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ES2619958T3 - 6-Alquinil piridinas como miméticos de SMAC - Google Patents

6-Alquinil piridinas como miméticos de SMAC Download PDF

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ES2619958T3
ES2619958T3 ES13705799.8T ES13705799T ES2619958T3 ES 2619958 T3 ES2619958 T3 ES 2619958T3 ES 13705799 T ES13705799 T ES 13705799T ES 2619958 T3 ES2619958 T3 ES 2619958T3
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ES
Spain
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pyridin
molecular structure
propanamide
methylamino
3alkyl
Prior art date
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Active
Application number
ES13705799.8T
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English (en)
Inventor
Ulrich Reiser
Gerd Bader
Walter Spevak
Andreas Steffen
Alastair L. PARKES
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 es -H o -alquilo C1-5; R2, R2a se seleccionan independientemente entre -H o -alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con uno o más -F; R3 se selecciona entre -arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, pudiendo cada uno de estos grupos estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R6, seleccionados independientemente; o R3 se selecciona entre -alquilo C1-6, -cicloalquilo C4-7, -cicloalquenilo C4-7, o sistema de anillos aromático de 5-14 miembros, pudiendo cada uno de estos grupos estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R6a, seleccionados independientemente; R6 se selecciona entre -CN, halógeno, -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -C(O)-R12, heteroarilo de 5-6 miembros, grupo heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3; o R6 es fenilo, fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con -O-alquilo C1-3 R6a se selecciona entre >=O, -CN, halógeno, -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, -C(O)-R12, heteroarilo de 5-6 miembros, grupo heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3; o R6a es fenilo, fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con -O-alquilo C1-3; R12 se selecciona entre -NH2, -NH-alquilo C1-3, heterociclilo no aromático de 5-7 miembros, u -O-alquilo C1-3, grupos -alquilo C1-3 que pueden estar opcionalmente sustituidos con un heterociclilo no aromático de 5-7 miembros; R4 se selecciona entre -H, -arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, estando cada uno de estos grupos opcional e independientemente sustituido con uno o más R7, seleccionados independientemente, o R4 se selecciona entre 30 alquilo C1-6, sistema de anillos aromático de 5-14 miembros, -cicloalquilo C5-7, pudiendo cada uno de estos grupos estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R7a, seleccionados independientemente, o R4 se selecciona entre -N(R8,R9) en el que R8, R9 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-3, -C(O)-R10 -S(O)2-R11 R10, R11 se seleccionan independientemente entre heterociclilo no aromático de 5-7 miembros, -cicloalquilo C5-7, -arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros; R7 se selecciona entre -CN, halógeno, -CF3, -NO2, -alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo C1- 3)2, -NHC(O)-alquilo C1-3, -C(O)-R13, -O-alquilo C1-3, heteroarilo de 5-14 miembros, -O-fenilo, -CH2-fenilo, fenilo, pudiendo cada uno de estos grupos fenilo estar opcionalmente sustituido con halógeno, o heterociclilo no aromático de 5-6 miembros, heterociclilo no aromático de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3; R7a se selecciona entre >=O, -CN, halógeno, -CF3, -NO2, -alquilo C1-3, -S-alquilo C1-3, -NH-alquilo C1-3, -N(alquilo C1-3)2, -NHC(O)-alquilo C1-3, -C(O)-R13, -O-alquilo C1-3, heteroarilo de 5-14 miembros, -O-fenilo, -CH2-fenilo, fenilo, pudiendo cada uno de estos grupos fenilo estar opcionalmente sustituido con halógeno, o heterociclilo no aromático de 5-6 miembros, heterociclilo no aromático de 5-6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con -alquilo C1-3; en el que R13 se selecciona entre -OH, -NH2, -NH-alquilo C1-3, -alquilo C1-3; R5 se selecciona entre -H, halógeno, -alquilo C1-3, -O-alquilo C1-3, grupos -alquilo C1-3 que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos; o R4 y R5 tomados en conjunto forman un -arilo C6-10 o heteroarilo de 5-14 miembros, y en la que los compuestos de fórmula (I) pueden estar opcionalmente presentes en forma de sales.

Description

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grupos estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R7a, seleccionados independientemente, o R4 se selecciona entre -N(R8,R9), en el que R7, R7a, R8 y R9 son como se definen en las reivindicaciones y en la descripción.
5 En una realización preferente la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, sistema de anillos aromático de 5-14 miembros, -cicloalquilo C5-7, pudiendo cada uno de estos grupos estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R7, seleccionados independientemente o R7a son como se definen en la descripción en las reivindicaciones, o R4 se selecciona entre N(R8,R9), en el que R8 y R9 son como se definen en las reivindicaciones y en la descripción.
10 En una realización preferente la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, pudiendo cada uno de estos grupos estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R7, seleccionados independientemente, o R4 se selecciona entre sistema de anillos aromático de 5-14 miembros, -cicloalquilo C5-7, pudiendo cada uno de estos grupos estar opcional e
15 independientemente sustituido con uno o más R7a, seleccionados independientemente o R4 se selecciona entre N(R8,R9), en el que R7, R7a, R8 y R9 son como se definen en las reivindicaciones y en la descripción.
En una realización preferente la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, sistema de anillos aromático de 5-14 miembros, pudiendo cada uno de 20 estos grupos estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R7, seleccionados independientemente
o R7a como se define en las reivindicaciones y en la descripción.
