RS54878B1 - Kristalne soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitril - Google Patents

Abstract

So izabrana iz grupe koja se sastoji od:(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3- ciklopentilpropionitrilne soli fosforne kiseline;(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3- ciklopentilpropionitrilne soli sumporne kiseline; i(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3- ciklopentilpropionitrilne soli maleinske kiseline; pri čemu je so kristalna.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA

[0001]Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalne oblike soli od (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazoI-l-il)-3-ciklopentilpropionitrila koji su korisni u modulaciji aktivnosti Janus kinaze i korisni su u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću Janus kinaza, uključujući, na primer, imuno-povezane bolesti, poremećaje kože, mijeloidno proliterativne poremećaje, kancer, i druge bolesti.

POZADINA PRONALASKA

[0002]Proteinske kinaze (PKs) su grupa enzima koji regulišu različite, važne biološke procese, uključujući rast ćelije, preživljavanje i diferencijaciju, formiranje organa i morfogenezu, neovaskularizaciju, obnovu tkiva i regeneraciju, među drugima. Proteinske kinaze ispoljavaju svoje fiziološke funkcije kroz kataliziranje fosforilacije proteina (ili supstrata), a time i moduliranje ćelijskih aktivnosti supstrata u raznovrsnim biofoškim kontekstima. Osim funkcija u normalnim tkivima/organima, mnoge proteinske kinaze igraju više speđjalizovanih uloga u mnoštvu humanih bolesti, uključujući kancer. Podskup proteinskih kinaza (takode poznat kao onkogene proteinske kinaze), kada je neregulisan, može uzrokovati nastanak tumora i rast, i dodatno doprineti održavanju t progresiji tumora (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). Tako sada, onkogene proteinske kinaze predstavljaju jednu od najvećih i najatraktivnijih meta grupe proteina za intervenciju kancera i razvoj leka.

[0003]Familija Janus Kinaze (JAK) igra ulogu u citokin-zavisnoj regulaciji proliferacije i funkciji ćelija uključenih u imuni odgovor. Trenutno, postoje četiri poznata člana JAK familije sisara: JAKI (takođe poznat kao Janus kinaza -1), JAK2 (takođe poznat kao Janus kinaza-2), JAK3 (takođe poznat kao Janus kinaza, leukocita; JAKL; L-JAK i Janus kinaza-3) i TYK2 (takođe poznat kao proteinska-tirozinska kinaza 2). JAK proteini su raspona veličine od 120 do 140 kDa, i obuhvataju domene sedam konzervisanih homolognih JAK (JH); jedna od ovih je domena funkcionalne katalitičke kinaze, a druga je domena pseudokinaze potencijalno služeći regulatornoj funkciji i/ili služeći kao priključno mesto za STATs (Scott, Godshall et al. 2002, supra).

[0004]Blokiranje signala transdukcije na nivou JAK kinaza obećava razvoju lečenja za humane kancere. Takođe je predviđeno da inhibicija JAK kinaza ima terapijske prednosti kod pacijenata koji pate od kožnih imunih poremećaja kao što su psorijaza i senzitizacija kože. Prema tome, inhibitori Janus kinaza ili srodnih kinaza su široko traženi i nekoliko publikacija objavljuje efikasne klase jedinjenja. Na primer, određeni inhibitori JAK, uključujući (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-cikiopentilpropionitril prikazani ispod su objavljeni u U.S. Ser. No. 11/637,545, filed December 12, 2006.

[0005]Tako, novi ili poboljšani oblici inhibitora postojeće Janus kinaze su stalno potrebni za razvoj novih, poboljšanih i efikasnijih farmaceutskih formulacija za lečenje kancera i drugih bolesti. Oblici soli i metode koji su opisane ovde su usmereni prema ovim potrebama i drugim ciljevima.

REZIME PRONALASKA

[0006]Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, soli izabrane od: (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilne soli maleinske kiseline;

(R)-3-(4-(7H-pirolob,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilne soli sumporne kiseline; i (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4HI)-l^^ soli fosforne kiseline;

pri čemu je so kristalna.

[0007]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje kompozicije koje obuhvataju kristalni oblik soli iz pronalaska i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0008]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje oblik doziranja koji sadrži kristalnu so odabranu iz grupe koja se sastoji od: (R)-3-{4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilne soli fosforne kiseline;

(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionttrilne soli sumporne kiseline; i (R)0-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4HI)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilne soli maleinske kiseline.

DETALJAN OPIS

[0009]Ovaj pronalazak obezbeđuje, između ostalog, kristalne soli inhibitora JAK (R)-3-(4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrila odabranog iz soli maleinske kiseline, soli sumporne kiseline i soli fosforne kisefine. Ove soli moduliraju aktivnost jedne ili više JAKs i korisne su, na primer, u tečenju bolesti povezanih sa ekspresijom JAK ili aktivnosti.

[0010]Soli iz pronalaska imaju brojne prednosti svojstava preko oblika slobodne baze i drugih oblika soli. Konkretno, ove soli su visoko kristalne što bi olakšalo pripremu farmaceutskih formulacija i poboljšalo opšte rukovanje, manipulaciju, i skladištenje aktivnog sastojka. Soli iz pronalaska takođe imaju bolju rastvorljivost u vodi, stopu rastvaranja, hemijsku stabilnost (sa dužim rokom trajanja), kompatibilnost sa ekscipijentima, i reproduktivnost u poređenju sa oblikom slobodne baze.

