RS55777B1

RS55777B1 - Postupak za proizvodnju naltreksona

Info

Publication number: RS55777B1
Application number: RS20170244A
Authority: RS
Inventors: Faveri Carla De; Florian Anton Martin Huber; Mariano Stivanello
Original assignee: H Lundbeck As
Priority date: 2010-11-05
Filing date: 2011-11-04
Publication date: 2017-07-31
Also published as: EP2635586B1; HUE033596T2; HRP20170379T1; JP2016199566A; EA022266B1; PL2635586T3; CA2815093A1; AP2013006897A0; MX2013005009A; LT2635586T; AP3415A; EP2635586A1; JP6246589B2; PT2635586T; AU2011325563B2; JP2013541564A; JP6215399B2; SI2635586T1; ME02621B; AU2011325563A1

Description

Oblast pronalaska

[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na poboljšani postupak za proizvodnju naltrekson [17-(ciklopropilmetil)-4,5a-epoksi-3,14-dihidroksi-morfinan-6-ona] iz noroksimorfon [4,5-a-epoksi-3,14-dihidroksi-morfinan-6-ona] alkilacijom sa ciklopropilmetil halogenidom.

Pozadina ovog pronalaska

[0002]Nalmefen je poznati antagonist opioidnog receptora koji može da inhibira farmakološke efekte i datih opoidnih agonista i endogenih agonista izvedenih iz opoidnog sistema. Klinička korisnost nalmefena kao antagonista proizilazi iz njegove sposobnosti da brzo (i selektivno) obrne efekte ovih opoidnih agonista, uključujući često primećene depresije u centralnom nervnom sistemu i respiratornom sistemu.

[0003]Nalmefen je primarno razvijen kao hidrohloridna so za upotrebu u upravljanju alkoholne zavisnosti, gde je pokazao dobar efekat u dozama od 10 do 40 mg koje se uzimaju kada pacijent oseti želju za alkoholom (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 Br. 7. pp 1179-1187). Dodatno, nalmefen je takođe ispitavan za tretiranje drugih zavisnosti kao što su patološko kockanje i zavisnost od kupovanja. U testiranju leka u ovim ispitivačkim programima, nalmefen je korišćen, na primer, u obliku parenteralnog rastvora (Revex™).

[0004]Nalmefen je opijatni derivat veoma sličan po strukturi opijatnom antagonistu naltreksonu. Prednosti nalmefena u poređenju sa naltreksonom uključuju duži poluživot, veću oralnu biodostupnost i nepostojanje toksičnosti u jetri.

[0005]Nalmefen se može proizvesti iz naltreksona Vitigovom reakcijom. Postupci za pripremanje nalmefena iz naltreksona Vitigovom reakcijom opisani su od strane Hanh et al., (J. Med. Chem., 18, 259-262(1975), Mallinckrodt (US 4,751,307), Meltzner et al., (US patent Br. 4,535,157) i od strane H. Lundbeck (WO 2010/136039). Upotrebom prethodno pomenutih postupaka, dobija se slobodna baza nalmefena, koja naknadno može biti konvertovana u hidrohloridnu so upotrebom konvencionalnih postupaka.

[0006]Naltrekson se može proizvesti iz noroksimorfona raznim direktnim i indirektnim postupcima alkilacije. Jedan postupak je direktnom alkilacijom noroksimorfona sa ciklopropilmetil bromidom. Ovaj postupak je opisan generalno od strane Rice u WO 91/05768. Sanofi-Avensis (WO 2008/034973) opisuje postupak za dobijanje naltreksona u prinosu od 88,6% reagovanjem noroksimorfon hidrohlorida sa ciklopropilmetil bromidom u dimetilacetamidu u prisustvu natrijum hidrogen karbonata. Cilag (WO 2008/138605) opisuje N-alkilaciju noroksimorfona sa ciklopropilmetil bromidom u N-metil-pirolidonu u prisustvu natrijum hidrogen karbonata. Mallinckrodt (WO 2010/039209) opisuje N-alkilaciju noroksimorfona sa ciklopropilmetil bromidom u prisustvu protičnog rastvarača. Specifični primeri u WO 2010/039209 opisuju dodavanje vode, izopropanola ili etanola kao protičnog rastvarača.

