[go: up one dir, main page]

RS52730B - Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor - Google Patents

Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor

Info

Publication number
RS52730B
RS52730B YU20050858A YUP85805A RS52730B RS 52730 B RS52730 B RS 52730B YU 20050858 A YU20050858 A YU 20050858A YU P85805 A YUP85805 A YU P85805A RS 52730 B RS52730 B RS 52730B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
methyl
inhibitor
acceptable salt
phenyl
Prior art date
Application number
YU20050858A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Hatzelmann
Thorsten Dr. Dunkern
Christian Dr. Schudt
Friedrich prof. dr. GRIMMINGER
Hossein Ardeschir Dr. Ghofrani
Original Assignee
Takeda Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Gmbh filed Critical Takeda Gmbh
Publication of RS20050858A publication Critical patent/RS20050858A/sr
Publication of RS52730B publication Critical patent/RS52730B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Primena kombinacije PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje ili smanjenje težine COPD, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino [2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.Prijava sadrži još 19 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike
Pronalazak se odnosi na kombinaciju nekih poznatih aktivnih jedinjenja za terapeutske svrhe. Supstance koje se koriste u kombinaciji na osnovu pronalaska, poznata su aktivna jedinjenja iz klase inhibitora fosfodiesteraze 4 (PDE4) i poznata aktivna jedinjenja iz klase inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDES). Njihova kombinovana primena na način prema pronalasku, za terapeutske svrhe, još nije bila opisana u stanju tehnike.
Stanie tehnike
U zdravim plućima ljudi, i pri mirovanju a pri kretanju, uvek postoje oblasti, jednovremeno jedna pored druge, sa dobrom i sa slabom ventilacijom (razmena gasova u plućima), ili apsolutno bez ventilacije (ventilaciona nehomogenost). Neki još nepoznati mehanizam obezbeđuje daje tu slaba perfuzija, ili daje nema, kroz kapilare bliske alveolama, sa malom ventilacijom, ili bez nje, to se događa radi minimiziranja neefikasne perfuzije u oblastima pluća koje nisu obuhvaćene (ne učestvuju) u gasnoj razmeni. Za vreme kretanja tela, distribucija ventilacije se menja (uključivanjem novih alveola) pa dolazi do povećane perfuzije odgovarajuće kapilarne oblasti. Na suprot tome, kada postoji slaba ventilacija, usled fizioloških ili patoloških procesa (opstrukcija disajnog puta), proticanje kroz kapilare je smanjeno usled vazokonstrikcije. Proces se definiše kao "hipoksična vazokonstrikcija" (Euler-Lijestrand mehanizam). Kada je taj adaptacioni mehanizam pogoršan ("mismatch" - neusklađen), tada, i pored adekvatene ventilacije i normalne perfuzije u plućima, može doći do manje ili više ispoljenog kolapsa u funkciji gasne razmene, koji može biti kompenzovan samo neadekvatno uprkos daljem povećavanju ventilacije ili perfuzije. Pod ovim uslovima postoje delovi u kojima nema ventilacije, ali je dobra perfuzija (perfuzija sporednim tokom) i oni u kojima je je ventilacija dobra ali nema perfuzije (ventilaciono mrtav prostor). Posledice ove neusklađene ventilacije/perfuzije, jesu hipoksemija (pogoršanje razmene gasova praćeno smanjenjem zasićenja arterija kiseonikom), beskorisna perfuzija (neekonimična perfuzija delova bez ventilacije) i beskorisana ventilacija (neekonomična ventilacija delova sa slabom perfuzijom).
Kod pacijenata sa inflamatornim i degenerativnim poremećajima pluća, kao što su, na primer, hronično opstruktivno oboljenje pluća (COPD), bronhitis, bronhijalna astma, plućna fibroza, emfizem, intersticijalni plućni poremećaji i pneumonije, smatra se da su ona parcijalna ili globalna respiratorna dekompenzacija. Razlog je neadekvatna adaptacije uslova intrapulmonarne perfuzije prema nehomogenom obrascu ventilacione distribucije. Neusklađivanje potiče usled dejstva vazoaktivnih (inflamatornih) medijatora koji nadjačavaju mehanizam fizičke adaptacije a delimično usled strukturnih promena plućnih kapilara koje se razvijaju tokom progresije oboljenja. Efekat je naročito očigledan tokom kretanja i kada raste potreba za kiseonikom, a manifestuje se kao dispnea (hipoksija) i
ograničavanje radne sposobnosti.