En una realización preferente la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo de 5-14 miembros, pudiendo cada uno de estos grupos estar opcional e independientemente
25 sustituido con uno o más R7, seleccionados independientemente, o R4 es sistema de anillos aromático de 5-14 miembros, pudiendo cada uno de los grupos estar opcional e independientemente sustituido con uno o más R7a, seleccionados independientemente, en la que R7 y R7a son como se definen en las reivindicaciones y en la descripción.
30 En una realización preferente la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre -H, -alquilo C1-3, -CH2-fenilo, -N(CH3)-SO2-fenilo, -N(CH3)CO-R10; -NH-CO-R10 en los que R10 se selecciona independientemente entre morfolin, ciclopentilo, fenilo, o R4 se selecciona entre
7
imagen6
imagen7
imagen8
En una realización preferente la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 se selecciona entre
imagen9
En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones como se ha desvelado anteriormente para su uso en el tratamiento de cáncer.
10 En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones como se ha desvelado anteriormente -o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -como medicamentos.
En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones
15 como se ha desvelado anteriormente -o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -para su uso en el tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.
En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones como se ha desvelado anteriormente -o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -para su uso en el
20 tratamiento y/o prevención de cáncer, preferentemente de carcinomas de la mama, próstata, cerebro u ovario, carcinomas bronquiales de células no microcíticas (NSCLC), melanomas y leucemias linfáticas crónicas (CLL).
En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones como se ha desvelado anteriormente -o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -para su uso en el
25 tratamiento y/o prevención de carcinomas de la mama, próstata, cerebro u ovario, carcinomas bronquiales de células no microcíticas (NSCLC), melanomas y leucemias linfáticas crónicas (CLL).
También se describe un método para el tratamiento y/o prevención de cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de general formula (I) o de una cualquiera de las realizaciones
30 como se ha desvelado anteriormente -o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -a un ser humano.
También se describe un método para el tratamiento y/o prevención de carcinoma de la mama, próstata, cerebro u ovario, carcinomas bronquiales de células no microcíticas (NSCLC), melanomas y leucemias linfáticas crónicas
35 (CLL) que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de general formula (I) o de una cualquiera de las realizaciones como se ha desvelado anteriormente -o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -un ser humano.
En otro aspecto la invención se refiere a una preparación farmacéutica que contiene, como sustancia activa, uno o
40 más compuestos de fórmula general (I) o de una cualquiera de las realizaciones como se ha desvelado anteriormente -o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -opcionalmente en combinación con excipientes y/o vehículos convencionales.
En otro aspecto la invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
45 general (I) o de una cualquiera de las realizaciones como se ha desvelado anteriormente -o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos -y al menos otra sustancia activa citostática o citotóxica, diferente de la fórmula (I).
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Definiciones
Los términos que no se definen de forma específica en el presente documento tienen los significados que son evidentes para el experto en la materia a la vista de la divulgación general y el contexto en su conjunto.
Como se usa en el presente documento, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique de otro:
En los grupos, radicales, o restos que se definen a continuación, a menudo el número de átomos de carbono se especifica precediendo al grupo, por ejemplo, -alquilo C1-5 se refiere a un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, es un grupo que se menciona en primer lugar es el punto de unión del radical, por ejemplo el sustituyente -alquil C1-5-cicloalquilo C310, se refiere a un grupo cicloalquilo C3-10 que está unido a un alquilo C1-5, el último de los cuales está unido a la estructura de núcleo o al grupo al que se une el sustituyente.
La indicación del número de miembros en los grupos que contienen uno o más heteroátomo(s) (heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo) se refiere al número atómico total de todos los miembros del anillo o miembros de la cadena o el total de todos los miembros del anillo y la cadena.
La persona experta en la materia observará que los grupos sustituyentes que contienen un átomo de nitrógeno también se pueden indicar como amina o amino. De forma análoga, los grupos que contienen átomo de oxígeno también se pueden indicar con -oxi, como por ejemplo alcoxi. Los grupos que contienen -C(O)-también se pueden indicar como carboxi; los grupos que contienen -NC(O)-también se pueden indicar como amida; los grupos que contienen -NC(O)N-también se pueden indicar como urea; los grupos que contienen -NS(O)2-también se pueden indicar como sulfonamida.
Alquilo representa cadenas de hidrocarburo saturado, monovalente, que puede estar presente en forma tanto lineal como ramificada. Si un alquilo está sustituido, la sustitución se puede producir independientemente entre sí, mediante mono-o polisustitución en cada caso, en todos los átomos de carbono que portan hidrógeno.
El término "alquilo C1-5" incluye por ejemplo metilo (Me; -CH3), etilo (Et; -CH2CH3), 1-propilo (n-propilo; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr; iso-propilo; -CH(CH3)2), 1-butilo (n-butilo; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (isobutilo; i-Bu ; -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (sec-butilo; sec -Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (terc-butilo; t-Bu; C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 3metil-1-butilo (iso-pentilo; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propilo (neo-pentilo; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3).
Con los términos propilo, butilo, pentilo, etc., sin ninguna definición adicional, se hace referencia a grupos hidrocarburo saturado con el correspondiente número de átomos de carbono, en los que están incluidas todas las formas isoméricas.
La definición de alquilo mencionado anteriormente también se aplica si alquilo es una parte de otro grupo tal como por ejemplo Cx-y-alquilamino o Cx-y-alquiloxi o Cx-y-alcoxi, en los que Cx-y-alquiloxi y Cx-y-alcoxi indican el mismo grupo.
El término alquileno también se puede obtener a partir de alquilo. Alquileno es bivalente, a diferencia de alquilo, y requiere dos compañeros de unión. Formalmente, la segunda valencia se produce retirando un átomo de hidrógeno en un alquilo. Algunos grupos correspondientes son por ejemplo -CH3 y -CH2, -CH2CH3 y -CH2CH2 o >CHCH3 etc.