[0007]U ovom polju postoji potreba za poboljšanjem postupka proizvodnje visoko čistog naltreksona i/ili za pronalaženjem alternativnih postupaka za proizvodnju naltreksona. Određenije, postoji potreba za postupkom koji je odmah primenjiv na industrijskoj skali.

Suština ovog pronalaska

[0008]Ovaj pronalazak odnosi se na poboljšani postupak za proizvodnju naltrekson [17-(ciklopropilmetil)-4,5a-epoksi-3,14-dihidroksi-morfinan-6-ona] iz noroksimorfon [4,5-ot-epoksi-3,14-dihidroksi-morfinan-6-ona] alkilacijom noroksimorfona sa ciklopropilmetil halogenidom u N-etil-2-pirolidonu kako je prikazano u shemi 1 ispod.

X je odabrano od Br, Cl i I

[0009]U jednom ostvarenju, naltrekson dobijen u postupku ovog pronalaska je dalje obrađen npr. Vitigovom reakcijom u nalmefen.

[0010]U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na postupak za proizvodnju nalmefena koji obuhvata faze, i) proizvodnje naltreksona postupkom ovog pronalaska, ii) daljeg obrađivanja naltreksona dobijenog u i) u nalmefen opciono Vitigovom reakcijom.

Definicije

[0011]Kroz opis, izrazi "naltrekson" i "nalmefen" trebalo bi da uključe bilo koje oblike tih jedinjenja, kao što je slobodna baza i farmaceutski prihvatljive soli. Slobodna baza i farmaceutski prihvatljive soli uključuju anhidrovane oblike i solvatirane oblike kao što su hidrati. Anhidrovani oblici i solvati uključuju amorfne i kristalne oblike. U određenom ostvarenju naltrekson je u obliku slobodne baze. U posebnom ostvarenju nalmefen je u obliku hidrohlorida.

[0012]U ovom kontekstu, primeri "ciklopropilmetil halogenida" uključuju ciklopropilmetil bromid, ciklopropilmetil hlorid, ciklopropilmetil jodid. U posebnom ostvarenju, izraz "ciklopropilmetil halogenid" odnosi se na ciklopropilmetil bromid.

[0013]U ovom kontekstu, "neprotični rastvarač" odnosi se na bilo koji neprotični rastvarač. Neograničavajući primeri neprotičnih rastvarača uključuju ugljovodonike, ketone, estre i etre. U posebnom ostvarenju, izraz "neprotični rastvarač" odnosi se na toluen.

[0014]U ovom kontekstu, "prikupljač kiseline" odnosi se na jedinjenje odabrano od organskih i neogranskih baza, i njihovih kombinacija. Primeri uključuju boratne soli, fosfatne soli, bikarbonatne soli (kao što je KHCO3, NaHC03, UHCO3 i slično), karbonatne soli (kao što je K2CO3, Na2C03, U2CO3 i slično), organske baze (kao što je piridin, trietilamin, tripropilamin, tributilamin, N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, N,N-dimetilaminopiridin), i mešavine bilo kojih od prethodno navedenih. U posebnom ostvarenju, izraz "prikupljač kiseline" odnosi se na KHCO3. U još jednom posebnom ostvarenju, izraz "prikupljač kiseline" odnosi se na N,N-diizopropiletilamin.

[0015]U ovom kontekstu, izraz "hemijski čist" ima svoje uobičajeno značenje u okviru stanja tehnike. Shodno tome, dobijeno jedinjenje koje je najmanje 98% hemijski čisto obuhvata najviše 2% hemijskih nečistoća. Hemijska čistoća može se odrediti npr. pomoću HPLC. U ovom kontekstu hemijska čistoća je je određena pomoću % HPLC površine.