Hronično opstrukivno oboljenje pluća (Chronic Obstructive Pulmonarv Disease=COPD) je značajan
društveni zdravstveni problem, za koji se predviđa da će 2020. biti peto oboljenje, rasprostranjeno širom
sveta, na osnovu studije koju su objavili Svetska banka/Svetska zdravstvena organizacija (World Bank/World Health Organization [Murrav CJL, Lopez AD. Evidence-based health policy - lessons from the global burden of disease study. Science 1996; 274:740-3]). COPD je stanje bolesti za koje je karakteristično ograničenje protoka vazduha, koje nije potpuno reverzibilno, čak ni posle tretmana sa
bronhodilatatorima. Ograničenje protoka vazduha jeste,iprogresivno a i povezano sa abnormalnim
inflamatornim odgovorom pluća, na škodljive čestice ili gasove (npr. dim cigarete). Za COPD je karakteristična hronična inflamacija kroz sve puteve vazduha, parenhim i plućnu vaskulaturu. Takva inflamacija se po mehanizmu jasno razlikuje od one kod astme, što može da objasni ograničenu korist od tretmana kortikosteroidom pri stalnoj primeni kod takvih pacijenata. Osim toga, smatra se da su i drugi procesi važni u patogenezi COPD-a, tj. strukturne promene/remodelovanje vazdušnih puteva, kao i plućnih kapilara, što dovodi do smanjene perfuzije krvi i endotelne disfunkcije. Do sada, nema terapije za izlečenje od COPD-a. Upotrebljavaju sc anti-holinergički lekovi (ipratropijum bromid, tiotropijum bromid i oksitropijum bromid) i agonisti (3-adrenoreceptora, sa kratkim i dugim dejstvom (salmeterol, terbutalin-sulfat). Tretman sa (32-agonistima može da bude povezan sa mnogim pratećim efektima, kao što su, tahikardija, uznemirenost, poremećaj sna i tremor. Zapaženi prateći efekti tretmana sa tiotropijum bromidom i ipratropijum bromidom, jesu pojava suvih usta, tremor, tahikardija i opstipacija. Treba voditi računa da kortikosteroidi, koji deluju anti-inflamatorno, nisu u potpunosti prihvaćeni za tretman COPD-a, pošto su njihovi efekti vrlo mali, pri svakodnevnom tretmanu stabilne COPD, daju samo simptomatično olakšanje, ne poboljšavaju život i ne umanjuju prateće efekte (npr. izazivanje sor-ezofagitisa).
3\5'-ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE-i) obuhvataju veliku klasu enzima podeljenu u najmanje jedanaest različitih familija, koje se međusobno, jedna od druge, razlikuju, strukturno, biohemijski i farmakološki.
PDE4-i se odlikuju selektivnom, visoko afinitetnom hidrolitičkom degradacijom od drugog informativnog cikličnog nukleotida, adenozin 3',5'-cikličnog monofosfata (cAMP). Izvesan broj selektivnih i snažnih inhibotora PDE4-a otkrivenje poslednjih godina, za tretiranje COPD-a i astme.
Poznati PDE4 inhibitori su prikazani u člancima Dal Piaz-a et al. [Dal Piaz V et al. (2000) European Journal of Medicinal Chemistrv 35: 463] i Wolda [Wolda SL. PDE4 Inhibitors i chronic obstructive pulmnonarv disease. Emerging Drugs, Ashlev Publications, London, GB, Vol. 5, No. 3, 2000, pages 309-319].
Compton et al. (Compton CH et al. (2001) Lancet 358; 265) prikazuju efikasnost održavanja tretmana,
kod pacijenata obolelih od COPD, sa PDE4 inhibitorom, cilomilastom.
PDE5-i se odlikuju selektivnom, visoko afinitetnom hidrolitičkom degradacijom od drugog
informativnog cikličnog nukleotida, gvanozin 3',5'-cikličnog monofosfata (cGMP). Čitava serija PDE5
inhibirajućih supstanci poznata je na osnovu stanja tehnike i opisani su kao snažne i efikasne supstance za
tretman erekcione disfunkcije i plućne hipertenzije.
Ghofrani et al. (Ghofrani HA et al. (202) Lancet 360; 895) prikazuju efekte terapije sa sildenafilom kod
pacijenata sa plućnom fibrozom u plućnom hipertenzijom. Ghofrani et al. prikazuju da sildenafil deluje
selektivno u dobro ventiliranim oblastima pluća poboljšavajući gasnu razmcnu.
McPhershon et al. (McPhershon et al. (1999) FEBS Letters 464; 48) prikazuju da PDE5-inhibitor
otklanja nedostatak izoproterenola izazvan sekrecijom sluzi u ćelijama, koji liči na fenotip ćelija koje
učestvuju u cističnoj fibrozi.
Torphv et al. (Torphv TJ et al. (2000) Trends in Pharmacological Sciences 21; 157) prikazuju u izveštaju
na stručnom sastanku da do dejstva PDE4-inhibitora, kod COPD i RA, dolazi usled njihove dobro
poznate supresije oslobađanja inflamatornih medijatora, kao TNF i IL-12, iz različitih inflamatornih ćelija
(neutrofili, makrofage). U istom prikazu, Torphv et al. opisuju upotrebu PDE5-inhibitora za tretman
erekcione disfunkcije.
Kratak prikaz pronalaska
Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže PDE4 inhibitor, u kombinaciji sa PDE5
inhibitorom, i primena ove kombinacije za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih
simpotoma COPD, ili lečenje ili smanjenje težine COPD.
Posebno, on se odnosi na kompozicije i njihovu primenu za tretiranje oboljenja, usled dejstva
fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili fosfodiesteraze 5 (PDE5), putem davanja PDE4 inhibitora u kombinaciji sa
PDE5 inhibitorom.
Uvezi sa tim, predmet ovog pronalaska je da da neki lek koji ispunjava sledeće uslove:
naglašeno anti-inflamatorno dejstvo i
efekat obnavljanja i/ili efekat anti-remodelovanja.
