PT1511481E

PT1511481E - Utilização oftalmológica de roflumilast para o tratamento de doenças do olho

Info

Publication number: PT1511481E
Application number: PT03730122T
Authority: PT
Inventors: Rudolf Linder; Ruediger Koenen
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2011-01-14
Also published as: DK2020243T3; LT2020243T; EP1511516B1; CY1121133T1; RS101404A; NZ537308A; CN1655782A; EP1511516A1; ATE417628T1; NO334916B1; NO20045506L; KR20050014844A; CN101491520A; NO20045656L; TR201815573T4; AU2003232828A1; DE60325354D1; ES2354971T3; AU2003240719B2; EA200702588A1

Description

DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO OFTALMOLÓGICA DE ROFLUMILAST PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DO OLHO"

Campo técnico A presente invenção refere-se à utilização de Roflumilast, o seu N-óxido ou seus sais, para o fabrico de uma preparação farmacêutica para tratamento de doenças do olho, em que a doença do olho é sindrome de olho seco (keratitis sicca) . Além disso, a presente invenção refere-se a um preparação farmacêutica oftalmológica na forma de gotas oculares oleosas, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz e adequada do ingrediente activo acima, em que a preparação compreende triglicéridos com cadeia de comprimento médio. Técnica anterior

Os inibidores de fosfodiesterase de nucleótido cíclico (PDE) (especificamente de tipo 4) são actualmente de especial interesse como uma nova geração de ingredientes activos para tratar distúrbios inflamatórios, em especial, distúrbios das vias respiratórias, tais como asma ou obstruções da via respiratória (tais como, por exemplo, COPD = doença pulmonar obstrutiva crónica). Vários inibidores de PDE 4 estão actualmente em ensaio clínico avançado, incluindo uma forma de dosagem para administração oral compreendendo o ingrediente activo N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4- 1 difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast). Este e outros compostos com uma estrutura de benzamida e suas utilizações como inibidores de fosfodiesterase de nucleótido cíclico (PDE), para o tratamento de doenças, estão descritos no documento WO95/01338. 0 documento US-A-5011843 descreve um método para reduzir a pressão intra-ocular num mamífero, que compreende administrar ao olho do referido mamífero, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de fosfodiesterase. Em particular, a utilização de um inibidor de fosfodiesterase, especialmente os que aumentam os níveis de cAMP, para o fabrico de gotas ou unguentos oculares para o tratamento de glaucoma.

Descrição da invenção

Surpreendentemente, constatou-se agora que preparações farmacêuticas compreendendo o inibidor de PDE 4, roflumilast, apresentam um efeito muito bom e outras propriedades benéficas no tratamento de doenças do olho.

Num aspecto, a presente invenção está assim relacionada com a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em roflumilast, sais de roflumilast, o N-óxido do resíduo piridina de roflumilast, ou seus sais, para o fabrico de uma preparação farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença do olho, em que a doença do olho é síndrome de olho seco (keratitis sicca). 2

0 roflumilast é o INN para um composto da fórmula I

em que RI é difluorometoxilo, R2 é ciclopropilmetoxilo e R3 é 3,5-dicloropirid-4-ilo.

Este composto tem o nome químico N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida (INN: roflumilast). 0 N-óxido de roflumilast tem o nome químico 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il 1-óxido)benzamida.

Este composto da fórmula 1, seus sais, o N-óxido, seus sais e a utilização destes compostos como inibidores de fosfodiesterase (PDE) 4 estão descritos no pedido de patente internacional WO95/01338.

Os sais adequados para compostos da fórmula I - dependendo da substituição - são todos sais de adição de ácido mas, em particular, todos sais com bases. Pode ser feita menção, em particular, aos sais farmacologicamente aceitáveis dos ácidos e bases inorgânicos e orgânicos, normalmente utilizados em tecnologia farmacêutica. Os sais farmacologicamente inaceitáveis 3 que, por exemplo, podem ser os produtos iniciais do processo para preparar os compostos da invenção em escala industrial, são convertidos em sais farmacologicamente aceitáveis por processos conhecidos pelo especialista na técnica. Os adequados são, por um lado, sais de adição de ácido solúveis em água e insolúveis em água com ácidos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maléico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido 3-hidroxi-2-naftóico, sendo os ácidos utilizados para preparar os sais na razão equimolar de quantidades, ou um diferindo daí - dependendo se o ácido é monobásico ou polibásico e dependendo de qual sal é desejado.

Por outro lado, sais com bases também são particularmente adequados. Os exemplos de sais básicos que podem ser mencionados são sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amónio, meglumina ou guanidínio, sendo novamente as bases utilizadas para preparar os sais na razão equimolar de quantidades ou um diferindo daí.

