CN1791429A

CN1791429A - 包含pde4抑制剂和pde5抑制剂的组合物

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Publication number: CN1791429A
Application number: CNA2004800133493A
Authority: CN
Inventors: T·邓克恩; A·哈策尔曼; C·舒德特; F·格林明格; H·A·霍夫拉尼
Original assignee: AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Current assignee: AUSTANA PHARMACEUTICAL GmbH
Priority date: 2003-05-22
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2006-06-21
Also published as: EP1628682A2; NO20055941L; RS20050858A; AU2004241749A1; RS52730B; MXPA05012302A; UA83041C2; CA2525946C; ECSP056173A; EP1628682B1; TNSN05265A1; MA27855A1; US20100234382A1; NZ544040A; BRPI0410326A; IL171306A; JP2006528229A; US20120196867A1; AU2004241749B2; KR20060012004A

Abstract

本发明涉及PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合给药，用于治疗磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病。

Description

包含PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合物

技术领域

本发明涉及某些已知活性化合物的组合，以达到治疗目的。按照本发明的组合中使用的物质是磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂类的已知活性化合物和磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂类的已知活性化合物。其在按照本发明意义上用于治疗目的的组合用途，在先有技术上尚无描述。

背景技术

在健康的人体肺部中，在休息时和锻炼期间，都总是有通风良好、通风不良或绝对无通风的区域同时并存(通风不均匀性)。一种目前还不知道的机理确保与通风少或不通风的肺泡相邻的毛细管少输注或不输注。发生这种情况是为了使不参与气体交换的肺部区域的不充分输注降到最低限度。在身体锻炼期间，通风分布改变(补充新肺泡)，且相关毛细管床的输注增大。相反，当由于生理过程或病理学过程(气道障碍)而通风减少时，毛细管流量是通过血管收缩减少的。这种过程简称为“缺氧性血管收缩”(Euler-Liljestrand机理)。当这种适应机理受到损害(“不匹配”)时，尽管有肺部的足够通风和正常输注，还是可能有或多或少的气体交换功能显著下降，这只能不充分地予以补偿，虽然通风或输注进一步增大。在这些条件下，有一些区域没有通风但却有充分输注(分流输注)而有一些区域有充分通风但却没有输注(死空间通风)。这种通风/输注不匹配的后果是低氧血(气体交换恶化和相联系的动脉氧胞和减少)、浪费输注(不经济的不通风区域输注)和浪费通风(不经济的输注不良区域通风)。

在炎性和变性肺部失调例如慢性障碍性肺部疾病(COPD)、支气管炎、支气管哮喘、肺纤维化、肺气肿、间质性肺部失调和肺炎的患者中，观察到部分的或全面的呼吸衰竭。其原因是肺内输注条件不能充分适应不均匀的通风分布模式。这种不匹配起因于血管活性(炎性)中介物胜过生理适应机理的效应，和部分起因于疾病发展期间显现的肺部毛细管的结构性变化。这种效应在锻炼期间和氧需求量增大时尤其显著，而且表现为呼吸困难(缺氧)和行为限制。

慢性障碍性肺部疾病(COPD)是一个重大公共卫生问题，按照世界银行/世界卫生组织公布的一项研究[Murray CJL，Lopez AD，Evidence-based health policy-lessons from the global burdenof disease study，Science 1996；274：740-3]，预测在2020年作为全世界疾病负担排名第5。COPD是一种以不完全可逆的的气流限制为特征的疾病状态，当用支气管扩张剂治疗时也会如此。气流限制通常是进行性的，而且是与肺部对有毒微粒或气体(例如烟卷烟气)的异常炎性反应相联系的。COPD的特征在于气道、实质、和肺部脉管系统全面慢性炎症。这种炎症在机理上明显不同于哮喘的炎症，这可以解释在那些患者的稳定疾病管理中皮质类固醇的有限效益。此外，据认为，其它过程在COPD发病机理中是重要的，即气道以及肺毛细管的结构变化/再模式化导致减少血液输注和内皮功能障碍。迄今为止，COPD的治愈性治疗尚不可得。正在使用的是抗胆碱能药(异丙托溴铵、噻托溴铵、和氧托溴铵)以及短效的和长效的β-肾上腺素能受体拮抗药(salmeterol，硫酸特布他林)。β2-拮抗药治疗可能与若干副作用例如心动过速、不安感、睡眠障碍和震颤。噻托溴铵和异丙托溴铵治疗的观察到的副作用是出现口干、震颤、心动过速和顽强便秘。抗炎作用的皮质类固醇并非完全是为COPD治疗而建立的，因为它们在稳定COPD的日常管理中的作用非常小，只提供症状缓解，没有提高存活率，而且不得不考虑副作用(例如出现sooroesophagitis)。

支气管哮喘是一种广泛的慢性炎性疾病，影响全世界成人的5％和所有儿童的5～15％。在美国，1400万人患哮喘，其中每年50万人住院、5000多人作为哮喘病临床终点死亡。在哮喘病中，炎症导致肺部中因急性支气管缩小、气道壁溶胀、慢性粘液塞形成和气道壁再模式化而出现气道限制。结构上大的和小的气道都充满堵塞物，其中包含粘液、血清蛋白、炎性细胞和细胞碎屑的混合物。除嗜曙红细胞粒细胞和淋巴细胞引起的炎症外，还可以观察到上皮杯状细胞和平滑肌细胞肥大、微血管泄漏、上皮破裂和基底膜变厚。在气喘危象期间，可以观察到强烈的通风/输注不匹配。在治疗中可以使用短效的和长效的β2-拮抗药。然而，描述了所不希望的副作用，包括心动过速、不安感、睡眠障碍和震颤。往往使用Chromoglycate(DNGG)进行儿童治疗。主要为DNGG描述的副作用是支气管痉挛、咳嗽、胃肠副作用和皮炎。因哮喘患者而异，皮质类固醇是经由吸入、经口和经静脉内(哮喘危象期间)给药途径使用的。因给药途径而异，可以产生一些副作用，例如骨软化、出现库欣综合征、抑郁症、肥胖症、诱发糖尿病和提高感染的容易性。

