[go: up one dir, main page]

RS51008B - Benzazolski derivati i njihova upotreba kao modulatora jnk - Google Patents

Benzazolski derivati i njihova upotreba kao modulatora jnk

Info

Publication number
RS51008B
RS51008B YUP-492/02A YUP49202A RS51008B RS 51008 B RS51008 B RS 51008B YU P49202 A YUP49202 A YU P49202A RS 51008 B RS51008 B RS 51008B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
benzothiazol
acetonitrile
alkyl
Prior art date
Application number
YUP-492/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascale Gaillard
Jean-Pierre Gotteland
Serge Halazy
Dennis Church
Montserrat Camps
Original Assignee
Laboratoires Serono Sa.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Serono Sa. filed Critical Laboratoires Serono Sa.
Publication of YU49202A publication Critical patent/YU49202A/sh
Publication of RS51008B publication Critical patent/RS51008B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast tehnike
Ovaj pronalazak je vezan za derivate benzazola i njegove tautomere i njihovo koišćenje kao farmaceutski aktivnih jedinjenja koji sadrže takve derivate benzazola. Pre svega, ovaj pronalazak je povezan za derivate benzazola koji ispoljavaju značaju modulatornu, izrazitu inhibitomu aktivnost JNK (c-Jun-N-terminalne kinaze) puta i koji su stoga posebno korisni za lečenje poremećaja autoimunog i nervnog sistema. Staviše, ovaj pronalazak je povezan za novije derivate benzazola kao i za metode za njihovu pripremu i farmaceutske formulacije koje ih sadrže.
Stanje tehnike
Apoptoza označava složene krivulje membrane i organele ćelije dok ona trpi proces programirane ćelijske smrti. Tokom ovog procesa, ćelija aktivira intrinzični program samoubistva i sistematski uništava samu sebe. Mogu se zapaziti sledeće serije događaja: • Površina ćelije počienje da pokazuje plikove i da ispušta pro'fagocitne signale. Tada se cela apoptotična ćelija čepa u fragmente i vezikule vezane membranom koje se brzo i uredno uklanjaju fagocitozom, tako da se okolnom tkivu čini najmanja moguća šteta..
• Zatim se ćelija deli od svojih suseda..
I jedro takođe prolazi kroz karakteristični model morfoloških promena tokom izvršavanja procesa genetičkog samoubistva, hromatin se kondenzije i specifično se čepa na fragmente
DNK.
Smrt nervnih ćelija igra važnu ulogu u procesu obezbeđivanja normalnog razvoja nervnog sistema. Čini se da smrt neurona u razvoju zavisi od veličine cilja koji oni inervišu: verovatnije je da će umreti ćelije sa manje sinaptičkih modela od onih koje su oformile veći broj sinapsi. Ovo može da oslikava jedan proces, koji pravi ravnotežu relativnog broja . pre- i post-sinaptičkih neurona u nervnom sistemu u razvoju. Iako se pretpostavlja daje smrt nervnih ćelija zapravo posledica apoptoze, tek nedavno je nedvosmisleno pokazano da neuroni mozga glodara u razvoju trpe apoptozu onako kako jeona klasifikovana morfologijom i fragmentacijom DNK. Budući da ćelijska smrt tokom razvoja očigledno nije patološki proces, ima smisla da ćelije zapravo stvarno prestaju da postoje.
Do smrti nervnih ćelija dolazi bilo preko apoptotičkih ili nekrotičnih procesa po traumatskoj povredi nerava ili tokom neurodegenerativnih bolesti. Pojavljuju se brojne komponente koje predstavljaju ključne činioce koji imaju ulogu u vođenju i usmeravanju programirane smrti nervnih ćelija. U komponente koje dovode do apoptoze nervnih ćelija spadaju i članovi SAPK/JNK koji su pod-familija MAP kinaze (MAPK).
MAPK (mitogenski-aktivirane protein kinaze) su serin/treonin kinaze koje se aktiviraju dvojnom fosforilacijom na ostacima treonina i tirozina. U ćelijama sisara postoje bar tri posebna, ali paralelna puta koja prenose informacije koje se dobijaju vanćelijskim stimulisima do MAPK. Ovi navedeni putevi sastoje se od kaskade kinaze koja dovodi do aktivacije ERK (ekstraćeliojski regulisanih kinaza), JNK (c-Jun N-terminal kinaze), kao i p38/CSBP kinaze. Dok su i putevi JNK i putevi p38 uključeni u prenošenje ekstramolekulskih signala strsnog tipa, put ERK je prevashodno odgovoran za prenošenje mitogenskih/diferencijacijskih signalajednu ćelije.
Kaskada SAPK predstavlja jednu pod-porodicu iz porodice protein kinaze koje aktiviraju mitogen, koje se aktiviraju različitim stimulusima uključujući oštećenje DNK posle UV zračenja, TNF-cc, IL-l<p>, ceramid, ćelijski stres, kao i vrste reaktivne kiseoničke radikale i imaju jane specifične osobine supstrata. Prenošenje signala preko MKK4/JNK ili MKK3/p38 ima za posledicu fosforilaciju inducibilnih transkripcijskih factora, c-Jun iATF2, koji potom deluju bilo kao homodimeri ili heterodimeri da bi inicirali transcripciju nishodnih efectora.
c-Jun je jedna belančevina koja formira homodimere i heterodimere (sa na pr. c-Fos) da se proizvede transaktivirajući kompleks AP-1 koji je potreban za aktivaciju mnogih gena (na pr. matrica metaloproteinaza) uključenih u zapaljenski odgovor. JNK su otkriveni kada je utvrđeno da nekoliko različitih stimulusa kao što su UV svetio i TNF-cc stimulišu
fosforilaciju c-Jun na specifičnih ostacima serina na N-zavšetku ove belačevine.
U jednom novijem radu koji su objaviuli Xie X et al,( Structure 1998, 6 ( 8) ;983-991) sugerisanoje daje potrebna aktivacija signala puteva prenošenja koji se aktiviraju stresom za apoptozu nervnih ćelija koja se indukuje povlačenjem NGF kod pacovske PC-12 simpatičkih nervnih ćelija superiorne cervicalne ganglie (SCG). Inhibicija specifičnih kinaza, pre svega MAP kinaze kinaze 3 (MKK3) i MAP kinaze kinaze 4 (MKK4), ili c-Jun (dela kaskade MKK-4) može da bude dovoljna da blokira apoptozu (vidi i Kumagae Y etal, mBrain ResMolBrain Res,1999,67( 1),10-17 i YangDD etalin Nature, 1997, 389 ( 6653) ;865-870). U roku od nekoliko sati od deprivacije NGF u neuronima SCG, c-Jun postajeizrazito fosforilisan i povećavaju se nivoi belančevina. Isto tako, u ćelijama pacova . PC-12 kod kojih postoji deprivacija NGF, JNK i p38 trpe održanu aktivaciju dok su ERK inhibirani. U skladu sa tim miševi JNK3 KO su rezistentni na ekscitotoksičnost koja indukuje apoptpzu u hipokampusu, i što je još važnije, oni ispoljavaju u mnogome smanjene epileptoidne napade kao odgovor na ekscitotoksičnost u poređenju sa normalnim životinjama{ Nature1997,389,865-870).
U novije vreme, zabeleženo je da su signalni putevi JNK implicirani u proliferaciji ćelija i da mogu da igraju važnu ulogu u autoimunim bolestima( Inumtnity, 1998, 9,575-585;Current Biology, 1999, 3,116-125)koji su posredovano aktivacijom i prolioferacijom T-ćelija.
Naivne (prekursorske) CD4<+>pomažuće T (Th) ćelije popoznaju specifične komplekse MHC-peptida na antigen-prezentujućim ćelijama (APC) preko kompleksa receptora T-ćelija (TCR). Uz ovaj signal koji je posredovan preko TCT, jedan kostimulacijski signal se obezbeđuje bar delimično ligacijom CD28 koji je eksprimiran na T-ćelijama sa B7 belančevinama na APC. Kombinacija ova dva signala dovodi do klonske ekspresije T-ćelija.
Posle 4-5 dana proliferacije, precursor CD4<+>T ćelija diferencira se u naoružane efektorske Th ćelije koje posreduju funkcije imunološkog sistema. Tokom procesa diferencijacije dolazi do substancijalnog reprogramiranja genske ekspresije.
Tdefinisane su dve podgrupe efektorskih Th ćelija na bazi njihovog jasnog modela sekrecije citokina i njihovog imunomodulatornog delovanja: Thl ćelije proizvode IFNy i LT (TNF-P), koji su potrebni za ćelijski posredovane zapaljenske reakcije; Th2 ćelije sekretuju JJL-4, IL-5, DL-6, IL-10 i IL-13, koje posredujuaktivaciju B ćelija i njihovu diferencijaciju. Ove ćelije igraju centralnu ulogu u imunološkom odgovoru. Put JNK MAP Kinaze se indukuje u Thl ali ne i u Th2 efektorskim ćelijama po antigenskoj stimulaciji. Štaviše, diferencijacija prekursorskih CD4<+>T ćelija u efektorske Thl ali ne Th2 ćelije je oslabljena ko miše sa deficijencijom JNK2, Prema tome, poslednjih godina je postalo jasno da put JNK kinaze igra važnu ulogu u uravnoteži imunih odgovora Thl iTh2 preko JNK2.
S ciljem da se inhibira put JNK kinaze, WO/9849188 predlaže da se koristi jedan humani polipeptid, tj. JNK-interactivni protein 1 (JTJP-1), koji je biološki proizvod i koji je takođe ocenjen kao sredstvo za prevazilaženje apoptoze u odgovarajućim poremećajima.
Iako je dokazano da takvi humani polipeptidi imaju inhibitorno dejstvo na put JNK kinaze njihova upotreba je povezana sa čitavom serijom nedostataka:
• Prirpema ovih peptida ili proteina može biti skupa.
• Ovi peptidi ili proteini mogu da ispoljavaju lošu propustljivos mebrane i može se desitti da nisu u stanju da prođu kroz krvno-moždanu barijeru, • Oralna primena peptida ili proteina možda uopšte nije moguća zbog dekompozicije zbog hidrolize kiselom sredinom u želudcu.
• Peptidi ili proteini mogu da izazovu autoimuni odgovor.
Zbog toga, cilj ovog ponalaska jeste da se obezbede relativno mali molekuli koji izbegavaju praktično sve suštinske gore navedene nedostatke koji proističu iz upotrebe bio-peptida ili bio-proteina, a koji su, međutim, pogodni za lečenje brojnih bolesti, pre svega nervnih poremećaja ili poremećaja autoimunog sistema. Očigledno, cilj ovog pronalaska jste da se obezbede hemijska jedinjenja relativno malih molekula koja su u stanju da mofuliraju, po mogućstvu nishodnim putem, ili da inhibiraju put JNK (Jun kinaze) tako da budu na raspolaganju kao pogodan metod za lečenje domaćina od bolesti. Štaviše, cilj je ovog predstavljenog pronalaska da obezbedi metode za pripremu navedenih hemiskih jedinjenja malih molekula. I dalje, cilj je ovog pronalaska da obezbedi jednu novu kategoriju farmaceutskih formulacija za lečenje domaćina od bolesti. I konačno, cilj je ovog predstavljenog pronalaska jeste da obezbedi metodu za lečenje bolesti koje se uzrokuju poremećajima autoimunog i/ili neurološkog sistema.
Opis pronalaska
Gorepostavljeni ciljevi su ispunjeni u skladu sa nezavisnim zahtevima. Preporučeni oblici su opisani u okviru nezavisnih zahteva koji su uključeni u ovu prijavu.
Sledeći paragrafi daju definicije različitih hemijskih grupa koji čine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i imaju za cilj da se ujednačeno primenjuju po celoj specifikaciji i zahtevima osim ako izričito drugačije navedena definicija daje širu definiciju.
"Ci-Ce -alkil" se odnosi na monovalentnu alkilne grupe koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika. Ovaj izraz se ilustruje grupama kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, tert-butil, n-heksil i slično.
"Aril" se odnosi na nezasićene aromatične karbociklične grupe sastavljene od 6 do 14 atima ugljenika sa jednim prstenom (na pr. fenil) ili multiple kondenzovane prstenove (na pr. naftil). Preferirani aril uključuje fenil, naftil, fenantrenil i slično.
"Ci-Cć-alkil aril" se odnosi na Ci-Cć-alkilne grupe koje imaju jedan arilni substituent, uključujući benzil, fenetil is slične.
"Heteroaril" se odnosi na monociklične heteroaromatične, ili jednu bicikličnu ili jednu tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa spojenim prstenom. U spoebne primere heteroaromatičnih grupa spadaju opciono supstituisani piridil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, pyrazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil,1,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazoiil, isobenzotienil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridil, benzotiazolil, benzoksazolil, kvinolizinil, kvinazolinil, ptalazinil, kvinoxalinil, sinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, isokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetra-hidroisokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokvinolil.
"CrC6-alkil heteroaril" se odnosi na O-Cć-alkilne grupe koje imaju heteroarilni substituent, uključujući 2-furilmetil, 2-tienilmetil, 2-(lH-indol-3-il)etil i slično.
"Alkenil" se odnosi na alkenilne grupe koje po mogućstvu imaju 2 do 6 atoma ugljenika i imaju najmanje 1 ili 2 mesta nezasićenosti alkenila. U preferencijalne alkenil grupe spadaju etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH2) i slično.
"Alkinil" se odnosi na alkinil grupe koje po mogućstvu imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i imaju najmanje 1 -2 mesta nezasićenosti alkinila. U preferencijalne alkinil grupe spadaju etinil (-OCH), propargil (-CH2C=CH), i slično.
"Acil" se odnos na grupu -C(0)R gde R uključuje "Ci-C6-alkil", "aril", "heteroaril", "Cr Ce-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril".
"Aciloksi" se odnosi na the grupu -OC(0)R gde R uključuje "Ci-C6-alkil", "aril", "heteroaril", "d-Ce-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril".
"Alkoksi" se odnosi na the grupu -O-R gde R uključuje "Ci-Ce-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-Ce-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril". Preferencijalne alkoksi grupe uključuju, na primer, metoksi, etoksi, fenoksi i slično.
"Alkoksikarbonil" odnosi se na grupu -C(0)OR gde R uključuje "G-Cć-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C,-C6-alkil aril" ili "CrC6-alkil heteroaril".
"Aminokarbonil" odnosi se na grupu~C(0)NRR' gde svako R, R' uključuje nezavisno vodonik ili Ci-Cs-alkil ili aril ili heteroaril ili "Ci-C6-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril".
"Acilamino" odnosi se na grupu -NR(CO)R' gde svako R, R'je nezavisno vodonik ili "G-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "d-Cg-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril".
"Halogen" se odnosi na fiuoro, hloro, bromo i jodo atome.
"Sulfonil" odnosi se na grupu "~S02-R" gde je R odabrano iz H, "aril", "heteroaril", "Cr C6-alkil", "Ci-Ce-alkil" substituisano halogenima na pr. jednom -SO2-CF5grupom, "Ci-Ce-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril".
"Sulfoksi" odnosi se na grupu "-S(0)-R" gde je R odabrano iz H, "Ci-Ce-alkil", "G-C6-alkil" substituisano halogenima na pr. jednom -SO-CFjgrupom, "aril", "heteroaril" , "G-Cs-alkil aril" ili "CrC6-alkil heteroaril".
"Tioalkoksi" odnosi se na grupe -S-R gde R uključuje "Ci-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "Ci-Cć-alkil aril" ili "Ci-Cć-alkil heteroaril". Preferencijalne tioalkoksi grupe uključuju tiometoksi, tioetoksi, i slično.
"Substituisani ili nesubstitisani" : Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom individualnog supstituenta, gore navedene grupe, kao što su "alkil", "alkenil", "alkinil", "aril" i "heteroaril" i td. grupe mogu opciono da se supstituišu sa od 1 do 5 substituenata odabranih iz grupe koja se sastoji od "Ci-Cć-alkil", "G-C6-alkil aril", "Ci-Cć-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe ili kvaternih amonijumovih jedinjenja, "acil", "aciloksi", "acilamino", "aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "aril", "heteroaril", karboksil, cijano, halogen, hidroksi, merkapto, nitro, sulfoksi, sulfonil, alkoksi, tioalkoksi, trihalometil i slično. Alternativno, navedene supstitucije mogu da obuhvate i situacije u kojima su okolni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena, pre svega kada su uključeni okolni funkcionalni
supstituenti, stvarajući na taj način na pr. laktame, laktone, ciklične anhidride, ali isto tako i acetale, tioacetale, aminale koji se stvaraju zatvaranjem prstena, na priemr u naporu da se dobije jedna protektivna grupa.
"Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" odnosi se na soli ili komplekse dole identifikovanih jedinjenja formule I koja zadržava željenu biološku aktivnost. U primere ovakvih soli spadaju, ali se ne ograničlavaju na soli sa dodatkom kisleina koje se stvaraju sa neorganiskim kiselinama (na pr. Hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina sumporna kiselina, forsforna kiselina, azotna kiselina, i slično), kao i soli koje se stvaraju sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalična kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ascorbinska kiselina, benzoična kiselina, štavna kiselina, pamoična kiselina, algininska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalen sulfo kiselina, naftalene disulfo kiselina, i poligalakturoninska kiselina. Navedena jedinjenja mogu da se daju i kao farmaceutski prihvatljive kvaterne soli koje poznaju stručna lica, koja specifično uključuju kvartemae amoniumske soli formule -NR,R',R"<+>Z", gde R, R', R" j nezavisno vodonik, alkil, ili benzil, a Z je jedan kontrajon, uključujući hloride, bromide, jodide, -O-alkil, toluensulfonate, metilsulfonate, sulfonate, fosfat, ili karboksilate (kao što su benzoat, sukcinat, acetat, glikolat, maleate malat, fumarat, citrat, tartrat, ascorbat, cinamoat, mandeloat, i difenilacetat). Soli na bazi uzorka uključuju one koje se dobiajju iz natrijuma, kalijuma, amonijuma i kvaternog amonijum hidroksida, kao što je na, primer tetrametil amonium hidroxide.
