[go: up one dir, main page]

RS55793B1 - 6-alkinil piridini kao smac mimetici - Google Patents

6-alkinil piridini kao smac mimetici

Info

Publication number
RS55793B1
RS55793B1 RS20170250A RSP20170250A RS55793B1 RS 55793 B1 RS55793 B1 RS 55793B1 RS 20170250 A RS20170250 A RS 20170250A RS P20170250 A RSP20170250 A RS P20170250A RS 55793 B1 RS55793 B1 RS 55793B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
optionally
phenyl
compound according
mmol
Prior art date
Application number
RS20170250A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Reiser
Gerd Bader
Walter Spevak
Andreas Steffen
Alastair L Parkes
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS55793B1 publication Critical patent/RS55793B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I)
gde grupeR<1>doR<5>imaju značenja data u zahtevima i u opisu. Jedinjenja pronalaska su pogodna za lečenje oboljenja okarakterisana viškom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom, farmaceutski preparati koji sadrže takva jedinjenja i njihova primena kao medikament. Jedinjenja pronalaska modulišu IAP aktivnost.
Stanje tehnike
Apoptoza, oblik programirane ćelijske smrti, koja se obično dešava pri normalnom razvoju i održavanju zdravog tkiva u višećelijskim organizmima. To je kompleksni proces, koji rezultuje u uklanjanju oštećenih, obolelih ili razvojnih suvišnih ćelija, bez znakova inflamacije ili nekroze. Apoptoza se prema tome dešava kao normalni deo razvoja, održavanja normalne ćelijske homeostaze, ili posledica stimulansa kao što je hemoterapija i zračenje.
Unutrašnji apoptozni put je poznat da je poremećen kod kancera i limfoproliferativnih sindroma, kao i autoimuni poremećaji kao što je multipla skleroza i reumatoidni artritis. Dodatno, alteracije u domaćem apoptoznom odgovoru su opisane u razvoju ili održavanju virusnih i bakterijskih infekcija. Ćelije raka ciljaju sposobnost da se prevaziđe ili zaobiđe apoptoza i nastavi sa neodgovarajućom proliferacijom uprkos jakim pro-apoptoznim signalima kao što je hipoksija, endogeni citokini, lečenja zračenjem i hemoterapija. U autoimunom oboljenju, patogene efektorske ćelije mogu postati otporne na normalne apoptozne replike. Otpornost može biti izazvana sa raznim mehanizmima, uključujući alteracije u apoptoznoj mašineriji usled povećane aktivnosti anti-apoptoznih puteva ili iskazivanja anti-apoptoznih gena. Prema tome, prilazi koji smanjuju početak apoptozne indukcije u ćelijama kancera sa prevazilaženjem otpornosti mehanizama mogu biti značajno klinički korisni.
Kaspaze služe kao ključni efikasni molekuli u signalizaciji apoptoze. Kaspaze (cistein koji sadrži aspartat specifične proteaze) su jake proteaze i kada se jednom aktiviraju, sistematizuju vitalne ćelijske proteine unutar ćelije. Pošto su kaspaze visoko aktivne proteaze, uska kontrola ove familije proteina je neophodna kako bi se sprečila prevremena smrt ćelije. Uopšteno, kaspaze su sintetizovane kao veliki inaktivni zimogeni koji zahtevaju proteolitički postupak za aktivaciju. Proteolitički postupak je samo jedan od načina gde su kaspaze regulisane. Drugi mehanizam regulacije je putem familije proteina koji vezuju i inhibiraju kaspazu.
Jedna familija molekula koja inhibira kaspaze su Inhibitori Apoptoze (Inhibitors of Apoptosis (IAP)) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19: 388-398). lAPs su originalno otkriveni u bakulovirusu od strane njihove sposobnosti da supstituišu za P35 protein funkciju, anti-apoptozni gen (Crook et al. (1993) J Virologv 67, 2168-2174). Humani lAPs su okarakterisani prisustvom jednog do tri hologna strukturna domena poznata kao bakulovirus IAP ponavljajući (BIR) domeni. Neki IAP članovi familije takođe sadrže RING cink prstenasti domen na C-krajevima, sa sposobnošću da ciljani proteini budu prisutni svuda preko njihove E3 ligaza funkcije. Humani lAPs, XIAP, HIAP1 (takođe se nazivaju clAP2), i HIAP2 (clAP1) svaki ima tri BIR domena, i karboksi terminal RING cink prstena. Drugi IAP, NAIP, ima tri BIR domena (BIR1, BIR2 i BIR3), ali ne i RING domen, a Livin, TslAP i MLIAP imaju pojedinačni BIR domen i RING domen. X hromozomom povezani inhibitor apoptoze (XIAP) je primer IAP, koji može inhibirati pokretanje kaspaza Caspase-9, i efikasne kaspaze, Caspase-3 i Caspase-7, direktnim vezivanjem. XIAP može takođe izazvati degradaciju kaspaze kroz putanju proteozoma posredovan ubikvitetom preko E3 ligaza aktivacije RING cink prsten domen. Inhibicija Caspase-9 je posredovana sa BIR3 domenima XIAP, a efikasne kaspaze su inhibirane vezivanjem za vezujući-BIR2 domen. BIR domeni takođe posreduju interakcije lAPs sa tumor nekroznim faktor receptor povezanim faktorom (tumor necrosis factor-receptor associated factor (TRAFs))-1 i -2, i sa TAB1, adaptorski proteini koji deluju na opstanak signala kroz NFkB aktivaciju. IAP proteini mogu prema tome da deluju kao direktne kočnice na apoptoznoj kaskadi inhibiranjem aktivne kaspaze ili preusmeravanjem ćelijskog signaliziranja na model pro-opstanka. Survivin je drugi član IAP familije antiapoptoznih proteina. Pokazno je daje očuvan u funkciji tokom evolucije kao homolozi proteina koji su pronađeni oba kod kičmenjaka i bezkičmenjaka.
Ćelije kancera i ćelije koje su uključene u autoimuno oboljenje mogu izbeći apoptozu suzdržanom prekomernom ekspresijom jednog ili više članova IAP familije proteina. Na
primer, prekomema ekspresija IAP je demonstrirana da je prognostička slabog kliničkog ishoda kod višestrukih kancera, i smanjena ekspresija IAP kroz RNAi strategijsku sintezu ćelija tumora do širokog spektra apoptoznih napada uključujući hemoterapiju, radioterapiju i ligande receptora smrti. Za XIAP, ovo je pokazano kod kancera kao razni, kao leukemija i kancer jajnika. Tokom ekspresije clAP1 i clAP2 rezultujući iz učestalog hromozomnog pojačanja 11q21-q23 regiona, koji obuhvata oba gena, su posmatrana u raznim malignostima, uključujući meduloblastome, karcinome bubrežne ćelije, glioblastomu, i karcinom želudca.
Interakcija između bakulovirusa IAP repeat-3 (BIR3) domena X-povezanog inhibitora apoptoze (XIAP) i caspase-9 je od terapeutskog značaja jer je ova interakcija inhibirana sa NH2-krajnjim sedam amino kiselinskih ostataka tako zvanog "drugog mitohondrialno izvedenog aktivatora kaspaze" (skraćeno i dalje navedeno Smac), antagonistima lAPs koji se nalaze u prirodi. Mali molekuli Smac mimetika su generisani predviđanjem efikasnosti kod kancera rekonstrukcijom apoptoznog signala.
Prema tome, postoji potreba da se obezbede SMAC mimetici korisni za prevenciju i/ili lečenje oboljenja okarakterisani sa prekomernom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom, kao stoje kancer.
Detaljan opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
gdeR<1>doR<5>su kao što je definisano u opisu i zahtevima. Jedinjenja prema formuli (I) deluju kao Smac mimetici. Prema tome, jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena na primer za lečenje oboljenja koja su okarakterisana sa povećanjem praga apoptoze usled prevelike ekspresije IAP proteina. Poželjno, jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u lečenju kancera.
Predmetni pronalazak se prema tome odnosi na jedinjenja opšte formule (I)
gde
R<1>je-H ili -d_5 alkil;
R2,R2<a>su nezavisno odabrani između -H ili -Ci_5 alkila opciono supstituisani sa
jednim ili više -F;
R<3>je odabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može da bude opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih, R<6>; ili R3 je odabran između -Ci_6 alkila, -C4_7cikloalkila, -C4.7cikloalkenila, ili 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, od kojih svaka grupa može da bude opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih, R<6a>;
R<6>je odabran između -CN, halogena, -C1-3 alkila, -O-C1-3 alkila, -C(0)-R<12>, 5-6
članog heteroarila, gde 5-6 člana heteroaril grupa može biti opciono supstituisana sa -Ci-3alkilom; ili R6 je fenil, gdefenil može biti opciono supstituisan sa -0-Ci-3alkilom
R<6a>je odabran između =0, -CN, halogena, -C1.3 alkila, -O-C1-3 alkila, -C(0)-R<12>,
5-6 članog heteroarila, gde 5-6 člana heteroaril grupa može biti opciono supstituisana sa -Ci_3alkilom; ili R6a je fenil, gde fenil može biti opciono supstituisan sa -0-Ci_3alkilom;
R<12>je odabran između -NH2, -NH-C1-3 alkila, 5-7 članog heteraciklila, ili -
O-C1-3alkila, gde -C1.3alkil grupe mogu da budu opciono
supstituisane sa 5-7 članim heterociklilom;
R<4>je odabran između -H, -C6-ioan'la, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može da bude opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih, R7 ili R<4>je odabran između Ci_6 alkila, 5-14 članog aromatičnog prstenastog sistema, -C5.7cikloalkila, od kojih svaka grupa može da bude
opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<7a>, ili R<4>je odabran između -N(R<B>,R9)gde
R<B>, R<9>su nezavisno odabrani između H, -d_3 alkila, -C(0)-R<10>-S(0)2-R<11>R10,R1<1>su nezavisno odabrani između 5-7 članog heteraciklila, -C5.7
cikloalkila, -Ce-ioarila, 5-10 članog heteroarila;
R<7>je odabran između -CN, halogena, -CF3, -N02, -C1-3 alkila, -S-C1-3 alkila, -
NH-Cu alkila, -N(d_3 alkila^, -NHC(0)-d_3 alkila, -C(0)-R<13>, -0-d_3 alkila, 5-14 članog heteroarila, -O-fenila, -CH2-fenila, fenila, gdefenil grupa može biti opciono supstituisana sa halogenom, ili 5-6 članim heterociklilom, gde 5-6 člani heterociklil može biti opciono supstituisan sa -Ci-3alkilom;
R<7a>je odabran između =0, -CN, halogena, -CF3, -N02, -Ci_3 alkila, -S-C1.3 alkila, -NH-d_3 alkila, -N(d_3alkila)2, -NHC(0)-d.3 alkila, -C(0)-R<13>, -0-d_3 alkila, 5-14 članog heteroarila, -O-fenila, -CH2-fenila, fenila, gdefenil grupa može biti opciono supstituisana sa halogenom, ili 5-6 članim heterociklilom, gde 5-6 člani heterociklil može biti opciono supstituisan sa -d.3alkilom; gde R<13>je odabran između -OH, -NH2, -NH-C1.3 alkila, -d_3 alkila;
R<5>je odabran između -H, halogena, -C1-3alkila, -O-C1-3 alkila, gde -C1-3alkil grupe
mogu biti opciono supstituisane sa jednim ili više halogena;
ili R4 i R<5>uzeti zajedno obrazuju -C6-ioaril ili 5-14 člani heteroaril,
i gde jedinjenja formule (I) mogu opciono da budu prisutna u obliku soli.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I),
gde
R<1>je -H ili -C1-5 alkil;
R2,R<2>a su nezavisno odabrani između -H ili -Ci_5 alkila opciono supstituisan sa
jednim ili više -F;
R<3>je odabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može da bude opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<6>; ili R<3>je odabran između -C1-6alkila, -C^cikloalkila, -C4.7cikloalkenila, ili 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, od kojih svaka grupa može da bude opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<6a>;
R<6>je odabran između -CN, halogena, -d_3 alkila, -0-d.3 alkila, -C(0)-R<12>,
5-6 članog heteroarila, gde 5-6 člana heteroaril grupa može da bude opciono supstituisana sa -Ci-3alkilom; ili R6 je fenil, gdefenil može biti opciono supstitiusan sa -0-d.3alkilom
R<6a>je odabran između =0, -CN, halogena, -C13 alkila, -O-C1.3 alkila, -C(0)-R<12>,
5-6 članog heteroarila, gde 5-6 člana heteroaril grupa može biti opciono supstituisana sa -Ci_3alkilom; ili R6a je fenil, gde fenil može biti opciono supstituisan sa -0-C13alkilom;
R<12>je odabran između -NH2, -NH-Ci_3 alkila, 5-7 članog ne aromatičnog heteraciklila, ili -O-C1-3 alkila, gde -Ci_3 alkil grupa može da bude opciono supstituisana sa 5-7 članim ne aromatičnim heterociklilom;
R<4>je odabran između -H, -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može da bude opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<7>, ili R<4>je odabran između C1-6 alkila, 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, -C5.7 cikloalkila, od kojih svaka grupa može da bude
opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<7a>,
ili R<4>je odabran između -N(R<B>,R9)gde
R<8>, R<9>su nezavisno odabrani između H, -Cu alkila, -C(0)-R<10>-S(0)2-R<11>R10,R1<1>su nezavisno odabrani između 5-7 članog ne aromatičnog heteraciklila, -C5_7 cikloalkila, -C6-ioarila, 5-10 članog heteroarila;
R<7>je odabran između -CN, halogena, -CF3, -NO2, -C1-3 alkila, -S-C1-3 alkila, -
NH-C1-3 alkila, -N(Cu alkila^, -NHC(0)-d_3 alkila, -C(0)-R<13>, -0-d_3 alkila, 5-14 članog heteroarila, -O-fenila, -CH2-fenila, fenila, od kojih svaka fenil grupa može da bude opciono supstituisana sa halogenom, ili 5-6 članim ne aromatičnim heterociklilom, gde 5-6 člani ne aromatični heterociklil može da bude opciono supstituisan sa -Ci_3alkilom;
R<7a>je odabran između -O, -CN, halogena, -CF3, -N02, -C1.3 alkila, -S-C1.3 alkila,
-NH-d_3 alkila, -N(d_3alkila)2, -NHC(0)-d.3 alkila, -C(0)-R<13>, -0-d_3 alkila, 5-14 članog heteroarila, -O-fenila, -CH2-fenila, fenila, od kojih svaka fenil grupa može da bude opciono supstituisana sa halogenom, ili 5-6 članim ne aromatičnim heterociklilom, gde 5-6 člani ne aromatični heterociklil može da bude opciono supstituisan sa -d 3alkilom; gde
R<13>je odabran između -OH, -NH2, -NH-Ci 3alkila, -Ci 3 alkila;
R<5>je odabran između -H, halogena, -Ci_3alkila, -0-Ci_3 alkila, gde -Ci_3alkil grupe
mogu da budu opciono supstituisane sa jednim ili više halogena;
ili R4 i R<5>uzeti zajedno obrazuju -Ce-ioaril ili 5-14 člani heteroaril,
i pri čemu jedinjenja formule (I) mogu opciono da budu prisutna u obliku soli.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjanja formule (I), gde R<1>je odabran između -CH3, -CH2-CH3.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjanja formule (I), gde R2 i R<2a>su nezavisno odabrani između -H, -CH3, -CH2-CH3. -CH-(CH3)2, -(CH2)2-CH3.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjanja formule (I), gde R<5>je odabran između -H, -Cl, -F, -CF3, -OCH3, -CH3.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjanja formule (I), gde R<3>je odabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, -CH2-fenila, -C5-7 cikloalkenila, 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, od kojih svaka grupa može da bude opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R6 ili R<6a>kao što su definisani u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR<3>je odabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<6>, iliR3 jeodabran između -C5.7 cikloalkenila, 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim R<6a>, iliR3 je-CH2-fenil, gde fenil može biti opciono supstituisan sa -O-C1.3alkilom, i gde suR6 i R<6a>kao što su definisani u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR3 jeodabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, gde grupe mogu biti opciono i nezavisno supstituisane sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R6 iliR<6a>kao što je definisano u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR3 jeodabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<6>, iliR3 jeodabran između 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<6a>, gde suR6 i R<6a>kao što su definisani u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR3 je
odabran između -CH2-fenila,
od kojih je svaka
grupa opciono supstituisana kao stoje definisano u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR4 jeodabran između -H, -C16alkila, -C610arila, 5-14 članog heteroarila, 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, -C5.7cikloalkila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R7 ili R<7a>kao što je definisano u zahtevu 1, ili R4 je odabran između -N(R<8>,R<9>), gdeR8 i R<9>su kao što je definisano u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR4 jeodabran između -H, -C6-10arila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<7>,
iliR4 jeodabran između -Ci_6 alkila, 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema i -C5.7cikloalkila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim,R7a, iliR4 jeodabran između -N(R<B>,R9), gde R<7>, R<7a>,RB iR<9>sukao što je definisano u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR<4>jeodabran između -C6-io arila, 5-14 članog heteroarila, 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, -C5.7 cikloalkila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R7 ili R<7a>kao što je definisano u opisu i zahtevima, iliR<4>je odabran između -N(R<8>,R<9>), gdeR8 i R<9>su kao što je definisano u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR<4>jeodabran između -C6-io arila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<7>, iliR<4>jeodabran između 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, -C5.7 cikloalkila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<7a>ili R4 je odabran između -N(R<S>,R<9>), gdeR7, R<7>a, R8 i R<9>su kao što je difinisano u zahtevima i u opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde R<4>je odabran između -C6-10 arila, 5-14 članog heteroarila, 5-14 članog aromatičnog prstenskog sistema, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R7 ili R<7a>kao što je definisano u zahtevima i opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde R<4>je odabran između -C6-io arila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<7>, ili R<4>je 5-14 člani aromatični prstenski sistem, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranim, R<7a>, gde R7 i R<7a>su kao što je definisano u zahtevima i u opisu.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde R<4>je odabran između -H, -C1-3 alkil, -CH2-fenil, -N(CH3)-S02-fenil, -N(CH3)CO-R<10>; -NH-CO-R<10>, gde R10 je nezavisno odabran između morfolina, ciklopentila, fenila, ili R4 je odabran između
kao što je definisano u zahtevima i opisu. od kojih je svaka grupa opciono supstituisana U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR6 jeodabran između -F, -Cl, -CN -CH3, -0-CH3, -C(0)NHCH3, -C(0)NH2, C(0)OCH3, -C(O)-morfolinila, -C(0)-0-CH2-tetrahidropirana, fenila, U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde R6a je odabran između =0, -F, -Cl, -CN -CH3, -0-CH3, -C(0)NHCH3, -C(0)NH2, C(0)OCH3, - C(0)-morfolinila, -C(0)-0-CH2-tetrahidropirana, fenila, U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde R7 je odabran između -CN, -F, -Cl, -CF3, -N02, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH3)2, -S-CH3, -NH-CH3, - N(CH3)2, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NH-CH3, -NHC(0)CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, piridila, fenila, -O-Fenila, -CH2-fenila
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde R7a je odabran između =0, -CN, -F, -Cl, -CF3, -N02, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH3)2, -S-CH3, -NH-
CH3, -N(CH3)2, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NH-CH3, -NHC(0)CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3,
piridila, fenila, -O-Fenila, -CH2-fenila,
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR<4>iR<5>uzeti zajedno obrazuju fenil.
