RS51302B - Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa terapeutski vrednim svojstvima - Google Patents
Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa terapeutski vrednim svojstvimaInfo
- Publication number
- RS51302B RS51302B YUP-227/02A YUP22702A RS51302B RS 51302 B RS51302 B RS 51302B YU P22702 A YUP22702 A YU P22702A RS 51302 B RS51302 B RS 51302B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- groups
- acid
- alkyl
- halogen
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
N-supstituisani indol-3-glioksilamidi formule I ili njihove fiziološki prihvatljive kisele adicione soli za upotrebu u lečenje tumora otpornih na lekove(I)gde radikali R, R1, R2, R3, R4, i Z imaju sledeća značenja:R je vodonikR1 je piri din sa strukturom formule IIpri čemu je piridinski deo vezan za ugljenikov atom prstena u položaju 2, 3, ili 4 i opciono supstituisan sa supstituentima R5 i R6 gde R5 i R6 mogu biti isti ili različiti i odabrani od: (C1-C6)-alkila, (C3-C7)-cikloalkila, (C1-C6)-alkoksi, nitro, amino, hidroksil, halogen, trifluorometil, etoksikarbonilamino i karboksialkiloksi grupe gde alkil grupa može imati 1 -4 atoma;R2 je (C1-C6)-alkil grupa koja ima jedan ili više supstituenata, odabranih od halogena i fenila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od: halogena, (C1-C6)-a1kila, (C3-C7)-cikloalkila, karboksilne grupe, karboksilne grupe esterifikovane sa C1-C6-alkanolom, trifluorometil grupe, hidroksil grupe, metoksi grupe, etoksi grupe, benziloksi grupe; 2-hinolil grupe; ili 2-, 3- ili 4-piridil grupe, pri čemu 2-hinolil i 2-, 3-, ili 4-piridil grupe mogu obe, u svakom slučaju, biti mono- ili polisupstituisane halogenom, (C1-C4)-alkilnom grupom ili (C1-C4)-alkoksi;R3 i R4 mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrane od: hidrogena, (C1-C6)-alkila, (C3-C7)-cikloalkila, (C1-C6)-alkanoila, (C1-C6)-alkoksi, halogena, benziloksi, nitro grupe, amino grupe, (C1-C4)-mono ili dialkil-supstituisane amino grupe, (C1-C6) alkoksikarbonilamino grupe, i (C1-C6)-alkoksikarbonilamino-(C1-C6)-alkil grupe; i Z je O ili S. Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.
Description
Pronalazak se odnosi na sledeća izvođenja nemačke patentne prijave Indol-3-glioksilamid sa delovodnim brojem 19814838.0.
U vezi sa hemoterapijom tumoroznih oboljenja javljaju se najveći problemi kod pojave otpornosti na lek s jedne strane, i kod pojave ozbiljnih sporednih dejstava, s druge strane.
Dalje je poznato da mnogi primarni tumori po postizanju jedne određene veličine rano teže preko krvotoka i limfotoka obrazovanju metastaza. Poodmakli proces najezde tumora i obrazovanja metastaza najčešći je uzrok smrti pacijenata od raka.
Za objašnjenje ovog širenja navode se razni razlozi, između ostalog pojačana angiogeneza (obrazovanje novih krvnih sudova), povećana vanćelijska ragradnja matrica, kretanje tumorskih ćelija i modulisanje ćelijske adhezije. Ovi faktori mogu i zajedno delovati, ali su do danas samo delimično razjašnjeni.
Prelazak tumora u metastazu najčešće je praćeno lošom prognozom lečenja tumora.
Preduslov za metastazu je ispuštanje ćelija iz primarnog tumora, kretanje ćelija ka krvnim sudovima, prodiranje u krvne sudove i prodiranje ćelija iz krvnih sudova u druga tkiva.