Prema ovom pronalasku, izrazu "efekat obnavljanja" se odnosi na mogućnost da se kombinovanom upotrebom PDE4 inhibitora i PDES inhibitora diktiraju krvni sudovi plućne cirkulacije, a u isto vreme,
preraspodeli tok kretanja krvi u plućima, na stranu delova pluća sa dobrom ventilacijom. Time je umanjeno oboljenje povezano sa preusmerenom perfuzijom u plućima. Obnavljanje dovodi do poboljšavanja procesa gasne razmene, kako u mirovanju tako i u toku fizičke aktivnosti, pa usled toga do poboljšanja arterijskog zasićenja kiseonikom.
Prema ovom pronalasku, izraz "efekat anti-remodelovanja" odnosi se na mogućnost da se kombinovanom upotrebom PDE4 inhibitora i PDES inhibitora obnovi poremećena ravnoteža između proliferacije (nastajanja) i umiranja ćelija, ćelija glatkih mišića, fibroblasta i epitelnih ćelija i/ili smanji preterana produkcija ekstra-ćelijskih matrica u vaskulaturi pluća.
Sada je utvrđeno da kombinovana upotreba PDE4 inhibotora i PDES inhibitora ispunjava prethodno navedene uslove.
Prema tome, pronalazak se, prema prvom aspektu, odnosi na primenu kombinacije PDE4 inhibitora i PDES inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje ili smanjenje težine COPD, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksa-hidro-2-metil-6-(3,4-metiIendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2- [2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsuIfoniI)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fl[l,2,4]triazin-4(3H
(VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
Predmetni pronalazak se prema drugom aspektu odnosi na primenu kombinacije PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje ili smanjenje težine COPD, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3- n-propil-l ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona
(TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4] triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
U rešenju prvog aspekta, pronalazak se odnosi na primenu kombinacije PDE4 inhibitora i PDES
inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje
ili smanjenje težine COPD, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-
dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metiIendioksifenil)-pirazino[2\ 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]
indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju prvog aspekta, pronalazak se odnosi na primenu kombinacije PDE4 inhibitora i PDE5
inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje
ili smanjenje težine COPD, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-
dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 2-[2-
etoksi-S-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-S-metil-7-propilimidazo[S,I-f][l,2,4]triazin-4(3H)o^
(VARDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju prvog aspekta, pronalazak se odnosi na primenu kombinacije PDE4 inhibitora i PDES
inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje
ili smanjenje težine COPD, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-
dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 5-[2-
etoksi-S-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U rešenju drugog aspekta, pronalazak se odnosi na primenu kombinacije PDE4 inhibitora i PDE5
inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje
ili smanjenje težine COPD, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmeloksi-4-di(1uorometoksi-N-(3,5-
dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES
inhibitor je (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metiIendioksifenil)-pirazino[2', 1':6,1 ]
pirido[3,4-b]indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju drugog aspekta, pronalazak se odnosi na primenu kombinacije PDE4 inhibitora i PDES
inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje
ili smanjenje težine COPD, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-
dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES
inhibitor je 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fl[l,2,4]triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju drugog aspekta, pronalazak se odnosi na primenu kombinacije PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje ili smanjenje težine COPD, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljivaso iPDESinhibitor je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Pronalazak se prema trećem aspektu odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)ona
(VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
U rešenju trećeg aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-meti l-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2', P:6,1 ]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju trećeg aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je 2-[2-etoksi-S-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[S,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju trećeg aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfoniI)fenil]-l-meti 1-3-n-propi 1-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Pronalazak se prema četvrtom aspektu odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu
kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDE5 inhibitora, i opciono (c)
farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i
PDE5 inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12, 12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona
(TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l -iIsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,1 -fj[ 1,2,4] triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
U rešenju četvrtog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino [2',1':6,1] pirido[3,4-b]indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju četvrtog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegovafarmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4] triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju četvrtog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao
fiksnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i
opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova
farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je (SILDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Pronalazak se u petom aspektu odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu oralnu
kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c)
farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilinetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je
odabran iz grupe koja se sastoji od S-[2-etoksi-S-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-
l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',l':6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-
etoksi-5-(4-etilpiperazin-l -ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l -f][ 1,2,4]triazin-4(3H)ona
(VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
U daljem rešenju petog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDE5 inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino [2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju petog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4]
triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju petog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so iPDE5 inhibitor je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsuIfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Pronalazak se prema šestom aspektu odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so iPDE5 inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfoniI)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12, 12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona
(TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]
triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
U rešenju šestog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i
opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova
farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-
metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju šestog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4] triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju šestog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora, (b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i
opciono (c) farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova
farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je (SILDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Pronalazak prema sedmom aspektu se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao slobodnu
kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasnu
količinu PDES inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-
ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova
farmaceutski prihvatljiva soiPDE5 inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metiI-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(SILDENAFIL), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino
[2', 1':6,1 ]pirido[3,4-b] indol-1,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulofnil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli
ovih jedinjenja.
U rešenju sedmog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao slobodnu
kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasnu
količinu PDES inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-
ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova
farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-
metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova
farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju sedmog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao
slobodnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasnu količinu PDES inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor
je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova
farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju sedmog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao slobodnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasnu količinu PDES inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metiI-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Pronalazak prema osmom aspektu se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao slobodnu
kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasnu
količinu PDES inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-
ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od S-[2-
etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fj[ 1,2,4] triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski
prihvatljive soli ovih jedinjenja.
U rešenju osmog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao slobodnu
kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasnu
količinu PDES inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-
ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju osmog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao slobodnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasnu količinu PDES inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-1 -oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
U daljem rešenju osmog aspekta, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao slobodnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasnu količinu PDE5 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač, pri čemu PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je (SILDENAFIL) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Kombinovana terapija, koja predstavlja predmet pronalaska, obuhvata primenu PDE4 inhibitora sa PDES inhibitorom kako bi se sprečili početni sistemi COPD.
Prema tome, pronalazak se odnosi na kombinovanu primenu PDE4 inhibitora i PDES inhibitora u prevenciji simptoma, ili lečenju COPD.
PDE4 inhibitori koji se mogu korisno upotrebiti u predmetnom pronalasku obuhvataju jedinjenje odabrano od 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)-benzamid [INN: ROFLUMILAST] kao i njegov N-oksid [3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksipirid-4-il)benzamid i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
Pripremanje ovih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao i njihova primena kao PDE4 inhibitora je otkriveno u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 95/01338.
PDES inhibitori koji korisno mogu da se upotrebe, prema ovom pronalasku, obuhvataju jedinjenja odabrana iz grupe koju čine
• TADALAFIL: (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendi-oksi-feni 1)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-dion;•VARDENAFIL: 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-pro-pilimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on;•SILDENAFIL: 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihiđro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on;
i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
Pripremanje TADALAFIL i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova primena kao PDE5
inhibitora je otkriveno u patentnoj prijavi WO 9519978. Pripremanje VARDENAFIL i njegovih
farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova primena kao PDE5 inhibitora je otkriveno u patentnoj prijavi
WO 9924433. Pripremanje SILDENAFIL i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i njihova
primena kao PDE5 inhibitora je otkriveno u patentnoj prijavi EP 0463756.
Izraz "kombinovana primena" (ili "kombinacija") obuhvata upotebu PDE4 inhibitora i PDE5 inhibitora
kao dela specifičnog režima tretiranja, sa intencijom da pruži delotvoran efekat na osnovu ko-dejstva tih
terapeutskih sredstava. Davanje tih terapeutskih sredstava u kombinaciji, obično se izvodi u toku
određenog vremenskog perioda (obično minuta, sati, dana ili nedelja, u zavisnosti od odabrane
kombinacije. "Kombinovana primena" obično nema za cilj da obuvati davanje dva od tih terapeutskih
sredstava, kao dela separatnih monoterapijskih režima, koji se slučajno i proizvoljno javljaju u
kombinacijama, prema ovom pronalasku.
"Kombinovana primena" ili "kombinacija" u okviru značenja prema ovom pronalasku, treba da se shvati
da znači, da pojedinačne komponente mogu da se daju jednovremeno (u obliku kombinovanog
medikamenta-"fiksna kombinacija") ili, više ili manje jednovemeno, ili eventualno sukcesivno (iz
odvojenih jediničnih pakovanja-"slobodna kombinacija"; direktno jedno za drugim ili još alternativno
u relativno većem vremenskom intervalu). Na primer, jedno terapeutsko sredstvo bi moglo da se daje
ujutro a jedno kasnije, tokom dana. Ili prema prema drugoj shemi, jedno terapeutsko sredstvo bi moglo da
se daje jednom dnevno, a drgo dvaput nedeljno. Razume se, da ako se pojedinačne komponente daju
direktno jedna posle druge, razmak u davanju druge komponente ne bi trebalo da bude takav da se izgubi
povoljno dejstvo terapeutskog efekta kombinacije.
Jednovremeno davanje može da se izvede na bilo koji način, a prvenstveno se vrši, na primer, davanjem
terapeutskih sredstava subjektu kojem je to potrebno, oralnim putem, intravenskim putem, ili
intramuskularnim putem, ili subkutanom injekcijom, pri čemu je način davanja sa fiksnim odnosom
svakog terapeutskog sredstva.
Više ili manje jednovremeno davanje, ili sukcesivno davanje, svakog od terapeutskih sredstava može da
se izvede bilo kojim pogodnim načinom, uključujući, ali bez ograničavanja na, oralne puteve, intravenske puteve, intramuskulame puteve, i direktnom apsorpcijom kroz tkiva mukoznih membrana. Terapeutska sredstva mogu da se daju na isti način ili na različite načine. Na primer, oba terapeutska sredstva u
kombinaciji mogu da se daju oralno. U drugom slučaju, prvo terapeutsko sredstvo iz odabrane kombinacije, može da se daje intravenskom ili subkutanom injekcijom, dok drugo terapeutsko sredstvo iz kombinacije može da se daje oralno. Razmak sa kojim se daju terapeutska sredstva vremenski nije kritičan.