El término "alquileno C1-4" incluye por ejemplo -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, (CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, (CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)-y -C(CH3)(CH2CH3)-. Otros ejemplos de alquileno son metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, etc.
Con los términos genéricos propileno, butileno, pentileno, hexileno, etc., sin ninguna definición adicional, se hace referencia a todas las formas isoméricas que se puedan imaginar con el correspondiente número de átomos de carbono, es decir, propileno incluye 1-metiletileno y butileno incluye 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1dimetiletileno y 1,2-dimetiletileno. La definición para alquileno mencionada anteriormente también se aplica si alquileno es parte de otro grupo tal como por ejemplo en HO-Cx-y-alquilenamino o H2N-Cx-y-alquilenoxi.
A diferencia de alquilo, alquenilo consiste en al menos dos átomos de carbono, en el que al menos dos átomos de carbono adyacentes están unidos entre sí mediante un doble enlace C-C. Si en un alquilo como se ha definido anteriormente en el presente documento que tenga al menos dos átomos de carbono, dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes se retiran formalmente y las valencias libres se saturan para formar un segundo enlace, se forma el correspondiente alquenilo.
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heteroaromáticos monocíclicos o anillos policíclicos con al menos un anillo heteroaromático, que en comparación con el arilo o cicloalquilo (cicloalquenilo) correspondiente contiene, en lugar de uno o más átomos de carbono, uno o más heteroátomos idénticos o diferentes, seleccionados independientemente entre sí entre nitrógeno, azufre y oxígeno, en el que el grupo resultante debe ser químicamente estable. El requisito previo para la presencia de
5 heteroarilo es un heteroátomo y un sistema heteroaromático. Si se va a sustituir un heteroarilo, las sustituciones se pueden producir independientemente entre sí, en forma de mono-o polisustituciones en cada caso, en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno que portan hidrógeno. El propio heteroarilo se puede unir como un sustituyente a la molécula a través de cualquier posición adecuada del sistema de anillos, tanto carbono como nitrógeno.
10 Algunos ejemplos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, N-óxido de piridilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
15 benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, purinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de benzoimidazolilo,
20 etc.
Los ejemplos adicionales son las estructuras que se ilustran a continuación, que se pueden unir a través de cada átomo que porta hidrógeno (intercambiado por hidrógeno):
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Por sustituido se hace referencia a que un átomo de hidrógeno que se une directamente al acto en consideración, se sustituye por otro átomo u otro grupo de átomos (sustituyente). Dependiendo de las condiciones de partida (número de átomos de hidrógeno) se puede producir mono-o polisustitución en un átomo. La sustitución con un sustituyente en un átomo. La sustitución con un sustituyente en solamente es posible si las valencias permitidas del sustituyente y del átomo que se va a sustituir se corresponden entre sí y la sustitución conduce a un compuesto estable (es decir a un compuesto que no se convierte de forma espontánea, por ejemplo mediante reordenamiento, ciclado o eliminación).
Los sustituyentes bivalentes tales como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 o similares, solo se pueden sustituir en átomos de carbono, en los que el sustituyente bivalente =O también puede ser un sustituyente en azufre. Por lo general, la sustitución se puede realizar mediante un sustituyente bivalente solamente en un sistema de anillos y requiere la sustitución con dos átomos de hidrógeno geminales, es decir átomos de hidrógeno que se unen al mismo átomo de carbono que está saturado antes de la sustitución. Por lo tanto, la sustitución con un sustituyente bivalente solamente es posible en el grupo -CH2-o átomos de azufre de un sistema de anillos.
Estereoquímica/Solvatos/Hidratos: A menos que se indique de otro modo, una fórmula estructural dada en la descripción o en las reivindicaciones o un nombre químico se refiere al compuesto correspondiente en sí mismo, pero también los tautómeros, estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.), racematos, mezclas de enantiómeros separados en cualquier combinación deseada, mezclas de diastereómeros, mezclas de las formas mencionadas anteriormente en el presente documento (si tales formas existen) así como sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos y sales de acuerdo con la invención pueden estar presentes en forma solvatada (por ejemplo, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo agua, etanol etc.) o en una forma no solvatada. Por lo general, para los fines de la presente invención, las formas solvatadas, por ejemplo hidratos, se van a contemplar como de valor igual a las de las formas no solvatadas. Sales: La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento para indicar compuestos, materiales, composiciones y/o formulaciones que son adecuados, de acuerdo con la opinión médica reconocida generalmente, para su uso en conjunto con tejido humano y/o animal y no tienen ni dan lugar a una toxicidad, irritación por después tecnológica excesiva ni conducen a otros problemas o complicaciones, es decir, corresponden en general a una proporción de riesgo/beneficio aceptable. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos químicos desvelados en los que el compuesto precursor se modifica mediante la adición de ácido o base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen (sin quedar limitados a las mismas) sales de ácidos minerales orgánicos en relación a grupos funcionales básicos tales como por ejemplo aminas, sales de metales alcalinos u orgánicas de grupos funcionales ácidos tales como por ejemplo ácidos carboxílicos, etc. Estas sales incluyen en particular acetato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, besilato, bicarbonato, bitartrato, bromuro/bromhidrato, edetato de Ca/edetato, camsilato, carbonato, cloruro/ clorhidrato, citrato, edisilato, disulfonato de etano, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsnilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroximaleato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, metanosulfonato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, acetato de fenilo, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfamida, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, toluenosulfonato, trietyoduro, amonio, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y procaína. Otras sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar con cationes de metales tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, etc. (cf. también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden preparar partiendo del compuesto precursor, que porta un grupo funcional básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Por lo general,
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Listado de abreviaturas
h
hora(s)
HATU
N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-(1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-il)-metilen]-Nmetilmetan-aminio
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
iPr
isopropilo
M
molar
p.f.