Poznato je suzbijanje kretanja i prodiranja kanceroznih ćelija od strane određenih protivtumorskih sredstava kao što je tamoksoifen (J. Clin Endocrinol Metab 1995 jan;
80(1):308-13).
Izvešteno je o suzbijanju prodiranja tumorskih ćelija pomoću verapamila (Pigment Cell Ress 1991 Dec; 4(5-6):225-33).
Izvešteno je o uticaju melantonina na svojstva prodiranja i prelaza u metastazu
MCF-7 humanih ćelija raka dojke (Cancer press 1998 Oct; 58(19); 4383-90).
U objavljenoj PCT prijavi WO 96/23506 dokazano je savlađivanje otpornosti na lekove pomoću određenih protivtumorskih farmaceutskiih sredstava kao posledica tim sredstvima ostvarenog razmnožavanja tzv. gena otpornih na više lekova (multidrug-resistance gens - MDR-gen).
Sredstva protiv tumora, kao što su vinkristin i taksol dalje imaju nezanemarljivu neurotoksičnost koja se kod hemoteraije pokazala kao nepovoljna.
Zadatak pronalaska je da se oblast primene N-supstituisanog indol-3-glioksilamida proširi i time raspoloživa ocena leka obogati.
Time bi trebalo da se ostvari mogućnost dobijanja nižeg, dugotrajnijeg i bolje podnošljivog lečenja medikamentima za u nemačkoj patentnoj prijavi 19814 838.0, opisanu klasu materijala koji deluju protiv tumora. Naročito treba izbeći nepovoljan razvoj otpornosti koji je poznat kod mnogih protivtumorskih sredstava.
Pored toga treba suzbiti razvoj i širenje tumora preko metastaza.
Kako je prema novijim saznanjima za rastenje tumora i za razvijanje metastaza očigledno odgovorna i angiogeneza, predstavlja svojstvo suzbijanja angiogeneze jednu sledeću mogućnost leka, na primer kod lečenja raka lekovima.
Pojačanje delovanja ostvareno N-supstituisanim indol-3-glioksilamidom treba da učini korišćenje lekova u lečenju tumora lekovima efikasnijim. Prema tome treba da bude moguće skratiti trajanje lečenja i proširiti ga na slučajeve otporne na terapiju. Dalje treba povraćaj bolesti i metastaze ograničiti, odnosno sprečiti i time dodatno produžiti trajanje preživljavanja pacijenta. Cilj je da se razviju medikamenti koji mogu da deluju na proces obrazovanja metastaza.
Neočekivano je utvrđeno da N-supstituisani indol-3-gloksilamidi, opisani u nemačkoj patentnoj prijavi 19814 838.0 niže navedene opšte formule 1, koji su pogodni za lečenje tumoroznih oboljenja, sadrže takva pogodna svojstva za lečenje tumora da se njihovo područje primene može proširiti.
Predmet je pronalaska primena N-supstituisanih indol-3-gloksilamida opšte formule 1 u lečenju tumora otpornog na lekove i, pri čemu radikali R, Ri,R2,R3,R4 i Z imaju sledeća značenja R= vodonik
Ripiridinska rešetka formule 2
pri čemu je piridinska rešetka po izboru vezana na ugljenikove atome 2, 3 i 4 na prstenu i opciono supstituisana sa supstituentima . R5i R<j, pri čemu R5i Rćmogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrani od: (Ci-C6)-alkila, (C3-C7)-cikloalkila, (Ci-Cć)-alkoksi, nitro, amino, hidroksila, halogena, trifluorometila, etoksikarbonilamino radikala i karboksialkiloksi grupe gde alkil grupa ima 1 -4 C atoma;
R2 je (Ci-C6)-alkil grupa, pri čemu je alkil grupa jednom ili više puta supstituisana halogenom i fenilom, koji opet mogu biti jednom ili više puta supstituisani sa halogenom, (Ci-C6)-alkilom, (C3-C7)-cikloalkilom, karboksil grupama, sa C|-C6- alakanolima esterifikovanim grupama, trifluormetil grupama, hidroksil grupama, metoksi grupama, etoksi grupama ili benziloksi grupama. Za R2važeća (C]-C6)-alkil grupa može dalje biti supstituisana 2-hinol grupom i sa 2-, 3- i 4-piridil rešetkom, koje obe mogu biti supstituisane, jednom ili više puta sa halgenom, (Ci-C4)-alkil grupama ili (CpC^-alkoksi grupama.
