BRPI0517818A2 - método de tratamento do rubor quente com um medicamento relacionado com a mirtazapina, e, uso de s-mirtazapina - Google Patents

Abstract

MéTODO DE TRATAMENTO DO RUBOR QUENTE COM UM MEDICAMENTO RELACIONADO COM A MIRTAZAPINA, E, USO DE 5-MIRTAZAPINA. A invenção proporciona um método de tratamento do rubor quente com S-mirtazapina e o uso da 5-mirtazapina para a fabricação de um medicamento para o tratamento do rubor quente.

Description

"MÉTODO DE TRATAMENTO DO RUBOR QUENTE COM UMMEDICAMENTO RELACIONADO COM A MIRTAZAPINA, E, USO DES-MIRTAZAPINA"

A invenção diz respeito a um medicamento relacionado com amirtazapina para o tratamento do rubor quente.

Uma reclamação bem conhecida durante e após a menopausanas mulheres é o sintoma dos fogachos, do rubor quente ou dos suoresnoturnos. Estes termos referem-se à sensação repentina de calor ou queima,que se inicia na cabeça e na área do pescoço, e depois passa, com freqüência em ondas, através do corpo inteiro. Imediatamente depois disso, sinaisobjetivos de dissipação de calor corporal mediante suor e vasodilataçãoperiférica são usualmente observados (Freedman; Physiology of hot flashes;Am. J. Human Biology, Vol. 13, pp 453-464, 2001).

Estes sintomas ocorrem na vasta maioria das mulheres pós- menopáusicas com uma predominância estimada entre 60 a 80% nassociedades ocidentais. A idade média do começo é de aproximadamente 51anos. As reclamações também ocorrem em mulheres ovariectomizadas, pormeio do que a predominância é de aproximadamente 90%.

A reposição hormonal com estrogênios é um tratamento adequado, mas tal tratamento não pode ser continuado até idades maisavançadas (Johnson 1998, Menopause and hormone replacement therapy,Med. Clin. North Am. 82: 297-320).

O tratamento com medicamentos não hormonais prometeproporcionar um método de tratamento mais seguro. Experiências com vários medicamentos são relatadas, dentre os quais a fluoxetina, a paroxetina e amirtazapina são aqui mencionadas como exemplos (Heath e Plouffe, 1999, EP0943329; Stearns et al., Paroxetine controlled release in the treatment ofmenopausal hot flashes 2003; JAMA Vol. 289; pp 2827-2834; Loprinzi et al,Phase III Evaluation of Fluoxetine for treatment of Hot Flashes, J. Clin.Oncology Vol. 20 pp 1578-1583, 2002; Waldinger, M. D., Berendsen, H. H.G., Schweitzer, D. H. Treatment of hot flushes with mirtazapine: 4 casestudies. Maturitas 2000; 36: 165-168; Berendsen, Maturitas Vol. 36, pp. 155-164, 2000; Plouffe et al, Delaware Medicai Journal 69: pp 481-482, 1997,Roth e Scher, Psycho-Oncology 7, pp 129-132, 1998, e Stearns et ai, Annalsof Oncology 11, pp 17-22, 2000; Berendsen, Kloosterboer Oestradiol andmirtazapine restore the disturbed tail-temperature os oestrogen-deficient rats.European Journal of Pharmacology 2003; 482: 329-333).

Esta invenção contribui para o campo de que as vantagenssejam obtidas pela seleção do S-enantiômero da mirtazapina para o tratamentodo rubor quente. A combinação de suas propriedades farmacológicas, taiscomo o bloqueio do receptor ct2, o bloqueio do receptor da serotonina seletiva(em particular os receptores 5-HT2c e 5-HT2A), a duração da ação pelaspropriedades farmacocinéticas e metabólicas, seus efeitos médicos, tais como o melhoramento da qualidade do sono, seus efeitos anti-cefaléia e suaspropriedades antidepressivas, constitui uma mistura única de propriedadespara o tratamento do rubor quente. Não se deve esperar que o antagonistamais forte de a2-adrenoceptor entre os dois enantiômeros da mirtazapina sejaum tal composto eficaz para este uso, tanto mais em vista do fato de que antagonista a2 ioimbina provoca acréscimos de temperatura e o agonista a2clonidina é relatado como reduzindo os rubores quentes nas mulheres (VerFreedman, no trabalho citado). Nem se deve esperar que o antagonista maisforte do receptor da serotonina 5-HT2 entre os dois enantiômeros damirtazapina seja um tal composto eficaz para este uso, tanto mais em vista dofato de que a ativação, ao invés do antagonismo dos receptores 5-HT2Acentrais, seja relatada para restaurar os acréscimos de temperatura em ummodelo de rato de disfunção termorreguladora induzida pela ovariectomia(Ver Sipe et ai, Brain Research Vol 1028, pp. 191-202, 2004). Assim, ainvenção leva em conta um método de tratamento do rubor quente com ummedicamento relacionado à mirtazapina, caracterizado em que o medicamentocompreende S-mirtazapina pura como o ingrediente ativo. Em outra forma derealização, a invenção leva em conta o uso da S-mirtazapina para a fabricaçãode um medicamento para o tratamento de rubor quente.

O efeito do tratamento do rubor quente pelo medicamento deacordo com a invenção deve ser entendido como sendo um efeito que podeser demonstrado pelos pacientes individuais e/ou como um efeito de grupo.Um efeito de grupo global não exclui o fato de que o benefício vantajoso domedicamento não seja obtido para todas as pessoas em um grupo. O resultado do tratamento pode ser observado como freqüência reduzida dos ruboresquentes ou como intensidade reduzida dos rubores quentes. A seleção da S-mirtazapina para uso tem a vantagem de melhorar a janela terapêutica ou aqualidade de vida do tratamento. Quando doses menores de S-mirtazapina sãoeficazes com efeitos adversos, o nível de dose da técnica anterior da mirtazapina racêmica, o resultado é uma maior janela terapêutica. Quando osefeitos colaterais são reduzidos em comparação com o efeito dos sintomas aserem tratados, o resultados podem ser observados no melhoramento daavaliação subjetiva da qualidade de vida ou submissão melhorada do paciente.

Tendo em vista que o tratamento da presente invenção não se baseia na reposição hormonal, estes agentes de tratamento preferivelmentesão usados naquelas circunstâncias em que o tratamento com um hormônio ouum agonista de receptor de hormônios leva a maiores riscos. Portanto, umaspecto desta invenção é que ela torna um tratamento disponível para ruboresquentes em pacientes em risco quanto ao crescimento de tumores dependentes do hormônio. Tais pacientes são o grupo de pacientes com ovariectomia emvirtude do crescimento de tumores dependentes do estrogênio. Outro aspectoda invenção é que ela torna um tratamento disponível para rubores quentes empacientes com respostas feminizantes adversas aos estrogênios. Em particular,os pacientes do sexo masculino funcional ou farmacologicamente castradoscom a finalidade de remover androgênios endógenos podem ser tratadosquanto aos rubores quentes com S-mirtazapina. Os rubores quentes nãoapenas ocorrem como enfermidade durante a menopausa, mas também emcertas mulheres durante pontos específicos no tempo do ciclo menstrual, porexemplo antes e durante os dias de menstruação. É um aspecto desta invençãoque os rubores quentes naquelas circunstâncias possam ser muito bemtratados por meios não hormonais, com S-mirtazapina. Os termos usadosneste relatório descritivo têm o significado de acordo com o entendimentocomum destes termos.

A S-mirtazapina pode ser usada para os fins de acordo com ainvenção, como uma base livre ou como um ou mais dos sais de adição deácido comumente aceitos. Tais compostos podem ser usados na forma pura ouem mistura com excipientes farmacêuticos. O significado de pura quanto àcaracterística de S-mirtazapina pura refere-se à pureza enantiomérica doingrediente de mirtazapina ativa total na medicina, de acordo com a invenção.Pureza significa que a ação terapêutica da mirtazapina na medicina baseia-sena ação do componente S-mirtazapina na medicina, sem contribuição do R-enantiômero em neutralizar os sintomas do rubor quente. Esta deve ser asituação se mais do que 80% do conteúdo de mirtazapina total do medicamento for de S-mirtazapina, embora a pureza mais elevada sejapreferida, tal como pelo menos 90%, ou 95%, ou 99%, ou 99,5% do conteúdototal de mirtazapina.

A quantidade de S-mirtazapina, também aqui referida como oingrediente ativo, que é necessária para se obter um efeito terapêutico, variará, naturalmente, com o composto particular, com a via de administração e com aidade e outras condições do receptor. As quantidades de mirtazapina definidasneste relatório descritivo referem-se à quantidade de base livre demirtazapina, a menos que de outra forma indicado.

Uma dose diária adequada situar-se-á na faixa de 0,5 a 140mg, calculada sobre o conteúdo em peso da base, por receptor por dia,preferivelmente na faixa de 1 a 30, ou mais preferível na faixa de 1 a 10 mgda base por receptor por dia. Em geral, a administração parenteral requerdosagens menores do que outros métodos de administração que dependam mais da absorção. No entanto, as dosagens diárias situam-se entre0,01 e 2mg/kg de peso corporal do receptor. O receptor é a mulher ou o homem queesteja recebendo a dosa de S-mirtazapina para o tratamento do rubor quente.No caso de desenvolvimento da tolerância, os tratamentos podem ser aindaotimizados pelo aumento da dose até 5 vezes no decurso de um tratamentocrônico em seres humanos. A dose desejada pode ser apresentada como uma,duas, três ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados durantetodo o dia. Um tratamento pode ser por um único dia, à discrição do pacientecom base em "se necessário", ou um tratamento por um determinado períodolimitado definido por vários dias, semanas ou meses. Não se exclui o fato de que o medicamento de acordo com a invenção também contém outroingrediente ativo para tratamento de combinação, embora seja excluído que acombinação seja com R-mirtazapina quanto a qualquer efeito de combinação.Embora seja possível quanto ao ingrediente ativo ser administradoisoladamente, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutica.

Conseqüentemente, a presente invenção ainda fornece uma formulaçãofarmacêutica para uso no tratamento dos rubores quentes, compreendendo S-mirtazapina pura, junto com um seu portador farmaceuticamente aceitável e,opcionalmente, outros agentes terapêuticos. O portador deve ser "aceitável"no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e nãodeletério ao seu receptor. Excipientes adequados são tornados disponíveis, porexemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edição; Editores A.Wade e P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, ThePharmaceutical Press, Londres, 1994. A invenção ainda inclui umaformulação farmacêutica, como aqui mais acima descrito, em combinaçãocom material de embalagem adequado para a formulação farmacêutica,referido material de embalagem incluindo instrução de uso da formulaçãofarmacêutica no tratamento do rubor quente.

As formulações incluem aquelas adequadas para administraçãooral ou vaginal. As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodosbem conhecidos na técnica de farmácia, por exemplo com o uso de métodostais como aqueles descritos em Gennaro et ai, Remmington: The Science andPractice of Pharmacy, 20- Edição, Lippincott, Williams e Wilkins, 2000; verespecialmente a parte 5: pharmaceutical manufacturing. Tais métodos incluem a etapa de colocar em associação o ingrediente ativo com o portador,o que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Tais ingredientesacessórios incluem aqueles convencionais na técnica, tais como osenchedores, aglutinantes, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, colorantes,agentes aromatizantes e agentes umectantes.

Formulações adequadas para administração oral podem serapresentadas como unidades discretas tais como tabletes ou cápsulas, cadauma contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo; como umpó ou grânulos; como uma solução ou suspensão. O ingrediente ativo podetambém ser apresentado com um bolo ou pasta, ou pode estar contido dentrode lipossomas ou micropartículas.

As formulações, as quais sejam parenterais (por exemplo,subcutâneas), também podem ser apresentadas em uma forma de liberaçãoprolongada adequada, por exemplo em um dispositivo tal como a Minipump®.

A S-mirtazapina pode ser preparada de várias maneiras, porexemplo pela purificação do mirtazapina de mistura racêmica. A mirtazapinapode ser preparada com o uso do método descrito na U.S. 4.062.848. A S-mirtazapina também pode ser obtida por síntese estereosseletiva.

Os seguintes exemplos são para ilustração e não devem serconsiderados como limitadores sob qualquer hipótese.Exemplo 1

O efeito do sal de maleato da S-mirtazapina foi medido em ummodelo de animal quanto aos rubores quentes. O modelo baseou-se naobservação de que a queda na temperatura da pele da cauda na transição dorepouso para a fase ativa, em ratos, é atenuada após a ovariectomia. Aatividade locomotora dos ratos foi também medida. Nos ratos foi observadoque a queda na temperatura da pele da cauda durante a transição do períodopassivo (luz) para o período ativo (escuro), foi atenuada após a retirada doestrogênio através da ovariectomia. A diferença entre os ratos ovariectomizados e os ratos operados por simulação no período ativo foirestaurada pelo tratamento de estradiol, indicando que este efeito sobre atemperatura da pele da cauda é causado pela retirada do estrogênio após aovariectomia.

MATERIAIS E MÉTODOS

Os estudos foram realizados de acordo com as diretrizes parapesquisa de animais do governo holandês.

A temperatura da pele da cauda dos ratos foi medida pelo usodo sistema de telemetria do Data Sciences International (DSI), uma divisão daTransoma Medicam, Inc., USA. Este sistema compreende transmissores semfio implantáveis (TA10TA-F40 W/TP), receptores (RPC-1 e RLA 1020), umamatriz de troca de dados (DEM), e um sistema de aquisição e análise de dados(DQ ART versão prata 2.2). O transmissor contém um alojamento plásticohermeticamente selado, coberto com um revestimento de silasticbiocompatível, tem um volume de menos do que 3,5 cm2 e pesos de aproximadamente 7 g. Cada transmissor contém um amplificador, umabateria, equipamentos eletrônicos de radiofreqüência (para transmissãotelemétrica de dados da temperatura e da atividade), e um interruptormagneticamente ativado que permite que o dispositivo seja ligado edesligado. O transmissor contém uma sonda de termistor longo de 13 cm comum bico de temperatura modificado.

O maleato de S-mirtazapina foi dissolvido em 0,9% de soluçãosalina com 5% de mulgofen. O composto e o veículo foram administrados porvia intraperitoneal. Os grupos de placebo de simulação eovariectomizados(OVX)/placebo receberam 2 ml/kg/dia de solução salina, eos grupos tratados com o composto receberam 10, 30 ou 100 mg/kg/dia emum volume de 2 ml/kg/dia. Aqui, as quantidades indicadas referem-se ao pesodo sal de maleato da S-mirtazapina.

Ratos fêmeas da cepa Crl:WU, pesando 225 a 250 g nachegada, foram fornecidos por CPB Hartan, Países Baixos. Os ratos foramalojados individualmente em gaiolas Macrolon® (38 x 22 x 15 cm) com umacamada de serragem e "Enviro Dry®" como enriquecimento da gaiola. No diaapós a chegada, os ratos foram ovariectomizados ou operados por simulação eo transmissor foi implantado intraperitonealmente sob anestesia de isoflurano.

Após a cirurgia, os ratos foram colocados em um ambiente de temperaturacontrolada (21,5 ± 1°C) com um ciclo de luz/escuro adaptado (luz desligada:9 h 30 minutos da manhã, luz ligada: 7,30 da noite). Permitiu-se que eles serecuperassem da cirurgia e se adaptassem ao ciclo de luz/escuro por pelomenos 2 semanas. Alimento e água foram fornecidos à vontade. Os ratosforam reutilizados nas experiências consecutivas com um intervalo de pelomenos 2 semanas entre os períodos de tratamento.

Os transmissores TA10TA-F40 W/TP foram esterilizados pelasua colocação em glutaraldeído a 2% por cerca de 16 horas. Eles foramenxaguados e mantidos em 70% de etanol até a implantação. Antes daimplantação, eles foram enxaguados com solução salina estéril.

O flanco da esquerda e o da direita e a extremidade traseira dascostas acima do implante da cauda do rato, foram raspados. Os ratos foramanestesiados com isoflurano (FORENE®/l-cloro-2,2,2-trifluoroetil-difluorometil-éter, Abbott). A área da operação foi desinfetada com Hibicet®(1,5% m/v de clorexidinadigliconato e 1,5% m/v de cetrimida). Os ratosforam ovariectomizados OVX) bilateralmente ou operados por simulação. Aincisão feita no flanco direito também foi usada para implantar o transmissorna cavidade peritoneal. Quando do fechamento do abdômen, o transmissor foifixado aos músculos abdominais com suturas. Nas costas do rato, na alturados quadris, uma pequena incisão na pele foi feita e a sonda com extremidadeno termistor foi deixada nas costas do rato. A partir daqui, a sonda foi deixadasob a pele na cauda até cerca de 2 cm da base da cauda. A derivação foifixada com uma sutura no músculo bíceps da coxa. Para completar aoperação, a pele foi fechada com clipes de feridas. Imediatamente, após acirurgia, os ratos foram tratados com a 50 ug/kg de buprenorfma analgésica sc(Temgesic®, Schering-Plough).

Os grupos de tratamento foram randomizados através dosgrupos de OVX. Os ratos receberam a injeção por via intraperitoneal comveículo ou maleato de S-mirtazapina uma vez no dia às 11 horas da manhã,por um período de 5 dias. A temperatura da pele da cauda e a atividadelocomotora dos ratos foram medidas a cada 5 minutos continuamente, mas asmedições entre o meio-dia e as 2 horas da tarde (em cujo período o efeitomáximo da S-mirtazapina foi observado) foram usadas para os cálculos dosefeitos do tratamento. Durante este período, os ratos permaneceramcompletamente não perturbados. Antes das 9 h 30 minutos da manhã (a horaem que a luz era desligada) os ratos podiam ser cuidados.

Os pesos corporais dos ratos foram determinados antes e apóso período de tratamento.

Os dados foram expressos como a média ± S.E.M. (erropadrão da média) a menos que de outra forma especificado. Para testar asignificância estatística, a Análise da Variância (ANOVA) foi usada.

Os dados foram logaritmicamente transformados paranormalizar as variações. Um valor de P < 0,05 foi considerado sersignificativo. Os dados foram coletados para cada rato por 7 segundos a cada5 minutos durante duas horas, iniciando-se uma hora após a administração domedicamento (11 horas da manhã). A temperatura média da pele da caudadurante este período de 2 horas foi calculada para cada rato. Além disso, as médias dos grupos foram calculadas junto com o erro padrão da média(SEM). A temperatura da pela da cauda é expressa em graus centígrados (°C)e a atividade locomotora em contagens por minuto (cpm).

O número de animais nos diferentes grupos de teste variaramentre 5 a 8.

Resultados

Os resultados mostram os efeitos dos tratamentos sobre atemperatura da pele da cauda (TST) e sobre a atividade locomotora dos ratosovarioctomizados.

Os resultados mostram que 30 mg/kg, mas não 10 mg/kg domaleato de S-mirtazapina restauraram a atenuação da queda induzida porOVX na temperatura da pele da cauda. A atividade locomotora foi reduzidaapós os 30 mg/kg, mas este efeito não foi estatisticamente significativo.

Na experiência, o maleato de S-mirtazapina foi testado emuma dose de 10 mg/kg/dia intraperitonealmente por 5 dias.

Os dados foram obtidos sobre a média ± SEM dastemperaturas da pele da cauda dos fatos OVX no início (a média dos três diasantes de iniciar-se o tratamento), durante a administração do maleato de S-mirtazapina em 10 mg/kg/dia i.p. e durante os dois dias após a interrupção dotratamento. O maleato de S-mirtazapina apresentou um aumento na TST de aproximadamente 2°C após o primeiro dia de tratamento e permaneceu emum nível significativamente mais elevado durante o período de tratamento,em comparação com simulado/placebo e em comparação com OVX/placebono dia 4. No dia 5, o maleato de S-mirtazapina não teve nenhum efeito sobre atemperatura de pele da cauda. Após o fim do tratamento, a TST de todos osgrupos retornaram aos valores normais quanto aos ratos OVX de cerca de29°C. A atividade locomotora do simulado operado e dos ratosovarioctomizados tratados com veículo, flutuaram ao redor de 1,0 contagempor minuto (cpm) durante a experiência. O maleato de S-mirtazapinaapresentou uma redução significativa sobre a atividade locomotora emcomparação com grupo de placebos operados por simulação no dia 3. Emcomparação com o grupo de placebo OVX, o maleato de S-mirtazapina nãoapresentou nenhum efeito significativo sobre a atividade locomotora em 10mg/kg i.p., e não teve nenhum efeito significativo sobre o peso corporal (BW)dos ratos tratados durante a experiência.

Na experiência 2, o maleato de S-mirtazapina foi testado emuma faixa de dose de 10, 30 e 100 mg/kg/diapor via intraperitoneal, por 5dias.

Em 10 mg/kg causou um aumento na TST de 1 a 3°C após o primeiro tratamento e permaneceu em um nível significativamente maiselevado nos dias 2 e 3 durante o período de tratamento em comparação comos ratos OVX. Após o final do tratamento, a TST retornou aos seus valoresnormais dos ratos OVX de cerca 28 a 29 °C.

Em 30 e 100 mg/kg i.p., a cauda foi restaurada significativamente na TST. Do dia 2 em diante, o maleato de S-mirtazapinaem 30 e 100 mg/kg i.p. apresentou uma TST menor (2 a 4°C) do que o grupooperado por simulação. Em 30 mg/kg i.p., no dia 5, a TST foi estatística esignificativamente diferente do grupo de placebos operados por simulação.

Após o final do tratamento, a TST do grupo de 30 mg/kg i.p. retornou aos valores normais dos ratos OVX, ao passo que a TST do grupo de100 mg/kg i.p. permaneceu até 2 dias após o final do tratamento em um nívelinferior.

Após o tratamento por 5 dias consecutivos, a dose mais baixa(10 mg/kg) não apresentou nenhum efeito em comparação com os ratos OVX.Em 30 e 100 mg/kg i.p., um decréscimo significativo da temperatura da peleda cauda em comparação com o grupo OVX. A TST do grupo de 30 mg/kgi.p. foi também estatisticamente significativa abaixo do grupo operado porsimulação.

A atividade locomotora das ratos operados por simulação eOVX tratados com veículo, oscilou ao redor de 1,2 cpm durante aexperiência. O tratamento dos ratos OVX com 10 mg/kg/dia de maleato de S-mirtazapina apresentou apenas um efeito sobre a atividade locomotora após oprimeiro tratamento. Durante o restante da experiência, a atividade locomotora dos ratos permaneceu no nível dos ratos OVX tratados complacebo.

O maleato de S-mirtazapina administrado nas doses de 30 e100 mg/kg i.p. causou um decréscimo na atividade até cerca de 0,5 cpm. Odecréscimo na atividade locomotora foi observado do primeiro tratamento emdiante. No final do período de tratamento, a atividade locomotora dos ratostratados com 30 mg/kg i.p., o maleato de S-mirtazapina permaneceu no nívelao redor de 0,5 cpm, enquanto a atividade locomotora dos ratos tratados com100 mg/kg i.p. aumentou até o nível dos ratos tratados por veículo. Nenhumefeito estatisticamente significativo do maleato de S-mirtazapina, após 5 dias de tratamento, foi observado em qualquer grupo de dose, em comparação como grupo de placebo OVX, embora em 30 mg/kg i.p. uma queda de 50% naatividade locomotora tenha sido observada.

Conclusão: Este método demonstra um efeito contra o ruborquente nos níveis de dose de 30 e 100 mg/kg em ratos. O modelo pode ser extrapolado para os receptores humanos, não obstante o nível de dose exatonão seja prognóstico para o nível de dose adequada nos seres humanos. Emgeral, os ratos tendem a apresentar efeitos relevantes nos níveis de dose muitomais elevados do que os níveis de dose necessários para os seres humanos.

Exemplo 2Receptores Humanos

Os efeitos benéficos do tratamento com o maleato de S-mirtazapina podem ser demonstrados com o seguinte método. Os pacientes são mulheres pós-menopáusicas definidas como: ou de 12 meses de amenorréia espontânea ou 6 meses de amenorréia espontânea com níveis de

FSH do soro > 40 mlU/ml ou 6 semanas de ooforectomia bilateral pós-cirúrgica com ou sem histerectomia.

No caso em que o estado menopáusico de uma paciente nãoseja claro por causa de uma histerectomia, o nível de FSH do soro deve ser > 40 mlU/ml. Se a data da última menstruação não for clara por causa do uso dehormônio perimenopáusico, então a paciente deve ter um nível de FSH sérico

> 40 mlU/ml após a conclusão de um período de desgaste. Apenas asreceptoras dentro do grupo de idade de 40 a 65 anos, e com o índice de massa

corporal entre 18 e 32, acham-se incluídas no teste. As pacientes têm pelomenos 7 rubores quentes moderados a severos por dia ou 50 por semana,como quantificado dos registros diários durante pelo menos 7 diasprecedentes à randomização do medicamento de teste.

Os grupos de pacientes que recebem as unidades de dosagemcontendo 2,25, 4,5, 9 ou 18 mg de S-mirtazapina (peso da base) na forma demaleato de S-mirtazapina como tabletes encapsulados com amido de milho emonoidrato de lactose como os principais excipientes para ingestão oral.

Definições:

Linha de referência: a última avaliação antes da primeiraadministração do medicamento

Período em tratamento: o período da primeira até, inclusive, aúltima administração do medicamento, mais um dia.

A freqüência e severidade dos rubores quentes são avaliadasatravés de diárias eletrônicas completadas diariamente pelas pacientes duranteos períodos de pré-tratamento e de tratamento. A severidade dos ruboresquentes é classificada pelos pacientes como branda, moderada, severa, com ouso das seguintes definições de referência:

Branda : sensação de calor sem suor

Moderada: sensação de calor com suor, capaz de continuar aatividade

Severa : sensação de calor com suor, causando a cessaçãoda atividade

Se nenhum rubor quente for experimentado, isto deve serregistrado como 'nenhuma sensação de calor'.

A eficácia pode ser determinada pelo registro de queixasvasomotoras registradas pelo paciente usando um cartão eletrônico diário(base). O número e a severidade (brando, moderado ou severo) dos sintomasvasomotores necessitam ser registrados pelos pacientes em uma base diáriadurante a triagem e durante o período completo de tratamento de 12 semanas.

Nas visitas do valor de referência a freqüência dos ruboresquentes moderados a severos será examinada pelos últimos sete diascompletos precedentes à visita do valor de referência de modo a confirmar aeligibilidade do paciente para inclusão no teste. As classificações do valor dereferência baseiam-se nos últimos 7 dias dos sintomas vasomotores não faltantes registrados antes da randomização.

Para cada semana, o número total de sintomas vasomotoresmoderados a severos, uma Classificação da Severidade A, e umaClassificação Compósita A podem ser calculados com o uso das fórmulasapresentadas abaixo:

Classificação da Freqüência A = (número de sintomasvasomotores moderados) + (número de sintomas vasomotores severos)

Classificação da Severidade A = (número de sintomasvasomotores moderados) x 1 + (número de sintomas vasomotores severos) x 2dividido pelo número total de sintomas vasomotores moderados/severosClassificação Compósita A = (número de sintomasvasomotores moderados) x 1 + (número de sintomas vasomotores severos) x 2

Observe-se que a Classificação Compósita A é igual àClassificação da Severidade A vezes a Classificação da Freqüência A e, emconseqüência, a classificação compósita A é particularmente grande parapacientes que estejam experimentando muitos sintomas vasomotores severos.

As seguintes variáveis da eficácia com base nos sintomasvasomotores brandos a severos, podem também ser originadas e analisadas:

Classificação da Freqüência B = (número de sintomasvasomotores brandos) + (número de sintomas vasomotores moderados) +(Número de sintomas vasomotores severos)

Classificação da Severidade B = (número de sintomasvasomotores brandos) + (Número de sintomas vasomotores moderados) x 2 +(número de sintomas vasomotores severos) x 3 dividido pelo número total desintomas vasomotores

Classificação compósita B = (número de sintomasvasomotores brandos) + (número de sintomas vasomotores moderados) x 2 +(Número de sintomas vasomotores severos) x 3

A freqüência dos sintomas vasomotores, as classificações daseveridade A e B, e as classificações compósitas A e B, não serão calculadaspara os dias com dados de sintomas vasomotores faltantes quanto aos níveisde severidade relevantes para essa classificação (de outra forma, 0 seráadotado). Quando o número total de sintomas vasomotores relevantes forigual a zero, a classificação da severidade do compósito associado seráestabelecida como faltando.

Favor observar que a Classificação Compósita B é igual àclassificação da Severidade B vezes a Classificação da Freqüência B.

Tanto as classificações de freqüência A e B, quanto asclassificações compósitas A e B, serão expressar como médias diárias(pela divisão pelo número de dias com informação não faltante). Asclassificações da severidade A e B, por outro lado, são sem dimensão enão necessitarão ser divididas como tais. Além disso, estas sãopropositadamente não calculadas em uma base diária (e então calculadasem média) tendo em vista que tais classificações diárias da severidadedevem ser altamente sensíveis às baixas freqüência diárias e, daí, deveminfluenciar intensamente a média.Variáveis da eficácia primária

Os 4 parâmetros da eficácia co-primária podem ser, na ordem de importância, as mudanças da linha de referência da

1. Freqüência diária média dos rubores quentes moderadose/ou severos na Semana 4,

2. Freqüência diária média dos rubores quentes moderadose/ou severos na Semana 12 (manutenção),

3. Classificação da severidade B na Semana 4, e

4. Classificação da severidade B na Semana 12;durante os dias em tratamento disponíveis em que os sintomas vasomotoresda respectiva semana tenham sido registrados usando a abordagem da últimaobservação transportada (LOCF).

Os valores da linha de referência requeridos são determinadoscomo, respectivamente, o número médio diário dos sintomas vasomotoresmoderados a severos e a classificação da severidade B durante no máximo 7dias de pré-tratamento não faltantes (isto é, antes do Dia 1) em que ossintomas vasomotores tenham sido registrados.

Dados Faltantes

Para cada semana, os últimos 7 dias com dados não faltantesserão usados, tomando os dados até, e inclusive, 21 dias antes do início daSemana (ou até o Dia 1, quaisquer que seja o limite que venha primeiro).Apenas se durante a semana do respectivo tratamento nenhum sintomavasomotor tenha sido registrado, a eficácia variável da semana anterior em tratamento será transportada. Os valores da linha de referência, portanto, não serão transportados, mas a análise da sensibilidade será realizada transportando-se os valores da linha de referência para pacientes sem nenhuma medição pós-linha de referência. Variável(is) da eficácia secundária

As variáveis da eficácia secundária são a troca da linha de referência com respeito a:

1) A freqüência média diária total dos sintomas vasomotores moderados/severos por semana de tratamento consecutivo (outra que não a Semana 4 e 12);

2) A classificação da severidade A dos sintomas vasomotores por semana de tratamento consecutivo;

3) A classificação compósita média A dos sintomas vasomotores por semana de tratamento consecutivo;

4) A freqüência média diária total dos sintomas vasomotores brandos/moderados/severos por semana de tratamento consecutivo;

5) A classificação da severidade B dos sintomas vasomotores por semana de tratamento consecutivo (outra que não a Semana 4 e a Semana 12);

6) A classificação compósita média B dos sintomas vasomotores por semana de tratamento consecutivo;

7) o número de respondedores, definido como pacientes com uma redução de pelo menos 50% na freqüência diária média dos sintomas vasomotores moderados/severos, em comparação com a linha de referência, por semana de tratamento consecutivo.

8) o número de remitentes, definido como pacientes com no máximo um rubor quente moderado ou severo por dia, em média, por semana de tratamento consecutivo;Janelas de avaliação que podem ser usadas na análise da eficácia

Semana de avaliação Dia

Linha de referência Últimos 7 dias não faltantes antes do Dia 1

Semana 1 2a a 8

Semana 2 9al5

Semana 3 16 a 22

Semana 4 (ponto principal do 23 a 29

tempo)

Semana 5 30 a 36

Semana 6 37 a 43

Semana 7 44 a 50

Semana 8 51 a 57

Semana 9 58 a 64

Semana 10 65 a 71

Semana 11 72 a 78

Semana 12 79 a 85

a A ingestão da primeira cápsula tem lugar na noite do Dia 1 e os sintomas vasomotores registrados de vem ser, em conseqüência, considerados como pré-tratamento.

Outras Variáveis

Questionário de Saúda das Mulheres

A qualidade de vida relacionada à saúde pode ser avaliada nas visitas da linha de referência, da Semana 2, da Semana 4, da Semana 8 e da Semana 12 mediante um questionário auto-administrável (WHQ).

O WHQ consiste de 36 itens medidos em uma escala de 4 pontos e dividida em 9 subclassificações. Cada item pode ser classificado como segue: 'Sim, definitivamente = 1', 'Sim, algumas vezes = 2', 'Não, não muito = 3' e 'Não, de modo algum' =4'. Cada classificação é transformada em um valor '1' para as classificações Te '2', e em um valor '0' para asclassificações '3' e '4'. Os itens 7, 10, 21, 25, 31 e 32 são expressos positivamente, enquanto o restante dos itens são expressos negativamente.Portanto, estes seis itens são transformados na ordem inversa.

As nove subclassificações são calculadas nas classificações transformadas como segue:

a) sintomas somáticos: (soma dos itens 14, 15, 16, 18, 23, 30, 35)/7

b) humor deprimido: (soma dos itens 3, 5, 7*, 8, 10*, 12, 25*)

II

c) memória/concentração: (soma dos itens 20, 33, 36) / 3

d) ansiedade/medos: (soma dos itens 2, 4, 6, 9) / 4

e) comportamento sexual: (soma dos itens 24, 31 *t, 341) / 3

f) sintomas vasomotores: (soma dos itens 19, 27) / 2

g) problemas do sono: (soma dos itens 1, 11, 29) / 3

h) problemas menstruais: (soma dos itens 17, 22, 26, 28) / 4

i) atratividade: (soma dos itens 21*, 32*) / 2

*) itens que são classificados na ordem inversa

!) Quando ambas as variáveis 31 e 34 não tenham entrado (porexemplo, o paciente não seja sexualmente ativo), a subclassificação docomportamento sexual não será calculada.

Cada subclassificação, portanto, varia de 0 a 1, quando as classificações inferiores forem melhores.

As nove subclassificações (sintomas somáticos, humordeprimido, memória/concentração, ansiedade/medos, comportamento sexual,sintomas vasomotores, problemas do sono, menstruais e atratividade) podemdemonstrar diferentes efeitos nos grupos de tratamento.

Claims (2)

1. Método de tratamento do rubor quente com um medicamento relacionado com a mirtazapina, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende S-mirtazapina pura como ingrediente ativo.

2. Uso de S-mirtazapina, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento do rubor quente.