punto de fusión
Me
metilo
min
minuto(s)
ml
mililitro
MS
espectrometría de masas
N
normal
NMP
N-metilpirrolindinona
RMN
espectroscopía de resonancia nuclear
NP
fase normal
ppm
partes por millón
prep
preparativa
fR
factor de retención
RP
fase inversa
TA
temperatura ambiente
terc
terciario
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
cromatografía en capa fina
tR
tiempo de retención
Otras características y ventajas de la presente invención se harán más evidentes a partir de los siguientes ejemplos más detallados que ilustran a modo de ejemplo los principios de la invención sin limitar su alcance. General
5 A menos que se indique de otro modo, todas las reacciones se realizan en aparatos que se pueden obtener en el mercado usando métodos que se usan normalmente en laboratorios químicos. Los materiales de partida que son sensibles al aire y/o humedad se almacenan en atmósfera protectora de gas y las reacciones y manipulaciones correspondientes de las mismas se realizan bajo atmósfera protectora de gas (nitrógeno o argón).
10 Los compuestos de acuerdo con la invención se denominan de acuerdo con las directrices de la IUPAC usando el software Lexichem (OpenEye Scientific Software Inc., edición 2.0.0). Si un compuesto se va a representar tanto con una fórmula estructural como con su nomenclatura, en el caso de un conflicto, la fórmula estructural es decisiva.
15 Cromatografía
La cromatografía en capa fina se realiza en placas de TLC de gel de sílice 60 preparadas previamente sobre vidrio
25
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Una mezcla de 5,6-dibromopiridin-2-amina (80 g, 318 mmol), etinilbenceno (78 ml, 698 mmol), yoduro de cobre (I) (1,51 g, 7,94 mmol), Diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (5,79 g, 7,94 mmol) y trietilamina (110 ml, 794 mmol) se
5 agita en atmósfera de argón en ACN (500 ml) con THF (250 ml) durante 21 h a 50 ºC. La mezcla se diluye con agua y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se concentran al vacío y el producto se purifica por cromatografía en NP. Rendimiento: 82 g (94 %). HPLC-MS: M+H = 273/275; tR = 1,34 min (*Método_1).
10 Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga:
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico
B2a
imagen31 5-bromo-6-(2-fenil-etinil)piridin-2-amina
B2b
5-bromo-6-[2-(4-metilfenil)etinil]piridin-2-amina
B2c
5-bromo-6-[2-(3,5-difluorofenil)etinil]-piridin-2-amina
B2d
5-bromo-6-(2-naftalen-2-iletinil)piridin-2-amina
B2e
5-bromo-6-(2-isoquinolin-6-iletinil)piridin-2-amina
B2f
5-bromo-6-(2-quinolin-6-il-etinil)piridin-2-amina
B3a) 4-cloro-6-(2-feniletinil)piridin-2-amina
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N.º
Estructura Molecular Nombre Químico
C2c
imagen34 N-[1-[[5-bromo-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-amino]-1-oxopropan-2-il]-carbamato de terc-butilo
C2d
N-[1-[[5-bromo-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-amino]-1-oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
C2e
N-[1 -[[5-bromo-6-[2-(4metilfenil)etinil]-piridin-2-il]amino]-1-oxo-propan-2il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
C2f
N-[1-[[5-bromo-6-[2-(3,5difluorofenil)etinil]-piridin-2-il]amino]-1-oxo-propan-2il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
C2g
N-[1-[[5-bromo-6-(2-quinolin-6-iletinil)piridin-2il]amino]-1-oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
C3a) 5-bromo-4-cloro-6-(2-feniletinil)piridin-2-amina
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5 Una mezcla de 4-cloro-6-(2-feniletinil)piridin-2-amina B3a (1,0 g, 4,37 mmol), NBS (778 mg, 4,37 mmol) y ACN (20 ml) se agita durante 3h a TA en la oscuridad. La mezcla se concentra al vacío y el producto se purifica cromatografía en NP. Rendimiento: 1,0 g (74 %). HPLC-MS: M+H = 307/309.
10 El siguiente compuesto se prepara de forma análoga:
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N.º
Estructura Molecular Nombre Químico
E1e
imagen41 5-[6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2il)oxicarbonil]-amino]propanoilamino]-2-[2-tri-(propan-2il)sililetinil]piridin-3-il]piridina-3-carboxilato de metilo
E1f
N-[1-[[5-(1,5-dimetil-indazol-4-il)-6-[2-tri(propan-2il)-sililetinil]piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2-il]-Nmetilcarbamato de terc-butilo
E1g
N-[1-[[5-isoquinolin-8-il-6-[2-tri(propan-2il)sililetinil]-piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2-il]-Nmetilcarbamato de terc-butilo
E 1 i
N-metil-N-[1-[[5-(6-metilquinolin-5-il)-6-[2tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il] amino]-1-oxopropan-2il]-carbamato de terc-butilo
E1j) N-metil-N-[1-[[5-(7-metil-2-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il]-carbamato de terc-butilo
imagen42
5
Una mezcla de ácido [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2il)sililetinil]piridin-3-il]borónico D1a (1,5 g, 3,0 mmol), 3-yodo-7-metil-2-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina Za (1,3 g, 3,9 mmol), Na2CO3 (0,95 g, 8,9 mmol), Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (209 mg, 0,3 mmol), dioxano (30 ml) y 10 agua (5 ml) se agita en atmósfera de argón durante 17 h a 70 ºC. La mezcla se diluye con agua y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto se purifica por
43
RP HPLC. Rendimiento: 965 mg (49 %). HPLC-MS: M+H = 667; tR = 2,04 min (*Método_3).
