DE19857716A1 - Neue feste Formulierung von Metrifonat - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Zubereitungen von Metrifonat mit einem Gehalt von mehr als 50 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose, die eine hohe Stabilität und gleichzeitig verbesserte Tablettier- bzw. Tabletteneigenschaften besitzen, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste Zubereitungen von Metrifonat, die eine
hohe Stabilität und gleichzeitig verbesserte Tablettier- bzw. Tabletteneigenschaften
besitzen, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.
Metrifonat (auch als Dipterex bekannt) eignet sich u. a. zur Behandlung von Erkran
kungen des zentralen Nervensystems wie z. B. Alzheimersche Krankheit, Schizo
phrenie, Depression, Dyskinesia tarditiva, Amnesie nach Elektrokonvulsionstherapie,
Schnarchen oder Schlafapnoe. Darüber hinaus wird die Substanz seit längerem bei
der Behandlung der Bilharziose eingesetzt.
So beschreibt die US-4,950,658 eine in vivo-Studie, in welcher Metrifonat als
Precursor-Substanz zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt wird.
Eine Aussage über die Zusammensetzung der durch Injektion und oral verabreichten
Formulierungen ist dieser Schrift nicht zu entnehmen.
Auch die WO 96/38155 nennt Metrifonat als Precursor bei der Therapie von
Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
Die Anwendung von Metrifonat und einer Vielzahl weiterer Cholinesterasehemmer
bei Schlafstörungen ist in der WO 97/22339 beschrieben.
Die US-3,111,457 offenbart die orale Verabreichung von Metrifonat an durch innere
Parasiten befallene Tiere, insbesondere Pferde. Es wurde gefunden, daß ein Zusatz
von etwa bis zu 30 Gew.-% Aluminiumhydroxid zum oral verabreichen Wirkstoff
eine retardierende Wirkung hervorruft und der Wirkstoff dadurch geringere Toxizität
entfaltet.
Es ist bekannt, daß sich Metrifonat abhängig von Feuchtigkeit, pH-Wert und/oder
Temperatur zu DDVP [Dimethyl-(2,2-dichlorvinyl)phosphat] umlagert.
In der Z. Naturforschg. B 12 (1957) S. 196 ff. wurde im Rahmen der Untersuchung
insektizid wirkender Phosphorsäureester der Zerfall von Metrifonat zu DDVP in
Abhängigkeit vom pH-Wert beschrieben. Es wurde gefunden, daß ein derartiger
Zerfall nur im pH-Wertbereich von pH 1 bis 5 vermieden werden kann.
1959 beschrieben hierzu Metcalfund Fukuto im J. Economic Entomology 52(1)
(1959) S. 44 ff. den Zusammenhang der Umsetzung von Metrifonat zu DDVP und
der in vitro-Hemmung der Cholinesterase am Modell der Stubenfliege.
Die Deutsche Offenlegungsschrift 25 43 975 beschreibt feste Metrifonat-Zuberei
tungen mit einem Celluloseanteil von 22 bis 25 Gew.-%. Diese festen Zubereitungen
sind nur dann stabil gegen Umlagerung oder andersartige Zersetzung, wenn den pH-
Wert erhöhende Puffersubstanzen wie Calciumhydrogenphosphat oder Dinatriumhy
drogenphosphat zugegeben werden, so daß eine aus dieser Zubereitung generierte
wäßrige Dispersion einen pH-Wert von 6,5-7,5 hat. Der Wassergehalt dieser festen
Zubereitung darf jedoch aus Stabilitätsgründen 2,5 Gew.-% nicht überschreiten.
Eine mikrokristalline Cellulose enthaltende, gegen rheumatische Erkrankungen wir
kende Zusammensetzung des strukturell nicht mit Metrifonat verwandten Acetyl
cholinesterasehemmers Galantamin, ist in der WO 97/29750 offenbart.
Bekanntermaßen enthält mikrokristalline Cellulose bis zu 6 Gew.-% Wasser und
besitzt einen pH-Wert von minimal pH 5 (Angaben und Methode nach "Europäisches
Arzneibuch", Amtliche deutsche Ausgabe; 3. Ausgabe, Deutscher Apotheker Verlag,
Stuttgart, 1997; S. 665-666).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Stabilität von Metrifonat in festen
Arzneimittelzubereitungen gleichbleibt, auch wenn der Anteil an mikrokristalliner
Cellulose auf über 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung
erhöht wird. Damit steigt der Wassergehalt in der festen Arzneizubereitung auf Werte
von größer als 2,5 Gew.-% und der pH-Wert kann unter die im Stand der Technik
beschriebene Grenze von pH 6,5 fallen.
