[go: up one dir, main page]

RS51111B - Supstituisani arilpirazoli kao paraziticidna sredstva - Google Patents

Supstituisani arilpirazoli kao paraziticidna sredstva

Info

Publication number
RS51111B
RS51111B RSP-2008/0609A RSP20080609A RS51111B RS 51111 B RS51111 B RS 51111B RS P20080609 A RSP20080609 A RS P20080609A RS 51111 B RS51111 B RS 51111B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
amino
dichloro
alkyl
Prior art date
Application number
RSP-2008/0609A
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Billen
Nathan Anthony Logan Chubb
David Morris Gethin
Kim Thomas Hall
Lee Richard Roberts
Nigel Derek Arthur Walshe
Original Assignee
Pfizer Limited
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Limited, Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Limited
Publication of RS51111B publication Critical patent/RS51111B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

SUPSTITUISANI ARILPIRAZOLI
KAO PARAZITICIDNA SREDSTVA
Pronalazak se odnosi na derivate pirazola koji imaju paraziticidne osobine. Zanimljiva jedinjenja su fluorinisani ciklopropilpirazoli i, posebno, pronalazak se odnosi na 1-aril-4-ciklopropilpirazol u kojima je bar jedan atom fluora pripojen za ciklopropil prsten.
Publikacija međunarodne patentne prijave No. (WO) 9824767, publikacije evropske patentne prijave No.(EP) 9333363 i EP 957094 opisuju 4-ciklopropilaril-pirazole koji imaju paraziticidnu aktovnost za kontrolu antropoda.
Jedinjenja prethodne tehnike ne demonstriraju uvek dobru aktivnost ili dugotrajnost dejstva protiv parazita. Na sličan način, neka paraziticidna sredstva su korisna samo protiv uskog spektra parazita. Namera predmetnog pronalaska je da prevaziđe razne mane ili da poboljša osobine jedinjenja iz stanja tehnike protiv parazita. Prema tome, pronalazak je usmeren ka tome da se obezbede arilpirazol koji ima poboljšanu aktivnost jedinjenja pretodne tehnike protiv parazita. Jedinjenja predmetnog pronalaska imaju naročito dobru sposobnost da kontrolišu široki spektar artropoda kako je prikazano rezultatima testova koji demonstriraju njihovu potentnost i efikasnost. Posebno, jedinjenja predmetnog ponalaska su znatno efektivnija protiv buva nego slična jedinjenja prethodne tehnike.
Dodatna namena je da se obezbede jedinjenja koja imaju dugotrajno dejstvo. Najprioritetnije, jedinjenja kontrolišu zaraživanje artropodima tokom perioda od najmanje dvadeset osam dana. Produženo dejstvo je u opštem slučaju pripisano produženom poluživotu jedinjenjain vivou životinji u kojoj živi parazit.
Takođe je poželjno da jedinjenje predmetnog pronalaska ima poboljšani farmakokineički profil, poboljšanu bezbednost, poboljšanu postojanost i poboljšanu rastvorljivost.
Prema predmetnom pronalasku, obezbeđeno je jedinjenje formule (I):
gde
R<1>je CF3, OCF2H, OCF3,-SCF3,-SOCF3,-S02CF3, ili SF5;
R<2>je H, fluoro, ili C1.4alkil po izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena nezavisno izabranih od hlora i fluora ;
R<3>,R<4>,R<5>, i R<6>nezavisno predstavljaju H, Ci.4aikiipo izboru supstituisan sa 1 do 5 halogen grupa nezavisno izabranih od hloro i fluoro, ili hlor ili fluor;
R<7>je Cl ili fluoro ;
X je CR<8>ili N pri čemu R<8>je Cl ili fluoro ; i
R<9>jeNR<a>R<b>;
Ra je izabran od vodonika, C-i_6alkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C(0)OCi_6alkil i Ci-6alkanoil, pri čemu svaka od gore navedenih grupa može da uključuje jedan ili više supstituenata po izboru pri čemu su hemijski moguće izabrani od halo, het, fenil, hidroksi, -C(0)0H,-C(0)O Cn_6alkil, Ci.ealkil, Ci-6haloalkil, C3-8cikloalkil, C-,.6alkoksi, C1.6haloalkoksi, amino, C-|.6 alkil amino i di C-i_6alkil amino;
Rb je izabran od vodonika, Ci_6alkil, C2-6alkenil, C1.6alkanoil i C(0)OCi.6alkil, pri čemu svaka od gore navedenih frupa može da uključi jedan ili više supstituenata po izboru pri čemu su hemijski moguće izabrani od halo, fenil, hidroksi, -COOH,-C(0)OCi-6alkil, Ci.6alkil, C-|.6 haloalkil, C3-8cikloalkil, C1-6alkoksi, C-|.6 haloalkoksi, amino, C1-6alklil amino i di C1.6alkil amino;
ili R<a>i R<b>zajedno sa atomom N atom za koji su pripojeni mogu da grade tri- do sedmo-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više dodatnih N, O ili S atoma i pri čemu navedeni heterociklični prsten ring može da nosi jedan ili više supstituenata po izboruizabranih od okso, halo, het, fenil, hidroksi, -COOH.-C 0)0 C-i_6alkil, C-i_6
alkil, C1-6haloalkil, C3.8cikloalkil, C-|.6alkoksi, Ci_6haloalkoksi, amino, Ci_6alkil amino i di C|_6alkil amino; i het predstavlja četiri- do sedmo-članu heterocikličnu grupu, koja je aromatična ili nnearomatična i koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od azota, kiseonika, sumpora i njihove smeše, i pri čemu navedeni heterociklični prstenje po izboru supstituisan, gde to valenca dopušta, sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro, Ci-ealkil, Ci_6haloalkil, Ci_6alkoksi, OC(0)d.6alkil, C{ 0) Cu6 alkil, C(0)OC^ alkil i NR<c>R<d>, pri čemu R<c>iR<d>su nezavisno izabrani od vodonika, C-|_6alkil i C2-6alkenil, pri čemu svaka od navedenih grupa može da uključi jedan ili više supstituenata po izboru, i pri čemu su hemijski mogući izabrani od halo, fenil, hidroksi, -COOH, C(0)OC-i-6alkil, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil, C-i-ealkoksi, Ci_6haloalkoksi, amino, Ci_6alkil amino i di C-|.6alkil amino; ili njegova farrmaceutski prihvatljiva so, uz uslov da najmanje jedan od R2, R3, R4, R5, ili R6 je fluoro.
Ujedinjenjima prema formuli (I), C-t-6haloalki ili C-|.6haloalkoksi označava C-i_6halki ili C1-6alkoksi supstituisan sa 1 do 5 hloro ili fluoro grupa nezavisno izabranih. Takođe, 'halo' označava grupu izabranu od fluoro, bromo, hloro, bromo ili iodo.
Prikladno, R<1>je CF3ili SF5, prioritetno CF3.
Prikladno, R2 je CF3ili CHF2, prioritetno CF3. U alternativno prikladnoj realizaciji, R<2>je fluoro.
Prikladno,R<3>,R<4>,R5 i R<6>nezavisno predstavljaju H ili fluoro.
Prioritetno, R<2>je CF3iR<3>,R4,R<5>iR<6>nezavisno predstavljaju 2, 3 ili 4 fluoro grupe, prioritetnije 2 fluoro grupe, najprioritetnijeR<3>iR4 iR<5>i R<6>predstavljau H.
Na sličan način prioritetno, R<2>je CHF2iR<3>,R<4>,R<5>, i R<6>nezavisno predstavljaju 2, 3 ili 4 fluoro grupe, prioritetnije, 2 fluoro grupe, najprioritetnije R<3>i R<4>i R5 iR<6>predstavljaju H.
Na sličan način prioritetno, R<2>je fluoro i R<3>, R<4>,R<5>, i R<6>nezavisno predstavljaju 2, 3 ili 4 fluoro grupe, prioritetnije iR<3>iR<4>su fluoro iR<5>iR6 predstavljaju H, ili svaki odR<3>,R<4>,R<5>, i R6 je fluoro.
Prioritetno, Xje CR<8>. Još prioritetnije, R<8>je hloro.
Druga prioritetna jedinjenja su ona u kojima R<7>i R<8>su isti. Još prioritetnije, i R7 i R8 su Cl.
Prikladnio, Ra je C(0)OCi-6alkil, na pr., etil, propil ili izopropil, sa supstitucijom po izboru od jedne do pet fluoro groupa, na pr., da grade 2,2, 2,- trifluoroetil, di-C-i_6alkilamino, na pr., dimetilamino i het, na pr. pirrolidinil, piridil i imidazolil. Prikladnije, Raje etoksikarbonil, dimetilaminoetoksikarbonil, 2,2, 2- trifluoroetoksikarbonil, izopropoksikarbonil, 4-piridilmetoksikarbonil, 3- piridilmetoksikarbonil, 2-piridilmetoksikarbonil, 1 H-imidazol-5- ilmetoksikarbonil ili 2-pirolidin-1-iletoksikarbonil.
Podjednako prikladno, Ra je C-i-6alkil, na pr.. metil, po izboru sa supstituicijom izabranom od jedne do pet fluoro grupa, na pr., da grade trifluorometil, C3.scikloalkil, na pr., cikloheksil, fenil i het, na pr., piridil, na pr., 4- piridil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil ili piperazinil. Još prikladnije, R<a>je metil ili 4- piridilmetil.
Podjednako prikladno, R<a>i R<b>zajedno sa atomom N za koji su pripojeni grade pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili 2-okso-oksazolidinil, na pr., 2- okso-1, 3-oksazolidin-3-il grupu, još prikladnije, 2-okso-1, 3-oksazolidin-3-il grupu.
Prikladno, R<b>je vodonik.
Prioritetno ili alternativno, R9 je izabran od NH2, C-i_6alkoksikarbonilamino, po izboru sa supstituicijom na alkoksi grupi sa jednom do pet fluoro grupa, di-C-i_6alkilamino i het, i Ci_6alkilamino, po izboru sa supstituicijom na alkil grupi sa jednom do pet fluoro grupa, C3_8cikloalkil, fenil i het. Najprioritetnije, R9 je NH2.
Prioritetna pojedinačna jedinjenja pronalaska su izabrana od sledećih: 5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (1, 2, 2-trifluorociklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentaflurociklopropil)-1/-/- pirazol- 3-karbonitril ; 5-amino-4-(2, 2-dihloro-1-fluorociklopropil)-1-l2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociklopropil)-1/-/- pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- (1, 2, 2-trifluorociklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2, 2-difluorociklopropil]-1 H-pirazoli-3-karbonitril; 5-amino-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2, 2-difluorociklopropil)- 1H-pirazol-3-karbonitriI; 5-amino-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1-[2, 6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- [1- (difluorometil)-2, 2-difluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-4- {1- [hloro (fluoro) metil]-2, 2-difluorociklopropil}-1- [2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (difluorometil)-2, 2,3, 3-tetrafluorociklopropil]-1H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2, 2,3, 3-tetrafluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitrile ; 1 -[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil)ciklopropil]-5- (metilamino)-l H-pirazol-3-karbonitril 5-amino-1 -[2, 6-dihloro-4-(trifluoromethoksi) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil)ciklopropil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-(trifluoromethoksi)fenil]-4-[1 -(difluorometil)- 2,2,3,3-tetrafluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluoromethoksi) fenil]-4- [1- (difluorometil)- 2,2-difluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (fluorometil)-ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (2, 2-difluoro-1-metilciklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1-{2, 6-dihloro-4-[(trifluorometil) tio] fenil}-4-[2,2-difluoro~1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 A/-pirazol-3-karbonitril; etil 3-cijano-1 -[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-5-ilkarbamat; 1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-5- (2-okso-1, 3-oksazolidin-3-il)-1 H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1 - [3-hloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril; 2- (dimetilamino)etil 3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil)ciklopropil]-1H-pirazol-5-ilkarbamat ; 2,2, 2-trifluoroetil 3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilkarbamat; 5-amino-1-{2,6-dihloro-4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril; 1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-5-[(piridin-4-ilmetil)amino]-1 /-/-pirazol-3- karbonitril ; 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(difluoromethoksi)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2, 2,3, 3-tetrafluorociklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril; Izopropil 3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-5-ilkarbamat; piridin-4-ilmetil 3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenill-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-5-ilkarbamat; piridin-3-ilmetil 3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil)ciklopropil]-1 H-pirazol-5-il]-karbamat; piridin-2-ilmetil 3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenill-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-5-ilkarbamat; 1 f/-imidazol-5-ilmetil 3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil)ciklopropil]-1/-/-pirazol-5-ilkarbamat;
2-pirolidin-1-iletil 3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2, 2-difIuoro-1-(trilfuorometil)ciklopropil]-1H-pirazol-5-ilkarbamat; i
5-amino-4-{1 -[hloro (difluoro) metil]-2, 2-difluorociklopropil}-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-karbonitril
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so;
Još prioritetnija pojedinačna jedinjenja pronalaska su izabrana od sledećih: 5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1 (trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; (-)-5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 tf-pirazol-3-karbonitril;
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (difluorometil)-2, 2-difluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril;
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- [1- (difluorometil)-2, 2-difluorociklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril;
5-amino-4-{1-[hloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociklopropil}-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ;
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (difluorometil)-2, 2,3, 3-tetrafluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril; i
5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2, 2,3, 3-tetrafluoro-1 -
(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril ;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so;
U dodatnom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje procese za dobijanje jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljive soli, ili farmaceutski, veterinarski ili poljoprivredno prihvatljivog solvata (uključujući hidrat) bilo koje vrste, kako je ilustrovano u daljem tekstu.
Prosečnom stručnjaku će biti jasno da može biti potrebno da se osetljive
funkcionalne grupe zaštite I da su zaštita ukloni tokom sinteze jedinjenja pronalaska. To može biti postignuto konvencionalnim metodama, na primer, kao što je opisano u "Protective Groups in Organic Synthesis"od TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Ine (1999), i tamo datim referencama.
Prema tome, sledeći procesi su ilustracija opštih sintetičkih procedura koje se mogu adaptirati da bi se dobilo jedinjenje pronalaska.
1. Jedinjenje formule (I) se može dobiti ciklopropanacijom alkena formule (li):
gdeR<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>i X su kao što je<p>rethodno definisano za formuliu(l) i R<9>,predstavlja R<9>ili R<9>sa zaštićenim N, pa zatim uklanjanjem zaštite gde je potrebno. Prikladna zaštita uključuje zaštitu imidoformamida, na primer, upotrebomN, N-dimetilimidoformamida, kome može zaštita biti uklonjena pod standardnim uslovima. Jedinjena formule (II) mogu da reaguju sa karbenoidnim vrstama,CR5R<6>, u komeR<5>iR<6>su kao što je ranije definisano za formulu (I), što može biti izvedenoin situ.Na primer, kad je R5 = R6 = F, reaktivna vrsta kao što je trimetilsilil difluoro(fluorosulfonil)acetat (TFDA) može da reaguje sa jedinjenjem formule (II), gde R<9>predstavlja R<9>sa zaštićenim N, sa apolarnim rastvaračem po izboru na povišenoj temperaturi u prisustvu natrijum fluorida da bi se dobio
proizvod formule (I) posle uklanjanja zaštite. Druge specifične metode uključuju tretiranje hloroforma bazom, prioritetno pod uslovima katalize transfera faze, termolize pogodnog organometalnog prethodnika kao što je aril trifluorometil, trihlorometil, ili derivat mercuri fenila (trifluorometil) ili tretiranje sa diazoalkanom u prisustvu katalizatora prelaznog metal i tretiranje sa diazoalkanom u odsustvu katalizatora prelaznog metala pa zatim termolizom intermedijernog pirazolina, ili generacijom od ilida sumpora.
Jedinjenje formule (II), gde R<9>predstavlja grupu u kojoj je zaštiče N, može se dobiti od jedinjenja formule (IV):
gde X' je bromo ili jodo, i R', R<7>i X su kao što je ranije definisano za formulu (Ha), na primer, reakcijom umreženog kuplovanja jedinjenja (IV), katalizovanu prelaznim metalom, sa odgovarajućim reagensom za uvođenje vinil-grupe u pogodnom, po izboru degaziranom, rastvaraču. Prikladno, prelazni metal je paladijum i reagens za vinilazaciju je derivat organskiog jedinjenja kalaja, organoboronske kiselina, ili derivat organskog jedinjenja cinka. Alternativno, (IV) može biti zagrevan na refluksu sa pogodno supstituisanom alkenilboronskom kiselinom u prisustvu tetrakis(trifenyifosfin)paladijum (0) i natrijum hidrogen karbonata u pogodnom rastvaraču. Alternativno, (IV) se može tretirati sa organskim jedinjenjem cinka, na primer, aktiviranim cinkom (kao što je Rieke cink) u inertnoj atmosferi sa pogodnim bromoalkenom kao što je bromotrifluoroetilen ili bromodifluoroetilen u aprotičnom rastvaraču u prisustvu paladijum (0) vrsta kao što je tetrakis(trifenilfosfin)palladium (0) na povišenoj temperaturi. Alternativno, (IV) se može tretirati sa aktiviranim cinkom (Rieke cink) u aprotičnom rastvaraču da bi se dobio organocinkat, koji tada može biti umreženo kuplovan sa haloalkenom u prisustvu paladijum (II) vrsta kao što je dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II) redukcionom sredstvu kao što je diizobutilaluminijum hidrid pod refluksom u aprotičnom rastvaraču.
Jedinjenja formule (IV) se mogu upotrebiti za dobijanje intermedijera formule
(V).
Prema tome, formula (IV) se može tretirati sa Grignard-ovim reagensom kao što je izopropilmagnezijum hlorid pod inertnim uslovima upotrebom aprotičnog rastvarača na sniženoj temperaturi pre tretiranja sa hloridom ili anhidridom hloroalkanske kiseline, posle zagrevanja do sobne temperature proizvedena je željena vrsta ketona predstavljena formulom (V).
Jedinjenja formule (V) se mogu upotrebiti da se dobiju jedinjenja formule (II) gde R<3>i R<4>su H i R<9>ima zaštićeni N. Prema tome, formula (V) se može metilenirati tretmanom sa Wittig-ovim reagensom pod inertnim uslovima na sniženoj temperaturi u rastvaraču kao što tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (II), kod kojih R<9>ima zaštićeni N, mogu takođe biti dobijena od jedinjenja formule (V), tretiranjem sa haloalkenom kao što je dibromodi-fluorometan, u prisustvu trifenilfosfina i Rieke cinka u aprotičnom rastvaraču.
Alternativno, jedinjenja formule (II), kod kojih R<9>ima zaštićeni N, mogu biti dobijena od jedinjenja formule (IV) preko odgovarajućeg terciarnog alkohola pa zatim standardnom procedurom hlorovanje-dehidrohlorovanje
Jedinjenje formule (IV) može biti dobijeno od jedinjenja formule (VI) pri čemu R1, R<7>, i X su kao što je ranije definisano za formulu (I):
sa dva standardna koraka bromovanje/jodovanje i zaštita, od kojih bilo koji može biti prvi izveden. Jedinjenja formule (VI) se mogu lako zaštititi, na primer, kao imidoformamid, i mogu se tada transformisati direktno u jedinjenja formule (V) reakcijom sa reaktvinim anhidridom kiseline, u nepolarnom rastvaraču. 2. Jedinjenje formule (I) se takođe može pripremiti generacijom potrebne karbenoidne vrste od prethodnika koji sadrži pirazol i njegovim tretiranjem sa odgovarajućim alkenom. Na primer, alkilne soli metala, prioritetno litijuma, jedinjenja formule (VII): gde Ar je fenil ili naftil, i pri čemu je bilo koji od njih po izboru supstituisan sa C1 do C4 alkil, C1 do C4 alkoksi ili halo, iR<1>, R<2>,R<7>,R<9>i X su kao što je ranije definisano, mogu se termički razgraditi u prisustvu katalizatora prelaznog metala, kao što je rodijum (II) acetat, i alkena formule (VIII): pri čemu suR<3>,R4, R<5>i R<6>kao što je ranije definisano za formulu (I), po izboru u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan i po izboru pod pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje formule (I). 3. Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti Japp-Klingemann-ovom reakcijom. Ova reakcija je opisana u Org. React. , 1959,10, 143-178. Obično je potrebno da se izvedu dodatni sintetički koraci da bi se stvorili 3,4,5- trisupstitutisani pirazoli sa više raznih 4-supstituenata. Osim toga, grupe koje mogu biti uvedene na taj način su ograničene na one koje se mogu izvesti od 4-supstituenata koji su originalno uvedeni. Međutim, mi smo našli proces kojim se 3,4,5-trisupstitutuisani 1-arilpirazoli mogu dobiti direktno u reakciji koja uključuje kuplovanje arildiazonijum vrste sa odgovarajuće supstituisanim prethodnikom koji nosi željeni supstituent. Željeni supstituent je uveden istovremeno na C-4 položaj u procesu koji ne uključuje nikakvo preuređenje, štaviše, reakcija daje direktno tri-supstituisani pirazol. Ovo uklanja potrebu za dugom sintetičkom procedurom i potrebu za pravljenjem više intermedijerrnih proizvoda što dovodi do dobrog prinosa. Proces ima značajnu prednost zato što se C-4 supstituent može ugraditi u originalno tetrasupstituisani derivat etana koji je jedan od početnih materijala i koji je reagovao sa arildiazonijum vrstom da bi se izgradio pirazol. Kontrola položaja supstitucije na dobijenom pirazolovom prstenu u reakciji je prema tome apsolutna. Osim toga, pogodno i direktno može se uvesti široki raspon raznih 4-supstituenata. Prema tome, jedinjenje formule (I) u kome R<9>je NH2, se može dobiti reagovanjem jedinjenja formule (IX) sa jedinjenjem formule (X).
po izboru u prisustvu kiseline, pri čemu
R<1>do R<8>su kao što je gore definisano u odnosu na jedinjenje formule (I);
L je aktivaciona grupa; i
Z je kompatibilni protiv jon, što je praćeno uklanjanjem grupe L.