Elk) N-metil-N-[1-[[5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-tri-(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2il]carbamato de terc-butilo
imagen43
Una mezcla de ácido [6-[2-[metil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]propanoilamino]-2-[2-tri(propan-2il)sililetinil]piridin-3-il]borónico D1a (1,5 g, 3,0 mmol), 3-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (842 mg, 3,9 mmol),
10 Na2CO3 (0,95 g, 8,9 mmol), Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (209 mg, 0,3 mmol), dioxano (30 ml) y agua (5 ml) se agita en atmósfera de argón durante 2 h a 60 ºC. La mezcla se diluye con agua y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto se purifica por RP HPLC. Rendimiento: 0,6 g (34 %). HPLC-MS: M+H = 590; tR = 2,05 min (*Método_3).
15 Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga. Para los compuestos E11, E1o, E1s y E1u, se usan los componentes básicos s Zb-Ze.
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico
E11
imagen44 N-[1-[[5-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-ilpirimidin-5il)-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
E1m
N-[1-[[5-(6-cianoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2tri(propan-2-il)sililetinil]-piridin-2-il]amino]-1-oxopropan2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
E1n
N-[1-[[5-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2-il]-Nmetilcarbamato de terc-butilo
44
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico
E1o
imagen45 N-[1-[[5-(7-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il)-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]-piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
E1p
N-[1-[[5-(7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il)-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
E1q
N-[1-[[5-(3,5-dicloropiridin-4-il)-6-[2-tri(propan-2il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2-il]-Nmetilcarbamato de terc-butilo
E1r
N-[1-[[5-(4-ciano-2-metilsulfanilpirimidin-5-il)6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
E 1 s
N-metil-N-[1-[[5-(2-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3il)-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]-piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il] carbamato de terc-butilo
E1t
N-[1-[[5-[2-(dimetil-amino)-4,6-dimetilpirimidin5-il]-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]-piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
E1u
N-[1-[[5-(4,6-dimetil-2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5il)-6-[2-tri(propan-2-il)sililetinil]piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo
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N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
4
imagen49 N-[6-[2-(4-fluorofenil)-etinil]-5-isoquinolin-4ilpiridin-2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 425; tR = 1,95
5
N-[5-isoquinolin-4-il-6-[2-(3-oxo-4H-1,4benzoxazin-7-il)-etinil]piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 478; tR = 1,64
6
N-[6-[2-(3,4-dimetilfenil)-etinil]-5-(4metilpirimidin-5-il)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 400; tR = 1,40
7
2-(metilamino)-N-[6-[2-(2-metil-1Hbenzoimidazol-5-il)etinil]-5-pirimidin-5-ilpiridin2-il]propanamida M+H = 412; tR = 0,97
8
2-(metilamino)-N-[6-[2-(5-piridin-2-iltiofen-2il)-etinil]-5-pirimidin-5-ilpiridin-2il]propanamida M+H = 441; tR = 1,27
9
2-(metilamino)-N-[5-pirimidin-5-il-6-(2-quinolin2-iletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 409; tR = 1,24
49
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
10
imagen50 N-[6-[2-(1H-benzoimidazol-5-il)etinil]-5pirimidin-5-ilpiridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 398; tR = 0,94
11
2-(metilamino)-N-[6-[2-(4-oxo-2,3dihidrocromen-6-il)etinil]-5-pirimidin-5ilpiridin-2-il]propanamida M+H = 428; tR = 1,21
12
N-[6-[2-(3-ciano-4-metoxifenil)etinil]-5pirimidin-5-ilpiridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 413; tR = 1,23
13*
5-[6-[[2-(metilamino)propanoil]amino]2-[2-(3-metilfenil)etinil]-piridin-3-il]piridina3-carboxilato de metilo* M+H = 429; tR = 1,98
14
N-[6-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etinil]5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 416; tR = 1,19
15
N-[6-[2-(1,3-benzotiazol-5-il)etinil]-5-pirimidin5-ilpiridin-2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 415; tR = 1,13
16
N-[6-[2-(1-benzofuran-5-il)-etinil]-5-isoquinolin4-ilpiridin-2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 447; tR = 1,94
50
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
17
imagen51 N-[6-[2-(3-cloro-5-fluorofenil)etinil]-5pirimidin-5-ilpiridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 410; tR = 1,36
18
N-[6-(2-isoquinolin-7-il-etinil)-5-pirimidin-5ilpiridin-2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 409; tR = 1,11
19
2-(metilamino)-N-[5-pirimidin-5-il-6-(2-quinolin6-iletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 409; tR = 1,11
20
N-[6-(2-dibenzofuran-2-il-etinil)-5-pirimidin-5ilpiridin-2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 448; tR = 1,46
21
N-[5-(1,5-dimetilindazol-4-il)-6-(2-quinolin-6iletinil)-piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 475; tR = 1,00
22
N-[5-isoquinolin-8-il-6-(2-quinolin-6iletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 458; tR = 1,11
51
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
23
imagen52 2-(metilamino)-N-[6-(2-naftalen-2-iletinil)5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il]-propanamida M+H = 408; tR = 1,83
24
2-(metilamino)-N-[5-(6-metilquinolin-5-il)-6-(2quinolin-6-iletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 472; tR = 1,16
25
2-(metilamino)-N-[5-(4-metilpirimidin-5-il)6-(2-quinazolin-7-iletinil)-piridin-2il]propanamida M+H = 424; tR = 1,13
* ejemplo comparativo
imagen53
G1b N-metil-N-[1-[[5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-(1-metil-2-oxoquinolin-6-il)etinil]piridin-2-il]amino]-1oxopropan-2-il]-carbamato de terc-butilo
imagen54
5
Una mezcla de N-[1-[[6-etinil-5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo F1a (60 mg, 0,14 mmol), 6-bromo-1-metilquinolin-2-ona (82 mg, 0,35 mmol), yoduro de cobre (I) (2,6 mg, 0,01 mmol), Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (8,1 mg, 0,01 mmol) y DIPEA (94 µl, 0,55 mmol) se agita en
10 atmósfera de argón en NMP (0,5 ml) durante 2 h a 50 ºC. La mezcla se concentra al vacío y el producto se purifica por RP HPLC. Rendimiento: 17 mg (21 %). HPLC-MS: M+H = 591; tR = 1,79 min (*Método_4).