Detaljan opis ovog pronalaska

[0016]Pronalazači su otkrili poboljšani postupak za proizvodnju naltrekson [17-(ciklopropilmetil)-4,5a-epoksi-3,14-dihidroksi-morfinan-6-ona] iz noroksimorfon [4,5-a-epoksi-3,14-dihidroksi-morfinan-6-ona] alkilacijom sa ciklopropilmetil halogenidom u N-etil-2-pirolidonu. Pronalazači su otkrili da kada se izvodi alkilacija u N-etil-2-pirolidonu, kinetike reakcije mogu se efikasno kontrolisati, a naltrekson se dobija kao hemijski čisto jedinjenje u visokom prinosu.

[0017]Ukratko, noroksimorfon se umešava sa ciklopropilmetil halogenidom u N-etil-2-pirolidonu. U poželjnom ostvarenju, reakcija se sprovodi u prisustvu nekog prikupljača kiseline. Mešavina se zagreva do temperature u opsegu od 30 do 100°C, poželjno u opsegu od 50-70°C, kao što je u opsegu od 50-60°C. Vreme reakcije se podešava radi postojanja razumno velike konverzije. Opciono, mešavini se dodaje dodatni ciklopropil metil halogenid i opciono, mešavina se dodatno zagreva kako bi se povećala konverzija.

[0018]Obrazovani naltrekson se izoluje postupkom koji obuhvata sledeće faze

a) umešavanje reakcione mešavine sa nekom kiselinom

b) koncetrovanje reakcione mešavine

c) umešavanje dobijene mešavine sa vodom

d) opciono umešavanje reakcione mešavine sa nekom kiselinom

e) opciono tretiranje mešavine drvenim ugljem

f) umešavanje dobijene mešavine sa nekom bazom

g) izolovanje dobijene čvrste materije

h) opciono suspendovanje čvrste materije u vodi, umešavanje sa kiselinom praćeno umešavanjem sa

bazom, a zatim izolovanje dobijene čvrste materije

i) sušenje čvrste materije.

[0019]U jednom ostvarenju, pre reakcije sa ciklopropilmetil halogenidom, noroksimorfon se umešava sa N-etil-2-pirolidonom i neprotičnim rastvaračem posle čega se mešavina noroksimorfona, N-etil-2-pirolidona i neprotičnog rastvarača koncentruje na primer destilacijom pod vakuumom.

[0020]Postupak ovog pronalaska dosledno daje čist naltrekson. Glavna nečistoća koja dolazi iz alkilacije hidroksil grupe u fenolnom ostatku je kontrolisana postupkom ovog pronalaska. Nivo nečistoća 3-ciklopropilmetil naltreksona u izolovanom naltreksonu je ispod 0,5% (po površini) kako je izmereno pomoću HPLC. Postupak ovog pronalaska takođe omogućava efikasno uklanjanje potencijalnog nereagovanog noroksimorfona u izolovanom naltreksonu.

[0021]Prema tome, naltrekson prpremljen prema postupku opisanom u ovom pronalasku može se direktno primeniti u pripremanju nalmefena npr. Vitigovom reakcijom.

[0022]Upotreba izraza određenih i neodređenih članova "a" i "an" i "the" i sličnih oznaka u kontekstu ovog pronalaska u opisivanju ovog pronalaska konstruisani su da pokriju i jedninu i množinu, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom. Na primer, fraza "jedinjenje" podrazumeva razna "jedinjenja" ovog pronalaska ili posebno opisan aspekat, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0023]Opis bilo kojeg aspekta ili aspekat ovog pronalaska koji koristi izraze kao što su "koji obuhvata", "ima," "uključujući" ili "sadrži" koji se odnose na neki element ili elemente treba da obezbede podršku sličnom aspektu ili aspektima ovog pronalaska koji se "sastoji od", "suštinski sastoji od" ili "suštinski obuhvata" taj određeni element ili elemente, ukoliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom (npr., ovde opisanu kompoziciju koja obuhvata određeni element streba shvatiti da opisuje i kompoziciju koja se sastoji od tog elementa, koliko nije drugačije naznačeno ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom).

[0024]Podrazumeva se da se različiti aspekti, ostvarenja, primene i osobine ovde opisanog pronalaska mogu naznačiti odvojeno, ili u bilo kojoj kombinaciji.

