RS51298B - Modulatori heksahidro-ciklooktil pirazol kanabinoida - Google Patents

Description

Ova prijava se poziva na privremenu US prijavu br. 60/719,884 podnetu 23 septembra 2005.

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja modulatore heksahidro-ciklooktil pirazol kanbinoida (CB) za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje sindroma, poremećaja i bolesti u kojima posreduju kanabinoidni receptori.

STANJE TEHNIKE

Pre otkrića kanabinoidnih receptora CB1 i CB2, izraz kanabinoid je korišćen da opiše biološki aktivne komponentecannabis sativa,od kojih su najrasprostranjeniji delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) i kanabidiol.

THC je umerno jak parcijalni agonist CB1 i CB2 receptora i smatra se 'klasičnim kanabionidom', termin koji se sada koristi u vezi sa drugim analozima i derivatima koji su strukturno povezani sa tricikličnim dibenzopiranskim THC jezgrom. Izraz 'neklasični kanabinoid' se odnosi na kanabinoidne agoniste koji su u strukturnoj vezi sa kanabidiolom.

Farmakološka ispitivanja su usmerena na selektivne modulatore CB receptora strukturne klase pirazola, koja obuhvata SR 141716A (monohidrohloridnu so SR 141716) i SR 144528.

Pirazol kanabinoidni modulatori su jedna od mnogo različiti strukturnih klasa koja je potpomogla razvijanje CB farmakologije, pomogla u određivanju bioloških efekata u kojima posreduju kanabinoidni receptori, i dalje će voditi do daljeg rafinisanja sadašnjih jedinjenja i biće izvor novih hemijskih klasa u budućnosti.

Izvesna jedinjenja (uključujući SR 141716, SR 144528 i slično) koji su prvobitno klasifikovani kao selektivni antagonisti se sada smatra da deluju kao 'inverzni agonisti' pre nego čisti antagonisti. Inverzni agonisti imaju sposobnost da smanju konstitutivni nivo aktivacije receptora u nedostatku agonista umesto samo blokiranja aktivacije izazvane vezivanjem agonista za receptor. Konstitutivna aktivnost CB receptora ima važan uticaj jer postoji nivo konstitutivne signalizacije od strane oba CB1 i CB2 čak i bez prisustva agonista. Na primer, SR 141716A povećava nivoe CB1 proteina i čini osetljivom ćeliju naspram dejstva agonista, na taj način ukazujući da inverzni agonisti mogu biti druga klasa liganada korišćena za modulaciju endokanabinoidnog sistema i 'downstream' signalizaciju puteva aktiviranih sa CB receptorima.

PCT prijava VVO2006/030124 opisuje derivate pirazola kao agoniste CB1 ili CB2 receptora.

Napredak u sintezi CB i kanabimimetičkih liganada je unapredio razvoj farmakologije receptora i obezbedio dokaz o postojanju dodatnih pod tipova kanabinoidnih receptora. Međutim, preostoji tekuća potreba za identifikacijom i razvojem CB1 ili CB2 kanabinoindih modulatora za lečenje različitih sindroma, poremećaja i bolesti u kojima posreduju CB receptori.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I):

ili njegovu so, izomer ili polimorf, gde

isprekidane linije između položaja 2-3 i položaja 3a-9a u formuli (l) predstavlju položaje za svaku od dve dvostruke veze prisutne kada je prisutan X]Ri;

isprekidane linije između položaja 3-3a i položaja 9a-1 u formuli (1) predstavljaju položaje za svaku od dve dvostruke veze prisutne kada je prisutan XaR2;

isprekidana linija između položaja 9 i X4Rau formuli (I) predstavlja položaj za dvostruku vezu;

Xjje odsutan ili niži alkilen;

X2 je odsutan ili niži alkilen;

gde je samo jedan od X)Rii X2R2prisutan;

X3 je odsutan, niži alkilen, niži alkiliden ili -NH-;

kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4R4odsutna, X4 je odsutan ili niži alkilen; kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4R4prisutna, X4 je odsutan;

Xs je odsutan ili niži alkilen;

Rije odabran od vodonika, alkila (opciono supstituisanog u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), nižeg alkil-sulfonila, arila, C3-C12cikloalkila ili heterociklila, gde je svaki od aril, C3-C12cikloalil ili heterociklil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, aminosulfonil, nižim alkil-aminosulfonil, alkilom (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), hidroksi ili alkoksi (opciono

supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi);

R2 je izabran od vodonika, alkila (opciono supstituisan na jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), nižeg alkil-sulfonila, arila, C3-C12cikloalkila ili heterociklila, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil je svaki opciono supstituisan u jednom ili više poloćaja sa halogenom, aminosulfonil, nižim alkil-aminosulfonilom, alkilom (opciono supstituisan na jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), hidroksi ili alkoksi (opciono

supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi);

R3je -C(0)-Z,(R6), -S02-NR7-Z2(R8) ili -C(O)-NR9-Z3(R10);

kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4R4odsutna, X4je odsutan ili je niži alkilen i R4je vodonik, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi, halogen, aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterocikli su svaki opciono susptituisani u jednom ili više položaja sa hidroksi, okso, nižim alkilom (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), nižim alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili

hidroksi) ili halogenom;

kada isprekidana linija između položaja 9 i X4R} je prisutna, X4je odsutan i Rije CH-aril ili CH-heterociklil, gde je aril ili heterocikl svaki opciono supstituisan u jednom

ili više položaja sa hidroksi, okso, niži alkil, niži alkoksi ili halogen;

R5 je odsutan, hidroksi, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono susptituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilakoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aril, ariloksi, arilalkoksi ili

heterociklil;

Rć je aril, C3.12cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil su svaki opciono supstituisani sa jednim ili više hidroksi, okso, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više

položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilalkoksi, karbamoil,

karbamoilalkil, aril, ariloksi, arilalkoksi ili heterociklil;

R7 je vodnik ili niži alkil;

R8je aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan sa jednim ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilalkoksi, karbamoil,

karbamoilalkil, aril, ariloksi, arilalkoksi ili heterociklil;

R9 je vodonik ili niži alkil;

Rio je aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilakoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aminosulfonil, niži alkil-aminosulfonil, aril, ariloksi, arilakoksi ili

heterociklil;

svaki od Z\i Z2 je odsutan ili alkil; i

Z3je odsutan, -NH-, -SO2- ili alkil (gde je alkil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkil, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilalkoksi).

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde X]je odsutan ili niži alkilen; i R| je izabran od vodonika, alkila (opciono supstituisanog u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), arila, C3-C12cikloalkila ili hetrociklila, gde aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil su svaki opciono supstituisani u jednom ili više položaja sa halogenom, alkilom (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), hidroksi ili alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi).

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde Xije odsutan; i Rije izabran od aril ili C3-Ci2cikloalkila, gde je aril opciono supstituisan sa jednim ili više položaja sa halogenom.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf gde R3 je -C(0)-Z,(R6), -S02-NH-Z2(R8) ili -C(O)-NH-Z3(R,0).

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf gde R3 je -C(0)-Zi(R.6); X3je odsutan, niži alkilen, niži alkiliden ili - NH-; Zi je odsutan ili alkil; i Rć je aril, C3-C]2cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterocikl je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilalkoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aril, ariloksi, arilalkoksi ili heterociklil.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(0)-Zi(Rć); X3je odsutan; Zije odsutan; i R6je heterociklil.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formula (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde R3je -C(0)-NR9-Z3(Rio); X3je odsutan, niži alkilen, niži alkiliden ili -NH-; R9 je vodonik ili niži alkil; Z3 je odsutan, -NH-, -S02- ili alkil (gde je alki] opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilakoksi); i Rioje aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkilom, alkilom (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supsitutisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilalkoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aminosulfonil, niži alkil-aminosulfonil, aril, ariloksi, ariloksi ili heterociklil.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (1) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde R3je -C(0)-NH-Z3(Rio); X3 je odsutan; Z3je odsutan, -NH- ili alkil (gde je alki] opciono supstituisan na jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilalkoksi); i Rioje aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisanih u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi, karboksi, karbonilalkoksi, aril ili heterociklil.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde R3je -C(0)-NH-Z3(Rio); X3je odsutan; Z3je odsutan ili alkil; i Rio je C3-Ci2cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi, karboksi, karbonilalkoksi, aril ili heterociklil.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde R3 je -C(0)-NH-Z3(Rio); X3je odsutan; Z3je odsutan ili je alkil; i Rio je C3-Ci2cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više alkil ili karbonilalkoksi.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde R3je -C(O)-NH-Z3(Ri0); X3je odsutan; Z3je odsutan, -NH- ili alkil (gde je alkil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkil, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilalkoksi); i Rio je aril opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi, karboksi, karbonilalkoksi, aril ili heterociklil.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(O)-NH-Z3(Ri0); X3je odsutan; Z3je odsutan, -NH- ili alkil; i Rio je aril opciono supstituisan sa jednim ili više halogena.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(0)-NH-Z3(Rio); X3nije prisutan; Z3je odsutan ili je alkil (gde je alkil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkil, nižim alkoksi, karboksi ili karonilalkiloksi); i Rioje hetrocikl opciono supstituisan sa jednim ili više alkil.

Primer prikazanog pronalaska je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je isprekidana linija između položaja 9 i X4Rtodsutna; X4 je odsutan; i R»je vodonik.

Primer prikazanog pronalaska je jedinjenje formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je prisutna isprekidana linija između položaja 9 i X4R4, X4 je odsutan i R4je CH-aril opciono supstituisan na aril u jednom ili više položaja sa halogenom.

Primer prikazanog pronalaska je jedinjenja formule (I) ili njegova so, izomer ili polimorf, gde X5 je odsutan i R5 je odsutan.

Primer prikazanog pronalaska je jedinjenje formule (la):

ili njegova so, izomer ili polimorf, gde X| je odsutan; X3je odsutan; kada je isprekidana linija između položaja 9 i XtR4 odsutna, X4je odsutan i R4je vodonik; kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4R4prisutna, X4 je odsutan i R4 je CH-aril, gde je aril opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom; Rije odabran od aril ili C3-C12cikloalkil, gde aril je opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom; R3je -C(0)-Zi(R6) ili -C(O)-NH-Z3(R10); Rć je heterociklil; R,0 je aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil, gde aril ili C3-Ci2cikloalkilje svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, alkil ili karbonilalkoksi;Z\je odsutan; i Z3je odsutan, -NH- ili alkil.

Primer prema prikazanom pronalasku je jedinjenje formule (Ia) ili njegova so, izomer ili polimorf gde XiRi, X3R3i X4R4su nezavisno izabrani od

Jedinjenja formula (1) i njihovi farmaceutski prihvatljivi oblici obuhvataju one izabrane od:

Definicije

Ovde korišćeni sledeći izrazi imaju sledeća značenja:

Izraz ' alkil' označava zasićeni razgranati ili ravan lanac monovalentnog ugljovodoničnog radikala do 10 ugljenikovih atoma. Alkil tipično obuhvata, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil, pentil, heksil, heptil i slično.

Izraz ' niži alkil' označava alkil radikal do 4 ugljenikova atoma. Tačka vezivanja može biti bilo koji ugljenikov atom na alkilu ili nižem alkilu, a kada je dalje supstituisan, promenjivi supstituenti mogu biti smešteni na bilo koji ugljenikov atom.

Izraz ' alkilen' označava zasićeni razgranati ili ravni lanac monovalentne ugljovodonične vezijuće grupe do 10 ugljenikovih atoma, gde je vezujuća grupa izvedena uklanjanjem po jednog vodonikovog atoma sa dva ugljenikova atoma. Alkilen, tipično obuhvata, ali bez ograničenja metilen, etilen, propilen, izopropilen, n-butilen, t-butilen, pentilen, heksilen, heptilen i slično. Izraz ' niži alkilen' označava alkilen vezujuću grupu do 4 ugljenikova atoma. Tačka vezivanja može biti bilo koji ugljenikov atom alkilena ili nižeg alkilena i kada je dalje supstituisan, promenjivi supstituenti mogu biti smešteni na bilo koji ugljenikov atom.

Izraz ' alkiliden' označava alkilen vezujuću grupu od 1 do 10 ugljenikovih atoma koji imaju bar jednu dvostruku vezu obrazovanu između dva susedna ugljenikova atoma, gde dvostruka veza potiče od uklanjanja jednog ugljenikovog atoma sa svakog od dva ugljenikova atoma. Atomi mogu biti orijentisani oko dvostruke vezi ili ucis(E) ilitrans(Z) konformaciji. Alkiliden tipično obuhvata, ali bez ograničenja samo na njih, metiliden, viniliden, propiliden, izo-propiliden, metalilen, aliliden (2-propeniliden), krotilen (2-butilen), prenilen (3-metil-2-butenilen) i slično. Izraz ' niži alkiliden' označava radikal ili vezujuću grupu od 1 do 4 ugljenikova atoma. Tačka vezivanja može biti na bilo kom ugljenikovom atomu alkilidena ili nižeg alkilidena i kada su dalje supstituisani, promenjivi supstituenti mogu biti smešteni na bilo koji ugljenikov atom.

Izraz ' alkoksi' označava alkil, alkilen ili alkiliden radikal sa do 10 ugljenikovih atoma vezanih preko atoma kiseonika, gde je tačka vezivanja obrazovana uklanjanjem vodonikovog atoma sa hidroksilnog supstituenta na osnovnom radikalu. Izraz ' niži alkoksi' označava alkil, alkilen ili alkiliden radikal sa do 4 ugljenikova atoma. Niži alkoksi tipično obuhvata, ali bez ograničenja samo na njih, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i slično. Kada je dalje supstituisan, promenjivi supstituenti mogu biti smešteni na bilo koji ugljenikov atom alkoksi.

Izraz ' cikloalkil' označava radikal ili vezujuću grupu zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog, policikličnog ili premošćenog ugljovodoničnog sistema prstenova. Prsten od 3 do 20 ugljenikovih atoma može biti označen sa C3_2ocikloalkil; prsten od 3 do 12 ugljenikovih atoma može biti označen kao C3_i2cikloalkila, prsten od 3 do 8 ugljenikovih atoma može biti označen sa C3.g cikloalkil i slično.

Cikloalkil tipično obuhvata, ali bez ograničenja samo na njih ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenil, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenil, 6,7,8,9-tetrahidro-5//- benzocikloheptenil, 5,6,7,8,9,10-heksahidro-benzociklooktenil, fluorenil, biciklo[2.2.l]heptil, biciklo[2.2.1]heptenil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.1.1]heptil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[2.2.2]oktenil, biciklo[3.2.1]oktcnil, adamantil, oktahidro-4,7-metano-l//-indenil, oktahidro-2,5-metano-pentanenil (takođe se naziva heksahidro-2,5-metano-pentalenil) i slično. Kada je dalje supstituisan, promenjivi supstituenti mogu biti smešteni na bilo koji ugljenikov atom prstena.

Izraz ' heterociklil' označava radikal ili vezujuću grupu zasićenog, delimično nezasićenog ili nezasićenog monocikličnog, policikličnog ili premošćenog ugljovodonični sistem prstenova, gde bar jedan atom ugljenika prstena je zamenjen sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S. Heterociklični sistem prstena dalje obuhvata sistem prstena koji ima do 4 azotova atoma kao članove prstena ili sistem prstenova ima od 0 do 3 azotova atoma kao članove prstena i 1 kiseonikov ili sumporov atom kao član prstena. Kada to dozvoljavaju valence, do dva susedna člana prstena mogu biti heteroatom, gde jedan heteroatom je azot i drugi je izabran od N, O ili S. Heterociklični radikal je izveden uklanjanjem vodonikovog atoma sa jednog atoma ugljenika ili azota iz prstena. Heterociklična vezujuća grupa potuče uklanjanjem dva vodonikova atoma sa svakog od ugljenikovih ili azotovih atoma prstena.

Heterocikli tipično obuhvataju, ali bez ograničenja sao na njih furil, tienil,2H-pirol, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, piolil, 1,3-dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, 2-imidazolinil (na koji se ovde takođe poziva kao na 4,5-dihidro-l//- imidazolil), imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, 2//-piran, 4//-piran, piridinil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, azepanil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3//-indolil, indolinil, benzo[6]furil, benzo[6]tienil, lH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4//-hinolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalzinil, hinazolinil, hinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, hinuklidinil, heksahidro-l,4-diazepinil, 1,3-benzodioksolil (takođe poznat kao 1,3-metilendioksifenil), 2,3-dihidro-l,4-benzodioksinil (takođe poznat kao 1,4-etilendioksifenil), benzo-dihidro-furil, benzo-tetrahidro-piranil, benzo-dihidro-tienil, 5,6,7,8-tetrahidro-4//-ciklohepta(Z>)tienil, 5,6,7-trihidro-4//-cikloheksa(6)tienil, 5,6-dihidro-4/f-ciklopenta(6)tienil, 2-aza-biciklo[2.2.1]heptil, l-aza-biciklo[Z>]oktil, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktil, 7-oksa-biciklo[2.2.1]heptiI i slično.

Izraz ' aril' označava radikal ili grupu nezasićenih, konjugovanih ti elsktronskih monocikličnih ili policikličnih ugljovodoničnih sistema prstenova od 6, 9, 10 ili 14 ugljenikovih atoma. Aril radikal se izvodi uklanjanjem jednog vodonikovog atoma sa jednog ugljenikovog atoma. Arilen vezujuća grupa izvodi se uklanjanjem dva vodonikova atoma sa dva ugljenikovih atoma prstena. Aril tipično obuhvata, ali bez ograničenja samo na njih fenil, naftalenil, azulenil, antracenil i slično.

Izraz ' amino' označava radikal formule ili -NH2.

Izraz ' aminoalkil' označava radikal formule -NH-alkil ili -N(alkil)2. Izraz ' aminosulfonil' označava radikal formule ili -S02NH2.

Izraz ' arilalkoksi' označava radikal formule-O-alkil-aril.

Izraz ' ariloksi' označava radikal formule -O-aril.

Izraz ' karbamoil' označava radikal formule ili -C(0)NH2.

Izraz ' karbamoilalkil' označava radikal formule -C(0)NH-alkil ili -C(0)N(alkil)2. Izraz ' karbonilalkoksi' označava radikal formule -C(0)0-alkil.

Izraz ' karboksi' označava radikal formule -COOH ili -C02H.

Izraz ' halo' ili ' halogen' označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.

Izraz ' niži alkil- amino' označava radikal formule -NH-alkil ili -N(alkil)2.

Izraz ' niži alkil- aminosulfonil' označava radikal formule -S02NH-alkil ili - S02N(alkil)2.

Izraz ' niži alkil- sulfonil' označava radikal formule -S02-alkil ili -C(0)N(alkil)2.

Izraz ' supstituisani' označava da su jedan ili više vodonikovih atoma na jezgru molekula zamenjeni sa jednim ili više radikala ili vezujućih grupa, gde vezujuća grupa, je po definiciji takođe dalje supstutisana. Sposobnost određenih raikala ili vezujućih grupa da zamene atom vodonika je optimalno očekivana od strane ljudi iz struke da dovede do hemijski stabilnog jezgra molekula.

Izraz ' zavisno odabrani' označava jedan ili više promenjivih supstituenata koji su prisutni u specifičnoj kombinaciji( na pr.grupe supstituenata koje se uobičajeno javljaju u listi u tabeli).

Nomenklatura supstituenata korišćena u opisu prikazanog pronalaska je izvedena iz pravila nomenklature dobro poznatih ljudima iz struke (na pr. IUPAC).

Farmaceutski oblici

Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu u lekovima, 'farmaceutski prihvatljive soli' prema pronalsku se odnosi na netoksične kisele/anjonske ili bazne/katjonske oblike soli.

Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku obuhvataju kisele adicione soli koje mogu, na primer, biti obrazovane mešanjem rastvora jedinjenja prema pronalasku sa rastvorom farmaceutski prihvatljve kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, sirćetna kiselina, benzoeva kiselina, limunska kiselina, vinska ksielina, ugljena kiselina ili fosforna kiselina.

Pored toga, kada jedinjenja prema sadašnjem pronalasku imaju kiselinski deo, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu obuhvatati soli alkalnih metala, na pr. soli natrijuma ili kalijuma; soli zemljoalkalnih metala, na pr. soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli obrazovane sa pogodnim organskim ligandima, na pr. kvaternarne amonijum soli. Prema tome, reprezentativne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju sledeće: acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartarat, borat, bromid, klacijum, kamzilat (ili kamfosulfonat), karbonat, hlorid, klavulanat, citrat, dihidrohlorid, edetat, fumarat, glukonat, glutamat, hidrabamin, hidrobromin, hidrohlorid, jodid, izotionat, laktat, malat, maleat, mandelat, mezilat, nitrat, oleat, pamoat, palmitat, fosfat/difosfat, salicilat, stearat, sulfat, sukcinat, tartarat, tozilat.

Takođe ovde su opisani prolekovi i metaboliti ovde opisanih jedinjenja. generalno, takvi prolekovi i metaboliti će biti funkcionalni derivati jedinjenja koja sein vivolako konvertuju u aktivna jedinjenja.

Prema tome, u tečenjima prema prikazanom pronalasku, izraz ' davanie"obuhvata sredstva za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje ovde opisanih sindroma, poremeća ili bolesti sa jedinjenjima specifično opisanim ili jedinjenjima koja su jasno obuhvaćena ovim pronalaskom, čak i ako nisu specifično opisana kao sadašnja jedinjenja.

Prikazani pronalazak ima u vidi jedinjenja različitih izomera i njihovih smeša. Izraz ' izomer' odnosi se na jedinjenja koja imaju isti sastav i molekulsku težinu, ali različite fizičke i/ili hemijske osobine. Takve supstance imaju isti broj i vrstu atoma ali različitu strukturu. Strukturna razlika može biti u konstituciji (geometrijski izomeri) ili u sposobnosti da rotiraju ravan polarizovanog svetla (steroizomeri).

Izraz ' steroizomer' se odnosi na izomere identične konstitucje koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Enantiomeri i diasteroizomeri su steroizomeri kada je asimetrično supstituisani ugljenikov atom hiralni centar. Izraz ' hiralni' odnosi se na molekul koji se ne može preklopiti sa svojom slikom u ogledalu, ukazujući na odsustvo ose i ravni ili centra simetrije. Izraz ' enantiomer' odnosi se na jedan par molekulskih vrsta koje se odnose kao predmet i slika u ogledu i ne mogu se preklopiti. Izraz ' diastereoizomer' odnosi se na steroizomere koji nisu u vezi sa slikom u ogledalu. Simboli 'i?' i '5" predstavljaju konfiguraciju supstituenata oko hiralnih ugljenikovih atoma. Simboli '/?<*>' i '5<*>' označavaju relativne konfiguracije supstituenata oko hiralnog(ih) ugljenikovog(ih) atoma.

Izraz ' racemat' ili ' racemska smeša' odnosi se na ekvimolarna količine dve enantiomerne vrste, gde jedinjenje ima optičku aktivnost. Izraz ' optička aktivnost' se odnosi na stepen u kome hiralni molekul ili neracemska smeša hiralnih molekula rotira ravan polarizovane svetla.

Izraz ' geometrijski izomer' odnosi se na izomere koji su različiti u orijentaciji atoma supstituenata u odnosu na dvostruku vezu ugljenik ugljenik, cikloalkil prsten ili premošćeni biciklični sistem. Atomi supstituenata (drugačiji od H) sa svake strane dvostruke veze ugljenik - ugljenik mogu biti u E ili Z konfigruaciji. U 'E' (suprotne strane) konfiguraciji ili konfiguraciji 'stolice', supstituenti su takođe sa suprotnih strana u odnosu na ugljenik - ugljenik dvostruku vezu; u 'Z' (sa iste strane) konfiguraciji ili konfigruarciji 'broda', supstituenti su orijentisani sa iste strane u odnosu na ugljenik - ugljenik dvostruku vezu. Atomi supstituenata (drugačiji od H) vezani za karbociklični prsten mogu biti u cis ili trans konfiguraciji. U 'cis' konfiguraciji, supstituenti su sa iste strane u odnosu na ravan prstena; u 'trans' konfiguraciji, supstituenti su različitih strana u odnosu na ravan prstena. Jedinjenja koja imaju smešu 'cis' i 'trans' vrsta su označeni kao 'cis/trans'. Atomi supstituenata (drugačiji od H) vezani za premošćeni biciklični sistem mogu biti u 'endo' ili egzo' konfiguraciji. U 'endo' konfigruaciji, supstituenti vezani za tačku na mostu (ne za čvor) naspram većeg od dva mosta; u 'egzo' konfiguraciji, supstutenti vezani za tačku na mostu naspram manjeg od dva mosta.

Razume se da su različito supstituisani stereoizomeri, geometrijski izomeri i njihove smeše korišćeni za pripremanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili komercijalno dostupni, ili mogu biti sintetički pripremljeni iz komercijalno dostupnih polazni materijala ili mogu biti pripremljeni iz smeša izomera i zatim dobijeni kao razdvojeni izomeri korišćenjem tehnika koje su dobro poznate ljudima iz štuke.

Deskriptori izomera 'R', 'S', 'S<*>', 'R<*>', 'E', 'Z', 'cis', 'trans', 'egzo' i 'endo' su ovde korišćeni kao što je opisano da ukažu na konfiguraciju(e) u odnosu na jezgro molekula i namera da budu korišćeni kao što je definisano u literaturi (IUPAC Recommedndations for Fundamental Stereochemistrv (Section E),Pure Appl. Chem.,1976, 45:13-30).

Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena kao pojedinačni izomeri ili sintezom specifičnih izomera ili razdvajanje izomerne smeše. Konvencionalne tehnike razdvajanja obuhvataju obrazovanje slobodne baze svakog izomera izomernog para korišćenjem optički aktivne soli (praćene frakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne baze), obrazovanjem estara ili amida svakog od izomera izomernog para (praćeno hromatografskim odvajanjem i uklanjanjem hiralnih pomoćnih supstanci) ili razdvajanjem izomerne smeše ili polaznog materijala ili krajnjeg proizvoda, korišćenjem preparativene TLC (tankoslojene hromatografije) ili hiralne HPLC kolone.

Pored toga, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu imati jedan ili više polimorfnih ili amorfnih kristalnih oblika i namera je da i takvi budu obuhvaćeni obimom pronalaska. Pored toga, neka od jedinjenja mogu obrazovati solvate sa vodom (na pr. solvate) ili uobičajene organske rastvarače i namera je da ona budu obuhvaćena obimom ovog pronalaska.

U toku bilo kog postupka za dobijanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe ili bilo kog molekula od interesa. Ovo se može postići konvencionalnim zaštitnim grupama, kao što su one opisane u Protective Groups in Or<g>anic Chemistrv ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene & P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u naknadnom pogodnom stupnju korišćenjem postupka poznatih u ovoj oblasti.

Terapeutska upotreba

CB1 i CB2 kanabinoidni receptori pripadaju familiji receptora kuplovanih sa G proteinom (GCPR), superfamiliji receptora sa distiktivnim uzorkom od sedam transmembranskih domena, koji inhibiraju N-tip kalcijumovih kanala i/ili adenilat ciklaze da bi inhibirali Q-tip klacijumovih kanala. CB1 receptori su prisutni u CNS, predominantno se eksprimuju u regionima mozga koji su u vezi sa memorijom i kretanjem kao što je hipokampus (skladištenje pamćenja), cerebelum (koordinacija motornih funkcija, držanje i ravnoteža), bazalna ganglija (kontrola pokreta), hipotalamus (termalna regulacija, neuroendokrino oslobađanje, apetit), kičmena moždina (sproveđenje bola), cerebralni korteks (muka) i periferni regioni kao što su limfoidni organi (imunitet preko ćelija i nasledni), vaskularne ćelije glatkih mišića (krvni pritisak), gastrointestinalni trakt (nasledna zapaljenja u traktu i ezofagusu, duodenumu, jejunumu, ileumu i crevu, kontrolisanje ezofagusne i i gastrointestinalne pokretljivosti), ćelije glatkih mišića pluća (bronhodiletacija), očno cilijarno telo (intraokularni mišić).

CB2 receptori se javljaju kao primarno eksprimovani periferino u limfoidnim tkivima (imunitetu preko ćelija i naslednom), periferni nervni krajevi (periferni nervni sistem), imune ćelije slezine (modulacija imunog sistema) i retina (intraokularni pritisak). CB2 mRNK je nađena u CNS u cerebelarnih granularnim ćelijama (koordiniraju motornu funkciju). Farmakološki i fiziološki dokazi takođe sugerišu da može biti drugi kanabinoidnih podtipova receptora koji treba da budu uzgajani i karakterizovani.

Gde aktivacija ili inhibicija CB receptora se javlja da posreduje u različitim sindromima, poremećajima ili bolestima, potencijalne oblasti kliničke primerne obuhvataju, ali nisu ograničene na, kotrolisanje apetita, regulisanje metabolizma, dijabetes, smanjenje glaukoma u vezi sa intraokularnim pritiskom, tretiranje socijalnih poremećaja i poremećaja raspoloženja, lečenje poremećaja u vezi sa napadima, lečenje poremećaja u vezi sa zloupotrebom supstanci, povećavanje učenja, zapažanja i pamćenja, kontrolisanje kontrakcije organa i spazma mišića, lečenje poremećaja utrobe, lečenje respiratornih poremećaja, lečenje lokomotrone aktivnosti ili poremećaja kretanja, lečenje imunih i inflamatronih poremećaja, regulisanje ćelijskog rasta, upotreba u kontroli bola, upotreba kao neurozaštitnih sredstava i slično.

Prema tome, kanabinoidni modulatori, uključujući jedinjenja formule (I) ili (Ia) prema sadašnjem pronalasku, su korisna u lečenju, ublažavanju ili sprečavanju sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa kanabinoidnim receptorima koje obuhvataju, ali bez ograničenja kontrolisanje apetita, regulaciju metabolizma, dijabetes, intraokularnog pritisaka u vezi sa glaukomom, bol, socijalni poremećaji i poremećji raspoloženja, poremećaji u vezi sa napadima, poremećaji u vezi sa zloupotrebom supstanci, učenje, poremećaji opažanja i/ili pamćenja, poremećaji creva, respiratorni poremećaji, poremećaji lokomotorne aktivnosti, poremećaji kretanja, imuni poremećaji ili poremećaji zapaljenja, kontrolisanje kontracije organa i spazam mišića, poboljšanje učenja, opažanja i/ili pamćenja, regulacija rasta ćelija, neuroprotekcija i slično.

Sadašnji pronalazak su jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa kanabinoidnim receptorima kod subjekta kome je to potrebno i obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja formule (I).

Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa kanabinoidnim receptora kod subjekta kome je to potrebno i obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja formule (Ia) ili njegove kompozicije.

Sadašnji pronalazak se odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa kanabinoidnim receptorima kod subjekta kome je potrebno i obuhvata stupnj davanja subjektu kombinovabog proizvoda i/ili terapije koja obuhvatai efikasnu količinu jedinjenja formule (I) i terapeutskog sredstva.

Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa kanabinoidnim receptorima kod subjekta kome je to potrebo i obuhvata stupanj davanja subjektu kombinacije proizvoda i/ili terapiju koja obuhvata efikasnu količinu jedinjenja formule (Ia) i terapeutskog sredstva.

Terapeutska sredstva koja su razmatrana za upotrebu u kombinaciji sa proizvodom i/ili terapijama prema ovom pronalasku obuhvataju antikonvulzive ili kontraceptina sredstva. Antikonvulzivna sredstva obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih topiramat, analogetopiramata, karbamazepin, valproinsku kiselinu, lamotrigin, gabapentin, fenitoin i slično i smeše ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Kontraceptivne sredstva obuhvataju ali bez ograničenja samo na njih, kontraceptive koji sadrže samo progestin i kontraceptive koji obuhvataju i progestinsku komponentu i estrogensku komponentu. Pronalazak dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju u kojoj je kontraceptiv oralni i gde kontraceptiv opciono uključuje komponentu folne kiseline.

Pronalazak takođe obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku kontracepcije kod subjekta koji sadrži stupanj davanja subjektu kompozicije, gde kompozicija obuhvata kontraceptive i inverzni agonist CB1 receptora ili jedinjenje antagonist formule (I) ili (Ia), gde kompozicija smanjuje nagon za pušenjem kod subjekta i/ili pomaže subjektu u gubitku težine.

Prikazani pronalazak obuhvata modulatore kanabinoidnih receptora korisne za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje sindroma, poremećaja ili bolesti u kojima posreduju CB receptori. Korisnost jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije kao CB modulatora može biti određen prema ovde opisanim postupcima. Njihov obim obuhvata lečnje, ublažavanje ili sprečavanje velikog broja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa CB receptorima.

Prikazani pronalazak takođe obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupcima lečanja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa CB receptorima kod subjekta koje je to potrebno, gde su sindrom, poremećaj ili bolest u vezi sa apetitom, metabolizmom, dijabetesom, intraokularnim pritiskom u vezi sa glaukomom, socijalnim poremećajima i poremećajima raspoloženja, napadima, zloupotrebom supstanci, učenjem, opažanjem ili pamćenjem, kontrakcijom organa ili spazmom mišića, poremćajima creva, resporatornim poremećjima, lokomotornom aktivnošću ili poremećajima kretanja, imunim poremećajima i poramećajima zapaljenja, neregulisanim rastom ćelija, kontrolom bola, neuroprotekcijom i slično.

Jedinjenja formule (I) ili (Ia) za upotrebu kao modulatori CB receptora obuhvata jedinjenje koje ima srednju vrednost konstante inhibicije (IC50) za aktivnost vezivanja za CB receptor između oko 50 u.M do oko 0.01 nM; između oko 25 uM do oko 0.01 nM; između oko 15 u.M do oko 0.01 nM; između oko 10 uM do oko 0.01 nM; između oko 1 p,M do oko 0.01 nM; između oko 800 nM do oko 0.01 nM; između oko 200 nM do oko 0.01 nM; između oko 100 nM do oko 0.01 nM; između oko 80 nM do oko 0.01 nM; između oko 20 nM do oko 0.01 nM; između oko 10 nM do oko 0.01 nM; ili oko 0.1 nM.

Jedinjenje formule (I) ili (la) za upotrebu kao modulator CB receptora prema pronalaku obuhvata jedinjenje koje ima IC5oCB1 agonista za aktivnost vezivanja CB1 agonista između oko 50 uM do oko 0.01 nM; između oko 25 u,M do oko 0.01 nM; između oko 15 uM do oko 0.01 nM; između oko 10 uM do oko 0.01 nM; između oko 1 u.M do oko 0.01 nM; između oko 800 nM do oko 0.01 nM; između oko 200 nM do oko 0.01 nM; između oko 100 nM do oko 0.01 nM; između oko 80 nM do oko 0.01 nM; između oko 20 nM do oko 0.01 nM; između oko 10 nM do oko 0.01 nM; ili oko 0.1 nM.

Jedinjenje formule (I) ili (Ia) za upotrebu kao modulator CB receptora prema pronalasku obuhvataju jedinjenje koje ima IC50CB1 inverznog-agonista za aktivnost vezivanja CB1 inverznog agonista između oko 50 u.M do oko 0.01 nM; između oko 25 uM do oko 0.01 nM; između oko 15 uM do oko 0.01 nM; između oko 10 \ iM do oko 0.01 nM; između oko 1 u.M do oko 0.01 nM; između oko 800 nM do oko 0.01 nM; između oko 200 nM do oko 0.01 nM; između oko 100 nM do oko 0.01 nM; između oko 80 nM do oko 0.01 nM; između oko 20 nM do oko 0.01 nM; između oko 10 nM do oko 0.01 nM; ili oko 0.1 nM.

Jedinjenje formule (I) ili (Ia) za upotrebu kao modulator CB receptora prema pronalaksu obuhvataju jedinjenje koje ima IC50CB2 inverznog-agonista za aktivnost vezivanja CB1 inverznog-agonista između oko 50 u.M do oko 0.01 nM; između oko 25 uM do oko 0.01 nM; između oko 15 u.M do oko 0.01 nM; između oko 10 uM do oko 0.01 nM; između oko 1 uM do oko 0.01 nM; između oko 800 nM do oko 0.01 nM; između oko 200 nM do oko 0.01 nM; između oko 100 nM do oko 0.01 nM; između oko 80 nM do oko 0.01 nM; između oko 20 nM do oko 0.01 nM; između oko 10 nM do oko 0.01 nM; ili oko 0.1 nM.

Jedinjenje formule (I) ili (Ia) za upotrebu kao modulator CB receptora prema pronalasku obuhvata jedinjenje koje ima IC50CB2 agonista za aktivnost vezivanja CB2 agonista između oko 50 pJvl do oko 0.01 nM; između oko 25 uM do oko 0.01 nM; između oko 15 u.M do oko 0.01 nM; između oko 10 uM do oko 0.01 nM; između oko 1 uM do oko 0.01 nM; između oko 800 nM do oko 0.01 nM; između oko 200 nM do oko 0.01 nM; između oko 100 nM do oko 0.01 nM; između oko 80 nM do oko 0.01 nM; između oko 20 nM do oko 0.01 nM; između oko 10 nM do oko 0.01 nM; ili oko 0.1 nM.

Jedinjenje formule (I) ili (Ia) za upotrebu kao modulator CB receptora prema pronalasku obuhvata jedinjenje koje ima IC50 CB2 agonista za aktivnost vezivanja CB2 agonista između oko 50 uM do oko 0.01 nM; između oko 25 pJVl do oko 0.01 nM; između oko 15 uM do oko 0.01 nM; između oko 10 uM do oko 0.01 nM; između oko 1 uM do oko 0.01 nM; između oko 800 nM do oko 0.01 nM; između oko 200 nM do oko 0.01 nM; između oko 100 nM do oko 0.01 nM; između oko 80 nM do oko 0.01 nM; između oko 20 nM do oko 0.01 nM; između oko 10 nM do oko 0.01 nM; ili oko 0.1 nM.

Jedinjenje formule (I) ili (Ia) za upotrebu kao modulator CB receptora prema pronalasku obuhvata jedinjenje koje ima IC50CB2 inverznog-agonista za aktivnost vezivanja CB2 invernog-agonista između oko 50 u.M do oko 0.01 nM; između oko 25 uM do oko 0.01 nM; između oko 15 uM do oko 0.01 nM; između oko 10 pM do oko 0.01 nM; između oko 1 uJVl do oko 0.01 nM; između oko 800 nM do oko 0.01 nM; između oko 200 nM do oko 0.01 nM; između oko 100 nM do oko 0.01 nM; između oko 80 nM do oko 0.01 nM; između oko 20 nM do oko 0.01 nM; između oko 10 nM do oko 0.01 nM; ili oko 0.1 nM.

Izraz ' kanabinoidni receptor' odnosi se na bilo koji od poznatih ili nepoznatih podtipova klase kanabinoidnih receptora za koje se mogu vezati jedinjenja kanabinoidni modulatori prema prikazanom pronalasku; naročito, kanabinoidni receptori izabrani iz grupe koja se sastoji od CB1 receptora i CB2 receptora. Izraz ' modulator' se dalje odnosi na upotrebu jedinjenje prema pronalasku kao agonista, antagonista ili inverznog-agonista CB receptora.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa CB receptorima kod subjekta kome je to potrebno koji obuhvata stupanj davanja subjektu efiksne količine jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije, gde kanabinoidni receptor je CB1 ili CB2 receptor; i jedinjenje je agonist, antagonist ili inverzni - antagonist receptora.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa CB receptorom kod subjekta kome je to potrebno i obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja prema prikazanom pronaslaku u kombinaciji proizvoda i/ili terapije sa terapeutskim sredstvom kao antikonvulzivom ili kontraceptivnim sredstvom ili njihovom kompozicijom, gde je kanabinoidni receptor CB1 ili CB2 receptor; i jedinjenje je agonist, antagonist ili inverzni-agonist receptora.

Razume se da kontraceptivna sredstva pogodna za upotrebu u kombinovanom proizvodu i/ili lečenji nisu ograničeni na oralna kontraceptivna sredstva, nego takođe uključuju druga uobičajena kontraceptivna sredstva kao što su ona koja se daju transdermalno injekcijomili prekoimplanta.

Pored onoga što je dalje navedeno, 'kombinovani proizvod i/ili terapija' označava farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili (Ia) u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava. Doze jedinjenja formule (I) ili (Ia) i jednog ili više terapeutskih sredstava su prilagođene kada su kombinovani da se postigne efikasna količina.

Izraz 'subjekt', koji se ovde koristi, odnosi se na pacijenta, koji može biti životinja, poželjno sisar, najpoželjnije čovek, koji je predmet lečenja, posmatranja ili eksperimenta i u riziku je (ili podložan je) razvijanju sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa CB receptorom.

Izraz ' davanje' treba da bude interpretirano prema tretmanima prema sadašnjem pronalasku. Takvi tretmani obuhvataju terapeutsko ili profilaktičko davanje efiksane količine kompozicije ili leka prema sadašnjem pronalasku u različita vremena u toku terapije ili konkuretno kao proizvod u kombinovanom obliku.

Profilaktičko davanje se može desiti pre pojave simptoma karakterističnih za sindorm, poremećaj ili bolest u vezi sa CB receptorima tako da se sindrom, poremećaj ili bolest leči, ublažava, sprečava ili na drugi način odlaže njeno napredovanje. Tretmane prema prikazanom pronalasku dalje traba smatrati kao sve terapeutske ili profilaktičke režime korišćene od strane ljudi iz struke.

Izraz ' efikasna količina' odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili faramceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinji ili čoveku, koji je viđen od strane istraživača, veterinara, Iekara ili drugog kliničara, koje obuhvata ublažavanje simptoma sindroma, poremećaja ili bolesti koja se leči. Efikasna količina jedinjenja prema pronalasku je od oko 0.001 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/danu.

Gde se prikazani pronalazak odnosi na davanje kombinacije jedinjenja formule (I) i antikonvulziva ili kontraceptivnog sredstva, izraz ' efikasna količina' označava količinu kombinacije sredstva uzetih zajedno tako da kombinovani efekat izaziva željeni biološki ili medicinski odgovor.

Ljudi iz struke će znati da efikasna količina komponenti koja čini kombinovani proizvod može biti individualno prilagođena i kombinovana da se postigne sinergijski rezultat, pri čemu je patologija redukovana više nego u slučaju kada su komponente kombinovanog proizvoda korišćene same.

Na primer, efikasna količina kombinovanog proizvoda i/ili terapije koja obuhvata davanje jedinjenje formule (I) i topiramata bi bila količina jedinjenja formule (1) i količina topiramata koja uzeta zajedno ili sekvencionalno ima kombinovani efekat koji je efikasan. Pored toga, zna se da ljudi iz struke u slučaju kombinovanih proizvoda i/ili terapije sa efikasnom količinom, kao u gornjem primeru, količina jedinjenja formule (I) i/ili količina antikonvulziva (na pr. topiramata) individualno može ali ne mora biti efikasna.

Gde se prikazani pronalazak odnosi na davanje kombinovanih proizvoda i/ili terapiju, jedinjenje i antikonvulziv ili kontraceptivno sredstvo mogu biti zajedno dati na bilo koji pogodan način, simultano, sekvencionalno ili kao jednoj faramceutskoj kompoziciji. Gde su komponente sadašnjeg jedinjenja i antikonvulziva ili kontraceptivnog sredstva davane odvojeno, broj doza svakog jedinjenja davan po danu, nemora neophodno biti isti, na pr. jedno jedinjenje može imati duže dejstvo i prema tome može se davati manje učestalo.

Jedinjenje(a) formule (I) i antikonvulziv(i) ili kontraceptivno sredstvo(a) mogu biti davana na isti ili različiti način. Jedinjenje(a) formule (I) i antikonvulziv(i) ili kontraceptivno sredstvo(a) mogu biti davana na isti ili različiti način.

Pogodni primeri postupaka davanja su oralni, intravenski (iv), intramuskularni (im) i subkutanozni (sc). Jedinjenja mogu biti takođe data direktno u nervni sistem uključujući, ali bez ograničenja na intracerebralni, intraventikularni, intracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni i/ili peri-spinalnim putem, davanjem intrakranialnim ili intravertebralnim iglama i/ili kateterima sa ili bez uređaja sa pumpom.

Jedinjenje(a) formule (I) i antikonvulziv(a) ili kontraceptivnog sredstvo(a) mogu biti davana po simultanim ili promenjivim režimima, u isto ili različiti vreme u toku terapije, konkurentno u izdeljenom ili jednom obliku.

Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određene od strane ljudi iz štuke i variraće u zavisnosti od određenog korišćenog jedinjenja, načina davanja i jačine preparata i napredovanja bolesnog stanja. Pored toga, faktori koji su u vezi sa određenim pacijentima koji se leče, uključuju pacijentov pol, godine, težinu, režim ishrane, vreme davanja i prateće bolesti, će dovesti do potrebe za prilagođavanjem doze.

Izraz ' sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa CB receptorima' odnose se na sindrome, poremećaja ili bolesti koji su u vezi sa biološkim odgovorom u kome posreduje CB receptor tako da postoji nelagodnost ili smanjenje životnog veka organizma.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa CB receptorima se mogu javiti i kod životinja i kod ljudi i obuhvataju apetit, metabolizam, dijabetes, gojaznost, intraokularni pritisak u vezi sa galukomom, socijalno ponašanje, raspoloženje, napade, zloupotrebu supstanci, učenje, opažanje, pamćenje, kontrakciju organa, spazam mišića, creva, repiratorne, lokomotornu aktivnost, kretanje, imunitet, zapaljenja, rast ćelija, bolove ili neurodegenerativne sindrome, poremećaje ili bolesti.

Sindromi poremećaji ili bolesti u vezi sa apetitom, obuhvataju gojaznost, stanja prekomerne težine, anoreksije, bulumije, kaheksije, neregulisanog apetita i slično neregulisanog apetita i slično.

Sindromi poremećaji ili bolesti u vezi sa gojaznošću obuhvataju gojaznost kao rezultat genetike, način ishrane, količinu unete hrane, metabolički sindrom, poremećaj ili bolest, poremećaj ili bolest u vezi sa hipotalamusom, godine, smanjene aktivnosti, abnormalni raspored adipozne mase, abnormalni raspored adipoznih naslaga i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa metabolizmom obuhvataju metabolički sindrom, dislipidemiju, povećani krvni prisitak, dijabetes, osetljivost na insulin ili otpornost, hiperinsulinemiju, hiperholesterolemiju, hiperlipidemiju, hipertrigliceridemiju, aterosklerozu, hepatomegaliju, steatozu, abnormalne nivoe alanin aminotransferaze, zapaljenja, ateroskleroza i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa dijabetisom obuhvataju disregulaciju glukoze, otpornost na insulin, intolerancu na glukozu, hiperinsulinemiju, dislipidemiju, hipertenziju, gojaznost i slično.

Šećerna bolest tipa II (insulin nezavisna šećerna bolest) je metabolički poremećaj (tj. sindrom, poremećaj ili bolest u vezi sa metabolizmom) u kome disregulacija glukoze i otpornost na insulun dovode do hroničnih, dugotrajnih medicinskih komplikacija kod i adolescenata i odraslih koje napadaju oči, bubrege, nerve i krvne sudove i može dovesti do slepila, krajnjeg stadijuma bubrežnih bolesti, infarkta miokarda ili amputacije uda i slično. Disregulacija glukoze obuhvata nemogućnost stvaranja dovoljno insuiina (nenormalno lučenje insuiina) i nemogućnost efikasne upotrebe insuiina (rezistentnost na dejstvo insuiina u ciljnim organima i tkivima): Pojedinci koji pate od šećerne bolesti tipa II imaju relativni nedostatak insuiina. To jest kod tih pojedinaca, nivoi insuiina u plazmi su normalni do visoki po apsolutnim vrednostima, mada su manji nego predviđeni za nivo prisutne glukoze u plazmi.

Šećerna bolest je krakterisana sa sledećim kliničkim znacima ili simptomima: prisutnom povećanom koncentracijom glukoze u plazmi ili hiperglikemijom; poliurijom; polidipsijom i/ili polifagijom; hroničnim mikrovaskularnim komplikacijama kao što su retinopatija, nefropatija i neuropatija; i makrovaskularne komplikacije kao što su hiperlipidemija i hipertenzija. Ove mikro- i makro- vaskularne komplikacije mogu voditi do slepila, krajnjeg stadijuma bolesti bubrega, amputacije uda i infarkta miokarda.

Sindrom otpornosti na insulin (IRS -insulin resistance svndrome) (koji se takođe naziva i sindrom X, metabolički sindrom ili metabolički sindrom X) je poremećaj koji predstvalja faktor rizika za razvoj šećerne bolesti tipa II i kardiovaskularnih bolesti uključujući netolerancu glukoze, hiperinsulinemiju, otpornost na insulin, dislipidemiju (na pr. visoke trigliceride, niski HDL holesterol i slično), hipertenziju i gojaznost.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa socijalnim ponašanjem ili raspoloženjem obuhvataju depresiju, uznemirenost, psihoze, socijane afektivne poremećaje ili poremećaje opažanja i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti obuhvataju zloupotrebu supstanci, odvikavanje od droge, zloupotrebu alkohola, odvikavanje od alkohola, odvikavanje od nikotina, zloupotrebu kokaina, odvikavanje od kokaina, zloupotrebu herioina, odvikavanje od heroina i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa učenjem, opažanjem ili pamćenjem obuhvataju gubitak pamćenja ili pogoršanje kao rezultat godina, bolesti, sporednih efekata lekova (neželjenog dejstva) i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti mišićnog spazma koji obuhvataju multiple sklerozu, cerebralnu paralizu i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa lokomotornom aktivnošću i kretanjem obuhvataju šlog, Parkinsonovu bolest, muliple sklerozu, epilepsiju i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa crevima, poremećaji u vezi sa nepokretljivošću creva (ili praćeni bolom, dijarejom ili zatvorom ili bez njih), sindrom iritiranih creva (i drugi oblici nepokretljivosti creva i slično), inflamacione bolesti creva (kao što su ulcerativni kolitis, Kronova bolest i slično) i celijačna bolest.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa disanjem obuhvataju hronične plućne obstruktivne sindrome, emfizem, astmu, bronhitis i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa imunitetim ili zapaljenjima obuhvataju alergiju, reumatoidni artritis, dermatitis, autoimune bolesti, imunodeficijentnost, hronični neuropatski bol i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa ćelijskim rastom obuhvataju neregulisanu proliferaciju ćelija kod sisara, proliferaciju ćelija raka grudi, proliferaciju ćelija kancera prostate i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa bolom obuhvataju bol koji je posredovan centralnim i perifernim putem, bol u kostima i zglobovima, bol u vezi sa migrenoznim glavoboljama, bol u vezi sa kancerom, menstrualni grčevi, porođajni bol i slično.

Neurodegenerativni sindromi, poremećaji ili bolesti koji obuhvataju Parkinsonovu bolest, multiple sklerozu, epilepsiju, ishemiju ili sekundarne biohemijske povrede paralelne traumama glave ili povredama mozga, zapaljenjima mozga, povredama oka ili udarima i slično.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa agonistima kanabinoidnih receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja kanabinoidnog agonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa agonistima kanabinoidnih receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja kanabinoidnog agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa inverznim agonistima kanabinoidnih receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja kanabinoidnog inverznog-agonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa inverznim agonistima kanabinoidnih receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja kanabinoidnog inverznog-agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa inverznim agonistima kanabinoidnih receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja kanabinoidnog inverznog-agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapji sa jedinim ili više kontraceptiva ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa antagonistima kanabinoidnih receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja kanabinoidnog antagonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa antagonistima kanabinoidnih receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja kanabinoidnog antagonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa antagonistima kanabinoidnih receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja kanabinoidnog antagonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa jednim ili više kontraceptiva ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa agonistom CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 agonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa agonistom CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa inverznim-agonistom CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 inverznog -agonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa inverznim-agonistom CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB 1 inverznog -agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa inverznim-agonistom CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 inverznog -agonista prema prikazanom pronalaskuu kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa jednim ili više kontraceptiva ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa apetitom, gojaznošću ili metabolizmom, u kojima posreduju inverzni-agonisti CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 inverznog-agonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa apetitom, gojaznošću ili metabolizmom, u kojima posreduju inverzni-agonisti CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 inverznog-agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa apetitom, gojaznošću ili metabolizmom, u kojima posreduju inverzni-agonisti CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 inverznog-agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa jednim ili više kontraceptiva ili njegove kompozicije.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa apetitom obuhvataju gojaznost, stanja prekomerne težine, anoreksiju, bulimiju, kaheksiju, disregulaciju apetita i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa gojaznošću obuhvataju gojaznost kao rezultat genetike, dijete, količine unete hrane, metaboličkog sindroma, poremećaja ili bolesti, poremećaja ili bolesti hipotalamusa, godina, smanjene aktivosti, abnormalnog rasporeda adipozne mase, abnormalnog rasporeda adipoznih naslaga i slično.

Sindromi, poremećaji ili bolesti u vezi sa metabolizmom obuhvataju metabolički sindrom, dislipidemiju, povećani pritisak u krvi, šećernu bolest, osetljivost ili otpornost na insulin, hiperinsulinemiju, hiperholesterolemiju, hiperlipidemije, hipertrigliceridemiju, aterosklerozu, hepatomegaliju, steatozu, abnormalne nivoe alanin aminotransferaze, zapaljenja, ateroskleoze i slično.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja u vezi sa antagonistom CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 antagonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja u vezi sa antagonistom CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 antagonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja u vezi sa antagonistom CB1 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB1 antagonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa jednim ili više kontraceptiva ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa agonistom CB2 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB2 agonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa agonistom CB2 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB2 agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa inverznim-agonistom CB2 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB2 inverznog -agonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa inverznim-agonistom CB2 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB2 inverznog -agonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa antagonistom CB2 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB2 antagonista prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa antagonistom CB2 receptora kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja CB2 antagonista prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa metabolizmom, sindroma, poremećaja i bolesti u vezi sa apetitom, sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa šećernom bolesti, sindroma, poremećaja i bolesti u vezi sa gojaznšću, sindroma, poremećaja i bolesti u vezi sa učenjem, opažanjem ili pamćenjem kod subjekta kome je to potrebno, a obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove kompozicije.

Prikazani pronalazak obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ili sprečavanja sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa metabolizmom, sindroma, poremećaja i bolesti u vezi sa apetitom, sindroma, poremećaja i bolesti u vezi sa šećernom bolesti, sindroma, poremećaja i bolesti u vezi sa gojaznošću ili sindroma, poremećaja i bolesti u vezi sa učenjem, opažanjem ili pamćenjem kod subjekta kome je to potrebno, a koji obuhvata stupanj davanja subjektu kome je to potrebno efiksane količine jedinjenja prema prikazanom pronalasku u kombinovanom proizovdu i/ili terapiji sa antikonvulzivom ili njegovom kompozicijom.

Prikazani pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju ili lek koji se sastoji od smeše jedinjenja prema prikazanom pronalsaku i opciono faramceutski prihvatljivog nosača.

Prikazani pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju ili lek koji se sastoji od smeše dva ili više jedinjenja prema prikazanom pronalasku i opciono farmaceutski prihvatljivog nosača.

Prikazani pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju ili lek koji se sastoji od smeše jedinjenja formule (I), antikonvulziva i opciono farmaceutski prihvatljivog nosača.

Takve farmaceutske kompozicije su naročito korisne za lečenje subjekta koji pati od sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa metabolizom, sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa apetitom, sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa šećernom bolesti, sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa gojaznošću, sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa učenjem, opažanjem ili pamćenjem.

Antikonvulzivi korisni za lečenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) i (Ia) obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih topiramat, analoge topiramata, karbamazepin, valpronsku kiselinu, lomotrigin, gabapentin, fenitoin i slično i smeše ili njihove farmacetski prihvatljive soli.

Topiramat 2,3:4,5-bis-0-(l-metiletiliden)-|3-D-fruktopiranozni sulfamat je trenutno na tržištu za lečenje napada kod pacijenata sa jednostavnom i kompleksnom parcijalnom epilepsijom i napadi kod pacijenata sa primarno ili sekundarno generalizovani napadi u Sjedinjenim Američkim Državama, Evropi i većini tržišta u svetu. Topiramat je trenutno dostupan za oralno davanje u okruglim tabletama koje sadrže 25 mg, 100 mg ili 200 mg aktivnog sredstva i kao 'sprinkle' kapsule od 15 mg i 25 mg za oralno davanje celih kapsula ili otvorenih i nanetih na mekanu hranu. US patent br. 4,513,006 koji je obuhvaćen ovde kao referenca, opisuje topiramat i analoge topiramata, njihovu proizvodnju i upotrebu za lečenje epilepsije. Dodatno, topiramat takođe može biti napravljen postupkom opisanim u US patentu br. 5,242,942 i 5,384,327, koji su obuhvaćeni ovde kao referenca. Izraz ' analozi to<p>iramata' koji su ovde korišćeni odnose se na sulfamatna jedinjenja formule (I) koja su ovde opisana u US patentu br. 4,513,006( videti na pr.kolona 1, redovi 36-35 US 4,513,006).

Za upotrebu u tečenjima prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili (Ia), topiramat (ili analog topiramata) može biti davan u opsegu od oko 10 do oko 1000 mg dnevno, poželjno u opsegu od oko 10 do oko 650 mg dnevno, poželjnije u opsegu od oko 15 do oko 325 mg jednom ili dva puta dnevno.

Karbamazepin, 5H-dibenz[fr,/]azepin-5-karboksamid, je antikonvulziv i specifični analgetik za trigeminalnu neuralgiju, pogodan za oralno davanje kao tablete za žvakanje od 100 mg, tablete od 200 mg, XR tablete (sa produženim oslobađanjem) od 100, 200 i 400 mg i kao suspenzija 100 mg/5 ml (kašičica); ovde obuhvaćen US patent br. 2,948,718 kao referenca, opisuje karbazepin i njegove postupke upotrebe.

Za upotrebu u lečenjima prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili (Ia), karbazepin može biti davan u opsegu od oko 200 do oko 1200 mg/danu; poželjno, oko 400 mg/danu.

Valproinska kiselina, 2-propilpentanska kiselina ili dipropil sirćetna kiselina je antiepileptično sredstvo komercijalno dostupno kao mekane elastične kapsule koje sadrže 250 mg valproinske kiseline i kao sirup koji sadrži 250 mg ekvivalenta valproinske kiseline u 5 ml kao natrijumove soli. Valpronska kiselina i različite farmaceutski prihvatljive soli su opisane u US patentu br. 4,699,927 koji je obuhvaćen ovde u celini kao referenca.

Za upotrebu u lečenju prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili (Ia), valproinska kiselina može biti davana u opsegu od oko 250 mg do oko 2500 mg/danu; poželjno, oko 1000 mg/danu.

Lamotrigin, 3,5-diamino-6-(2,3-dihlorofenil)-l,2,4-triazin je antiepileptički lek komercijalno dostupan za oralno davanje kao tablete koje sadrže 25 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg lamotrigina i kao disperzne tablete za žvakanje sadrže 2 mg, 5 mg ili 25 mg lamotrigina. Lamotrigin i njegove upotrebe su opisane u US patentu br. 4,486,354 koji je ceo ovde uključen kao referenca.

Za upotrebu u lečenjima prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili (Ia), lamotrigin može biti davan u opsegu od oko 50 do oko 600 mg/danu u jednoj do dve doze; poželjno, oko 200 do oko 400 mg/danu; najpoželjnije, oko 200 mg/danu.

Gabapentin, l-(aminometil)cikloheksansirćetna kiselina, je komercijalno dostupan za dodatno lečenje epilepsije i za posterapeutsku neuralgiju kod odraslih kao kapsule koje sadrže 100 mg, 300 mg i 400 mg gabapentina, tablete obložene filmom koje sadrže 600 mg i 800 mg gabapentina i kao oralni rasvor koji sadrži 250 mg/5 ml gabapentina. Gabapentin i njihovi postupci za upotrebu su opisani u US patentu br. 4,024,175 i 4,087,544 koji su obuhvaćeni ovde u celini kao referenca.

Za upotrebu u lečenjima prema prikazanom pronalasku u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili (Ia), gabapentin kože biti davan u opsegu od oko 300 do oko 3600 mg/danu u dve do tri podeljene doze; poželjno, oko 300 do oko 1800 mg/danu; najpoželjnije, oko 900 mg/danu.

Natrijum fenitoin, natrijumova so 5,5-difenilhidantoina je antikonvulziv, koji je komercijalno dostupan za oralno davanje kao kapsule koje sadrže 100 mg, 200 mg ili 300 mg natrijum fenitoina.

Za upotrebu u lečenjima prema prikazanom pronalasku u kombinacijiji sa jedinjenjem formule (I) ili (Ia), natrijum fenitonin može biti davan u opsegu od oko 100 do oko 500 mg/danu; poželjno, oko 300 do oko 400 mg/danu; najpoželjnije, oko 300 mg/danu.

Prikazani pronalazak takođe obuhvata farmaceutsku kompoziciju ili lek koji se sastoji od smeše jedinjenja formule (I) ili (Ia), jednog ili više kontraceptiva i opciono faramceutski prihvatljivih nosača.

Kontraceptivi pogodni za upotrebu u kombinovanom proizvodu i/ili terapiji obuhvataju na primer ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO® i ORTHO EVRA®, svi od Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Razume se da kontraceptivi pogodni za upotrebu u pronalasku obuhvataju one kontraceptive koji sadrže komponente folne kiseline.

Pušenje i/ili gojaznost su identifikovani kao faktori rizika kod žena koje uzimaju oralne kontraceptive. Ustanoveljeno je da antagonisti CB1 receptora i inverzni agonisti su korisna terapeutska sredstva za redukovanje potrebe za pušenjem i kao pomoć pacijentima sa poremećajem ishrane da bi izgubili težinu.

Prema tome, pronalazak dalje obuhvata jedinjenja za upotrebu u postupku smanjenja faktora rizika u vezi sa pušenjem i/ili gojaznošću kod žena koje uzimaju kontraceptive zajedničkim davanjem sa kontraceptivima bar jednog jedinjenja antagonista CB1 receptora i/ili inverznog agonista CB1 receptora formule (I) ili (Ia).

Upotreba takvih jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija ili njihovih lekovaje za smanjenje želje za pušenjem i/ili kao pomoć u gubitku težine za pacijente koji uzimaju kontraceptive.

Farmaceutske kompozicije

Izraz ' kompozicija' odnosi se na proizvod koji sadrži specifične sastojke u navedenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji se dobija direktno ili indirektno iz kombinacije navedenih sastojaka u navedenim količinama. Pronalazak dalje obuhvata mešanje jednog ili više jedinjenja prema pronalasku i farmaceutski prihvatljivog nosača; i obuhvata one kompozicije koje se dobijaju tim postupkom. Postupci koji su uzeti u obzir obuhvataju i tradicionalne i moderne faramceutske tehnike.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu, alternativno ili dodatno jedinjenjima formule (I) ili (Ia), sadržati faramceutski prihvatljive soli jedinjenja formula (I) ili (Ia) u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Izraz Mek' se odnosi na proizvod za upotrebu u lečenju, ublažavanju ili sprečavanju sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa kanabinoidnim receptorima.

' Farmaceutski prihvatljiv nosač' označava molekulske entitete i kompozicije koje su dovoljne čistoće i kvaliteta za upotrebu u formulacijama kompozcija prema pronalasku i da, kada je pogodno date životinji ili čoveku, ne proizvode neželjne, alergijske ili druge nepovoljne reakcije.

S obzirom da su i klinička i veterinarska upotreba jednako obuhvaćene obimom prema prikaznom pronalasku, faramceutski prihvatljiva formulacija bi obuhvatala kompoziciju ili formulaciju leka ili za kliničku ili za veterinarsku upotrebu.

Prikazani pronalazak obuhvata postupak dobijanja kompozicije ili leka koji obuhvata mešanje bilo kog od sadašnjih jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog nosača i obuhvata one kompozicije ili lekove koji se dobijaju iz tog postupka. Postupci koji su uzeti u obzir obuhvataju konvencionalne i nekonvencionalne farmaceutske tehnike. Drugi primeri obuhvataju kompozicije ili lekove koje sadrže smešu od bar dva sadašnja jedinjenja zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Kompozicija ili lek mogu biti davani u širokom opsegu doznih jediničnih oblika u zavisnosti od postupka davanja; gde takvi postupci obuhvataju (bez organičenja) oralne, sublingvalne, nazalne (inhalacione ili insulfacione); transdermalne, rektalne, vaginalne, lokalne (sa ili bez okluzije), intravenske (bolusne ili infuzine), ili za injekciju

(intraperitonealne, subkutanozne, intramuskularne, intratumorne ili parenteralne)

korišćenjem pogodnih doznih oblika dobro poznatih ljudima iz struke iz oblasti farmaceutskog davanja. Prema tome, izraz ' dozna jedinica' ili ' dozni oblik' se alternativno koristi (bez ograničenja) za tabletu, pilulu, kapsulu, rastvor, sirup, eliksir, emulziju, suspenziju, supozitoriju, prah, granule ili sterilne rastvore, emulzije ili suspenzije (za injekciju iz ampule ili korišćenjem uređaja kao što je auto-injektor ili za upotrebu kao aerosol, sprej ili kapljice). Pored toga, može biti obezbeđena kompozicija u obliku pogodnom za nedeljno ili mesečno davanje (na pr. nerastvorna so aktivnog jedinjenja (kao što je dekanoatna so) prilagođena da bi se obezbedio depo preparata za intramuskularnu injekciju).

U pripremanju doznog oblika, osnovni aktivni sastojak (kao što je jedinjenje prema prikazanom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, racemat, enantiomer ili diastereoizomer) je opciono pomešan sa jednim ili više farmaceutskih nosača (kao što su škrob, šećer, razblaživač, sredstvo za granulaciju, lubrikans, glidant, sredstvo za vezivanje, sredstvo za dezintegraciju i slično), jedan ili više inertnih farmaceutskih ekscipijenta kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za održavanje, sredstva za bojenje, sirup i slično), jedno ili više konvencionalnih sredstava za tabletiranje (kao što su škrob, laktoza, šećer, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, bilo koji od različitih guma i slično) i razblaživač (kao što je voda i slično) da bi se obrazovala homogena kompozicija (gde aktivni sastojak je jednako dispergovan ili suspendovan u smeši) koji lako može biti podeljen u dozne jedinice koje sadrže jednaku količinu jedinjenja prema prikazanom pronalasku.

Sredstva za vezivanje, bez ograničenja, škrob, želatin, prirodni šećeri (kao što je glukoza, beta laktoza i slično), zaslađivači na bazi kukuruza i prirodnih i sintetičkih guma (kao što su akacija, tragant, natrijum oleat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično). Sredstva za dezintegraciju obuhvataju bez ograničenja škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.

Zbog lakoće davanja, tablete i kapsule predstavljaju poželjnu oralnu dozu jediničnog oblika, u kome su korišćeni čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko je poželjno,

tablete mogu biti obložene filmom ili šećerom ili sa entero oblogom standardnim tehnikama. Tablete mogu takođe biti obložene ili na drugi način formulisane da obezbede produženo terapeutsko dejstvo. Na primer, dozni oblik se može sastojati od komponente unutrašnje doze i spoljašnje doze, gde spoljašnja dozna komponenta je u obliku koverte preko unutrašnje komponenete. Dve komponenete mogu dalje biti odvojene slojem, koji opstaje pri dezintegraciji u stomaku (kao što je entero sloj) i omogućava da unutrašnja komponenta prođe nepromenjena u dvanaestopalačno crevo ili sloj koji usporava ili odlaže oslobađanje. Različiti entero slojevi i slojevi koji nisu entero ili materijali za oblaganje mogu biti korišćeni (kao što su polimerne kiseline, šelak, acetil alkohol, celulozni acetat i slično) ili njihova kombinacija.

Tečni oblici u kojima jedinjenje prema prikazanom pronalasku može biti uključeno u oralno davanje obuhvata (bez ograničenja), vodene rastvore, sirupe sa pogodnim ukusom, vodene ili uljane disperzije (korišćenje pogodnih disperzionih ili suspenzionih sredstava sintetičkih ili prirodnih guma kao što su tragant, akacija, alginat, dekstran, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon, želatin i slično), emulzije sa ukusom (korišćenjem pogodnih jestivih ulja kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje, kikirikijevo ulje i slično), eliksiri i drugi slični tečni oblici sa različitim farmaceutski prihvatljivim sredstvima.

Kao što je poznato u ovoj oblasti tehnike, jedinjenja mogu biti alternativno davana parenteralno injekcijom. Za parenteralno davanje, sterilni rastvori ili injektibilne suspenzije mogu biti parenteralna sredstva kada su korišćeni odgovarajući tečni nosači, suspendujuća sredstva i slično. Sterilni rastvori su poželjna parenteralna sredstva. Izotonični preparati koji generalno sadrže pogodna sredstva za održavanje se koriste kada je poželjno intravensko davanje. Parenteralne formulacije mogu sadržati od aktivnog sastojka koji je rastvoren u ili pomešan sa odgovarajućim inertnim tečnim nosačem. Pogodni tečni nosači sadrže vodene rastvarače i kao ostali opcioni sastojci za pomaganje rastvorljivosti ili održavanja. Taki vodeni rastvori obuhvataju sterilnu vodu, Ringerov rastvor ili izotonične vodene slane rastvore. Alternativno, mogu biti korišćena sterilna neisparljiva ulja kao rastvarači. Drugi opcioni sastojci obuhvataju biljna ulja (kao što je kikiriki, ulje semena pamuka, susamovo ulje i slično). Organski rastvarači (kao što su solketal, glicerol, formil i slično), sredstva za održavanje, izotonizeri, sredstva za rastvaranje, stabilizatori, sredstvo za ublažavanje bola i slično. Parenteralna formulacija je pripremljena rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u tečnom nosaču gde krajnja dozna jedinica sadrži od 0.005 do 10% težinski aktivnog sredstva.

Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti davana intranazalno korišćenjem pogodnog intranazalnog sredstva. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti davana topikalno korišćenjem pogodnog lokalnog transdermalnog sredstva ili transdermalnog flastera. Davanje pomoću transdermalnog sistema zahteva kontinualni pre nego prekidni režim davanja.

Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu takođe biti davana pomoću kompozicija koje se brzo rastvaraju ili sporo oslobađaju, gde kompozicija obuhvata biodegradabilne brzo rastvorljive ili sporo oslobađajuće nosače (kao što su polimerni nosači i slično) i jedinjenje prema pronalasku. Brzo rastvarajući ili sporo oslobađajući nosači su dobro poznati u ovoj oblasti i korišćeni su za obrazovanje kompleksa koji u njima zadržavaju aktivno jedinjenje(a) i ili brzo ili sporo degradiraju/rastvaraju se u pogodnoj okolini (na pr. vodenoj, kiseloj, baznoj itd.). Takve čestice su korišćene jer degradiraju/rastvaraju u telesnim tečnostima i oslobađau aktivno(a) jedinjenje(a) koja su u njima. Veličina čestica jedinjanja prema prikazanom pronalasku, nosača ili bilo kog korišćenog ekscipijenta u takvoj kompoziciji može biti optimalo prilagođena korišćenjem tehnika poznatih ljudima iz struke.

Prikazani pronalazak obuhvata kompoziciju ovog jedinjenja prisutnog u profilaktički ili terapeutski efikasnoj količini neophodnoj za oslobađanje od simptoma subjekta kome je to potrebno. Profilaktička ili terapeutski efikasna količina ovog jedinjenja može biti u opsegu od oko 0.01 ng do oko 1 g i može biti konstituisana u bilo kom pogodnom obliku za postupak davanja i režim odabran za subjekta.

U zavisnost od subjekta i bolesti koja se leči, profilaktička ili teraputski efikasna količina za osobu prosečne telesne mase od oko 70 kg po danu može biti u opsegu oko 0.01 ng/kg do oko 300 mg/kg; od oko 0.1 ng/kg do oko 200 mg/kg; od oko 0.5 ng/kg do oko 100 mg/kg; ili od oko 0.1 ng/kg do oko 50 mg/kg.

Optimalna profilaktička ili teraputski efikasna količina i postupak davanja i režim mogu biti lako određeni od strane ljudi iz štuke i variraće u zavisnosti od faktora koji su u vezi sa odgovarajućim pacijentom koji se leči (godine, težine, ishrane i vremena davanja), ozbiljnost stanja koje se leči, jedinjenja i dozne jedinice koja se koristi, načina davanja i jačine preparata.

Dozna(e) jedinica(e) može(gu) biti davane da bi se postigla terapeutski ili profilaktički efikasna količina u režimu od oko jednom dnevno do oko 5 puta dnevno. Poželjne dozne jedinice za oralno davanje je tableta koja sadrži 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 ili 500 mg aktivnog sredstva.

Odgovarajuća jedinjenja za upotrebu u ovde opisanim terapeutskim postupcima i farmaceutskim kompozicijama obuhvataju jedinjenja izabrana od :

Sintetski postupci

Reprezentativna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti sintetizovana prema dole opisanim opštim šemama za sintezu i prikazana su određenije u specifičnim sintetskim primerima koji slede. Opšte šeme i specifični primeri su ponuđeni kao ilustracije; pronalazak ne treba smatrati ograničenim hemijskim reakcijama i prikazanim uslovima. Postupci poznati stručnjacima iz ove oblasti su korišćeni za pripremanje različitog polaznog materijala u šemama i primerima. Nisu učinjeni pokušaji da se optimiziraju dobijeni prinosi u bilo kojoj od reakcija datih kao primer. Stručnjaci iz odgovarajuće oblasti će znati kako da povećaju takve prinose rutinskim varijacijama reakcionog vremena, temperature, rastvarača i/ili reagenasa.

Korišćeni termini u opisu prikazanog pronalaska su uobičajeno korišćeni i poznati stručnjacima iz ove oblasti. Kada su ovde korišćene, sledeće skraćenice i formule imaju sledeća značenja:

Rastvor jedinjenja Al ciklooktanona (u rastvaraču kao što je THF i slično) je reagovao sa jedinjenjem A2 (u rastvaraču kao što je anhidrovani THF ili slično, gde Q-Xy predstavlja pogodnu reakcionu grupu i gde izvesni delovi Q-Xy su obuhvaćeni sa K^Pm kao proizvod reakcije) pod baznim uslovima da bi se dobilo jedinjenje A3.

Rastvor jedinjenja A3 (u rastvaraču kao što je Et20, THF i slično ili u njihovoj smeši) dodat je u kapima u reakcioni rastvor (kao što je LHMDS i slično u rastvaraču kao što je Et20 ili THF i slično ili u njihovoj smeši) na -78°C u inertnoj atmosferi i mešan na oko -78°C u toku oko 40 minuta. Rastvor jedinjenja A4 (u rastvaraču kao što je Et20 i slično) dodat je u kapima i smeša je mešana na oko -78°C u toku 1 sata, zatim je omogućeno da se zagreje do sobne temeprature u toku perioda od oko 2 sata da bi se dobilo jedinjenje A5 kao sirovi proizvod korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem stupnju.

Reagens (kao što je K2CO3i slično) i jedinjenje A6 supstituisani hidrazin mono ili dihidrohlorid su dodati u rastvor jedinjenja A5 (u rastvaraču kao što je jedan ili više od MeOH, EtOH, CH2C12i slično) na temperaturi od oko 0°C u inertnoj atmosferi. Smeša je mešana u toku noći, dok je zagrevana na s.t., da bi se dobilo jedinjenje A7 posle izolacije i prečišćavanja.

Supstitušuća grupa X„Rana jedinjenju A6 predstavlja mogućnost da posle odvajanja izomera, supstitisana amino grupa može biti nađena ili na N<1>položaju kao

XiRt ili na N<2>položaju kao X2R2. Jedinjenje A7 predstavlja smešu izomera, gde je prisutna smeša izomeraXiRii X2R2.

Jednjenje A6 hidrazin hidrohlorid ili dihidrohlorid može biti pretvoreno u slobodnu bazu postupcima poznatim ljudima iz struke. U primerima prikazanog pronalaska, slobodna baza je pripremljena ili in situ (kao što je prikazano na ilustraciju u ovoj šemi) ili odvojeno (i zatim dodata u reakcionu smešu) reakcijom sa K2CO3.

Kao što je prikazano na ovoj šemi, jedinjenje A6 može takođe biti dalje supstituisano sa različitim XaRasupstituentima (kao što je ranije defmisano). U mnogo slučajeva, jedinjenje A6 supstituisani hidrazin je komercijalno dostupno. Kada nisu komercijalno dostupni, naročito supstituisano jedinjenje A6 može biti pripremljeno postupcima poznatim ljudima iz struke.

Specifičnije, halogenovani XaRasupstituisani deo reaguje sa hidrazin hidratnim rastvorom pri refluksu i korišćen je bez daljeg prečišćavaja umesto jedinjenja A6.

Izomerna smeša jedinjenja A7 je odvojena pomoću fleš hromatografije (eluirana sa pogodnom smešom rastvarača kao što je od oko 20% do oko 30% EtOAc i slično u heksanu i slično) da bi se dobio prečišćen glavni izomer jedinjenja A8 i manje zastupljen izomer jedinjenja A9.

Glavni izomer jedinjenja A8 je supstituisan u N<1>položaju sa XiRi (X2R2nije neophodno prisutan). Manje zastupljen izomer jedinjenja A9 je supstituisan u položaju N<2>sa X2R2(gde XiR, nije prisutan)

Odvojeni glavni izomer jedinjenja A8 je tretiran sa rastvorom reagensa (kao što je smeša NaOH ili LiOH u rastvaraču kao što je voda, MeOH, THF i slično ili njihova smeša) i mešanje u toku noći da se obezbedi jedinjenjeA10posle prečišćavanja.

Rastvor reagensa (kao što je SOCI2i slično u rastvaraču kao što je CH2CI2i slično) dodat je u jedinjenjeA10na temperaturi okoline u atmosferi inertnog azota. Reakciona smeša je mešana na temperaturi refluksa u toku oko 15 minuta da i se dobilo jedinjenjeAliposle izolovanja i prečišćavanja.

Rastvor jedinjenjaAli(opciono pomešan sa TEA i slično) je dodat u rastvor supstituisanog amino jedinjenja A12 (u rastvaraču kao što je CH2CI2i slično) na temperaturi okoline u inertnoj atmosferi azota. Smeša je mešana na s.t. u toku vremenskog perioda da bi se obezbedilo jedinjenje A13 posle izolovanja i prečišćavanja.

Za svrhu ove šeme, deo Xbjedinjenja A12 je opciono supstituisan amino deo, u kome supstituisani deo X3R3 jedinjenja A13 obuhvata C(O) deo C<3>supstituenta jedinjenja Ali i Xbdeo iz XbRb jedinjenja A12.

Generalno, jedinjenje A12 je komercijalno dostupni supstituisani amin. Kada nije komercijalno dostupno, posebno supstituisano jedinjenje A12 može biti pripremljeno postupcima poznatim ljudima iz struke podložno reakciji sa pogodno pripremljenim jedinjenjem Ali.

Na primer, transformacije funkcionalne grupe poznate ljudima iz struke mogu biti korišćene za dobijanje jedinjenja A10 za reakciju sa naročito supstitusianim jedinjenjem

A12 u kome XbRb je alkilslfonitamino deo ili alkilkarbamoil deo koji je dalje supstituisan na amino delu.

Primeri sinteze koji ovde slede opisuju potpunije dobijanje određenih jedinjenja obuhvaćenih obimom prikazanog pronalaska.

Primer 1

(l,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-amid l-cikloheksil-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline (Jed.l)

Rastvor ciklooktanon jedinjenja la (25.0 g, 0.20 mol) u Et20 (100 ml) je dodat u kapima u rastvor LHMDS (0.331, 0.20 mol) u anhidrovanom Et20 (200 ml) na -78°C u atmosferi azota. Smeša je održavana na -78°C i mešana u toku 60 min. Jedinjenje lb (29.2 g, 0.20 mol) u anhidrovanom Et20 (100 ml) je dodat u kapima i smeša je menjana na -78°C u toku 1 h, i zatim je omogućeno da se zagreje na s.t. u toku 3 sata i mešana je u toku 1 h. Reakciona smeša je ispirana sa vodom (100 ml) i razblažana sa Et OAc (300 ml), zatim je odvojeni organski sloj bio ispran sa rastvorom soli, osušen sa anhidrovanim natrijum sulfatom, zatim proceđen i koncentrovanin vacuo.Rezultujući sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije (eluiran sa 20% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje lc (36 g, 80%).

Jedinjenje ld cikloheksil-hidrazin hidrohlorida (2.5 g, 16.7 mmol) i K2C03(2.31 g, 16.7 mmol) je dodato u rastvor jedinjenja lc (3.7 g, 16.7 mmol) u EtOH (50 ml) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Reakcija je mešana u toku noći, zatim isprana sa vodom (25 ml) i razblažena sa EtOAc (500 ml). Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli i osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, zatim proceđen i koncentrovanin vacuosa bi se dobilo jedinjenje le (5 g) koje je korišćeno u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

IN NaOH (50 ml) je dodat u jedinjenje le (5 g, 16.4 mmol) u THF-u (25 ml). Reakciona smeša je mešana u toku 30 sati, zakišeljena na pH 2 sa IM HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen preko natrijum sulfata, zatim proceđen i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo jedinjenje lf kao bela čvrsta supstanca.

Dodat je tionil hlorid (5.87 g, 49.3 mmol) u rastvor jedinjenja lf u CH2CI2(50 ml) na temepraturi okoline u atmosferi azota. Reakcija je mešana u toku 3 sata i koncentrovanain vacuoda bi se dobilo jedinejnje lg (4.5 g, 91%) kao svetio braon čvrsta supstanca.

Rastvor jedinjenja lg (0.130 g, 0.46 mmol) u DCM (ml) dodat je u kapima u rastvor jedinjenja lh l,3,3-trimetil-biciko[2.2.1]hcpt-2-ilamina (087 g, 0.46 mmol) i Et3N (0.10 g, 0.98 mmol) u CH2CI2OO ml) na temperaturi okoline u atmosferi N2.

Reakciona smeša je mešana na s.t. u toku 3 sata, zatim razblažena sa vodom (10 ml) u CH2CI2(50 ml). Organski sloj je odvojen i osušen sa anhidrovaanim natrijum sulfatom, zatim proceđen i koncentrovanin vacuo.Rezultujuće sirovo ulje je bilo prečišćeno sa fleš hromatografijom korišćenjem 20% EtOAc u heksanu da bi se dobilo jedinjenje 1 (0.115 g, 63%) kao bele čvrste supstance. MSm/ z412 (M<+>).

Pomoću postupka iz primera 1, zamenom polaznog materijala, reagenasa i rastvarača, pripremljena su sledeća jedinjenja:

Primer 2 [(lS)-l-fenil-etil]-amid (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline (jed. 15)

Rastvor KOH (0.25 g, 4.46 mmol) u vodi (4.4 ml) dodat je u jedinjenje 2a 4-fluoro-benzaldehid (1.07 ml, 10 mmol) i smeša je zagrejana do 65°C. Ciklooktanon jedinjenje la (1.26 g, 10 mmol) je dodato u kapima u toku perioda od 15 minuta. Smeša je refluktovana u toku 5 sati, zatim je omogućeno da se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakišeljna sa IM HCl-om (26 ml) i ekstrahovan sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2S04, zatim proceđen i koncentrovan. Rezultujući žuti ostatak je prečišćen na koloni od silika gela sa 3% EtOAc/heksan i dobijeno je jedinjenje 2b (2£)-2-(4-fluoro-benziliden)-ciklooktanon (1.04 g, 44.8%).

Rastvor jedinjenja 2b (1.04 g, 4.48 mmol) u THF-u (5 ml) je dodat u kapima u rastvor LHMDS (5.4 ml, IM rastvora u THF-u) na-78°C. Rezultujuća smeša je mešana na -78°C u toku 1 h i zatim su dodati u kapima jedinjenje lb dietil estar oksalne kiseline (0.061 ml, 4.48 mmol). Smeša je mešana na -78°C u toku 1 h, i zatim je omogućeno postepeno zagrevanje do sobne temperature i mešano u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zakišeljena sa IM HC1 i ekstrahovana sa EtOAc (150 ml). Organski sloj je ispran sa IM HC1 (lx) i vodom (2x) i osušen iznad Na2S04, zatim proceđen i koncetrovan da bi se dobilo jedinjenje 2c etil estar (3£)-[3-(4-fluoro-benziliden)-2-okso-ciklooktil]-okso-sirćetne kiseline kao žutog ulja, koje je korišćeno u sledećem stupnju, bez daljeg prečišćavanja.

K2C03(0.62 g, 4.48 mmol) i jedinejnje 2 d (2,4-dihldoro-fenil)-hidrazin hidrohlorid (0.96 g, 4.50 mmol) su dodati u rastvor jedinjenja 2c (4.48 mmol) u etanolu (30 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je proceđena i isprana sa etanolom (20 ml). Filtrat je koncentrovan i prečišćen na koloni od silika gela sa 15% EtOAc/heksan i dobijeno je jedinjenje 2e etil estar (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne

kiseline (0.37 g, 17.5% za poslednja 2stupnja).

Dodat je rastvor LiOH (43 mg, 1.8 mmol) u vodi (2 ml) u rastvor jedinjenja 2e (0.17 g, 0.36 mmol) u smeši THF-a (6 ml) i etanola (1 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći i zatim koncentrovana i zakišeljena sa IM HC1 (10 ml). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli i osušen iznad Na2S04, zatim proceđen i koncentrovan da bi se dobio jedinjenje 2f (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline (0.15 g, 93.6%) kao žute čvrste supstance.

Dodat je SOCI2(0.3 ml, 4.1 mmol) u rastvor jedinjenja 2f (0.15 g, 0.34 mmol) u DCM (2 ml). Smeša je refluktovana u toku 3 sata, zatim koncentrovana pod visokim vakumom i dobijeno je jedinjenje 2g (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karbonil hlorid (0.15 g, 95.3%) kao žuta čvrsta supstanca.

Rastvor (lS)-l-fenil-etilamina (0.013 g, 0.11 mmol) i TEA (0.03 ml, 0.22 mmol) dodat jc u rastvor jedinjenja 2g (30 mg, 0.065 mmol) u DCM (2 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, razblažana sa DCM i isprana sa IM HC1. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen iznad Na2S04, zatim proceđen i koncentrovan. Rezultujući žuti ostatak je prečišćen na preparativnoj ploči od silika gela sa 20% EtOAc/heksan da bi se dobilo jedinjenje 15 (30 mg, 84.2%) kao bledo žuti prah. MSm/ z548 (M<+>).

Sledeći postupak iz primera 2, zamenom odgovarajućih polaznih materijala, reagenasa i rastvarača, dobijena su sledeća jedinjenja:

Dodatna jedinjenja mogu biti napravljena prema ovde opisanim sintetskim postupcima od strane ljudi iz struke, i razlikuju se samo u mogućem polaznom materijalu, reagensima i uslovima korišćenim u određenim postupcima.

Biološki primeri

Sledeći primeri prikazuju da su jedinjenja prema prikazanom pronaslaku CB receptorski modulatori korisni za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje sindroma u kojima posreduju kanabinoidnih receptori, poremećaji ili bolesti kod subjekta kome je to potrebno.

Primer 1

Test vezivanja za CB1 ili CB2 agoniste ili inverzne agoniste

Humani CB1 i CB2 receptori su stabilno eksprimovani u SK-N-MC ćelijama transfektovanim sa pcDNK3 CB-1 (humanim) ili pcDNK3 CB-2 (humanim). Ćelije su gajene u balonima sa T-180 ćelijskom kulturom pod standardnim ćelijskim uslovima za kulture na 37°C u 5% C02atmosferi. Ćelije su sakupljene tripsinizacijom i homogenizovane u puferu za homogenizaciju (10 mM tris, 0.2 mM MgCl2, 5 mM KC1 sa proteaznim inhibitorima aprotininom, leupeptinom, pepstationom A i bakitracinom) i centrifugirane (2000 g).

Supernatant je zatim centrifuriran u 2M saharozi (31,300 g) da bi se dobile semi-puferovane membranske pelete. Pelete su resuspendovane pri homogenizaciji i čuvane na -80° C.

Na dan testiranja, pelete su odmrznute na ledu i razblažene u puferu za testiranje (50 mM tris-HCl, 5 mM MgCI2, 2.5 mM EDTA, 0.5 mg/ml albuminskog goveđeg seruma bez masnih kiselina, pH 7.5). Pelete razblaženih membrana su dodate sa puferom, ili u testirana jedinjenja ili u standardni nosač i radioligand [H]<3+>-CP-55.940 (0.2 nM) u bunarčiće polipropilenske ploče sa 96 bunarčića. Nespecifična vezivanja su merena u bunarčićima koji sadrže WIN 55,212 (10 uM). Ploče su pokrivene i inkubirane u toku 90 minuta 30°C. Sadržaji su zatim aspirirani na Packard Unifilter GF/C filter dno ploče prethodno ovlažene sa 0.5 % polietileniminom. Bunarčići polipropilenske ploče su isprani i aspirirani sedan puta sa 0.9% rastvorom soli - 0.5% Tvveen 20 rastvorom. Unifilter ploče su bile osušene, dodat je sincilacioni koktel u svaki bunar i merene su na sincilacionom TopCount brojaču koji je beležio vezivanje i vršio kvantifikaciju.

Rezultati CB1 i CB2 receptorskog vezivanja

Za testirana jedinjenja IC50vrednost vezivanja je dobijena iz ispitivanja procentne inhibicije u kojoj su korišćene različite testirane koncentracije. Vrednost vezivanja je izračunavana linearnom regresijom.

Za jedinjenje bez IC50vrednosti vezivanja, procentna inhibicija (%) je dobijena pri testiranoj koncentraciji (<1>)10 uM, (<2>)1uM, (<3>)0.2 uM, (<4>)0.003 uM, (<5>) predstavlja prosečnu vrednost.

Primer 2

Funkcionalni test zasnovan na ćelijama dejstva CB1 ili CB2 agonista i inverznog

agonista na aktivnost intra- ćelijske adenilatne ciklaze

Receptori CB1 i CB2 su kuplovani receptori G-proteina (GPCR), koji utiču na ćelijsku funkciju preko Gi-proteina. Ovi receptori modulišu aktivnost intracelularne adenilat ciklaze, koja povratno proizvodi intraćelijski signalni mesindžer ciklični -AMP (cAMP).

Pri baznoj liniji ili u toku uslova ne-ligandnog vezivanja, ovi receptori su konsekutivno aktivni i tonično suprimuju aktivnost adenilat ciklaze. Vezivanje agonista izaziva dalje aktivaciju receptora i izaziva dodatnu supresiju aktivnosti adenilat ciklaze. Vezivanje inverznog agonista inhibira konstitutivnu aktivnost receptora i dovodi do povećanja aktivnosti adenilat ciklaze.

Praćenjem aktivnosti intracelularne adenilat viklaze, može biti određena sposobnost jedinjenja da deluju kao agonisti ili inverzni agonisti.

Test

Testirana jedinjenja su procenjivana na SK-N-MC ćelijama, korišćenjem stradardnih postupaka transfekcije, stabilno su transfektovana sa humanim cDNK za pcDNA3-CRE (3-gal i pcDNA CB1 (humani) receptor ili pcDNA3 CB2 (humani) receptor. Eksprimovanjem CRE-P-gal, ćelije proizvode P-galaktozidazu kao odgovor na aktivaciju CRE promotera sa cAMP. Ćelije koje eksprimuju CRE P-gal i ili humani CB1 ili CB2 receptor će proizvesti manje P-galaktozidaze kada su tretirane sa CB1/CB2 agonistom i proizvešće više p-galaktozidaze kada su tretirane sa CB1/CB2 inverznim agonistom.

Celijski rast

Ćelije su rasle na pločama sa 96 bunarčića pod standardnim uslovima za ćelijske kulture na 37°C u 5% atmosferi C02. Posle 3 dana, medijum je uklonjen i testirano jedinjenje u medijumu (u kome je medijum bio obogaćen sa 2 mM L-glutamina, IM

natrijum piruvata, 0.1% nižih masnih kiselina FBS (fetal bovine serum - fetalni goveđi serum) i antibiotika) je dodato u ćeliju. Ploče su inkubirane u toku 30 minuta na 37°C i ploče sa ćelijama su zatim tretirane sa forskolinom u toku 4-6 sati, zatim isprani i lizirani. P-galaktozidna aktivnost je kvantifikovana korišćenjem komercijalno dostupnog kita reagenasa (Promega Corp. Madison, Wl) i Vmax čitača ploča (Molecular Devices, Inc.).

Promene posredovana sa CB1 receptorom u CRE B- gal ekspresiji

Za ćelije koje eksprimuju CRE P-gal i CB1 receptor, CB1 agonisti smanjuju p-galaktozidaznu aktivnost na dozno-zavisni način i CB1 inverzni agonisti su povećavali P-galaktozidaznu aktivnost na dozno zavistan način.

Promena u P-galaktidoznoj aktivnosti je određena podešavanjem aktivnosti ćelija tretiranih sa nosačem na vrednost 100% i eksprimovanjem p-galaktozidazne aktivnosti merene na tretiranim ćelijama sa odgovarajućem jedinjenjem kao proccnat aktivnosti ćelija tretiranih sa nosačem.

Rezultati CB1 receptora

Vrednost EC50za funkcionalnu aktivnost za testirana jedinjenja je izračunata linarnom regresijom i dobijena je ispitivanjem u kojima su korišćene različite koncentracije jedinjenja. Dobijeni podaci za izvesna jedinjenja su predstavljeni sa promenom u procentima (%) u funkcionalnoj aktivnosti pri jednoj testiranoj koncentraciji:(<1>) 10 pM i(<2>) 1 uM.

Promene posredovane CB2 receptorom u ekspresiji CRE 3- gal

Za ćelije koje eksprimuju CRE (3-gal i CB2 receptor, CB2 agonisti su smanjili P-galaktozidnu aktivnost na dozno zavisni način i CB2 inverzni agonisti povećavaju P-galaktoidnu aktivnost na dozno-zavisan način.

Prometna u P-galaktozidnoj aktivnosti je određena podešavanjem aktivnosti ćelije tretirane sa nosačem na vrednost od 100% i merenjem eksprimovane P-galaktozidne aktivnosti u ćelijama tretiranim sa jedinjenjem kao procenat ćelijske aktivnosti tretirane sa nosačem.

Rezultati CB2 receptora

EC50vrednost za funkcionalnu aktivnost za jedinjenja testirana je izračunat linearnom regresijom i dobijen je iz studija u kojima su korišćene različite koncentracije jedinjenja.

Vrednost 29% za jedinjenje 5 predstavlja promenu u funkcionalnoj aktivnosti i dobijena je iz studije u kojoj je korišćena jedna koncentracija jedinjenja.

Primer 4

Model kolitisa izazvanog uljem slačice

Na debelom crevu, model kolitisa sa uljem slačice je karakterisan sa diskontinualnim uzorkom mukoznog epitelnog oštećenja, submukoznog edema, infiltracijom inflamatornih ćelija (uključujući makrofage, neutrofile i limfocite) u mukozu ili submukozu, povećanje vlažne težine creva, skraćivanje dužine creva, diareje i očiglednog zapaljenja (videti Kimball E.S., Palmer J. M, D' Andrea M.R., Hornbv P.J. and Wade P.R., . Izazivanje akutnog kolitisa sa uljem slačice dovodi do kasnijeg razvoja ubrzanog prolaza kroz GI kod miševa sličan IBS-u ,Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol,2005, 288:G1266-1273).

Izazivanje kolitisa

Korišćeni su muški CD-1 miševi (Charles River Laboratories, Kingston, NC) (9-11 nedelja stari) i sveže ulje slačice (OM —oil of mustard) (alil izotiocijanat, 98% čistoće, Sigma-Aldrich St. Louis, MO).

Miševi (9 u grupi za tretiranje) su kratko anestezirani sa ketaminom/ksilazinom (Sigma, St. Louis, Mo) i rastvor 0.5% OM u 30% etanolu (50 u.1) je davan intrakolonalno (do debljine od 4 cm) pomoću šprica (snabdevenog sa nastavkom sa kuglicom ('ball-tipped') 22G iglom).

Testirano jedinjenje je oralno dato jedan dan pre izazivanja kolitisa radi procene profilaktičkog režima ili jedan dan posle izazivanja radi procene terapeutskog režima. Testirano jedinjenje je posle davano oralno dnevno. Dva dana posle davanja OM, data je poslednja doza testiranog jedinjenja.

Tri dana posle OM davanja, životinje su žrtvovane. Crevo je isečeno, ispitivano na znake zapaljenja, mereno posle uklanjanja fekalnog sadržaja i dužine od aboralnog kraja slepog creva do anusa. Fekalni sadržaj je ispitivan na znake diareje. Debelo crevo između prvog i četvrtog centimetra je uklonjeno i smešteno u 10% neutralan puferisani formalin radi histoloških analiza.

Makroskopsko posmatranje i kriterijum

Makroskopska opažanja zapaljenja creva (merenje oštećenja creva), težine creva i dužine, konzistencije i izgleda stolice je bodovano i korišćeno da se proccni ozbiljnost kolitisa.

Rezultati četiri posmatranja za svako crevo su kombinovana, gde kombinovano bodovanje od 0 predstavlja normalno crevo i kombinovani rezultat od 15 predstavlja maksimalno oštećeno crevo. Statističke analize su izvedene u Graphpad Prism 4.0 korišćenjem ANOVA.

Mikroskopski ( histološki) pregled

Histološke analize tkiva koje se sastoji od bojenja delova tkiva ugrađenog parafina sa hematoksilin-eozin bojom. Tkiva su ispitivana korišćenjem lake mikrokopije sa ispitivačem koji je bio slep za grupe uzorka.

Histološka zapažanja i kriterijum

Mikroskopska zapažanja epitelnog oštećenja, ćelijske infiltracije i oštećenja ili promena građe glatkih mišića (mera oštećenja mišića) su bodovani i korišćeni za procenu ozbiljnosti kolitisa.

Bodovanja za svako crevo su kombinovana, dok je kombinovani rezultat od 0 predstavljamo normalno crevo i kombinovani rezultat od 9 je predstavljano maksimalno ošećeno crevo. Statističke analize su izvedene sa Graphpad Prism 4.0 korišćenjem ANOVa.

Rezultati profilaktičkog i terapeutskog režima tretiranja kolitisa

Rezultati makroskopskog i mikroskopskog bodovanja za svaku tretiranu grupu u profilaktičkim i terapeutski režimima su spojeni u srednje vrednosti bodovanja i izraženi kao % inhibicije kolitisa (% Inh.). Test (#) predstavlja broj eksperimenata na svakom doznom nivou.

Model kolitisa izazvan sa natrijum dekstran sulfatom ( DSS- dextran sulphate sodium)

U debelom crevu, model DSS kolitisa je karakterisan sa diskontinualnim uzorkom mukoznog oštećenja epitela, infiltracijom inflamatornih ćelija (uključujući makrofage, neutrofile i limfocite) u mukozu i submukozu, smanjenem vlažne mase creva, skraćivanjem dužine creva i diarejom (videti Blumberg R.S., Saubermann L.J. and Strober W., Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatorv bowel disease,Current Opinion in Immunology,1999,Vol. 11: 648-656; Egger B., Bajaj-Eliott M., MacDonald T.T., Inglin R., Evsselein, V.E. and Buchler M.W., Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cvtokine profile and dose dependancv,Digestion,2000,Vol. 62:240-248; Stevceva L., Pavli P., Husband A.J. and Doe, W. F., The inflammatorv infiltrate in the acute stage of dextran sulfate sodium-induced colitis: B cell responsediffers depending on the percentage of DSS used to induce it,BMC Clinical Pathology,2001,Vol 1: 3-13; and Diaz-Granados, Howe K., Lu J. and McKay D. M. Dextran sulfate sodium induced colonic histopathologv, but not altered epithelial ion transport is reduced by inhibition of phosphodiesterase activitv,Amer. J. Pathology,2000,Vol. 156:2169-2177).

Izazivanje kolitisa

Ženskim Balb/c miševima (Taconic Farms, Germantov/n, NY) (10-13 nedelja stari) je davan rastvor 5% DSS (45 kD molekulske težine, 1CN chemicals, Newport, CA) u slavinu sa vodom ad libitum u toku perioda od 7-dana. DSS rastvor je dopunjavan dnevno i merena je konzumirana količina.

Miševima (10 po tretiranoj grupi) su davana oralno testirana jedinjenja na dan izazivanja kolitisa i zatim dnevno.

Šest dana posle početka davanja DSS-a, doza poslednjeg testiranog jedinjenja je data.

Sedam dana posle početka davanja DSS-a, životinje su žrtvovane. Creva su isečena, ispitivana na znake zapaljenja, merena im je težina posle uklanjanja fekalnog sadržaja i dužina od aboralnog kraja slepog creva do anusa. Fekalni sadržaj je ispitivan na znake diareje. Debelo crevo između prvog i četvrtog centimetra je uklonjeno i smešeteno u 10% neutralni puferisani formalnin za histološku analizu.

Makroskopska opažanja i kriterijum

Makroskopska opažanja zapaljenja creva (merenje oštećenja creva), dužine creva i konzistencije stolice i izgleda su bodovani i korišćeni za procenjivanje ozbiljnosti kolitisa.

Tri bodovanja opažanja za svako crevo su kombinovani, pri čemu kombinovani rezultat 0 predstavlja normalno crevo, a kombinovani rezultat 11 predstavlja maksimalno oštećeno crevo. Statističke analize si izvedena na Graphpad Prism 4.0 korišćenjem

ANOVA.

Mikroskopsko ( histološko) ispitivanje

Histološke analize tkiva koje se sastoje od bojenja parafinski ugrađenih delova tkiva sa hematoksilin-eozinskom bojom. Tkiva su ispitivana korišćenjem lake mikroskopije od strane istraživača koji je bio slep za grupe uzoraka.

Histološka opažanja i kriterijum

Mikroskopska opažanja epitelijalnog oštećenja, ćelijske infiltracije i oštećenja ili promene glatke strukture mišića (mera oštećenja mišića) su bodovana i korišćena za procenu ozbiljnosti kolitisa.

Rezultati za svako crevu su kombinovani, tako da za kombinovano bodovanje 0 predstavlja normalno crevo i kombinovano bodovanje 9 predstavlja maksimalno oštećeno crevo. Statističke analize su izvedene u Grphpad Prism 4.0 korišćenjem ANOVA.

Kriterijum i zapažanja

Rezultati režima tretiranja kolitisa

Rezultati makroskopskog bodovanja i mikroskopskog bodovanja za svaku grupu tretiranja su zajedno kombinovani u srednju vrednost bodovanja i izraženi kao % inhibicije kolitisa (% inh.). Test (#) predstavlja broj ekspreimenta na svakom doznom nivou. NO predstavlja nije određeno.

Claims (30)

1. Jedinjenje koje ima strukturu prema formuli (1): ili njegova so, izomer ili polimorf, gde isprekidane linije između položaja 2-3 i položaja 3a-9a u formuli (I) predstavlju položaje za svaku od dve dvostruke veze prisutne kada je prisutan XiRi; isprekidane linije između položaja 3-3a i položaja 9a-1 u formuli (I) predstavljaju položaje za svaku od dve dvostruke veze prisutne kada je prisutan X2R2; isprekidana linija između položaja 9 i X4Rtu formuli (I) predstavlja položaj za dvostruku vezu; Xije odsutan ili niži alkilen; X2 je odsutan ili niži alkilen; gde je samo jedan od XiR]i X2R2prisutan; X3 je odsutan, alkilen, alkiliden ili -NH-; kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4R4odsutna, X4je odsutan ili alkilen; kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4R4prisutna, X4 je odsutan; X5 je odsutan ili alkilen; Rije odabran od vodonika, alkila (opciono supstituisanog u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili alkoksi), arila, C3-C12cikloalkila ili heterociklila, gde je svaki od aril, C3-Ci2cikloalil ili heterociklil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, aminosulfonil, nižim alkil-aminosulfonil, alkilom (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), hidroksi ili alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi); R2je izabran od vodonika, alkila (opciono supstituisan najednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), nižeg alkil-sulfonila, arila, C3-C12cikloalkila ili heterociklila, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil je svaki opciono supstituisan u jednom ili više poloćaja sa halogenom, aminosulfonil, nižim alkil-aminosulfonilom, alkilom (opciono supstituisan na jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), hidroksi ili alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi); R3 je -C(0)-Z,(R6), -S02-NR7-Z2(R8) ili -C(O)-NR9-Z3(R,0); kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4R4odsutna, X4je odsutan ili je niži alkilen i R4 je vodonik, hidroksi, niži alkil, niži alkoksi, halogen, aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterocikli su svaki opciono supstituisani u jednom ili više položaja sa hidroksi, okso, niži alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), nižim alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi) ili halogenom; kada isprekidana linija između položaja 9 i X4R4 je prisutna, X4je odsutan i R4 je CH-aril ili CH-heterociklil, gde je aril ili heterocikl svaki opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa hidroksi, okso, niži alkil, niži alkoksi ili halogen; R5je odsutan, hidroksi, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilakoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aril, ariloksi, arilalkoksi ili heterociklil; Rć je aril, C3.12cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C|2cikloalkil ili heterociklil su svaki opciono supstituisani sa jednim ili više hidroksi, okso, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilalkoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aril, ariloksi, arilalkoksi ili heterociklil; R7 je vodnik ili niži alkil; Rg je aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan sa jednim ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilalkoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aril, ariloksi, arilalkoksi ili heterociklil; R9 je vodonik ili niži alkil; Rio je aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilakoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aminosulfonil, niži alkil-aminosulfonil, aril, ariloksi, arilakoksi ili heterociklil; svaki od Zii Z2 je odsutan ili alkil; i Z3 je odsutan, -NH-, -SO2- ili alkil (gde je alkil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkil, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilalkoksi). gde izraz 'niži alkil' označava alkil radikal do 4 ugljenikova atoma; gde izraz 'niži alkilen' označava alkilen vezujuću grupu do 4 ugljenikova atoma; gde izraz 'niži alkiliden' označava alkiliden grupu od 1 do 4 ugljenikova atoma; gde 'niži alkil' označava alkoksi do 4 ugljenikova atoma.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gdeX\nije prisutan ili je niži alkilen; i Rije izabran od vodonika, alkila (opciono supstituisanog u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil, gde aril C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil su svi opciono supstituisani na jednom ili više položaja sa halogenom, alkilom (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), hidroksi ili alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi).

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde Xinije prisutan; i Ri je izabran od arila ili C3-C12cikloalkila, gde je aril opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom.

4. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(O)-Z,(R6), -S02-NH-Z2(R8) ili -C(O)-NH-Z3(R10).

5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde R3je -C(O)-Z](Rć); X3je odsutan, niži alkilen, niži alkiliden ili -NH-; Z| je odsutan ili alkil; i R6 je aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil, gde aril, C3-C|2cikloalkil ili heterocikl je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilalkoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aril, ariloksi, arilalkoksi ili heterociklil.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(O)-Z|(Re); X3 je odsutan; Zije odsutan; i Rć je heterociklil.

7. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde R3je -C(O)-NR9-Z3(Rio); X3 je odsutan, niži alkilen, niži alkiliden ili -NH-; R9je vodonik ili niži alkil; Z3je odsutan, -NH-, -S02- ili alkil (gde je alkil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilakoksi); i Rioje aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil svaki opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkilom, alkilom (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom ili hidroksi), karboksi, karbonilalkoksi, karbamoil, karbamoilalkil, aminosulfonil, niži alkil-aminosulfonil, aril, ariloksi, ariloksi ili heterociklil.

8. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(0)-NH-Z3(Rio); X3je odsutan; Z3je odsutan, -NH- ili alkil (gde je alkil opciono supstituisan na jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkilom, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilalkoksi); i Ri0je aril, C3-Ci2cikloalkil ili heterociklil svaki opciono supstituisani sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisanih u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi, karboksi, karbonilalkoksi, aril ili heterociklil.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(0)-NH-Z3(Rio); X3je odsutan; Z3je odsutan ili alkil; i Rioje C3-Ci2cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogen, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi, karboksi, karbonilalkoksi, aril ili heterociklil.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(0)-NH-Z3(Rio); X3 je odsutan; Z3je odsutan ili je alkil; i Rio je C3-C12cikloalkil opciono supstituisan sa jednim ili više alkil ili karbonilalkoksi.

11. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde R3je -C(0)-NH-Z3(Rio); X3je odsutan; Z3je odsutan, -NH- ili alkil (gde je alkil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkil, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilalkoksi); i Rio je aril opciono supstituisan sa jednim ili više hidroksi, okso, halogenom, amino, aminoalkil, alkil (opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi ili nižim alkoksi), alkoksi, karboksi, karbonilalkoksi, aril ili heterociklil.

12. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(0)-NH-Z3(Rio); X3je odsutan; Z3je odsutan, -NH- ili alkil; i Rioje aril opciono supstituisan sa jednim ili više halogena.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je R3-C(0)-NH-Z3(Rio); X3je odsutan; Z3je odstuan ili alkil (gde je alkil opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom, hidroksi, nižim alkil, nižim alkoksi, karboksi ili karbonilalkoksi); i Rio je heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više alkila.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je isprekidana linija između položaja 9 i X4Pm odsutna; X4 je odsutan; i R4 je vodonik.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde je prisutna isprekidana linija između položaja 9 i X4Rt, X4je odsutan i R4je CH-aril opciono supstituisan na aril u jednom ili više položaja sa halogenom.

16. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde X5 je odsutan i R.5 je odsutan.

17. Jedinjenje formule (Ia) prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf, gde X]je odsutan; X3je odsutan; kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4R4odsutna, X4je odsutan i R4je vodonik; kada je isprekidana linija između položaja 9 i X4Rtprisutna, X4 je odsutan i R4 je CH-aril, gde je aril opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom; Rije odabran od aril ili C3-C12cikloalkil, gde aril je opciono supstituisan u jednom ili više položaja sa halogenom; R3je -C(0)-Zi(R6) ili -C(0)-NH-Z3(Rio); R$ je heterociklil; Rio je aril, C3-C12cikloalkil ili heterociklil, gde aril ili C3-Ci2cikloalkil je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više halogena, alkil ili karbonilalkoksi; Z| je odsutan; i Z3 je odsutan, -NH- ili alkil.

18. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova so, izomer ili polimorf izabran od (1,3,3-trimetil-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)amid 1 -cikloheksil-4,5,6,7,8,9-hekshidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline (adamantan-l-ilmetil)-amid l-cikloheksil-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline (adamantan-l-ilmetil)-amid l-ciklopentil-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline etil estar 2-[( 1 -cikloheksil-4,5,6,7,8,9-heksahidro-l H-ciklooktapirazol-3-karbonil)-amino]-biciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilne kiseline (l-adamantan-l-il-etil)-amid l-ciklopentil-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline (l-adamantan-l-il-etil)-amid l-cikloheksil-4,5,6,7,8,9-heksahidro-l H-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline N'-(2,4-dihloro-fenil)-hidrazid (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-beziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline [(li?)-l-fenil-etil]-amid (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline [(lfl)-l-piridin-2-il-etil]-amid (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline (9^-[l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-il]-piperidin-l-il-metanon [(lS)-l-fenil-etil]-amid (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-1 H-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline [(lS)-l-cikloheksil-etil]-amid (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-l H-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline [(l#)-l-cikloheksil-etil]-amid (9£)-l-(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-lH-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline (heksahidro-ciklopenta[c]pirol-2-il]-amid (9^)-l-(2,4-dihIoro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-1 H-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline piperidin-1 -il-amid ( 9E)-1 -(2,4-dihloro-fenil)-9-(4-fluoro-benziliden)-4,5,6,7,8,9-heksahidro-1 H-ciklooktapirazol-3-karboksilne kiseline.

19. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu u postupku za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje sindroma, poremećaja ili bolesti u kojima posreduju kanabinoidni receptori kod subjekra kome je to potrebno, a pomenuti prostupak obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količne jedinjenja prema zahtevu 1.

20. Jedinjenje prema zahtevu 19, gde je kanabinoidni receptor CB1 ili CB2 receptor i jedinjenje prema zahtevu 1 je agonist, antagonist ili inverzni agonist receptora.

21. Jedinjenje prema zahtevu 19, gde je sindrom, poremećaj ili bolest u vezi sa apetitom, metabolizmom, dijabetesom, intraokularnim pritiskom u vezi sa glaukomom, socijalnim poremećajima i poremećjima raspoloženja, napadima, zloupotrebom supstanci, učenjem, opažanjem i/ili pamćenjem, kontrakcijom organa ili mišićnim spazmom, poremećajima creva, respiratornim poremećajima, poremećajima lokomotorne aktivnosti ili poremećajima kretanja, imunim poremećajima ili poremećajim zapaljenja, neregulisanim rastom ćelija ili neuroprotekcijom.

22. Jedinjenje prema zahtevu 19, gde je efikasna količina jedinejnja prema zahtevu 1 od oko 0.001 mg/kg/dnevno do oko 300 mg/kg/dnevno.

23. Jedinjenje prema zahtevu 19, gde pomenuti pomenuti postupak dalje obuhvata tretiranje, ublažavanje ili sprečavanje sindroma, poremećaja ili bolesti u kojima posreduje inverzni agonista CB1 receptora u vezi sa apetitom, gojaznošću ili metabolizma, kod subjekta kome je to potrebno i pomenuti postupak obuhvata stupanj davanja subjektu efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1 CB1 inverznog agonista.

24. Jedinjenje prema zahtevu 23, što je efikasna količina jedinjenja 1 od oko 0.001 mg/kg/danu do oko 300 mg/kg/danu.

25. Jedinjenje prema zahtevu 19, gde pomenuti postupak dalje obuhvata stupanj davanja subjektu kombinovanog proizvoda i/ili terapije koja se sastoji od efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1 i terapeutskog sredstva.

26. Jedinjenje prema zahtevu 25, što terapeutsko sredstvo je antikonvulziv ili kontraceptivno sredstvo.

27. Jedinjenje prema zahtevu 26, što je antikonvulziv topiramat, analozi topiramata, karbamazepina, valpronske kiseline, lamotrigina, gabapentina, fenitona i slično i smeše ili njihove farmaceutski prihvaljive soli.

28. Jedinjenje prema zahtevu 26, što je kontraceptivano sredstvo samo kontraceptiv progestin, kontraceptiv koji ima komponentu progestina i komponentu estrogena ili oralni kontraceptiv koji ima općino folnu kiselinu.

29. Kompozicija za upotrebu u postupku kontracepcije kod subjekta, a pomenuti postupak se sastoji od postupka davanja subjektu kompozicije, gde kompozicija obuhvata kontraceptiv i jedinjenje prema zahtevu 1 inverzni agonist ili antagonist CB1 receptora, gde kompozicija smanjuje potrebu za pušenjem kod subjekta i/ili pomaže subjektu u gubljenju telesne težine.

30. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 u proizvodnji leka za lečenje, ublažavanje ili sprečavanje sindroma, poremećaja ili bolesti u vezi sa kanabinoidnim receptorom.