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR3 jeodabran između
U poželjnom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gdeR4 jeodabran između
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule(I) ilina bilo koje druge primere izvođenja kao stoje prethodno opisano za korišćenje u lečenju karcinoma. U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule(I) ilina bilo koje druge primere izvođenja kao što je prethodno opisano - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli - kao medikamenti.
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule(I) ilina bilo koje druge primere izvođenja kao što je prethodno opisano - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli - za korišćenje u lečenju i/ili prevenciji kancera, infekcija, zapaljenja i autoimunih oboljenja.
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule(I) ilina bilo koje druge primere izvođenja kao što je prethodno opisano - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli - za korišćenje u lečenju i/ili prevenciji kancera, poželjno dojki, prostate, mozga ili jajnika, ne malih ćelija bronhijalnih karcinoma (NSCLC), melanoma i hroničnih limfatičnih leukemija (CLL).
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I) ili na bilo koje druge primere izvođenja kao što je prethodno opisano - ili njegove farmaceutski prihvatljive soli - za korišćenje u lečenju i/ili prevenciji karcinoma dojki, prostate, mozga ili jajnika, ne malih ćelija bronhijalnih karcinoma (NSCLC), melanoma i hroničnih limfatičnih leukemija (CLL).
Takođe je opisan i postupak za lečenje i/ili prevenciju kancera koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule(I) ilibilo kog drugog primera izvođenja kao što je ranije opisano - ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli - na ljudska bića.
Takođe je opisan i postupak za lečenje i/ili prevenciju karcinoma dojki, prostate, mozga ili jajnika, ne malih ćelija bronhijalnih karcinoma (NSCLC), melanoma i hroničnih limfatičnih leukemija (CLL) koji obuhvata primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule(I) ilibilo kog drugog primera izvođenja kao što je ranije opisano - ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli - na ljudska bića.
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutski peparat koji sadrži aktivnu supstancu jednog ili više jedinjenja opšte formule(I) ilibilo kog drugog primera izvođenja kao što je ranije opisano - ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli - opciono u kombinaciji sa uobičajenim ekscipijensima i/ili nosačima.
U drugom aspektu pronalazak se odnosi na farmaceutski peparat koji sadrži jedinjenje opšte formule (I) ili bilo kog drugog primera izvođenja kao što je ranije opisano - ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli - i bar jedan drugi citostatik ili citotoksičnu aktivnu supstancu, koja se razlikuje od formule(I).
Definicije
Termini koji nisu naročito definisani ovde imaju značenja koja su očigledna stručnom licu u pogledu celokupnog opisa i konteksta u celosti.
Kao što je ovde korišćeno, sledeće definicije se primenjuju, ukoliko nije drugačije naznačeno: U grupama, radikalima, ili ostacima koji su definisani u nastavku, broj atoma ugljenika je često naglašen tako da prethodi grupi, na primer, -C15 alkil označava alkil grupu ili radikal koji ima 1 do 5 atoma ugljenika. Uopšteno, za grupe koje sadrže dve ili više podgrupa, prvo nazvana podgrupa predstavlja vezivnu tačku radikala, na primer supstituent -Ci_5alkil-C3-io cikloalkil, označava C3-10 cikloalkil grupu koja je vezana za Ci_5 alkil, naziv koji je vezan za osnovu strukture ili za grupu za koju je supstituent vezan.
Indikacija broja članova u grupama koje sadrže jedan ili više heteroatom(a) (heteroalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterocikilalkil) se odnosi na ukupan broj atoma svih članova prstena ili članova lanca ili svih članova prstena i lanca.
Stručnoj osobi u tehnici će biti od značaja da supstituent grupa koji sadrži atom azota takođe može da se ukaže kaoaminiliamino.Slično, grupe koje sadrže atom kiseonika takođe mogu da budu naznačene sa-oksi,kao što je naprimer alkoksi.Grupe koje sadrže -C(O)- takođe mogu da budu naznačene kaokarboksi;grupe koje sadrže - NC(O)- takođe mogu da budu naznačene kaoamid;grupe koje sadrže -NC(0)N- takođe mogu da budu naznačene kaourea;grupe koje sadrže -NS(0)2- takođe mogu da budu naznačene kaosulfonamid.
Alkiloznačava monovalentne, zasićene ugljovodonične lance, koji mogu biti prisutni u oba oblika, linearnom i razg ran atom obliku. Ako jealkilsupstituisan, supstitucija se može odigrati nezavisno jedna od druge, sa mono- ili polisupstitucijom u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.
Termin"Ci.5-alkil"obuhvata na primer metil (Me; -CH3), etil (Et; -CH2CH3), 1-propil (n-propil; n-Pr; - Ch2Ch2Ch3), 2-propil (/-Pr;/zo-propil; -CH(CH3)2), 1-butil (n-butil; n-Bu; - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propil (/zo-butil; /-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sefc-butil;sek-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (terc-butil; f-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (/zo-pentil; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH (CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neo-pentil; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (-CH2CH (CH3)CH2CH3).
Pod terminima propil, butil, pentil, itd. bez nekog daljeg definisanja se podrazumevaju zasićene ugljovodonične grupe sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, pri čemu su svi izomerni oblici obuhvaćeni.
Prethodna definicija zaalkilse takođe primenjuje ako jealkildeo neke druge grupe kao što je na primer Cx-y-alkilamino ili Cxy-alkiloksi ili Cx-y-alkoksi, pri čemu Cx-y-alkiloksi i Cx.y-alkoksipripadaju istoj grupi.
Terminalkilentakođe može biti izveden izalkila. Alkilenje bivalentan, za razliku odalkila,i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, sekundarna valenca je dobijena uklanjanjem atoma vodonika ualkilu.Odgovarajuće grupe su na primer -CH3 i -CH2,
-CH2CH3 i -CH2CH2 ili >CHCH3itd.
Termin"ClJV-alkilen" obuhvatana primer-(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C (CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3) 2)- i -C(CH3)(CH2CH3)-.
Drugi primerialkilenasu metilen, etilen, propilen, 1-metiletilen, butilen, 1-metilpropilen, 1.1-dimetiletilen, 1,2-dimetiletilen, pentilen, 1,1-dimetilpropilen, 2,2-dimetilpropilen, 1,2-dimetilpropilen, 1,3-dimetilpropilen, itd.
Pod generičnim terminima propilen, butilen, pentilen, heksilen itd. bez nekog daljeg definisanja se podrazumevaju svi razumljivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propilen obuhvata 1-metiletilen, a butilen obuhvata 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen i 1,2-dimetiletilen.
Prethodno navedene definicije zaalkilense takođe primenjuju ako jealkilendeo neke druge grupe kao što je na primer u HO-Cx.y-alkilenamino ili H2N-Cx.y-alkilenoksi.
Za razliku odalkila,alkenilse sastoji od bar dva atoma ugljenika, pri čemu su dva susedna atoma ugljenika povezana zajedno sa C-C dvostrukom vezom. Ukolikoalkilkao što je prethodno definisano ima najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjeni i slobodne valence su zasićene kako bi obrazovale drugu vezu, odgovarajućialkenil jeobrazovan.
Primerialkenila suvinil (etenil), prop-1-enil, allil (prop-2-enil), izopropenil, but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metil-prop-2-enil, 2-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metilidenepropil, pent-1-enil, pent-2-enil, pent-3-enil, pent-4-enil, 3-metil-but-3-enil, 3-metil-but-2-enil, 3-metil-but-1-enil, heks-1-enil, heks-2-enil, heks-3-enil, heks-4-enil, heks-5-enil, 2,3-dimetil-but-3-enil, 2,3-dimetil-but-2-enil, 2-metilidene-3-metilbutil, 2,3-dimetil-but-1-enil, heksa-1,3-dienil, heksa-1,4-dienil, penta-1,4-dienil, penta-1,3-dienil, buta-1,3-dienil, 2,3-dimetilbuta-1,3-dien itd.
Pod generičnim terminima propenil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, heptadienil, oktadienil, nonadienil, dekadienil itd. bez nekog daljeg definisanja se podrazumevaju svi razumljivi izobolici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propenil obuhvata prop-1-enil i prop-2-enil, butenil obuhvata but-1-enil, but-2-enil, but-3-enil, 1-metil-prop-1-enil, 1-metil-prop-2-enil itd.
Alkenilmože opciono da bude prisutan uc/silitrans ili E iliZorijentaciji u pogledu na dvostruku(e) vezu(e).
Prethodno navedena definicijaalkenilse takođe primenjuje kada jealkenildeo neke druge grupe kao što je na primer u Cx.y-alkenilamino ili Cxy-alkeniloksi.
Za razliku odalkilena,alkenilense sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu najmanje dva atoma ugljenika su povezani sa C-C dvostrukom vezom. Ukolikoalkilenkao što je prethodno definisan ima najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjeni i slobodne valence su zasićene kako bi se obrazovala druga veza, odgovarajućialkenilen jeobrazovan.
Primerialkenilensu etenilen, propenilen, 1-metiletenilen, butenilen, 1-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen, 1,2-dimetiletenilen, pentenilen, 1,1-dimetilpropenilen, 2,2-dimetilpropenilen, 1,2-dimetilpropenilen, 1,3-dimetilpropenilen, heksenilen itd.
Pod generičkim terminima propenilen, butenilen, pentenilen, heksenilen itd. bez nekog daljeg definisanja se podrazumevaju svi razumljivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propenilen obuhvata 1-metiletenilen, a butenilen obuhvata 1- metilpropenilen, 2-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen i 1,2-dimetiletenilen.
Alkenilenmože opciono da bude prisutan uc/silitransiliE iliZ orijentaciji u pogledu na dvostruku(e) vezu(e).
Prethodna definicija zaalkenilense takođe primenjuje kada jealkenilendeo druge grupe kao na primer HO-Cx.y-alkenilenamino ili H2N-Cx.y-alkenilenoksi.
Za razliku odalkila,alkinilse sastoji od bar dva atoma ugljenika, pri čemu najmanje dva atoma ugljenika su povezani sa C-C trostrukom vezom. Ukolikoalkilkao što je prethodno definisan ima najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjeni i slobodne valence su zasićene kako bi se obrazovale dve druge veze, odgovarajućialkinilje obrazovan.
Primerialkinilasu etinil, prop-1-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1-metil-prop-2- inil, pent-1-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil, 3-metil-but-1-inil.
Pod generičkim terminima propinil, butinil, pentinil, itd. bez nekog daljeg definisanja se podrazumevaju svi razumljivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propinil obuhvata prop-1-inil i prop-2-inil, butinil obuhvata but-1-inil, but-2-inil, but-3-inil, 1 -metil-prop-1 -inil, 1 -metil-prop-2-inil.
Ukoliko ugljovodonični lanac nosi oba najmanje jednu dvostruku vezu i takođe najmanje jednu trostruku vezu, po definiciji pripadaalkinilpodgrupi.
Prethodno navedena definicija zaalkinilse takođe primenjuje ako jealkinildeo druge grupe, kao u Cxy-alkinilamino ili Cxy-alkiniloksi, na primer.
Za razliku odalkilena,alkinilense sastoji od najmanje dva atoma ugljenika, pri čemu su najmanje dva susedna atoma ugljenika spojena zajedno sa C-C trostrukom vezom. Ukolikoalkilenkao što je ovde ranije navedeno imaju najmanje dva atoma ugljenika, dva atoma vodonika na susednim atomima ugljenika su formalno uklonjeni i slobodne valence su zasićene kako bi se obrazovale dve druge veze, odgovarajućialkinilen jeobrazovan. Primerialkinilena suetinilen, propinilen, 1-metiletinilen, butinilen, 1-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen, 1,2-dimetiletinilen, pentinilen, 1,1-dimetilpropinilen, 2,2-dimetilpropinilen, 1,2-dimetilpropinilen, 1,3-dimetilpropinilen, heksinilen itd.
Pod generičkim terminima propinilen, butinilen, pentinilen, itd. bez nekog daljeg definisanja se podrazumevaju svi razumljivi izomerni oblici sa odgovarajućim brojem atoma ugljenika, odn. propinilen obuhvata 1-metiletinilen, a butinilen obuhvata 1-metilpropinilen, 2-metilpropinilen, 1,1-dimetiletinilen i 1,2-dimetiletinilen.
Prethodno navedena definicija zaalkinilense takođe primenjuje ako jealkinilendeo neke druge grupe, kao u HO-Cx-y-alkinileneamino ili H2N-Cxy-alkinileneoksi, na primer.
Podheteroatomimase podrazumevaju atomi kiseonika, azota i sumpora.
Haloalkil ( haloalkenil, haloalkinil)je izveden iz prethodno definisanogalkila (alkenila, alkinila)zamenom jednog ili više atoma vodonika ugljovodoničnog lanca nezavisno jedan od drugog sa halogenim atomom, koji može biti identičan ili različit. Ako ćehaloalkil (haloalkenil, haloalkinil)dalje da bude supstituisan, supstitucija može da se odigra nezavisno jedna od druge, u ubliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.
Primerihaloalkila (haloalkenila, haloalkinila)su -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHF-CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCI=CH2, -C-Br=CH2, -CI=CH2, -CeC-CF3, -CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3itd.
Iz prethodne definicijehaloalkil (haloalkenil, haloalkinil)su takođe izvedeni termini
haloalkilen ( haloalkenilen, haloalkinilen).Haloalkilen (haloalkenil, haloalkinil),za
razliku odhaloalkila,je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, sekundarna valenca je obrazovana uklanjanjem atoma vodonika izhaloalkila.
Odgovarajuće grupe su na primer -CH2F i -CHF-, -CHFCH2F i -CHFCHF- ili >CFCH2F itd.
Prethodno navedene definicije se takođe primenjuju ako su odgovarajuće halogen grupe deo druge grupe.
Halogense odnosi na atome fluora, hlora, broma i/ili joda.
Cikloalkilje sačinjen od podgrupamonocikličnih ugljovodoničnih prstenova, bicikličnih ugljovodoničnih prstenovaispiro-ugljovodoničnih prstenova.Sistemi su zasićeni. U biciklićnim ugljovodonićnim prstenovima dva prstena su spojena zajedno tako da imaju najmanje dva atoma ugljenika zajedno. U spiro-ugljovodonićnim prstenovima atom vodonika (spiroatom) pripada dva prstenovima zajedno. Ako jecikloalkilsupstituisan, supstitucije mogu da se odigraju nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.Cikloalkilsam može biti povezan kao supstituent za molekul preko svakog pogodnog položaja prstenskog sistema.
Primericikloalkilasu ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, biciklo[2.2.0]heksil, biciklo[3.2.0]heptil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[4.3.0]-nonil (oktahidroindenil), biciklo[4.4.0]decil (dekahidronaftalen), biciklo[2.2.1]heptil (norbornil), biciklo[4.1 .Ojheptil (norcaranil), biciklo-[3.1.1 Jheptil (pinanil), spiro[2.5]oktil, spiro[3.3]heptil itd.
Prethodna definicija zacikloalkilse takođe primenjuje ako jecikloalkildeo druge grupe kao uCx.y-cikloalkilaminoiliCxy-cikloalkiloksi,na primer.
Ako je slobodna valencacikloalkilazasićena, onda jealiciklična grupadobijena.
Termincikloalkilense prema tome može dobiti iz prethodno definisanogcikloalkila. Cikloalkilen,za razliku odcikloalkila,je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem atoma vodonika izcikloalkila.Odgovarajuće grupe su na primer
cikloheksil i
(cikloheksilen).
Prethodna definicija zacikloalkilense takođe primenjuje ako jecikloalkilendeo druge grupe kao u HO-Cxy-cikloalkilenamino ili H2N-Cxy-cikloalkilenoksi, na primer.
Cikloalkenilje takođe sačinjen od podgrupamonocikličnih ugljovodoničnih
prstenova, bicikličnih ugljovodoničnih prstenovaispiro- ugljovodoničnih
prstenova.Međutim, sistemi su nezasićeni, odn. postoji najmanje jedna C-C dvostruka veza ali ne i aromatični sistem. Ukoliko su ucikloalkilukao što je prethodno navedeno dva atoma vodonika na susednim atomima cikličnog ugljenika formalno uklonjenji i slobodne valence su zasićene kako bi se obrazovala druga veza, odgovarajući
cikloalkenil jedobijen. Ako jecikloalkenilsupstituisan, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.Cikloalkenilsam može biti povezan kao supstituent za molekul preko svakog pogodnog položaja prstenskog sistema.