[0011]U nekim izvođenjima, soli iz pronalaska su suštinski izolovane. Pod "suštinski izolovan" znači da je so najmanje parcijalno ili suštinski odvojena od okoline u kojoj je formirana ili otkrivena. Parcijalno odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogaćenu solju iz pronalaska. Suštinska separacija može uključiti kompozicuje koji sadrže najmanje 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% po težini soli.

[0012]Soli iz pronalaska takođe uključuju sve izotope atoma koji se pojavljuju u soli. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum.

[0013]Soli iz pronalaska mogu biti pripremljene korišćenjem poznatih tehnika. Konvencionalno, oblik soli je pripremljen kombinovanjem u rastvoru slobodne baze jedinjenja i kiseline koja sadrži anjon željenog oblika soli, i zatim izolovanjem produkta čvrste soli iz reakcije rastvora (npr., kristalizacijom, precipitacijom, evaporacijom itd.). Mogu biti upotrebljene Druge tehnike formiranja soli.

Metode Korišćenja

[0014]Soli iz pronalaska mogu modulirati aktivnost jedne ili više Janus kinaza (JAKs). Pojam "modulirati" podrazumeva da se odnosi na sposobnost da se poveća ili smanji aktivnost jednog ili više članova familije JAK kinaza. Prema tome, soli iz pronalaska mogu biti korišćene u metodama moduliranja JAK kontaktiranjem JAK sa bilo kojom iii više soli ili kompozicija opisanih ovde. Soli iz pronalaska mogu delovati kao inhibitori jedne ili više JAKs. Soli mogu delovati da stimulišu aktivnost jedne ili više JAKs. Soli iz pronalaska mogu biti korišćene za moduliranje aktivnosti JAK kod pojedinca kome je potrebna modulacija receptora primenom moduiirajuće količine soli iz pronalaska.

[0015]JAKs na kojima se prisutne soli vežu i/ili moduliraju uključuju bilo koji član familije JAK. U nekim izvođenjima, JAK je JAKI, JAK2, JAK3 ili TYK2. U nekim izvođenjima JAK je JAKI iii JAK2. U nekim izvođenjima JAK je JAK2. U nekim izvođenjima, JAK je JAK3.

[0016]Soli iz pronalaska mogu biti selektivne. Pod "selektivno" znači da se jedinjenje veže na ili inhibira JAK sa većim afinitetom i potencijom, respektivno u poređenju sa najmanje jednom drugom JAK. U nekim izvođenjima, soli iz pronalaska su selektivni inhibitori JAKI ili JAK2 preko JAK3 i/ili TYK2. U nekim izvođenjima, soli iz pronalaska su selektivni inhibitori JAK2 (npr., preko JAKI, JAK3 i TYK2). Bez želje da se vežemo za teoriju, jer inhibitori JAK3 mogu dovesti do imunosupresivnih efekata, jedinjenje koje je selektivno za JAK2 preko JAK3 i koje je korisno u lečenju kancera (kao što je multipli mijelom, na primer) može ponuditi dodatnu prednost da ima manje imunosupresivne sporedne efekte. Selektivnost može biti najmanja 5 puta, 10 puta, najmanja oko 20-puta, najmanja oko 50-puta, najmanja oko 100-puta, najmanja oko 200-puta, najmanja oko 500-puta ili najmanje oko 1000 puta. Selektivnost može biti izmerena metodama koje su rutinske u tehnici. U nekim oblicima, selektivnost se može ispitati na Km za svaki enzim. U nekim izvođenjima, selektivnost soli prema pronalasku za JAK2 preko JAK3 može biti određena ćelijskom koncentracijom ATP.

[0017]Soli iz pronalaska mogu biti korišćene u metodama lečenja JAK-povezane bolesti ili poremećaja kod pojedinca (npr., pacijenta) davanjem pojedincu kojem je potrebno takvo lečenje terapijski efikasne količine ili doze soli iz ovog pronalaska, ili njene farmaceutske kompozicije. JAK-povezana bolest može obuhvatitii bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano sa ekspresijom ili aktivnošću JAK, uključujući prekomernu ekspresiju i/ili abnormalne nivoe aktivnosti. JAK-povezana bolest može takođe obuhvatiti bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje može biti sprečeno, ublaženo ili izlečeno moduliranjem aktivnosti JAK.

[0018]Primeri JAK-povezanih bolesti uključuju bolesti koje uključuju imuni sistem, uključujući, na primer, odbacivanje transplantiranog organa (npr., odbacivanje alografta i graft versus host bolest).

[0019]Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju autoimune bolesti kao što su multipla skleroza, reumatoidnl artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, psorijaza, inflamatorna bolest creva, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, miastenija gravis, imunoglobulinske nefropatije, autoimuni poremećaji štitnjače, i slično. U nekim izvođenjima, autoimuna bolest je autoimuni bulozni poremećaj kože kao što je pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).

[0020]Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju alergijska stanja kao što su astma, alergija na hranu, atopijski dermatitis i rinitis. Dalji primeri JAK-povezanih bolesti uključuju virusne bolesti kao što je Epštajn-Barov virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varičela-Zoster virus (VZV) i Humani papiloma virus (HPV).