As preparações farmacêuticas compreendendo roflumilast, sais de roflumilast, o N-óxido do resíduo piridina de roflumilast, ou seus sais, para tratamento de doenças do olho podem ser preparadas por processos que são conhecidos per se e familiares ao especialista na técnica. Como preparações farmacêuticas, o ingrediente activo de acordo com a invenção pode ser, ou utilizado como tal ou, de um modo preferido, em 4 combinação com auxiliares farmacêuticos adequados, e. g., na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, supositórios, adesivos, emulsões, suspensões, géis ou soluções, estando o teor em composto activo vantajosamente entre 0,1 e 95%. O especialista na técnica está familiarizado com auxiliares, que são adequados para as preparações farmacêuticas desejadas, devido ao seu conhecimento prático. Além dos solventes, podem ser utilizados formadores de gel, bases de unguento e outros excipientes de composto activo, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes ou promotores de permeação. Outros exemplos que podem ser mencionados são veículos e/ou excipientes que são adequados para produzir comprimidos, emulsões, suspensões, pulverizações, óleos, unguentos, unguentos oleosos, cremes, pastas, géis, espumas ou soluções e sistemas terapêuticos transdérmicos.

Numa forma de realização preferida, de acordo com a invenção, a preparação farmacêutica para tratamento de doenças do olho é uma preparação farmacêutica oftalmológica adequada para administração no, em cima, ou perto do olho.

Noutra forma de realização, a preparação farmacêutica para tratamento de doenças do olho, de acordo com a invenção, é uma forma de administração para aplicação sistémica.

Outro objectivo da invenção é, assim, uma preparação farmacêutica oftalmológica na forma de gotas oculares oleosas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz e farmacologicamente adequada de um ingrediente farmacêutico activo seleccionado do grupo de compostos roflumilast, sais de roflumilast, o N-óxido de roflumilast e sais, em conjunto com um 5 ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a preparação farmacêutica compreende triglicéridos com cadeia de comprimento médio.

As gotas oculares oleosas compreendem, de acordo com a invenção, suspensões oleosas do ingrediente activo. É preferido, nesse sentido, que o tamanho de partícula do ingrediente activo utilizado seja 90% inferior a 10 pm.

No caso de suspensões aquosas são utilizados, de um modo preferido, estabilizantes de suspensão, tais como, por exemplo, celuloses substituídas (e. g., metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, além de conservantes (e. g., clorocresol, compostos de fenilmercúrio, feniletanol, cloreto de benzalcónio ou misturas de componentes individuais) e, quando apropriado, cloreto de sódio para ajustar a isotonicidade. De um modo preferido, no caso de gotas oculares oleosas são utilizados, de acordo com a invenção, óleo de rícino, óleo de amendoim ou triglicéridos com cadeia de comprimento médio. É possível, no caso de unguentos oculares, utilizar, de acordo com a invenção, bases de unguento que têm as seguintes propriedades: esterilidade ou teor em micróbio extremamente baixo, não irritante, boa actividade, boa distribuição do ingrediente activo ou sua solução no unguento, elasticidade, dispersão rápida como película fina sobre o globo ocular, boa adesão ao olho, boa estabilidade e baixa deterioração de visão. As bases contendo hidrocarboneto ou colesterol serão, assim, de um modo preferido, utilizadas de acordo com a invenção para unguentos oculares. No caso de petrolato, a parafina líquida é adicionada, de um modo preferido, por motivos de consistência. Para 6 conseguir bom espalhamento é preferido, de acordo com a invenção, proporcionar composições de viscosidade limitada. A viscosidade a 32 °C é, de um modo preferido, inferior a 1000 mPa.s e o limite de resistência é, de um modo preferido, inferior a 300 mPa. No caso de unguentos de suspensão, é preferido, de acordo com a invenção, que 90% das partículas de ingrediente activo sejam inferiores a 10 pm e não devem ocorrer nenhumas partículas acima de 90 pm. No caso de unguentos de emulsão água/óleo, é preferido, de acordo com a invenção, adicionar conservantes, tais como cloreto de benzalcónio, tiomersal ou álcool feniletilico. A preparação farmacêutica da invenção para aplicação sistémica pode ser um sistema terapêutico transdérmico (TTS), por exemplo, um sistema como descrito em Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, Wissen-schaftliche

Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1997, páginas 81 e seg. Os TTS são caracterizados, em principio, por um fornecimento definido de substância medicinal à pele, uma dose total da substância medicinal no TTS, uma área total e uma área que é possivelmente diferente da mesma para libertação da substância medicinal, uma película de revestimento (camada de suporte) que é impermeável à substância medicinal, um reservatório de substância medicinal, um elemento de controlo que controla o fornecimento de substância medicinal à pele, uma camada adesiva (sensivel à pressão) e uma camada protectora destacável. É possível, em casos em que é necessário preencher mais do que uma função por um, e o mesmo elemento, e. g., reservatório, funções de controlo e adesivas, por uma matriz adesiva adequada. Do ponto de vista de tecnologia farmacêutica, os TTS estão categorizados de acordo com a forma que a função de controlo é conseguida, ou seja, como controla o fornecimento de substância 7 medicinal à pele. Os exemplos que são aqui mencionados são TTS com libertação controlada por permeação em membrana (libertação de fármaco moderada por membrana), TTS com libertação controlada por difusão em matriz e TTS com libertação controlada por solução em micro-reservatório.

Os TTS com libertação controlada por permeação em membrana são caracterizados por uma membrana de polímero composta por um copolímero PVA-VA (Chronomer®) que controla a permeação da substância medicinal a partir do reservatório para a pele. A substância medicinal está inicialmente na forma de partículas sólidas ou como uma dispersão ou solução no reservatório. A membrana de polímero pode estar ligada ao reservatório de várias maneiras (extrusão, encapsulação, microencapsulação). Os TTS com libertação controlada por difusão em matriz têm uma estrutura comparativamente mais simples. Não contêm um elemento de controlo separado. A libertação de substância medicinal é controlada por uma matriz de polímero lipófilo ou hidrófilo e/ou a camada adesiva. É possível distinguir, de acordo com as características da matriz, entre TTS com uma matriz em forma de gel e TTS que representam laminados de polímero sólidos. 0 reservatório de substância medicinal é formado pela substância medicinal dissolvida na matriz (sistema monolítico) ou uma dispersão homogénea de partículas de substância medicinal sólida. Uma matriz TTS pode ser produzida por mistura das partículas de substância medicinal sólida com um líquido viscoso ou polímero semi-sólido à temperatura ambiente, seguido de reticulação das cadeias de polímero. Uma outra possibilidade é, também, misturar a substância medicinal a temperatura elevada com polímero suavizado (técnica de fusão a quente) ou os dois componentes (dissolvidos num solvente orgânico) são misturados em conjunto e o solvente é então removido in vacuo (evaporação de solvente). A moldagem é possível vertendo em moldes adequados, espalhando com dispositivos especiais (facas) ou por extrusão. No caso de TTS com libertação controlada por solução em micro-reservatório (libertação de fármaco micro-selado, princípio MDD), estão embutidos vários microcompartimentos contendo o ingrediente activo e 10-200 pm em tamanho, numa matriz que representa ambos o reservatório e o elemento de controlo de libertação. Devido à matriz, estes TTS são, na realidade, atribuídos aos sistemas de matriz. Para produção, a substância medicinal é inicialmente dispersa em conjunto com água e polietilenoglicol 400 a 40% em palmitato de isopropilo, que actua como promotor de permeação. A dispersão resultante é incorporada, utilizando uma técnica de dispersão de elevada energia especial, num elastómero de silicone viscoso, o qual sofre simultaneamente polimerização catalítica. A matriz contendo a substância medicinal pode ser moldada, especificamente por técnicas de fusão ou extrusão, antes de ser combinada com o veículo do modo anteriormente descrito. Dependendo das propriedades físico-químicas das substâncias medicinais e da libertação pretendida, é possível revestir a matriz com uma camada de um polímero biocompatível de modo a, assim, modificar o mecanismo e a velocidade de libertação.

Numa outra forma de realização da invenção, a preparação farmacêutica para administração sistémica é uma forma de dosagem para administração oral, de um modo preferido, um comprimido.

Os excipientes farmacêuticos adequados que podem ser utilizados na forma de dosagem para administração oral da invenção são excipientes farmacêuticos, tais como enchimentos, aglutinantes adicionais, desintegrantes de comprimido ou, então, lubrificantes e agentes de libertação. Outros excipientes 9 adequados que podem estar presentes são, por exemplo, substâncias aromatizantes (tais como aromas e adoçantes), substâncias tampão, conservantes, substâncias corantes (tais como óxido de ferro amarelo ou vermelho) ou, então, emulsionantes. Os aromas são geralmente adicionados numa proporção de desde 0,05 até 1% em peso. As outras substâncias aromatizantes, a titulo de exemplo, são ácidos, tal como ácido cítrico, adoçantes, tais como sacarina, aspartamo, ciclamato sódico ou maltol, os quais são adicionados de acordo com o resultado desejado.