Primericikloalkenilasu cikloprop-1-enil, cikloprop-2-enil, ciklobut-1-enil, ciklobut-2-enil, ciklopent-1-enil, ciklopent-2-enil, ciklopent-3-enil, cikloheks-1-enil, cikloheks-2-enil, cikloheks-3-enil, ciklohept-1 -enil, ciklohept-2-enil, ciklohept-3-enil, ciklohept-4-enil, ciklobuta-1,3-dienil, ciklopenta-1,4-dienil, ciklopenta-1,3-dienil, ciklopenta-2,4-dienil, cikloheksa-1,3-dienil, cikloheksa-1,5-dienil, cikloheksa-2,4-dienil, cikloheksa-1,4-dienil, cikloheksa-2,5-dienil, biciklo[2.2.1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienil), biciklo[2.2.1]hept-2-enil (norbornenil), spiro[4.5]dek-2-en itd.
Prethodno navedena definicija zacikloalkenilse takođe primenjuje kada jecikloalkenildeo neke druge grupe kao u Cxy-cikloalkenilamino ili Cxy-cikloalkeniloksi, na primer.
Ukoliko je slobodna valencacikloalkenilazasićena, onda jenezasićena aliciklična grupadobijena.
Termincikloalkenilenmože prema tome da bude izveden iz prethodno definisanogcikloalkenila. Cikloalkenilen,za razliku odcikloalkenila,je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno druga valenca je dobijena uklanjanjem atoma vodonika izcikloalkenila.Odgovarajuće grupe su na primer
ciklopentenil i
itd.
(ciklo pentenilen)
Prethodno navedena definicija zacikloalkenilense takođe primenjuje kada jecikloalkenilendeo druge grupe kao u HO-Cx y-cikloalkenilenamino ili H2N-Cx-y-cikloalkenilenoksi,na primer.
Ariloznačava mono-, bi- ili tricikličnu grupu sa najmanje jednim aromatičnim karbociklom. Poželjno označava monocikličnu grupu sa šest atoma ugljenika (fenil) ili bicikličnu grupu sa devet ili deset atoma ugljenika (dva šesto-člana prstena i jedan šesto-člani prsten sa peto-članim prstenom), pri čemu drugi prsten može takođe da bude aromatičan ili, međutim, može takođe da bude zasićen ili delimično zasićen. Ukoliko jearilsupstituisan, supstitucije se mogu odvijati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik.Arilsam može biti vezan kao supstituent za molekul preko svakog položaja prstenskog sistema.
Primeriarilasu fenil, naftil, indanil (2,3-dihidroindenil), indenil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil (1,2,3,4-tetrahidronaftil, tetralinil), dihidronaftil (1,2-dihidronaftil), fluorenil itd.
Prethodno definisaniarilse takođe primenjuje kada jearildeo neke druge grupe kao u arilamino ili ariloksi, na primer.
Ukoliko je slobodna valencaarilazasićena, onda jearomatična grupadobijena.
Terminarilentakođe može biti izveden iz prethodno definisanogarila. Arilen,za razliku odarila, jebivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valenca je obrazovana uklanjanjem atoma vodonika izarila.Odgovarajuće grupe su npr.
fenil
(o, m, p-fenilen), naftil i
Prethodno navedena definicija zaarilense takođe primenjuje kada jearilendeo neke druge grupe kao u HO-arilenamino ili H2N-arilenoksi na primer.
Heterocikliloznačava prstenske sisteme, koji su izvedeni iz prethodno definisanogcikloalkila, cikloalkenilaiarilazamenom jedne ili više grupa -CH2- nezavisno jedna od druge u ugljovodoničnim prstenovima sa grupama -O-, -S- ili -NH- ili zamenom jedne ili više grupa =CH- sa grupom =N-, pri čemu ukupno ne više od pet heteroatoma može biti prisutno, najmanje jedan atom vodonika može biti prisutan između dva atoma kiseonika i između dva atoma sumpora ili između jednog atoma kiseonika i jednog atoma sumpora i prsten u celosti mora imati hemijsku stabilnost. Heteroatomi mogu opciono biti prisutni u svim mogućim oksidacionim fazama (sumpor -> sumporoksid -SO, sumpor-S02-; azot -> N-oksid). Poželjni heterociklili su ne aromatični heterociklil.
Direktni rezultat derivacije izcikloalkila, cikloalkenilaiarilaje daheterociklilje sačinjen iz podgrupamonocikličnih heteroprstenova, bicikličnih heteroprstenova, tricikličnih heteroprstenovaispiro-heteroprstenova,koji mogu biti prisutni u zasićenom ili nezasićenom obliku. Pod nezasićenim se podrazumeva da postoji najmanje jedna dvostruka veza u prstenskom sistemu koja se dovodi u pitanje, ali nije obrazovan heteroaromatični sistem. U bicikličnim heteroprstenovima dva prstena su povezana zajedno tako da imaju najmanje dva zajednička (hetero)atoma. U spiro-heteroprstenovima atom ugljenika (spiroatom) pripada zajedno dva prstena. Ako jeheterociklilzasićen, supstituenti mogu zauzeti mesto nezavisno jedan od drugog, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji nose vodonik i/ili azota.Heterociklilisamo za sebe mogu biti vezani kao supstituent za molekul preko svake pogodne pozicije na prstenskom sistemu. Kada heterociklil ima atom azota, poželjna pozicija za vezivanje heterociklil supstituenta za molekul je atom azota.
Primeriheterociklilasu tetrahidrofuril, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, tiazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, oksiranil, aziridinil, azetidinil, 1,4-dioksanil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homopiperidinil, homopiperazinil, homotiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-dioksid, 1,3-dioksolanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, [1.4]-oksazepanil, tetrahidrotienil, homotiomorfolinil-S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidro-pirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil-S-oksid, tetrahidrotienil-S,S-dioksid, homotiomorfolinil-S-oksid, 2,3-dihidroazet, 2H-pirolil, 4H-piranil, 1,4-dihidropiridinil, 8-azabiciklo[3.2.1]okil, 8-azabiciklo[5.1 .Ojoktil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptil, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktil, 2,5-diaza-biciklo-[2.2.1]heptil, 1-aza-biciklo[2.2.2]oktil, 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktil, 3,9-diaza-biciklo[4.2.1]nonil, 2,6-diaza-biciklo[3.2.2]nonil, 1,4-dioksa-spiro[4.5]decil, 1-oksa-3.8-diaza-spiro[4.5]decil, 2,6-diaza-spiro[3.3]heptil, 2,7-diaza-spiro[4.4]nonil, 2,6-diaza-spiro[3.4]oktil, 3,9-diaza-spiro[5.5]undecil, 2.8-diaza-spiro[4.5]decil itd.
Drugi primeri su strukture ilustrovane u nastavku, koje mogu biti vezane preko svakog atoma ugljenika koji nosi vodonik (zamenjen za vodonik):
Prethodno navedena definicijaheterociklilatakođe se primenjuje ako jeheterociklildeo neke druge grupe kao uheterociklilaminoiliheterocikliloksina primer.
Ako je slobodna valencaheterociklilazasićena, onda jeheterociklična grupadobijena.
Terminheterociklilenje takođe izveden iz prethodno definisanogheterociklila. Heterociklilen,za razliku odheterociklila,je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem atoma vodonika izheterociklila.Odgovarajuće grupe su na primer
piperidinil i
2,3-dihidro-1H-pirolil i
Prethodno navedena definicijaheterociklilenase takođe primenjuje ako jeheterociklilendeo druge grupe kao uMO-heterociklilenaminoiliH2N-heterociklilenoksina primer.
Heteroariloznačava monociklične heteroaromatične prstenove ili policiklične prstenove sa najmanje jednim heteroaromatičnim prstenom, koji se poredi sa odgovarajućimarilomilicikloalkilom (cikloalkenilom)koji sadrži, umesto jednog ili više atoma ugljenika, jedan ili više identičnih ili različitih heteroatoma, odabrani nezavisno jedan od drugog između azota, sumpora i kiseonika, pri čemu rezultujuća grupa mora biti hemijski stabilna. Preduslov za prisustvoheteroarila jesteheteroatom i heteroaromatični sistem. Ukolikoheteroariltreba da bude supstituisan, supstitucije se mogu odigrati nezavisno jedna od druge, u obliku mono- ili polisupstitucija u svakom slučaju, na svim atomima ugljenika koji sadrže vodonik i/ili atomima azota.Heteroarilsam po sebi može biti vezan kao supstituent za molekul preko svake pogodne pozicije prstenskog sistema, oba ugljenik i azot.
Primeriheteroarilasu furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, triazinil, piridil-A/-oksid, pirolil-A/-oksid, pirimidinil-A/-oksid, piridazinil-A/-oksid, pirazinil-A/- oksid, imidazolil-/\/-oksid, izoksazolil-A/-oksid, oksazolil-A/-oksid, tiazolil-A/-oksid, oksadiazolil-/V-oksid, tiadiazolil-/V-oksid, triazolil-/V-oksid, tetrazolil-/V-oksid, indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzisoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolil, indazolil, izohinolinil, hinolinil, hinoksalinil, kinolinil, ftalazinil, hinazolinil, benzotriazinil, indolizinil, oksazolopiridil, imidazopiridil, nafthiridinil, benzoksazolil, piridopyridil, purinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridil, imidazotiazolil, hinolinil-ZV-oksid, indolil-A/-oksid, izohinolil-/\/-oksid, hinazolinil-/\/-oksid, hinoksalinil-A/- oksid, ftalazinil-/V-oksid, indolizinil-/V-oksid, indazolil-/V-oksid, benzotiazolil-/V-oksid, benzimidazolil-A/-oksid itd.
Drugi primeri su strukture ilustrovane u nastavku, koje mogu biti vezane preko svakog atoma ugljenika koji nosi vodonik (zamena za vodonik):
Prethodno navedena definicijaheteroarilase takođe primenjuje kada jeheteroarildeo druge grupe kao uheteroarilaminoiliheteroariloksi,na primer.
Ukoliko je slobodna valencaheteroarilazasićena,heteroaromatična grupaje dobijena.
Terminheteroarilenmože prema tome da bude izveden iz prethodno definisanogheteroarila. Heteroarilen,za razliku odheteroarila,je bivalentan i zahteva dva vezujuća partnera. Formalno, druga valenca je dobijena uklanjanjem atoma vodonika izheteroarila.Odgovarajuće grupe su na primer
pirolil i
Prethodno navedena definicijaheteroarilenase takođe primenjuje kada jeheteroarilendeo druge grupe kao uHO-heteroarilenaminoiliH2N-heteroarilenoksi,na primer.
Bivalentne grupe koje su prethodno navedene (alkilen, alkenilen, alkinilen itd.) mogu takođe da budu deo kompozitnih grupa (npr. H2N-Ci^ alkilen- ili HO-C1-4 alkilen-). U ovom slučaju jedna od valenci je zasićena sa vezanom grupom (ovde: -NH2, -OH), tako da kompozitna grupa ove vrste napisana na ovaj način uopšteno je samo monovalentni supstituent.
Aromatični prstenski sistemoznačava mono- ili multi-prstenastu strukturu, poželjno multi-prstensku strukturu, koja sa sastoji između jedne, poželjno dve, do četiri ciklične grupe, pri čemu najmanje jedna od ovih cikličnih grupa je aromatični ili heteroaromatični prsten. Multi-prstenasta struktura obuhvata dve do četiri ciklične grupe, koje su spojene zajedno, pri čemu najmanje jedna od cikličnih grupa, koje su spojene zajedno, pri čemu najmanje jedna od cikličnih grupa je aromatična (ili heteroaromatična). Poželjno multi-prstenaste strukture su 9-14 članog multi-prstenskih struktura. Ciklične grupe opisane ovde mogu biti spojene zajedno u cilju da se dobije multi-prstenasta struktura, odn. aromatični prstenasti sistem. Na primer, multi-prstenasta struktura sadrži aril spojen sa heterociklom ali takođe i heteroaril spojen za cikloalkil. Ne ograničavajući primeri aromatičnog sistema su
Podsupstitucijomse podrazumeva da je atom vodonika koji je vezan direktno za atom koji se razmatra, zamenjen sa drugim atomom ili drugom grupom atoma(supstituent).U zavisnosti od polaznih uslova (broja atoma vodonika) mono- ili polisupstitucija može se odigrati najednom atomu. Supstitucija sa određenim supstituentom je samo moguća ako dozvoljene valence supstituenta i atoma koji treba da se supstituiše odgovara jedno drugom i supstitucija vodi do stabilnog jedinjenja (odn. do jedinjenja koje nije konvertovano spontano, npr. sa ponovnim uređenjem, ciklizacijom ili eliminacijom).
Bivalentni supstituenti kao što su =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(0)NRR, =N2 ili slično, mogu biti samo supstituisani na atomima ugljenika, pri čemu bivalentni supstituent -O može takođe da bude supstituent na sumporu. Uopšteno, supstitucija može da se odigra od strane bivalentnog supstituenta samo na prstenskim sistemima i zahteva zamenu od strane dva dvojna atoma vodonika, odn. atomima vodonika koji su vezani za isti atom ugljenika koji je zasićen pre supstitucije. Supstitucija sa bivalentnim supstituentom je prema tome moguća samo na grupi -CH2- ili atomima sumpora prstenskog sistema.
Stereohemija/ Solvati/ Hidrati:Ukoliko nije drugačije naznačeno strukturna formula data u opisu ili u zahtevima ili hemijski naziv se odnosi na samo odgovarajuće jedinjenje, ali takođe obuhvata tautomere, stereoizomere, optičke i geometrijske izomere (npr. enantiomeri, diastereomeri, E/Zizomeri, itd.), racemate, smeše odvojenih enantiomera u bilo kojoj poželjnoj kombinaciji, smeše dijastereomera, smeše oblika koji su navedeni ranije (ukoliko takvi oblici postoje) kao i soli, prvenstveno njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja i soli prema pronalasku mogu biti prisutni u rastvornom obliku (npr. sa farmaceutskim prihvatljivim rastvaračima kao što je npr. voda, etanol itd.) ili nerastvomom obliku. Uopšteno, za svrhe predmetnog pronalaska rastvorni oblici, npr. hidrati, se odnose kao jednaka vrednost u odnosu na nerastvorne oblike.
Soli:Termin"farmaceutski prihvatljiva"se ovde koristi kako bi označio jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili formulacije koje su pogodne, prema opšte poznatoj medicinskoj opciji, za korišćenje u povezivanju sa ljudskim i/ili životinjskim tkivom i nemaju ili ne dovode do bilo kakve prekomerne toksičnosti, iritacije ili imunološkog odgovora ili vode do drugih problema ili komplikacija, odn. ukupno odgovaraju prihvatljivom odnosu rizika/benefita.
Termin"farmaceutski prihvatljive soli"se odnosi na derivate otkrivenih hemijskih jedinjenja gde je roditeljsko jedinjenje modifikovano dodavanjem kiseline ili baze. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju (bez da su ograničeni) soli mineralnih ili organskih kiselina u odnosu na baznu funkciju grupa kao što su na primer amini, alkalni metali ili organske soli kiselinskih funkcionalnih grupa kao što su na primer karboksilne kiseline, itd. Ove soli obuhvataju prvenstveno acetat, askorbat, benzensulfonat, benzoat, besilat, bikarbonat, bitartrat, bromid/hidrobromid, Ca-edetat/edetat, camsilat, karbonat, hlorid/hidrohlorid, citrat, edisilat, etan disulfonat, estolat, esilat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolat, glikolilarsnilat, heksilresorcinat, hidrabamin, hidroksimaleat, hidraksinaftoat, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, malate, maleat, mandelat, metansulfonat, mesilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, oksalat, pamoat, pantotenat, fenil acetat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, propionat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfamid, sulfat, tanat, tartrat, teoklat, toluensulfonat, trietjodid, amonijum, benzatin, hloroprocain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin i prokain. Druge farmaceutske prihvatljive soli mogu biti obrazovane sa katjonima metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink, itd. (cf. takođe Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se dobiti polazeći od roditeljskog jedinjenja, koji nosi baznu ili kiselinsku funkcionalnost, sa uobičajenim hemijskim metodama. Uopšteno, takve soli mogu biti sintetizovane reakcijom slobodnog oblika kiseline ili baze ovih jedinjenja sa dovoljnom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili organskom rastvaraču kao što je na primer etar, etil acetat, etanol, izopropanol, acetonitril (ili njihove smeše).
Soli kiselina osim onih koje su gore navedene, koje su korisne na primer za prečišćavanje ili izolaciju jedinjenja iz reakcionih smeša (npr. trifluoroacetati), se takođe smatraju deo pronalaska.
U predstavljanju kao što je na primer
slovo A ima funkciju prstena označenog u cilju da se učini lakšim, na primer, da ukaže na pitanje vezivanje pristena sa drugim prstenovima.
Za bivalentne grupe kod kojih je od značaja da se odredi koje susedne grupe vezuju i sa kojom valencom, odgovarajući vezujući partneri su naznačeni u zagradama, gde je neophodno radi razjašnjenja, kao u sledećim predstavljanjima:
ili (R<2>)-C(0)NH- ili (R<2>)-NHC(0)-;
Grupe ili supstituenti su često odabrani između velikog broja alternativnih grupa / supstituenata sa naznakom odgovarajuće grupe (npr. R<a>,R<b>itd). Ukoliko je takva grupa korišćena u više navrata kako bi definisalo jedinjenje prema pronalasku u različitim delovima molekula, uvek treba da bude na umu da razna korišćenja treba da se razmatraju kao potpuno nezavisni jedni od drugih.
