RS51138B - S-mirtazapin za lečenje nastupa vreline (valunga) - Google Patents

Abstract

Čist S-mirtazapin za upotrebu u lečenju nastupa vreline (valunga).Prijava sadrži još 1 zavisni patentni zahtev.

Description

S-MIRTAZAPIN ZA LEČENJE

NASTUPA VRELINE (VALUNGA)

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu čistog S-mirtazapina za upotrebu u lečenju nastupa vreline (vrelih talasa, valunga).

[0002]Dobro poznata tegoba tokom i posle menopauze kod žena je simptom nastupa vreline, valunga ili noćnog znojenja. Ovi termini se odnose na iznenadne osećaje neočekivanih nastupa toplote ili vreline koje počinje u delu glave i vratu zatim se prenosi, često u talasima, na eelo telo. Neporedno nakon nestanka objektivnih znakova zapaženo je da obično dolazi do znojenja i vazodilatacije (Freedman; Physiology of hot flashes; Am. J. Human Biologv, Vol 13 pp 453-464.2001).

[0003]Ove tegobe se javljaju kod velike većine žena u postmenopauzi sa učestalošću koja je procenjena na 60 do 80% u razvijenim zemljama. Prošek godina kada nastupa početak ovi simptoma je oko 51 godine starosti. Kod žena kod kojih su jajnici uklonjenih hirurškim putam (ovarijektomija) tegobe se javljaju u oko 90% slučajeva.

[0004]Zamena hormona estrogenima je adekvatan tretman, ali ovaj tretman se ne može nastaviti u strarijem dobu (Johnson 1998,Menopause and hormone replacement therapy.Med Clin. North Am 82: 297-320)

[0005]Terapija nehormonskim lekovima obezbeđuje bezbednije metode lečenja. Objavljena su iskustva sa nekoliko ovakivh lekova, od koji su ovde kao primeri navedeni fluoksetin, paroksetin i mirtazapin (Heath and Plouffe, 1999, EP0943329; Stearns et al.;Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes2003; JAMA Vol 289; pp 2827-2834;Loprinzi et al Phase III Evaluation of Fluoxetine for treatment ofllot Flashes,J Clin Oncology Vol 20 pp 1578-1583, 2002; Waldinger MD, Berendsen HHG, Schvveitzer DH.Treatment ofhot flushes with mirtazapine:4 case studies. Maturitas 2000;36:165-168; Berendsen, Maturitas Vol 36, pp 155-164, 2000; Plouffe et al.,Delaware Medica! Journal 69:pp 481-482, 1997, Roth and Scher, Psycho-Oncology 7, pp 129-132, 1998, and Stearns et al.,Annals ofOncologv11, pp 17-22, 2000; Berendsen,

Kloosterboer Oestradiol and mirtazapine restore the disturbed tail- temperature of

oeslrogen- deficient rats.European Journal of Pharmacology 2003; 482: 329-333; Percz ct al.,The Journal of supportive oncology,vol. 2, no. 1, 2004, pp 50-56).

(0006] Predmetni pronalazak doprinosi oblasti tehnike, čije su prednosti dobijene odabirom S-enantiomera mirtazapina za lečenje nastupa vreline. Kombinacija njegovih farmakoloških osobina, kao stoje blokada a2receptora, selektvina blokada receptora serotonina (posebno 5-HT2Ci 5-HT2Areceptora), dužina dejstva zbog farmakokinetičkih i metaboličkih osobina, njegove metaboličke karakteristike, njegovi medicinski efekti, kao što je poboljšanje kvaliteta spavanja, njegovi efekti protiv glavobolje i anti-depresantno dejstvo, čine jedinstvenu kombinaciju osobina za lečenje napada vreline. Nije se očekivalo da je najjači antagonist012-adrenoceptora od dva enantiomera mirtazapina efikasno jedinjenje u ovu svrhu, šta više budući daU2antagonist johimbina izaziva povećanje temperature i objavljeno je da a2agonist klonidin ublažava (smanjuje) nastupe vreline kod žena (Videti Freedman op cit), nije se očekivalo da je najjači 5-HT2serotonin receptor antagonist od dva enantiomera mirtazapina, tako efikasno jedinjenje u ove svrhe, tako da nakon stoje objavljeno da aktivacija, pre nego antagonizam centralnih 5-HT2areceptora, uspostavlja porast temperature kod termoregulatorne disfunkcije indukovane ovarijektomijom u modelu pacova (See Sipe et al., Brain Research Vol 1028, pp 191-202, 2004). Tako, pronalazak obezbeđuje lekove povezane sa mirtazapinom za upotrebu u tečenju nastupa vreline, okarakterisni time što lek sadrži čist S-mirtazapin kao aktivni sastojak. U sledećoj realizaciji, pronalazak obezbeđuje upotrebu S-mirtazapina za proizvodnju leka za lečenje nastupa vreline.

[0007) Efekat tretiranja nastupa vreline lekovima u skladu sa pronalaskom bi trebalo razumeti kao efekat koji se može prikazati na individualnom pacijentu i/ili kao grupni efekat. Ukupni efekat ne isključuje to da nisu dobijeni benefiti za sve subjekte u grupi. Rezultati lečenja mogu se zapaziti kao smanjena frekrentnost nastupa vreline ili kao smanjen intenzitet nastupa vreline . Odabir S-mirtazapina za upotrebu ima prednost u poboljšanju terapeutskih okvira ili kvaliteta života. Dolazi do većeg terapeutskog okvira sa manjom efikasnom dozom S-mirtazapina sa sporednim efektima u odnosu na isti nivo doze racemskog mirtazapina. Kada su sporedni efekti umanjeni u odnosu na efekte simptoma koji se tretiraju, dolazi do poboljšanja subjektivne procene kvaltite života ili poboljšanog stanja pacijenta.

[0008] Budući da tretman (lečenje) predmetnog pronalaska nije zasnovano na terapiji zamenom hormona ovi agensi za lečenje se poželjno upotrebljavaju u onim slučajevima kada lečenje hormonima ili agonistima receptora hormona nosi veći rizik. Tako, aspekat predmetnog pronalaska je takava da čini lečenje dostupnim za lečenje nastupa vreline kod pacijenata koji su pod rizikom od rasta tumora u zavisnosti od nivoa hormona. Ovi pacijenti čine grupu pacijanata sa ovarijektomijom po pitanju rastva tumora zavisnog od estrogena. Sledeći aspekt pronalaska koji čini dostupnim lečenje pacijenata sa nastupima vreline kod kojih dolazi do štetnih feminizovanih odgovora na estrogene. Posebno, kod muških pacijenata koji su funkcionalno ili farmakološki kastrirani za potrebe uklanjanja endogenih androgena, nastupi vreline se mogu lcčiti pomoću S-mirtazapina. Nastupi vreline se ne javljaju samo kao tegoba tokom menopauze, već i kod nekih žena tokom specifičnih vremenskih perioda u toku menstrualnog ciklusa, na primer pre i tokom dana menstruacije. Aspekt predmetnog pronalaska, je da se nastupi vreline u ovim slučajevima mogu veoma uspešno lečiti nehormonskom terapijom S-mirtazapinom.

Izrazi upotrebljeni u tekstu opisa imaju značenja prema uobičajenim shvatanjima istih.

[0009] S-mirtazapin se može upotrebiti za potrebe u skladu sa pronalaskom kao slobodna baza ili kao jedan ili više uobičajenih adicionih soli. Ova jedinjenja mogu se upotrebiti u čistom obliku ili kao smeša sa faramceutskim ekspijensima. Značenje rečičist,kao karakteristka čistog S-mirtazapina odnosi se na enantiomernu čistoću ukupnog sastojka aktivnog mirtazapina u medicini u skladu sa pronalaskom. Čistoća znači da tcrapeutsko dejstvo mirtazapina u medicini je baziran na dejstvu komponente S-mirtazapina u medicini, bez udela R-enantiomera prilikom destva na simptome nastupa vreline. Ovo bi bio slučaj kada više od 80% ukupnog sadržaja leka mirtazapina čini S-mirtazapin, iako je poželjna veća čistoća, kao recimo najmanje 90%, ili 95%, ili 99%, ili 99.5% ukupnog sadržaja mirtazapina. Količina S-mirtazapina, koji se ovde naziva iaktivni sastojak,koja je potrebna da bi se postigao terapeutski efekat, naravno, variraće od datog jedinjenja, načina administracije i starosti i drugih stanja pacijenta. Količine mirtazapina definisane u ovom opisu, odnose se na količinu slobodne baze mirtazapina, osim ako je drugačije naznačeno. fOOlOj Odgovarajuća dnevna doza kreće se u opsegu od 0.5 do 140 mg, izračunate na osnovu težinskog sadržaja baze, po pacijentu na dan, poželjno u opsegu od 1 do 30, ili više, a poželjno u opsegu od 1 so 10 mg baze po pacijentu na dan. Generalno, parenteralna administracija zahteva niže doze od metoda administracije koje više zavise od apsropcije. Međutim, dnevne doze iznose između 0.01 i 3 mg/kg telesne težine pacijenta. Pacijent je žena ili muškarac koji prima dozu S-mirtazapina za lečenje nastupa vreline. U slučaju da dođe do razvoja tolerancije, lečenje se može dalje optimizovati povećanjem doze do 5 puta za hronično lečenje kod ljudi. Željena doza može da bude kao jedna, dve, tri ili više pod-doza koje su adminsitrirane u odgovarajućim intervalima tokom dana. Lečenje može biti namenjeno za jedan dan, po nahođenju pacijenta na bazi "po potrebi" ili kao određen ograničen period Iečenja koji je defmisan kao broj dana, nedelja ili meseci. Nije isključeno da lek u skladu sa pronalaskom takođe sadrži druge aktivne sastojke za kombinovano lečenje, iako je isključeno daje kombinacija sa R-mirtazapinom za bilo koji efekat kombinacije. lako je moguće za aktivni sastojak da bude adminsitriran sam, ipak poželjno je da bude u farmaceutskoj formulaciji. Tako, predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku formulaciju za upotrebu u lečenju nastupa vrelina, koja sadrži čist S-mirtazapin, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i po izboru druge terapeutske agense. Nosač mora da bude "prihvatljiv" u smislu daje kompatibilian sa drugim sastojcima formulacije i nije štetan za pacijenta. Odgovarajući eksipijensi dati su unpr., Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition; Editors A. Wade and P.J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Pronalazak dalje sadrži farmaceutsku formulaciju, kao sto je ovde dato, u kombinaciji sa materijalom za pakovanje (ambalažiom) koji je pogodan za farmaceutsku formulaciju, dati materijal za pakovanje sadrži instrukcije za upotrebu farmaceutske formulacije za lečenje nastupa vreline. [00111Formulacije obuhvataju one koje su pogodne za oralnu ili vaginalnu administraciju. Ove formulacije mogu se dobiti prema metodama koje su dobro poznate u farmacaciji, na primer, pomoću metoda kao što su one opisane u Gennaro et al., Remmmgton:The Science and Practice oj Phartnacv,20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000; naričito videti poglavlje 5: farmaceutska proizvodnja. Ove metode obuhvataju jedan korak kombinovanja aktivne komponente sa nosačem koji sadrži jedan ili više pomoćnih sastojaka. Ovi pomoćni sastojci obuhvataju one koji su uobičajeni u tehnici, kao što su, punioci, vezivna sredstva, diluenti, agens dezintegracije, sredstva za klizenje, boje, arome i okvašivači. [0012JFormulacije pogodne za oralnu administraciju mogu da budu prisutne kao posebne jedinice kao što su tablete ili kapsule gde svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka; kao prah ili granulati; kao rastvori ili suspenzije. Aktivni sastojak takođe može dab ude prisutan kao bolus ili pasta, ili može da uđe u sastav Hpozoma ili mikročestica (partikula). [00I3JFormulacije, koje su parenteralne (na primer subkutane) takđe mogu da budu prisutne u odgovarajućim oblicima za kontinualno oslobađanje, na primer, u uređajima kao što je Minipump™.

[0014]S-mirtazapin se može dobiti na nekoliko načina, npr. prečišćavanjem iz racemske smeše mirtazapina. Mirtazapin se može dobiti prema postupcima koji su opisani u US 4,062,848. S-mirtazapin se takođe može dobiti stereoselektivnom sintezom.

[0015]Sledeći primeri su dati kao ilustracija

Primer 1

[0016]Efekat maleatne soli S-mirtazapina merenje u modelu životinja za nastupe vreline. Model je zasnovan na observaciji da dolazi do umanjenog pada temperature kože na repu u prelazu iz stanja mirovanja u aktivno stanje kod pacova posle ovarijektomije. Lokomotoma aktivnost pacova je takođe merena. Kod pacova je nađeno daje pad temperature kože repa tokom prelaska iz pasivne (lake)u aktivnu (tamnu) fazu, umanjen posle povlačenja estrogena putem ovarijektomije. Razlika između pacova kod kojih je urađena ovarijektomija ishamoperisanih pacova u aktivnom periodu je regenerisan tretmanom estradiolom ukazuijući na to daje ovaj efekat na temperaturu kože repa izazvan nestajanjem estrogena posle ovarijektomije.

Materijali i metode

[0017]Ispitivanja su izvedena u skladu sa uputstvima za ispitivanje na životinja, holandske vlade.

[0018|Temperatura kože repa kod pacova je merena pomoću telemetrijskog sistema đobijenih od Data Sciences international (DSI), sektora Transoma Medical, Inc., USA. Ovaj sistem sadrži bežične odašilajče (transmitere) koji se mogu implantirati( engl. implantable wireless transmitters)(TA10TA-F40 W/TP), risiveri (RPC-1 i RLA1020), matriks za razmenu podataka{ engl. data exchange mat. rix(DEM)), i sistem za za prikupljanje i analizu podataka (DQ ART 2.2silver version).

Odašiljač sadrži hermetički zatopljeno plastično kućište pokriveno biokompatiblnom silikonskom oblogom, zapremine manje od 3.5 ml i težine od oko 7g.

Svaki odašiljač sadrži pojačivač, bateriju, elektronski radio-odašiljač (za telemetrijski prenos podataka o temperaturi i aktivnosti), i magnetski aktiviran prekidač koji omogućuje da uređaj bude uključen ili isključen. Odašiljač sadrži 13 cm dugu sondu tennistora sa modifikovanom glavom za merenje temperature.

[0019]S-mirtazapin maleat je rastvoren u 0.9% rastvoru soli sa 5% mulgofen™. Jedinjenje i nosač su administrirani intraperitonealno. Grupamashamplacebo i ovarijektomizova ne(OVX)/placebo grupama jc administrirano 2 ml/kg/dan rastvora soli i grupe koje su tretirane jedi nj eru em primile su 10, 30 ili 100 mg/kg/dan u zaprmeini od 2 ml/kg/dan. Tako, naznačene količine se odnose na težinu maleatne soli S-mirtazepin.

[0020]Ženke pacova soja Crl:WU, težine 225-250 g na početku, dobijene su od CPB Harlan, The Netherlands. Pacovi su pojedinačno čuvani u Macrolon kavezima (38 x 22 x 15 cm) sa prostirkom od piljevine i "Enviro Dry' '" ka dodatkom za kavez. Dan posle dolaska, pacovi su overijenktomizirani ili podvrgnutishamoperaciji i intraperitonealno je ugrađen odašiljač pod anestezijom izoflurana. Pospe operacije, pacovi su stavljeni u sobe sa kontrolisanom temperaturom (21.5 ± 1 °C) sa prilagođenim biološkim časovnikom (ciklus dan/noć) (svetla su isključena u 9:30h a.m., a uključena u 7:30h p.m.). Pacovi su ostavljeni da se oporave od operacije i prilagode biološkom ciklusu najmanje 2 nedeljc. Hrana i voda su davanead libitum.Pacovi su ponovo korišćeni u konsenkutivnim eksperimentima u interalima od najmanje 2 nedelje između tretiranja.

[0021]Odašiljači TAI0TA-F40 W\TP su sterilizovani postavljanjem u 2% glutaraldehid tokom 16 h. Zatim su isprani i čuvani u 70% etanolu do implantacije. Pre implantacije isprani su sterilnim fiziološkim rastvorom.

[0022]Obrijana je leva i desna strana i zadnji kraj leđa iznad implantata repa. Pacovi su anestezirani sa izofluranom (FORENE<Ji>/l-hlor-2,2,2,-tritluoretil-difiuorometiI-etar, Abbott). Deo koji će se opersati je dezinfikovan sa Hibicet (1.5% m/v hlorheksidinediglukonat i 1.5% m/v cetrimid). Pacovi su bilateralno ovarijektomizirani (OVX) ilishamoperisani. Rezovi napravljeni sa desne stranje su takođe upotrebljeni za implantaciju odašiljača u peritonealnoj šupljini. Prilikom zatvaranja abdomena odašiljač je fiksiran za abdominalne mišiće pomoću kopči. Na leđima pacova u visini kukova, napravljen je mali rez na koži i sonda sa termistornim-vrhom je vođena do leđa pacova. Odatle, sonda jc dovedena pod kožu u repu na oko 2 em od baze repa. Vrh je fiksiran pomoću kopči za mišićbiceps femoris.Da bi se završila operacija, koža je zatvorena sa kopčama za zašitanje rana. Eposredno posle operacije, pacovi su tretirani analgetikom, ibuprenorfinom 50 ug/kg sc (Temgesic<8>, Schering-Plough).

[0023]Tretirane grupe su randomizovane u odnosu na OVX grupe. Pacovima je intraperitonealno injektiran nosač ili or S-mirtazapin maleate jednom na dan 11:00 a.m. tokom 5 dana. Temperature kože na repu i lokomotoma aktivnost pacova je kontinualno merena na svakih 5 minuta, ali mercnja između 12:00 i 02:00 pm (u tom periodu zapažen je maksimalan efekat S-mirtazapina) su upotrebljena za izračunavanja efekata lečenja. Tokom ovog perioda, pacovi nisu uopšte uznemiravani. Pre 9:30 am (u vreme kada se isključi svetio) pacovi su negovani.

Tclesne težine pacovba su određene pre i posle perioda tretiranja.

Podaci su dati kao srednja vrednost ± S.E.M. osim ako je drugačine naznačeno. Za testiranje statističke važnosti, primenjena je analiza varijanse (ANOVA). Podaci su logaritamski trans formi sani za normalizaciju varijacija. Vrednost od P<0.05 se smatra značajnom.

Podaci su sakupljeni za svakog pacova tokom 7 sekundi svakih 5 minuta tokom dva sata, počevši jedan sat posle administracije leka (11:00 a.m.). Za svakog pacova izračunata je srednja vrednost temperature kože repa tokom ovog perioda od 2-h. Dodatno, izračunate su srednja vrednost grupe zajedno sa standardnom greškom srednje vrednosti (SEM). Temperatura kože repa je data u stepenima Celizujsa (°C), a lokomotoma aktivnost kao broj impulsa u minuti (cpm).

Broj životinja u različitim test grupama varira između 5-8.

Rezultati

[0024]Rezlutati prikazuju efekte lečenja na temperaturu kože repa (TST) ilokomotoma aktivnost pacova koji kod koji je urađena ovanjektomija.

Rezultati pokazuju da 30 mg/kg, ali ne i 10 mg</>kg S-mirtazapin maleata obnavlja umanjenje OVX-indukovanog pada temperature kože. Lokomotoma aktivnost je smanjena posle 30 mg/kg, ali ovaj efekat nije statistički značajan.

[0025J U eksperimentu 1 S-mirtazapin maleat je testiran u dozi od 10 mg/kg/dan intraperitonealno tokom 5 dana.

Podaci su dobijeni prema srednjojvrednosti ±SEM temperatura kože repa OVX pacova na početku (srednja vrednost od tri dana pre početka lečenja), tokom administracije S-mirtazapin maleata , 10 mg/kg'dan i.p. i tokom dva dana posle prestanak tretmana. S-mirtazapin maleat pokazuje porast TST-a od oko 2 °C posle prvog dana tretiranja i ostaje ne značajno višem nivou tokom perioda tretiranja u odnosu na sham/placcbom i u odnosu na to OVX/placebo dana 4. Dana 5, S-mirtazapin maleat nije imao efekta na temperaturu kože repa. Posle kraja tretiranja, TST sve grupe su vraćene na normane vrednosti za OVX pacove od oko 29 °C. Lokomotoma aktivnost sham operisanih pacova i pacova sa urađenom ovarijektomijom koji su tretirani nosačem varira oko 1.0 impulsa u minuti (cpm) tokom eksperimenta.

S-mirtazapin maleat pokazuje značajno smanjenje lokomotorne aktivnosti u poređenju sa grupom koja je operisana sham metodom, Dana 3.

U poređenju sa OVX placebo grupom, S-mirtazapin maleat ne pokazuje značajan efekat na lokomotomu aktivnost od 10 mg/kg i.p.. i nema značaja efekat na telesnu težinu (BW) tretiranih pacova tokom eksperimenta.

(0026)U eksperimentu 2 S-mirtazapin maleat je testiran u dozi od 10, 30 i 100 mg/kg/dan intraperitonealno, 5 dana.

Pri dozi od 10 mg/kg dolazi do povećanja TST od 1 - 3 °C posle prvog povećanja i ostaje na značajno višem nivou tokom dana 2 i 3 tokom perioda lečenja u odnosu na OVX pacove. Posle kraja tretiranja, TST se vratila na normalne TST vrednosti OVX pacova od oko 28-29 °C.

Pri dozi o d30 i 100 mg/kg i.p. značajno je obnovljen pad TST. Od dana 2 na dalje, S-mirtazapin maleat u dozi od 30 i 100 mg/kg i.p. pokazuje nižu TST (2-4 °C) nego grupa operisana sham metodom. Pri dozi od 30 mg/kg i.p. dana 5 , TST se statistički znatno razlikuje od sham operisane placebo grupe.

[0027]Na kraju tretmana TST za grupu od 30 mg/kg i.p.vrednosti za OVX pacove su vraćene na normalu, dok je TST grupe od 100 mg</>kg i.p. ostao na niže nivou do 2 dana posle kraja tremtana. Posle tretmana od 5 uzastopnih dana, najniže doze (10 mg/kg) nisu pokazale nikakav efekat u odnosu na OVX pacove. Pri dozama od 30 i 100 mg/kg i.p. azapaženo je značajno sniženje temperature ože repa u odnosu na OVX grupu. TST grupe od 30 mg/kg i.p. je takđe značajno ispod date vrednosti dobijene za sham operisanu grupu.J0028]Lokomotoma aktivnost sham operisanih i OVX pacova tretirana nosačem varira oko 1.2 cpm tokom eksperimenta. Tretman OVX pacova sa 10 mg/kg/day S-mirtazapin maleata pokazao je efekat samo na lokomotomu aktivnost posle prvog tretmana. Tokom preostalog eksperimenta, lokomotoma aktivnost pacova jc ostala na nivou OVX pacova tretiranih placebom. S-mirtazapin maleat administrirali u dozama od 30 i 100 mg/kg i.p. izazvao je smanjenje aktivnost na oko 0.5 cpm. Smanjenje lokomotorne aktivnosti je zapaženo od prvog tretmana na dalje. Na kraju perioda lečenja. lokomotoma aktivnost pacova je tretirana sa 30 mg/kg i.p. S-mirtazapin maleatom, ostala je na nivou od okok 0.5 cpm dok lokomotoma aktivnost pacova tretiranih sa 100 mg/kg i.p. povećava nivo kod pacova tretiranih nosačem. Nema statistički značajnog efekta na S-mirtazapin maleat posle 5 dana lečenja u bilo kojoj doznoj grupi u odnosu na OVX placebo grupu, mada kod doza 30

mg/kg i.p., zapažen je pad lokomotornoj aktivnosti od 50% .

Zaključak: Ovaj metod pokazuje efekat protiv nastupa vrućine u doznim nivoima od 30 i 100 mg/kg kod pacova. Model može da bude ekstrapiran na humane pacijente, mada tačan nivo doza se ne može predvideti za odgovarajuće dozne nivoe kod ljudi. Generalno, pacovi pokazuju relevantne efekte pri znatno višim dozama od ivoa doza koje su potrebne kod ljudi.

Primer 2

Humani pacijenti

|0029]Benefitni efekti tremana sa S-mirtazapin maleatom može se prikazati prema sledećoj metodi. Pacijenti su žene u postmenopauzi, definisanoj kao: 12 meseci spontane amenoreje (izostanka menstruacije) ili 6 meseci spontane amenoreje sa nivoima FSH u serumu > 40 mlU/mL ili 6 nedalja post-hirurške bilateralne ooforektomije sa ili bez histerektomije.

[0030]U slučaju menopauznog statusa subjekta nije jasno da li zbog histerektomije, nivo FSH u serumu mora da bude > 40 mlU/mL. Ukoliko datum poslednje menstruacije nije tačan zbog upotrebe perimenopauznih hormona, onda subjekat mora da ima nivo FSH u serumu > 40 mlU/mL posle završenog perioda eliminacije iz organizma. Testirani su samo pacijenti unutar starosne grupe od 40 - 65 godina i sa indeksom telesne mase između 18 i 32. Pacijenti imaju najmanje 7 umerenih do izraženih nastupa vreline na dana ili 50 u nedelji, iz nedeljnih dnevnika koji su vođeni najmanje 7 dana pre nego što se pristupilo randomizaciji kliničkog ispitivanja. Grupe pacijanata koji su primili dozne jedinice koje sadrže 2.25, 4.5, 9 ili 18 mg S-mirtazapina (težina baze) u obliku S-mirtazapin maleata kao kapsuliranih tableta sa kukuruznim škrobom i lakroza monohidratom kao glanvnim eksipijensima za oralni unos. Pacijenti su upućeni da uzimaju jednu kapsulu uveče pre spavanja.

Definicije:

[0031]Nulta linije: poslednnja procena pre prve adminsitracije leka

Period tretiranja: period od prve zaključno sa poslednjom adminsitracijom leka plus jedan dan.

Frekventnost (učestalost) i izraženost nastupa vreline je procenjena pomoću elektronskih dnevnika koji su pacijenti popunjavali na dnevnoj bazi tokom pred-tretmana i perioda tretmana. Izraženost nastupa vreline je procenjena kao blagi, umereni, izraziti (snažan) nastupi vreline prema slcdećim definicijama kao referencama:

Blag (nastup vreline): senzacija vreline bez znojenja

Umeren (nastup vreline): senzacija vreline uz znojenje, u mogućnosti da nastavi sa aktivnostima

Izrazit (snažan nastup vreline): senzacija vreline uz znojenje, što izaziva prestanak sa aktivnostima

Ukoliko ne dolazi do nastupa vreline, ovo će se zabeležiti kao 'bez (odsustvo) senzacije vreline'.

|0032)Efikasnost se može odrediti snimanjem vazomotomih tegoba koje je zabeležio subjekat u elektronskom dnevniku (elektronski blok). Potrebno je da broj i intenzitet (blag, umeren, ili izrazit) vazomotomih simptoma zabeleže subjekti na dnevnoj bazi tokom skrininga i tokom celokupnog trajanja tretmana od 12 nedelja.

[0033]Na osnovnoj liniji učestalost umerenih do izrazitih nastupa vreline će biti ispitivana tokom poslednjih sedam dana pre nullte linije kako bi se potvrdila podobnost pacijenta za podvrgavanje testu. Rezultati nulte linije su bazirani na najmanje 7 dana od pojave vazomotomih simptoma zabeleženih pre randmizacije.(0034]Za svaku nedelju, ukupan broj umerenih do izrazitih vazomotomih simptoma, Rezultat jačine( Severity Scorc)A, i Kombinovani rezultat( Composite Score)A mogu se izračunati pomoću formula kao što je dato u daljem tekstu:Rezultat frekventnosti( Frequency score)A (broj umerenih vazomotomih simptoma) +

(broj izrazitih vazomotomih simptoma)

Rezultat jačineA = (broj umerenih vazomotomih simptoma) x 1 + (broj izrazitih vazomotomih simptoma) x 2 podeljen sa ukupnim brojem umereni h/izrazi tih vazomotomih simptoma

Rezultat jačineA = (broj umerenih vazomotomih simptoma) x 1 + (broj umerenih vazomotomih simptoma x 2

Treba napomenuti daje Kombinovani rezultat A jednak proizvodu Rezultata jačine A i Rezultata frekventnosti A i shodno tome, Kombinovani rezultat A nema veliku vrednost kod subjekata koji ispoljavaju veliki broj izrazitih (jakih) vazomotomih simptoma.

[0035] Takođe se mogu izvesti i analizirati sleđeće promenljive bazirane na blagim do izrazitih vazomotomih simptoma: Rezultat frekventnosti B = (broj blagih vazomotomih simptoma) + (broj umerenih vazomotomih simptoma) + (broj izrazitih vazomotomih simptoma) Rezultat jačine B = (broj blagih vazomotomih simptoma) + (broj umerenih vazomotomih simptoma) x 2 + (broj izrazitih vazomotomih simptoma) x 3 podeljeno sa ukupnim brojem vazomotomih simptoma

Kombinovani rezultat B = (broj blagih vazomotomih simptoma) + (broj umerenih vazomotomih simptoma) x 2 + (broj izrazitih vazomotomih simptoma)x3

Učestanost vazomotomih simptoma, rezlutati jačine A i B, i Kombinovani rezultati A i B biće izračunati za dane za koje nedostaju podaci o vazomotornim simptomima za sve nivoe jačine relevantne za taj rezultat (u suprotomom će se pretpostavidi daje 0). Kada ukupan broj relevantnih vazomotomih simptoma iznosi nula, odgovarajući kombinovani rezultati jačine će biti podešen kao da su izostavljeni .

Treba napomenuti daje Kombinovani rezultat B jednak proizvodu Rezultata jačine B i Rezultata frekventnosti B.

I rezultati frekventnosti A i B, i Kombinovani rezultati A i B će biti izraženi kao dnevni prošek (deljenjem sa brojem dana sa odgovarajućim informacijama). Rezultati jačine A i B, sa druge strane, su bez dimenzioinalne veličine i kao takve ih ne trba deliti. Dalje, ove vrednosti mamemo nisu računate za svaki dan (i zatim uporesečene) pošto bi ove vrednosti za rezultate jačine bi bile veoma osetljive na niske dnevne učestalosti i prema tome bi u mnogome uticali na prošek.

Promenljive primarne efikasnosti

[0036]4 parametra ko-primarnc efikanosti mogu, po hijerarhijskom redu, promenc nulte linije

1. Prosečna dnevna učestanost umerenih i/ili izrazitih nastupa vreline u Nedelji 4,

2. Prosečna dnevna učestanost umerenih i/ili izrazitih nastupa vreline u Nedelji 12 (održavanje),

3. Rezultat jačine B u Nedelji 4, i

4. Rezultat jačine B u Nedelji 12;

tokom during the available in-treatment days kada su snimani vazomotorni simptomi u naznačenim nedeljama prema pristupu prenošenja poslednjeg zapažanja( engl. last-obscn' ation carried forward)(LOCF).

|0037)Tražene vrednosti odnosvne line su određene kao, prosečan dnevni broj umerenih do izrazitih vazomotomih simptoma i rezultata jačine B tokom najviše 7 dana sa pred-tretmanom (tj. pre Dana 1) kada su snimani vazomotorni simptomi.

Podaci koji nedostaju

[0038]Za svaku nedelju, koriteći se podaci dobijeni od najmanje 7, sakupljajući podatke do i uključujući 21 dana pre početka nedelje (ili do Dana 1, odnosno ograničenje bude bude prvo ispunjeno). Samo ukoliko tokom odgovarajuće nedelje tretmana nema zabeleženih vazomotomih simptoma, efikasnost promenljivosti (varijabilnosti) prethodne nedelje sa tretmanom će se preneti dalje. Osnovne vrednosti se prema tome se neće na preneti dalje, ali senzitivitet analize će se izvesti prenošenjem vrednosti osnovne line za subjekte bez merenja post-osnovne line.

Promenljiva(e) dekundarne efikasnosti

[0039|Pronicljive (varijable) sekundarne ctkiasnosti supromene od bazne linije (početka) i to:

1) Prosečni ukupna dnevna učestanost umerenih/izrazitih vazomotomih simptoma po uzastopnoj nedelji tretiranja (osim nedelje 4 i 12); 2) Rezultat jačine A vazomotor simptoma po uzastopnoj nedelji tretiranja; 3) Prosečan Kombinovani rezultat A vazomotomih simptoma po uzastopnoj nedelji tretiranja; 4) Prosečna dnevna učestanost blagih/umerenih/izrazitih vazomotomih simptoma po uzastopnoj nedelji tretiranja; 5) Rezultat jačine B vazomotomih simptoma po uzastopnoj nedelji tretiranja (osim Nedelje 4 i Nedelje 12); 6) Prosečan Kombinovani rezultat B vazomotomih simptoma po uzastopnoj nedelji tretiranja; 7) Broj subjekata koji reaguju, koji su definisani kao subjekti kod kojih je došlo do smanjenja od namanje 50%prosečnih dnevnih učestanosti umerenih/izrazitih vazomotomih simptoma u poređenju sa baznom linijom (početkom), po uzastopnoj nedelji tretiranja. 8) Broj remitenta, koji su definisani kao subjekti sa najviše u prošeku, jednim umorenim ili izrazitim nastuppom vreline na dan, po uzastopnoj nedelji tretiranja;

Okvir procene koji se može upotrebiti u analizi efikasnosti

[0040]

Druge promenljive

Upitinik o zdravlju žene

[0041]Kvalitet zdravlja može se proceniti na početku , Nedelje 2, Nedelje 4, Nedelje 8 i Nedelje 12 pomoću upitnika koji subjekat sam popunjava (WHQ).

WHQ čine 36 tačke merene na skali od 4-tačke i pođeljene na 9 pod-tačaka. Svaka tačka se može oceniti na sledeći način 'Da definitivno 1'. 'Da ponekad=2', 'Ne previše=3' i 'Uopšte ne =4'. Svaka tačka (vrednost) je transformisana u vrednosti '1* za rezultate '1' i '2', i na '0' za rezultate '3' i '4'. Tačke 7, 10, 21, 25, 31 i 32 su formulisane kao pozitivne dok su ostale tačke formulisane kao negativne. Shodno ovom, šest tačaka je trenformisano u obrnutom redosledu.

Devet podtačaka je izračunato na transformisanim rezultatima na sledeći način:

a) somatski simptomi: (suma tačaka 14, 15, 16, 18, 23, 30, 35) / 7

b) depresivno raspoloženje: (suma tačaka 3, 5, 7*, 8, 10<*>, 12, 25*) / 7

c) pamćenje/koncentracija: (suma tačaka 20, 33, 36) / 3

d) anksiozonost/strahovi: (suma tačaka 2, 4, 6, 9) / 4

e) seksualno ponašanje: (suma tačaka 24, 31<*>', 34<1>) / 3

f) vazomotorni simptomi: (suma tačaka 19, 27) / 2

g) problemi sa spavanjem: (suma tačaka 1,11, 29) / 3

h) menstrualni problemi: (suma tačaka 17, 22, 26, 28) / 4

i) ataktivnost: (suma tačaka 21<*>, 32<*>) / 2

<*>) Tačke su izračunate u obrnutom redosledu.

) Kada ove varijabile 31 i 34 nisu unete (npr. subjekat nije seksualno aktivan) seksualno ponašanje mnije izračunato.

Shodno ovom, svaka podtačka kreće se u opsegu od 0 do 1, pri čemu su bolje niže vrednosti.

[0042] Devet podtačaka (somatski simptomi, depresivno raspoloženje, pamćenje/koncentracija, anksiozonost/strahovi, seksualno ponašanje, vazomotorni simptomi, problemi sa spavanjem, menstrualni problemi, i atraktivnost) mogu da prikažu različite efekte tretiranim grupama.

REFERENCE CITIRANE U OPISU

Ovaj spisak referenci koje citira Prijavilac je samo za čitaoca. On ne predstavlja deo ovog

evropskog patenta. Iako su reference prikupljene x velikom pažnjom, nemoguće, je isključiti greške

ili propuste, te se EPO ograđuje od svake odgovornosti u tom pogledu.

Patenti citirani u opisu

. EP0943329A 100051 • US4062848A 100141

Nepatentna literatura citirana u opisu

• FreedmanPhysiology of hot flashesAm. J. Human Biology, 2001, vol. 13, 453- 464 100021 • JohnsonMenopause and hormone replacement therapyMed Clin. North Am, 1998, vol. 82, 297-320 100041 • Stearns et al.Paroxetine controllcd release in the treatment of menopausal hot flashesJAMA, 2003, vol. 289, 2827-2834 100051 • Loprinzi et al.Phase III Evaluation of Fluoxetine for treatment of Hot FlashesJ Clin Oncotogy, 2002, vol. 20, 1578-1583 100051 • VVaidinger MDBerendsen HHGSchweitzer DH.Treatment of hot flushes with mirtazapine: 4 case studiesMaturitas, 2000, vol. 36, 165-168 100051

• BerendsenMaturitas, 2000, vol. 36, 155-164 [ 00051

• Plouffe et al.Delavvare Medical Journal, 1997, vol. 69, 481 -482 [00051

. RothScherPsycho-Oncology, 1998, vol. 7, 129-132 100051

. Stearns et al.Annals of Oncology20000000vol. 11, 17-22 100051

• BerendsenKloosterboer Oestradiol and mirtazapine restore the disturbed tail-temperature of oestrogen-deficient ratsEuropean Journal of Pharmacology, 2003, vol. 482, 329-333 100051

• Perez et al.The Journal of supportive oncology, 2004, vol. 2, 150-56 100051

• Sipe et al.Brain Research, 2004, vol. 1028, 191-202 10006}

• Handbook of Pharmaceutical ExcipientsAmerican Pharmaceutical Association, VVashington, The Pharmaceutical Press, London 19940000 100101 • Gennaro et al.Remmington: The Science and Practice of PharmacyLippincott, VVilliams and Wilkins20000()00 100111

Claims (2)

1. Čist S-mirtazapin za upotrebu u lečenju nastupa vreline (valunga).

2. Upotreba S-mirtazapina za proizvodnju leka za za upotrebu u lečenju nastupa vreline.