R3i R4mogu biti isti ili različiti i predstavljati vodonik, (Ci-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (Cl-C6)-alkanoila , (Ci-Cć)-alkoksi, halogen, benziloksi. nitro grupa, amino grupa, (Ci-GO-mono- ili dialkil supstituisana aminogrupa, i (Ci-C6)-alkoksi-karbonilamino funkcionalna grupa ili (Ci-Cć)-alkoksikarbonilamino-(Ci-C6)-alkil funkcionalna grupa.
Z predstavlja O ili S.
Pod oznakom alkil, alkanoil, alkoksi ili alkilamino grupa podrazumevaju se za radikale R, Ri, R2, R3, R4, R5, R^, po pravilu kako "pravolinijske" tako i "račvaste" alkil grupe, pri čemu "pravolinijske alkil grupe" mogu biti radikali kao što su metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, "račvaste alkil grupe" mogu biti, na primer, radikali kao što su izopropil ili terc-butil. Pod "cikloalkil" porazumevaju se radikali kao što su, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
Oznaka "halogen" važi za fluor, hlor, brom ili jod. Oznaka "alkoksi grupa" predstavlja radikale kao što su, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izopropoksi, izobutoksi ili pentoksi.
Jedinjenja se mogu koristiti i kao adicione soli kiselina, na primer, kao soli neorganskih kiselina, na primer, hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, soli organskih kiselina, na primer, sirćetne' kiseline, mlečne kiseline, malonske kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, glukonske kiseline, glukuronske kiseline, limunske kiseline, embonske kiseline, metansulfonske kiseline, trifluorsirćetne kiseline, čilibarne kiseline i 2-hidroksi-etansulfonske kiseline.
I jedinjenja formule 1 kao i njihove soli biološki su aktivni. Jedinjenja formule 1 mogu se davati u slobodnom obliku ili kao soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama.
Primena može biti peroralna, parenteralna, intravenska, transdermalna ili u vidu inhaliranja.
Jedinjenja formule 1 ili njegove kiseline sa fiziološki prihvatljivim neorganskim ili organskim solima je eventualno u kombinaciji sa farmaceutski primenljivim nosačima i/ili razredjivačima, odnosno pomoćnim materijalima.
Kao oblici primene pogodne su, na primer, tablete, dražeje, kapsule, zatim rastvori za infuziju ili ampule, supozitorijumi, flasteri, preparati u obliku praška za inhalaciju, suspenzije kreme i masti.
Postupci za izradu za ove supstance mogu se uzeti iz primera prikazanih u nemačkom patentu DE 196 36 150 Al.
Nađena terapeutski vredna svojstva odnose se pojedinačno na sledeće prednosti:
- dokazano je da nema razvoja otpornosti
- dokazani su parametri koji su karakteristični za suzbijanje obrazovanja metastaza (kretanja) - nađeni su parametri koji označavaju suzbijanje ponovnog obrazovanja krvnih sudova (angiogeneza), - u raznim modelima nije sa N-supstituisanim indol-3-gloksilamidima prema opštoj formuli 1 utvrđena neurotoksičnost za razliku od najvećeg broja protiv tumorskih preparata.