"Farmaceutski aktivan derivat" se odnosi na svako jedinjnje koje po davanju pimaocu ima moć da direktno ili indirektno proizvede aktivnost koja se ovde opisuje.
"Enantiomerni višak" (ee) odnosi se na proizvode koji se dobijaju esencijalno enantiomernom sintezom ili sintezom koja obuhvata jedan enantioselektivni korak, gde se dobija višak jednog enantiomera reda veličine od najmanje 52% ee. U odsustvu enantiomeriske snteze, se obično dobijaju racemjski proizvodi koji, međutim, nemaju taj investivnu ispoljenu aktivnost kao injibitori Jun Kinaze.
Utvrđeno je da derivati benzazola po formuli i predsatvljaju odgovarajuće farmaceutski aktivne agense, tako šo će modulirati, a pre svega inhibirati delovanje JNK, pa revashodno JNK 2 i/ili 3.
Po predstavljenom pronalasku, jedinjenja imaju formulu I.
Ujedinjenjima po formuli I
X je 0, S ili NR<0>, gde je R° zapravo H ili jedan nesupstituisani ili supstituisani anC\- C6alkil. Najbolje je kada je X= S.
G ili jedna nesupstituisana ili supstituisana ili fuzionisana pirimidinil group.
R<1>se odabire od grupe koja obuhvata ili se sastoji od vodonika, vodonik, nesupstituisane ili supstituisane Ci-Cć-alkoksi, nesupstituisane ili supstituisane G-Cć-thioalkoksi, nesupstituisane ili supstituisane CpCć-alkil, nesupstituisane ili supstituisane C2-C6-alkenil, nesupstituisane ili supstituisane Cz-Cć-alkinil, primarne, secondarne ili tecijarneamino grupe, aminoacil, aminocar-bonil, nesupstituisane ili supstituisane Ci- Cć alkoksikarbonil, nesupstituisane ili supstituisane aril, nesupstituisane ili supstituisane heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, sulfonamide, nesupstituisanih ili supstituisanih hidrazida.
Prednost se daje sledećim supstituentima R<1>: vodoniku, halogenu, C[-C<5-alkil i G-C« alkoksi grupi.
R<2>se odabira iz grupe koja uključuje ili se sastoji od vodonika, nesupstituisane ili supstituisane Ci-C^-alkil, nesupstituisane ili supstituisane G-G-alkenil, nesupstituisane ili supstituisane G-Cfi-alkinil, nesupstituisane ili supstituisane G-G-alkil-aril, nesupstituisane ili supstituisane aril ili heteroaril, nesupstituisane ili supstituisane G-G-alkil-heteroaril, -C(0)-OR-\-C(0)-R<3>, -C(0)-NR<3>R<3>', -(S02)R<3>, pri čemu su
R<3>i RJ nezavisno odabrani iz grupe koja uključuje ili se sastoji od vodonika, nesupstituisane ili supstituisane Ci-Cć-alkil, nesupstituisane ili supstituisane G-G-alkenil, nesupstituisane ili supstituisane G-G-alkinil, nesupstituisane ili supstituisane aril, nesupstituisane ili supstituisane heteroaril, nesupstituisane ili supstituisane G-G-alkil aril, nesupstituisane ili supstituisane G-G-alkil heteroaril, R"i R pošto je nezavisno odabrana iz grupe koja uključuje ili se sastoji od vodonika, nesupstituisane ili supstituisane G-G alki I, nesupstituisane ili supstituisane G-G alkenil, G-G alkinil, nesupstituisane ili supstituisane aril, nesupstituisane ili supstituisane heteroaril, nesupstituisane ili supstituisane G-Cć-alkil aril, nesupstituisane ili supstituisaneG-G-alkil heteroaril.
Ovaj pronalazak uključuje i tautomere, geometrijske izomere, njihove optičke aktivne forme, enantiomere, diastereomere jedinjenja po formuli I, kao i njihove racemate i takođe farmaceutski prihvatljive soli, kao i farmaceutski aktivne derivate benzazola formule I.
Prednost se daje sledećim supstituentima R2 : vodoniku, nesupstituisanoj ili supstituisanoj G-G alkil, nesupstituisanoj ili supstituisanoj G-G alkilaril ili G-G alkilheteroaril grupi, - C(0)-R<3>, -C(0)-NR<3>R<3>', -(S02)R<3>, gde su R<3>i R<3>'u skladu sa godnjom definicijom. Veća prednost se daje sledećim supstituentima R<2>: vodonik i G-G-alkil grupe, gde R<2>= H predstavlja oblik kome se daje najveća prednost.
U prihvatljive R<3>i R<3>spadaju, G-G alkil, aril, heteroaril, G-G-alkil aril, G-G-alkil heteroaril. Najbolji R<3>i R<3>su vodonik ili G-G alki 1.
Tautomeri koji su gore pomenuti samo su oni dok su R<2>i/ili R° vodonik i oni koji ispoljavaju formulu II, specifičnije formule Ha i flb. Pomenuti tautomeri trpe transformaciju u eastvoru, postiže se ravnoteža između benzazola formule Ia i lb sa onima formule Ha i JJb.
Pomenuti tautomeri su obuhvaćeni ovom primenom.
U osnovi, svi gore pomenuti arilni ili heteroarilni supstituenti mogu, opciono da se dalje supstituišu najmanje jednom od grupa odabranih iz supstituisane ili nesupstituisane Ci-Cć-alkil, kao trihalometil, supstituisane ili nesupstituisane Ci-Cć-alkoksi, acetoksi, supstituisane ili nesupstituisane C^-Cć-alkenil, supstituisane ili nesupstituisane C2-C6-alkinil, amino, aminoacil, aminokarbonil, G-C6-alkoksikarbonil, aril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfonil, sulfoksi, G-C6-thioalkoksi. Po mogućstvu, pomenute aril ili heteroaril grupe se supstituišu halogen, hidroksi, nitro, sulfonil, na pr. jednom trifluorometilsulfonil grupom.
Posebno se prednost daje derivatima benzazola su oni u kojima je Gjedna nesupstituisana ili supstituisana pirimidinil grupa koji su povezani za benzazol acetatnim kosturom preko položaja 4
Gde se L odabira od grupe koja se sastoji od iii sadrži vodonik, nesupstituisani ili supstituisani G-Q;alkil, nesupstituisani ili supstituisani G-C6alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani G-Cć tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani G-G alkenil, nesupstituisani ili supstituisaniC2-Galkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokar-bonil, amino-(Ci-Cio)alkil, amino- nesupstituisani ili supstituisani (G-Cto)-alkil-aril, amino-nesupstituisani ili supstituisani (Ci-Cio)afkil-heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani G-Cć alkoksikarbonil, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil sa 3-8 članova, koji opciono sadrže barem jedan heteroatom odabran od N, 0, S, i nesupstituisane ili supstituisane hidrazido grupe.
Posebno se prednost daje onim derivatima benzazola are u kojima je L nesupstituisana ili supstituisana (G-Cio)-aikil grupa.
Dalje se posebno prednost daje onim derivatima benzazola u kojima je L jedna grupa - N(R\ R<b>) ili -0R<a>, gde su R<a>i R<b>svaki nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H,
nesupstituisane ili supstituisane (G-Cio)-alkil, nesupstituisane ili supstituisane G-G alkil-aril, nesupstituisane ili supstituisane G-G-alkil-heteroaril, nesupstituisane ili supstituisane aril ili heteroaril i nesupstituisane ili supstituisane zasićene ili nezasićene ciklo-alkil sa 4-8 članova.
U skladu sa posebno preferisanim oblikom i prema formuli IL se odabira iz gde je n od 1 do 10, po mogućstvu od 1 do 6, dok je X po mogućstvu S, R<1>je H, i R2 je H.
R<5>i R<5>se odabiraju nezavisno jednan od drugoga iz grupe koja se sastoji od H, supstituisane ili nesupstituisane G-Go alkil, supstituisane ili nesupstituisane aril ili heteroaril, supstituisane ili nesupstituisane G-G alkil-aril i supstituisane ili nesupstituisane G-G-alkil-heteroaril. Najbolje je ako je R5 jedan nesupstituisani ili substituisani imidazolil.
U skladu sa formulom I prednost se daje sledećim derivatima benzazola: benzotiazole acetonitril derivati formule lb i/ili njegovi tautomeri formule Elb
gde je X jednako S, R1 je H iliG-G alkil i R2 je H, dok je Gjedna pirimidinil grupa formule gde je L ili
a gde nje 0,1 ili 2 a R5 je jedan aril ili heteroaril, posebno supstituisani ili nesupstituisani fenil, supstituisani ili nesupstituisani piridil, supstituisani ili nesupstituisani imidazolil.
Specifični primeri jedinjenja formule I uključuju sledeće: l,3-benzotijazol-2-il(2-hloro-4-pirimidinil)acetonitril
1,3-benzotijazol-2-il(2,6-dimethoksi-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-hloro-6-metil-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{6-hloro-5-nitro-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(hidroksi-4—4- pirimidinil)acetonitril
l,3-benzotijazol-2-il(2-fenil-4-kvinazolinil)acetonitril
(2-hloropirimidin-4-il)[5-(tirfluorometil)-l,3-benzotijazol-2-il]acetonitril (2E)-(2-hloro-4-pirimidinil)(3-metil-l,3-benzotijazol-2(3H)-ilidene)ethanenitrile l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(lH-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(l-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-benzil-l-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-metil-l-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-morpholinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il(2- {4-[2-(4-morpholinil)etil]-l -piperazinil} -4-pirimidinil)-acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[4-(benziloksi)-l-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-hidroksi-l-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-hidrazino-4-pirimidinil)acetonitril
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-methoksietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-hidroksietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(propilamino)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il[2-(l -pyrrolidinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]-4-pirimidiniI}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril
1,3-benzotijazol-2-il {2-[(2-piridinilmetil)amino]-4-pirimidinil} acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il {2-[4-(lH-l ,2,3-benzotriazol-l -il)-l -piperidinil]-4-
pirimidinil} acetonitril
1,3-benzotijazol-2-il {2-[4-(2-pyrazinil)-l -piperaziniI]-4-pirimidinil} acetonitril l,3-benzotijazoI-2-iI{2-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-4-pirimidinil} acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il(2- {[2-(3-piridinil)etil]amino} -4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)-acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-morpholin-4-iletil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-l-il)pirimidin-4-iljacetonitril
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[3-(2-oksopyrrolidin-l-il)propil]amino}pirimidin-4-il)-acetonitnl l>3-benzotijazol-2-il(2-{rnetil[3-(rnetilarnino)propil]amino}pirirnidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]amino}pirirnidin-4-il)-acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(3-morpholin-4-ilpropil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-iI(2-{[2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)etil)amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(lH-indol-3-il)etil]arnino}pirirnidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril tert-butil ({4-[l>3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}amino)acetate {2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il}(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitnl {2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[3-(dirnetilamino)propil]arnino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-piperidin-l-iletil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(l-metil-lH-imida2ol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitri l,3-benzotijazol-2-il[2-(benzilamino)pirimidin-4-il]acetonitril
izopropil 3-({4-[l)3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]piirmidin-2-il}amino)propanoate l,3-benzotijazol-2-il{2-[(3-hidroksipropil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il {2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril (2-aminopirimidin-4-il)(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril
1,3-benzotijazol-2-il {2-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril
tert-butil 4-[2-({4-[l ,3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}arnino)-eti 1] feni lkarbamate
(2-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3,4-dimethoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-methoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-({2-[3-(trifluorometil)fe^ l,3-benzotijazol-241{2-[(2-hidroksi-2-fenileti!)arnino]piriniidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]amino} etil)amino]-pirimidin-4-il} acetonitril
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-hlorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3,4-dihlorofenil)etil]amino}pirirnidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-methoksifenil)eti!Jamino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-metiIfenil)etil]arnino}pirirnidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-fenoksifeniI)etil]amino}pirimidin-4-iI)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(2-fenoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-bromofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-[l,r-bifenil]-4-iletil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-{4-[hidroksi(oxido)amino]fenil}etil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(lH-l,2>4-triazol-l-il)etil]arnino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[3-(lH-pyrazol-l-il)propil]arnino}pirimidin-4-il)acetonitril 4-[2-( {4-[l ,3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il} amino)etil]benzene-sulfonamide {2-[(2-piridin-3-iletil)amino]pirimidin-4-il} [5-(trilfuorometil)-l,3-benzotijazol-2-iljacetonitril
1,3-benzotijazol-2-il{2-[(lH-tetraazol-5-ilmetil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(benziloksi)pirimidin-4-il]acetonitril
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(4-piridin-3-ilbenzil)oksi]pirimidin-4-il} acetonitril
l,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-4-ilrnethoksi)pirimidin-4-il]acetonitriI l,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-2-ilmethoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(3-piridin-2-ilpropoksi)pinmidin-4-il]acetonitril
1,3-benzotijazol-2-il{2-[(4-methoksibenzil)oksi]pirirnidin-4-il} acetonitril
i l,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-3-ilmethoksi)pirimidin-4-il]acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il {2-[2-(4-methoksifenil)ethoksi]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-([l,r-bifenil]-3-ilmethoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(3,4>5-trimethoksibenzil)oksi]pirimidin-4-il} acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il {2-[(3,4-dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-({34(dimetilamino)rnetil]benzil}oksi)pirirnidin-4-il]acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il{2-[(l-oxidopiridin-3-il)methoksi]pirimidin-4-il} acetonitril l)3-benzotijazol-2-il(2-{[4-(morpholin-4-ilmetil)benzil]oksi}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(4-piridin-2-ilbenzil)oksi]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[4-(piperidin-l-ilmetil)benzil]oksi}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-methoksifenoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-butoksifenoksi)pirimidin-4-il]acetonitril {2-[4-(4-acetilpiperazin-l -il)fenoksi]pirimidin-4-il} (1,3-benzotijazol-2-il)acetonitril [2-(4-methoksifenoksi)pirimidin-4-il][5-(trilfuorometil)-l,3-benzotijazol-2-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(pirimidin-4-il)acetonitril
N-[2-({4-[13-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}arnino)etil]-4-hlorobenzarnide l,3-benzotijazol-2-il(2-methoksi-4-pirimidinil)acetonitril
Prema tome, najveća prednost se daje jedinjenjima koja su odabrana iz grupa koje se sastoje od: l,3-benzotijazol-2-il(2-hloro-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(lH-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitril
1,3-benzotijazol-2-il {2-[(2-hidroksietil)amino]-4-pirimidinil} acetonitril l,3-benzotijazoI-2-il[2-(benziloksi)pirimidin-4-il]acetonitril
l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-methoksifenoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-rnethoksi-4-pirirnidinil)acetonitril
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirirnidinil)acetonitril
Ukupno 12 jedinjenja koja spadaju u formule I i II otkriveno je u katalogu firme Mavbridge plc. U tri od navedenih jedinjenja X je S, R<1>i R<2>je H i Gje
U još tri jedinjenja firme Mavbridge X je NH, R<1>i R<2>su H, Gje bilo koji od sledećih pirimidina :
Konačno, u šest jedinjenja firme Mavbridge X je N-CH3, R<1>i R<2>su H i Gje bilo koji od sledećih pirimidina:
Dodatni aspekt ovog pronalaska vezanje za korišćenje derivata benzazola u skladu sa formulom I za pripremu farmaceutskih preparata za modulaciju - prevashodno za inhibiciju - poremećaja vezanih za put JNK, posebno neuroloških poremećaja i/ili poremećaja imunološkog sistema kao i samih pomenutih farmaceutskih preparata. Smatra se da su najbolji putevi JNK oni koji uključuju JNK2 i/ili JNK3.
Kao što je gore pomenuto, jedinjenja formule I su najpogodnija za medikamentoznu
primenu. Zbog toga, ovde prikazujemo da su jedinjenja formule I i njeni tautomeri pogodni za lečenje širokog spektra bolesti. U ove bolesti spadaju poremećaji autoimunog sistema i nervni sistem sisara, pre svega ljudi. Još specifičnije, ova jedinjenja u skladu sa formulom I, sama ili u obliku farmac eutskih preparata, korisana su za modulaciju puta JNK, ili još specifičnijeza lečenje ili prevenciju poremećaja praćenih abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću JNK, pre svega JNK2 i/ili 3. Ovakva abnormalna ekspresija ili aktivnost JNK može biti pokrenuta nizom stimulusa (na pr. stres, septički šok, oksidativni stres, citokini) i mogu da dovedu do nekontrolisane apoptoze ili autoimunih bolesti koji su često uključeni u dole navedene poremećaje i bolesti. Otuda bi, jedinjenja u skladu sa formulom I mogla da se koriste za lečenje poremećaja tako što će mogulisati puteve JNK. Pomenute modulacije puta JNK mogle bi da uključe njegovu aktivaciju, ali po mogućstvu uključuju inhibiciju
puteva JNK, pre svega JNK2 i/ili 3. Jedinjenja u skladu sa formulom I mogla bi da se koriste sama ili u kombinaciji sa drugim gfarmaceutskim agensima.
Specifično, jedinjenja u skladu sa formulom I korisna su za lečenje i/ili prevenciju bolesti ili patoloških stanja vezaniz za imunološki ili nervni sistem, u kojima inhibicija puteva JNK2 i/ili JNK3 igra ulogu. To su epilepsija; neurodegenerativne bolesti uključujući Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest; retinalne bolesti; povrede kičmene moždine; traume glave, autoimune bolesti uključujući multiplu sklerozu, zapaljensku bolest creva (IBD), reumatoidni artritis; astmu; septički šok; odbacivanje transplantata; karcinome uključujući one na dojci, kolorektalne, pankreasa i kardiovaskularne bolesti uključujući šlog, moždanu ishemiju, arterosklerozu, infarkt miokarda, oštećenje perfuzije miokarda.