Ejemplo 26 2-(metilamino)-N-[5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-[2-(1-metil-2-oxoquinolin-6-il)etinil] piridin-2il]propanamida
15
imagen55
52
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imagen73
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imagen77
imagen78
Una mezcla de N-[1-[[5-bromo-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]amino]-1-oxo-propan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo C2a (50 mg, 0,11 mmol), 9-bencil-9-borabiciclo[3.3.1]-nonano (283 µl, 0,14 mmol) Cs2CO3 (71 mg, 0,22 mmol), 1,1’
5 Bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (8,0 mg, 0,01 mmol) y dioxano (0,6 ml) se agita en atmósfera de argón durante 45 minutos a 70 ºC. La mezcla se concentra al vacío y el producto se purifica por RP HPLC. Rendimiento: 26 mg (51 %). HPLC-MS: M+H = 470; tR = 1,97 min (*Método_4).
Ejemplo 119 N-[5-bencil-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]-2-(metilamino)-propanamida 10
Una mezcla de N-[1-[[5-bencil-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]amino]-1-oxo-propan-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo E2d (26 mg, 0,6 mmol) y DCM:TFA (9:1, 2 ml) se agita a TA durante 90 minutos. La mezcla se diluye con DCM y se
15 extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto se purifica por RP HPLC. Rendimiento: 4 mg (20 %). HPLC-MS: M+H = 370; tR = 2,16 min (*Método_1).
Los siguientes ejemplos se preparan de forma análoga: 20
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
100
imagen79 2-amino-N-[5-(5-fenoxipiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 435; tR = 1,99
101
imagen80 2-amino-N-[6-(2-feniletinil)-5-piridin-3-ilpiridin2-il]-propanamida M+H = 343; tR = 1,61
76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
102
imagen81 2-amino-N-[5-(2-fluorofenil)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 360; tR = 1,97
103
imagen82 2-amino-N-[5-(2,6-diclorofenil)-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 410/ 412/414
104
imagen83 2-amino-N-[5-(2,6-dimetilfenil)-6-(2feniletinil)-piridin-2-il]propanamida M+H = 370; tR = 2,21
105
imagen84 2-amino-N-[6-(2-feniletinil)-5-pirimidin-5ilpiridin-2-il]-propanamida M+H = 344; tR = 1,49
106
imagen85 2-amino-N-[5-(5-fluoropiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 361; tR = 1,75
107
imagen86 2-amino-N-[5-fenil-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-propanamida M+H = 342; tR = 1,98
108
imagen87 2-amino-N-[5-(2-metilfenil)-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-propanamida M+H = 356; tR = 2,04
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
109
imagen88 2-amino-N-[5-(2-cianofenil)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 367; tR = 1,84
110
imagen89 2-amino-N-[6-(2-feniletinil)5-[2-(trifluorometil)fenil]-piridin-2il]propanamida M+H = 410; tR = 2,06
111
imagen90 2-amino-N-[5-(3,5-difluorofenil)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 378; tR = 1,99
112
imagen91 2-amino-N-[5-[6-(4-fluorofenil)piridin-3-il]-6-(2feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 437; tR = 2,11
113
imagen92 2-amino-N-[5-(3-cianofenil)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 367; tR = 1,86
114
imagen93 2-amino-N-[5-(3-fluorofenil)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 360; tR = 2,01
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
115
imagen94 2-amino-N-[5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]6-(2-feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 428; tR = 2,32
116
imagen95 N-[5-(2-clorofenil)-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 390/ 392; tR = 2,10
117
imagen96 N-[5-(2-cloro-5-cianofenil)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 415; tR = 2,00
118
imagen97 N-[5-(3-acetamidofenil)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 413; tR = 1,72
120
imagen98 Ácido 5-[6-[[2-(metilamino)-propanoil]amino]-2-(2feniletinil)piridin-3-il]piridina-3-carboxílico M+H = 401; tR = 1,04
121
imagen99 N-[5-(5-metoxipiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 387; tR = 1,77
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
122
imagen100 N-[5-(5-cloropiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 391; tR = 1,94
123
imagen101 N-[5-(5-cianopiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 382; tR = 1,75
124
imagen102 N-[5-(2-etilfenil)-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 384; tR = 2,25
125
imagen103 N-[5-(6-etoxipiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 401; tR = 2,05
126
imagen104 N-[5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 417; tR = 2,08
127
imagen105 2-(metilamino)-N-[5-(5-metilpiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 371; tR = 1,78
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
128*
imagen106 N-[5-(5-aminopiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida* M+H = 372; tR = 1,47
129