类风湿性关节(RA)是最常见的风湿性疾病，影响德国所有人的0.5％和美国的约210万人。RA的特征是双向触痛、温热、关节肿起、关节发炎、疲劳、偶然发热、长时间持续疼痛、和早晨强直。在RA中，免疫系统攻击关节囊内的细胞，导致称为滑膜炎的自免疫发炎。除了关节局部发炎外，类风湿性患者显示出由相关脉管炎引起的心血管病频率增加[Bacon，P.A.et al.，The role of endothelial celldysfunction in the cardiovascular mortality of RA.Int.Rev.Immunol.2002，21(1)：1-17]。内皮机能障碍引起内皮依赖型血管扩张的变化[Hurlimann，D.et al.，Anti-tumor necrosisfactor-alpha treatment improves endothelial function inpatients with rheumatoid arthritis，Circulation 2002；106(17)：2184-2187]。常用来治疗RA的药疗法提供了免于疼痛和发炎的缓解。疼痛、溶胀和发炎的减少是通过用止痛药(例如对乙酰氨基酚)和非甾类抗炎药(NSAID，例如布洛芬、celecoxib和rofecoxib)治疗达到的。为了改变该疾病的进程，使用疾病改性抗风湿药(DMARD)(例如金(Myochrysine)、抗疟药(Plaquenil)、青霉胺(Depen))。皮质类固醇例如泼尼松和甲泼尼龙因其抗炎和免疫抑制效果而也使用。

3′，5′-环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包含一大类酶，这一大类又分成至少11个不同的家族，它们是结构上、生物化学上和药理学上彼此各异的。

PDE4的特征在于第二信使环状核酸腺苷3′，5′-环状-磷酸酯(cAMP)的选择性高亲合力水解降解。PDE4的许多选择性强力抑制剂近年来已被发现可用于治疗COPD或哮喘。

Dal Plaz等[Dal Plaz Vet al.，(2000)Euro-pean Journalof Medicinal Chemistry 35：463]和Wolda[Wolda SL.PDE4Inhibitors and chronic obstructive pulmonary disease.Emerging Drugs，Ashley Publications，London，GB，Vol.5，No.3，2000，pp.309-319]评论了已知的PDE4抑制剂。

Compton等(Compton CH et al.，(2001)Lancet 358：265)公开了COPD患者用PDE4抑制剂Cilo-milast维持治疗的有效性。

PDE5的特征在于第二信使环状核酸鸟苷3′，5′-环状-磷酸酯(cGMP)的选择性高亲合力水解降解。一整系列PDE5抑制物质是从先有技术知道的，而且被描述为勃起机能障碍和肺部高血压治疗用的强力而有效物质。

Ghofrani等(Ghofrani HA et al.(2002)Lancet 360：895)公开了肺纤维化和肺部高血压患者的Sildenafil治疗效果。Ghofrani等证实，Sildenafil通过改善气体交换选择性地作用于肺部的通风良好区域。

McPhershon等(MePhershon et al.(1999)FEBS Letters 464：48)证实PDE5抑制剂能修复异丙肾上腺素诱发的细胞粘蛋白分泌中的缺陷，后者模拟囊性纤维变性中涉及的细胞表型。

Torphy等(Torphy TJ et al.(2000)Trends in PharmacologicalSciences 21：157)在一份会议报告中公开了PDE4抑制剂在COPD和RA中的作用是由于其对炎性中介剂作为TNF和IL-12从各种炎性细胞(中性白细胞，巨噬细胞)中释放的众所周知抑制。在同一报告中，Torphy等描述了PDE5抑制剂用于治勃起机能障碍的用途。

发明内容

本发明涉及药物组合物，包含与PDE5抑制剂组合的PDE4抑制剂，和预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的症状发作的方法，和治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性的方法。

具体地说，它涉及通过给药与PDE5抑制剂组合的PDE4抑制剂治疗一种由磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性中介的疾病的组合物和方法。

在这一方面，本发明的目的是使满足以下条件的某一疗法可供利用：

—显著抗炎作用，和

—再匹配效应和/或防再模式化效应。

按照本发明，“再匹配效应”这一术语系指PDE4抑制剂和PDE5抑制剂组合使用使肺循环中的血管扩张、同时使肺内血液流动再分配以利于肺部充分通风区域的能力。因此，肺内与疾病相联系的旁路输注减少了。再匹配导致无论在休息时还是在体育锻炼期间气体交换功能的改善，从而导致动脉氧饱和的改善。

按照本发明，“抗再模式化效应”这一术语系指PDE4抑制剂和PDE5抑制剂组合使用使平滑肌细胞、成纤维细胞和上皮细胞的增殖与细胞死亡之间受损的平衡修复和/或使肺部维管中胞外基体的过度产生减少的能力。

现已发现，PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合使用满足以上提到的条件。

因此，本发明第一方面涉及PDE4抑制剂和PDE5抑制剂组合使用于预防或减少疾病症状发作，或者治疗或减少有该需要的患者的疾病的严重性，在该疾病中磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性是有害的。

在本发明的另一方面，提供的是PDE4抑制剂和PDE5抑制剂组合的用途，用于制备预防或减少疾病症状发作或者治疗或减少有该需要的患者的疾病的严重性，在该疾病中磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性是有害的。

在本发明的另一方面提供的是一种预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的症状发作，或者治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性的方法，包含对有该需要的患者给药有效量的PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的固定组合以及任选地药物上可接受载体。

在本发明的另一方面，提供的是一种预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的症状发作，或者治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性的方法，包含对有该需要的患者给药有效量的PDE4抑制剂和任选地药物上可接受载体以及PDE5抑制剂和任选地药物上可接受载体的自由组合。

在本发明的另一方面，提供的是一种预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的症状发作，或者治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性的方法，包含对有该需要的患者同时给药有效量的(1)PDE4抑制剂和(2)PDE5抑制剂。

