RS51185B - Kompozicije za vaginalnu primenu - Google Patents

Abstract

Primena hmelja za pripremu formulacije za lečenje atrofičnog vulvo-vaginitisa i/ili vaginalne suvoće i/ili poremećaja povezanih sa njima, u kojoj je sadržaj hmelja između 0.1 i 15 težinskih %, u odnosu na težinu formulacije.Prijava sadrži još 10 zavisnih patentnih zahteva.

Description

[0001]Predmet pronalaska su kompozicije za vaginalnu primenu prema patentnim zahtevima, koje sadrže hmelj( Humulus lupulus)kao aktivni sastojak, za pripremu medicinskog proizvoda, medicinskog sredstva, kozmetičkog ili higijenskog proizvoda, za primenu na vaginalni i/ili vulvarni region, koji je koristan za lečenje suvoće vagine (atrofički vaginitis) i poremećaja povezanih sa njom, svraba, osećaja gorenja, suvoće, bola prilikom seksualnog odnosa; one su dalje naročito korisne za odlaganje i slabljenje promena u fiziološkom trofizmu vulvarnog i vaginalnog tkiva i sluzokože.

[0002] Vaginalna suvoća (atrofični vaginitis) može nastati kao posledica različitih uzroka, uključujući patološke uzroke, ali mnogo je češće parafiziološko stanje koje je veoma često u menopauzi, uzrokovano postepenim smanjenjem estrogena u krvi (hipoestrogenemija); ovo fiziološko smanjenje estrogena obuhvata smanjenje ćelijskog glikogena i posledičnu promenu vaginalne pH vrednosti i saprofitske bakterijske flore.

[0003] Ovo stanje obuhvata karakteristične simptome koji pogađaju genitalna tkiva i sluzokožu kao što su, na primer, osećaj gorenja, iritacija, suvoća; ono može dalje da se razvije u prave patologije kao što su, na primer, gljivične infekcije (Candida); vaginalna suvoća može dalje da učini seksualne odnose naročito teškim (bol prilikom seksualnog odnosa).

[0004] Prema tome, očigledno je da vaginalna suvoća može imati negativan efekat na kvalitet života žene sa fizičke, emocionalne i fiziološke tačke gledišta.

[0005] Terapija sa sintetičkim estrogenima (npr. promestrien), topikalnom primenom, poznata je u tehnici za lečenje atrofičnog vaginitisa, ali njihova primena nije lišena neželjenih sporednih efekata, čak i ozbiljnih kao što su, na primer, zadržavanje vode i stimulacija tumorskih receptora kao stoje, na primer, receptor tumora mlečne žlezde.

[0006]Pored toga, sintetički estrogeni su zabranjeni za kozmetičku ili u svakom slučaju ne-farmaceutsku primenu upravo zbog teških sporednih efekata.

[0007]Hmelj je biljka široko rasprostranjena u prirodi, njegova najpoznatija primena je za proizvodnju piva, kome hmelj daje klasičan gorak ukus.

[0008]Fitokompleks biljke sadrži fluoro jedinjenja: 3-izopentenilfluoroizovalerofenon, humulon, adhumulon, kohumulon, lupulon, kolupulon, adlupulon; flavonoide i halkon: 6-izopentenilnaringenin, ksantohumol, izoksantohumol. kvercetin, kaemferol i glukozidaze; eterična ulja koja sadrže: alfa-kariofilen, mircen, beta-kariofilen, farnesen, linalool, 2-metibut-3-en-2-ol, 3-metibut-2-en-l-al, 2,3,5-tritioheksan, 2-metilpropionska kiselina, itd.; polifenole (M. Rossi - Mother Tinctures in phytotherapy - Studio Editions).

[0009]Fitokompleks biljke karakterišu zanimljive, karakteristične osobine kao što su, na primer: to što on inhibira rast bakterija i gljiva (3-izopentenilfluoroizovalerofenon, gorke kiseline itd.); on ima zaštitni efekat na krvne kapilare (polifenoli, itd.); ima antiandrogenične osobine (M. Rossi, loc.cit); stimuliše, revitalizuje i normalizuje tonus, otok kože i okolnog tkiva (fitosteroli, itd.).