Nepostojanje razvoja otpornosti na lekove dokazano na sledećim
farmakološkim modelima odnosno ćelijskim kulturama:
1. Citotoksično delovanje D-24851 (videti zahtev 4) na MDR (otporne na više lekova) soj leukemijskih ćelija miša L1210/VCR, nije imalo uticaja ni in vivo niti in vitro. Videti slike 1,2 i 3. D-24851 (videti zahtev 4) ima nepromenljivo citotoksično delovanje na mišje leukemijske ćelije podsoja L1210/VCR, otporne na više lekova, nasuprot taksolu, doksorubicinu, vinkristinu ili epotolonu B.
Izvođenje istraživanja
Mišje leukemijske ćelije soja L1220 prilagođene su vinkristinu. Neadaptirane (LI210) i adaptirane (L1210/VCR) ćelije izložene su citostatičkim sredstvima i određeno je rašćenje ćelija (XTT ispitivanje), što se određuje preko metaboličke aktivnosti.
Krive koje povezuju tačke XTT podataka izračunate su primenom jednog programa
nelinearne regresije.
Ovi rezultati istraživanja potvrđeni su in vitro i na soju humanih rezistentnih ćelija
LT12/MDR, videti sliku 4.
2. Dokaz nepostojanja obrazovanja metastaze dobijen je preko suzbijanja kretanja
M04 ćelija. Videti sliku 5.
D-24851 (videti zahtev 4) sprečava, u zavistnosti od doze, kretanje M04 ćelija. Iz
toga se za D-24851 može izvesti delovanje protiv invazije ćelija i protiv metastaza.
In vitro može se meriti sposobnost kretanja M04 ćelija tako što se ćelije poseju u jednoj posudi za gajenje ćelijskih kultura pa se kretanje utvrđuje pomoću radijusa, odnosno pokrivene površine ćelija posle različitih dana sa i bez D-24851. Slika 4 pokazuje da se kretanje ćelija smanjuje pri povećanju koncentracije D-24851.
Da bi se proverilo da li D-241 deluje i protiv invazije ćelija, proučavana je invazija fibrosarkomskih ćelija u kokošjem srcu. I tu se pokazalo da koncentracija od 260 i lOOOnM potpuno suzbija invaziju, dok se kod manjih koncentracija invaziona sposobnost M04 ćelija povećava. Na osnovu tog nalaza pokazalo se da D-24851 suzbija i kretanje i invaziju timorskih ćelija pa tako ima jak protivmetastazni potencijal. 3. Iz uporednih istraživanja jedinjenja D-24851 (videti zahtev 4) i vinkristina i tasola na pacovima, pri čemu su ocenjivani taksija, trakcija i reakcija (videti sliku 6) proizilazi da ovo jedinjenje nasuprot taksolu i vinkristinu ne iskazuje nikakav negativan uticaj na brzinu provodljivosti nerava, videti sliku 7.
Ovo potvrđuje da se D-24851 zbog nemanja neurotoksičnosti pored bitno manjih sporednih dejstava javlja kao drugo hemoterapeutsko sredstvo. 4. Iz sledećih istraživanja prema slikama 8 i 9 vidi se da se jedinjenje D-24851 (videti zahtev 4) javlja zbog svog potencijala kao sredstvo za suzbijanje angiogeneze.
Materije za sprečavanje angiogeneze su zbog fiziološke povezanosti sa rastenjem tumora istovremeno i sredstva sprečavanje rasta tumora jer sprečavaju obrazovanje novih krvnih sudova kojima bi se tumor trebao hraniti. D-24851 izaziva in vitro u jednom modelu antiangiogeneze na endotelnim ćelijama potpuno suzbijanje obrazovanja krvnih sudova koje se ne zasniva na citotoksičnom delovanju.
Na slici 8 se vidi da D-24851 potojeće međućelijske dodire sa 0,1 uMol/1 skoro potpuno prekida (videti vitalno bojenje). Normalno ćelije održavaju bar delimičan dodir. Kretanje (migracija) ćelija je očigledno redukovano, brojne su ćelije zaokružene.
