RS54304A - Tablete amlodipin bezilata sa poboljšanom stabilnošću - Google Patents

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na tablete amlodipin bezilata sa poboljšanom stabilnošću aktivnog sastojka i smanjenom masom, koje sadrže mikrokristalnu celulozu, lubrikant i sredstvo za dezintegraciju. Navedene tablete, izraženo u masenim procentima, sadrže 4-6 % amlodipin bezilata u vidu aktivnog sastojka zajedno sa 87 do 94 % mikrokristalne celuloze, 1-5 % sredstva za dezintegraciju, 0,5 do 1,5 % lubrikanta i 0,2 do 1,0 % koloidnog silicijum dioksida. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanej pomenutih tableta.

Description

TABLETE AMLODIPIN BEZILATA SA POBOLJŠANOM

STABILNOŠĆU

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na tablete amlodipin bezilata sa poboljšanom stabilnošću aktivnog sastojka i smanjenom masom, koje sadrže mikrokristalnu celulozu, lubrikant i sredstvo za dezintegraciju. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje pomenutih tableta.

Stanje tehnike

Poznato je da amlodipin bezilat, [5-metil estar bezilat 2-[(2-aminoetoksi)-metil]-4-(2-hlorofenil)-l,4-dihidro-6-metil-3-etil-3,5-piridindikarboksilne kiseline] je jedan od najvažnijih predstavnika farmaceutskih sastojaka koji poseduju aktivnost antagoniste kalcijuma. U terapijskoj praksi se koriste tablete koje sadrže amlodipin bezilat u količinama koje odgovaraju masi od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg slobodnog amlodipina. Količine amlodipin bezilata u ovim tabletama su 3,472 mg, 6,944 mg i 13,888 mg, respektivno. Uprkos relativno maloj količini aktivnog sastojka, mase pozmatih tableta su iznenađujuće velike (100 mg, 200 mg i 400 mg, respektivno), odnosno koncentracija aktivnog sastojka u poznatim preparatima jedva da prelazi 3 %.

Prema publikaciji L'informatore Farmaceutico, 1994, kvantitativan sastav poznatih

tableta amlodipin bezilata je sledeći:

Norvasc® tableta, 10 mg:

Stručnjaku u oblasti pravljenja tableta, navedeni sastav nedvosmisleno sugeriše da se u pravljenju primenjuje tehnika direktne kompresije, s obzirom da vezivna sredstva za vlažnu granulaciju rastvorljiva u vodi, ili bilo kom drugom rastvaraču, nisu uopšte prisutna, dok su mikrokristalna celuloza i anhidrovani kalcijum hidrofosfat ekscipijensi koji se tipično koriste u tehnikama direktne kompresije.

Neuobičajeno mala koncentracija aktivnog sastojka koji se primenjuje ti prethodno navedenom preparatu mora da je posledica loših karakteristika tabletiranja i loše stabilnosti amlodipin bezilata. Tokom tehnike direktne kompresije koja mora da je korišćena za dobijanje poznatih tableta, aktivni sastojak se meša sa različitim ekscipijensima (puniocima, suvim vezujućim sredstvima, sredstvima za dezintegraciju, glidantima) koji su u vidu praha, a zatim se praškasta smeša tabletira. Dobro je poznato da ekscipijensi za direktno tabletiranje mogu samo malo da poboljšaju loše karakteristike tabletiranja aktivnog sastojka, istovremeno, tehnika vlažne granulacije koja je u stanju da poboljša kompresibilnost, ne može da se primeni usled hemijske nestabilnosti aktivnog sastojka, pošto bi sušenje koje sledi nakon vlažne granulacije dovelo do povećanog raspadanja aktivnog sastojka, a granulacija u organskom rastvaraču je veoma skupa, posebno kada se zahtevi za zaštitu životne sredine dosledno poštuju.

Preparati koji se danas nalaze na tržištu imaju nekoliko nedostataka. Usled velike količine ekscipijenata, tablete su realtivno velike, a velike tablete je teže progutati, pogotovu starijim pacijentima koji s druge strane najčešće i koriste farmaceutske preparate koji sadrže amlodipin. Uzgred, zbog visokog sadržaja ekscipijenata. materijalni troškovi za proizvodnju su relativno visoki i u slučaju date proizvodne linije, količina izlaznog proizvoda je relativno mala.