在另一个方面，本发明涉及一种预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的症状发作，或者治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性的方法，包含对有该需要的患者相继地、时间上紧密或时间上疏远地、无论哪一种都以任何顺序对有该需要的患者给药有效量的(1)PDE4抑制剂和(2)PDE5抑制剂。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物的制备方法，该组合物能有效地用于预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病症状发作，或者治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性，该方法包含有效量的PDE4抑制剂和PDE5抑制剂与药物上可接受载体的混合。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含作为固定组合的有效量PDE4抑制剂和有效量PDE5抑制剂，以及任选地药物上可接受载体。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含作为固定经口组合的有效量PDE4抑制剂和有效量PDE5抑制剂，以及任选地药物上可接受载体。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含作为自由组合的(a)有效量PDE4抑制剂和任选地药物上可接受载体和(b)有效量PDE5抑制剂和任选地药物上可接受载体。

在本发明的另一方面，提供的是一种药物组合物的用途，该药物组合物包含作为固定组合的有效量PDE4抑制剂和有效量PDE5抑制剂以及任选地药物上可接受载体，用于治疗COPD、支气管哮喘、变应性支气管炎、慢性支气管炎、慢性心力衰竭、肾炎、类风湿关节炎、或肺气肿。

在另一方面，本发明涉及一种药物组合物的用途，该药物组合物包含作为自由组合的(a)有效量PDE4抑制剂和任选地药物上可接受载体和(b)有效量PDE5抑制剂和任选地药物上可接受载体，用于治疗COPD、支气管哮喘、变应性支气管炎、慢性支气管炎、慢性心力衰竭、肾炎、类风湿关节炎、或肺气肿。

具体实施方式

组合疗法，即本发明的主题，包含给药一种PDE4抑制剂与一种PDE5抑制剂，以防止磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的发作。

因此，本发明涉及PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合用途，用于预防磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的症状或者治疗该疾病。

本发明中可以使用的PDE4抑制剂可以是任何一种已知能抑制PDE4酶或已发现能充当PDE4抑制剂且唯一地或基本上唯一地是PDE4抑制剂的化合物，而不是在显示疗效的程度上抑制该PDE家族的其它成员以及PDE4的化合物。

本发明中可以有效地采用的一组PDE4抑制剂[以下简称“所选择的PDE4抑制剂”]包括式(1)化合物

式中

R1和R2都是氢或合在一起形成一个附加键，

R3代表式(a)或(b)的一种苯衍生物

式中

R4是1-4C烷氧基或者完全或主要有氟取代的1-4C烷氧基，

R5是1-8C烷氧基、3-7C环烷氧基、3-7C环烷基甲氧基、或者完全或主要有氟取代的1-4C烷氧基，

R6是1-4C烷氧基、3-5C环烷氧基、3-5C环烷基甲氧基、或者完全或主要有氟取代的1-4C烷氧基，

R7是1-4C烷基，和

R8是氢或1-4C烷基，

或式中

R7和R8合在一起连同它们所键合的两个碳原子形成一个螺形连接的5员、6员或7员烃环，且任选地插入了氧原子或硫原子，

R9是1-4C烷基、-S(O)₂-R10、-S(O)₂-(CH₂)_n-R11、-(CH₂)_m-S(O)₂-R12、-C(O)R13、-C(O)-(CH₂)_n-R14、(CH₂)_m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或芳基2-(1-4C)烷基，

R10是1-4C烷基、5-二甲胺基萘-1-基、-N(R16)R17、苯基、或有R18和/或R19取代的苯基，

R11是-N(R16)R17，

R12是-N(R16)R17，

R13是1-4C烷基、羟羰基-1-4C烷基、苯基、吡啶基、4-乙基哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，

R14是-N(R16)R17，

R15是-N(R16)R17、苯基、有R18和/或R19和/或R20取代的苯基，

R16和R17彼此独立地是氢、1-7C烷基、3-7C环烷基、3-7C环烷基甲基、苯基、或有R18和/或R19和/或R20取代的苯基、或者R16和R17一起连同它们所键合的氮原子形成一个4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-六氢氮杂基或式(c)的1-哌嗪基环

式中

R21是吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、1-4C烷基二甲胺基、二甲胺基羰基甲基、N-甲基哌啶-4-基、4-吗啉代乙基或四氢呋喃-2-基甲基，

R18是卤素、硝基、氰基、羧基、1-4C烷基、三氟甲基、1-4C烷氧基、1-4C烷氧羰基、氨基、一或二1-4C烷胺基、氨基羰基、1-4C烷基羰基氨基、或者一或二1-4C烷胺基羰基，

R19是卤素、氨基、硝基、1-4C烷基、或1-4C烷氧基，

R20是卤素，

杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基、噻唑基、咪唑基或呋喃基，

芳基1是吡啶基、苯基、或者有R18和/或R19取代的苯基，

芳基2是吡啶基、苯基、有R18和/或R19取代的苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，

n是1～4的整数，

m是1～4的整数，

或者其药物上可接受盐或N-氧化物，或后者的药物上可接受盐。

1-4C烷基是一种有1～4个碳原子的直链或支化烷基。实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。

1-4C烷氧基是一种除氧原子外还含有一个有1～4个碳原子的直链或支化烷基的基团。这一范畴内可以提到的、有1～4个碳原子的烷氧基是，例如，丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。

1-8C烷氧基是一种除氧原子外还含有一个有1～8个碳原子的直链或支化烷基的基团。这一范畴内可以提到的、有1～8个碳原子的烷氧基是，例如，辛氧基、庚氧基、异庚氧基(5-甲基己氧基)、己氧基、异己氧基(4-甲基戊氧基)、新己氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊氧基、异戊氧基(3-甲基丁氧基)、新戊氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基。

完全或主要有氟取代的1-4C烷氧基是，例如，2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、尤其1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中较好的是二氟甲氧基。在这一方面，“主要”系指该1-4C烷氧基的氢原子的一半以上由氟原子取代。

3-7C环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，其中环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基是较好的。

3-7C环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、或环庚基甲氧基，其中环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、和环戊基甲氧基是较好的。

3-5C环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。

3-5C环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。

本发明意义之内的卤素是溴、氯或氟。

作为任选地插入了氧原子或硫原子的螺形连接的5员、6员或7员烃环，可以提到环戊烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃和四氢噻吩环。