Letalno bojenje u jednom sloju pre indukcije angiogeneze nije sa D-24851 pokazalo povećanu smrtnost ćelija. Isto tako u prva 22 časa posle indukcije nije u poređenju sa kontrolnim uzorkom zapažena povećana smtrnost ćelija (videti letalno bojenje na slici 9, bele tačke).
Ćelije potiču iz humane pupčane vrpce (arterijska funkcija). One su trećem i četvrtom prolazu korištene za istraživanje. Angiogeneza je pokrenuta jednim prirodnim poticajem. Primarni pokretač endotelijskog kretanja (migracije) jeste jedan protein koji se u tkivu u kome se obrazuju kapilari pojačano izražava. Supstance se medijumu kulture dodaju kratko vreme pre indukovanja angiogeneze.
Koncentracija D-24851 za antiangiogenetičko delovanje nalazi znatno ispod koncentracije za citotoksično delovanje. Zbog toaga je moguće da se oba kvaliteta delovanja (citotoksično delovanje i antiangiogenetičko delovanje) međusobno razdvoje.
Bez namere da se sledećim podacima opseg pronalaska ograniči, treba reći da je moguće dnevno oralno doziranje od oko 20mg do 500mg.
Kod intravenskog davanja kao injekcije ili kao infuzije može se davati do 250 mg/dan ili više, u zavisnosti od telesne mase pacijenta i individualne podnošljivosti.
Zbog nepostojanja razvoja otpornosti i zbog suzbijanja pojave metastaza, može se očekivati veća efektivnost i šira primena sredstva kod pacijenata koji se teško leče od tumora.
Antiangiogenezno delovanje pogodno je za dodatno suzbijanje širenja tumora.
Pronalazak obuhvata i primenu N-supstituisanog indol-3-gloksilamida prema opštoj formuli 1 kod drugih oboljenja kod kojih je poželjno funkcionalno delovanje na suzbijanje angiogeneze (na primer kod zaceljivanja rana).
Dalje je predmet pronalaska i fiksna ili slobodna kombinacija N-supstituisanih indol-3-gloksilamida prema formuli 1 sa inače poznatim protivtumorskim sredstvima, kao i zamena protivtumorskih sredstava, koja su postala neefikasna zbog razvoja otpornosti sa N-supstituisanim indol-3-gloksilamidima prema opštoj formuli 1.
Claims (11)
1. N-supstituisani indol-3-glioksilamidi formule I ili njihove fiziološki prihvatljive kisele adicione soli za upotrebu u lečenje tumora otpornih na lekove
gde radikali R, Ri, R2, R3, R4, i Z imaju sledeća značenja: Rje vodonik Ri je piridin sa strukturom formule II pri čemu je piridinski deo vezan za ugljenikov atom prstena u položaju 2, 3, ili 4 i
opciono supstituisan sa supstituentima R5i R$gde R5i R? mogu biti isti ili različiti i odabrani od: (C]-C6)-alkila, (C3-C7)-cikloalkila, (Ci-C6)-alkoksi, nitro, amino, hidroksil, halogen, trifluorometil, etoksikarbonilamino i karboksialkiloksi grupe gde alkil grupa može imati 1 -4 atoma; R2je (Ci-Cć)-alkil grupa koja ima jedan ili više supstituenata, odabranih od halogena
i fenila, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od: halogena, (Ci-Cć)-alkila, (C3-C7)-cikloalkila, karboksilne grupe, karboksilne grupe esterifikovane sa Ci-Cć-alkanolom, trifluorometil grupe, hidroksil grupe, metoksi grupe, etoksi grupe, benziloksi grupe; 2-hinolil grupe; ili 2-, 3- ili 4-piridil grupe, pri čemu 2-hinolil i 2-, 3-, ili 4-piridil grupe mogu obe, u svakom slučaju, biti mono- ili polisupstituisane halogenom, (Ci-C4)-alkilnom grupom ili (Ci-C4)-alkoksi; R3i R4mogu biti isti ili različiti i nezavisno su odabrane od: hidrogena, (Ci-Cć)-
alkila, (C3-C7)-cikloalkila, (Ci-C6>alkanoila, (Ci-C6)-alkoksi, halogena, benziloksi, nitro grupe, amino grupe, (Ci-C4)-mono ili dialkil-supstituisane
amino grupe, (Cj-Cć) alkoksikarbonilamino grupe, i (Ci-Cć)-alkoksikarbonilamino-(Ci-C6)-alkil grupe; i Z je O ili S.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome je Ri4-piridil, R3i R4su vodonik, Z je kiseonik.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, u kome je kisela adiciona so, so mineralne kiseline ili so organske kiseline.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde je so mineralne kiseline odabrana od: hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, i fosforne kiseline, i soli organskih kiselina su odabrane od: sirćetne kiseline, mlečne kiseline, malonske kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, glukonske kiseline, glukuronske kiseline, limunske kiseline, embonske kiseline, metansulfonske kiseline, trifluorosirćetne kiseline, ćilibarne kiseline, i 2-hidroksietansulfonske kiseline.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde se najmanje jedan N-supstituisani indol-3-glioksilamid koristi u kombinaciji sa farmaceutski upotrebljivim vehikulumom, razblaživačem, ili podlogom.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde se najmanje jedan N-supstituisani indol-3-glioksilamid formuliše u vidu tablete, obložene tablete, kapsule, rastvora za infuziju, ampule, supozitorije, flastera, praškastog preparata pogodnog za inhalaciju, suspenzije, krema ili masti.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde je tumor koji je otporan na lekove, otporan na najmanje jedan antitumorski lek, odabran od: taksola, doksorubicina, vinkristina, i epotilona B.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde se jedan ili više N-supstituisanih indol-3-glioksilamida koristi u fiksnoj ili slobodnoj kombinaciji sa poznatim antitumorskim sredstvom, ili kao zamena za tumorska sredstva koja više nisu delotvorna zbog razvijene rezistencije.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, gde se antitumorsko sredstvo, koje se koristi u kombinaciji sa jednim ili više N-supstituisanih indol-3-glioksilamida bira od: taksola, doksorubicina, vinkristina i epotilona B.
10. Jedinjenje prema zahtevu 8, gde je tumorsko sredstvo koje više nije delotvorno zbog razvijene rezistencije, odabrano od: taksola, doksorubicina, vinkristina i epotilona B.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10, gde je N-supstituisani indol-3-glioksilamid odabran od : N-(piridin-4-il)-[l-(4-lfuorobenzil)indol-3-il] glioksilamida; N-(piridin-4-il)-(benzilindol-3-il) glioksilamida; N-(piridin-4-il)-[l-(4-hlorobenzil)indol-3-il]glioksilamida; ili njihove fiziološki prihvatljive kisele adicione soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19946301A DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 1999-09-28 | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| PCT/EP2000/009390 WO2001022954A2 (de) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Indolyl-3-glyoxylsäurederivate als antitumormittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU22702A YU22702A (sh) | 2004-12-31 |
| RS51302B true RS51302B (sr) | 2010-12-31 |
Family
ID=7923485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-227/02A RS51302B (sr) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa terapeutski vrednim svojstvima |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1218006B1 (sr) |
| JP (1) | JP2003510274A (sr) |
| KR (1) | KR100759242B1 (sr) |
| CN (1) | CN1301712C (sr) |
| AR (1) | AR025885A1 (sr) |
| AT (1) | ATE459356T1 (sr) |
| AU (1) | AU783436B2 (sr) |
| BG (1) | BG106639A (sr) |
| BR (1) | BR0014378A (sr) |
| CA (1) | CA2386069C (sr) |
| CZ (1) | CZ303246B6 (sr) |
| DE (1) | DE50015879D1 (sr) |
| DZ (1) | DZ3196A1 (sr) |
| EE (1) | EE200200169A (sr) |
| ES (1) | ES2342042T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20043250B (sr) |
| HK (1) | HK1048941B (sr) |
| HR (1) | HRP20020369A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0202788A3 (sr) |
| IL (2) | IL148670A0 (sr) |
| IS (1) | IS6319A (sr) |
| MX (1) | MXPA02002824A (sr) |
| NO (1) | NO322614B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ517988A (sr) |
| PL (1) | PL199576B1 (sr) |
| RS (1) | RS51302B (sr) |
| RU (1) | RU2282444C2 (sr) |
| SK (1) | SK287533B6 (sr) |
| TW (1) | TWI269654B (sr) |
| UA (1) | UA75872C2 (sr) |
| WO (1) | WO2001022954A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200202556B (sr) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| EP1289952A1 (en) | 2000-05-31 | 2003-03-12 | AstraZeneca AB | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1484329A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| EP1595878A1 (de) * | 2004-05-15 | 2005-11-16 | Zentaris GmbH | Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung |
| JP4878285B2 (ja) * | 2003-06-05 | 2012-02-15 | エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アポトーシス誘発作用を有するインドール誘導体 |
| US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
| DK2447252T3 (da) * | 2004-05-23 | 2020-03-16 | Hmi Medical Innovations Llc | Theramuteinmodulatorer |
| WO2006052712A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Baxter International Inc. | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor |
| US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| JP5096927B2 (ja) | 2004-12-31 | 2012-12-12 | レディ ユーエス セラピューティックス， インコーポレイテッド | Ｃｅｔｐインヒビターとしての新規ベンジルアミン誘導体 |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| JP2010511041A (ja) * | 2006-11-28 | 2010-04-08 | ジオファーム オンコロジー， インコーポレイテッド | インジブリンを含むインドリル−３−グリオキシル酸誘導体の癌を処置するための単独またはさらなる薬剤との組み合わせでの使用 |
| JP5964965B2 (ja) | 2011-08-18 | 2016-08-03 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物 |
| HK1197238A1 (en) | 2011-09-27 | 2015-01-09 | 雷迪博士实验室有限公司 | 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis |
| WO2014089177A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines |
| CA2905509A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy |
| WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
| WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN109111501B (zh) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 脂肪氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物, 其合成，活性和应用 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| RU2047603C1 (ru) * | 1991-12-09 | 1995-11-10 | Матвей Абрамович Рехтер | 1-алкил-2-ацилиндолы и способы их получения |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| EP0617961A4 (en) * | 1992-10-20 | 1995-03-29 | Toray Industries | INHIBITOR OF EOSINOPHILIN INFILTRATION. |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| WO1998045431A1 (fr) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Gene associe a la metastase cancereuse |
| PL343007A1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-07-30 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| EP1080068A1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-03-07 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases |
| DE19814838C2 (de) | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| CN1234705C (zh) * | 1998-04-28 | 2006-01-04 | 埃尔比昂股份公司 | 新的羟基吲哚、其作为磷酸二酯酶4抑制剂的应用及其制备方法 |
| JP2000239252A (ja) * | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | インドール誘導体 |
| WO2000067802A1 (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-16 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
-
2000
- 2000-09-22 TW TW089119680A patent/TWI269654B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 EE EEP200200169A patent/EE200200169A/xx unknown
- 2000-09-26 SK SK407-2002A patent/SK287533B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 ES ES00967789T patent/ES2342042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 AT AT00967789T patent/ATE459356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 GE GEAP20006425A patent/GEP20043250B/en unknown