Opis pronalaska

Prilikom reprodukcije poznatih tableta amlodipin bezilata, otkriveno je da njihova stabilnost prilikom definisanih, ubrzanih ispitivanja stabilnosti, nije uspela da zadovolji zahteve. Ispitivanja su pokazala da nakon skladištenja tokom perioda od 3 meseca na temperaturi od 40 °C, pri relativnoj vlažnosti vazduha (RV) od 75 %, količina proizvoda raspadanja usled oksidacije u tabletama sa prethodno navedenim sastavom, prelazi količinu od 0.5 % koja je dozvoljena od strane US farmakopeje 24 (USP 24 - United States Pharmacopoeia 24). u paragrafu"Amlodipinske tablete".

Primenjena je tehnika direktne kompresije, što znači da su gore navedeni sastojci prosejani, homogenizovani i komprimovani u tablete na rotacionoj mašini za tabletiranje tipa Manestv B3B.

Početna ispitivanja tableta su dala povoljne rezultate. Međutim, tokom ubrzanih ispitivanja stabilnosti, u trajanju od 3 meseca, prema HPLC, količina proizvoda raspadanja usled oksidacije je premašila dozvoljenu vrcdnost od 0,5 %.

Kontaminacioni profil tableta koje sadrže 2,5 mg amlodipina, tj. koncentracije kontaminanata koji se javljaju u datom vremenu retencije, određen putem HPLC, je sledeći:

Kontaminacioni profil tableta koje sadrže 5 mg amlodipina. određen putem HPLC. je sledeći:

Kontaminacioni profil tableta koje sadrže 10 mg amlodipina. određen putem HPLC. je sledeći:

Na taj način, tokom ubrzanih ispitivanja stabilnosti, količina oksidacionih proizvoda koji su se javljali pri vremenu retencije od oko 8.5 minuta je značajno porasla i prevazišla dozvoljeni maksimum od 0,5 %.

Da bi se proizvele tablete amlodipin bezilata odgovarajućeg kvaliteta, postojala je dakle potreba da se obezbedi preparat koji obezbeđuje odgovarajuću stabilnost.

Da bi se obezbedio preparat odgovarajuće stabilnosti za tablete koje sadrže amlodipin bezilata kao aktivni sastojak, pripremljene su tablete koje sadrže 10 mg aktivnog sastojka uz pomoć različitih punilaca za direktno tabletiranje i ispitane su osobine vezane za njihovu kompaktnost. Sadržaj kontaminanata je izmeren pre i nakon podvrgavanja tableta termičkom opterećenju na 60 °C tokom 4 dana.

Sastav tableta i rezultati ispitivanja su dati dole u Tabeli I.

U sadržaju tableta, kalcijum fosfat je zamenjen posebnim puniocima koji su pogodni za direktnu kompresiju. U vidu mikrokristalne celuloze, korišćen je Avicel PH 102 koji proizvodi kompanija l<7>VIC. kao laktoza. korišćena je l.aktoza DCf, 1 1. firme DV1V. što se tiče manitola. korišćen je Perlitol 200 koji proizvodi firma Roquett i korišćen je kukuruzni škrob Starch 1500. kompanije Colorcon.

Radi pripremanja tableta, sastojci su homogenizovani u gravitacionom mikseru i presovani u tablete u mašini za tabletiranje sa jednostrukim udarcem, tipa Fette E XI. primenom različitih sila za presovanje. Tablete su bile prečnika 10 mm i mase 400 mg. Fizički parametri tableta su izmereni putem HPLC na bazi paragrafa"Amlodipinske tablete" US farmakopeje 24 (USP 24 - United States Pharmacopoeia 24). Kako bi se ocenio efekat ekscipijenata na hemijsku stabilnost aktivnog sastojka, tablete su uskladištene na temperaturi od 60 °C tokom 4 dana. nakon čega je ponovljena hemijska analiza.

