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BRPI0616401A2 - moduladores de hexa-hidro-ciclo-otil pirazol canabinoide e uso dos mesmos - Google Patents

moduladores de hexa-hidro-ciclo-otil pirazol canabinoide e uso dos mesmos Download PDF

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BRPI0616401A2
BRPI0616401A2 BRPI0616401-3A BRPI0616401A BRPI0616401A2 BR PI0616401 A2 BRPI0616401 A2 BR PI0616401A2 BR PI0616401 A BRPI0616401 A BR PI0616401A BR PI0616401 A2 BRPI0616401 A2 BR PI0616401A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
halogen
optionally substituted
alkyl
hydroxy
absent
Prior art date
Application number
BRPI0616401-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Fina Liotta
Mingde Xia
Meng Pan
Michael P Wachter
Huajun Lu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BRPI0616401A2 publication Critical patent/BRPI0616401A2/pt

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Abstract

MODULADORES DE HEXA-HIDRO-CICLO-OTIL PIRAZOL CANABINOIDE E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um composto modulador de hexa-hidro-ciclo-otil pirazol canabinoide de fórmula (I): e um método para uso em tratamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinoide.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA-DORES DE HEXA-HIDRO-CICLO-OTIL PIRAZOL CANABINOIDE E USODOS MESMOS".
REMISSÃO RECÍPROCA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este presente pedido reivindica o benefício de Pedido de Paten-te Provisório dos Estados Unidos N0 de Série 60/719.884, depositado em 23de setembro de 2005, que é incorporado aqui por referência em sua totali-dade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos de modulador hexa-hidro-ciclo-otil pirazol canabinoide (CB) e um método para uso em tratamen-to, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediadapor receptor canabinoide.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Antes da descoberta dos receptores canabinoides CB1 e CB2, otermo canabinoide foi usado para descrever os componentes biologicamenteativos de cannabis sativa, os mais abundantes dos quais são delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol.
<formula>formula see original document page 2</formula>
THC é um agonista parcial moderadamente potente dos recepto-res CB1 e CB2 e é considerado o "canabinoide clássico," um novo termousado para referir-se a outros análogos e derivados que são estruturalmenterelacionados com o núcleo de THC de dibenzopirano tricíclico. O termo "ca-nabinoide não-clássico" refere-se a agonistas canabinoides estruturalmenterelacionados a canabidiol.
Investigações farmacológicas têm se concentrado em modulado-res de receptor de CB seletivos da classe estrutural de pirazol, que inclui SR141716A (o sal de monocloridrato de SR 141716) e SR 144528.<formula>formula see original document page 3</formula>
Moduladores de canabinoide de pirazol são uma entre as muitasclasses estruturais diferentes que têm ajudado o desenvolvimento de farma-cologia de CB, têm ajudado a determinar os efeitos biológicos mediados pe-los receptores canabinoides, induzirão a outro refinamento de compostosatuais e serão uma fonte de novas classes químicas no futuro.
Certos compostos (incluindo SR 141716, SR 144528 e seme-lhantes) que foram originalmente classificados como aniagonisías seieíivossão atualmente considerados agirem como "agonistas inversos" em vez deantagonistas puros. Agonistas inversos têm a capacidade de diminuir o nívelconstitutivo de ativação de receptor na ausência de um agonista em lugar deapenas bloquear a ativação induzida pela ligação de agonista ao receptor. Aatividade constitutiva de receptores de CB tem importantes implicações, vis-to que existe um nível de sinalização contínua tanto por CB1 quanto CB2,mesmo na ausência de um agonista. Por exemplo, SR 141716A aumenta osníveis de proteína de CB1 e sensibiliza as células com relação à ação deagonista, desse modo indicando que agonistas inversos pode ser outraclassse de Iigantes usados para modular o sistema endocanabinoide e astrilhas de sinalização a jusante ativadas pelos receptores de CB.
Pedido PCT W02006/030124 descreve derivados de pirazolcomo agonistas de receptor de CB1 ou CB2.
Avanços na síntese de CB e Iigantes canabimiméticos têm pro-movido o desenvolvimento de farmacologia de receptor e fornecido evidên-cia para a existência de subtipos de receptor canabinoide adicionais. Entre-tanto, nesse contexto permanece uma necessidade contínua para a identifi-cação e desenvolvimento de moduladores canabinoides de receptor CB1 ouCB2 para o tratamento de uma variedade de Síndromes, distúrbios e doen-ças modulados por receptor de CB.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção é direcionada a um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em queas linhas tracejadas entre as posições 2-3 e posições 3a-9a nafórmula (I) representam localizações para cada uma de duas ligações duplaspresentes quando X-1R1 está presente;
as linhas tracejadas entre as posições 3-3a e posições 9a-1 nafórmula (I) representam localizações para cada de duas ligações duplas pre-sentes quando X2R2 está presente;
a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 na fórmula (I) repre-senta a localização para uma ligação dupla;
X1 é ausente ou alquileno inferior;
X2 é ausente ou alquileno inferior;em que apenas um de X1R1 e X2R2 está presente;
X3 é ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-;quando a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 é ausente, X4é ausente ou alquileno inferior;
quando a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está presente,X4 está ausente;
X5 é ausente ou alquileno inferior;
R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substitu-ída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alqui-la inferior-sulfonila, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída emuma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substitu-ída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alqui-la inferior-sulfonila, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída emuma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);
R3 é -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) ou -C(O)-NR9-Z3(Ri0);quando a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 é ausente, X4é ausente ou alquileno inferior e R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, al-cóxi inferior, halogênio, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila,C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída emuma ou mais posições por hidróxi, oxo, alquila inferior (opcionalmente substi-tuída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), al-cóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halo-gênio ou hidróxi) ou halogênio;
quando a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está presente,X4 está ausente e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, onde arila ou heterocicli-la é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por hi-dróxi, oxo, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio;
R5 é ausente, hidróxi, halogênio, amino, aminoalquila, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxiou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carba-moilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;
R6 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-Ci2cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferi-or), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogê-nio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila,arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;
R7 é hidrogênio ou alquila inferior;
R8 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmentesubstituído em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferi-or), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogê-nio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila,arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;
R9 é hidrogênio ou alquila inferior;
R-10 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída porum ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxiinferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou mais posições porhalogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila,aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, arila, arilóxi, arilalcóxi ouheterociclila;
Z1 e Z2 são cada um ausente ou alquila; e,
Z3 é ausente, -NH-, -SO2- ou alquila (onde a alquila é opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi, alquilainferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que X1está ausente ou alquileno inferior; e, Ri é selecionado de hidrogênio, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxiou alcóxi inferior), arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída emuma ou mais posições por halogênio, alquila (opcionalmente substituída emuma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi oualcóxi (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênioou hidróxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que Xiestá ausente; e, Ri é selecionado de arila ou C3-C12 cicloalquila, onde arila éopcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-Z1(R6), -SO2-NH-Z2(R8) ou -C(O)-NH-Z3(R10).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-Z1(R6); X3 é ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-; Z1está ausente ou alquila; e, R6 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, on-de a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmentesubstituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, al-quila (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou maisposições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-Z1(R6); X3 está ausente; Z1 está ausente; e, R6 é heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NR9-Z3(R10); X3 é ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; Z3 está ausente, -NH-, -SO2- ou al-quila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcó-xi); e, R10 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmentesubstituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, al-quila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, arila, arilóxi,arilalcóxi ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente; Z3 é ausente, -NH- ou alquila (onde aalquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é ari-la, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente substituídapor um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcio-nalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi oualcóxi inferior), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, arila ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente; Z3 está ausente ou alquila; e, R10 é C3-C12cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogê-nio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou maisposições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi, carbóxi, carbonilal-cóxi, arila ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente; Z3 está ausente ou alquila; e, R10 é C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais alquila ou carboni-lalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente; Z3 está ausente, -NH- ou alquila (onde aalquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é arilaopcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino,aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõespor halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, arilaou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 está ausente; Z3 está ausente, -NH- ou alquila; e, R10 éarila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que R3 é-C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 está ausente; Z3 está ausente ou alquila (onde a alquilaé opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidró-xi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi); e, Ri0 é heteroci-clila opcionalmente substituída por um ou mais alquila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que alinha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está ausente; X4 está ausente; e, R4é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que alinha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está presente, X4 está ausente e R4é CH-arila opcionalmente substituída on arila em uma ou mais posições porhalogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que X5está ausente e R5 está ausente.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que Xiestá ausente; X3 está ausente; quando a linha tracejada entre a posição 9 eX4R4 está ausente, X4 está ausente e R4 é hidrogênio; quando a linha trace-jada entre a posição 9 e X4R4 está presente, X4 está ausente e R4 é CH-arila, onde arila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições porhalogênio; Ri é selecionado de arila ou C3-C12 cicloalquila, onde arila é op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio; R3 é -C(O)-Zi(R6) ou -C(O)-NH-Z3(Ri0); Re é heterociclila; Ri0 é arila, C3-C12 ciclo-alquila ou heterociclila, onde arila ou C3-Ci2 cicloalquila é cada qual opcio-nalmente substituída por um ou mais halogênio, alquila ou carbonilalcóxi; Ziestá ausente; e, Z3 está ausente, -NH- ou alquila.
(Ia) ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em queX1R1, X3R3 e X4R4 são dependentemente selecionados de
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula
1 ciclo-hexila C(O)NH-1,3,3-(CH3)3- Hbiciclo[2,2,1]hept-2-ila
2 ciclo-hexila C(0)NH-CH2-adamantan-1-ila H
3 ciclopentila C(0)NH-CH2-adamantan-1-ila H
4 ciclo-hexila C(0)NH-2-C02CH2CH3- Hbiciclo[2,2,1]hept-2-ila
5 ciclopentila C(0)NH-CH(CH3)-adamantan-1-ila H
6 ciclo-hexila C(0)NH-CH(CH3)-adamantan-1-ila H
7 ciclopentila C(O)NH-1,3,3-(CH3)3- Hbiciclo[2,2,1]hept-2-ila
8 ciclobutila C(O)NH-1,3,3-(CH3)3- Hbiciclo[2,2,1]hept-2-ila
9 ciclobutila C(0)NH-CH2-adamantan-1-ila H
10 ciclobutila C(0)NH-CH(CH3)-adamantan-1-ila H
11 2,4-CI2-fenila C(0)NHNH-(2,4-CI2)-fenila (E)-4-F-
12 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-F-
benzilideno<table>table see original document page 11</column></row><table>
Compostos de Fórmula(l) e formas farmaceuticamente aceitá-veis destes incluem aquelas selecionadas de :
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
Composto 19
Definições
Como aqui usado, os seguintes termos têm os seguintes significados:
O termo "alquila" significa um radical de hidrocarboneto monova-lente de cadeia ramificada ou linear saturado de até 10 átomos de carbono.Alquila tipicamente inclui, porém não está limitado a, metila, etila, propila,isopropila, n-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila e semelhantes.
O termo "alquila inferior" significa um radical alquila de até 4 á-tomos de carbono. O ponto de ligação pode ser sobre qualquer átomo decarbono de alquila ou alquila inferior e, quando também substituídas, as va-riáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono.
O termo "alquileno" significa um grupo de ligação de hidrocarbo-neto monovalente de cadeia ramificada ou linear saturado de até 10 átomosde carbono, pelo qual o grupo de ligação é derivado pela remoção de umátomo de hidrogênio cada de dois átomos de carbono. Alquileno tipicamenteinclui, porém não está limitado a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno e semelhantes. O termo"alquileno inferior" significa um grupo de ligação de alquileno de até 4 áto-mos de carbono. O ponto de ligação pode ser sobre qualquer átomo de car-bono de alquileno ou alquileno inferior e, quando também substituídas, asvariáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono.
O termo "alquilideno" significa um grupo de ligação de alquilenode 1 a 10 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla formadaentre dois átomos de carbono adjacentes, onde a ligação dupla é derivadapela remoção de um átomo de hidrogênio cada qual dos dois átomos decarbono. Os átomos podem ser orientados em torno da ligação dupla ou naconformação eis (E) ou trans (Z). Alquilideno tipicamente inclui, porém nãoestá limitado a, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalide-no, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3-metil-2-butenileno) e semelhantes. O termo "alquilideno inferior" significa um radicalou grupo de ligação de 1 a 4 átomos de carbono. O ponto de ligação podeser sobre qualquer átomo de carbono de alquilideno ou alquilideno inferior e,quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser coloca-das sobre qualquer átomo de carbono.