1-4C烷氧羰基是一个有上述1-4C烷氧基之一与其键合的羰基。实例是甲氧羰基[CH₃O-C(O)-]和乙氧羰基[CH₃CH₂O-C(O)-]。

1-4C烷基羰基氨基是，例如，丙酰胺基[C₃H₇C(O)NH-]和乙酰胺基[CH₃C(O)NH-]。

一或二-1-4C烷胺基除氮原子外还含有上述1-4C烷基中一个或两个。较好的是二1-4C烷胺基、尤其二甲胺基、二乙胺基和二异丙胺基。

一或二-1-4C烷胺羰基除羰基外还含有上述一或二-1-4C烷胺基中一个或两个。可以提到的实例是N-甲基、N，N-二甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二乙基和N-异丙基氨基羰基。

“药物上可接受盐”这一术语内涵盖的盐系指该化合物的无毒盐，一般是通过使一种游离碱与一种适用的有机酸或无机酸反应或通过使该酸与一种适用的有机碱或无机碱反应制备的。可以特别提到药学上惯常使用的药物上可接受无机酸和有机酸。具体地说，适用的那些是与下列酸的水溶性和水不溶性酸加成盐：例如，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，柠檬酸，D-葡糖酸，苯甲酸，2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，丁酸，磺基水杨酸，马来酸，月桂酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，embonic酸，硬脂酸，甲苯磺酸，甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸，这些酸-因其是一元酸或多元酸而异且因哪一种盐是所希望的而异-是以等摩尔定量比或不等摩尔比用盐制备的。作为与碱的盐的实例，可以列举锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、麦格鲁明盐或胍盐，在此，这些碱也是以等摩尔定量比或不等摩尔比用于盐制备的。

要理解的是，该活性化合物和所提到的其药物上可接受盐也可以诸如以其药物上可接受溶剂合物的形式、尤其以其水合物的形式存在。

要强调的、所选择的PDE4抑制剂包括式(1)化合物，其中

R1和R2一起形成一个附加键，

R3代表式(a)或(b)的苯衍生物

式中

R4是1-4C烷氧基，

R5是1-4C烷氧基，

R6是1-2C烷氧基，

R7是甲基且

R8是氢，

R9是1-4C烷基、-S(O)₂-R10、-C(O)R13、-C(O)-(CH₂)_n-R14、-(CH₂)_m-C(O)-R15、杂芳基、芳基1或芳基2-(1-2C)烷基，

R10是1-4C烷基、5-二甲胺基萘-1-基、苯基或有R18取代的苯基，

R13是1-4C烷基、羟羰基-1-4C烷基、吡啶基、4-乙基哌嗪-2，3-二酮-1-基或-N(R16)R17，

R14是-N(R16)R17，

R15是-N(R16)R17、苯基、或者有R18和/或R19和/或R20取代的苯基，

R16和R17彼此独立地是氢、1-4C烷基、苯基、或者有R18和/或R19和/或R20取代的苯基，或者R16和R17一起连同它们所键合的氮原子形成4-吗啉基环或式(c)的1-哌嗪基环

式中

R21是二甲胺基-1-4C烷基，

R18是卤素、硝基、1-4C烷基或1-4C烷氧羰基，

R19是氨基，

R20是卤素，

杂芳基是嘧啶-2-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基或1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基，

芳基1是苯基、或有R18取代的苯基，

芳基2是吡啶基、苯基、2-氧代-2H-色烯-7-基或4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，

n是1或2，

m是1或2，

或者其药物上可接受盐或N-氧化物，或者后者的药物上可接受盐。

较好的、所选择的PDE4抑制剂包括选自下列的化合物：

(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯-4-磺酰)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲磺酰哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-2-(1-乙酰哌啶-4-基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

5-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}-5-氧代戊酸，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基甲酰)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酰胺，

4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-羧酸苯基酰胺，

4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酰胺，

(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酰胺，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二甲胺基萘-1-磺酰)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-2-{1-[2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-吗啉-4-基乙酰)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲胺基乙基)哌嗪-1-基]乙酰}哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}-N-异丙基乙酰胺，

(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1，2，3-噻二唑-4-基苄基)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

1-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}甲酰)-4-乙基哌嗪-2，3-二酮，

4-(2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}乙酰胺基)苯甲酸乙酯，

2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}乙酰胺，

或其药物上可接受盐或N-氧化物，或后者的药物上可接受盐。

特别好的所选择的PDE4抑制剂包括选自下列的化合物：

所选择的PDE4抑制剂的制备以及其作为磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂的用途在WO 02/064584中有描述。

本发明中可以有利地采用的另一组PDE4抑制剂包括一种选自下列的化合物：

·N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[INN：PICLAMILAST]及其盐；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO 92/12961。

·3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙胺基)-8-异丙基-3H-嘌呤[Research Code：V-11294A]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO95/00516。

·N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-羧酰胺[Research Code：CI-1018]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO 96/11690。

·3，7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN：AROFYLLINE]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于欧洲专利申请EP 0435811。

·N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[Research Code：AWD-12-281]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO 98/09946。

·N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[Research Code：AWD-12-343]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO 98/09946。

·四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZO-RAM]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于欧洲专利申请EP 0389282。

·β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[Research Code：CDC-801]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO 97/23457。

·甲磺酸2-(2，4-二氯苯羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-酯[INN：LIRIMILAST]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于欧洲专利申请EP 0731099。

·3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基羰酰胺基]吡啶-1-氧化物[Research Code：SCH-351591]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO 00/26208。

·顺式-4-氰基-4-[3-环戊氧基-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸[INN：Cilomilast]；此化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO 93/19749。

·3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及其N-氧化物[3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯-1-氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺]，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE4抑制剂的用途公开于国际专利申请WO 95/01338。

·Research Codes CDC-998、IC-485、CC-1088和KW4490的化合物和以上所列举化合物的药物上可接受盐。在这第二组PDE4抑制剂中，特别好的是Roflumilast、Roflumilast-N-氧化物、Cilomilast和AWD-12-281。