Numa forma de realização preferida da invenção, o comprimido para administração oral utiliza polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante. A polivinilpirrolidona (PVP) utilizada de acordo com a invenção é, em particular, uma PVP solúvel em água com um peso molecular médio acima de 2000, de um modo preferido, acima de 20000. Exemplos que podem ser mencionados são Kollidon 12 PF (peso molecular 2000-3000), Kollidon 17 PF (peso molecular 7000-11000), Kollidon 25 (peso molecular 28000-34000), Kollidon 30 (peso molecular 44000-54000), Kollidon 90 F (peso molecular 1000000-1500000) . A PVP de maior peso molecular, tais como, por exemplo, Kollidon 25, Kollidon 30 e Kollidon 90 F pode ser mencionada como preferida. É possivel utilizar, se desejado, além da PVP, outros aglutinantes, tais como acetato de polivinilo (e. g., Kollidon® VA 64), gelatina, mucilagem de amido de milho, amidos pré-embebidos (Starch 1500), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou hidroxipropilcelulose (L-HPC).

Os enchimentos adequados de acordo com a invenção são enchimentos, tais como carbonato de cálcio (e. g., MagGran® CC 10 ou Oestab® 95) e carbonato de sódio, álcoois de açúcar, tais como manitol (e. g., Perlitol® ou Parteck® M), sorbitol (e. g., Karion®), xilitol ou maltitol, amidos, tais como amido de milho, amido de batata e amido de trigo, celulose microcristalina, sacáridos, tais como glucose, lactose (e. g., lactose mono-hidratada), levulose, sucrose e dextrose. Também é possível utilizar, se desejado, as suas misturas. Amido de milho, celulose microcristalina e lactose podem ser mencionados como preferidos .

Exemplos de lubrificantes e agentes de libertação adequados que podem ser mencionados são estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco e sílica coloidal anidra (Aerosil).

Os desintegrantes adequados de acordo com a invenção são, em particular, polivinilpirrolidona insolúvel (PVP insolúvel, crospovidona), carboximetilamido sódico [= amido glicolato de sódio], carboximetilcelulose de sódio, ácido algínico, e amidos capazes de desempenhar a função de um desintegrante (e. g.,

Starch 1500) . A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem acabada) de inibidor de PDE 4 na forma de dosagem da invenção é geralmente, dependendo da natureza do inibidor de PDE 4, de desde 0,01 até 50% em peso. A proporção de inibidor de PDE 4 é, de um modo preferido, até 20% em peso.

A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem acabada) de aglutinante (PVP e, quando apropriado, outros aglutinantes) pode ser, de um modo preferido, de acordo com a invenção, de desde 0,5 até 20% em peso. A proporção de PVP 11 é, de um modo preferido, de desde 1 até 5% em peso, de um modo particularmente preferido, 2 a 3% em peso. A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem acabada) de enchimento no comprimido da invenção é, de um modo vantajoso, de desde 40 até 99% em peso. A proporção de enchimento é, de um modo preferido, de desde 60 até 97% em peso. A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem acabada) de desintegrante no comprimido de desintegração rápida pode ser, geralmente, até 35% em peso. A proporção de desintegrante é, de um modo preferido, de desde 2 até 20% em peso. A proporção de desintegrante é, de um modo particularmente preferido, de desde 5 até 10% em peso. A proporção (em percentagem em peso com base na forma de dosagem acabada) de lubrificante ou agente de libertação no comprimido de desintegração rápida é, geralmente, de desde 0,1 até 5% em peso. A proporção de lubrificante ou agente de libertação é, de um modo preferido, de desde 0,3 até 3% em peso. A proporção de lubrificante ou agente de libertação é, de um modo particularmente preferido, de desde 0,5 até 2% em peso.

Numa forma de realização preferida da invenção, a forma de dosagem é um comprimido. É preferido para o comprimido, além do ingrediente activo e PVP, compreender como outros excipientes farmacêuticos, pelo menos, um enchimento e, pelo menos, um lubrificante ou agente de libertação. A preparação farmacêutica da invenção pode ser produzida por processos para produzir comprimidos e pastilhas, os quais são conhecidos pelo especialista na técnica. 12

Numa forma de realização da invenção, a preparação farmacêutica da invenção é produzida por produção de uma solução sólida do ingrediente activo no aglutinante PVP como veiculo. Isto pode ocorrer, por exemplo, pelo método do solvente, no qual a PVP, o ingrediente activo e, quando apropriado, outros excipientes farmacêuticos são dissolvidos num solvente adequado, e o solvente é subsequentemente removido novamente por secagem por aspersão, secagem normal, secagem sob vácuo ou liofilização. Constatou-se, de um modo surpreendente, que a produção da solução sólida também é possível pelo método de mistura, no qual o ingrediente activo e, quando apropriado, outros excipientes farmacêuticos são vigorosamente misturados em conjunto com a PVP.