[0021]Daiji primeri JAK-povezanih bolesti ili stanja uključuju poremećaje kože kao što su psorijaza (na primer, psorijaza vulgaris), atopijskii dermatitis, kožni osip, iritacija kože, senzitizacija kože (npr., kontaktni dermatitis ili alergijski kontaktni dermatitis). Na primer, određene supstance uključujući i neke farmaceutike kada su lokalno primenjene mogu izazvati senzitizaciju kože. Istovremena ili sekvencijalna primena najmanje jednog inhibitora JAK iz pronalaska zajedno sa agensom uzrokujući neželjenu senzitizaciju može biti korisna u lečenju takve neželjene senzitizacije ili dermatitisa. Poremećaj kože može biti lečen topikalnom primenom najmanje jednog JAK inhibitora iz pronalaska.

[0022]JAK-povezane bolesti uključuju kancer, uključujući one karakterisane čvrstim tumorima (npr., kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer gušterače, kancer želuca, kancer dojke, kancer pluća, kancere glave i vrata, kancer štitnjače, glioblastom, Kapošijev sarkom, Kastlemanovu bolest, melanom itd.,), hematološke kancere (npr., limfom, leukemiju kao što je akutna limfoblastična leukemija, akutna mijelogena leukemija (AML), ili multipli mijelom), kancer kože, kao što je kožni limfom T-ćelija (CTCL) i kožni limfom B-ćelija. Primer kožnih T-ćelijskih limfoma uključuje Sezari sindrom i mikozu fungoides.

[0023]JAK-povezane bolesti mogu dalje uključiti one karakterisane ekspresijom mutirane JAK2, takve kao one koje imaju najmanje jednu mutaciju u domenu pseudo-kinaze (npr., JAK2V617F).

[0024]JAK-povezane bolesti mogu dalje uključiti mijeloproliferativne poremećaje (MPDs), kao što policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijelofibrozom (MMM), hronična mijelogena leukemija (CML), hrontčna mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mastocita (SMCD), i slično.

[0025]Dalje JAK-povezane bolesti uključuju inflamaciju i inflamatorne bolesti. Primer inflamatorne bolesti uključuje inflamatorne bolesti oka (npr., iritis, uveitis, skleritis, konjuktivitis, ili povezanu bolest), inflamatorne bolesti respiratornog trakta (npr., gornjeg respiratornog trakta, uključujući nos i sinuse, kao što su rinitis ili sinuzitis ili donjeg respiratornog trakta uključujući bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, i slično), inflamatornu miopattju kao što je miokarditis, i druge inflamatorne bolesti. Druge inflamatorne bolesti koje se mogu lečiti solima iz pronalaska uključuju sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), i septički šok.

[0026]JAK inhibitori opisani ovde mogu dalje biti korišćeni za lečenje ishemijskih reperfuzionih povreda ili bolesti ili stanja povezanih sa inflamatornim ishemijskim događajem kao što su moždani ili srčani zastoj. Inhibitori JAK opisani ovde mogu dalje biti korišćeni za lečenje anoreksije, kaheksije, ili umora kao što je onaj koji rezultira ili je povezan sa kancerom. Inhibitori JAK opisani ovde mogu dalje biti korišćeni za za tečenje restenoze, sklerodermitisa ili fibroze. JAK inhibitori opisani ovde mogu dalje biti korišćeni za lečenje stanja povezanih sa hipoksijom ili astrogliozom kao što je, na primer, dijabetička retinopatija, kancer, ili neurodegeneracija. Videti, npr., Dudlev, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2.

[0027]JAK inhibitori opisani ovde mogu dalje biti korišćeni za lečenje gihta i povećanja veličine prostate zbog, npr., benigne hipertrofije prostate ili benigne hiperplazije prostate.

[0028]Kao što se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na prikupljanje navedenih ostataka u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" JAK sa soli iz ovog pronalaska uključuje primenu soli iz ovog pronalaska na pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima JAK, kao i, na primer, uvođenje soli iz pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni pripravak koji sadrži JAK.

[0029]Kao što se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent" korišćeni naizmenično, se odnose na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, ostale glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, i najpoželjnije ljude.

[0030]Kao što se ovde koristi, izraz "terapijski efikasna količina" se odnosi se na količinu aktivne soli ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku, od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara.

[0031]Kao što se ovde koristi, izraz "lečenje" ili "tretman" se odnosi na jednu ili više od (1) prevencije bolesti; na primer, prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj ali još uvijek ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptome bolesti; (2) inhibicije bolesti; na primer, inhibiciju bofesti, stanja Hi poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja; i (3) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (t.j., poništavanjem patologije i/ili simptomatologije), kao što je smanjenje ozbiljnosti bolesti.

Kombinovane Terapije

[0032]Jedno ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hemoterapijski agensi, anti-inflamatomi agensi, steroidi, imunosupresanti kao i Bcr-Abl, Flt-3, inhibitori kinaze RAF i FAK, kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399, iii drugi agensi mogu biti korišćeni u kombinaciji sa solima iz ovog pronalaska za lečenje JAK-povezanih bolesti, poremećaja ili stanja. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa mogu biti davani pacijentu istovremeno ili sekvencijalno.

[0033]Primer hemoterapijskih agenasa uključuje inhibitore proteozoma (npr, bortezomib), talidomid, revlimid, i agense koji oštećuju DNA kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin, i slično.

[0034]Primer steroida uključuje kortikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.

[0035]Primer inhibitora Bcr-Abl uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, od rodova i vrsta otkrivenih u U.S. Pat. No. 5,521,184, WO 04/005281, EP2005/009967, EP2005/G10408, i U.S. Ser. No. 60/578,491.

[0036]Primer pogodnih Flt-3 inhibitora uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkrivenoUWO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.