本发明中使用的PDE5抑制剂可以是任何一种已知能抑制PDE5酶或已发现能充当PDE5抑制剂且唯一地或基本上唯一地是PDE5抑制剂的化合物，而不是在显示疗效的程度上抑制该PDE家族的其它成员以及PDE5的化合物。

本发明中可以有利地采用的一组PDE5抑制剂包括一种选自下列的化合物：

·SY-39：4-甲基-5-(4-吡啶基)噻唑-2-羧酰胺，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请EP 0199968；

·DIPYRIDAMOL：2，2′，2″，2-[(4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)二次氮基]四乙醇，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请DE1116676；

·SKF-96231：2-(2-丙氧基苯基)嘌呤-6(1H)-酮/2-(2-丙氧基苯基)-1，7-二氢-5H-嘌呤-6-酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请EP 0293063；

·ER-21355：1-[6-氯-4-(3，4-甲二氧基苄胺基)喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9307124；

·SCH-51866：(+)-顺式-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9419351；

·A-02131-1：5-[6-氟-1-(苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-2-呋喃甲醇，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请EP 0667345；

·SCH-59498：顺式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO9119717；

·E-4010：4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)2，3-二氮杂萘-6-腈，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9605176；

·TADALAFIL：(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9519978；

·VARDENAFIL：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰)苯基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4(3H)-酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9924433；

·UK-343664：1-乙基-4-[[3-[3-乙基-4，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-丙氧基苯基]磺酰]哌嗪，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9849166；

·T-0156：2-(2-甲基吡啶-4-基甲基)-1-氧代-8-(2-嘧啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-二氢[2，7]-1，5-二氮杂萘-3-羧酸甲酯，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 0012503；

·DA-8159：3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 0027848；

·FR-181074：1-(2-氯苄基)-3-异丁酰-2-丙基吲哚-6-羧酰胺，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9632379；

·FR-226807：N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1(R)-甲基乙胺基]-5-硝基苯甲酰胺，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9954284；

·SILDINAFIL：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请EP 0463756；

·KF-31327：3-乙基-8-[2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]苄胺基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-2-硫酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO9808848；

·T-1032：2-(4-氨基苯基)-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9838168；

·FR-229934：戊烷-1-磺酸{1-[3-(3，4-二氯苄基)-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]甲酰}酰胺，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9900373；

·BMS-263504：1-[[3-(7，8-二氢-8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基)-4-丙氧基苯基]磺酰]-4-甲基哌嗪，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO9964004；

·WIN-65579：1-环戊基-6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-3-乙基-1，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请US 5294612；

·UK-371800：3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰)-2-[2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基]吡啶-3-基]-2-甲基-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9954333；

·BF/GP-385：2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙胺基)喹唑啉，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请EP 0579496；

·CP-248：(1Z)-N-苄基-2-[6-氟-2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基偏亚苄基)-3H-茚-1-基]乙酰胺，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请WO 9747303；

·ZAPRINAST：3，6-二氢-5-(邻丙氧基苯基)-7H-s-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请DE 2162096；和

·VESNARINONE：3，4-二氢-6-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-1-哌嗪基]-2(1H)-喹诺酮，这些化合物及其药物上可接受盐的制备以及其作为PDE5抑制剂的用途公开于专利申请DE 3142982。

本发明中特别好的一组PDE5抑制剂[以下简称“所选择的PDE5抑制剂”]包括TADALAFIL、SILDENAFIL、VARDENAFIL、UK357903、E8010和TA-1790和这些化合物的药物上可接受盐。

可以列举的“磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病”，具体地说，是各器官的有炎性成分、不匹配成分和/或再模式化成分的急性和慢性失调。可以作为实例提到的疾病是COPD、支气管哮喘、变应性支气管炎、慢性支气管炎、慢性心力衰竭、肾炎、类风湿性关节炎和肺气肿。

“不匹配成分”这一短语系指有以下特征的疾病成分：

1.肺泡气体交换功能的或多或少显著缺失，导致低氧血(气体交换恶化，且患者血液的氧含量降低)、浪费输注(不通风区域的不经济输注)和浪费通风(输注不良区域的不经济通风)，和/或

2.骨骼肌肉的输注或多或少显著缺失，导致无应力肌肉群的浪费输注，从而损害有应力肌肉群的输注。

按照本发明，疾病的不匹配成分导致患者因肌肉供氧不足而表现受限制，加之心脏呼吸系统储备力“浪费”，从而有限制肌肉表现的结果。临床症状是表现受限制和锻炼依赖型或永久型呼吸困难。

按照本发明，骨骼肌肉中“输注/需求”的调节类似于肺部那样通过内生血管扩张剂(尤其NO/cGMP)的局部释放进行。需求取向的输注有利于有应力的肌肉群(肌肉选择性)。因此，应力类型、应力持续时间和应力水平决定了在生理条件下、在每一种情况下的特定输注分布。各种炎性失调(例如COPD)都可能导致输注/需求不匹配。后果是无应力肌肉群的浪费输注，从而损害有应力肌肉群的输注，而且有肌肉表现受限制的结果。

“再模式化成分”这一短语系指以生长因子诱发的气道上表和/或脉管系统中平滑肌细胞和成纤维细胞增殖从而导致增生为基础的气道形态结构变化。

“组合使用”(或“组合”)这一短语涵盖PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的给药，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。这些治疗剂组合给药典型地是用所定义的时段(通常为数分钟、数小时、数天或数周，因所选择的组合而异)进行的。“组合使用”一般无意涵盖这些治疗剂中两种的给药，作为偶然地和任意地导致本发明组合的各单一治疗方案的一部分。

在本发明的含义之内的“组合使用”或“组合”要理解为如下含义：各成分可以同时地(以组合药剂的形式-“固定组合”)或者或多或少同时地、或者相继分别地(来自独立包装单元-“自由组合”；直接相继地或以相对大时间间隔交替地)给药。作为一个实例，一种治疗剂可以早上给药，另一种在当日稍后时间给药。或在另一种情景下，一种治疗剂可以一天给药一次，另一种可以一周给药两次。要理解的是，如果各成分是直接相继地给药的，则第二成分给药的延迟不应使得丧失该组合的有益疗效。