No caso de processamento adicional de uma solução sólida para comprimidos ou pastilhas, a solução sólida pode ser processada como componente ingrediente activo em conjunto com os componentes enchimento, aglutinante, desintegrante e lubrificante por processos de produção familiares ao especialista na técnica para dar as formas de dosagem oral da invenção. Uma solução sólida do ingrediente activo no aglutinante PVP como veículo significa, de acordo com a invenção, uma solução sólida com estrutura amorfa, na qual o ingrediente activo está na forma de uma dispersão molecular no material veículo. A preparação farmacêutica pode ser produzida por um processo para produzir uma forma de dosagem em forma de comprimido ou pastilha para administração oral do ingrediente activo, compreendendo os passos: (a) produção de uma preparação de ingrediente activo na forma de uma solução sólida em PVP do ingrediente activo, (b) produção de uma mistura de uma 13 preparação de ingrediente aetivo e excipientes farmacêuticos e (c) granulação da mistura obtida em (b) com uma solução aquosa de PVP.

No caso de formas de dosagem da invenção na forma de comprimidos, os grânulos obtidos em (c) podem ser comprimidos, após secagem e mistura com lubrificantes ou agentes de libertação, numa prensa de comprimidos. No caso de formas de dosagem da invenção na forma de pastilhas, os grânulos húmidos obtidos em (c) podem ser processados pelo processo extrusora/esferonizador para pastilhas adequadas. Em alternativa, dispersões/suspensões de uma preparação de ingrediente aetivo pode ser aplicada na forma de uma solução sólida em PVP do ingrediente aetivo num solvente adequado para veiculos do tipo pastilha (e. g., pastilhas "nonpareils" ou contendo HPMC). A forma de dosagem da invenção também pode ser produzida por granulação de uma mistura de ingrediente aetivo e excipientes farmacêuticos com uma solução de PVP aquosa, secagem dos grânulos e, se desejado, mistura de outros excipientes farmacêuticos. As preparações húmidas obtidas após granulação podem, então, ser ainda processadas em pastilhas e podem ser subsequentemente empacotadas em cápsulas. Os grânulos secos podem ser - se desejado após mistura de outros excipientes farmacêuticos - após mistura com um agente de libertação comprimidos numa prensa de comprimidos. A granulação ocorre, de um modo preferido, num granulador de leito fluidizado sob condições adequadas. Além disso, é possível, se desejado, para o ingrediente aetivo ser misturado aos outros excipientes farmacêuticos na forma de uma trituração com um excipiente farmacêutico (em especial, um enchimento). Isto é 14 particularmente preferido quando o teor de ingrediente activo na forma de dosagem é inferior a 5% em peso. Uma tal trituração pode ser normalmente obtida por moagem, trituração do ingrediente activo com um excipiente farmacêutico (em especial, um enchimento).

Assim, a preparação farmacêutica pode também ser produzida por um processo para produzir uma forma de dosagem em forma de comprimido ou pastilha para administração oral do ingrediente activo compreendendo os passos: (a) produção de uma mistura de ingrediente activo e excipientes farmacêuticos, e (b) granulação da mistura obtida em (a) com uma solução aquosa de PVP. A preparação farmacêutica também pode ser produzida por granulação de uma mistura de (a) ingrediente activo, ou uma trituração do ingrediente activo com amido de milho, (b) amido de milho, e (c) lactose mono-hidratada com uma solução de PVP aquosa, secagem dos grânulos, mistura dos grânulos com um agente de libertação e compressão numa prensa de comprimidos. 15

Em alternativa a preparação farmacêutica pode ser produzida por granulação de uma mistura de (a) ingrediente activo, ou uma trituração do ingrediente activo com amido de milho, (b) amido de milho, (c) celulose microcristalina, e (d) carboximetilamido sódico com uma solução de PVP aquosa, secagem dos grânulos, mistura dos grânulos com um agente de libertação e compressão numa prensa de comprimidos. A preparação farmacêutica pode ser produzida por granulação de uma mistura de excipientes farmacêuticos com uma suspensão do ingrediente activo numa solução de PVP aquosa, secagem dos grânulos e, se desejado, mistura de mais excipientes farmacêuticos. As preparações obtidas por esta via podem então ser comprimidas, após mistura com um agente de libertação, numa prensa de comprimidos. A granulação ocorre, de um modo preferido, num granulador de leito fluidizado sob condições adequadas. A preparação farmacêutica também pode ser produzida por um processo compreendendo os passos: (a) produção de uma mistura de excipientes farmacêuticos e 16 (b) granulação da mistura obtida em (a) com uma suspensão do ingrediente activo numa solução aquosa de PVP. A preparação farmacêutica pode ser produzida por granulação de uma mistura de amido de milho e lactose mono-hidratada com uma suspensão do ingrediente activo numa solução aquosa de PVP, secagem dos grânulos, mistura dos grânulos com um agente de libertação e compressão numa prensa de comprimidos. A produção de preparação farmacêutica de acordo com a invenção é descrita a titulo de exemplo abaixo. Os seguintes exemplos explicam a invenção em mais pormenor.

Exemplos

Produção de preparações farmacêuticas da invenção Exemplo 1

Composição de um unguento ocular (quantidade para 1000 gramas)

Roflumilast 1 g Álcool cetilico 4 g Parafina de elevada viscosidade 200 g Vaselina branca 795 g

Produção: Um fundido límpido do álcool cetilico, da parafina de elevada viscosidade e da vaselina branca é preparado a cerca de 70 °C. O roflumilast micronizado (90% das partículas inferiores a 10 pm) é agitado e uma dispersão homogénea é 17 preparada utilizando um Ultra-Turrax. A suspensão é arrefecida até à temperatura ambiente mantendo a agitação e utilizada para encher tubos adequados.

Exemplo 2

Composição de uma solução para gotas na forma de uma emulsão (quantidade para 1000 mililitros)

Roflumilast 1,5 g

Triglicéridos com cadeia de comprimento médio 100,0 g

Lecitina 12,0 g

Glicerol 25,0 g

Tiomersal 0,1 g

Água purificada até 1000 mL

Produção: Primeiro o roflumilast e, depois, a lecitina são dissolvidos nos triglicéridos com cadeia de comprimento médio e o glicerol a 30 °C-40 °C. Mantendo vigorosamente a agitação, a água purificada é adicionada e, em seguida, homogeneizada até o tamanho da goticula da fase dispersa ser inferior a 500 nm. O tiomersal é dissolvido por agitação. A emulsão é filtrada através de um filtro de 0,45 pm e acondicionado em reservatórios adequados. 18

Exemplo 3

Roflumilast 1,5 g Lecitina 1,5 g Tiomersal 0,1 g Polividona (Koliidon® 17) 10,0 g Solução de cloreto de sódio a 0,9% até 1000 mL

Mantendo vigorosamente a agitação, a lecitina, tiomersal e polividona são dissolvidos na solução de cloreto de sódio a 0,9%. O Roflumilast micronizado (90% das partículas inferiores a 10 pm) é agitado e disperso de modo homogéneo.

Produção de comprimidos da Invenção Exemplo A

Peso com base num comprimido contendo 0,1 mg de roflumilast 1. Roflumilast (micronizado) 0,100 mg 2. Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4. Polividona K90 1,300 mg 5. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 65,100 mg 19

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado, e uma solução de granulação a 5% de (4), em água purificada, é ai pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,1 mg.

Exemplo B

Peso com base num comprimido contendo 0,125 mg de roflumllast 1. Roflumilast 0,125 mg 2. Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4 . Polividona K90 1,300 mg 5. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 65,125 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado, e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é ai pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,125 mg. 20

Exemplo C

Peso com base num comprimido contendo 0,25 mg roflumilast 1. Roflumilast 0,250 mg 2 . Celulose microcristalina 33,900 mg 3 . Amido de milho 2,500 mg 4 . Polividona K90 2,250 mg 5 . Carboximetilamido sódico (tipo A) 20,000 mg 6 . Estearato de magnésio (vegetal) 0,600 mg Total 59,500 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2), (5) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é ai pulverizada e seca sob condições adequadas. (6) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 59,5 mg. 21

Exemplo D

Peso com base num comprimido contendo 0,25 mg de roflumilast 1. Roflumilast 0,250 mg 2 . Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4 . Polividona K90 1,300 mg 5 . Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 65,250 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é ai pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,25 mg.

Exemplo E

Peso com base num comprimido contendo 0,5 mg de roflumilast 1. Roflumilast 0,500 mg 2 . Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3 . Amido de milho 13,390 mg 4 . Polividona K90 1,300 mg 22 (continuação) 5. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg

Total 65,500 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3), e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é ai pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,500 mg.

Exemplo F

Peso com base num comprimido contendo 0,5 mg de roflumllast 1. Roflumilast 0,500 mg 2. Lactose mono-hidratada 99,320 mg 3. Amido de milho 26,780 mg 4. Polividona K90 2,600 mg 5. Estearato de magnésio (vegetal) 1,300 mg Total 130,500 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3), e é produzida ma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é ai 23 pulverizada e seca sob condições adequadas. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 130,5 mg.

Exemplo G

Peso com base num comprimido contendo 2,5 mg de roflumilast 1. Roflumilast 2,500 mg 2. Celulose microcristalina 33,900 mg 3. Amido de milho 2,500 mg 4 . Polividona K90 2,250 mg 5 . Carboximetilamido sódico (tipo A) 20,000 mg 6 . Estearato de magnésio (vegetal) 0,600 mg Total 61,750 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2), (5) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é ai pulverizada e seca sob condições adequadas. (6) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 61,75 mg. 24

Exemplo Η

Produção de comprimidos contendo 0,1 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para um lote de 70000 comprimidos) 1. Roflumilast (micronizado) 7, 000 g 2. Lactose mono-hidratada 3476,200 g 3. Amido de milho 937,300 g 4 . Polividona K90 91,000 g 5. Estearato de magnésio (vegetal) 45,500 g Total 4557,000 g

Produção: (1) é misturado com 70 g de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é aí pulverizada. (Pressão da pulverização: 3 bar; temperatura do produto: 28-33 °C; caudal de ar no primeiro terço do processo de pulverização: 100 m3/h; caudal de ar subsequente durante o processo de pulverização: 150 m3/h; temperatura de ar de entrada: 40-70 °C; taxa de pulverização: 30-40 g/min). Após pulverização completa, a secagem é realizada até a temperatura do produto atingir 34 °C. Os grânulos são passados através de um peneiro em aço inoxidável com uma largura de malha de 0,8 mm e a humidade de superfície relativa é medida e ajustada para um valor na gama de 20-50%. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,1 mg. 25

Exemplo I

Produção de comprimidos contendo 0,25 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para um lote de 70000 comprimidos) 1. Roflumilast (micronizado) 35,000 g 2 . Lactose mono-hidratada 3476,200 g 3 . Amido de milho 937,300 g 4 . Polividona K90 91,000 g 5 . Estearato de magnésio (vegetal) 45,500 g Total 4585,000 g

Produção: 19,25 g de (1) são misturados com 192,5 g de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) em água purificada é ai pulverizada. (Pressão de pulverização: 3 bar; temperatura do produto: 28-33 °C; caudal de ar no primeiro terço do processo de pulverização: 100 m3/h; caudal de ar subsequente durante o processo de pulverização: 150 m3/h; temperatura de ar de entrada: 40-70 °C; taxa de pulverização: 30-40 g/min). Após pulverização completa, a secagem é realizada até a temperatura do produto atingir 34 °C. Os grânulos são passados através de um peneiro em aço inoxidável com uma largura de malha de 0,8 mm e a humidade de superfície relativa é medida e ajustada para um valor na gama de 20-50%. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,5 mg. 26

Exemplo J

Produção de comprimidos contendo 0,1 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para um lote de 70000 comprimidos) 1. Roflumilast (micronizado) 7,000 g 2. Lactose mono-hidratada 3476,200 g 3. Amido de milho 937, 300 g 4. Polividona K90 91,000 g 5. Estearato de magnésio (vegetal) 45,500 g Total 4557,000 g

Produção: (1) é homogeneamente suspenso numa solução de granulação de (4) em água purificada. (2) e (3) são colocados no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado adequado e granulados com a suspensão de granulação descrita acima e, em seguida, secos. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,1 mg.

Exemplo K

Produção de comprimidos contendo 0,25 mg de roflumilast como ingrediente activo (peso para um lote de 70000 comprimidos) 1. Roflumilast (micronizado) 35,000 g 2 . Lactose mono-hidratada 3476,200 g 3 . Amido de milho 937,300 g 4 . Polividona K90 91,000 g 27 (continuação) 5. Estearato de magnésio (vegetal) 45,500 g

Total 4585,000 g

Produção: (1) é homogeneamente suspenso numa solução de granulação de (4) em água purificada. (2) e (3) são colocados no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado adequado e granulados com a suspensão de granulação descrita acima e, em seguida, secos. (5) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,25 mg.

Exemplo L

Peso com base num comprimido contendo 0,25 mg roflumilast 1. Roflumilast 0,250 mg 2. Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de batata 10,000 mg 4. Amido de milho 3,590 mg 5. PVP 25 1,500 mg 6. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 65,650 mg

Produção: Uma dispersão é produzida a partir de (4) e água, e (1) é ai homogeneamente suspenso. (5) é dissolvido em água e adicionado à dispersão. (2) e (3) são granulados num sistema de granulação em leito fluidizado adequado com a dispersão sob condições adequadas. (6) é adicionado a esta mistura e a mistura 28 obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 65,650 mg.

Exemplo M

Peso com base num comprimido contendo 0,25 mg roflumilast 1. Roflumilast 0,250 mg 2 . Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4 . Polividona K90 1,300 mg 5 . Gelatina 1,300 mg 6 . Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg Total 66,550 mg

Produção: (1) é misturado com parte de (3) e é produzida uma trituração num moinho planetário. A trituração é colocada em conjunto com (2) e a quantidade restante de (3) no recipiente do produto de um sistema de granulação em leito fluidizado e uma solução de granulação a 5% de (4) e (5) em água purificada é ai pulverizada e seca sob condições adequadas. (6) é adicionado aos grânulos e a mistura obtida após mistura é comprimida, numa prensa de comprimidos, em comprimidos tendo um peso médio de 66,55 mg. 29

Exemplo Ml

Formulação para utilização pediátrica

Peso com base num comprimido contendo 0,125 mg roflumilast 1. Roflumilast 0,125 mg 2. Lactose mono-hidratada 49,660 mg 3. Amido de milho 13,390 mg 4 . Polividona K90 1,300 mg 5. Manita 32,238 mg 6. Aroma (Tutti Frutti) 0,329 mg 7. PVP (insolúvel) 12,895 mg 5 . Estearato de magnésio (vegetal) 1,649 mg Total 111,586 mg A formulação é produzida de acordo com um processo apresentado acima.

Aplicbilidade industrial

As preparações farmacêuticas da invenção podem ser utilizadas para o tratamento e prevenção (profilaxia) de sindrome de olho seco (keratitis sicca) .

Numa forma de realização da invenção, o método é caracterizado em que a administração ocorre por aplicação sistémica da preparação farmacêutica. Neste caso, o distúrbio ocular é sindrome de olho seco (keratitis sicca). 30

As preparações farmacêuticas da invenção compreendem o ingrediente farmacêutico activo na dose usual para o tratamento da doença em particular. A dosagem do ingrediente activo é da ordem de grandeza usual para inibidores de PDE, sendo possível administrar a dose diária numa ou mais dosagens unitárias. As dosagens usuais são apresentadas, por exemplo, no documento WO95/01338. A dose normal em terapêutica sistémica (oral) é entre 0,001 e 3 mg por quilograma e dia. As preparações farmacêuticas preferidas, de acordo com a invenção, para administração tópica contêm desde 0,005 mg até 5 mg de roflumilast, de um modo preferido, desde 0,01 mg até 2,5 mg, de um modo particularmente preferido, 0,1 mg até 0,5 mg de roflumilast por dosagem unitária. Exemplos de preparações farmacêuticas da invenção contêm 0,01 mg, 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg e 0,5 mg de roflumilast por dosagem unitária.

Lisboa, 7 de Janeiro de 2011 31

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo em roflumilast, sais de roflumilast, o N-óxido do residuo de piridina de roflumilast, ou seus sais, para o fabrico de uma preparação farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença do olho, em que a doença do olho é sindrome de olho seco (keratitis sicca) .
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que roflumilast é um composto da fórmula I

em que Rl é difluorometoxilo, R2 é ciclopropilmetoxilo e R3 é 3,5-dicloropirid-4-ilo.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a preparação farmacêutica é uma preparação farmacêutica oftalmológica.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a preparação farmacêutica é seleccionada do grupo de banhos 1 oculares, loções oculares, enxertos oculares, unguentos oculares, pulverizações oculares, gotas oculares, preparações para aplicação intraocular e unguentos para pálpebra.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a preparação farmacêutica é adequada para aplicação sistémica.
6 . Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que a preparação farmacêutica é gotas oculares oleosas e compreende um excipiente seleccionado do grupo de óleo de rícino, óleo de amendoim e triglicéridos com cadeia de comprimento médio.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que estão incluídos triglicéridos com cadeia de comprimento médio.
8. Preparação farmacêutica oftalmológica na forma de gotas oculares oleosas compreendendo uma quantidade farmacologicamente adequada e terapeuticamente eficaz de um ingrediente farmacêutico activo seleccionado do grupo de compostos roflumilast, sais de roflumilast, o N-óxido de roflumilast e sais, em conjunto com um ou mais veículos e/ou excipientes farmacêuticos aceitáveis e cuja preparação farmacêutica compreende triglicéridos com cadeia de comprimento médio. 2 9.
9. gotas que o Preparação farmacêutica oftalmológica na forma de oculares oleosas, de acordo com a reivindicação 8, em ingrediente farmacêutico activo é Roflumilast. Lisboa, 7 de Janeiro de 2011 3