Najpodesniji način davanja Roflumilasta, farmaceutski prihvatljive soli Roflumilasta, Roflumilast-N-oksida ili farmaceutski prihvatljive soli Roflumilast-N-oksida je oralni put. Prema drugom pogodnom načinu, Roflumilast, farmaceutski prihvatljiva so Roflumilasta, Roflumilast-N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so Roflumilast-N-oksida se daje intravenskom infuzijom ili injekcijom. Prema jednom daljem načinu, Roflumilast, farmaceutski prihvatljiva so Roflumilasta, Roflumilast-N-oksid ili farmaceutski prihvatljiva so Roflumilast-N-oksida sc daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom. I drugi načini davanja takođe su uzeti u obzir, uključujući intranazalne i transdermalne puteve, kao i inhalaciju.
Najpodesniji način davanja S-[2-etoksi-S-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l -metil-3-n-propil-l ,6-
dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-
etoksi-S-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,1 -fj[ 1,2,4]triazin-4(3H)ona
(VARDENAFIL) ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja je oralni put. Prema drugom pogodnom
načinu, 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metiI-3-n-propiI-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksi-fenil)-pirazino[2', l':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l - ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4] triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili farmaceutski prihvatljiva so ovih jedinjenja se daje intravenskom infuzijom ili injekcijom. Prema jednom daljem načinu, 5-[2^toksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksi-fenil)-pirazino[2\ 1' :6,1 ]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etiIpiperazin-1 - ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,I-fJ[l,2,4] triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili farmaceutski prihvatljiva so se daje intramuskularnom ili subkutanom injekcijom. I drugi načini davanja takođe su razmatrani, uključujući intranazalne i transdermalne puteve, kao i inhalacijom.
Terapeutsko(a) sredstvo(a), prema ovom pronalasku, može(gu) da se daje(u) putem različitih postupaka, poznatih stručnjaku, mada za većinu terapeutskih aplikacija, način davanja koji ima prednost, za fiksnu kombunaciju PDE4 inhibitora i PDES inhibitora, na osnovu pronalaska, jeste oralni put. Za davanje slobodne (proizvoljne) kombinacije PDE4 inhibitora i PDES inhibitora, prema ovom pronalasku, prednost ima davanje oralnim putem.
Kada se radi o farmaceutskim kompozicijama, koje se daju oralnim putem, terapeutsko(a) sredstvo(a) se formuliše(u) tako da daje(u) medikamente, putem postupaka koji su kao takvi poznati i bliski stručnjaku. Terapeutska sredstva se koriste kao medikamenti, prvenstveno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim nosačem, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, emulzija, suspenzija, sirupa ili rastvora, a sadržaj terapeutskog sredstva prvenstveno je između 0.1 i 95 mas.%, a pogodnim izborom nosača moguće je postići farmaceutski oblik davanja precizno određen prema terapeutskom(im) sredstvu(ima) i/ili prema željenom početnom dejstvu (npr. oblik sa usporenim oslobađanjem ili enterički oblik).
Na bazi svojeg ekspertskog znanja stručnjaku je poznato koji su nosači ili ekscipijenti pogodni za željene farmaceutske formulacije. Pored rastvarača, sredstava za želiranje, tabletnih ekscipijenata i drugih nosača za aktivna jedinjenja, moguće je upotrebiti, na primer, antioksidanse, disperzante, emulgatore, antipenušače, sredstva za korekciju ukusa, konzervanse, sredstva koja olakšavaju rastvaranje, boje ili promotore permeacije i sredstva koja grade komplekse (npr. ciklodekstrini).
Povoljni oralni dozirni oblici roflumilasta opisani su u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 03/070279.
Terapeutsko(a) sredstvo(a) se doziraju u redu veličine uobičajene za individualnu dozu. Verovatnije je da pojedinačna dejstva terapeutskih sredstava mogu pozitivno da utiču jedno na drugo uz međusobno pojačavanje dejstva, tako da odgovarajuće doze, pri kombinovanom davanju terapeutskog(ih) sredstva(ava), mogu biti smanjene u poređenju sa normom.
Kada se PDE4 inhibitor daje, oralno, intravenski ili subkutano, dnevna doza bi verovatno bila u opsegu od 0.001 do 3 mg/kg telesne mase, subjekta koji je pod tretmanom, prvenstveno uz davanje jedanput dnevno.
Kada se oralno daje 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (ROFLUMILAST), dnevna doza za odraslog je u opsegu između 50-1000 |Ag, prvenstveno u opsegu između 250-500 (ig, uz davanje prvenstveno jedanput dnevno.
Kada se oralno, intravenski ili subkutano daje PDE5 inhibitor, pogodna dnevna doza će biti u opsegu od 0.001 do 3 mg/kg telesne mase, subjekta koji je pod tretmanom, uz davanje prvenstveno jedanput dnevno.
Tabletne formulacije sildenafila, tadalafila i vardenafil. komercijalno se mogu nabaviti pod zaštićenim nazivima Viagra®, Cialis®, odnosno Levitra®.
Komercijalno dostupne tabletne formulacije sildenafila sadrže 25, 50 ili 100 mg sildenafila. Na osnovu Kratkog prikaza karakteristika proizvoda (Summarv of Product Characteristics), PDE5 inhibitor sildenafil, u monoterapiji se odraslima obično daje oralno, sa dnevnom dozom od 25, 50 ili 100 mg.