Podterapeutski efikasnom količinomza svrhe ovog pronalaska se podrazumeva količina supstance koja je sposobna za izbegavanje simptoma bolesti ili za prevenciju ili ublažavanje ovih simptoma, ili koja produžava opstanak lečenog pacijenta.
Lista skraćenica
Druge karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska će postati očigledne iz sledećih detaljnijih primera koji primerno ilustruju principe pronalaska bez da ograničavaju njegov obim.
Uopšteno
Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve reakcije su izvedene u komercijalno dostupnim aparatima koristeći postupke koji se uobičajeno koriste u hemijskim laboratorijama. Polazni materijali koji su osetljivi na vazduh i/ili vlagu su smešteni pod zaštitnim gasom i odgovarajućim reakcijama i manipulacija sa tim je izvedena pod zaštitnim gasom (azot ili argon).
Jedinjenja prema pronalasku su nazvana prema lUPAC-ovom vodiču korišćenjem softvera Lexichem (OpenEve Scientific Softvvare Inc., verzija 2.0.0). Ukoliko se jedinjenje treba predstaviti sa oba i sa strukturnom formulom i sa njegovom nomenklaturom, u slučaju sukoba strukturna formula je odlučujuća.
Hromatografija
Hromatografija na tankom sloju je izvedena na već pripremljenim pločama TLC od silika gela 60 na staklu (bez fluorescentnog indikatora F-254) napravljen od strane Merck.
Zahromatografiju pripremnog srednjeg pritiska (NP hromatografija)silika gel napravljen od strane Millipore (Granula Silica Si-60A 35-70 um, NP faza) je korišćen.
Automatska hromatografija normalne faze je takođe izvedena na CombiFlash Companion XL aparaturama u kombinaciji sa CombiFlash Foksi 200 sakupljačem frakcije napravljen od strane Isco. Za ovo, komercijalno dobijene RediSepRf (120 g silika gel) kolone u jednom pravcu su korišćene. Dalje, automatska hromatografija normalne faze može takođe da bude izvedena na aparatu za Isolera Brzo Prečišćavanje napravljenom od strane Biotage. Za ovo, komercijalno dobijeni u jednom pravcu SNAP-Punjenja (npr. 50 g silika gel) su korišćeni.
Pripremljena hromatografija visokog pritiska (RP HPLC)je izvedena sa kolonama napravljeni od strane VVaters (Sunfire C18, 5 pm, 30 x 100 mm Part. No. 186002572; X-Bridge C18, 5 pm, 30 x 100 mm Part. No. 186002982).
Jedinjenja su eluirana korišćenjem ili različitih gradijenata H20/acetonitril ili H20/MeOH, gde je dodato 0.1 % HCOOH vodi, ili sa različitim gradijentima koji koriste bazni vodeni puferni rastvor (1L vode koja sadrži 5 ml_ rastvora amonijum hidrogenkarbonata (158 g po 1 L H20) i 2 ml_ amonijaka (7 mol/l rastvora u MeOH)) umesto smeše voda-HCOOH.Analitička HPLC (praćenje reakcije)posredovanih jedinjenja je izvedena sa kolonama napravljeni od strane Agilent i VVaters. Analitička oprema je takođe obezbeđena sa masenim detektorom u svakom slučaju.
HPLC masena spektroskopija/UV spektrometrija
Retenciona vremena/MS-ESf za karakterizaciju primera jedinjenja prema pronalasku su dobijena korišćenjem HPLC-MS aparata tečne (hromatogrfije visoke performance sa detektorom mase) napravljene od strane Agilent. Jedinjenja koja eluiraju pri ubrizgavajućem piku je dato vreme retencije tR = 0.
Analitičke HPLC Metode
<*>Metod_1
<*>Metod_2 <*>Metod_3 <*>Metod_4 <*>Metod_5 <*>Metod_6
Dobijanje jedinjenja prema pronalasku
Jedinjenja prema pronalasku su dobijena postupcima sinteza koji su ovde opisani, gde supstituenti opšte formule imaju značenja koja su ranije ovde data. Ovi postupci su namenjeni kao ilustracija pronalaska, bez da ograničavaju njegov predmet i obim jedinjenja zahtevani ovim primerima. Tamo gde dobijanje polaznih jedinjenja nije opisano, dobijeni su komercijalno ili se mogu dobiti analogno poznatim jedinjenjima ili postupcima koji su ovde opisani. Supstance opisane u literaturi su dobijeni prema objavljenim postupcima.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituenti R<1>do R<5>sledećih reakcionih šema su kao što su definisani u opisu i zahtevima.
Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti prema sledećim šemama (1-5).
Jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) polazi od graditeljskog bloka A1 kao što je prikazano na Shemi 1. U koraku (a) A1 reaguje sa trialkilsililacetilenom kako bi se dobio B1 koji je konvertovan u C1 preko amidacije. C1 jedinjenja se mogu konvertovati u borne kiseline D1 koje dozvoljavaju transformacije do E1 npr. preko Suzuki kuplovanja. Alternativno, intermedijeri C1 se mogu konvertovati u E1 jedinjenja preko koraka (c), npr. preko reakcija kuplovanja sa pogodnim bornim kiselinama, organo cink reagensima ili drugim postupcima koji su poznati u tehnici. Sa korakom (f) F1 jedinjenja se mogu dobiti preko reakcije destilacije. F1 se može konvertovati u G1 u koraku (g) npr. preko Sonogashira kuplovanja. Na kraju, jedinjenja formule (I) su dobijena preko reakcije uklanjanja zaštite. Proizvodi su izolovani na uobičajen način i prečišćeni sa hromatografijom.
Drugi postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) je prikazan u Shemi 2. U koraku (a) pogodni alkin je kuplovan do A1. U koraku (b) jedinjenja tipa B2 su konvertovana do odgovarajućih amida C2. Kao što je opisano za Shemu 1, jedinjenja C2 mogu biti konvertovana do E2 preko koraka (c) ili preko borne kiseline B2 u koraku (d) + (e). U koraku (f) jedinjenjima E2 je uklonjena zaštita do jedinjenja (I). Proizvodi su izolovani na uobičajeni način i poželjno prečišćeni sa hromatografijom.
Druga alternativna metoda za dobijanje jedinjanja formule (I) je prikazana u Shemi 3. U koraku (a) pogodni alkin je kuplovan do A3. U koraku (b) R4 ostaci su ubačeni, npr. sa reakcijom halogenizacije i opciono naknadno dodatno modifikovani. U koraku (c) jedinjenja tipa C3 su konvertovana do odgovarajućih amida D3. U koraku (d) D3 jedinjenjima su uklonjene zaštite kako bi se dobila jedinjenja formule (I). Proizvodi su izolovani na uobičajeni način i poželjno prečišćeni sa hromatografijom.
R4 ili R5 ostaci mogu biti dalje modifikovani tokom sekvencione reakcije.
Drugi postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) je prikazan u Shemi 4. Graditeljski blokovi tipa A4 su konvertovani u koraku (a) u odgovarajuće amide B4, za koje pogodni alkini mogu da budu kuplovani u koraku (d) kako bi se dobila jedinjenja tipa E4. Alternativno, trialkilsililacetileni mogu da budu kuplovani u jedinjenja B4, koja mogu biti destilovana do D4 u koraku (c) i alkin grupa dalje konvertovana kako bi se dobila jedinjenja E4 (korak (e), npr. preko Sonogashira kuplovanje). Na kraju, jedinjenja formule (I) su dobijena preko reakcije uklanjanja zaštite. Proizvodi su izolovani na uobičajene načine i poželjno prečišćeni sa hromatografijom.
Drugi postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) je prikazan u Shemi 5. U koraku (a) pogodni alkin je kuplovan do graditeljskih blokova tipa A5 kako bi se dobila jedinjenja B5. NH2-ostatak u B5 može dalje da bude transformisan do NH-R<4>grupa u C5, npr. preko acilacije, alkilacije ili sulfonamidacije. Posle uklanjanja zaštite u koraku (c) NH-R<4->grupa može opciono da bude dalje modifikovana do NR<4>R<4>npr. preko reakcija alkilacije, pre konverzije do jedinjenja tipa F5 u reakciji amidacije. Na kraju, jedinjenja formule (I) su dobijena preko reakcije uklanjanja zaštite. Proizvodi su izolovani na uobičajene načine i poželjno prečišćeni sa hromatografijom.
Kao što je prikazano u primerima u eksperimentalnom delu, početni proizvodi formule (I) mogu opciono dalje da budu modifikovani kako bi se dobila dodatna jedinjenja formule (I).
Dobijanje jedinjenja B
B1a) 5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il) sililetinil] piridin-2-amin
Smeša 5,6-dibromopiridin-2-amina (60 g, 233 mmol), etinil-tri(propan-2-il)silana (64 ml, 285 mmol), bakar(l) jodida (1.5 g, 7.88 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (4.0 g, 5.48 mmol) i trietilamina (80 ml, 577 mmol) je mešana pod atmosferom argona u ACN
(200 ml) sa THF (100 ml) na 2 h na 50°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 76 g (92%). HPLC-MS: M+H=353/355; tR=1.79 min (*Metod_1).
B2a) 5-bromo-6-(2-feniletinil) piridin-2-amin
Smeša 5,6-dibromopiridin-2-amina (80 g, 318 mmol), etinilbenzena (78 ml, 698 mmol), bakar(l) jodida (1.51 g, 7.94 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(ll) (5.79 g,
7.94 mmol) i trietilamina (110 ml, 794 mmol) je mešana pod atmosferom argona u ACN (500 ml) sa THF (250 ml) na 21 h na 50°C. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 82 g (94%). HPLC-MS: M+H=273/275; tR=1.34 min (<*>Metod_1).
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno:
B3a) 4-hloro-6-(2-feniletinil) piridin-2-amin
Smeša 4,6-dihloropiirdin-2-amina (2.0 g, 12.3 mmol), etinilbenzena (2.51 g, 24.5 mmol), bakar(l) jodida (234 mg, 1.23 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (1.0 g,
1.23 mmol) i trietilamina (4.3 ml, 31 mmol) je mešana pod atmosferom argona u ACN
(20 ml) sa THF (10 ml) na 6 h na 90°C. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 1.2 g (43%). HPLC-MS: M+H=229; tR=1.96 min (*Metod_2).
B3b) 6-(2-feniletinil)-4-(trifluorometil) piridin-2-amin
Smeša 6-hloro-4-(trifluorometil) piridin-2-amina (1.0 g, 5.09 mmol), etinilbenzena (779 mg, 7.63 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladium(ll) (372 mg, 0.51 mmol), bakar(l) jodida (96 mg, 0.51 mmol), trietilamina (1.8 ml, 12.7 mmol), ACN (10 ml) i THF
(5 ml) je mešana na 6 h na 90°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu, voda je dodata (100 ml) i smeša je ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni
preko MgS04, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 680 mg (51%). HPLC-MS: M+H=263.
B4a) terc-butil-N-[1-[(1-bromoizohinolin-3-il) amino]-1-oksopropan-2-il] karbamat
HATU (7.5 g, 19.7 mmol) je dodat smeši 1-bromoizohinolin-3-amina (2.0 g, 9.0 mmol), 2-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonilamino] propanoinske kiseline (1.7 g, 9.0 mmol) i DIPEA (3.4 ml, 200 mmol) u DMA (10 ml). Posle mešanja od 3 dana na ST smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 3.3 g (94%). HPLC-MS: M-H=392/394; tR=1.97 min (<*>Metod_1).
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno:
B5a) terc-butil-N-[5-amino-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] karbamat
Terc-butil-N-(5-amino-6-bromopiridin-2-il) karbamat A5 (617 mg, 1.82 mmol), etinilbenzen (420 ul, 3.82 mmol), bakar(l) jodid (35 mg, 0.18 mmol), 1,1-Bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladium(ll) (66.4 mg, 0.09 mmol) i trietilamin (631 ul, 4.55 mmol) su mešani pod atmosferom argona u smeši ACN (10 ml) i THF (5 ml) na 2 h na ST. Smeša je zagrejana do 45°C i mešana 70 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 320 mg (57%). HPLC-MS: M+H=310; tR=2.05 min (<*>Metod_2).
Dobijanje jedinjenja C
C1a) terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il) sililetinil] piridin-2-il] amino]-1-
oksopropan-2-il]-N-metilkarbamat
Smeša 2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoinse kiseline (55 g,
271 mmol) i N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (35 g, 170 mmol) u DCM (200 ml) je mešana uz hlađenje u ledenom kupatilu na 30 minuta. Rastvor 5-bromo-6-[2-tir(propan-2-il) sililetinil] piridin-2-amina B1a (40 g, 113 mmol) u DCM (100 ml) je dodat. Posle mešanja od 14 dana na ST, smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa vodom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 51 g (95%). HPLC-MS: M+H= 538/540; tR=1.97 min (<*>Metod_1).
C2a) terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-
il]-N-metilkarbamat
Smeša 2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoinske kiseline (36 g, 177 mmol) i N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (22.5 g, 109 mmol) u DCM (150 ml) je mešana uz hlađenje u ledenom kupatilu na 30 minuta. Rastvor 5-bromo-6-(2-feniletinil)piridin-2-amina B2a (20 g, 73.2 mmol) u DCM (100 ml) je dodat. Posle mešanja od 7 dana na ST reakciona smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa vodom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 25 g (74%). HPLC-MS: M+H= 458/460; tR=2.33 min (<*>Metod_1).
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno:
C3a) 5-bromo-4-hloro-6-(2-feniletinil) piridin-2-amin
Smeša 4-h lo ro-6-(2-f e n il eti n i I) piridin-2-amina B3a (1.0 g, 4.37 mmol), NBS (778 mg, 4.37 mmol) i ACN (20 ml) je mešana 3h na ST u mraku. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen NP hromatografijom. Prinos: 1.0 g (74%). HPLC-MS: M+H=307/309.
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno: C3c) 4-hloro-6-(2-feniletinil)-5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amin
Smeša 5-bromo-4-hloro-6-(2-feniletinil) piridin-2-amina C3a (1.0 g, 3.25 mmol), pirimidin-5-ilborne kiseline (604 mg, 4.88 mmol), Tetrakis(trifenilfosfin)paladium(0) (375 mg,
0.33 mmol), natrijum karbonata (vodeni rastvor, 2 mol/l, 4.88 ml, 9.75 mmol) i ACN (15 ml) je mešana u zatvorenoj cevi na 120°C dok C3a nije upotpunosti iskorišćen. Smeša je potom koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 420 mg (42%). HPLC-MS: M+H=307.
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno:
C3e) 4-metoksi-6-(2-feniletinil)-5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amin
Smeša 4-hloro-6-(2-feniletinil)-5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina C3c (400 mg, 1.3 mmol), natrijum metoksida (rastvor 2,61 mmol u 0.29 ml MeOH) i MeOH (2 ml) je mešana 20 minuta na 100°C i 10 minuta na 110°C. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na2S04, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 228 mg (58%). HPLC-MS: M+H=303.
C4a) terc-butil-N-[1-okso-1-[[1-(2-trimetilsililetinil) izohinolin-3-il] amino] propan-2-
il] karbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[(1-bromoizohinolin-3-il) amino]-1-oksopropan-2-il] karbamata B4a (500 mg, 1.27 mmol), etinil(trimetil)silana (137 mg, 1.4 mmol), bakar(l) jodida (23 mg, 0.12 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (90 mg, 0.13 mmol) i DIPEA (700 ul, 4.12 mmol) je mešana pod atmosferom argona u NMP (4 ml) na 1 h na 80°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 319 mg (61%). HPLC-MS: M+H=412; tR=2.11 min (<*>Metod_4).
Sledeće jedinjenje je dobijeno analoano:
C5a) terc-butil-N-[5-(benzensulfonamido)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] karbamat
Benzensulfonil hlorid (20 ul, 0.4 mmol) razblažen sa 400 ul DCM je dodat smeši terc-butil-N-[5-amino-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] karbamata B5a (40 mg, 0.13 mmol), piridina (32 ul, 0.4 mmol) i 400 ul DCM na ST i mešan 1h. Smeša je koncentrovan u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 37 mg (64%). HPLC-MS: M+H=450; tR=2.16 min (<*>Metod_2).
C5b) terc-butil-N-[5-(oksan-4-karbonilamino)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] karbamat
Smeša oksan-4-karboksilne kiseline (45 mg, 0.34 mmol), HATU (162 mg, 0.43 mmol) i DIPEA (43 ul, 0.25 mmol) u DMF (1 ml) je mešana na ST 30 minuta. Terc-butil-N-[5-amino-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] karbamat B5a (60 mg, 0.19 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno još 17 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 40 mg (49%). HPLC-MS: M+H=422; tR=1.73 min (<*>Metod_5).
Dobijanje jedinjenja D
D1a) [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoilamino]-2-[2-tri
(propan-2-il) sililetinil] piridin-3-il] borna kiselina
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il) sililetinil] piridin-2-il] amino]-1-okso-propan-2-il]-N-metilkarbamata C1a (51 g, 90 mmol), bis(neopentil glikolato) diborona (40.5 g, 179 mmol), KOAc (26.4 g, 269 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferocen] dihloro-paladium(ll) (3.3 g, 4.5 mmol) i dioksana (400 ml) je mešana pod atmosferom argona na 17 h na 50°C. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSCv i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 21.9 g (48%). HPLC-MS: M+H=504; tR=2.17 min (<*>Metod_4).
D2a) [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoilamino]-2-(2-
feniletinil) piridin-3-il] borna kiselina
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata C2a (2.5 g, 5.45 mmol), bis(neopentil glikolato) diborona (2.46 g,
10.9 mmol), KOAc(1.61 g, 16.4 mmol), 1,1 '-Bis(difenilfosfino) ferocen] dihloropaladium(ll)
(399 mg, 0.55 mmol) i DMSO (20 ml) je mešana pod atmosferom argona na 39 h na 65°C. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04, koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 1.73 g (75%). HPLC-MS: M+H=424; tR=1.59 min (<*>Metod_5).