[0037]Primer pogodnih RAF inhibitora uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 00/09495 and W0 05/028444.

[0038]Primer pogodnih FAK inhibitora uključuje jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.

[0039]U nekim izvođenjima, oblici soli iz pronalaska mogu biti korišćeni u kombinaciji sa drugim inhibitorima kinaze kao što imatinib, naročito za lečenje pacijenata rezistentnih na imatinib ili druge kinaze.

[0040]U nekim izvođenjima, jedan ili više oblika soli iz pronalaska mogu biti korišćeni u kombinaciji sa hemoterapijskim agensima u lečenju kancera, kao što je multipli mijelom, i mogu poboljšati odgovor na lečenje u odnosu na odgovor na sam hemoterapijski agens, bez egzacerbacije toksičnih efekata. Primeri dodatnih farmaceutskih agenasa korišćenih u lečenju multiplog mijeloma, na primer, mogu uključiti, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon, i Velcađe (bortezomib). Dalji dodatni agensi korišćeni u lečenju multiplog mijeloma uključuju Bcr-Abl, Flt-3, RAF i inhibitore FAK kinaze. Aditivi ili sinergijski efekti su poželjni ishodi kombinovanja inhibitora JAK iz poronalaska sa dodatnim agensom. Pored toga, rezistencija ćelija multiplog mijeloma na agense kao što je deksametazon može biti reverzibilna nakon tretmana sa inhibitorom JAK iz ovog pronalaska. Agensi mogu biti kombinovani sa ovim jedinjenjima u pojedinačnom ili kontinuiranom doznom obliku, ili agensi mogu biti davani istovremeno ili sekvencijalno kao odvojeni dozni oblici.

[0041]U nekim izvođenjima, kortikosteroid kao što je deksametazon se primenjuje na pacijentu u kombinaciji sa najmanje jednim inhibitorom JAK gde se deksametazonom primenjuje isprekidano nasuprot kontinuiranoj primeni.

[0042]U nekim daljim izvođenjima, kombinacije jednog ili više inhibitora JAK iz pronalaska sa drugim terapijskim agensima se mogu davati pacijentu pre, za vreme i/ili nakon transplantacije koštane srži ili transplantacije matičnih ćelija.

Farmaceutske Formulacije i Dozni Oblici

[0043]Kada se koriste kao farmaceutski agensi, soli iz pronalaska mogu biti primenjene u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti pripremljene na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj struci i mogu se davati različitim putevima, zavisno od toga da li se želi lokalno iii sistemsko lečenje i od oblasti koja se tretira. Primena može biti topikalna (uključujući transdermalnu, epidermalnu, oftalmičku i na mukoznim membranama, uključujući vaginalnu i rektalnu isporuku), plućna (na primer, inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizator; intratrahealna ili intra nazal na), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena uključuje intravenoznu, intraarterijsku, supkutanu, intraperitonealnu, intramuskularnu ili injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalnu, npr., intratekalnu ili intraventrikularnu, primenu. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze ili može biti, na primer, putem kontinuirane perfuzione pumpe. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu uključiti transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, čepiće, sprejeve, tečnosti i prah. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodeni, u prahu ili uljane baze, agensi za zgušnjavanje i slično mogu biti neophodni ili poželjni. Obloženi kondomi, rukavice i slično, mogu takođe biti korisni.

[0044]Ovaj pronalkazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jednu ili više soli iz ovog pronalaska iznad u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U pravljenju kompozicija iz pronalaska, aktivni sastojak se obično meša sa ekscipijentom, razblažen sa ekscipijentom ili zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira, ili drugog spremnika. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrsta supstanca, polu-čvrsta supstanca, ili tečni materijal, koji deluje kao prenosnik, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Tako, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, praha, pastila, kesica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsta supstanca ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% po težini aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, čepića, sterilnih injekcijskih rastvora, i sterilno upakovnog praha.

[0045]U pripremanju formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da se obezbedi odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje u suštini nerastvoreno, može se samleti do veličine čestice manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvoreno u vodi, veličina čestica može biti prilagođena mlevenjem da se dobije u suštini ravnomerna raspodela u formulaciji, npr, oko 40 mesh.

[0046]Soli iz pronalaska mogu biti samlevene korišćenjem poznatih procedura mlevenja kao što je vlažno mlevenje da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica za formiranje tableta i drugih tipova formulacije. Fino usitnjeni (nanočestice) pripravci soli iz ovog pronalaska mogu biti pripremljeni procedurom poznatom u tehnici, na primer videti International

Patent Application No. WO 2002/000196.

[0047]Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, rnanitol, škrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, algmate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati: agense za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; agense za vlaženje; agense za emulgovanje i agense za suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i sredstva za aromu. Kompozicije iz pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo otpuštanje aktivnog sastojka posle primene na pacijentu primenom procedura poznatih u tehnici.

[0048]Kompozicije mogu se formulisane u jediničnom doznom obliku, svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg {1

g), obično od 100 do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne kao jedinične doze za humane subjekte i druge sisare, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu

aktivnog materijala izračunatog da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.

[0049]Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom rasponu doze i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu jedinjenja koja se primenjuje obično odrediti lekar, prema relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se tretira, odabrani put primene, jedinjenje koje se primenjuje, starost, težinu, i odgovor pojedinog pacijenta, ozbiljnost pacijentovih simptoma, i slično.

[0050]Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim ekscipijent da se formira čvrsta predformulacijska kompozicija koja sadrži homogenu smešu soli iz ovog pronalaska. Kada se odnosi na ove kompozicije predformulacije kao homogene, aktivni sastojak je obično dispergovan ravnomerno u kompoziciji tako da kompozicija može biti jednostavno podeljena u jednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta predformulacija je zatim podeljena u jedinične dozne oblike tipa opisane iznad koji sadrže od, na primer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka iz ovog pronalaska.

[0051]Tablete ili pilule iz ovog pronalaska mogu biti obložtene ili drugačije stvorene da obezbede oblik doze dajući prednost produženom delovanju. Na primer, tableta ili pilula može sadržavati komponentu unutrašnje doze i komponentu spoljašnje doze, druge u obliku omotača preko prethodne. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi da spreči dezintegraciju u želucu i omogući unutarašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži njeno oslobađanje. Mogu se koristiti različiti materijali za takve enterične slojeve ili omotače, takvi materijali uključuju veliki broj polimernih kiselina i smeša polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što je šelak, cetil alkohol, i acetat celuloza.

[0052]Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti inkorporisana za oralnu primenu ili injekcijom, uključuju vodene rastvore, pogodne aromatizovane sirupe, vodene ili uljane suspenzije, i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je pamučno ulje, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske nosače.

[0053]Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili smeše od njih, i prah. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kako je opisano gore. U nekim izvođenjima, kompozicije se primenjuju oralnim iii nazalnim respiratornim putem za lokalno ili sistemsko delovanje. Kompozicije mogu biti raspršene upotrebom inertnih gasova. Raspršeni rastvori se mogu udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili uređaj za raspršivanje može biti priključen na maski za lice šatora, ili isprekidanim pozitivnim pritiskom na aparat za disanje. Rastvor, suspenzija ili kompozicije praha se mogu davati oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.

[0054]Količina soli ili kompozicije primenjene na pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što su profilaksa ili lečenje, stanja pacijenta, načina primene, i slično. U terapijskim aplikacijama, kompozicije mogu biti davane pacijentu koji već pati od bolesti, u količini dovoljnoj da izleći ili barem delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od stanja bolesti koja se ieči, kao i od procene kliničkog lekara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težna i opšte stanje pacijenta, i slično.

[0055]Kompozicije primenjene na pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija koje su opisane iznad. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori mogu biti upakovani za upotrebu kao takvi, ili liofilizovani, gde se liofilizovani pripravak kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH pripravaka jedinjenja uglavnom će biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9, i inajpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih gore navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora rezultirati u formiranju farmaceutskih soli.

[0056]Terapijske doze soli iz ovog pronalaska mogu varirati u skladu sa, na primer, određenom upotrebom za čiju svrhu se sprovodi lečenje, načina primene jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta i procene nadležnog lekara. Proporcija ili koncentracija soli prema ovom pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora, uključujući doziranje, hemijske karakterstike (npr., hidrofobnost), i put primene. Na primer, soli iz pronalaska mogu biti obezbeđene u vodenom rastvoru fiziološkog pufera koji sadrži oko 0.1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki rasponi tipične doze su od oko 1 pg/kg do oko 1 g/kg telesne težine na dan. U nekim izvođenjima, raspon doze je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine na dan. Doza će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su vrsta i obim progresije bolesti ili poremećaja, ukupni zdravstveni status konkretnog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta, i njegov put primene. Efikasne doze mogu biti ekstra polirane iz kriva doza-odgovor dobijenih iz in vitro ili na sistemima ispitivanja na životinjskom modelu.

[0057]Kompozicije iz pronalaska mogu dalje uključiti jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su hemoterapijsko, steroidno, anti-inflamatorno jedinjenje ili imunosupresant, čiji primeri su navedeni iznad.

Označena Jedinjenja i Metode Ispitivanja

[0058]Soli iz pronalaska mogu biti označene (radioaktivno označene, fluorescentno označene, itd.,) i mogu biti korisne ne samo u slikovnim tehnikama, već i u ispitivanjima in vitro i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju JAK u uzorcima tkiva, uključujući humana, i za identifikaciju JAK liganada inhibicijom vezivanja označenog jedinjenja. Prema tome, predviđenai su JAK testovi koji sadrže takva označena jedinjenja.

[0059]Soli iz pronalaska mogu biti izotopski označene. "Izotopski" ili "radio-označeno" jedinjenje je so iz pronalaska, gde su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalaze u prirodi (tj., pojavljuju se prirodno). Pogodni radionukleotidi koji mogu biti inkorporisani u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničen na<2>H (takođe se piše kao D za deuterijum),3H (takođe se piše kao T za tricijum),<n>C,13C, '"C, 1JN,<15>N,<I5>0, 170, "0,lsF,35S,36CI,<57>Br,<75>Br,<76>Br,7<7>Br,l23I, '?1,<n5>I i<131>I. Radionuklid koji je inkorporisan u trenutno radio-označena jedinjenja će zavisiti od specifične primene tog radioaktivno označenog jedinjenja. Na primer, za in vitro označavanje metaloproteaze i ispitivanja konkurencije, jedinjenja koja inkorporiraju<3>H, "C,82Br, "<5>l,131I, 3<5>S će generalno biti najkorisnija. Za aplikacije radio snimanja<U>C,18F,<125>1,1Z3I,12%13<1>I,<75>Br, 76Br ili "Br će generalno biti najkorisniji.

[0060]Podrazumeva se da "radioaktivno označeno" ili "označeno jedinjenje "je so koja ima inkorporisan najmanje jedan radionuklid. U nekim izvođenjima radionukleotid je izabran iz grupe koju čine 3H,<H>C,<1>251,35S i<S2>Br.

[0061]Takođe dolaze u obzir sintetičke metode za inkorporaciju radio-izotopa u jedinjenja iz pronalaska. Metode sinteze za inkorporaciju radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u struci, a prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će lako prepoznati metode koje se primenjuju za jedinjenja iz pronalaska.

[0062]Označena so iz pronalaska može biti korišćena u skrining testu da se identifikuju/procene jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje), koje je označeno može biti procenjeno u pogledu njegove sposobnosti da se veže za JAK putem praćenja varijacije njegove koncentracije prilikom kontaktiranja sa JAK, kroz praćenje označavanja. Na primer, test jedinjenje (označeno) može biti procenjeno u pogledu njegove sposobnosti da redukuje vezivanje drugog jedinjenja koje je poznato da se veže za JAK (tj., standardnog jedinjenja). Prema tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje na JAK je u direktnoj korelaciji sa njegovim afinitetom vezivanja. Obrnuto, u nekim drugim skrining testovima, standardno jedinjenje je označeno i test jedinjenja su neoznačena. Prema tome, koncentracija označenog standardnog jedinjenja je praćena u cilju procene konkurencije između standardnog jedinjenja i ispitivanog jedinjenja i relativni afinitet vezivanja test jedinjenja je tako utvrđen.

Kompleti

[0063]Kristalne soli iz pronalaska mogu biti uključene u farmaceutske komplete korisno, na primer, u lečenju ili prevenciji JAK-povezanih bolesti ili poremećaja, kao što su kancer, inflamacija ili poremećaji kože, koji uključuju jedan ili više spremnika koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu soli iz pronalaska. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, ako se želi, jednu ili više različitih konvencionalnih farmaceutskih komponenti kompleta, kao što su, na primer, spremnici sa jednim ili više farmaceutskih prihvatljivih nosača, dodatni spremnici, itd., kao što će biti očigledno stručnjacima u ovom području tehnike. Instrukcije, bilo kao umeci ili kao nalepnice, koje pokazuju količine komponenti koje se primenjuju, smernice za primenu, i/ili smernice za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključene u komplet,

[0064]Pronalazak će biti opisan u više detalja putem specifičnih primera. Sledeći primeri se nude za ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci u ovom području tehnike će lako prepoznati mnoštvo nekritičnih parametara koji se mogu menjati ili modifikovati da bi se dobili u suštini isti rezultati.

PRIMERI

Primer 1: Priprema soli (R)-3-{4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-iH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitril

maleinske kiseline

[0065]U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-piroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitril (153.7 mg, 0.5 mmol) i maleinska kiselina (61.7 mg), a zatim izopropil alkohol (IPA) (4 mL). Dobijena smeša je zagrevana do bistrine, ohlđena do sobne temperature, i zatim mešana još 2.5 sata. Precipitat je sakupljen filtracijom i filter kolač je bio ispran sa 0.8 mL hladnog IPA. Kolač je osušen pod vakumom do konstantne težine da se obezbedi finalna so produkta (173 mg).

[0066]Pokazano je da će so maleinske kiseline biti 1:1 so od H<1>NMR i kristalitet je potvrđen difrakcijom praha pomoću rendgenskih zraka (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je dala oštri maksimum tačke topljenja na oko 175.96°C (Početak na 175.67°C). Produkt je pokazao samo neznatni gubitak težine do 150°C, termogravimetrijskom analizom (TGA).

Primer 2: Priprema soli (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitril

fosforne kiseline

[0067]U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-đ]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitril (153.5 mg) i fosforna kiselina (56.6 mg), zatim izopropil alkohol (IPA) (5.75 mL). Dobijena smeša je zagevana do bistrine, ohlđena do sobne temperature, i zatim mešana još 2 sata. Precipitat je sakupljen filtracijom i filter kolač je bio ispran sa 0.6 mL hladnog IPA. Kolač je osušen pod vakumom do konstantne težine da se obezbedi finalna so produkta (171.7 mg).

[0068]Pokazano je da će so fosforne kiseline biti 1:1 so od H<1>NMR i kristalitet je potvrđen difrakcijom praha pomoću rendgenskih zraka (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je dala oštri maksimum tačke topljenja na oko 198.66°C. Produkt je pokazao samo neznatni gubitak težine do 200°C putem TGA.

Primer3:Priprema soli (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-lH-pirazol-l-il)-3- ciklopentiipropionitril

sumporne kiseline

[0069]U epruvetu je dodat (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3- ciklopentiipropionitril (153.0 mg) i sumporna kiselina (56.1 mg), zatim acetonitril (7.0 mL). Dobijena smeša je zagevana do bistrine, ohlđena do sobne temperature, i zatim mešana još 2 sata. Precipitat je sakupljen filtracijom i filter kolač je bio ispran sa 0.8 mL hladnog acetonitrila. Kolač je osušen pod vakumom do konstantne težine da se obezbedi finalna so produkta (180 mg).

[0070]Pokazano je da će so sumporne kiseline biti 1:1 od H<1>NMR i kristalitet je potvrđen difrakcijom praha pomoću rendgenskih zraka (XRPD). Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je dala oštri maksimum tačke topljenja na oko 186.78 °C. Produkt je pokazao samo neznatni gubitak težine do 175°C putem TGA.