Komercijalno dostupne tabletne formulacije vardenafila sadrže 5, 10 ili 20 mg vardenafila. Na osnovu
Kratkog prikaza karakteristika proizvoda (Summarv of Product Characteristics), PDE5 inhibitor
vardenafil, u monoterapiji se odraslima obično daje oralno, sa dnevnom dozom od S, 10 ili 20 mg.
Komercijalno dostupne tabletne formulacije tadalafila sadrže 10 ili 20 mg tadalafila. Na osnovu Kratkog
prikaza karakteristika proizvoda (Summarv of Product Characteristics), PDES inhibitor tadalafil, u
monoterapiji se odraslima obično daje oralno, sa dnevnom dozom od 10 ili 20 mg.
Primeri
Davanje kombinacije
Primer 1
Pacijentima koji boluju od COPD-a, na osnovu uputstva "Globalna inicijativa za hronično opstruktivno oboljenje pluća" (Pauvvels R.A., et al., Global strategv for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonarv disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276), daje se oralno jedna tableta roflumilasta (sadrži 500 jag roflumilasta), na dan, i jedanput dnevno tableta viagre (sadrži 50 mg sildenafila).
Primer 2
Pacijentima koji boluju od COPD-a, na osnovu uputstva "Globalna inicijativa za hronično opstruktivno oboljenje pluća" (Pauvvels R.A., et al., Global strategv for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonarv disease. NHLBIAVHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summarv. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276), daje se oralno jedna tableta roflumilasta (sadrži 500 jig roflumilasta), na dan, a svakog drugog dana tableta cialisa (sadrži 10 mg tadalafila).
Primer 3
Pacijentima koji boluju od COPD-a, na osnovu uputstva "Globalna inicijativa za hronično opstruktivno oboljenje pluća" (Pauvvels R.A., et al., Global strategv for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonarv disease. NHLĐI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summarv. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276), daje se oralno jedna tableta roflumilasta (sadrži 500 |ig roflumilasta), na dan, i jedanput dnevno tableta levitre (sadrži 10 mg vardenafila).
Korist (tretmana)
Zbog svojih PDE4- i PDES-inhibitorskih svojstava, njihove kombinacije, na osnovu ovog pronalaska, mogu da se primene u humanoj i veterinarskoj medicini, pri čemu su, kao primer, kombinacije korisne za prevenciju ili redukciju početnih simptoma oboljenja, ili tretiranje ili smanjenje težine oboljenja, kod
pacijenta kojima je to potrebno, u oboljenju u kojem je aktivnost fosfodiesteraze 4 (PDE4) i/ili
fosfodiesteraze 5 (PDES) štetna. Takva oboljenja su različitog porekla i karakterišu ih, inflamatorna
komponenta, komponenta neusklađenosti, i strukturne promene u morfologiji vazdušnih puteva
(komponenta remodelovanja). Prema tome, kombinovana primena PDE4 inhibitora i PDES inhibitora, na osnovu ovog pronalaska, primenljiva je za prevenciju ili smanjenje, početne inflamacije, ili tretiranje ili
smanjenje težine inflamacije, nepodesne usklađenosti i remodelovanja
Neočekivano je utvrđeno, da je kombinovana primena PDE4- i PDE5-inhibitora, u tretmanu COPD-a,
bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa,
reumatoidnog artritisa ili emfizema, superiornija od tretmana, ili sa PDE4-inhibitorom, ili sa PDE5-
inhibitorom, pošto kombinovana primena PDE4- i PDES-inhibitora ima sinergetsko dejstvo. Ovaj
sinergetski efekat upućuje na intenzivan mehanički neočekivan signal u komunikacionim kanalima,
između patomehanizama na koje utiču, kako PDE4-inhibitori tako i PDES-inhibitori. Na primer, imunske
ćelije uključene u COPD, čija aktivnost može da bude onemogućena putem tretmana sa PDE4-
inhibitorima, mogu da oslobađaju citokine i faktore rasta, što izaziva i utiče na procese strukturnog remodelovanja vaskulature. Ovi procesi remodelovanja su dakle pod kontrolom PDE5-inhibitora, za koje je poznato da utiču na proliferaciju. Zato je, kombinovana primena PDE4- i PDES-inhibitora za tretman COPD-a, bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa, reumatoidnog artritisa ili emfizema, efikasnija nego tretman sa pojedinačnim inhibitorima. Osim toga, tretman COPD-a, bronhijalne astme, alergijskog bronhitisa, hroničnog bronhitisa, hronične insuficijencije srca, nefritisa, reumatoidnog artritisa ili emfizema, primenom kompozicije koja se sastoji od PDE4- i PDES-inhibitora dozvoljava adaptaciju sheme doziranja oba inhibitora, kako bi se postigao koristan odnos koncentracija PDE4- i PDES-inhibitora u plazmi, vodeći računa o različitom farmakokinetičkom ponašanju tih lekova.

Claims (20)

1. Primena kombinacije PDE4 inhibitora i PDES inhibitora za pripremanje medikamenta za prevencijuili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje ili smanjenje težine COPD, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-ii)benzamid (Roflumilast) ili njegovafarmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji'od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-meti lendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
2. Primena kombinacije PDE4 inhibitora i PDES inhibitora za pripremanje medikamenta za prevenciju ili smanjenje početnih simptoma COPD, ili lečenje ili smanjenje težine COPD, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-1 -oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid)ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-S-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino [2\F:6,I]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soliovih jedinjenja.