O termo "alcóxi" significa um radical alquila, alquileno ou alquili-deno de até 10 átomos de carbono ligados por meio de um átomo de oxigê-nio, pelo qual o ponto de ligação é formado pela remoção do átomo de hi-drogênio de um substituinte de hidróxido sobre um radical origem. O termo"alcóxi inferior" significa um radical alquila, alquileno ou alquilideno de até 4átomos de carbono. Alcóxi inferior tipicamente inclui, porém não está limita-do a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e semelhantes. Quando também substitu-idas, as variáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomode carbono de alcóxi.
O termo "cicloalquila" significa um radical de sistema de anel dehidrocarboneto monocíclico, policíclico ou em ponte saturado ou parcialmen-te insaturado, ou grupo de ligação. Um anel de 3 a 20 átomos de carbonopode ser designado por C3-20 cicloalquila; um anel de 3 a 12 átomos de car-bono pode ser designado por C3-12 cicloalquila, um anel de 3 a 8 átomos decarbono pode ser designado por C3-8 cicloalquila e semelhantes.
Cicloalquila tipicamente inclui, porém não está limitado a, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ci- clo-octila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalenila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-heptenila, 5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-benzociclo-octenila, fluorenila, biciclo[2,2,1 jheptila, bici-clo[2,2,1]heptenila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo[3,1,1]heptila, bici-clo[3,2,1]octila, bicicio[2,2,2]octenila, biciclo[3,2,1]octenila, adamantanila,octa-hidro-4,7-metano-1 H-indenila, octa-hidro-2,5-metano-pentalenila (tam-bém referido como hexa-hidro-2,5-metano-pentalenila) e semelhantes.Quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser colo-cadas sobre qualquer átomo de carbono de anel.
O termo "heterociclila" significa um radical de sistema de anel dehidrocarboneto monocíclico, policíclico ou em ponte saturado, parcialmenteinsaturado ou insaturado ou grupo de ligação, onde pelo menos um átomode carbono de anel foi substibuído com um ou mais heteroátomos indepen-dentemente selecionados de Ν, O ou S. Um sistema de anel de heterociclilatambém inclui um sistema de anel tendo até 4 membros de anel de átomo denitrogênio ou um sistema de anel tendo de 0 a 3 membros de anel de átomode nitrogênio e 1 membro de anel de átomo de oxigênio ou enxofre. Quandopermitido por valências disponíveis, até dois membros de anel adjacentespodem ser um heteroátomo, onde um heteroátomo é nitrogênio e o outro éselecionado de Ν, O ou S. Um radical heterociclila é derivado pela remoçãode um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de carbono ou nitrogênioúnico. Um grupo de ligação de heterociclila é derivado pela remoção de doisátomos de hidrogênio cada qual de átomos de anel de carbono ou nitrogênio.
Heterociclila tipicamente inclui, porém não está limitado a, furila,tienila, 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, pirrolila, 1,3-dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, 2-imidazolinila (também referidocomo 4,5-di-hidro-1H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila,pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazoli-la, 2H-pirano, 4H-pirano, piridinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, azepa-nila, indolizinila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, indolinila, benzo[b]furila,benzo[/3]tienila, 1 H-indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, AH-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, qui-noxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, quinuclidinila, hexa-hidro-1,4-diazepinila, 1,3-benzodioxolila (também conhecido como 1,3-metilenodioxifenila), 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila (também conhecido co-mo 1,4-etilenodioxifenila), benzo-di-hidro-furila, benzo-tetra-hidro-piranila,benzo-di-hidro-tienila, 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hepta(b)tienila, 5,6,7-tri-hidro-4H-ciclo-hexa(ò)tienila, 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta(b)tienila, 2-aza-biciclo[2,2,1]heptila, 1-aza-biciclo[2,2,2]octila, 8-aza-biciclo[3,2,1]octila, 7-oxa-biciclo[2,2,1]heptila e semelhantes.
O termo "arila" significa um radical de sistema de anel de hidro-carboneto monocíclico ou policíclico π elétron conjugado, insaturado ou gru-po de ligação de 6, 9, 10 ou 14 átomos de carbono. Um radical arila é deri-vado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de car-bono único. Um grupo de ligação de arileno é derivado pela remoção de doisátomos de hidrogênio cada qual de dois átomos de anel de carbono. Arilatipicamente inclui, porém não está limitado a, fenila, naftalenila, azulenila,antracenila e semelhantes.
O termo "amino" significa um radical da fórmula ou -NH2.
O termo "aminoalquila" significa um radical da fórmula -NH-alquila ou -N(alquila)2.
O termo "aminossulfonila" significa um radical da fórmula ou -SO2NH2.
O termo "arilalcóxi" significa um radical da fórmula -O-alquil-arila.
O termo "arilóxi" significa um radical da fórmula -O-arila.
O termo "carbamoíla" significa um radical da fórmula ou - C(O)NH2.
O termo "carbamoilalquila" significa um radical da fórmula -C(0)NH-alquila ou -C(0)N(alquila)2.
O termo "carbonilalcóxi" significa um radical da fórmula -C(O)O-alquila.
O termo "carbóxi" significa um radical da fórmula -COOH ou - CO2H.
O termo "halo" ou "haloqênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.O termo "alquila inferior-amino" significa um radical da fórmula -NH-alquila ou -N(alquila)2.
O termo "alquila inferior-aminossulfonila" significa um radical dafórmula -S02NH-alquila ou -S02N(alquila)2.
O termo "alquila inferior-sulfonila" significa um radical da fórmula-S02-alquila ou -C(0)N(alquila)2.
O termo "substituído" significa um ou mais átomos de hidrogêniosobre uma molécula-núcleo que foi substituído com um ou mais radicais ougrupos de ligação, onde o grupo de ligação, por definição é também aindasubstituído. A capacidade de um radical particular ou grupo de ligação subs-tituir um átomo de hidrogênio é idealmente esperada por alguém versado natécnica resultar em uma molécula-núcleo quimicamente estável.
O termo "dependentemente selecionado" significa que uma oumais variáveis de substituinte está presente em uma combinação especifica-da (por exemplo, grupos de substituintes que comumente aparecem em umalista tabular).
A nomemclatura de substituinte usada na descrição da presenteinvenção foi derivada usando normas de nomenclatura bem-conhecidas poraqueles versados na técnica (por exemplo, IUPAC).Formas Farmacêuticas
Os compostos da presente invenção podem estar presente naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentoos,os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção refe-rem-se às formas de sal acídicas/aniônicas não-tóxicas ou bási-cas/catiônicas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostosdesta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo,ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a in-venção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal comoácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succíni-co, ácido acético, ácido benzoico, ácido nírico, ácido tartárico, ácido carbôni-co ou ácido fosfórico.Além disso, quando os compostos da presente invenção trans-portam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis destes ade-quados podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio oupotássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou mag-nésio; e sais formados com Iigantes orgânicos adequados, por exemplo, saisde amônio quaternário. Desse modo, sais farmaceuticamente aceitáveis re-presentativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato,bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (oucamfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edeta-to, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromo, cloridrato, io-deto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, olea-to, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succi-nato, tartarato, tosilato.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo profarmacos emetabólitos dos compostos desta invenção. Em geral, tais profarmacos emetabólitos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmenteconvertíveis in vivo em um composto ativo.
Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção,o termo "administrando" deve abranger os métodos para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença descrita aqui com um compostoespecificamente descrito ou um composto, ou profarmaco ou metabólito des-te, que obviamente seria incluído no escopo da invenção, embora não espe-cificamente descrito para certos dos presentes compostos.
O termo "profarmaco" significa uma forma farmaceuticamenteaceitável de um derivado funcional de um composto da invenção (ou um saldeste), em que o profarmaco pode ser: 1) um precursor relativamente ativoque converte-se in vivo em um componente de profarmaco ativo; 2) um pre-cursor relativamente inativo que converte-se in vivo em um componente deprofarmaco ativo; ou 3) um componente relativamente menos ativo do com-posto que contribui para atividade biológica terapêutica após tornar-se dis-ponível in vivo (isto é, como um metabólito). Procedimentos convencionaispara a seleção e preparação de derivados de profarmacos adequados sãodescritos em, por exemplo, "Desiqn of Prodruqs". ed. H. Bundgaard, Elsevi-er, 1985.
O termo "metabólito" significa uma forma farmaceuticamenteaceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou umsal deste), onde o derivado é um componente relativamente menos ativo docomposto que contribui para atividade biológica terapêutica após tornar-sedisponível in vivo.
A presente invenção contempla compostos de vários isômeros emisturas destes. O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesmacomposição e peso molecular, porém diferem em propriedades físicas e/ouquímicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos, porémdiferem em estrutura. A diferença estrutural pode ser em constituição (isô-meros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de luz polariza-da (estereoisômeros).
O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de constituiçãoidêntica que difere na disposição de seus átomos no espaço. Enantiômerose diastereômeros são estereoisômeros em que um átomo de carbono assi-metricamente substituído age como um centro quiral. O termo "quiral" refere-se a uma molécula que não se sobrepõe sobre sua imagem de espelho, im-plicando na ausência de um eixo e um plano ou centro de simetria. O termo"enantiômero" refere-se a um de um par de espécies moleculares que sãoimagens de espelho uma da outra e não se sobrepõem. O termo "diastereô-mero" refere-se a estereoisômeros que não são relacionados como imagensde espelho. Os símbolos "R" e "S" representam a configuração de substituin-tes em torno de um átomo(s) de carbono quiral(is). Os símbolos "R*" e "S*"denotam as configurações relativas de substituintes em torno de um áto-mo(s) de carbono quiral(is).
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a um com-posto de quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, emque o composto é desprovido de atividade ótica. O termo "atividade ótica"refere_se ao grau ao qual uma molécula quiral ou mistura não-racêmica demoléculas quirais gira o plano de luz polarizada.O termo "isômero geométrico" refere-se a isômeros que diferemna orientação de átomos substituintes em ligação a uma ligação dupla decarbono-carbono, a um anel de cicloalquila ou a um sistema bicíclico emponte. Átomos substituintes (diferentes de H) sobre cada lado de uma liga-ção dupla carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Naconfiguração Έ" (lados opostos) ou "cadeia", os substituintes estão em la-dos opostos em ligação à ligação dupla de carbono-carbono; na configura-ção "Z" (lados opostos) ou "bote", os substituintes são orientados sobre omesmo lado em ligação à ligação dupla de carbono-carbono. Átomos substi-tuintes (diferentes de H) ligados a um anel carbocíclico podem estar em umaconfiguração eis ou trans. Na configuração "eis", os substituintes estão sobreo mesmo lado em ligação ao plano do anel; na configuração "trans", ossubstituintes estão sobre lados opostos em ligação ao plano do anel. Com-postos tendo uma mistura de espécies "eis" e "trans" são designados"cis/trans". Átomos substituintes (diferentes de H) ligados a um sistema bicí-clico em ponte podem estar em uma configuração "endo" ou "exo". Na confi-guração "endo", os substituintes ligados a uma ponte (não uma cabeça deponte) indicam a maior das duas pontes restantes; na configuração "exo", ossubstituintes ligados a uma ponte indicam a menor das duas pontes restantes.
Deve ser entendido que os vários estereoisômeros substituintes,isômeros geométricos e misturas destes usados para preparar compostos dapresente invenção são ou comercialmente disponíveis, podem ser prepara-dos sinteticamente de materiais de partida comercialmente disponíveis oupodem ser preparados como misturas isoméricas e em seguida obtidos co-mo isômeros resolvidos usando técnicas bem-conhecidas por aqueles ver-sados na técnica.
Os descritores isoméricos "R," "S," "SY "RY "Ε," "Z," "eis,""trans," "exo" e "endo" são usados como descrito aqui para indicar configu-ração(ões) de átomo com relação a uma molécula-núcleo e destinam-se aser usados como definido na literatura (IUPAC Recommendations for Fun-damental Estereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30).Os compostos da presente invenção podem ser preparados co-mo isômeros individuais por ou síntese específica de isômero ou resolvidosde uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencional incluem for-mar a base livre de cada isômero de um par isomérico usando um sal otica-mente ativo (seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre),formar um éster ou amida de cada dos isômeros de um par isomérico (se-guido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral) ou resolveruma mistura isomérica de um material de partida ou um produto final usandoTLC preparativa (cromatografia de camada fina) ou uma coluna de HPLC quiral.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter umaou mais formas cristalinas polimorfas ou amorfas e como tal destinam-se aser incluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostos po-dem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos co-muns, e tais destinam-se também a ser abrangidos no escopo desta invenção.
