ES2329941T3 - Composiciones para uso vaginal. - Google Patents

Abstract

El uso de lúpulo para la preparación de una formulación para el tratamiento de vulvo-vaginitis atrófica y/o sequedad vaginal y/o trastornos correlacionadas con las mismas, en el que el contenido de lúpulo está entre 0,1 y 15% en peso, con respecto al peso de la formulación.

Description

Composiciones para uso vaginal.

El objeto de la invención es composiciones para uso vaginal, de acuerdo con las reivindicaciones, que contienen lúpulo (Humulus lupulus) como un ingrediente activo, para la preparación de una especialidad medicinal o de un dispositivo médico o de un producto cosmético o sanitario, para aplicación a la región vaginal y/o vulvar, útil para el tratamiento de sequedad vaginal (vaginitis atrófica) y de los trastornos relacionados con la misma, prurito, sensación de ardor, sequedad y dispareunia; además, las mismas son particularmente útiles para retrasar y atenuar los cambios en el trofismo fisiológico del tejido y de la mucosa vulvar y vaginal.

La sequedad vaginal (vaginitis atrófica) puede surgir a partir de diversas causas, incluyendo causas patológicas, pero es más frecuentemente una afección parafisiológica muy común en la menopausia, provocada por la reducción gradual de los estrógenos circulantes en la sangre (hipoestrogenemia); esta reducción fisiológica de los estrógenos implica la reducción de glicógeno celular y la alteración consiguiente del pH vaginal y de la flora bacteriana saprófita.

Esta afección implica síntomas característicos que afectan a los tejidos y mucosa genital tales como, por ejemplo, sensación de ardor, irritación y sequedad; puede evolucionar además en patologías reales tales como, por ejemplo, infecciones micóticas (Candida); la sequedad vaginal puede además volver a las relaciones sexuales particularmente difíciles (dispareunia).

Por lo tanto, es obvio que la sequedad vaginal puede tener un efecto negativo en la calidad de la vida de una mujer desde el punto de vista físico, emocional y psicológico.

En la técnica se conoce la terapia con estrógenos sintetizados (por ejemplo, promestrieno) por la vía tópica, para el tratamiento de vaginitis atrófica, pero su uso no está desprovisto de efectos secundarios indeseables, incluso de algunos graves tales como, por ejemplo, retención de agua y la estimulación de receptores tomorales tales como, por ejemplo, el receptor de tumor mamario.

Además, los estrógenos sintetizados están prohibidos para uso cosmético o, en cualquier caso, uso no farmacéutico precisamente debido a los efectos secundarios graves.

El lúpulo es una planta distribuida ampliamente en la naturaleza, siendo su uso más conocido para la producción de cerveza, a la cual imparte el sabor amargo clásico.

El fitocomplejo de la planta contiene compuestos fluoroglucínicos: 3-isopentenilfluoroisovalerofenona, humulona, adhumulona, cohumulona, lupulona, colupulona, adlupulona; flavonoides y calconas: 6-isopentenilnaringenina, xantohumol, isoxantohumol, quercetina, kaemferol y glucósidos; aceites esenciales que contienen: alfa-cariofileno, mirceno, beta-cariofileno, farneseno, linalool, 2-metilbut-3-ene-2-ol, 3-metilbut-2-ene-1-al, 2, 3, 5-tritiohexano, ácido 2-metilpro-panoico, etc.; polifenoles (M. Rossi - Mother Tinctures in phytotherapy - Studio Editions).

El fitocomplejo de la planta se caracteriza por propiedades interesantes y particulares tales como, por ejemplo: inhibe el crecimiento de bacterias y hongos (3-isopentenilfluoroisovalerofenona, ácidos amargos, etc.); tiene un efecto protector sobre los capilares sanguíneos (polifenoles, etc.); tiene propiedades antiandrogénicas (M. Rossi, citado anterior-
mente); estimula, revitaliza y normaliza el tono y turgidez de la piel y de los anexos cutáneos (fitosteroles, etc.).

En fitoterapia, el lúpulo y sus extractos se usan por vía oral en trastornos del sueño y en espasmofilias, en particular en la menopausia; se usa por vía tópica en dermatitis micótica.

También, en el campo cosmético se conoce que se usa el lúpulo y sus extractos como una sustancia funcional fitocosmética que tiene una acción estimulante, tónica o restauradora (G. Proserpio, E. Bardi, A.M. Massera - Cosmetic Index - Sinerga Ed.).

El documento WO 02085393 describe el uso de extractos de lúpulo en medicamentos que tienen propiedades estrogénicas.

Sorprendentemente, un extracto de lúpulo aplicado localmente a la región vaginal ha demostrado ser eficaz para reducir la sequedad vaginal y los trastornos correlacionados con vaginitis atrófica, tales como, prurito, sensación de ardor, inflamación o edema vaginal y dispareunia.

Los extractos de lúpulo tales como, por ejemplo, el extracto seco, el extracto suave, el extracto líquido, el extracto glicólico, etc., generalmente se obtienen usando la planta seca que se somete a extracción con disolventes adecuados (por ejemplo, agua, etanol, glicerol, propilenglicol, etc.) mediante el uso de calor; la remoción del disolvente de extracción, cuando se requiera (extracto seco, extracto suave, etc.), también se realiza usando calor.

Está claro que estos extractos, tanto a través de la forma particular del material de planta usado (planta seca) como a través del uso de calor durante el proceso de producción, experimentan cambios desnaturalizantes más o menos marcados.

La Tintura Madre (T.M) es el extracto obtenido por definición, a partir de la planta fresca, cultivada en su hábitat natural y recogida en su periodo balsámico, como lo ha definido rigurosamente el Ph. Fr. VII (F. Bettiol - Manual of galenic preparations - New Techniques, ed. 1996).

El proceso de extracción se conduce a temperatura ambiente y el procedimiento de extracción está bien definido por las indicaciones precisas enumeradas en la Farmacopea Francesa o en la Farmacopea homeopática alemana citada (Homeopatische ArzneiBuch 1.3 Nachtrag-H.A.B. 1.3).

Por ejemplo, la T.M se obtiene usando los conos frescos (estróbilos), recogidos en septiembre-octubre; los mismos se tamizan para obtener lupolina, que se macera con agitación continua en una solución hidroalcohólica de una fuerza adecuada para obtener una prueba final de 60º; la maceración continúa durante 3 semanas, al final de la cual tiene lugar la filtración; el líquido obtenido es la T.M (M. Rossi, citado anteriormente).

Está claro que el fitocomplejo presente en la T.M es el que mantiene al mayor alcance las características particulares presentes en la planta fresca.

Por lo tanto, las composiciones de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento de las manifestaciones de trofismo alterado de la mucosa y del tejido de la vagina y de la vulva.

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Descripción de la invención

El objeto de la presente invención es el uso de lúpulo para la preparación de formulaciones para el tratamiento de manifestaciones de trofismo alterado de la mucosa y tejido de la vagina y de la vulva de acuerdo con las reivindicaciones.

En particular, el objeto de la presente invención está representado por el uso de lúpulo para el tratamiento de sequedad vaginal y de los trastornos asociados, tales como sensación de ardor, prurito, inflamación, edema o dispareunia.

Las preparaciones de lúpulo, preferiblemente semisólidas o líquidas, en forma de una crema, un gel, una pomada, una espuma o un lavado vaginal, que tienen un contenido de lúpulo de entre 0,1 y 15% partes en peso y más preferiblemente de 0,5 a 5% partes en peso, son eficaces para aplicación en la región vaginal y/o vulvar, para el tratamiento de manifestaciones de trofismo alterado de la mucosa vaginal y de los genitales externos, tales como sequedad, sensación de ardor, prurito, inflamación, edema o dispareunia.

Las preparaciones sólidas de lúpulo, en forma de óvulos, tapones, compresas vaginales, que tienen un contenido de lúpulo de 1 a 200 mg por dosis unitaria, más preferiblemente de 5 a 100 mg por dosis unitaria y más preferiblemente de 10 a 50 mg por dosis unitaria, son eficaces para aplicación a la región vaginal, para el tratamiento de manifestaciones de trofismo alterado de la mucosa vaginal, tales como sequedad vaginal, sensación de ardor, prurito, inflamación, edema o dispareunia.

Las composiciones farmacéuticas se preparan de acuerdo con técnicas convencionales, usando excipientes compatibles y vehículos farmacéuticamente aceptables y pueden contener en asociación otros ingredientes activos con actividad complementaria o, en cualquier caso, útil. Los ejemplos de estas composiciones preparadas de acuerdo con la presente invención comprenden: cremas, pomadas, geles, espumas, lavados, soluciones, emulsiones o suspensiones, para aplicación a la región vaginal o los genitales externos; además, compresas, tapones, cápsulas u óvulos para aplicación vaginal; formas adecuadas para disolución retardada o prolongada y para liberación prolongada del ingrediente activo.

Más precisamente, las composiciones preparadas de acuerdo con la siguiente invención pueden comprender una base de excipiente, preferiblemente liposomal, caracterizada por propiedades particulares tales como, por ejemplo, actividad humectante alta y acción lubricante marcada que aumentan y coordinan las propiedades particulares del lúpulo y de sus extractos, en particular las propiedades particulares de la T.M.. Dicho excipiente normalmente está presente en una cantidad de entre 0,01 y 15% partes en peso, preferiblemente entre 0,1 y 10% partes en peso y aun más preferiblemente entre 0,5 y 5% partes en peso.

Las formulaciones de la invención que comprenden una base de excipiente liposomal se preparan dispersando una o más sustancias fosfolipídicas, esfingolipídicas, glicolipídicas o proteolipídicas junto con extractos de lúpulo en un disolvente o en una mezcla acuosa de disolventes. Las sustancias citadas tienen una función plástica de estructura de transporte liposomal, debido a su capacidad natural para formar una doble capa cuando se hidratan.

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Las suspensiones liposomales de acuerdo con la invención pueden contener además, para formar hasta 100%, uno o más de los siguientes compuestos:

1.

agentes que modulan la temperatura de transición gel/líquido, tales como colesterol o sus ésteres típicos de cualquier fosfolípido;

2.

sustancias ionizadas que, al pH de la preparación, se disocian parcialmente o totalmente, por lo tanto las mismas actúan como iones capaces de conferir a la superficie liposomal una carga positiva o negativa neta. Los ejemplos de estas sustancias son diacetilfosfato, ácido fosfolipídico, fosfatidil-serina, fosfatidil-etanolamina, estearilamina y cardiolipina;

3.

antioxidantes capaces de inhibir la peroxidación de los enlaces dobles en los ácidos grasos, contenidos en las sustancias lipídicas. Los ejemplos de estas sustancias son tocoferoles y sus ésteres, butilhidroxi-anisol, butilhidroxi-tolueno y beta-caroteno, ácido ascórbico y sus derivados;

4.

agentes quelantes, capaces de formar complejo de los iones metálicos con enlaces multivalentes que pueden actuar como núcleos de agregación de estructuras liposomales o como catalizadores para reacciones oxidativas;

5.

agentes hidratantes, capaces de aumentar la actividad específica del sistema liposomal tales como, por ejemplo, alcoholes, glicoles polihidroxilados, mucopolisacáridos y similares;

6.

agentes de termoviscosidad y mucoadhesivos, tales como, por ejemplo, polioxietileno, polímero de polioxipropileno, copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (conocidos por la marca comercial de Lutrol F127);

7.

anticongestivos tales como los extractos seco, acuoso, hidroalcohólico o hidroglicólico de manzanilla, malva (malva), altea (malvavisco) y similares;

8.

agentes cicatrizantes, tales como los extractos de Tritium vulgare, Centella asiática, ácido hialurónico o derivados y similares,

9.

agentes desinfectantes o antibacterianos, tales como los ésteres de ácidos parahidrobenzoicos, ácido benzoico y sus ésteres, ácido sórbico y su sales, ácido dehidroacético y sus sales, antimicóticos tales como, por ejemplo, Nistatina, Natanicina, Anfotericina, Candicidina, Mepartricina, Miconazol, Econazol, Tioconazol, Ciclopirox y sus sales; antibióticos tales como, por ejemplo, Cloranfenicol, Metronidazol, Nifuratel, Carfecilina, Oxitetraciclina, Clindamicina, Pentamicina, etc.; antiinflamatorios tales como, por ejemplo, Diclofenaco, Ibuprofeno, Naproxeno, Flunoxaprofeno, Benzidamina, etc; probióticos tales como, por ejemplo, Lactobacillus fermentum, etc.; acidulantes tales como, por ejemplo, ácido láctico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido pirrolidona-carboxílico, etc.; humectantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, poliglicoles, etc.;

10.

cualquier otro excipiente, tal como perfumes y esencias, colorantes y similares;

11.

agua.

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Las composiciones y el uso de la presente invención se describen más claramente en, aunque sin limitación, los siguientes ejemplos.

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Ejemplo 1

Se prepara una formulación en forma de gel con la composición siguiente en % de partes en peso:

\quad

lúpulo T.M. (partes en peso) 1%

\quad

propilenglicol 13% (partes en peso)

\quad

Carbopol* 980 0,75%

\quad

lecitina de soja 0,8%

\quad

colesterol 0,20%

\quad

acetato de vitamina E 0,02%

\quad

hialuronato de sodio 0,05%

\quad

nipagina sódica 0,36%

\quad

nipasol sódico 0,04%

\quad

imidazolidinilurea 0,20%

\quad

EDTA bisódico 0,10%

\quad

trietanolamina 0,2% (partes en peso)

\quad

agua purificada U.P. q.d.s. para 100%

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*

El término "Carbopol" tiene por objeto referirse a homopolímeros de ácido acrílico reticulados con poliéster de polialquenilo.

a)

se disuelven los siguientes ingredientes: nipagina sódica 0,36%, nipasol sódico 0,04%, imidazolidinilurea 0,20%, EDTA bisódico 0,10%, hialuronato de sodio 0,05% en agua purificada U.P. 55% (partes en peso)

b)

se disuelven los siguientes ingredientes: acetato de vitamina E 0,02%, lecitina de soja 0,8%, colesterol 0,20% en alcohol etílico 5% (partes en peso)

c)

a) y b) se combinan y después de agitación breve el etanol se retira en presión reducida para obtener la composición de liposoma. Se añade propilenglicol 13% (partes en peso) y lúpulo T.M. (partes en peso) 1%

d)

se dispersa Carbopol 980 0,75% en agua purificada U.P. 23,28%; y se añade trietanolamina 0,2% (partes en peso) para obtener la gelificación del polímero.

e)

d) y c) se combinan, agitando la mezcla hasta homogeneidad completa.

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Ejemplo 2

Se prepara una formulación en forma de una crema en gel con la siguiente composición en % de partes en peso:

\quad

lúpulo T.M. (partes en peso) 1%

\quad

propilenglicol 13% (partes en peso)

\quad

Carbopol* 980 0,75%

\quad

lecitina de soja 0,8%

\quad

colesterol 0,20%

\quad

acetato de vitamina E 0,02%

\quad

hialuronato de sodio 0,025%

\quad

nipagina sódica 0,36%

\quad

nipasol sódico 0,04%

\quad

imidazolidinilurea 0,20%

\quad

EDTA bisódico 0,10%

\quad

trietanolamina 0,2% (partes en peso)

\quad

agua purificada U.P. q.d.s. para 100%

\quad

El procedimiento es como en el Ejemplo 1

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Ejemplo 3

Se prepara una formulación en forma de una crema líquida con la siguiente composición en % de partes en peso:

\quad

propilenglicol 13% (partes en peso)

\quad

Carbopol* 980 0,75%

\quad

lecitina de soja 0,64

\quad

colesterol 0,16

\quad

acetato de vitamina E 0,02%

\quad

hialuronato de sodio 0,025%

\quad

nipagina sódica 0,36%

\quad

nipasol sódico 0,04%

\quad

imidazolidinilurea 0,20%

\quad

EDTA bisódico 0,10%

\quad

trietanolamina 0,2% (partes en peso)

\quad

agua purificada U.P. q.d.s. para 100%

\quad

El procedimiento es como en el Ejemplo 1

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Ejemplo 4

Se estudió un gel basado en extracto de lúpulo formulado como en el Ejemplo 1 en 10 mujeres post-menopáusicas, de edades entres 45 y 70, que tenían los síntomas objetivos y subjetivos de atrofia eurogenital. El gel se aplicó a los genitales externos de 10 mujeres a la dosis de 1-2 g por día durante 30 días.

Durante dos visitas, se realizaron evaluaciones de iniciales y de control de la eficacia sobre los síntomas objetivos vulvo-vaginales (edema, eritema, fugas y atrofia genital). Los síntomas urogenitales subjetivos (prurito y sensación de ardor) se evaluaron diariamente por los sujetos y se registraron en una agenda. Las evaluaciones se realizaron de acuerdo con una escala semicuantitativa de 1 (síntoma ausente) a 4 (gravedad máxima del síntoma).

Los resultados confirmaron la reducción de la frecuencia y la intensidad de todos los síntomas y un buen perfil de seguridad.

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Ejemplo 5

Se estudió una formulación en gel preparada como en el Ejemplo 1 en 100 mujeres adultas afectadas por sequedad vaginal y otros trastornos correlacionados con atrofia genital. Cada mujer se aplicó el producto profundamente en la vagina, por medio de una cánula, a una tasa de 2,5 g de gel por día durante una semana, seguido de 2 aplicaciones por semana durante 11 semanas adicionales. El parámetro principal de eficacia consistió en la evaluación de sequedad vaginal evaluada por medio de una escala visual análoga (EVA). Los parámetros secundarios comprendieron la evaluación de todos los otros síntomas asociados objetivos y subjetivos (prurito, sensación de ardor, dispareunia, inflamación/edema vaginal y erupciones) evaluados por medio de una escala de 4 puntos y también la presencia de abrasiones vaginales y desepitelización.

Los resultados se muestran en las Figuras 1-3.

Los resultados muestran un efecto marcado del producto estudiado sobre tanto sequedad vaginal como los otros síntomas, que se redujeron de una manera estadísticamente significativa comenzando a partir de la primera semana de tratamiento, sin mostrar efectos secundarios indeseables.

Claims (19)

1. El uso de lúpulo para la preparación de una formulación para el tratamiento de vulvo-vaginitis atrófica y/o sequedad vaginal y/o trastornos correlacionadas con las mismas, en el que el contenido de lúpulo está entre 0,1 y 15% en peso, con respecto al peso de la formulación.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos trastornos correlacionados se seleccionan entre: prurito, sensación de ardor, sequedad, cambios en el trofismo del tejido y/o mucosa vulvar y/o vaginal.

3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el lúpulo se usa en forma de un extracto.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho extracto se selecciona entre Tintura Madre, extracto hidroalcohólico de la planta fresca y/o macerado hidroalcohólico de la planta fresca.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de lúpulo está entre 0,5 y 5% en peso, con respecto al peso de la formulación.

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación es para uso tópico.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha formulación está en forma de una crema, un gel, un lavado, una pomada, una espuma, una solución, una emulsión o una suspensión.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación contiene al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho excipiente es un excipiente liposomal.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicho excipiente liposomal está compuesto de uno o más fosfolípidos, esfingolípidos, glicolípidos, proteolípidos y una fase acuosa.

11. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 8-10, en el que el contenido de dicho excipiente está entre 0,01 y 15% en peso, con respecto al peso de la formulación.

12. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 8-10, en el que el contenido de dicho excipiente está entre 0,1 y 10% en peso, con respecto al peso de la formulación.

13. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 8-10, en el que el contenido de dicho excipiente está entre 0,5 y 5% en peso, con respecto al peso de la formulación.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación contiene uno o más constituyentes seleccionados entre: colesterol y sus ésteres; agentes ionizantes; antioxidantes; agentes quelantes, agentes hidratantes; agentes de termoviscosidad; anticongestivos; desinfectantes y/o agentes antibacterianos; perfumes, esencias y/o colorantes.

15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación contiene al menos un polímero.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho polímero tiene un efecto de termoviscosidad.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho polímero se selecciona entre homopolímeros de ácido acrílico reticulados con poliéter de polialquenilo, un copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, celulosa o derivados acrílicos, alginatos, colágeno, ácido hialurónico o sus derivados y chitosan o sus derivados.

18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación contiene agentes hidratantes seleccionados entre alcoholes, glicoles polihidroxilados, mucopolisacáridos, ácido láctico o sus sales, ácido 2-pirrolidona-carboxílico o sus sales, aceites vegetales o minerales, siliconas y derivados.

19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha formulación contiene etanol y/u otros disolventes farmacológicamente aceptables.