Primer A

In vitro Ispitivanje JAK Kinaze

[0071]Inhibitorna aktivnost test jedinjenja na JAK mete može biti testirana prema sledećem in vitro testu opisanom u Park et al., Analvtical Biochemistrv 1999, 269, 94-104. Katalitičke domene humanog JAKI (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) i Jak3 (a.a. 781-1124) sa N-terminalnom His oznakom su izražene korišćenjem bacuiovirusa u ćelijama insekata i prečišćene. Katalitička aktivnost JAKI, JAK2 ili JAK3 je ispitivana merenjem fosforilacije biotinilisanog peptida. Fosforilisani peptid je detektovan homogenim vremenom oslobođene fluorescencije (HTRF). ICsoS jedinjenja su merena za svaku kinazu u reakcijama koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris (pH 7.8) pufera sa 100 mM NaCI, 5 mM DTT, i 0.1 mg/mL (0.01%) BSA. Koncentracija ATP u reakcijama je 90pM za Jaki, 30 uM za Jak2 i 3 uM za Jak3. Reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i onda zaustavljene sa 20 uL 45 mM EDTA, 300 nM SA-A PC, 6 nM Eu-Py20 u testnom puferu (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezanje na Europijum obeleženo antiteio se odvija tokom 40 minuta, i HTRF signal je izmeren je na čitaču ploča Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). I so fosforne kiseline iz pronalaska, i odgovarajuća slobodna baza jedinjenja, su nađene da imaju ICso vrednosti manje od 50 nM za svaki od JAKI, JAK2, i JAK3.

Referentna Izvođenja

[0072]

1. So izabrana od:

(R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilne soli maleinske kiseline; (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentitpropionitrilne soli sumporne kiseline; i (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilne soli fosforne kiseline. 2. So iz izvođenja 1 koja je (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilna so maleinske kiseline. 3. So iz izvođenja 1 koja je (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilna so sumporne kiseline. 4. So iz izvođenja 1 koja je (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilna so fosforne kiseline.

5. So iz izvođenja 1 koja je suštinski izolovana.

6. Metoda pripremanja soli iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, koja obuhvata kombinovanje (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrila sa maleinskom kiselinom, sumpornom kiselinom, ili fosfornom kiselinom. 7. Kompozicija koja obuhvata najmanje jednu so iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

8. Kompozicija iz izvođenja 7, koja je pogodna za oralnu ili topikalnu primenu.

9. Kompozicija iz izvođenja 7, koja je pogodna za topikalnu primenu.

10. Metoda modulacije aktivnosti JAK koja obuhvata kontaktiranje JAK sa soli iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5.

11. Metoda iz izvođenja 10 pri čemu je navedena modulacija inhibicija.

12. Metoda lečenja bolesti kod pacijenta pri čemu je navedena bolest povezana sa aktivnošću JAK, koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu efikasne količine soli iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5. 13. Metoda iz izvođenja 12, pri čemu je navedena bolest odbacivanje alografta transplantata i graft-versus-host bolest.

14. Metoda iz izvođenja 12, pri čemu je navedena bolest autoimuna bolest.

15. Metoda iz izvođenja 14, pri čemu je navedena autoimuna bolest poremećaj kože, multipla skleroza, reumatoidni artritis, juvenilni artritis, dijabetes tipa I, lupus, inflamatorna bolest creva, Kronova bolest, miastenija gravis, imunoglobulinska nefropatija, miokarditis, ili autoimuni tiroidni poremećaj.

16. Metoda iz izvođenja 12, pri čemu je navedena autoimuna bolest bulozni poremećaj kože.

17. Metoda iz izvođenja 16, pri čemu je bulozni poremećaj kože pemfigus vulgaris (PV) ili bulozni pemfigoid (BP).

18. Metoda iz izvođenja 12, pri čemu je navedena bolest poremećaj kože.

19. Metoda iz izvođenja 18, pri čemu je navedeni poremećaj kože atopijski dermatitis, psorijaza, senzitizacija kože, iritacija kože, kožni osip, kontaktni dermatitis ili alergijska kontaktna senzitizacija.

20. Metoda iz izvođenja 12, pri čemu je navedena bolest virusna bolest.

21. Metoda iz izvođenja 20, pri čemu je navedena virusna bolest Epštajn Barov Virus (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Varičela-Zoster Virus (VZV) ili Humani Papiloma Virus (HPV).

22. Metoda iz izvođenja 12, pri čemu je navedena bolest kancer.

23. Metoda iz izvođenja 22, pri čemu je navedeni kancer Čvrsti tumor.

24. Metoda iz izvođenja 22, pri čemu je navedeni kancer kancer prostate, kancer bubrega, kancer jetre, kancer dojke, kancer pluća, kancer štitnjače, Kapošijev sarkom, Kastlemanova bolest ili kancer gušterače.

25. Metoda iz izvođenja 24, pri čemu je navedeni kancer kancer prostate.

26. Metoda iz izvođenja 22, pri čemu je navedeni kancer hematološki.

27. Metoda iz izvođenja 26, pri čemu je navedeni kancer limfom, leukemija, ili multipli mijelom.

28. Metoda i2izvođenja 22, pri čemu je navedeni kancer, kancer kože.

29. Metoda iz izvođenja 28, pri čemu je navedeni kancer kože kožni limfom T-ćelija ili kožni limfom B-će!ija.

30. Metoda iz izvođenja 22, pri čemu je navedeni kancer multipli mijelom.

31. Metoda iz izvođenja 12 pri čemu je navedena bolest karaktertsana mutiranom JAK2.

32. Metoda iz izvođenja 31, pri čemu se najmanje jedna mutacija navedene muti rane JAK2 nalazi u domenu pseudo-kinaze navedene JAK2.

