RS55769B1 - Kompozicije tapentadola - Google Patents

Description

Povezane prijave

U ovoj prijavi je zatražen prioritet US privremene prijave sa serijskim br. 61/004,029 podnete 23 novembra 2007, koja je ovde obuhvaćena kao referenca.

Stanje tehike

Tapentadol, 3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)-fenol (jedinjenje 1) je centralni analgetik sa dvostrukim načinom delovanja: agonizmom u-opijatnog receptora i inhibicijom preuzimanja noradrelina. Dvostruki način dejstva obezbeđuje analgeziju koja je slična nivoima mnogo jačih analgetika kao što su hidrokodon, oksikodon i morfin, ali sa mnogo podnošljivijim profilom sporednim dejstava. Tapentadol je prvo opisan u evropskom patentu br. EP 693,475 i trenutno ga razmatra FDA.

Tradicionlane formulacije tapentadola za oralno davanje dovode do brzog oslobađanje leka u gastrointestinalnom traktu i prema tome brzo počinje njegovo analgetičko dejstvo. Međutim, primećeno je brzo smanjenje analgetske aktivnosti. Prema tome, lečenje sa tapentadolom zahteva ponovljeno davanje farmaceutske kompozicije u relativno kratkim intervalima, često na primer četiri do deset puta dnevno, da bi se održala željena koncentracija aktivne materije u krvnoj plazmi pacijenta. Potreba za ponovljenim doziranjem može voditi do grešaka u davanju i nesposobnosti da se održi željena koncentracija u plazmi, koja je presudna za pacijentovo prihvatanje i terapeutske ciljeve, naročito ukoliko je stanje hroničan bol ili bolna stanja. Prema tome, postoji potreba za kompozicijom sa sporim i kontrolisanim oslobađanjem za oralno davanje aktivne materije tapentadola. Dalje, postoji potreba za kompozicijama pogodnim za dugotrajno lečenje bola i bolnih stanja posebno jer takva stanja traju kod starije populacije društva.

Pregabalin (jedinjenje 2), analog gama-aminobuterne kiseline (gamma-aminobutvric acid - GABA) je antikonvulziv koji se koristi u pomoćnoj terapiji parcijalnih napada, neuropatskog bola, i generalizovanog anksioznog poremećaja. Pregabalin je označen kao naslednik gabapentima sa jačim dejstvom i proizvodi ga Pfizer pod trgovačkim nazivom Lvrica<®.>Skorašnja istraživanja su pokazala da je pregabalin efikasan u lečenju hroničnog bola u poremećajima sličnim fibromijalgiji i povredama kičmene moždine.

Gabapentin (jedinjenje 3) je još jedan analog GABA sličan pregabalinu i inicijalno je sintetizovan da podražava hemijsku strukturu neurotransmitera gama-aminobuterne kiseline (GABA), ali se smatra da ne deluje na iste receptore u mozgu. Njegov tačan mehanizam dejstva je nepoznat, ali se smatra da njegovo terapeutsko dejstvo na neuropatski bol obuhvata naponom kontrolisani N-tip kalcijumovih jonskih kanala.

Većina anitinflamatornih lekova kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (non- steroidal anti inflammatorv drugs - NSAlDs) su u vezi sa povećanim rizikom od ozbiljnih komplikacija gornjeg gastrointestinalnog trakta. Veruje se da je rizik dozno zavisan i može biti veći kada se daje više od jenog antiinflamatornog leka. Prema tome, kad god je moguće antiinflamatorni lekovi treba da se daju u monoterapiji. Rizik može biti izraženiji u slučaju neaspirinskih nestereoidnih antiinflamatornih lekova (non-aspirin non- steroidal anti inflammatorv - NA-NSAID). Unos NA-NSAlDs kao grupe je konzistentno u vezi sa četvorostrukim do petostrukim porastom komplikacijama gornjeg gastrointestinalnog trakta (upper gastrointestinal complications - UGIC). Dokaz ukazuje da je rizik dozno zavisan. Procenjeni sakupljeni kardiovaskularni relativni rizici (RR) u skorim meta-analizama su bili 3,0 (95% Cl, 2,6-3,4) za niske doze, 4,1 (95% Cl, 3,6-4,5) za srednje doze, i 6,9 (95% Cl, 5,8-8,1) za visoke doze. Skorašnji istraživači ukazuju da NA-NSAID kao terapeutska klasa ima RR od 4,1 (95% Cl, 3,6-4,8).

Meloksikam (jedinjenje 4), derivat oksikama, je član nesteroidnih antiinflamatronih lekova (NSAlDs) grupe enolne kiseline. Zabeleženo je da su selektivni inhibitori COX-2. Meloksikam je hemijski poznat kao 4-hidroksi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid. Komercijalno je dotupan pod trgovačkim nazivom MOBIC<®.>Meloksikan je identifikovan za ublažavanje znakova i simptoma osteoartritisa i reumatoidnog artritisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa pauciartikularnog oblika ili poliartikularnog oblika kod pacijenata starih 2 godine i starijih.

Naproksen (jedinjenje 5) je još jedan nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID) koji se uobičajeno koristi za smanjenje blagog do umerenog bola, groznice, zapaljenja i ukočenosti izazvane stanjima kao što su osteoartritis, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, giht, ankilozni spondilitis, povrede (kao fraktura), menstrualni grčevi, tendonitis, burzitis i lečenje primarne dismenoreje. Naproksen, hemijski poznat kao (+)-(S)-2-(6-metoksinaftalen-2-il) propanska kiselina, i natrijum naproksen su na tržištu pod različitim trgovačkim imenima uključujući: Aleve, Anaprox, Naprogesic, Naprosvn, Naprelan, i Synflex. Takođe postoje izveštaji da naproksen izaziva smetnje u gastrointestinalnom traktu, kao ostali NSAlDs. Dodatni NSAlDs obuhvataju, ali bez ograničenja jedinjenje 6, diklofenak; jedinjene 7, celekoksib; jedinjenje 8, diflunizal; jedinjenje 9, etodolak; jedinjenje 10, fenoprofen; jedinjenje 11, ibuprofen; jedinjenje 12, indometacin; jedinjenje 13, ketoprofen, i jedinjenje 14, ketorolak.

Tramadol (jedinjenje 15) je sintetički opijatni analgetik sa centralnim dejstvom. Hemijski je (6) cis-2-[(dimetilamino) metil]-l-(3-metoksifenil) ciklo-heksanol hidrohlorid. Komercijalno dostupan oblik je hidrohloridna so kao Ultram tablete. Tramadol je korišćen u lečenju umernog do umereno jakog bola kod odraslih. Tramadol je ne-NSAlD analgetik za koji se veruje da ne izaziva povećani rizik od čira na želudcu i unutrašnja krvarenja u vezi sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID). Međutim, još uvek ima neka uobičajena zabeležena neželjena dejstva uključujući muku, konstipaciju, nesvesticu, glavobolju, pospanost i povraćanje. Druga zabeležena neželjena dejstva obuhvataju svrab, znojenje, suva usta, diareju, osip, poremećaje vida i vrtoglavicu. Prema tome, biće poželjno sprečiti ili smanjiti ova neželjena dejstva prepisivanjem manjih doza tramadola bez uticaja na bol.

Izveštaji iz literature ukazuju da NSAlDs kao što je naproksen mogu inhibirati ekskreciju natrijuma i litijuma. Prema tome, poželjno je kontrolisati njihovu dozu da bi se ublažila neželjena dejstva kod pacijenata bez uticaja na bol. Slično nesvestica, pospanost, suva usta, edem, zamagljen vid, dobitak u težini i 'abnormalno razmišljanje' (primarno teškoće sa koncentracijom/pažnjom) su uobičajeno primećene kod subjekata tretiranih sa analozima GABA kao što je pregabalin.

Postoji velika potreba u medicini za lekovima koji su bez neželjenih dejstava koji su u vezi sa tramadolom, pregabalinom i NSAlDs. Uzimajući u obzir da takve lekove često koriste duže vreme stariji pacijenti da bi se kontrolisao bol koji je često hroničan bol; kompozicije koje mogu pomoći smanjivanju doze ili učestalosti ili jednog ili oba tipa lekova čak bez dodatne terapeutske koristi bi ispunile ovu medicinsku potrebu.