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno:
D4a) terc-butil-N-[1-[(1-etinilizohinolin-3-il)amino]-1-oksopropan-2-il] karbamat
Smeša terc-butil-N-[1 -okso-1 -[[1 -(2-trimetilsililetinil) izohinolin-3-il] amino] propan-2-il]-karbamata C4a (319 mg, 0.78 mmol), vodenog rastvora 1 N KOH (3 ml) i MeOH (10 ml) je mešana na ST na 2 h. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2S04i koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 225 mg (86%). HPLC-MS: M+H=340; tR=1.84 min (*Metod_1).
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno:
D5a) N-[6-amino-2-(2-feniletinil) piridin-3-il] benzensulfonamid
Smeša terc-butil-N-[5-(benzenesulfonamido)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] karbamata C5a (37 mg, 0.08 mmol) i DCM:TFA (9:1, 4 ml) je mešana na ST na 2 h. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03.
Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Sirovi D5a (27 mg) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
D5b) N-[6-amino-2-(2-feniletinil) piridin-3-il] oksan-4-karboksamid
Smeša terc-butil-N-[5-(oksan-4-karbonilamino)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] karbamata C5b (29 mg, 0.07 mmol) i DCM:TFA (9:1, 3 ml) je mešana na ST na 2 h. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod (28 mg) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Dobijanje jedinjenja E
E1a) terc-butil-N-[1-[[5-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-6-[2-tri (propan-2-il) sililetinil] piridin-2-iI] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il) sililetinil] piridin-2-il] amino]-1-okso-propan-2-il]-N-metilkarbamata C1a (300 mg, 0.56 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) piridina (169 mg, 0.72 mmol), Na2C03(118 mg, 1.11 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladium(ll) (40.8 mg, 0.06 mmol), dioksana (2 ml) i vode (0.4 ml) je mešana pod atmosferom argona na 17 h na 90°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 26 mg (51%). HPLC-MS: M+H=565; tR=2.32 min (<*>Metod_4).
E1 b) terc-butil-N-metil-N-[1-okso-1-[[5-pirimidin-5-il-6-[2-tri(propan-2-il) sililetinil]-piridin-2-il] amino] propan-2-il] karbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-[2-tri(propan-2-il) sililetinil] piridin-2-il] amino]-1-okso-propan-2-il]-N-metilkarbamata C1a (3.5 g, 6.5 mmol), pirimidin-5-ilborne kiseline (1.0 g, 7.8 mmol), Na2C03(1.4 g, 13.2 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (450 mg, 0.64 mmol), dioksana (20 ml), MeOH (5 ml) i vode (3.5 ml) je mešana pod atmosferom argona na 17 h na 80°C. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 2.33 g (67%). HPLC-MS: M+H=538; tR=2.26 min (<*>Metod_4).
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno: E1j) terc-butil-N-metil-N-[1-[[5-(7-metil-2-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-tri(propan-2-il) sililetinil] piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamat Smeša [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoilamino]-2-[2-tri-(propan-2-il) sililetinil] piridin-3-il] bome kiseline D1a (1.5 g, 3.0 mmol), 3-jodo-7-metil-2-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina Za (1.3 g, 3.9 mmol), Na2C03(0.95 g, 8.9 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (209 mg, 0.3 mmol), dioksana (30 ml) i vode (5 ml) je mešana pod atmosferom argona na 17 h na 70°C. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 965 mg (49%). HPLC-MS: M+H=667; tR=2.04 min (<*>Metod_3).
E1k) terc-butil-N-metil-N-[1-[[5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-tri(propan-2-
il) sililetinil] piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamat
Smeša [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoilamino]-2-[2-tri-(propan-2-il) sililetinil] piridin-3-il] bome kiseline D1a (1.5 g, 3.0 mmol), 3-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina (842 mg, 3.9 mmol), Na2C03(0.95 g, 8.9 mmol), Dihlorobis(trifenil-fosfin)paladium(ll) (209 mg, 0.3 mmol), dioksana (30 ml) i vode (5 ml) je mešana pod atmosferom argona na 2 h na 60°C. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani pod vakuumom. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 0.6 g (34%). HPLC-MS: M+H=590;
tR=2.05 min (<*>Metod_3).
Sledeća jedinjenja su dobijena analogno. Za jedinjenja E1I, E1o, E1s i E1u graditeljski blokovi Zb-Ze su korišćeni.
E5a) N-[6-amino-2-(2-feniletinil)piridin-3-il]-N-metilbenzensulfonamid
Na ST NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 4.6 mg, 0.12 mmol) je dodat N-[6-amino-2-(2-feniletinil)piridin-3-il]benzensulfonamidu D5a (27mg, približ. 0.07 mmol) u THF (0.6 ml). Posle mešanja od 10 minuta dimetilsulfat (8 ul, 0.08 mmol) je dodat smeši i mešanje je nastavljeno još 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 16 mg (57%). HPLC-MS: M+H=364; tR=1.85 min (<*>Metod_2).
E5b) terc-butil-N-metil-N-[1-[[5-(oksane-4-karbonilamino)-6-(2-feniletinil) piridin-2-
il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamat
Smeša 2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoinske kiseline (34 mg, 0.17 mmol) i N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (17 mg, 0.08 mmol) u DCM (1 ml) se meša na ST 20 minuta. Ova smeša je dodata N-[6-amino-2-(2-feniletinil) piridin-3-il] oksan-4-karboksamidu D5b (28 mg, 0.09 mmol) i DIPEA (17 ul; 0.10 mmol) u DCM (1 ml). Posle mešanja od 6 dana na 40°C reakciona smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa vodom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod (70 mg) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Dobijanje jedinjenja F1
Sva jedinjenja koja sadrže triizopropil-alkin (npr. E1a-E1u) su destilovana analogno kao što je prikazano u primeru za F1a:F1a terc-butil-N-[1-[[6-etinil-5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il) piridin-2-il] amino]- 1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamat
Smeša terc-butil-N-metil-N-[1-[[5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-tri(propan-2-il) sililetinil] piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamata E1k (16.7 g, 28.3 mmol), THF (200 ml) i tetrabutilamonium fluorida (1 mol/l rastvora u THF, 34 ml, 34 mmol) je mešana na ST 15 minuta. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04 i koncentovani u vakuumu. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 10.6g (86%). HPLC-MS: M+H=434; tR=1.20 min (<*>Metod_1).
Dodatni graditeljski blokovi Z su sintetizovani kao što sledi:
Za) 3-jodo-7-metil-2-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin
Smeša 7-metil-2-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (6.52 g, 31.1 mmol), N-jodosukcinimida (7.0 g, 31.1 mmol) i ACN (180 ml) je mešana na ST 17 h. Talog je prikupljen, ispran sa ACN i osušen. Prinos: 4.4 g (42%). HPLC-MS: M+H=336; tR=1.55 min (<*>Metod_3).
Sledeći graditeljski blokovi su dobijeni analogno:
Zd)4-(5-jodo-4,6-dimetilpirimidin-2-il) morfolin
Smeša 4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il) morfolina (20.6 g, 107 mmol), N-jodosukcinimida (28.8 g, 128 mmol) i ACN (400 ml) je mešana na ST 24 h. DCM i vodeni rastvor koji sadrži 3% natrijum tiosulfata je dodat i smeša je ekstrakovana sa DCM. Spojeni organski rastvori su osušeni preko MgS04 i koncentrovani u vakuumu. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Prinos: 33.7 g (89%).
Sledeći graditeljski blok je dobijen analogno:
Dobijanje primera (I):Sledeći deo obuhvata respektivni poslednji korak ka primerima kombinovani sa odgovarajućim sledećim korakom uklanjanja zaštite gde je potrebno:G1a terc-butil-N-[1-[[5-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-6-(2-hinolin-6-iletinil) piridin-2-il]- aminol-1 -oksopropan-2-il]-N-metilkarbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-6-etinilpiridin-2-il]amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata (E1a destilovan prema opštem postupku prikazanom za F1a) (50 mg, 0.12 mmol), 6-jodohinolina (89 mg, 0.35 mmol), bakar(l) jodida (2.2 mg, 0.01 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (8.1 mg, 0.01 mmol) i trietilamina (64 ul, 0.47 mmol) je mešana pod atmosferom argona u NMP (0.5 ml) na 1 h na 50°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 28 mg (45%). HPLC-MS: M+H=536; tR=1.79 min (<*>Metod_3).
Primer 1 N-[5-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-6-(2-hinolin-6-iletinil) piridin-2-il]-2-(metil-
amino) propanamid
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-6-(2-hinolin-6-iletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata G1a (28 mg, 0.05 mmol) i DCMTFA (8:2, 10 ml) je mešana na ST 15 minuta. Smeša je razblažena sa toluenom (10 ml) i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 16 mg (70%). HPLC-MS: M+H=436; tR=1.09 min (<*>Metod_1).
Sledeći primeri su dobijeni analogno:
G1b terc-butil-N-metil-N-[1-[[5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-(1-metil-2-oksohinolin-6-il) etinil] piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[[6-etinil-5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata F1a (60 mg, 0.14 mmol), 6-bromo-1-metilhinolin-2-ona (82 mg, 0.35 mmol), bakar(l) jodida (2.6 mg, 0.01 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)-paladium(ll) (8.1 mg, 0.01 mmol) i DIPEA (94 ul, 0.55 mmol) je mešana pod atmosferom argona u NMP (0.5 ml) na 2 h na 50°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 17 mg (21%). HPLC-MS: M+H=591; tR=1.79 min (<*>Metod_4).
Primer 26 2-(metilamino)-N-[5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-(1-metil-2-
oksohinolin-6-il) etinil] piridin-2-il] propanamid
Smeša terc-butil-N-metil-N-[1 -[[5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-(1 -metil-2-oksohinolin-6-il) etinil] piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamata G1b (17 mg, 0.03 mmol) i DCM:TFA (9:1, 2 ml) je mešana na ST 2 h. Smeša je razblažena sa DCM i zasićeni vodeni rastvor NaHC03 je dodat. Smeša je ekstrakovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 14 mg (99%). HPLC-MS: M+H=491; tR=0.97 min (<*>Metod_1).
Sledeći primeri su dobijeni analogno.
E2a) terc-butil-N-[1-[[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-izohinolin-6-iletinil)
piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-(2-izohinolin-6-iletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata C2b (300 mg, 0.59 mmol), (3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il) bome kiseline (166 mg, 1.18 mmol), CsF (358 mg, 2.36 mmol) tris(dibenzilidenaceton)-dipaladium(O) (41 mg, 0.06 mmol), tri-terc-butilfosfonium tetrafluoroborata (34 mg, 0.12 mmol) i dioksana (4.5 ml) je mešana pod atmosferom argona na 50°C na 2h. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 191 mg (62%). HPLC-MS: M+H=526; tR=1.89 min (<*>Metod_2).Primer 97 N-[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-izohinolin-6-iletinil) piridin-2-il]-2-(metilamino) propanamid
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-izohinolin-6-iletinil) piridin-2-il]-amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata E2a (191 mg, 0.36 mmol) i DCM:TFA (9:1, 10 ml) je mešana na ST 2 h. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 101 mg (65%). HPLC-MS: M+H=426; tR=1.30 min (<*>Metod_1).
E2b) terc-butil-N-metil-N-[1-[[6-(2-naftalen-2-iletinil)-5-hinolin-3-ilpiridin-2-il]
amino]-1-oksopropan-2-il] karbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-(2-naftalen-2-iletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata C2c (150 mg, 0.30 mmol), hinolin-3-ilborne kiseline (61 mg, 0.35 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (40 mg, 0.06 mmol), Na2C03(63 mg, 0.59 mmol), dioksana (1 ml), MeOH (0.2 ml) i vode (0.1 ml) je mešana pod atmosferom argona na 2 h na 85°C. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 91 mg (55%).
Primer 98 2-(metilamino)-N-[6-(2-naftalen-2-iletinil)-5-hinolin-3-ilpiridin-2-il]-propanamid
Smeša terc-butil-N-metil-N-[1-[[6-(2-naftalen-2-iletinil)-5-hinolin-3-ilpiridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamata E2b (91 mg, 0.16 mmol) i DCM:TFA (9:1, 5 ml) je mešana na ST 1 h. Smeša je razblažena sa toluenom (10 ml) i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 74 mg (99%). HPLC-MS: M+H=457; tR=1.58 min (<*>Metod_1).
E2c) 3-[6-[2-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonilamino] propanoilamino]-2-(2-fenil-
etinil) piridin-3-il] benzoeva kiselina
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-karbamata C2d (40 mg, 0.09 mmol), 3-boronobenzoeve kiseline (18 mg, 0.11 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (6.3 mg, 0.01 mmol), Na2C03(19 mg, 0.18 mmol), dioksana (0.9 ml), MeOH (0.2 ml) i vode (0.1 ml) je mešana pod atmosferom argona na 4 h na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 16 mg (37%). HPLC-MS: M+H=486; tR=1.49 min (<*>Metod_5).
Primer 99 3-[6-(2-aminopropanoilamino)-2-(2-feniletinil) piridin-3-il] benzoeva
kiselina
Smeša 3-[6-[2-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonilamino] propanoilamino]-2-(2-feniletinil)-piridin-3-il] benzoeve kiseline E2c (16 mg, 0.03 mmol) i DCM:TFA (9:1, 1.7 ml) je mešana na ST 90 minuta. Smeša je razblažena sa toluenom (10 ml) i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 3 mg (24%). HPLC-MS: M+H=386; tR=1.03 min (*Metod_1).
E2d) terc-butil-N-[1-[[5-benzil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]
-N-metilkarbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata C2a (50 mg, 0.11 mmol), 9-benzil-9-borabiciklo[3.3.1]nonana (283 ul, 0.14 mmol), Cs2C03(71 mg, 0.22 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladium(ll) (8.0 mg, 0.01 mmol) i dioksana (0.6 ml) je mešana pod atmosferom argona 45 minuta na 70°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 26 mg (51%). HPLC-MS: M+H=470; tR=1.97 min (<*>Metod_4).Primer 119 N-[5-benzil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il]-2-(metilamino) propan-amid Smeša terc-butil-N-[1-[[5-benzil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata E2d (26 mg, 0.6 mmol) i DCM:TFA (9:1, 2 ml) je mešana na ST 90 minuta. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 4 mg (20%). HPLC-MS: M+H=370; tR=2.16 min (*Metod_1).
Sledeći primeri su dobijeni analogno:
E2e) terc-butil-N-[1-[[5-ciklopentil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-okso-
propan-2-il] karbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-bromo-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-karbamata C2d (60 mg, 0.14 mmol), bromo(ciklopentil)cinka (0.5 M rastvoru THF, 1.6 ml, 0.81 mmol), Paladium(ll) acetata (1.5 mg, 0.01 mmol), 2-Dicikloheksilfosfino-2',4,,6'-triizopropilbifenila (6.4 mg, 0.01 mmol) u toluenu (0.25 ml) je mešana na ST 6 dana. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 18 mg (31%). HPLC-MS: M+H=434; tR=1.97 min (<*>Metod_5).
Primer 166 2-amino-N-[5-ciklopentil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] propan-amid
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-ciklopentil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-karbamata E2e (18 mg, 0.04 mmol) i DCM:TFA (9:1, 2 ml) je mešana na ST 90 minuta. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 13 mg (94%). HPLC-MS: M+H=334; tR=2.09 min (<*>Metod_1).
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno:
U varijanti putanje prikazane u shemi 2, sledeći primeri 168-172 su dobijeni:
G2a) 5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-feniletinil) piridin-2-amin
Smeša 5-bromo-6-(2-feniletinil)piridin-2-amina B2a (20 g, 73 mmol), (3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il) borne kiseline (24 g, 170 mmol), CsF (44 g, 289 mmol) tris(dibenziliden-aceton)dipaladium(O) (10.28g, 11.2 mmol), tri-terc-butilfosfonium tetrafluoroborat (8.6 g, 296 mmol) i THF (200 ml) je mešana pod atomosferom argona na 50°C na 1h. Smeša je filtrirana i talog je ispran sa THF. Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu, razblaženi sa DCM i ekstrakovani sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSCvi koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Prinos: 12.2 g (58%). HPLC-MS: M+H=290; tR=1.54 min (*Metod_6).
Sledeće jedinjenje je dobijeno analogno:
E2f) terc-butil-N-[1-[[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il]-amino]-1-oksopropan-2-il]-N-(trideuteriometil) karbamat
Smeša 2-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil-(trideuteriometil) amino] propanoinske kiseline (1.4 g, 6.79 mmol) i N.N'-dicikloheksilkarbodiimida (0.71 g, 3.46 mmol) u DCM (20 ml) je mešana na ST 30 minuta. Ova smeša je dodata 5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-fenil-etinil) piridin-2-aminu G2a (1.0 g, 3.46 mmol) i DIPEA (700 ul; 4.12 mmol) u DCM (10 ml). Posle mešanja od 7 dana na ST reakciona smeša je filtrirana, koncentrovana u vakuumu, i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Proizvod (1.29 g, 78%) je korišćen direktno u sledećem koraku.
Primer 168 N-[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il]-2-(trideuteriometilamino) propanamid
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-(trideuteriometil) karbamata E2f (1.29 g, 2.70 mmol) i DCM:TFA (9:1, 20 ml) je mešana na ST 2 h. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 0.75 g (73%). HPLC-MS: M+H=378; tR=1.44 min (<*>Metod_1).