Protiv jon Z može biti bilo koji pogodni protiv jon koji se normalno nalazi u diazonijum reakcijama. Prioritetno, Z" je halogen, HSO4", ili tetrafluoroborat i najprioritetnij je tetrafluoroborat.
Grupa L je grupa koja povlači elektrone i koja stabiliše intermedijerni anjon u procesu. Stoga, prioritetno, L je grupa koja je sposobna da stabiliše negativni naboj na susednom atomu ugljenika. Grupa L mora takođe biti takva da se može ukloniti L se može ukloniti pod baznim uslovima, na primer, hidrolizom baze ili se može ukloniti redukcijom i/ili eliminacijom. Grupa L je važna zato što služi da usmeri reakciju diazonijum vrste sa jedinjenjem formule (IX), ali je zatim uklonjena u sledećim fazama reakcije. Prioritetno, L je ester grupa ili grupa COR<10>. Još prioritetnije, L je grupa izabrana od ;-S(0)pR<11>gde p je 1 ili 2, (R<11>0)2PO, COOR1<1>i - COR<10>, pri čemu R10 je izabran od: Ci.8alkil, di-d.8alkilamino, Ci-8alkiltio, C3.8cikloalkil, (CH2)nPh i (CH2)nheteroaril, gde n = 0,1 ili 2; svaka od ovih grupa može po izboru biti suptituisana na bilo kome od ugljenikovih atoma sa jednom ili više grupa izabanih nezavisno od; halogena, hidroksi, cijano, nitro, C1-4alkoksi, C1.4haloalkoksi, d-4 alkanoil, C^ haloalkanoil, C1-4alkilsulfinil, C1-4haloalkilsulfinil, C1-4alkilsulfonil, C^ haloalkilsulfonil, C3..8cikloalkil i C^shalocikloalkil; i R<10>može biti vodonik; i pri čemu R<11>je izabran od : C^salkil, C3-8cikloalkil, (CH2)nPh i (CH2)nheteroaril pri čemu n = 0,1 ili 2; svaka od ovih grupa može po izboru biti supstituisana na bilo kome atomu ugljenika sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, hidroksi, cijano, nitro, C1-4alkoksi, C1-4haloalkoksi, C1-4alkanol, C1-4haloalkanoil, Ct-4alkilsulfinil, C1.4haloalkilsulfinil, Ci_4alkilsulfonil, C1-4haloalkilsulfonil, C3.8cikloalkil i C3-8halocikloalkil; i R<11>može biti vodonik. Prioritetno, L je grupa izabrana od COR10i COOR<11>. Najprioritetnije, L je -COOMe ili -COOEt.
U nekim slučajevima, priroda odlazeće L grupe označava da je dobijeni intermedijer u pogrešnom oksidacionom stanju. Stoga, gde je potrebno, mogu se dodati jedan ili više koraka reakcije da bi se osiguralo da je ispravno oksidaciono stanje postignuto pre ciklizacije da bi se stvorio pirazol.
Gore pomenuti proces kuplovanja se može upotrebiti da se dobije bilo koje jedinjenje formule (I). Na primer, Šeme 1 i 2 niže ilustruju opšte metode koje su primenjene u pripremi 5-amino-1-[2,6-dihloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-[2, 2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitrila.
Idealno, za reakciju kuplovanja da bi se dobilo jedinjenje formule (I), rastvarač treba da bude polarni rastvarač koji ne reaguje ni sa diazonijum soli niti sa katjonom, ili sa jedinjenjem formule (IX). Reakcija može po izboru biti izvedena pod blago kiselim uslovima.
Diazonijum so formule (X) se može dobiti na konvencionalne načine i može se pripremitiin situza dalje reakcije ili se može izolovati i koristiti u sledećem koraku reakcije.
Speciifični primeri jedinjenja formule (IX) su opisani u šemama 1 i 2. Alternativna jedinjenja formule (IX) se mogu na sličan način dobiti od jedinjenja formule (XI) pri čemu su R2,R3,R<4>, R5,R6iL kao što je gore definisano, na primer, tretiranjem jedinjenja formule (XI) izvorom cijanidnih jona. Jedinjenja formule (XI) se mogu dobiti redukcijom pa zatim dehidratacijom jedinjenja formule (XII)
Jedinjenja formule (XII) mogu, na primer, biti načinjena kondenzacijom alkil cijanoalkanata, na pr. etil cijanoacetata, sa hloridom kiseline u aprotičnom rastvaraču kao što je dihlorometan u prisustvu Luisove kiseline, kao što je magnezijum hlorid i blaga baza, kao što je trrietilamin, na sniženoj temperaturi.
Alernativno, kao što je pokazano u Šemi 1, jedinjenja formule (XI) se mogu dobiti Knoevenagel-ovom kondenzacijom pogodnog aldehida sa alkil alkanatom kao što je metil cijanoacetat.
Efektivni uslovi za pripremanje jedinjenja supstituisanih ciklopropilom upotrebom trimetilsilil-2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetata (TFDA), izvorom difluorokarbena, opisani su u Dolbier et al., J. Fluor Chem., 2004, 124, 459. Jedinjenja formule (XIII) se takođe mogu upotrebiti u Japp Klingenmann reakciji sa jedinjenjam formule (X) da bi se sintetizovalo jedinjenje formule (VI), analogijom sa gore opisanim uslovima.
Jedinjenja formule (XIII) gde L = CC^Cido C6alkil su sintetizovana sporim dodavanjem glikolonitrila, Cido C6alkil cijanoacetatu, po izboru na sniženoj temperaturi, u aprotičnom rastvaraču kao što je dimetilformamid, što je praćeno dodatkom baze kao što je kalijum karbonat.
Intermedijeri formule (VIII), (XI) i (XII) se takođe mogu dobiti bilo analogijom sa šemama 1 i 2 ili upotrebom konvencionalnih sintetičkih procedura, u saglasnosti sa standardnim udžbenicima organske hernije ili poznatom literaturom, od lako dostupnih materijala upotrebom odgovarajućih reagenasa i uslova reakcije. 4. U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje procese za dobijanje jedinjenja formle (I) iz alternativnih jedinjenja formule (I). Na primer, jedinjenja u kojima je R<9>=NRaR<b>, pri čemuR<a>iR<b>su kao što je definisano u formuli (I) mogu biti dobijena standardnim reakcijama iz jedinjenja formule (I) gde R<9>predstavlja NH2.
Jedinjenja formule (VI) se mogu dobiti iz jedinjenja formule (XIV)
pri čemu CO2R<11>predstavlja pogodnu estarsku grupu, pretvaranjem estra u amid (XV) pa zatim redukcijom fosfor oksihloridom na povišenoj temperaturi.
Jedinjenja formule (XIV) se mogu dobiti reakcijom pogodnog estra 3- cijano-2-okso-propionske kiseline, na pr., etil estra, sa pogodno supstituisanim hidrazinom jedinjenja (XVII) u alkoholnom rastvaraču na povišenoj temperaturi, pa zatim dodatkom baze kao što je natrijum karbonat i dodatnim zagrevanjem.
Jedinjenja formule (XVII)) se lako dostupna pod standardnim uslovima, na primer, supstitucijom odgovarajućeg fluoro derivata sa hiodrazinskim reagensom kao što je hidrazin monohidrat na refluksu u alkoholnom rastvaraču kao što je etanol.
Osim toga, prosečni stručnjak će biti svestan da postoje varijacije procesa koje su opisani i njihove alternative koje omogućavaju dobijanje jedinjenja opisanih formulom (I).
Prosečni stručnjak će takođe razumeti da, kod nekih procesa koji su opisani, poredak korišćenih koraka sinteze može da varira, i zavisiće između ostalog i od faktora kao što je priroda drugih funkcionalnih grupa koje su prisutne u posebnom supstratu, dostupnost ključnih intermedijera, i strategija zaštitnih grupa (ukoliko postoje) koja će se usvojiti. Jasno, takvi faktori će takođe uticati na izbor reagenasa za upotrebu u navedenim koracima sinteze.
Prosečni stručnjak će razumeti da bi jedinjenja pronalaska mogla biti dobijena i metodama različitim od onih koje su ovde opisane, adaptacijom metoda koje su ovde opisane i/ili adaptacijom metoda koje su poznate u tehnici, na primer tehnici koja je ovde opisana, ili korišćenjem standardnih priručnika kao što je „Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley VCH (1999 ili kasnija izdanja).
Treba razumeti da su ovde pomenute metode sintetskih transformacija samo primeri i da one mogu biti izvedene u raznim različitim redosledima da bi se željeno jedinjenje sintetizovalo na efikasan način. Prosečni hemičar će upotrebiti svoju procenu i znanje da bi izabrao najefikasniji redosled reakcija za sintezu datog ciljnog jedinjenja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na intermedijere formule (IA) date niže:
pri čemu R<1>do R<7>, X i R<a>i R<b>su kao što je definisano u odnosu na jedinjenja formule (I) i pri čemu prioriteti koji si primenjeni na R<1>do R<7>i X se podjednako primenjuju na formulu (IA). Što se tuče formule (IA), pogodni R<a>= R<b>= metil.
Treba razumeti da jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, pa stoga jedinjenja pronalaska mogu da postoje kao dva ili više stereoizomera.
Svi stereoizomeri kao što su enantiomeri i dijastereoizomeri, svi geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (I) su uključeni i okvir predmetnog pronalaska, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma, kao i smeše jednog ili više njih. Takođe su uključene adicione soli kiselina ili baza gde je protiv jon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin, ili racemati, na primer DL-tartarat ili DL-arginin.
Geometrijski izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom.
Konvencionalne tehnike za dobijanje ili izolaciju popjedinačnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu od pogodnih optički čistih prethodnika, ili razdvajanje eracemata (ili racemata soli ili derivata), na primer, hiralnom tečnom hromatografijom visokog pritiska (HPLC): Alternativno, racemat (ili racemski prethodnik) može reagovati sa optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje formule (I) sadrži grupu kiseline ili baze, kiselinom ili bazom, kao što je vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena dijasteroizomerna smeša se može razdvojitit hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijoma i jedan ili oba pretvore u odgovarajući čisti enantiomer(e) na načine koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku.
Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prethodnici) se mogu dobiti u enantiomerno obogaćenim obliku upotrebom hromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, a koja sadrži od 0 do 50% izopropanola, tipično od 2 do 20%, i od 0 do 5% alkilamina, dupično 0.1% dietilamina. Koncentracijom eluata dobija se obogaćena smeša.
Stereoizomerni konglomerati se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku, vidi, na primer, „Stereochemistrv of Organic Compounds" od E. I. Eliel (Wiley, New York, 1994): Farmaceutski, veterinarski i poljoprivredno prihvatljive adicione soli kiselina nekih jedinjenja formule (I) se takođe mogu pripremiti na konvencionalni način. Na primer, rastvor slobodne baze se može tretirati odgovarajućom kiselinom, bilo čistom ili u pogodnom rastvaraču, i dobijena so izolovati bilo filtriranjem ili isparavanjem reakcionog rastvarača pod sniženim pritiskom. Za pregled pogodnih soli, vidi „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection i Use" od Stahl i VVermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germany, 2002): Jedinjenja pronalaska mogu postojati i u nesolvatiziranom i u solvatiziranom obliku. Termin „solvat" je ovde upotrebljen da opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedan ili više molekula rastvarača, na primer, etanola. Termin „hidrat" je primenjen kada je navedeni rastvarač voda.
Jedinjenja pronalaska, tj., ona formule (I), imaju paraziticidnu aktivnost kod ljudi, životinja i biljaka. Ona su naročito korisna za tretiranje ektoparazita (spoljnih parazita).
U pogledu upotrebe jedinjenja pronalaska kod sisara, obezbeđen je: farmaceutska paraziticidna kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo koga entiteta, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, koji se može prilagoditi za oralnu, parenteralnu ili topikalnu administraciju, jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat bilo koga entiteta, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo šta od gore pomenutog, za upotrebu kao leka.
Upotreba jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutski prihvatljivog solvata bilo koga entiteta, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži bilo šta od gore pomenutog, za proizvodnju leka.
Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je postupak za kontrolu artropoda (člankonožaca), biljnih nematoda (valjkastih crva) i helmintskih štetočina (parazitskih crva) na mestu koje obuhvata tretiranje mesta osim za sisare (na pr., primenom ili administriranjem) efektivnom količinom jedinjenja opšte formule (I), ili njegove pesticidno prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopski označena jedinjenja formule (I) gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi.
Primeri izotopa koji su pogodni za ugradnju u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, kao što je<2>H i<3>H, ugljenika, kao što je 11C, 13C i<14>C, hlora, kao što je<36>CI, fluora, kao što je 18F, joda, kao što je 123l i 125l, azota, kao što je 13N i 15N, kiseonika, kao što je 150,170 i 180, fosfora, kao što je<32>P i sumpora, kao što je35S:Jedinjenja pronalaska se takođe mogu mešati sa jednim ili više biološki aktivnih jedinjenja ili sredstava, uključujući insekticide, akaricide (sredstva za uništavanje štetočina), anthelmintike (sredstva ptotiv crevnuh glista), fungicide (sredstva za uništavanje gljivica), nematocide (sredstva za uništavanje nematoda), sredstva protiv protozoa, baktericide, regulatore rasta, entomopatogene bakterije, viruse ili gljivice, da se izgradi više-komponeni pesticid koji poseduje širi spektar farmakološke, veterinarske ili poljoprivredne korisnosti. Prema tome, predmetni pronalazak takođe se odnosi na kompozicije koje sadrže biološki efektivnu količinu jedinjenja pronalaska i efektivnu količinu najmanje jednog dodatnog biološki aktivnog jedinjenja ili sredstva i može dodatno da sadrži jednu ili više površinski aktivnih materija, čvrsti razblaživač ili tečni razblaživač. Dodatna specifična aktivna jedinjenja uključuju ona koja su opisana u UK Patentnoj prijavi No. GB0406137.0 na str. 37 do 41.
Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu se mogu administrirati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Ona se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, prahovi ili filmovi metodama kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, ili sušenje raspršivanjem, ili sušenje isparavanjem. Za ovu svrhu se može upotrebiti sušenje mikrotalasima ili radio frekvencijom.
Ona se mogu administrirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija): U opštem slučajua, ona će biti admnistrirana kao formulacija zajedno sa jedinim ili više farmaceutski prihvatljvih ekscipijenata- Termin „ekscipijent" je ovde upotrebljen da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje (jedinjenja) pronalaska. Izbor ekscipijenta će u velikoj meri zavisiti od faktora kao što su poseban način administracije, uticaj ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost, i priroda doznog oblika.
Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za isporuku jedinjenja predmetnog pronalaska i metode za njihovo dobijanje će biti očigledne prosečnom stručnjaku. Takve kompozicije i metode za njihovo dobijanje se mogu naći, na primer, u „Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).
U pogledu njihove upotrebe kod sisara, jedinjenja se mogu administrirati sama ili u formulaciji koja je pogodna za predviđenu specifičnu upotrebu , posebnu vrstu sisara koji će biti lečen i parazita koji je uključen.
Metode kojima se jedinjenja mogu administrirati uključuju administraciju kapsulama, bolusom, tabletama, prahovima, pastilama, žvakaćim gumama, multi- i nano-česticama, gelovima, čvrstim rastvorima, filmovima, sprejovima, ili tečnim formulacijama. Tečni oblici uključuju suspenzije, rastvore, sirupe, napitke i eliksire. Takve formulacije se mogu koristiti kao punila u mekim ili tvrdim kapsulama i tipično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu, ili pogodno ulje, i jedan ili više sredstava za emulgovanje i/ili sredstva za suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti rekonstitucijom čvrstih, na primer, iz vrećice. Oralni napitci su obično pripremljeni rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u pogodnom medijumu.
Kompozicije korisne za oralnu administraciju se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa pogodnim fino podeljenim razblaživačem i/ili dezintegracionim sredstvom i/ili vezivom, i/ili mazivom itd. Drugi mogući sastojci uključuju antri-oksidante, boje, aromate, konzervanse i sredstva za maskiranje ukusa.
Za oralne dozne oblike, u zavisnosti od doze, lek može da čini od 1 tež. % do 80 tež. % doznog oblika, tipičnije od 5 tež. % do 60 tež. % doznog oblika. Primeri dezintegratora iključuju natrijum škrob glukolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, poli vini Ipi rolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil celulozu supsituisanu nižim alkilima, škrob, preželatinizari škrob i natrijum alginat. U opštem slučaju, dezintegrator će činiti od 1 tež. % do 25 tež. % doznog oblika, prioritetno od 5 tež. % do 20 tež. % doznog oblika.
Veziva se u opštem slučaju kopriste da doprinesu kohezivnim kvalitetima formulacije tablete. Pogodna veziva uključuju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilenglikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizari škrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Primeri razblaživača uključuju laktozu (monohidrat, monohidrat sušen raspršivanjem, anhidrovani i slično), manitol, ksilitol, saharozu, sorbitol, mikrokristalnu celulozu, škrob i dibazni kalcijum fosfat dihidrat.
Oralne formulacije mogu po izboru da sadrže površinski aktivna sredstva, kao što je natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i kliziva kao što je silicijum dioksid i talk. Kad su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu da čine od 0.2 tež. % do 5 tež. %
tablete, i kliziva mogu da čine od 0.2 tež. % do 1 tež. % tablete.
Maziva uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Maziva u opštem slučaju čine od 0.25 tež. % do 10 tež. % tablete, prioritetno od 0.5 tež. % do 3 tež. % tablete.
Primeri tableta sadrže do oko 80 % leka, od oko 10 tež. % do oko 90 tež. % veziva, od oko 0 tež. % do 85 tež. % razblaživača, od oko 2 tež % do oko 10 tež. % dezintegratora, i od oko 0.25 tež. % do oko 10 tež. % maziva.
Formulacije tableta su diskutovane u „Pharrnaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1", od H. Lieberman i L, Lachman, Marcel Dekker, N. Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-824-6918-X).
Jedinjenja mogu biti administrirana topikalno na kožu ili sluzokožu. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju formulacije za polivanje ( engl.pour on),utapkavanje (engl.spot- on),umakanje,sprej, mus, šampon, formulacije praha, gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kremove, masti, pudere, prelive, pene, filmove, flastere, obloge, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Mogu se takođe koristiti i lipozomi. Tipični nosači uključuju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se ugraditi pojačivači prodiranja - vidi, na primer, J. Pharm. Sci, 88 (10), 955-958, Finnin et Morgan (October 1999). Formulacije za polivanje ili utapkavanje se mogu pripremiti rastvaranjem aktivnih sastojaka u prihvatljivom tečnom nosaču kao što je butil digol, tečni parafin ili neisparljivi estar, po izboru uz dodatak isparljive komponente kao što je propan-2-ol. Alternativno, formulacije sa polivanje, utapkavanje ili sprej se mogu pripremiti stavljanjem u kapsule, da bi se ostavio ostatak aktivne komponente na površini životinje. Formulacije za injekcije se mogu pripremiti u obliku sterilnih rastvora koji mogu da sadrže druge supstance, na primer dovoljno soli ili glukoze da bi se rastvor učnio izotoničnim sa krvi. Prihvatljivi nosači uključuju biljna ulja kao što je susamovo ulje, gliceride, kao što je triacetin, estre, kao što je benzil benzoat, izopropil miristat i propilen glikol derivate masnih kiselina, kao i organske rstvarače kao što je pirolidin-2-on i glicerol format. Formulacije su napravljene rastvaranjem ili suspendovanjem aktivnog sastojka u tečnom nosaču tako da krajnja formulacja sadrži od 0.01 tež. % do 10 tež. % aktivnog sastojka.
Alternativno, jedinjenja se mogu administrirati parenteralno, ili injekcijom direktno u krvni tok, mišić ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralnu administraciju uključuju intravenoznu, intraarterijsku, intraperitonalnu, intratekalnu, intraventikularnu, intrauretalnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu ili supkutanu. Pogodni pribori za parenteralnu administraciju uključuju igle (uključujući mikro igle), injektore, injektore bez igala i infuzione tehnike. Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijente kao što su soli, ugljeni hidrati i puferi (prioritetno do pH od 3 do 9), ali, u nekim primenama, oni se mogu pogodnije formulisati kao sterilni nevodeni rastvori ili kao prahovi u suvom obliku da bi se koristili sa pogodnim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena. Priprema parenteralnih formulacija pod starilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može lako biti izvedena upotrebom standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku. Rastvorljivost jedinjenja formule koja se upotrebljavaju u parenteralnim rastvorima može biti povećana upotrebom odgovarajućih formulacionih tehnika, kao što je ugrađivanje sredstva za pojačanje rastvorljivosti.
Takve formulacije su pripremljene na konvencionalni način u saglasnosti sa standardnom medicinskom ili veterinarskom praksom
Ove formulacije će varirati u odnosu na težinu aktivne komponente koju sadrže, u zavisnosti od vrste životinje domaćina koji se leči, težine i tipa infekcije i telesne težine domaćina. Za parenteralnu, topikalnu ili oralnu administraciju, tipični dozni rasponi aktivnog sastojka su 0.01 do 100 mg po kg telesne težine životinje. Priotitetno raspon je od 0.1 do 10 mg po kg.
Formulacije mogu biti neposrednog i/ili modifikovanog kontrolisanog oslobađanja. Formulacije kontrolisanog oslobađanja uključuju formulacije modifikovanog oslobađanja uključujući odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljno ili programirano oslobađanje. Pogodne formulacije modifikovanog oslobađanje za svrhe pronalaska su opisane u US Patentu No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja kao što je disperzija visokom energijom i osmotske i obložene čestice će se naći u Verma et al., Pharmaceutical Technologv On-line 25(2), 1-14 (2001). Upotreba guma za žvakanje da bi se postiglo kontrolisano oslobađanje je opisana u WO 00/35298. Alternativno, jedinjenja pronalaska se mogu formulisati kao čvrste supstance, polu-čvrste supstance, ili tiksotropične tečnosti za administraciju kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju lekom obložene stentove i PGLA mikrosfere
Kao alternativa, jedinjenja se mogu administrirati živim bićima koji nisu ljudi sa hranom i za tu svrhu koncentrovani dodatak hrani ili premiks se može pripremiti mešanjem sa normalnom hranom za životinje.
Jedinjenja pronalaska imaju upotrebu u kontroli artropodnih štetočina. Ona mogu naročito da se koriste u oblasti veterinarske medecine, u vođenju seoskog domaćinstva i održavanju javnog zdravlja: protiv artropoda koji su paraziti interno ili eksterno na kićmenjacima, naročito toplokrvnim kičmenjacima, uključujući čoveka i domaće životinje kao što su psi, mačke, goveda, ovce, koze, konji, svinje, živina i riba. Takođe, u oblasti kontrole biljnih štetočina, štetočina koje žive u zemlji i drugih štetočina okoline.
Tečne kompozicije ovog pronalaska mogu, osim za normalnu poljoprivrednu upotrebu, da se koriste na primer, za tretiranje substrata ili mesta napadnuta ili su osetljiva za napad antropoda (ili drugih štetočina koje kontrolišu jedinjenja ovog pronalaska) uključujući kućne prostorije, spoljašnje ili unutrašnje skladištenje ili površine za procesiranje, kontejnere ili uređaje stajaće ili tekuće vode.
Sve ove vodene disperzije ili emulzije ili smeše za raspršivanje se mogu primeniti, na primer, na usevima na bilo koji pogodan način, uglavnom raspršivanjem, brzinama koje su u opštem slučaju reda od oko 100 do oko 1,200 litara smeše za raspršivanje po hektaru., ali mogu biti više i niže (na pr., niske ili ultra niske zapremine) u zavisnosti od potrebe ili tehnike primene. Jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku su pogodno primenjene na vegetaciju i naročito na korene ili lišće koje ima štetočine koje treba eliminisati. Drugi postupak primene jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku je hemigacija, to će reći, dodavanjem formulacije koja sadrži aktivni sastojak vodi za navodnjavanje. Ovo navodnjavanje može biti navodnjavanje prskanjem za biljne pesticide ili može biti navodnjavanje tla ili podzemno navodnjavanje za pesticide za zemlju ili sistemske pesticide.
Koncentrovane suspenzije, koje se mogu primeniti raspršivanjem, su pripremljene tako da daju stabilni tečni proizvod koji se neće taložiti (fino mlevenej) i obično sadrže od oko 10 do oko 75 tež. % aktivnog sastojka, od oko 0.5 do oko 30 % površinski aktivne materije, od oko 0.1 do oko 10 % tiksotropičnog sredstva, od oko 0 do oko 30 % pogodnih aditiva, kao što su sredstva protiv penušanja, inhibitori korozije, stabilizatori, sredstva za prodiranje, adhezivi i, kao nosač, voda ili organska tečnost u kojoj je aktivni sastojak slabo rastvoran ili nerastvoran. Neke organske čvrste supstance ili neorganske soli se mogu rastvoriti u nosaču da bi se pomoglo sprečavanje taloženja ili kao antifrizi za vodu.
Prahovi koji se mogu nakvasiti (ili prah za raspršivanje) su obično pripremljeni tako da sadrže od oko 10 do oko 80 tež. % aktivnog sastojka, od oko 20 do oko 90 % čvrtog nosača, od oko 0 do oko 5 % sredstva za kvašenje, od oko 3 do oko 10 % disperzionog sredstva i, kad je potrebno, od oko 0 do oko 80% jednog ili više stabilizatora i/ili drugih aditiva, kao što su sredstva za prodiranje, adhezivi, sredstva protiv zgrudnjavanja, boje, i slično. Da bi se dobili ovi prahovi koji se mogu nakvasiti, aktivni sastojak (ili sastojci) je pažljivo mešan u pogodnom blenderu sa dodatnim supstancama koje mogu biti impregnirane na porozmom filtru i mleven pomoću mlina ili drugog pogodnog uređaja. Ovo daje prahove koji se mogu nakvasiti, čija je sposobnost kvašenja i suspendovanja korisna. Oni mogu biti suspendovani u vodi da bi se dobila bilo koja željena koncentracija i suspenzija se može primeniti vrlo korisno, naročito za lisnate biljke .
Granule koje se mogu dispregovati u vodi (WG)" (granule koje se lako disperguju u vodi) imaju kompozicije koje su suštinski bliske onima za prahove koji se mogu nakvasiti. One mogu biti pripremljene granulacijom formulacija opisanih za prahove koji se mogu nakvasiti, bilo mokrim putem (dovođenjem u dodir fino podeljenog aktivnog sastojka sa inertnim punilom i malo vode, na pr., 1 do 20 tež. %, ili sa vodenim rastvorom sredstva za dispergovanje ili vezivom, pa zatim sušenjem i prosejavanjem), ili suvim putem (sabijanjem pa zatim mlevenjem i prosejavanjem).
Odnosi i koncentracije formulisane kompozicije mogu da variraju u zavisnosti od metode primene ili prirode kompozicije ili njene upotrebe. U opštem slučaju, kompozicije za primenu u kontroli artropoda, biljnih nematoda, helmintskih ili protozoe štetočina obično sadrže od oko 0.00001 % do oko 95 %, posebnije od oko 0.0005 % do oko 50 tež. % jednog ili više jedinjenja formule (I), ili njegovih pesticidno prihvatljivih soli, zajedno sa drugim supstancama koje su toksične za artropode ili biljne nematode, antihelmintike, antikokcioide, sinergistike, mikroelemente ili stabilizatore. Stvarne kompozicije koje se koriste i njihov udeo u primeni će izabrati tako da se postigne željeni efekat (efekti), farmer, uzgajivač stoke, medicinski ili veterinarski praktičar, operator kontrole štetočina ili drugi prosečni stručnjak. Jedinjenja pronalaska imaju takođe upotrebu u kontroli artropodnih štetočina biljaka. Aktivno jedinjenje je u opštem slučaju primenjeno na mestu na kome se zaraza artropodima treba da kontroliše sa udelom od oko 0.005 kg do oko 25 kg aktivne komponente po hektaru (ha) tretiranog mesta, prioritetno 0.02 do 2 kg/ha. Pod idealnim uslovima, u zavisnosti od štetočina koji se kontrolišu, niži odnos može da pruži adekvatnu zaštitu. S druge strane, nepogodni vremenski uslovi i drugi faktori mogu da zahtevaju da se aktivni sastojak koristi u većem udelu. Za primenu na lišću, može se koristiti udeo od 0.01 do 1 kg/ha.
Prioritetno, mesto je površina biljke, ili zemljište oko biljke koje će se tretirati.
Jedinjenja pronalaska su od posebne vrednosti u kontroli artropoda koji su škodljivi za, ili se raznose ili deluju kao vektori oboljenja kod, ljudi i domaćih životinja, na primer onih koje su ranije pomenute, i naročito u kontroli krpelja, crva, vaši, buva, mušica i ujedajućih, dosadnih i mviasis muva. Ona su naročito korisna u kontroli artropoda koji su prisutni u domaćim životinjama ili koje se hrane u ili na koži ili sišu krv životinje, a za koju svrhu se mogu administrireati oralno, parenteralno, perkutano ili topikalno.
Ona su takođe od korisni za zaštitu drvene građe (uspravne, pale, prerađene, skladištene ili strukturne) od napada lisnatih osa, ili buba ili termita. Ona imaju primenu u zaštiti skladištenih proizvoda kao što su žitarice, voće, orasi, začini i duvan, bilo celi, mleveni ili pretvoreni u proizvode, od napada moljaca, buba i crva. Takođe su zaštićeni skladišteni životinjski proizvodi kao što je koža, krzno i perje u prirodnom ili prerađenom obliku (na pr., kao tepisi ili tekstil) od napada moljaca i buba; takođe skladišteno meso i riba od napada buba, crva i muva. Tečne ili čvrste kompozicije za lokalnu primenu na drvenoj građi, skladištenim proizvodima ili domaćim dobrima obično sadrže od oko 0.00005 % do oko 90 %, naročito od oko 0.001 % do oko 10 tež. % jednog ili više jedinjenja formule (I) ili njihovih pesticidno prihvatljivih soli.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za čišćenje zdravih životinja, koji sadrži primenu jedinjenja formule (I) ili njegove veterinarski prihvatljive soli na životinjama. Svrha oovog čišćenja je da se smanji ili eliminiše zaraza ljudi parazitima koje nose životinje i da se poboljša okolina u kojoj ljudi žive.
Jedinjenja pronalaska imaju upotrebu u kontroli artropodnih štetočina. One se naročito mogu upotrebiti u oblasti veterinarske medicine, vođenju seoskog domaćinstva i održavanju javnog zdravlja: protiv artropoda koji su paraziti interno ili eksterno na kićmenjacima, naročito toplokrvnim kičmenjacima, uključujući čoveka i domaće životinje kao što su psi, mačke, goveda, ovce, koze, konji, svinje, živina i riba, na primer Acarina, uključujući krpelje (na pr., Iksodes spp. , Boophilus spp,.na pr., Boophilus microplus, Amblvomma spp., Hvalomma spp. , Rhipicephalus spp., na pr., Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphvsalis spp. , Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (na pr., Omithodorus moubata), moljce (na pr., Damalinia spp. , Dermanvssus gallinae, Sarcoptes spp.,na pr., Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp. , Chorioptes spp. , Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (na pr., Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp., na pr., Stomoxys calcitrans i Haematobia irritans, Hvpoderma spp., Gastrophilus spp. , Simulium spp.); Hemiptera (na pr., Triatoma spp.); Phthiraptera (na pr., Damalinia spp. , Linognathus spp. ); Siphonaptera (na pr., Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (na pr., Periplaneta spp., Blatella spp.) i Hymenoptera (na pr., Monomorium pharaonis);
Da bi se izbegla sumnja, ovde navedeno pozivanje na "lečenje" uključuje upućivanje na kurativno. paliativno i profilaktičko lečenje, upućivanje na "kontrolu"
(parazita i/ili štetočina itd) uključuje ubijanje, odbijanje, izbacivanje , suzbijanje, isterivanje, onesposobljavanje, odvraćanje, eliminaciju, ublažavanje, smanjivanje, istrebljivanje.
Da bu se idredile biološke aktivnosti jedinjenja čija se zaštita traži upotrebljena je proba hranjenja buva kroz membranu( engl. the flea membrane feed).Proba uključujein vitrotestiranje protiv Ctenocephalides felis izvedeno prema sledećoj opštoj proceduri.
Buve su gajenein vitroupotrebom krvi psa. 25-30 odraslih Ctenocephalides felis (mačje buve) su sakupljene I stavljene u komoru za testiranje (50 ml polistirenenska cev sa finom najlonskom mrežom koja zatvara kraj). Krv psa je pripremljena dodatkom vodenog rastvora natrijum citrata (10 ml, 20 % tež/zapr, 20 g natrijum citrata u 100 ml vode) krvi psa (250 ml). Test jedinjenja su rastvorena u dimetilsulfoksidu da bi se dobio radni osnovni rastvor od 4 mg/ml. Osnovni rastvor (12.5 ul) je dodan pripremljenoj krvi psa (5 ml) da bi se dobila početna test koncentracija od 10 ug/ml. Za testiranje na 30 ug/ml, pripremljeni su osnovni radni rastvori od 12 mg/ml.
Krv psa kojoj je dodan citrat, a koja sadrži test jedinjenje (5 ml, 10 ug/ml) je stavljena u plastičnu petrijevu čašu koja je držana na 37 °C na grejnoj ploči. Parafilm je razvučen preko otvora šolje da bi se stvorila čvrsta membrana kroz koju će se hraniti buve.
Komora za testiranje koja sadrži buve je tada pažljivo stavljena na parafilm membranu I buve su počele da se hrane.
Ostavljeno je da se buve hrane tokom 2 sata i test komore su zatim uklonjene I čuvane preko noći na sobnoj temperaturi
Buve su posmatrane i određen procenat uginulih buva.. Jedinjenja koja su aktivna na 10 ug/ml su testirana na manjim dozama. Za aktivne molekule, 4 tačke doznog odgovora (10, 3, 1,0. 3, 0.1 ug/ml) su ponovljene n = 5. Podaci su uneti u dijagram da bi se dobile ED80 vrednosti.
Svi primeri jedinjenja predmetnog pronalaska koji su testirani imaju ED80 vrednosti za buve manje ili jednake 3 za razliku od relevantnih komparativnih jedinjenja prethodne tehnike, na primer, 3-cijano-5-amino arilpirazol jedinjenja u kojima je halogen na 4-ciklopropil prstenu, opisana u WO 98/24767. Na primer, 5-amino-3-cijano-4-(2, 2-dibromociklopropil)-1-(2, 6-dihlorofenil-4- trifluorometil-) pirazol je bio neaktivan u ED80 testu buva opisanom gore na 30 ug/ml.
U eksperimentalnim detaljima koji slede, spektralni podaci nuklearne magnetne rezonance su dobijeni korišćenjem Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercurv 400, Varian Unitvplus 400, Bruker AC 300MHz, Bruker AM 250MHz ili Varian T60 MHz spektrometara, pri čemu su hemijski pomaci bili konzistentni se predviđenim strukturama. Podaci masenih spektara su dobijeni na Finnigan Masslab Navigator, na Fisons Instrument Trio 1000, ili na Hevvlett Packard GCMS Svstem Model 5971 spektrometru. Dati izračunati I nađeni joni odnose se na izotopski sastav najmanje mase. HPLC znači tečna hromatografija visokog pritiska. Sobna temperatura znači 20 do 25 °C.
Primer 1
5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil)-ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 1 (62 mg, 0.12 mmol) u metanolu (10 ml) dodana je p-toluensulfonska kiselina (0.5 g, 2.63 mmol) I reakciona smeša zagrevana na refluksu reko noći. Reakciona smeša je sipana u zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata (50 ml) I dobijena smeša ekstrahovana sa etil acetatom
(2 x 20 ml). Kombinovani ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (1.5 ml) i vodi (0.9 ml) i rastvor prečišćen
automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 150 mm x 30 mm Phenomenex LUNA C18 (2) kolona) korišćenjem gradienta voda : acetonitril [45: 55 do 5: 95]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi dale racemsko jedinjenje iz naslova (22 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 523.2 ; očekivana masa za C14H6CI2F10N4S + H je 523.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.05-2. 20 (1H), 2.42-2. 53 (1H), 3.83-3. 99 (2H), 7.87-7.
93 (2H)
Racemski Primer 1 je rastvoren u smeši etanol/heksan (2: 3) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona ) koristeći etanol/heksan [5: 95] kao mobilnu fazu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale dva enantiomerno obogaćena proizvoda Primer 1a i Primer 1b.
Primer 1a : MS (ES): MH+ 523.0, C14H6CI2F10N4S + H zahteva 523.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [5: 95], retenciono vreme 10.73 min, enantiomerna čistoća 100% Primerib : MS (ES): MH+ 523.0, C14H6CI2F10N4S + H zahteva 523.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [5: 95], retenciono vreme 12.23 min, enantiomerna čistoća 100%.
Primer2
5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 2 (234 mg, 0.45 mmol) u metanolu (10 mi) dodana je p-toluensulfonska kiselina (500 mg, 2.63 mmol) I reakciona smeša zagrevana na refluksu preko noći. Reakcionoj smeši je dodan etil acetat (100 ml) i organske faze razdvojene, isprane zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (2 x 100 ml), sušene (MgS04) i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, 20 g), eluiranjem smešom dihlorometan/pentan [2: 1]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale racemsko jedinjenje iz naslova (160 mg) kao bledo žutu čvrstu supstancu.
MS (ES): M/Z [MH+] 465.1 ; očekivana masa za C15H6CI2F8N4 + H je 465.0
1H-NMR (CDCI3): 2.05-2. 20 (1H), 2.42-2. 53 (1H), 3.86-3. 95 (2H), 7.74-7.
79 (2H)
Racemski Primer 2 je rastvoren u smeši etanol/heksan (1: 1) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona) koristeći etanol/heksan [1: 9] kao mobilnu fazu. Očdgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale dva enantiomerno obogaćena proizvoda Primer 2a i Primer 2b.
Primer 2a: MS (ES): MH 464.8, C15H6CI2F8N4 + H zahteva 465.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [1: 9], retenciono vreme 12.09 min, enantiomerna čistoća 99%, (-) isomer.
Primer 2b: MS (ES): MH+ 464.8, C15H6CI2F8N4 + H zahteva 465.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [1: 9], retenciono vreme 14.63 min, enantiomna čistoća 100%, (+) isomer.
Na sličan način su pripremljeni
Primer 3
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (1,2, 2-trifluorociklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 3 (22 mg, 0.047 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.4 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 415.1 ; očekivana masa za C14H6CI2F6N4 + H je 415.0<1>H-NMR (CDCI3): 2.16-2. 27 (2H), 4.02-4. 12 (2H), 7.76-7. 80 (2H)
Primer 4
5-amino-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-(pentafluorociklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 4 (32 mg, 0.063 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 451.1 ; očekivana masa za C14H4CI2F8N4 + H je 451. 0<1>H-NMR (CDCI3): 4.16-4. 24 (2H), 7.77-7. 81 (2H)
Primer 5
5-amino-4-(2,2-dihloro-1-fluorociklopropil)-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-karbonitril ; od jedinjenja iz Pripreme 5 (29 mg, 0.06 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ES): M/Z [MH+] 446. 8 ; očekivana masa za C14H6CI4F4N4 + H je 447.0
<1>H-NMR(CDCI3): 2.25-2. 34 (1H), 2.41-2. 47 (1H), 4.09-4. 18 (2H), 7.75-7.
80 (2H)
Primer 6
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- (pentafluorociklopropil)-IH-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 6 (40 mg, 0.07 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ES): M/Z [MH+] 509.2 ; očekivana masa za C13H4CI2F10N4S + H je 509.0
<1>H-NMR (CDCI3): 4.16-4. 22 (2H), 7.91-7. 93 (2H)
Primer 7
5-amino-1-12, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- (1, 2, 2-trifluorociklopropil)-1 H- pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 7 (92 mg, 0.17 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 472.9 ; očekivana masa za C13H6CI2F8N4S + H je 473.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.14-2. 27 (2H), 4.05-4. 14 (2H), 7.89-7. 92 (2H)
Primer 8
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (difluorometil)-2, 2-difluorociklopropil]-1H-pirazol-3-karbonitril
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 23 (4.0 g, 8. 0 mmol) 1,4-dioksanu (50 ml) dodan je metanol (5 ml) I hlorovodonična kiselina (10% u vodi, 5 ml). Reakciona smeša je tada zagrevana na refluksu tokom 4 h.
Reakcionoj smeši je dodan zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata I vodena faza razdvojena I ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovane organske faze su zatim sušene (MgS04) i koncentrobane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, 70 g) sa gradientnim eluiranjem, petrol etar: dietil etar [1: 0 do 0:1]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale racemski Primer 8 (3.2 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 448.9 ; očekivana masa za C1 5H7CI2F7N4 + H je 447.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.04-2. 11 (1H), 2.13-2. 20 (1H), 3.82-3. 90 (2H), 5.63-5.
89 (1 H), 7.73-7. 79 (2H)
Racemski Primer 8 (88 mg) je rastvoren u smeši etanol/heksan (1: 1) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona) koristeći etanol/heksan [2: 8] kao mobilnu fazu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale Primer 8a (40 mg) I Primer 8b (40 mg).
Primer 8a: MS (ES): MH+ 446. 8, C15H7CI2F7N4 + H zahteva 447.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [2: 8], retenciono vreme 7.3 min, enantiomerna čistoća 100%.
Primer 8b: MS (ES): MH+ 446.8, C15H7CI2F7N4 + H zahteva 447.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [2: 8], retenciono vreme 17.4 min, enantiomerna čistoća 100%.
Primer 9
5-amino-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-(2, 2-difluorociklopropil)-1/-/- pirazol-3-karbonitril
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 31 (560 mg, 1.40 mmol) i natrijum fluorida (4.0 mg, 0.12 mmol) u toluenu (0.8 ml), na 100 °C, dodan je trimetilsilil-2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonil) acetat (700 mg, 2.8 mmol) tokom perioda od 1 h, korisreći špric. Reakciona smeša je tada zagrevana na refluksu tokom 1 h.
Ohlađenoj reakcionoj smeši je dodana silika I rastvor koncentrovan u vakuumu.. Smeša proizvoda i silike je prečišćena hromatografijom na koloni, eluiranjem sa smešom dietil etar/heksan [1: 1], i frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane u vakuumu. Ostatku je dodan metanol (5 ml) I hlorovodonična kiselina (2 N, 5 ml) I reakciona smeša zagrevana na refluksu tokom 6 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak razdeljen između dietil etra i vode (20 ml). Dva sloja su razdvojena i organski sloj sušen (MgS04) i koncentrovan u vakuumu.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa gradientnim eluiranjem, dietil etar: heksan [1 : 2 do 1:1]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale Primer 9 (96 mg) kao belu čvrstu supstancu.
MS (ES): M/Z [MH+] 397.1 ; očekivana masa za C14H7CI2F5N4 + H je 397. 0
<1>H-NMR (CDCI3): 1.74-1. 83 (1H), 1.95-2. 05 (1H), 2.44-2. 56 (1H), 3.72-3.
84 (2H), 7.76-7. 81 (2H)
Na način sličan Primeru 2 pripremljen je:
Primer 10
5-amino4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1-[2, 6-difluoro-4-(trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; od jedinjenja iz Pripreme 10 (250 mg, 0.51 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 433.0 ; očekivana maza za C15H6F10N4 + H je 433.1
<1>H-NMR (CDCI3): 2.02-2. 09 (2H), 2.29-2. 42 (1H), 4.63-4. 76 (1H), 7.30-7.
37 (2H)
Na način sličan Primeru 8 pripremljen je:
Primer 11
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- [1- (difluorometil)-2, 2-difluorociklopropil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 11 (655 mg, 1.17 mmol) da bi se dobilo racemsko jedinjenje iz naslova (284 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 504.9 ; očekivana masa za C14H7CI2F9N4S + H je 505.0<1>H-NMR (CDCI3) : 2.00-2. 09 (1H), 2.12-2. 20 (1H), 3.87-3. 96 (2H), 5.61-5.
90 (1 H), 7. 88-7. 91 (2H)
Racemski Primer 11 je rastvoren u smeši etanol/heksan (1:1) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pmkolona) koristeći smešu etanol/heksan [2: 8] kao mobilnu fazu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale dva enantiomerno obogaćena proizvoda Primer 11 a i Primer 11b.
Primer 11a : MS (ES): MH+ 504. 9, C14H7CI2F9N4S + H zahteva 505.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [2 : 8], retenciono vreme 6.40 min, enantiomerna čistoća 100%
Primer 11b : MS (ES): MH+ 504.9, C14H7CI2F9N4S + H zahteva 505.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona, etanol/heksan [2 : 8], retenciono vreme 13.89 min, enantiomerna čistoća 100%
Primer 12
5-amino-4-{1-[hloro (fluoro) metil]-2, 2-difluorociklopropil}-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 12 (100 mg, 0.19 mmol) da bi se dobilo racemsko jedinjenje iz naslova (20 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 462.8 ; očekivana masa za C15H7CI3F6N4 + H je 463.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.03-2. 11 (1H), 2.16-2. 25 (1H), 3.84-3. 95 (2H), 6.02-6.
16(1 H), 7.73-7. 80 (2H)
Racemski Primer12 je rastvoren u smeši etanol/heksan (1: 1) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona) upotrebom smeše etanol/heksan [2: 8] kao mobilne faze. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale dva enantiomerno obogaćena proizvoda Primer 12a I Primer 12b.
Primeri2a: MS (ES): MH+ 462. 9, C15H7CI3F6N4 + H zahteva 463.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [2: 8], retenciono vreme 7.07 min, enantiomerna čistoća 99%
Primer 12b: MS (ES): MH 462.9, C15H7CI3F6N4 + H zahteva 463.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 um kolona), etanol/heksan [2: 8], retenciono vreme 21.44 min, enantiomerna čistoća 100%
Primeri 3
5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2, 2,3, 3-tetrafluorociklopropil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 13 (48 mg, 0.09 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 482. 7 ; očekivana masa za C1 5H5CI2F9N4 + H je 483.0
<1>H-NMR (CDCI3): 3.84-3. 91 (2H), 5.95-6. 24 (1 H), 7.76-7. 79 (2H)
Primeri 4
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2, 2,3, 3-tetrafluoro-1-(trifluorometil) ciklopropv ]-1H-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 14 (7 mg, 0.01 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 500. 9 ; očekivana masa za C15H4CI2F10N4 + H je 501.0
Primeri 5
1 - [2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 (trifluorometil) ciklopropil]-5- (metilamino)-l H-pirazol-3-karbonitril
Rastvoru jedinjenja ioz Primera 2 (500 mg, 1.08 mmol) u trietil ortoformatu (13.4 ml) dodana je koncentrovana hlorovodonična kiselina (nekoliko kapi). Reakciona smeša je tada mešana na refluksu tokom 2.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak ponovo rastvoren u toluenu I ponovo koncentrovan (x 2). Rastvoru ostatka u etanolu (10 ml), na 0 °C, dodan je natrijum borohidrid (90 mg, 2.37 mmol). Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodana sirćetna kiselina (0.5 ml) i voda (10 ml) I smeša ekstrahovana sa etil acetatom (3x10 ml). Kombinovane organske faze su sušene (MgS04) i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika), nanopšenjem sa toluenom i eluiranjem sa toluenom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale racemski Primer 15 (323 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 478.8 ; očekivana masa za C16H8CI2F8N4 + H je 479.0
<1>H-NMR (CDCI3) : 2.07-2. 23 (1H), 2.42-2. 58 (1H), 2.71-2. 76 (3H), 3.51-3.
66 (1 H), 7.73-7. 77 (2H)
Racemski Primer 15 je rastvoren u smeši etanol/heksan (1: 1) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona) upotrebom smeše etanol/heksan [1: 9] kao mobilne faze. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale dva enantiomerno obogaćena proizvoda Primer 15a i Primer 15b.
Primeri 5a: MS (ES): MH+ 478. 9, C16H8CI2F8N4 + H zahteva 479.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [1: 9], retenciono vreme 8.67 min, enantiomerna čistoća 100%
Primer 15b : MS (ES): MH+ 478. 9, C16H8CI2F8N4 + H zahteva 479.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [1 : 9], retenciono vreme 11.26 min, enantiomerna čistoća 100%
Slično Primeru 8pripremljeni su:
Primer 16
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluoromethoksi) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; od jedinjenja iz pripreme 15 (1.0 g, 1.86 mmol) da bi se dobilo racemsko jedinjenje iz naslova (630 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 480.9 ; očekivana masa za C1 5H6CI2F8N40 + H je 481.0
1H-NMR(CDCI3) : 2.05-2. 18 (1H), 2.41-2. 52 (1H), 3.87-3. 95 (2H), 7, 37-7.40 (2H)
Racemski Primer 16 je rastvoren u smeši etanol/heksan (1: 1) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona) upotrebom smeše etanol/heksan [5: 95] kao mobilne faze. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale dva enantiomerno obogaćena proizvoda Primer 16a Primer 16 b.
Primer 16a: MS (ES): MH+ 480. 9, C15H6CI2F8N40 + H zahteva 481.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 um kolona), etanol/heksan [5: 95], retenciono vreme 8.86 min, enantiomerna čistoća 99%
Primer16b: MS (ES): MH+ 480. 9, C15H6CI2F8N40 + H zahteva 481.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 um kolona), etanol/heksan [5: 95], retenciono vreme 9.91 min, enantiomerna čistoća 100%
Primer 17
5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-(trifluoromethoksi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2, 2,3, 3-tetrafluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 16 (50 mg, 0.09 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 498.9 ; očekivana masa za C1 5H5CI2F9N40 + H je 499.0
<1>H-NMR (CDCI3): 3.86-3. 91 (2H), 5.95-6. 23 (1H), 7.38-7. 40 (2H)
Primer 18
5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluoromethoksi)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2, 2-difluorociklopropil]-1H-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 17 (3.6 g, 7.0 mmol) da bi se dobilo racemsko jedinjenje iz naslova (3.0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 463.0 ; očekivana masa za C15H7CI2F7N40 + H je 463.0
1H-NMR (CDCI3): 2.00-2. 08 (1H), 2.10-2. 19 (1H), 3.82-4. 00 (2H), 5.60-5.
90(1 H), 7.35-7. 40 (2H)
Racemski Primer 18 je rastvoren u smeši etanol/heksan (1: 2) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona) upotrebom smeše etanol/heksan [1: 9] kao mobilne faze. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale dva enantiomerno obogaćena proizvoda Primer 18a I Primer 18b.
Primer 18a: MS (ES): MH+ 463.0, C15H7CI2F7N40 + H zahteva 463.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [1: 9], retenciono vreme 13.35 min, enantiomerna čistoća 99%
Primeri 8b: MS (ES): MH+ 463.0, C15H7CI2F7N40 + H zahteva 463.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 1 0, um kolona), etanol/heksan [1: 9], retenciono vreme 31.58 min, enantiomerna čistoća 100%
Primeri 9
5-amino-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(fluorometil)ciklopropil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril ; od jedinjenja iz Pripreme 18 (100 mg, 0.21 mmol) da bi se dobilo racemsko jedinjenje iz naslova (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 428.9 ; očekivana masa za C1 5H8CI2F6N4 + H je 429.0
<1>H-NM R (CDCI3): 1.84-1. 93 (1H), 1. 93-2.02 (1H), 3.68-4. 06 (2H), 4.42-4.
82 (2H), 7.73-7.78 (2H)
Racemski Primer 19 je rastvoren u smeši etanol/heksan (1:1) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona) upotrebom smeše etanol/heksan [1: 9] kao mobilne faze. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale dva enantiomerno obogaćena proizvoda Primer 19a i Primer 19b.
Primeri9a: MS (ES): MH+ 429.0, C15H8CI2F6N4 + H zahteva 429.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiraicel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [1: 9], retenciono vreme 14. 99 min, enantiomerna čistoća 100%
Primer 19b: MS (ES): MH+ 429.0, C15H8CI2F6N4 + H zahteva 429.01
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [1: 9], retenciono vreme 20.89 min, enantiomerna čistoća 100%
Primer 20
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (2, 2-difluoro-1-metilciklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 19 (80 mg, 0.17 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 411. 0; očekivana masa za C15H9CI2F5N4 + H je 411.0
<1>H-NMR (CDCI3) : 1.46-1. 50 (3H), 1.56-1. 63 (1H), 1.69-1. 78 (1H), 3.62-3.
76 (2H), 7.72-7. 77 (2H)
Primer 21
5-amino-1-{2, 6-dihloro-4-[(trifluorometil) tio] fenil}-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 20 (1.8 g, 3.3 mmol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 496.9 ; očekivana masa za C1 5H6CI2F8N4S + H je 496.9
<1>H-NMR (CDCI3): 2.05-2. 18 (1H), 2.42-2. 52 (1H), 3.86-3. 97 (2H), 7.75-7.
80 (2H)
Primer 22
Etil 3-cijano-1 -[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 -
(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilkarbamat
Rastvoru jedinjenja iz Primera 2a (100 mg, 0.20 mmol) uN, N-dimetilformamid(3 ml) dodan je natrijum hidrid (10 mg, 0.20 mmol), pa zatim 1-hloroetil etil karbonat (37 mg, 0.24 mmol). Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu I ostatak rastvoren u acetonitrilu (2 ml). Rastvor je prečišćen automatskom preparativnom tečnom hromatograijom (Gilson svstem, 150 mm x 30 mm LUNA II C18 1 pm kolona) koristeći gradijent acetonitril : voda [60: 40 do 95: 5]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane I koncentrovane da bi dale Primer 22 (50 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 536.9 ; očekivana masa za C18H10C12F8N402 + H je 537.0
<1>H-NMR(CDCI3) : 1. 07-1.14 (3H), 2.09-2. 19 (1H), 2.48-2. 57 (1H), 3.99-4.
06 (2H), 6.16-6. 24 (1H), 7.71-7. 76 (2H)
Na sličan način pripremljen je:
Primer 23
1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-5-(2-okso-1, 3-oxazoiidin-3-il)-1H-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Primera 2a (135 mg, 0.30 mmol) i 2-bromoetil hloroformata (60 mg, 0.33 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (47 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 534.9 ; očekivana masa za C1 8H8CI2F8N402 + H je 535.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.31-2. 39 (1H), 2.54-2. 64 (1H), 4.00-4. 10 (2H), 4.43-4.
50 (2H), 7.75-7. 78 (2H)
Na način sličan Primeru 8 pripremljen je:
Primer 24
5-amino-1- [3-hloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz pripreme 22 (164 mg, 0.34 mmol da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 432.0 ; očekivana masa za C14H6CIF8N5 + H je 432.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.02-2. 19 (1H), 2.40-2. 54 (1H), 5.13-5. 22 (2H), 8.19-8.
23 (1 H), 8.63-8. 67 (1 H)
Primer 25
2- (dimetilamino) etil 3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-5- ilkarbamat, hidrohloridna so
Rastvoru jedinjenja iz Primera 2a (100 mg, 0.22 mmol) u anhidrovanoj smeši dihlorometan/toluen (3: 2,2 ml) dodan je piridin (40 pl, 0.50 mmol) i molekulska sita (4 A). Ovaj rastvor je dodan fosgenu (20% u toluenu, 1.7 N, 300 pl, 0.50 mmol), na 0 °Ci u atmosferi azota, i reakciona smeša ostavljena da stoji tokom 1 h. Dodan je 2-(dimetilamino) etanol (1 ml) I reakciona smeša ostavljena da stoji preko noći pre nego što je koncentrovana u vakuumu.. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (1.8 ml)) i rastvor je prečišćen automatskom preparativnom tečnom hromatograijom (Gilson svstem, 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 pm kolona) koristeći gradijent acetonitril : 0.1 % trifluorosirćetna kiselina [35: 65 do 95: 5]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane I koncentrovane I ostatku dodana hlorovodonična kiselina da bi se dobio Primer 25 (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 580.0 ; očekivana masa za C20H15CI2F8N502 + H je 580.1
<1>H-NMR (CD03): 2.21-2. 30 (1H), 2.47-2. 56 (2H), 2.84-2. 88 (6H), 3.19-3. 24 (2H), 4.27-4. 39 (2H), 7.71-7. 74 (2H)
Na sličan način pripremljen je
Primer 26
2,2, 2-trifluoroetil 3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5-ilkarbamat; od jedinjenja iz Primera 2a (100 mg, 0.22 mmol) I 2,2, 2-trifluoroetanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 590.9 ; očekivana masa za C18H7CI2F1 1N402 + H je 591.0
<1>H-NMR (DMSO): 2.61-2. 71 (1H), 2.89-2. 99 (1H), 4.62-4. 73 (2H), 8.26-8. 29 (2H), 10.89-10. 97 (1H)
Primer 27
5-amino-1- {2, 6-dihloro-4-[(trifluorometil) suifonil] fenil}-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril
Smeša jedinjenja iz Primera 21 (600 mg, 1.2 mmol) i 3-hloroperoksi-benzoeve kiseline (929 mg, 5.4 mmol) u dihlorometanu (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h.
Reakciona smeša je isprana vodenim rastvorom natrijum hidroksida, pa zatim vodom i solanom. Organske faze su zatim sušene I koncentrovane u vakuumu.
Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom (silika) sa gradijentnim eluiranjem, toluen : dihlorometan [1 : 0 to 0: 1]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane I koncentrovane u vakuumu.
Ostatak je rastvoren u smeši acetonitril/voda (1 ml) i rastvor je prečišćen automatskom preparativnom tečnom hromatograijom (Gilson svstem, 150 mm x 30 mm LUNA II C18 10 pm kolona) koristeći gradijent acetonitril : voda [60: 40 do 95: 5].
Odgovarajuće frakcije su kombinovane I koncentrovane da bi dale Primer 27 (27 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 529.0 ; očekivana masa za C15H6CI2F8N402S + H je 529.0
1H-NMR (DMSO): 2.11-2. 22 (1H), 2.59-2. 70 (1H), 6.68-6. 73 (2H), 8. 55-8.59
(2H)
Primer 28
1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil)phyenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-5- [ (piridin-4-ilmetil) amino]-1 H-pirazol-3-karbonitril
Rastvoru jedinjenja iz pripreme 25 (200 mg, 0.36 mmol) u anhidrovanom metanolu (10 ml), u atmosferi azota i na 0 °C, dodan je natrijum borohidrid (34 mg, 0.90 mmol).
Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakcionoj smeši je dodana voda i smeša podešena na pH 2 dodatkom hlorovodonične kiseline (4 N). Smeša je tada neutralisan dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata, ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 ml) i kombinovani ekstrakti sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u smeši acetonitril/voda (3.6 ml) i rastvor je prečišćen automatskom preparativnom tečnom hromatograijom (Gilson svstem, 150 x 30 mm, LUNA II C18 10 pm kolona) koristeći gradijent acetonitril: voda [55 : 45 do 95: 5]. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane da bi dale Primer 28 (34 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 556.0 ; očekivana masa za C21H11CI2F8N5 + H je 556.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.20-2. 34 (1H), 2.53-2. 67 (1H), 4.10-4. 17 (1H), 4. 18-4.
28 (2H), 7.01-7. 05 (2H), 7.60-7. 63 (2H), 8.44-8. 48 (2H)
Na način sličan Primeru 2 pripremljeni su:
Primer 29
5-amino-1-[2, 6-dihloro-4-(dif!uoromethoksi) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril ; od jedinjenja iz Pripreme 26 (110 mg, 0.21 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 463.0 ; očekivana masa za C15H7CI2F7N40 + H je 463.0
<1>H-NMR(CDCI3): 2.01-2. 19 (1H), 2.38-2. 51 (1H), 3.83-3. 98 (2H), 6. 38-6.
77(1 H), 7.27-7. 32 (2H)
Primer 30
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- [1- (difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociklopropil]-1H-pirazol-3-karbonitril; od jedinjenja iz Pripreme 27 (138 mg, 0.23 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 541.0 ; očekivana masa za C14H5CI2F11 N4S + H je 541.0
<1>H-NMR (DMSO): 6.51-6. 71 (1H), 6.73-6. 76 (2H), 8.43-8. 46 (2H)
Na način sličan Primeru 25 pripremljeni su:
Primer 31
Izopropil 3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-12, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5-ilkarbamat; od jedinjenja iz Primera 2a (50 mg, 0.11 mmol) i 2-propanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 551.0 ; očekivana masa za C19H12CI2F8N402 + H je 551.0
<1>H-NMR (DMSO): 0.96-1. 04 (6H), 2.61-2. 71 (1H), 2. 87-2. 99 (1H), 4.59-4.
67 (1H), 8.28-8. 32 (2H), 10.15-10. 22 (1H)
Primer 32
Piridin-4-ilmetil 3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5- ilkarbamat, hidrohloridna so ; od jedinjenja iz Primera 2a (50 mg, 0.11 mmol) i piridin-4- metanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 600.0 ; očekivana masa za C22H11C12F8N502 + H je 600.0<1>H-NMR (CD30D): 2.24-2. 35 (1H), 2.55-2. 65 (1H), 5.21-5. 23 (2H), 7.65-7.
68 (2H), 7.92-7. 94 (2H), 8.64-8. 68 (2H)
Primer 33
Piridin-3-ilmetil 3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenii]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5- il]-karbamat, hidrohloridna so ; od jedinjenja iz Primera 2a (50 mg, 0.11 mmol) i piridin- 3- metanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 600.0 ; očekivana masa za C22H11 CI2F8N502 + H je 600.0
<1>H-NMR (DMSO): 2.63-2. 73 (1H), 2.84-2. 95 (1H), 5.11-5. 16 (2H), 7.68-7. 74 (1H), 7.95-8. 01 (1H), 8.20-8. 26 (2H), 8.61-8. 64 (1H), 8.68-8. 73 (1H), 10.55- 10.68
(1H)
Primer 34
Piridin-2-ilmetil 3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciklopropil]-1H-pirazol-5- ilkarbamat, hidrohloridna so : od jedinjenja iz Primera 2a (50 mg, 0.11 mmol) i piridin-2- metanola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 600.0 ; očekivana masa za C22H11C12F8N502 + H je 600.0
1H-NMR (DMSO): 2.65-2. 75 (1H), 2. 86-2. 97 (1H), 5.05-5. 11 (2H), 7.11-7.
16 (1H), 7.31-7. 37 (1H), 7.77-7. 82 (1H), 8. 21-8. 28 (2H), 8.46-8. 51 (1H), 10.56-10.70 (1H)
Primer 35
1 H-imidazol-5-ilmetil 3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5- ilkarbamat, hidrohloridna so
Dobijen je od jedinjenja iz Primera 2a (50 mg, 0.11 mmol) i 5- (hidroksimetil) imidazola da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 589.0 ; očekivana masa za C20H10C12F8N602 + H je 589. 0
Primer 36
2-Pirolidin-1-iletil 3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-5- ilkarbamat, hidrohloride so ;
od jedinjenja iz Primera 2a (50 mg, 0.11 mmol) i1- (2- hidroksietil) piridina da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 606.1 ; očekivana masa za C22H17CI2F8N502 + H je 606.1
<1>H-NMR (CD30D): 1. 93-2. 01 (4H), 2.31-2. 38 (1H), 2.56-2. 64 (1H), 3.18-3.
23 (4H), 3.30-3. 35 (2H), 4.21-4. 26 (2H), 7.95-7. 99 (2H)
Na način sličan Primeru 8 pripremljen je:
Primer 37
5-amino-4- {1- [hloro (difluoro) metil]-2, 2-difluorociklopropil}-1- [2,6- dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril: od jedinjenja iz Pripreme 55 (124 mg, 0.23 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 480.9 ; očekivana masa za C15H6CI3F7N4 + H je 480.96
<1>H-NMR (CDCI3): 2.08-2. 24 (1H), 2.46-2. 61 (1H), 3.87-4. 00 (2H), 7.75-7.
79 (2H)
Racemski Primer 37 je rastvoren u smeši etanol/heksan (1: 4) i enantiomeri razdvojeni automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel IA, 5, pm kolona) koristći smešu etanol/heksan [5: 95] kao mobilnu fazu. Odgovarajuće frakcije su kombinovane I koncentrovane da bi dale jedan enantiomerno čisti proizvod, Primer 37a, i nekoliko mešanih frakcija.
Primer 37a:
MS (ES): MHi 481. 0, C15H6CI3F7N4 + H zahteva 481.0
HPLC: (Gilson svstem, 250 x 20 mm ID Chiralcel OD, 10 pm kolona), etanol/heksan [5: 95], retenciono vreme 10.55 min, enantiomerna čistoća 98%.
Sledeće Pripreme ilustruju sintezu nekih intermedijera koji su upotrebljeni u dobijanju prethodnih Primera.
Priprema 1
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (pentafluorotio) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid
Smeša iz Pripreme 32 (264 mg, 0.5 mmol), metil benzoat (100 pl) i natrijum fluorid (6 mg) su zagrevani na 105 °C u atmosferi azota. U kapima je dodan trimetilsilil-2, 2- difluoro-2- (fluorosulfonil) acetat (197 pl, 1.0 mmol) tokom 1 h i reakciona smeša mešana na 105 °C. Dodano je još trimetilsilil-2, 2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetata (700 pl, 3.6 mmol) tokom 7 h, održavajući temperaturu reakcione smeše na 105 °C. Reakcionoj smeši je dodan dihlorometan (15 ml) i rastvor ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organska faza je izdvojena , sušena (MgS04) I koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen upotrebom Isolute ™ kartridža (silika, 20g), eluiranjem sa toluenom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale Pripremu 1 (62 mg) kao beličastu čvrstu supstancu .
MS (ES): M/Z [MH+] 578.3 ; očekivana masa za C17H11CI2F10N5S + Hje 578.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.15-2.20 (1H), 2.45 - 2.55 (1H), 2.79 - 2.81 (3H), 3.01 - 3.03 (3H), 7.79 -7.81 (2H), 7.88 - 7.90 (1 H)
Na sličan način pripremljen je :
Priprema 2
N-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid;
od jedinjenja iz Pripreme 33 (160 mg, 0.34 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94 mg) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
MS (ES): M/Z [MH+] 520.2 ; očekivana masa za C18H11C12F8N5 + H je 520.0
1H-NMR (CDCI3): 1.99 - 2.31 (2H), 2.74 - 2.80 (3H), 2.99 - 3.00 (3H), 7.64 - 7.69 (2H), 7.82-8.02(1 H)
Priprema3
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [(1 R) -1,2,2-trifluorociklopropil]-1H-pirazol-5-il}-A/, N-dimetilimidoformamid
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 34 (11 mg, 0.026 mmol) u toluenu (0.2 ml), u atmosferi azota, dodan je fenil- (trifluorometil)-merkuri (45 mg, 0.13 mmol) i natrijum jodid (59 mg, 0.39 mmol). Reakciona smeša je tada zagrevana na 85 °C tokom 18 h. Reakcionoj smeši je dodan toluen (5 ml) i rastvor filtriran kroz Arbocef, da bi se uklonio bilo kakav ostatak Hg. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila Priprema 3 (22 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 470.2 ; očekivana masa za C17H11C12F6N5 + H je 470.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.08 - 2.31 (2H), 2.81 - 2.84 (3H), 3.04 - 3.08 (3H), 7.65 - 7.69 (2H), 7.85 - 7.88 (1 H)
Na sličan način pripremljeni su :
Priprema 4
N'-[3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (pentafluorociklo-propil)-1H- pirazol-5-il]-/V,/V-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 35 (46 mg, 0.1 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ES): M/Z [MH+] 506.2 ; očekivana masa za C17H9CI2F8N5 + H je 506.0
<1>H-NMR (CD03): 2.85-2. 87 (3H), 3.07-3. 09 (3H), 7.67-7. 69 (2H), 7.69-7. 71
(1H)
Priprema5
N'-3-cijano-4- (2, 2-dihloro-1-fluorociklopropil)-1- [2, 6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol-5-il}-A/, A/-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz
Pripreme 34 (42 mg, 0.1 mmol) i fenil(trihlorometil)- merkuri (40 mg, 0.1 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg) kao bela čvrsta supstanca.
1H-NMR(CDCI3): 2.31-2. 34 (1H), 2.35-2. 38 (1H), 2.82-2. 86 (3H), 3.09-3.
13 (3H), 7.66-7. 69 (2H), 7.99-8. 03 (1 H)
Priprema 6
N-'[3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (pentafluorotio) fenil]-4- (pentafluorociklo-propil)- 1H-pirazol-5-il]-A/,/V-dimetilimidoformamid
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 37 (102 mg, 0.20 mmol) u metil benzoatu (4 ml) dodan je natrijum fluorid (3 mg). Smeša je zagrejana na 130 °C i dodan trimetilsilil- 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonil) acetat (1 ml, 0.33 mmol) tokom 10 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu I ostatak prečišćen hromatografijom na koloni (silika, 10 g), eluiranjem sa toluenom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale Pripremu 6 (75 mg) kao žutu čvrstu supstancu.
MS (ES): M/Z [MH+] 564.2 ; očekivana masa za C16H9CI2F10N5S + H je 564.0
<1>H-NMR 2.86-2. 90 (3H), 3.07-3. 10 (3H), 7.69-7. 72 (1H), 7.80-7. 85 (2H) Na način sličan Pripremi 3 su izvedeni:
Priprema 7
AT- [3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (pentafluorotio) fenil]-4- (1,2,2-trifluorociklopropil)- 1H-pirazol-5-il]-A/,A/-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 38 (100 mg, 0.21 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (90 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ES): M/Z [MH+] 527.9 ; očekivana masa za C16H1 1CI2F8N5S + H je 528.0
<1>H-NMR (CDCI3) : 2.09-2. 29 (2H), 2.82-2. 86 (3H), 3.04-3. 09 (3H), 7.79-7.
83 (2H), 7.85-7. 88 (1 H)
Priprema 8
N'-{3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (difluorometil) vinil]-1H- pirazol-5-il}-A/, /V-dimetilimidoformamid
Suspenziji metil trifenil fosfonijum bromida (8.9 g, 25.0 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml), na -10 °C, dodan je u kapima butillitijum (1.6 M u heksanu, 16 ml, 25.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min, pre nego što je dodano jedinjenje iz Pripreme 39 (7.6 g, 16.7 mmol) u tetrahidrofuranu (16.5 ml). Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodana voda I smeša ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovane organske faze su razdvojene I koncentratovane na siliki. Smeša silike I proizvoda je prečišćena hromatografijom na koloni, eluiranjem sa dihlorometanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale Pripremu 8 (5.2
g)<->
MS (ES): M/Z [MH+] 454.0 ; očekivana masa za C17H12CI2F5N5 + H je
452.1
<1>H-NMR (CDCI3): 2.74-2. 76 (3H), 2.91-2. 94 (3H), 5.77-5. 79 (1H), 5.91-5.
94 (1H), 6.16-6. 45 (1H), 7.62-7. 64 (1H), 7.65-7. 68 (2H)
Priprema 9
Etil estar 3-cijano-2-okso-propionske kiiseline
Može se dobiti prema Achmatowicz, O., Jr; Szvmoniak, J. Tetrahedron
(1982), 38(9), 1299-1302
Na način sličan Pripremi 1 izvedena je:
Priprema 10
N'-3-cijano-4- [2, 2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-1- [2, 6-difluoro-4-(trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 40 (250 mg, 0.57 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg).
MS (ES): M/Z[MH+] 488.1 ; očekivana masazaC18H11 F10N5 + H je 488. Na način sličan Pripremi 3 izvedena je:
Priprema 11
AT- 3-cijanc~1- [2, 6-dihloro-4- (pentafluorotiofenil]-4- [1- (difiuorometil)-2,2-difluorociklopropil]-1/-/-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 41 (820 mg, 1.61 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (655 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 559.9 ; očekivana masa za C17H12CI2F9N5S + H je 560.0
<1>H-NMR(CDCI3): 1. 81-1. 90 (1H), 2.03-2. 12 (1H), 2.76-2. 79 (3H), 2.99-3.
01 (3H), 5.64-5. 93 (1H), 7.78-7. 81 (2H), 7.87-7. 89 (1H)
Priprema 12
A/'-{4-{1 -[hloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociklopropil}-3-cijano-1 -[2,6-dihloro- 4-(trifluorometil) fenil]-1/-/-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 42 (150 mg, 0.32 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 517.9 ; očekivana masa za C18H12CI3F6N5 + H je 518.0
<1>H-NMR (CDC13): 1.86-1. 97 (1H), 2.05-2. 15 (1H), 2.73-2. 80 (3H), 2.95-3.
01 (3H), 6.06-6. 22 (1 H), 7.63-7. 71 (2H), 7. 88-7. 94 (1H)
Priprema 13
A/'- 3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (difiuorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociklopropil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 43 (200 mg, 0.41 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 537.8 ; očekivana masa za C18H10CI2F9N5 + H je 538.0
Priprema 14
A/'-{3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetraffuoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1/-/-pirazol-5-il}-/V,A/-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 44 (28 mg, 0.06 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 555.8 ; očekivana masa za C18H9CI2F10N5 + H je 556.0<1>H-NMR (CD03): 2.79-2.81 (3H), 2.99-3.00 (3H), 7.65-7.67 (1H), 7.67- 7.69
(2H)
Priprema 15
A/'-{3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometoksi) feni!]-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid
Upotrebom Diazald® seta, rastvor Diazald® u dietil etru (45 ml) je dodan u kapima rastvoru kalijum hidroksida (1M, 89 mi) u vodi i etanolu (10 ml), na približno 50 C. Hvatač je ohlađen na -30 C i posle potpunog dodavanja Diazald®, smeši je dodan dietil etar (10 ml). Destilacija je nastavljena dok destilat nije postao bezbojan pa je rastvor diazometana dodan jedinjenju iz Pripreme 45 (1.0 g, 1.92 mmol) u dietil etru (30 ml). Rakciona smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Višak diazometana je uništen dodatkom sirćetne kisline i ostavljeno je da reakciona smeša ispari da bi dala jedinjenje iz Pripreme 15 (1.0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 536.0 ; očekivana masa za C18H11CI2F8N50 + H je 536.0
Na način sličan pripremi Pripremi 3 izvedene su :
Priprema 16
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometoksi) fenil]-4- [1- (difluorometil)-2,2,3,3- tetrafluorociklopropil]-1H-pirazol-5-il}-N,A/-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 47 (650 mg, 1.3 mmol) u toluenu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg) kao smeša proizvoda.
MS (ES): M/Z [MH+] 553.9 ; očekivana masa za C18H10CI2F9N50 + H je 554.0
Priprema 17
A/'-{3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometoksi) fenil]-4- [1- (difluorometil)-2, 2- difluorociklopropil-1H-pirazol-5-il}-A/, /V-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 48 (3.60 g, 7.7 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.6 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 518.1 ; očekivana masa za C18H12CI2F7N50 + H je 518.0<1>H-NMR(CDCI3): 1. 82-1.91 (1H), 2.02-2. 11 (1H), 2.74-2. 79 (3H), 2. 97-3.
00 (3H), 5.64-5. 93 (1 H), 7.26-7. 31 (2H), 7.83-7. 87 (1 H)
Priprema 18
A/-{3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2, 2-difluoro-1-(fluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-5-il}-/V, A/-dimetiiimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 49 (100 mg, 0.23 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 484.0 ; očekivana masa za C18H13CI2F6N5 + H je 484.1
Priprema 19
/S/'-[3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(trilfuorometil)fenil]-4-(2,2-difluoro-1-metilciklopropil)-1 W-pirazol-5-iI]-A/, A/-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 50 (137 mg, 0.33 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (80 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 466.0 ; očekivana masa za C18H1CI2F5N5 + H je 466.1 Na način sličan Pripremi 15 izvedena je :
Priprema 20
AT- {3-cijano-1- {2, 6-dihloro-4- [ (trifluorometil)tio] fenil}-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5-il}-N, N-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 51 (2.50 g, 4. 6 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 552.9 ; očekivana masa za C18H11C12F8N5S + H je 552.0
Priprema 21
(2, 6-Difluoro-4-trifluorometil-fenil)-hidrazin
Smeša 1,2,3-trifluoro-5- (trifluorometil) benzena (300 g, 1.5 mmol) i hidrazin monohidrata (300 g, 6.0 mmol) u etanolu (1200 ml) je zagrevana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak rekristalisan iz 2-propanola da bi se dobila Priprema 21 (194 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 213.2 ; očekivana masa za C7H5F5N2 + H je 213.1<1>H-NMR (CDCI3): 3.81-4. 08 (2H), 5.23-5. 41 (1 H), 7.03-7. 14 (2H)
Na način sličan Pripremi 3 izvedene su:
Priprema 22
A/'- {I- [3-hloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il]-3-cijano-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1H-pirazol-5-il}-/V, N-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 52 (800 mg, 1.83 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (260 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 487.2 ; očekivana masa za C17H11CIF8N6 + H je 487.1
Priprema 23
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenilj-4- [1- (difluorometil)-2,2-difluorociklopropil]-1 H-pirazol-5-il}-/V, N-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 8 (4.52 g, 10.0 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 501.92 ; očekivana masa za C18H12CI2F7N5 + H je 502.04
^-NMR^DCIS): 1.82-1. 91 (1H), 2.03-2. 11 (1H), 2.73-2. 78 (3H), 2.97-3.
01 (3H), 5.66-5. 93 (1 H), 7.63-7. 69 (2H), 7. 85-7. 89 (1 H)
Priprema 24
Etil 2,3-dicijanopropanoat može biti dobijen prema Hainzl, D.; Cole, L M.; Casida, J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11 (12), 1529-1535.
Priprema 25
1-[2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1- (trifluorometil)-ciklopropil]-5-{[(1 E)-piridin-4-ilmetileni]amino}-1 H-pirazol-3- karbonitril
Primeru 2a (120 mg, 0.26 mmol) i 4A molekulskom situ u toluenu (10 ml) dodan je izonikotinaldehid (550 pl, 6.71 mmol) I p-toluensulfonska kiselina (katalitička količina, 5 mg). Reakciona smeša je tada zagrevana na refluksu korišćenjem Dean Stark-ovog aparata tokom 9 dana. Reakcionoj smeši je dodana voda i smeša je podešena na pH 2 dodatkom hlorovodonične kiseline (4 N). Smeša je tada neutralizovana dodatkom zasićenog vodenog rasvora natrijum karbonata, ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml) i kombinovani ekstrakti sušeni (MgS04) I koncentrovani u vakuumu da bi se dobila Priprema 25 (200 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 554.0 ; očekivana masa za C21 H9CI2F8N5 + H je 554.0 Na način sličan Pripremi 15 izvedena je:
Priprema 26
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (difluorometoksi) fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-"/ H-pirazol-5-il}-A/, /V-dimetilimidoformamid; iz Pripreme 53 (104 mg, 0.21 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 518.0 ; očekivana masa za C18H12CI2F7N50 + H je 518.0
<1>H-NMR(CDCI3): 2.05-2. 21 (1H), 2.41-2. 55 (1H), 2.77-2. 81 (3H), 2.98-3.
00 (3H), 6.36-6. 72 (1H), 7.18-7. 21 (2H), 7.22-7. 24 (1H)
Na način sličan Pripremi 3 izvedena je:
Priprema 27
N'-3-cijano-1- [2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- [1- (difluorometil)- 2,2,3,3-tetrafluorociklopropil]-1 H-pirazol-5-il}-/V, /V-dimetilimidoformamid ; od jedinjenja iz Pripreme 54 (618 mg, 1.13 mmol), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 138 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 596.1 ; očekivana masa za C1 7H1 OCI2F11 N5S + H je 596.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.78-2. 81 (3H), 2.99-3. 02 (3H), 5.95-6. 24 (1H), 7.76-7.
79(1 H), 7.79-7. 82 (2H)
Priprema 28
2, 6-Dihloro-4-difluorometoksi-anilin
Rastvoru 4-[(difluorometoksi)metil]anilina (15.0 g, 94.3 mmol) u acetonitrilu
(150 ml) dodan je N-hlorosukcinimid (25.2 g, 18.9 mmol) i reakciona smeša mešana u atmosferi azota tokom 2 h. Rakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak razdeljen između dietil etra (500 ml) I vode (125 ml). Organski sloj je izdvojen, ispran vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, vodom i solanom, sušen (MgS04) I tretiran
ugljem. Rastvor je tada ponovo filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je ekstrahovan heksanom (2 x 300 ml) i kombinovani ekstrakti koncentrovani u vakuumu da bi se dobila Priprema 28 (13.8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 228; očekivana masa za C7H5CI2F2NO + H je 227.98
Priprema 29
Etil 5-amino-1- [2, 6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-karboksilat
Rastvoru iz Pripreme 9 (92.6 g, 0.66 mmol) u etanolu (2 I) dodana je Priprema 21 (95.0 g, 0.45 mmol) i reakciona smeša zagrevana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je ohlađena i dodan natrijum hidrogen karbonat (36.0 g, 0.43 mmol). Smeša je tada zagrevana na refluksu preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatku dodan dietil ether (1 I). Rastvor je filtriran, ispran vodom, hlorovodoničnoom kiselinom, I dodatno vodom, sušen i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, 70 g), eluiranjem sa toluenom. Odgovarjuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 29 (40 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 336.1 ; očekivana masa za C13H10F5N302 + H je 336.1
Priprema 30
5-Amino-1 -(2, 6-dihloro-4-difluorometoksi-fenil)-1 H-pirazol-3-karbonitril
Koncentrovanoj sumpornoj kiselini (21 ml), na 15 °C, dodan je natrijum nitrit (4. 8 g, 69.6 mmol). Posle mešanja tokom 1 h, dodana je glacijalna sirćetna kiselina (17.3 ml), pa zatim Priprema 28 (13.8 g, 60.3 mmol) u sirćetnoj kiselini (33.8 ml), dodana u kapima, održavajući temperaturu smeše ispod 25 °C. Rastvor je zagrevan na 50 °C tokom 1 h, ohlađen i dodan u kapima smeši Pripreme 24 (10.6 g, 69.6 mmol), sirćetne kiseline, (42.8 ml) i leda i vode (55 ml), na 0 °C. Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodan dihlorometan (300 ml) i smeša mešana. Dva sloja su razdvojena I organski sloj ispran vodom. Organskom sloju je dodan amonijum hidroxid (koncentrovani, 125 ml) i led, I smeša mešana na 5 °C tokom 4 h. Organski sloj je ponovo izdvojen I mešan preko noći sa aktivnim ugljem. Smeša je filtrirana kroz Celite® i filtrat koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Biotage, silika, 90 g), eluiranjem sa dihlorometanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane I koncentrovane da bi se dobila Priprema 30 (3.1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 319.0 ; očekivana masa za C11 H6CI2F2N40 + H je 319.0
<1>H-NMR (CD03): 3.60-3. 88 (2H), 6.38-6. 75 (1H), 7.22-7. 23 (1H), 7.27-7. 29
(2H)
Priprema 31
A/'- {3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4-vinil-1H-pirazol-5-il}-N, N-dimetilimidoformamid
Rastvor iz Pripreme 57 (500 mg, 1.44 mmol) uN,A/-dimetilformamid dimetil acetalu (6 ml) je zagrevan na refluksu tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena i
koncentrovana u vakuumu. Ostataku je dodan dietil etar (10 m!), pa zatim heksan, dok se nije pojavio talog. Rastvor je tada koncentrovan u struji azota da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je ispran sa heksanom I sušen u vakuumu da bi se dobila Priprema 31 (560 mg) kao bledo žuta čvrtsa supstanca.
MS (ES): M/Z [MH+] 402.2 ; očekivana masa za C16H12CI2F3N5 + H je 402.1
<1>H-NMR (CDCI3) : 2. 81-2. 87 (3H), 3.00-3. 05 (3H), 5.29-5. 36 (1H), 5.91-6.
00 (1H), 6. 35-6. 46 (1H), 7.64-7. 67 (1H), 7.68-7. 72 (2H)
Priprema 32
N-{3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4- (pentafluorotio) fenil]-4- [1- (trifluorometil) vinil]-1H- pirazol-5-il}-A/, A/-dimetilimidoformamid
Smeša jedinjenja iz Pripreme 58 (4.0 g, 7.1 mmol), Pripreme 59 (3.0 g, 14.0 mmol), rastvora natrijum hidrogen karbonata (1M, 40 ml), toluena (100 ml) i metanola (40 ml) je degazirana I stavljena u atmoseru azota. Smeši je dodan tetrakis- (trifenilfosfin) palladium (0) (360 mg) i reakciona smeša degazirana i zagrevana na refluksu tokom 8 h. Reakciona smeša je razdeljena između vode (50 ml) i dietil etra (75 ml). Dva sloja su razdvojena i vodeni sloj izdvojen i ponovo ekstrahovan sa dietil etrom (3 x 50 ml). Kombinovane organske faze su sušene (Na2S04) i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen upotrebom Isolute™ kartridža (silika, 25 g) sa gradijentnim eluiranjem, etil acetat: cikloheksan [1: 3 do 1: 1]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane i ostatak ponovo hromatografisan upotrebom Isolute™ kartridža (silika, 70 g) eluiranjem sa toluenom. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane da bi se dobila Priprema 32 (1.34 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 528.0 ; očekivana masa za C16H11C12F8N5S + H je 528.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.74-2. 78 (3H), 2.92-2. 97 (3H), 5.85-5. 89 (1H), 6.20-6.
24 (1 H), 7.63-7. 66 (1 H), 7.79-7. 82 (2H)
Na način sličan Pripremi 31 izvedena je:
Priprema 33
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (trifluorometil) vinil]-1H- pirazol-5-il- N,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 60 (170 mg, 0.41 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (140 mg) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ES): M/Z [MH+] 470.2 ; očekivana masa za C17H1 1CI2F6N5 + H je 470.0
<1>H-NMR (CDCI3) : 2.76-2. 80 (3H), 2.96-3. 00 (3H), 5.90-5. 92 (1H), 6.23-6.
26 (1 H), 7.66-7. 68 (1 H), 7.69-7. 72 (2H)
Priprema 34
N'-[3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (1-fluorovinil)-1H-pirazol-5- il]-/V, A/-dimetilimidoformamid
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 62 (2.9 g, 5.7 mmol) i Pripreme 61 (2. 5 g, 7.5 mmol) u /S/,W-dimetilformamidu (50 ml), u atmosferi azota, dodan je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (330 mg, 0.3 mmol). Reakciona smeša je tada zagrevana na 80 °C tokom 4 h. Reakcionoj smeši je dodana voda (150 ml) i smeša ekstrahovana sa etil acetatom (150 ml). Kombinovanu ekstrakti su isprani vodom (2 x 100 ml) i zasićenom rastvorom soli (100 ml), sušeni (MgS04) I koncentrovani u vakuumu. Ostatak je mrvljen u prisustvu heksana i talog sakupljen filtriranjem i sušen da bi se dobila Priprema 34 (2.35 g) kao braon čvrsta supstanca.
<1>H-NMR (CDC13): 2.76-2. 78 (3H), 2.99-3. 01 (3H), 4.92-5. 10 (2H), 7.66-7.
68 (2H), 7.70-7. 73 (1H)
Priprema 35
N'-[3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (trifluorovinil)-IH-pirazol-5- il]-A/,A/-dimetilimidoformamid
Suspenziji dihlorobis(trifenilfosfin) palladijuma (II) (70 mg) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodan je diizobutilaluminijum hidrid (1.5 M u toluenu, 133 pl). Ovom rastvoru je dodan bromofluoroetilen (200 mmol), pa zatim Priprema 64 (1.0 mmol) I reakciona smeša zagrevana na refluksu, u atmosferi azota, preko noći. Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata (50 ml) i vode i organska faza odvojena, isprana solanom, sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćem upotrebom Isolute™ kolone (silika, 20 g), eluiranjem sa dihlorometanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane I ostatak rastvoren u heksanu. Dobijeni talog je izolovan I sušen da bi se dobila Priprema 35 (200 mg) kao čvrsta, kristalna supstanca.
MS (ES): M/Z [MH+] 456.2 ; očekivana masa za C16H9CI2F6N5 + H je 456.0
<1>H-NMR (CDCI3) : 2.77-2. 80 (3H), 3.02-3. 05 (3H), 7.67-7. 69 (2H), 7.74-7.
77 (1H)
Priprema 36
2, 6-Dihloro-4-trifluorometiltio-anilin
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 97 (4.8 g, 25.0 mmol) u acetonitrilu (50 ml), na 50 °C, dodan je /V-hlorosukcinimid (6.7 g, 50.0 mmol). Reakciona smeša je tada mešana na 50 °C tokom 1 h. Reakcionoj smeši je dodana voda (150 ml) i smeša ekstrahovana sa dihlorometanom (100 ml). Kombinovani ekstrakti su sušeni (MgS04) I koncentrovani u vakuumu da bi se dobila Priprema 36 (1.0 g).
Priprema 37
A/- [3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (pentafluorotio) fenil]-4- (trifluorovinil)-l H-pirazol- 5- il]-/V,A/-dimetilimidoformamid
Suspenzija Rieke™ cinka u tetrahidrofuranu (5%, 26 ml, 20 mmol) mešana je u atmosferi azota. Atmosfera azota je zamenjena bromotrifluoro-etilenom (pribl.. 40 mmol) I rastvor mešan još 3 h. Kroz rastvor je proveden azot i ostavljeno da se višak cinka istaloži, ostavljajući supernatantni rastvor željenog reagensa cinka. Rastvoru iz Pripreme 58 (2.24 g, 4.0 mmol) i tetrakis-(trifenilfosfin) paladijum (0) (231 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodan je rastvor reagensa cinka (12 ml, pribl. 5.0 mmol). Reakciona smeša je tada zagrevana na refluksu pod azotom tokom 5 h. Reakcionoj smeši je dodan višak vodene sirćetne kiseline (razblažene) i smeša ekstrahovana sa dihlorometanom (150 ml). Ekstrakti su isprani solanom, sušeni (MgSC^) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen upotrebom Isolute™ kolone (silika, 50 g), eluiranjem sa toluenom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 37 (913 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 514.2 ; očekivana masa za C15H9CI2F8N5S + H je 514.0
<1>H-NMR (CDCI3) : 2.79-2. 82 (3H), 3.03-3. 06 (3H), 7.75-7. 77 (1H), 7, 80-7.83 (2H)
Na sličan način Pripremi 34 izvedena je :
Priprema 38
A/'- [3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- (1-fluorovinil)-1/-/- pirazol-5- il]-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 58 (380 mg, 0.68 mmol) i Pripreme 61 (295 mg, 0.88 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 477.9 ; očekivana masa za C1 5H11 CI2F6N5S + H je 478.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.77-2. 81 (3H), 2.99-3. 03 (3H), 4.92-5. 09 (2H), 7.70-7.
73 (1 H), 7.79-7. 82 (2H)
Priprema 39
N-[3-cijano-1- [2, 6-dihlorc~4- (trifluorometil) fenil]-4- (difluoroacetil)-IH-pirazol- 5-il]- A/,A/-dimetilimidoformamid
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 62 (12.5 g, 25.0 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml), at - 30 °C, dodan je u kapima izopropilmagnezijum hlorid (2 M u tetrahidrofuranu, 13.75 ml, 27.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na -30 °C tokom 30 min, pre nego što je dodan hlorid difluorosirćetne kiseline (2 M u tetrahidrofuranu, 18.75, 37.5 mmol). Tada je ostavljeno da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature. Reakcionoj smeši je dodan zasićeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša ekstrahovana sa etil acetatom (x 3). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida, sušene (MgS04) i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je re-kristalisan iz dietil etra dodatkom petrol etra, da bi se dobila Priprema 39 (7.6 g).
<1>H-NMR (CDCI3): 2.78-2. 82 (3H), 3.08-3. 12 (3H), 6.41-6. 69 (1H), 7.67-7.
71 (2H), 8.49-8. 52(1 H)
Priprema 40
A/'- 3-cijano-1- [2, 6-difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (trifluorometil) vinil]-1/-/- pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid
Jedinjenju iz Pripreme 66 (2.0 g, 4.26 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijumu (0) (246 mg, 0.21 mmol) uN,/V-dimetilformamidu (70 ml) dodan je rastvor jedinjenja iz Pripreme 65 u tetrahidrofuranu (15.75 ml, 6.3 mmol). Reakciona smeša je tada zagrevana na 110 °C preko noći u aparatu opremlljenim sa Dean-Stark trap. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu I ostatak prečošćen brzom hromatografijom (silika), eluiranjem sa toluenom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 40 (1.5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 438.0 ; očekivana masa za C17H11F8N5 + H je 438.1
<1>H-NMR (CD03): 2.78-2. 81 (3H), 2.95-2. 99 (3H), 5.84-5. 87 (1H), 6.20-6. 23 (1 H), 7.28-7. 33 (2H), 7.64-7. 68 (1 H)
Priprema 41
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- [1- (difluorometil) vinil]-1/-/- pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid
Rastvoru metiltrifenilfosfonijum bromida (1. 80 g, 5.05 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml), na 0 °C, dodan je špricem n-butillitijum (1.6 N u heksanu, 3.2 ml, 5.05 mmol). Posle mešanja tokom 15 min, dodano je jedinjenje iz Priprema 67 (1.72 g, 3.37 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mi) I reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 h. Reakcionoj smeši je dodana voda (50 ml) I smeša ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Kombinovane organske faze su sušene (MgSCv) i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika) sa gradijentnim eluiranjem, etil acetat: heksan [1: 4 do 1: 2]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 41 (1.40g).
MS (ES): M/Z [MH+] 509.9 ; očekivana masa za C16H12CI2F7N5S + H je 510.0
<1>H-NMR (CD03): 2.75-2. 78 (3H), 2.91-2. 95 (3H), 5.76-5. 78 (1H), 5.91-5. 94 (1H), 6.14-6. 43 (1H), 7.63-7. 65 (1H), 7.79-7. 82 (2H)
Na način sličan Pripremi 41 izvedena je:
Priprema 42
AT-{4-{1-[hloro (fluoro)metil] vinil}-3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4- (trifluorometil)-fenil]- 1AV-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 68 (800 mg, 1.70 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (800 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 468.1 ; očekivana masa za C17H12CI3F4N5 + H je 468.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.75-2. 78 (3H), 2.91-2. 94 (3H), 5.67-5. 70 (1H), 5.91-5.
95 (1H), 6.72-6. 86 (1H), 7.65-7. 68 (2H), 7.70-7. 73 (1H)
Priprema 43
/V- {3-cijano-1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (dif!uorometil)-2,2-difluorovinil]-1W-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid
Rastvoru trifenilfosfina (524 mg, 2.0 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (5 ml), u atmosferi azota, dodan je dibromodifluorometan (420 mg, 2.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, pre nego što je dodano jedinjenje iz Pripreme 39 (454 mg, 1.0 mmol) u A/,/V-dimetilformamidu (1 ml). Smeši je dodan Rieke™ cink (130 mg, 2.0 mmol) i reakciona smeša mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen brzom hromatografijom (silika), eluiranjem sa dihlorometanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 43 (410 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 487.8 ; očekivana masa za C17H10C12F7N5 + H je 488.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.74-2. 77 (3H), 2.95-2. 98 (3H), 6.43-6. 72 (1H), 7.66-7.
68 (2H), 7. 69-7. 70 (1 H)
Priprema 44
N'-{3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil) vinil]-1/-/-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid
Suspenzija Rieke™ cinka u tetrahidrofuranu (15.6 mi, 12.0 mmol) je ostavljena da se istaloži i uklonjeno što je moguće više tetrahidrofurana. Rieke™ cinku je dodan suvi A/,A/-dimetilformamid (25 ml) I rastvor je mešan u atmosferi azota. U hladnom sudu je kondenzovan 2-bromopentafluoropropen (1.05 g, 5.0 mmol), u atmosferi azota i polako špricem dodan rastvoru cinka. Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Jedinjenje iz Pripreme 62 (1.04 g, 2.0 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (120 mg), u atmosferi azota, dodani su rastvoru reagensa cinka u A/,A/-dimetilformamidu (12 ml, pribl. 4.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 3 h i zatim na 100 °C 6 h. Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata i razblažene hlorovodonične kiseline. Organski sloj je odvojen, sušen (MgS04) i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen upotrebom Isolute™ kolone (silika, 50 g), eluiranjem sa toluenom. Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane I ostatak rastvoren u smeši acetonitril/voda/dimetil sulfoksid (12: 1: 3,1. 6 ml). Ovaj rastvor je dodatno prečišćen automatskom preparativnom tečnom hromatografijom (Gilson sistem, 150 x 30 mm Luna C18 5 p kolona) upotrebom gradijenta acetonitril: voda [65: 35 do 95: 5]. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu da bi se dobila Priprema 44 (28 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 506.0 ; očekivana masa za C17H9CI2F8N5 + H je 506.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.74-2. 81 (3H), 2.96-3. 02 (3H), 7.62-7. 66 (1H), 7.66-7.
71 (2H)
Priprema 45
A<T->{3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometoksi) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) vinil]-1H-pirazol-5-il}-/V,A/-dimetilimidoformamid
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 71 (6.7 g, 13.7 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (60 ml) dodan je trifenilfosfin (21.6 g, 82.3 mmol) i dibromodi-fluorometan (8.6 g, 41.2 mmol). Reakciona smeša je tada mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi tokom 5 dana. Reakciona mseša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen brzom hromatografijom (silika), sa gradijentnim eluiranjem, toluen : dihlorometan [1:0 do 1:2]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 45 (2.8 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 522.0 ; očekivana masa za C17H9CI2F8N50 + H je 522.0
Priprema 46
Etil 2,3-dicijanopropanoat
Rastvoru etil cijanoacetata (916.0 g, 8.10 mol) u A/,A/-dimetilformamidu (2.5 I) dodan je polako glikolonitril (700.0 g, 6.75 mol) u vodi (55% rastvor). Smeši je dodan kalijum karbonat (932.7 g, 6.75 mol), tokom 1.5 h, vodeći računa da se temperatura reakcije ne podigne iznad 30 °C. Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat podešen na pH 3dodatkom kiseline. Organske faze su razdvojene i delimično koncentrovane u vakuumu. Koncentratu je dodan dietil etar (1 I) i rastvor ispran vodom (5x1 L), sušen (MgS04) i koncentrovane u vakuumu da bi se dobila Priprema 46 (803 g).
<1>H-NMR (CDC13): 1.28-1. 34 (3H), 2.95-3. 01 (2H), 3.84-3. 89 (1H), 4.27-4.
33 (2H)
Na način sličan Pripremi 43 izvedena je :
Priprema 47
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometoksi) fenil]-4- [1- (difluorometil)- 2,2-difluorovinil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 72 (1.1 g, 2.3 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (650 mg).
<1>H-NMR (CDCI3): 2.74-2. 78 (3H), 2.93-2. 98 (3H), 6.42-6. 71 (1H), 7.28-7.
31 (2H), 7.65-7. 69 (1 H)
Priprema 48
N'-{3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometoksi) fenil]-4- [1-(difluorometil)vinilj- 1W-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid
Smeša kalijum terc-butoksida (1 M rastvor, 11.7 ml, 11.7 mmol) i metiltrifenilfosfonijum bromida (3.91 g, 14.0 mmol) u cikloheksanu (50 ml) mešana je na 50 °C tokom 45 min I zatim ohlađena na 10 °C. Dodan je rastvor jedinjenja iz Pripreme 72 (4.40 g, 9.36 mmol) u dihlorometanu (20 ml) i ostavljeno da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen brzom hromatografijom (silika), sa gradijentnim eluiranjem, toluen : dihlorometan [1:0 do 0:1]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 48 (3.6 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 468. 0; očekivana masa za C17H12CI2F5N50 + H je 468.0
1H-NMR (CDC13): 2.74-2. 78 (3H), 2.90-2. 95 (3H), 5.76-5. 80 (1H), 5.89-5.
93 (1 H), 6.16-6. 46 (1 H), 7.27-7. 31 (2H), 7.58-7. 62 (1 H)
Na sličan načina izvedena je :
Priprema 49
N'-{3-cijano-1- [2, 6-dihioro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (fluorometil) vinil]-1/V-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 73 (370 mg, 0.85 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (242 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 434.0 ; očekivana masa za C17H13Ci2F4N5 + H je 434.
<1>H-NMR (CDC13): 2.78-2. 81 (3H), 2.92-2. 95 (3H), 4.95-4. 98 (1H), 5.07-5. 10 (1 H), 5.61-5. 64 (2H), 7.61-7. 64 (1 H), 7.65-7. 68 (2H)
Priprema 50
A/'- {3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4-isopropenil-1H-pirazol-5-il}-N,A/-dimetilimidoformamid
Rastvoru tetrabutilammonijum hlorida (204 mg, 0.69 mmol) u acetonitrilu (7 ml) i dodana su molekulska sita (4A, 3.0 g). Posle 30 min, rastvor je dekantiran I dodan Pripremi 74 (100 mg, 0.23 mmol). Ova smeša je ohlađena na -10 C i mu kapima dodan tionil hlorid (33.5 pl, 0.46 mmol). Posle mešanja tokom 15 min, dodan je natrijum metilmerkaptid (32 mg, 0.46 mmol) i ostavljeno da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatku je dodan dihlorometan (50 ml). Rastvor je ispran vodom, (3 x 35 ml), sušen (MgS04) I koncentrovan u vakuumu Ostatak je proveden kroz sloj od silike eluiranjem sa dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila Priprema 50 (137 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 416. 0; očekivana masa za C17H14CI2F3N5 + H je 416. 1 H-NMR (CDCI3): 2.01-2. 03 (3H), 2.76-2. 78 (3H), 2.93-2. 97 (3H), 5.20-5. 22 (1 H), 5.30-5. 33 (1 H), 7.59-7. 60 (1H), 7.64-7. 67 (2H)
Na način sličan Pripremi 43 izvedena je
Priprema 51
A/'-{3-cijano-1-{2, 6-dihloro-4-[(trifluorometil) tiofenil}-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) vinil]-1/-/-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 75 (6.50 g, 12.9 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 537.9 ; očekivana masa za C17H9CI2F8N5S + H je 538.0 1 H-NMR (CDCI3): 2.74-2. 77 (3H), 2.96-2. 99 (3H), 7.60-7. 63 (1H), 7.68-7. 72 (2H)
Na način sličan Pripremi 48 izvedena je
Priprema 52
A/'- {1- [3-hloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il]-3-cijano-4- [1- (trifluorometil) vinil]-\ H-pirazol-5-il}-A/, A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 76 (1.00 g, 2.3 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (820 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 437.0 ; očekivana masa za C16H11CIF6N6 + H je 437.1 1 H-NMR (CDCI3): 2.89-2. 91 (3H), 2.98-3. 01 (3H), 5.96-5. 98 (1H), 6.26- 6. 28 (1H), 7.65-7. 68 (1H), 8.14-8. 16 (1H), 8.69-8. 71 (1H)
Na način sličan Pripremi 43 izvedene su
Priprema 53
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (difluorometoksi) fenil]-4- [2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) vinil]-1H-pirazol-5-il}-A/, A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 77 (425 mg, 0.9 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (107 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 504.0 ; očekivana masa za C17H10C12F7N50 + H je 504.0 1 H-NMR (CDCI3): 2.77-2. 80 (3H), 2.96-2. 99 (3H), 6.36-6. 72 (1H), 7.20- 7. 22 (2H), 7.58-7.60 (1 H)
Priprema 54
/V-{3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[1-(difluorometil)-2, 2-difluorovinil]-1/-/-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 67 (1.02 g, 2.0 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (612 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 546.1 ; očekivana masa za C16H10C12F9N5S + H je 546.0
Na način sličan Pripremi 3 izvedena je
Priprema 55
N'-{4-1- [hloro (difluoro) metil]-2, 2-difluorociklopropil}-3-cijano-1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-1H-pirazol-5-il}-A/, N-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 78 (100 mg, 0.2 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (124 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 535.9 ; očekivana masa za C18HIICI3F7N5 + H je 536.0
Priprema 56
5-amino-1-[2, 6-difluoro-4-(trifiuorometil) fenil]-1 /-/-pirazoi-3-karboksamid
Smeša jedinjenja iz Pripreme 29 (600 mg, 1.79 mmol), metanola (5 ml) i amonijum hidroksida (5 ml) je zagrevana na 50 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu I ostatak prečišćen hromatografijom na koloni (silika), eluiranjem smešom dihlorometan/etil acetat [1: 1]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 307.1 ; očekivana masa za C11 H7F5N40 + H je 307.06 1 H-NMR (CD30D): 5.93-5. 95 (1H), 7. 58-7. 64 (2H)
Priprema57
5-amino-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4-vinil-1H-pirazol-3- karbonitril može biti pripreljen prema EP 933363 A1, WO 9824767 ili WO 9804530.
Na način sličan Pripremi 31 izvedena je
Priprema 58
N'-{3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (pentafluorotio) fenil]-4-iodo-1/-/-pirazol-5- il}-N, N-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 79 (52 g, 103 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 g)kao svetio braon čvrsta supstanca. 1 H-NMR (CDCI3): 2.77-2. 81 (3H), 3.02-3. 05 (3H), 7.78-7. 81 (2H), 8.21-8.
24(1 H)
Priprema 59
1-(trifluorometil) vinilboronska kiselina
Opiljcima magnezijuma (5.83 g, 0.24 mol) u tetrahidrofuranu (400 ml) dodan je u kapima trimetil borat (68.13 ml, 0.6 mol). Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i u kapima dodan 2-bromo-3,3,3-trifluoropropen (20.75 ml, 0.2 mol). Reakciona smeša je tada ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana u atmosferi azota preko noći. Reakciona smeša je opet ohlađena do 0°C i u kapima dodana hlorovodonična kiselina (5 M, 200 ml), vodeći računa da temperatura reakcije ostane ispod 10 °C. Reakciona smeša je tada mešana u atmosferi azota tokom 48 h. Reakcionoj smeši je dodan dietil etar (100 ml) i voda (200 ml) da bi se dobile dve faze. Vodeni sloj je izdvojen I ekstrahovan dietil etrom (100 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (100 ml), sušene (MgS04) i koncentrovane u vakuumu. Ostatku je dodan cikloheksan (50 ml), što je dovelo do stvaranja taloga. Talog je izolovan dekantovanjm rastvora, ispran cikloheksanom i sušen u vakuumu da bi se dobila Priprema 59 (2.62 g, 0.02 mol) kao bela čvrsta supstanca.
1 H-NMR (DMSO): 5. 50-5. 57 (1 H), 5. 80-5. 88 (1 H), 6. 22-6. 36 (2H)
Priprema 60
5-amino-1 - [2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1 -(trifluorometil)vinil]-1 H-pirazol-3-karbonitril
Smeši jedinjenja iz Pripreme 82 (223 mg, 0. 5 mmol) i Pripreme 59 (212 mg, 1.0 mmol) dodan je, u atmosferi azota, degazirani rastvor tetrakis-(trifenilfosfin)paladijuma (0) (2 mol%, 23 mg) u toluenu (10 ml) i metanolu (2 ml). Ovoj smeši je dodan vodeni rastvor natrijum karbonata (1M, 2 ml) I dvofazna reakciona smeša zagrevana u atmosferi azota, na 85 °C, tokom 22 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa dietil etrom I organski sloj izdvojen Ovo je zatim ponovo isprano vodom (2x5 ml), sušeno (MgS04) I koncentrovano u struji azota. Ostatk je prečišćen upotrebom Isolute™ kartridža (silika, 10 g) sa gradijentnim eluiranjem, cikloheksan : dihlorometan [3 : 2 do 1 :1]. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 60 (138 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 415.1 ; očekivana masa za C14H6CI2F6N4 + H je 415. 0 1 H-NMR (CDCI3): 3. 90-3. 98 (2H), 5. 96-5. 99 (1 H), 6. 25-6. 28 (1H), 7.80-7. 82 (2H)
Priprema 61
Tributil (1-fluorovinil) stanan
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 83 (4.7 g, 19.4 mmol) u suvomN, N-dimetilformamidu (50 ml), u atmosferi azota, dodan je bis(tributiltin) oksid (6 ml, 11.7 mmol) I cezijum fluorid (500 mg, 1.94 mmol). Reakciona smeša je tada mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana smešom heksana i dietil etra (3: 1,150 ml). Ekstrakti su isprani vodom (2 x 50 ml) I zasićenim rastvorom solane (50 ml), sušeni (MgS04) I koncentrovani u vakuumu da bi se dobila Priprema 61 (5.1 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR(CDCI3): 0.85-0. 89 (9H), 0.91-1. 06 (6H), 1.27-1. 35 (7H), 1.40-1.
63 (6H), 4.41-4. 64 (1 H), 5.14-5. 43 (1 H)
Na način sličan Pripremi 31 izvedene su:
Priprema 62A<y->{3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-iodo-1H-pirazol-5-il}-A/,A/- dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 82 (0.5 g, 1.12 mmo) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta kristalna supstanca MS (ES): M/Z [MH+] 502.1 ; očekivana masa za C14H9CI2F31N5 + H je 501.9 1 H-NMR (CDCI3): 2.78-2. 82 (3H), 3.03-3. 08 (3H), 7.67-7. 71 (2H), 8. 23-8. 27 (1H)
Priprema63
N'-{3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (difluorometoksi) fenil]-1 W-pirazol-5-il}-A/,/V-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 30 (3.1 g, 9.7 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova(3.5 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 374.0 ; očekivana masa za C14H1 1CI2F2N50 + H je 374.0
1H-NMR(CDCI3): 2.76-2. 80 (3H), 2.99-3. 03 (3H), 6.14-6. 17 (1H), 6.35-6.
72 (1H), 7.11-7. 15 (1H), 7.21-7. 24 (1H), 7.70-7. 73 (1H)
Priprema 64
(3-Cijano-1- [ 2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-5- {[(1 - (dimetilamino)-metilen] amino}-1H-pirazol-4-il) (iodo) cink
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 62 (5.02 g, 10.0 mmol) u tetrahidrofuranu (24 ml), u atmosferi azota, dodan je Rieke™ cink (1.31 g, 20.0 mmol) kao gusta smeša u tetrahidrofuranu (26 ml). Reakciona smeša je tada mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Ostavljeno je da se višak metalnog cinka istaloži I rastvor koji sadrži Pripremu 64 (0.2 mol po litru) upotrebljen je direktno u sledećoj fazi.
Priprema 65
Rastvoru Rieke™ cinka (5% u tetrahidrofuranu, 7.8 g, 157 ml, 120.0 mmol) u tetrahidrofuranu (43 ml), u atmosferi azota, dodan je 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-en (14.0 g, 80.0 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći I rastvor Pripreme 65 upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.
Na način sličan Pripremi 31 izvedena je:
Priprema 66
A/'-3-cijano-1- [2, 6-difluoro-4- (trifluorometil) fenil]-4-iodo-1H-pirazol-5-il}-A/,A/- dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Priprema 84 (2.2 g, 5.3 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.3 g).
<1>H-NMR (CDCI3): 2.79-2. 82 (3H), 3.03-3. 06 (3H), 7.27-7. 33 (2H), 8.22-8.
25 (1H)
Na način sličan Pripremi 39 izvedene su:
Priprema 67
N'-[3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- (difluoroacetil)-1/-/-pirazol-5-il]-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 58 (2.50 g, 4.47 mmol) izopropilmagnezijum (1.72 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 511.8 ; očekivana masa za C15H1 OCI2F7N50S + H je 512.0'
<1>H-NMR(CDCI3): 2.81-2. 83 (3H), 3.09-3. 13(3H), 6.41-6. 69 (1H), 7.82-7.
85 (2H), 8. 51-8. 54 (1H)
Priprema 68
A/-{4-[hloro(fluoro)acetil]-3-cijano-1-[2)6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 62 (1. 0 g, 1.99 mmol) izopropilmagnezijum (800 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 470.0 ; očekivana masa za C16HIOC13F4N50 + H je 470.0 1 H-NMR (CDCI3) : 2.79-2. 84 (3H), 3.07-3. 12 (3H), 7.20-7. 24 (1H), 7.67-7. 71 (2H), 8.45-8. 48 (1 H)
Priprema 69
5-Amino-1- (3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-1 H-pirazol-3-karbonitril može biti pripremljen prema EP 500209.
Priprema 70
5-amino-1-{2, 6-dihloro-4-[(trifluorometil) tio] fenil}-1/-/-pirazol-3-karbonitril
Natrijum nitrit (224 mg, 3.25 mmol) dodan je pažljivo sumpornoj kiselini (koncentrovana, 1 ml), vodeći računa da se temperatura ne popne iznad 30 °C. Posle mešanja na 15 °C tokom 1 h, dodana je sirćetna kiselina (2 ml) pa zatim jedinjenje iz Pripreme 36 (850 mg, 3.24 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 ml). Reakciona smeša je tada zagrevana na 50 °C tokom 1 h i ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 24 (500 mg, 3.29 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) dodana je ledena voda (5 ml), pa zatim rastvor diazonijum soli, dodan u kapima na 0 °C. Kad je dodavanje završeno, dodan je amonijum hidroksid (6 ml) I reakciona smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana kroz Arbocel®; i filtrat koncentrovan u vakuumu. Ostatak je razdfeljen između dihlorometana i vode i organska faza izdvojena, sušena (Na2S04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila Priprema 70 (1.0 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 353.0 ; očekivana masa za C11 H5CI2F3N4S + H je 353. 0
<1>H-NM R (CDCI3): 6.01-6. 03 (1 H), 7.75-7. 78 (2H)
Priprema 71
A/'-[3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometoksi)fenil]-4-(trifluoroacetil)-1/-/- pirazol-5-il]-A/,A/-dimetilimidoformamid
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 87 (6.0 g, 15.3 mmol) u piridinu (75 ml) dodan je u kapima anhidrid trifluorosirćetne kiseline (4.32 mi, 6.4 g, 30.6 mmol). Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota, preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak prečišćen brzom hromatografijom (silika), eluiranjem sa toluenom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi dale smešu zaštićenog proizvoda I proizvoda kome je uklonjena zaštita. Ostatku je dodan dihlorometan, pa zatimN, N-dimetilformamiddimetil acetal (5 ml). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrovane u vakuumu da bi se dobila Priprema 71 (6.7 g
MS (ES): M/Z [MH+] 488.0 ; očekivana masa za C16H9CI2F6N502 + H je 488.0 1 H-NMR (CDCI3): 2.80-2. 84 (3H), 3.09-3. 13 (3H), 7.30-7. 33 (2H), 8. 30-8. 34 (1H)
Na način sličan Pripremi 39 izvedena je :
Priprema 72
N'- [3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometoksi) fenilj-4- (difluoroacetil)-IH-pirazol-5-il]-A/,A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 89 (6.20 g, 12.0 mmol) izopropilmagnezijum (4.4 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 470.0 ; očekivana masa za C16H10C12F5N502 + H je 470.0<1>H-NMR (CDCI3) : 2.79-2. 83 (3H), 3. 08-3. 12 (3H), 6.41-6. 69 (1H), 7.30-7.
33 (2H), 8.46-8. 49 (1 H)
Priprema 73
N'-p-cijano-l-^.e-dihloro^trifluorometiOfenilH-CfluoroacetiO-IH-pirazol-S-\\]- N,A/-dimetilimidoformamid
Jedinjenju iz Pripreme 91 (550 mg, 1.44 mmol) u dihlorometanu (10 ml) dodan jeN, N-dimetilformamiddimetil acetal (190 mg, 1.59 mmol) I reakciona smeša mešana na 35 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak provedem kroz sloj od silike, eluiranjem sa dihlorometanom. Filtrate je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila Priprema 73 (370 mg). 1 H-NMR (CDCI3): 2.77-2. 79 (3H), 3.08-3. 11 (3H), 5.43-5. 46 (1H), 5.55-5. 57 (1 H), 7.67-7. 70 (2H), 8.63-8. 66 (1 H)
Priprema 74
A/'-[3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(1-hidroksi-1-metiletil)- 1H-pirazol-5-il]-A/, N-dimetilimidoformamid
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 62 (1.0 g, 2.0 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml), na - 30 °C i u atmosferi azota, dodan je u kapima izopropilmagnezijum hlorid (2M u tetrahidrofuranu, 1.2 ml, 2.4 mmol). Posle mešanja tokoml h, špricem je dodan aceton (5 ml) I osatvljeno da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature. Reakcionoj smeši je dodana voda (7 ml) i čvrsti natrijum karbonat (pribl.20 g). Smeša je mešana 15 min, filtrirana I ostatak ispran sa dihlorometanom. Organske faze su tada razdvojene, sušene i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je provedem kroz sloj od silike, eluiranjem sa dihlorometanom, pa zatim sa dietil etrom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 434.0 ; očekivana masa za C17H16CI2F3N50 + H je 434.1
<1>H-NMR (CDCI3): 1.65-1. 69 (6H), 2.79-2. 82 (3H), 2.85-2. 88 (3H), 3.36-3.
41 (1 H), 7.40-7. 42 (1 H), 7.65-7. 69 (2H)
Priprema 75
N'-[3-cijano-1- {2, 6-dihloro-4- [ (trifluorometil)tio] fenil}-4- (trifluoroacetil)- 1H-pirazol-5-il]-/V, A/-dimetilimidoformamid
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 92 (8.50 g, 20.8 mmol) u anhidrovanom piridinu (100 ml) dodan je u kapima anhidrid trifluorosirćetne kiseline (8.75 g, 41.6 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu I ostatak prečišćen brzom hromatografijom (silika), sa gradijentnim eluiranjem, toluen : dihlorometan [1: 0 do 1: 1J. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobila Priprema 75(7.1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 504.0 ; očekivana masa za C16H9CI2F6N50S + H je 504.0
<1>H-NMR (CDC13): 2.78-2. 81 (3H), 3.09-3.12 (3H), 7.70-7.73 (2H), 8.34-8.37
(1 H)
Na način sličan Pripremi 31 izvedena je:
Priprema 76
N'-[1- [3-hloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]-3-cijano-4- (trifluoroacetil)-1H-pirazol-5-\\]- N,/V-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 93 (5. 98 g, 15.6 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.3 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 439.0 ; očekivana masa za C15H9CIF6N60 + H je 439.1
1 H-NMR (CDCI3): 2.83-2.86 (3H), 3.11-3.14 (3H), 8.13-8.15 (1H), 8.33-8.35 (1 H), 8.76-8. 79(1 H)
Na način sličan Pripremi 39 izvedena je:
Priprema 77
N'-[3-cijano-1- [2,6-dihloro-4- (difluorometoksi)fenil]-4-(trifluoroacetil)- /\ H-pirazol-5-il]-/V, A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 94 (0.50 g, 1.0 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (425 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 470.0 ; očekivana masa za C16H10C12F5N502 + H je 470.0
Na način sličan Pripremi 48 izvedena je :
Priprema 78
A/'-4-1- [hloro (difluoro) metil] vinil}-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil-1H- pirazol-5-il}-A/, A/-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 96 (1. 20 g, 2.5 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 485.9 ; očekivana masa za C17H11C13F5N5 + H je 486.0 1 H-NMR (CDCI3): 2.72-2. 75 (3H), 2.93-2. 95 (3H), 5.76-5. 78 (1H), 6.18-6. 20 (1H), 7.66-7. 68 (2H), 7.74-7. 77 (1H)
Priprema 79
5-amino-1-[2, 6-dihloro-4-(pentafluorotio) fenil]-4-iodo-1H-pirazol-3- karbonitril
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 95 (40.0 g, 106 mmol) u acetonitrilu (400 ml) dodan je A/-iodosukcinimid (26.4 g, 117 mmol) i reakciona smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (1 I) i isprana vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (10%, 3 x 500 ml) i solanom (500 ml). Organske faze su sušene (MgS04) i koncentrovane u vakuumu da bi se dobila Priprema 79 (53 g) kao braon čvrtsa supstanca.
1 H-NMR (CDCI3): 3.87-3.94 (2H), 7.88-7.90 (2H)
Priprema 80
5-Amino-4-(2-bromo-acetil)-1 -(2, 6-dihloro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol- 3-karbonitril može biti dobijen prema US 6069157 ili EP 846686.
Na način sličan Pripremi 79 izvedena je:
Priprema 81
5-Amino-1-(2, 6-dihloro-4-trifluorometoksi-fenil)-4-iodo-1/-/-pirazol-3-karbonitril ; od jedinjenja iz Pripreme 88 (5.0 g, 14.8 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.8 g
MS (ES): M/Z [MH+] 462.8 ; očekivana masa za C11 H4CI2F31N40 + H je 462.9
Priprema 82
5-Amino-1- [2, 6-dihlorc~4- (trifluorometil) fenil]-4-iodo-1H-pirazol-3- karbonitril može biti dobijen prema US 6069157, EP 933363, WO 9828278
Priprema 83
(1-fluorovinil)(metil)difenilsilan
Rastvoru litijumske žice(2.08 g, 300 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (150 ml) dodan je metildifenilsilil hlorid (15. 8 ml, 75 mmol) i katalitička količina joda. Reakciona smeša je izložena ultrazvuku tokom 40 min i zatim mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na -78 °C i 1,1- difluoroetilen (pribl. 225 mmol) propušten kroz smešu tokom 30 min.
Smeša je mešana na -78 °C tokom 2 h I zatim zagrejana do sobne temperature. Reakcionoj smeši je dodan zasićeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahovana sa cikloheksanom (x 2). Kombinovani ekstrakti su isprani solanom, sušeni (MgSO/t) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika, 1 kg) eluiranjem sa heksanom, pa zatim sa cikloheksanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane I koncentrovane da bi se dobila Priprema 83 (7 g) kao bezbojno ulje. 1 H-NMR (CDCI3) : 0.76-0. 81 (3H), 4.82-5. 01 (1H), 5.48-5. 60 (1H), 7.39-7. 51 (6H), 7.61-7. 71 (4H)
Na način sličan Pripremi 79 izvedena je:
Priprema 84
5-Amino-1- (2, 6-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-4-iodo-1/-/-pirazol-3- karbonitril ; od jedinjenja iz Pripreme 90 (2.00 g, 6.9 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova(2.2 g).
1 H-NMR (CDCI3): 3.89-4. 04 (2H), 7.39-7. 45 (2H)
Priprema 85
Difluoro-acetil hlorid
Difluorosirćetnoj kiselini (6.0 g, 3.93 ml, 62.5 mmol) na -10 °C, dodan je fosfor pentahlorid (14.3 g, 68.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min i zatim zagrejana na 80 °C. Reakciona smeša je destilovana I frakcije proizvoda sakupljene na -78 °C da bi se dobila Priprema 85 (30 g) [t.k. 25-30 °C].
1 H-NMR (CDCI3): 5.76-6. 07 (1 H)
Priprema 86
Hlorofluoroacetil hlorid
Fosfor pentahloridu (10.2 g, 49.1 mmol) dodana je u kapima hlorofluorosirćetna kiselina (5.0 g, 44.6 mmol) na 0 °C. Ostavljeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature I zatim je destilovana na spoljnom pritisku (x 2) da bi se dobila Priprema 86 (5.0 g, t. k. 65 °C).
<1>H-NMR (CDCI3): 6.29-6. 44 (1H)
Na način sličn Pripremi 31 izvedena je:
Priprema 87
/V'-{3-cijano-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometoksi) fenil]-1W-pirazol-5-il}-/V,N-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Priprem 88 (7. 0 g, 20.8 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 392.0 ; očekivana masa za C14H10C12F3N50 + H je 392.0
<1>H-NMR (CDCI3): 2.77-2. 82 (3H), 3.00-3. 04 (3H), 6.15-6. 17 (1H), 7.27-7.
31 (2H), 7.70-7. 75 (1H)
Priprema 88
5-Amino-1 -(2, 6-dihloro-4-trifluorometoksi-fenil)-1 H-pirazol-3-karbonitril
Sumpornoj kiselini (18 M, 54ml) dodan je natrijum nitrit (13.9 g, 201.2 mmol) i rastvor mešan na 15 °C tokom 1 h. Rastvoru je dodana sirćetna kiselina (200 ml), pa zatim 2, 6-dihloro-4- (trifluorometoksi)anilin (45.0 g, 182. 9 mmol) u sirćetnoj kiselini (90 ml), vodeći računa da se temperatura rastvora ne popne iznad 20 °C. Pošto je dodavanje završeno, smeša je zagrevana na 50 °C tokom 1 h, ohlađena na sobnu temperaturu i dodana u kapima rastvoru jedinjenja iz Pripreme 46 (27.8 g, 182.9 mmol) u sirćetnoj kiselini (115 ml) i ledeno hladnoj vodi (145 ml). Reakciona smeša je potom mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodan dihlorometan (500 ml) i smeša mešana tokom 10 min. Dve faze su razdvojene i organska faza isprana vodom (200 ml) i u kapima dodan amonijak (0.88, 400 ml), održavajući temperaturu ispod 10 °C. Ova smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i organska faza izdvojena I koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz smeše toluena I pentana [2: 1] da bi se dobila Priprema 88 (22.4 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 337.0 ; očekivana masa za C11 H5CI2F3N40 + H je 337.0
1 H-NMR (CDCI3): 3.66-3. 82 (2H), 5.99-6. 01 (1 H), 7.35-7. 38 (2H)
Na način sličan Pripremi 31 izvedena je :
Priprema 89
N'-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometoksi) fenil]-4-iodo-1/-/-pirazol-5- il}-N, N-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Priprema 81 (6.8 g, 14.7 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.2 g 1 H-NMR (CDCI3): 2.76-2. 79 (3H), 3.01-3. 04 (3H), 7.27-7. 30 (2H), 8.17-8. 20 (1H)
Priprema 90
5-Amino-1 -(2, 6-difluoro-4-trifluorometil-fenil)-1 Ay-pirazol-3-karbonitril
Rastvor jedinjenja iz Pripreme 56 (400 mg, 1.19 mmol) u fosfor oksihloridu (20 ml) je zagrevan na refluksu tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena dodatkom vode i dobijena smeša ekstrahovana sa dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti su zatim sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika), eluiranjem sa dihlorometanom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane I koncentrovane da bi se dobila Priprema 90 (250 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 289. 0; očekivana masa za C11 H5F5N4 + H je 289.
1 H-NMR (CDCI3): 3.76-3. 87 (2H), 6.02-6. 04 (1 H), 7.37-7. 43 (2H)
Priprema 91
5-Amino-1 -(2, 6-dihloro-4-trifluorometil-fenil)-4-(2-fluoro-acetil)-1 W-pirazol- 3-karbonitril
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 80 (800 mg, 1.80 mmol) u toluenu (20 ml) dodan je18- Crown- 6(85.6 mg, 3.24 pmol) i kalijum fluorid (anhidrovani, 210 mg, 3.60 mmol) u toluenu (20 ml). Reakciona smeša je tada zagrevana na 90 °C tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak proveden kros sloj silike, eluiranjem sa dietil etrom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobila Priprema 91 (500 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 380.9 ; očekivana masa za C13H6C12F4N40 + H je 381.0 1 H-NMR (CDCI3): 5. 38-5. 40 (1H), 5.50-5. 52 (1H), 5.84-5. 90 (2H), 7.79-7. 81 (2H)
Na način sličan Pripremi 31 izvedena je:
Priprema 92
/v"-(3-cijano-1-{2, 6-dihloro-4-[(trifluorometil)tio] fenil}- 1rV-pirazol-5-il)-N, N-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme70 (1.0 g, 2.93 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (720 mg).
MS (ES): M/Z [MH+] 408.0 ; očekivana masa za C14H1002F3N5S + H je 408.0 1 H-NMR (CDCI3): 2. 80-2. 84 (3H), 3.01-3. 06 (3H), 6.18-6. 22 (1H), 7.68-7. 70 (2H), 7.71-7. 73(1 H)
Priprema 93
5-Amino-1- (3-hloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1/-/-pirazol-3-karbonitril
Rastvoru jedinjenja iz Pripreme 69 (4.50 g, 15.6 mmol) u piridinu (45 ml), na 0 °C, dodan je u kapima anhidrid trifluorosirćetne kiselina (8. 8 ml, 62.6 mmol). Reakciona smeša je tada mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je koncentovana u vakuumu i ostatku dodan tetrahidrofuran (20 ml) i hlorovodonična kiselina (10%, 20 ml). Reakciona smeša je potom zagrevana na refluksu tokom 1.5 h. Reakcionoj smeši je dodan etil acetat i dva sloja razdvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 30 ml) i kombinovane organske faze isprane sa hlorovodoničnom kiselinom (10%, 2 x 30 ml) i vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (3 x 30 ml), sušene (MgS04) I koncentrovane u vakuumu da bi se dobila Priprema 93 (6. 1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 383.9 ; očekivana masa za C12H4CIF6N50 + H je 384.0 f H-NMR (CDCI3): 7.54-7. 64 (2H), 8.24-8. 27 (1H), 8.67-8. 69 (1H)
Na način sličan Pripremi 79 izvedena je:
Priprema 94
A/'-{3-cijano-1-[2,6-dihloro-4-(difluorometoksi)fenil]-4-iodo-1H-pirazol-5-il}-N, N-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Priprem 63 (2. 44 g, 6.5 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.1 g).
MS (ES): M/Z [MH+] 500.0 ; očekivana masa za C14H10C12F21N50 + H je 499.9
Priprema 95
5-amino-1-[2, 6-dihloro-4-(pentafluorotio) fenil]-1H-pirazol-3-karbonitril se može dobiti prema WO 9306089, EP 605469.
Na način sličan Pripremi 39 izvedena je:
Priprema 96
N'-{4- [hloro (difluoro) acetil]-3-cijano-1- [2, 6-dihloro-4- (trifluorometil)- fenil-1H- pirazol-5-il}-/V, /V-dimetilimidoformamid; od jedinjenja iz Pripreme 62 (5.0 g, 10.0 mmol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.9 g.
MS (ES): M/Z [MH+] 487.9 ; očekivana masa za C16H9CI3F5N50 + H je 488.0
1 H-NMR (CD3): 2.80-2. 83 (3H), 3.09-3. 13(3H), 7.68-7. 71 (2H), 8.28-8. 31
(1 H)
Priprema 97
4-Trifluorometiltio-anilin se može dobiti prema EP 546391 A2

Claims (18)

1. Jedinjenje formule (I): gde R<1>je CF3, OCF2H, OCF3,-SCF3>-SOCF3,-S02CF3, ili SF5; R2 je H, fluoro, ili C1-4alkil po izboru supstituisan sa 1 do 5 atoma halogena nezavisno izabranih od hlora i fluora ; R<3>,R4,R<5>, i R<6>nezavisno predstavljaju H, C1-4 alkil po izboru supstituisan sa 1 do 5 halogen grupa nezavisno izabranih od hloro i fluoro, ili hloro ili fluoro ; R<7>je Cl ili fluoro; X je CR<8>ili N pri čemu R<8>je Cl ili fluoro ; i R9jeNRaR\ Ra je izabran od vodonika, Ci-6alkil, C2-6alkenil, Cs.g cikloalkil, C(0)OC-i-6alkil i C1-6alkanoil, pri čemu svaka od gore navedenih grupa može da uključi jedan ili više supstituenata po izboru pri čemu su hemijski mogući izabrani od halo, het, fenil, hidroksi, -C(0)OH,-C(0)OCi-6alkil, Ci-6alkil, d.6 haloalkil, C3-8cikloalkil, d_6 alkoksi, C-i-6 haloalkoksi, amino, d-6 alkil amino i di d-6 alkil amino; R<b>je izabran od vodonika, Ci-6alkil, C2-6alkenil, d-6 alkanoil i C(0)OCi-6alkil, pri čemu svaka od gore navedenih grupa može da uključi jedan ili više supstituenata po izboru pri čemu su hemijski mogući izabrani od halo, fenil, hidroksi, -COOH,-C(0)OCi-6alkil, d-6 alkil, C-i-6 haloalkil, C3-acikloalkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alklil amino i di d-6 alkil amino; ili R<a>i R<b>zajedno sa N atomom za koji su pripojeni mogu da grade tri- do sedmo-člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više dodatnih N, O ili S atoma i pri čemu navedeni heterociklični prsten može da nosi po izboru jedan ili više supstituenata izabranih od okso, halo, het, fenil, hidroksi, -COOH,-C(0)Od-6 alkil, d-6 alkil, Ci-6haloalkil, C3.8cikloalkil, d-6 alkoksi, d-6 haloalkoksi, amino, C1-6alkil amino i di Ci-6alkil amino; i het predstavlja četiri- do sedmo-članu heterocikličnu grupu, koja je aromatična ili nearomatična i koja sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od azota, kiseonika, sumpora i njihove smeše, i pri čemu navedeni heterociklični prsten je po izboru supstituisan, gde to valenca dopušta, sa jednim ili više supstituenata izabranih od halo, cijano, nitro, C1-6alkil, C1-6haloalkil, Ci_6alkoksi, OC(0)d-6alkil, C(0)d-6alkil, C(0)Od-e3iki! i NR<c>R<d>, pri čemu suR<c>i R<d>nezavisno izabrani od vodonika, d-6 alkil i C2-6alkenil, pri čemu svaka od navedenih grupa može da uključi jedan ili više supstituenata po izboru, i pri čemu su hemijski mogući izabrani od halo, fenil, hidroksi, -COOH, C(0)Od.6 a'kil>C1-6alkil, d-6 haloalkil, C3-8cikloalkil, d-6 alkoksi, d-6 haloalkoksi, amino, d-6 a'kH amino i di d_6 alkil amino; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, uz uslov da najmanje jedanodR<2>,R3, R<4>, R<5>, ili R<6>je fluoro.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je CF3ili SF5.
3. Jedinjenje prema zahteviu 1 ili 2, pri čemu R2 je CF3ili CHF2,.
4. Jedinjenja prema bilo kome od zahteva 1 do 3, pri čemu oba R<3>i R<4>predstavljaju fluoro iR<5>iR<6>predstavljaju uvodonik.
5. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 1 do 4, pri čemu R<2>je CF3 , oba R<3>i R<4>predstavljaju fluoro i R<5>i R<6>predstavljaju vodonik.
6. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 1 do 5, pri čemu X je CR<8>i oba R<7>i R<8>suhloro.
7. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 1 do 6, pri čemu R9 je izabran od NH2, Ci.
6alkoksikarbonilamino, sa supstitucijom po izboru na alkil grupi sa jednom ili više fluoro grupa, di-Ci.6alkilamino i het, Ci.6alkilamino, sa supstitucijom po izboru na alkil grupi sa jednom ili više fluoro grupa, C3.8cikloalkil, fenil i het.
8. Jedinjenje prema bilo kome od zahteva 1 do 7, pri čemu R<9>je NH2.
9. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano od 5-amino-1 - [2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (1,2,2- trifluorociklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1 -[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(pentaflurociklopropil)-1 H-pirazol- 3-karbonitril; 5-amino-4-(2,2-dihloro-1 -fluorociklopropil)-1 -l2,6-dihloro-4- (trifluorometil)-fenil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4-(pentafluorociklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- (1,2,2-trifluorociklopropil)-1/-/- pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(2,2-difluorociklopropil)-1 H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-4-[2, 2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1-[2,6-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1fy-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- [1- (difluorometil)-2,2-difluorociklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-4- {1- [hloro (fluoro) metil]-2,2-difluorociklopropil}-1- [2, 6-dihloro- 4-(trifluorometil) fenil]-1 H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [1- (difluorometil)-2,2,3,3-tetraf luoroci klopropi I]-1 H-pirazol-3-karbonitri I; S-amino-l-p.e-dihloro^trifluorometiOfenilj^-p^^.S-tetrafluoro-l-(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitrile; 1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-5- (metilamino)-l H-pirazol-3-karbonitril 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-(trifluoromethoksi) fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciklopropil]-1H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-(trifluoromethoksi)fenil]-4-[1-(difluorometil)- 2,2,3,3-tetrafluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4- (trifluoromethoksi) fenil]-4- [1- (difluorometil)- 2,2-difluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(fluorometil)ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril ; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- (2, 2-difluoro-1-metilciklopropil)-1H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- {2,6-dihloro-4- [(trifluorometil)tio]fenil}-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ; etil 3-cijano-1- [2,6-dihloro-4-(trilfuorometil)fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-5-ilkarbamat; 1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil)-ciklopropil]-5- (2-okso-1, 3-oksazolidin-3-il)-1 H-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [3-hloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril ; 2- (dimetilamino)etil 3-cijano-1 - [2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trilfuorometil)ciklopropil]-1/-/-pirazol-5-ilkarbamat; 2,2,2-trilfuoroetil 3-cijano-1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2,2-difluoro-1- (trifluorometil) ciklopropil]- 1H-pirazol-5-ilkarbamat; 5-amino-1 - {2,6-dihloro-4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil) ciklopropil]- 1H-pirazol-3-karbonitril ; 1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil) fen i l]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil)-ciklopropil]-5- [(piridin-4-ilmetil)amino]- 1H-pirazol-3- karbonitril; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-(difluoromethoksi)fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1/-/-pirazol-3-karbonitril; 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4- [1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociklopropil]-1 H-pirazoI-3-karbonitril; Izopropil 3-cijano-1 - [2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 - (trifluorometil) ciklopropil]- 1/-/-pirazol-5-ilkarbamat; piridin-4-ilmetil 3-cijano-1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil) fenill-4-[2,2- difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1/-/-pirazol-5-ilkarbamat; piridin-3-ilmetil 3-cijano-1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil) fenil]-4- [2,2- difluoro-1 -(trifluorometil)ciklopropil]-1 /-/-pirazol-5-il]-karbamat; piridin-2-ilmetil 3-cijano-1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil) fenill-4-[2,2- difluoro-1-(trifluorometil) ciklopropil]-1/-/-pirazol-5-ilkarbamat; 1 H-imidazol-5-ilmetil 3-cijano-1- [2,6-dihloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1 -(trifluorometil)ciklopropil]-1 H-pirazol-5-ilkarbamat; 2- pirolidin-1-iletil 3-cijano-1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-4-[2,2- difluoro-1-(trifluorometil)ciklopropil]-1H-pirazol-5-ilkarbamat; i 5-amino-4-{1 -[hloro (difluoro) metil]-2, 2-difluorociklopropil}-1-[2, 6-dihloro-4-(trifluorometil) fenil]-1 /-/-pirazol-3-karbonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
10. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-pentafluorotiofenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)- ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je je 5-amino-1- [2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)- ciklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
12. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je je 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1,2,2-trifluorociklopropil]-1 H-pirazol-3-karbonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
13. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje je je 5-amino-1-[2,6-dihloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (pentafluorociklopropil)-l H-pirazol-3-karbonitril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
14. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija, naznačena time što sadrži jedinjenje fomule (I), ili njegovu farmaceutskii prihvatljivu so I pogodni ekscipijent ili nosač
15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kome od zahteva 1 do 13 za upotrebu kao leka..
16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kome od zahteva 1 do 13 za upotrebu kao paraziticidnog leka
17. Upotreba jedinjenja Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli prema bilo kome od zahteva 1 do 13, za prouzvodnju humanog ili animalnog paraziticidnog leka.
18. Proces za proizvodnju jedinjenja formule (I), gde R<9>predstavlja NH2, reagovanjem jedinjenja formule (IX) sa jedinjenjem formule (X) po izboru u prisustvu kiseline, pri čemu: R<1>do R<7>i X su kao što je ranije definisano u odnosu na jedinjenja formule (II): L je aktivaciona grupa; i Zje kompatibilni protivjon, što je praćeno uklanjanjem grupe L.
RSP-2008/0609A 2003-12-18 2004-12-15 Supstituisani arilpirazoli kao paraziticidna sredstva RS51111B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0329314.9A GB0329314D0 (en) 2003-12-18 2003-12-18 Substituted arylpyrazoles
PCT/IB2004/004193 WO2005060749A1 (en) 2003-12-18 2004-12-15 Substituted arylpyrazoles as parasiticidal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51111B true RS51111B (sr) 2010-10-31

Family

ID=30471290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0609A RS51111B (sr) 2003-12-18 2004-12-15 Supstituisani arilpirazoli kao paraziticidna sredstva

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7435753B2 (sr)
EP (1) EP1705989B8 (sr)
JP (2) JP4805164B2 (sr)
KR (1) KR100815637B1 (sr)
CN (1) CN100377645C (sr)
AR (1) AR046942A1 (sr)
AT (1) ATE413809T1 (sr)
AU (1) AU2004304717B2 (sr)
BR (1) BRPI0417810B8 (sr)
CA (1) CA2549479C (sr)
CY (1) CY1108649T1 (sr)
DE (1) DE602004017782D1 (sr)
DK (1) DK1705989T3 (sr)
EA (1) EA010740B1 (sr)
ES (1) ES2315724T3 (sr)
GB (1) GB0329314D0 (sr)
IL (1) IL175992A0 (sr)
IS (1) IS8492A (sr)
MA (1) MA28269A1 (sr)
MX (1) MXPA06007006A (sr)
NO (1) NO20062549L (sr)
NZ (1) NZ547565A (sr)
PL (1) PL1705989T3 (sr)
PT (1) PT1705989E (sr)
RS (1) RS51111B (sr)
SI (1) SI1705989T1 (sr)
TN (1) TNSN06187A1 (sr)
TW (1) TW200526605A (sr)
UA (1) UA83397C2 (sr)
UY (1) UY28670A1 (sr)
WO (1) WO2005060749A1 (sr)
ZA (1) ZA200604715B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
AU2006257647A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasites
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
JP5396085B2 (ja) 2005-12-14 2014-01-22 マクテシム・ケミカル・ワークス・リミテツド ５−アミノ−１−［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］−１ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの多形および非晶形
FR2928919B1 (fr) * 2008-03-19 2011-07-29 Rhodia Operations Procede de preparation de l'acide difluoroacetique et de ses sels
CN102186809A (zh) 2008-08-14 2011-09-14 拜尔农作物科学股份公司 杀虫性的4-苯基-1h-吡唑
EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2010-05-12 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
JP5540067B2 (ja) * 2009-03-16 2014-07-02 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ピラゾール誘導体の調製方法
EP2253617A1 (de) 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
US20110129574A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-02 Pathak Chandrashekhar P Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables
WO2011124998A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
JP2012046486A (ja) * 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
PH12013500164A1 (en) 2010-08-05 2015-07-08 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
FR2972452B1 (fr) 2011-03-09 2013-03-15 Rhodia Operations Procede de preparation du difluoroacetonitrile et de ses derives
PL2683723T3 (pl) 2011-03-10 2017-07-31 Zoetis Services Llc Spirocykliczne pochodne izoksazoliny jako środki przeciwpasożytnicze
BR112013024074A2 (pt) 2011-03-22 2019-09-24 Zoetis Llc derivado de isoxazolina como agentes antiparasitários
EP2814825B1 (en) 2012-02-03 2016-03-23 Zoetis Services LLC Dihydrofuran azetidine derivatives as antiparasitic agents
EP2855457A1 (en) 2012-05-09 2015-04-08 Zoetis Products LLC Azetidine derivatives as antiparasitic agents
US20150297565A1 (en) 2012-12-12 2015-10-22 Zoetis Services Llc Phenylpyrazole injectable compositions
DE102023117229A1 (de) 2023-06-29 2025-01-02 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Fluorcyclopropylierungsreagens

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713769D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE65013T1 (de) 1986-12-05 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-onfl¨ssigformulierung.
DE3706993A1 (de) 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
JPH08208620A (ja) * 1995-02-03 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd アミノピラゾール誘導体、その製造法および用途
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
EP0851913B1 (en) 1995-08-11 2004-05-19 Novozymes A/S Novel lipolytic enzymes
JPH0987111A (ja) 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
ES2191076T3 (es) 1995-12-19 2003-09-01 Bayer Cropscience Sa Nuevos derivados de 1-aril-pirazol y su empleo como plaguicidas.
GR1002899B (el) 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
IE970215A1 (en) 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
GR970100096A (el) 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
TW524667B (en) * 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
GB9801851D0 (en) * 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
GB9810354D0 (en) * 1998-05-14 1998-07-15 Pfizer Ltd Heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
HK1096824A1 (en) 2007-06-15
ES2315724T3 (es) 2009-04-01
UA83397C2 (uk) 2008-07-10
EA010740B1 (ru) 2008-10-30
GB0329314D0 (en) 2004-01-21
BRPI0417810B1 (pt) 2018-11-21
DK1705989T3 (da) 2009-01-19
NO20062549L (no) 2006-06-27
KR100815637B1 (ko) 2008-03-20
MA28269A1 (fr) 2006-11-01
NZ547565A (en) 2009-07-31
PL1705989T3 (pl) 2009-04-30
MXPA06007006A (es) 2006-08-31
BRPI0417810B8 (pt) 2021-05-25
AR046942A1 (es) 2006-01-04
SI1705989T1 (sl) 2009-02-28
IS8492A (is) 2006-05-31
DE602004017782D1 (de) 2008-12-24
US7435753B2 (en) 2008-10-14
UY28670A1 (es) 2005-07-29
EP1705989B8 (en) 2009-03-25
CN100377645C (zh) 2008-04-02
JP2008174563A (ja) 2008-07-31
EP1705989B1 (en) 2008-11-12
ZA200604715B (en) 2007-03-28
AU2004304717B2 (en) 2010-11-18
AU2004304717A1 (en) 2005-07-07
EA200600979A1 (ru) 2006-10-27
JP4805164B2 (ja) 2011-11-02
CY1108649T1 (el) 2014-04-09
TNSN06187A1 (fr) 2007-11-15
EP1705989A1 (en) 2006-10-04
KR20060101777A (ko) 2006-09-26
BRPI0417810A (pt) 2007-04-10
CA2549479C (en) 2009-08-18
ATE413809T1 (de) 2008-11-15
IL175992A0 (en) 2006-10-05
PT1705989E (pt) 2009-01-20
TW200526605A (en) 2005-08-16
JP2007514735A (ja) 2007-06-07
CN1893825A (zh) 2007-01-10
CA2549479A1 (en) 2005-07-07
WO2005060749A1 (en) 2005-07-07
US20050148649A1 (en) 2005-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100815637B1 (ko) 살충제로서 치환된 아릴피라졸
RU2381218C2 (ru) Замещенные арилпиразолы в качестве агентов для уничтожения паразитов
JP4312256B2 (ja) 寄生生物に対して使用する置換アリールピラゾール
AU2007331173B2 (en) Substituted arylpyrazoles
AU2006257638A1 (en) Substituted arylpyrazoles
HK1096824B (en) Substituted arylpyrazoles as parasiticidal agents
HK1113060A (en) Substituted arylpyrazoles as parasiticidal agents