Opijati su kombinovani sa drugim lekovima uključujući neopijatna analgetička sredstva, da bi se smanjila količina potrebnih opijata da bi se dobio željeni stepen analgezije i smanjila neželjena dejstva opijata. Zabeleženo je da neke od ovih kombinovanih proizvoda takođe imaju sinergijski analgetički efekat. Videti npr. u A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 281,262 (1976), gde je zabeleženo da kompozicije koje uključuju kombinacije opijatnih analgetika sa neanalgetskim lekovima pokazuju raznovrsna neželjena dejstva, npr. subaditivna (inhibitorna), aditivna ili superaditivna. Takođe, R. Taber et al., J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29 (1969) opisuje kombinaciju morfina i metadona, još jednog opijatnog analgetika. U.S. patent br. 4,571,400 opisuje kombinaciju dihidrokodeina, opijatnog analgetika i ibuprofena, neopijatnog analgetika. Videti takođe U.S. patente br. 4,587,252 i 4,569,937, koji opisuju druge opijatne kombinacije ibuprofena. A. Pircio et al., Arch. Int. Pharmacodvn., 235, 116 (1978) beleži da smeša 1:125 butorfanola, još jednog opijatnog analgetika i acetaminofena, neopijatnog analgetika, ima veći efekat nego smeša 1:10.

Kombinacije neopijatnih analgetika takođe su pripremljene da se izbegnu neželjena dejstva u vezi sa opijatima i zabeleženo je da su kombinacije korisne jer zahtevaju manje od svakog sastojka i mogu imati aditivne efekte; Videti npr. G. Stacher et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Biooharmacv, 17, 250

(1979), U.S. patent, br. 4,260,629, U.S. patent br. 4,132,788. Međutim, postoje upozorenja u vezi sa dnevnom uzimanjem neopijatnih analgetskih smeša i konzumacijom pojedinačnih neopijatnih analgetika u velikim količinama ili u toku dužih perioda (videti D. Woodbury and E. Fingl na strani 349). Pored toga, ibuprofen, aspirin i neki drugi NSAlDs mogu izazvati gastrointestinalna neželjena dejstva naročito ukoliko se često koriste. Videti, npr. M. J. S. Langman, Am. J. Med. 84 (Suppl. 2A): 15-19, 1988); P. A. Insel in "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics." Gilman AG, Rali TW, Nies AS, et al. (eds). Pergamon Press, 8th Ed, 1990, Chapter 26, pp. 664-668. Gilron et al., Journal of Pain, Saunders, Philadelphia, PA, US, Vol. 6, No. 3, strana S41, XP004796276 se odnosi na rezultate nasumičnih kontrolisanih ispitivanja kombinacije morfolin - gabapentin kod neuropatskog bola. Tiippana et al., Anesthesia & Analgesia, Vol. 104, No. 6, strane 1545-1556, XP055059462 i se odnosi na predgled efikasnosti i sigurnosti gabapentina i pregabalina.

Neuropatski bol se veruje da je izazvan primarnom lezijom ili disfunkcijom nervnog sistema. Neuropatski bolovi su bili kategorizovani kao periferni neuropatski bol, usled lezije perifernog nervnog sistema i centralni bol koji prati lezije centralnog nervnog sistema. Zastupljenost neuropatskog bola je procenjena da je oko 1%. Dokazano je da je neuropatski bol rezistentan na terapiju. Međutim, korišćena su brojna sredstva za lečenje neuropatskog bola uključujući, NSAlDs, opijate, antidepresive, antikonvulzive, antagoniste ekscitatornih aminokiselina, agonitsti GABA, antagonisti supstance P, itd. Generalno, preporučene su niske doze karbamazepina i amitriptilina za neuropatski bol. Neželjena dejstva antagonista GABA kao što su gabapentin, pregabalin, itd. su dokumentovana u literaturi. Prema tome, poželjno je smanjiti njihovu dozu da bi se ublažila neželjena dejstva kod pacijenta bez uticaja na smanjenje bola.

Brojni tretmani uključujući davanje pojedinačnih lekova su trenutno preporučeni za smanjenje bola. Pojedinačno davanje narkotika i nenarkotičnih analgetika i NSAlDs je dokazano da pokazuje ublažvanja bola. Neki antiepileptici, kao što je gabapentin i pregabalin, su takođe zabeleženi da imaju osobine ublažavanja bola kod dijabetične neuropatije.

Uprkos koristi koje proističu iz trenutnih pojedinačnih režima lekova za oslobađanje od bola, ovi režimi imaju nedostatke. Postoji jaka medicinska potreba za lekovima koji nemaju neželjena dejstva kao ona koja vezana za tapentadol, tramadol, analoge GABA ili NSAlDs. Značajna oblast se odnosi na učestalost javljanja neželjenih dejstava izazvanih mnogim režimima za lečenje bola koji su danas dostupni. Opijatni analgetici, kao što je morfin, se štedljivo prepisuju za bol zbog dobro poznatih efekata zavisnosti i značajnih neželjenih dejstava na centralni nervni sistem (CNS) i gastrointestinalni trakt. Dalje, poznato je da tapentadol ima neželjena dejstva, uključujući muku, povraćanje, pospanost, ošamućenost, svrab, sedaciju, suva usta, znojenje i konstipaciju.

Međutim, farmaceutska kompozicija sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i drugi analgetik, gde je drugi analgetik tramadol, analog gama-aminobuterne kiseline (GABA) ili NSAID za lečenje pacijenta kome je to potrebno. Dalje, prethodno stanje tehnike ne opisuje postupak lečenja bola ili poremećaja u vezi sa bolom koji obuhvata postupak davanja sisaru kome je potrebno farmaceutske kompozicije koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i drugi analgetik, pri čemu je drugi analgetik tramadol, analog gama-aminobutrne kiseline (GABA) ili NSAID. Postoji potreba za analgetskim lekovima koji obezbeđuju visoku efikasnost u oslobađanju od bola sa smanjenim neželjenim dejstvima.

Suština pronalaska

Prikazani pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kombinaciju koja obuhvata sporo oslobađanje tapentadola i drugog analgetičkog sredstva. Drugo analgetičko sredstvo može biti analog gama-aminobuterne ksieline (GABA), gde je pomenuti analog GABA pregabalin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Pronalazak dalje obezbeđuje postupak za lečenje bola i poremećaja u vezi sa bolom kod sisara, koji obezbeđuje davanje pomenutom sisaru efikasne količine kompozicije koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i drugo analgetičko sredstvo.

U još jednom izvođenju pronalazak obezbeđuje kombinaciju tapentadol/analgetik za lečenje stanja umerenog do ozbiljnog bola u vezi sa dijabetičnom neuropatijom, reumatoidnim artritisom, osteoartritisom i slično, davanjem subjekima kojima je to potrebno, analgetičke farmacetuske kombinacije koja sadrži od oko 25 do oko 400 mg tapentadola sa sporim (kontrolisanim) oslobađanjem i drugog analgetičkog sredstva, u kome je drugo analgetičko sredstvo oko 5 do oko 500 mg agonista GABA sa farmaceutski prihvatljivim nosačem tako da obezbeđuje bolju kontrolu bola. U farmaceutskoj kompoziciji, tapentadol je u obliku za kontrolisano oslobađanje i analog GABA je prisutan u obliku za trenutno oslobađanje, obliku za produženo (kontrolisano) oslobađanje ili obliku za odloženo oslobađanje zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Prednost opisanih kompozicija je smanjene doze aktivnih sastojaka, kao što je analog GABA pacijentu koji pokazuje bolje prihvatanje. Dalje, kompozicije koje sadrže od oko 25 do oko 400 mg tapentadola sa sporim oslobađenjem i drugog analgetičkog sredstva, gde je drugi analgetik agonist GABA sa farmaceutski prihvatljivim nosačem tako da obezbeđuje bolje oslobađanje od bola.

Kratak opis slika

SLIKA 1 pokazuje upoređivanje in vitro profila rastvaranja tapentadola HCI u tabletama od 100 mg tapentadola HCLsa sporim oslobađanjem i tableta sa 250 mg naproksena.

SLIKA 2 prikazuje upoređivanje promene srednje LS u odnosu na osnovne liniju u VAS bodovanja za kombinaciju lekova koja obuhvata 100 mg tapentadola sa sporim oslobađanjem i 250 mg naproksena sa onim monoterapijama tapentadola i naproksena zasnovanim na srednjoj vrednosti u toku 1-6 nedelja.

SLIKA 3 prikazuje promene nedeljnih srednjih LS u odnosu na osnovnu liniju za četiri tretirane grupe.

SLIKA 4 pokazuje promene srednje vrednosti VAS bodovanja bola za četiri formulacije; 100 MG tapentadol, 250 MG pregabalin i kombinaciju fiksne doze 100 MG tapentadola sa sporim oslobađanjem + 250 MG pregabalina.

SLIKA 5 prikazuje srednju vrednost VAS bodovanja za tri formulacije; 50 mg Tramadol, 100 MG Tapentadol, placebo i kombinacije fiksne doze 100 mg tapentadola sa sporim oslobađanjem + tramadol 50 mg

SLIKA 6 prikazuje promene srednje vrednosti VAS bodovanja za četiri formulacije; 100 MG tapentadol, 250 MG gabapentin, i kombinacije fiksne doze 100 tapentadola sa sporim oslobađanjem plus gabapentin 250 mg

Detaljni opis

Jedan cilj prikazanog pronalaska je obezbeđivanje postupaka, koji mogu biti korišćeni u lečenju bola i bolestima u vezi sa bolom, gde postupci obuhvataju davanje teraptuski efiksane količine tapentadola sa sporim oslobađenjem i drugog analgetičkog sredstva, gde je pomenuto drugo analgetično sredstvo analog gama-aminobuterne kiseline (GABA), pacijentu kome je to potrebno.

Dva analgetička sredstva,npr.tapentadol sa sporim oslobađanjem i drugo analgetičko sredstvo mogu biti zajedno davani u jednom leku ili mogu biti davani odvojeno kao dva leka. Dalje, prvi lek može

(tapentadol) biti davan u režimu, koji dodatno obuhvata odvojeno davanje drugog leka ili kompozicije sa prvim lekom.

U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje davanje tapentadola sa sporim oslobađanjem i drugog analgetičkog sredstva u suboptimalnim dozama.

U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje davanje tapentadola koji se sporo oslobađa i drugog analgetičkog sredstva u količinama i u toku vremena dovoljnog za izazivanje sinergijskog efekata.

U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje kompozciiju u kojoj je drugo aktivno sredstvo uključeno u oblogu za trenutno oslobađanje.

U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje dvoslojnu kompoziciju u kojoj jedan sloj obuhvata tapentadol, a jedan sloj sadrži drugo aktivno sredstvo.

U još jednom izvođenju, obezbeđen je postupak za lečenje umernog do jakog bola davanjem subjektu kome je potrebo, farmaceutske kompozicije koja sadrži 5-500 mg tapentadola ili drugog analgetika, gde je drugi analgetik od oko 5 do oko 500 mg agonista GABA u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Još dalje režim titracije doze za davanje tapentadola sa sporim oslobađanjem pacijentima. Režim titracije doze obezbeđuje značajno smanjenje u javljanju neželjenih dejstava unošenjem tapentadola sa sporim oslobađanjem, tako povećavajući pacijentovo prihvatanje i tolerantnost na lek.

U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje kompoziciju tapentadola i drugog analgetičkog sredstva, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u medicinskom tretmanu (npr., lečenju bola, npr. neuropatskog bola).

U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje postupak za upotrebu tapentadola i drugog analgetičkog leka ili njegove farmaceutski prihvaljive soli za dobijanje leka za lečenje bola kod sisara (na primer ljudi).

DETAUNI OPIS PRONALASKA

Izraz 'analgetik' kako je korišćen u ovom pronalasku obuhvata bilo koji lek koji se koristi za oslobađanje od bola uključujući paracetamol (acetaminofen), nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAlDs) kao što su salicilati, narkotici kao što je morfin, sintetički lekovi sa narkotičkim osobinama kao što su tamadol, analozi GABA kao što su pregabalin, gabapentin i različite druge klase lekova koje se normalno ne smatraju analgeticima, koji se koriste za lečenje sindroma neuropatskog bola; ovo uključuje triciklične antidepresive i antikonvulzive.

Izraz 'trakasti opseg' u ovom pronalasku je definisan kao razlika merenjain vitrorastvaranja formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem kada se poredi profil rastvaranja (kriva) dobijen od formulacije nakon što je završen postupak proizvodnje obloženog proizvoda (pre skladištenja) i profil rastvaranja dobijen pošto je obloženi proizvod izložen ubrzanim uslovima skladišenja, izražen kao promena u procentima oslobođene aktivne materije iz obloženog proizvoda u bilo kojoj vremenskoj tački rastvaranja duž kriva rastvaranja.

Izraz ' zajedničko davanje' koji je ovde korišćen označava davanje zajedno (npr. simultano ili kao smešu) dva leka (sredstva) ili davanje može biti sekvencijalno: Sekvencijalno davanje tapentadola može biti pre ili posle davanja drugog analgetičkog sredstva, u okviru nekolimo minuta u odnosu jedan na drugi ili do oko 48 sati posle davanje drugog sredstva. Poželjno davanje tapentadola će biti u oko 24 sata od davanja drugog analgetičkog sredstva i poželjnije u okviru oko 12 sati od davanja drugog analgetičkog sredstva.

Izraz 'efikasna količina' koji je ovde korišćen označava dozu koja izaziva izabrani efekat. Na primer, efikasna količina analgetika je količina koja je dovoljna za smanjenje bola kod pacijenta u poređenju sa stanjem bez tretmana.

Izraz 'analog GABA' koji se koristi u ovom pronalasku označava pregabalin, njegove farmaceutski ekvivalentne soli, izomere, polimorfe, hidrate, komplekse ili klatrate i slično.

Izraz 'NSAID' koji je korišćen u ovom opisu označava nesteroidni antiinflamatorni lek. Neograničavajući primeri obuhvataju celekoksib, diklofenak, diflunizal, etodolak, fenoprofen, flurbirofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, mefenaminsku kiselinu, meloksikam, nabumeton, naproksen, oksaprozin, piroksikam, sulindak i tolmetin i njihove farmaceutski prihvatljive soli, izomere, polimorfe, hidrate, komplekse ili klatrate i slično.

U još jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje kompoziciju u kojoj drugo aktivno sredstvo obuhvata oblogu za trenutno oslobađanje. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-5, gde kompozicija pokazuje in vitro profil oslobađanja takav da je posle 2 sata oslobođeno, od oko 0% do oko 30% masenih tapentadola, posle 4 sata, je oslobođeno od oko 5% do oko 22% masenih tapentadola, posle 6 sati, je oslobođeno od oko 15% do oko 30% masenih tapentatdola i posle 8 sati, je oslobođeno više od oko 40% masenih tapentadola; mereno pomoću USP postupka sa korpama na 75 oum u 900 ml 0,1 N HCI na 37° C.

Izraz 'lek' koji se ovde koristi označava farmaceutsku kompozciju za davanje farmaceutski aktivnog jedinjenja pacijentu.

Izraz 'farmaceutski prihvatljiva so' odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine opisanih jedinjenja i koji nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. U mnogo slučajeva, opisana jedinjenja su u stanju da obrazuju kisele ili bazne soli usled prisustva amino ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa. Pripremanje soli i pogodnih kiselina i baza je poznato u ovoj oblasti.

Izraz 'suboptimalna doza' koji je ovde korišćen označava dozu koja je ispod optimalne doze jedinjenja kada se korsiti u pojedinačnoj terapiji.

Izraz 'aditivan efekat' koji je ovde korišćen označava efekat koji je rezultat zbira efekata dobijenih od pojedinačnih jedinjenja.

Izraz 'sinergijski efekat' koji je ovde korišćen označava efekat koji je veći od aditivnog efekta koji je rezultat zbira efekata dva pojedinačna jedinjenja'

Izraz'lečenje bolesti' koji je ovde korišćen označava kontrolisanje i negu pacijenta kod koga se razvila bolest, stanje ili poremećaj. Svrha lečenja je suzbijanje bolesti, stanja ili poremećaja. Lečenje obuhvata davanje aktivnog jedinjenja za eliminisanje ili kontrolisanje bolesti, stanja ili poremećaja kao i suzbijanje simptoma ili komplikacija u vezi sa bolešću, stanjem ili poremećajem.

Izraz 'prevencija bolesti' koji je ovde korišćen je definisan kao kontrolisanje i nega pojedinačnog rizika razvijanja bolesti pre kliničkog početka bolesti. Svrha prevencije je suzbijanje razvijanja bolesti, stanja ili poremećaja, i obuhvata davanje aktivnog jedinjenja da bi se sprečili ili odložili početni simptomi ili komplikacije i da bi se sprečio ili odložio razvitak povezanih bolesti, stanja ili poremećaja.

Izraz'bol i stanja u vezi sa bolom' koji je ovde korišćen je definisan kao bilo koji bol usled medicinskog stanja uključujući neuropatski bol, osteoartritis, reumatoidni artritis, fibromijalgiju i leđni, mišićnoskeletni bol, ankilozni spondilitis, juvenilni reumatoidni artritis, migrene, bol zuba, abdominalni bol, ishemijski bol, postoperativni bol ili zbog anestetičkih ili hiruških stanja.

Izraz' materijal za produženo oslobađanje' prisutan u unutrašnjosti čvrste faze čestičnog materijala ili spoljašnjoj čvrstoj kontinualnoj fazi odnosi se na jedan ili više hidrofilnih polimera i/ili jedan ili više hidrofobnih polimera i/ili jedan ili više drugih tipova hidrofobnih materijala, kao što su na primer, jedan ili više voskova, masnih alkohola i/ili estara masnih kiselina. 'Materijal za produženo oslobađanje' prisutan u unutrašnjosti čvrste faze čestičnog materijala može biti isti ili različit od 'materijala za produženo oslobađanje' prisutnogu spoljašnjoj čvrstoj kontinualnoj fazi.

Izraz 'sporo oslobađanje' ili 'kontrolisano oslobađanje' koji je ovde korišćen odnosi se na bilo koji oblik oslobađanja iz formulacije koji je drugačiji od trenutnog oslobađanja u kome je oslobađanje aktinog sastojka sporo po prirodi. Ovo uključuje različite izraze koj se koriste kao sinonimi u farmaceutskom kontekstu kao što su produženo oslobađanje, odloženo oslobađanje, održano oslobađanje, kontrolisano oslobađanje, vremensko oslobađanje, specifično oslobađanje i ciljano oslobađanje itd.

Izraz 'kandidat za održano odlobađanje' obuhvata sve karakteristike leka koje ga čine kandidatom za njegovo formulisanje na način pogodan za produženo oslobađanje kao što je kratak poluživot eliminacije i posledično doziranje češće od jednom dnevno, pojedinačni dozni proizvod sa produženim oslobađanjem je dat da bi se postigli bolji klinički rezultati i izbegli neželjeni efekti u vezi sa trenutnim oslobađanjem itd.

Izraz 'vezujuće sredstvo' koji je korišćen u ovom opisu, odnosi se na bilo koje konvencionalno poznato farmaceutski prihvatljivo sredstvo za vezivanje kao što je polivinil pirolidon, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, etilceluloza, polimetakrilat, polivinilalkohol, voskovi i slično. Takođe mogu biti korišćene smeše gore pomenutih sredstava za vezivanje. Poželjna sredstva za vezivanje su materijali rastvorni u vodi kao polivinil pirolidon koji ima srednju molekulsku masu od 25,000 do 3,000,000. Sredstvo za vezivanje može činiti približno oko 0 do oko 40% ukupne mase jezgra i poželjno oko 3% do oko 15% ukupne mase jezgra. U jednom izvođenju, opciona je upotreba sredstva za vezivanje u jezgru.

Izraz ' farmaceutski prihvatljiv derivat' označava različite farmaceutski ekvivalentne izomere, enantiomere, komplekse, soli, hidrate, polimorfe, estre itd. tapntadola ili tramadola ili analoga GABA ili NSAID.

Izraz 'terapeutski efikasna količina' označava količinu koja izazova biološki odgovor kod sisara uključujući podoptimainu količinu.

Izraz 'hidrofilni polimeri' koji je korišćen u ovom opisu obuhvata, ali bez ograničenja hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, natrijum, karboksimetil-celulozu, kalcijum karboksimetilcelulozu, amonijum aiginat, natrijum alginat, kalijum alginat, kalcjium alginat, propilen glikol alginat, alginsku kiselinu, polivinil alkohol, povidon, karbomer, kalijum pektat, kalijum pektinat, itd.

Izraz ' hidrofobni polimeri' koji je korišćen u ovom opisu obuhvata, ali bez ograničenja etil celulozu, hidroksietilcelulozu, amonio metakrilatni kopolimer (Eudragit™ RL ili Eudragit™ RS), kopolimere metakrilne kiseline (Eudragit™ L ili Eudragit™ S), kopolimer metakrilne kiseline-etil estra akrilne kiseline (Eudragit™ L 100-5), neutralni kopolimer estara metakrilne kiseline (Eudragit™ NE 30D), kopolimer dimetilaminoetilmetakrilat- estara metakrilne kiseline(Eudragit™ E 100), kopolimeri vinil metil etar/malefik anhidrid, njihove soli i estri (Gantrez™) itd.

Drugi hidrofobni materijali koji mogu biti korišćeni u unutrašnjoj čvrstoj fazi čestičnog materijala i/ili spoljašnjoj čvrstoj kontinualnoj fazi uključuju ali bez ogrančenja, voskove kao što je pčelinji vosak, karnauba vosak, mikroksritalni vosak i ozokerit; alkohole masnih kiselina kao što su cetostearil alkohol, stearil alkohol; cetil alkohol miristil alkohol itd; i estri masnih kisleina kao što su gliceril monostearat, glicerol monooleat, acetilovani monogliceridi, tristearin, tripalmin, vosak cetil estara, gliceril palmitostearat, gliceril behenat, hidrogenizovano ricinusovo ulje itd.

Neograničavajući primeri NSAlDs za kompozicije obuhvataju celecoksib, diklofenak, diflunizal, etodolak, fenoprofen, flurbirofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, mefenaminsku kiselinu, meloksikam, nabumeton, naproksen, oksaprozin, piroksikam, sulindak i tolmetin i njihove farmaceutski ekvivalentne soli, izomere, polimorfe, hidrate, komplekse ili klatrate i slično.

Opisane farmaceuske kompozicije mogu prikazati in vitro profil rastvaranja takav da posle 2 sata, od oko 0% do oko 30% masenih tapentadola je oslobođeno, posle 4 sata, od oko 5% do oko 22% masenih tapentadola je oslobođeno, posle 6 sati, od oko 15% do oko 30% masenih tapentadola je oslobođeno i posle 8 sati, više od oko 40% masenih tapentadola je oslobođeno; mereno USP postupkom za korpama na 75 oum u 900 ml 0,1 M HCI na 37° C.

Tramadol materijal je bilo koji od (1R, 2R ili 1S, 2S)-(dimetil aminometil)-l-(3-metoksifenil)-cikloheksanola (tramadol), njegovih N-oksidnih derivat ("tramadol N-oksid"), i njegovih O-dezmetilnih derivata ("O-dezmetil tramadol") ili njihovih smeša. Takođe obuhvata pojedinačni stereoizomer, smeše stereoizomera, uključujući racemate, farmaceutski prihvatljive soli amina, kao što je hidrohloridna so, solvati i polimorfi tramadol materijala. Tramadol je komercijalno dostupak kod Grunenthala ili može biti napravljen postupkom opisanim u US pat. Br. 3,652,589 i ovde je obuhvaćen kao referenca.

Kombinacija koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i drugo analgetičko sredstvo, gde je drugo analgetičko sredstvo analog gama-aminobuterne kiseline (GABA). Opisana kompozicija poželjno sadrži terapeutski efikasnu količinu tapentadola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde je tapentadol u opsegu od oko 5 do oko 800 mg, poželjno od oko 50 do oko 600 mg, poželjnije od oko 100 do oko 400 mg i poželjnije od oko 200 do oko 300 mg (izračunato kao tapentadol hidrohlorid) po doznoj jedinici, i terapeutski efikasna količina drugog analgetičkog sredstva, gde je drugi analgetik od oko 5 do oko 500 mg analoga gama-aminobuterne kiseline (GABA).

Opisana kompozicija može biti, na primer, kao granule, loptice, kuglice, višečestični materijali, kapsule, flasteri tablete, kesice, suspenzije sa kontrolisanim oslobađanje, ili bilo koji drugi pogodan dozni oblik koji sadrži takve granule, loptice, kuglice ili višečestične materijale.

Kompozicije mogu biti npr. obložene tablete u kojima obloge obuhvataju bar jedan vodonerastvoran polimer koji obrazuje vodopropusni film, bar jedan plastifikator i bar jedan vororastvorni polimer i drugo aktivno sredstvo. U poželjnom obliku obloga može imati bar jedan vodonerastvoran polimer koji obrazuje vodopropusan film koji varira od oko 20% do oko 90% suve mase obloge, udeo bar jednog plastifikatora varira od oko 5% do oko 30% suve mase obloge, i udeo bar jednog vodorastvorog polimera varira od oko 10% do oko 75% suve mase obloge.

Poželjni vodonerastvoran polimer koji obrazuje vodopropusan film je etilceluloza. Poželjni vodonerastvoran polimer je polivinilpirolidon. Poželjni plastifikator je dibutil sebakat.

Jedan ili više aktivnih sastojaka u kombinaciji prema prikazanom pronalasku mogu pogodno biti ugrađene u matriks. To može biti bilo koji matriks, poznat osobi iz struke, koji omogućava sporo oslobađanje tapentadola u toku bar perioda od dvanaest sati i poželjno daje in vitro brzine rastvaranja i in vivo brzinu apsorpcije tapentadola u okviru terapeutski efikasnih ospega. U kombinaciji prema prikazanom pronalasku može se poželjno koristit matriks sa sporim oslobađanjem. Alternativno, mogu biti korišćene matrice sa normalnim oslobađanjem koje imaju oblogu koja omogućava sporo oslobađanje.

Korišćeni matriks sa sporim oslobađanjem u kombinaciji sa ovim pronalaskom može takođe sadržati druge farmaceutski prihvatljive sastojke koji su uobičajeni uz farmaciji kao što su razblaživači, lubrikanti, vezivna sredstva, pomoćna sredstva za granulaciju, boje, koregensi ukusa, površinski aktivna sredstva, podešivači pH, sredstva protiv lepljenja i glidanti, npr., dibutil sebakat, amonijum hidroksid, oleinska kiselina i koloidni silicijum dioksid. Bilo koji razblaživač, npr. mikrokristalna celuloza, laktoza i dikalcijum fosfat, može biti korišćen za pripremanje ovih kombinacija. Pogodni lubrikanti su npr. magnezijum stearat i natrijum stearil fumarat. Pogodna sredstva za vezivanje su hidroksipropil metil celuloza, polividon i metil celuloza. Pogodna sredstva za raspadanje su škrob, natrijum škrob glikolat, krospovidon i natrijum kroskarameloza.

Površinski aktivna sredstva pogodna za ovaj pronalazak su Poloxamer 188.RTM, polisorbat 80 i natrijum lauril sulfat. Pogodna sredstva za poboljšanje protočnosti za ovaj pronalazak su talk koloidni anhidrovani silicijum dioksid. Neograničavajući vodorastvorni polimeri koji mogu biti korišćeni za pripremanje matriksa obuhvataju PEG koji ima opseg srednje mlekulske mase od oko 1000 do oko 6000. Kombinacija koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem prema pronalasku može konvencionalno biti obložena filmom pomoću materijala za oblaganje filom uobičajenog za korišćenje u farmaceutici, ali poželjno je korišćena vodena film obloga.

Alternativno, kombinacija sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem u kome drugi analgetik analog gama-aminobuterne kisline (GABA) prema pronalasku može imati matriks sa normalnim oslobađanjem koji ima oblogu za sporo oslobađanje. Poželjno kombinacija obuhvata loptice koje sadrže aktivno sredstvo i sredstvo za obrazovanje loptica, obložene filmom . Sredstvo za obrazovanje loptica može biti bilo koji farmaceutski prihvatljiv materijal koji može biti sferonizovan zajedno sa aktivnim sredstvom da bi se obrazovale loptice. Poželjno sredstvo za obrazovanje loptica prema pronalasku je mikrokristalna celuloza. Korišena mikrokristalna celuloza može bit, na primer Avicel™ PH 101 ili Avicel™ PH 102 (FMC Corporation). Loptice mogu opciono sadržati druge farmacetuski prihvaljive sastojke uobičajene u farmaciji kao što su vezivna sredstva, sredstva za davanje mase i boje. Pogodna vezivna sredstva mogu obuhvatati polimere rastvorne u vodi, hidroksialkil celuloze rastvorne u vodi kao što su hidroksipropilceluloza ili polimeri nerastvorni u vodi (koji mogu takođe doprinositii osobinama kontrolisanog oslobađanje) kao što su akrilni polimeri ili kopolimeri na primer etilceluloza. Pogodna sredstva za davanje mase obuhvataju laktozu.

Loptice su obložene da materijalom koji dozvoljava oslobađanje aktivnog sastojka malom brzinom u vodenom medijumu. Pogodni materijali za oblaganje za sporo oslobađanje koji mogu biti korišćeni u ovom pronalasku obuhvataju vodorastvome voskove i polimere kao što su polimetakrilati (na primer Eudragit™ polimeri) ili vodonerastvorne celuloze, naročito etilceluloza. Opciono, mogu biti obuhvaćeni vodorastvorni polimeri kao što su polivinilpirolidon ili vodorastvome celuloze kao što su hidroksipropilmetilceluloza ili hidroksipropil celuloza. Opciono mogu se dodati druga vodorastvorna sredstva kao što je polisorbat 80.

Dalje u alternativnom izvođenju, sredstvo za pospešivanje isticanja takođe može biti uključeno u membranu ili obloga sa sporim oslobađanjem može sadržati jedan od gore opisanih polimera. Sredstva koja pospešuju isticanje mogu povećati zapreminu tečnosti upijenu od strane jezgra da omoguće da dozni oblik ispusti u suštini sav tapentadol kroz prolaz i/ili poroznu membranu, Sredstvo za poboljšanje isticanja može biti materijal koji je rastvoran u vodi ili entero-materijal. Primeri poželjnih materijala koji su korisni kao pospešivači isticanja obuhvataju, ali bez ograničenja natrijum hlorid, kalijum hlorid, saharozu, sorbitol, manitol, polietilen glikole (PEG), propilen glikol, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil metilcelulozni ftalat, celulozni acetat ftalat, polivinil alkohole, kopolimere metakrilne kiseline, poloksamere (kao što su LUTROL™ F68, LUTROL F127, LUTROL F108 koji su komercijalno dostupni u BASF-u) i njihove smeše. Poželjni pospešivač isticanja korišćen u ovom pronalasku je PEG-400.

Pogodan pospešivač isticanja može takođe biti vodomešljiv/rastvoran lek kao što je tapentadol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili pospešivač isticanja može biti lek koji je rastvoran u u crevima. Ukoliko je pojačivač fluksa lek, prikazana farmaceutska kompozicija ima dodatnu prednost za obezbeđivanje trenutnog oslobađanja leka koji je izabran kao pospešivač isticanja. Sredstvo za pospešivanje isticanja rastvara ili curi iz membrane ili obloge za zadržano oslobađanje da bi se obrazovali kanali u membrani ili oblogi za održano oslobađanje što omogućava da tečnost uđe u jezgro i rastvori aktivno sredstvo. U poželjnom izvođenju, sredstvo za pospešivanje isticanja čini poželjno od oko 2% do oko 20% ukupne mase obloge.

Uobičajeni poznat ekscipijent kao što je plastifikator može takođe biti korišćen za pripremanje membrane ili obloge za sporo oslobađanje. Neki uobičajeno poznati plastifikatori obuhvataju ali bez ograničenja adipat, azelat, enzoat, citrat, stearat, izoebukat, sebakat, trietil citrat, tri-n-butil citrat, acetil tri-n-butil citrat, estre limunske kiseline, i svi ovi su opisani u Encvclopedia of Polvmer Science and Technologv, Vol. 10 (1969), objavljenoj od strane John Wiley & Sons. Poželjni plastifikatori su triacetin, acetilovani monglicerid, ulje semenki grožđa, maslinovo ulje, susamovo ulje, acetiltributilcitrat, acetiltrietilcitrat, glicerin sorbitol, dietiloksalat, dietilmalat, dietilfumarat, dibutilsukcinat, dietilmalonat, dioctilftalat, dibutilsebakat, triethilcitrat, tributilcitrat, gliceroltributirat i slično. Mada tačna korišćena količina zavisi od tipa korišćenog plastifikatora, uglavnom je korišćena količina od 0 do oko 25%, poželjno od oko 2% do oko 15% plastifikatora može biti korišćeno na osnovu ukupne mase membrane ili obloge za održano oslobađanje.

Generalno, membrana ili obloga za sporo oslobađanje oko jezgra će činiti od oko 1% do oko 20% poželjno od oko 2% do oko 10% na osnovu ukupne mase jezgra i obloge.

Membrana ili obloga za održano oslobađanje oko jezgra može dalje imati prolaz koji će omogućiti kontrolisano oslobađanje leka iz jezgra u poželjnu okolinu. Ovde korišćeni izraz prolaz obuhvata, otvor, rupicu, prorez, rupu, oblast sa tankim krajevima ili pouzdan element kao što je želatinski čep koji erodira da bi se obrazovao osmotski prolaz za oslobađanje tapentadola iz doznog oblika. Prolaz koji je korišćen u prikazanom pronalasku je dobro opisan u U.S. patentima, br. 3,845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4,783,337 i 5,071,607.

Sledeći primeri 1-13 su prikazani radi ilustracije pronalaska u vezi sa kombinacijom koja obuhvata tapentadol sa sporim oslobađanjem i drugi analgetik, gde je drugi analgetik analog gama-aminobuterne kiseline (GABA).

Sledeći primeri 1-8,11 i 13 su van obima prikazanog pronalaska.

Primer 1:

Postupak proizvodnje

Tablete koje sadrže kombinaciju tapentadol hidrohlorida sa sporim oslobađanjem i naproksena su proizvedene u dve faze pomoću standardnih postupaka oblaganja. U fazi I, tapentadol hidrohlorid je formulisan u jezgro koje je dalje oblagano sa oblogom za sporo oslobađanje da bi se dobilo jezgro sa tapentadolom sa sporim oslobađanjem. U fazi II, ova obloga za sporo oslobađanje tapentadol hidrohlorida je obložena sa slojem naproksena sa trenutnim oslobađanjem prema dole datim podacima;

Faza I, pripremanje jezgra:Tapentadol HCI je pomešan sa mikrokristalnom celulozom i koloidnim silicijum dioksidom i jednim ili smešom punioca i granulisan je pomoću poznatih postupaka u ovoj oblasti, pomoću rastvora vezivniog sredstva koji sadrži polivinilpirolidon ili polivinil alkohol. Granulisani tapentadol hidrohlorid je osušen i prosejan. Dalje je dodat lubrikat hidrogenizovano biljno ulje sa ili bez glidanta. Smeša sa lubrikantom je komprimovana u tablete pomoću mašine za komprimovanje.