Primer 169 2-(etilamino)-N-[5-pirimidin-5-il-6-(2-hinolin-6-iletinil) piridin-2-il]-butanamid
5-pirimidin-5-il-6-(2-hinolin-6-iletinil) piridin-2-amin G2b (600 mg, 1.86 mmol) je izmešan sa NMP (10 ml) i DIPEA (1.42 ml, 8.35 mmol). 2-Bromobutanoil bromid (985 ul, 8.17 mmol) je dodat u kapima. Smeša je mešana 1 h na ST. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Sirovi međuproizvod je izmešan sa
THF rastvorom metilamina (2 mol/l, 5 ml, 10 mmol) i mešan na ST 16 h. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 250 mg (32%). HPLC-MS: M+H=423; tR=1.25min (<*>Metod_1).
Sledeći primer je dobijen analogno:
Primeri 171-172 su dobijeni sa drugim modifikovanim primerom 166:
Primer 171 N-[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il]-2- (propan-2-ilamino) propanamid
Smeša 2-amino-N-[5-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] propanamida (primer 165, 20 mg, 0.06 mmol), propan-2-ona (16.2 ml, 0.28 mmol), sirćetne kiseline (4 ul, 0.07 mmol), MeOH (0.5 ml) i natrijum cijanoborohidrida (5.5 mg, 0.08 mmol)je mešana na 50°C 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 11 mg (48%). HPLC-MS: M+H=403; tR=1.52 min (<*>Metod_1).
Sledeći primer je dobijen analogno: E2g) terc-butil-N-[1-[[5-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-6-(2-naftalen-2-iletinil) piridin-2-il]-amino]-1 -oksopropan-2-il]-N-metilkarbamat Smeša [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoilamino]-2-(2-naftalen-2-iletinil) piridin-3-il] borne kiseline D2b (50 mg, 0.11 mmol), 5-bromo-4,6-dimetilpirimidina (26 mg, 0.14 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (8 mg,
0.01 mmol), Na2C03(34 mg, 0.32 mmol), dioksana (0.9 ml), MeOH (0.3 ml) i vode (0.1 ml) je mešana pod atmosferom argona na 2 h na 80°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 12 mg (21%). HPLC-MS: M+H=536;
tR=2.22 min (<*>Metod_6).
Primer 173 N-[5-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-6-(2-naftalen-2-iletinil) piridin-2-il]-2-(metilamino) propanamid
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-6-(2-naftalen-2-iletinil) piridin-2-il]-amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata E2g (12 mg, 0.02 mmol) i DCM:TFA (9:1, 5 ml) je mešana na ST 60 minuta. Smeša je razblažena sa toluenom (10 ml) i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 6 mg (61%). HPLC-MS: M+H=436; tR=1.38 min (<*>Metod_1).
Sledeći primeri su dobijeni analogno:
D3a) terc-butilN-[1-[[4-hloro-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-karbamat
Smeša 2-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino] propanoinske kiseline (1.17 g,
6.19 mmol), 4-hloro-6-(2-feniletinil)piridin-2-amina B3a (1.09 g, 4.76 mmol), trietilamina (3.63 ml, 25.7 mmol), HATU (2.89 g, 7.61 mmol) i NMP (3.75 ml) je mešana na 40°C 60 h. 2-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonilamino] propanoinska kiselina (0.72 g, 3.81 mmol) i HATU (1.45 g, 3.81 mmol) su dodati smeši i mešanje je nastavljeno još 48 h na 60°C. Na ST dodata je voda i smeša je ekstrakovana sa DCM. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04 i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 712 mg (37%). HPLC-MS: M+H=400; tR=2.27 min (<*>Metod_2).
Primer 197 2-amino-N-[4-hloro-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] propanamid
Smeša terc-butilN-[1-[[4-hloro-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-karbamata D3a (20 mg, 0.05 mmol) i DCM:TFA (9:1, 1.8 ml) je mešana na ST 90 minuta. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 14 mg (93%). HPLC-MS: M+H=300; tR=1.92 min (<*>Metod_1).
Primer 198 2-(metilamino)-N-[6-(2-feniletinil)-4-(trifluorometil) piridin-2-il] propan
amid
Smeša 2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoinske kiseline (620 mg, 3.05 mmol) i N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (315 mg, 1.53 mmol) u DCM (4 ml) je mešana na ST 30 minuta. Ova smeša je dodata u 6-(2-feniletinil)-4-(trifluorometil) piridin-2-amin B3b (100 mg, 0.38 mmol) i DIPEA (73 ul; 0.42 mmol) u NMP (5 ml). Posle mešanja od 6 dana na 50°C reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i boc-zaštićeni proizvod je prečišćen sa NP hromatografijom. Boc-zaštićeni proizvod je tretiran sa DCM:TFA (9:1, 4 ml) 1.5 h na ST. Ova smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 10.2 mg (8%). HPLC-MS: M+H=348; tR=1.46 (<*>Metod_1).
Sledeći primer je dobijen analogno polazeći od jedinjenja C3e:
D3b) terc-butil-N-[1-[[4-metil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-karbamat
Smeša terc-butilN-[1-[[4-hloro-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-karbamata D3a (40 mg, 0.10 mmol), 2,4,6-trihidroksi-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana (36 ul, 0.26 mmol), Tetrakis(trifenilfosfin)paladium(0) (16.6 mg, 0.01 mmol), kalijum karbonata (41.5 mg, 0.30 mmol), 1,2-dimetoksietana (600 ul) i vode (100 ul)je mešana 2 dana na 80°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 2 mg (5%). HPLC-MS: M+H=380; tR=2,18 min (<*>Metod_2).
Primer 200 2-amino-N-[4-metil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] propanamid
Smeša terc-butil-N-[1-[[4-metil-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-karbamata D3b (2 mg, 5 umol) i DCM:TFA (9:1, 400 ul)je mešana na ST 4 sata. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Prinos: 1.5 mg (quant.). HPLC-MS: M+H=280; tR=1.77 min (<*>Metod_1).
Primer 201 2-(metilamino)-N-[6-(2-feniletinil)-5-pirimidin-5-il-4-(trifluorometil)
piridin-2-il] propanamid
Uz mešanje na 0°C 2-bromopropanoil bromid (44 ul, 0.42 mmol) je dodat u kapima smeši 6-(2-feniletinil)-5-pirimidin-5-il-4-(trifluorometil) piridin-2-amina C3d (95 mg, 0.28 mmol), trietilamina (59 ul, 0.42 mmol), DMAP (0.3 mg, 3 umol) i dioksana (1.4 ml). Smeša je zagrejana do ST i mešana još 1 h. Metilamin (rastvor u THF 2 mol/l, 1.4 ml, 2.8 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno još 6 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 45 mg (38%). HPLC-MS: M+H=426; tR=1.27min (<*>Metod_1).
Sledeći primer je dobijen analogno:
E4a) terc-butil-N-[1-okso-1-[[1-(2-tiofen-3-iletinil) izohinolin-3-il] amino] propan-2-
il] karbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[(1-bromoizohinolin-3-il) amino]-1-oksopropan-2-il] karbamata B4a (150 mg, 0.38 mmol), 3-etiniltiofena (45 mg, 0.42 mmol), bakar(l) jodida (7 mg,
0.04 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (27 mg, 0.04 mmol) i DIPEA (200 ul, 1.2 mmol) je mešana pod atmosferom argona u NMP (1 ml) na 1 h na 80°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 102 mg (64%). HPLC-MS: M+H=422; tR=1.99 min (<*>Metod_4).
Primer 203 2-amino-N-[1-(2-tiofen-3-iletinil) izohinolin-3-il] propanamid
Smeša terc-butil-N-[1-okso-1-[[1-(2-tiofen-3-iletinil) izohinolin-3-il] amino] propan-2-il]-karbamata E4a (102 mg, 0.24 mmol) i DCM:TFA (9:1, 2 ml) je mešana na ST 1 h. Smeša je razblažena sa toluenom (10 ml) i koncentrovana u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 65 mg (84%). HPLC-MS: M+H=322; tR=1.84 min (<*>Metod_1).
Sledeći primeri su dobijeni analogno:
E4b) terc-butil-N-[1-okso-1-[[1-[2-(1,3-tiazol-4-il) etinil] izohinolin-3-il] amino]-propan-2-il] karbamat
Smeša terc-butil-N-[1-[(1-etinilizohinolin-3-il) amino]- 1-oksopropan-2-il] karbamata D4a (50 mg, 0.15 mmol), 4-bromo-1,3-tiazola (24 mg, 0.15 mmol), bakar(l) jodida (3 mg, 0.02 mmol), Dihlorobis(trifenilfosfin)paladium(ll) (10 mg, 0.01 mmol) i DIPEA (75 ul, 0.44 mmol) je mešana pod atmosferom argona u NMP (1 ml) na 2 h na 80°C. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 12 mg (19%). HPLC-MS: M+H=423; tR=1.84 min (<*>Metod_4).
Primer 226 2-amino-N-[1-[2-(1,3-tiazol-4-il) etinil] izohinolin-3-il] propanamid
Smeša terc-butil-N-[1-okso-1-[[1-[2-(1,3-tiazol-4-il) etinil] izohinolin-3-il] amino] propan-2-il] karbamata E4b (12 mg, 0.03 mmol) i DCM:TFA (9:1, 3 ml) je mešana na ST 1 h. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 2 mg (22%). HPLC-MS: M+H=323; tR=1.65 min (<*>Metod_1).
Sledeći primeri su dobijeni analogno:
F5a) terc-butil-N-[1-[[5-[benzensulfonil (metil) amino]-6-(2-feniletinil) piridin-2-il]-amino]-1 -oksopropan-2-il]-N-metilkarbamat
Smeša 2-[metil-[(2-metilpropan-2-il) oksikarbonil] amino] propanoinske kiseline (54 mg, 0.26 mmol) i N,N'-dicikloheksilkarbodiimida (27 mg, 0.13 mmol) u DCM (1.5 ml)je mešana na ST 20 minuta. Ova smeša je dodata u N-[6-amino-2-(2-feniletinil) piridin-3-il]-N-metil benzensulfonamid E5a (16 mg, 0.04 mmol) i DIPEA (9 ul; 0.05 mmol) u DCM (0.5 ml). Posle mešanja od 4 dana na 40°C reakciona smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa vodom. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod (22 mg) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 243 N-[5-[benzensulfonil (metil) amino]-6-(2-feniletinil) piridin-2-il]-2-(metilamino) propanamid
Smeša terc-butil-N-[1-[[5-[benzensulfonil (metil) amino]-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il]-N-metilkarbamata F5a (25 mg) i DCM:TFA (9:1, 3 ml) je mešana na ST 2 h. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgS04i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 7 mg. HPLC-MS: M+H=449; tR=1.49 min (<*>Metod_1).
F5b) terc-butil-N-metil-N-[1-[[5-[metil (oksan-4-karbonil) amino]-6-(2-feniletinil)-piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamat
Na ST dodat je NaH (60% disperzovan u mineralnom ulju, 2.3 mg, 0.0.06 mmol) terc-butil-N-metil-N-[1-[[5-(oksan-4-karbonilamino)-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamatu E5b (35mg, 0.04 mmol) u THF (1 ml). Posle mešanja od 10 minuta dimetilsulfat (4 ul, 0.06 mmol) je dodat smeši i mešanje je nastavljeno još 20 minuta. Smeša je koncentrovana u vakuumu i proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 5 mg (23%). HPLC-MS: M+H=521; tR=2.06 min (<*>Metod_2).
Primer 244 N-metil-N-[6-[2-(metilamino) propanoilamino]-2-(2-feniletinil) piridin-3-iI] oksan-4-karboksamid
Smeša terc-butil-N-metil-N-[1-[[5-[metil (oksan-4-karbonil) amino]-6-(2-feniletinil) piridin-2-il] amino]-1-oksopropan-2-il] karbamata F5b (5 mg) i DCM:TFA (9:1, 1 ml) je mešana na ST 100 minuta. Smeša je razblažena sa DCM i ekstrakovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSCv i koncentrovani u vakuumu. Proizvod je prečišćen sa RP HPLC. Prinos: 7 mg. HPLC-MS: M+H=421; tR-1.33 min (*Metod_1).
Sledeći primeri su dobijeni analogno. Za primere 214-215 korak alkilacije (transmoracija D5->E5) je preskočen.
Biloški Postupci
XIAP BIR3 i clAP1 BIR3 analiza vezivanja ( DELFIA)
BIR3 domeni humanog XIAP (koji pokriva amino kiseline 241 to 356; XIAP BIR3) i clAP1 (koji pokriva amino kiseline 256 do 363; clAP1 BIR3) su ekspresovani i prečišćeni iz Ecoli kao GST-fuzioni proteini. Peptid AVPIAQKSE-Lys(Biotin), koji predstavlja N-krajeve zrelog humanog SMAC (SMAC peptid), je korišćen kao interakcijski partner u protein-peptid interakcijskoj analizi.
BIR3 domeni (10 nM) su inkubirani sa SMAC peptidom (10 nM) u Analizi Pufera (50 mM Tris, 120 mM NaCI, 0.1% BSA, 1 mM DTT, 0.05% TritonX100) ne jedan sat na sobnoj temperaturi u prisustvu inhibitornih jedinjenja. Smeša za analizu je prebačena u strepatvidin obloženu ploču i inkubirana jedan sat na sobnoj temperaturi kako bi se dozvolilo vezivanje biotinilovanog peptida i povezanih BIR3 domena za ploču. Posle nekoliko faza ispiranja Eu označeno anti-GST antitelo (npr. Perkin Elmer DELFIA Eu-N1-antiGST AD0250) je dodato kao bi se detektovale BIR3 domen-SMAC peptid interakcije prema Perkin Elmer's instrukcijama. Ukratko, antitelo je dodato (razblaženje 1:5000 u Perkin Elmer DELFIA Analiznom Puferu 2013-01) i inkubirano jedan sat. Posle 3 faze ispiranja korišćenjem Delfia Ispirajućeg Pufera (Perkin Elmer DELFIA Wash 2013-05), Rastvor za Povećanje (Perkin Elmer Enhancement Asolution 2013-02) je dodat i inkubacija je nastavljena još 10 minuta. Vreme koje rešava Europium fluorescenciju je izmereno u VVallac Victor koristeći standardna podešavanja za analizu.
IC50vrednosti za inhibitorna jedinjenja su izračunate iz rezultata analize dobijeni tako što se inkubiraju BIR3 domeni sa SMAC peptidom u prisustvu serijski razblaženih jedinjenja (npr. 1:5). DELFIA rezultati analize su planirani protiv koncentracija jedinjenja i korišćenje Softver GraphPad Prizm kako bi se izračunale polovične maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50vrednosti).
IC50vrednosti koji predstavljaju biološku aktivnost primera su navedeni u tabelama u nastavku. Sve IC50vrednosti su prijavljene u nM i predstavljaju aktivnost (S)-izomera u slučaju jedinjenja koji sadrže hiralni centar pored R1 prema formuli (I):
Na osnovu njihovih biloških osobina jedinjenja opšte formule(1)prema pronalasku, njihovih tautomera, racemata, enantiomera, diastereomera, njihovih smeša i soli svih prethodno navedenih oblika su pogodni za lečenje oboljenja koja su okarakterisana sa prevelikom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom.
Takva oboljenja obuhvataju na primer: virusne infekcije (npr. HIV i Kaposi's sarkoma); inflamatorna i autoimuna oboljenja (npr. kolitis, arthritis, Alzheimerova bolest, glomerulonefritis i zaceljivanje rana); bakterijske, gljivične i/ili parazitske infekcije; leukemija, limfome i čvrsti tumori (npr. karcinomi i sarkomi), kožna oboljenja (npr. psoriaza); oboljenja zasnovana na hiperplaziji koja su okarakterisana sa povećanjem u broju ćelija (npr. fibroblasti, hepatociti, kosti i ćelije koštane srži, hrskavice ili ćelije glatkih mišića i epitelijalne ćelije (npr. endometrialna hiperplazija)); oboljenja kostiju i kardiovaskularna oboljenja (npr. restenoza i hipertrofija). Ona su takođe pogodna za zaštitu proliferativnih ćelija (npr. ćelije kose, creva, krvi i predak ćelije) iz oštećenog DNK izazvan radijacijom, UV lečenjem i/ili citostatičkim lečenjem.
Na primer, sledeći kanceri se mogu lečiti sa jedinjenjima prema pronalasku, bez da se ograničavaju: tumori mozga kao što su na primer akustična neurinoma, astrocitome kao što su pilocitične astrocitome, fibrilarna astrocitoma, protoplazmična astrocitoma, gemistocitarna astrocitoma, anaplastična astrocitoma i glioblastoma, moždane limfome, moždane metastaze, hipofizijalni tumor kao stoje prolaktinoma, HGH (hormon ljudskog rasta) koji izaziva tumor i ACTH koji izaziva tumor (adrenokortikotropični hormon), kraniofaringioma, meduloblastoma, meningeoma i oligodendroglioma; tumori nerava (neoplazma) kao što je na primer tumori vegetativnog nervnog sistema kao što je neuroblastoma simpatikum, ganglioneuroma, paraganglioma (feohromocitoma, hromafinoma) i glomus-karotikum tumor, tumori na periferalnom nervnom sistemu kao što je amputaciona neuroma, neurofibroma, neurinoma (neurilemmoma, Schvvannoma) i malignant Schvvannoma, kao i tumori centralnog nervnog sistema kao što je tumor mozga i tumor koštane srži; kancer creva kao što je primer karcinoma rektuma, kolonalna karcinoma, kolorektalna karcinoma, analna karcinoma, karcinoma debelog creva, tumori tankog creva i duodenum; tumori očnog kapka kao što je basalioma ili karcinom basalne ćelije; rak pankreasa ili karcinoma pankreasa; rak bešike ili karcinoma bešike; rak pluća (bronhialna karcinoma) kao što je na primer karcinome malih ćelija bronhija (karcinoma ovsene ćelije) i karcinoma ne malih ćelija bronhija (NSCLC) kao što je pločasta epitelijalna karcinoma, adenokarcinoma i karcinoma velikih ćelija bronhija; rak dojke kao što je prajmer karcinoma dojke kao što je infiltrirajući duktalni karcinom, koloidni karcinom,lobularni invanzivni karcinom, tubularni karcinom, adenocistični karcinom i papilarni karcinom; ne-Hodgkin's limfoma (NHL) kao što su na primer Burkitt's limfoma, ne-Hodgkin's limfoma niske malignosti (NHL) i mukozni fungoides; kancer materice ili endometrialna karcinoma ili korpus karcinoma; CUP sindrom (Kancer Nepoznatog Prajmera); rak jajnika ili kacinoma jajnika kao što je mukinouzni, endometrialni ili ozbiljni kancer; kancer žučne kese; kancer žučnih puteva kao stoje na primer Klatskin tumor; kancer testisa kao stoje na primer seminomas i ne-seminomas; limfoma (limfosarkoma) kao stoje na primer malignant limfoma, Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinova limfoma (NHL) kao što je hronična limpatična leukemija, leukaemična retikuloendotelioza, imunocitoma, plazmocitoma (višestruka mieloma), imunoblastoma, Burkittova limfoma, mikozni fungoides T-zone, anaplastična limfoblastoma velike ćelije i limfoblastoma; laringeal kancer kao što je na primer tumori glasnih žica, supraglotal, glotal i subglotal laringealni tumori; rak kostiju kao što je na primer osteohondroma, hondroma, hondroblastoma, hondromiksoidna fibroma, osteoma, osteoidna osteoma, osteoblastoma, eozinofilična granuloma, tumor velikih ćelija, hondrosarkoma, osteosarkoma, Evvingova sarkoma, retikulo-sarkoma, plazmocitoma, fibrozna displazija, dečije košćane ciste i aneurizatične koštane ciste; tumori glave i vrata kao što su na primer tumori usana, jezika, gornjeg nepca usta, usne duplje, desni, nepca, pljuvačne žlezde, grla, nazalne duplje, paranazalnih sinusa, grkljana i srednjeg uva; kancer jetre kao što je na primer karcinoma ćelije jetre ili hepatocelularni karcinom (HCC); leukemije, kao što su na primer akutne leukemije kao što su skutna limfatična/limfoblastična leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML); hronične leukemije kao što su hronična limfatična leukemija (CLL), hronična mijeloidna leukemija (CML); kancer stomaka ili karcinoma želudca kao što su na primer prajmer papilari, tubulama i mukinozna adenokarcinoma, karcinom pečatne prstenaste ćelije, adenoskuamozni karcinom, karcinom malih ćelija i nediferentni karcinom; melanomi kao što su prajmer površinskog širenja, nodularni, lentigo-maligni i akral-lentiginozna melanoma; renalni kancer kao što je na primer karcinom ćelije bubrega ili hipernefroma ili Gravvitzni tumor; oesofagealni kancer ili karcinom oesofagusa; kancer penisa; kancer prostate; kancer grla ili karcinoma farinksa kao što su na primer nasofarinks karcinoma, orofarinks karcinoma i hipofarinks karcinoma; retinoblastoma kao što je na primer vaginalni kancer ili vaginalna karcinoma; karcinomi pločaste epitelije, adenokarcinoma, in situ karcinoma, malignant melanoma i sarkoma; karcinom tiroidne žlezde kao što su na primer papilama, folikularna i medularna tiroidna karcinoma, kao i anaplastična karcinoma; spinalioma, epidormoidna karcinoma i karcinoma pločaste epitelije kože; timomas, rak uretra i rak vulve.
Poželjni kanceri, koji mogu biti lečeni sa jedinjenjima prema pronalasku, su kancer pluća, jetre, kolona, mozga, jajnika, prostate, pankreasa, bubrega, stomaka, glave, vrata, limfome i leukemije.
Nova jedinjenja mogu da se koriste za prevenciju, kratkog trajanja ili dugog trajanja lečenja prethodno navedenih oboljenja, opciono takođe u kombinaciji sa zračenjem ili drugim "stanjima tehnike" jedinjenja, kao stoje npr. citostatične ili citotoksične supstance, inhibitori ćelijske proliferacije, anti-angiogenske supstance, steroidi ili antitela.
Jedinjenja opšte formule (1) mogu da se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama prema pronalasku, opciono takođe u kombinaciji sa drugim farmakološkim aktivnim supstancama.
Hemoterapeutski agensi koji mogu da se primenjuju u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku, obuhvataju, bez da su ograničeni na, hormone, hormonske analoge i antihormone (npr. tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bicalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrocortison, fluoksimesteron, medroksiprogesteron, octreotid), aromatozne inhibitore (npr. anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan, atamestan), LHRH agoniste i antagoniste (npr. goserelin acetat, luprolid), inhibitore faktora rasta (faktori rasta kao što su na primer "plateletni izvedeni faktor rasta" i "hepatocitni faktor rasta", inhibitori su na primer "faktor rasta" antitela, "receptor faktora rasta" antitela i tirozin kinaza inhibitori, kao što su na primer cetuksimab, gefitinib, imatinib, lapatinib i trastuzumab); antimetaboliti (npr. antifolati kao što su metotreksat, raltitreksed, pirimidine analozi kao što su 5-fluorouracil, capecitabin i gemcitabin, purin i adenosin analozi kao što su merkaptopurin, tioguanin, kladribin i pentostatin, citarabin, fludarabin); antitumourni antibiotici (npr. antraciklini kao što su doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, bleomicin, dactinomicin, plicamicin, streptozocin); platinum derivati (npr. cisplatin, oksaliplatin, karboplatin); alkilacioni agensi (npr. estramustin, mecloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dacarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid, nitrozoureaze kao što su na primer carmustin i lomustin, tiotepa); antimitotični agensi (npr. Vinca alkaloidi kao što su na primer vinblastin, vindesin, vinorelbin i vincristin; i taksani kao što su paclitaksel, docetaksel); topoizomerazni inhibitori (npr. epipodofillotoksini kao što su na primer etopozid i etopofos, tenipozid, amsacrin, topotekan, irinotekan, mitoksantron) i razni hemoterapeutski agensi kao što su amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon alfa, leucovorin, rituksimab, procarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer.
Drugi mogući kombinacioni partneri su 2-hlorodesoksiadenozin, 2-fluorodesoksicitidin, 2-metoksioestradiol, 2C4, 3-aletin, 131-I-TM-601, 3CPA, 7-etil-10-hidroksikamptotecin, 16-aza-epotilon B, A 105972, A 204197, aldesleukin, alitretinoin, altretamin, alvocidib, amonafid, antrapirazol, AG-2037, AP-5280, apazikuon, apomin, aranos, arglabin, arzoksifen, atamestan, atrasentan, auristatin PE, AVLB, AZ10992, ABX-EGF, ARRY-300, ARRY-142886/AZD-6244, ARRY-704/AZD-8330, AS-703026, azacitidin, azaepotilon B, azonafid, BAY-43-9006, BBR-3464, BBR-3576, bevacizumab, birikodar dicitrat, BCX-1777, bleocin, BLP-25, BMS-184476, BMS-247550, BMS-188797, BMS-275291, BNP-1350, BNP-7787, BIBW 2992, BIBF 1120, bleomicinska kiselina, bleomicin A, bleomicin B, briostatin-1, bortezomib, brostalicin, busulfan, CA-4 prolek, CA-4, CapCell, kalcitriol, kanertinib, kanfosfamid, kapecitabin, karboksiftalatoplatin, CCI-779, CEP-701, CEP-751, CBT-1 cefiksim, ceflatonin, ceftriakson, celecoksib, celmoleukin, cemadotin, CH4987655/RO-4987655, hlorotrianizen, cilengitid, ciklosporin, CDA-II, CDC-394, CKD-602, klofarabin, kolhicin, kombretastatin A4, CHS-828, CLL-Thera, CMT-3 criptoficin 52, CTP-37, CP-461, CV-247, cijanomorfolinodoksorubicin, citarabin, D 24851, decitabin, deoksorubicin, deoksirubicin, deoksicoformicin, depsipeptid, desoksiepothilon B, deksametazon, deksrazoksanet, dietilstilbestrol, diflomotecan, didoks, DMDC,
dolastatin 10, doranidazol, E7010, E-6201, edatreksat, edotreotid, efaproksiral, eflornitin, EKB-569, EKB-509, elsamitrucin, epotilon B, epratuzumab, ER-86526, erlotinib, ET-18-OCH3, etinilcitidin, etiniloestradiol, eksatecan, eksatecan mesilate, eksemestan, eksisulind, fenretinid, floksuridin, folna kiselina, FOLFOX, FOLFIRI, formestan, galarubicin, galijum maltolat, gefinitib, gemtuzumab, gimatecan, glufosfamid, GCS-IOO, G17DT imunogen, GMK, GPX-100, GSK-5126766, GSK-1120212, GVV2016, granisetron, heksametilmelamin, histamin, homoharingtonin, hijaluronska kiselina, hidroksiurea, hidroksiprogesteron caproat, ibandronat, ibritumomab, idatreksat, idenestrol, IDN-5109, IMC-1C11, imunol, indisulam, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interleukin-2, jonafarnib, iproplatin, irofulven, izohomohalihondrin-B, izoflavone, izotretinoin, iksabepilon, JRX-2, JSF-154, J-107088, konjugovani oestrogeni, kahalid F, ketoconazol, KVV-2170, lobaplatin, leflunomid, lenograstim, leuprolid, leuporelin, leksidronam, LGD-1550, linezolid, lutetijum teksafirin, lometreksol, losoksantron, LU 223651, lurtotecan, mafosfamid, marimastat, mehloroetamin, metiltestosteron, metilprednisolon, MEN-10755, MDX-H210, MDX-447, MGV, midostaurin, minodronska kiselina, mitomicin, mivobulin, MK-2206,
MLN518, moteksafin gadolinium, MS-209, MS-275, MX6, neridronat, neovastat, nimesulid, nitroglicerin, nolatreksed, norelin, N-acetilcistein, 06-benzilguanin, omeprazol, onkofag, ormiplatin, ortataksel, oksantrazol, oestrogen, patupilon, pegfilgrastim, PCK-3145, pegfilg rasti m, PBI-1402, PEG-paditaksel, PEP-005, P-04, PKC412, P54, PI-88, pelitinib, pemetreksed, pentriks, perifosin, perililalkohol, PG-TXL, PG2, PLX-4032/RO-5185426, PT-100, picoplatin, pivaloiloksimetilbutirat, piksantron, fenoksodiol O, PKI166, plevitreksed, plicamicin, poliprenska kiselina, porfiromicin, prednison, prednisolon, hinazivd, hinupristin, RAF-265, ramosetron, ranpirnas, RDEA-119/BAY 869766, rebecamicin analozi, revimid, RG-7167, rhizoksin, rhu-MAb, risedronat, rituksimab, rofecoksib, Ro-31-7453, RO-5126766, RPR 109881A, rubidazon, rubitecan, R-flurbiprofen, S-9788, sabarubicin, SAHA, sargramostim, satraplatin, SB 408075, SU5416, SU6668, SDX-101, semustin, seocalcitol, SM-11355, SN-38, SN-4071, SR-27897, SR-31747, SRL-172, sorafenib, spiroplatin, skualamin, suberanilohidroksaminska kiselina, sutent, T 900607, T 138067, TAS-103, tacedinalin, talaporfin, tarikuitar, taksoter, taksopreksin, tazaroten, tegafur, temozolamid, tesmilifen, testosteron, testosteron propionat, tesmilifen, tetraplatin, tetrodotoksin, tezacitabin, thalidomid, teraluks, terarubicin, timectacin, tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, tocladesin, tomudeks, toremofin, trabectedin, TransMID-107, transretinska kiselina, traszutumab, tretinoin, triacetiluridin, triapin, trimetreksat, TLK-286TXD 258, urocidin, valrubicin, vatalanib, vincristin, vinflunin, virulizin, WX-UK1, vectibiks, kseloda, XELOX, XL-281, XL-518/R-7420, YM-511, YM-598, ZD-4190, ZD-6474, ZD^054, ZD-0473, ZD-6126, ZD-9331, ZDI839, zoledronat i zosuhidar.
Pogodni preparati obuhvataju na primer tablete, kapsule, supozitori, rastvore - prvenstveno rastvori za ubrizgavanje (s.c, i.v., i.m.) i infuziju - eliksiri, emulzije ili disperzne prahove. Sadržaj farmaceutski(i) aktivnog(ih) jedinjenja(a) bi trebalo da bude u opsegu od 0.1 do 90 tt.-%, prvenstveno 0.5 do 50 tt.-% kompozicije u celosti, odn. u količinama koje su dovoljne da se postigne dozni opseg koji je naveden u nastavku. Navedene doze mogu, ako je neophodno, da budu davane nekoliko puta u toku dana.
Pogodne tablete mogu se dobiti, na primer, mešanjem aktivne(ih) supstance(i) sa poznatim ekscipijensima, na primer inertnim razblaživačima kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, dezintegrantima kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina, vezivnim supstancama kao što je škrob ili želatin, lubrikantima kao što je magnezijum stearat ili talk i/ili agensima za odloženo otpuštanje, kao što je karboksimetil celuloza, celuloza acetat f ta I at, ili polivinil acetat. Tablete mogu takođe da sadrže nekoliko slojeva. Presvučene tablete mogu se dobiti u skladu sa presvlačenjem jezgara koji su dobijeni analogno prema tabletama sa supstancama normalno korišćeni za tabletno presvlačenje, na primer kolidon ili šelak, gum arabik, talk, titanium dioksid ili šećer. Kako bi se postiglo odloženo otpuštanje ili sprečila inkompatibilnost jezgro se može sastojati od nekoliko slojeva. Slično tabletno presvlačenje može se sastojati od nekoliko slojeva kako bi se postiglo odloženo otpuštanje, moguće korišćenjem ekscipijenasa koji su prethodno navedeni za tablete.
Sirupi ili eliksiri koji sadrže aktivne supstance ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu dodatno da sadrže zaslađivače kao što su saharoza, ciklamat, glicerol ili šećer i pojačivaći ukusa, npr. arome kao što su ekstrakt vanile ili narandže. Oni takođe mogu sadržati adjuvanse ili supstance za zgrušavanje kao što je natrijum karboksimetil celuloza, agense za vlaženje kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilene oksidom, ili konzervanse kao što je p-hidroksibenzoati.
Rastvori za ubrizgavanje i infuzija su dobijeni na uobičajeni način, npr. sa dodavanje izotoničnih agenasa, konzervanasa kao što su p-hidroksibenzoati, ili stabilizatora kao što su soli alkalnih metala etilendiamin tetrasirćetne kiseline, opciono korišćenjem eulgatora i/ili disperzanata, dok ako je korišćena voda kao razblaživač, na primer, organski rastvarači mogu opciono da budu korišćeni kao agensi za rastvaranje ili pomoć pri rastvaranju, i prebaciti u posude za ubrizgavanje ili ampule ili infuzione boce.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacije aktivnih supstanci mogu na primer da budu dobijene mešanjem aktivnih supstanci sa inertnim nosačima kao što je laktoza ili sorbitol i pakovane u želatinozovane kapsule.
Pogodni supozitoriji mogu se dobiti na primer mešanjem sa nosačima koji su obezbeđeni za ovu svrhu, kao što su prirodne masti ili polietileneglikol ili njihovi derivati.
Ekscipijensi koji mogu da budu korišćeni obuhvataju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (npr. petroleum frakcije), biljna ulja (npr. kikiriki ili susam ulje), mono- ili polifunkcionalni alkoholi (npr. etanol ili glikerol), nosače kao što su npr. prirodni mineralni prahovi (npr. kaolins, clais, talk, kreda), sintetički mineralni prahovi (npr. visoko dispergovana salicilna kiselina i salikati), šećeri (npr. šećerna trska, laktoza i glukoza), emulgatori (npr. lignin, spent sulfit tečnost, metilceluloza, škrob i polivinilpirolidon) i lubrikanti (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).
Preparati se primenjuju uobičajenim načinima, poželjno oralnim ili transdermalnim putem, prvenstveno oralnim putem. Za oralnu primenu tablete mogu, naročito da sadrže, osim prethodno navedenih nosača, aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa raznim aditivima kao što su škrob, prvenstveno škrob iz krumpira, želatin i slično. Takođe, lubrikanti kao što su magenzijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk mogu biti korišćeni u isto vreme za postupak tabletiranja. U slučaju vodenih suspenzija aktivne suspstance mogu biti kombinovane sa raznim pojačivaćima ukusa ili bojama u odnosu na prethodno navedene ekscipijense.
Za parenteralnu primenu, rastvori aktivnih supstanci sa pogodnim tečnim nosačima mogu da se koriste.
Međutim, ponekad može biti neophodno da se odstupi od količine koja je potrebna, u zavisnosti od telesne težine, načina primene, pojedinačnog odgovora na lek, prirode njegove formulacije i vremena ili intervala tokom kojeg se lek primenjuje. Prema tome, u nekim slučajevima može biti dovoljno da se koristi manje nego minimalna doza koja je prethodno data, pri čemu u drugim slučajevima gornji limit može biti premašen. Kada se primenjuju velike količine moglo bi se savetovati da se podeli u više manjih doza raspoređene tokom dana.
Primeri formulacije koji slede ilustruju predmetni pronalazak bez da se ograničava njegov obim:
Primeri farmaceutskih formulacija
Fino samlevena aktivna supstanca, laktoza i malo kukuruznog škroba su izmešani zajedno. Smeša je prosejana, potom navlažena sa polivinilpirolidonom u vodi, izgnječena, vlažno granulisana i osušena. Granule, preostali kukuruzni škrob i magenzijum stearat su prosejani i izmešani zajedno. Smeša je kompresovana kako bi se dobile tablete pogodnog oblika i veličine.
Fino samlevena aktivna supstanca, malo kukuruznog škroba, laktoza, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon su izmešani zajedno, smeša je prosejana i sjedinjenja sa preostalim kukuruznim škrobom i vodom kako bi se obrazovala granula koja je osušena i prosejana. Natrijum karboksimetil škrob i magnezijum stearat su dodati i izmešani i smeša je kompresovana kako bi se obrazovale tablete pogodne veličine.
Aktivna supstanca je rastvorena u vodi pri njegovoj sopstvenoj pH ili opciono od pH 5.5 do 6.5 i dodat je natrijum hlorid kako bi se napravio izotoničnim. Dobijeni rastvor je filtriran kako bi se oslobodio od pirogena i filtrat je prebačen pod aseptičkim uslovima u ampule koje su potom sterilisane i zatvorene fuzijom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne supstance.

Claims (32)

1. Jedinjenje prema Formuli(I) gde R<1>je -H ili -C1-5 alkil; R2,R2<a>su nezavisno odabrani između -H ili -C1.5 alkila opciono supstituisani sa jednim ili više -F; R<3>je odabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih, R<6>; ili R3 je odabran između -Ci_s alkila, -C4-7cikloalkila, -C4-7cikloalkenila, ili 5-14 članog aromatičnog sistema prstena, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih, R<6a>; R<6>je odabran između -CN, halogena, -C1-3 alkila, -O-C1-3 alkila, -C(0)-R<12>, 5-6 članog heteroarila, gde 5-6 člana heteroaril grupa može opciono da bude supstitiusana sa -Ci_3alkilom; ili R6 je fenil, gdefenil može da bude opciono supstituisan sa -O-C1-3 a I kilom R<6a>je odabran između =0, -CN, halogena, -C1.3 alkila, -O-C1-3 alkila, -C(0)-R<12>, 5-6 članog heteroarila, gde 5-6 člana heteroaril grupa može biti opciono supstituisana sa -Ci_3alkilom; ili R6a je fenil, gde fenil može biti opciono supstituisan sa -0-Ci_3alkilom; R<12>je odabran između -NH2, -NH-C1-3 alkila, 5-7 članog ne aromatičnog heterociklila, ili -O-C1-3 alkila, gde -C1-3 alkil grupe mogu biti opciono supstituisane sa 5-7 članim ne aromatičnim heterociklilom; R<4>je odabran između -H, -C6-io arila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa je opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih, R<7>, ili R<4>je odabran između C1-6 alkila, 5-14 članog aromatičnog sistema prstena, - C5.7 cikloalkila, od kojih svaka grupa je opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih, R<7a>, ili R<4>je odabran između -N(R<8>,R9)gde R<B>, R<9>sunezavisno odabrani između H, -C1-3alkila, -C(0)-R<10>-S(0)2-R<11>R10,R1<1>su nezavisno odabrani između 5-7 članog ne aromatičnog heterociklila, -C5.7 cikloalkila, -C6-io arila, 5-10 članog heteroarila; R<7>je odabran između -CN, halogena, -CF3, -N02, -Ci_3 alkila, -S-C1.3 alkila, - NH-C1-3 alkila, -N(Cu alkila^, -NHC(0)-Ci-3 alkila, -C(0)-R<13>, -O-C1-3 alkila, 5-14 članog heteroarila, -O-fenila, -CH2-fenila, fenila, od kojih svaka fenil grupa može biti opciono supstituisana sa halogenom, ili 5-6 članim ne aromatičnim heterociklilom, gde 5-6 člani ne aromatični heterociklil može biti opciono supstituisan sa -C1-3alkilom; R<7a>je odabran između =0, -CN, halogena, -CF3, -N02, -Ci_3 alkila, -S-C1.3 alkila, -NH-Cualkila, -N(Ci.3alkila)2, -NHC(0)-d.3 alkila, -C(0)-R<13>, -0-d_3 alkila, 5-14 članog heteroarila, -O-fenila, -CH2-fenila, fenila, od kojih svaka fenil grupa može biti opciono supstituisana sa halogenom, ili 5-6 članim ne aromatičnim heterociklilom, gde 5-6 člani ne aromatični heterociklil može biti opciono supstituisan sa -C1.3alkilom; gde R<13>je odabran između -OH, -NH2, -NH-C1-3alkila, -C1-3 alkila; R<5>je odabran između -H, halogena, -Ci_3alkila, -O-C1-3 alkila, gde -Ci_3alkil grupe mogu opciono biti supstituisane sa jednim ili više halogena; ili R4 i R<5>uzete zajedno obrazuju -C6-ioaril ili 5-14 člani heteroaril, i pri čemu jedinjenja formule (I) mogu opciono biti prisutna u obliku soli.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R<1>je odabran između -CH3, -CH2-CH3.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, gde R2 i R<2a>su nezavisno odabrani između -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH-(CH3)2, -(CH2)2-CH3.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde R5 je odabran između -H, -Cl, -F, -CF3, -OCH3, -CH3.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R3 je odabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih, R6, ili R3 je odabran između -C5. 7 cikloalkenila, 5-14 članog aromatičnog sistemskog prstena, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabranih R<6a>, ili R3 je -CH2-fenil, gdefenil može biti opciono supstituisan sa -O-C1.3alkilom, i gde R6 i R<6a>su kao što su definisani u zahtevu 1.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R3 je odabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih svaka grupa može biti opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabrani, R<6>, ili R3 je odabran između 5-14 članog aromatičnog sistemskog prstena, gde grupe mogu biti opciono i nezavisno supstituisane sa jednim ili više, nezavisno odabrani, R<6a>, gde R6 i R<6a>su kao što su definisani u zahtevu 1.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R3 je odabran između -CH2-fenila, od kojih je svaka grupa opciono supstituisana kao što je definisano u zahtevu 1.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde R4 je odabran između -H, -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih je svaka grupa opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabrani, R<7>, ili R4 je odabran između -Ci_6alkila, 5-14 članog aromatičnog sistemskog prstena i - C5.7 cikloalkila, od kojih je svaka grupa opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabrani, R<7a>, ili R4 je odabran između -N(R<8>,R<9>), gde R<7>, R<7>a, R8 i R<9>su kao što su definisani u zahtevu 1.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde R4 je odabran između -C6-ioarila, 5-14 članog heteroarila, od kojih je svaka grupa opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabrani, R<7>, ili R4 je odabran između 5-14 članog aromatičnog sistemskog prstena, -C5.7cikloalkila, od kojih je svaka grupa opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabrani,R7a, ili R4 je odabran između -N(R<8>,R9), gde R<7>, R<7a>, R8 i R<9>su kao što su definisani u zahtevu 1.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde R<4>je odabran između -C6-10 arila, 5-14 članog heteroarila, od kojih je svaka grupa opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabrani, R<7>, ili R4 je 5-14 člani aromatični sistemski prsten, od kojih je svaka grupa opciono i nezavisno supstituisana sa jednim ili više, nezavisno odabrani, R<7a>, gde R7 i R<7a>su kao što su definisani u zahtevu 1.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, gde R4 je odabran između -H, -C1-3alkila, -CH2-fenila, -N(CH3)-S02-fenila, -N(CH3)CO-R<10>; -NH-CO-R<10>, gde R<10>je nezavisno odabran između morfolina, ciklopentila, fenila, ili R4 je odabran između od kojih je svaka grupa opciono supstituisana kao stoje definisano u zahtevu 1.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, gdeR6 je odabranizmeđu -F, -Cl, -CN -CH3, -0-CH3, -C(0)NHCH3, -C(0)NH2, C(0)OCH3, -C(0)-morfolinil, -C(0)-0-CH2-tetrahidropiran, fenil, ili R6a je odabran između =0, -F, -Cl, -CN -CH3, -0-CH3, -C(0)NHCH3, -C(0)NH2, C(0)OCH3, -C(0)-morfolinil, -C(0)-0-CH2-tetrahidrapiran, fenil,
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, gde R7 je odabran između -CN, -F, - Cl, -CF3, -NC-2, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH3)2, -S-CH3, -NH-CH3, -N(CH3)2, -C(0)OH, - C(0)NH2, -C(0)NH-CH3, -NHC(0)CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, piridil, fenil, -O-Fenil, - CH2-fenil, ili R7a je odabran između =0, -CN, -F, -Cl, -CF3, -N02, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH3)2, -S-CH3, -NH-CH3, - N(CH3)2, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(0)NH-CH3, -NHC(0)CH3, -0-CH3, -0-CH2CH3, piridil, fenil, -O-Fenil, -CH2-fenil,
14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 i 5 do 7, gdeR<4>iR<5>uzeti zajedno obrazuju fenil.
15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, gdeR3 je odabranizmeđu
16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13 i 15, gdeR<4>jeodabran između
17. Jedinjenje prema zahtevu 1, odabrano između
18. Jedinjenje prema zahtevu 1 (26), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
19. Jedinjenje prema zahtevu 1 (35), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
20. Jedinjenje prema zahtevul (28), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
21. Jedinjenje prema zahtevu 1 (29), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
22. Jedinjenje prema zahtevu 1 (30), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1 (47), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
24. Jedinjenje prema zahtevu 1 (88), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
25. Jedinjenje prema zahtevu 1 (89), i gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1 (174), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
27. Jedinjenje prema zahtevu 1 (185), gde jedinjenje može opciono da bude prisutno u obliku soli.
28. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 27, za korišćenje u lečenju kancera.
29. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 27 za korišćenje u lečenju i/ili prevenciji karcinoma grudi, prostate, mozga ili jajnika, ne malih ćelija bronhijalnih karcinoma (NSCLC), melanoma i hroničnih limfatičnih leukemija (CLL).
30. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 27.
31. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 27 za korišćenje u lečenju i/ili prevenciji kancera.
32. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 27 za korišćenje u lečenju i/ili prevenciji karcinoma grudi, prostate, mozga ili jajnika, ne malih ćelija bronhijalnih karcinoma (NSCLC), melanoma i hroničnih limfatičnih leukemija (CLL).
RS20170250A 2012-02-27 2013-02-25 6-alkinil piridini kao smac mimetici RS55793B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12157199 2012-02-27
PCT/EP2013/053689 WO2013127729A1 (en) 2012-02-27 2013-02-25 6 - alkynyl pyridines as smac mimetics
EP13705799.8A EP2819996B1 (en) 2012-02-27 2013-02-25 6-alkynyl pyridines as smac mimetics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55793B1 true RS55793B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=47748636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170250A RS55793B1 (sr) 2012-02-27 2013-02-25 6-alkinil piridini kao smac mimetici

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8859541B2 (sr)
EP (1) EP2819996B1 (sr)
JP (1) JP5969054B2 (sr)
KR (1) KR102038585B1 (sr)
CN (1) CN104169257B (sr)
AP (1) AP3999A (sr)
AR (1) AR090159A1 (sr)
AU (1) AU2013225173B2 (sr)
BR (1) BR112014021027B1 (sr)
CA (1) CA2865467C (sr)
CL (1) CL2014002257A1 (sr)
CO (1) CO7061075A2 (sr)
CY (1) CY1118859T1 (sr)
DK (1) DK2819996T3 (sr)
EA (1) EA026497B1 (sr)
EC (1) ECSP14018375A (sr)
ES (1) ES2619958T3 (sr)
GE (1) GEP20186899B (sr)
HR (1) HRP20170536T1 (sr)
HU (1) HUE031992T2 (sr)
IL (1) IL234106A (sr)
IN (1) IN2014DN06896A (sr)
LT (1) LT2819996T (sr)
ME (1) ME02627B (sr)
MX (1) MX345493B (sr)
MY (1) MY170938A (sr)
NZ (1) NZ628583A (sr)
PE (1) PE20141828A1 (sr)
PH (1) PH12014501913B1 (sr)
PL (1) PL2819996T3 (sr)
PT (1) PT2819996T (sr)
RS (1) RS55793B1 (sr)
SG (1) SG11201405230XA (sr)
SI (1) SI2819996T1 (sr)
TN (1) TN2014000361A1 (sr)
TW (1) TWI586649B (sr)
UA (1) UA113077C2 (sr)
UY (1) UY34643A (sr)
WO (1) WO2013127729A1 (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9278978B2 (en) 2013-08-23 2016-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-Alkynyl Pyridine
US10010560B2 (en) 2014-02-26 2018-07-03 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule HSP70 inhibitors
AR101479A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 6-alquinil-piridina
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
JP6533997B2 (ja) * 2014-12-26 2019-06-26 株式会社ヤクルト本社 Ｚｎｆ１４３阻害活性を有する化合物およびその利用
CN107709300A (zh) * 2015-05-18 2018-02-16 太阳医药高级研究有限公司 新型酰胺基杂芳基芳酰基酰肼乙炔
US10323004B2 (en) * 2016-05-04 2019-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
EA038950B1 (ru) * 2016-05-19 2021-11-12 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения производных 6-алкинил-пиридина
MA47798A (fr) * 2017-03-15 2020-01-22 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Nouvelle dispersion amorphe d'acide cyclopropanecarboxylique (5-{5-[ n'-(2-chloro-6-méthylbenzoyl) hydrazinocarbonyl] -2-méthyl-phényléthynyl}-pyridin-2-yl) amide
JP2020515600A (ja) * 2017-03-31 2020-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗がん併用療法
IL273428B2 (en) 2017-09-22 2023-09-01 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
CN111225915B (zh) 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物
BR112020008851A2 (pt) 2017-11-06 2020-10-20 Jubilant Prodel LLC composto da fórmula i, processo de preparação de compostos da fórmula i, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, uso, método para o tratamento de câncer, método de tratamento de câncer e método para o tratamento e/ou prevenção de câncer e doenças infecciosas
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物
CN113453678A (zh) 2018-11-26 2021-09-28 德彪药业国际股份公司 Hiv感染的联合治疗
TWI894135B (zh) * 2019-01-25 2025-08-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
CA3151770A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Silvano BRIENZA Dosing regimens for treatment of patients with locally advanced squamous cell carcinoma
US12171795B2 (en) 2020-06-03 2024-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Recombinant rhabdovirus encoding for a CD80 extracellular domain Fc-fusion protein
US20240287053A1 (en) * 2021-06-22 2024-08-29 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin-a receptor antagonist, and pharmaceutical composition

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005248A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
EP1654251A4 (en) * 2003-08-14 2009-03-11 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
CN101193908B (zh) * 2005-06-08 2012-04-11 诺瓦提斯公司 有机化合物
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
PE20110217A1 (es) * 2006-08-02 2011-04-01 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
US8058272B2 (en) * 2006-12-07 2011-11-15 Novartis Ag Organic compounds
NZ590500A (en) * 2008-08-16 2012-06-29 Genentech Inc Azaindole inhibitors of iap

Also Published As

Publication number Publication date
EP2819996B1 (en) 2017-01-04
AP2014007873A0 (en) 2014-08-31
PH12014501913A1 (en) 2014-11-24
MX2014010249A (es) 2014-11-12
AU2013225173B2 (en) 2017-02-23
NZ628583A (en) 2016-03-31
WO2013127729A1 (en) 2013-09-06
CY1118859T1 (el) 2018-01-10
US20130225567A1 (en) 2013-08-29
UY34643A (es) 2013-09-02
AR090159A1 (es) 2014-10-22
HUE031992T2 (en) 2017-08-28
CO7061075A2 (es) 2014-09-19
KR102038585B1 (ko) 2019-10-30
SI2819996T1 (sl) 2017-04-26
BR112014021027A2 (sr) 2017-06-20
LT2819996T (lt) 2017-03-10
PT2819996T (pt) 2017-04-04
PH12014501913B1 (en) 2014-11-24
TN2014000361A1 (en) 2015-12-21
ME02627B (me) 2017-06-20
TWI586649B (zh) 2017-06-11
AP3999A (en) 2017-01-12
DK2819996T3 (en) 2017-04-10
IL234106A0 (en) 2014-09-30
ECSP14018375A (es) 2015-09-30
ES2619958T3 (es) 2017-06-27
IL234106A (en) 2017-08-31
JP2015512879A (ja) 2015-04-30
MX345493B (es) 2017-02-02
PL2819996T3 (pl) 2017-07-31
KR20140129266A (ko) 2014-11-06
HRP20170536T1 (hr) 2017-06-02
CA2865467A1 (en) 2013-09-06
CL2014002257A1 (es) 2014-12-05
BR112014021027B1 (pt) 2022-07-12
EA026497B1 (ru) 2017-04-28
CN104169257B (zh) 2017-01-18
JP5969054B2 (ja) 2016-08-10
AU2013225173A1 (en) 2014-08-28
CN104169257A (zh) 2014-11-26
IN2014DN06896A (sr) 2015-05-15
GEP20186899B (en) 2018-10-10
TW201348205A (zh) 2013-12-01
HK1201267A1 (en) 2015-08-28
CA2865467C (en) 2020-12-01
MY170938A (en) 2019-09-19
US8859541B2 (en) 2014-10-14
EP2819996A1 (en) 2015-01-07
EA201400965A1 (ru) 2015-01-30
UA113077C2 (xx) 2016-12-12
SG11201405230XA (en) 2014-09-26
PE20141828A1 (es) 2014-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2819996T3 (en) 6-ALKYNYLPYRIDINES AS SMAC MIMETICS.
US9278978B2 (en) 6-Alkynyl Pyridine
US10413536B2 (en) 6-alkyny-pyridine derivatives
TW201605827A (zh) 新穎雙－醯胺吡啶
OA17079A (en) 6-Alkynyl pyridines as SMAC mimetics.
HK1232873A1 (en) 6-alkynyl-pyridine derivatives as smac mimetics
HK1232873B (en) 6-alkynyl-pyridine derivatives as smac mimetics
HK1201267B (en) 6-alkynyl pyridines as smac mimetics