- 2000-09-26 KR KR1020027003937A patent/KR100759242B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 DE DE50015879T patent/DE50015879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 UA UA2002043433A patent/UA75872C2/uk unknown
- 2000-09-26 DZ DZ003196A patent/DZ3196A1/xx active
- 2000-09-26 CN CNB008134499A patent/CN1301712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 BR BR0014378-2A patent/BR0014378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 HR HR20020369A patent/HRP20020369A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 RS YUP-227/02A patent/RS51302B/sr unknown
- 2000-09-26 HK HK03101178.9A patent/HK1048941B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009390 patent/WO2001022954A2/de not_active Ceased
- 2000-09-26 RU RU2002111866/15A patent/RU2282444C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CA CA2386069A patent/CA2386069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 NZ NZ517988A patent/NZ517988A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 PL PL364811A patent/PL199576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 JP JP2001526166A patent/JP2003510274A/ja active Pending
- 2000-09-26 MX MXPA02002824A patent/MXPA02002824A/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 HU HU0202788A patent/HUP0202788A3/hu unknown
- 2000-09-26 IL IL14867000A patent/IL148670A0/xx unknown
- 2000-09-26 AU AU77829/00A patent/AU783436B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 CZ CZ20021005A patent/CZ303246B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 EP EP00967789A patent/EP1218006B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-28 AR ARP000105105A patent/AR025885A1/es unknown
-
2002
- 2002-03-13 IL IL148670A patent/IL148670A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021367A patent/NO322614B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 IS IS6319A patent/IS6319A/is unknown
- 2002-04-02 ZA ZA200202556A patent/ZA200202556B/en unknown
- 2002-04-23 BG BG106639A patent/BG106639A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS51302B (sr) | Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa terapeutski vrednim svojstvima | |
| US2937118A (en) | Aminopyridine compositions | |
| WO2012142615A2 (en) | Auranofin and auranofin analogs useful to treat proliferative disease and disorders | |
| EP0774255B1 (en) | Use of ursolic acid for the manufacture of a medicament for suppressing metastasis | |
| TW202023563A (zh) | 新穎喹唑啉egfr抑制劑 | |
| EP3429582B1 (en) | Combination therapy for proliferative diseases | |
| CN103263416A (zh) | 一种吡啶胺化合物在制备适于口服给药的治疗肺癌的药物中的应用 | |
| KR102410362B1 (ko) | 증식성 질환을 위한 조합 치료 | |
| CN111803489B (zh) | 含笑内酯及其衍生物在垂体腺瘤治疗中的应用 | |
| CN103619331A (zh) | 抗癌治疗剂 | |
| US20100087398A1 (en) | Dihydropyridine derivative for treating cancer or a pre-cancerous condition and other conditions | |
| AU2004296129A1 (en) | CHP-gemcitabin combined agent and use thereof as anti-tumoural active substances | |
| EP3441067A1 (en) | Anti-tumor cocktail comprising an anti-tumor agent selective for tumor acidity, an antioxidant, and a p-glycoprotein inhibitor | |
| CN105193810B (zh) | 5‑氟尿嘧啶组合物及其在制备抗肿瘤注射剂中的应用 | |
| JP2001504830A (ja) | ヘレグリン拮抗因子及びその利用方法 | |
| WO2015051492A1 (zh) | 1-(烷基亚磺酰基)-2-异硫氰基烷基-1-烯烃在制备治疗多种癌症与肿瘤的药物中的应用 | |
| WO1998021956A9 (en) | Heregulin antagonists and methods for their use | |
| EP3503888A1 (en) | Inhibitors of-bcr-abl mutants and use thereof | |
| WO2022164901A1 (en) | Enhanced anti-proliferative and antitumor immune effects of mitochondria-targeted hydroxyurea | |
| EP1622624A1 (en) | Medicinal compositions comprising n-(3-chloro-1h-indol-7-yl)-4-sulfamoylbenzenesulfonamide and further cytostatics | |
| Lopez-Berestein et al. | Compositions and methods for treating cancer | |
| JPH078793B2 (ja) | Ｎ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導体を含有する癌細胞転移抑制剤 |