Na osnovu rezultata ispitivanja prikazanih u Tabeli I, sa aspekta preparata poznatih u struci, fizički parametri tableta su zadovoljavajući, ali je njihova hemijska stabilnost loša. Nakon skladištenja tableta tokom 4 dana na temperaturi od 60 °C, količina proizvoda oksidacije izmerena putem HPLC ima vršnu vrednost na oko 8 minuta i približava se gornjoj granici od 0,5%. Što se tiče drugih ocenjivanjih ekscipijenata pogodnih za direktnu kompresiju, količina oksidacionih prozivoda nije porasla u poređenju sa početnom vrednošću. osim u slučaju laktoze (eksperiment br. 3) gde se pojavio novi, nepoznati kontaminant. u količini od 0.25 %. što ukazuje na nekompatibilnost aktivnog sastojka i laktoze. Prilikom korišćenja kukuruznog škroba Starch 1500, predloženog za direktnu kompresiju, mehaničke osobine tableta su bile veoma slabe, uz malu silu drobljenja i veoma visoku lomljivost. Tablete sa relativno najboljim osobinama su dobijene prilikom korišćenja mikrokristalne celuloze (eksperiment br. 2). U ovom slučaju, tablete koje su pokazale najvišu silu drobljenja i najkraće vreme dezintegracije, dobijene su primenom male sile sabijanja od 4 do 6 kN. Problem je u tome što se u slučaju primene veće sile sabijanja, javljalo laminarno razdvajanje slojeva u tabletama, pa je bila potrebna dalja modifikacija sastava.

Tokom ispitivanja usmerenih ka dobijanju odgovarajućeg sastava tableta amlodipin bezilata. iznenađujuće je otkriveno da se laminacija može eliminisati smanjivanjem količine mikrokristalne celuloze, koja sama po sebi ima veoma dobru kompresibilnost, ili dodavanjem u smešu koloidnog silicijum dioksida u količini od 0,5 %, prema masi. Smanjivanje količine mikrokristalne celuloze za posledicu ima značajno smanjivanje mase tablete, što takođe donosi dodatne prednosti. Pre svega, postiže se ušteda u troškovima proizvodnje. Osim toga. kao posledica manjih dimenzija tablete, olakšano je njihovo gutanje, posebno u slučaju tableta koje sadrže amlodipin bezilat u količini koja odgovara 10 mg slobodnog amlodipina. Smanjenje količine mikrokristalne celuloze je međutim ograničeno činjenicom da masa

tableta koje sadrže najmanju količinu amlodipin bezilata. koja odgovara masi od 2.5 mg amlodipina, ne može biti manja od 60 do 70 mg. a poželjno oko 70 mg. Naime, donja masena granica tablete je određena veličinom tablete kojom pacijenti fizički mogu da manipulišu. Ovo obično označava okruglu tabletu od 6 do 7 mm u prečniku. a odgovarajuća visina za ove dimenzije od 2,5 mm se optimalno postiže tabletama sa masom od oko 60 do 70 mg.

Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđene su tablete amlodipin bezilata sa poboljšanom stabilnošću aktivnog sastojka i smanjenom masom, koje sadrže mikrokristalnu celulozu, lubrikant i sredstvo za dezintegraciju, pri čemu je njihov maseni sastav 4-6 % amlodipin bezilata u vidu aktivnog sastojka, zajedno sa 87 do 94 % mikrokristalne celuloze, 1-5 % sredstva za dezintegraciju, 0,5 do 1,5 % lubrikanta i 0,2 do 1,0 % koloidnog silicij um dioksida.

Masa najvećih tableta koje sadrže amlodipin bezilat u količini koja odgovara masi od 10 mg slobodnog amlodipina, kreće se od 240 do 280 mg, poželjno oko 280 mg.

Prema našim istraživanjima, otkriveno je da su najpogodnije tablete amlodipin bezilata. kako sa aspekta proizvodnje tableta, tako i sa aspekta njihovih fizičkih svojstava i hemijske stabilnosti aktivnog sastojka, one tablete koje, izraženo u masenim procentima, sadrže oko 5 % amlodipin bezilata, oko 90 % mikrokristalne celuloze, oko 3 % sredstva za dezintegraciju (poželjno, natrijum karboksimetil škroba), oko 1 % lubrikanta (poželjno, magnezijum stearata) i oko 0.5 % glidanta. poželjno koloidnog silicijum dioksida. U tabletama prema predmetnom pronalasku, umesto natrijum karboksimetil škroba, kao sredstva za dezintegraciju se mogu koristiti natrijum ili kalcijum karboksimetil celuloza, krospovidon ili malostipstituisana hidroksipropil celuloza (L-HPC). Umesto magnezijum stearata, kao lubrikant se može koristiti kalcijum stearat.