33. Metoda iz izvođenja 12 pri čemu je navedena bolest mijeloproliferativni poremećaj.

34. Metoda iz izvođenja 33 pri čemu je navedeni mijeloproliferativni poremećaj (MPD), policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET), mijeloidna metaplazija sa mijetofibrozom (MMM), hronična mijelogena leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hipereozinofilni sindrom (HES), ili sistemska bolest mastocita (SMCD), i slično.

35. Metoda iz izvođenja 12, pri čemu je navedena bolest inflamatorna bolest.

36. Metoda iz izvođenja 35, pri čemu je navedena bolest inflamatorna bolest oka.

37. Metoda iz izvođenja 36, pri čemu je navedena bolest iritis, uveitis, skleritis, ili konjuktivitis.

38. Metoda iz izvođenja 35, pri čemu je navedena bolest inflamatorna bolest respiratornog trakta.

39. Metoda iz izvođenja 35 pri čemu se navedena inflamatorna bolest odnosi na gornji respiratorni trakt.

40. Metoda iz izvođenja 35 pri čemu se navedena inflamatorna bolest odnosi na donji respiratorni trakt.

41. Metoda iz izvođenja 35 pri čemu je navedena inflamatorna bolest inflamatorna miopatija.

42. Metoda iz izvođenja 35 pri čemu je navedena inflamatorna bolest miokarditis.

43. Metoda iz izvođenja 12 pri čemu je navedena bolest ishemijska reperfuzija ili se odnosi na ishemijski

događaj.

44. Metoda iz izvođenja 12 pri Čemu je navedena bolest anoreksija i kaheksija koje su posledica ili su povezane sa kancerom.

45. Metod iz izvođenja 12 pri čemu je navedena bolest umor koji je posledica ili je povezan sa kancerom.

46. Metoda lečenja kancera kod pacijenta, koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine soli iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5. 47. Metoda lečenja poremećaja kože kod pacijenta koja obuhvata topikalnu primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine soli iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5. 48. Metoda lečenja inflamacije kod pacijenta koja obuhvata topikalnu primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine soli iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5. 49. Metoda lečenja reumatoiđnog artritisa kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 50. Metoda lečenja kancera prostate kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 51. Metoda lečenja psorijaze kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 52. Metoda lečenja multiplog mijeloma kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 53. Metoda lečenja mijeloidne metaplazije sa mijelofibrozom (MMM) kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 54. Metoda lečenja policitemije vere (PV) kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 55. Metoda lečenja esencijalne trombocitemije (ET), kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 56. Metoda lečenja mikoze fungoides kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 57. Metoda lečenja hematološkog kancera kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 58. Metoda lečenja hronične mijelogene leukemije (CML) kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 59. Metoda lečenja akutne limfoblastične leukemije (ALL) kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 60. Metoda lečenja hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) kod pacijenta koja obuhvata primenu na navedenom pacijentu terapijski efikasne količine jedinjenja iz bilo kojeg izvođenja 1 do 5, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Claims (12)

1. So izabrana iz grupe koja se sastoji od: (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il)-3- ciklopentiipropionitril ne soli fosforne kiseline; (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il)-3- ciklopentilpropionitrilne soli sumporne kiseline; i (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il)-3- ciklopentilpropionitrilne soli maleinske kiseline; pri čemu je so kristalna.

2.Kristalna so iz patentnog zahteva 1 koja je (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilna so fosforne kiseline.

3.Kristalna so iz patentnog zahteva 1 koja je (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-đklopentilpropionitrilna so sumporne kiseline.

4.Kristalna so iz patentnog zahteva 1 koja je (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitrilna so maleinske kiseline.

5.Kristalna so iz patentnog zahteva 2, pri čemu je navedena kristalna so 1:1 (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il)-3-ciklopentilpropionitril: so fosforne kiseline.

6.Kristalna so iz patentnog zahteva 3, pri Čemu je navedena kristalna so 1:1 (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3-ciklopentilropionitril: so sumporne kiseline.

7.Kristalna so iz patentnog zahteva 4, pri čemu je navedena kristalna so 1:1 (R)-3-{4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimtdin-4-il)-lH-pirazol-l-il)-3- ciklopentiipropionitril: so maleinske kiseline.

8.Farmaceutska formulacija koja obuhvata kristalnu so iz bilo kojeg od patentnih zahteva 1 do 7 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

9.Oblik doziranja koji obuhvata kristalnu so izabranu iz grupe koja se sastoji od (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ii)-l H-pirazol-l-il)-3- ciklopentilpropionitrilne soli fosforne kiseline, (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il)-3- ciklopentilpropionitrilne soli sumporne kiseline, i (R)-3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-l H-pirazol-l-il)-3- ciklopentilpropionitrilne soli maleinske kiseline.

10.Oblik doziranja koji obuhvata farmaceutsku formulaciju iz patentnog zahteva 8.

11.Oblik doziranja iz patentnog zaheva 9 ili patentnog zaheva 10, pri čemu je oblik doziranja pogodan za oralnu primenu.

12.Oblik doziranja iz patentnog zaheva 11, pri čemu je oblik doziranja tableta.