Ostvarenja prema ovom pronalasku

[0025]U nastvaku, opisana su ostvarenja ovog pronalaska. Prvo ostvarenje je označeno sa El, drugo ostvarenje je označeno sa E2 i tako dalje.

El. Postupak za proizvodnju naltreksona, koji obuhvata reagovanje noroksimorfona sa ciklopropilmetil halogenidom u prisustvu N-etil-2-pirolidona.

E2. Postupak prema ostvarenju 1, u kojem se reakcija odvija u prisustvu nekog prikupljača kiseline.

E3. Postupak prema ostvarenju 2, u kojem je prikupljač kiseline neka neorganska ili organska baza ili njihova mešavina.

E4. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 2-3, u kojem prikupljač kiseline je N,N-diizopropiletilamin. E5. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 2-3, u kojem prikupljač kiseline je kalijum bikarbonat.

E6. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-5, u kojem ciklopropilmetil halogenid je ciklopropilmetil bromid.

E7. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-6, u kojem se reakcija odvija u prisustvu nekog neprotičnog rastvarača.

E8. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-7, u kojem, pre reakcije sa ciklopropilmetil halogenidom, noroksimorfon se umešava sa N-etil-2-pirolidonom i neprotičnim rastvaračem posle čega se mešavina noroksimorfona, N-etil-2-pirolidona i neprotičnog rastvarača koncentruje.

E9. Postupak prema ostvarenju 8, u kojem se pomenuta mešavina noroksimorfona, N-etil-2-pirolidona i neprotičnog rastvarača koncentruje destilacijom pod vakuumom.

E10. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 7-9, u kojem je neprotični rastvarač toluen.

Eli. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-10, u kojem se N-etil-2-pirolidon primenjuje u masenom odnosu od 0,5:1 do 10:1 u odnosu na noroksimorfon.

E12. Postupak prema ostvarenju 11, u kojem se N-etil-2-pirolidon primenjuje u masenom odnosu od 1:1 do 5:1 u odnosu na noroksimorfon.

E13. Postupak prema ostvarenju 12, u kojem se N-etil-2-pirolidon primenjuje u masenom odnosu od oko 3:1 u odnosu na noroksimorfon.

E14. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-13, u kojem molarni odnos između noroksimorfona i prikupljača kiseline iznosi od oko 1:0,5 do oko 1:2.

E15. Postupak prema ostvarenju 14, u kojem molarni odnos između noroksimorfona i prikupljača kiseline iznosi od oko 1:1 do oko 1:2.

E16. Postupak prema ostvarenju 15, u kojem molarni odnos između noroksimorfona i prikupljača kiseline iznosi od oko 1:1 do oko 1:1,5.

E17. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-16, u kojem molarni odnos između noroksimorfona i ciklopropilmetil halogenida iznosi od oko 1:1 do oko 1:2.

E18. Postupak prema ostvarenju 17, u kojem molarni odnos između noroksimorfona i ciklopropilmetil halogenida iznosi od oko 1:1 do oko 1:1,5.

E19. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-18, u kojem je temperatura reakcije u opsegu od oko 30-100°C.

E20. Postupak prema ostvarenju 19, u kojem je temperatura reakcije u opsegu od oko 50-70°C, kao što je u opsegu od 50-55°C ili 55-60°C ili 60-65°C ili 65-70°C.

E21. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 19-20, u kojem je temperatura reakcije u opsegu od oko 50-60°C.

E22. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-21, u kojem se reakcija izvodi najmanje 8 sati; kao što je u opsegu od 8-48 sati, kao što je 8-12 sati, 12-16 sati, 16-20 sati, 20-24 sata, 24-28 sati, 28-32 sata, 32-36 sati, 36-40 sati, 40-44 sati ili 44-48 sati.

E23. Postupak prema ostvarenju 22, u kojem se reakcija izvodi tokom opsega od oko 12-24 sata.

E24. Postupak prema ostvarenju 23, u kojem se reakcija izvodi tokom opsega od oko 16-20 sati.

