

N.2: Material Mg/unidad

1: Clorhidrato de oxicodona 10,0

2: Copolimero de metacrilato de amonio de tipo B USNF (Eudragit RS PO) 66,0

3: Copolimero de metacrilato de amonio de tipo A USNF (Eudragit RL PO) 25,0

4: Alcohol estearilico de PhEur 14,0

5: Dibehenato de glicerol 5,0

: Total 120,0

Ejemplo comparativo 14 Ejemplo comparativo 14a

Los multiparticulados extruidos en fundido con la composicion, tal como se resume en al Tabla 23 a continuacion, pueden producirse, en primer lugar, mezclando todos los materiales de la composicion en una mezcladora conica de tamano adecuado para producir una mezcla, y despues extruyendo en fundido la mezcla en una extrusora Micro 27 equipada con una placa de troquel con agujeros de 0,3 mm y una bomba de engranaje Maag para obtener un material extruido (las condiciones de extrusion adecuadas que pueden usarse incluyen aquellas resumidas en las Tablas 14 y 16 anteriores), que despues se transporta mediante una cinta transportadora hacia un peletizador rotatorio convencional para el corte en particulados.

Mediante el ajuste adecuado de la velocidad de la cinta transportadora y/o los rodillos compresores del peletizador, el estiramiento del material extruido para dar el diametro deseado puede lograrse antes del corte del material extruido estirado. El material extruido estirado puede tener un diametro promedio de aproximadamente 450 pm y los particulados cortados pueden tener una longitud de aproximadamente 450 pm. Por lo tanto, los multiparticulados extruidos en fundido obtenidos pueden tener un diametro promedio de aproximadamente 450 pm y una longitud promedia de aproximadamente 450 pm.

Ejemplo comparativo 14b

Los multiparticulados extruidos en fundido con la composicion, tal como se resume en al Tabla 23 a continuacion, pueden producirse, en primer lugar, mezclando todos los materiales de la composicion en una mezcladora conica de tamano adecuado para producir una mezcla, y despues extruyendo en fundido la mezcla en una extrusora Micro 27 equipada con una placa de troquel con agujeros de 0,5 mm y una bomba de engranaje Maag para obtener un material extruido (las condiciones de extrusion adecuadas que pueden usarse incluyen aquellas resumidas en las Tablas 14 y 16 anteriores), que despues se transporta mediante una cinta transportadora hacia un peletizador rotatorio convencional para el corte en particulados.

Mediante el ajuste adecuado de la velocidad de la cinta transportadora y/o los rodillos compresores del peletizador, el estiramiento del material extruido para dar el diametro deseado puede lograrse antes del corte del material extruido estirado. El material extruido estirado puede tener un diametro promedio de aproximadamente 600 pm y los particulados cortados pueden tener una longitud de aproximadamente 600 pm. Por lo tanto, los multiparticulados extruidos en fundido obtenidos pueden tener un diametro promedio de aproximadamente 600 pm y una longitud promedia de aproximadamente 600 pm.

Ejemplo 15

Los comprimidos que tienen la composicion resumida en la Tabla 24 a continuacion pueden prepararse, en primer lugar, mezclando los multiparticulados extruidos en fundido del Ejemplo 13a, 13b, 14a o 14b con el oxido de polietileno (tanto 301NF como N12 K) en una mezcladora de alta cizalla mientras se anade lentamente el alcohol estearilico (fusionado) durante la mezcla para formar granulos, explorando los granulos enfriados a traves de una malla de tamano adecuado, mezclando los granulos explorados con el estearato de magnesio, comprimiendo los granulos lubricados para formar comprimidos y, finalmente, curando los comprimidos en un revestidor de recipiente

perforado usando una temperatura de aire de entrada de 82 a 85 0C. Los comprimidos curados pueden revestirse, por ejemplo, con un revestimiento cosmetico tal como un revestimiento Opadry®, si se desea.