要理解的是，本发明覆盖本文中所述的本发明的特定方面和较好方面的所有组合。因此，本发明清楚地指本文中作为PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的实例列举的所有化合物，并指所有可能的后果性组合。具体地说，可以作为PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合的较好实例列举的组合是

·Sildenafil和Roflumilast的组合，

·Sildenafil和Cilomilast的组合，

·Tadalafil和Roflumilast的组合，

·Tadalafil和Cilomilast的组合，

·Vardenafil和Roflumilast的组合，

·Vardenafil和Cilomilast的组合，

同时给药可以由任何适当途径进行，且较好是诸如通过使这些治疗剂由经口途径或经静脉内途径或经肌内途径或经皮下注射对有该需要的对象给药，使得该给药形式有每一种治疗剂的固定比例。

每一种治疗剂的或多或少同时给药或相继给药可以由任何适当途径、包括但不限于经口途径、经静脉内途径、经肌内途径、和经由粘膜组织吸收进行。这些治疗剂可以由相同途径也可以由不同途径给药。例如，该组合的两种治疗剂都可以经口给药。在另一个实例中，所选择的组合的第一治疗剂可以由静脉内注射或皮下注射给药，而该组合的另一种治疗剂可以经口给药。这些治疗剂给药的顺序并非特别重要。

PDE4抑制剂给药的最好途径是经口途径。在另一种较好实施方案中，PDE4抑制剂是经静脉内输注或注射给药的。在一种进一步实施方案中，PDE4抑制剂是经由肌内注射或皮下注射给药的。也期待其它给药途径，包括经鼻内途径和透皮途径，以及吸入途径。

PDE5抑制剂给药的最好途径是经口途径。在另一种较好实施方案中，PDE5抑制剂是经静脉内输注或注射给药的。在一种进一步实施方案中，PDE5抑制剂是经由肌内注射或皮下注射给药的。也期待其它给药途径，包括经鼻内途径和透皮途径，以及吸入途径。

本发明的治疗剂可以用业内已知的各种各样方法给药，尽管对于很多治疗应用来说，按照本发明的PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的固定组合的较好给药途径是经口途径。按照本发明的PEE4抑制剂和PDE5抑制剂的自由组合的较好给药途径是经口途径。

在以经口给药为意图的药物组合物的情况下，这些治疗剂进行配方，以按照本身已知的和业内技术人员熟悉的方法给出药剂。这些治疗剂是作为较好与适当药物载体组合、呈片剂、包衣片剂、胶囊剂、caplets、乳状液剂、悬浮液剂、糖浆剂或溶液剂的形式的药剂采用的，治疗剂含量有利地是在0.1～95wt％之间，而且通过载体的适当选择，有可能达到一种准确调整到治疗剂和/或所希望的起效的药物给药剂型(例如缓释剂型或肠溶剂型)。

业内技术人员在他/她的专业知识的基础上熟悉哪些载体或赋形剂适用于所希望的药物配方。除溶剂、凝胶形成剂、片剂赋形剂及其它活性化合物载体外，还可以使用诸如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味矫臭剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或渗透促进剂和络合剂(例如环糊精)。

Roflumilast的适用经口剂型详见国际专利申请WO 03/070279。

该治疗剂是以各测量惯常的数量级投药的。更有可能的是，这些治疗剂的各自作用是相互正面影响和增强的，因此，与正常剂量相比，这些治疗剂组合给药的各自剂量可以减少。

在PDE4抑制剂经口、经静脉内或经皮下给药的情况下，日剂量可以在0.001～3mg/kg所治疗对象体重的范围内，较好每日给药一次。

在所选择的PDE4抑制剂(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮、(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮或2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}乙酰胺经口给药的情况下，成人日剂量是0.1～10mg、较好0.5～2mg。

在3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(Roflumilast)经口给药的情况下，成人日剂量在50～1000μg、较好250～500μg范围内，较好1日给药1次。

在PDE5抑制剂经口、经静脉内或经皮下给药的情况下，日剂量可以在0.001～3mg/kg的治疗对象体重范围内，较好1日给药1次。

Sildenafil、Tadalafil和Vardenafil的片剂配方是分别以商品名Viagra^、Cialis^和Levitra^销售的。

Sildenafil的市售片剂配方含有25、50或100mg Sildenafil。按照Sildenafil的产品特征简介，作为单一疗法，PDE5抑制剂Sildenafil一般是以25、50或100mg的日剂量对成人经口给药的。

Vardenafil的市售片剂配方含有5、10或20mg Vardenafil。按照Vardenafil的产品特征简介，作为单一疗法，PDE5抑制剂Vardenafil一般是以5、10或20mg的日剂量对成人经口给药的。

Tadalafil的市售片剂配方含有10或20mg Tadalafil。按照Tadalafil的产品特征简介，作为单一疗法，PDE5抑制剂Tadalafil一般是以10或20mg的日剂量对成人经口给药的。

实施例

组合给药

实施例1

患有“全球慢性障碍性肺部疾病举措”(Pauwels R.A.，et al.，Global strategy for the diagnosis，management，and preventionof chronic ob-structive pulmonary disease.NHLBI/WHO GlobalInitiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)Workshop summary.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2001；163：1256-1276)所定义的COPD的患者每日经口给药一片Roflumilast(包含500μg Roflumilast)和每日一次一片Viagra(包含50mgSildenafil)。

实施例2

患有“全球慢性障碍性肺部疾病举措”(Pauwels R.A.，et al.，Global strategy for the diagnosis，management，and preventionof chronic ob-structive pulmonary disease.NHLBI/WHO GlobalInitiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)Workshop summary.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2001；163：1256-1276)所定义的COPD的患者每日经口给药一片Roflumilast(包含500μg Roflumilast)和每第二日一片Cialis(包含10mgTadalafil)。

实施例3

患有“全球慢性障碍性肺部疾病举措”(Pauwels R.A.，et al.，Global strategy for the diagnosis，management，and preventionof chronic ob-structive pulmonary disease.NHLBI/WHO GlobalInitiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)Workshop summary.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2001；163：1256-1276)所定义的COPD的患者每日经口给药一片Roflumilast(包含500μg Roflumilast)和每日一次一片Levitra(包含10mgVardenafil)。