imagen107 2-(metilamino)-N-[6-(2-feniletinil)-5-(6pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)piridin-2-il]-propanamida M+H = 426; tR = 2,02
130
imagen108 2-(metilamino)-N-[5-naftalen-1-il-6-(2feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 406; tR = 2,17
131*
imagen109 4-metoxi-3-[6-[[2-(metilamino)propanoil]amino]-2-(2feniletinil)piridin-3-il]-benzoato de metilo* M+H = 444; tR = 1,95
132*
imagen110 3-fluoro-5-[6-[[2-(metilamino)propanoil]amino]-2-(2feniletinil)piridin-3-il]-benzoato de metilo* M+H = 432; tR = 2,11
133*
imagen111 3-[6-[[2-(metilamino)-propanoil]amino]2-(2-feniletinil)piridin-3-il]-5-nitrobenzoato de metilo* M+H = 459; tR = 2,06
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
134*
imagen112 2-metil-5-[6-[[2-(metilamino)propanoil]amino]-2-(2feniletinil)piridin-3-il]-benzoato de metilo* M+H = 428; tR = 2,10
135
imagen113 2-amino-N-[6-(2-feniletinil)-5-quinolin-8ilpiridin-2-il]-propanamida M+H = 393; tR = 1,80
136
imagen114 2-(metilamino)-N-[5-(4-metil-2-fenil-1,3tiazol-5-il)-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-propanamida M+H = 453; tR = 2,30
137
imagen115 N-[5-(1H-indazol-4-il)-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 396; tR = 1,76
138
imagen116 2-(metilamino)-N-[6-(2-feniletinil)-5pirazolo[1,5-a]-piridin-3-ilpiridin-2-il]propanamida M+H = 396; tR = 1,85
139
imagen117 N-[5-(2,3-difluorofenil)-6-(2-feniletinil)piridin2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 392; tR = 2,13
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
140
imagen118 N-[5-[2-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 454; tR = 2,22
141
imagen119 Ácido 2-metoxi-3-[6-[[2-(metilamino)propanoil]amino]2-(2-feniletinil)piridin-3-il]-benzoico M+H = 430; tR = 1,16
142
imagen120 2-(metilamino)-N-[5-(1-metilindol-4-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 409; tR = 2,07
143
imagen121 2-(metilamino)-N-[6-[2-(4-metilfenil)etinil]-5quinolin-5-ilpiridin-2-il]propanamida M+H = 421; tR = 1,92
144
imagen122 N-[5-isoquinolin-5-il-6-[2-(4metilfenil)etinil]piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 421; tR = 1,92
145
imagen123 N-[5-(4-cianotiofen-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 387; tR = 1,87
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
146
imagen124 N-[5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 375; tR = 1,85
147
imagen125 2-(metilamino)-N-[5-(6-metilpiridin-3-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 371; tR = 1,77
148
imagen126 N-[5-(4-cianopiridin-3-il)-6-[2-(4metilfenil)etinil]piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 396; tR = 1,79
149
imagen127 2-(metilamino)-N-[6-(2-feniletinil)-5-(5fenilpiridin-3-il)piridin-2-il]propanamida M+H = 433; tR = 2,12
150
imagen128 2-(metilamino)-N-[6-(2-feniletinil)-5-(3fenilfenil)-piridin-2-il]propanamida M+H = 432; tR = 2,41
151*
imagen129 5-[2-[2-(3,5-difluorofenil)etinil]6-[[2-(metilamino)propanoil] amino]-piridin-3il]piridina-2-carboxilato de metil * M+H = 451; tR = 1,82
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
152
imagen130 N-[6-[2-(3,5-difluorofenil)-etinil]-5-quinolin-4ilpiridin-2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 443; tR = 1,95
153
imagen131 N-[6-(2-isoquinolin-6-iletinil)-5-(4-metoxipiridin3-il)-piridin-2-il]-2-(metilamino)-propanamida M+H = 438; tR = 1,17
154
imagen132 N-[5-(4-metoxipiridin-3-il)-6-(2-naftalen-2iletinil)-piridin-2-il]-2-(metilamino)-propanamida M+H = 437; tR = 1,48
155
imagen133 2-(metilamino)-N-[6-(2-naftalen-2-iletinil)5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-piridin-2il]propanamida M+H = 477; tR = 1,60
156
imagen134 2-(metilamino)-N-[5-(5-metil-3-fenil-1,2oxazol-4-il)-6-(2-naftalen-2-iletinil)piridin-2il]propanamida M+H = 487; tR = 1,62
157
imagen135 2-(metilamino)-N-[5-[2-(metilamino)pirimidin-5il]-6-(2-naftalen-2-iletinil)-piridin-2il]propanamida M+H = 437; tR = 1,39
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
158
imagen136 2-(metilamino)-N-[5-(2-metilsulfanilpirimidin-5il)-6-(2-naftalen-2-iletinil)-piridin-2il]propanamida M+H = 454; tR = 1,62
159
imagen137 2-(metilamino)-N-[6-(2-naftalen-2-iletinil)5-(4-propan-2-ilpirimidin-5-il)-piridin-2il]propanamida M+H = 450; tR = 1,55
160
imagen138 N-[5-(4-cianopiridin-3-il)-6-[2-(3,5difluorofenil)etinil]-piridin-2-il]2-(metilamino)-propanamida M+H = 418; tR = 1,68
161
imagen139 2-(metilamino)-N-[5-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5il)-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 443; tR = 1,63
162
imagen140 N-[5-(7-fluoro-2-metilquinolin-8-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 439; tR = 1,73
163
imagen141 N-[5-(2-metoxinaftalen-1-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 436; tR = 2,02
imagen142
imagen143
imagen144
imagen145
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
174
imagen146 2-(metilamino)-N-[5-(2-metil-imidazo[1,2a]piridin-3-il)-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-propanamida M+H = 410; tR = 1,27