Sasvim neočekivano, pokazalo se da jedinjenja u skladu sa formulom I pokazuju značajnu aktivnost kao inhibitori JNK2 i/ili 3. Po predloženom obliku, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su suštinski neaktivna u svetlu 2 dalje MAP Kinaze, t.j. p38 i/ili ERK2, jer slučajno pripadaju istoj porodici kao i JNK2 i 3. Zbog togam jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom nude mogućnost da se selektivno modulira put JNK pathway, a posebno da se kontrolišu poremećaji vezani za puteve JNK dok su istovremeno suštinski neaktivni vezano za druge viljeve kao što su pomenuti p38 i ERK2, tako da se stvarno mogu sagledavati kao selektivni inhibitori. Ovo je od znatnog uticaja jer su ovi srodni enzimi generalno uključeni u različite poremećaje, tako da za lečenje jasno defmisanog poremećaja pođeljno je da
koristimo odgovarajući selektivni medikament.
Još jedan cilj ovog pronalaska jeste proces za pripremu novih benzo-tiazole derivata u skladu sa formulom! Optši sintetski pristup jedinjenjima u skladu sa formulom I jeste sledeći:
Intermedijarno jedinjenje IV bi moglo da se transformiše na sledeći način :
Početni materijal HI prema tome reague sa jednom elektrofilnim jedinjenjem G-Y, gde je Y jedna grupa koja pogodno odlazi. Izbor Y, Y', metode reakcije, uslova reakcije, rastvarača, katalizatora, zavisiće od prirode G i odgovarajuće se odabiraju od strane stručnjaka za ovu oblast. Navedeni metod takođe obuhvata sv aku modifikaciju G po kondenzaciji G-Y sa
jedinjenjem Dl.
Preferiraju se ona jedinjenja formule I i II u kojima je Gjedna pirimidinil grupa sledeće formule:
Gde je L kako je gore opisano. Ovakva jedinjenja se po mogućstvu dobijaju u skladu sa šemama I-IJJ:
Ovi benzotijazolski derivati mogu da se pripreme od govortih početnih materijala korišćenjem sledećih opštih metoda i procedura. Treba imati u vidu da tamo gde su dati tipični ili preporučeni eksperimentalni uslovi (t.j. temperature reakcije, vreme, molovi reagensa, rastvarača i td..) mogiu da se koriste i drugi eksperimentalni uslovi, ako nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju s različitim reaktant rastvaračima koji se koriste, ali takve uslove može da odredi stručnjak rutinskom optimalizacijom procedura.
U gore navedenim Šemama I do LET, R<l>"R<2>i X su kako je gore opisano.
USemi I, jedinjenja formule III mogu da se konvertuju u jedinjenja formule IV tretmanom početnih komponenti bazom kao stoje natrijum hidrid natrijum hidrid, kalijum hidrid slični u jednoj anhidrovanoj inertnoj atmosferi u polarnim rastvaračima kao što su DMF ili THF na temperaturi u rasponu između -78°C i 25° C (Chabaka L.M. et al,Pol. J. Chem.1994, 1317-1326) tokom otprilike jednog sata, praćeno dodavanje, kap po kap, nesupstituisanih ili supstituisanih halogenisanih pvrmidinil derivata formule V kako je gore opisano u rastvaračima kao što su DMF ili TFIF, a zatim postepenim zagrevanjem ove mešavine na temperaturi u rasponu između 25°C i 70°C tokom otprilike 1 d 18 sati da bi se dobila jedinjenja formule IV.
Benzazoli formule HI su ili komercijalno dostupni, kao na pr. od firme Mavbridge Chemical Co. Ltd ili mogu da se pripreme od komercijalno dostupnih jedinjenja konvencionalnim procedurama gde R<1>i X odgovaraju gornjoj definiciji i prestavljaju, po mogućnosti H i S.
Nesupstituisani ili supstituisani halogenatoisani heteroaril formule V takođe su komercijalno dupstupni, na pr. prodaju ih firme kao što su Aldrich, Fluka, Sigma i slične, i mogu da se priprm od poznatih jedninjenja konvencitonalnim pocedurama. U predložene halogenisane heteroarile kao početni materijal spadaju 2,4-dihloropirimidine, 2-hloropiridine i slično.
U Šemi U jednjenjea formule VI, po kojoj R<1>, R<2>i X odgovaraju gornjoj definiciji, mogu da dr konvrtuju ujedinjenja formule I" tretmanom grupama tipa L, gde i L odgovara gornjoj definiciji. Najbolje je da je L jedan amine, alkohol ili thioalkohol definisan u ksladu sa gornjim opisaom.
Preporučuje se da se ova reakcija obavlja u rastvoru rastvarača kao što su DMF, NMP, DMSO ili alkohol, na primer EtOH, MeOH ili iPrOH, najpbolje EtOH, u prisustvu jedne organske baze kao što je to Et:,N, DIPEA ili slične, najbolje EtjN, na temperaturi u rasponu između 25°C i 80°C. Po preporučenoj metodi, početna jednjenja se zagrevaju na 70°C u rastvoru u EtOH u prisustvu Et3N.
Amini su ili komercijalno dostupni ili mogu da se pripreme od poznatih jedinjenja konvencionalnim procedurama koje su poznate stručnjacima za ovu oblast. Kao početni materijal najbolji su sledeći amini: metilamin, N,N-dimetilaminoetilamin, morpholin histamin i slično.
Alkoholi ili tioalkoholi su bilo komercijalno dosupni ili mogu da se pripreme iz poznatih jedinjenja konvencionalninm procedurama koje su poznate stručnjacima za ovu oblast. Kao početni materijal najbolji su sledeći alkoholi ili tioalkoholi: MeOH, MeSH i slično.
U Šemi HI jedinjenja formule F po kojoj R2 je vodonik i R<1>i X odgovaraju gornjim
opisima, najbolje H i S, mogu i da se konvertuju u jedinjenja formule I" gde se R2 razlikuje od vodonika tretmanom početnog jedinjenja elektrofilnim Y'-R<2>kao što su alkil ili benzil halidi i acil chlorides na temperaturi u rasponu između 25°C i 80°C u prisustvu jedne baze kao što je kalijum karbonat, natrijum hidroksid, natrijum hidrid i slični u rastvaraču kakav je DMSO, DMF, aceton i slični u anhidrovanoj inertnoj atmosferi. U preporučenoj metodi, početna jedinjenja se mućkaju na temperaturi od 25°C u rastvoru u DMSO u prisustvu kalijum karbonata.
Electrofili su bilo komercijalno dostupni, ili mogu da se pripreme iz poznatih jedinjenja konvencionalninm procedurama koje su poznate stručnjacima za ovu oblast. U preferencijalne elektrofile kao početni materijal spadaju metil jodide i acetil hloride.
Uslučaju da gore izložene opšte metode sinteze nisu primenljive za dobijanje formule I, treba koristiti odgovarajuću metodu pripreme koja je poznata stručnjacima za ovu oblast.
Konačni aspekt ovog pronalaska vezanje za upotrebu jedinjenja u skladu sa formulom I za modulaciju JNK puta, upotrebu pomenutih jedinejnja za preparate farmaceutskih
formulacija za modulaciju puta JNK kao i formulacije sa sadržajem aktivnih jedinjenja u i skladu sa formulom I. Smatra se daje JNK uključen u brojna stanja bolesti. Prema tome,
modulacijom nivoa JNK, pre svega JNK2 i/ili JNK3 obezbeđuje se široki spektar terapijskih aplikacija uključlujući epilepsiju, neurodegenerativne bolesti uključujući Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest; retinalne bolesti;
povrede kičmene moždine; traume glave, autoimune bolesti uključujući multiplu sklerozu, zapaljensku bolest creva (D3D), reumatoidni artritis; astmu; septički šok; odbacivanje transplantata; karcinome uključujući one na dojci, kolorektalne, pankreasa i kardiovaskularne bolesti uključujući šlog, moždanu ishemiju, arterosklerozu, infarkt miokarda, oštećenje perfuzije miokarda.
U smislu u kome se ovde koristi, reč "tretman" odnosi se na inhibiciju ili zaustavljanje razvoja bolesti, poremenćaja ili stanja i/ili urokovanje smanjenja, remisije ili regresije simptoma bolesti, poremećaja ili stanja. Oni koji su stručnjaci za ou oblast razumće da različite metodologije i tipovi mogu da se koriste za pocenu ove redukcije, remisije ili regresije simptoma bolesti, poremećaja ili stanja.
U smislu u kome se ovde koristi, izraz "prevencija bolesnih stanja posredovanih preko JNK" odnosi se na sprečavanje bolesti, poremećaja ili stanja od nastanka kod lica koja su izložena riziku da ih dobiju, ali još ne i njihovih manifestovanih simptoma. Oni koji su stručnjaci za ou oblast razumće da različite metodologije mogu da se koriste da se kod pacijenata proceni nivo ovog riika za razvoj boilesti na osnovu brojnih faktora koji su poznati onima koji su stručnjaci za ovu oblast. U te faktore spadaju genetski materijal paciejnta, starost, telesna težina, pol, ishrana, opšte fizičko i mentalno zdravlje, zanimanje, izlaganje različitim uslovima u životnoj sredini, i slično.
Kada se koriste kao farmaceutski preparati, derivati benzazola iz ovog pronalaska tipično se daju u obliku farmaceutske formulacije. Zbog toga farmaceutska formulacija ovog pronalaska se tipično primenjuje u oblkiku farmaceutskog preparata- Zbog toga, farmaceutski preparati koji sadrže formule I i farmaceutski prihvatljivi nosač. Razblaživač ili ekscipijent, takođe ulaze u okvir oog pronalaska. Stručnjak za ovu oblast zna kako postoji široki spektar takvih nosača, razblaživača ili ekscipijenata u vidu jedinejnja pogodnih za formulaciju farmaceutskih preparata. Isto tako, ovaj pronalazak obezbeđuje jdinjenja koja mogu da se koriste kao medicament. Pre svega, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinejnja formule I za upotrebu kao inhibitori puta JNK, pre svega za JNK2 i JNK3, za lečenje poremećaja imunološkog kao i nervnog sistema sisara, pre svega kod ljudi, bilo da se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim medikamentima.
Jedinjenja u ovom ponalasku, zajedno sa konvencionalno korišćenim adjuvantom, nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom mogu da se smeste u oblik farmaceutske formulacije i odgovarajuće doze i u takvom obliku da se koriste u čvrstoj formi, kao tablete ili ispunjene kapsule, ili tečnoj formi kao rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili kapsule ispunjene njima, sve za oralnu upotrebu, ili pak u obliku sterilnih rastvora za injekcije odnosno parenteralnu upotrebu (uključujući subkutane injekcije). Ovakve farmaceutske formulacije i jedinice dozioranja mogu da uključuju i sastojke u konvencionalnim odnosima, sa dodatkom aktivnih jedcinjenja ili principa, odnosno bez njih, i takvi oblici jedinica doziranja mogu da sadrže svaki efikasni iznos aktivnog sastojka koji odgovara rasponu nameravanih dnevnih doza koje treba da se koriste.
Kada se koriste kao farmaceutski preparati, derivati benzazola iz ovog pronalaska tipično se primenjuju u obliku farmaceutske formulacije. Takve formulacije mogu da se pripreme na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj praksi i uključluju najmanje jedan aktivan sastojak. Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska se daju u farmaceutski delotvornim količinama. Količinu jedinjenja koja se u stvari daje tipično određuje lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanja koja treba lečiti, odabrani način davanja, vrstu jedinjenja koje se krositi, starost, težinu, individuali odgovor svakog pacijenta, težinu simptoma, i slično.
Farmaceutska formulacija ovih pronalazaka može da se daje na niz načina, uključujući oralni, rektalni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni, intratecalni, intraperitonealni i intranazalni. Zavisno od nameravanog puta davanja, ova jedinjenja se uglavnom formulišu u vodu preparata za injekcije, površinsku ili oralnu upotrebu. Preparati za oralnu primenu mogu da imaju oblik tečnog rastvora, ili suspenzije ili praška. Međutim, najčešće se opve formulacije proizvode u jedinicama doziranja da bi se olakšalo adekvatno doziranje. Izraz "oblici jedinice doziranja" se odnosi fizički odvojene jedinice kao pogodne sa služe jao jedinice doziranja za ljude i sisare, gde svaka ovakva jedinica sadrži prethodno otređenu količinu aktivnog o physi-cally discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active materijala za koji je izračunato da poizvodi odgovarajuće terapijsko dejstvo, u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom. U tipične ofblike jedinice doziranja spadaju prethodno napunjene, prethodno izmerene ampule ili špricevi sa tečnim formulcijama, odnosno pilule, tablete, kapsule ili slično, u slučaju da se radi o formulaciji u čvrstom stanju. U takvim formulacijama jedinjenje benzazola je obično minorna komponenta (od oko 0,1 do oko 50% težinski ili, po mogućstvu, od oko 1 do oko 40% težinski) pošto ostatak čine ostali nosači ili ekscipijenti koji pomažu da se napravi odgovarajući oblik doziranja.
Tečni oblicza oralnu primenu mogu da ujključe odgovarajuće vodene ili nevodene nosače sa puferima, agense za suspenziju i dispenziju, boje, aromatične supstance za poboljšanje ukusa, i slično. U čvrste oblike mogu da spadaju, na pimer, svaki od sledećih ili sličnih sastojaka: vezivo kao što je mikrokristalna celuloza, ne cellulose, tragacanth guma ili želatin; ekscipient kao što su škrob ili laktoza, agens za dezitegraciju kao što je algininska kiselina, Primogel, ili kukuruzni škrob; lubrikant kao što je magnesium stearate; koloidni silicijum diokside; zaslađivač kao što su saharoza ili saharin, ili agensi za dodavanje ukusa kao što su pepermint, metil salicilate, ili ukus pomorandže.
Formulacije koje se daju u vidu injekcija najčešće se baziraju na sterilnom fiziološkom astvoru za injekcije ili fiziološkom rastvoru puferovanom fisfatima, ili drugim nosačima za injekcione rastvore koji su poznati u ovoj oblasti. Kako je gore već pomenuto, derivati benzazola formule I u takvim formulacijama su tipično minorna komponenta, često u rasponu između 0,05 i 10% težinski sa preostalim delom formulacije koji se ubrizgava koji otpada na nosač i slično.
Gore opisane komponente za oralnu pimenu ili za formulacije za injekcije samo su reprezentativni primeri. Dodatni materijali i tehnike obrade prikazani su u Delu 8 knjigeRemington ' s Pharmaceiitical Sciences ( Remingtonova farmaceutska nauka),17<lh>Edition, 1985, Marck Publishing Companv, Easton, Pennsilvania, koja je i odve citirana kao referentna literatura. Jedinjenja u ovom pronalasku mogu da se daju i u oblicima sa kontrolisanim oslobađanjem ili u sistemima kojima se omogućuje kontrolisano oslobađanje leka. Opis reprezentativnih materijala za kontrolisano oslobađanje može da se nađe u pratećim materijalima u citiranoj knjiziRemington ' s Pharmaceiitical Sciences.
U narednom delu, o ovaj pronalazak će biti ilustrovan uz pomoć nekih primera koji nisu namenjeni ograničavanju obima samog pronalaska. Jedinjenja koja se ovde prikazuju imaju za cilj da prate formulu TJb i ona su tautomeri jedinjenja formule lb.
U narednom delu ovaj pronalazak će biti ilustrovan nekim pimerima koji nisu namenjeni ograničavanju obima samog pronalaska.
Podaci dobijeni tehnikama HPLC, NMR i MS koji su dati u dole navedenim primerima dobijeni su na sledeći način: HPLC: colona Waters Symmetry C8 50 x 4.6 mm, Uslovi: a-MeCN/H20 0,09% TFA, 0 do 100% (10 min); b- MeCN/H20 0,09% TFA, 0 do 100% (20 min); c- MeCN/H20 0.09% TFA, 5 do 100% (10 min), max plot 230-400 nm; d-MeCN/H20, 5 do 100% (10 min), max plot 230-400 nm; Maseani spektar: Perkin Elmer API150 EX (APCI); 'H-NMR: Brucker DPX-300MHz.
Primeri
Primer 1: Preparat 13- benzotiiazol- 2- ilf2- hloro- 4- pirimidinilVacetonitril ( 1)
U promešanu suspenziju NaH (60% u ulju, 9,2 g, 0,23 mol) u suvom THF (200 ml) dodaj se, kap po kap, u inertnoj atmosferi, rastvor l,3-benzotijazol-2il-acetonitril (20 g, 0,15 mol) u suvom THF (200 ml). Posle lh 30min mešajući na sobnoj temperaturi, dodaje se rastvor 2,4-dihloropirimidin (17,1 g, 0,15 mol) u suvom THF (200 ml) takođe kap po kap. Mešavina za reakciju se sotavi da se odmara u intertnoj atmosferi na sobnoj tempreaturi sve dok početni material potpuno ne nestane. Reakcija se gasi dodavanjem vode, a THF se isparava. Voda je dodata i suspenzija je lako zakisešelčja vodenim rastvorom HC1 IM. Dobijeni talog se filtrira i ispere vodom dok ne postane neutralan, a onda heksanom da se uklni ulje. Čvrsta materija se suši u vakuumu na the oil. 40°C, gde se 28 g (84 %) naslovnog jedinjenja dobija u vidu svetio smeđeg prahar: mp 246°C dec; MS: 286.8 (M+l); HPLC (Uslovi a, 268 nm) 97%, sobna temperatura, 5,66 min; 'HNMR (DMSO-^6) 8 13,25 (brs,IH, izmenljivi), 8,09 (d, J = 4,14 Hz,IH), 7.90 (d, J = 7,53 Hz, IH), 7,61 (d,J =7,92 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,96 (br d, IH).
CHN analiza: G3H7CIN4S: Izračunato: C, 54,19 %, H 2,48 %, N 19,45 %; Nađeno : C 53,35 %, H 2,77 %, N 17,62 %
Korišćenjem procedure koja je gore opisana u primeru 1 i odgovarajući početni materijal i reagense, mogu se dobiti sledeći dodatni derivati benzotijazola formule I.
l,3-benzotijazol-2-il(2,6-dimethoksi-4-pirimidinil)acetonitril (2)
Y =11.3 %; MS: 313.0 (M+l); HPLC (Uslovi b, 372 nm): 97%, s.t. 13,90 min
'HNMR(DMSCw/6)8 12,78 (brs, IH, izmenljivi), 7,85 (d,J=7,73 Hz,IH), 7,55 ( d, J =7,97 Hz, IH), 7,42-7,37 (m, IH), 7,25-7,20 (m, IH), 6,l9(s, IH), 4,07 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-hloro-6-metil-4-pirimidinil)acetonitril (3)
Y = 42,8%; MS: 300,8 (M+l); HPLC (Uslovi b, 254 nm): 92%; s.t. 13,91 min.
'HNMR (DMS(W6) S13,22 (br s,IH, izmenljivi), 7,96(d, J=7,79 Hz, IH), 7,63 (d,J = 8,17 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, IH), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,39 (s, 3H).
l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitril (4)
Y = 73,5 %; MS: 298,8 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 99%, s.t. 4,64 min
'HNMR(DMSO-ćft) 13,01 (brs, IH, izmenljivi), 8,10 (br d,IH), 7.93 (d, ,7=7,75 Hz,1H), 7,66(d, J=8,01 Hz, IH), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, IH), 6,84 (br d, 1H), 2,71 (s, 3H).
l,3-benzotijazol-2-il(6-hloro-5-nitro-4-pirimidinil)acetonitriI (5)
Y = 7,3%; MS: 332,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 86%, s.t. 6,10 min
1 HNMR (DMSO-ć/6) 5 8,80 (s, 1H), 8,00 (d,J= 7,91 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 8,29 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, IH), 7,38-7,32 (m, IH).
l,3-benzotijazol-2-il(2-okso-2,3-dihidro-4-piridinil)acetonitril (6)
Y = 36,2%; MS: 269,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 271 nm): 90%, s.t. 525 min
'HNMR(DMSO-c/6) 5 12,86 (brs, 1H, izmenljivi), 11,82 (brs,1H, izmenljivi), 8,06 (d, J= 8 Hz, IH), 7,89(d,.7=8,04Hz, IH), 7,58 (d, J= 7,28 Hz, IH), 7,53-7.48 (m, IH), 7,40-7,35 (m, 1H), 6.11 (d, ,7= 7,31 Hz, 1H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-okso-2,3-dihidro-4-piridinil)acetonitril (7)
Y = 83,6%; MS: 379,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 248 nm): 86%, s.t. 7,09 min
'H NMR (DMSO-c/6) 5 12,86 (br s, IH, izmenljivi), 9,03 (d,J =8,29 Hz, 1H), 8,43-8,34 (m,2H), 7,99 (d,J= 7,91 Hz, IH), 7,87(d, J =7,91 Hz, IH), 7,83-7,67 (m, 5H), 7,60-7,53 (m, IH), 7,47-7,42 (m, IH), 7,33-7,28 (m, IH).
(2-hloropirimidin-4-il)[5-(trifluorometil)-l,3-benzotijazol-2-il]acetonitril (8)
Y = 58,6%; MS: 352,6 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,8%, s.t. 5,96 min "HNMR(DMSO-^6)5 8,37 (d,J=5,66 Hz, IH), 8,21 (d,J=8,29 Hz, IH), 7,87 (s, IH), 7,60 (d,J= 7,91 Hz, IH), 7,23-7,19 (m, IH).
(2-hloro-4-pirimidinil)(3-metil-l,3-benzotijazol-2(3H)-ilidene)ethanenitrile (9)
U rastvor 1 (0,1 g, 0,35 mmol) u suvi DMSO dodaje se suvi K2C03, a zatim metil jodid pa se ova suspenzija protresa na sobnoj temperaturi 2 dana. Precipitat se formira sa dodatkom vode i isfiltrira kada se opere vodom dok se ne postigne neutralni pH. Grubi opstatak se suši u vakuumu na 40°C, zatim se titrira u toplom acetonitrilu, filterira i opet suši u vakuumu na 40°C, dajući 5,6 mg (5%) naslovnog jedinjenja u vidu žutog praha.
MS: 623 (2M+Na); HPLC (Uslovi a, 388 nm):99%, s.t. 5,31 min
'HNMR (DMSO-ć/6):S8,01 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, .7 = 8,0 Hz, IH), 7,79 (d,J = 7,4Hz, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,31-7,24 (m, IH), 6,81(d,J=7,4Hz,IH), 3,67 (s, 3H)
Primer 2: Preparat L3- benzotijazol- 2- il( 2-([ 2-( l H- imidazol- 4- il) etillamino}- 4-
pirimidiniPacetonitril 00)
U suspenziju 1 (0,lg, 0,35 mmol) u suvom EtOH (3 ml) dodaje se EtjN (0,05 ml, 0,35 mmol) i histamin (0,078g, 0,70 mmol). Posle sonikacije, žuti rastvor se mućka na 70°C tokom 3 dana. Žuti talog koji se oformi potom se filtrira i ispire s H20 (2X) zatim EtOH (3X) a onda se suši u vakuumu na 40°C, dajući 47 mg (37%) naslovnog jedinjenja u vidu svetio žutog praha: mp 257-258°C, 10 je uzet kao mešavina DCM/TFA. Žuta, buava čvrsta materija koja je stvorena dodavanjem etra je isfiltrirna, oprana etrom (3X) a zatim sušena u vakuumu na 40°C, dajući 36 mg (29%) naslovnog jedinjenja u vidu žutog praha: mp 247-249°C, MS: 362,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 265 nm): 98%, rt. 2,87 min; 'H NMR (DMSO-cfcS) : ć 14,25 (br s, 2H, izmenljivi), 11,05 (br s, IH, izmenljivi), 9,03 (s, IH), 7,94-7,87 (m, 1 H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, IH), 7,24-7,19 (m, IH), 6,40(d,.7=7,1Hz, IH), 3,97-3,55 (m, 3H), 3,11-3,05 (m, 2H).
CHN analiza: C18H15N7S. 2TFA: Izračunato: C 44,83 %, H 2,91%, N 16,63%; Nađeno : C 44,59 %, H 3,18%, N 16.43%
Korišćenjem procedure koja je gore opisana u primeru 2 i odgovarajućeg početnog materijala i reagenasa, mogu se dobiti sledeći dodatni derivati benzotijazola formule II:
l,3-benzotijazol-2-il[2-(l-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitril (2 TFA )(11)
Y = 37%; MS: 337,2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 271 nm): 96%, S.t. 2,58 min 'HNMR(DMSO-</6): 9,13 (br s, 2H, izmenljivi), 7,96 (br d, IH), 7,90 (d,J=7,74 Hz, 1 H), 7,65 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,58 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,70-3,60 (m, 5H), 3.38-3,20 (m, 4H).
l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-benzil-l-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitril (TFA ) (12)
Y = 52%; MS: 426,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 394 nm): 99%, s.t. 5,42 min
'H NMR (DMSO-J60:8 7,94 ( d, J=7,78 Hz, 1 H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, IH), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 3H), 6,50 (d, .7 = 6,2 Hz, IH), 4,55-4,51 (m, 2H), 4,35-3,45 (m, IH), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,56 (d,7 = 7,0 Hz, 2H), 2,00-1,85 (m, IH), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,34-1,21 (m,2H).
l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-metil-l-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitril (2 TFA) (13)
Y = 30%; MS: 351.0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 271 nm): 99%, s.t. 2,54 min
'HNMR(DMSO-ć/6):810,10 (br s, 2H, izmenljivi), 8,05 (brd, IH), 7.88 (d,J=7,8 Hz, 1 H), 7,63 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,60(d, J=5,8 Hz, 1H), 4,95-4,70 (m, 211), 4,42-3,68 (m, 1H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,48-3,31 (m, 2H), 3,26-3,05 (m,2H), 2,86 (s, 3H).
l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-morpholinil)-4-pirimidinil]acetonitril (TFA) (14)
Y = 55%; MS: 338.0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 99%, rt. 3.51 min
'H NMR (DMSO-tfđ):81. 9A(d,J=7.8 Hz, 1 H), 7.79 (br d, 1H), 7.70 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.54 (d,J =6.3 Hz, 1H), 4.40-3.65 (m, 9H)
l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitril (TFA so ) (15)
Y - 11%; MS: 282,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 97%, s.t. 3,39 min 'HNMR(DMSO-c#): 8 11.70 (v brs, 1 H, izmenljivi) 8,15-7,90 (m, 2H [1 + 1 izmenljivi]), 7,85-7,55 (m,2H), 7,46-7,41 (m, IH), 7,30-7,25 (m, IH), 6.43(d, .7=6,0Hz, IH), 4,81-3,78 (m, 1 H),3,10(s,3H) 13-benzotijazol-2-il(2-{4-[2-(4-morpholinil)etil]-l-piperazinil}-4-pirimidinil)-acetonitril (3 TFA) (16)
Y = 78%; MS: 450,2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 99 %, s.t. 2,67min
'HNMR(DMSO-J6) <57,91 (br d, IH), 7,86(d, J=7,73 Hz, IH), 7,66(d, J=8,01 Hz, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 6,56(d, J=5,94 Hz, IH), 4,10-3,93 (m, 4H), 3,85-3,42 (m, 5H), 3,32-3,23 (m, 4H), 3,18-3,04 (m, 8H)
l,3-benzotijazol-2-iI{2-[4-(benziloksi)-l-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitril (TFA) (17) Y = 76,2%; MS: 442,2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 268 nm): 99%, s.t. 5,00 min
'HNMR (DMSO-d6):87,92 (d,J=7,94 Hz, 1H), 7,70 (d,J=8,08 Hz, 1H), 7,65 (br d, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,32-7,22 (m, 2H), 6,46(d, J=6,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,81 -3,72 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,57-3,20 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,77-1,61 (m,2H)
l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-hidroksi-l-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitril (TFA ) (18)
Y = 14%; MS: 352 (M+l); HPLC (Uslovi a, 271 nm): 97%, s.t. 3,21 min
<1>HNMR (DMSO-ć/6): £7,95 (d,J=7,79 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,48 (, d,J=6,07 Hz, 1H), 4,60-3,75 (m, 5H), 3,58-3.5 1 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H)
1,3-benzotijazol-2-il(2-hidrazino-4-pirimidinil)acetonitril (TFA) (19)
Y = 60%; MS: 283,0 (M+l); HPLC (271 nm): 98%, s.t. 3,17 min
'H NMR (DMSO-c/6):89,78 (br s, IH, izmenljivi), 7,89-7,75 (m, 4H), 7,48-7,43 (m, IH), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,53 (br d, 1H), 4,25-3,40 (m, 1H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril (2 TFA)
(20)
Y = 30%; MS: 339,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 99%, s.t. 2,69 min
'H NMR(DMSO-cft): 8 11,85(v br s, IH, izmenljivi), 9,59(br s, IH), 7,90 (br d, 2H), 7,73 (d, .7=7,9 Hz, lH),7,60(brd, IH), 7,43-7,38 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,43(d, J=6,8 Hz, 1H), 4,25-3,70 (m, 3H), 3,51-3,41 (m, 2H), 2,87 (s, 6H).
l,3-benzotijazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitril (21) Y = 12%; MS: 295,8 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 99%, s.t. 3,50 min 'H NMR(DMSO-ć/ćf): 8 1 l,20,(br s,1 H), 7,88 (d,J=7,76 Hz IH), 7,69 (d, J= 8 Hz IH), 7,46 (br d, IH), 7,38-7,33 (m, IH), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,38 (d,J =6,9 Hz, 1H), 3,26 (s, 6H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-methoksietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril (22)
Y = 54%; MS: 326.0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 273 nm): 99%, s.t. 3,66 min
1 HNMR (DMSO-c/6):810,83(s, 1H), 7,85 (d,J =7,54 Hz, 1H), 7,72 (d,J =7,91 Hz, 1H), 7,60 (brs,IH), 7,44 (d, J= 6,78 Hz,IH), 7,38-7,33 (m, IH), 7,22-7,16 (m, IH), 6,33 (d,J = 7,16 Hz, IH), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,62(t, .7=5,27 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H)
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-hidroksietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril (23)
Y = 80%; MS: 312.2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 273 nm): 99%, s.t. 3,16 min
'HNMR (DMSO-^6): 510,85 (s,IH), 7.86 (d, J= 7.91Hz, IH), 7,71 (d, .7= 7,91 Hz, IH), 7,57 (brs, IH), 7,44 (d, J= 7,16 Hz, IH), 7,38-7,32 (m, IH), 7,21-7,16 (m, IH), 6,32 (d,J = 7,16 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 3,68 (br s, 4H)
l,3-benzotijazol-2-il[2-(propilamino)-4-pirimidinil]acetonitril (24)
Y = 81%; MS: 310.0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 273 nm): 95%, rt. 4.04 min
'HNMR(DMSO-tf6): 810,91 (brs, IH), 7,84 (d, .7= 7,54 Hz, IH), 7,71(d, 7= 8,29 Hz,IH), 7,62 (brs, IH),7,42 (d, .7=6,78 Hz,1H), 7,38-7,32 (m, IH), 7,21-7,16 (m, IH), 6,31 (d,<y>=7,53 Hz, IH), 3,42-3,33 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 3H)
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril (TFA)
(25)
Y = 57%, MS: 376,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 98%, st. 2,80 min
'HNMR(DMSO-c/đ):S14,40 (brs, 1 H, izmenljivi), 11,60 (brs, 1 H, izmenljivi), 9,18 (s, IH), 8,13 (brd, IH), 7,92-7,85 (m, 2H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,43-7,39 (m, IH), 7,28-7,23 (m, IH), 6,40 (d,J=7,2 Hz, IH), 4,35 (t,J=6,8 Hz, 2H), 3,70-3,45 (m, 2H), 5,05-4,20 (m, IH), 2,35-2,10(m,2H)
l,3-benzotijazol-2-il[2-(l-pyrrolidinil)-4-pirimidinil]acetonitril (26)
Y = 27%, mp = 270-272°C, MS: 322,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 372 nm): 98%, s.t. 3,90 min
'H NMR(DMSO-c/d): S11.30 (v br s, 1 H, izmenljivi), 7,86 (d,J =7. 2 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 7,9 Hz, IH), 7,46 (d,J=6,8 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,33 (d,J =6,8 Hz, 1H), 3,90-3,45 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 4H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]-4-pirimidiniI}acetonitrii (27) Y = 46,1%; mp = 256°C dec, MS: 371,8 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 99%, s.t. 4,64 min
<1>HNMR (DMSO-t/6):5 11,04(br s, 1H), 7,71 (d,J =8,29 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,45(d, J =7,16 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 5H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,33(d, J =7,17 Hz, 1H), 3,94-3,81 (m, 2H), 2.99(t, J =7,54 Hz, 2H)
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril (2 TFA) (28) Y = 80%; mp = 247°C dec, MS: 373,2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 266 nm): 99%, s.t. 2,85 min
'HNMR (DMSO-</6) 58,70(d,J=5,28 Hz, IH), 8,15-8,10 (m, IH), 7,88 (brs, IH), 7,75-7,72 (m,2H), 7,67 (d,7=7,91 Hz, IH), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, IH), 7,28-7,23 (m, IH), 6,44 (d,J=7,14 Hz, IH), 4,65-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H)
CHN analiza: C20H16N6S. 2TFA: Izračunato: C 47,29 %, H 3,14%, N 13,79%; Nađeno: C 47,47 %, H 3,21 %, N 13,71%
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-piridinilmetil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril (2 TFA) (29)
Y = 52%; mp = 250°C dec, MS: 359,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 266 nm): 99%, s.t. 2,84 min
'HNMR (DMSO-c/6): 58,66 (d,J=4,9 Hz, IH), 8,38 (br s, IH), 7,99-7,94 (m, IH), 7,82 (d, .7=7,91 Hz, IH), 7,71-7,69 (m,2H), 7,64 (d, .7=7,91 Hz, IH), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,48 (d,J =6,78 Hz, 1H), 5,00 (br s, 2H), 5,15-4,05 (m, 2H).
CHN analiza: C19H14N6S. 2TFA: Izračunato: C 47,10 %, H 2,75%, N 14,33 %; Nađeno: C 46,93 %, H 2,96 %, N 14,24 %
l,3-benzotijazol-2-il{2-[4-(l H-l ,2,3-benzotriazol-l-il)-l-piperidinil]-4-pirimidinil} acetonitril (TFA) (30)
Y = 65%; MS: 453,2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 90%, s.t. 4,39 min
'HNMR(DMSO-c/6): S8,06(d, J=8,29 Hz, IH), 8,01 (d, J= 8,67 hz, IH), 7,91 (d,.7 =7,91 Hz, IH), 7,80 (brd, IH), 7,70(d,J=8,29Hz,IH), 7,60-7.55 (m, IH), 7.44-7.39 (m, IH), 7.27-7.22 (m, IH), 8.01-7.22 (veoma br m, IH), 6,56 (d,.7= 6,42 Hz, IH), 5,40-5,33 (m, 1H), 4,79-4,74 (m, 2H), 4,90-3,90 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 4H)
l,3-benzotijazol-2-il{2-[4-(2-pyrazinil)-l-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitril (TFA) (31) Y = 88%; MS: 415,2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 99%, s.t. 3,74 min
'HNMR(DMSO-^6): 58,39 (brd,IH), 8,13 (dd, J = 2,64,1,51 Hz, IH), 7.97 (d,.7=7,91 Hz, IH), 7,88 (d,.7=2,63 Hz, IH), 7,79 (brd, IH), 7,71(d,7=7,91Hz, IH), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,31 -7,26 (m, 1H), 8,13-7,26 (v br m, 1H), 6,53 (d,J =6,78 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 4H), 3,87-3,77 (m, 4H), 4,60-3,65 (m, 1H)
l,3-benzotijazol-2-il{2-[4-(2-pirimidinil)-l -piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitril (TFA)
(32)
Y = 85%; MS: 415.2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 99%, s.t. 3,81 min
'HNMR (DMSO-ć/6):58,44(d, J=4,52 Hz, 2H), 8,03(d, J=7,91 Hz, 1H), 7,83 (br d, 1H), 7,78 (d,J=7,91 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 8,44-7,27 (veoma br m, IH), 6,71-6,68 (m, IH), 6,56(d,.7=6,4Hz, IH), 5,15-4,10 (m, IH), 3,98 (s, 8H)
l3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril (2 TFA) (33) Y = 74%; MS: 373,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 263 nm): 99%, s.t. 2,92 min
'HNMR(DMSO-</6): 58,81( d, J=1,13 Hz, IH), 8,71(dd, J= 5,27 Hz, J=1,13 Hz, IH), 8,31 (d,J=7,91 Hz, IH), 7,94 (br s, IH), 7,85-7,73 (m, 3H), 7,60 (br d, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 6,43 (d,J=7,14 Hz, IH), 6,00-4,40 (m, 2H), 4,05-3,87 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H)
l,3-benzotijazol-2-il(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)-acetonitril
(34)
Y = 2%; MS: 419,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 285 nm): 88%, s.t. 8, 00 min
'HNMR(DMSO-c/<5): 811,30 (v br s, 1 H, izmenljivi), 7,76 (s, IH), 7,67(d, J= 7,6Hz, 1H), 7,51 (d,J=7,8 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,55 (br s, 1H), 3,75-3,45 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,64 (s, 6H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-morpholin-4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril (di TFA)
(35)
Y = 53%; MS: 381,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 99,5%, s.t. 2,80 min
'H NMR (DMSO-c/6):810,9 (v br s, 1 H, izmenljivi), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,73 (d,J= 7,9Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,55(d, J = 7,15,1H), 4,24-3,18 (m, 12H).