效用

由于其PDE4和PDE5抑制性能，本发明的组合适用于人医学和兽医学，其中-作为实例-该组合可用于预防或减少疾病症状发作或者治疗或减少有该需要的患者的疾病的严重性，在该疾病中磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性是有害的。所述疾病有各种各样来源，且其特征为炎性成分、不匹配成分和气道形态结构变化(再模式化成分)。因此，按照本发明的PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合使用适用于预防或减少炎症发作或者治疗或减少炎症、不匹配和再模化的严重性。

令人惊讶的是，已经发现，在COPD、支气管哮喘、变应性支气管炎、慢性支气管炎、慢性心力衰竭、肾炎、类风湿性关节炎或肺气肿的治疗中PDE4和PDE5抑制剂的组合使用优于用要么PDE4抑制剂要么PDE5抑制剂的治疗，因为PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合使用导致协同效应。这种协同效应系指受PDE4抑制剂影响的疾病机理与受PDE5抑制剂影响的疾病机理之间的强烈机理性串音。例如，COPD中涉及的、其活性会因用PDE4抑制剂治疗而受抑制的免疫细胞可能释放出胞激酶(cytokines)和生长因子，这些诱发并影响脉管系统的结构再模式化过程。这些再模式化过程也在已知会影响增殖的PDE5抑制剂的控制之下。因此，PDE4抑制剂和PDE5抑制剂组合使用于治疗COPD、支气管哮喘、变应性支气管炎、慢性支气管炎、慢性心力衰竭、肾炎、类风湿性关节炎或肺气肿是比用各该抑制剂的治疗更有效的。此外，COPD、支气管哮喘、变应性支气管炎、慢性支气管炎、慢性心力衰竭、肾炎、类风湿性关节炎或肺气肿通过使用一种包含PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合物的治疗，使得能通过考虑这些药物的不同药物动力学行为而采用这两种抑制剂的剂量方案来达到PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的有用血浆浓度比。

本发明的药物组合物可以以“患者包”给患者开处方，该患者包含有单一包装的整个疗程用药。患者包与药剂师从大量供应中分出患者的药物供应的传统处方相比，其优点在于患者总能接触到在传统处方中通常失踪的、患者包中所含的包装插入物。已经有人显示，包装插入物的包括改善了患者对医嘱的遵从，因而一般导致更成功的治疗。要理解的是，借助于单一患者包、或每种成分化合物的患者包、和含有嘱附患者正确使用本发明的包装插入物的本发明组合给药，是本发明的一个理想的附加特色。因此，本发明药物组合物的使用可能有助于患者(1)预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病症状的发作，或者通过使用一种组合来治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性，和(2)因“患者包”的使用而增加其遵医嘱。

Claims

1.PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合使用，用于预防或减少疾病症状的发作，或者治疗或减少有该需要的患者的疾病的严重性，在该疾病中磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性是有害的。

2.PDE4抑制剂和PDE5抑制剂的组合的用途，用于制备预防或减少疾病症状发作或者治疗或减少有该需要的患者的疾病的严重性用的药剂，在该疾病中磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性是有害的。

3.预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的症状发作或者治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性的方法，包含对有该需要的患者同时给药有效量的(1)PDE4抑制剂和(2)PDE5抑制剂。

4.预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的症状发作或者治疗或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性的方法，包含对有该需要的患者相继地、时间上紧密或时间上疏远地、无论哪一种都对有该需要的患者以任何顺序给药有效量的(1)PDE4抑制剂和(2)PDE5抑制剂。

5.药物组合物的制备方法，该药物组合物能有效地预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病症状的发作或者预防或减少磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病的严重性，该方法包含使有效量的PDE4抑制剂和PDE5抑制剂与药物上可接受载体混合。

6.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE4抑制剂是所选择的PDE4抑制剂。

7.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，所选择的PDE4抑制剂选自

3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺，

或其药物上可接受的盐或N-氧化物，或后者的药物上可接受盐。

8.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，所选择的PDE4抑制剂选自

(4a S，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4aS，8aR)～4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4a S，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1，2，3-噻二唑-4-基苄基)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，1-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-基}甲酰)-4-乙基哌嗪-2，3-二酮，

9.按照权利要求8的用途或方法，其中，所选择的PDE4抑制剂是

10.按照权利要求8的用途或方法，其中，所选择的PDE4抑制剂是

11.按照权利要求8的用途或方法，其中，所选择的PDE4抑制剂是

12.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE4抑制剂是Roflumilast或Cilomilast。

13.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE4抑制剂是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(Roflumilast)或其药物上可接受盐。

14.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE4抑制剂是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-氯-1-氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺(Roflumilast-N-氧化物)或其药物上可接受盐。

15.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE4抑制剂是Cilomilast或其药物上可接受盐。

16.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE4抑制剂是AWD-12-281或其药物上可接受盐。

17.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE5抑制剂选自

4-甲基-5-(4-吡啶基)噻唑-2-羧酰胺，

2，2′，2″，2-[(4，8-二哌啶子基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)二次氮基]四乙醇，

2-(2-丙氧基苯基)嘌呤-6(1H)-酮2-(2-丙氧基苯基)-1，7-二氢-5H-嘌呤-6-酮，

1-[6-氯-4-(3，4-亚甲二氧基苄胺基)喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸，

(+)-顺式-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苄基]-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮，

5-[6-氟-1-(苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-2-呋喃甲醇，

顺式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮，

4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)2，3-二氮杂萘-6-腈，

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰)苯基]-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮，

1-乙基-4-[[3-[3-乙基-4，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-丙氧基苯基]磺酰]哌嗪，

2-(2-甲基吡啶-4-基甲基)-1-氧代-8-(2-嘧啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-二氢[2，7]-1，5-二氮杂萘-3-羧酸甲酯，

3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺，

1-(2-氯苄基)-3-异丁酰-2-丙基吲哚-6-羧酰胺，

N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1(R)-甲基乙胺基]-5-硝基苯甲酰胺，

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，

3-乙基-8-[2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]苄胺基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-2-硫酮，