Durch die Erhöhung des Anteils an mikrokristalliner Cellulose werden aber die Stoff-
und Formuliereigenschaften deutlich verbessert.
Erfindungsgemäße Stoffeigenschaften von Metrifonat enthaltenden, festen Arznei
mittelzubereitungen sind beispielsweise Tabletteneigenschaften wie Bruchfestigkeit,
Härte und mechanische Festigkeit von Tabletten, wie z. B. Abrieb.
Erfindungsgemäße Formuliereigenschaften sind beispielsweise die Fließfähigkeit
von Pulvern, aus denen z. B. Tabletten gepreßt werden können.
Unter Stabilität des Wirkstoffs wird die Stabilität von Metrifonat in der festen
Arzneimittelzubereitung insbesondere gegen Umlagerung zu DDVP verstanden.
Eine erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung soll beispielsweise dann als stabil
angesehen werden, wenn unter Standardlagerungsbedingungen (z. B. 25°C, 60%
relative Luftfeuchte, 3 Jahre, verpackt in Glasflaschen) der Metrifonatgehalt dieser
Arzneimittelzubereitung nicht unter 92,5 Gew.-% des Ausgangsgehaltes sinkt und
der DDVP-Gehalt nicht höher als auf 0,3 Gew.-% bezogen auf den deklarierten
Metrifonatgehalt in der Arzneimittelzubereitung steigt.
Feste Arzneimittelformulierungen im Sinne der Erfindung sind Tabletten, Kapseln,
Dragees, Pulver und Granulate, bevorzugt Tabletten.
Diese festen Arzneimittelformulierungen können in bekannter Weise hergestellt
werden, unter Verwendung weiterer inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeig
neter Zuschlagstoffe, wie z. B. Cellulosederivate (z. B. Methylcellulose), Stärke,
Polyvinylpyrrolidon, synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure,
Sililsate); Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Zuckeralkohole (z. B.
Mannitol, Sorbitol, Xylitol), Sprengmittel (z. B. Natriumcarboxymethylcellulose,
quervernetztes Polyvinylpyrrolidon), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Tal
kum, Stearinsäure), Aromen, Farbstoffe und Geschmackskorrigenzien.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Arzneimittelformulierungen, deren Anteil an
mikrokristalliner Cellulose zwischen 60 und 90 Gew.-% beträgt.
Der Gewichtsanteil von Metrifonat am Gesamtgewicht der Arzneimittelformulierung
beträgt weniger als 50 Gew.-%, bevorzugt 7-38,5 Gew.-%.
Der Gewichtsanteil der Zuschlagstoffe am Gesamtgewicht der Arzneimittelformu
lierung beträgt 0 bis 5%, bevorzugt 1,5 bis 3%.
Besonders bevorzugt sind solche festen Arzneimittelformulierungen, die keine
Puffersalze enthalten.
Puffersalze im Sinne der Erfindung sind beispielsweise Calciumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogen
phosphat oder Dikaliumhydrogenphosphat, Alkali- und Erdalkalicitrate und -acetate,
Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumcarbonate, oder Natrium- und Ammoniumchlorid.
Die festen Arzneimittelformulierungen eignen sich zur Herstellung von Medika
menten, die zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems einge
setzt werden können, wie z. B. der Alzheimerschen Krankheit, Schizophrenie,
Depression, Dyskinesia tarditiva, Amnesie nach Elektrokonvulsionstherapie,
Schnarchen oder Schlafapnoe.
Bevorzugt werden diese Medikamente zur Behandlung der Alzheimerschen Krank
heit eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen festen Zubereitungen besitzen eine ausgezeichnete
chemische Langzeitstabilität.
Nach 2 Jahren Lagerung einer festen Zubereitung der Zusammensetzung gemäß
Beispiel 1 unter standardisierten Klimabedingungen (siehe z. B. "The United States
Pharmacopeia, The National Formulary"; United States Pharmacopeial Convention,
Rockville, 1995; S. 1940-1941) ist der Wirkstoffgehalt praktisch unverändert. Das
Abbauprodukt DDVP bleibt über den gesamten Verlauf bei sehr niedrigen Werten
und erhöht sich nicht. Zur Verdeutlichung der Stabilität von Beispiel 1 dient folgende
Tabelle:
Bei einer festen Zubereitung von Metrifonat gemäß Beispiel 4 sind nach 3 Jahren
Lagerung bei 25°C, 60% rF noch 97,3% des Wirkstoffs unverändert wiederzufinden;
der DDVP-Anteil beträgt 0,02%.
Besonders hervorzuheben sind jedoch auch die hervorragenden pharmazeutisch
technologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen festen Formulierungen von
Metrifonat.
Verglichen mit den Metrifonat-Tablettenzubereitungen, die in der Deutschen Offen
legungsschrift 25 43 975 beschrieben werden, ergeben sich beispielsweise 2- bis 3-
mal größere Tablettenfestigkeiten (Angabe als "tensile strength") und Friabilitäten,
die 1/10 und noch weniger betragen. Es zeigt sich sogar, daß die Anforderungen der
USP XXIII zur Friabilität (≦ 1%; "The United States Pharmacopeia, The National
Formulary"; United States Pharmacopeial Convention, Rockville, 1995; S. 1981) nur
von den erfindungsgemäßen neuen Metrifonat-Formulierungen gehalten werden
können.
Bevorzugt sind solche Tabletten, die eine Tablettenfestigkeit (tensile strength) von
mehr als 4,0 N/mm2 aufweisen.
Tablettenfestigkeit (tensile strength) im Sinne der Erfindung wird beschrieben in
J. Pharmaceut. Sci. 1970, 59, 688-91.
Ebenso sind solche erfindungsgemäßen Tablettenformulierungen bevorzugt, deren
Frialbilität weniger als 1%, vorzugsweise weniger als 0,5% beträgt.
Frialbilität im Sinne der Erfindung kann nach der Methode bestimmt werden, die in
"The United States Pharmacopeia, The National Formulary"; United States Pharma
copeial Convention, Rockville, 1995; S. 1981 (USP XXIII) beschrieben wird.
Die folgende Tabelle zeigt Beispiele, in denen Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt
von 50 mg und 100 mg verglichen werden. (Tablettierung mittels einer Standard-
Exzentertablettenpresse unter jeweils optimierten Bedingungen.)
Metrifonat wird gesiebt und in folgenden Mengen mit weiteren Hilfsstoffen
gemischt:
| Metrifonat | 30,0 kg |
| Mikrokristalline Cellulose | 28,8 kg |
| Natriumcarboxymethylcellulose | 1,2 kg |
Die Mischung wird mittels Trockenkompaktierung (z. B. mit einem Walzenkompak
tor) und anschließender Zerkleinerung (Sieb mit Maschenweite 1,0 mm) granuliert.
Zu diesem Granulat werden weiterhin gegeben und gemischt:
| Mikrokristalline Cellulose | 38,95 kg |
| Natriumcarboxymethylcellulose | 0,80 kg |
| Magnesiumstearat | 0,25 kg |
Anschließend wird die Mischung zu Tabletten gepreßt, z. B. mit einem Gewicht von
333 mg (Tablettendurchmesser 9 mm).
Die Gewichtsanteile von Metrifonat und Cellulose betragen demnach 30,0% bzw.
67,75%.
Typische Werte für pH und Wassergehalt von Tabletten gemäß obengenannter
Zusammensetzung (Masse 167 mg, entsprechend 50 mg Metrifonat pro Tablette)
sind (gemessen unmittelbar nach Herstellung; gemessen wurde der pH-Wert einer
Dispersion der Formulierung in einem 10-fachen Gewichtsüberschuß von destillier
tem, kohlensäurefreiem Wasser bei 25°C):
Wie Beispiel 1, jedoch werden alle Komponenten zusammengemischt und direkt zu
Tabletten verarbeitet.
| Metrifonat | 30,00 kg |
| Mikrokristalline Cellulose | 67,75 kg |
| Natriumcarboxymethylcellulose | 2,00 kg |
| Magnesiumstearat | 0,25 kg |
Wie Beispiel 2, jedoch werden alle Komponenten - mit Ausnahme von Magnesium
stearat - gemischt, per Trockenkompaktierung und anschließender Zerkleinerung
granuliert. Nach Zumischung von Magnesiumstearat wird tablettiert.
Die Zubereitung entsprechend folgender Zusammensetzung:
| Metrifonat | 12,50 kg |
| Mikrokristalline Cellulose | 85,25 kg |
| Natriumcarboxymethylcellulose | 2,00 kg |
| Magnesiumstearat | 0,25 kg |
wird zu Tabletten verarbeitet, z. B. mit einem Gewicht 800 mg (Tablettendurchmesser
13 mm), wobei die Herstellung gemäß Beschreibung der Beispiele 1, 2 oder 3
erfolgt.
Bei Herstellung entsprechend der Reihenfolge in Beispiel 1 werden zum Trocken
kompaktieren folgende Mengen verarbeitet:
| Metrifonat | 12,5 kg |
| Mikrokristalline Cellulose | 12,0 kg |
| Natriumcarboxymethylcellulose | 0,5 kg |
Die weitere Zugabe der Bestandteile ist wie folgt:
| Mikrokristalline Cellulose | 73,25 kg |
| Natriumcarboxymethylcellulose | 1,50 kg |
| Magnesiumstearat | 0,25 kg |
Die Gewichtsanteile von Metrifonat und Cellulose betragen demnach 12,5% bzw.
85,25%.
Typische Werte von Tabletten gemäß o. g. Zusammensetzung (Masse 80 mg, entspre
chend 10 mg Metrifonat pro Tablette) sind beispielsweise pH = 6,7; Wassergehalt =
4,4%.
Wie Beispiele 1-4, jedoch wird die Tablette in einem weiteren Prozeßschritt mit
einer Lackschicht überzogen, die folgende Zusammensetzung hat:
| Hydroxypropylmethylcellulose | 60% |
| Macrogol | 20% |
| Farbpigmente (Titandioxid, Eisenoxid) | 20% |
Die Lackauftragsmenge beträgt 2-3 mg/cm2.
Claims (11)
1. Feste Arzneimittelformulierung enthaltend Metrifonat und mikrokristalline
Cellulose, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil an mikrokristalliner Cellu
lose mehr als 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneimittel
formulierung beträgt.
2. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Anteil an mikrokristalliner Cellulose 60 bis 90 Gew.-% beträgt.
3. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß diese Formulierung keine Puffersalze enthält.
4. Feste Arzneimittelformulierung nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn
zeichnet, daß die feste Arzneimittelformulierung eine Tablette ist.
5. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß die Tablette eine Tablettenfestigkeit (tensile strength) von mehr als
4,0 N/mm2 aufweist.
6. Feste Arzneimittelformulierung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Tablette eine Friabilität von weniger als 1%, vorzugsweise
weniger als 0,5% aufweist.
7. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Metrifonat mit mikro
kristalliner Cellulose und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen kompak
tiert, zerkleinert und nach Zugabe von weiterer mikrokristalliner Cellulose
und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen tablettiert wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Metrifonat mit mikrokri
stalliner Cellulose und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen gemischt und
direkt tablettiert wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß den
Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Metrifonat mit mikro
kristalliner Cellulose und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen kompak
tiert, zerkleinert und anschließend, gegebenenfalls nach Zumischung weiterer
Zuschlagstoffe, tablettiert wird.
10. Verwendung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß Ansprüchen 1 bis
6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des
zentralen Nervensystems.
11. Verwendung einer festen Arzneimittelformulierung gemäß den Ansprüchen 1
bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alzheimerschen
Krankheit.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19857716A DE19857716A1 (de) | 1998-12-15 | 1998-12-15 | Neue feste Formulierung von Metrifonat |
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| AU30369/00A AU3036900A (en) | 1998-12-15 | 1999-12-10 | New solid metriphonate formulations |
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Family Applications (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051364A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-26 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Amlopidine bezylate tablets with improved stability |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
| JPH0813729B2 (ja) * | 1987-03-06 | 1996-02-14 | 有恒薬品工業株式会社 | 害虫駆除用毒餌剤 |
| US4950658A (en) * | 1988-12-06 | 1990-08-21 | Board Of Trustees Of Southern Illinois Univ. | Method of medical treatment of Alzheimer's disease |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| DE4217396A1 (de) * | 1992-05-26 | 1993-12-02 | Bayer Ag | Metrifonat enthaltendes Arzneimittel |
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1998
- 1998-12-15 DE DE19857716A patent/DE19857716A1/de not_active Withdrawn
-
1999
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- 1999-12-10 WO PCT/EP1999/009769 patent/WO2000035459A1/de not_active Ceased
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Also Published As
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|---|---|
| WO2000035459A1 (de) | 2000-06-22 |
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