3. Primena prema zahtevu 1, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',l':6,l]pirido[3,4-b] indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
4. Primena prema zahtevu 1, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva soiPDE5 inhibitor je 2-[2-etoksi-S-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l -fj[l ,2,4]triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
5. Primena prema zahtevu 1, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva soiPDE5 inhibitor je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
6. Primena prema zahtevu 2, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difIuorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2', 1' :6,1 ] pirido[3,4-b] indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
7. Primena prema zahtevu 2, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
8. Primena prema zahtevu 2, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao fiksnu kombinaciju(a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i(b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono,(c) farmaceutski prihvatljivi nosač gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od S-[2-etoksi-S-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksi-fenil)-pirazino[2\ 1 ':6,1 ]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 - ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[S, 1 -fj[l,2,4]triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju(a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i(b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono,(c) farmaceutski prihvatljivi nosač gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difiuorometoksi-N-(3,5-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od S-[2-etoksi-S-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksi-fenilj-pirazinop'.rić.ljpiridop^-bjindol-l^-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-pro i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao slobodnu kombinaciju(a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i(b) efikasna količina PDES inhibitora i opciono farmacutski prihvatljivi nosač gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je odabran iz grupe koja se sastojiod 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-pipei^inilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolopirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksi-fenil)-pirazino[2\ 1' :6,1 ]pirido[3,4-b]indoI-1,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao fiksnu kombinaciju(a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i(b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono,(c) farmaceutski prihvatljivi nosač gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l -oksi-pirid-4-il)benzamid(Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe koja se sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-piarzino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)ona (VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao fiksnu oralnu kombinaciju(a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i(b) efikasnu količinu PDES inhibitora, i opciono,(c) farmaceutski prihvatljivi nosač gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l -oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe kojase sastoji od 5-[2-etoksi-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)fenil]-1 -metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)ona(VARDENAFIL) i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao slobodnu kombinaciju (a) efikasnu količinu PDE4 inhibitora i opciono farmaceutski prihvatljivi nosač i (b) efikasna količina PDES inhibitora i opciono farmacutski prihvatljivi nosač gde PDE4 inhibitor 3-cikIopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid(Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je odabran iz grupe kojase sastoji od S-[2-etoksi-S-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (SILDENAFIL), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b]indol-l,4-diona (TADALAFIL), 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-inetil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)ona(VAR farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 11, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDE5 inhibitor je (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',l ':6,l]pirido[3,4-b] indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 11, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je 2-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenirj-5-metil-7-propilimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 9 do 11, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloropirid-4-il)benzamid (Roflumilast) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je S-[2-etoksi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 12 do 14, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je (6R,12aR>2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazino[2',r:6,l]pirido[3,4-b] indol-l,4-dion (TADALAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 12 do 14, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,S-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je 2-[2-etoksi-S-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-5-metil-7-propilimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)on (VARDENAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
20. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 12 do 14, gde PDE4 inhibitor je 3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksi-N-(3,5-dihloro-l-oksi-pirid-4-il)benzamid (Roflumilast-N-oksid) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i PDES inhibitor je S-[2-etoksi-S-(4-metil-l-piperazinilsulfonil) fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-on (SILDENAFIL) ili njegova farmacutski prihvatljiva so.
YU20050858A 2003-05-22 2004-05-19 Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor RS52730B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03011609 2003-05-22
PCT/EP2004/050869 WO2004103407A2 (en) 2003-05-22 2004-05-19 Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050858A RS20050858A (sr) 2007-12-31
RS52730B true RS52730B (sr) 2013-08-30

Family

