RS53251B - Kristali koji sadrže n-[2-dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-2-okso-3h-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1h-pirol-3- karboksamid so jabučne kiseline, procesi za njihovu pripremu i njihovi preparati - Google Patents
Kristali koji sadrže n-[2-dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-2-okso-3h-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1h-pirol-3- karboksamid so jabučne kiseline, procesi za njihovu pripremu i njihovi preparatiInfo
- Publication number
- RS53251B RS53251B YU10304A YUP10304A RS53251B RS 53251 B RS53251 B RS 53251B YU 10304 A YU10304 A YU 10304A YU P10304 A YUP10304 A YU P10304A RS 53251 B RS53251 B RS 53251B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- crystal
- indol
- diethylamino
- oxo
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Kristal koji sadrži so N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluor-1,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid L-jabučne kiseline, naznačen time, što ima karakteristične difrakcione pikove na 13.2° i 24.2° 2θ na rendgenskom dijagramu praha.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.
Description
OBLASTPRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na kristale, i njihove preparate, gde kristali uključuju N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na metode pripreme takvih kristala.
STANJE TEHNIKE
• PK su enzimi koji katališu fosforilaciju hidroksi grupa tirozina, serina i treonin ostataka proteina. Posledice ove naizgled jednostavne aktivnosti su zapanjujuće: rast ćelija , diferencijacija, i proliferacija, npr. praktično svi aspekti života ćelije na ovaj ili onaj način, u zavisnosti od PK aktivnosti. Osim toga, abnormalna aktivnost PK se odnosi na poremećaje koji idu od bolesti koje relativno ne ugrožavaju živor kao što je psorijaza do ekstremno virulentnih bolesti kao što je glioblastoma (rak mozga). PK se konvencionalno mogu podeliti u dve klase, kinaze proteina tirozina (PTK) i kinaze serina-treonina (STK).
Jedan od primarnih aspekata PTK aktivnosti je njihovo učešće u receptorima faktora rasta. Receptori faktora rasta su proteini površine ćelije. Kad se vežu za ligand faktora rasta, receptori faktora rasta se pretvaraju u aktivni oblik, koji reaguje sa proteinima na unutrašnjoj površini ćelijske membrane. To dovodi do fosforilacije tirozinskog ostatka receptora i drugih proteina i stvaranja kompleksa unutar ćelije sa različitim molekulima koji signaliziraju citoplazmi da, zauzvrat, izazove brojne ćelijske odgovore kao što je deoba ćelije (proliferacija) , diferencijacija ćelija, rast ćelija, odgovor metaboličkih efekata na ekstracelularno mikro-okruženje, itd.
Mali molekula koji deluju kao PK inhibitori su identifikovani i uključuju, na prirner, 3-pirol supstituisanajedinjenjenja 2-indolinonaka o stoje otkriveno u PCT Internacionalnoj Publikaciji No. WO 01/60814 (Tang i dr.). 3-Pirol supstituisana jedinjenja 2-indolinona uključuju, na primer, N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid kao što je otkriveno u PCT Internacionalnoj Publikaciji No. WO 01/60814 (Tang i dr.). Međutim, u otkriću nema pomena o pripremi i prirodi specifičnih kristalnih oblika soli N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamida. Postoji potreba za kristalniim oblicima takvih materijala koji imaju superiorne hemijske i/ili fizičke osobine koje su korisne za primenu lekova.
OPIS PRONALASKA
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje kristale koji uključuju so jabučne kiseline jedinjenja koje ima strukturu:
Jedinjenje sa gornjom strukturom je takođe poznato kao N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid. So jabučne kiseline može biti so D-jabučne kiseline; D,L-jabučne kiseline; L-jabučne kiseline; ili njihovih kombinacija. Prvenstveno, so jabučne kiseline je so L-jabučne kiseline. Prvenstveno, kristali su anhidrovani. Prvenstveno, kristal ima karakteristične difrakcione pikove na oko 13.2 i 24.2 stepena dva - eta, i još bolje, na oko 13.2 i 24.2 stepeni dva teta, i najbolje, kao što je u dijagramu praha prikazanom u Tablici 1. za kristalni oblik I. Prvenstveno, kristali uključuju najviše oko 2% težinskih vode, još bolje, najviše oko 0.5% težinskih vode, i najbolje oko 0.2% težinskih vode. Prvenstveno, kristal ima tačku topljenja najmanje na 190°C, i još bolje, najmanje na oko 195°C. Preparati koji uključuju ovde opisane kristale su takođe dati. Prvenstveno, preparati uključuju terapeutski efektivnu količinu kristala. Po izboru, preparti uključuju ekscipijent, prvenstveno farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak daje kristal koji uključujuje N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline, gde kristal ima karakteristične difrakcione pikove na oko 3.0 i 27.7 stepeni dva teta, još bolje na oko 3.0, 12.1, 14.5, i 27.7 stepeni dva teta, i najbolje kao što je u dijagramu praha prikazanom u Tablici 1. za kristalni oblik II. Tipično, kristal apsorbuje najmanje oko 5% težinskih vode kad je izložen relativnoj vlažnosti od 80% i ima tačku topljenja najviše na oko 185°C. Preparati koji uključuju ovde opisane kristale su takođe opisani.. Prvenstveno, preparati uključuju terapeutski efektivnu količinu kristala. Po izboru, preparati uključuju ekscipijent, prvenstveno farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak daje metode pripreme anhidrovanog kristala koji uključuje N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline ( npr. kristalni oblik I). U jednom pristupu, metoda obuhvata: kombinovanje jabučne kiseline; N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid; i rastvarača, i izazivanje kristalizacije soli pod uslovima za kristalizaciju (npr. uslovima za kristalizaciju kristalnog oblika I) koji obuhvata jedan ili više faktora uključujući: razliku između početne i krajnje temeperature kristalizacionog rastvora od najviše oko 100°C; brzinu hlađenja od najviše oko 50°C na sat; bez zasejavanja; odnos prezasićenja od najviše oko 10; bez precipitanta; i/ili kombinacija ovih. Prvenstveno, jabučna kiselina je L-jabučna kiselina. Prvenstveno, rastvarač obuhvata jedan ili više rastvarača koji uključuju, na primer, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, toluen, n-butanol, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, aceton, vodu, i njihove kombinacije.
U drugom pristupu, metod pripreme anhidrovanog kristala koji uključuje N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline ( npr. kristalni oblik I) obuhvata: kontakt kristala koji uključuje N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline sa rastvaračem u kome kontaktirajući kristal ima značajnu rastvorljivost, gde kontaktirajući kristal ( npr. kristalni oblik II) ima karakteristične pikove na olo 3.0 i 27.7 stepenii dva teta u rendgenskom difrakcionom dijagramu praha. Prvenstveno, rastvarač uključuje jedan ili više rastvarača koji obuhvataju , na primer, acetonitril, etanol, metanol, i njihove kombinacije. Prvenstveno, kontakt kristala sa rastvaračem gradi gustu smešu, i gusta smeša je prvenstveno mešana i/ili zagrevana. Po izboru, anhdrivani kristali mogu biti izvađeni iz smeše.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak daje metodu za pripremu kristala koji obuhvata N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline (npr. kristalni oblik II). Metod obuhvata: kombinovanje jabučne kiseline; N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid; i rastvarača, i izazivanje kristalizacije soli pod uslovima za kristalizaciju (npr. uslovima za kristalizaciju kristalnog oblika II) koji obuhvata jedan ili više faktora uključujući: razliku između početme i krajnje temeperature kristalizacionog rastvora od najmanje oko 25°C; brzinu hlađenja od najmanje oko 25°C na sat; sa zasejavanjem; odnos prezasićenja od najmanje oko 2, prisustvo precipitanta; i/ili kombinacija ovih. Prvenstveno, jabučna kiselina je L-jabučna kiselina. Prvenstveno, rastvarač obuhvata jedan ili više rastvarača koji uključuju , na primer, metanol, vodu, smeše tetrahidrofurana/vode, i njihove kombinacije. Prvenstveno, kristal ima karakteristične difrakcione pikove na oko 3.0 i 27.7 stepeni dva teta na rendgenskom difrakcionom dijagramu praha.
Anhidrovani kristalni oblik I ima prednost nad kristalnim oblikom II za mnoge primene pošto osobine koje kristalni oblik I ima uključuju, na primer, veću termodinamičku stabilnost, veću kristaliničnost, i manju higroskopnost nego odgovarajuće osobine kristalnog oblika II.
Brojni faktori utiču na kristalizacione uslove, i oni su dobro poznati prosečnom stručnjaku. Takvi faktori uključuju, na primer: koncentaciju soli u kristalizacionom rastvoru; razliku, ako postoji, između početne i krajnje temperature kristalizacionog rastvora; brzina hlađenja, ako postoji; brzina isparavanja rastvarača; zasejavanje; odnos prezasićenja; i prisustvo precipitanta. Sa ovde datim uputstvima iz ovog otkrića, prosečni stručnjak, bez neprikladnog eksperimentisanja, može da izabere i/ili podesi jedan ili više odgovarajućih faktora i da postigne kristalizacione uslove za dobijanje kristalnog oblika I i/ili kristalnog oblika II.