2-(4-氨基苯基)-1-氧代-7-(2-吡啶基甲氧基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，2-二氢异喹啉-3-羧酸甲酯，

戊烷-1-磺酸{1-[3-(3，4-二氯苄基)-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]甲酰}酰胺，

1-[[3-(7，8-二氢-8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基)-4-丙氧基苯基]磺酰]-4-甲基哌嗪，

1-环戊基-6-(3-乙氧基-4-吡啶基)-3-乙基-1，7-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮，

3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰)-2-[2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基]吡啶-3-基]-2-甲基-6，7-二氢-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，

2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙胺基)喹唑啉，

(1Z)-N-苄基-2-[6-氟-2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基偏亚苄基)-3H-茚-1-基]乙酰胺，

3，6-二氢-5-(邻丙氧基苯基)-7H-s-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，

3，4-二氢-6-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰)-1-哌嗪基]-2(1H)-喹诺酮，或其药物上可接受盐或N-氧化物，或后者的药物上可接受盐。

18.按照权利要求1～17中任何一项的用途或方法，其中，PDE5抑制剂选自

4-甲基-5-(4-吡啶基)噻唑-2-羧酰胺，

1-[6-氯-4-(3，4-亚甲二氧基苄胺基)喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸，

5-[6-氟-1-(苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-2-呋喃甲醇，

1-(2-氯苄基)-3-异丁酰-2-丙基吲哚-6-羧酰胺，

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，

1-[[3-(7，8-二氢～8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基)-4-丙氧基苯基]磺酰]-4-甲基哌嗪，

2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙胺基)喹唑啉，

3，6-二氢-5-(邻丙氧基苯基)-7H-s-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，和

19.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE5抑制剂是所选择的抑制剂。

20.按照权利要求1～5中任何一项的用途或方法，其中，PDE5抑制剂选自由SILDENAFIL、VARDENAFIL和TADALAFIL组成的一组。

21.按照权利要求1～20中任何一项的用途或方法，其中，PDE5抑制剂是SILDENAFIL。

22.按照权利要求1～20中任何一项的用途或方法，其中，PDE5抑制剂是VARDENAFIL。

23.按照权利要求1～20中任何一项的用途或方法，其中，PDE5抑制剂是TADALAFIL。

24.按照权利要求1～23中任何一项的用途或方法，其中，磷酸二酯酶4(PDE4)和/或磷酸二酯酶5(PDE5)活性对其有害的疾病选自由下列组成的一组：COPD、支气管哮喘、变应性支气管炎、慢性支气管炎、慢性心力衰竭、肾炎、类风湿性关节炎和肺气肿。

25.适合于按照权利要求1和2的用途的药物组合物，包含作为固定组合的

(a)有效量的PDE4抑制剂和

(b)有效量的PDE5抑制剂，和任选地

(c)药物上可接受载体。

26.按照权利要求25的药物组合物，其是一种固定的经口组合。

27.适合于按照权利要求1和2的用途的药物组合物，包含作为自由组合的。

(a)有效量的PDE4抑制剂和任选地药物上可接受载体，和

(b)有效量的PDE5抑制剂和任选地药物上可接受载体。

28.按照权利要求25-27中任何一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂是所选择的PDE4抑制剂。

29.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，所选择的PDE4抑制剂选自

(4a S，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

30.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，所选择的PDE4抑制剂选自

(4a S，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基甲酰)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-羧酸苯基酰胺，4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酰胺，

(4a S，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二甲胺基萘-1-磺酰)哌啶-4-基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

(4a S，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲胺基乙基)哌嗪-1-基]乙酰}哌啶-4-基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，

31.按照权利要求30的药物组合物，其中，所选择的PDE4抑制剂是

32.按照权利要求30的药物组合物，其中，所选择的PDE4抑制剂是

33.按照权利要求30的药物组合物，其中，所选择的PDE4抑制剂是

34.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂是Roflumilast或Cilomilast。

35.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(Roflumilast)或其药物上可接受盐。

36.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-氯-1-氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺(Roflumilast-N-氧化物)或其药物上可接受盐。

37.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂是Cilomilast或其药物上可接受盐。

38.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂是AWD-12-281或其药物上可接受盐。

39.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，PDE5抑制剂选自

4-甲基-5-(4-吡啶基)噻唑-2-羧酰胺，

1-[6-氯-4-(3，4-亚甲二氧基苄胺基)喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸，

5-[6-氟-1-(苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-2-呋喃甲醇，

1-(2-氯苄基)-3-异丁酰-2-丙基吲哚-6-羧酰胺，

2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙胺基)喹唑啉，

3，6-二氢-5-(邻丙氧基苯基)-7H-s-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，和

40.按照权利要求25～39中任何一项的药物组合物，其中，PDE5抑制剂选自

4-甲基-5-(4-吡啶基)噻唑-2-羧酰胺，

1-[6-氯-4-(3，4-亚甲二氧基苄胺基)喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸，

5-[6-氟-1-(苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-2-呋喃甲醇，

1-(2-氯苄基)-3-异丁酰-2-丙基吲哚-6-羧酰胺，

2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙胺基)喹唑啉，

3，6-二氢-5-(邻丙氧基苯基)-7H-s-三唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮，和

41.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，PDE5抑制剂是所选择的PDE5抑制剂。

42.按照权利要求25～27中任何一项的药物组合物，其中，PDE5抑制剂选自由SILDENAFIL、VARDENAFIL和TADALAFIL组成的一组。

43.按照权利要求25～42中任何一项的药物组合物，其中，PDE5抑制剂是SILDENAFIL。

44.按照权利要求24～42中任何一项的药物组合物，其中，PDE5抑制剂是VARDENAFIL。

45.按照权利要求24～42中任何一项的药物组合物，其中，PDE5抑制剂是TADALAFIL。

46.按照权利要求25～45中任何一项的药物组合物的用途，用于治疗COPD、支气管哮喘、变应性支气管炎、慢性支气管炎、慢性心力衰竭、肾炎、类风湿关节炎、或肺气肿。