[0010]U fitoterapiji, hmelj i njegovi ekstrakti koriste se oralno za poremećaje spavanja i kod spazmofilija, naročito u menopauzi; on se koristi topikalno kod mikotičkog dermatitisa.

[0011]Takođe u oblasti kozmetike poznata je primena hmelja i njegovih ekstrakata kao fitokozmetičke funkcionalne supstance koja ima stimulatorno, tonično ili obnavljajuće delovanje (G. Proserpio, E. Bardi, A.M. Massera - Cosmetic Index - Sinerga Ed.).

[0012]U WO 02085393 navodi se primena ekstrakata hmelja u lekovima koji imaju estrogene osobine.

[0013]Neočekivano, ekstrakt hmelja koji se lokalno primenjuje na vaginalni region dokazao se kao efikasan u smanjenju vaginalne suvoće i poremećaja povezanih sa atrofičnim vaginitisom, kao što su svrab, osećaj gorenja, vaginalna inflamacija ili edem, i bol prilikom seksualnog odnosa.

[0014]Ekstrakti hmelja kao što su, na primer, suvi ekstrakt, mekani ekstrakt, tečni ekstrakt, glikolni ekstrakt, itd. generalno se dobijaju primenom osušene biljke koja se podvrgava ekstrakciji sa pogodnim rastvaračima (npr. voda, etanol, glicerol, propilen glikol, itd.) primenom toplote; takođe se i uklanjanje ekstrakcionog rastvarača, kada je to potrebno (suvi ekstrakt, mekani ekstrakt, itd.) izvodi primenom toplote.

[0015]Jasno je da ovi ekstrakti, i preko određenog oblika biljnog materijala koji se koristi (suva biljka) i preko primene toplote u toku postupka proizvodnje, podnose više ili manje izražene promene - denaturacija.

[0016]Matična tinktura (T.M.) je ekstrakt dobijen po definiciji, od sveže biljke, gajene u njenom prirodnom staništu i sakupljene u njenom balsamskom periodu, kao što je strogo određeno u Ph. Fr. VII (F.Bettiol - Manual of galenic preparations - New Techniques, ed. 1996).

[0017]Postupak ekstrakcije se izvodi na temperaturi sredine i postupak ekstrakcije je dobro određen preciznim indikacijama navedenim u citiranoj francuskoj farmakopeji ili u nemačkoj homeopatskoj farmakopeji (Homeopatische ArzneiBuch 1.3 Nachtrag-H .A.B. 1.3).

[0018]Na primer, matična tinktura se dobija primenom svežih šišarkica (strobile), sakupljenih u septembru-oktobru; one se prosejavaju da bi se dobio lupolin, koji je smekšan uz neprekidno mešanje u hidroalkoholnom rastvoru jačine pogodne za dobijanje krajnje jačine od 60°; smekšavanje se nastavlja tri nedelje, nakon čega se izvodi filtracija; dobijena tečnost je matična tinktura (M.Rossi, loc.cit).

[0019]Jasno je da je fitokompleks koji je prisutan u matičnoj tinkturi onaj koji u najvećem stepenu održava distinktivne karakteristike prisutne u svežoj biljci.

[0020]Kompozicije prema predstavljenom pronalasku su prema tome naročito korisne za lečenje manifestacija izmenjenog trofizma sluzokože i tkiva vagine i vulve.

OPIS PRONALASKA

[0021]Predmet predstavljenog pronalaska je primena hmelja za pripremu formulacija za lečenje manifestacija promenjenog trofizma sluzokože i tkiva vagine i vulve prema patentnim zahtevima.

[0022]Naročito, predmet predstavljenog pronalaska je predstavljen primenom hmelja za lečenje vaginalne suvoće, i povezanih poremaćaja, kao što su osećaj gorenja, svrab, inflamacija, edem ili bol pri seksualnom odnosu.

[0023]Preparati hmelja, poželjno polu-čvrsti ili tečni, u obliku kreme, gela, masti, pene ili preparata za vaginalno ispiranje, koji imaju sadržaj hmelja od 0.1 do 15 težinskih delova %, i poželjnije od 0.5 do 5 težinskih delova %, efikasni su za primenu na vaginalni i/ili vulvami region, za lečenje manifestacija promenjenog trofizma vaginalne sluzokože i spoljašnjih genitalija, kao što je suvoća, osećaj gorenja, svrab, inflamacija, edem ili bol pri seksualnom odnosu.

[0024]Čvrsti preparati hmelja, u obliku ovula, čepića, vaginalnih kompresa, koji imaju sadržaj hmelja od 1 do 200 mg po jedinici doze, poželjnije od 5 do 100 mg po jedinici doze, i čak poželjnije od 10 do 50 mg po jedinici doze, efikasni su za primenu na vaginalni region, za lečenje manifestacija promenjenog trofizma vaginalne sluzokože, kao što je vaginalna suvoća, osećaj gorenja, svrab, inflamacija, edem ili bol pri seksualnom odnosu.

[0025]Farmaceutske kompozicije se pripremaju prema uobičajenim tehnikama, primenom kompatibilnih inertnih punilaca i kompatibilnih inertnih punilaca i farmaceutski prihvatljivih nosača, i mogu da sadrže i druge aktivne sastojke koji imaju komplementarno, ili u svakom slučaju, korisno dejstvo. Primeri ovih kompozicija pripremljenih prema predstavljenom pronalasku sadrže: kreme, masti, gelove, pene, sredstva za ispiranje, rastvore, emulzije ili suspenzije, za primenu na vaginalni region ili spoljašnje genitalije; pored toga, komprese, čepove, kapsule ili ovule za vaginalnu primenu; oblike pogodne za odloženo ili dugotrajno rastvaranje i za produženo oslobađanje aktivnog sastojka.

[0026]Tačnije, kompozicije pripremljene prema sledećem pronalasku mogu da sadrže bazu - inertni punilac, poželjno lipozomalni, okarakterisan distinktivnim osobinama kao što su, na primer, visoka aktivnost vlaženja i izražena lubrikativna aktivnost koja pojačava i sinergizuje distinktivne osobine hmelja i njegovih ekstrakata, naročito distinktivne osobine matične tinkture. Navedeni inertni punilac je normalno prisutan u količini od između 0.01 i 15 % težinskih delova, poželjno između 0.1 i 10 % težinskih delova, i čak još poželjnije između 0.5 i 5 % težinskih delova.

[0027] Formulacije prema pronalasku koje sadrže lipozomalnu bazu - inertni punilac, pripremljene su raspršivanjem jedne ili više fosfolipidinih, sfingolipidnih, glikolipidinih ili proteolipidnih supstanci zajedno sa ekstraktima hmelja u rastvaraču ili u vodenoj smeši rastvarača. Navedene supstance imaju osobine koje im omogućavaju funkciju lipozomalnog transporta, na osnovu njihove prirodne sposobnosti za formiranje dvostrukog sloja kada su hidratisane.

[0028] Lipozomalne suspenzije prema pronalasku mogu dalje da sadrže, do 100%, jedno ili više od sledećih jedinjenja: 1. sredstva koja moduliraju temperaturu prelaza gela/tečnosti, kao što je holesterol ili njegovi estri, tipično za svaki fosfolipid; 2. jonizovane supstance koje, na pH vrednosti preparata, delimično ili potpuno su razdvojene, prema tome one deluju kao joni sposobni da na lipozomalnoj površini obezbede pozitivno ili negativno naelektrisanje. Primeri ovih supstanci su diacetilfosfat, fosfolipidna kiselina, fosfatidil-serin, fosfatidiletanolamin, stearilamin, kardiolipin; 3. antioksidanti sposobni da inhibiraju peroksidaciju dvogubih veza u masnim kiselinama, sadržanih u lipidnim supstancama. Primeri ovih supstanci su tokoferoli i njihovi estri, butilhidroksianizol, butilhidroksitoluen i beta-karoten, askorbinska kiselina i njeni derivati; 4. sredstva koja omogućavaju stvaranje helatnih jedinjenja, sposobna da stvaraju komplekse koji sadrže multivalentne veze, sa jonima metala koja mogu da deluju kao agregaciona jezgra lipozomalnih struktura, ili kao katalizatori za oksidativne reakcije; 5. hidrataciona sredstva, sposobna da povećaju specifičnu aktivnost lipozomalnog sistema kao što su, na primer, alkoholi, pilihidroksilovani glikoli, mukopolisaharidi, i slično; 6. termoviskozna i mukoadhezivna sredstva, kao što su, na primer, polioksietilen, polioksipropilen polimer, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimeri (poznati po komercijalnom nazivu Lutrol F127); 7. dekongestanti kao što su suvi, vodeni, hidroalkoholni ili hidroglikolni ekstrakti kamilice, sleza, slatkiš od belog sleza i slično; 8. sredstva koja pomažu u zarastanju rana, kao što su ekstraktiTritium vulgare, Centella asiatica,hijaluronska kiselina ili derivati, i slično; 9. dezinfekciono sredstvo ili antibakterijska sredstva, kao što su estri parahidroksibenzoevih kiselina, benzoeva kiselina i njeni estri, sorbinska kiselina i njene soli, dehidro-sirćetna kiselina i njene soli, antimikotici kao što su, na primer, nistatin, natanicin, amfotericin, kandicidin, mepartricin, mikonazol, ekonazol, tiokonazol, ciklopiroks i njihove soli; antibiotici kao što su, na primer, hloramfenikol, metronidazol, nifuratel, karfecilin, oksitetraciklin, klindamicin, pentamicin, itd.; anti-inflamatorna sredstva kao što su, na primer, diklofenak, ibuprofen, naproksen, flunoksaprofen, benzidamin, itd; probiotici kao što su, na primer,Lactobacillus fermentum,itd.; acidifikatori kao što su, na primer, mlečna kiselina, sirćetna kiselina, askorbinska kiselina, pirolidon-karbonska kiselina, itd; sredstva za vlaženje kao što su, na primer, glicerol, propilen glikol, poliglikoli, itd.; 10. bilo koji drugi inertni punioci, kao što su parfemi i mirisi, boje, i slično;

11. voda.

[0029] Kompozicije i primena prema predstavljenom pronalasku opisani su jasnije u sledećim primerima, ali bez ograničenja na njih.

PRIMER 1

[0030] Formulacija u obliku gela pripremljena je sa sledećim sastavom u % težinskim delovima:

Matična tinktura hmelja (težinskih delova) 1%

Propilen glikol 13% (težinskih delova)

karbopol<*>980 0.75% ;soja lecitin 0.8% ;holesterol 0.20% ;vitamin E acetat 0.02% ;natrij um hijaluronat 0.05% ;natrij um nipagin 0.36% ;natrij um nipazol 0.04% ;imidazolidinilurea 0.20% ;binatrijum EDTA 0.10% ;trietanolamin 0.2% (težinskih delova) ;prečišćena voda do 100% ;<*>Termin "karbopol" označava homopolimere akrilne kiseline unakrsno vezane sa polialkenil polietrom.

a) sledeći sastojci se rastvaraju: natrijum nipagin 0.36% - natrijum nipazol 0.04% - imidazolidinilurea 0.20% - binatrijum EDTA 0.10% - natrijum hijaluronat 0.05%, u

prečišćenoj vodi 55% (težinskih delova)

b) sledeći sastojci su rastvoreni: vitamin E acetat 0.02% - soja lecitin 0.8% - holesterol 0.20%, u etil alkoholu 5% (težinskih delova) c) a) i b) se kombinuju, i posle kratkog mešanja, etanol se uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobila lipozomska kompozicija. Dodaju se propilen glikol 13% (težinskih

delova) - Matična tinktura hmelja (težinskih delova) 1 %

d) Karbopol 980 0.75% je raspršen u prečišćenoj vodi 23.28%; i dodaje se trietanolamin 0.2% (težinskih delova) da bi se dobilo geliranje polimera.

e) d) i c) se kombinuju, mešanjem smeše da bi se obezbedila homogenost.

PRIMER 2

[0031]Formulacija u obliku gel kreme pripremljena je sa sledećim sastavom u % težinskim delovima: Matična tinktura hmelja (težinskih delova) 1% Propilen glikol 13% (težinskih delova) karbopol 980 0.75%

soja lecitin 0.8%

holesterol 0.20%

vitamin E acetat 0.02%

natrijum hijaluronat 0.025%

natrijum nipagin 0.36%

natrijum nipazol 0.04% imidazolidinilurea 0.20%

binatrijum EDTA 0.10% trietanolamin 0.2% (težinskih delova) prečišćena voda do 100%

Postupak je kao u Primeru 1

PRIMER 3

[0032]Formulacija je pripremljena u obliku tečne kreme sa sledećim sastavom u % težinskim delovima: Matična tinktura hmelja (težinskih delova) 1% Propilen glikol 13% (težinskih delova) karbopol 980 0.75%

soja lecitin 0.64%

holesterol 0.16%

vitamin E acetat 0.02%

natrijum hijaluronat 0.025%

natrijum nipagin 0.36%

natrijum nipazol 0.04%

imidazolidinilurea 0.20%

binatrijum EDTA 0.10%

trietanolamin 0.2% (težinskih delova)

prečišćena voda do 100%

Postupak je kao u Primeru 1

PRIMER 4

|0033]Gel na bazi ekstrakta hmelja formulisan kao u Primeru 1, ispitivan je kod 10 post-menopauzalnih žena, starosti između 45 i 70 godina, koje imaju objektivne i subjektivne simptome urogenitalne atrofije. Gel je primenjivan na spoljašnje genitalije 10 žena u dozi od 1-2 g na dan u trajanju od 30 dana.

[0034]Tokom dva obilaska, početnog i kontrolnog, vršene su procene efikasnosti na vulvo-vaginalnim objektivnim simptomima (edem, eritem, curenje, genitalna atrofija). Subjektivni urogenitalni simptomi (svrab i osećaj gorenja) procenjivani su jednom dnevno od strane subjekata i unošeni u dnevnik. Sve procene su napravljene prema polu-kvantitativnoj skali od 1 (nema simptoma) do 4 (maksimalna težina simptoma).

[0035]Rezultati su potvrdili smanjenje učestalosti i intenziteta svih simptoma i dobar profil bezbednosti.

PRIMER 5

[0036]Gel formulacija pripremljena kao u Primeru 1, ispitivana je kod 100 odraslih žena koje imaju vaginalnu suvoću i druge poremećaje povezane sa genitalnom atrofijom. Svaka žena je primenjivala proizvod duboko u vaginu, pomoću kanile, stopom od 2.5 g gela na dan tokom nedelju dana, a nakon toga su usledile 2 primene nedeljno još 11 nedelja. Primarni parametar efikasnosti sastoji se od procene vaginalne suvoće procenjene pomoću vizuelne analogne skale (VAS). Sekundarni parametri sadržali su procenu svih drugih objektivnih i subjektivnih povezanih simptoma (svrab, osećaj gorenja, bol pri seksualnom odnosu, vaginalna inflamacija/edem i osipi) procenjenih pomoću skale od 4 vrednosti, i takođe prisustva vaginalnih abrazija i disepitelizacija.

[0037] Rezultati su prikazani na slikama 1 - 3.

[0038] Rezultati pokazuju izraženi efekat ispitivanog proizvoda na vaginalnu suvoću i na druge simptome, koji su bili smanjeni na statički značajan način počevši od prve nedelje tretmana, bez ispoljavanja neželjenih sporednih efekata.

Claims (19)

1. Primena hmelja za pripremu formulacije za lečenje atrofičnog vulvo-vaginitisa i/ili vaginalne suvoće i/ili poremećaja povezanih sa njima, u kojoj je sadržaj hmelja između 0.1 i 15 težinskih %, u odnosu na težinu formulacije.

2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što su navedeni poremećaji izabrani od: svraba, osećaja gorernja, suvoće, promena u trofizmu vulvarnog i/ili vaginalnog tkiva i/ili sluzokože.

3. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što se hmelj koristi u obliku ekstrakta.

4. Primena prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što je navedeni ekstrakt izabran od matične tinkture, hidroalkoholnog ekstrakta sveže biljke i/ili hidroalkoholne smekšane mase od sveže biljke.

5. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je sadržaj hmelja između 0.5 i 5 težinskih%, u odnosu na težinu formulacije.

6. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je navedena formulacija za topikalnu primenu.

7. Primena prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što je navedena formulacija u obliku kreme, gela, sredstva za ispiranje, masti, pene, rastvora, emulzije ili suspenzije.

8. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što navedena formulacija sadrži najmanje jedan farmakološki prihvatljiv inertni punilac.

9. Primena prema patentnom zahtevu 8, naznačena time što je navedeni inertni punuilac lipozomalni inertni punilac.

10.Primena prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što se navedeni lipozomalni inertni punilac sastavljen od jednog ili više fosfolipida, sfingolipida, glikolipida, proteolipida i vodene faze.

11. Primena prema patentnim zahtevima 8-10, naznačena time što je sadržaj navedenog inertnog punioca između 0.01 i 15 težinskih %, u odnosu na težinu formulacije.

12. Primena prema patentnim zahtevima 8-10, naznačena time što je sadržaj navedenog inertnog punioca između 0.1 i 10 težinskih %, u odnosu na težinu formulacije.

13. Primena prema patentnim zahtevima 8-10, naznačena time što je sadržaj navedenog inertnog punioca između 0.5 i 5 težinskih %, u odnosu na težinu formulacije.

14. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što navedena formulacija sadrži jedan ili više sastojaka izabranih od: holesterola i njegovih estara; jonizujućih sredstava; antioksidanata; sredstava koja omogućavaju stvaranje helatnih jedinjenja; sredstava za hidratisanje; termoviskoznih sredstava; dekongestanata; sredstava za dezinfekciju i/ili antibakterijskih sredstava; parfema, mirisa i/ili boja.

15. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što navedena formulacija sadrži najmanje jedan polimer.

16. Primena prema patentnom zahtevu 15, naznačena time što navedeni polimer ima termoviskozni efekat.

17. Primena prema patentnom zahtevu 16, naznačena time što je navedeni polimer izabran od homopolimera akrilne kiseline unakrsno vezane sa polialkenil polietrom, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera, celuloznih ili akrilnih derivata, alginata, kolagena, hijaluronske kiseline ili njenih derivata, hitosana ili njegovih derivata.

18. Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što navedena formulacija sadrži sredstva za hidratisanje izabrana od alkohola, polihidroksilovanih glikola, mukopolisaharida, mlečne kiseline ili njenih soli, 2-pirolidon-karbonske kiseline ili njenih soli, biljnih ili mineralnih ulja, silikona i derivata.

19.Primena prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što navedena formulacija sadrži etanol i/ili druge farmakološki prihvatljive rastvarače. Slika 1. Vaginalna suvoća (vizuelna analogna skala. VAS) kod post-menopauzalnih žena tretiranih proizvodom u ispitivanju od 12 nedelja. (obilazak 1= 8 dana; obilazak 2= 28 dana; obilazak 3= 56 dana; obilazak 4= 84 dana) Slika 2. Subjektivni simptomi kod post-menopauzalnih žena tretiranih proizvodom u ispitivanju od 12 nedelja. (obilazak 1= 8 dana; obilazak 2= 28 dana; obilazak 3= 56 dana; obilazak 4= 84 dana) A: broj pacijenata po težini simptoma; B-D: prosečna težina simptoma ± 2 SD Slika 3. Objektivno ispitivanje kod post-menopauzalnih žena tretiranih proizvodom u ispitivanju od 12 nedelja. (obilazak 1= 8 dana; obilazak 2= 28 dana; obilazak 3= 56 dana; obilazak 4= 84 dana) A-B: prosečna težina simptoma ± 2 SD. C-D: broj pacijenata po prisustvu simptoma.