Prema još jednom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za dobijanje tableta amlodipin bezilata sa poboljšanom stabilnošću aktivnog sastojka i smanjenom masom, koji obuhvata homogenizaciju, putem tehnika za mešanje praškastih supstanci, 4-6 masenih procenata amlodipin bezilata, 87 do 94 masenih procenata mikrokristalne celuloze, 1 do 5 masenih procenata sredstva za dezintegraciju, 0,5 do 1,5 masenih procenata lubrikanta i 0,2 do 1,0 masenih procenata koloidnog silicijum dioksida i kompresiju ovako dobijene praškaste smeše u tablete.

Vidi se da je dobijanje tableta amlodipin bezilata prema predmetnom pronalasku veoma jednostavno. Sastojci se sprašuju i homogenizuju u odgovarajućem odnosu, a iz tako dobijene smeše, kompresijom na mašini za tabletiranje bilo kog tipa se mogu dobiti tablete koje sadrže željenu količinu aktivnog sastojka. Prema našim istraživanjima, kao veoma povoljne su se pokazale tablete sa sledećim sastavom:

Gore navedeni sastavi su dati samo primera radi. izmene u količinama pojedinih sastojaka od oko ± 20 % ne dovode do snižavanja kvaliteta tableta.

U slučajevima kada su količine aktivnog sastojka identične, tablete amlodipin bezilata prema predmetnom pronalasku su značajno manje mase nego poznate, postojeće tablete. Time je postignuta viša terapijska primenljivost, posebno kada se pripremaju tablete koje sadrže veće količine aktivnog sastojka, koje su i većih dimenzija. Osim toga, proizvodnja ovakvih tableta je ekonomičnija. Stabilnost aktivnog sastojka u tabletama prema predmetnom pronalasku je u skladu i sa najstrožijim zahtevima iz farmakopeja.

Dodatni detalji predmetnog pronalaska se mogu naći u sledećim primerima, pri čemu se obim zaštite predmetnog pronalaska ne ograničava samo na primere.

Tokom procedure pripremanja, sastojci koji su izdvojeni za predsmešu se ručno homogenizuju u posudi od nerđajućeg čelika. Zatim se oko polovine količine mikrokristalne celuloze sipa u bure od 100 litara, nakon čega se dodaju predsmeša, Primojel, magnezijum stearat i konačno, na kraju, preostala količina mikrokristalne celuloze, posle čega se sastojci homogenizuju putem rotacije bureta pomoću odgovarajuće aparature. Dobijena homogena smeša se sabija u tablete od 280 mg na mašini za tabletiranje tipa Manestv Betapress, korišćenjem udaraca za tabletiranje sa ravnim obodom, prečnika 10 mm. Svaka tableta sadrži 13.9 mg amlodipin bezilata što odgovara količini od 10 mg amlodipina.

Najvažniji parametri tableta su sledeći:

Tablete sti skladištene u braon boci koja je zatvorena sa polietilenskim čepom, tokom 3 i 6 meseci na temperaturi od 30 °C, pri relativnoj vlažnosti vazduha od 60 % i na temperaturi od 40 °C. pri relativnoj vlažnosti od 75 %. respektivno.

Nakon skladištenja, najvažniji parametri su bili sledeći:

Rastvaranje aktivnog sastojka (%):

Aparatura za rastvaranje: Ph. Eur. mešalica. 50 rpm Medij um za rastvaranje: 900 ml 0.1 N hlorovodonik

Na osnovu prethodnih eksperimenata, može se zaključiti da su i kvalitet i stabilnost

tableta amlodipina koje sadrže 10 mg aktivnog sastojka, a koje su pripremljene prema predmetnom pronalsku, u potpunosti zadovoljavajući.

Primer 2.

Pripremanje tableta koje sadrže 5 mg amlodipina

Radi pripremanja tableta koja sadrže 5 mg amlodipina, homogena smeša je pripremljena kao što je to opisano u Primeru 1. Zatim je izmereno 14.0 kg homogene smeše i ispresovano u tablete od 140 mg na mašini za tabletiranje tipa Manestv Betapress, korišćenjem udaraca za tabletiranje sa ravnim obodom, prečnika 8 mm. Svaka tableta je sadržala 6,95 mg amlodipin bezilata što odgovara količini od 5,0 mg amlodipina.