Durante qualquer um dos processos para a preparação doscompostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável prote-ger grupos sensíveis ou reativos sobre qualquer uma das moléculas envolvi-das. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, taiscomo aqueles descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistry1 ed.J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protec-tive Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos deproteção podem ser removidos em um estágio subsequente convenienteusando métodos conhecidos na técnica.
Uso Terapêutico
Receptores canabinoides CB1 e CB2 pertencem à família dereceptor acoplado à proteína G (GCPR), uma superfamília de receptor comum padrão distintivo de domínios de sete transmembrana, que inibe canaisde cálcio tipo N e/ou adenilato ciclase para inibir canais de cálcio tipo Q. Re-ceptores CB1 estão presentes no CNS, predominantemente expressos emregiões do cérebro associadas com memória e movimento tais como o hipo-campo (armazenagem de memória), cerebelo (coordenação de função moto-ra, postura e equilíbrio), gânglios basais (controle de movimento), hipotálamo(regulação térmica, liberação neuroendócrina, apetite), cordão espinhal (no-cicepção), córtex cerebral (êmese) e regiões de periferia tais como órgãosIinfoides (mediados por célula e imunidade inata), células de músculo lisovascular (pressão sangüínea), trato gastrointestinal (anti-inflamatório inatono trato e no esôfago, duodeno, jejuno, íleo e cólon, controle esofágico emotilidade gastrointestinal), células de músculo liso de pulmão (broncodilata-ção), corpo ciliar ocular (pressão intraocular).
Os receptores CB2 parecem ser primariamente expressos peri-fericamente em tecido Iinfoide (mediados por célula e imunidade inata), ter-minações nervosas periféricas (sistema nervoso periférico), células imunesde baço (modulação de sistema imune) e Retina (pressão intraocular). mR-NA de CB2 é encontrado no CNS em células de grânulo cerebelar (funçãomotora de coordenação). Evidência farmacológica e fisiológica também su-gere que podem existir outros subtipos de receptor canabinoide que já foramclonados e caracterizados.
Onde a ativação ou inibição de um receptor CB parece mediarvárias síndromes, distúrbios ou doenças, áreas potenciais de aplicação clíni-ca incluem, porém não estão limitadas a, controle de apetite, regulação demetabolismo, diabetes, redução de pressão intraocular associada com glau-coma, tratamento de distúrbios sociais e de humor, tratamento de distúrbiosrelacionados com ataque apoplético, tratamento de distúrbios de abuso desubstância, realce de aprendizado, cognição e memória, controle de contra-ção de órgão e espasmo muscular, tratamento de distúrbios respiratórios,tratamento de atividade Iocomotora ou distúrbios de movimento, tratamentode distúrbios imunes e de inflamação, regulação de crescimento celular, usoem controle da dor, uso como um agente neuroprotetor e semelhantes.
Desse modo, moduladores de receptor canabinoide, incluindo oscompostos da fórmula (I) ou (Ia) da presente invenção, são úteis para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por recep-tor canabinoide incluindo, porém não limitado a, controle de apetite, regula-ção de metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada a glaucoma,dor, distúrbios sociais e de humor, distúrbios relacionados com ataque apo-plético, distúrbios de abuso de substância, distúrbios de aprendizado, cogni-ção e/ou memória, distúrbios do intestino, distúrbios respiratórios, atividadedistúrbios locomotores, distúrbios de movimento, distúrbios imunes ou dis-túrbios de inflamação, controle de contração de órgão e espasmo muscular,realce de aprendizado, cognição e/ou memória, regulação de crescimentocelular, provimento de neuroproteção e semelhantes.
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (Ia) ou profarmaco, metabólito, ou composição deste.
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia compre-endendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e um agenteterapêutico.
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia compre-endendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia) e um agen-te terapêutico.
Agentes terapêuticos contemplados para uso em um produto decombinação e/ou terapias da presente invenção incluem um anticonvulsivan-te ou um agente contraceptivo. Os agentes anticonvulsivantes incluem, enão estão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina,ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e semelhantes e misturasou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os agentes contraceptivosincluem, e não estão limitados a, tais como contraceptivos de progestina a-penas e contraceptivos que incluem tanto um componente de progestinaquanto um componente de estrogênio. A invenção também inclui uma com-posição farmacêutica em que o contraceptivo é um contraceptivo oral, e emque o contraceptivo opcionalmente inclui um componente de ácido fólico.
A invenção também inclui um método de contracepção em umindivíduo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma composi-ção, em que a composição compreende um contraceptivo e um compostoagonista inverso ou antagonista de receptor de CB1 de fórmulas (I) ou (Ia),em que a composição reduz a ância de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indi-víduo na perda de peso.
A presente invenção inclui moduladores de receptor canabinoideúteis para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doençamediada por receptor CB. A utilidade de um composto da presente invençãoou composição deste como um modulador de CB pode ser determinada deacordo com os métodos descritos aqui. O escopo de tal uso inclui tratar, me-lhorar ou prevenir uma pluralidade de síndromes, distúrbios ou doenças me-diados por receptor CB.
A presente invenção é também direcionada a um método paratratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada porreceptor CB em um paciente em necessidade disto em que a síndrome, dis-túrbio ou doença está relacionado ao apetite, metabolismo, diabetes, pres-são intraocular associada à glaucoma, distúrbios sociais e de humor, ata-ques apopléticos, abuso de substância, aprendizado, cognição ou memória,contração de órgão ou espasmo muscular, distúrbios do intestino, distúrbiosrespiratórios, distúrbios de atividade Iocomotora ou de movimento, distúrbiosimunes e de inflamação, crescimento celular desregulado, controle da dor,neuroproteção e semelhantes.Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB inclui um composto tendo uma constante de inibiçãomédia (IC50) para atividade de ligação de receptor CB entre cerca de 50 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cercade 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cercade 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; oucerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista de CB1 para atividade de ligação de agonista de CB1 entre cercade 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM acerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entrecerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deantagonista de CB1 para atividade de ligação de antagonista de CB1 entrecerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cercade 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM;entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista inverso de CB1 para atividade de ligação de agonista inverso deCB1 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC5o deagonista de CB2 para atividade de ligação de agonista de CB2 entre cercade 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM acerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entrecerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deantagonista de CB2 para Atividade de ligação de antagonista de CB2 de en-tre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ acerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista inverso de CB2 para atividade de ligação de asgonista inverso deCB2 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
O termo "receptor canabinoide" refere-se a qualquer um dos co-nhecidos ou até agora desconhecidos subtipos da classe de receptores ca-nabinoides que podem ser ligados por um composto modulador canabinoideda presente invenção; em particular, o receptor canabinoide selecionado dogrupo consistindo em um receptor CB1 e um receptor CB2. O termo "modu-lador" também refere-se ao uso de um composto da invenção como um ago-nista, antagonista ou agonista inverso de receptor CB.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor CB emum paciente em necessidade disto compreendendo a etapa de administrarao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãoou composição deste, em que o receptor canabinoide é um receptor CB1 eCB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inverso do re-ceptor.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor CB emum paciente em necessidade disto compreendendo a etapa de administrarao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãoem um produto de combinação e/ou terapia com um agente terapêutico talcomo um anticonvulsivante ou agente contraceptivo ou composição deste,em que o receptor canabinoide é um receptor CB1 e CB2; e, o composto éum agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.
Deve-se entender que agentes contraceptivos adequados parauso em um produto de combinação e/ou terapia não estão limitados a con-traceptivos orais, porém também incluem outros contraceptivos comumentedisponíveis tais como aqueles que são administrados transdermicamente,por injeção ou por meio de implante.
Exceto quando também especificado, "produto de combinaçãoe/ou terapia" significa uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de fórmulas (I) ou (Ia) em combinação com um ou mais agentesterapêuticos. As dosagens do composto de fórmula (I) ou (Ia) e o um oumais agentes terapêuticos são ajustados quando combinados para obteruma quantidade eficaz.
O termo "indivíduo" como aqui usado, refere-se a um paciente,que pode ser um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmenteum humano, que foi objeto de tratamento, observação ou experiência e estáem risco de (ou suscetível a) desenvolver uma síndrome, distúrbio ou doen-ça mediada por receptor CB.
O termo "administrando" deve ser interpretado de acordo com osmétodos da presente invenção. Tais métodos incluem administrar terapeuti-camente ou profiIaticamente uma quantidade eficaz de uma composição oumedicamento da presente invenção em diferentes tempos durante o cursode uma terapia ou concomitantemente como um produto em uma forma decombinação.
A administração profilática pode ocorrer antes da manifestaçãode sintomas característicos de uma síndrome, distúrbio ou doença mediadapor receptor CB tal que a síndrome, distúrbio ou doença seja tratada, melho-rada, prevenida ou de outro modo retardada em sua progressão. Os méto-dos da presente invenção devem também ser entendidos como abrangendotodos os regimes de tratamento terapêuticos ou profiláticos usados por a-queles versados na técnica.
O termo "quantidade eficaz " refere-se àquela quantidade decomposto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica oumédica em um sistema de tecido, animal ou humano, que está sendo procu-rada por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico, que incluialívio dos sintomas da síndrome, distúrbio ou doença que está sendo trata-da. A quantidade eficaz de um composto da invenção é de cerca de 0,001mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.Onde a presente invenção é direcionada à administração deuma combinação de um composto de fórmula (I) e um anticonvulsivante ouagente contraceptivo, o termo "quantidade eficaz " significa aquela quantida-de da combinação de agentes tomados juntos a fim de que o efeito combi-nado elicie a resposta biológica ou médica desejada.
Como aqueles versados na técnica apreciariam, a quantidadeeficaz dos componentes que compreendem o produto de combinação podeser independentemente otimizada e combinada para obter um resultado si-nérgico pelo qual a patologia é reduzida mais do que seria se os componen-tes do produto de combinação fossem usados sozinhos.
Por exemplo, a quantidade eficaz de um produto de combinaçãoe/ou terapia compreendendo administração de um composto de fórmula (I) etopiramato seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidade detopiramato que quando tomadas junto ou seqüencialmente têm um efeitoque é eficaz. Além disso, será reconhecido por alguém versado na técnicaque no caso de produto de combinação e/ou terapia com uma quantidadeeficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I)e/ou a quantidade do anticonvulsivante (por exemplo, topiramato) individu-almente pode ou não ser eficaz.
Onde a presente invenção é direcionada à administração de umproduto de combinação e/ou terapia, o presente composto e o anticonvulsi-vante ou agente contraceptivo podem ser co-administrados por quaisquermétodos adequados, simultaneamente, seqüencialmente ou em uma únicacomposição farmacêutica. Quando o(s) presente(s) composto(s) e o anticon-vulsivante ou componentes de agente contraceptivo são administrados sepa-radamente, o número de dosagens de cada composto(s) administrados pordia, pode não ser necessariamente o mesmo, por exemplo, onde um com-posto pode ter uma duração maior de astividade, ele será portanto, adminis-trado menos freqüentemente.
o(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivante(s) ouagente(s) contraceptivo(s) podem ser administrados por meio das mesmasou diferentes vias de administração. O(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s)anticonvulsivante(s) ou agente(s) contraceptivo(s) podem ser administradospor meio das mesmas ou diferentes vias de administração.
Exemplos adequados de métodos de administração são oral-mente, intravenosa (iv), intramuscular (im),e subcutânea (sc). Os compostospodem também ser administrados diretamente ao sistema nervoso incluindo,porém não limitado às vias de administração intracerebral, intraventricular,intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinhal e/ou periespi-nhal por liberação por meio de agulhas intracranianas ou intravertebral e/oucateteres com ou sem dispositivos de bomba.
0(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivante(s) ouagente(s) contraceptivo(s) podem ser administrados de acordo com os regi-mes simultâneos ou alternados, no mesmo ou diferentes tempos durante ocurso da terapia, concomitantemente, em formas dividida ou única.
As dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmentedeterminadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o compostoparticular usado, o modo de administração, e a intensidade da preparação eo avanço da condição de doença. Além disso, fastores associados ao paci-ente particular que está sendo tratado, incluindo sexo do paciente, idade,peso, dieta, tempo de administração e doenças concomitantes, resultarão nanecessidade de ajustar as dosagens.
O termo "Síndrome, distúrbio, ou doença mediada pelo receptorCB" refere-se à síndromes, distúrbios ou doenças associada com uma res-posta biológica mediada por um Receptor CB tal que exista desconforto ouexpectativa de vida diminuída ao organismo.
As síndromes, distúrbios ou doenças mediadas por receptor CBpodem ocorrer tanto em animais quanto humanos e incluem síndromes, dis-túrbios ou doenças relacionadas a apetite, metabolismo, diabetes, obesida-de, pressão intraocular associada a glaucoma, social, humor, ataque apoplé-tico, abuso de substância, aprendizado, cognição, memória, contração deórgão, espasmo muscular, intestino, respiratório, atividade locomotora, mo-vimento, imune, inflamação, crescimento celular, dor ou neurodegeneração.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite in-cluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apeti-te desregulado e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com obesidadeincluem obesidade como um resultado de genéticas, dieta, volume de inges-tão de alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou do-ença hipotálmica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa de adipo-se anormal, distribuição de compartimento de adipose anormal e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com metabolis-mo incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada,diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hiperco-lesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatome-galia, esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação,aterosclerose e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas a diabetes inclu-em desregulação de glicose, resistência à insulina, intolerância à glicose,hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade e semelhantes.
Diabetes melito tipo Il (diabetes melito não-insulino-dependente)é um distúrbio metabólico (isto é, uma síndrome, distúrbio ou doença rela-cionado ao metabolismo) em que a desregulação de glicose e resistência àinsulina resulta em complicações médicas a longo prazo, crônicas tanto paraadolescentes e adultos que afeta os olhos, rins, nervos e vasos sangüíneose pode induzir à cegueira, doença renal de estágio terminal, infarto do mio-cárdio ou amputação de membro e semelhantes. A desregulação de glicoseinclui a incapacidade de fabricar insulina suficiente (secreção de insulina a-normal) e a incapacidade de eficazmente usar a insulina (resistência à açãoda insulina em órgãos e tecidos-alvo). Indivíduos sofrendo de diabetes melitotipo Il têm uma deficiência à insulina relativa. Isto é, em tais indivíduos, osníveis de insulina de plasma são normais a elevados em termos absolutos,embora eles sejam menores do que predito para o nível de glicose de plas-ma que está presente.
Diabetes melito tipo Il é caracterizada pelos seguintes sinais ousintomas clínicos: concentração de glicose de plasma persistentemente ele-vada ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e/ou polifagia; complicações mi-crovasculares crônicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; ecomplicações macro vasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Es-tas complicações micro- e macro-vasculares podem induzir à cegueira, do-ença renal de estágio terminal, amputação de membro e infarto do miocárdio.
Sindrome de resistência à insulina (IRS) (também referida comoSíndrome X, Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X) é um distúrbioque apresenta fatores de risco para o desenvolvimento de Diabetes tipo Il ecardiovascular doença incluindo intolerância à glicose, hiperinsulinemia, re-sistência à insulina, dislipidemia (por exemplo, triglicerídeos elevados, baixocolesterol HDL e semelhantes), hipertensão e obesidade.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao social ou hu-mor incluem depressão, ansiedade, psicose, distúrbios afetivos sociais oudistúrbios cognitivos e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao abuso desubstância incluem abuso de fármaco, abstinência de fármaco, abuso deálcool, abstinência de álcool, abstinência de nicotina, abuso de cocaína, abs-tinência de cocaína, abuso de heroína, abstinência de heroína e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com aprendiza-do, cognição ou memória incluem perda ou enfraquecimento de memóriacomo um resultado de idade, doença, efeitos colaterais de medicações (e-ventos adversos) e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças de espasmo muscular incluemesclerose múltipla, paralisia cerebral e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças de atividade Iocomotora emovimento incluem acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, escle-rose múltipla, epilepsia e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao intestino in-cluem distúrbios associados à dismotilidade do intestino (ou acompanhadaspor dor, diarréia ou constipação ou sem), síndrome do intestino irritável (eoutras formas de dismotilidade de intestino e semelhantes), doenças do in-testino inflamatórias (tais como colite ulcerativa, Doença de Crohn e seme-lhantes) e doença celíaca.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao respiratórioincluem distúrbio obstrutivo pulmonar crônico, enfisema, asma, bronquite esemelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à imunidade ouinflamação incluem alergia, artrite reumatoide, dermatite, doença autoimune,imunodeficiência, dor neuropática crônica e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao crescimentocelular incluem proliferação celular mamífera desregulada, proliferação decélula de câncer de mama, proliferação de célula de câncer de próstata e ossemelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à dor incluemdor mediada por trilha central e periférica, dor de osso e articulação, dor as-sociada com enxaqueca, dor de câncer, cólicas menstruais, dor de parto esemelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à neurodegene-ração incluem Doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, isquemiaou dano bioquímico secundário, dano de cabeça ou cérebro colateral atraumático, inflamação cerebral, dano ocular ou acidente vascular cerebral esemelhantes.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor canabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto deagonista canabinoide da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor canabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto deagonista canabinoide da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinoide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinoide da presente invenção oucomposição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinoide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinoide da presente invenção em umproduto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composi-ção deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinoide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinoide da presente invenção em umproduto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos oucomposição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode antagonista de canabinoide da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode antagonista de canabinoide da presente invenção em um produto decombinação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinoide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilati-camente eficaz de um composto de antagonista de canabinoide da presenteinvenção em um produto de combinação e/ou terapia com um ou mais con-traceptivos ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB1 da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou te-rapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combina-ção e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combina-ção e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, rela-cionada à obesidade ou relacionada ao metabolismo mediada por agonistainverso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compre-endendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou composiçãodeste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, rela-cionada à obesidade ou relacionada com metabolismo mediada por agonistainverso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compre-endendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto decombinação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite, relacio-nada à obesidade ou relacionada ao metabolismo mediada por agonista in-verso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto decombinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composiçãodeste.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite in-cluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apeti-te desregulado e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à obesidade in-cluem obesidade como um resultado de genética, dieta, volume de ingestãode alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou doençahipotálmica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa de adipose a-normal, distribuição de compartimento de adipose anormal e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao metabolismoincluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada, dia-betes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercoleste-rolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomegalia,esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação, ateros-clerose e semelhantes.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB2 da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB2 da presente invenção em um produto de combinação e/ou te-rapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui incluem método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inver-so de receptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de CB2 da presente invenção ou composiçãodeste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode agonista inverso de CB2 da presente invenção em um produto de combi-nação e/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB2 da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB2 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado ao metabolismo,uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado ao apetite, uma síndrome,distúrbio ou doença relacionada à diabetes, uma síndrome, distúrbio ou do-ença relacionada à obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença rela-cionada ao aprendizado, cognição ou memória em um paciente em necessi-dade disto compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quanti-dade eficaz de um composto da presente invenção ou composição deste.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado ao metabolismo,uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado ao apetite, uma síndrome,distúrbio ou doença relacionada à diabetes, uma síndrome, distúrbio ou do-ença relacionada à obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença rela-cionada ao aprendizado, cognição ou memória em um paciente em necessi-dade disto compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quanti-dade eficaz de um composto da presente invenção em um produto de com-binação e/ou terapia com um anticonvuIsivante ou composição deste.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica oumedicamento compreendendo uma mistura de um composto da presenteinvenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica oumedicamento compreendendo uma mistura de dois ou mais compostos dapresente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêuti-ca ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto de fórmu-la (I), um anticonvulsivante e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
Tais composições farmacêuticas são particularmente úteis paratratar um indivíduo sofrendo de uma síndrome, distúrbio ou doença relaciona-do ao metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado ao apeti-te, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada à diabetes, uma síndrome,distúrbio ou doença relacionada à obesidade, ou uma síndrome, distúrbio oudoença relacionada ao aprendizado, cognição ou memória.
Anticonvulsivantes úteis nos métodos e composições da presen-te invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia) inclu-em, porém não estão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, car-bamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e seme-Ihantes e misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Topiramato1 sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)^-D-fructopiranose, é atualmente comercializado para o tratamento de ataquesapopléticos em pacientes com epilepsia simples e parcial complexa e ata-ques apopléticos em pacientes com ataques apopléticos generalizados pri-mários ou secundários nos Estados Unidos, Europa e muitos outros merca-dos em todo o mundo. Topiramato é atualmente disponibilizado para admi-nistração oral em comprimidos redondos contendo 25 mg, 100 mg ou 200mg de agente ativo, e como cápsulas borrifáveis de 15 mg e 25 mg paraadministração oral como cápsulas inteiras ou abertas e vaporizáveis sobrealimento macio. A Patente dos Estados Unidos n° 4,513,006, incorporadaaqui por referência, descreve topiramato e análogos de topiramato, sua fa-bricação e uso para tratar epilepsia. Adicionalmente, topiramato pode sertambém preparado pelo processo descrito nas Patentes dos Estados Unidosn°s 5,242,942 e 5,384,327, que são incorporadas aqui por referência. O ter-mo "análogos de topiramato", como aqui usado, refere-se ao sulfamato deCompostos de Fórmula(l), que são descritos na Patente dos Estados Unidosn° 4,513,006 (veja, por exemplo, coluna 1, linhas 36-65 da U.S. 4,513,006).
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), topiramato (ou um análogo de topi-ramato) pode ser administrado na faixa de cerca de 10 a cerca de 1000 mgdiariamente, preferivelmente na faixa de cerca de 10 a cerca de 650 mg dia-riamente, mais preferivelmente na faixa de cerca de 15 a cerca de 325 mguma vez ou duas vezes ao dia.
Carbamazepina, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida, é umanticonvulsivante e analgésico específico para neuralgia trigeminal, disponí-vel para administração oral como comprimidos mastigáveis de 100 mg, com-primidos de 200 mg, Comprimidos de XR (liberação prolongada) de 100,200, e 400 mg, e como uma suspensão de 100 mg/5 mL (colher de chá); APatente dos Estados Unidos n° 2,948,718, aqui incorporada por referênciaem sua totalidade, descreve carbamazepina e seus métodos de uso.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), carbamazepina pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 200 a cerca de 1200 mg/dia; preferivelmente, cer-ca de 400 mg/dia.
Ácido valproico, ácido 2-propilpentanoico ou ácido dipropilacéti-co, é um agente antiepiléptico comercialmente disponível como cápsulaselásticas macias contendo 250 mg de ácido valproico, e como xarope con-tendo o equivalente de 250 mg de ácido valproico por 5 mL como o sal desódio. Ácido valproico e vários sais farmaceuticamente aceitáveis são descri-tos na Patente dos Estados Unidos n° 4,699,927, que é incorporada aqui porreferência em sua totalidade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), ácido valproico pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 250 a cerca de 2500 mg/dia; preferivelmente, cer-ca de 1000 mg/dia.
Lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenila)-1,2,4-triazina, é umfármaco antiepilético comercialmente disponível para administração oral comocomprimidos contendo 25 mg, 100 mg, 150 mg, e 200 mg de lamotrigina, ecomo comprimidos dispersíveis mastigáveis que contêm 2 mg, 5 mg, ou 25mg de lamotrigina. Lamotrigina e seus usos são descritos na Patente dos Es-tados Unidos n° 4,486,354, incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), lamotrigina pode ser administradona faixa de cerca de 50 a cerca de 600 mg/dia em uma a duas doses; prefe-rivelmente, cerca de 200 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cercade 200 mg/dia.
Gabapentina, ácido 1-(aminometil)ciclo-hexanoacético, é comer-cialmente disponível para o tratamento adjuntivo de epilepsia e para neural-gia pós-herpética em adultos como cápsulas que contêm 100 mg, 300 mg, e400 mg de gabapentina, comprimidos revestidos por película que contêm600 mg e 800 mg de gabapentina, e uma solução oral contendo 250 mg/5mL de gabapentina. Gabapentina e seus métodos de uso são descritos naPatente dos Estados Unidos n° 4,024,175 e 4,087,544, aqui incorporada porreferência em sua totalidade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), gabapentina pode ser administradona faixa de cerca de 300 a cerca de 3600 mg/dia em duas a três doses divi-didas; preferivelmente, cerca de 300 a cerca de 1800 mg/dia; mais preferi-velmente, cerca de 900 mg/dia.
Sódio de fenitoína, sal de sódio de 5,5-difenil-hidantoína, é umanticonvulsivante, que é comercialmente disponível para administração oralcomo cápsulas contendo 100 mg, 200 mg ou 300 mg de sódio de fenitoína.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), Sódio de fenitoína pode ser admi-nistrado na faixa de cerca de 100 a cerca de 500 mg/dia; preferivelmente,cerca de 300 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cerca de 300mg/dia.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêuti-ca ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto de fórmu-la (I) ou (Ia), um ou mais contraceptivos e um veículo farmaceuticamenteaceitável opcional.
Contraceptivos adequados para uso em um produto de combi-nação e/ou terapia incluem, por exemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, e ORTHO EVRA®, todos disponibili-zados por Ortho-McNeiI Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Deve-se entendertambém que contraceptivos adequados para uso na invenção abrangem a-queles contraceptivos que incluem um componente de ácido fólico.
O fumo e/ou obesidade foram identificados como fatores de riscoem mulheres tomando contraceptivos orais. Antagonistas e agonistas inver-sos de receptor de CB1 foram descobertos serem agentes terapêuticos úteispara reduzir a ânsia de fumar e para ajudar pacientes com distúrbios de ali-mentação a perder peso.
Consequentemente, a invenção também inclui um método dereduzir os fatores de risco associados com o fumo e/ou obesidade para mu-lheres tomando contraceptivos co-administrando com um contraceptivo pelomenos um de um composto de antagonista de receptor de CB1 e/ou agonis-ta inverso de receptor de CB1 de fórmula (I) ou (Ia).
O uso de tais compostos ou uma composição farmacêutica oumedicamento destes é para reduzir o desejo de fumar e/ou para ajudar emperda de peso para pacientes tomando contraceptivos.
Composições Farmacêuticas
O termo "composição" refere-se a um produto compreendendoos ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem comoqualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dosingredientes especificados nas quantidades especificadas. A invenção tam-bém compreende misturar um ou mais dos compostos da invenção e umveículo farmaceuticamente aceitável; e, inclui aquelas composições que re-sultam de um tal processo. Processos contemplados incluem técnicas far-macêuticas tanto tradicionais quanto modernas.
As composições farmacêuticas da invenção podem, alternativa-mente ou ainda a um composto de fórmula (I) ou (Ia), compreender um salfarmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou umprofarmaco ou metabólito farmaceuticamente ativo de um tal composto ousal em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso em tra-tamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença me-diada por receptor canabinoide.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" significa entidades mole-culares e composições que são de pureza e qualidade suficientes para usona formulação de uma composição da invenção e que, quando apropriada-mente administrado a um animal ou um humano, não produz uma reaçãoadversa, alérgica, ou outra desagradável.
Visto que tanto usos clínicos quanto veterinários são igualmenteincluídos no escopo da presente invenção, uma formulação farmaceutica-mente aceitável incluiria uma composição ou medicamento formulation parauso clínico ou veterinário.
A presente invenção inclui um processo para preparar a compo-sição ou medicamento compreendendo misturar qualquer um dos presentescompostos e um veículo farmaceuticamente aceitável e inclui aquelas com-posições ou medicamentos resultando de um tal processo. Os processoscontemplados incluem técnicas farmacêuticas tanto convencionais quantonão-convencionais. Outros exemplos incluem uma composição ou medica-mento compreendendo uma mistura de pelo menos dois dos presentescompostos em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A composição ou medicamento pode ser administrado em umaampla variedade de formas unitárias de dosagem dependendo do método deadministração; onde tais métodos incluem (sem limitação) oral, sublingual,nasal (inalada ou insuflada), transdérmica, retal, vaginal, tópica (com ou semoclusão), intravenosa (bolo ou infusão) ou para injeção (intraperitoneal, sub-cutânea, intramuscular, intratumoral ou parenteralmente) usando uma formade dosagem adequada bem-conhecida por aqueles versados na técnica deadministração farmacêutica. Consequentemente, o termo "unidade de dosa-gem" ou "forma de dosagem" é alternativamente usado para referir-se a(sem limitação) um comprimido, pílula, cápsula, solução, xarope, elixir, e-mulsão, suspensão, supositório, pó, grânulo ou solução estéril, emulsão oususpensão (para injeção de uma ampola ou usando um dispositivo tal comoum autoinjetor ou para uso como um aerossol, spray ou gota). Além disso, acomposição pode ser fornecida em uma forma adequada para administraçãosemanal ou mensal (por exemplo, como um sal insolúvel do composto ativo(tal como o sal de decanoato) adaptado para fornecer uma preparação dedepósito para injeção intramuscular).
Na preparação de uma forma de dosagem, o ingrediente ativoprincipal (tal como um composto da presente invenção ou um sal farmaceu-ticamente aceitável, racemato, enantiômero, ou diastereômero deste) é op-cionalmente misturado com um ou mais veículos farmacêuticos (tal como umamido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, deslizante, aglu-tinante, agente de desintegração e semelhantes), um ou mais excipientesfarmacêuticos inertes (tal como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aroma-tizantes, conservantes, agentes colorantes, xarope e semelhantes), um oumais ingredientes de fabricação de comprimidos convencionais (tal comoamido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearatode magnésio, fosfato de dicálcio, qualquer em de uma variedade de gomas esemelhantes) e um diluente (tal como água e semelhantes) para formar umacomposição homogênea (pelo qual o ingrediente ativo é disperso ou sus-penso uniformemente em toda a mistura) que pode ser facilmente subdividi-da em unidades de dosagem contendo quantidades iguais de um compostoda presente invenção.
Aglutinantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcaresnaturais (tais como glicose, beta-lactose e semelhantes), adoçantes de milhoe gomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanto, oleato de sódio,estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato desódio, cloreto de sódio e semelhantes). Agentes de desintegração incluem,sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e seme-lhantes.
Por causa da facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam uma unidade oral vantajosa de forma de dosagem, ondeveículos farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, os comprimi-dos podem ser revestidos de açúcar ou película ou revestidos por entéricopor técnicas-padrão. Comprimidos podem também ser revestidos ou de ou-tro modo compostos para fornecer um efeito terapêutico prolongado. Porexemplo, a forma de dosagem pode compreender uma dosagem interna eum componente de dosagem externa, pelo qual o componente externo é naforma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentespodem também ser separados por uma camada, que resiste à desintegraçãono estômago (tal como uma camada de entérico) e permite o componenteinterno passar intacto para dentro do duodeno ou uma camada que retardaou prolonga a liberação. Uma variedade de camada de entérico e não-entérico ou materiais de revestimento pode ser usada (tal como ácidos poli-méricos, gomas-lacas, álcool cetílico, acetato de celulose e semelhantes) oucombinações destes.
As formas líquidas em que um composto da presente invençãopode ser incorporado para administração oral incluem (sem limitação), solu-ções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosasou oleosas (usando um agente de dispersão ou suspensão de goma sintéti-ca ou natural adequado tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, car-boximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, gelatina e seme-lhantes), emulsões aromatizadas (usando um óleo comestível adequado talcomo óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo deamendoim e semelhantes), elixires e outras formas líquidas similares comuma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Como é também conhecido na técnica, os compostos podemalternativamente ser administrados parenteralmente por meio de injeção.Para administração parenteral, soluções estéreis ou suspensões injetáveispodem ser veículos parenterais onde veículos líquidos apropriados, agentesde suspensão e semelhantes são empregados. Soluções estéreis são umveículo parenteral preferido. Preparações isotônicas que geralmente contêmconservantes adequados são empregados quando a administração intrave-nosa é desejada. Uma formulação parenteral pode consistir no ingredienteativo dissolvido em ou misturado com um veículo líquido inerte apropriado.Veículos líquidos aceitáveis compreendem solventes aquosos e semelhan-tes e outros ingredientes opcionais para ajudar na solubilidade ou conserva-ção. Tais solventes aquosos incluem água estéril, Solução de Ringer ou umasolução salina aquosa isotônica. Alternativamente, um óleo não-volátil estérilpode ser empregado como um agente solvente. Outros ingredientes opcio-nais incluem óleos vegetais (tais como óleo de amendoim, óleo de sementede algodão, óleo de sésamo e semelhantes), solventes orgânicos (tal comosolcetal, glicerol, formila e semelhantes), conservantes, isotonizantes, solubi-lizantes, estabilizantes, agentes suavizantes da dor e semelhantes. Umaformulação parenteral é preparada dissolvendo-se ou suspendendo-se oingrediente ativo no veículo líquido pelo qual a unidade final de dosagemcontém de 0,005 a 10% em peso do ingrediente ativo.
Compostos da presente invenção podem ser administrados in-tranasalmente usando um veículo intranasal adequado. Compostos da pre-sente invenção podem ser administrados topicamente usando um veículotransdérmico tópico adequado ou um emplastro transdérmico. Administraçãopor meio de um sistema de liberação transdérmica requer um regime de do-sagem contínua em vez de intermitente.
Compostos da presente invenção podem tamtém ser adminis-trados por meio de uma composição de rápida dissolução ou uma liberaçãolenta, em que a composição inclui um veículo de rápida dissolução biode-gradável ou liberação lenta (tal como um veículo de polímero e semelhantes)e um composto da invenção. Veículos de rápida dissolução ou liberação Ien-ta são bem-conhecidos na técnica e são usados para formar complexos quecapturam nele um composto(s) ativo e ou rapida ou lentamente degra-dam/dissolvem em um ambiente adequado (por exemplo, aquoso, acídico,básico, etc). Tais partículas são úteis por que elas degradam-se/dissolvem-se em fluidos corporais e liberam o(s) composto(s) ativos neles. O tamanhode partícula de um composto da presente invenção, veículo ou qualquer ex-cipiente usado em uma tal composição pode ser idealmente ajustado usandotécnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
A presente invenção inclui uma composição de um presentecomposto ou profarmaco deste presente em uma quantidade profilática outerapeuticamente eficaz necessária para alívio sintomático para um indivíduoem necessidade disto. Uma quantidade profilática ou terapeuticamente efi-caz de um presente composto ou profarmaco deste pode variar de cerca de0,01 ng a cerca de 1 g e pode ser constituída em qualquer forma adequadapara o método de administração e regime selecionado para o indivíduo.
Dependendo do indivíduo e doença a ser tratada, a quantidadeprofilática ou terapeuticamente eficaz para a pessoa de peso corporal médiode cerca de 70 kg por dia pode variar de cerca de 0,01 ng/kg a cerca de 300mg/kg; de cerca de 0,1 ng/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de 0,5 ng/kg acerca de 100 mg/kg; ou, de cerca de 0,1 ng/kg a cerca de 50 mg/kg.
Uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz ideal emétodo e regime de administração podem ser facilmente determinados poraqueles versados na técnica, e variarão dependendo de fatores associadoscom o paciente particular que está sendo tratado (idade, peso, dieta e tempode administração), a severidade da condição que está sendo tratada, o com-posto e unidade de dosagem sendo empregados, o modo de administraçãoe a intensidade da preparação.
A(s) unidade(s) de dosagem podem ser administradas para ob-ter a quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz em um regime decerca de uma vez ao dia a cerca de 5 vezes ao dia. A unidade de dosagempreferida para administração oral é um comprimido contendo 0,01, 0,05, 0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ou 500 mg doingrediente ativo.
Os compostos representativos para uso nos métodos terapêuti-cos e composições farmacêuticas descritos aqui incluem os compostos sele-cionados de:
Comp. Nome
1 (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
2 (adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
3 (adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclopentil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
4 éster de etila de ácido 2-[(1 -ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,
5 (1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-ciclopentil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
6 (1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
11 N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (9E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,Comp. Nome _
12 [(1R)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (9E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
13 [(1R)-1 -piridin-2-il-etil]-amida de ácido (9E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
14 (9E)-[1 -(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-il]-piperidin-1 -il-metanona,
15 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,67,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
16 [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
17 [(1R)-1 -ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (9E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
18 (hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico, ou
19 piperidin-1 -ilamida de ácido (9E)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico.
Métodos Sintéticos
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo esão ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos queseguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos a títulode ilustração; a invenção não deve ser construída como sendo limitada pelasreações químicas e condições expressas. Os métodos para a preparaçãodos vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos incluem-se bem na experiência de pessoas versadas na técnica. Nenhuma tentativafoi feita para otimizar as produções obtidas em qualquer uma das reaçõesexemplo. Alguém versado na técnica saberia como aumentar tais produçõespor meio de variações de via em tempos de reação, temperaturas, solventese/ou reagentes.
Os termos usados na descrição da invenção são comumenteusados e conhecidos por aqueles versados na técnica. Quando usadas aqui,as seguintes abreviações e fórmulas têm os significados indicados:Abreviação_Significado_
Comp.
EDCI
DCM
DMAP
EtOAc
Et2O
K2CO3
LDA
LHMDS ou LiHMDS
min(s)/hr(s)
N2
RT/rt/r.t.SOCI2
TEA ou Et3NTHF
Esquema A
composto
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida
diclorometano
4-dimetilaminopiridina
acetato de etila
éter anidro
carbonato de potássiodi-isopropilamina de lítiobis(trimetilsilil)amida de lítiominuto(s)/hora(s)nitrogênio
temperatura ambientecloreto de tionilatrietilaminatetra-hidrofurano
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de Composto A1 ciclo-octanona (em um solventetal como THF e semelhantes) é reagida com um composto A2 (em um sol-vente tal como THF anidro e semelhantes, em que Q-Xy representa um gru-po de reação adequado e onde certas porções de Q-Xy são incorporadas emX4R4 como um produto da reação) sob condições básicas para fornecer oComposto A3.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de Composto A3 (em um solvente tal como Et2O1THF e semelhantes ou uma mistura deste) é adicionada em gotas a umasolução de reagente (tal como LHMDS e semelhantes em um solvente talcomo Et2O ou THF e semelhantes ou uma mistura deste) a -78°C sob umaatmosfera inerte e agitada a cerca de -78°C durante cerca de 40 minutos.Uma solução de Composto A4 (em um solvente tal como Et2O e semelhan-tes) é adicionada em gotas e a mistura é agitada a cerca de -78°C durantecerca de 1 hora, em seguida deixada aquecer até a temperatura ambientedurante um período de cerca de 2 horas para render o Composto A5 comoum produto bruto usado sem outra purificação na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 51</formula>
Um reagente (tal como K2CO3 e semelhantes) e um compostoA6 de mono ou dicloridrato de hidrazina substituída são adicionados a umasolução de Composto A5 (em um solvente tal como um ou mais de MeOH,EtOH1 CH2Cl2 e semelhantes) em uma temperatura de cerca de 0°C sobuma atmosfera inerte. A mistura foi agitada durante a noite, ao mesmo tem-po que aquecendo até a temperatura ambiente, para fornecer o CompostoA7 após preparação.
A porção de substituinte XaRa no Composto A6 representa apossibilidade de que, após separação de isômero, o grupo de amina substi-tuída pode ser encontrado ou na posição N1 como X1R1 ou na posição N2como X2R2· O Composto A7 representa uma mistura de isômeros, onde umamistura de isômeros X1R1 e X2R2 está presente.
O composto A6 de cloridrato ou dicloridrato de hidrazina podeser convertido para a base livre por métodos conhecidos por aqueles versa-dos na técnica. Nos exemplos da presente invenção, a base livre é prepara-da ou in situ (como mostrado para os propósitos ilustrativos neste Esquema)ou separadamente (em seguida adicionada à mistura de reação) por reaçãocom K2CO3.
Como ilustrado neste Esquema, o Composto A6 pode tambémser ainda substituído com uma variedade de substituintes XaRa (como previ-amente definido aqui). Em muitos casos, o composto A6 de hidrazina substi-tuída é comercialmente disponível. Quando não comercialmente disponível,um composto A6 particularmente substituído pode ser preparado por méto-dos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Mais especificamente, uma porção de substituinte XaRa haloge-nada é reagida com uma solução de hidrato de hidrazina ao refluxo e usadasem outra purificação no Iugardo Composto A6.
A mistura isomérica de composto A7 é separada por meio decromatografia rápida (eluída com uma mistura solvente adequada tal comode cerca de 20% a cerca de 30% EtOAc e semelhantes em hexano e seme-lhantes) para fornecer um Composto A8 de isômero maior purificado e umComposto A9 de isômero menor.
O Composto A8 de isômero maior é substituído na posição N1com X1R1 (X2R2 está necessariamente ausente). O Composto A9 de isômeromenor é substituído na posição N2 com X2R2 (onde X1R1 está ausente).<formula>formula see original document page 53</formula>
O Composto A8 de isômero maior separado é tratado com umasolução reagente (tal como uma mistura de NaOH ou LiOH em um solventetal como água, MeOH1 THF e semelhantes ou uma mistura deste) e agitadodurante a noite para fornecer o Composto A10 após preparação.
Uma solução reagente (tal como SOCI2 e semelhantes em umsolvente tal como CH2CI2 e semelhantes) é adicionada ao Composto A10 emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio inerte. A mistura dereação é agitada em temperatura de refluxo durante cerca de 15 minutospara fornecer o Composto A11 após preparação.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução de Composto A11 (opcionalmente misturado comTEA e semelhantes) é adicionado a uma solução de um Composto A12 deamina substituída (em um solvente tal como CH2CI2 e semelhantes) em tem-peratura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio inerte. A mistura é agi-tada em temperatura ambiente durante um período de tempo para fornecer oComposto A13 após preparação.
<formula>formula see original document page 53</formula>
Para os propósitos deste Esquema, a porção do composto A12Xb é uma porção de amino opcionalmente substituído, pela qual a porção desubstituinte do composto A13 X3R3 incorpora a porção C(O) do substituintedo composto A11 C3 e a porção Xb do composto A12 XbRb.
Em geral· o Composto A12 é uma amina substituída comercial-mente disponível. Quando não comercialmente disponível, um compostoA12 particularmente substituído pode ser preparado por métodos conheci-dos por aqueles versados na técnica receptiva à reação com um adequada-mente preparado Composto A11.
Por exemplo, transformações de grupo funcional conhecidas poraqueles versados na técnica podem ser usadas para preparar o CompostoA10 para reação com um composto particularmente substituído A12 ondeXbRb é uma porção de alquilsulfonilamino ou uma porção de alquilcarbamoílacada uma também substituída na porção amino.
Os exemplos sintéticos que seguem aqui descrevem mais com-pletamente a preparação de compostos particulares incluídos no escopo dapresente invenção.
Exemplo 1
(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico (Composto 1)
Uma solução do Composto 1a ciclo-octanona (25,0 g, 0,20 Mol)em Et2O (100 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de LHMDS (0,33L, 0,20 Mol) em Et2O anidro (200 mL) a -78°C sob uma atmosfera de N2. Amistura foi mantida a -78°C e agitada durante 60 minutos. O Composto 1b(29,2 g, 0,20 Mol) em Et2O anidro (100 mL) foi adicionado em gotas e a mis-tura foi agitada a -78°C durante 1 hora, em seguida deixada aquecer até atemperatura ambiente durante 3 horas e agitada durante 1 hora. A misturade reação foi extinta com água (100 mL) e diluída com EtOAc (300 mL), emseguida a camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada comsulfato de sódio anidro, em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O pro-duto bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (eluído com 20%de EtOAc em hexano) para fornecer o Composto 1c (36 g, 80%).<formula>formula see original document page 55</formula>
O Composto 1d Cloridrato de Ciclo-hexil-hidrazina (2,5 g, 16,7mMols) e K2CO3 (2,31 g, 16,7 mMols) foram adicionados a uma solução deComposto 1c (3,7 g, 16,7 mMols) em EtOH (50 mL) em temperatura ambien-te sob uma atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada durante a noite,em seguida extinta com água (25 mL) e diluída com EtOAc (500 mL). A ca-mada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada em sulfato desódio anidro, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para fornecer oComposto 1e (5 g), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 55</formula>
NaOH a 1N (50 mL) foi adicionado ao Composto 1e (5 g, 16,4mMols) em THF (25 mL). A mistura foi agitada durante 30 horas, acidificadapara pH 2 com HCI a 1N e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, em seguida fil-trada e concentrada em vácuo para produzir Composto 1f como um sólidobranco.
Cloreto de tionila (5,87 g, 49,3 mMols) foi adicionado a uma so-lução de Composto 1f em CH2CI2 (50 mL) em temperatura ambiente sobuma atmosfera de N2. A reação foi agitada durante 3 horas e concentradaem vácuo para fornecer o Composto 1g (4,5 g, 91%) como um sólido mar-rom-claro.Uma solução de Composto 1g (0,130 g, 0,46 mMol) em DCM (5mL) foi adicionada em gotas a uma solução do Composto 1h 1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ilamina (0,87 g, 0,46 mMol) e Et3N (0,10 g, 0,98 mMol)em CH2Cb (10 mL) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente duran-te 3 horas, em seguida diluída com água (10 mL) e CH2Cb (50 mL). A cama-da orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio anidro, em seguidafiltrada e concentrada em vácuo. O óleo bruto resultante foi purificado porcromatografia rápida usando 20% de EtOAc em hexano para fornecer oComposto 1 (0,115 g, 63%) como um sólido branco. MS m/z 412 (M+).
Seguindo o procedimento de Exemplo 1, substituindo os materi-ais de partida apropriados, reagentes e solventes, os seguintes compostosforam preparados:
Comp. Nome_MS
2 (adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclo-hexil- 4244,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxilico,
3 (adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclopentil- 4104,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
4 éster de etila de ácido 2-[(1-ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa- 442hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carbonil)-amino]-
biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carboxílico,
5 (1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-ciclopentil- 4244,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
6 (1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-ciclo-hexil- 4384,5,6,7,8,9-hexa-hiaro-1 H-cicio-octapirazoi-3-carboxíiico,Comp. Nome
MS
(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclopentil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
8 (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclobutil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
9 (adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclobutil-
4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
(1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-ciclobutil-
4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico.Exemplo 2
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (9£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico (Com-posto 15)
adicionada ao Composto 2a 4-flúor-benzaldeído (1,07 mL, 10 mMols) e amistura foi aquecida até 65°C. O Composto 1a ciclo-octanona (1,26 g, 10mMols) foi adicionado em gotas durante um período de 15 minutos. A mistu-ra foi refluxada durante 5 horas, em seguida deixada agitar durante a noiteda temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada com HCI a 1N(26 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO^ em seguida filtrada e concentrada. O resí-duo amarelo resultante foi purificado em coluna de sílica-gel com 3% de E-tOAc/hexano para fornecer Composto 2b (2E)-2-(4-flúor-benzilideno)-ciclo-octanona (1,04 g, 44,8%).
Uma solução de KOH (0,25 g, 4,46 mMols) em água (4,4 mL), foi<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma solução de Composto 2b (1,04 g, 4,48 mMols) em THF (5mL) foi adicionada em gotas a uma solução de LHMDS (5,4 mL, solução emTHF a 1M) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora,em seguida Composto 1b éster de dietila de ácido oxálico (0,61 ml, 4,48mMols) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 ho-ra, em seguida deixada gradualmente aquecer até a temperatura ambiente eagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foiacidificada com HCI a 1N e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgâni-ca foi lavada com HCI a 1N (1χ) e água (2x) e secada sobre Na2S04, emseguida filtrada e concentrada para fornecer Composto 2c éster de etila deácido (3E)-[3-(4-flúor-benzilideno)-2-oxo-ciclo-octil]-oxo-acético como umóleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 58</formula>
K2CO3 (0,62g, 4,48 mMols) e o Composto 2d cloridrato de (2,4-dicloro-fenil)-hidrazina (0,96g, 4,50 mMols) foram adicionados a uma soluçãode Composto 2c (4,48 mMols) em etanol (30 mL) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e la-vada com etanol (20 mL). O filtrado foi concentrado e purificado em uma co-luna de sílica-gel com 15% de EtOAc/Hexano para fornecer Composto 2eéster de etila de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico (0,37 g, 17,5% du-rante as últimas 2 etapas).
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de LiOH (43 mg, 1,8 mMol) em água (2 mL) foi a-dicionada a uma solução de Composto 2e (0,17g, 0,36 mMol) em uma mistu-ra de THF (6 mL) e etanol (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura am-biente durante a noite, em seguida concentrada e acidificada com HCI a 1N(10 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). A camada or-gânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2S04, em seguida filtradae concentrada para fornecer ácido o Composto 2f (9£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico(0,15 g, 93,6%) como um soildo amarelo.
<formula>formula see original document page 59</formula>
SOCI2 (0,3 mL, 4,1 mMols) foi adicionado a uma solução deComposto 2f (0,15 g, 0,34 mMol) em DCM (2 mL). A mistura foi refluxadadurante 3 horas, em seguida concentrada sob vácuo elevado para fornecer oComposto 2g cloreto de (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carbonila (0,15 g, 95,3%) comoum sólido amarelo.<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução de (1S)-1-fenil-etilamina (0,013 g, 0,11 mMol) eTEA (0,03 ml, 0,22 mmol) foi adicionada a uma solução de Composto 2g (30mg, 0,065 mMol) em DCM (2 ml). A mistura de reação foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora, diluída com DCM e lavada com HCI a 1 Ν. Acamada orgânica foi lavada com água e secada sobre Na2SC^, em seguidafiltrada e concentrada. O resíduo amarelo resultante foi purificado em umaplaca de sílica-gel preparativa com 20% de EtOAc/Hexano para fornecer oComposto 15 (30 mg, 84,2%) como um pó amarelo-pálido. MS m/z 548 (M+).
Seguindo o procedimento de Exemplo 2, substituindo os materi-ais de partida apropriados, reagentes e solventes, os seguintes compostosforam preparados:
<formula>formula see original document page 60</formula>Comp. Nome_MS
16 [(1 S)-1 -ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (9E)-1 -(2,4-dicloro- 554fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
17 [(1 R)-1 -ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro- 554fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
18 (hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (9E)-1- 553(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,
19 piperidin-1-ilamida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4- 527flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico.
Compostos adicionais podem ser preparados de acordo com osMétodos Sintéticos da presente invenção por alguém versado na técnica,diferindo apenas em materiais de partida possíveis, reagentes e condiçõesusados nos presentes métodos.
Exemplos Biológicos
Os seguintes exemplos ilustram que os compostos da presenteinvenção são moduladores de receptor CB úteis para tratar, melhorar ou pre-venir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinoideem um indivíduo em necessidade disto.
Exemplo 1
Ensaio de Ligação para Agonistas ou Agonistas inversos de CB1 ou CB2
Os receptores de CB1 e CB2 humanos foram estavelmente ex-pressos em células SK-N-MC transfectadas com pcDNA3 CB-1 (humano) oupcDNA3 CB-2 (humano). As células foram desenvolvidas em frascos de cul-tura de célula T-180 sob condições de cultura celular padrão a 37°C em umaatmosfera de CO2 a 5%. As células foram coletadas por tripsinização e ho-mogeneizadas em um tampão de homogeneização (Tris a 10 mM, MgCI2 a0,2 mM, KCI a 5 mM, com os inibidores de protease aprotinina, leupeptina,pepstatina A e bacitracina) e centrifugadas (2000 g). O sobrenadante foi emseguida centrifugado em sacarose a 2M (31,300 g) para produzir umo péletede membrana semi-purificada. O pélete foi ressuspensa em homogeneiza-ção e armazenada a -80°C.
No dia do ensaio, o pélete foi descongelado sobre gelo e diluídoem tampão de ensaio(Tris-HCI a 50 mM, MgCI2 a 5 mM, EDTA a 2,5 mM, 0,5mg/mL de albumina de soro bovino livre de ácido graxo, pH 7,5). O pélete demembrana diluída foi adicionada com tampão, ou um composto de teste ouveículo padrão e o radioligante [H]3+-CP-55,940 (0,2 nM) às poços de umaplaca de polipropileno de 96 poços. Ligação não-específica foi avaliada empoços contendo WIN 55,212 (10 uM). A placa foi coberta e incubada durante90 minutos a 30°C. Os conteúdos foram em seguida aspirados sobre umaPlaca de base filtrante Packard Unifilter GF/C pré-umedecida com polietile-noimina a 0,5%. As poços de placa de polipropileno foram enxaguadas easpiradas sete vezes com uma solução de 0,9% de solução salina - 0,5% deTween 20. A placa Unifilter foi secada, coquetel de cintilação foi adicionado acada poço e as contas representando ligação foram quantificadas em umaregistradora de cintilação TopCount.Resultados de Ligação de Receptor CB1 e CB2
Para os compostos testados, um valor de ligação de IC5o foi ob-tido de estudos de inibição percentual em que várias concentrações testeforam usadas. O valor de ligação foi calculado por regressão linear.
Para compostos sem um valor de ligação de IC50, a inibição per-centual (%) foi obtida em uma concentração de teste de (1)10 μΜ, (2)1 μΜ,(3)0,2 μΜ,(4) 0,003 μΜ,(5) representa um valor médio.
Tabela 1
<table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 2
Ensaio com Base em Célula Funcional quanto aos Efeitos de Agonista e A- gonista Inverso de CB1 ou CB2 sobre a Atividade de Adenilato ciclase Intra-celular
Os receptores de CB1 e CB2 são receptores acoplados à proteí-na G (GPCR), que influenciam a função celular por meio da proteína Gi. Es-tes receptores modulam a atividade de adenilato ciclase intracellular, que porsua vez produz o mensageiro cíclico AMP de sinal intracelular (cAMP).
Em linha de base, ou durante condições de ligação de não-ligante, estes receptores são constitutivamente ativos e tonicamente supri-mem a atividade de adenilato ciclase. A ligação de um agonista causa aindaa ativação de receptor e produz a supressão adicional de atividade de adeni-lato ciclase. A ligação de um agonista inverso inibe a atividade constitutivados receptores e resulta em um aumento em atividade de adenilato ciclase.
Monitorando a atividade de adenilato ciclase intracelular, a ca-pacidade dos compostos agirem como agonistas ou agonistas inversos podeser determinada.Ensaio
Os compostos de teste foram avaliados em células SK-N-MCque, usando procedimentos de transfecção padrão, foram estavelmentetransfectadas com cDNA humano para pcDNA3-CRE β-gal e pcDNA3 CB1receptor (humano) ou receptor CB2 de pcDNA3 (humano). Expressando β-gal de CRE1 as células produziram β-galactosidase em resposta à ativaçãode promotor de CRE por cAMP. Células expressando β-gal de CRE e o re-ceptor de CB1 ou CB2 humano produzirão menos β-galactosidase quandotratado com um agonista de CB1/CB2 e produzirão mais β-galactosidasequando tratadas com um agonista inverso CB1/CB2.Crescimento celular
As células foram desenvolvidas em placas de 96 poços sob con-dições de cultura celular padrão a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5%.Após 3 dias, os meios foram removidos e um composto de teste em meios(em que os meios foram suplementados com L-glutamina a 2 mM, piruvatode sódio a 1M, FBS de baixo teor de ácido graxo a 0,1 % (soro bovino fetal) eantibióticos) foi adicionado à célula. As placas foram incubadas durante 30minutos a 37°C e as células de placa foram em seguida tratadas com forsco-Iina durante um período de 4 - 6 horas, em seguida lavadas e lisadas. A ati-vidade de β-galactosidase foi quantificada usando reagentes de kit comerci-almente disponíveis (Promega Corp. Madison, Wl) e uma Leitora de PlacaVmax (Molecular Devices, Inc).
Mudança Mediada por Receptor de CB1 em Expressão de β-çtal de CRE
Para células expressando β-gal de CRE e o receptor de CB1,Agonistas CB1 reduziram a atividade de β-galactosidase de uma maneiradependente da dose e Agonistas inversos de CB1 aumentaram a atividadede β-galactosidase de uma maneira dependente da dose.
A mudança em atividade de β-galactosidase foi determinada es-tabelecendo-se um valor de atividade de célula tratada com veículo em100% e expressando a atividade de Beta-galactosidase avaliada em umacélula tratada com o composto correspondente como um percentual da ativi-dade da célula tratada com o veículo.Resultados de Receptor de CB1
O valor de EC50 para atividade funcional para os compostostestados foi calculado por regressão linear e foi obtido de estudos em queconcentrações de composto variáveis foram usadas. Os dados fornecidospara certos compostos são representados por alteração percentual (%) ematividade funcional em uma única concentração de teste:(1) 10 μΜ e (2) 1 μΜ.Tabela 3
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Mudança Mediada por Receptor de CB2 em Expressão de β-gal de CRE
Para células expressando β-gal de CRE e o receptor de CB2,agonistas de CB2 reduziram a atividade de β-galactosidase de uma maneiradependente da dose e agonistas inversos de CB2 aumentam a atividade deβ-galactosidase de uma maneira dependente da dose.
A mudança em atividade de β-galactosidase foi determinada es-tabelecendo-se um valor de atividade de célula tratada com veículo em100% e expressando a atividade de β-galactosidase avaliada em uma célulatratada com o composto correspondente como um percentual da atividadeda célula tratada com o veículo.Resultados de Receptor CB2
O valor EC50 para atividade funcional para os compostos testa-dos foi calculado por regressão linear e foi obtido de estudos em que con-centrações de composto variáveis foram usadas.
O valor de 29% para o Composto 5 representa a mudança ematividade funcional e foi obtido de um estudo em que uma concentração decomposto foi usada.Tabela 4
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 4
Modelo de Colite Induzida por Óleo de Mostarda
No cólon distai, o modelo de colite de óleo de mostarda é carac-terizado por um padrão descontínuo de dano epitelial mucosal, edema sub-mucosal, infiltração de células inflamatórias (incluindo macrófagos, neutrófi-Ios e linfócitos) na mucosa e submucosa, peso úmido aumentado do cólon,encolhimento do comprimento do cólon, diarréia e inflamação evidente (veja,Kimball E.S., Palmer J.M., D1Andrea M.R., Hornby P.J. e Wade P.R., AcuteColitis Induction by oil of mustard results in Iater development of an IBS-Iikeaccelerated upper Gl transit in mice, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Phy-siol., 2005, 288: G1266-1273).Indução de Colite
Camundongos CD-1 machos (Charles River Laboratories, Kings-ton, NC)(9-11 semanas de idade) e óleo fresco de mostarda (OM) (isotiocia-nato de alila, 98% de pureza, Sigma-Aldrich St. Louis, MO) foram usados.
Os camundongos (9 por grupo de tratamento) foram rapidamen-te anestesiados com Cetamina/xilasina (Sigma, St. Louis, MO) e uma solu-ção de 0,5% de OM em etanol a 30% (50 μί) foi administrada intracoloni-calmente (em uma profundidade de 4 cm) por meio de uma seringa (equipa-da com uma agulha de 22 G de ponta de bola).
Um composto de teste foi oralmente administrado um dia antesda Indução de Colite para avaliar um regime profilático ou um dia após a in-dução para avaliar um regime terapêutico. Um composto de teste foi oral-mente administrado diariamente a seguir. Dois dias após a administração deOM1 a última dose de composto de teste foi administrada.
Três dias após a administração de OM, os animais foram sacrifi-cados. Os cólons foram ressecados, examinados quanto a sinais de inflama-ção, pesados após a remoção dos conteúdos fecais e o comprimento da ex-tremidade aboral do ceco ao anus foi medido. Os conteúdos fecais foramexaminados quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1o e o 4o cen-tímetros foi removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% pa-ra análise histológica.
Observações Macroscópicas e Critérios
As observações macroscópicas de inflamação de cólon (umamedida de dano de cólon), peso e comprimento do cólon e consistência eaparência da evacuação foram designados um escore e usados para avaliara severidade da colite.
Os quatro escores de observação para cada cólon foram combi-nados, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal eum escore combinado de 15 representa um cólon maximamente afetado.Análises estatísticas foram realizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANOVA.
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Exame Microscópico (HistológicoJ
Análises histológicas de tecidos consistiram em manchamentode secções de tecido embutidas em parafina com corante de hematoxilina-eosina. Os tecidos foram examinados usando microscopia de luz por um in-vestigador que foi cegado para os grupos de amostra.Observações histológicas e Critérios
As observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu-lar e dano ou alteração de arquitetura de músculo liso (uma medida de danoao músculo) foi atribuído um escore e usado para avaliar a severidade dacolite.
Os escores para cada cólon foram combinados, pelos quais umescore combinado de O representa um cólon normal e um escore combinadode 9 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas foramrealizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANOVA.
Critérios e Observações
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Resultados de Regime de Tratamento de Colite Profilático e Terapêutico
Os resultados de Escore Macroscópico e Escore Microscópicopara cada grupo de tratamento nos regimes profiláticos e terapêuticos foramcada qual combinados em um escore médio e expresso como % de inibiçãode colite (% de Inib.). Teste (N0) representa o número de experiências emcada nível de dose.
Tabela 1
Regime Profilático
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 5
Modelo de Colite Induzida por Dextrano sulfato de sódio (DSS)
No cólon distai, o modelo de colite DSS é caracterizado por umpadrão descontínuo de dano epitelial mucosal, infiltração de células inflama-tórias (incluindo macrófagos, neutrófilos e ünfócitos) na mucosa e submuco-sa, peso úmido diminuído do cólon, encolhimento do comprimento do cólone diarréia (veja, Blumberg R.S., Saubermann L.J. e Strober W., Animal mo-dels of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory boweldisease, Current Opinion in Immunology, 1999, Vol. 11: 648-656; Egger B.,Bajaj-Elliott M., MacDonaId T.T., Inglin R., Eysselein, V.E. e Buchler M.W.,Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cytokineprofile and dose dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; StevcevaL., Pavli P., Husband A.J. e Doe, W.F., The inflammatory infiltrate in the acu-te stage of the dextran sulphate sodium induced colitis: B cell response dif-fers depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC ClinicaiPathology, 2001, Vol 1: 3-13; e Diaz-Granados, Howe K., Lu J. e McKayD.M., Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology, but not alteredepithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity,Amer. J. Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
Indução de Colite
Camundongos Balb/c fêmeas (Taconic Farms, Germantown,NY)(10-13 semanas de idade) foram providos com uma solução de 5% deDSS (45 kD de molecular peso, ICN chemicals, Newport, CA) em água potá-vel ad Iibitum durante um período de 7 dias. A solução de DSS foi reabaste-cida diariamente e a quantidade consumida foi medida.
Os camundongos (10 por grupo de tratamento) foram oralmenteadministrados um composto de teste no dia de Indução de Colite e entãodiariamente a seguir.
Seis dias após a administração de DSS inicial, a última dose decomposto de teste foi administrada.
Sete dias após a administração de DSS inicial, os animais foramsacrificados. Os cólons foram ressecados, examinados quanto a sinais deinflamação, pesados após a remoção dos conteúdos fecais e o comprimentoda extremidade aboral do ceco ao anus foi medido. Os conteúdos fecais fo-ram examinados quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1o e o 4ocentímetros foi removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10%para análise histológica.Observações Macroscópicas e Critérios
Às observações macroscópicas de inflamação de cólon (umamedida de dano de cólon), comprimento de cólon e consistência e aparênciada evacuação foi atribuído um escore e usado para avaliar a severidade da colite.
Os três escores de observação para cada cólon foram combina-dos, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal eum escore combinado de 11 representa um cólon maximamente afetado.Análises estatísticas foram realizadas em Graphpad Prism 4,0 usando A-NOVA.
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
Exame Microscópico (Histológico)
Análises histológicas de tecidos consistiram em manchamentode secções de tecido embutidas em parafina com corante de hematoxilina-eosina. Os tecidos foram examinados usando microscopia de luz por um in-vestigador que foi cegado para os grupos de amostra.Observações histológicas e Critérios
Às observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu-lar e dano ou alteração de arquitetura de músculo liso (uma medida de danoao músculo) foi atribuído um escore e usado para avaliar a severidade dacolite.
Os escores para cada cólon foram combinados, pelos quais umescore combinado de O representa um cólon normal e um escore combinadode 9 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas foramrealizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANOVA.Critérios e Observações
<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>
Resultados de Regime de Tratamento de Colite
Os resultados de Escore Macroscópico e Escore Microscópicopara cada grupo de tratamento foram cada qual combinados em um escoremédio e expressos como % de inibição de colite (% de Inib.). Teste (N0) re-presenta o número de experiências em cada nível de dose. ND representaNão Determinado.
Tabela 1
<table>table see original document page 73</column></row><table>
Deve-se entender que a descrição precedente da invenção evários exemplos desta têm enfatizado certos aspectos. Numerosos outrosequivalentes não especificamente elaborados em ou descritos podem toda-via se encontrar no espírito e escopo da presente invenção ou das seguintesreivindicações e destinam-se a ser incluídos.

Claims (30)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta uma es-trutura de acordo com a fórmula (I):<formula>formula see original document page 74</formula>ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste,na qualas linhas tracejadas entre as posições 2-3 e posições 3a-9a nafórmula (I) representam localizações para cada de duas ligações duplas pre-sentes quando X1R1 está presente;as linhas tracejadas entre as posições 3-3a e posições 9a-1 nafórmula (I) representam localizações para cada de duas ligações duplas pre-sentes quando X2R2 está presente;a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 na fórmula (I) repre-senta a localização para uma ligação dupla;X1 é ausente ou alquileno inferior;X2 é ausente ou alquileno inferior;em que apenas um de X1R1 e X2R2 está presente;X3 é ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-;quando a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está ausente,X4 é ausente ou alquileno inferior;quando a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está presente,X4 está ausente;X5 é ausente ou alquileno inferior;R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substitu-ída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alqui-la inferior-sulfonila, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída emuma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila, alquila inferior-arninossulíoniia, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substitu-ída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alqui-la inferior-sulfonila, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída emuma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);R3 é -C(O)-Z1(R6)1 -SO2-NR7-Z2(R8) ou -C(O)-NR9-Z3(Ri0);quando a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está ausente,X4 é ausente ou alquileno inferior e R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior,alcóxi inferior, halogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde aarila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituí-da em uma ou mais posições por hidróxi, oxo, alquila inferior (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferi-or), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições porhalogênio ou hidróxi) ou halogênio;quando a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está presente,X4 está ausente e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, onde arila ou heterocicli-la é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por hi-dróxi, oxo, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio;R5 é ausente, hidróxi, halogênio, amino, aminoalquila, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxiou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou mais posi-ções por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carba-moilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;R6 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferi-or), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogê-nio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila,arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;R7 é hidrogênio ou alquila inferior;R8 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferi-or), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogê-nio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila,arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;R9 é hidrogênio ou alquila inferior;R10 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída porum ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxiinferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou mais posições porhalogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila,aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, arila, arilóxi, arilalcóxi ouheterociclila;Z1 e Z2 são, cada um, ausentes ou alquila; e,Z3 é ausente, -NH-, -SO2- ou alquila (onde a alquila é opcional-mente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi, alquilainferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi).
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque X1 é ausente ou alquileno inferior; e, R1 é selecionado de hidrogênio,alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, onde aarila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituí-da em uma ou mais posições por halogênio, alquila (opcionalmente substitu-ída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hi-dróxi ou alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por ha-logênio ou hidróxi).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque Xi está ausente; e, Ri é selecionado de arila ou C3-C12 cicloalquila, ondearila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-Zi(R6), -SO2-NH-Z2(R8) ou -C(O)-NH-Z3(Ri0).
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-Zi(R6); X3 é ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou-NH-; Zi é ausente ou alquila; e, R6 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterocicli-la, onde a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmen-te substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila,alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em uma ou maisposições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-Z1(R6); X3 está ausente; Z1 está ausente; e, R6 é heterocicli-la.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-NR9-Z3(R10); X3 é ausente, alquileno inferior, alquilideno infe-rior ou -NH-; Rg é hidrogênio ou alquila inferior; Z3 é ausente, -NH-, -SO2- oualquila (onde a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções por halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carboni-lalcóxi); e, R10 é arila, C3-C-I2 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcional-mente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoal-quila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituído em umaou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamo-íla, carbamoilalquila, aminossulfonila, alquila inferior-aminossulfonila, arila,arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente; Z3 é ausente, -NH- ou alquila (on-de a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halo-gênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi); e, Ri0é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente substituí-da por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi oualcóxi inferior), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, arila ou heterociclila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 é ausente; Z3 é ausente ou alquila; e, Ri0 éC3-Ci2 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo,halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi, carbóxi,carbonilalcóxi, arila ou heterociclila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente; Z3 é ausente ou alquila; e, R10 éC3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais alquila ou car-bonilalcóxi.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente; Z3 é ausente, -NH- ou alquila (on-de a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halo-gênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi); e, R10é arila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio,amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou maisposições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi, carbóxi, carbonilal-cóxi, arila ou heterociclila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-NH-Za(Rio); X3 é ausente; Z3 é ausente, -NH- ou alquila; e,R10 é arila opcionalmente substituída por um ou mais halogênio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque R3 é -C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 é ausente; Z3 é ausente ou alquila (onde aalquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio,hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é he-terociclila opcionalmente substituída por uma ou mais alquila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está ausente; X4 está ausen-te; e, R4 é hidrogênio.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque a linha tracejada entre a posição 9 e X4R4 está presente, X4 está ausen-te e R4 é CH-arila opcionalmente substituída em arila em uma ou mais posi-ções por halogênio.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deque X5 está ausente e R5 está ausente.
17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 79</formula>ou um sal, isômero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, em que X1está ausente; X3 está ausente; quando a linha tracejada entre a posição 9 eX4R4 está ausente, X4 está ausente e R4 é hidrogênio; quando a linha trace-jada entre a posição 9 e X4R4 está presente, X4 está ausente e R4 é CH-arila, onde arila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições porhalogênio; Ri é selecionado de arila ou C3-C12 cicloalquila, onde arila é op-cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio; R3 é -C(O)-Z1(R6) ou -C(O)-NH-Z3(Ri0); Re é heterociclila; R10 é arila, C3-C12 ciclo-alquila ou heterociclila, onde arila ou C3-C12 cicloalquila é cada qual opcio-nalmente substituída por um ou mais halogênio, alquila ou carbonilalcóxi; Z1está ausente; e, Z3 é ausente, -NH- ou alquila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isô-mero, profarmaco, metabólito ou polimorfo deste, caracterizado pelo fato deser selecionado de:(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-ciclo-hexil--4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,(adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,(adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido 1-ciclopentil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,éster de etila de ácido 2-[(1-ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,(1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-ciclopentil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,(1-adamantan-1-il-etil)-amida de ácido 1-ciclo-hexil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)--9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,[(1 R)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,[(1F?)-1-piridin-2-il-etil]-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-(9E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1 H-ciclo-octapirazol-3-il]-piperidin-1 -il-metanona,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno^.õ.ej.e^-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-S-carboxílico,[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-- 9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico,(hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico, oupiperidin-1-ilamida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-flúor-benzilideno)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1H-ciclo-octapirazol-3-carboxílico.
19. Método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, dis-túrbio ou doença mediada por receptor canabinoide em um paciente em ne-cessidade disto, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definidona reivindicação 1.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que o receptor canabinoide é um receptor CB1 e CB2; e, com-posto de acordo com a reivindicação 1 é um agonista, antagonista ou ago-nista inverso do receptor.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a síndrome, distúrbio ou doença está relacionado a apetite,metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada a glaucoma, distúrbiossociais e de humor, ataques apopléticos, abuso de substância, aprendizado,cognição ou memória, contração de órgão ou espasmo muscular, distúrbiosdo intestino, distúrbios respiratórios, distúrbios de atividade Iocomotora ou demovimento, distúrbios imunes e de inflamação, crescimento celular desregu-lado, controle da dor ou neuroproteção.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que a quantidade eficaz do composto como definido na reivindi-cação 1 é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que também compreende tratar, melhorar ou prevenir uma sín-drome, distúrbio ou doença relacionada a apetite, relacionada à obesidadeou relacionada ao apetite, mediada por agonista inverso de receptor CB1 emum indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de admi-nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inversode CB1 como definido na reivindicação 1.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que a quantidade eficaz do composto como definido na reivindi-cação 1 é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
25. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que também compreende a etapa de administrar ao indivíduoum produto de combinação e/ou terapia compreendendo uma quantidadeeficaz de um composto como definido na reivindicação 1 e um agente tera-pêutico.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que o agente terapêutico é um anticonvulsivante ou um agentecontraceptivo.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que o anticonvulsivante é topiramato, análogos de topiramato,carbamazepina, ácido valprpóico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e simi-lares e misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que o agente contraceptivo é um contraceptivo apenas de pro-gestina, um contraceptivo tendo um componente de progestina e um com-ponente de estrogênio, ou um contraceptivo oral opcionalmente tendo umcomponente de ácido fólico.
29. Método de contracepção em um indivíduo, caracterizado pe-lo fato de que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma compo-sição, em que a composição compreende um contraceptivo e um compostoagonista inverso ou antagonista de receptor de CB1 como definido na reivin-dicação 1, em que a composição reduz a ância de fumar no indivíduo e/ouajuda o indivíduo na perda de peso.
30. Uso, de um composto, como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por umreceptor canabinoide.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
WO2008115672A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Method for treating cb2 receptor mediated pain
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SI2215071T1 (sl) 2007-11-30 2015-12-31 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Predzdravila tetrahidrokanabinola, sestavki, ki obsegajo predzdravila tetrahidrokanabinola in postopki njihove uporabe
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2948718A (en) 1960-08-09 New n-heterocyclic compounds
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
IL60201A (en) 1979-06-01 1984-05-31 Wellcome Found 3-amino-6-(substituted)phenyl-1,2,4-triazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LU83729A1 (fr) 1981-11-04 1983-09-01 Galephar Sels d'acide valproique,leur preparation et leur utilisation
US4513006A (en) 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US5242942A (en) 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5384327A (en) 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
FR2800372B1 (fr) * 1999-11-03 2001-12-07 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JPWO2005063241A1 (ja) * 2003-12-26 2007-07-19 小野薬品工業株式会社 ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤
CA2561305C (en) * 2004-03-24 2013-07-30 Bharat Lagu Tetrahydro-indazole cannabinoid modulators
FR2875230A1 (fr) * 2004-09-13 2006-03-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique
DE602005026037D1 (de) 2004-10-27 2011-03-03 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro pyridinyl pyrazole cannabinoid modulatoren

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