'H NMR (D20):87,59 (d, J= 7,9 Hz, IH), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,20 (d,J=6,8, 1H), 3,89-3,82 (m, 6H), 3,45-3,32 (m, 6H)
l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-l-il)pirimidin-4-il]acetonitril (TFA) (36)
Y = 69%; MS: 559,2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 96%, s.t. 5,60 min
'HNMR(DMSO-</<5): 87,94(d, J=7,54 Hz, IH), 7,61-7,59 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, IH), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,27-7,16 (m, 4H), 6,72-6,59 (v br s, 1H), 6,51 -6,48 (br s, 1H), 4,50-3,40 (m, 5H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,52-1,48 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-iI(2-{[3-(2-oksopyrrolidin-l-il)propi!]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (TFA) (37)
Y = 65%; MS: 3.93.0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 98%, s.t. 3,52 min
'H NMR (DMSO-ć/<5): 811,50 (v brs, IH, izmenljivi), 8,15-8,02 (br s, IH), 7,95-7,60 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,31 -7,25 (m, 1H), 6,45 (br s, 1H), 3,70 -3,50 (m, 2H), 3,48-2,28 (m, 4H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 4H).
CHN analiza: C2oH2oNćOiS Izračunato: C, 51,80 %, H 4,23 %, N 16,47 %; Nađeno: C 51,59 %, H 4,26 %, N 16,16 %
l,3-benzotijazol-2-il(2-{metil[3-(metilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (di TFA) (38)
Y= 11%; MS: 353.2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 272 nm): 96%, rt. 2.88 min
"H NMR (DMSO-</6): 11,30 (v br s, 1H, izmenljivi), 8,50-8,25 (br s, 2H), 7,92 (d,7=7,91 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,27-7,21 (m,1H), 6,46 (d, J= 6,8 Hz,1H), 4,00-3,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 3H), 2,10-1,80 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)propiI]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (tri TFA so) (39)
Y = 65,2 %; MS: 408.0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 272 nm): 99,2%, s.t. 2,67 min
<1>H NMR (DMSO-</6) 8 7,94-7,91 (m, 2H), 7,74 (d,J =7,92Hz, 1H), 7,56 (br d, IH), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,27-7,22 (m,1H), 6,40 (d, J= 7,17 Hz,1H), 4,95-4,05 (m, IH), 3,71 -3,60 (m, 2H), 3,54-3,15 (m, 4H), 3,02-2,86 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,03-1,91 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(3-morpholin-4-ilpropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril (di TFA so)(40)
Y = 73,9 %; MS: 408,2 (M+l); HPLC (Uslovi a, 272 nm): 99,6%, s.t. 2,77 min
<1>H NMR (DMSO-ć/6) 8 9,66 (br s, 1H), 7,94 (d,J = 7,91Hz, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,73 (d, J=7,91 Hz, 1H) 7,55 (br d, 1H), 7,43-7,38 (m, 1 H),7,27-7,22 (m, 1 H), 6,40 (d,J=7,17 Hz,
IH), 4,15-3,52 (m, 7H[6+1]), 3,49-3,38 (m, 211), 3,29-3,19 (m, 2H), 3,16-3,00 (m, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril
(41)
Y = 58.8 %; MS: 376.0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 272 nm): 99.3%, s.t. 3,09 min
'HNMR(DMSO-ć/6)5 11,20 (veoma brs, IH), 9,00 (s, IH), 7,90 (brs, IH), 7,78-7,72 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,41 (d,7 = 7,17 Hz, IH), 4,60-4,10 (m, IH), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,11-3,02 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(lH-indol-3-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (42)
Y = 60,6 %; MS: 411,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 272 nm): 99.9%, s.t. 4,94 min
'H NMR(DMSO-c/6) 8 11,25 (veoma brs, IH), 10,98 (s, lH),7,92-7,79 (m, 1H),7,71 (d,7= 7,92 Hz, IH), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,28 (br d, IH), 7,21-7,16 (m, IH), 7,10-7,05 (m, IH), 6,97-6,92 (m, IH), 6,44(d,7=m7,17 Hz, IH), 4,60-3,70 (m, 3H[2+1]), 3,12 (t, 7= 7,15 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (43)
Y = 76 %; m.p. 258-261°C; MS: 388,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 272 nm): 98,8%, s.t. 4,00 min.
'H NMR(DMSO-</6) 5 9,25 (brs, IH), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,59 (brd, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 7,12(d,7=8,29 Hz, IH), 6,74 (d,7=8,29 Hz, IH) 6,43 (d,7 =6,78 Hz, IH), 3,89-3,71 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H)
Tert-butil ({4-[l,3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}amino)acetate (TFA salt)
(44)
Y = 72 %; MS: 382,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 272 nm): 98,2%, s.t. 4,37 min
'H NMR(DMSO-c/6) 5 11,30 (v br s, IH, izmenljivi), 7,92 (br s, IH, izmenljivi), 7,82 (d,7=7,54 Hz, IH),), 7,75(d, 7=8,23 Hz, IH), 7,61 (brd, IH), 7,46-7,39 (m, IH), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,45(d, 7 =6,78 Hz, 1H), 4,50-3,80 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)
{2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il}(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril (di TFA) (45) Y = 62 %; MS: 325,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 382 nm): 90,0%, s.t. 2,67 min
'H NMR (DMSO-ć/6) 8 11,60 (v br s, 1H, izmenljivi), 7,99 (br s, 1H, izmenlj ivi), 7,90 (d,J=7,92 Hz, IH), 7,75-7,49 (m, 3H), 7,44-7,37 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,39( d, J=7,16 Hz, IH), 5,50-4,00 (m, 3H, izmenljivi), 3,80-3,5 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,10-1,80 (m, 2H).
(2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril (di TFA) (46) Y = 86 %; MS: 311.0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 382 nm): 95 %, rt. 2.64 min
'H NMR (DMSO-ć/6) 5 11.60 (v br s, IH, izmenljivi), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.73 (d,7= 7.91 Hz, IH), 7.59 (brd, IH), 7.43-7.37 (m, IH), 7.28-7.22 (m, IH), 6.43(d, ./=7.16 Hz, IH), 5.50-4.00 (m, 3H, izmenljivi), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (di TFA salt) (47)
Y = 54 %; m.p. 204-205°C; MS: 353,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 272 nm): 98%, s.t. 2,75 min
<!>H NMR (DMSO-</6) 8 11,4 (v br s, IH), 9,43 (s, IH), 7,94 (d, J = 7,91 Hz, IH). 7,90 (br s, IH), 7,73(d, J = 7,91Hz, IH), 7,55 (br d, IH), 7,43-7,37 (m, IH), 7,27-7,22 (m, IH), 6,39 (d,J =7,14 Hz, IH), 4,80-4,00 (m, IH), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,78(d, J =4,14 Hz, 6H), 2,11-1,99 (m, 2H)
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-piperidin-l -iletil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril (di TFA salt)
(48)
Y= 12 %; m.p. 228-230°C; MS: 379,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm): 99,9%, s.t. 2,84 min
'H NMR(DMSO-c/6) 8 9,18 (brs, IH), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,74 ( d, ./= 7,91 Hz, IH), 7,62 (br s, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,45 (d, .7-7,17 Hz, 1H), 5,25-4,30 (m,
IH), 4,05-3,93 (m, 2H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H). 3,07-2,92 (m, 2H), 1,90-1,30 (m, 6H)
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (di TFA salt) (49)
Y = 46 %; m.p. 219-220 °C; MS: 376,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 270 nm) 99,8%, s.t. 2,73 min
1HNMR(DMSO-J6)5 14,15 (br s, IH), 9,03 (s, IH), 7,83 (brs, IH), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,54 (brd, IH), 7,41-7,36 (m, IH), 7,24-7,18 (m, IH), 6,41 (d,7=7,14Hz, IH), 4,50-3,88 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 2H)
l,3-benzotijazol-2-il[2-(benzilamino)pirimidin-4-il]acetonitril (50)
Y = 78 %; MS: 358,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 99,2%, s.t. 4,40 min 1HNMR(DMSO-J6)5 8,30(brt, IH), 7,84 (d, 7= 7,53 Hz, IH), 7,71(d, 7=7,91Hz, IH), 7,65 (br d, IH), 7,46-7,34 (m, 5H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,47(d,7=7,14 Hz, IH), 5,2-4,5 (m, IH), 4,86 (brd, 2H).
Izopropil 3-({4-[l,3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}amino)propanoate (51) Y= 5%; MS: 382,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 254 nm): 98 %, s.t. 5,66 min
'H NMR (DMSO-J6) 6 8,56 (br d, 1H), 7,97(d, 7=7,16 Hz, 1H), 7,91 (d,7=6,40 Hz, 1H), 7,81 (d,7= 7,91 Hz, IH), 7,46-7,40 (m, IH), 7,33-7,26 (m, IH), 5,03-4,94 (m, IH), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 1,29 (d,7=6,40 Hz, 6H).
1,3-benzotijazol-2-il{2-[(3-hidroksipropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril (52)
Y = 44%; MS: 326,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99 %, s.t. 3,26 min
'HNMR(DMSO-t/6)8 10,81 (brs, IH, izmenljivi), 7,84(d, 7=7,54 Hz, IH), 7,71(d,7 =8,29 Hz, IH), 7,49 (brs, IH, izmenljivi), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, IH), 6,32 (d,7 = 7,20 Hz, IH), 4,65-4,50 (brs, IH, izmenljivi), 3,80-3,50 (m, 4H), 1,90-170 (m, 2H)
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril (di TFA salt)
(53)
Y = 46 %; MS: 359,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,7%, s.t. 2,56 min
'H NMR (DMSO-76) 5 8,87 (s, 1H), 8,64 (d,J =4,9 Hz, 1H), 8,29-8,26 (m, 2H), 7,84-7,63 (m, 4H), 7,41-7,36 (m, IH), 7,25-7,20 (m, IH), 6,46(d, J= 7,16 Hz,IH), 4,97 (br d, 2H).
(2-aminopirimidin-4-il)(l ,3-benzotijazol-2-il)acetonitril (54)
Suspenzija 1 (0.1 g, 0.35 mmol) u rastvoru od 2Mamoniaja u etanolu (10 ml) zagreva se do 150°C u posudi Parr tokom 3 h. Ovaj rastvor je ohlađen do sobne temperature (s.t.), stvorenje žuti talog koji je isfiltriran i zatim temeljno opran mešavinom etanol/voda 1:1 i vode. Ovaj precipitat je osušen u vakuumu na 40°C dajući 48 mg (5 1%) naslovnog jedinjenja u vidu žutog praha.
MS: 268.0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 95 %, st. 3,20 min
'HNMR(DMSO-c/6) 8 10,92 (brs, IH, izmenljivi), 7,79(d, J=7,16 Hz, IH), 7,70( d, J =7,01 Hz, IH), 7,42-7,15 (m, 5H), 6,34(d, J=7,54 Hz, IH)
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril (di TFAso) (55) Y = 46,5%; MS: 359,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot) 99%, st. 2,55 min<1>HNMR(DMSO-i/6)8 8,77(d, J=6,4 Hz, IH), 8,33 (brt, IH), 7,95-7,93 (br d, 2H), 7,79(d, J=7,54 Hz, IH), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, IH), 7,24-7,19 (m, IH), 6,43(d,J =7,17 Hz, IH), 5,05 (br d, 2H), 5,6-4,4 (br s, IH).
tert-butil 4-[2-({4-[l,3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]-fenilkarbamate (56)
Y = 75%; MS: 487,.2 (M+l); HPLC (Uslovi d, max plot): 98%, st. 6,30 min.
'H NMR(DMSO-^6) 8 10,86 (s, IH), 9,28 (s,IH), 7,72 (d,J = 7,91 Hz, IH), 7,68 (d,J =7,54 Hz, IH), 7,51 (brt, IH), 7,44-7,34 (m, 4H), 7,22-7.15 (m, 3H), 6,33 (d,J=7,53 Hz, IH), 3,88-3,78 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
(2-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)(l ,3-benzotijazol-2-il)acetonitriI (di TFA)
(57)
Y = 73%. (so); MS: 387,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98,3%, st. 3,02 min
'H NMR (DMSO-6/6) 5 7,93 (br d, IH), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,55 (br d, IH), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,40 (d,J= 7,16 Hz, 1H), 4,9-4,2 (v br s, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 2,99 (17=7,16 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3,4-dimethoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (58) Y = 75 %; MS: 432,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99%, st. 4,26 min
'H NMR (DMSO-c/6) 5 7,85 (brt, IH), 7,76-7,68 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, IH), 7,31-7,26 (m, IH), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, IH), 6,47 (d, J = 6,78 Hz, IH), 5,4-4,7 (veoma br s, IH), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,93 (t,J =7,16 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-methoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (59) Y= 76 %; MS: 402,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,9%, st. 4,59 min
'H NMR (DMSO-ć/6) 5 7,82 (br t, IH), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,62 (br d, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 3H), 6,45( d, J =7.16 Hz, IH), 4,2-3,65 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,97(t, J =7,16 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (60)
Y = 76 %; MS: 390,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,7%, st. 4.41 min
'H NMR (DMSO-</6) 8 7,88 (br t, IH), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,60 (br d, IH), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33-7,16 (m, 4H), 6,44(d, J=7,17 Hz, IH), 4,20-3,60 (m, 3H), 3,04 (t,J =7,14 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il[2-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]acetonitril (61) Y = 84 %; MS: 440,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,3%, st. 4,79 min
'HNMR(DMSO-ć/6)5 7,89 (brt, IH), 7,75-7,54 (m, 7H), 7,46-7,41 (m, IH), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,45(d, J =7,14 Hz, 1H), 4,45-3,70 (m, 3H), 3,11(t, J =6.78 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]pirimidin-4-iI}acetonitril (TFA) (62) Y = 47% (so); MS: 386,0 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99%, st. 3,87 min
'H NMR (DMSO-^6) 8 7,83 (brt, IH), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,50-7,24 8m, 9H), 6,42 (d,J =7,14 Hz, IH), 4,90 (brt, IH), 4,48-3,75 (m, IH), 3,68-3,53 (m, 2H)
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il] amino}etil)amino] pirimidin-4-il}acetonitril (63)
Y = 89%; MS: 456,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 97,8%, st. 3,78 min
'H NMR (DMSO-af6) 8 8,29-8,19 (m, IH), 8,00 (brt, IH),7,87 ( d, J = 7.54 Hz,IH), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,48-7,43 (m, IH), 7,32-7,27 (m, IH), 6,70-6,58 (m, 2H), 6,50( d, J =6.78 Hz, IH), 4,65-3,60 (m, 5H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-hlorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (TFA) (64) Y = 70% (so); MS: 406,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,7%, st. 4,91 min
'H NMR (DMSO-ć/6) 8 7,85-7,73 (m, 3H), 7,60 (br d, IH), 7,41-7,24 (m, 7H), 6,44( d, J =7,17 Hz, IH), 3,98-3,50 (m, 3H), 3,04-2,99 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3,4-dihlorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (TFA)
(65)
Y = 56% (so); MS: 440,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,6%, st. 5,15 min
<*>H NMR (DMSO-c/6) 8 7,75-7,73 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,45-7,40 (m, IH), 7,33-7,25 (m, 2H), 6,44(d, J=7,17 Hz, IH), 4,20-3,60 (m, 3H), 3,01 (t, J= 6,78 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-methoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (TFA)
(66)
Y = 69% (so); MS: 402,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot) 99,6%, rt. 4,33 min
*H NMR (DMSO-ć/6) 5 7,75-7,69 (m, 3H), 7,61 (brd, IH), 7,40-7,35 (m, IH), 7,24-7,17 (m, 3H), 6,86( d, J =8,28 Hz, 2H), 6,38 (d, J=7,16Hz, IH), 4,15-3,65 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,9-2,85 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-metilfenil)etil]arnino}pirimidin-4-il)acetonitril (TFA) (67) Y = 72 % (so); MS: 386,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 100% st. 4,66 min
'H NMR (DMSO-d/6) 5 7,87 (br t, IH), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, IH), 7,32-7,27 (m, IH), 7,23-7,14 (m, 4H), 6,47( d, J=7,14 Hz, IH), 4,20-3,55 (m, 3H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,30 (s,3H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (TFA) (68) Y = 34% (so); MS: 390,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98,4%, st. 4,72 min
'H NMR (DMSO-ć/6) 5 7,90-7,67 (m, 3H), 7,57 (brd, IH), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 3H), 7,12-7,06 (m, IH), 6,42 (d,J = 7,14 Hz, IH), 4,50-3,70 (m, 3H), 3,05-3,00 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-fenoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (69)
Y = 71%; MS: 464,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98%, st. 5,34 min
'H NMR (DMSO-J6) 6 7,80-7,68 (m, 3H), 7,60 (br d, IH), 7,44-7,33 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, IH), 7,15-7,10 (m, IH), 6,99-6,95 (m, 4H), 6,43(d, J=6,78 Hz, IH), 4,0-3,40 (m, 3H), 2.99 (t, .7 =6,78 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(2-fenoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (70)
Y = 55%; MS: 464,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98%, st. 5,29 min
'HNMR(DMSO-c/6) 5 7,88 (brt, IH), 7,73(d, J= 1, 92 Hz,IH), 7,64 (brd, IH), 7,58 (br d, IH), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,32-7,17 (m, 5H), 7,06-6,91 (m, IH), 6,88-6,85 (m, 3H), 6,42 (d,.7 =6,78 Hz, IH), 4,22-3,60 (m, 3H), 3,01 (t,J=6,78 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-bromofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (71)
Y = 96%; MS: 450,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,6%, st. 5,01 min
'HNMR(DMSO-J6) 5 7,81-7,68 (m, 3H), 7,60 (brd, IH), 7,53 (d,./= 8,28 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, IH), 7,30-7,25 (m, 3H), 6,43(d, J =7,16 Hz, IH), 4,12-3,55 (m, 3H), 3,01-2,96 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (72)
Y = 73%; MS: 389,8 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,6%, st. 4,72 min
<l>H NMR (DMSO-c/6) 5 7,75-7,70 (m, 3H), 7,59 (br d, IH), 7,45-7,34 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, IH), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,43(d,./ =7,17 Hz, IH), 4,32-3,65 (m, 3H [2+1]), 2,99(t, J =7,16 Hz, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-[l,r-bifenil]-4-iletil)amino]pirimidin-4-iljacetonitril (73) Y = 24%; MS: 448,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 97,8%, st. 5,08 min
'H NMR (DMSO-J6) 5 8,00-7,63 (m, 7H), 7,49-7,33 (m, 6H), 7,26-7,21 (m, lH),6,44(d,y = 6,78 Hz, IH), 4,15-3,40 (m, 3H[2+1]), 3,20-3,08 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-{4-[hidroksi(oxido)amino]fenil}etil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril (74)
Y = 33,8%; MS: 417,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98,7%, st. 4,21 min
'H NMR (DMSO-c/6) 6 8,21 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,88 (br t, IH), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,61 (d,J = 8,66Hz, 2H), 7,54 (brd, IH), 7,42-7,37 (m, IH), 7,26-7,21 (m, IH), 6,41 (d, J = 7,.17Hz, IH), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,55-3,10 (m, IH), 3,18-3,14 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (75) Y = 77,6%; MS: 361,2 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99,4%, st. 2.79 min
'H NMR (DMSO-^6) 5 8,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (d,J =7,54 Hz, 1H), 7,75(d, J =7,91 Hz, IH), 7,67 (brd, IH), 7,48-7,43 (m, IH), 7,33-7,28 (m, IH), 6,51 (d, J = 7,16 Hz, IH), 5,05-4,25 (m, 3H[2+1]), 4,10-3,98 (m, 2H).