ID=33462087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050858A RS52730B (sr) 2003-05-22 2004-05-19 Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20060094723A1 (sr)
EP (1) EP1628682B1 (sr)
JP (1) JP2006528229A (sr)
KR (1) KR20060012004A (sr)
CN (1) CN1791429A (sr)
AU (1) AU2004241749B2 (sr)
BR (1) BRPI0410326A (sr)
CA (1) CA2525946C (sr)
CO (1) CO5660275A2 (sr)
EA (1) EA012279B1 (sr)
EC (1) ECSP056173A (sr)
GE (1) GEP20084342B (sr)
IL (1) IL171306A (sr)
IS (1) IS8181A (sr)
MA (1) MA27855A1 (sr)
MX (1) MXPA05012302A (sr)
NO (1) NO333501B1 (sr)
NZ (1) NZ544040A (sr)
RS (1) RS52730B (sr)
TN (1) TNSN05265A1 (sr)
UA (1) UA83041C2 (sr)
WO (1) WO2004103407A2 (sr)
ZA (1) ZA200508116B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
KR101179012B1 (ko) 2003-03-10 2012-09-03 니코메드 게엠베하 로플루미라스트 신규한 제조 방법
JP2007504201A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 真性糖尿病の治療のためのｐｄｅ４阻害剤の使用
US20070254928A1 (en) * 2004-05-10 2007-11-01 Altana Pharma Ag Use of Roflumilast for the Prophylaxis or Treatment of Emphysema
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
CN102600144A (zh) * 2005-03-08 2012-07-25 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
EP1861074B1 (en) 2005-03-16 2013-04-24 Takeda GmbH Taste masked dosage form containing roflumilast
DE102005016345A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
WO2006111495A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
CN102772411A (zh) * 2006-07-05 2012-11-14 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
KR101129868B1 (ko) * 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
WO2010013925A2 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd. Pharmacological composition for prevention and treatment of respiratory disease containing pyrazolopyrimidinone compound or pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2753332B1 (en) * 2011-09-09 2017-02-15 SK Chemicals Co., Ltd. Mridenafil for reducing skin wrinkles
CN104603118B (zh) * 2012-05-31 2017-10-03 菲尼克斯药品股份公司 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物
EP3082428A4 (en) 2013-12-09 2017-08-02 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
US10058545B2 (en) * 2016-08-09 2018-08-28 Cipla Limited Method of treating pulmonary arterial hypertension
CN107648224A (zh) * 2017-10-31 2018-02-02 泰州中国医药城中医药研究院 一种治疗和预防心力衰竭药物及其在制药中的应用
WO2019147824A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
CN108976107B (zh) * 2018-08-23 2021-03-23 南方医科大学 3-芳基-4-烷氧基苄胺衍生物及其制备方法和应用
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN115666704B (zh) 2019-12-13 2025-09-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
US20230124467A1 (en) * 2020-03-03 2023-04-20 Mios Pharmaceuticals Limited Compounds and methods for treating diseases and/or conditions caused by coronavirus

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5712298A (en) 1993-07-02 1998-01-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
KR970705562A (ko) * 1994-08-29 1997-10-09 오노다 마사요시 신규한 나프티리딘 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel naphthyridine derivatives and medicinal composition thereof)
US6127363A (en) * 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
HRP20020585B1 (hr) 1997-11-12 2013-02-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-fenil supstituirani imidazotriazinoni kao inhibitori fosfodiesteraze
US6417190B1 (en) * 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
TW200400821A (en) * 1999-11-02 2004-01-16 Pfizer Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient
JP4301812B2 (ja) * 2001-02-15 2009-07-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしてのフタラインオン−ピペリジノ−誘導体
JP2004530705A (ja) * 2001-05-25 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのｐｄｅ４インヒビター及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
US20030114469A1 (en) * 2001-09-27 2003-06-19 Cohen David Saul Combinations
US20030216407A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-20 Pfizer Inc. Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring
GB0202254D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20084342B (en) 2008-03-25
BRPI0410326A (pt) 2006-05-23
NZ544040A (en) 2009-03-31
ZA200508116B (en) 2007-01-31
CO5660275A2 (es) 2006-07-31
EP1628682B1 (en) 2013-09-25
ECSP056173A (es) 2006-04-19
IL171306A (en) 2013-08-29
EA200501690A1 (ru) 2006-06-30
JP2006528229A (ja) 2006-12-14
KR20060012004A (ko) 2006-02-06
NO20055941L (no) 2005-12-14
MXPA05012302A (es) 2006-01-30
IS8181A (is) 2005-12-14
EA012279B1 (ru) 2009-08-28
RS20050858A (sr) 2007-12-31
CA2525946A1 (en) 2004-12-02
MA27855A1 (fr) 2006-04-03
AU2004241749B2 (en) 2010-03-25
US20060094723A1 (en) 2006-05-04
EP1628682A2 (en) 2006-03-01
UA83041C2 (ru) 2008-06-10
WO2004103407A2 (en) 2004-12-02
CA2525946C (en) 2013-01-29
CN1791429A (zh) 2006-06-21
US20100234382A1 (en) 2010-09-16
WO2004103407A3 (en) 2005-02-17
AU2004241749A1 (en) 2004-12-02
NO333501B1 (no) 2013-06-24
TNSN05265A1 (en) 2007-07-10
US20120196867A1 (en) 2012-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52730B (sr) Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor
JP2021095409A (ja) 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用
KR20080005601A (ko) Ｐｄｅ４ 억제제 로플루밀라스트와 테트라히드로비오프테린유도체의 조합
US10265314B2 (en) SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
WO2009139362A1 (ja) Dpp-iv阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬
JPWO2003097064A1 (ja) 糖尿病治療剤
KR20070111539A (ko) 진성 당뇨병 치료용 로플루밀라스트
KR101951220B1 (ko) 조합 als 치료법
EP1638567B1 (en) Composition comprising a pulmonary surfactant and sildenafil for the treatment of lung diseases
TW200423932A (en) Combination of a PDE IV inhibitor and a TNF-alpha antagonist
JP2008517974A (ja) 抗血栓薬と併用しての血栓塞栓性疾患の治療および予防のためのジピリダモールの使用
CA2604295C (en) Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
RU2417083C2 (ru) Применение активаторов растворимой гуанилатциклазы для лечения острых и хронических легочных заболеваний
AU672022B2 (en) Antiviral combinations
EP1933823B1 (en) Pharmaceutical composition on basis of reverse transcriptase inhibitor and meldonium
WO2025070601A1 (ja) 関節リウマチ治療薬
WO1994002154A1 (en) Antiviral combinations
Thirunavukkarasu et al. 23 Phosphodiesterase-5 Inhibitors
HK1118707A (en) Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist