[go: up one dir, main page]

RS51156B - Inhibitori renina - Google Patents

Inhibitori renina

Info

Publication number
RS51156B
RS51156B YUP-771/01A YUP77101A RS51156B RS 51156 B RS51156 B RS 51156B YU P77101 A YUP77101 A YU P77101A RS 51156 B RS51156 B RS 51156B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methoxy
ylmethoxy
propoxy
phenyl
naphthalen
Prior art date
Application number
YUP-771/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Vieira
Wolfgang Wostl
Volker Breu
Hans-Peter Maerki
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of YU77101A publication Critical patent/YU77101A/sh
Publication of RS51156B publication Critical patent/RS51156B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Derivati piperidina formule (I)naznačeni time stoR1 je naftil proizvoljno supstituisan sa jednom do tri C1-C5-alkoksi grupe;R2 je fenil ili benzil, proizvoljno supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od jedne do tri halogene, jedne do tri cijano, C1-C3-alkoksi i nitro grupe;R3 je H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-, iliR3a-(CH2)k-[CH(OR4)]1,-CH2-O-; gde R3a je hidroksi ili C1-C3-alkoksi, R4 je vodonik ili C1-C3-alkil; k je 1 ili 2, a1 je 1 ili 2; iliR3a je metilamino, k je 1, a 1 je 1, pod uslovom da R1 je 4-metoksinaftalen-2-il, R2 je 2-metoksibenzil; iliR3a je metoksietoksi, k je 1, a 1 je 1, pod uslovom da R1 je 4-metoksinaftalen-2-il, R2 je 2-metoksibenzil ili fenil supstituisan u položaju 2 sa cijano; iliR3a je 1,2,4—triazo1- 1- i1 ili imidazol-l-il, k je 1, a 1 je 1, pod uslovom da R1 je 4-metoksinaftalen-2-il, R2 je fenil supstituisan u položaju 2 sa nitro; ili R3 je hidroksimetil ili imidazol-l-ilmetil, pod uslovom da R1 je 4- metoksinaftalen-2-il, R2 je 2-metoksibenzil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.Prijava sadrži još 25 patentna zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove piperidinske derivate, njihovu proizvodnju i primenu kao lekova. Posebno, pronalazak se odnosi na nove derivate piperidina opšte formule I
gde
R<1>je naftil proizvoljno supstituisan sa jednom do tri C]-C5-alkoksi grupe;
R<2>je fenil ili benzil, proizvoljno supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od jednog do tri halogene, cijano, C]-C3-alkoksi i nitro grupe;
R<3>je hidroksimetil, imidazolmetil, triazolmetil, H-[CH(OR<4>)]2-CH2-, ili H-[CH(OR<4>)]2-CH2-O-CH2-, ili R<3a->(CH2)k-tCH(OR<4>)]1-CH2-0-;
R3a je vodonik, hidroksi, imidazolil, triazolil, C]-C3-alkoksi, Ci-C3-alkoksi-C2-C3-alkoksi, hidroksi-Ci-Cs-alkoksi, Ci-C3-alkilamino ili Ci-C3-dialkilamino;
R4 je vodonik ili Ci-C3-alkil;
k je 1 ili 2, kada je R<3a>vodonik, k je 0;
1 je 1 ili 2; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje formule (I) i farmaceutski prihvatljive nosač i/ili adjuvant.
Derivati piperidina ovog pronalaska imaju inhibitorsku aktivnost na prirodni enzim renin. Prema tome, mogu se koristiti za tretiranje poremećaja koji su povezani sa restenosisom, glaukomom, srčanim infarktom, visokim krvnim pritiskom i krajnjom oštećenošću organa, npr. srčanom insuficijencijom i bubrežnom insuficijencijom. Uz to, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za profilaktički i/ili terapeutski tretman oboljenja koja su povezana sa restenosisom, glaukomom, srčanim infarktom, visokim krvnim pritiskom i krajnjom oštećenošću organa, npr. srčanom insuficijencijom i bubrežnom insuficijencijom, koji postupak obuhvata davanje jedinjenja formule (I) ljudima ili životinji. Osim toga, ovaj pronalazk se odnosi na primenu takvih jedinjenja za dobijanje lekova za tretiranje poremećaja koji su povezani sa restenozisom, glaukomom, srčanim infarktom, visokim krvnim pritiskom i krajnjom oštećenošću organa, npr. srčanom insuficijencijom i bubrežnom insuficijencijom.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule (I).
WO 97/09311 objavljuje derivate piperidina slične strukture. Ipak, ova jedinjenja pokazuju visoku lipofiličnost.
Ako nije drugačije naznačeno sledeće definicije su predstavljene da ilustruju i definišu značenje i oblast raznih pojmova korišćenih da se opiše pronalazak ovde.
U ovoj specifikaciji pojam "niži" se koristi da označi grupu koja se sastoji od jedan do sedam, poželjno od jedan do četiri ugljenikova atoma.
Pojam "alkil" se odnosi na monovalentni alkil radikal razgranatog ili pravog lanca sa jednim do sedam ugljenikova atoma, poželjno sa jednim do četiri ugljenikova atoma, ako nije drugačije naglašeno. Ovaj pojam je dalje dat primerima takvih radikala kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, t-butil i slično.
Pojam "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod, sa hlorom i fluorom kao poželjnim.
Pojam "alkoksi-" se odnosi na grupu R'-O-, gde je R<1>alkil.
Pojam "alkilamino-" se odnosi na grupu HR'N-, gde je R' alkil.
Pojam "di-alkilamino" se odnosi na grupu R'R"N-, gde su R' i R" alkil.
Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" obuhvata soli jedinjenja formule (I) sa neorganskim i organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slične, koje su ne-toksične za žive organizme.
Detaljno, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)
?,uc
R<1>je naftil proizvoljno supstituisan sa jednom do tri CpCs-alkoksi grupe;
R<2>je fenil ili benzil, proizvoljno supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od jednog do tri halogene, cijano, Ci-C3-alkoksi i nitro grupe;
R<3>je hidroksimetil, imidazolmetil, triazolmetil, H-[CH(OR<4>)]2-CH2-, ili H-[CH(OR<4>)]2-CH2-0-CH2-, ili R<3a->(CH2)k-[CH(OR<4>)],-CH2-0-;
R3a je vodonik, hidroksi, imidazolil, triazolil, Ci-C3-alkoksi, Ci-C3-alkoksi-C2-C3-alkoksi, hidroksi-C2-C3-alkoksi, Ci-C3-alkilamino ili Ci-C3-dialkilamino;
R4 je vodonik ili Ci-C3-alkil;
k je 1 ili 2, kada je R<3a>vodonik, k je 0;
1 je 1 ili 2; i
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Jedinjenja formule I imaju najmanje tri asimetrična ugljenikova atoma i može da postoji u obliku optički čistih enantiomera, racemata, diastereomernih smeša, diastereomernih racemata, smeša diastereomernih racemata, u kojima relativna konfiguracija tri supstituenta piperidinskog prstena treba da bude sve-trans kao što je prikazano u formuli I. Pronalazak obuhvata sve ove oblike. Racemati, diastereomerne smeše, diastereomerni racemati ili smeše diastereomernih racemata se mogu razdvojiti u skladu sa uobičajenim metodama, npr. hromatografijom na koloni, tankoslojnom liromatografijom, HPLC i slično.
Još određenije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja gornje formule (I), gde je R<1>naftil proizvoljno supstituisan jednom Ci-C3-alkoksi grupom. U poželjnijem ostvarenju R<1>je naftil supstituisan jednom Ci-C3-alkoksi grupom, poželjno metoksi. U dalje poželjnom ostvarenju, alkoksi grupa je u meta poziciji prema supstituentu obezbeđujući vezu sa piperidinskim ostatkom jedinjenja formule (I).
U poželjnom ostvarenju, R<2>je benzil supstituisan sa jednim do tri CpCj-alkoksi grupe ili sa jednom do tri C]-C3-alkoksi grupe u kombinaciji sa jednim do tri halogena. Poželjno benzil grupa je supstituisana jednom C1-C3alkoksi ili jednom Ci-C3-alkoksi grupom u kombinaciji sa jednim do dva halogena. Poželjna C|-C3-alkoksi grupa je metoksi, poželjni halogen je fluor. U još poželjnijem ostvarenju, gore pomenuta alkoksi grupa je u orto poziciji prema supstituentu obezbeđujući vezu sa fenilpiperidinom jedinjenja formule
(I).
U poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak obuhvata gornja jedinjenja gde je R3a hidroksi ili Ci-C3-alkoksi.
Posebno, pronalazak se odnosi na jedinjenja gde je R<3>R<3a->(CH2)k-[CH(OR<4>)]i-CH2-O- ili H-[CH(OR<4>)]2-CH2-0-CH2-.
U poželjnom ostvarenju, pronalazak obuhvata gornja jedinjenja gde 1 je 1.
Još posebnije, pronalazak se odnosi na jedinjenja gde je R<3>CH3-0-CH2-CH(OR<4>)-CH2-0-, H-[CH(OH)]2-CH2-0-CH2-. ili HO-CH2-CH(OR<4>)-CH2-0-.
Posebno, pronalazak se odnosi na gornja jedinjenja gde je R<4>vodonik.
Pronalazak posebno objavljuje jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, izabrana među
1) (R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol; 2) (S)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksij-propan-2-ol; 3) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-(2-metoksi-etoksi)-propan-2-ol; 4) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol; 5) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril; 6) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril; 7) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-etoksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril; 8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol; 9) (R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-3-[l,2,4]triayol-l-il-propan-2-ol; 10) (R)-1 -imidazol-1 -il-3 -[ (3 S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4- [4- [3 -(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol; 11) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2 -ilmetoksi)-piperidin-3 -iloksi] -propan-1,2-diol; 12) (R)-3-[(3S,4R,5R)-444-[3-(2-hlor-fenoksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-1,2-diol; 13) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-r3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetiloksi]-propan-l,2-dioI; 14) (3S,4R,5R)-[4-[4-r3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksil-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-il]-metanol; 15) (3S,4R,5R)-34midazol-l-ilmetil-444-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-i]metoksi)-piperidin dihidrohlorid; 16) (S)-34(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-feniI]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-1,2-diol; 17) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3 -ilmetoksi] -propan-1,2-diol; 18) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-1,2-diol; 19) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-l,2-diol; 20) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilrnetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-rnetoksi-propan-2-ol; 21) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-|4-[3-(3-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metok si-naftalen-2 -ilmetoksi)-piperidin-3 -iloksi] -3 -metok si-propan-2 -ol; 22) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol; 23) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil|-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol; 24) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksiJ-3-metoksi-propan-2-ol; i 25) (R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fcnil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-2-ol.
Posebno poželjno jedinjenje je (R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalje posebno poželjno jedinjenje je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksiJ-propan-l,2-diol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalje posebno poželjno jedinjenje je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-1,2-diol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalje posebno poželjno jedinjenje je (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalje posebno poželjno jedinjenje je (R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske smeše koje obuhvataju jedinjenje kao što je gore definisano i farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili adjuvant. Farmaceutske smeše mogu da obuhvate uz to jedno ili više jedinjenja aktivnih protiv restenozisa, glaukoma, srčanog infarkta, visokog krvnog pritiska i krajnjeg oštećenja organa, npr. srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Primeri ovih dodatnih jedinjenja su angiotenzin konvertujući inhibitori enzima, npr. kaptopril, lizinopril, enalapril i silazapril; angiotenzin-(l)-receptor antagonisti, npr. lorsartan i valsartan; diuretici npr. hidrohlortiazid, mefrusid i furosemid; endotelin receptor antagonisti, npr. bozentan; endotelin konvertujući inhibitori enzima ili neutralni inhibitori endopcptidaze; kalcijum kanal blokcri (antagonisti), npr. nifedipin, verapamil i diltiazem; nitrati npr. gliceroltrinitrati (nitroglicerin) i izosorbiddinitrati; beta-receptor blokeri npr. karvedilol, alprenolol i propranolol; alfa-1-adrenoceptor antagonisti npr. prazosin i teravosin, i rezerpin.
Dalje ostvarenje ovog pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja kao što je definisano gore za dobijanje lekova za tretiranje ili profilaksu restenozisa, glaukoma, srčanog infarkta, visokog krvnog pritiska i krajnjeg oštećenja organa, npr. srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije.
Dodatno ostvarenje pronalaska se odnosi na postupak za profilaktični i/ili terapeutski tretman poremećaja u kojima renin igra značajnu patološku ulogu, posebno restenozis, glaukom, srčani infarkt, visoki krvni pritisak i krajnje oštećenje organa, npr. srčana insuficijencija i bubrežna insuficijencija, gde postupak obuhvata davanje jedinjenja kako je definisano gore čoveku ili životinji.
Jedinjenja kao što je gore definisano se mogu proizvesti odcepljivanjem zaštitne grupe P1 i proizvoljno hidroksi zaštitne grupe koje mogu biti prisutne u jedinjenjima formule (II)
gde P<1>predstavlja NH-zaštitnu grupu a preostali simboli imaju značenje dato gore gde hidroksi grupe koje mogu biti sadržane u R 1, R 2 i R 3 mogu biti proizvoljno prisutne u zaštićenom obliku. Ako se želi, reaktivne grupe mogu biti funkcionalno modifikovane u tako dobijeno jedinjenje formule I (npr. u estre) i/ili konvertovane u farmaceutski primenljivu so.
Cepanje zaštitne grupe Pl i hidroksi zaštitnih grupa koje mogu biti prisutne se može izvesti na način poznat per se. Primeri zaštitne grupe Pl su obično amino zaštitne grupe kao što su terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, aliloksikarbonil, viniloksikarbonil, alkilsililalkiloksikarbonil kao što je 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil i trihloretoksikarbonil. Primeri hidroksi zaštitnih grupa su etarske zaštitne grupe kao tetrahidropiranil, alil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, tritil, terc-butildimetilsilil ili estarske zaštitne grupe kao što je acetil. Primeri diol zaštitne grupe su ciklične etar zaštitne grupe kao što je izopropiliden ili benziliden.
Cepanje ovih zaštitnih grupa se izvodi kiselom ili baznom hidrolizom, redukcionim metodama ili pomoću Luisove kiseline ili fluorovih soli. Rastvor mineralne kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slične u inertnom rastvaraču ili smeši rastvarača su u prednosti za primenu u kiseloj hidrolizi. Prikladni rastvarači su alkoholi kao što je metanol ili etanol, etri kao što je tetrahidrofuran ili dioksa, hlorovani ugljovodonici kao što je metilen hlorid i slično. Hidro ksidi alkalnih metala i karbonati alkalnih metala kao što su kalij um hidroksid ili natrijum hidroksid ili kalijum karbonat ili natrijum karbonat, organski amini kao piperidin, i slični mogu se koristiti za baznu hidrolizu. Inertni organski rastvarači kao što je gore dato za kiselu hidrolizu mogu se koristiti kao rastvarači. Reakciona temperatura za kiselu i baznu hidrolizu može varirati u opsegu od 0°C i sobne temperature. Terc-butoksikarbonil grupa se uobičajeno odcepljuje hlorovodoničnom kiselinom, hlorovodonik, trifluorsirćetna kiselina ili mravlja kiselina u prisustvu ili odsustvu inertnog rastvarača. Osim toga, terc-butoksikarbonil grupa se može odcepiti pomoću anhidrovanog cink bromida u prisustvu inertnog rastvarača, poželjno metilenhlorida. Cepanje trihloretoksikarbonil grupa se može povoljno izvesti reduktivno sa cinkom u glacijalnoj sirćetnoj kiselini. Reakciona temperatura može da leži u opsegu of 0°C do 40 °C, sa reakcijom koja se poželjno izvodi na sobnoj temperaturi. Cepanje 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil grupe se može izvesti pomoću jona fluora u prisustvu inertnog rastvarača kao što je acetonitril, dimetil sulfoksid, dimetilformamid ili tetrahidrofuran, poželjno pomoću tetrabutilamonijum florida u tetrahidrofuranu na temperaturama od oko 0°C do oko sobne temperature.
Jedinjenja formule (II) su nova i takođe su predmet pronalaska. Njihovo dobijanje je detaljnije opisano niže u Šemama 1-4 i u Primerima.
Derivati opšte formule 2 u kojima P<1*>ima, uz značenje P<1>, značenje benzila ili (R)-ili (S)-2-fenetil, se može dobiti alkilovanjem 3-hidroksi funkcije u prikladnom N,4'-0-di-zaštitvna 4-(4-hidroksi-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol opšte formule 1. Alkilovanje se može izvesti u rastvaračima kao što su etri, kao dimetilsulfoksid i 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid sa alifatičnim hloridima, bromidima, jodidima, tozilatima ili mezilatima u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid. Alkilujuća sredstva koja su korišćena mogu da sadrže proizvoljno prikladne zaštitne funkcionalne grupe koje omogućavaju dalje strukturne modifikacije u kasnijem stadijumu sinteze. Hidroborovanje etarskih jedinjenja koja su formirana (opšta formula 2) praćeno baznim oksidativnim pobuđivanjem daje jedinjenja opšte formule 3 sa visokom diastereoselektivnošću, izomer koji podnosi samo ekvatorijalne supstituente na piperidinskom prstenu koji se formira skoro isključivo. Apsolutna stereohemija na ugljeniku 3 piperidinskog prstena ostaje nedotaknut tokom transformacija jedinjenja 1 u jedinjenje 3. Hidroborovanje se može izvesti prema postupcima poznatim per se, na primer u rastvaraču koji je inertan pod reakcionim uslovima, kao što je etar, npr. 1,2-dimetoksietan, na temperaturi između 0°C i 70°C, i sa reagensom koji sadrži diboran ili ga oslobađa kao npr. boran u tetrahidrofuranu ili smeša natrijum borvodonik i boron trifluor eterata. Karboborani koji su formirani kao intermedijeri se mogu konvertovati u sekundarne alkohole opšte formule 3 reakcijama sa bazama, npr. kalijum hidroksidom, i oksidujućim sredstvom npr. voodonik peroksidom, na temperaturama između sobne temperature i 120°C. Uklanjanje N- i O-zaštitnih funkcija i ponovno uvođenje proizvoljne različite N-zaštitne grupe (P<3>), npr. N-Boc grupa, dobro utvrđenim postupcima kao npr.: hidrogenolizom sa vodonikom u prisustvu paladijumovog katalizatora praćeno uvođenjem Boe grupe sa di-terc butildikarbonatom u dioksan/voda prevodi jedinjenje opšte formule 3 u jedinjenje opšte formule 4 sa fenolnom i alifatskom OH-funkcijom koja se selektivno može izvesti.
Selektivno izvođenje fenolne funkcije u jedinjenjima opšte formule 4 se može izvesti reakcijama alkilovanja primenom alifatičnih hlorida, bromida, jodida, tozilata ili mezilata u prisustvu baze kao kalijum karbonat u rastvaračima kao što je etar kao tetrahidrofuran, u N,N-dimetilformamidu, dimetilsulfoksidu, acetonu, metil-etil ketonu ili piridinu na temperaturama između 0°C i 140°C vodeći ka jedinjenjima opšte formule 5. Supstituent koji je uveden može da funkcioniše kao zaštitna grupa, npr. alil etar ili može da bude jedinica koja sadrži proizvoljno prikladne zaštićene funkcionalne grupe koje dopuštaju dalje strukturne modifikacije na kasnijem stupnju sinteze ili se sastoje od celog željenog supstituenta. Izvođenje na sekundarnoj hidroksi funkciji piperidinskog prstena se može onda izvesti u rastvaračima kao što su etri, kao tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, ili u N,N-dimetilformamidu ili dimetilsulfoksidu u prisustvu anjon formirajuće baze, kao natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, i prikladno alkilujuće sredstvo, poželjno aril metil hlorid, bromid, mezilat ili tozilat na temperaturama između 0°C i 40°C tako dajući jedinjenja opšte formule 6. Ako R<21>predstavlja alil, onda ova zaštitna funkcija može da se zameni prikladnim supstituentom u bilo kom stupnju sinteze, npr. tretiranjem sa paladijumskim katalizatorom kao paladijum-II-acetatom u prisustvu trifenilfosfina i litijumborhidrida u rastvaraču kao tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan praćeno postupkom alkilacije kao što je gore opisano.
U slučaju da R<31>sadrži diol funkciju zaštićenu kao 1,3-dioksolan derivat, onda slobodni diol može biti oslobođen primenom hlorovodonične kiseline u metanolu, postupak koji takođe oslobađa sekundarnu amino funkciju piperidinovog prstena, ako je zaštićena sa Boc-zaštitnom grupom. Boc-zaštitna funkcija se može proizvoljno ponovo uvesti primenom di-terc-butil-dikarbonata u rastvaraču, kao smeša vode i dioksana, metanola ili acetonitrila, u prisustvu baze, kao natrijum ugljovodonik ili trietilamin, što vodi do jedinjenja opšte formule 7. Primarni/sekundarni diol se može modifikovati transformisanjem npr.. primarne hidroksi funkcije u odlazeću grupu npr. toziloksi ili meziloksi grupu. Selektivna tolzilacija primarne hidroksi funkcije u prisustvu sekundarne hidroksi funkcije se može izvesti sa tozil hloridom u rastvaraču kao piridin. Ako se koristi višak tozil hlorida, kratko vreme reakcije može sprečiti stvaranje značajnih količina neželjenih ditozilata. Tretiranje monotozilata bazom, npr. natrijum hidroksidom u dimetilsulfoksidu, daje odgovarajući oksiran 8. Proizvoljno, oksiran 8 se može dobiti od odgovarajućegdiola u jednofaznom postupku primenom reagenasa kao dietoksitrifenilfosforana (DTPP) u rastvaraču kao dihlormetan ili tetrahidrofuran, etar ili 1,2-dimetoksietan na temperaturama između 40°C i 100°C pod u osnovii neutralnim uslovima (P.L.Robinson; J.W. Kelly; S.A.Evans, J.R. Phosphorus and Sulfur 1986, 26, 12-24). Oksiran se otvara regioselektivno na manje branjenu stranu kada reaguje sa alkalnom soli alkohola kao metanol ili metoksietanol ili alkalnom soli heterocikla kao [l,2,4]triazol ili imidazol u rastvaraču kao N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid ili etru kao tetrahidrofuran dajući jedinjenja opšte formule 9. Krajnje uklanjanje npr. Boc-zaštitne grupe se može izvesti u prisustvu kiselina kao što je hlorovodonična, bromvodonična, sumporna, fosforna, trifluorsirćetna kiselina u raznim rastvaračima kao što su alkoholi i smeše alkohol/voda, etri i hlorovani ugljovodonici. Boc-zaštitna grupa se takpđe može ukloniti anhidrovanim cink bromidom u inertnom rastvaraču kao stoje dihlormetan vodeći do jedinjenja opšte formule 10.
Derivati opšte formule 14 u kojima P<1*>ima, uz značenje P<1>, značenje benzila, se može dobiti u skladu sa Semom 3 od jedinjenja opšte formule 11 (sa R koje je npr. metil ili etil; komercijalno dostupna jedinjenja, npr. Aldrich) redukcijom do diola analogno procesu opisanom kod E.Jaeger i J.H.Biel u J.Org.Chem. 30 (3), 740-744 (1965), praćeno uvođenjem prikladne zaštitne grupe za primarni alkohol, npr. terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil, poželjno tritil. Oksidacija sekundarnog alkohola opšte formule 13 se može izvesti na način poznat per se, npr. primenom oksalil hlorida i dimetil sulfoksida kako je opisano kod A.J.Mancuso i D.Swern u Sznthesis 1981, 165, dajući keton opšte formule 14.
Jedinjenja opšte formule 16 se mogu dobiti reagovanjem jedinjenja opšte formule 14 na način poznat per se sa metaloorganskim derivatima, poželjno litijumskim ili magnezijumovim derivatima, dobijenim od jedinjenja opšte formule 15 gde P<2>predstavlja niži-alkoksi, poželjno metoksi, ili benziloksi.
Reakcija sa takvim metaloorganskim jedinjenjem se izvodi prema postupcima poznatim per se, na primer u rastvaraču koji je inertan pod reakcionim uslovima, kao što je etar, na temperaturi između oko -78°C i 75°C.
Jedinjenja opšte formule 17 se mogu dobiti odatle u prisustvu kiseline ili drugog vodo-cepajućeg reagensa, proizvoljno u prisustvu baze, u organskom rastvaraču. kao Kiseline dolaze u obzir npr. hlorovodonična kiselina, trifluorsirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, a kao vodo-cepajući reagens može se koristiti npr. fosfor oksitrihlorid u piridinu. Reakciona temperatura leži između 0-120°C; kao rastvarači se mogu koristiti npr. toluen, dimetilformamid ili alkoholi.
Jedinjenja opšte formule 18 se mogu dobiti od jedinjenja opšte formule 17 hidroborovanjem i naknadnim baznim oksidativnim pobuđivanjem. Hidroborovanje se može izvesti u skladu sa postupcima poznatim per se, na primer u rastvaraču koji je inertan pod reakcionim uslovima, kao što je etar, npr. 1,2-dimetoksietan, na temperaturi između oko 0°C i 70°C, i sa reagensom koji sadrži diboran ili ga oslobađa kao npr. boran u tetrahidrofuranu ili smeša natrijum borvodonika i bortrifluorid eterata. Karboborani koji su formirani kao intermedijari se mogu prevesti u sekundarne alkohole opšte formule 18 reakcijom sa bazama, npr. kalijum hidroksidom, i oksidujućim sredstvom npr. vodonik peroksidom, na temperaturi između sobne temperature i 120°C. Hidroborovanje jedinjenja opšte formule 17, praćeno baznim oksidativnim pobuđivanjem daje jedinjenja opšte formule 18 sa visokom diastereoselektivnošću; pri čemu izomer koji može da ima samo ekvatorijalne supstituente na piperidinovom prstenuje skoro isključivo formiran.
Jedinjenja formule 18 u kojima P2 je niži alkoksi se može prevesti ujedinjenja opšte formule 19 alkil-aril etar cepanjem. Etarsko cepanje se izvodi prema postupcima poznetim per se, poželjno polazeći od jedinjenja u kojima P<2>ima značenje metoksi, reagujući alkil-aril etar sa mineralnim kiselinama kao što je bromvodonična kiselina ili jodvodonična kiselina ili poželjno sa Luisovim kiselinama kao što je bortrihlorid ili bortribromid u rastvaraču koje je inertan pod reakcionim uslovima, kao npr. halogenovani ugljovodonik, na temperaturi između oko -10°C i sobne temperaure. Pod ovim uslovima, zaštitna grupa P<4>koja, poželjno, ima značenje tritil, terc-butil-difenilsilil ili terc-butil-dimetilsilil, se takođe čepa.
Jedinjenja formule 19 u kojima P2 je benzil se mogu prevesti u jedinjenja opšte formule 20 hidrogenolizom sa vodonikom u prisustvu paladijumovog katalizatora u inertan rastvarač ili smešu rastvarača. Prikladni rastvarači su alkoholi, kao što je metanol ili etanol, etil acetat i slično, na temperaturama od oko 0°C do 40°C.
Jedinjenja formule 18 u kojima je P<2>benzil, P<1>je benzil i P<4>je tritil se mogu direktno prevesti ujedinjenja opšte formule 20 hidrogenolizom sa vodonikom u prisustvu paladijumovog katalizatora pod uslovima pomenutim gore.
Nakon uklanjanja N- i O-zaštitnih funkcija jedinjenja formule 21 se mogu dobiti ponovnim uvođenjem proizvoljno različite N-zaštitne grupe, poželjno terc-butoksikarbonila, dobro ustanovljenim postupcima. Uvođenje terc-butoksikarbonila se može selektivno izvesti reakcijom jedinjenja opšte formule 20 sa di-terc-butildikarbonatom u dioksan/voda na temperaturama od oko -10°C do sobne temperature.
Jedinjenja opšte formule 21 se mogu koristiti kao polažni materijali za dobijanje jedinjenja opšte formule 22 u kojima R22 je grupa -(CH2)3-0-R<2>sa znašenjem datim gore. Vezivanje grupe -(CH2)3-0-R~se može izvesti selektivno reagovanjem sa derivatom grupe koja se uvodi koja nosi prikladnu odlazeću grupu. Selektivno vezivanje sa fenolnim alkoholom se izvodi prema alkilacionim postupcima koji su poznati per se u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat. Hloridi, bromidi, jodidi, tozilati ili mezilati dolaze u obzir kao alkilujuća sredstva. Reakcija se izvodi u rastvaraču koji je inertan pod kondicionim uslovima, kao npr. etar kao tetrahidrofuran ili aromatični ugljovodonik kao npr. toluen, piridin, aceton ili metiletil keton, na temperaturi između oko 0°C i 100°C.
Jedinjenja opšte formule 23 se mogu dobiti uvođenjem zaštitne grupe P<4>selektivne za primarne alkohole i selektivno odcepljive na kasnijem odgovarajućem stupnju reakcione sekvence u prisutvu N-zaštitne grupe i drugih funkcionalnih sadržaja. Primeri ovakvih hidroksi zaštitnih grupa su terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil i poželjno tritil.
Jedinjenja opšte formule 24 se mogu dobiti od 23 alkilovanjem sa jedinjenjm koje daje grupu -CH2-R<1>. Alkilovanje sekundarnog alkohola se izvodi prema postupcima poznatim per se, na primer u rastvaraču koji je inertan pod reakcionim uslovima, kao stoje etar, npr. tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, ili dimetilformamid, uz pomoć baze koja formira alkoholate, npr. natrijum hidrid, na temperaturi između oko 0°C i 40°C i primenom halida, poželjno hlorida ili bromida, ili estra sulfo kiseline, npr. mezilata ili tozilata, kao jedinjenja koje daje grupu -CH2-R'.
Jedinjenja opšte formule 25 se mogu dobiti od 24 selektivnim cepanjem zaštitne grupe P4. Cepanje ovih zaštitnih grupa se izvodi kiselom hidrolizom ili pomoću Luisovih kiselina. Tritil grupa se pogodno odcepljuje sa smešom trifluorsirćetne kiseline i anhidrida trifluorsirćetne kiseline u prisustvu inertnog rastvarača, poželjno dihlormetana u vrlo kratkom vremenu na temperaturama od oko -10°C do 0°C. Cepanje silil zaštitne grupe se može izvesti pomoću jona fluorida u prisustvu inertnog rastvarača kao što je acetonitril, dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran, poželjno pomoću tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu, na temperaturama od oko 0°C do oko sobne temperature.
Jedinjenja opšte formule 26 se mogu dobiti od 25 alkilovanjem sa jedinjenjem koje daje grupuR33, gde R<33>ima<z>načenje H-[CH(OR<4>)]2-CH2-.
Alkilovanje primarnog alkohola se izvodi prema postupcima poznatim per se, na primer u rastvaraču koji je inertan pod reakcionim uslovima, kao što je etar, npr. tetrahidrofuran ili 1.2- dimetoksietan, ili dimetilformamid, uz pomoć baze koja formira alkoholate, npr. natrijum hidrida, na temperaturi između oko 0°C i 40°C i primenom halida, poželjno hlorida ili bromida, ili estra sulfo kiseline, npr. mezilata ili tolzilata kao jedinjenja koje daje grupu R33. Proizvoljno, alkilujuća sredstva koja su korišćena mogu da sadrže prikladne zaštićene funkcionalne grupe koje dozvoljavaju dalje strukturne modifikacije na kasnijem stupnju reakcione sekvence. Kao alkilujuće sredstvo u obzir dolaze npr. alilbromid koji se onda može hidroksilovati prema postupcima poznatim per se, ili (R)-(-)-2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-[l,3]dioksolan-p-toluensulfonat. U slučaju daje diol funkcija zaštićena kao 1.3- dioksolan derivat, onda se slobodni diol može osloboditi primenom hlorovodonične kiseline u metanolu, postupak koji takođe oslobađa sekundarnu amino funkciju piperidinskog prstena, ako je zaštićena Bos-grupom. Boc-zaštitna funkcija se može proizvoljno ponovo uvesti primenom di-terc-butil-dikarbonata u rastvaraču, kao smeša vode i dioksana, metanola ili acetonitrila, u prisustvu baze, kao natrijum ugljovodonika ili trietilamina. Dobijeni primerni/sekundarni diol se može manipulisati analogno kao što je opisano za jedinjenja opšte formule 8, 9 i 10.
Jedinjenja opšte formule 27 u kojima R<34>je imidazolil ili triazolil se mogu dobiti od jedinjenja opšte formule 25. Reakcija se izvodi prema postupcima poznatim per se, na primer, u rastvaraču koji je inertan pod reakcionim uslovima, kao etar, npr. tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, ili N,N-dimetilformamid, uz pomoć baze koja formira anjone, npr. natrijum hidrida, na temperaturi između oko 0°C i 40°C i primenom estra sulfo kiseline, npr. tozilata, mezilata ili triflata, kao aktiviranih derivata primarnog alkohola.
Jedinjenja opšte formule 27 gde R<34>ima značenje H-[CH(OR<4>)]2- se može dobiti transformisanjem jedinjenja opšte formule 25 u odgovarajuće halide, poželjno u hloride ili bromide, reagujući ih sa metaloorganskim reagensima prema postupcima poznatim per se, npr. sa vinilmagnezijum bromidom u inertnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, i hidroksilujući ih prema postupcima poznatim per se.
Piperidini opšte formule 25, 26 i 27 se takođe mogu dobiti u optički čistom obliku. Odvajanje u antipode se može izvesti u skladu sa postupcima poznatim per se, poželjno u ranom stadijumu sinteze formiranjem soli sa optički aktivnom kiselinom. Na primer, jedinjenja opšte formule 18 u kojima P<1*>ima značenje benzil se mogu dobiti u njihovom optički čistom obliku tretiranjem sa (+) ili (-) bademovom kiselinom i odvajanjem diastereomernih soli frakcionom kristalizacijom. Ili, u kasnijem stupnju, derivatizacijom sa hiralnom pomoćnom supstancom koja što je, npr. (+)- ili (-)-kamfamoil hlorid i odvajanjem diastereomernih proizvoda hromatografijom i/ili kristalizacijom i naknadnim cepanjem veze sa hiralnom pomoćnom supstancom. Da bi se odredila apsolutna konfiguracija dobijenog piperidinskog derivata, čiste diastereomerne soli i derivati mogu biti analizirani konvencionalnim spektroskopskim postupcima, sa spektroskopijom X-zracima na pojedinačnim kristalima kao posebno prikladnim postupkom.
Polazna jedinjenja 1 su poznata u nauci i mogu se dobiti prema postupcima opisanim u WO97/09311 ili prema reakciji gde je jedinjenje formule 28 ili njena so
gde je A arilen; R<1*>je -C<*>R<3>'R<4>'R<5>'; R<2>' je -O-alkil, -O-cikloalkil, -O-alkenil, ili grupa -OP<2>kao što je gore definisano, -O-aril, -O-aralkil, -O-aralkoksialkil, -O-alkilsulfonil, -O-arilsulfonil, hlor, brom ili jod; R<3>je vodonik; R<4>je aril; R<5>je alkil, cikloalkil, aril, alkoksialkil ili hidroksialkil, i gde je C<*>asimetrični ugljenikov atom; je epoksidovan, proizvoljno praćeno izolacijom željenog stereoizomera, dajući jedinjenje formule 29
Reakcija se može izvesti transformisanjem jedinjenja opšte formule 28 u halohidrid koji tretiranjem sa bazom daje epoksid opšte formule 29.
Detaljnije, primeri za jedinjenja koja su poznata za primenu u takvim reakcijama epoksidacije su halogeni i organska brom jedinjenja kao N-bromsukcinimid, dibromizocijanurat i l,3-dibrom-5,5-dimetilhidantoin. Poželjan je brom, posebno u prisustvu kiseline, poželjno HBr i njenih hemijskih ekvivalenata. Inertni rastvarači sami ili u kombinaciji se mogu koristiti, posebno, rastvarači koji su poznati za primenu u reakcijama epoksidacije. Primeri takvih rastvarača su pravi ili ciklični etri dimetiletar, dietiletar, tetrahidrofuran i monoglim ili diglim samo ili u takvoj kombinaciji da je data dovoljna mešljivost sa vodom. Poželjan rastvarač je dioksan. Poželjna je gornja reakcija u prisustvu kiseline. Primeri takvih kiselina su optički aktivne ili neaktivne kiseline kao vodonikhalogenidne kiseline, sulfo kiseline i H2SO4. Posebno poželjna je HBr. Uopšteno gornja reakcija se može izvesti u širokom pl l opsegu. Poželjan je pH opseg od oko 1 do 4 i posebno poželjan je pH opseg od oko 1.5 do 3. Temperaturni opseg od oko -20°C do temperature ključanja rastvarača je prikladan za reakciju ovog pronalaska. Poželjni temperaturni opseg je između oko -20°C do oko 20°C poželjno od oko 0°C do oko 5°C.
Gornja reakcija je praćena dodavanjem baze kao što je NaOH, KOH, ili azotne baze kao što je trietilamin. Poželjna je primena NaOH ili KOH. Temperaturni opseg za dodavanje baze je između -20°C i temperature ključanja rastvarača. Poželjan je temperaturni opseg između -20°C i 20°C. Posebno poželjno je dodavanje baze između 0°C i 5°C. U slučaju da epoksidujuće sredstvo reaguje sa jedinjenjem formule 28 bez dodavanja kiseline, epoksid se može dobiti bez primene baze.
Pre gornjem postupku jedinjenja formule 29 su formirana kao smeša stereoizomera i posebno kao smeša diastereomera, ili je samo jedan od diastereomera formiran. U poželjnom aspektu jedan od diastereomera se formira poželjno. Proizvoljno željeni stereoizomer posebno diastereomer se može izolovati postupcima poznatim u nauci kao što je kristalizacija, hromatografija ili destilacija, poželjno kristalizacija ili hromatografija. Ovi postupci takođe uključuju formiranje soli i derivata jedinjenja formule 29 i u sledećoj fazi razdvajanje ovih soli ili derivata gornjim postupcima. Ovi postupci, posebno postupci za odvajanje diastereoizomera su dobro poznati u nauci i na primer su opisani u Houben-Weyl, Metode organske hernije (pp. Vol. E21, p. 81, 91).
Alilni alkoholi opšte formule 1 se mogu dobiti od jedinjenja opšte formule 29 premeštanjem epoksida pomoću baze. Poželjan postupak je reakcija sa metalnim alkoholatom kao što je kalijum t-butoksid, aluminijum izopropoksid, titanijum (IV) t-butoksid, sa litijum amidom kao što je litijum diizopropilamid ili sa organolitijumskim jedinjenjem kao što je fenillitijum, sek-butillitijum ili metillitijum dajući jedinjenja opšte formule 1.
Takođe, poželjan aspekt gornjeg procesa je reakcija jedinjenja formule 29 ili njene soli sa fenillitijumom. Posebno poželjna je gornja reakcija, gde željeni stereoizomer jedinjenja formule 29 reaguje sa fenillitijumom. Rastvarači sa ovu reakciju uzeti sami ili u kombinaciji su na primer: etri kao tetrahidrofuran, dietiletar, terc-butil metil etar, aromatski ugljovodonici kao što je toluen ili hlorbenzen ili piridin. Rastvarač, koji je poželjan, zavisi od reagensa. U slučaju fenillitijuma kao reagensa, terc-butil metil etar je posebno poželjan rastvarač.
Premeštanje epoksida se može izvesti u temperaturnom opsegu od oko -40°C do temperature ključanja rastvarača. Poželjan je temperaturni opseg od oko -25°C do 0°C. Posebno poželjna je temperatura od oko -15°C.
Ovaj pronalazak se odnosi na sva jedinenja formule (I), kada god su dobijena jednim od gore opisanih postupaka.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja kako je gore definisano za tretiranje oboljenja koja su povezana sa restenosisom, glaukomom, srčanim infarktom, visokim krvnim pritiskom i krajnjom oštećenošću organa, npr. srčanom insuficijencijom i bubrežnom insuficijencijom.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive soli imaju inhibitorno dejstvo na prirodni enzim renin. Ovaj poslednji prolazi iz bubrega u krv i tamo izaziva cepanje angiotenzina sa stvaranjem dekapeptida angiotenzina I koji se onda čepa u plućima, bubrezima i drugim organima na oktapeptid angiotenzin II. Angiotenzin II povišava krvni pritisak ne samo direktno stezanjem arterija, već i indirektno oslobađanjem hormona aldosterona koji zadržava natrijum iz adrenalinskih žljezda, sa čime je povezano povećanje zapremine ekstracclularne tečnosti. Ovo povećanje se pripisuje dejstvu angiotenzina II samog ili onome od hepapeptidnog angiotenzina III koji se odatle stvara kao prodizvod cepanja. Inhibitori enzimske aktivnosti renina izazivaju smanjenje stvaranja angiotenzina I i kao posledica ovoga stvaranje manje količine angiotenzina II. Smanjena koncentracija aktivnog peptidnog hormona je direktan razlog za aktivnos na smanjivanju krvnog pritiska inhibitora renina.
In vitro sposobnost inhibitora renia može, kao što je opisano kod W.Fischli et al. u Hvpertension, Vol. 18 (1), 22-31 (1991) ili Hvpertension, Vol. 22 (1), 9-17 (1993), da bude eksperimentalno pokazana pomoću testova niže opisanih. Testovi se mogu izvesti analogno onima opisanim kod D.T.Pals et al. u Hvpertension, Vol. 8. 1105-1112 (1986) ili J.Boger et al., u J.Med.Chem. 28, 1779-1790 (1985) ili J.F.Dellaria et al. u J.Med.Chem. 30, 2137-2144 (1987) ili T.Kokubu et al. u Biochem.Biophys.Res.Commun. 118, 929-933 (1984):
In vitro test sa čistini humanim reninom:
Test se izvodi u Ependorf test cevčicama. Inkubaciona smeša se sastoji od (1) lOOuJ humanog renina u puferu A (0.1M rastvor natrijum fosfata, pH 7.4, koji sadrži 0.1% goveđi serum albumin, 0.1% natrijum azid i lmM etilendiamintetrasirčetnu kiselinu), dovoljno za aktivnost renina od 2-3 ng angiotenzina I/ml/h; (2) 145ul pufera A: (3) 30 pl 10 mM humanog tetradekapeptid renin supstrata (hTD) u 10 mM hlorovodonične kiseline: (4) 15ul dimetilsulfoksi sa ili bez inhibitora i (5) 10 ul 0.03 molarnog rastvora hidroksihinolin sulfata u vodi.
Uzorci su inkubirani tri sata na 37°C, i sledstveno, 4°C u triplikatu. 2 x 100 ul uzoraka po test cevčici se koristi da bi se izmerila proizvodnja angiotenzina I preko RIA (standardno radioimunoispitivanje, garnitura za kliničko ispitivanje čvrste faze). Ukrštene radioaktivnosti antitela korišćenih u RIA su: angiotenzin I 100%; angiotenzin II 0.0013%; hTD (angiotenzin I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0.09%. Proizvodnja angiotenzina I je određena razlikom između testa na 37°C i onog na 4°C.
Sledeće kontrole su sprovedene:
(a) Inkubacija hTD uzoraka bez renina i bez inhibitora na 37°C i 4°C. Razlika između ove dve vrednosti daje osnovnu vrednost proizvodnje angiotenzina I. (b) Inkubacija hTD uzoraka sa reninom, ali bez inhibitora na 37°C i 4°C. Razlika između ove dve vrednosti daje maksimalnu vrednost proizvodnje angiotenzina I.
U svakom uzorku osnovna vrednost proizvodnje angiotenzina I je oduzeta od proizvodnje angiotenzina I koja je određena. Razlika između maksimalne vrednosti i osnovne vrednosti daje vrednost maksimalne hidrolize supstrata (=100%) pomoću renina.
Rezultati su dati kao IC50vrednosti koji naznačuju koncentraciju inhibitora pri kojoj je enzimatska aktivnost smanjena za 50%. IC50vrednosti su određene iz linearne regresione krive sa login-log dijagrama.
Rezultati dobijeni u ovom testu su sabrani u sledećoj Tabeli:
Biće usvojeno da jedinjenja opšte formule (I) u ovom pronalasku mogu biti izvedena na funkcionalne grupe radi dobijanja derivata prolekova koji su sposobni da se konvertuju nazak u jedinjenja od kojih potiču in vivo. Primeri takvih prolekova uključuju fiziološki prihvatljive i metabolički labilne estarske derivate, kao metoksimetil estri, metiltiometil estri i pivaloiloksimetil estri. Uz to, bilo koji fiziološki prihvatljivi ekvivalenti jedinjenja opšte formule (I), slični metabolički labilnim estrima, koji su sposobni da proizvedu roditeljsko jedinjenje opšte formule (1) in vivo, su u oblasti ovog pronalaska.
Kao što je ranije pomenuto, lekovi koji sadrže jedinjenje formule (I) su takođe predmet ovog pronalaska, kao što je i postupak za proizvodnju takvih lekova, gde taj postupak obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule (I) i, ako se želi, jedne ili više drugih terapeutski vrednih supstanci u galenski oblika davanja.
Farmaceutska smeša se može davati oralno, na primer u obliku tabelta, prevučenih
tableta, dražeja, tvrdih ili mekih želatinastih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Davanje se takođe može izvesti rektalno, na primer davanjem supozitorija; lokalno ili perkutano, na primer primenom melema, kremova, gelova ili rastvora; ili parenteralno, npr. intravenski, intramuskularno, subkutano, intratekalno ili transdermalno, primenom na primer injekcionih rastvora. Osim toga, davanje se može izvesti sublingvalno ili kao oftalmološki preparati ili kao aerosol, na primer u obliku spreja.
Za dobijanje tableta, prevučenih tableta, dražeja ili tvrdih želatinoznih kapsula jedinjenja ovog pronalaska se modu umešati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijensima. Primeri prikladnih ekscipijenasa za tablete, dražeje ili tvrde želatinozne kapsule uključuju laktozu, kukuruzni škrob ili njegove derivate, talk ili stearinsku kiselinu ili njihove soli.
Prikladni ekscipijensi za primenu sa mekim želatinoznim kapsulama uključuju na primer biljna ulja, voskove, masti, polu čvrste ili tečne poliole itd.; u skladu sa prirodom aktivnih sastojaka može da se desi da nije potreban ekscipijens uopšte za meke želatinozne kapsule.
Za dobijanje rastvora i sirupa, ekscipijensi koji se mogu koristiti uključuju na primer vodu, poliole, saharozu, invertovani šećer i glukozu.
Za injekcione rastvore, ekscipijensi koji se mogu koristiti uključuju na primer vodu, alkohole, poliole, glicerin i biljna ulja.
Za supozitorije, i lokalnu i perkutanu aplikaciju, ekscipijensi koji se mogu koristiti uključuju na primer prirodna ili očvrsla ulja, voskove, masti i polu-čvrste ili tečne poliole.
Farmaceutske smeše mogu takođe da sadrže konzervanse, sredstva za rastvaranje, stabilizujuća sredstva, sredstva za vlaženje, emulzifikatore, zaslađivače, boke, mirise, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidante. Kao što je ranije pomenuto, mogu da sadrže i druga terapeutski vredna sredstva.
Preduslov je da svi adjuvanti koji se koriste u proizvodnji preparata nisu toksični.
Intravensko, intramuskularno ili oralno davanje je poželjan oblik primene. Doziranje u kome se jedinjenja formule (I) daju u efikasnim količinama zavisi od prirode specifičnog aktivnog sastojka, starosti i zahteva pacijenata i načina davanja. Uopšteno, dnevna doza od oko 1 mg-1000 mg, poželjno 10 mg-300 mg, dnevno dolazi u obzir.
Sledeći Primeri treba da ilustruju poželjna ostvarenja ovog pronalaska ali bez namere da ograniče oblast pronalaska.
PRIMERI
Primer 1
(R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5RM-[4-[3-(2-m^
naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol
(a) 50.0g (129.7 mmol) (3S)-4-(4-benziloksi-fenil)-14(lR)-fenil-etil]-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ola se rastvori u 700 ml N,N-dimetilformamida, tretira u delovima sa 41.5 g (oko 1040 mmol) natrijum hidrid disperzije u rafinisanom ulju (55-65%) i reakciona smeša se meša pod argonom tokom 1 h. Onda se smeša tretira u delovima sa 153.1 g (519 mmol) (R)-(-)-2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-[l,3]dioksolan-p-toluensulfonata i meša tokom dva sata. Potom, reakciona smeša se sipa u 2 litra ledene vode i ekstrahuje tri puta sa 750 ml etra. Kombinovane etarske faze se potom operu sa vodom, osuše preko magnezijum sulfata i upare na rotacionom uparivaču na maksimum 40°C. Ostatak koji se time dobije se hromatografiše na silik agelu sa metilenglorid/etilacetatom (95/5). Time se dobije 64.8 g (115 mmol) 88.7 %, (3S)-4-(4-benziloksi-fenil)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-l-[(R)-l-fenil-etil]-l,2,3,6-tetrahidro-piridina kao svetio žute čvrste supstance; MS: 500 (M+H)<+>. (b) 29.4 g (58.8 mmol) (3S)-4-(4-benziloksi-fenil)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3Jdioksolan-4-ilmetoksi]-l-[(R)-l-fenil-etil]-l,2,3,6-tetrahidro-piridina se rastvori u 175 ml 1,2-dihlormetana, ohladi do 5°C, tretira sa 235.4 ml 1.0 M rastvora boran-tetrahidrofuran kompleksa u tetrahidrofuranu i meša na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati. Onda, reakciona smeša se ponovo ohladi do 5°C, tretira polako sa 110 ml vode praćeno sa 44.3 g (282 mmol) natrijum perkarbonata. Potom, reakciona smeša se meša na 50°C tokom 17 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša se sipa u 1.6 1 vode i ekstrahuje dva puta sa 600 ml dihlormetana svaki put. Kombinovane dihlormetanske faze se operu sa vodom, osuše preko magnezijum sulfata i upare na rotacionom uparivaču na maksimum 40°C. Ostatak koji se time dobije se hromatografiše na silikagelu sa dihlormetan/etilacetat (8/2). Time je tako dobijeno 23.1 g (44.6 mmol), 75.8% (3S,4R,5S)-4-(4-benziloksi-fenil)-5-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]diokso kao bezbojne čvrste supstance; MS: 518 (M+H)\ (c) 19.2 g (37.1 mmol) (3S,4R,5S)-4-(4-benziloksi-fenil)-5-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-l-[(R)-l-fenil-etil]-piperidin-3-ola rastvorenog u 200 ml metanola se hidrogenuje u prisustvu 3.84 g paladijumskog katalizatora (10% na uglju) tokom 23 sata. Reakciona smeša se onda filtrira i upari dajući 12 g sirovog (3S,4R,5S)-5-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-3-ola kao bezbojne čvrste supstance; 324 (M+H)<+>. (d) 26.4 g (81.6 mmol) sirovog (3S,4R,5S)-5-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-3-ola se rastvori u 160 ml dioksana/50 ml vode i tretira sa 20 g (90mmol) di-terc-butildikarbonata i 14.4 g (171 mmol) natrijum ugljovodonika. Reakciona smeša se onda meša tokom 1 sata. 150 ml 2N NaOH se onda doda i smeša se ponovo meša dodatnih 30 minuta. Onda se zakiseli do pH7 sa 130 ml 2N HC1 rastvora. Potom, reakciona smeša se razblaži sa 500 ml vode ekstrahuje 3 puta sa 500 ml dihlormetana, organske faze se operu dva puta sa destilovanom vodom, onda osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu u vodomlaznom vakuumu. Tako dobijen sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu sa dihlormetanu/etilacetatu (7/3). Tako je dobijeno 29.4 g (69.4 mmola), 85% terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l -karbonske kiseline kao svetio braon ulje; MS: 424.3 (M+H)<+.>(e) Rastvor 18 g (42.5 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline u 120 ml N,N-dimetilformamida se tretira sukcesivno sa 13,6 g (63.8 mmol) l-(3-h!or-propoksimetil)-2-metoksi-benzena (WO 97/09311) i 8.8 g (63.8 mmol) kalijum karbonata. Ova smeša se meša na 120 °C tokom 16 sati. Potom, filtrira se, koncentriše na nekoliko milimetara, sipa u 800 ml led/voda smeše i ekstrahuje tri puta sa 300 ml etra svaki put. Kombinovane organske faze se operu jednom sa malom količinom vode, osuše preko magnezijum sulfata, upare pod smanjenim pritiskom i osuše u jakom vakuumu. Tako dobijeni sirovi proizvod se odvoji na silika gel primenom smeše dihlormetan/etil acetata (7/3) kao eluenta i daje 24.5 g (40.6 mmol), 95.6% terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-
dimetil-[l ,3]dioksoIan-4-ilm^ fenil]-piperidin-l -karbonske kiseline kao blago žutog ulja; MS: 602.3 (M+H)<+>.
(f) 24.5 g (40.6 mmol) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline i 12.6 g (60.9 mmol) 3-hlormetil-l-metoksi-naftalen [primer 1) (a)] se rastvori u 150 ml N,N-dimetilformamida pod argonom i onda se doda 6.50 g (162 mmol) disperzije natrijum hidrida (55% u mineralnom ulju). Potom, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Rreakciona smeša se sipa u 600 ml led/vode, proizvod se ekstrahuje 3 puta sa 300 ml etra, organske faze se operu dva puta sa destilovanom vodom, onda osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu u vodomlaznom vakuumu. Tako dobijen sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu sa dihlormetanu/etilacetatom (95/5) kao eluentom i daje 28.5 g (36.9 mmol), 90.9% terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske
kiseline kao bezbojno ulje; MS: 772.5 (M+H)<+>.
(g) 28.5 g (36.9 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se rastvori u 150 ml apsolutnog metanola na 0°C, onda se 118 ml (236 mmol) hlorovodonične kiseline u metanolu (2.0 molarni) doda u kapima na 5°C max. i potom se smeša zagreje do sobne temperature. Nakon 22 sata reakciona smeša se sipa na ledeno hlada rastvor natrijum ugljovodonik (1 1, 60 g natrijum ugljovodonik) i proizvod se ekstrahuje tri puta sa 500 ml dihlormetana, organske faze se operu sa destilovanom vodom, onda osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu u vodomlaznom vakuumu. Tako je dobijeno 20.9 g (33.1 mmol) 90% (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diola kao bezbojnog ulja; MS: 632.4 (M+H)<+.>(h) 20.9 g (33.1 mmol) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-iImetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diola se rastvori u 357 ml dioksana/178 ml vode i tretira sa 7.6 g (35.0 mmol) di-terc-butildikarbonata i 6.3 g (74.7 mmol) natrijum ugljovodonika. Reakciona smeša se onda meša tokom 1 sata. 150 ml 2N
NaOH se onda doda i smeša se opet meša dodatnih 30 minuta. Onda se zakiseli do pH 7 sa 130 ml 2N HC1 rastvorom. Potom, reakciona smeša se razblaži sa 600 ml vode ekstrahuje 3 puta sa 500 ml dihlormetana, organske faze se operu dva puta sa destilovanom vodom, onda osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu u vodomlaznom vakuumu. Tako dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu sa dihlormetanom/metanolom (10/0 do 9/1). Tako se dobije 23.7 g (32.3 mmol), 97.6% terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 732.5
(M+H)<+>.
(i) 23.65 g (32.3 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se rastvori u 118 ml piridina i tretira uz brzo mešanje sa 31.1 g (162 mmol) toluol-4-sulfohlorid. Nakon 15 minuta mešanjana sobnoj temperaturi, 140 ml vode i 140 ml tetrahidrofurana se doda i mešanje nastavi još 40 minuta. Potom, reakciona smeša se rastvori sa 11 vode ekstrahuje 3 puta sa 500 ml dihlormetana, organske faze se operu tri puta sa 400 ml IN HC1 rastvora i dva puta sa destilovanom vodom, onda suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu u vodomlaznom vakuumu. Tako dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu sa dihlormetanoin/etilacetatom (9.T) dajući 21.2 g smeše primarnog i sekundarnog tozilata. Odvajanje na HPLC silikagel koloni primenom heksan/izopropanola kao eluentom dajući 18.5 g (20.9 mmol), 64.6% terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-[(2R)-3-hidroksi-2-(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojnog ulja; MS: 886.4 (M+H)<+>.
(j) 18.5 g (20.9 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-hidroksi-2-(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se rastvori u 530 ml dimetilsulfoksida i tretira tokom mešanja na sobnoj temperaturi sa 90.7 ml (454 mmol) 5M rastvora natrijumhidroksida. Reakciona smeša se onda meša tokom 1 sata, razblaži sa 800 ml vode i ekstrahuje dvaputa sa 400 ml etra. Organske faze su oprane dva puta sa destilovanom vodom, onda osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrisane u vodomlaznom
vakuumu. Tako je dobijeno 14.7 g (20.6 mmol), 99% terc-butil estra (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 714.3 (M+H)<+>.
(k) 14.7 g (20.6 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]-piperidin-l-karbonske kiseline se rastvori u 98 ml N,N-dimetilformamida i tretira na sobnoj temperaturi tokom mešanja sa 21.9 ml (118 mmol) 5.4 M rastvora natrijum metilata u metanolu. Reakciona smeša se onda meša tokom 16 sati, razblaži sa 400 ml vode i ekstrahuje dva puta sa 300 ml etra. Organske faze se operu dva puta sa destilovanom vodom, onda suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu u vodomlaznom vakuumu. Time se dobija 15.3 g (20.5 mmol), 99.5% terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 746.4 (M+H)<+.>
(1) 15.3 g (20.5 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksiJ-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline se rastvori u 70 ml apsolutnog metanola na 0°C, onda se doda 118 ml (236 mmol) hlorovodonične kiseline u metanolu (2.0 molarno) u kapima na 5°C max. i potom smeša se zagreva na sobnu temperaturu. Nakon 22 sata reakciona smeša se sipa u ledeni rastvor natrijum ugljovodonika (1 1, 60 g natrijum ugljovodonika) i proizvod se estrahuje tri puta sa 500 ml dihlormetana, organske faze se operu sa destilovanom vodom, onda osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu u vodomlaznom vakuumu. Tako dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu sa dihlormetano/metanolom (95/5). Tako je dobijeno 9.3 g (14.4 mmol), 70.2% (R)-l-metoksi-3 - [(3 S ,4R,5R)-4- [4- [3 -(2-metoksi-benziloksi)-propoksi] -fenil] -5 -(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol kao bezbojno ulje; MS: 646.3
(M+H)<+.>
Dobijanje 3-hlormetil-l-metoksi-naftalen
(a) 15.0 g (79.7 mmol) (4-metoksi-naftalen-2-il)-metanola [Chem.Pharm.Bull. 19(6), 1245-1256 (1971) ] se rastvori u 100 ml dihlormetana, rastvor se tretira sa 20 ml trietilamina, ohladi do -5°C i tretira polako sa 9.3 ml (119.5 mmol) metansulfonil hlorida. Onda, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 23 sata, koncentriše u vodomlaznom vakuumu, ponovo rastvori u 80 ml tetrahidrofurana, tretira sa 11.25 g natrijum ugljovodonika i meša tokom još 2 sata. Suspenzija se onda rastvori sa 500 ml vode i ekstrahuje tri puta sa 300 ml etilacetata, organske faze se operu jednom sa destilovanom vodom, onda osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentrišu na vodomlaznom vakuumu. Tako dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu sa pentan/dihlormetanom (4/1). Tako je dobijeno 11.9 g (57.5 mmol), 72.5% 3-hlormetil-l-metoksi-naftalena kao bezbojne čvrste supstance; MS: 206 (M)<+>.Primer 2 (S)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi- naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol (a) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (j) (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-hidroksi-2-(toluen-4-suIfoniloksi)-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l -karbonske kiseline [primer 1) (i)] se tretira sa natrijumhidroksidom u dimetilsulfoksidu dajući terc-butil estar (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2S)-oksiranilmetoksi]-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 714.3 (M+H)<+>. (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (k) terc-butil estar (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi j-fenil]-3-(4-metoksi-naftal en-2-ilmetoksi)-5 - [(2R)-oksiranilmetoksi]-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa natrijum metilatom u N,N-dimetilformamidu dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)- piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 746.4 (M+H)<+>. (c) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se deprotektuje sa HC1 u metanolu dajući (2S)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol kao bezbojno ulje; MS: 646.3 (M+H)<+>.Primer 3 (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen- 2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-(2-metoksi-etoksi)-propan-2-ol (a) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (k) terc-butil estar (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa natrijum 2-metoksietilatom (dobijenom od 2-metoksi-etanola i natrijum hidrida) dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-etoksi)-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 790.4 ( M+ U)\ (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-etoksi)-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se deprotektuje sa HC1 u metanolu dajući (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-f3-(2-metoksi-bcnziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-(2-metoksi-etoksi)-propan-2-ol kao bezbojno ulje; MS: 690.3 (M+H)<+>.
Primer 4
(R)-l-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3 -iloksi]-3 -metilamino-propan-2-ol
(a) 50 mg (0.070 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksij-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]-piperidin-l-
karbonske kiseline se rastvori u 0.45 ml (3.6 mmol) 8.03 M rastvoru metilamina u etanolu. Reakciona smeša se meša tokom 16 sati na 70°C u zatvorenom sudu. Reakciona smeša se onda koncentriše u vodomlaznom vakuumu i tako dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu sa dihlormetan/metanolom /zas. akv. amonijaka (95/5/0.1). Tako je dobijen 52.2 mg (0.049 mmol), 70% terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metilamino-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 745.5 (M+H)<+>. (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3metilamino-propoksi]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se deprotektuje sa I IO u metanolu dajući (R)-1 -[(3 S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-feniI]-5 -(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol kao bezbojno ulje; MS: 645.3 (M+H)<+>.Primer 5 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)- piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril (a) 50.0 g (416 mmol) 2-hidroksi-benzonitrila i 101 g (499 mmol) 1,3-dibrompropana se rastvori u 450 ml 2-butanona, 138 g (997 mmol) kalijum karbonata se onda doda i reakciona smeša se meša pod refluksom tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se filtrira i filtrat koncentriše u vodomlaznom vakuumu. Potom se doda 250 ml ledene vode i proizvod se ekstrahuje tri puta sa 200 ml dihlormetana, organske faze se operu sa 10% rastvorom kalijum karbonata praćeno destilovanom vodom, onda osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentriše u vodomlaznom vakuumu. Tako dobijeni sirovi proizvod kristališe, kristali se odstrane filtriranjem i operu heksanom. Tako je dobijeno 44.8 g (187 mmol) 44.9% 2-(3-brom-propoksi)-benzonitrila kao bezbojne čvrste supstance; MS: 239, 241 (M<+>). (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (e) terc-butil estar (3S,4R,5S)-3-[(4S)-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske
kiseline se tretira sa 2-(3-brom-propoksi)-benzonitrilom dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4- [4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5- hidroksi-piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 583 (M+H)<+>. (c) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (f) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,31dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-piperidin-1-karbonske kiseline reaguje sa 3-hlormetil-l-metoksi-naftalen [primer 1 (a)] dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 753 (M+H)<+.>(d) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (g) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline je deprotektovan sa HC1 u metanolu dajući 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril kao belu penu; MS: 613
(M+H)<+>.
Primer 6
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril (a) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (h) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril se tretira sa di-terc-butilom dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 713 (M+H)<+.>(b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (i) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa toluol-4-sulfohloridom dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fcnoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(2S)-2-hidroksi-3-
(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonsk kiseline kao bezbojnu penu; MS: 868 (M+H<+>). (c) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (j) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(2S)-2-hidroksi-3-(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa rastvorom natrijum hidroksida u dimetilsulfoksidu dajući terc-butil estar (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]-piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 695 (M+H)<+.>(d) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (k) terc-butil estar (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]- piperidin-1-karbonske kiseline se tretira sa natrijum metoksidu u N,N-dimetilformamidu dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1 -karbonske kiseline kao bezbojnu penu; MS: 727 (M+H<+>). (e) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cij ano-fenoksi)-propoksi]-feni 1 ]-3 - [(2R)-2-hidroksi-3 -metoksi-propoksi] -5 -(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se deprotektuje sa HC1 u metanolu dajući 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril kao bezbojno ulje; MS: 627
(M+H)<+.>
Primer 7
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-etoksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril
(a) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (k) terc-butil estar (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]- piperidin-1-karbonske kiseline se tretira sa natrijum 2-metoksi-etilatom (dobijenim od 2-metoksi-etanola i natrijum hidrida) dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-etoksi)-propoksi]-5-
(4-metoksi-naftalen-2-ilrnetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 771 (M+H)<+>. (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-etoksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se deprotektuje sa HC1 u metanolu dajući 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-etoksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril kao bezbojnu penu; MS: 671 (M+H)<+>.Primer 8 (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]- fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol (a) Analogno postupku opisanom u primeru 5) (a) 2-nitrofenol se tretira sa natrijum karbonatom praćeno 1,3-dibrom-propan u N.N-dimetilformamidu dajući l-(3-brom-propoksi)-2-nitro-benzen kao blago zelena čvrsta supstanca; MS: 259, 261 (M)<+>. (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (e) terc-butil estar (3S,4R,5S)-3-[(4S)-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa l-(3-brom-propoksi)-2-nitro-benzenom dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 603
(M+H)<+>.
(c) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (f) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-1-karbonske kiseline reaguje sa 3-hlormetil-l-metoksi-naftalenom [primer 1 (a)] dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 773 (M+H)<+>. (d) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (g) terc-butil estar 3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline je deprotektovan sa HC1 u metanolu dajući (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol kao bledo žutu čvrstu supstancu; MS: 633 (M+H)<+>. Primer 9 (R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]- fenil]-piperidin-3-iloksi]-3-[l,2,4]triazol-l-il-propan-2-ol (a) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (h) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol se tretira sa di-terc-butildikarbonatom dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 733 (M+H)<+>. (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (i) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa toluol-4-sulfohloridom dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hidroksi-3-(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline kao svetio žutu penu; MS: 887 (M) \ (c) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (j) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hidroksi-3-(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa rastvorom natrijum hidroksida u dimetilsulfoksidu dajući terc-butil estar (3S,4R,5S)-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]-piperidin-1-karbonske kiseline kao svetio žuto ulje; MS: 715 (M+H)<+>. (d) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (k) terc-butil estar (3S,4R,5S)-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]-
piperidin-1-karbonske kiseline se tretira sa [l,2,4]triazolom i natrijum hidridom u N,N-dimetilformamidu dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-[l,2,4]triazol-l-il-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenilJ-piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 784 (M+H<+>). (e) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estar ((3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-[l,2,4]triazol-l-il-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline se deprotektuje sa HC1 u metanolu dajući (R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-3-[l,2,4]triazol-l-il-propan-2-ol kao bezbojno ulje; MS: 684 (M+H)<+>. Primer 10 (R)-l-imidazol-l-il-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro- fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol (a) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (k) terc-butil estar (3S,4R,5S)-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-5-[(2R)-oksiranilmetoksi]-piperidin-1-karbonske kiseline se tretira sa imidazolom i natrijum hidridom u N,N-dimetilformamidu dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-imidazol-l-il-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 783 (M+H<+>). (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estar ((3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-imidazol-l-il-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-1-karbonske kiseline se deprotektuje sa HC1 u metanolu dajući (R)-l-imidazol-l-il-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol kao bezbojnu penu; MS: 683
(M+H)<+>.
Primer 11
(R)-34(3S,4R,5R)-44443-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-1,2-diol (a) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (e) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa alil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisustvu kalijum karbonata dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l ,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 464 (M+H)<+.>(b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (f) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksil-5-hidroksi-piperidin-l-karbonske kiseline reaguje sa 3-hlormetil-l-metoksi-naftalenom [primer 1 (a)] dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)- piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 634
(M+H)<+>.
(c) 0.40 g (0.63 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)- piperidin-1-karbonske kiseline, 1.4 mg (0.0063mmol) paladijum-II-acetata i 3.3 mg (0.0126 mmol) trifenilfosfin se rastvori u 2ml tetrahidrofurana. Nakon hlađenja do 5°C, 21.7 mg (0.947 mmol) litijumborhidrida se doda i reakciona smeša meša tokom 4 sata bez hlađenja. Potom, reakciona smeša se ponovo ohladi do 5°C i tretira sa 0.32 ml acetona, onda razblaži sa 5 ml zasićenog rastvora natrijum ugljovodonika i ekstrahuje dva puta sa 5 ml etra. Kombinovane organske faze se operu jednom sa malom količinom vode, osuše preko magnezijum sulfata, upare pod smanjenim pritiskom i osuše u jakom vakuumu. Tako dobijeni sirovi proizvod se odvoji na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan/etilacetat (4/1) kao eluenta i dobija se 0.343 g (0.578 mmol), 91.5%, terc-butil estar (3S,4R,5S)-3-[(4S)-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 594 (M+H)<4>. (d) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (e) terc-butil estar (3S,4R,5S)-3-[(4S)-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l -karbonske kiseline se tretira sa 2-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluor-l-metoksi-benzenom [primer 11 (a)] dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 790
(M+H)<+>.
(e) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (g) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline je deprotektovan sa HC1 u metanolu dajući (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol kao amorfnu čvrstu supstancu; MS: 650 (M+H)<+>.
Dobijanje 2-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluor-l-metoksi-benzena
(a) 0.870 g (5.00 mmol) 2-hlormetil-4-fluor-l-metoksi-benzena [B. Maziere, N.Dat-Xuong, Chim.Ther. (3), 1-9 (1968)] i 0.83 ml 3-hlor-l-propanol se rastvore u 4.8 ml N,N-dimetilformamida. 0.267 g (6.23 mmol) natrijum hidrida (55% disperzije u mineralnom ulju) se doda u malim porcijama tokom 2 sata održavajući temperaturu na 10-15°C. Nakon 1 sata mešanja na sobnoj temperaturi, 0.032 g (0.75 mmol) disperzije natrijum hidrida se doda i smeša meša još 3 sata. Potom, reakciona smeša se sipa u 50 ml ledene vode i ekstrahuje tri puta sa 100 ml etra. Kombinovane etarske faze se naknado operu sa vodom, osuše preko magnezijum sulfata i upare na rotacionom uparivaču na maksimum 40 °C. Ostatak (1.5 g) koji se tako dobije se hromatografiše na silika gelu sa dihlormetanom/heksanom (1:1). Tako je dobijeno 0.928 g (3.99 mmol), 80% 2-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluor-l-metoksi-benzen kao bezbojno ulje: MS: 232, 234 (M)<+.>Primer 12 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-hlor-fenoksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2- ilmetoksi)-piperidin-3-i loksij-propan-1,2-diol (a) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (e) terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa l-(3-brom-propoksi)-2-hlor-benzolom (WO 97/09311) dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-hlor-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 592.3 (M+H)<+>. (b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (f) terc-butil estar 3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-hlor-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-hidroksi-piperidin-1-karbonske kiseline reaguje sa 3-hIormetil-l-metoksi-naftalenom [primer 1 (a)] dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-hlor-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 762.3 (M+H)<+.>(c) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (g) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-hlor-fenoksi)-propoksi]-fenil]-3-[(4S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline je deprotektovan sa HC1 u metanolu dajući (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-hlor-fenoksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l ,2-diol kao bezbojno ulje; MS: 622.2
(M+H)<+>.
Primer 13
(R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetiloksi]-propan-l ,2-diol
(a) U vruć rastvor 40.2 g (70.6 mmol) (3RS.4RS,5SR)-l-benzil-4-(4-metoksi-fenil)-5-tritiloksimetil-piperidin-3-ol [WO 9709311, Primer 148 (c)] u 600 ml etil acetata i 200 ml metanola, 6.4 g (42.3 mmol) L(+)-bademove kiseline, rastvorene u 20 ml metanola, se doda i smeša zagreva do refluksa. Rastvarač se oddestiliše dok se ne pojavi pri čvrsti materijal. Onda, uz mešanje rastvor se ohladi na sobnu temperaturu. Čvrsta supstanca koja se stvorila se filtrira i suši pod vakuumom. Nakon dve kristalizacije 17.2 g (3R,4R,5S)-l-benzil-4-(4-metoksi-fenil)-5-tritiloksimetil-piperidin-3-ol (S)-hidroksi-fenil-acetat se dobije kao
bezbojni kristali, e.e. > 99.5% (Optička čistoća se određuje gasnom hromatografijom nakon hidrogenolize sa paladijum na uglju u metanolu i tretiranje sa hlorovodonikom u metanolu radi dobijanja nezaštićenog derivata koji je onda bio trifluoracetilovan. (b) 33.3 (46.13 mmol) (3R,4R,5S)-l-benzil-4-(4-metoksi-fenil)-5-tritiloksimetil-pipcridin-3-ol (S)-hidroksi-fenil-acetata se tretira sa hladnim vodenim rastvorom 7.3 g (69.2 mmol) natrijum karbonata u 100 ml vode i 600 ml etilacetata. Vodena faza se odvoji i ekstrahuje dva puta sa 200 ml etilacetata. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i upare pod smanjenim pritiskom dajući 25 g (3R,4R,5S)-l-benzil-4-(4-metoksi-fenil)-5-tritiloksimetil-piperidin-3-ola kao bezbojno ulje koje se direktno koristi bez daljeg prečišćavanja.
Sirova baza se rastvori u 800 ml dihlormetana i ohladi na -78°C. Potom, 131.5 ml (131.5 mmol) bortribromida (IM u dihlormetanu) se doda u kapima pod mešanjem tako da se temperatura održava na oko -65°C. Nakon kompletnog dodavanja, reakciona smeša se ostavi da se zagreje tokom noći. Da bi se vavršila reakcija još 43.8 (43.83 mmol) bortribromida se doda pod prethodno pomenutim uslovima, i nakon dodatnih 7 sati mešanja na sobnoj temperaturi reakcija je gotova. Onda se reakciona smeša ohladi do 0°C i nataloženi proizvod se izoluje filtracijom. Matični lug se koncentriše do pola svoje zapremine i ohladi do 0°C i druga žetva čvrste supstance je dobijena. Kombinovane frakcije se osuše pod jakim vakuumom tokom 15 sati na sobnoj temperaturi dajući 18.8 g (3R,4R,5S)-l-benzil-5-hidroksimetil-4-(4-metoksi-fenil)-piperidin-3-ol hidrobromida [MS: 314 (M+H)<+>] kao žućkaste čvrste supstance. Sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. (c) U rastvor 18.6 g (47.2 mmol) sirovog (3R,4R,5S)-l-benzil-5-hidroksimetil-4-(4-metoksi-fenil)-piperidin-3-ol hidrobromida u 250 ml metanola se izloži mlazu argona, tretira sa 1.5 g paladijuma na uglju (10%) i maksimalno hidrogenuje na sobnoj temperaturi pod normalnim pritiskom tokom 18 časova. Reakciona smeša se fdtrira preko Dicalita i ostatak opere dva puta sa 100 ml toplog metanola. Metanolski ratsvor se kombinuje i upari pod smanjenim pritiskom dajući 12.79 g (3R,4R,5S)-5-hidroksimetil-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-3-ol hidrobromida [MS: 223( Mf]kao žućkaste pene koja se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. (d) 12.79 (42.05 mmol) sirovog (3R,4R,5S)-5-hidroksimetil-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-3- ol hidrobromida i 7.1 g (84.1 mmol) ugljovodonika se disperguje u 60 ml vode i 60 ml dioksana. Rastvor 9.6 g (44.1 mmol) di-terc-butil dikarbonata u 60 ml dioksana se doda u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon kompletnog dodavanja mešanje se nastavlja tokom 18 sati na sobnoj temperaturi. Onda se reakciona smeša razblaži sa 300 ml vode i ekstrahuje sa 300 ml etilacetata. Vodena faza se odvoji i ekstrahuje dva puta sa 150 ml etilacetata. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i upare pod smanjenim pritiskom. Ostatak koji se time dobije se hromatografiše na silika gelu sa 95:5 smešom dihlormetana i metanola. Tamo je dobijen 11.2 g terc-butil estar (3R,4R,5S)-3-hidroksi-5-hidroksimetil-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-1-karbonske kiseline u obliku žućkaste pene; MS: 324 (M+H)<+>. (e) 11.2 g (34.63 mmol) terc-butil estra (3R,4R,5S)-3-hidroksi-5-hidroksimetil-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline je mešano zajedno sa 7.7 g (55.41 mmol) kalijum karbonata i 8.9 g (1.2 molek) l-(3-h!or-propoksimetil)-2-metoksi-benzena u N,N-dimetilformamidu na 100-110°C tokom 18 sati. Da bi se završila reakcija još 1.5 g (0.2 molek) l-(3-hlor-propoksimetil)-2-metoksi-benzena se doda i smeša se meša na 100-110 °C tokom dodatnih 12 sati. Potom se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, onda razblaži sa 540 ml vode i 400 ml dihlormetana. Vodena faza se odvoji i ekstrahuje dva puta sa 250 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i upare pod smanjenim pritiskom. Ostatak koji se time dobije se hromatografiše na silika gelu sa 98:2 smešom dihlormetana i metanola kao eluenta. Tako se dobije 16.2 g terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-hidroksi-5-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksij-fenil]- piperidi-1-karbonske kiseline u obliku žućkaste pene; MS: 524 (M+Na)<+>. (f) U rastvor 16.1 g (32.1 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-hidroksi-5-hidroksimefil-4- [4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]- piperidin-l-karbonske kiseline u 80 ml piridina, 1 lg (38.5 mmol) trifenilhlormetana i 0.04 g (0.31 mmol) 4-dimetilaminpiridina se doda. Rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 60 sati. Za pobućivanje reakciona smeša je uparena pod smanjenim pritiskom i ostatak koji je time dobijen je rastvoren u 900 ml dihlormetana. Organska faza je oprana sa 250 ml vode, onda osušena preko natrijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je hromatografisan na silik agelu
sa 98:2 smešom dihlormetana i metanola kao eluenta. Tako je dobijeno 16.3 g terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-hidroksi-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]- 5-tritiloksimetil- piperidin-1-karbonske kiseline u obliku bezbojnog ulja; MS: 766 (M+Na)<+.>(g) Pod atmosferom argona 16.2 g (21.7 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-hidroksi-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]- 5-tritiloksimetil- piperidin-1-karbonske kiseline i 5.8 g (28.3 mmol) 3-hlormetil-l-metoksi-naftalen [WO 9709311] se rastvori u 150 ml N,N-dimetilformamida, tretira na 0°C sa 1.7 g (oko 34.8 mmol) disperzije natrijum hidrida u rafinisanom ulju (55-65%) i reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša tokom 15 sati. Potom N,N.dimetilformamid se upari pod sniženim pritiskom i ostatak koji se time dobije se hidrolizuje sa 200 ml ledene vode i ekstrahuje dva puta sa 200 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i upare pod sniženim pritiskom. Ostatak koji se time dobije se hromatografiše na silik agelu sa dihlormetanom. Tako je dobijeno 18.4 g terc-butil estra (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-tritiloksimetil- piperidin-1-karbonske kiseline u obliku žućkastog ulja; MS: 937 (M+Na)<+.>(h) U rastvor 18.3 g (20.1 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-tritiloksimetil- piperidin-1-karbonske kiseline u 200 ml dihlormetana se sipa uz mešanje na sobnoj temperaturi rastvor 9.4 g (80.4 mmol) trifluorsirćetne kiseline i 17.2 g (80.4 mmol) anhidrida trifluorsirćetne kiseline u 20 ml dihlormetana. Nakon 30-40 sec reakcioni sud je smešten u suv led/aceton smešu i simultano se dodalo 61.3 g (603.3 mmol) trietilamina, i mešanje se nastavilo na 0°C tokom 5 minuta. Onda se doda 80 ml metanola i mešanje se nastavlja tokom 15 minuta. Potom se reakciona smeša tretira sa 200 ml zasićenog rastvora natrijum ugljovodonika i 500 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i upare pod sniženim pritiskom dajući 19 g sirovog alkohola. Ostatak koji se time dobije se hromatografiše na silika gelu sa 98:2 smešom dihlormetana i metanola kao eluenta. Tako je dobijeno 12.9 g terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline u obliku žućkastog ulja; MS: 694 (M+Na)<+.>
(i) U rastvor 2.0 g terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksij-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-pipcridin-l-karbonske
kiseline u 50 ml N,N-dimetilformamida se doda 1.1 g (oko 23.8 mmol) disperzije natrijum hidrida u rafinisanom ulju (66-65%) i reakciona smeša se zagreva do 50°C pod argonom tokom 1 sata. Onda, 6.8 g (23.8 mmol) (R)-(-)-2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-l,3-dioksolan-p-toluen sulfonata se doda i mešanje se nastavi na 50 °C tokom druga 3 sata. Potom, reakciona smeša se upari pod sniženim pritiskom i ostatak koji se dobije se hidrolizuje sa 50 ml ledene vode i ekstrahuje sa 100 ml dihlormatana. Vodena faza se odvoji i ekstrahuje dva puta sa 50 ml dihlormetana. Kombinovane organske faze se osuše preko natrijum sulfata i onda upare pod sniženim pritiskom. Ostatak koji se time dobije se hromatografiše na silika gelu sa 99:1 smešom dihlormetana i metanola kao eluenta. Tako je dobijeno 1.3 g terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-[(S)-2,2-dimetii[l,3]dioksolan-4-ilmetoksimetil]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline u obliku žućkastog ulja; MS:803 (M+NH4)<+>.
(j) Rastvor 4.7 g (6 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-[(S)-2,2-dimetil[l,3Jdioksolan-4-ilmetoksimetil]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline u 50 ml metanola i 44.4 ml 2.7M hlorvodonika u metanolu se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, reakciona smeša se ohladi do 0°C i 20.1 g (239 mmol) čvrstog natrijum ugljovodonika se doda. Mešanje se nastavlja sve dok ugljendioksid se ne stvori i reakciona smeša ne dostigne sobnu temperaturu. Onda se smeša prilagodi pH 8-9 dodavanjem 2N rastvora natrijum hidroksida i razblaži sa 250 ml dihlormetana. Vodena faza se odvoji i organske faze se osuše preko natrijum sulfata i na kraju upare pod sniženim pritiskom. Ostatak koji se time dobije se hromatografiše na silika gelu sa 90:10:0.1 smešom dihlormetana, metanola i amonijum hidroksida kao eluenta. Tako je dobijeno 2.7 g (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-|3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetiloksi]-propan-l,2-diola kao amorfne čvrste supstance MS: 646 (M+H)<+>.
Primer 14
(3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propo ilmetoksi)-piperidin-3-il]-metanol
Na analogan način onome opisanom u Primer 13 (j) cepanjem Boe grupe primenom ratsvora hlorovodonika u metanolu, polazeći od terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftaIen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline [Primer 13 (h)] dobije se (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-il]-metanol kao bezbojna pena; MS: 572 (M+H)<+>.
Primer 15
(3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ilmetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmctoksi)-piperidin dihidrohlorid
(a) U rastvor 1.5 g (2.2 mmol) terc-butil estra (3S,4R,5S)-3-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline [Primer 13 (h)] u 40 ml tetrahidrofurana se doda 0.9 ml (6.7 mmol) trietilamina i potom u kapima na 0°C 512 mg (4.5 mmol) metansulfonil hlorida. Reakcioni rastvor se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Za pobuđivanje reakciona smeša se razblaži sa 50 ml dihlormetana, ekstrahuje sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum ugljovodonika, osuši preko natrijum sulfata i upari pod sniženim pritiskom. Čvrsti sirovi mezilat se rastvori u 30 ml N,N-dimetilformamida i onda doda u kapima u rastvor ranije pripremljen od 456 mg (6.7 mmol) imidazola i 322 mg (oko 6.7 mmol) disperzije natrijum hidrida u rafinisanom ulju (55-65%) u 10 ml N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša se meša na 100°C tokom 6 sati i onda upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se apsorbuje u 50 ml dihlormetana i onda ekstrahuje sa 20 ml zasićenog rastvora natrijum ugljovodonika. Organska faza se odvoji i osuši preko natrijum sulfata i potom upari pod sniženim pritiskom. Za prečišćavanje, sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu primenom 98:2 smeše dihlormetana i metanola kao eluenta. Tako je dobijeno 1.4 g terc-butil estra
(3S,4R,5S)-3-imidazol-4-{4-[3-(2-me
naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao žućkaste pene; MS: 722 (M+H)+. (b) Na analogan način onome opisanom u Primer 13 (j) cepanjem Boe grupe primenom ratsvora hlorovodonika u metanolu, polazeći od terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-imidazol-4-{4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil}-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline dobije se (3S,4R,5R)-3-imiđazol-l-ilmetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin dihidrohlorid kao amorfna čvrsta supstanca; MS: 622 (M+H)<+>.
Primer 16
Smeša (RS)- i (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-l,2-diol (a) Na analogan način onome opisanom u Primer 13 (g) alkilovanjem terc-butil estra (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-3-hidroksimetil-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l -karbonske kiseline [WO 9709311, Primer 148 (h)] sa alilbromidom dobije se terc-butil estar (3SR,4RS,5RS)-3-aliloksimetil-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojna čvrsta supstanca; MS: 572 (M+H)<+>. (b) Rastvor 91 mg (0.3 mmol) kalijum peroksodisulfata, 3.0 mg (0.009 mmol) kalijum ferocijanida, 1.1 mg (0.003 mmol) kalijum osmat dihidrata i 84 mg (0.6 mmol) kalijum karbonata u 1 ml vode se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 min i potom ohladi do 0°C. U to se onda doda 7.2 mg (0.7 mmol) metansulfonamida i rastvor 198 mg (0.3 mmol) terc-butil estar (3SR,4RS,5RS)-3-aliloksimetil-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline u 2 ml tcrc-butanola. Nakon završenog dodavanje, mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Smeša se razblaži sa 5 ml rastvora natrijum sulfira (0.2 N) i 2 ml vode i ekstrahuje 3 puta sa 10 ml dihlormetana svaki put. Kombinovane organske faze se operu sa 10 ml zasićenog rastvora natrijum ugljovodonika, onda osušeno preko natrijum sulfata i upareno pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše na silika gelu sa 98:2 smešom dihlormetana i metanola kao eluenta. Tako je dobijeno 153 mg smeše terc-butil estra (3RS,4SR,5SR)- i (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-3-[(2RS)-2,3-dihidroksi-propoksimetil)]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1 -karbonske kiseline kao žućkasto ulje; MS: 686 (M+H)<+.>(c) Na analogan način onome opisanom u Primer 13 (j) cepanjem Boe grupe primenom ratsvora hlorovodonika u metanolu, polazeći od smeše terc-butil estra (3RS,4SR,5SR)- i (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-3-[(2RS)-2,3-dihidroksi-propoksimetil)]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline dobije se smeša (RS> i (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-l,2-diola kao amorfna bezbojna čvrsta supstanca; MS: 586 (M+H)<+>.
Primer 17
Smeša (RS> i (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-l,2-diola
(a) Na analogan način onome opisanom u Primer 13 (e) alkilovanjem terc-butil estra (3RS,4RS,5RS)-3-hidroksi-5-hidroksimetil-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline [WO 9709311, Primer 148 (f)] sa l-(3-hlorpropoksimetil)-2-metoksi-benzenom [WO 9709311] dobije se terc-butil estar (3RS,4RS,5RS)-3-hidroksi-5-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao amorfne bezbojna čvrsta supstanca; MS: 519 (M+NH4)<+>. (b) Na analogan način onome opisanom u Primeru 13 (f) reagovanjem terc-butil estar (3RS,4RS,5RS)-3-hidroksi-5-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline sa 1 trifenilhlormetanom dobije se terc-butil estar (3RS,4RS,5RS)-3-hidroksi-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-tritiloksimetil-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojne pene; MS: 761 (M+NH4)<+.>(c) Na analogan način onome opisanom u Primeru 13 (g) alkilovanjem terc-butil estar (3RS,4RS,5RS)-3-hidroksi-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-tritiloksimetil-piperidin-1 -karbonske kiseline sa 2-brom-metilnaftalenom dobije se terc-butil estar (3RS,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoksi)-5-tritiloksimetil-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojnog ulja; MS: 907 (M+Na)<+>. (d) Na analogan način onome opisanom u Primeru 13 (h) deptotektovanjem terc-butil estra (3RS,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoksi)-5-tritiloksimetil-piperidin-1-karbonske kiseline dobije se terc-butil estar (3SR,4RS,5RS)-3-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline kao žućkasta pena; MS: 642 (M+H)<+>. (e) Na analogan način onome opisanom u Primer 13 (g) alkilovanjem terc-butil estra (3SR,4RS,5RS)-3-hidroksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline sa alilbromidom dobije se terc-butil estar (3SR,4RS,5RS)-3-aliloksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 682 (M+H)<+>. (f) Na analogan način onome opisanom u Primer 16 (b) hidroksilovanjem terc-butil estra (3SR,4RS,5RS)-3-aliloksimetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(nartalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline dobije se smeša terc-butil estra (3SR,4RS,5RS)- i (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-dihidroksi-propoksimetil]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske
kiseline kao bezbojno ulje; MS: 733 (M+NH4)<+.>
(g) Rastvor 63 mg (0.08 mmol) smeše terc-butil estra (3SR,4RS,5RS)- i (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-dihidroksi-propoksimetil]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline u 5 ml suvog dihlormetana se tretira sa 57.1 mg (0.25 mmol) anhidrovanog cink bromida i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Potom, rastvarač se oddestiliše pod sniženim pritiskom, ostatak se apsorbuje u 10 ml dihlormetana i tretira sa 4 ml zasićenog rastvora natrijum ugljovodonika. Potom se organska faza osuši preko natrijum sulfata i upari pod sniženim pritiskom. Za prečišćavanje, ostatak se hromatografiše na silika gelu primenom 90:10:0.1 smeše dihlormetana, metanola i amonijumhidroksida kao eluenta. Tako se dobija 41 g smeše
(RS)- i (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-i lmetoksi)-piperidin-3 -ilmetoksi] -propan-1,2-diola
Primer 18
(R)-14(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol
(a) 0.500 g (0.789 mmol) terc-butil estar (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(S)-2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske
kiseline [primer 11 (b)] se rastvori u 7 ml apsolutnog metanola na 40°C, ohladi na sobnu temperaturu i tretira sa 0.16 ml vodene hlorovodonične kiseline (25%). Nakon mešanja 1 sat, reakciona smeša se neutrališe sa čvrstim natrijum karbonatom, onda upari. Ostatak dobijen se ponovo rastvori u dihlormetanu, filtrira i upari na rotacionom uparivaču na maksimum 40°C. Sirovi proizvod koji je dobijen se hromatografiše na silika gelu sa dihlormetan/metanolom (95/5). Tako je dobijeno 0.414 g (0.697 mmol), 88.4% terc-butil estra (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao svetio žuto ulje; MS: 594 (M+H)\
(b) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (i) terc-butil estra (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa toluol-4-sulfohloridom dajući terc-butil estra (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(2S)-2-hidroksi-3-(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojnu penu; MS: 748 (M+H)~\ (c) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estra ((3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(2S)-2-hidroksi-3-(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se tretira sa natrijum hidroksidom u dimetilsulfoksidu dajući terc-butil estra (3R,4R,5S)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmctoksi]-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje. (d) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (k) terc-butil estra (3R,4R,5S)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksiJ-piperidin-l -karbonske
kiseline se tretira sa natrijum metilatom u N,N-dimetilformamidu dajući terc-butil estra (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 608 (M+H)<+>. (e) Analogno postupku opisanom u primeru 11 (c) terc-butil estra (3S,4R,5R)-4-(4-aliloksi-fenil)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline se tretira sa paladijum-II-acetatom, trifenilfosfinom i litijumborhidridom u tetrahidrofuranu dajući terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-4-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 568 (M+H)<+>. (f) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (e) terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-4-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1 -karbonske kiseline se tretira sa 2-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluor-l-metoksi-benzen [primer 11 (a)] dajući terc-butil estra (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline kao bezbojno ulje; MS: 764 (M+H)<+>. (g) Analogno postupku opisanom u primeru 1 (1) terc-butil estra (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksiJ-fenil]-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftaIen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline se deprotektuje hlorovodoničnom kiselinom u metanolu dajući (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol kao bezbojno ulje; MS: 664 (M+H)<+.>
Primer 19
Sledeća jedinjenja su dobiejna na analogan način onom opisanom u primeru 18 i primeru 1 sledstveno alkilovanjem terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-4-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline praćeno cepanjem zaštitne grupe pomoću hlorovodonika u metanolu: 1. - alkilovanjem sa l-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluo-2-metoksi-benzenom i naknadnim cepanjem BoC grupe, (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftaIen-2-ilmetoksi)-piperidm^ propan-2-ol kao bezbojno ulje; MS: 664 (M+H)<+>; 2. - alkilovanjem sa l-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluor-2-metoksi-benzenom i naknadnim cepanjem BoC grupe, (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol kao svetio žuto ulje; MS: 664 (M+H)<+>; 3. - alkilovanjem sa l-(3-hlor-propoksimetil)-3,5-difluor-2-metoksi-benzenom i naknadnim cepanjem BoC grupe, (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol kao bezbojno ulje; MS: 682 (M+H)<+>; 4. - alkilovanjem sa l-(3-hlor-propoksimetil)-4,5-difluor-2-metoksi-benzenom i naknadnim cepanjem BoC grupe, (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol kao svetio žuto ulje; MS: 682 (M+H)<+>;
Derivati (3-hlor-propoksimetil) benzena koji se koriste kao alkilujuća sredstva su dobijeni na sledeći način:
l-(3-Hlor-propoksimetil)-4-fluor-2-metoksi-benzen
(a) U rastvor 1.3 g (9.3 mmol) 4-fluor-2-hidroksi-benzaldehid, dobijen sledećim postupkom opisan kod R.Alfred et al. u J.Chem.Soc, Perkin Trans. (1994), 1823, u 20 ml acetona se doda 0.87 ml (13.4 mmol) metiljodida i 1.9 g (13.4 mmol)
sprašenog kalijum karbonata. Disperzija se meša na 45°C tokom 2 sata. Potom, reakciona smeša se upari, ostatak se ekstrahuje sa dihlormetanom i vodom, organske faze se odvoje i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Tako se dobije 1.1 g (77% teoretskog) 4-fluor-2-metoksi-benzaldehida kao žute čvrste supstance; M: 154 (M4").
(P) Ledeno hladan rastvor 5.6 g 4-fluor-2-metoksi-benzaldehida u 75 ml metanola se tretira u delovima (5 delova tokom 50 minuta) sa 1.51 g (40 mmol) natrijumbor hidrida i reakciona smeša se meša tokom još 1 sata na sobnoj temperatzri. Disperzija
7 g kalijum ugljovodonika u 20 ml vode se doda i smeša se meša tokom 30 minuta
na sobnoj temperaturi. Potom, većina metanola je uparila pod sniženim pritiskom i ostatak se ekstrahuje sa dihlormetanom. Organska faza se odvoji, osuši i koncentriše pod sniženim pritiskom dajući 5.15 g (91% teoretskog) (4-fluor-2-metoksi-fenil)-metanola kao bele čvrste supstance; MS: 156 (M<+>).
(y) U rastvor 1.1 g (7 mmol) (4-fluor-2-metoksi-fenil)-metanola i 0.85 g (8.4 mmol)
trietilamina u 10 ml dihlormetana se doda u kapima pod argonom na -10°C rastvor 0.96 g (8.4 mmol) mezilhlorida u 10 ml dihlormetana. Nakon završenog dodavanja, reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Potom, rastvor se ekstrahuje dva puta sa vodom i organska faza se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 10 ml tetrahidrofurana, tretira sa 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum ugljovodonika i meša sat vremena na sobnoj temperaturi. Nakon toka, smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom, organska faza se odvoji, osuši preko natrijum sulfata i upari pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni sirovi proizvod se hromatografiše na silikagelu sa 1:1 smešom heksana i dihlormetana kao eluenta. Tako se dobije 0.95 g (60% teoretskog) l-hlormetil-4-fluor-2-metoksi-benzena kao bezbojne tečnosti; MS: 174 (M+). (8) U ledeni rastvor 0.36 g (2.06 mmol) l-hlormetil-4-fluor-2-metoksi-benzen i 0.195 g (4.12 mmol) l-hlor-3-propanola u 3 ml suvog N,N-dimetil-formamida se doda 92.5 mg (3.09 mmol) natrijum hidrida (80% disperzija u rafinisanom ulju) u 3 dela na intervalima od po sat vremena. Nakon završenog dodavanja mešanje se nastavi tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, onda 2 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum ugljovodonika se doda i reakciona smeša se upari pod sniženim pritiskom. Nakon toga, ostatak se tretira sa smešom dihlormetana i vode, organske faze se odvoje i osuše preko natrijum sulfata. Na kraju, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu sa 1:1 smešom heksana i dihlormetana kao eluenta. Tako se dobije 0.29 g (60% teoretskog) l-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluo-2-metoksi-benzena kao bezbojne tečnosti; MS: 232 (M<+>).
l-(3-HIor-propoksimetil)-4-fluo-2-metoksi-benzen
(e) Na analogan način onome opisanim u (P) 3-fluor-2-hidroksi-benzaldehid se redukuje natrijum borhidridom dajući 2-fluor-6-hidroksimetil-fenol kao belu čvrstu supstancu; MS: 142 (M)<+>.
(Q Na analogan način onome opisanim u (a) 2-fluor-6-hidroksimetil-fenol se alkiluje sa metiljodidom dajući (3-fluor-2-metoksi-fenil)-metanol kao belu čvrstu supstancu;
MS: 142 (M)<+>.
(n) Na analogan način onome opisanim u (y) (3-fluor-2-metoksi-fenil)-metanol se tretira sa mezilhloridom dajući l-hlormetil-3-fluor-2-metoksi-benzen kao bezbojnu tečnost; MS: 174 (M)+. (6) Na analogan način onome opisanim u (5) l-hlormetil-3-fluor-2-metoksi-benzen reaguje sa l-hlor-3-propanolom dajući l-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluo-2-metoksi-benzen kao bezbojnu tečnost; MS: 232 (M)<+>.
l-(3-Hlor-propoksimeti!)-3,5-difluo-2-metoksi-benzen
(i) Na analogan način onome opisanim u (a) l-(3.5-difluor-2-hidroksi-fenil)-etanon se alkiluje sa metiljodidom dajući 1-(3,5-dilfuor-2-metoksi-fenil)-etanon kao bež iglice; MS: 186 (M)+.
(k) l-(3,5-Difluor-2-metoksi-fenil)-etanon se transformiše Ajnhornovom reakcijom prema tipičnom postupku datom u Organikum, 18<th>ed. p. 375 (Dt. Verlag der Wissenschaften) u 3,5-difluor-2-metoksi-benzaldehid, koji se dobija kao bezbojni kristali; MS: 188 (M)+.
( X)U ledeni rastvor 1.7 g (9.03 mmol) 3,5-difluor-2-metoksi-benzaldehida u 10 ml suvog tetrahidrofurana se doda pod atmosferom argona 1 ml boran dimetilsulfidnog kompleksa. Reakciona smeša se zagreva i meša tokom 24 h na sobnoj temperaturi. Potom, smeša se ponovo hladi na 0°C i 5 ml metanola se doda u kapima tokom 30 minuta. Nakon toga, rastvarač se destiliše i sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu sa 1:1 smešom dietiletra i dihlormetana kao eluenta.
Dobijeno je 0.89 g (56% teoretskog) (3,5-difiuor-2-metoksi-fenil)-metanola kao bezbojne tečnosti; MS: 174 (M)<+>. (H) U smešu 0.87 g (5.02 mmol) (3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanola, 0.82 ml (7.03 mmol) 2,6-lutidina i 0.425 g (10 mmol) litijum hlorida u 5 ml N,N-dimetilformamida se doda u kapima na 0°C 0.5 ml (6.5 mmol) mezilhlorida. Suspenzija se meša tokom 18 sati na sobnoj temperaturi i onda tretira sa 1 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum ugljovodonika. Isparljive komponente se destilišu na 35°C/1.33 mbara i ostatak se deli između etil acetata i vode. Organska faza se odvoji i upari pod smanjenim pritiskom i sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu sa dihlormetanom kao eluentom. Dobija se 0.49 g (51% teoretskog) l-hlormetil-3,5-difluor-2-metoksi-benzena kao bezbojne tečnosti;
MS: 192 (M)+.
(v) Na analogan način onome opisanim u (5) l-hlormetil-3,5-difluor-2-metoksi-benzen reaguje sa l-hlor-3-propanolom dajući l-(3-hlor-propoksimetil)-3,5-difluor-2-metoksi-benzen kao bezbojnu tečnost; MS: 250 (M)<+>.
l-(3-Hlor-propoksimetil)~4,5-dilluor-2-metoksi-benzen
(^) U suspenziju 5.75 g (40 mmol) 1,2-difluor-4-metoksi-benzena, 2.18 g (72 mmol)
paraformaldehida i 3.55 g (25 mmol) fosforpentoksida u 20 ml sirćetne kiseline se doda u kapima 7.2 ml vodene hlorovodonične kiseline (37%). Nakon toga, reakciona smeša se meša tokom 18 sati na sobnoj temperaturi i dodatna 4 sata na 60°C. Za pobuđivanje smeša se hidrolizuje na lomljenom ledu i 200 ml dietiletra se dodaje. Pod jakim mešanjem se dodaje u kapima 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum ugljovodonika, onda se dodaje čvrsti natrijum ugljovodonik dok se ne postigne razvijanje ugljendioksida. Nakon toga, organska faza se odvoji, ekstrahuje sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari i sirovi proizvod destiluje. Tako se dobije 7.1 g (92% teoretskog) 1-hlormetil-4,5-difluor-2-metoksi-benzena kao bezbojne tečnosti, t.k. 92-93°C (7.99 mbara);
MS: 192 (M)<+.>
(o) Na analogan način onome opisanim u (5) l-hlormetil-4,5-difluor-2-metoksi-benzen reaguje sa l-hlor-3-propanolom dajući l-(3-hlor-propoksimetil)-4,5-difluor-2-metoksi-benzen kao bezbojnu tečnost; MS: 250 (M)\
Primer 20
Sledeća jedinjenja su dobijena na analogan način onom opisanom u primeru 11) (d), (e) i primeru 1) (e), (g) sledstveno alkilovanjem terc-butil estra (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimetil[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi]-4-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline sa prethodno pomenutim hloridima, praćeno cepanjem zaštitne grupe pomoću hlorovodonika u metanolu: 1) - alkilovanjem sa l-(3-hlor-propoksimetil)-3-fluor-2-metoksi-benzenom i naknadnim cepanjem izopropiliden i BoC grupe, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol kao bezbojno ulje; MS: 650 (M+H)<+>; 2) - alkilovanjem sa l-(3-hlor-propoksimetil)-4-fluor-2-metoksi-benzenom i naknadnim cepanjem izopropiliden i BoC grupe, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol kao bezbojno ulje; MS: 650 (M+H)<+>; 3) - alkilovanjem sa l-(3-hlor-propoksimetil)-4,5-difluor-2-metoksi-benzenom i naknadnim cepanjem izopropiliden i BoC grupe, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol kao bezbojno ulje; MS: 668 (M+H)<+>; 4) - alkilovanjem sa l-(3-hlor-propoksimetil)-3,5-difluor-2-metoksi-benzenom i naknadnim cepanjem izopropiliden i BoC grupe, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol kao bezbojno ulje; MS: 668 (M+H)<+>.
Primer 21
(R)-l-Metoksi-3-[(3S,4R,5R)-44443-(2-metoksi-beirziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-2-ol
Analogno postupku opisanom u primeu 1) (h)-(l), (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-1,2-diol se tretira sa di-terc-butil-dikarbonalom u dioksanu/vodi u prisustvu natrijum ugljovodonika dajući terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihidroksi-propoksimetil]-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-1-karbonske kiseline. Naknadna monotozilacija prethodno pomenutog diola sa toluen-4-sulfohloridom u pirinu dovela je do terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hidroksi-3-(toluen-4-sulfoniloksi)-propoksimctil]-4-[4-[3-(2-mctoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline koja nakon tretiranja sa NaOH u DMSO daje terc-butil estar (3S,4R,5S)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-3-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-5-[(2R)-oksiranilmetoksimetil]-piperidin-l-karbonske kiseline. Dalje je reakcija epoksida sa natrijum metilatom u smeši sa N,N-dimetilformamidom i metanolom dala terc-butil estar (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksimetil]-4-{4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil}-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-l-karbonske kiseline koje je na kraju deprotektovan tretiranjem sa hlorovodoničnom kiselinom u metanolu i dajući (R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-2-ol kao bezbojnu penu; MS: 660 (M+H)<+>.
PrimerA: Kapsule
Smeša
Proizvodnja: 2) se prevede u tečan oblik nežnim zagrevanjem i 1) se rastvori u 2). Smeša se puni u tvrde ili meke želatinozne kapsule prikladne veličine. Tvrde želatinozne kapsule se mogu zapečatiti, na primer primenom Quali-Seal tehnike.
Primer B: Injekcioni rastvor u obliku mešanog micelarnog rastvora
Smeša
Proizvodnja: Jedinjenje formule I, natrijum glikoholat i soja lecitin se rastvore u potrebnoj količini etanola (ili adekvatnoj količini isparljivog rastvarača). Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i lakim zagrevanjem. Ostatak se rastvori u puferovanoj vodenoj fazi. Rastvor se obrađuje uobičajenim postupcima.
Primer C: Tablete
Smeša
Proizvodnja: 1) i 2) se intenzivno pomešaju. Smeša se onda vlaži vodenim rastvorom 3) i gnječi, dobijena masa se granulira, suši i seje. Granulat se meša sa 4) i 5) i presuje u tablete odgovarajuće veličine.

Claims (26)

1. Derivati piperidina formule (I) naznačeni time što R<1>je naftil proizvoljno supstituisan sa jednom do tri Ci-Cs-alkoksi grupe; R<2>je fenil ili benzil, proizvoljno supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim od jedne do tri halogene, jedne do tri cijano, Ci-C3-alkoksi i nitro grupe; R<3>je H-[CH(OR<4>)]2-CH2-0-CH2-, ili R3a-(CH2)k-[CH(OR4)],-CH2-0-; gde R3a je hidroksi ili d-C3-alkoksi, R4 je vodonik ili Ci-C3-alkil; k je 1 ili 2, a 1 je 1 ili 2, ili R3a je metilamino, k je 1, a 1 je 1, pod uslovom da R<1>je 4-metoksinaftalen-2-il, R<2>je 2-metoksibenzil; ili R<3a>je metoksietoksi, k je 1, a 1 je 1, pod uslovom da R<1>je 4-metoksinatfalen-2-il, R2 je 2-metoksibenzil ili fenil supstituisan u položaju 2 sa cijano; ili R3a je 1,2,4—triazol—l—il ili imidazol-l-il, k je 1, a 1 je 1, pod uslovom daR<1>je 4-metoksinatfalen-2-il, R<2>je fenil supstituisan u položaju 2 sa nitro; ili R<3>je hidroksimetil ili imidazol-l-ilmetil, pod uslovom da R<1>je 4-metoksinatfalen-2-il, R<2>je 2-metoksibenzil; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time što je R1 naftil proizvoljno supstituisan jednom Ci-C3-alkoksi grupom.
3. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 2, n a z n a č e n o time stoje R<1>naftil supstituisan Ci-C3-alkoksi grupom, poželjno metoksi.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 3, n a z n a č e n o time što je R<2>fenil ili benzil supstituisan sa jednom do tri Ci-C3-alkoksi grupe ili sa jednom do tri Ci-C3-alkoksi grupe u kombinaciji sa jednim do tri halogena.
5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 4, n a z n a č e n o time što je R<2>benzil grupa supstituisana jednom do tri C1-C3alkoksi ili jednom do tri C1-C3-alkoksi grupom u kombinaciji sa jednim do tri halogena.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 5, n a z n a č e n o time što je R<2>benzil grupa supstituisana jednom C1-C3alkoksi ili jednom Ci-C3-alkoksi grupom u kombinaciji sa jednim do tri halogena.
7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 4 do 6, naznačeno time što Ci-C3-alkoksi grupa je metoksi a halogen je fluor.
8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 7, n a z n a č e n o time što R<3>je R<3a->(CH2)k-[CH(OR<4>)],-CH2-0-.
9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 8, n a z n a č e n o time što 1 je 1.
10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 9, naznačeno time što R<3>je CH3-0-CH2-CH(OR<4>)-CH2-0-, H-[CH(OH)]2-CH2-0-CH2-. ili HO-CH2-CH(OR<4>)-CH2-0-.
11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 10, n a z n a č e n o time što je R<4>vodonik.
12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 11, naznačeno time što je izabrano između grupe koju čine: 1) (R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-natfalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol; 2) (S)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol; 3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihidroksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril; 4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hidroksi-3-metoksi-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril; 5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol; 6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3 -iloksij-propan-1,2-diol; 7) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-hlor-fenoksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol; 8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetiloksi]-propan-l,2-diol; 9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-l,2-diol; 10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benziloksi-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3 -ilmetoksi]-propan-1,2-diol; 11) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-l,2-diol; 12) (R)-34(3S,4R,5R)-44443K2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-l,2-diol; 13) (R)-l-[(3S,4R5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol; 14) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol; 15) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol; 16) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol; 17) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-nartalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-rnetoksi-propan-2-ol; i 18) (R)-l-metoksi-34(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]- 5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilrnetoksi]-propan-2-ol. i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 12, n a z n a č e n o time što je (R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 12, naznačeno time što je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-l,2-diol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 12, naznačeno time što je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-propan-l,2-diol i njegove farmaceutski prihvatljive soli..
16. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 12, n a z n a č e n o t i m e što je (R)-1 - [(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 12, n a z n a č e n o time što je (R)-l-metoksi-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-ilmetoksi]-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, n a z n a č e n o t i m e što je (R)-1-[(3S,4R,5R)-4- [4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-(2-metoksi-etoksi)-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, n a z n a č e n o t i m e što je (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-iloksi]-3-metilamino-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1,naznačeno time što je 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hidroksi-3-(2-metoksi-etoksi)-propoksi]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-4-il]-fenoksi]-propoksi]-benzonitril i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time stoje (R)-1-[(3S,4R,5R)-5- (4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-3-[l,2,4]triazol-l-il-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
22. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time što je (R)-l-imidazol-l-il-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoksi)-propoksi]-fenil]-piperidin-3-iloksi]-propan-2-ol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
23. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time što je (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin-3-il]-metanol i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
24. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time što je (3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ilmetil-4-[4-[3-(2-metoksi-benziloksi)-propoksi]-fenil]-5-(4-metoksi-naftalen-2-ilmetoksi)-piperidin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Farmaceutska smeša koja ima inhibirajuće dejstvo na renin i koja obuhvata jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1 do 24 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
26. Farmaceutska smeša prema zahtevu 25 koja dodatno sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje aktivno protiv restenozisa, glaukoma, srčanog infarkta, visokog krvnog pritiska i krajnje oštećenosti organa, npr. srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije.
YUP-771/01A 1999-04-27 2000-04-19 Inhibitori renina RS51156B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99108199 1999-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU77101A YU77101A (sh) 2004-09-03
RS51156B true RS51156B (sr) 2010-10-31

Family

ID=8238050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-771/01A RS51156B (sr) 1999-04-27 2000-04-19 Inhibitori renina

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6376672B1 (sr)
EP (1) EP1175400B1 (sr)
JP (1) JP3808706B2 (sr)
KR (1) KR100443684B1 (sr)
CN (1) CN1147471C (sr)
AR (2) AR018719A1 (sr)
AT (1) ATE512949T1 (sr)
AU (1) AU763718B2 (sr)
BR (1) BR0010080B1 (sr)
CA (1) CA2370888C (sr)
CO (1) CO5170513A1 (sr)
CZ (1) CZ302012B6 (sr)
DK (1) DK1175400T3 (sr)
EG (1) EG23979A (sr)
ES (1) ES2366668T3 (sr)
GC (1) GC0000251A (sr)
HK (1) HK1045999B (sr)
HR (1) HRP20010762A2 (sr)
HU (1) HU227764B1 (sr)
IL (2) IL146002A0 (sr)
JO (1) JO2256B1 (sr)
MA (1) MA26787A1 (sr)
MX (1) MXPA01010934A (sr)
MY (1) MY127894A (sr)
NO (1) NO320803B1 (sr)
NZ (1) NZ514981A (sr)
PE (1) PE20010069A1 (sr)
PL (1) PL199895B1 (sr)
PT (1) PT1175400E (sr)
RS (1) RS51156B (sr)
RU (1) RU2213731C2 (sr)
TR (1) TR200103095T2 (sr)
TW (1) TWI224593B (sr)
WO (1) WO2000064873A1 (sr)
ZA (1) ZA200108735B (sr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6835686B2 (en) * 2001-07-05 2004-12-28 Millennium Specialty Chemicals Catalyst system and process for rearrangement of epoxides to allylic alcohols
JP2005532371A (ja) * 2002-06-27 2005-10-27 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド レニン阻害剤としての新規なテトラヒドロピリジン誘導体
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
BRPI0409881A (pt) * 2003-04-29 2006-05-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, usos de compostos e de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos
TW200900399A (en) * 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
WO2005037317A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Cornell Research Foundation, Inc. Mast cell-derived renin
DE602004022704D1 (de) * 2003-11-26 2009-10-01 Novartis Ag 4-phenylpiperidinderivate als renininhibitoren
TW200613274A (en) * 2004-07-09 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
CN101102755B (zh) 2004-10-08 2013-01-02 诺瓦提斯公司 肾素抑制剂在制备预防或治疗舒张功能障碍或舒张性心力衰竭的药物中的用途
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
BRPI0609534A2 (pt) * 2005-03-31 2010-04-13 Speedel Experimenta Ag piperidinas 3,4,5-substituìdas
ES2352564T3 (es) * 2005-03-31 2011-02-21 Novartis Ag Piperidinas sustituidas.
TW200722424A (en) * 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1897879A3 (en) * 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
AR055756A1 (es) * 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
KR100963455B1 (ko) 2005-05-27 2010-06-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피페리딘 카르복실산 아미드 유도체
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
AU2006304836A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
CN101356156B (zh) * 2005-11-14 2012-12-05 生命医药公司 天冬氨酸蛋白酶抑制剂
ES2430139T3 (es) * 2005-12-30 2013-11-19 Novartis Ag Compuestos de piperidina 3,5-sustituido como inhibidores de renina
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
TW200804359A (en) * 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2008021552A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Duke University Biased ligands and methods of identifying same
EP1911758A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors
EP1908761A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Organic compounds
EP2181105B1 (en) 2007-06-25 2015-04-29 Novartis AG N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl)-3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
TW200934499A (en) * 2007-11-02 2009-08-16 Speedel Experimenta Ag 4,4-disubstituted piperidines
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
US8728984B2 (en) 2009-10-14 2014-05-20 Rainer Oberbauer Acute kidney injury risk testing
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DK231088D0 (da) 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE3640475A1 (de) 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0594618B1 (en) 1991-06-24 1996-04-24 B.V. Optische Industrie "De Oude Delft" Device for measuring the respiration of a person
WO1997003911A1 (de) 1995-07-24 1997-02-06 Railfix N.V. Elektro-permanentmagnetsystem zum manövrieren von einer magnetischen insbesondere ferromagnetischen last
KR100384979B1 (ko) * 1995-09-07 2003-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 심부전증및신부전증치료용의신규한4-(옥시알콕시페닐)-3-옥시-피페리딘
WO1999012532A2 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US6376672B1 (en) 2002-04-23
PL199895B1 (pl) 2008-11-28
RU2213731C2 (ru) 2003-10-10
TR200103095T2 (tr) 2002-04-22
CO5170513A1 (es) 2002-06-27
CZ20013854A3 (cs) 2002-04-17
HUP0203669A3 (en) 2003-12-29
PL353442A1 (en) 2003-11-17
US20020087002A1 (en) 2002-07-04
HU227764B1 (en) 2012-02-28
TWI224593B (en) 2004-12-01
DK1175400T3 (da) 2011-07-18
JP2002543063A (ja) 2002-12-17
AR070473A2 (es) 2010-04-07
CA2370888C (en) 2005-08-23
HRP20010762A2 (en) 2005-02-28
AR018719A1 (es) 2001-11-28
CA2370888A1 (en) 2000-11-02
IL146002A (en) 2007-03-08
NO20015206D0 (no) 2001-10-25
WO2000064873A1 (en) 2000-11-02
PE20010069A1 (es) 2001-03-03
NO20015206L (no) 2001-10-25
GC0000251A (en) 2006-11-01
HK1045999B (zh) 2004-10-21
CN1147471C (zh) 2004-04-28
YU77101A (sh) 2004-09-03
EP1175400B1 (en) 2011-06-15
PT1175400E (pt) 2011-08-11
BR0010080B1 (pt) 2012-03-20
ES2366668T3 (es) 2011-10-24
IL146002A0 (en) 2002-07-25
NZ514981A (en) 2004-02-27
EG23979A (en) 2008-02-27
HUP0203669A2 (hu) 2003-02-28
ZA200108735B (en) 2003-01-23
MXPA01010934A (es) 2002-05-06
JO2256B1 (en) 2004-10-07
ATE512949T1 (de) 2011-07-15
CZ302012B6 (cs) 2010-09-08
KR20010109529A (ko) 2001-12-10
AU4296800A (en) 2000-11-10
NO320803B1 (no) 2006-01-30
KR100443684B1 (ko) 2004-08-09
AU763718B2 (en) 2003-07-31
HK1045999A1 (en) 2002-12-20
MY127894A (en) 2006-12-29
JP3808706B2 (ja) 2006-08-16
EP1175400A1 (en) 2002-01-30
CN1349503A (zh) 2002-05-15
US6673931B2 (en) 2004-01-06
BR0010080A (pt) 2002-01-15
MA26787A1 (fr) 2004-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51156B (sr) Inhibitori renina
EP1180103B1 (en) Renin inhibitors
US6248901B1 (en) Heterocyclic vinyl ethers
EP0773941B1 (en) Tetrahydrofuran antifungals
WO2006126676A1 (ja) 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
EP0539938A1 (en) Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
CZ229594A3 (en) Peptides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon
OA11235A (en) Quatenary ammonium compounds as tachykinin antagonists