Tabla 24

: Ejemplo 15 (mg/comprimido)

Particulados de HCl de oxicodona de: 120

Ejemplo 13 o Ejemplo 14

Alcohol estearilico de PhEur: 21,0

Oxido de polietileno (Polyox™ WSR 301 NF; (PM de 4 millones): 40

Oxido de polietileno (Polyox™ WSR N12K; PM de 1 millon): 116,0

Estearato de magnesio: 3,0

Total: 300

5 Ejemplo 16

Los multiparticulados extruidos en fundido con la composicion, tal como se resume en la Tabla 25 a continuacion, pueden producirse, en primer lugar, granulando todos los materiales de la composicion en un granulador de lecho fluido usando la dispersion de Eudragit NE como fluido de granulacion para formar granulos, despues moliendo los granulos usando hielo seco, extruyendo en fundido antes los granulos molidos en una extrusora Micro 27 equipada 10 con una bomba de engranaje Maag y un peletizador Leistritz Micro para dar multiparticulados extruidos en fundido. Las condiciones de extrusion adecuadas que pueden usarse incluyen aquellas resumidas en las Tablas 18, 20 y 22 anteriores. La extrusion puede llevarse a cabo usando dos placas de troquel, una con agujeros de troquel de 0,5 mm de diametro y la otra con agujeros de troquel de 0,3 mm de diametro, para dar dos lotes separados de multiparticulados extruidos en fundido, el Ejemplo 16a y el Ejemplo 16b, respectivamente.

15 Tabla 25

Arti'culo n.2: Material mg/unidad

1: Agua purificada de PhEur1 20,0

2: Hipromelosa de PhEur (viscosidad de 5,2 mPas) (Methocel E5) 0,30

3: Monoestearato de glicerol 40-55 de PhEur 6,00

5: Talco de PhEur 6,66

6: Etilcelulosa N10 27,04

7: Clorhidrato de oxicodona 10,00

8: Alcohol estearilico de PhEur (Speziol C18 Pharma) 7,00

9: Dibehenato de glicerol de PhEur (Compritol 888 ATO) 3,00

: Total 100,0

1 Perdida de agua por evaporacion

Ejemplo comparativo 17 Ejemplo comparativo 17a

Los multiparticulados extruidos en fundido con la composicion, tal como se resume en la Tabla 25 anterior, pueden

5

10

15

20

25

30

35

producirse, en primer lugar, granulando todos los materiales de la composicion en un granulador de lecho fluido usando la dispersion de Eudragit NE como fluido de granulacion para formar granulos, despues moliendo los granulos usando hielo seco, extruyendo en fundido antes los granulos molidos en una extrusora Micro 27 equipada con una placa de troquel con agujeros de 0,3 mm y una bomba de engranaje Maag para obtener un material extruido (las condiciones de extrusion adecuadas que pueden usarse incluyen aquellas resumidas en las Tablas 18, 20 y 22), que despues se transporta mediante una cinta transportadora hacia un peletizador rotatorio convencional para el corte en particulados.

Ejemplo comparativo 17b

Los multiparticulados extruidos en fundido con la composicion, tal como se resume en la Tabla 25 anterior, pueden producirse, en primer lugar, granulando todos los materiales de la composicion en un granulador de lecho fluido usando la dispersion de Eudragit NE como fluido de granulacion para formar granulos, despues moliendo los granulos usando hielo seco, extruyendo en fundido antes los granulos molidos en una extrusora Micro 27 equipada con una placa de troquel con agujeros de 0,3 mm y una bomba de engranaje Maag para obtener un material extruido (las condiciones de extrusion adecuadas que pueden usarse incluyen aquellas resumidas en las Tablas 18, 20 y 22), que despues se transporta mediante una cinta transportadora hacia un peletizador rotatorio convencional para el corte en particulados.

Ejemplo 18

Los comprimidos que tienen la composicion resumida en la Tabla 26 a continuacion pueden prepararse, en primer lugar, mezclando los multiparticulados extruidos en fundido del Ejemplo 16a, 16b, 17a o 17b con el oxido de polietileno (tanto 301NF como N12 K) en una mezcladora de alta cizalla mientras se anade lentamente el alcohol estearilico (fusionado) durante la mezcla para formar granulos, explorando los granulos enfriados a traves de una malla de tamano adecuado, mezclando los granulos explorados con el estearato de magnesio, comprimiendo los granulos lubricados para formar comprimidos y, finalmente, curando los comprimidos en un revestidor de recipiente perforado usando una temperatura de aire de entrada de 82 a 85 0C. Los comprimidos curados pueden revestirse, por ejemplo, con un revestimiento cosmetico tal como un revestimiento Opadry®, si se desea.