Definicije
Kao što je ovde korišćeno "odnos prezasićenja" odnosi se na odnos koncentracije materijala u rastvoru prema koncentraciji materijala u zasićenom rastvoru na temperaturi kristalizacije.
Kao stoje ovde koriđćeno, "zasejavanje" se odnosi na tehniku dodavanja "jezgara kristalizacije" kristalizacionom rastvoru da bi se izazvalo stvaranje kristala. Prvenstveno, sastav jezgara kristalizacije je isti kao sastav kristala koji će biti formirani.
Kao što je ovde korišćeno, "precipitant" označava supstancu koja ima tendenciju izazivanja kristalizacije kada se doda kristalizacionom rastvoru. Korisni precipitanti uključuju, na primer, ne-rastvarače za so i rastvor, uključujući višak protiv-jona. Kako je ovde korišćeno, ne-rastvarač je rastvarač u kome so prvenstveno ima rastvorljivost od najviše oko 1% težinskih, još bolje najviše od oko 0.1% težinskih, i najbolje od najviše oko 0.01% težinskih.
Kako je ovde korišćeno, "anhidrovani kristal" označava kristal u kome voda nije specifično vezana. Anhidrovani kristali prvenstveno ne uključuju znatne količine vode. Sadržaj vode može biti određen tehnikama koje su poznate u tehnici, uključujući, na primer, Karl-Fišerovu titracije. Prvenstveno, anhidrovan kristal sadrži najviše oko 2% težinskih vode, još bolje najviše oko 0.5% težinskih vode, i najbolje najviše oko 0.2% težinskih vode.
Kao stoje ovde korišćeno, "kristaliničan" označava materijal koji ima sređenu molekularnu strukturu dugog dometa. Stepen kristaliničnosti kristalnog oblika može biti određen raznim tehnikama koje obuhvataju, na primer, rendgensku difrakciju praha, sorpciju vlage, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju, kalorimetriju rastvora, i osobine rastvaranja.
Kao stoje ovde korišćeno, "kristaliničniji" označava da materijal ima veći stepen kristaliničnosti nego materijal sa kojim se poredi. Materijali sa visokim stepenom kristaliničnosti obično imaju visoko sređenu molekularnu strukturu dugog dometa sa manje defekata u kristalnoj strukturi nego materijal sa manjim stepenom kristaliničnosti. Viši stepen kristaliničnosti može biti određen u odnosu na drugi oblik tehnikama koje uključuju, na primer, oštrije refleksije u rendgenskom dijagramu praha, manju sorpciju vlage za čestice sličnih veličina na određenoj relativnoj vlažnosti, manju toplotu rastvaranja, veću toplotu topljenja, manju brzinu rastvaranja, i njihove kombinacije.
Kao što je ovde korišćeno, "manje kristaliničan"" označava da materijal ima manji stepen kristaliničnosti nego materijal sa kojim se poredi. Materijali sa manjim stepenom kristaliničnosti obično imaju manje sređenu strukturu dugog dometa i više defekata u kristalnoj strukturi nego materijal sa većim stepenom kristaliničnosti. Manji stepen kristaliničnosti može biti određen u odnosu na drugi oblik tehnikama koje uključuju, na primer, šire i/ili manje refleksija u rendgenskom dijagramu praha, veću sorpciju vlage za čestice sličnih veličina na određenoj relativnoj vlažnosti, veću toplotu rastvaranja, manju toplotu topljenja, veću brzinu rastvaranja, i njihove kombinacije.
Kao što se pominje u ovoj prijavi, "stabilan" u testovima stabilnosti bulk leka znači da najmanje 97% težinskih, prvenstveno najmanje 98% težinskih, i još bolje 99 težinskih % leka ostaje nepromenjeno posle skladištenja pod označenim uslovima za označeno vreme.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 je ilustracija podataka rendgenskog dijagrama praha (PXRD) za kristalni oblik I zaN-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so L-jabučne kiseline. Ovaj se dijagram razlikuje od drugih kristalnih oblika soli i slobodne baze i kristaliničniji je nego kristalni oblik II (npr. Slika 2).
Slika 2 je ilustracija podataka rendgenskog dijagrama praha (PXRD) za kristalni oblik II za N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so L-jabučne kiseline. Ovaj se dijagram razlikuje od drugih kristalnih oblika soli i slobodne baze i manje je kristaliničan nego kristalni oblik I što se vidi po širim refleksijama u rendgenskim dijagramu praha (npr. Slika 1).
Slika 3 je ilustracija sorpcione izoterme gravimetrije dinamične sorpcije vlage (DMSG) za profile sorpcije vlage za kristalni oblik I & kristalni oblik II N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli L-jabučne kiseline. Kristaliničniji polimorf, kristalni oblik I je manje higroskopan, i apsorbuje manje od 0.5% vode u opsegu od 0 - 90% relativne vlažnosti. Manje kristaliničan polimorf, kristalni oblik II je vrlo higroskopan i apsorbuje preko 15% vode u opsegu od 0 - 90% relativne vlažnosti.
Slika 4 je ilustracija podataka diferencijalne skenirajuće kalorimetrije i pokazuje DSC profile za kristalni oblik I &kristalni oblik II N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli L-jabučne kiseline. Egzotermni prelazi su indiciram na višim temperaturama. Kristalni oblik I se topi na višoj temperaturi (oko 196°C) sa većom entalpijom topljenja (oko 141 J/g) nego kristalni oblik II, koji se topi na oko 181°C sa entalpijom topljenja od oko 105 J/g. Ovo sugeriše da su oba kristalna oblika monotropna, mada degradacija nastaje posle topljenja kristala. Monotropizam je potvrđen konverzijom kristalnog oblika II u kristalni oblik I u smeši na sobnoj temperaturi kao što je ovde pisano.
DETALJAN OPIS PREFERNTNIH PRISTUPA
N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid je 3-pirol supstituisano 2-indolin jedinjenje koje ima sledeću strukturu:
N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid može biti pripremljen kao slobodna baza standardnim sintetičkim procedurama uključujući, na primer, one koje su otkrivene u PCT Internacionalnoj Publikaciji No. WO 01/60814 (Tang i drugi). Mada slobodna baza može da kristališe u malim česticama, poželjno je u široj skali rukovanja, imati kristale veće veličine čestica za lako filtriranje. Do sada, priprema soliN-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro4,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-ilid 2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamida je preduzeta da bi se dobile osobine pogodne za procesiranje soli i pripremu njihovih farmaceutskih preparat.
Kristalni oblici N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamida uključujući slobodnu bazu i njene soli ( na primer, soli cikloheksansulfonske kiseline, maleinske kiseline, bromovodonične kiseline, bademove kiseline, vinske kiseline, fumarne kiseline, askorbinske kiseline, fosforne kiseline, hlorovodonične kiseline, p-toluensulfinske kiseline, limunske kiseline, i jabučne kiseline) su pregledani da bi se otkrile osobine važne za procesiranje soli i pripremu njihovih oralnih farmaceutskih preparata, uključujući na primer kristaliničnost (npr. kristaliničan ili amorfan, stepen kristaliničnosti, anhidrovani ili hidratisani kristali), toksičnost, higroskopnost, stabilnost, i morfologiju. Na osnovu ovog pregleda, nađeno je da N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline ima najbolji balans željenih osobina. Posle daljeg ispitivanja, nađeno je da N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline kristališe u više kristalnih oblika.
Ovaj pronalazak daje metode za pripremu kristalnih oblika koji uključuju N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline, i identifikaciju ovih kristalnih oblika, Ovde je opisana priprema anhidrovanih kristala koji uključuju so jabučne kiseline. Anhidrovani kristalni oblik I ima superiorne osobine za mnoge primene.
Kristalni oblik I
U jednom pristupu, N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l ,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-34x:arboksamid so jabučne kiseline je pripremljena kao anhidrovani kristali (npr. kristalni oblik I). Anhidrovani kristalni oblik I je termodinamički stabilniji nego drugi kristalni oblici ( npr. kristalni oblik II). Po jednoj metodi, kristalni oblik I može biti pripremljen , na primer, izazivanjem kristalizacije soli jabučne kiseline pod uslovima za kristalizaciju kristalnog oblika I iz prezasićenog rastvora.
Kao što je ovde korišćeno, "uslovi za kristalizaciju kristalnog oblika I" odnose se na uslove za kristalizaciju koji daju termodinamički kristalni oblik ( npr. kristalni oblik I).Ovakvi uslovi se obično zovu "spori" uslovi za kristalizaciju. Da bi dobio uslove za kristalizaciju kristalnog oblika I prosečan stručnjak može da izabere jedan ili više faktora koji uključuju, na primer: razliku između početne i krajnje temeperature kristalizacionog rastvora prvenstveno najviše od oko 100°C; bolje najviše od oko 50°C, još bolje najviše od oko 25°C, i najbolje od oko 0°C; brzinu hlađenja prvenstveno od najviše oko 50°C na sat; bolje najviše od oko 20°C na sat, još bolje najviše od oko 2°C na sat, i najbolje od oko 0°C na sat; bez zasejavanja; odnos prezasićenja od najviše oko 10; bolje najviše od oko 5, i najbolje od oko 1.5; bez precipitanta; i/ili kombinaciju ovih.
Pogodni rastvarači za pripremu kristalizacionog rastvora uključuju, na primer, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, toluen, n-butanol, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, aceton, vodu, i njihove kombinacije
Po drugom postrupku, kristalni oblik I može biti pripremljen, na primer, dobijanjem guste smeše kristalnog oblika II u rastvaraču u kome kristalni oblik II ima znatnu rastvorljivost. Kao što je ovde korišćeno," znatna rastvorljivost" znači daje kristal rastvoran u rastvaraču u koncentaciji od prvenstveno najmanje 0.1% težinskih, još bolje od najmanje oko 1% težinskih, i najbolje najmanje oko 10% težinskih, na približno sobnoj temperaturi (npr. oko 15°C do oko 30°C). Po izboru, kristal može biti rastvoren u rastvaraču pri određenoj koncentraciji na sobnoj temperaturi.
Takvi rastvarači uključuju, na primer, acetonitril, etanol, metanol, i njihove kombinacije.
KRISTALNI OBLIK II
U drugom pristupu, N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline je pripremljena u drugom kristalnom obliku (npr. kristalni oblik II). Kristalni oblik II je pogodan, na primer, kao intermedijat u pripremi anhidrovanog kristalnog oblika I.
Kristalni oblik II može biti pripremljen , na primer, izazivanjem kristalizacije soli jabučne kiseline pod uslovima za kristalizaciju kristalnog oblika II iz prezasićenog rastvora.
Kao što je ovde korišćeno," uslovi za kristalizaciju kristalnog oblika II" se odnose na uslove za kristalizaciju da bi se dobio kristalni oblik koji nije termodunamički oblik. Takvi uslovi se obično zovu " brzi" uslovi za kristalizaciju. Da bi dobio uslove za kristalizaciju kristalnog oblika II prosečan stručnjak može da izabere jedan ili više faktora koji uključuju, na primer: razliku između početne i krajnje temeperature kristalizacionog rastvora prvenstveno najmanje od oko 25°C; bolje najmanje od oko 50°C, i najbolje najmanje od oko 100°C; brzinu hlađenja prvenstveno od najmanje oko 25°C na sat; bolje najmanje od oko 100°C na sat, i najbolje najmanje od oko 300°C na sat; sa zasejavanjem; odnos prezasićenja prvensveno najmanje od oko 2; bolje najmanje od oko 5, i najbolje najmanje od oko 10; prisustvo precipitanta; i/ili kombinaciju ovih.
Pogodni rastvarači za kristalizacioni rastvor obuhvataju, na primer, metanol, vodu, smeše tetrahidrofuran/voda , i njihove kombinacije.
RENDGENSKA DIFRAKCIJA PRAHA ( PXRD)
Kristalna organska jedinjenja se sastoje od velikog broja atoma koji mogu biti periodučno poredani u trodimenzionalnom prostoru. Strukturna periodičnost obično pokazuje posebne fizičke osobine, kao što su oštre, eksplicitne spektralne odlike većine spektroskopskih ispitivanja (t,j, rendgenska difrakcija, infracrvena i NMR čvrstog stanja). Rendgenska difrakcija je priznata kao jedna od najosetljivijih metoda za određivanje kristaliničnosti čvrstog stanja. Kristali daju eksplicitne difrakcione maksimume koji se javljaju na specifičnim uglovima koji su konzistentni sa iterplanarnim rastojanjima rešetke, kao što predviđa Bragg-ov zakon. Nasuprot tome, amorfni materijali ne poseduju sređenost dugog dometa. Oni često zadržavaju dodatni prostor između molekula, kao u tečnom stanju. Amorfni čvrsti materijali obično pokazuju nekarakteristični XRD dijagram sa širokim, difuznim haloom zbog odsustva sređenosti dugog dometa u ponavljanju kristalne rešetke.
Rendgenska difrakcija praha se često koristi za karakterizaciju različitih kristalnih oblika organskih jedinjenja ( npr. jedinjenja koja se koriste za farmaceutske preparate). Vidi, na primer, S. A. D. Patente No. 5,504,216 (Holohan i dr.), 5,721,359 (Dunn i dr.), 5,910,588 (Wagnick i dr.), 6,066,647 (Douglas u dr.), 6,225,474 (Matsumoto i dr.), 6,239,14l,(Allen i dr), 6,251,355 (Murata i dr.), 6,288,057 (Harkness), 6,316,672 (Stovvell i dr.), 6,329,364 (Groleau), i S. A. D. Patentne Prijave publikacije No. 2001/0003752 (Talley i dr.), 2002/0038021 (Barton i dr.), i 2002/0045746 (Barton i dr.).
Kristalni marijali su preferentni u mnogim farmaceutskim primenama. Kristalni oblici su generalno termodinamički stabilniji od amorfnih oblika iste supstance. Termodinamička stabilnost se prvenstveno ogleda u manjoj rastvorljivosti i većoj fizičkoj stabilnosti kristalnog oblika. Pravilno pakovanje molekula u kristalnom čvrstom stanju prvenstveno ometa inkorporaciju hemijskih nečistoća. Prema tome, kristalni materijali u opštem slučaju imaju veću hemijsku čistoću nego njihovi amorfni partneri. Pakovanje u kristalnom čvrstom stanju u opštem slučaju ograničava molekule na dobro definisane položaje u kristalnoj rešetci i redukuje molekularnu pokretljivost koja je preduslov za hemijske reakcije. Prema tome, kristalna čvrsta stanja, sa vrlo malo poznatih izuzetaka, su stabilnija nego amorfna stanja istog molekulskog sastava. Prvenstveno, kristalni oblici N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli jabučne kiseline, koji su otkriveni u ovom pronalasku imaju prednosti jedne ili ili više hemijskih i/ili fizičkih osbina.
Kristalni oblici N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli jabučne kiseline,koji su otkriveni u ovom pronalasku prvenstveno imaju jasne profile rendgenske difrakcije praha. Na primer, anhidrovani kristali koji uključuju N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline mogu se prvenstveno razlikovati od drugih kristalnih oblika uključujući so jabučne kiseline otkrivenu ovde prisustvom karakterističnih difrakcionih pikova. Kao što je ovde korišćeno karakteristični difrakcioni pikovi su izabrani između najintenzivnijih pikova u dobijenom difrakcionom dijagramu. Prvenstveno, karakteristični pikovi su izbrani od oko 20 najjačih pikova, bolje između 10 najjačih i najbolje između oko 5 najjačih pikova u difrakcionom dijagramu.
Slike 1 i 2 pokazuju rendgenski difrakcioni dijagram praha za kristalni oblik I odnosno kristalni oblik II, N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli L-jabučne kiseline. Tablica 1 sadrži listu najjačih pikova svakog od dijagrama PXRD između 2 i 35 stepeni dva teta. Slobodna baza , kristalni oblik I, i kristalni oblik II se lako mogu razlikovati po svojim osobenim PXRD dijagramima.
Anhidrovani kristal uključujući N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid so jabučne kiseline (t,j, kristalni oblik I) se karakteriše difrakcionim pikovima prvenstveno na oko 13.2, 24.2 stepena dva teta, bolje na oko 13.2, 19.4, 24.2 i 25.5 stepeni dva teta, i najbolje difrakcionim pikovima prikazanim u Tablici 1 za kristalni oblik I.
Kristalni oblik II N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli jabučne kiseline se karkteriše prvenstveno difrakcionim pikovima na oko 3.0 i 27.7 stepeni dva teta, bolje na oko 3.0, 12.1, 14.5 i 27.7 stepeni dva teta, i najbolje difrakcionim pikovima prikazanim u tablici 1 za kristalni oblik II.
ČISTOĆA I STABILNOST ČVRSTOG STANJA
Čistoća kristalnog oblika I N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli jabučne kiseline je određena tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC).
Rezultati su pokazali daje površina ispod profila čistoće veća od 98%, a da je površina ispod profila detektovanih nečistoća manja od 2% (Tablica 2).
Ispitivanje stabilnosti čvrstog stanja kristalnog oblika I N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli L-jabučne kiseline je takođe izvedeno (Tablica 2). Podaci posle starenja tokom četiri nedelje na 60C/ relativna vlažnost ambijenta, 60C/75% relativne vlažnosti, i 80°C/relativna vlažnost ambijenta nisu pokazali značajnu degradaciju. Rendgenski difrakcioni dijagrami praha na dvonedeljnim uzorcima su takođe pokazali da nema promene u kristalnom obliku.
PODACI O SORPCIJI VLAGE
Podaci o sorpciji vlage na 25°C za kristalneoblike I i II N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli L-jabučne kiseline su prikazani na Slici 3. Kristaliničniji polimorf, kristalni oblik I ima malu higroskopnost, apsorbujući manje od 0.5% vode u opsegu od 0 - 90%) relarivne vlažnosti. Manje kristaliničan polimorf, kristalni oblik II, je vrlo higroskopan i apsorbuje preko 15% vode u opsegu od 0-90% relatuvne vlažnosti.
TERMALNI PODACI
Podaci duferencijalne skening kalorimetrije su dati na Slici 4. Anhidrovani kristalni oblik I N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli L-jabučne kiselinetopi se na oko 196°C, dok se kristalni oblik II topi na oko 181°C. Pojave primećene posle početnog topljenja sugerišu da postoji izvesna dekompozicija povezana sa topljenjem. Prema tome, tačno merenje toplote topljenja nije bilo moguće.
Podaci TGA za kristalni oblik I (nisu prikazani) nisu pokazali značajan gubitak težine do tačke topljenja, indicirajući da nije bilo ostataka rastvarača i/ili vode zadržane u kristalima.
ADMINISTRA CIJA I FARMA CEUTSKIPREP ARA TI
Kristali ovog pronalaska mogu biti administrirani kao takvi pacijentima (ljudima) ili mogu biti adminstrirani kao farmaceutski preparati u kojima su gore opisani kreistali pomešani sa pogodnim nosačima ili ekscipijentima. Tehnike za formulaciju i administraciju lekova moge biti nađene u "Remington's Pharmacological Sciences", Mack publishing Co., Easton, PA., poslednje izdanje
Kao što je ovde korišćeno, "administracija" se odnosi na na davanje kristala ovog pronalaska ili njegovih preparata nekom organizmu radi lečenja ili prevencije poremećaja povezanih sa PK.
Pogodni načini za administraciju mogu da uključuju, bez ograničenja, oralnu, rektalnu, transmukozalnu ili intestinalnu administraciju ili intramuskularne, subkutane, intramedularne, intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenozne, intrevitrealne, intraperitonalne, intranazalne, ili intraokularne injekcije. Preferentni načini administracije su oralni i parenteralni.
Alternativno, kristali ovog pronalaska ili njihovi farmaceutski preparati mogu se administrirati radije na lokalni nego na sistematski način, na primer, injekcijom kristala ovog ponalaska ili njihovih farmaceutskih preparat direktno u čvrsti tumor, često kao depo ili preparat sa odloženim dejstvom.
Osim toga, lek se može administrirati u ciljani sistem za dejstvo leka, na primer, u lipozom obložen sa tumor-specifičnim antitelom. Lipozomi će biti napadnuti i selektivno obuhvaćeni tumorom.
Farmaceutski preparati ovog pronalaska moge biti proizvedeni procesima koji su dobro poznati u tehnici, npr. pomoću konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granuliranja, pravljenja dražeja, izbistravanjem, emulgacijom, stavljanjem u kapsule ili procesom liofilizacije.
Farmaceutski preparati za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti formulisani na konvencionalan način koristeći jedan ili više fiziološki prihvatljivih nosača, uključujući ekscipijente i pomoćna sredstva koja će olakšati procesiranje kristala ovog pronalaska u preparate koji se mogu farmaceutski koristiti. Ispravna formulacija zavisi od načina izabrane administracije.
Za injekcije, kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat mogu biti formulisani u vodenim rastvoru, prvenstveno u fiziološki kompatibilnim puferima kao stoje Hanksov rastvor, Ringerov rastvor ili slani fiziološki puferi. Za transmukozalnu administraciju, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri kroz koju lek treba da prodre. Takvi penetranti su generalno poznati u tehnici.
Za oralnu administraciju, kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat moše biti formulisan kombinovanjem kristala ovog pronalaska sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji se dobro poznati u tehnici. Takvi nosači omogućavaju kristalima ovog pronalaska da budu formulisani kao tablete, pilule, lozenge, dražeje, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, guste smeše, suspenzije i slično, koje će pacijent oralno uzimati.Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu biti napravljeni korišćenjem čvrstih ekscipijenta, po izboru mlevenjem dobijene smeše, i procesiranjem smeše granula, posle dodavanja, po želji, drugih pogodnih pomoćnih sredstava da bi se dobile tablete ili jezgra dražea. Korisni ekscipijenti su, naročito, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, sukrozu, manitol, ili sorbitol, preparati celuloze, kao što su, na primer, kukuruzni škrob, pšenični škrob, pirinačani škrob i krompirni škrob i drugi materijali kao što je želatin, tragakan guma, metil celuloza, hidoksipropilmetil celuloza, natrijum karboksimetilceluloza, i/ili polivinil-pirolidon (PVP). Po želji, mogu se dodato agensi za dezintegraciju, kao što je umreženi polivinil pirolidon, agar, ili alginična kiselina, Može se koristiti i so, kao što je natrijum alginat. Jezgra dražeja se daju sa pogodnim oblogama. U tu svrhu, mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera koji po izboru mogu da sadrže gumiarabik, talk, polivinil pirolidin, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titan dioksid, rastvore laka, i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Tabletama ili oblogama dražeja mogu se dodati boje ili pigmenti da bi se identifikovale ili karakterisale različite kombinacije aktivnih doza.
Farmaceutski preparati koji se mogu oralno koristiti uključuju kapsule koje se mogu istiskivati napravljene od želatina, kao meke, zatopljene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Kapsule za istiskivanje mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocima kao što je laktoza, vezivom, kao što je škrob, i/ili lubrikantom kao što je talk ili magnezijum stearat i, po izboru, stabilizatorima. U mekim kapsulama, kristali ovog pronalaska mogu biti rastvoreni ili suspendovani u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilenglikoli. Ovim formulacijama se takođe mogu dodati i stabilizatori.
Kapsule se mogu pakovati u braon staklene ili plastične boce da bi se kristali ovog pronalaska i njihovi farmaceutski preparati zaštitili od svetlosti. Kontejneri koji sadrže kapsule akrivnog preparata moraju biti čuvane na kontrolisanoj sobnoj temperaturi (npr. na oko 15°C do oko 30°C).
Za administraciju inhaliranjem kristali ovog pronalaska i njihovi farmaceutski preparati se konvencionalno daju u obliku aerosolnog spreja korišćenjem pakovanja pod pritiskom ili nebulajzera u pogodnom propelantu, npr. bez ograničenja, dihlotodifluorometan, trihlorofluorometan, dihlorotetrafluoroetan ili ugljen dioksid. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može biti kontrolisana dodatkom ventila koji će propustiti oređenu dozu. Kapsule i kartridži od, na primer, želatina za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu biti formulisani tako da sadrže smešu kristala ovog pronalaska i njihovih farmaceutskih preparata, i pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob.
Kristal ovog pronalaska i njegov farmaceutski preparat može takođe biti formulisan za parenteralnu administraciju, npr. bolus injekcijom ili kontinualnom infuzijom. Formulacije za injekcije mogu biti prezentovane u jediničnom doznom obliku, npr. u ampulama ili u više-doznim kontejnerima,sa dodanim prezervativom. Preparati mogu imati oblik suspenzija, rastvora, ili emulzija u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže materijale za formulisanje kao što su agensi za suspenziju, stablizaciju i/ili dispergovanje.
Farmaceutski preparati za parenteralnu administraciju obuhvataju vodene rastvore kristala ovog pronalaska ili njegovih farmaceutskih preparata koji su rastvorljivi u vodi. Osim toga, kristal ovog pronalaska ili njegovi farmaceutski preparati mogu biti pripremljeni u liofilnom nosaču. Pogodni liofilni nosači uključuju masna ulja kao stoje susamovo ulje, sintetične estre masnih kiselina kao što je etil oleat i trigliceridi, ili materijali kao što su lipozomi. Vodene suspenzije injekcija mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol, ili dekstran. Po izboru, suspenzija može takođe sadržati pogodne stabilizatore i/ili agense koji povećavaju rastvorljivost kristala ovog pronalaska ili njegovih farmaceutskih preparata da bi se omogućila priprema vrlo koncentrovanih rastvora.
Alternativno, aktivni sastojci mogu biti u obliku praha za spajanje pre upotrebe sa pogodnim nosačem, npr. sterilnom, oslobođenom pirogena vodom.
Kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat može takođe biti formulisan kao preparat za rektalnu upotrebu kao što su supozitorije ili retencioni klistiri, korišćenjem konvencionalnih baza za supozitorije kao što su kikiriki buter ili drugi gliceridi.
Pored formulacija koje su ranije opisane, kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat može takođe biti formulisan kao depo preparat. Takve dugodelujuće formulacije mogu biti administrirane implantacijom ( na primer, subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Za ovaj način administracije kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat može biti formulisan sa pogodnim polimemim ili hidrofobnim materijalima ( na primer, u emulziji sa farmakološki prihvatljivim uljem), sa jonoizmenjivačkin gumama, ili kao slabo rastvorljiv derivat.
Osim toga, kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat mogu delovati preko sistema sa produženim dejstvom, kao semipermeabilne matrice čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutski agens. Uspostavljeni su različiti materijali sa produženim dejstvom i oni su dobro poznati prosečnom stručnjaku. Kapsule sa produženim dejstvom mogu, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, da otpuštaju so ili njegov farmaceutski preparat tokom nekoliko nedelja do preko 100 dana. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog agensa, mogu se koristiti dodatne strategije za stabilizaciju proteina.
Ovi farmaceutski preparati mogu takođe da uključuju čvrste ili gelne nosače ili ekscipijente. Primeri takvih nosača obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šećere, derivate celuloze, želatin, i polimere kao što su polietilen glikoli.
Farmaceutski preparati pogodni za upotrebu u ovom pronalasku uključuju preparate gde su aktivni sastojci sadržani u iznosu dovoljnom da se postigne željena svrha, npr. modulacija PK aktivnosti ili lečenje ili prevencija poremećaja povezanih sa PK.
Naročito, terapeutski efektivna količina označava iznos kristala ovog pronalaska ili njegovih farmaceutskih preparata koji je efektivan da spreči, ublaži ili poboljša simptome bolesti ili produži preživljavanje lečenog pacijenta.Određivanje terapeutski efektivne količine je u domenu sposobnosti prosečnog stručnjaka, naročito u svetlosti detaljnog opisa koji je dat ovde.
Za bilo koji kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat koji se koristi u metodama pronalaska, terapeutski efektivan iznos ili doza može biti na početku određen probama kulture ćelija. Potom, doza može biti formulisana za upotrebu kod životinjskih modela da bi se postigao opseg cirkulacione koncentracije koji uključuje IC50koji je određen u kulturi ćelije (npr. koncentracija kristala ovog pronalaska ili njegovih farmaceutskih preparata koji dostižu polovinu maksimuma inhibicije Pk aktivnosti). Takva informacija može dalje biti korišćena da se tačnije odredi pogodna doza kod ljudi.
Toksičnost i terapeutska efikasnost kristala ovog pronalaska ili njegovih farmaceutskih preparata može biti odrećena standardnim farmaceutskim procedurama kultura ćelija ili na eksperimentalnim životinjama, npr. određivanjem IC50i LDćo(i jedan i drugi su diskutovane u tekstu) za predmetni kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat. Podaci dobijeni sa ovih proba kulture ćelija i ispitivanja na životinjama mogu se koristiti za formulisanje opsega doze za upotrebu kod ljudi. Doza može da varira u zavisnosti od oblika primenjene doze i načina korišćene administracije. Tačna formulacija, način administracije i doza mogu biti izbor pojedinačnog lakera u zavisnosti od stanja pacijenta, (vidi, na primer, Fingl et al., 1975, u "The Pharmacologcal Basis of Therapeutics", poglavlje 1 str 1).
Iznos doze i dozni interval mogu se individualno prilagoditi da bi se postigao nivo aktivnih vrsta u plazmi koji je dovoljan da održi efekte modulacije kinaze. Ovi nivoi u plazmi se smatraju kao minimalne efektivne koncentracije (MEC). MEC će varirati za svaki kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparata ali može biti određen odin vitropodataka, npr. koncentracije potrebne da se postigne 50 - 90% inhibicije kinaze mogu biti utvrđene korišćenem proba opisanih ovde. Doze koje su potrebne da se postigne MEC zavisiće od invidualnih karakteristika i načina administracije. Probe HLPC ili bioprobe mogu da se koriste da se odrede koncentracije plazme.
Dozni intervali se takođe mogu odrediti pomoću MEC vrednosti. Kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat treba da bude administriran upotrebom režima koji održava nivoe plazme iznad MEC tokom 10 - 90% vremena, prvenstveno između 30 - 90% i najbolje između 50 - 90%.
U slučajevima lokalne administracije ili selektivnog uzimanja, efektivna lokalna koncentracija leka može da se ne odnosi na koncentraciju plazme, pa se druge procedure poznate u tehnici mogu da primene da bi se odredili tačan dozni iznos i interval.
Količina preparata koji će biti administriran će, naravno, zavisiti od subjekta koji se leči, težine bolesti, načina administracije, procene lekara koji određuje lek, i.t.d.
Preparati mogu, po želji, da budu u vidu pakovanja ili aparata za disperziju, kao žto je pribor koji je odobrila FDA, a koji mogu da sadrže jednu ili više doznih jedinica doznog oblika koji sadrži aktivni sastojak. Pakovanje može, na primer, da obuhvata metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili aparat za disperziju mogu biti praćeni uputstvima za administraciju. Pakovanje ili dispenzer mogu takođe biti praćeni porukom povezanom sa kontejnerom u obliku koji je propisala vladina agencija koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih preparata, pri čemu poruka odražava saglasnost agencije o obliku preparata ili o administraciji ljudima ili životinjama. Takva poruka, na primer, može biti oznaka odobrenja S.A.D uprave za lekove i hranu za davanje leka na recept ili dodatak o odobrenom proizvodu. Preparati koji uključuju kristal ovog pronalaska formulisan sa kompatibilnim fatmaceutskim nosačem mogu takođe biti pripremljeni, stavljeni u odgovarajući kontejner, i označeni za lečenje indiciranih stanja. Stanja indicirana na oznaci mogu da obuhvataju lečenje tumora, inhibiciju angiogeneze, lečenje fibroze, diabetisa, i si.
Postoji takođe aspekt ovog pronalaska da kristal ovog pronalaska ili njegovi farmaceutski preparati, mogu biti kombinovani sa drugim hemoterapeutskim agensima za lečenje bolesti ili poremećaja koji su gore diskutivani.Na primer, kristal ovog pronalaska ili njegovi farmaceutski preparati mogu biti kombinovani sa agensima za alkilovanje takvim kao što je fluoroacil (5-FU) sam ili u daljoj kombinaciji sa leukovorinom; ili drugi agensi za alkilovanje takvim kao što su, bez ograničenja, drugi analozi pirimidina, kao UFT, kapekatibin, gemcitabin i citarabin, alkil sulfonati, npr. busulfan (koji se koristi u lečenju hronične granulocitične leukemije), improsulfan i piposulfan, aziridini, npr. benzodepa, karbokvon, meturedepa i uredepa; etilenimini i metilmelamini, npr. altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid,i i trimetilolmelamin; i azotni derivat dihlorodietila, npr. hlorambucil (koji se koristi u lečenju hronične limfolitične leukemije, primarne makroglobulinemije i ne-Hodžkin - ove limfome), ciklofosfamid ( koji se koristi u lečenju Hodžkin-ove bolesti, multipl mielome, neuroblastome, kancera grudi, kancera jajnika, kancera pluća, VVilm-ovog tumora i rabdomiosarkoma), estramustin, ifosfamid, novembrihin, prednimustin i uracil derivat dihlorodietila ( koja se koristi u lečenju primarne trombocitoze, ne-Hodžkin-ove limfome, Hodžkin-ove bolesti i kancera jajnika); i triazini, npr. dakarbazin, ( koji se koristi u lečenju sarkoma mekih tkiva).
Kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat takođe se može koristiti u kombinaciji sa drugim antimetabolitskim hemoterapeutskim agensima, kao što su, bez ograničenja, analozi folne kiseline, na primer, metotreksata ( koji se koristi u lečenju limfocitične leukemije, horiokarcinoma, mikoze fungiode kancera grudi, kancera glave i vrata i osteogenskog sarkoma) i pteropterina; i analozi purina kao što je merkaptopurin i tiogvanin koji su našli primenu u lečenju akutnog granulocitika, akutnih limfocitičnih i hroničnih granulocitičnih leukemija.
Predviđeno je da kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat može takođe da se koristi sa hemoterapeutskim agensima koji su bazirani na prirodnim proizvodima, kao čto su, bez ograničenja, Vinča alkaloidi, npr. vinblastin ( koji se koristi u lečenju kancera grudi i testisa), vinkristin i vindezin; epipodofilotoksini, npr. etoposid i tenipozid, jedan i drugi korisni u lečenju kancera testisa i Kaprozijevog sarkoma; antibiotski hemoterapeutski agensi, npr. daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, mitomicin (koji se koristi u lečenju kancera stomaka, grlića marerice, debelog creva, grudi, bubrega i pankreasa), daktinomicin, temozolomid, plikamicin, bleomicin (koji se koristi u lečenju raka kože, jednjaka i genitourinarnog trakta); i enzimatski hemoterapeutski agensi kao što je L-asparaginaza,.
Osim ovoga, kristal ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat može se takode koristiti u kombinaciji sa koordinacionim kompleksima platine (cisplatin, itd.); suupstituisanim ureama kao stoje hidroksiurea,; metilhidrazin derivatima, npr. prokarbazin; adrenokortikalnim supresantima, npr. mitotan, aminoglutetimid, i hormonima i antagonistima hormona, kao što su afrenokortikosteroidi ( npr. prednizon), progestini (npr. hidroksiprogesteron kaproat); estrogeni ( npr. dietilstilbesterol); antiestrogeni kao stoje tamoksifen; androgeni, npr. testosteron propionat; i inhibitori aromataze kao što je anastrozol.
Na kraju, takođe je previđeno da kombinacija kristala ovog pronalaska ili njegovog farmaceutskog preparata bude efektivna u kombinaciji sa mitoksantonom ili paklitakselom za lečenje kancera čvrstih tumora ili leukemija kao što je, bez ogrničenja, akutna mielogena (ne-limfocitična) leukemija.
Ovaj pronalazak je ilustrovan sledećim primerima. Treba razumeti da će pojedini primeri, materijali, količine i procedure biti u opštem smislu u saglasnosti sa obimom i duhom ovog pronalaska opisanog ovde.
PRIMERI
Rendgenski difrakcioni dijagrami praha (XRD) mereni su na difraktometru Scintag X2 ( Thermo ARL, Ecublens, Svajcarska) sa teta-teta goniometrom. Tačke topljenja su određene korišćenjem TA Instruments 2920 diferancijalnog skenirajućeg kalorimetra ( TA Instruments, New Castle, DE) sa standardnim posudama koje se zaptivaju i brzinom zagrevanja od l°C/minut. Higroskopnost je merena gravimetrijom dinamične sorpcije vlage (DMSG) korišćenjem Mikrovage kontrolisane atmosfere (Pharmacija Corp., Kalamazoo, MI). Sve hemikalije koje su korišćene mogu se nabaviti kod Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, ukoliko nije drugačije naznačeno. N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamiđ je pripremljen kao slobodna baza procedurom sličnom onoj koja je opisana u primeru 80 PCT Međunarodne Publikacije No. 01/60814 tang i dr.).
METODE
Rendgenska difrakcija praha ( XRD).Rendgenski difrakcioni dujagram praha je izmeren korišćenjem Scintag X2 Advanced Difraction Svstem koji radi sa Scintag DMS/NT 1.30a i Microsoft Windows NT 4.0 softverom. Sistem koristi izvor bakarnog rendgenskog zračenja koji radi na 45 kV i 40 MA da bi se dobilo CuKal zračenje (1.5406A) čvrsti hlađeni Peltier detektor. Otvor snopa je kontrolisan korišćenjem slitova za divergenciju cevi i slitova za sprečavanje rasipanja širine 2 i 4 mm i i]slitova za sprečavanje rasipanje i prijemnih slitova detektora širine 0.5 i 0.2 mm. Podaci su sakupleni u opsegu 2 do 35° dva teta koristeći korak skeniranja od 0.037tačka sa vremenom brojanja od 1 sekunde po koraku. U eksperimentu su korišćeni Scintag-ovi okrugli, na površini punjeni držači uzorka od nerđajućeg čelika sa prečnikom od 12 mm. Lek je uziman takav kakv je i stavljan u držač uzorka bez ikakve pripreme. Neki uzorci su pre nego što su mereni ručno mrvljeni u avanu . Analiza podataka je izvršena pomoću Origin 6.0 (Microcal Softvare, Northampton
MA).
Gravimetrija dinamične sorpcije vlage ( DMSG).DMSG izoterme su određene na pomenljivim temperaturama na mikrovagi sa kontrolisanom atmosferom. Mereno je približno 10 mg uzorka. Uzorci su mereni kako su dobijeni. Vlažnost je po redu stavljana na vrednost između 0 i 90% relatuvne vlažnosti (RH) u koracima od 3% RH. Masa je merena svaka dva minuta. RH je menjana na sledeću vrednost kad je masa uzorka ostala nepromenjena unutar 0.5 mikrograma tokom 480 sekundi. Za kontrolu prikupljanja podataka i prenos podataka na Excel spredšit korišćen jeVisual Basic program.
Termalna analiza.Podaci diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) dobijeni su zaptivanjem praškastog uzorka u aliminijumski (DSC) sud. Uzorci su mereni kako su dobijeni, veličine od oko 1 mg. Temperature su skenirane do 320°C pri brzini skena od 10°C na minut. DSC je bio kaloruimetar TA instruments 2920. Softver za analizu podataka je bio Universal Analvsis V 1. 1 OB koji koristi TA.
Podaci termogravimetrijske anlize (TGA) su dobijeni na TA Instruments TGA 2950. Uzorci su uravnoteženi u TGA tokom 30 minuta na 25°C sa tačkom rose od 20°C pre nego stoje temperaturski program počeo. Uspon temperature je bio 10°C/minut, ali je skaniranje vršeno pod uslovima visoke rezolucije, koje su svojstveni TA.Ova tehnika usporava brzinu skana kad nastane tranzicija, poboljšavajući sposobnost instrumenta da razdvoji nezavisne pojave gubitka težine. PRIMER 1:Priprema anhidrovanog kristala oblika I N-[ 2-( dietilamino) etil]- 5-[( 5-fluoro- l, 2- dihidro- 2- okso- 3H- indol- 3- iliden) metil]- 2, 4- dimetil- lH- pirol- 3-
karboksamid soli L- jabučne kiseline.
Priprema A:N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l ,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid (130 mg, 0.326 mMola) je dodan u 20 ml metanola, i smeša mešana. Dodana je L-jabučna kiselina (47.2 mg, 0.352 mMola), što je dovelo do brzog rastvaranja svih čvrstih sastojaka. Metanol je uklonjen pod smanjenim pritiskom da bi se dobila narandžasta loše kristalinična čvrsta faza. Dodan je acetonitril ( 5ml) i gusta smeša mešana i grejana oko 10 min. Mešanje je nastavljeno dok se smeša nije ohladila do sobne temperature. Kristali su filtrirani i sušeni, pri čemu se dobilo 149 mg čvrstog kristalnog oblika I (Prinos 86%).
Priprema B.N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid može biti prečipšćen ispiranjem sa vodom pH=l 1 pre stvaranja soli L-jabučne koseline. Rastvor slobodne baze u smeši 80:20 n-butanol -:voda (z:z) je pripremljen na 80°C. Posle hlađenja na 20°C i mešanja tokom 1 sata primećenaje značajna kristalizacija. Uzorak je analiziran pomoću PXRD i naćeno je da predstavlja kristalni oblik I. Filtriranje, sušenje i drobljenje kristala je dovelo do prinosa od 99%.
PRIMER 2:Priprema kristalnog oblika II N-[ 2-( dietilamino) etil]- 5-[( 5- fluoro- l , 2-
dihidro- 2- okso- 3H- indol- 3- iliden) metil]- 2, 4- dimetil- lH- pirol- 3- karboksamid soli L-jabučne kiseline.
Kristali kristalnog oblika I N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1 H-pirol-3-karboksamid soli L-jabučne kiseline (25 mg) su dodani tetrahidrofuranu (2ml), praćeno dodatkom vode (250 mikrolitara). Smeša je zagrevana da bi se kristali rastvorili. Posle isparavanja rastvarača preko noći, dobijeni su kristali kristalnog oblika II.
PRIMER3:Priprema anhidrovanog kristalnog oblika I N-[ 2-( dietilamino) etil]- 5-[( 5- fluoro- l, 2- dihidro- 2- okso- 3H- indol- 3- iliden) metil]'- 2, 4- dimetil- lH- pirol- 3-
karboksamid soli L- jabučne kiseline iz kristalnog oblika I
Kristalnom obliku II (150 mg) dodan je acetonitril (približno 5 ml). Gusta smeša je mešana i zagrevana oko 10 minuta, Mešanje je nastavljeno dok se smeša nije ohladila do sobne tmperature. Kristali su filtrirani i osušeni, dajući kristale kristalnog oblika I.
PRIMER4:Rastvorljivost kristalnog oblika IN-[ 2-( dietilamino) etil]- 5-[( 5- fluoro-1, 2- dihidro- 2- okso- 3H- indol- 3- iliden) metil]- 2, 4- dimetil- lH- pirol- 3- karboksamid sol i
L- jabučne kiseline.
Određena je rastvorljivost u vodi kristalnog oblika I N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid soli L-jabučne kiseline i ona oznosi 5 mg/ml na 25°C. To pokazuje da rastvorljivost ne bi trebalo da bude ograničavajući faktor za bioraspoloživost materijala.
Claims (11)
1. Kristal koji sadrži so N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluor-l,2-dihidro-2-okso-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-lH-pirol-3-karboksamid L-jabučne kiseline, naznačen time, što ima karakteristične difrakcione pikove na 13.2° i 24.2° 26 na rendgenskom dijagramu praha.
2. Kristal iz zahteva 1, naznačen time, što ima karakteristične difrakcione pikove na 13.2°, 19.4°, 24.2°, i 25.5° 26 na rendgenskom dijagramu praha.
3. Kristal iz zahteva 2, naznačen time, što ima karakteristične difrakcione pikove na rendgenskom dijagramu praha date u Tabeli 1 za kristalni oblik I.
4. Kristal iz zahteva 1, naznačen time, što sadrži najviše 2 tež. % vode.
5. Kristal iz zahteva 4, naznačen time, što sadrži najviše 0.5 tež. % vode.
6. Kristal iz zahteva 5, naznačen time, što sadrži najviše 0.2 tež. % vode.
7. Kristal prema jednom od zahteva 1 do 6 sa tačkom topljenja od 196°C kao što je mereno diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristal kao što je definisan u jednom od zahteva 1 do 7.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8 koja dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
10. Kristal prema jednom od zahteva 1 do 7, za upotrebu u lečenju tumora.
11. Kristal iz zahteva 10, za upotrebu i kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim sredstvom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31235301P | 2001-08-15 | 2001-08-15 | |
| PCT/US2002/025649 WO2003016305A1 (en) | 2001-08-15 | 2002-08-13 | Crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene) methyl]-2, 4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS10304A RS10304A (sr) | 2007-02-05 |
| RS53251B true RS53251B (sr) | 2014-08-29 |
Family
ID=23211067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU10304A RS53251B (sr) | 2001-08-15 | 2002-08-13 | Kristali koji sadrže n-[2-dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-2-okso-3h-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1h-pirol-3- karboksamid so jabučne kiseline, procesi za njihovu pripremu i njihovi preparati |
Country Status (42)
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2004196A3 (cs) | 2001-08-15 | 2005-01-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Krystaly obsahující sůl N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluor-2-oxo-3H-indol-3-yliden) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol 3-karboxamidu s kyselinou jablečnou, způsob jejich výroby a kompozice na jejich bázi |
| TW200418836A (en) * | 2002-09-10 | 2004-10-01 | Pharmacia Italia Spa | Formulations comprising an indolinone compound |
| PT1670785E (pt) * | 2003-10-02 | 2010-09-16 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Sais e polimorfos de um composto de indolinona substituída com pirrole |
| US20060009510A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method of synthesizing indolinone compounds |
| MX2007000892A (es) * | 2004-07-22 | 2007-05-23 | Lilly Co Eli | Un hidrato variable cristalino de la sal de (s)-3-piridincarboxami da, 6-[4-[2-[[3-(9h-carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil]amino]-2-met ilpropil]fenoxi]-hemisuccinato. |
| WO2006120557A1 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Pfizer Inc. | Anticancer combination therapy using sunitinib malate |
| CA2621569C (en) | 2005-09-19 | 2010-10-19 | Pfizer Products Inc. | Solid salt forms of a pyrrole substituted 2-indolinone |
| US20090004213A1 (en) | 2007-03-26 | 2009-01-01 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Combination therapy using active immunotherapy |
| US20100256392A1 (en) * | 2007-11-21 | 2010-10-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof |
| EP2220071A2 (en) * | 2007-11-21 | 2010-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof |
| US8389562B2 (en) * | 2007-12-12 | 2013-03-05 | Medichem, S.A. | Polymorphic forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone |
| EP2113248A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-04 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2-,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide |
| EP2090306A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide |
| AU2009215377A1 (en) * | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Generics [Uk] Limited | Novel polymorphs and processes for their preparation |
| EP2098521A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-09 | Ratiopharm GmbH | Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation |
| CA2720164A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing sunitinib and salts thereof |
| EP2280960A1 (en) * | 2008-04-16 | 2011-02-09 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic forms of sunitinib base |
| US8829039B2 (en) | 2008-05-23 | 2014-09-09 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Dihydroindolinone derivatives |
| WO2009150523A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Medichem, S.A. | Process for preparing a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| EP2138167A1 (en) | 2008-06-24 | 2009-12-30 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide |
| WO2009156837A2 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Medichem, S.A. | Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
| WO2010004339A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Generics [Uk] Limited | Processes for the preparation of crystalline forms of sunitinib malate |
| WO2010011834A2 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Sunitinib and salts thereof and their polymorphs |
| CN102164913A (zh) * | 2008-07-24 | 2011-08-24 | 麦迪凯姆股份公司 | 一种3-吡咯替代的2-吲哚酮苹果酸盐的结晶体形式 |
| CN102197035A (zh) * | 2008-08-25 | 2011-09-21 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 舒尼替尼的结晶形式及其制备方法 |
| JP2012500838A (ja) * | 2008-08-25 | 2012-01-12 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | スニチニブの新規な多形およびその調製方法 |
| EP2350056A1 (en) * | 2008-10-10 | 2011-08-03 | Medichem, S.A. | Process for preparing a 3-pyrrole subsituted 2-indolinone malate salt |
| EP2181991A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-05-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Novel salts of sunitinib |
| EP2186809A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-19 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New crystal form of sunitinib malate |
| EP2373643A4 (en) * | 2009-01-02 | 2013-08-07 | Hetero Research Foundation | NEW SUNITINIB MALATE POLYMORPHS |
| DK2387563T4 (da) | 2009-01-16 | 2022-07-18 | Exelixis Inc | Malatsalt af n-(4-{ [ 6, 7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl-n'-(4-fluorphenyl)cyclopropan-1,1-dicarboxamid, og krystallinske former deraf til behandling af cancer |
| EP2255792A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-12-01 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions for N-[2-(Diethylamino)ethyl]5-[(fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2,4-dimenthyl-1H-pyrrole-3-carboxamide |
| WO2011004200A1 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Generics [Uk] Limited | Novel pyrrole derivatives |
| AU2010296849A1 (en) | 2009-09-16 | 2012-05-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of sunitinib |
| EP2499133A2 (en) | 2009-11-12 | 2012-09-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form i of l-malic acid salt of sunitinib |
| EP2501694A1 (en) | 2009-11-19 | 2012-09-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form ii of l-malic acid salt of sunitinib |
| CA2788709A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of l-malic acid salt of sunitinib |
| WO2011100325A2 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Sicor Inc. | Polymorphs of sunitinib salts |
| WO2011104555A2 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| US20130123511A1 (en) | 2010-03-04 | 2013-05-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the direct preparation of malic acid salt of sunitinib |
| WO2011114246A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of malic acid salt of sunitinib |
| WO2011128699A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
| CA3019531A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Pfizer Inc. | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| EP2828251B1 (en) | 2012-03-23 | 2018-10-31 | Laurus Labs Limited | An improved process for the preparation of sunitinib and its acid addition salts thereof |
| PL399027A1 (pl) | 2012-04-27 | 2013-10-28 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania N-[2-(dietylamino)etylo]-5-formylo-2,4-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksyamidu o wysokiej czystosci i jego zastosowanie do wytwarzania sunitynibu |
| NZ701324A (en) | 2012-05-04 | 2016-09-30 | Pfizer | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| US9604968B2 (en) | 2013-10-18 | 2017-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pure crystalline Form II of L-malic acid salt of sunitinib and processes for its preparation |
| CA2838585A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-18 | Hari Babu Matta | An ascorbic acid salt of sunitinib |
| KR102196884B1 (ko) | 2013-11-01 | 2020-12-30 | 화이자 인코포레이티드 | 전립선-연관 항원의 발현을 위한 벡터 |
| CN104693187A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 安杰世纪生物科技（北京）有限公司 | 一种舒尼替尼L-苹果酸盐晶型λ及其制备方法 |
| CN104744442B (zh) * | 2013-12-25 | 2019-05-28 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 苹果酸舒尼替尼的制备方法 |
| RU2567535C1 (ru) * | 2014-10-01 | 2015-11-10 | Олег Ростиславович Михайлов | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