E25. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-24, u kojem se obrazovani naltrekson izoluje postupkom koji obuhvata sledeće faze

a) umešavanje reakcione mešavine sa nekom kiselinom

b) koncetrovanje reakcione mešavine

c) umešavanje dobijene mešavine sa vodom

d) opciono umešavanje reakcione mešavine sa nekom kiselinom

e) opciono tretiranje mešavine drvenim ugljem

f) umešavanje dobijene mešavine sa nekom bazom

g) izolovanje dobijene čvrste materije

bazom, a zatim izolovanje dobijene čvrste materije

i) sušenje čvrste materije.

E26. Postupak prema ostvarenju 25 u kojem je kiselina iz faza a), d) i h) hlorovodonična kiselina.

E27. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 25-26, u kojem je baza iz faza f) i h) amonijum hidroksid. E28. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-27, u kojem je obrazovanje 3-ciklopropilmetil-naltreksona manje od oko 0,5% (po površini).

E29. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-28, u kojem se noroksimorfon primenjuje kao početni materijal u obliku njegove slobodne baze ili njegove hidrohloridne soli.

E30. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-29, u kojem se naltrekson dobija kao slobodna baza. E31. Postupak prema ostvarenju 30, u kojem se naltreksonova slobodna baza dobija kao hidrat.

E32. Postupak prema ostvarenju 31, u kojem naltrekson slobodna baza hidrat je monohidrat.

E33. Postupak prema ostvarenju 32, u kojem se naltrekson slobodna baza monohidrat dobija u kristalnom obliku.

E34. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-33, u kojem se naltrekson dobijen u postupku dalje obrađuje kako bi se dobio nalmefen.

E35. Postupak prema ostvarenju 34, u kojem se naltrekson dobijen u postupku dalje obrađuje Vitigovom reakcijom kako bi se dobio nalmefen.

E36. Postupak za proizvodnju nalmefena koji obuhvata faze

i) proizvodnje naltreksona postupkom prema bilo kom od ostvarenja 1-33

ii) daljeg obrađivanja naltreksona dobijenog u i) u nalmefen opciono Vitigovom reakcijom.

E37. Postupak prema ostvarenju 36 koji obuhvata sledeće naknadne faze

iii) taloženje nalmefena kao farmaceutski prihvatljive soli

iv) opciono prečišćavanje dobijene soli nalmefena.

Primeri

[0026]Ovaj pronalazak biće ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

HPLC hromatografski uslovi

[0027]

Primer 1:

[0028]Mešavina noroksimorfona (52,7 g), N-etil-2-pirolidona (100 ml) i toluena (100 ml) koncentrovana je pod vakuumom na 80°C. Mešavina je razblažena toluenom (100 ml) i ponovo koncentrovana. Suspenzija je razblažena N-etil-2-pirolidonom (50 ml). Kalijum bikarbonat (24,4 g) i ciklopropilmetil bromid (29,3 g) su dodati i mešavina je zagrevana do 55°C tokom 23 sata. Kompozicija reakcione mešavine proverena je pomoću HPLC (% po površini): naltrekson 97,3%, noroksimorfon 1,4%, 3-ciklopropilmetilnaltrekson 0,4%.

Primer 2:

[0029]Noroksimorfon (51,5 g) u N-etil-2-pirolidonu (168 ml) i toluenu (100 ml) koncentrovan je pod vakuumom na 80-85°C. Toluen je dodat (200 ml) i destilacija pod vakuumom je ponovljena. Kalijum bikarbonat (24,4 g) i ciklopropilmetil bromid (29,3 g) su dodati i mešavina je zagrevana do 60°C i odražavana na toj temperaturi tokom 22 sata. Uveden je dodatni ciklopropilmetil bromid (2,3 g) i umešavan na 60°C tokom pet dodatnih sati. Kompozicija reakcione mešavine proverena je pomoću HPLC: noroksimorfon 1,5%, naltrekson 97,4% i 3-ciklopropilmetil naltrekson 0,3%. Reakciona mešavina je tretirana pomoću HCI10% (88,9 g) i koncentrovana pod vakuumom. Mešavina je ohlađena i razblažena vodom (1580 g). Amonijum hidroksid 4% u vodi je dodat tokom 3 sata obezbeđivajući suspenziju (pH 9,3). Suspenzija je umešana i zatim filtrirana. Čvrsta materija je oprana vodom i osušena pod vakuumom na 60°C obezbeđivajući 55,9 g nalteksona. HPLC analiza (% po površini): naltrekson 99,0%, noroksimorfon 0,1%, 3-ciklopropilmetil naltrekson 0,3%.

Primer 3:

[0030]Mešavina noroksimorfona (52,7 g), kalijum bikarbonata (24,4 g) i ciklopropilmetil bromida (30,5 g) u N-etil-2-pirolidonu (150 ml) zagrejana je do 60°C tokom 17 sati. Kompozicija reakcione mešavine proverena je pomoću HPLC (% po površini): naltrekson 95,7%, noroksimorfon 2,9%, 3-cikloproilmetilnaltrekson 0,3%.

Primer 4:

[0031]Noroksimorfon (52,7 g) u N-etil-2-pirolidonu (100 ml) i toluenu (100 ml) koncentrovan je pod vakuumom. Toluen je dodat (100 ml) i destilacija pod vakuumom je ponovljena još dva puta. Mešavina je razblažena N-etil-2-pirolidonom. Ciklopropilmetil bromid (30,5 g) i N,N-diizopropiletilamin (29,2 g) su dodati i mešavina je zagrevana do 60°C i odražavana na toj temperaturi tokom 17 sati. Kompozicija reakcione mešavine proverena je pomoću HPLC (% po površini): naltrekson 95,0%, noroksimorfon 3,3%, 3-ciklopropilmetil naltrekson 0,3%.

Primer 5:

[0032]Mešavina noroksimorfona (60 Kg, 0,209 Kmol), N-etil-2-pirolidona (180 kg), ciklopropimetil bromida (36,6 kg) i N,N-diizopropiletilamina (35,1 kg) je zagrejana do 52-57°C tokom 20 sati i 10 minuta. Mešavina je zatim razblažena rastvorom pripremljenim umešavanjem hlorovodonične kiseline 37% (29 kg) i vode (79 kg). Jedinjenja niskog ključanja uklonjena su destilacijom pod vakuumom održavajući temperaturu ispod 70°C. Nakon hlađenja do 25-30°C mešavina je dalje razblažena vodom (1910 kg). Amonijum hidroksid 4% (199 kg) zatim je dodat tokom tri sata dok pH=9-10 kako bi se istaložio proizvod. Čvrsta materija je filtrirana, oprana vodom (2x120 kg) i osušena pod vakuumom na 60°C obezbeđivajući 68,5 kg naltreksona (molarni prinos 93,2%). HPLC analiza (% po površini): naltrekson 99,1%, noroksimorfon 0,11%, 3-ciklopropilmetilnaltrekson 0,41%

Primer 6:

[0033]Mešavina noroksimorfona (60 Kg, 0,209 Kmol), N-etil-2-pirolidona (180 kg), ciklopropimetil bromida (36,6 kg) i N,N-diizopropiletilamina (35,1 kg) zagrejana je do 52-57°C tokom 18 sati i 30 min. Mešavina je zatim razblažena rastvorom pripremljenim umešavanjem hlorovodonične kiseline 37% (29 kg) i vode (79 kg). Jedinjenja niskog ključanja uklonjena su destilacijom pod vakuumom održavajući temperaturu ispod 70°C. Nakon hlađenja do 25-30°C mešavina je dalje razblažena vodom (1910 kg). Amonijum hidroksid 4% (199 kg) zatim je dodat tokom tri sata dok pH=9-10 kako bi se istaložio proizvod. Čvrsta materija je filtrirana, oprana vodom (2x120 kg) i osušena pod vakuumom na 60°C obezbeđivajući 69 kg naltreksona (molarni prinos 89,7%). HPLC analiza (% po površini): naltrekson 99,1%, noroksimorfon 0,09%, 3-ciklopropilmetilnaltrekson 0,41 %