Najvažniji parametri tableta su sledeći:

Tablete su skladištene u braon boci koja je zatvorena sa polietilenskim čepom, tokom 3 i 6 meseci na temperaturi od 30 °C. pri relativnoj vlažnosti vazduha od 60 % i na temperaturi od 40 °C. pri relativnoj vlažnosti od 75 %. respektivno.

Nakon skladištenja, najvažniji parametri su bili sledeći:

Rastvaranje aktivnog sastojka (%):

Aparatura za rastvaranje: Pli. Eur. mešalica. 50 rpm Medijum za rastvaranje: 900 ml 0,1 N hlorovodonik

Na osnovu prethodnih eksperimenata, može se zaključiti da su i kvalitet i stabilnost

tableta amlodipina koje sadrže 5 mg aktivnog sastojka, a koje su pripremljene prema predmetnom pronalsku, u potpunosti zadovoljavajući.

Primer 3.

Pripremanje tableta koje sadrže 2.5 mg amlodipina

Radi pripremanja tableta koja sadrže 2,5 mg amlodipina. korišćena je polovina homogene smeše pripremljene za proizvodnju tableta koje sadrže 5 mg amlodipina prema Primeru 2. Iz 14,0 kg homogene smeše, ispresovane su tablete od 70 mg na mašini za tabletiranje tipa Manestv Betapress. korišćenjem udaraca za tabletiranje sa ravnim obodom, prečnika 6 mm. Svaka tableta je sadržala 3.475 mg amlodipin bezilata što odgovara količini od 2.5 mg amlodipina.

Najvažniji parametri tableta su sledeći:

Tablete su skladištene u braon boci koja je zatvorena sa polietilenskim čepom, tokom 3 i 6 meseci na temperaturi od 30 °C. pri relativnoj vlažnosti vazduha od 60 % i na temperaturi od 40 °C. pri relativnoj vlažnosti od 75 %. respektivno.

Nakon skladištenja, najvažniji parametri su bili sledeći:

Rastvaranje aktivnog sastojka (%):

Aparatura za rastvaranje: Ph. Eur. mešalica. 50 rpm

Medij um za rastvaranje: 900 ml 0,1 N hlorovodonik

Na osnovu prethodnih eksperimenata, može se zaključiti da su i kvalitet i stabilnost

tableta amlodipina koje sadrže 2,5 mg aktivnog sastojka, a koje su pripremljene prema predmetnom pronalsku, u potpunosti zadovoljavajući.

Claims (6)

1. Tablete amlodipin bezilata sa poboljšanom stabilnošću aktivnog sastojka i smanjenom masom koje sadrže mikrokristalnu celulozu, lubrikant i sredstvo za dezintegraciju, naznačene time što njihov maseni sastav obuhvata 4-6 % amlodipin bezilata u vidu aktivnog sastojka, zajedno sa 87 do 94 % mikrokristalne celuloze. 1 -5 % sredstva za dezintegraciju. 0.5 do 1.5 % lubrikanta i 0.2 do 1.0 % koloidnog silicijum dioksida.

2. Tablete prema zahtevu 1. naznačene time što masa tableta iznosi od 60 do 80 mg i što imaju sadržaj aktivnog sastojka koji odgovara količini od 2.5 mg baze amlodipina.

3. Tablete prema zahtevu 1. naznačene time što masa tableta iznosi od 120 do 160 mg i što imaju sadržaj aktivnog sastojka koji odgovara količini od 5 mg baze amlodipina.

4. Tablete prema zahtevu. 1. naznačene time što masa tableta iznosi od 240 do 320 mg i što imaju sadržaj aktivnog sastojka koji odgovara količini od 10 mg baze amlodipina.

5. Postupak za pripremanje tableta amlodipin bezilata prema zahtevu 1. naznačen time što obuhvata homogenizaciju 4-6 masenih procenata amlodipin bezilata, 87 do 94 masenih procenata mikrokristalne celuloze, 1 do 5 masenih procenata sredstva za dezintegraciju. 0.5 do 1,5 masenih procenata lubrikanta i 0,2 do 1,0 masenih procenata koloidnog silicijum dioksida, putem tehnika za mešanje praškastih supstanci i kompresiju ovako dobijene praskaste smeše u tablete.

6. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time što obuhvata kompresiju praskaste smeše radi dobijanja tableta koje sadrže amlodipin bezilat u količinama koje odgovaraju masi od 2,5 mg, 5 mg i 10 mg baze amlodipina.