l,3-benzotijazoI-2-il(2-{[3-(lH-pyrazoI-l-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril (76)
Y = 70%; MS: 374,0 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 94,8%, st. 3,40 min
'H NMR (DMSO-t/6) 5 7,95 (d,J =7,91 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,62 (br d, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, IH), 6,45 (d,J= 7,17 Hz, IH), 6,22 (s, IH), 4,30-3,85 (m,3H), 3,62-3,48 (m, 2H), 2,21-2,06 (m, 2H).
4-[2-({4-[l,3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]benzene-sulfonamide
(77)
Y = 80%, MS: 449,0 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99%, st. 3,28 min
<]>H NMR (DMSO-ć/6) 5 11,20 (v br s, 1H, izmenljivi), 7,81 -7,65 (m, 5H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,44-7,22 (m, 4H), 6,43( d, J =6,78 Hz, IH), 4,10-3,80 (m, 2H), 3,20-3.00 (m, 2H).
{2-[(2-piridin-3-iletil)amino]pirimidin-4-il} [5-(trilfuorometil)-l,3-benzotijazol-2-il]acetonitril (di TFA) (78)
Y = 30%; MS: 441.2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 96%, st. 3.39 min
'HNMR(DMSO-^6)5 11,20 (vbrs,IH, izmenljivi), 8,77 (d, J =1,88 Hz, IH), 8,70-8,67 (m, IH), 8,24 (d, 7 = 7,91 Hz, IH), 8,02-7,94 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 2H), 6,39 (d,y = 7,14 Hz, IH), 4,10-3,85 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(lH-tetraazol-5-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril (TFA)(79) Y = 31%; MS: 447,8 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99%, st. 2,60 min
'H NMR (DMSO-^6) 5 8,40-8,29 (br d, IH, izmenljivi), 7,78-7,60 (m, 4H), 7,41-7,36 (m, IH), 7,27-7,21 (m, IH), 6,47(d, J=6,78 Hz, IH), 5.25-5..05 (m, 2H).
Primer 3: Preparat I. 3- benzotiiazol- 2- ilf2- rbenziloksi) pirimidin- 4- il] acetonitril (80)
U suspenziju NaH (60% u ulju, 0,056g, 1.4 mmol) u suvom DMA (1 ml) dodaje se rastvor benzilalkohola (0,07 ml, 0,7 mmol) u suvom DMA (1 ml) pa se ova suspenzija meša 1 h na sobnoj tempreaturi u inertnoj atmosferi. Rastvor 1 u DMA (1 ml) dodaje se kap po kap, a ova suspenzija se zagreva do 100°C mešajući i u inertnoj atmosferi ON. Reaction se hladi i gasi dodavanjem vode + NaCl zasićenog vodenog rastvora (do to 15 ml finalne zapremine). Posle 2h na 4°C, stvara se precipitat i filtrira i pere vodom dok se ne postigne neutralni pH. Tčvrsta supstanca koja se dobije refluksira se u acetonitrilu, hladi do sobne temperature, a zatim hladi i ispire acetonitrilom (3X). Ostatak se suši u vakuumu na 40°C ON, dajući 0,082g (33%) naslovnog jedinjenja u vidu žutog praha: mp 196-198°C, MS: 359,0 (M+l); HPLC (Uslovi a, 262 nm): 99%, st. 4,99 min. 'HNMR (DMSO-ć/6)
912,74 (brs, IH, izmenljivi) 7,95( d, J=7,53 Hz, IH), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,50-7,32 (m,4H), 7,29-7,19 (m, IH), 6,74-6,61 (brd, IH), 5,68 (s, 2H)
Kada se koristi gore opisana procedura u primeru 4 i kada se koriste odgovarajući početni material i reagensi, mogu se dobiti sledeći derivati benzotijazola formule 111:
l,3-benzotijazol-2-il(2-[(4-piridin-3-ilbenzil)oksi]pirimidin-4-il}acetonitril (81)
Y = 20%; MS: 436,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 97%, st. 3,43 min
'HNMR(DMSO-</6)5 9,05 (d,J= 1.9 Hz, IH), 8,71-8,68 (brd, IH), 8,42-8,38 (m, IH), 7,98-7,84 (m, 4H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,45-7,39 (m, IH), 7,29-7,23 (m, IH), 6,71 (brd, IH), 5,77 (s,2H), 5,15-3,50 (m, IH).
1,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-4-ilmethoksi)pirimidin-4-il]acetonitriI (TFA) (82)
Y = 20%; MS: 360,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 97.9%, st. 2,91 min ,HNMR(DMSO-t/6)5 8I77 (dd,y = 6,41 Hz, 1,51 Hz, 2H), 8,01 (brd, IH), 7,94 (d,J = 7,91 Hz, IH), 7,86 (d,<y>=6,41 Hz, 2H), 7,70( d, J =7,91 Hz, IH), 7,46-7,40 (m, IH), 7.30-7,25 (m, IH), 6,79 (brd, IH), 5,85 (s, 2H), 5,15-3,80 (m, IH).
1,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-2-ilmethoksi)pirimidin-4-il]acetonitril (TFA) (83)
Y = 42% (so); MS: 360,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, 254 nm): 96%, st. 3,30 min
<!>H NMR (DMSO-^6) 5 8,66( d, J =4,9Hz, IH), 7,97-7,88 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, IH), 6,74 (d,J= 6,03 Hz, IH), 5,76 (s, 2H).
1,3-benzotijazol-2-il[2-(3-piridin-2-ilpropoksi)pirimidin-4-il]acetonitril (TFA) (84)
Y = 33% (salt); MS: 386,0 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot) 88%, st. 2,93 min
<1>H NMR (DMSO-c/6) 6 8,98 (d,J= 5,27 Hz, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,91 (d, .7 = 7,54 Hz, IH), 7,76-7,74 (m, 3H), 7,62-7,58 (m, IH), 7,45-7,38 (m, IH), 7,30-7,25 (m, IH), 6,66 (d, 7= 6,41 Hz, IH), 4,69(t, .7 =6,03 Hz, 2H), 3,12 (t, .7= 7,54 Hz, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(4-methoksibenzil)oksi]pirimidin-4-il}acetonitril (85)
Y = 61%; MS; 387,0 (M-l); HPLC (Uslovi d, max plot): 98%, st. 5,74 min
'H NMR (DMS0-d6) 5 12,69 (br s, 1H, izmenljivi), 7,92 (d,J =7,54 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,50(d, J =8,66 Hz, 2H), 7,41 -7,55 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,98(d, J =8,67 Hz, 2H), 6,63(d, J =6,4 Hz, IH), 5,60 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
1,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-3-ilmethoksi)pirimidin-4-il]acetonitril (TFA) (86)
Y = 65% (salt); MS: 357,8 (M-I); HPLC (Uslovi c, max plot): 99%, st. 2,86 min 1HNMR(DMSO-c/6)5 8,91 (d,7= 1,51 Hz, IH), 8,71-8,68 (m, IH), 8,23(d,.7=7,91Hz, IH), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, IH), 7,29-7,24 (m, IH), 6,75 (d,J = 6,39 Hz,IH), 5,76 (s, 3H), 5,9-5,0 (veoma brs, IH).
l,3-benzotijazol-2-il{2-[2-(4-methoksifenil)ethoksi]pirimidin-4-il}acetonitril (87)
Y = 27%; MS: 400,8 (M-l); HPLC (Uslovi d, max plot): 95%, st. 5,79 min
'H NMR (DMSO-ć/6) 5 12,65 (br s, IH, izmenljivi), 7,82-7,70 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, IH), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,90(d,J =8,28 Hz, 2H), 6,60(d, J=6.4 Hz, IH), 4,85-4,80 (m, 2H), 3,73 (s,3H), 3,12-3,07 (m, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il[2-([l,r-bifenil]-3-ilmethoksi)pirimidin-4-il]acetonitril (88)
Y = 40 %; MS: 433,0 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98%, st. 7,12 min
'H NMR (DMSO-^6) 5 12,74 (br s, IH), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,56-7,37 (m, 6H), 7,26-7,21 (m, IH), 6,67 (brd, IH), 5,77 (s, 2H).
1,3-benzotijazol-2-il{2-[(3,4,5-trimethoksibenziI)oksi]pirimidin-4-il}acetonitril (89) 11998
Y = 18 %; MS: 447.0 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 92%, st. 5,24 min
'H NMR (DMSO-i/6) 6 12,. 71 (brs, IH), 7,95 (d, 7=8,18 Hz, IH), 7,90-7,72 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, IH), 7,27-7,21 (m, IH), 6,94 (s, 2H), 6,67 (br d, IH), 5,59 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,65 (s, 3H).
1,3-benzotijazol-2-il{2-[(3,4-dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4-il}acetonitril (90)
Y = 5%; MS: 424,8 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98%, st. 6,79 min IHNMR(DMSO-a,6) 5 7,82-7,72 (m, 3H), 7,64(d, J=7,91 Hz, IH), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, IH),), 7,01-6,96 (m, IH), 6,53-6,50 (brd, IH), 5,51 (s, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il[2-({3-[(dimetilamino)metil]benzil}oksi)pirimidin-4-il]acetonitril (TFA) (91)
Y = 28%; MS: 416,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98 %, st. 2.96 min
'H NMR (DMSO-</6) 5 9,79 (br s, IH, izmenljivi), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,74-7,39 (m, 7H), 7,29-7,23 (m, IH), 6,73 (d, J= 6,11 Hz, IH), 5,71 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,72 (s, 6H)
l,3-benzotijazol-2-il{2-[(l-oxidopiridin-3-il)methoksi]pirimidin-4-il}acetonitril (92) 12149
Y = 16%; MS: 3.74.0 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 90 %, st. 2,78 min
'H NMR (DMSO-J6) 5 9,95 (br s, IH, izmenljivi), 7,94-7,64 (m, 6H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, IH), 7,29-7,23 (m, IH), 6,72 (br d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,05-3,00
(m, 8H)
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[4-(morpholin-4-ilmetil)benzil]oksi}pirimidin-4-il)acetonitril (TFA) (93)
Y = 20%; MS: 458,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99 %, st. 2,80 min
'H NMR(DMSO-76)5 8.47 (s, IH), 8,22 (d,J= 6,03 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 2H), 7,31 (d, 7= 8,28 Hz, IH), 7,62-7,33 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, IH), 6,82-6,68 (br d, IH), 5,64 (s, 2H).
1,3-benzotijazol-2-il{2-[(4-piridin-2-ilbenzil)oksi]pirimidin-4-il}acetonitril (TFA) (94) Y = 34%; MS: 435,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99 %, st. 3,22 min
'H NMR (DMSO-c/6) 5 8,80( d, J =4,14 Hz, IH), 8,24 -7,79 (m, 10H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, IH), 6,82 (brd, IH), 5,89 (s, 2H).
l,3-benzotijazol-2-il(2-{[4-(piperidin-l-ilmetil)benzil]oksi}pirimidin-4-il)acetonitril(TFA)
(95)
Y = 15%; MS: 456,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 97 %, st. 3,00 min
*H NMR (DMSO-c/6) 5 9,27 (brs, IH, izmenljivi), 7,93-7,39 (m, 10H), 7,28-7,22 (m, IH), 6,72 (br d, IH), 5,73 (s, 2H), 4,28 (d,J=4,9 Hz, IH), 3,80-3,20 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 2H), 1,79-1,27 (m, 6H).
Primer4: Preparat lr3- benzotijazol- 2- il[ 2-( 4- methoksifenoksi) pirimidin- 4- il] acetonitril (96)
U rastvor 1 (0,300 g, 1,05 mmol) u DMSO (7 ml) dodaje se 4-metoksifenol (0,26 lg, 2,1
mmol) i cesium karbonat (1.7 g, 5.25 mmol) pa se ova suspenzija mućka na 100°C tokom 8 dana. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, ova suspenzija se sipa na led/vodu pa se ovaj proizvod ekstrahuje sa AcOEt. Ova organska faza se ispire vodom, zatim slanim rastvorom, suši se nad MgS04 a zatim koncentruje do suvoće. Ostatak se zatim tritit au vrelom EtOH a zatim isfiltrira i suši pod vakuumom na 50°C preko noći, dajući 202 mg (51%) naslovnog jedinjenja.
MS: 375,0 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99%, st. 5,21 min
'H NMR (DMSO-c/6) 5 8,16 (br d, IH), 7,60( d, J=8,29 Hz, IH), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,83 (brd, IH), 3,86 (s, 3H).
Korišćenjem gore pomenute procedure u primeru 4 i odgovarajućeg početnog materijala i reagensa, mogu se dobiti sledeći dodatni derivati benzotijazola formule DI.
l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-butoksifenoksi)pirimidin-4-il]acetonitril (97)
Y = 42%; MS: 415,0 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 90%, st. 6,16 min
<l>H NMR (DMSO-c/5) 5 12,97 (br s, IH, izmenljivi), 8,20-8,05 (br d, IH), 7,60-7,56 (br d, IH), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,79(d, J=5,65 Hz, IH), 4,03 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,97 (m, 3H).
{2-[4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenoksi]pirimidin-4-il}(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril (98) Y = 8,5%; MS: 469,2 (M-l); HPLC (Uslovi c, max plot): 94,8%, st. 4,10 min
'H NMR (DMSO-6/6)5 8,18-8,10 (m, IH), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, IH), 7,28-7,10 (m, 5H), 6,83 (br d, IH), 3,23-3,17 (m, 4H), 2,07 (s, 3H).
[2-(4-methoksifenoksi)pirimidin-4-il][5-(trilfuorometil)-l,3-benzotijazol-2-il]acetonitril
(99)
Y = 33%; MS: 443,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 99%, st. 6,09 min
'H NMR (DMSO-cV6) 5 8,04-7,89 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,32 (d,J=9,05 Hz, 2H), 7,12(d, J=9,05 Hz, 2H), 6,83 (d,J=6,40 Hz, IH), 3,87 (s, 3H).
Primer 5: 1. 3- benzotiiazol- 2- il( pirimidin- 4- il' lacetonitril (100)
U rastvor 1 (0,lg, 0,35 mmol) u sirćetnoj kiselini dodaje se natrijum acetat (29 mg, 0,35 mmol) i paladium na uglju (20 mg). Ova suspenzija se zagreva do 70°C pod vodonikom na 3,5 bar tokom 3h. Posle hlađenja do sobne temperature, ova suspenzija se filtrira kroz celite a sirćetna kiselina se uparava. Svetio žuti prah se preuzima u etil acetate i vodeni rastvor natrijum hidroksida 10%. Posle 3 ekstrakcije, organske faze su potpuno isprane slanim rastvorom i onda se suši nad MgS04 i koncentruje do suvoće. Posle purifikacije preparativnim HPLC i sušenjem u vacuumu na 50°C, dobija se 12 mg (13%) naslovnog jedinejnja u vidu žutog praha.
MS: 253.2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 98%, st. 3.35 min
'H NMR (DMSO-c/6) 5 8.61 (s, IH), 8.00-7.73 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, IH), 7.29-7.23 (m, IH), 6.90 (br d, IH), 3.87 (s, 3H).
Primer 6: N-[ 2-({ 4-[ 1. 3- benzotijazol- 2- il( ciiano) metil] pirimidin- 2- il} amino) etil]- 4-
hlorobenzamide ( TFA sol (101)
U rastvor 46 (0,lg, 0,32 mmol) u DCM7DMF 3/1 (4ml) dodaje se/>hloro benzoilhlorid (0,056g, 0,32 mmol) i trietilamin (0,09 ml, 0,64 mmol) pa se ovaj rastv or mućka preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim zagreva na 40°C tokom 3h. Posle ponovnog hlađenja do sobne temperature, stvoreni talog se filtrira a zatim pere sa DCM i potom vodom. Posle rekristalizacije u acetonitrilu, dobija se 98 mg (68%) naslovnog jedinjenja (baze) u vidu žutog praha.
Pvaj pšroizvod je preuziman u mešavini DCM/TFA. Žuta buava čvrsta materija koja je stvorena uz dodatak etra je fltrirana, ispirana etrom (3X) a zatim sušena u vakuumu na 40°C, dajući 105 mg naslovnog jedinjenja u vidu žutog praha.
MS: 449,2 (M+l); HPLC (Uslovi c, max plot): 95%, st. 3,99 min
'H NMR (DMSO-ć/6) 5 8,80-8,75 (m, IH), 7,96-7,41 (m, 9H), 7,31-7,25 (m, IH), 6,47 (d, J = 6,78,IH), 4,50-3,30 (m, 5H).
Primer 7: Preparat lr3- benzotijazol- 2- il( 2- methoksi- 4- pirimidinin- acetonitril (102)
U suspenziju 1 (0,1 g, 0,35 mmol) u suvi MeOH (3 ml) dodaje se MeONa (0,08 g, 1,4 mmol) i Et3N (0,05ml, 0,35 mmol) pa se suspenzija zagreva do 60°C tokom 6 dana. Čvrsti ostatak koji je dobijen ispire se vodom do neutralne vrednosti pH, a zatim se suši u vakuumu na 40°C dajući 44 mg (45%) naslovnog jedinjenja u vidu žutog paha.: mp 234 ,°C dec, MS : 283 (M+l); HPLC (Uslovi a, 262 nm): 97%, st. 3,40 min;
'HNMR (DMSO-c/6) 91, 19(d, J= 4,52Hz, IH), 7,78( d, J = 7,91 Hz, IH),7,55(d, J =7,91 Hz, IH), 7,29-7,23 (m, IH), 7,07-7,02 (m, IH), 6,53 (brd, IH), 4.02 (s, 3H)
Primer 8 : Preparat farmaceutske formulacije
Sledeći primeri formulacija ilustruju reprezentativne farmaceutske sastave u skladu sa ovim pronalaskom, i nisu ograničene njime..
Formulacija 1 - Tablete
Jedno benzazolsko jedinjenje formule I meša se u vidu suvog praška sa suvim želatinskim vezivom u odnosu od oko 1:2 težinski. Dodaje se manja količina magnezijum stearata kao lubrikanta. Ova mešavina se oblikuje u 240-270 mg tableta (80-90 mg aktivnog
benzazolskog jedinjenja po tableti) u tabletnoj presi.
Formulacija 2 - Kapsule
Jedno benzazolsko jedinjenje formule I meša se u vidu suvog praška sa škrobnim razblaživačem u odnosu od približno 1:1 težinski. Ova mešavina se puni u oko 250 mg kapsule (125 mg activnog benzazolskog jedinejnja po kapsuli).
Formulciia 3 - Tečnost
Jedno benzazolsko jedinjenje formule I (1250 mg), saharoze (1 ,.75 g) i ksantanske gume (4 mg) se umešaju, propuste kroz sito mreže No. 10, a zatim se meša sa prethodno pripremljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celulose (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoate (10 mg), aroma, i boja se razblažuju sa vodom i dodaju mešanjem. Zatim se dodaje dovoljno vode da se dođe do ukupne zapremine od 5 mL.
Formulacija 4 - Tablete
Jedno benzazolsko jedinjenje formule I meša se kao suvi prašak sa suvim želatinskim vezivom u približđnom odnosz od 1:2 težinski. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Ova mešavina se formira u tablete od 450-900 mg (150-300 mg aktivnog benzazolskog jedinejnja) u tabletnoj presi.
Formulacija 5 - Injekcije
Jedno benzazolsko jedinjenje formule I rastvara se u pšuferovanoj sterilnom fiziološkom rastvoru koji je vodeni rastvor pogodan za injekcije do koncentracije od oko 5 mg/ml.
Primer 9 : Biologiški eseji
Stručnjaci za ovu oblast mogu lako da identifikuju niz eseja koji mogu da se koriste za brzu procenu actinosti jedinjenja benzazola iz ovog pronalaska. Dole navedeni eseji se navode kao primeri za procenu pogodnosti jedinejnja benzazola obuhvaćenih ovim pronalaskom za mogulaciju JNK i sledstvenom mopdulacijom apoptoze.
JNK2 i 3 esej 3 enzima: Eseji JNK3 i/ili JNK2 obavljaju se na MTT pločama sa 96, inkubacijom 0.5 p.g rekombinantnih, preactiviranih GST-JNK3 ili GST-JNK2 sa 1 u.g recombinantnog, biotinilatiranog GST-c-Jun i 2 p.M<33>y-ATP (2 nCi/p.1), u prisustvu ili u odstđustvu jednog ili više inhibitora benzazola u reakcionoj zapremini od 50 u,l koja sadrži 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2; 1 mM Ditiotreitol, i 100 uM Na3V04. Inkubacija jer obavlja tokom 120 min. na sobnoj tempreaturi i potom zaustavlja dodavanjem 200 u,l rastvora sa sadržajem 250 u.g of Streptavidineom obloženih SPA perlica (Amersham, Inc.)<*>, 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 i 50 uM ATP, u fosfat slanom puferu. Posle inkubacije tokom 60 minuta na soboj tempreaturi, perle se sedimetiraju centrifugiranjem na 1500 x g tokom 5 minuta, resuspenduju se u 200 ul PBS sa sadržajem 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 i 50 u.M ATP gde se radioaktivnost meri u scintilacijskom p brojaču , po sedeimentaciji perlica kako je gore opisano. Zamenom GST-c Jun za biotinilatitran GST-iATF2ili mijelin bazni protein, ovaj esej može da se koristi za merenje inhibicije prethodno aktiviranog p38 odnosno ERK MAP Kinaze.
Reprezentativne rednosti za neka karakteristična jedinjenja data su na tabeli koja je prikazana dole:
Vrednosti koje su pokazane u vezi sa JNK2 i 3, p38 i ERK2 odnose se na IC50(nM), t.j. iznos koji je neophodan da se postigne inhibicija targeta od 50% (na pr. JNK2 ili 3). Broj jedinjenja označava test jedinejnje kako je postavljeno sa njegovim brojem ui gornjim primerima. Sa gornje tabele može se zaključiti da test jedinjenja imaju signifikannno dejstvo i na JNK2 i još više na JNK 3, ali zapravo nikakvog dejstva na p38 i ERK2, obezbeđujući na taj način sasvim selektivno inhibitorno dejstvo..
Destirana jedinjenja u skladu sa formulom I pokazuju inhibiciju (IC50) vezano za JNK3 od manje od 10 uM, ili još bolje manje od than 0.1 uM.
U sledećim,in vitroiin vivoesejima izneto je koja jedinajenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu podvrgnuta potvrdi njihove inhibitorne aktivnosti na JNK i, na taj način njihovu sposobnost da regulišu apoptozu (t.j. inhibitorna aktivnost).
A. Kultura simpatičkog neurona i procena preživljavanja (in vitro)
Svmpatički neuroni iz gornjih cervikalnih ganglija (SCG) novorođenih paciva (p4) disociraju se u dispazi, stavljaju na ploču u gustini od 10J ćelija/cm<2>na MTT ploče sa 48 udubljenja obložene kolagenom repa pacova, i u kulturi u Leibowitz mediumu sa sadržajem 5% seruma pacova, 0,75 u,g/mL NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) i arabinosina 10<3>M. Smrt ćelije se izaziva četvrtog dana po stavljanju na ploču i izlaganju kulture medijumu sa sadržajem 10 u,g/mL anti NGF antitela(Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) bez NGF ili arabinosina, u prisustvu ili odsustvu inhibitora benzazola. 24 časa po indkciji ćelijske smrti, determinacija vijabilnosti ćelije obavlja se inkubacijoom kulture tokom 1 sata na 37°C u 0.5 mg/mL 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)2,5 difenil tetrazolium bromid (MTT). Posle inkubacije u MTT ćelije se ponovo suspenduju u DMSO, prenose se na MTT ploču sa 96 udubljenja, a vijabilnost ćelija se određuje merenjem optičke gustine na 590 nm.
Ovaj esej pokazuje da jedinjenja Formulr I (na pr. jedinejnja (1), (25), (90)) spašavaju neurone od ćelijske smrti (stopa preživljavanja neurona i do 80 %)
B. Test oslobađanja 11-2 (in vitro)
Jurkat ćelije, jedna ćelijska linija leukemije humanih T (American Type Culture Collection #TIB 152) gajenaje u kulturi u medijumu RPMI 1640 (Gibco, BRL) dodatojoj je 10% FCS aktiviranog toplotom, Glutamin i Penstrep. Sispenzija ovih ćelija u medijumu se razblažuje da se dobije 2.10<6>ćelija/mL. Ove ćelije se stavljaju na ploču (2.10<5>ćelija/udubljenju) na ploču sa 96 udubljenja sa različitim sadržajima testiranog jedinejnja (finalna koncentracija jedinjenja, 10,3, 1,0.3,0.1 uM). Ova mešavina je inkubirana 30 minuta na 37°C u atmosferi humidifikovanog CO2. Ćelije su potom tretirane sa 10 ul PMA + Ionomvcine (0.1 uM i 1 uM finalna koncentracija) u svim udubljenjima osim u negativnoj kontroli. U udubljenjima u kojima nije bilo jedinjenja, dodato je 10 ul of RPMI 2% DMSO (=0,1% final). Ćelije su inkubirane 24 časa na 37°C a onda je pokupljen upernatant (zalediti na -20°C ako se ne koristi istog dana) pre obavljanja EL-2 ELISA testa na tom supernatantu.
BI. IL-2 ELISA TEST (in vitro)
Oslobađanje IL-2 u medium od strane PMA+Iono-stimulatisanih Jurkat ćelija, u prisustvu ili u odsustvu testiranih jedinjenja određuje se ELISA testom. Prateći dole opisanu proceduru:
Rastvori:
Pufer za pranje: PBS- Tvveen 0,05%
Razblaživač: PBS- Tvveen 0,05%
Rastvor supstrata: Limunska kiselina O.lM/NaiHPOa0,1M
Rastvor za zaustavljanje: H2SO420%
Mečovaniparovi antitela/ standardi:
Iz sistema Istraživanja i Razvoja
B2. Monoclonalna anti-humana IL-2 antitela (MAB602) (skupljanje)
Biotinilatirana anti-humana IL-2 antitela (BAF202) (detekcija) Recombinanta humana IL-2 (202-IL-010) (standard)
Priprema ploče
Preneti 100 ul skupljenih antitela razblaženih u PBS na 5 ug/mL na ELISA ploču sa 96 udubljenja i inkubirati preko noći na sobnoj temperaturi.
Aspirirati svako udubljenje i prati 3 puta puferom za pranje. Posle posedjeg ispiranja, each well and wash 3 times with Wash buffer. After the last wash, skvasiti ploču. 1. Zasititi sa 200 ul PBS-10% FCS. Inkubirati 1 čas na sobnoj temperaturi..
2. Ponoviti korak sa pranjem 2.
Postupak testiranja
1. Dodati 100 ul uzorka ili standarda (2000, 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.25pg/mL) i inkubirati 2 sata na sobnoj temperaturi.
2. Oprati 3 puta.
3. Dodati 100 ul of biotinilatiranog anti-humanog IL-2 na 12.5 ng/mL. Inkubirati 2 sata na sobnoj temperaturi.
4. Oprati 3 puta.
5. Dodati 100 ul streptavidin-HRP (Zymed #43-4323) na 1:10'OOO. Inkubirati 30 minuta na sobnoj temperaturi.
6. Oprati 3 puta
7. Dodati 100 ul rastvora supstrata (limunska kiselina/Na2HP04 (1:1) + H2O2 1:2000 + OPD). Inkubirati 20-30 minuta na sobnoj temperaturi.
8. Dodati 50 ul of rastvora za zaustavljanje u svako udubljenje.
9. Odrediti optičku gustinu korišćenjem ploče za mikroitracju i kompleta za očitavanje postavljenog na 450 nm sa korekcijom na 570 nm.
Prateći ovaj test, jedinjenja formule I (na pr. jedinjenja (1), (10), (83)) smanjuju proizvodnju IL-2 za više od 30% na 3 uM. Prema tome, smanjenje nivoa inflamatornih citokina dobija se korišćenjem jedinjenja formule I.
C. C-Jun Reporterski test (in vitro)
Ćelijska kultura
Hir c-Jun HeLa ćelije se gaje u kulturi DMEM High Gle kojoj se dodaje 10% FCS (Sigma), 2mM Glutamin (Gibco), P/S, Higromicin b lOOug/mL i G418 250ug/mL
Priprema ćelijske kulture
Banke ćelija
Ćelije se čuvaju zamrznute u krioepruvetama pod tečnim azotom, u vidu in krioepriveta pod tečnim azotom, zapremine od 1,8 mL ćelijske suspenzije u kulturi medijuma koji sadrži 10% dimetil sulfoxida.
Ćelije se čuvaju u kulturi za ne više od 20 prolaza.
Topljenje kulture ćelija
Kadaje neophodno, zamrznute ćelije se otopljavaju vbrzo na 37°C u vodenom kupatilu tako što se lagano okreću do polu-gotovog otopljavanja. Onda se suspenzija ćelije dodaje u 10 mL medijuma kulture. Suspenzija se onda centrifugira 5 minuta na 1200 rpm, pa se supernatant ukloni a ćelijske palete se rekonstruišu u medijumu i dodaju u jednu bočicu od 175 cm<2>koja sadrži 25 mL mediuma. Ova bočica se inkubira na 37° C u atmosferi sa 5 % C02.
Prolazak ćelija
Smatra se daje dobijena serijska supkultura (prolazi) kada se dobije 80% konfluentnih monoslojeva. Medium u svakoj flaši se uklanja a monosloj se se ispire sa 10-15 mL fosfatnog puferskog rastvora (PBS). Rastvor tripsin-EDTA se dodaje u monosloj ćelija, inkubiran na 37° C i nežno lupka u intervalima da se ćv/elije odvoje. Potpuno odvajanje i disagregacija ćelijskog monosloja potvrđuje se mikroskopskim pregledom. Ove ćelije se potom ponovo suspenduju u 10 mL kompletnog mediuma i centrifuiraju 5 minuta na 1200 obrtaja u minuti. Supernatant se odbacuje, ćelije se ponovo suspenduju u medijumu kulture, i onda se razblažuju na 1/5 u bočice od 175 cm<2>.
Nulti dan ujutru
Priprema ćelija za transfekciju
Ćelije iz bočica koje sadrže skoro konfluentne kulture se odvajaju i razdvajaju tretmanom tripsinom, kako je već gore opisano. Ove ćelije se ponovo suspenduju u medijumu kulture i broje. Ćelijska suspenzija se razblažuje medijumom da se dobije oko 3.5x10<6>ćelija/mL i lmL ul of ćelijske suspenzije se stavlja na posude za kulturu veličine 2 lOcm u kojima se sadrži 9 mL mediuma kulture. Ove ploče se inkubiraju na 37° C u humidifikovanoj
atmosferi od 5 % CO2u vazduhu
Nulti dan uveče
Trans fekcije
Kontrol 0,2ug pTK Renilla, 5,8ug pBluescript KS, 500ul OPTIMEM (GEBCO),
18ul Fugene 6
Indukovano 0,1 ug pMEKKl, 0,2ug pTK Renilla, 5,7ug pBluescript KS, 500ul
OPTIMEM (GBCO), 18ul Fugene 6 30' RT
Mešavina za transfekciju se dodaje ćelijama na ploči. Proče se inkubiraju preko noći na 37° C u humidifikovanoj atmosferi od 5 % CO2u vazduhu
Prvi dan
Ploča sa 96 udubljenja sa sadržajem 100 ul medijuma kulture po udubljenju priprema negativnu kontrolu (nosač): 2ul DMSO se dodaje u lOOul (u triplikatu).
Jedinjenje : 2 ul razblaženja Hit jedinejnja dodaje se u 100ul(in triplikatu). Transfektirane ćelije se tripsiniziraju i ponovo suspenuju u 12 mL mediuma kulture. lOOul razblaženja se dodaje u svako od 96 udubljenja na ploči.
Ploča se inkubira preko noći na 37° C u humidifikovanoj atmosferi od 5 % CO2u vazduhu
Razblaženja Hit jedinjenja
Koncentracije Hit jedinjenja su sledeće:
3, 1 i 0.1 mM i 100% DMSO.