Rastvor za oblaganje i oblaganje;Rastvor za oblaganje je pripremljen pomoću vodene disperzije vodonerastvornog propusnog polimera od etilceluloze sa vodorastvornim polimerom polivinilpirolidonom ili hidroksipropil metil celulozom. Smeša polietilen glikola je pripremljena pomoću mešalice sa propelerom i ista je homogenizovana pomoću pogodnog homogenizera. Tablete jezgra su obložene pomoću rastvora za oblaganje i standarnog uređaja za oblaganje kao što je O'Hara sud za oblaganje sa setom špriceva na 4" sa brzinom raspršivanja 25 ml/pištolju/min, izlaznom temperaturom oko 45'C, pritskom atomiziranja od 10-35 psi, pri brzini suda od 5-8 oum, pomoću protoka vazduha 350 CFM.

Faza II:U fazi II, formulacija naproksena pripremljena pomoću tehnike granulacije poznate u ovoj oblasti je zatim pomešana sa sredstvom za dezintegraciju i lubrikantom. Tablete sa tapentadolom sa sporim oslobađanjem pripremljene u fazi I su obložene sa smešom formulacije naproksenasa lubrikantom pomoću kompresione mašine za oblaganje gde su tablete tapentadola sa sporim oslobađenjam korišćene kao jezgro, a formulacija naproksena sa trenutnim oslobađanjem je obrazovala spoljašnji sloj.

Obloga naprokesna je naneta na obložene tablete sa 100 mg tapentadol hidrohlorida sa sporim oslobađanjem pomoću gore pomenutog uređaja za oblaganje. Preko ovih tableta sa 100 mg tapentadol hidrohlorida za nepropusnom oblogom naproksena, urađena je obojena obloga sa sličnom oblogom. Raspršivanje u obliku spreja je izvršeno na temperatri od 46-47'C, pritisku atomizacije od 40-60 psi, pri brzini raspršivanja od 180 grama po minuti/tri pištolja. Brzina suda je bila 4-8 oum i zapremina vazduha 1000±100.

Na kraju, bojom obložene tablete su osušene i opciono polirane sa Cindrella voskom i gotove krajnje

tablete su pakovane u HDPE boce da pogodnim sredstvom za sušenje i podvrgnute odgovarajućim ispitivanjima stabilnosti kao i kliničkim ispitivanjima. U primeru 1, farmaceutska kompozicija koja sadrži 100 mg tapentadola sa sporim oslobađanjem i 250 mg naproksena je formulisana kao u tabeli 1.

Postupak dobijanja je ovde dat samo kao primer radi ilustracije i farmaceutska kompozicija može biti pripremljena pomoću brojnih ustanovljenih postupaka u ovoj oblasti. Drugi primeri formulacija su dati u tabelama 2-5;

Primer 2:

Primer 3

Primer 4 Primer 5

Pripremanje jezgra;Tapentadol HCI i koloidni silicijum dioksid su pomešani i propušteni kroz sito od 1,0 mm. Polivinilalkohol je rastvoren u prečišćenoj vodi. Pomešani prah tapentadola HCI i koloidnog silicijum dioksida je granulisan sa vodenim rastvorom polivinilakohola u granulatoru sa pokretnim slojem, Glatt GPCGI i zatim osušen. Posle granulacije, granule su pomešane sa natrijum stearil fumaratom i zatim propuštene kroz sito od 1,0 mm. Smeša je zatim komprimovana u jezgra tableta pomoću Manestv Betapress.

Pripremanje oblaganja;Etil alkohol i izopropanol su izmereni i pomešani. Dodati su dibutil sebakat i etilceluloza i rastvoreni u etil alkoholu i izopropanolu uz mešanje pomoću mešalice u obliku propelera, Coframo RZR1. Omogućeno je da se etilceluloza i dibutilsebakat potpuno rastvore. Dodat je polivinilpirolidon. Rastvor je mešan do potpunog rastvaranja komponenti. Rastvor je propušen kroz homogenizator pod visokim pritiskom, Mini DeBee 2000 sa #7 mlaznicama, Bee International. Jezgra tableta su obložena pomoću rastvora za oblaganje u perforiranom sudu za oblaganje, O'Hara Labcoat 111 36" Pan, vector LCDS. Parametri oblaganju su dati u tabeli 6;

Primer 6

U još jednom primeru, pronalazak opisuje farmaceutski kompoziciju koja može biti efikasno korišćena u lečenju bola i poremećaja u vezi sa bolom, pri čemu kompozicije sadrže terapeutski efikasnu količinu tapantadola sa sporim oslobađanjem i NSAID za pacijenta kome je potrebno koje mogu biti formulisane na druge načine. Na primer, kombinacija koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i NSAID kao što je naproksen je pripremljana kao dvoslojna tableta kao što je dole dato:

Pripremanje sloja 1: Tapentadol hidrohlorid, mikrokristalna celuloza i koloidni silicijum dioksid su granulisani sa polivinil alkoholom i osušeni. Osušeni granulati su mešani sa etil celulozom i hidroksietilcelulozom i podmazani sa natrijum stearil fumaratom.

Pripremanje sloja 2: Naproksen pomešan sa mikrokristalnom celulozom je granulisan sa povidonom. Granule su osušene i pomešane sa natrijum kroskaramelozom i na kraju podmazane sa magnezijum stea ratom.

Kompresija: Sloj 1 i sloj 2 su napunjenu u bunker rotacione dvoslojne rotacione mašine za kompresiju i komprimovani sa željenom tvrdoćom.

Primer 7

Primer 8

Postupak proizvodnje tapentadol hlorida sa sporim oslobađanjem i meloksikama

Tablete sa kombinacijom tapentadol hidrohlorida i meloksikama su proizvedene pomoću standarnih tehnika granulacije i postupka oblaganja. Tapentadol hidrohlorid i laktoza su granulisani zajedno u granulatoru i prskani sa etilcelulozom i vodom. Granulisani tapentadol hidrohlorid je osušen i prosejan. Granule tapentadol hidrohlorida su pomešane sa cetostearil alkoholom. Talk i magnezijum stearat su pomešani sa tapentadol hidrohloridom i granule su komprimovane u tablete. Komprimovane tablete su obložene pomoću sastojaka za oblaganje. Gore pripremljene obložene tablete tapentadola sa sporim oslobađanjem su dalje nepropusno obložene sa Opadrv Clear (YS-1-7006) rastvorom pomoću stadardnog uređaja za oblaganje kao što je O'Hara sud za oblaganje sa setom špriceva na 4" , pri brzini raspršivanja 25 ml/prišolju/min, izlaznoj temperaturi od oko 45'C i pritisku atomizacije od 10-35 psi, pri brzini suda 5-8 oum, pomoću protoka vazduha 350 CFM. Obloga meloksikama je naneta na obložene tablete 100 mg tapentadol hidrohlorida pomoću gore pomenutog uređaja za oblaganje. Preko obloženih tableta sa 100 mg tapentadol hidrohlorida sa nepropusnom prevlakom od 7,5 mg meloksikama prevučena je obojeni sloj pomoću slične obloge. Raspršivanje je obavljeno na temperaturi od 46-47'C, pritisku atomizacije od 40-60 psi, pri brzini raspršivanja od 180 grama po minuti/tri pištolja. Brzina suda je bila 4-8 oum i zapremina vazduha 10001100.

Na kraju, tablete obložene bojom su osušene i polirane sa Cindrella voskom i gotove krajnje tablete su spakovane u HDPE boce sa pogodnim sredstvom za sušenje i podvrgnute odgovarajućim ispitivanjima stabilnosti i kliničkim ispitivanjima.

Primer 9

Primer10

Primer 11

Primer 12 Primer 13

Opisane kompozicije mogu biti pripremljene pomoću dobro ustanovljenih postupaka u ovoj oblasl Mogu biti pripremljene pomoću opštih postupaka navedenih u tabelama 14 i 15.

POSTUPAK DAVANJA

Prikazani pronalasci dalje obuhvataju postupak lečenja bola i stanja u vezi sa bolom. Ovo je ustanovljeno na osnovu dobro kontrolisanih humanih kliničkih ispitivanja za kombinaciju svakog tipa. Tipična ispitivanja određuju efikasost kombinacije koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i pregabalin, kombinaciju koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i naproksen (NSAID) i kombinaciju koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i tramadol. Svaka od ovih kombinacija je poređena naspram monoterapije odgovarajućih lekova za lečenje bola i stanjima u vezi bolom kod pacijenata.