Tabla 26

: Ejemplo 18 (mg/comprimido)

Particulados de HCl de oxicodona del Ejemplo 16 o Ejemplo 17: 100,0

Alcohol estearilico de PhEur: 21,0

Oxido de polietileno (Polyox™ WSR 301 NF; (PM de 4 millones): 40,0

Oxido de polietileno (Polyox™ WSR N12K; PM de 1 millon): 136,0

Estearato de magnesio: 3,0

Total: 300,0

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificacion que comprende:

particulados extruidos en fundido y no estirados que comprenden un farmaco que es un agonista opioide; y una matriz; en la que dichos particulados extruidos en fundido estan presentes como una fase discontinua en dicha matriz; dicha matriz comprende una fase continua que comprende un agente formante de gel; y dichos particulados comprenden ademas un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o mezclas de los mismos.
2. Una forma de dosificacion segun la reivindicacion 1, en la que dichos particulados comprenden del 10 al 50 % en peso de dicho copolimero, basado en el peso total de un particulado, en la que dicho copolimero confiere resistencia a la trituracion.
3. Una forma de dosificacion segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que dichos particulados extruidos en fundido tienen un diametro y/o longitud de menos de aproximadamente 900 pm.
4. Una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dichos particulados comprenden ademas un agente controlador o modificador de tasa.
5. Una forma de dosificacion segun la reivindicacion 4, en la que dicho agente controlador o modificador de tasa es una alquil celulosa.
6. Una forma de dosificacion segun la reivindicacion 5, en la que dicha alquil celulosa es etilcelulosa.
7. Una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que dichos particulados comprenden del 20 al 50 % en peso de agente controlador o modificador de tasa, basado en el peso total del particulado.
8. Una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho agente formador de gel se selecciona entre oxido de polietileno, alcohol polivinilico, hidroxi propil metilcelulosa, carbomeros, acidos poli(uronicos) o mezclas de los mismos.
9. Una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho agente formador de gel es curable.
10. Una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, codeina, buprenorfina, fentanilo, tramadol, tapentadol y sus sales farmaceuticamente aceptables.
11. Una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende ademas uno o mas principios activos adicionales.
12. Una forma de dosificacion segun la reivindicacion 1, en la que dichos particulados comprenden oxicodona o hidromorfona, un copolimero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, etil celulosa como agente controlador o modificador de tasa, alcohol de estearilo y/o citrato de trietilo como plastificante, dibehenato de glicerilo como lubricante y, opcionalmente, antagonista opioide.
13. Una forma de dosificacion segun la reivindicacion 12, en la que dicha oxicodona o hidromorfona esta presente como su sal de clorhidrato.
14. Una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que dichos particulados comprenden ademas un antagonista opioide.
15. Una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como un medicamento.
16. Una forma de dosificacion segun la reivindicacion 15, para su uso en el tratamiento o gestion del dolor.
17. Un procedimiento de formacion de una forma de dosificacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende:

i) extruir en fundido una composicion que comprende un agonista opioide y un copolimero de alquil esteres de acido acrilico y alquil esteres de acido metacrilico o sus mezclas a traves de orificios del cabezal del troquel de extrusion de menos de 1,0 mm de diametro para formar un material extruido en fundido que tiene un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm;

ii) cortar el material extruido en fundido para formar particulados que tienen un diametro promedio de menos de aproximadamente 1000 pm;

iii) mezclar dichos particulados con un material de matriz de manera que dichos particulados formen una fase

discontinua en dicha matriz; y

iv) formar dicha mezcla dando una forma de dosificacion.
18. Un procedimiento segun la reivindicacion 17, en el que dichos orificios del cabezal del troquel de extrusion son de 0,1 mm a 0,9 mm de diametro.