175
imagen147 N-[5-(1,3-dioxoisoindol-5-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 425; tR = 1,66
176*
5-[6-[[2-(metilamino)-propanoil]amino]-2-(2-feniletinil)piridin-3-il]benceno-1,3-dicarboxilato de dimetilo* M+H = 472; tR = 1,87
177
2-(metilamino)-N-[5-(9-oxofluoren-2-il)-6-(2fenil-etinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 458; tR = 2,04
178
2-(metilamino)-N-[5-(8-oxo-6,7-dihidro-5Hnaftalen-2-il)-6-(2-feniletinil)piridin-2il]-propanamida M+H = 424; tR = 1,83
179
N-[5-isoquinolin-1-il-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 407; tR = 2,48
91 92 93 D3a) N-[1-[[4-cloro-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2-il] carbamato de terc-butilo
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
180
imagen148 2-(metilamino)-N-[6-(2-fenil-etinil)-5-(4piridin-4-iltiofen-3-il)piridin-2-il]-propanamida M+H = 439; tR = 1,91
181
2-(metilamino)-N-[5-(6-nitropiridin-3-il)-6-(2fenil-etinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 402; tR = 1,83
182
N-metil-5-[6-[[2-(metil-amino)propanoil]amino]2-(2-feniletinil)piridin-3-il]-piridina-2carboxamida M+H = 414; tR = 1,67
183
5-[6-[[2-(metilamino)-propanoil]amino]-2-(2fenil-etinil)piridin-3-il]piridina-2-carboxamida M+H = 400; tR = 1,56
184
N-[5-(4-cloroftalazin-1-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 442/ 444; tR = 1,89
185
2-(metilamino)-N-[5-(7-metil-2-piridin-4ilimidazo[1,2-a]-piridin-3-il)-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 487; tR = 1,32
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
186
imagen149 N-[5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 391; tR = 1,38
187
2-(metilamino)-N-[5-(3-metil-4-oxoquinazolin-6il)-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 438; tR = 1,65
188
2-(metilamino)-N-[5-(5-metil-1,2-oxazol-4-il)6-(2-fenil-etinil)piridin-2-il]propanamida M+H = 361; tr = 1,37
189
N-[5-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 374; tR = 1,25
190
2-(metilamino)-N-[5-(1-metil-5-fenilpirazol-4il)-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]-propanamida M+H = 436; tR = 1,92
191
2-(metilamino)-N-[5-[2-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-5-il]-6-(2-feniletinil)piridin-2-il] propanamida M+H = 456; tR = 1,45
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
192
imagen150 N-[5-(2-imidazol-1-ilpirimidin-5-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 424; tR = 1,36
193*
4-[6-[[2-(metilamino)-propanoil]amino]-2-(2fenil-etinil)piridin-3-il]-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo* M+H = 404; tR = 1,15
194*
5-[6-[[2-(metilamino)-propanoil]amino]-2-(2fenil-etinil)piridin-3-il]pirimidina-2-carboxilato de metilo* M+H = 416; tR = 1,27
195
N-[5-(3,5-dimetilimidazol-4-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]2-(metilamino)propanamida M+H = 374; tR = 1,19
196
N-[5-(3-bencil-5-metilimidazol-4-il)-6-(2feniletinil)piridin-2-il]-2-(metilamino)propanamida M+H = 450; tR = 1,34
* ejemplo comparativo
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Una mezcla de N-metil-N-[1-[[5-[metil(oxano-4-carbonil)amino]-6-(2-feniletinil)piridin-2-il]amino]-1-oxopropan-2il]carbamato de terc-butilo F5b (5 mg) and DCM:TFA (9:1, 1 ml) se agita a TA durante 100 minutos. La mezcla se
5 diluye con DCM y se extrae con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se concentran al vacío. El producto se purifica por RP HPLC. Rendimiento: 7 mg. HPLC-MS: M+H = 421; tR = 1,33 min (*Método_1).
Los siguientes ejemplos se preparan de forma análoga. Para los ejemplos 214-215, la etapa de alquilación 10 (transformación D5 → E5) se omite.
N.º
Estructura Molecular Nombre Químico HPLC-MS
245
imagen166 N-[6-[[2-(metilamino)-propanoil]amino]-2-(2feniletinil)piridin-3-il]-ciclopentanocarboxamida M+H = 391; tR = 1,41
246
N-[6-[[2-(metilamino)-propanoil]amino]-2-(2feniletinil)piridin-3-il]-oxano-4-carboxamida M+H = 407; tR = 1,25
247
N-metil-N-[6-[[2-(metilamino)propanoil]amino]-2-(2feniletinil)piridin-3-il]-benzamida M+H = 413; tR = 1,36
248
N-metil-N-[6-[[2-(metilamino)propanoil]amino]-2-(2feniletinil)piridin-3-il]-ciclopentanocarboxamida M+H = 405; tR = 1,44
Métodos Biológicos 15 Ensayos de unión de XIAP BIR3 y cIAP1 BIR3 (DELFIA) 107
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Claims (3)

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    N.º
    Estructura Molecular N.º Estructura Molecular
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    N.º
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    232
    234 imagen53
    240
  2. 18. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 (26),
    compuesto que puede estar opcionalmente presente en forma de una sal.
  3. 19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 (35),
    imagen54
    imagen55
    imagen56
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