Primer 7:

[0034]Mešavina noroksimorfona (62 Kg), N-etil-2-pirolidona (186 kg), ciklopropimetil bromida (37,8 kg) i N,N-diizopropiletilamina (36,2 kg) zagrejana je do 52-57°C tokom 24 sati i 45 min. Mešavina je zatim razblažena rastvorom pripremljenim umešavanjem hlorovodonične kiseline 37% (30 kg) i vode (82 kg). Jedinjenja niskog ključanja uklonjena su destilacijom pod vakuumom održavajući temperaturu ispod 70°C. Nakon hlađenja do 25-30°C mešavina je dalje razblažena vodom (1975 kg). Amonijum hidroksid 4%

(206 kg) zatim je dodat tokom tri sata dok pH=9-10kako bi se istaložio proizvod. Čvrsta materija je filtrirana, oprana vodom (2x124 kg) i osušena pod vakuumom na 60°C obezbeđivajući 71,3 kg naltreksona (molarni prinos 89,6%). HPLC analiza (% po površini): naltrekson 99,45%, noroksimorfon 0,16%, 3-ciklopropilmetilnaltrekson 0,28%

Claims

1. Postupak za proizvodnju naltreksona, koji obuhvata reagovanje noroksimorfona sa ciklopropilmetil halogenidom u prisustvu N-etil-2-pirolidona.

2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem se reakcija odvija u prisustvu nekog prikupljača kiseline.

3. Postupak prema zahtevu 2, u kojem je prikupljač kiseline neka neorganska ili organska baza ili njihova mešavina.

4. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-3, u kojem je prikupljač kiseline N,N-diizopropiletilamin.

5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, u kojem je ciklopropilmetil halogenid ciklopropilmetil bromid.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, u kojem, pre reakcije sa ciklopropilmetil halogenidom, noroksimorfon se umešava sa N-etil-2-pirolidonom i neprotičnim rastvaračem posle čega se mešavina noroksimorfona, N-etil-2-pirolidona i neprotičnog rastvarača koncentruje.

7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-6, u kojem se N-etil-2-pirolidon primenjuje u masenom odnosu od 0,5:1 do 10:1 u odnosu na noroksimorfon.

8. Postupak prema bilo kom od zahteva 2-7, u kojem molarni odnos između noroksimorfona i prikupljača kiseline iznosi od oko 1:0,5 do oko 1:2.

9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8, u kojem molarni odnos između noroksimorfona i ciklopropilmetil halogenida iznosi od oko 1:1 do oko 1:2.

10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9, u kojem je temperatura reakcije u opsegu od oko 30-100°C.

11. Postupak prema zahtevu 10, u kojem je temperatura reakcije u opsegu od oko 50-70°C, kao što je u opsegu od 50-55°C ili 55-60°C ili 60-65°C ili 65-70°C.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, u kojem se obrazovani naltrekson izoluje postupkom koji obuhvata sledeće faze a) umešavanje reakcione mešavine sa nekom kiselinom b) koncetrovanje reakcione mešavine c) umešavanje dobijene mešavine sa vodom d) opciono umešavanje reakcione mešavine sa nekom kiselinom e) opciono tretiranje mešavine drvenim ugljem f) umešavanje dobijene mešavine sa nekom bazom g) izolovanje dobijene čvrste materije h) opciono suspendovanje čvrste materije u vodi, umešavanje sa kiselinom praćeno umešavanjem sa bazom, a zatim izolovanje dobijene čvrste materije i) sušenje čvrste materije.

13. Postupak za proizvodnju nalmefena koji obuhvata faze i) proizvodnje naltreksona postupkom prema bilo kom od zahteva 1-12 ii) daljeg obrađivanja naltreksona dobijenog u i) u nalmefen opciono Vitigovom reakcijom.

14. Postupak prema zahtevu 13 koji obuhvata sledeće naknadne faze iii) taloženje nalmefena kao farmaceutski prihvatljive soli iv) opciono prečišćavanje dobijene soli nalmefena.