Klinička ispitivanja:

Sledeći opšti postupci su korišćeni u svim ispitivanjima;

Naumično raspoređivanje: Nasumično raspoređivanje je izvedeno sa kompjuterski stvorenim nasumičnim brojevima u blokove od 10. Nasumični kodovi monoterapije ili tretmana kombinovane terapije su smešteni u brojevima sekvencijano obeležene, neprovidne, zatvorene koverte u centru za ispitivanje. Kada su pacijenti angažovani i dali saglasnost, otvoren je sledeći po broju koverat od strane rukovodioca, koji nema saznanje o nasumičnom kodu pre tretmana.

Skala i merenja: Bol je procenjivan pomoću vizuelne analogne skale (VAS-visual analogue scale) sa ocenama 0-100 mm. Bodovanje bola je izvedeno u toku svake posete 1. nedelja, 2. nedelja, 3. nedelja, 4. nedelja, 5. nedelja i 6. nedelja. Pacijenti su naučeni standardnim postupcima od strane lekara kako da koriste VAS sistem bodovanja od 0 do 100 mm da bi rangirali intenzitet bola koji su osetili u toku lečenja. Na toj skali, leva krajnja tačka 0, je definisana da bol ne postoji, a desna krajnja tačka 100, kao najgori bol koji pacijent može da zamisli. Ne postoje druge oznake na liniji. Intenzitet bola se prikazuje razmakom u milimetrima od levog kraja. Pacijenti su zamoljeni da rangiraju intenzitet bola posle davanja leka i bol je procenjivan od strane pacijenta u njihovom nedeljnom dnevniku bodovanja bola. Doktori koji su prepisali lek su dobili sve VAS formulare za određene pacijente.

Statistička analiza: Podaci su izraženi kao srednja vrednost ± SD. Razlike u VAS su analizirane upotrebom neparnog Studentovog t testa i razlike u bodovanju smanjena bola između dve grupe su analizairane pomoću Mann-Whitney U testa za razlike srednjih vrednosti. Slični statistički testovi su korišćeni za upoređivanja između grupa promenjivih sa drugim ishodom kada je potrebno. Dve praćene P vrednost manje od 0,5 se smatra da pokazuju statističku značajnost. SAS softver je korišćen za statističku analizu.

Ispitivanje I, kombinacija tapentadola i NSAID;

Pacijeti: Efikasnost je ustanovljena pomoću 6-nedeljenog, multicentričnog, dvostruko slepog, nasumičnog, paralelnog sa tri grane upoređivanja efikasnosti tableta fiksne doze tapentadola ER sa sporim oslobađanjem i naproksena, tableta tapentadola i naproksena u lečenju osteoastritisa kolena. Ispitivanje je uključivalo 50 pacijenata, od 18 do 75 godina starosti sa umerenim do jakim bolovima u vezi sa osteoartritisom funkionalne klase 1-111. Angažovanje je bilo organizovano na taj način da minimum 30 pacijenata završilo ispitanje u svakoj grani. Pacijenti koji su ispunili uključujuće i isključujuće kriterijume pri odabiru, posle potpisivanja saglasnosti, su ušli u 7-dnevni period ispiranja gde su analgetici smanjeni. U toku posete 2 na početku prve nedelje ispitivanja, kvalifikovani pacijenti koji su prijavili intenzit bola od 240 mm na vizuelnoj analognoj skali (VAS) indeksiranog zgloba kolena, imali su izmerenu VAS osnovnu liniju bodova merenu i nasumično su podeljeni u jednu od tri grane: Fiksna doza tapentadola ER i naproksen ili grana tapentadola ili grana naproksena. Tabela 16 prikazuje pacijentov profil ispitivanja.

Lekovi i tretirane grupe i dozni režimi su dati dole.

Pacijenti su raspoređeni u ili placebo ili 100 mg tapentadol HCI ili 250 mg naproksena ili kombinacije fiksne doze 100 mg tapentadola plus 250 mg. Naproksen. Pacijenti sa bolom koji nisu reagovali na tretmane ili sa neprihvatljivim sporednim efektima su prekinuli ispitivanje. Pacijenti su se varćali na merenje efikasnosti 1. nedelje, 2. nedelje, 3. nedelje, 4. nedelje, 5. nedelje i 6. nedelje.

Primarna mera efikasnosti je bilo bodovanje intenziteta bola usled artritisa na VAS (vizuelnoj analognoj skali) u toku pacijentovih poseta. VAS za artritis je korišćen na uobičajeni način, kao potvrđeno oruđe za procenu intenziteta bola i potvrđem je od strane FDA za procenu analgetičkog potencijala, lekovitog proizvoda.

Mi smatramo da će klinički značajna korist upotrebe fiksne doze tapentadola HCI sa sporim oslobađanjem i naproksena biti smanjenje u bodovanju bola (VAS) bar 15% u poređenju sa monoterapijom sa tapentadol hidrohloridom ili naprokesnom. Alternativno, dozno smanjenje od bar 15% ili naprokesna ili tapentadola, kada se daje zajedno u kombinaciji, u monoterpiji se smatra značajnom koristi.

Ciljevi pronalazaka su ispunjeni sa sledećim rezultatima iz kliničkih ispitivanja. Ukupno 206 pacijenata je nasumično raspoređeno i sigurnosno procenjivano. Od njih, 170 je procenjivano u populaciji namenjeni za lečenje ('intent-to treat'- ITT). ITT populacija je obuhvatala sve sigurnosno procenjene pacijenta koji imaju primarnu informaciju efikasnosti zabeleženu na osnovnoj liniji poseta (poseta 2) i poseta 1. nedelje (poseta 3), prva sakupljena tačka promenjive primarne efikasnost u lečenju. ITT populacija takođe obuhvata sve pacijente koji su izostavljeni pre posete u toku 1. nedelje usled nedostatka efikasnosti tretmana. Srednja starost pacijenata koji su uključeni je bila 61 godina i srednje trajanje osteoartritisa je bilo 10 godina.

Kombinacije fiksne doze koje sadrže tapentadol sa sporim oslobađanjem i naproksen izazvale su statistički značajno i klinički značajno smanjenje, u poređenju sa monoterapijom u kojoj se koristi tapentadol ili naproksen, u promenjivoj primarne efikasnosti kod intenziteta bola u vezi sa kolenom osteoartritisa.

Kombinacija tapentadola i analoga GABA, ispitivanje II

Ispitivanje je bilo dvostruko slepo, pacebo kontrolisano sa dva unakrsna perioda. Posle 2 nedelje perioda uključivanja, 32 pacijenta sa dijabetesom (17 muškaraca, 15 žena sa dijabetesom tipa 2 , starosti [srednja vrednost ± SE] 61,7 ± 1,6 godina, trajanje dijabetesa 8,8 ± 1,5 godina, trajanje bolne neuropatije 2,2 ± 0,4 godine) su nasumično primila ili placebo ili 100 mg tapentadol hidrohlorida ili 250 mg pregabalina /250 mg gabapentina ili 100 mg tapentadola sa sporim oslobađanjem + 250 mg pregabalina ili 250 mg gabapentina FDC u toku 4 nedelje, sa pramenom njihovog tretmana za još 4 nedelje posle perioda ispiranja od 2 nedelje. Pacijentima je davan sprej na oba stopala pre spavanja. Dvonedeljni bol i drugi senzorni simptomi su procenjivani pomoću vizuelne analogne skale (VAS). Karakteristike pacijenta su prikazane u tabeli 17.

Svaki pacijent je imao dugu istoriju bolne neuropatije koju je teško lečiti i probao je različite lekove kao što su acetaminofen, duloksitin, amitriptiline ili gabapentin i prestao da ih uzima jer se simptomi nisu ublažavali ili usled neprihvatljivih sporednih efekata. Uključeni subjekti obuhvataju pacijente sa dijabetesom tipa 1 i tipa 2 koji nisu na bilo kojim drugim lekovima zbog njihovog neuropatskog bola i sa stabilnom kontrolom dijabetesa. Kriterijum za isključivanje su obuhvatali nestalne glikemijske kontrole, periferne vaskularne bolesti (PVD-periferal vascular disease) bez prisustva pulsa u nozi, prisustvo aktivnih ulcera na nogama, lečenje sa podjezičnim gliceril trinitratom, pacijente sa lekovima za erektilnu disfunkciju, faktore koji utiču na pacijentovu procenu bola i prisustvo drugih uzroka perifernih neuropatija. Nije bilo učinjenih velikih promena u lečenju dijabetesa u toku trajanja ispitivanja.

Pacijenti su procenjeni neurološki na početku početnog perioda posle koga su pacijenti nasumično raspoređeni da primaju placebo ili 100 mg tapentadol hidrohlorida ili 250 mg pregabalina/ 250 mg gabapentina ili 100 mg tapentadol HCI + 250 mg pregabalina/250 mg gabapentina FDC u toku 4 nedelje. Vizuelna analogna skala (VAS) od 10 cm je beležena dva puta nedeljeno od strane pacijenata u vezi sa bolom, gde 0 označava da uopšte bol ne postoji i 10 označava najjači bol koji je doživljen. Efekat lečenja je definisan kao razlika između bodovnja krajnjeg rezultata i osnovne linije bodovanja na Lickert skali za svaku fazu tretiranja.

Ciljevi pronalazaka koji su ispunjeni za kombinacije sa fiksnim dozama koje sadrže tapentadol sa sporim oslobađanjem i pregabalin/gabapentim su izazvali statistički i klinički zanačajno smanjenje, u poređenju sa monoterapijama koje koriste ili tapentadol ili pregabalin, za primarnu promenjivu efikasnosti u intenzitetu bola u vezi sa dijabetičarskom neuropatijom. Mi smatramo da klinički značajna korist korišćenja fiksnih doza tapentadol HCI sa sporim oslobađanjem i pregabalin/gabapentina će biti smanjenje u bodovanju bola (VAS= od bar 15% u poređenju sa drugim tretmanima.

Kombinacija tapentadolitramadol, ispitivanje III

Kombinacija fiksne doze tapentadol hidrohlorida koji se polako oslobađa je testirana u humanim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanju III, 40 pacijenata koji su učestvovali u kliničkom ispitivanju je patilo od hroničnog bola koji ne potiče od kancera (CNCP-'chronic non-cancer pain'), koji je definisan kao bol duže od 6 meseci, i uključujući neuropatiski bol, osteoartritis, reumatoidni artritis, fibromijalgiju i leđni i mišićnoskeletni bol obuhvaćeni su kliničkim ispitivanjem. Pacijenti nisu odvajani po tipu bola niti su procenjivani po stepenu oslobađanja od bola na osnovu tipa bola. Oni pacijenti sa migrenama, bolom zuba, abdominalnim bolom (od hroničnog pankreatitisa, kamena u bubregu itd.) i ishemijskim bolom usled vaskularnih bolesti su isključeni jer uglavnom nisu klasifikovani kao CNCP. Pacijenti sa istorijom zavisnosti (alkohol i droge) su isključeni iz ovih ispitivanja. Karakteristika pacijenta i VAS bodovanja bola je data dole u tabeli 18 i tabeli 19;

Ciljevi pronalazaka koji su ispunjeni za kombinaciju fiksne doze tapentadola sa sporim oslobađanjem i tramadola su proizveli statistički i klinički zančajno smanjenje, u poređenju sa monoterapijom sa ili tapentadolom ili tramadolom za primarnu promenjivu efikasnosti intenziteta bola u vezi sa dijabetičarskom neuropatijom. Smatramo da je klinički značajna korist upotrebe fiksne doze tapentadola sa HCI sa sporim oslobađanjem i tramadola (primer 13) bilo smanjenje u bodovanju bola (VAS) od bar 15% u poređenju sa drugim tretmanima.

Rezultati

Ciljevi pronalaska su ispunjeni sa sledećim rezultatima:

SLIKA 1 prikazuje in vitro profil rastvaranja tapentadola HCI u tabletama 100 mg tapentadol HCI sa sporim oslobađanjem i 250 mg naprokesena formulisanim prema primeru 1.

SLIKA 2 upoređuje promenu srednje LS vrednosti u odnosu na osnovnu liniju VAS bodovanja za kombinaciju leka koji sadrži 100 mg tapentadola sa sporim oslobađanjem i 250 mg naproksena (primer 1) sa onim monoterapijama tapentadola i naproksena na osnovu srednje vrednosti 1-6 nedelja. Za primarnu krajnju tačku (promena srednje LS u odnosu na osnovnu liniju u toku 6 nedelja), je bilo 49,0% promene od osnovne linije u VAS intenzitetu bola usled artritisa kod kompozicije sa fiksnom dozom tapentadola sa sporim oslobađanjem i 250 mg naproksena u poređenju sa 38% za tapentadol, 28% za naproksen i 21% za placebo grupe.

SLIKA 3 pokazuje nedeljne promenu srednje LS u odnosu na osnovnu liniju za četiri tretirane grupe. Razlike u odgovoru na lek nastale su kada su pacijenti primili ili 100 mg tapentadol HCI x 2 ili 250 mg naprokesna x 2 ili kombinacije 100 mg tapentadol & 250 mg naprokesna (primer 1) x 2 u toku prve nedelje. Odgovor na sve lekove je povećan relativno u odnosu na placebo od 1.nedelje do 6. nedelje. Odgovor na kombinaciju leka je značajno viši nego onaj kod lečenja monoterapijom sa ili naprokesnom ili tapentadolom.

SLIKA 4 pokazuje promenu srednje vrednosti VAS bodovanja bola za četiri tretmana; 100 mg tapentadola, 250 mg pregabalina i kombinacije fiksne doze 100 mg tapentadola sa sporim oslobađanjem + 250 mg pregabalina (primer 10).

SLIKA 5 pokazuje promenu srednje vrednosti VAS bodovanja bola za tri tretmana; 50 mg tramadola, 100 mg tapentadola, palcebo i kombinacija sa fiksnom dozom 100 mg tapentadola sa sporim oslobađanjem + 50 mg tramadola (primer 13).

SLIKA 6 prikazuje promene srednje vrednost VAS bodovanja bola za četiri tretmana; 100 mg tapentadola; 250 mg gabapentina i kombinacije fiksne doze 100 mg tapentadola sa sporim oslobađanjem sa 250 mg gabapentina (primer 11).

Ovde korišćene skraćenice imaju njihova konvencionalna značenja u oblasti hernije i biologije.

Ispitivanja I i III su van obima prikazanog pronalaska.

Claims (13)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži tapentadol sa sporim oslobađanjem i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač i drugo aktivno sredstvo, gde je drugo aktivno sredstvo pregabalin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde je tapentadol tapentadol hidrohlorid.

3. Farmaceutska kompozcija prema zahtevu 1 ili 2, gde je pregabalin prisustan u obliku za trenutno oslobađanje, obliku za produženo (kontrolisano) oslobađanje ili obliku za odloženo oslobađanje zajedno sa farmaceutski prihvaljivim nosačem.

4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, koja sadrži oblogu sa trenutnim oslobađanjem, a obloga sa trenutnim oslobađenjem sadrži pregabalin.

5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-3, gde je kompozicija dvoslojna kompozicija koja sadrži sloj tapentadola sa sporim oslobađanjem i sloj koji sadrži pregabalin.

6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-5, gde kompozicija pokazuje in vitro profil rastvaranja takav da je posle 2 sata oslobođeno, od oko 0% do oko 30% masenih tapentadola, posle 4 sata je oslobođeno od oko 5 % do oko 22% masenih tapentadola, posle 6 sati je oslobođeno od oko 15% do oko 30% masenih tapentadola i posle 8 sati je oslobođeno više od oko 40% masenih tapentadola; kada je mereno pomoću USP postupka sa korpama na 75 oum u 900 ml 0,1 M HCI na 37°C.

7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-6, gde je kompozicija obložena tableta, gde obloga sadrži bar jedan vodonerastvoran polimer koji obrazuje vodopropusan film, bar jedan plastifikator i bar jedan vodorastvoran polimer i drugo aktivno sredstvo.

8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-7, gde je količina vodonerastvoronog polimera koji obrazuje vodopropusan film oko 20% do oko 90% mase suve obloge, količina plastifikatora je oko 5% do oko 30% mase suve obloge i količina vodorastvornog polimera je oko 10% do oko 75% mase suve obloge.

9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, gde je vodonerastvorni polimer koji obrazuje vodopropusni film etilceluloza, vodorastvorni polimer je polivinilpirolidon i plastifikator je dibutil sekabak i/ili gde jezgro sadrži lubrikant, vezivno sredstvo, glidant ili bilo koju njihovu kombinaciju i/ili gde nosač sadrži pomoćno sredstvo, konzervans, antioksidant, sredstvo za zgušnjavanje, sredstvo za helataciju, antigljivično sredstvo, antibakterijsko sredstvo, izotonično sredstvo, koregens ukusa, zaslađivač, sredstvo protiv penjenja, boju, sredstvo za davanje vlažnosti, aktivator parijetalnih ćelija ili njihovu kombinaciju.

10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-9, gde je tapentadol prisutan u količini od oko 5 mg do oko 400 mg.

11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-10, gde je pregabalin priustan u količini od oko 5 mg do oko 500 mg.

12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-11 za upotrebu u lečenju bola.

13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 12 za upotrebu u lečenju neuropatskog bola, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, fibromijalgije, i leđnog, mišićnoskletnog bola, ankiloznog spondilitisa, juvenilnog reumatoidnog artritisa, dijabetičarske neuropatije, migrene, bola zuba, abdominalnog bola, ishemijskog bola, postoperativnog bola ili zbog anestetičkih i hiruških stanja.