| CN105712979A (zh) * | 2014-12-05 | 2016-06-29 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | 一种苹果酸舒尼替尼晶型ⅰ的制备方法 |
| EP3539536A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-18 | MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia | A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i |
| JP2022529290A (ja) * | 2019-04-18 | 2022-06-20 | メーター ヘルス インコーポレイテッド | 呼吸性不整脈を処置するための方法および組成物 |
| EP3958845A1 (en) | 2019-04-25 | 2022-03-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising amorphous sunitinib |
| JP7633786B2 (ja) * | 2020-09-18 | 2025-02-20 | 日本化薬株式会社 | スニチニブリンゴ酸塩を有効成分とする医薬錠剤 |
| KR20240025990A (ko) | 2022-08-19 | 2024-02-27 | 주식회사 스카이테라퓨틱스 | 무정형 수니티닙, 그 제조방법 및 이를 포함한 의약 조성물 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE9190141U1 (de) | 1990-10-15 | 1993-07-15 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Indolderivate |
| IL100091A (en) | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| CZ282060B6 (cs) | 1992-06-05 | 1997-05-14 | Merck Sharp And Dohme Limited | Sulfátová sůl substituovaného triazolu, způsob její výroby, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob jeho výroby |
| HU222244B1 (hu) | 1993-03-12 | 2003-05-28 | Pharmacia & Upjohn Co. | Szabad sav formájában lévő kristályos ceftiofur, ennek előállítása és ezt tartalmazó gyógyászati készítmény |
| US6329364B1 (en) | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| DE19503966C2 (de) | 1995-02-07 | 1998-07-02 | Mack Chem Pharm | Kristallmodifikation von 2,4-Diamino-6-hydroxymethylpteridin-Hydrobromid, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
| US5597663A (en) * | 1995-05-30 | 1997-01-28 | Motorola, Inc. | Low temperature molten lithium salt electrolytes for electrochemical cells |
| US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| US5673451A (en) * | 1995-07-06 | 1997-10-07 | Moore; James R. | Instructional toothbrush |
| US20020038021A1 (en) | 1995-12-11 | 2002-03-28 | Barton Kathleen P. | Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate |
| US20020045746A1 (en) | 1995-12-11 | 2002-04-18 | Barton Kathleen P. | Eplerenone crystalline form |
| US6066647A (en) | 1996-07-29 | 2000-05-23 | Pfizer Inc. | Zwitterionic forms of trovafloxacin |
| CN1205193C (zh) * | 1996-08-14 | 2005-06-08 | G·D·瑟尔公司 | 4－[5－甲基－3－苯基异噁唑－4－基]苯磺酰胺的晶型 |
| WO1998029344A1 (fr) | 1996-12-25 | 1998-07-09 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Poudre de cisplatine fine et son procede de production |
| US5777185A (en) * | 1997-09-09 | 1998-07-07 | Laroche Industries Inc. | Production of organic fluorine compounds |
| US6133305A (en) * | 1997-09-26 | 2000-10-17 | Sugen, Inc. | 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity |
| US6012678A (en) * | 1998-01-26 | 2000-01-11 | The Boeing Company | Galley vacuum waste disposal system |
| BR9906539A (pt) | 1998-06-19 | 2000-08-15 | Teijin Ltd | Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, composto amorfo, processos para produção de um composto amorfo, para produção de cristal, a, b, c, d, g de ácido. 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, e, polimorfo |
| EP1157019B1 (en) * | 1998-12-17 | 2003-03-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-alkenyl (and alkynyl) oxindoles as inhibitors of cyclin-dependent kinases, in particular cdk2 |
| US6239141B1 (en) | 1999-06-04 | 2001-05-29 | Pfizer Inc. | Trovafloxacin oral suspensions |
| ATE514676T1 (de) * | 1999-11-24 | 2011-07-15 | Sugen Inc | Ionisierbare indolinon derivate und deren verwendung als ptk liganden |
| US6573293B2 (en) * | 2000-02-15 | 2003-06-03 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US6316672B1 (en) | 2001-01-31 | 2001-11-13 | Grayson Walker Stowell | Form a of fluoxetine hydrochloride |
| CZ2004196A3 (cs) | 2001-08-15 | 2005-01-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Krystaly obsahující sůl N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluor-2-oxo-3H-indol-3-yliden) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrol 3-karboxamidu s kyselinou jablečnou, způsob jejich výroby a kompozice na jejich bázi |
| AU2009215377A1 (en) | 2008-02-21 | 2009-08-27 | Generics [Uk] Limited | Novel polymorphs and processes for their preparation |
| WO2009156837A2 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Medichem, S.A. | Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt |
-
2002
- 2002-08-13 CZ CZ2004196A patent/CZ2004196A3/cs unknown
- 2002-08-13 PT PT16196036T patent/PT3168218T/pt unknown
- 2002-08-13 CN CNB2005101286242A patent/CN100364991C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 EP EP11156767.3A patent/EP2332934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 AP APAP/P/2004/002976A patent/AP1660A/en active
- 2002-08-13 ES ES11156767.3T patent/ES2623094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 US US10/218,985 patent/US20030069298A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-13 AU AU2002324684A patent/AU2002324684B2/en not_active Expired
- 2002-08-13 MX MXPA04001452A patent/MXPA04001452A/es active IP Right Grant
- 2002-08-13 JP JP2003521228A patent/JP4159988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 ME MEP-2008-520A patent/ME00414B/me unknown
- 2002-08-13 EP EP16196036.4A patent/EP3168218B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 UA UA2004021084A patent/UA76483C2/uk unknown
- 2002-08-13 CA CA002455050A patent/CA2455050C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 RS YU10304A patent/RS53251B/sr unknown
- 2002-08-13 IL IL16009702A patent/IL160097A0/xx active IP Right Grant
- 2002-08-13 GE GE5446A patent/GEP20063777B/en unknown
- 2002-08-13 PT PT2759342T patent/PT1419151E/pt unknown
- 2002-08-13 NZ NZ531232A patent/NZ531232A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 ES ES02759342.5T patent/ES2453164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 BR BR0211612-0A patent/BR0211612A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-08-13 SI SI200231043T patent/SI1419151T1/sl unknown
- 2002-08-13 TR TR2019/00509T patent/TR201900509T4/tr unknown
- 2002-08-13 WO PCT/US2002/025649 patent/WO2003016305A1/en not_active Ceased
- 2002-08-13 DK DK02759342.5T patent/DK1419151T3/da active
- 2002-08-13 HU HU0700036A patent/HU229206B1/hu unknown
- 2002-08-13 CN CNB02815892XA patent/CN100439360C/zh not_active Ceased
- 2002-08-13 KR KR1020047002173A patent/KR100639281B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 DK DK16196036.4T patent/DK3168218T3/en active
- 2002-08-13 HR HR20040112A patent/HRP20040112B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 SK SK90-2004A patent/SK902004A3/sk unknown
- 2002-08-13 EA EA200400183A patent/EA006445B9/ru unknown
- 2002-08-13 SI SI200231093T patent/SI3168218T1/sl unknown
- 2002-08-13 OA OA1200400044A patent/OA12650A/en unknown
- 2002-08-13 ES ES16196036T patent/ES2705063T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 EP EP02759342.5A patent/EP1419151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-13 PL PL368317A patent/PL216524B1/pl unknown
- 2002-08-15 MY MYPI20023032A patent/MY139383A/en unknown
- 2002-08-15 TW TW091118419A patent/TWI269796B/zh active
- 2002-08-15 AR ARP020103088A patent/AR036261A1/es unknown
-
2004
- 2004-01-16 CO CO04002781A patent/CO5550431A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-01-28 ZA ZA2004/00706A patent/ZA200400706B/en unknown
- 2004-01-29 BG BG108553A patent/BG108553A/bg unknown
- 2004-02-10 EC EC2004004975A patent/ECSP044975A/es unknown
- 2004-02-10 IS IS7147A patent/IS7147A/is unknown
- 2004-02-11 MA MA27522A patent/MA27058A1/fr unknown
- 2004-02-12 CU CU20040029A patent/CU23713B7/es active IP Right Grant
- 2004-02-12 TN TNP2004000028A patent/TNSN04028A1/fr unknown
- 2004-03-12 NO NO20041054A patent/NO326508B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-26 US US11/740,644 patent/US7435832B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2018
- 2018-12-12 CY CY20181101336T patent/CY1121552T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS53251B (sr) | Kristali koji sadrže n-[2-dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-2-okso-3h-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1h-pirol-3- karboksamid so jabučne kiseline, procesi za njihovu pripremu i njihovi preparati | |
| AU2002324684A1 (en) | Crystals including a malic acid salt of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2, 4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof | |
| RS65585B1 (sr) | Kristalna so 5-meo-dmt hidrobromid | |
| WO2012122921A1 (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的盐形式 | |
| EA039764B1 (ru) | Соль n-(2,6-диэтилфенил)-8-({4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}амино)-1-метил-4,5-дигидро-1h-пиразоло[4,3-h]хиназолин-3-карбоксамида, ее получение и препараты, которые ее содержат | |
| EP4029867A1 (en) | Solid forms of galantamine benzoate gluconate | |
| HK1088008B (en) | 2, 4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof | |
| HK1066542B (en) | Crystals including a malic acid salt of n-(2-(diethylamino)ethyl)-5-((5-fluoro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene) methyl)-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof | |
| HK40077193A (en) | Solid forms of galantamine benzoate gluconate | |
| CN116239568A (zh) | 5-ht1f受体激动剂的新晶型及其制备方法 | |
| US20030191140A1 (en) | Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof |