RS51104B

RS51104B - Farmaceutski preparat za topičnu primenu

Info

Publication number: RS51104B
Application number: YUP-1014/04A
Authority: RS
Inventors: Rudolf Dr. Linder; Christina Bolle
Original assignee: Nycomed Gmbh.
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2010-10-31
Also published as: HK1079437A1; ATE417628T1; NO20045656L; IL164935A0; CY1121133T1; HK1079445A1; DK1511516T3; MXPA04011528A; EP1511481B1; EA200401517A1; EP1511481A1; ES2693094T3; IL165065A0; DE60325354D1; LT2020243T; CN1655823B; CA2486917A1; EA010416B1; CN1655782A; US20060084684A1

Abstract

Primena jedinjenja odabrano iz grupe koja se sastoji od roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida piridin ostatka roflumilasta i njegove soli u proizvodnji farmaceutskog preparata za topičnu primenu, za upotrebu na koži, za lečenje dermatoze odabrane iz grupe od psorijaze (vulgaris), toksičnog i alergijskog kontaktnog ekcema, atopičnog ekcema, seboreičnog ekcema, lišaja complex, opekotine od sunca, svraba u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofičnih ožiljaka, diskoidnog lupus eritrematosusa, filokularnog i ekstenzivnog piodermasa, endogene i egzogene akne, akne rosace i drugih proliferativih, zapaljivih i alergijskih kožnih oboljenja. Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.

Description

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske tehnologije i opisuje farmaceutski preparat za topičnu primenu koji sadrži kao aktivnu supstancu roflumilast. Pronalazak se dodatno odnosi na postupke za proizvodnju farmaceutskog preparata za topičnu primenu. Pronalazak se naročito odnosi na primenu za lečenje dermatoze.

Stanje tehnike

Ciklični nukleotidni fosfodiesterazni (PDE) inhibitori (posebno tip 4) su trenutno od posebnog značaja kao nova generacija aktivnih sastojaka za lečenje zapaljivih oboljenja, posebno oboljenja disajnih puteva, kao što su astma ili ometanja disajnih puteva (kao što su, na primer, COPD = hronično oboljenje plućnog ometanja). Brojni PDE 4 inhibitori su trenutno podvrgnuti naprednom kliničkom testiranju, uključujući dozirne oblike za oralno uzimanje koji uključuju aktivni sastojak N-(3,5-dihlor-pirid-4-il)-3-ciklopropil metoksi-4-difluormetoksibenzamid (INN: roflumilast). Ovo i druga jedinjenja sa benzamidnom strukturom i njihova upotreba kao cikličnih nukleotidnih fosfodiesteraza (PDE) inhibitora je opisana u WO 95/01338. Ovi aktivni sastojci su predloženi u WO 95/01338, takodje, za lečenje izvesnih oboljenja kože Qtao što su, na primer, dermatoze). EO 00/53182 predlaže upotrebu roflumilasta ili njegovih N-oksida za lečenje multiple skleroze.

Za lečenje oboljenja kože je poželjno da se obezbedi aktivni farmaceutski sastojak u farmaceutskom preparatu pogodnom za topičnu primenu. Kako osobe sa iskustvom znaju, medjutim, mera za dozirni oblik za topičnu primenu može biti razlog da je krajnje teško ili je nemoguća namera da se uzima aktivni sastojak koji ima veoma malu rastvorljivost. Tako, na primer, rastvorljivost u vodi je pronadjena za PDE 4 ihibitor N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksibenzamid (INN: roflumilast), koji je opisan u WO 95/1338, da je samo 0,53 mg/L na 21 °C.

Opis pronalaska

Sada je pronadjeno, iznenadjujuće, da farmaceutski preparati za topičnu primenu uključuju slabo rastvorljiv PDE 4 inhibitor roflumilast i pokazuje veoma dobar efekat u lečenju dermatoza za lokalnu primenu na koži. Takodje, pronadjeno je, potpuno iznenadjujuće, pored lokalnog efekta da ima odličan sistemski efekat koji se može uporediti sa onim koji ima oralni oblik.

Prvi aspekt pronalaska je, dakle, farmaceutski preparat koji se može primenjivati topično

i sadržo aktivni farmaceutski sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutskih nosača i/ili escipijenata pogodnih za topičnu primenu, aktivni farmaceutski sastojak je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njegove soli.

Roflumilast je INN za jedinjenja formule I

u kojoj

Rl je difluormetoksi,

R2 je ciklopropilmetoksi i

R3 je 3,5-dihlorpirid-4-il.

Ovo jedinjenje ima hemijsko ime N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksibenzamid (INN: roflumilast). N-oksid roflumilasta ima hemijsko ime 3-ciklopropilmetoksi-4-dilfuormetoksi-N- (3,5-dihlorpirid-4-il 1-oksid) benzamid.

Ovo jedinjenje formule I, njegove soli, N-oksid, njegove soli i upotreba jedinjenja kao fosfodiesteraze (PDE) 4 inhibitora su opisani u internacionalnoj patentnoj prijavi WO 95/01338.

Soli pogodne za jedinjenja formule I - zavisno od supstitucije - su sve kiselinski adicione soli ali, naročito sve soli sa bazama. Posebno mogu biti pomenute farmaceutski prihvatljive soli neorganskih i organskih kiselina i baza, koje se normalno koriste u farmaceutskoj tehnologiji. Farmaceutski neprihvatljive soli koje, na primer, mogu biti polazni proizvodi za postupak dobijanja jedinjenja pronalaska u industrijskim okvirima se prevode u farmaceutski prihvatljive soli pomoću postupaka poznatih za istraživače sa iskustvom. Ove pogodne, sa jedne strane, su vodo-rastvorne i vodo-nerastvorne kiselinske adicione soli kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidro-ksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, kiseline koje se koriste za dobijanje soli u ekvimolarnom odnosu ili nekom drugom njihovom odnosu zavisno od toga da li su kiseline monobazne ili polibazne i koja se so želi dobiti.

Sa druge strane soli sa bazama su, takodje, posebno pogodne. Primeri baznih soli koji se mogu pomenuti su litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, aluminijumove, magnezijumove, titanijumske, amonijum, megluminske ili guanidinijumove soli, koje se koriste, još jednom, na osnovu toga koja se so dobija upotrebljavaju u ekvimolarnim količinama ili nekim različitim njihovim odnosom.

Udeo (u težinskim procentima prema težini završnog farmaceutskog preparata; w/w) aktivnog farmaceutskog sastojka u faramaceutskom preparatu pronalaska je uobičajeno od 0,001 do 50 % težinskih. Proporcija aktivnog farmaceutskog sastojka je poželjno do 1 % težinskih.

Farmaceutski nosači i/ili ekscipijent, pogodni za topičnu primenu, su poželjno prema pronalasku uobičajeni nosači i/ili ekscipijenti poznati istraživačima sa iskustvom u vezi sa farmaceutskim preparatima za primenu na koži (= dermatološki). Primeri koji se mogu pomenuti su nosači i/ili ekscipijenti koji su pogodni za proizvodnju praškastih pudera, emulzija, suspenzija, sprejeva, ulja, masti, čvrste masti, kremova, pasti, gelova, pene ili rastvora i transdermalnih terapeutskih sistema.

Topični farmaceutski preparat opisan u predmetnom pronalasku se može proizvesti prema postupku bliskom istraživačima sa iskustvom.

Uobičajene dermatologije i njihova proizvodnja i poželjni nosači i/ili ekscipijenti za pojedinačne farmaceutske preparate su opisani, na primer, u knjizi "Pharmazeutische Technologie" (Sucker, Fuchs, Speiser, GeorgThieme Verlag, 1978 od strane 629).

Pronalazak u prvom rešenju opisuje topični farmaceutski preparat koji je u vidu polučvrstog dozirnog oblika. Primeri koji se mogu pomenuti su, posebno, ulja (to jest, rastvori ulja, suspenzije ulja), kreme, gelovi ili paste.

Emulzije ulje u vodi ili voda u ulju se obično odnose na kreme. Uglavnom se za uljanu fazu koriste masni alkoholi, npr. lauril, cetil ili stearil alkohol, masne kiseline, npr. palmitinska ili stearinska kiselina, tečni ili čvrsti parafini ili ozokerit, tečni ili čvrsti voskovi, npr. izopropil miristat, prirodne ili sintetičke masti, npr. triglicerid masne kiseline kokosa, čvrsta ulja, npr. hidrogenovano ulje kikirikija ili dabrovo ulje ili masne kiseline estara glicerola, npr. glicerol monoesterat ili glicerol diesterat. Pogodni emulgatori su površinski aktivne materije, npr. nejonogene površinski aktivne materije, npr. estri masnih kiselina polialkohola ili etilen oksid koji je njima dodat, kao što su estri poliglicerol masne kiseline ili estri polioksietilen sorbitan masne kiseline (Tween®: ICI), estri sorbinske masne kiseline (Span®: ICI), kao što su, na primer, sorbit oleat i/ili sorbit izostearat, steroli, takodje, estri polioksietilen masnih alkohola ili estri masnih kiselina ili anjonski površinske aktivne materije, kao što su soli alkalnih metala ili sulfati masnih alkohola, npr. natrijum lauril sulfat, natrijum cetilsulfat ili natrijum stearil sulfat, koji se normalno koriste u prisustvu navedenih masnih alkohola, npr. cetil alkohola ili stearil alkohola. Moguće je da se između ostalog u vodenu fazu doda agens koji sprečava da se krema osuši, npr. polialkohol kao što je glicerol, sorbitol, propilen glikol i/ili polietilen glikoli, takodje, konzervansi, mirisi, itd.

Ulja mogu biti anhidrovana i sadržati kao osnovu parafine koji su pogodni za topičnu primenu i na telesnoj temperaturi su u vidu tečnosti, posebno nisko viskozni parafin, takodje, navedene prirodne ili sintetičke masti, npr. triglicerid masne kiseline kokosa, čvrsta ulja, npr. hidrogenovano kikiriki ili dabravo ulje, masna kiselina delimičnih estara glicerola, npr. glicerol monostearata i distearata, silikoni, npr. polidimetilksiloksan, npr. heksametildisiloksane ili oktametiltrisiloksane i, na primer, masne alkohole pomenute u vezi sa hidrovanim kremama i povećanjem kapaciteta primanja vode i sterole, drvni voskovi, ostali emulgatori i/ili drugi aditivi.

U slučaju gelova, napravljena je razlika izmedju hidrovanih, anhidrovanih i gelova sa niskim sadržajem vode, koji se sastoje od nabubrujućeg gel formirajućeg materijala. Uglavnom su pogodni transparentni hidrogelovi zasnovani na neorganskim ili organskim makromolekulima. Makromolekulske nerganske komponente, sa gel formirajućim osobinama, su pre svega hidrovani ili vodo apsorbujući silikati kao što su aluminijum silikati, npr. bentonit, magnezijum/aluminijum silikati, npr. Veegum® - Vanderbilt Exp. Corp., ili koloidna silika, to jest Aerosil® - Degussa. Primeri makromolekulskih organskih supstanci koje se upotrebljavaju su prirodni, polusintetički ili sintetički polimeri. Prirodni ili polusintetički polimeri su izvedeni, na primer, iz polisaharida sa različitim ugljovodoničnim jedinicama, kao što su celuloza, škrob, tragagantova guma, gumi arabika, agar-agar, želatin, alginska kiselina i njihove soli, npr. natrijum alginat i njegovi derivati, niska alkil celuloza, na primer metil- ili etil celuloza, karboksi- ili hidroksi-niska-alkil celuloza, npr. karboksimetil- ili hidroksipropil celuloza. Jedinice sintetičkih gel formirajućih polimera su, na primer, nezasićena, supstituisana alifatična jedinjenja kao što su vinil alkohol, vinilpirilidin, akrilna ili metakrilna kiselina. Primeri koji se mogu pomenuti za ovakve polimere su derivati polivinil alkohola, kao što je Polyviol® - Genral Aniline, poliakrilati i polimetakrilati, kao što je Rohagit S® - Rohm i Haas. Moguće je da se dodaju uobičajeni aditivi kao što su konzervansi ili mirisi u gelove.

Paste i kremovi ili ulja se sastoje iz komponenata pomenutih ovde gore i sekreciono-apsorpcioni praškasti puder sadrži takve metalne okside, to jest titanijum-oksid ili cink-oksid, takodje talk i/ili aluminijum silikate koji imaju zadatak da vezuju vlagu ili sekrete.

Pronalazak otkriva poželjno rešenje, u kome je topični farmaceutski preparat

polučvrsti farmaceutski preparat sa jednim nosačem koji je polietilen glikol, posebno polietilen glikol 400.

Pronalazak otkriva dodatno rešenje, u kome je topični farmaceutski preparat transdermalni terapeutski sistem (TTS), na primer, sistem kao što je opisano u Pharmazeutiche Technologie: Moderne Arzeiformen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997, strane 812 i dalje. TTS je okarakterisan u principu sa definisanim obezbedjivanjem medicinske supstance na kožu, ukupna doza medicinske supstance u TTS, ukupnom površinom koja je moguće različita od toga za otpuštanje medicinske supstance, pokrivajuće površine (sloj prevlake) koji je propustljiv za medicinsku supstancu, rezervoarom medicinske supstance, kontrolom elementa koji su odgovorni za snabdevanje medicinske supstance na kožu, (osetljivost na pritisak), prihvatajućeg sloja i odvojivost sloja. Moguće je tom prilikom da više od jedne funkcije bude ispunjena sa jednim istim elementom, to jest rezervoarom koji kontroliše i funkciju prijanjanja za pogodni adhezivni matriks. U pogledu farmaceutske tehnologije TTS se kategoriše prema načinu kontrolne funkcije koja se očekuje tako da se može posmatrati kako se kontroliše snabdevanje medicinske supstance na kožu. Primeri koji se pominju ovde su TTS sa propustljivom membranom sa kontrolisanim otpuštanjem (membransko umereno otuštanje leka), TTS sa matriksom difuziono kontrolisanog otpuštanja i TTS sa mikrorezervoarom iz rastvora sa kontrolisanim otpuštanjem.

TTS sa membransko propustljivo-kotrolisanim otpuštanjem se karakteriše sa polimernom membranom sastavljenom od PVA-VA kopolimera (Chronomer®) koja kontroliše propustljivost medicinske supstance iz rezervoara u kožu. Medicinske supstance su polazno u obliku čvrstih čestica ili kao disperzija ili rastvor u rezervoaru. Polimerna membrana može biti vezana za rezervoar na različite načine (ekstruzijom, enkapsulacijom, mikroenkapsulacijom). TTS sa matriks difuzionim kontrolisanim otpuštanjem ima uporedivo sličnu strukturu. Oni sadrže bez odvajanja kontrolni element. Otpuštanje medicinske supstance je kontrolisano preko lipofilnog ili hidrofilnog polimernog matriksa i/ili vezujućeg sloja. Moguće je napraviti razliku, prema karakteristikama matriksa, izmedju TTS sa matriksom u gel obliku i TTS koji predstavlja čvrste polimerne ploče. Rezervoar medicinske supstance se gradi sa medicinskom supstancom rastvorenom u matriksu (monolitni sistem) ili homogenom disperzijom čvrstih čestica medicinske supstance. Matriks TTS se može napraviti mešanjem čestica medicinske supstance sa viskoznom tečnošću ili polučvrstim polimerom na sobnoj temperaturi, nakon čega se umrežava u polimerne nizove. Druga mogućnost je, takodje, mešanje medicinske supstance na višoj temperaturi sa razmekšanim polimerom (tehnika vrućeg topljenja) ili dve komponente (rastvorene u organskom rastvaraču) koje se mešaju zajedno i rastvarač se zatim ukloni u vakuumu (uparavanje rastvarača). Mogući oblici koji se dobijaju se izlivaju u odgovarajuće kalupe, šire sa specijalnim sredstvima (noževima) ili sa ekstruzijom. U slučaju TTS sa mikrorezervoarom iz rastvora sa kontrolisanim otpuštanjem (mikrozatopljeno izbacivanje leka, MDD princip) iz brojnih mikroodeljaka koji sadrže aktivni sastojak u kome je 10-200 um veličina čestica ugradjena u matriks i koji predstavljaju oba rezervoara i kontrolisano otpuštajući element. Zbog matriksa ovi TTS su stvarno utvrdjeni kao matriks sistemi. Za proizvodnju medicinske supstance se polazno disperguju zajedno sa vodom i 40 % polietilen glikolom 400 u izopropil palmitatu koji služi kao propustljivi pokretač. Dobijena disperzija se ubacuje korišćenjem specijalne visoko energetske disperzione tehnike u viskozni silikonski elastomer uz istovremeno podvrgavanje reakciji katalitičke polimerizacije. Medicinska supstanca koja sadrži matriks se može oblikovati prvenstveno topljenjem ili ekstruzionim tehnikama pre nego što se kombinuje sa nosačem na način koji je već opisan. Zavisno od fizičko-hemijskih osobina medicinske supstance i početnog oslobadjanja, moguće je da se matriks pokrije sa slojem biokompatibilnog polimera u cilju bolje promene mehanizma i brzine oslobadjanja.

Pronalazak otkriva drugo rešenje, u kome topični farmaceutski preparat je dozirni oblik za korišćenje za oči (oftalmologija). Primeri koji se mogu pomenuti u vezi ovog su očna kupatila ili očni losioni, ubacivanje u oko, ulja za oči, očni sprejevi, očne kapi, preparati za ubacivanje unutar oka i masti za očni kapak. Pronalazak u poželjnom rešenju otkriva, dozirni oblik koji je u vidu masti za oči i kapi za oči. Kapi za oči poželjno sadrže, prema pronalasku, vodene ili uljne suspenzije aktivnog sastojka. Poželjno je u vezi sa ovim da veličina čestice aktivnog sastojka koja se koristi bude u 90 % manja od 10 um.

Poželjno korišćeni u slučaju vodene suspenzije su suspenzije stabilizatora kao što su, na primer, supstituisana celuloza (npr. metil celuloza, hidroksiperopilmetil celuloza), polivinil alkohol, potivinilpirilidon, uz dodatak konzervansa (npr. hlorkrezol, fenilmerkuri jedinjenja, feniletanol, benzalkonijum hlorid ili smeše pojedinačnih komponenata) i, gde je povoljno, natrijum-hlorid u vidu izotoničnog rastvora. Poželjno korišćenji, u slučaju uljnih kapi za oči su dabrovo ulje, ulje kikirikija ili triglicerida srednje dužine lanca. Moguće je u slučaju uljnih kapi za oči da se upotrebi, prema pronalasku, uljna osnova koja ima sledeće osobine: sterilna ili sa ekstremno niskim sadržajem mikroba, ne iritirajuća, dobre aktivnosti, dobre raspodele aktivnog sastojka ili njihovog rastvora ulja, savitljivost, brza raspodela kao finog filma preko očne površine, dobra adhezija za oko, dobra stabilnost i nisko umanjenje vidljivosti. Ugljovodnik- ili holesterol sadržana osnova će na taj način poželjno biti iskorišćena za uljne kapi. U slučaju peroleja, tečni parafin se poželjno dodaje iz konzistentnih razloga. Da bi se dobila dobra raširenost poželjno je, prema pronalasku, da se obezbedi kompozicija ograničene viskoznosti. Viskozitet na 32 °C je poželjno da bude ispod 1 000 mPa • s, a optimalna vrednost je poželjno ispod 300 mP • s. U slučaju suspenzije ulja poželjno je, prema pronalasku, da 90 % čestica aktivnog sastojka bude ispod 10 \. im i da nema čestica iznad 90 um. U slučaju voda/ulje uljnih emulzija poželjno je, prema pronalsku, da se dodaju konzervansi kao što su benzalkonijum hlorid, tiomersal ili feniletil alkohol.

Primeri

Proizvodnja dozirnog oblika iz pronalaska

Primeri

Sadržaj 550 grama

Proizvodnja se izvodi preko rastvaranja aktivnog sastojka u formulisanoj količini polietilen glikola na oko 60-70 °C. Oko 90 grama prečišćene vode se doda i meša do homegenizacije i karbopol 934 se zatim homogeno disperguje u njemu uz mešanje sa velikom brzinom. Kada se mešanje uspori rastvor natrijum-hidroksida se dodaje sve dok se ne dostigne pH od 6,5-7,5. Zaostala voda se doda do konačne težine i homogeno izmeša.

Primer 2

Sadržaj 550 grama

Proizvodnja se izvodi preko tretiranja dva polietilen glikola na 70 °C dok se ne dobije bistar istopljeni rastvor. Aktivni sastojak se doda tako da se dobije bistar rastvor. Preparat se ohladi do sobne temperatrure uz sporo mešanje.

Primer 3

Sadržaj 550 grama

Proizvodnja se izvodi pravljenjem bistrog rastvora prirodnog ulja, cetostearil alkohola i Tego Care 150 na oko 70 °C. Polietilen glikol, u kome je roflumilast bio rastvoren, se tada umeša korišćenjem mešalice sa velikom brzinom. Voda se zagreje do 70 °C i doda u lipidnu fazu. Turax se koristi za homogenizaciju. Preparat se zatim meša sve dok se ne ohladi (sobna temperatura).

Primer 4

Sadržaj 100 grama

Proizvodnja se izvodi zagrevanjem svih komponenata (osim vode) zajedno do oko 70 - 80°C da se dobije bistar rastvor. Voda se zatim doda uz mešanje i dobijanje nastavi na takav način što se hladi do sobne temperature uz mešanje.

Primer 5

Sadržaj 100 grama

Proizvodnja se izvodi pravljenjem bistrog istopljenog tečnog parafina, vunenog voska i belog petroleuma na oko 80 °C. Mikronizovani aktivni sastojak se doda i dobijanje se nastavi uz mešanje sve dok se ne ohladi do sobne temperature.

Primer 6

Proizvodnja se izvodi prema analogiji iz Primera 5.

Primer 7

Proizvodnja se izvodi prema analogiji iz Primera 4.

Primer 8

Proizvodnja se izvodi prema analogiji iz Primera 4.

Primer 9

Kompozicija za ulje za oči (količina za 1 000 grama)

Proizvodnja: Bistar istopljeni cetil alkohol, visoko viskozni parafin i beli petroleum se izmešaju na oko 70 °C. Mikronizovani roflumilast (90 % čestica ispod 10 p.m) se umeša i u homegenizovana disperzija se dobija korišćenjem Ultra-Turrax-a. Suspenzija se ohladi do sobne temperature uz mešane i koristi za punjenje odgovarajućih tuba.

Primer 10

Kompozicija za rastvor za kapi u obliku emulzije (količina za 1000 mililitara)

Proizvodnja: Prvo se roflumilast, a zatim lecitin rastvori u trigliceridu srednje dužine lanca i glicerol doda na 30 °C - 40 °C. Uz živo mešanje prečišćena voda se doda i zatim homegenizuje sve dok veličina kapi disperzne faze ne bude ispod 500 nm. Tiomersal se rastvori uz mešanje. Emulzija se filtrira kroz filter od 0,45 u.m i razdeli u odgovarajuće posude.

Primer 11

Kompozicija za rastvor za ulje za nos (količina za 1 000 grama)

Proizvodnja: Bistar rastopljeni cetil alkohol, parafin visokog viskoziteta, vuneni vosak i beli petroleum se izmešaju na oko 70 °C. Mikronizovani roflumilast (90 % čestica ispod 10 |im) se umeša i homogenizovana disperzija se dobija korišćenjem Ultra-Turrax-a. Suspenzija se ohladi do sobne temperature uz mešanje i koristi za punjenje odgovarajućih tuba.

Istraživanja farmakokinetike farmaceutskih preparata za mesto oboljenja

Uporedjivanje farmakokinetičkih parametara dobiiania farmacetuskih preparata za mesto

oboljenja iz pronalaska u oralnom obliku

Primer A

Dobijanje odgovara onom iz Primera 7 i dobijanje odgovara onom iz Primera 8 i sadrži [<14>C]roflumilast koji je nanesen na obrijanu površinu kože pacova (5 muških Wistar pacova) na 4 cm<2>površine. Koncentvracija radioaktivnosti je merena u plazmi nakon 1 h, 4 h, 8 h, 24 h i u urinu (0-24 h) (n=5). Doza je 1,7 mg/kg.

Rezultati:

Dobijanje prema Primeru 7: Cmax: 0,214 mg ekvival./L, AUC(0=24 h): 4,13

(mgekvival./Lxh)

Dobijanje prema Primeru 8: Cmax: 0,214 mg ekvival./L, AUC(0=24 h): 3,99

(mg ekvival./L x h)

Rezultati standardizovani na 1 mg/kg su

Dobijanje prema Primeru 7: Cmax: 0,126, AUC: 2,43

Dobijanje prema Primeru 8: Cmax: 0,126, AUC: 2,35

Uporedjenje sa kinetičkim parametrima nakon oralnog uzimanja od 1 mg/kg:

Cmax: 0,225 mg ekvival./L, AUC (0-24 h): 3,10 (mg ekvival./L x h)

Odnos AUC (dobijanje prema Primeru 7) prema AUC (oralno) je 78 % i za AUC (dobijanje prema Primeru 8) za AUC (oralno) je 76 %.

Rezultati poredjenja izlučivanja sa urinom:

Dobijanje prema Primeru 7:19,4 % doze

Dobijanje prema Primeru 8:18,0 % doze

Oralno uzimanje: 18,4 % doze

Zaključak:

Nakon potkožnog davanja od 1,7 mg/kg [<14>C]roflumilasta pacovima ukupna radioaktivnost je prevedena dobro kroz kožu i dostiže maksimum nivoa u plazmi od 0,214 mg ekvival./L nakon 4 h, bez obzira na korišćen način uzimanja. Na osnovu ukupne radioaktivnosti AUC i izlučivanja sa urinom rezultati nakon potkožnog davanja su neznatno različiti od onih koji su za oralno uzimanje.

Primer B

Dobijanje odgovara onom iz Primera 5 i sadrži [<14>C]roflumilasta koji je nanesen na obrijanu površinu kože pacova (muški Wistar pacov) od 4 cm<2>površine. Koncentracija radioaktivnosti je merena u plazmi nakon 1 h, 4 h, 8 h, 24 h i u urinu (0-24 h) (n=5). Doza je 1,77 mg/kg.

Dobijanje prema Primeru 5: Cmax: 0,331 mg ekvival./L, AUC (0=24 h): 4,99

(mg ekvival./L x h)

Rezultati standardizovani na 1 mg/kg su

Dobijanje prema Primeru 5: Cmax: 0,187, AUC: 2,82

Uporedjenje sa kinetičkim parametrima nakon oralnog uzimanja od 1 mg/kg:

Cmax: 0,225 mg ekvival./L, AUC (0-24 h): 3,10 (mg ekvival./L x h)

Rezultati poredjenja izlučivanja sa urinom:

Dobijanje prema Primeru 5:22,0 % doze

Oralno uzimanje: 18,4 % doze

Zaključak:

Podaci pokazuju da se roflumilast apsorbuje iz preparata iz Primera 5 ravnomerno i nešto bolje nego iz preparata koji odgovaraju iz Primera 7 ili 8. Izlučivanje sa urinom za 24 h nakon uzimanja je 22 % koji je, takodje, u oblasti izlučivanja sa urinom nakon kožnog nanošenja preparata koji odgovaraju Primerima 7 ili 8. Uporedjenje sa oralnim uzimanjem pokazuju da, bez obzira na kompoziciju dobijenu za mesto oboljenja, Cmax i AUC su slični za izlučivanje sa rezultatima koji su dobijeni za urin.

Industrijska primenljivost

Farmaceutski preparati iz pronalaska su posebno pogodni za lečenje oboljenja kože kao što su dermatoze (posebno proliferativne, zapaljive i alergijske prirode) odabrane iz grupe koja se sastoji od, psorijaze (vulgaris), toksičnog i alergijskog kontaktnog ekcema, atopičnog ekcema, seboreičnog ekcema, lišaja complex, opekotine od sunca, svraba u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofičnih ožiljaka, diskoidnog lupus eritrematosusa, fiiokularnog i ekstenzivnog piodermasa, endogene i egzogene akne, akne rosace i drugih proliferativih, zapaljivih i alergijskih kožnih oboljenja. Poželjno može biti pomenuta upotreba farmaceutskog preparata iz pronalaska za lečenje psorijaze i atopičnog ekcema.

Pronalazak se, isto tako, odnosi dalje na upotrebu roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta ili njihovih soli za proizvodnju topično primenjivog farmaceutskog preparata za nanošenje na koži u lečenju oboljenja kože odabranog iz grupe koja se sastoji od psorijaze (vulgaris), toksičnog i alergijskog kontaktnog ekcema, atopičnog ekcema, seboreičnog ekcema, lišaj complex-a, opekotine od sunca, svraba u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofičnih ožiljaka, diskoidnog lupus eritrematozus, fiiokularnog i ekstenzivnog piodermasa, endogene i egzogene akne, akne rosace i drugih proliferativnih, zapaljivih i alergijskih kožnih oboljenja.

Pronalazak se, dalje, odnosi na postupak za lečenje kod sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore pomenutih bolesti. Postupak se karakteriše što je teratpeutski efektivna i farmakološki pogodna količina aktivnog farmaceutskog sastojka izabrana iz grupe jedinjenja roflumilast, soli roflumilasta, N-oksida roflumilasta i njegovih soli koja se uzima kod sisara sa oboljenjem sa aktivnim farmaceutskim sastojkom koji se daje na mestu oboljenja sa farmaceutskim preparatom iz pronalaska. Oboljenja koja su poželjna su oboljenja kože kao što su dermatoze (posebno razmnožavanje, zapaljive i alergijske prirode) kao što su, na primer, psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcemi, seboreični ekcemi, lišaj complex, opekotine od sunca, svrab u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofični ožiljci, diskoid lupus eritrematozus, filokularni i ekstenzivni piodermas, endogene i egzogene akne, akne rosace i druge proliferative, zapaljiva i alergijska kožna oboljenja. Postupak se karakteriše tako što se primena odvija primenom na kož, odnosno kroz primenu topičnog farmaceutskog preparata, opisanog u pronalasku, na koži ili mikoznoj membrani.

Dozimi oblik iz pronalaska uključuje aktivni farmaceutski sastojak u dozi uobičajenoj za lečenje posmatranog oboljenja. Doza aktivnog sastojka je u redu veličine uobičajene za PDE inhibitore i moguće je da se uzima dnevna doza u jednoj ili više dozirnih jedinica. Uobičajene doze su otkrivene, na primer, u WO 95/01338. Normalna doza u sistemičnoj terapiji (oralnoj) je izmedju 0,001 i 3 mg po kilogramu i danu. Dozirni oblici poželjni prema pronalasku zatopičnu primenu sadrži od 0,005 mg do 5 mg roflumilasta, poželjno od 0,01 mg do 2,5 mg, posebno poželjno 0,1 mg do 0,5 mg roflumilasta po dozirnoj jedinici. Primeri farmaceutskih preparata iz pronalaska sadrže 0,01 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg i 0,5 mg roflumilasta po dozirnoj jedinici.

Claims

1. Primena jedinjenja odabrano iz grupe koja se sastoji od roflumilasta, soli roflumilasta, N-oksida piridin ostatka roflumilasta i njegove soli u proizvodnji farmaceutskog preparata za topičnu primenu, za upotrebu na koži, za lečenje dermatoze odabrane iz grupe od psorijaze (vulgaris), toksičnog i alergijskog kontaktnog ekcema, atopičnog ekcema, seboreičnog ekcema, lišaja complex, opekotine od sunca, svraba u genitalno-analnoj oblasti, oblasti ćelavosti, hipertrofičnih ožiljaka, diskoidnog lupus eritrematosusa, fiiokularnog i ekstenzivnog piodermasa, endogene i egzogene akne, akne rosace i drugih proliferativih, zapaljivih i alergijskih kožnih oboljenja.

2. Primena prema zahtevu 1, u kome je roflumilast jedinjenje formule I u kojoj Rl je difluormetoksi, R2 je ciklopropilmetoksi i R3 je 3,5-dihlorpirid-4-il.

3. Primena prema zahtevu 1, gde farmaceutski preparat za topičnu primenu je u polučvrstom doznom obliku odabranom iz grupe ulja (npr. rastvorna ulja, suspenzije ulja), krema, gelova ili pasti.

4. Primena prema zahtevu 1, gde farmaceutski preparat za topičnu primenu je transdermalni terapeutski sistem (TTS).

5. Primena prema zahtevu 1, gde farmaceutski preparat za topičnu primenu je polučvrsti farmaceutski preparat, sa jednim ekscipijentom koji predstavlja polietilen glikol.

6. Primena prema zahtevu 5, gde polietilen glikol je polietilen glikol 400.

7. Primena prema zahtevu 1, gde farmaceutski preparat za topičnu primenu je ulje i koje sadrži parafin koji je pogodan za topičnu primenu i koji je na telesnoj temperaturi u vidu tečnosti.