Drugi dan
Test procedure
Dual-Luciferase™ Reporter Assay System (Promega)
Medium se uklanja sa ploče, a ćelije se peru dva puta sa 100j.il PBS
Potpuno uklonite i isperite rastvor pre nanošenja reagensa PLB. Raspodelite u svako udubljenje za kulturu 5ul of IX PLB. Postavite ploče za kulturu na platformu koja se ljulja ili orbitni mešač da se lako njiše/ljulja da bu se obezbediloi potpuno i ravnomerno pokrivanje monosloja ćelija sa IX PLB. Ljuljajte ploče sa kulturom na sobnoj temperaturi 15 minuta. Prenesite 20 ul lizata na jednu belu neprozirnu ploču sa 96 udubljenja- Očitajte luminometar. -Ubrizgajte 50ul Luciferase Assay Reagensa II čekajte 5", očitavajte 10" -Iubrizgajte 50ul Stop & Glo ® Reagensa čekajte 5", očitavajte 10"
Proverite RLU Luciferase/RLU Renilla* 1000
Ovaj esej pokazuje da test jedinejnja formule I (na pr. jedinejnja (33), (93), (95)) inhibiraju više od 50% aktivnosti JNK pri koncentraciji od 10 jiM. prema tome, ovaj esej pokazuje pogodnost ovih jedinjenja u skaldu sa formulom 1 da nishodno regulišu apoptozu.
D. Endotoksinski šok kod miša izazvan LPS (in vivo)
Sposobnost JNK inhibitora opisana u formuli I da signifikantno smanji nivo zapaljenskih
citokina izazva provokacijom LPS može da se proceni korišćenjem sledećegprotokola:LPS (S. abortus-Galanos Lab.-) se ubrizgava (200 u,g/kg, i.v.) mišu muškog pola C57BL/6 da se izazove endotoksinski šok i jedinjenja (0.1, 1, 10, 30 mg/kg) iliseNaCl (200uM) ubrizgava intravenski (10 mL/kg) 15 pre provokacije LPS. Heparinizovana krv se dobija iz orbitalnog sinusa u različitim vremenskim intervalima po provokaciji LPS, krv se centrifugira na 9'000 rpm tokom 10 min na 4° C da bi se dibio supernatant za merenje produkcije citokina od strane miša, korišćenjem ELISA kit kao što je IFNy (Duoset R&D Ref. DY485).
E. Globalna ishemija kod džerbila (in vivo)
Sposobnost JNK inhibitora koji su opisani u formuli l da štite ćelijsku smrt tokom sloga
može da se procenjuje korišćenjem sledećegprotokola:
-1-METOD
<*>Operacija
- Anestezija: halotan ili izofluran (0,5-4%).
- Brijanje i incizija kože.
- Komunalne karotidne arterije (leva i desna) se oslobađaju od tkiva.
- Okluzija aiterija korišćenjem Bulldog microklema tokom 5 min.
- Dezinfekcija hirurške ravni (Betadine®) i šav na koži (Autoclip® ili Michel's kuke).
- Štabulacija životinja pod lampom za zagrevanje dok su budne.
- Stabulation životinja u štalama u pojedinačnim kavezima.
<*>Žrtvovanje životinja
- 7 dana po ishemiji Uzorkovanje mozga of the brain.
<*>Histološki parametri
- Zamrzavanje mozga u izopentanu (-20°C)
- Rezanje hipokampa na režnjeve korišćenjem krio-mikrotoma (20 um).
- Prebojavanje kresil ljubičastim i/ili TUNEL metodom
- Procena lezija (u pod-poljima CA1/CA2 hipokampusa)
- Gerhard & Boast modifikovani skor
- Brojanje ćelija u CA1/CA2
<*>Biohemijski parametri
- Mikrodisekcija cerebralnih struktura
- Određivani parametri: fragmentciia DNK. laktat, prodiranje kalcijuma.
- Analitičke metode: ELISA, kolorimetrija, enzimologija, radiometrija.
-2- TRETMAN
- Administrcija test člana ili nosača: 15 min posle reperfuzija (5-10 min posle oporavka od anestezije).
- Standardni protokol
50 životnja : 5 grupa od po 10 (groupa A : kontrola, grupe B-D : test član na 3 doze i groupa E : referentno jedinjenje (ketamin 3x120 mg/kg,ipili Orotična kiselina 3x300 mg/kg,ip).

Claims (26)

1. Derivati benzazola u skladu sa formulom I kao i njeni tautomeri, njeni geometrijski izomeri, njene optički aktivne forme kao što su enetiomeri, diastereomeri kao i njene racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli,naznačeno timeda X bude O, S ili NRO, gde Ro biva H ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil; G je nesupstituisana ili supstituisana pirimidinil grupa; Rl se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alk.il, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, sulfonamid, nesupstituisane ili supstituisane hidrazide; R2 se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6-alkil-aril, nesupstituisani ili supstituisani aril ili heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil-heteroaril, -C(0)-OR3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3R3', -(S02)R3, gde su R3 i R3' nezavisno odabrani iz grupe koja uključuje ili sadrži vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil heteroaril; gde izraz "supstituisani znači da pomenute grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži C3-C6-alkil, Cl-C6-alkil aril, Cl-C6-alkil heteroaril, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe ili kvaterna amonijumova jedinjenja, acil, aciloksi, acilamino, aminokarbonil, alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, merkapto, nitro, sulfoksi, sulfonil, alkoksi, tioalkoksi, trihalometil, da pomenuta supstitucija može da uključi i situacije u kojima su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena i tako stvorili laktame, laktone, ciklične anhidride, acetale, tioacetale, aminale; pod uslovom da ako X bude S, Rl and R2 are H, G ne može da bude nijedan od sledećih pirimidina: sa dodatnim uslovom da ako X bude NH, Rl i R2 su H, G ne može da bude nijedan od sledećih pirimidina: sa krajnjim uslovom da ako X bude N-CH3, Rl i R2 su H, G ne može da bude nijedan od sledećih pirimidina
2.Derivati benzazola u skladu sa formulom I kao i njeni tautometi, njeni geometrijski izomeri, njene optički aktivne forme kao što su enetiomeri, diastereomeri kao i njene racematne forme, kai i njihove farmaceutski prihvatljive soli,naznačeno timeda X bude O, S ili NRO, gde Ro biva H H ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil; G is nesupstituisani ili supstituisani pirimidinil grupa; Rl se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, sulfonamid, nesupstituisane ili supstituisane hidrazide; R2 se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alk.il, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil-aril, nesupstituisani ili supstituisani aril ili heteroaril, nesupstituisani ili supstituisaniCl-C6-alkil-heteroaril, -C(0)-OR3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3R3', -(S02)R3, gde su R3 i R3' nezavisno odabrani iz grupe koja uključuje ili sadrži vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil heteroaril, gde izraz "supstituisani znači da pomenute grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži Cl-C6-alkil, Cl-C6-alkil aril, Cl-C6-alkil heteroaril, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe ili kvaterna amonijumova jedinjenja, acil, aciloksi. acilamino, aminokarbonil, alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, merkapto, nitro, sulfoksi, sulfonil, alkoksi, tioalkoksi, trihalometil, da pomenuta supstitucija može da uključi i situacije u kojima su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena i tako stvorili laktame, laktone, ciklične anhidride, acetale, tioacetale, aminale; da se koriste kao lek.
3. Derivati benzotijazola formule I, kao i njihovi tautomeri u skladu sa formulom II, u skladu sa zahtevom 1 ili 2 njihovi geometrijski izomeri, njihove optički aktivne formei kao što su enetiomeri, diastereomeri i njihove racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli,naznačeno timeda G bude nesupstituisana ili supstituisana pirimidinil grupa; Rl se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, sulfonamid, nesupstituisane ili supstituisane hidrazide; pod uslovom da ako Rl bude H, G ne može da bude nijedan od sledećih pirimidina :
4.Derivat benzazola u skladu sa zahtevom 1 ili 2,naznačeno timeda R2 bude vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkilaril ili C1-C6 alkil-heteroaril grupa, -C(0)-R3, -C(0)-NR3R3', -(S02)R3, gde R3 i R3' bivaju kako je gore definisano.
5. Derivat benzazola u skladu sa zahtevom 4,naznačeno timeda R2 bude vodonik a Rl, X i G bivaju kako je gore definisano.
6. Derivat benzazola u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva,naznačeno timeda Rl bude odabran iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, Cl-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi.
7. Derivat benzazola u skladu sa zahtevom 4,naznačeno timeda R3 i R3' budu odabrani iz grupe koja sadrži vodonik, C1-C6 alkil, aril, heteroaril, Cl-C6-alkil aril, Cl-C6-alkil heteroaril.
8. Derivat benzazola u skladu sa zahtevom 7,naznačeno timeda R3 i R3' bude vodonik ili C1-C6 alkil.
9. Derivat benzazola u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva,naznačeno timeda pomenuta aril ili heteroaril grupa bude supstituisana sa najmanje jednim supstituentom odabranim iz grupe koja sadrži nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisaniCl-C6 alkoksi, nesupstituisani ili supstituisaniC2-C6 alkenil, nesupstituisani ili supstituisani alkinil, amino, aminoacil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C1 - C6-alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, C1-C6 tioalkoksi.
10. Derivat benzazola u skladu sa ma kojim od zahteva od 1 do 9,naznačeno timeda G bude jedna pirimidinil grupa, a L se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokarbonil, amino-(Cl-C10)alkil, amino- nesupstituisani ili supstituisani (Cl-ClO)-alkil-aril, aminonesupstituisani ili supstituisani (Cl-ClO)alkilheteroaril, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksikarbonil, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani 3-8 membered cicloalkil, koji opciono sadrže najmanje heteroatom odabran između sledećih: N, O, S, i nesupstituisane ili supstituisane hidrazido grupe.
11. Derivat benzazola u skladu sa zahtevom 10,naznačeno timeda L bude jedna grupa - N(Ra, Rb) ili -ORa, gde su Ra i Rb pojedinačno nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži H, nesupstituisani ili supstituisani (Cl-ClO)-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkilaril, nesupstituisani ili supstituisani C1 -C6-alkil-heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani aril ili heteroaril and nesupstituisani ili supstituisani 4-8 člani zasićeni ili nezasićeni cicloalkil.
12. Derivat benzazola u skladu sa zahtevom 11naznačeno timeda L bude odabran iz sledećih: da n bude 1 do 10, po mogućstvu 1 do 6, R5 i R5' su pojedinačno nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži H, supstituisani ili nesupstituisani Cl-CIO alkil, supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil-aril i supstituisani ili nesupstituisani Cl-C6-alkil-heteroaril.
13. Derivat benzazola u skladu sa zahtevom 12, naznačeno time da X bude S, Rl je H, a R2 jeH.
14. Derivat benzazola u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time da X bude S, Rl i R2 su H ili C1-C6 alkil, Gje ejdna pirimidinil grupa gde je L jedno od sledećeg da n bude 0, 1 ili 2, a R5 jedan aril ili heteroaril.
15. Derivat benzazola u skladu sa zahtevom 14,naznačeno timeda R5 bude fenil, piridil, imidazolil.
16. Derivat benzazolanaznačeni timešto u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva odabran iz sledećih grupa: l,3-benzotijazol-2-il(2-hloro-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2,6-dimetoksi-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-hloro-6-metil-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il {6-hloro-5-nitro-4-pirimidinil}acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il(2-hidroksi- pirimidin-4-il)acetonitril (2-hloropirimidin-4-il)[5-(trifluorometil)-l,3-benzotijazol-2-il]acetonitril (2E)-(2-hloro-4-pirimidinil)(3-metil-l,3-benzotijazol-2(3H)-ilidene)ethanenitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(l H-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)-acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(l-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-benzil-l-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-metil-l-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-morfoIinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{4-[2-(4-morfolinil)etil]-l-piperazinil}-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[4-(benziloksi)-l-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-hidroksi-l-piperidinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-hidrazino-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il {2-[(2-metoksietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-hidroksietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(propilamino)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2- {[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-( l-pirolidinil)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2- {[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-piridinilmetil)amino]-4-pirimidinil}acetonitriI l,3-benzotijazol-2-il {2-[4-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)-l-piperidinil]-4-pirimidinil} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[4-(2-pirazinil)-l-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril 1,3 -benzotij azol-2-il {2- [(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-4-i 1} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-l-il)pirimidin-4-il]acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il(2- { [3-(2-oxopirolidin-l-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{metil[3-(metilamino)propil]amino}pm^ l,3-benzotijazol-2-il(2- {[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril 13-benzotijazol-2-il{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitri l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(l -metil-lH-imidazol-4-il)etil]amino}pirirnidin-4-il)acetonitril 13-benzotijazol-2-il(2-{[2-(lH-indol-3-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-hidroksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril tert-butil ({4-[l,3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}amino)acetate {2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il}(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril {2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2- {[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril 1,3 -benzotijazol-2-il {2-[(2-piperidin-1 -iletil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(l-metil-lH-imidazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(benziIamino)pirimidin-4-il]acetonitril isopropil 3-({4-[l,3-benzotijazol-2-il(cijano) metil]pirimidin-2-il} amino)propanoate l,3-benzotijazol-2-il {2-[(3-hidroksipropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(piridin-3-ilmetil}amino]pirimidin-4-il} acetonitril (2-aminopirimidin-4-il) (l,3-benzotijazol-2-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il {2-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril tert-butil 4-[2-({4-[l ,3-benzotijazol- 2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il) amino)etil]fenilcarbamate
(2- {[2-(4-aminofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)( l,3-benzotijazoI-2-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2- {[2-(3-metoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]amino} etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril 1,3-benzotijazol-2-i 1 (2 - {[2-(3 -hlorofenil)etil] amino} pirimidin-4-i l)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3,4-dihlorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-metoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il(2- {[2-(3-fluorofenil)etil]amino} pirimidin-4-il)acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il(2- {[2-(4-fenoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(2-fenoksifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-bromofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(4-fluorofenil)etil]ammo}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-[l,r-bifenil]-4-iletil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(2-{4-[hidroksi(oksido)amino]fenil}etil)amino]pirimidin-4-il} acetonitril 13-benzotijazol-2-il(2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2- {[3-(lH-pirazol-l-il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitril 4-[2-({4-[13-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]benzenesulfonamid {2-[(2-piridin-3-iletil)amino]pirimidin-4-il}[5-(trilfuorometil)-l,3-benzotijazol-2-iljacetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(lH-tetraazol-5-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(benziloksi)pirimidin-4-il]acetonitril 13-benzotijazol-2-il{2-[(4-piridin-3-ilbenzil)oksi]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-4-ilmetoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-2-ilmetoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(3-piridin-2-ilpropoksi)pirimidin-4-il]acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il{2-[(4-metoksibenzil)oksi]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(piridin-3-ilmetoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[2-(4-metoksifenil)ethoksi]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-([l,r-bifenil]-3-ilmetoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(3,4,5-trimetoksibenzil)oksi]pirimidin-4-il}acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il {2-[(3,4-dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4-il}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-({3-[(dimetilamino)metil]benzil} oksi)pirimidin-4-il]acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il {2-[( 1 -oksidopiridin-3-il)metoksi]pirimidin-4-il} acetonitril 13-benzotijazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)benzil]oksi}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il{2-[(4-piridin-2-ilbenzil)oksi]pirimidin-4-il} acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2- {[4-(piperidin-l-ilmetil)benzil]oksi}pirimidin-4-il)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-metoksifenoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-butoksifenoksi)pirimidin-4-il]acetonitril {2-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)fenoksi]pirimidin-4-il} (1,3-benzotijazol-2-il)acetonitril [2-(4-metoksifenoksi)pirimidin-4-il] [5-(trifluorometil)-l,3-benzotijazol-2-il]acetonitril l,3-bcnzotijazol-2-il(pirimidin-4-il)acetonitril N-[2-({4-[l,3-benzotijazol-2-il(cijano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]-4-hlorobenzamidl,3-benzotijazol-
2 -i 1 (2 -metoksi-4-piri mi dini l)acetonitril
17. Derivati benzazola u skladu sa zahtevom 16,naznačeni timešto su odabrani iz grupe koja sadrži l,3-benzotijazol-2-il(2-hloro-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]acetonitril 1,3-benzotijazol-2-il(2- {[2-(lH-imidazol-5-il)etil]amino} -4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(metilamino)-4-pirimidinil]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il {2-[(2-hidroksietil)amino]-4-pirimidinil}acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(benziloksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il[2-(4-metoksifenoksi)pirimidin-4-il]acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-metoksi-4-pirimidinil)acetonitril l,3-benzotijazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitril.
18. Upotreba derivata benzazola u skladu sa formulom I kao i njeni tautometi, njeni geometrijski izomeri, njene optički aktivne forme kao što su enetiomeri, diastereomeri kao i njene racematne forme, kai i njihove farmaceutski prihvatljive soli,naznačeno timeda X bude O, S ili NRO, gde Ro biva H H ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil; Gje nesupstituisana ili supstituisana pirimidinil grupa; Rl se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani C1 -C6-tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, sulfonamid, nesupstituisane ili supstituisane hidrazide; R2 se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil-aril, nesupstituisani ili supstituisani aril ili heteroaril, nesupstituisani ili supstituisaniCl-C6-alkil-heteroaril, -C(0)-OR3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3R3', -(S02)R3, with R3 and R3' nezavisno odabrani iz grupe koja uključuje ili sadrži vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil heteroaril, gde izraz "supstituisani znači da pomenute grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži Cl-C6-alk.il, Cl-C6-alkil aril, Cl-C6-alkil heteroaril, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe ili kvaterna amonijumova jedinjenja, acil, aciloksi, acilamino, aminokarbonil, alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, merkapto, nitro, sulfoksi, sulfonil, alkoksi, tioalkoksi, trihalometil, da pomenuta supstitucija može da uključi i situacije u kojima su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena i tako stvorili laktame, laktone, ciklične anhidride, acetale, tioacetale, aminale; Za pripremu leka za lečenje neuroloških poremećaja uključujući epilepsju, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, retinalnu bolest, povredu kičmene moždine, traumu glave.
19. Upotreba derivata benzazola u skladu sa formulom I kao i njeni tautometi, njeni geometrijski izomeri, njene optički aktivne forme kao što su enetiomeri, diastereomeri kao i njene racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli,naznačeno timeda X bude O, S ili NRO, gde Ro biva H H ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil; G je nesupstituisana ili supstituisana pirimidinil grupa; Rl se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, sulfonamid, nesupstituisane ili supstituisane hidrazide; R2 se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil-aril, nesupstituisani ili supstituisani aril ili heteroaril, nesupstituisani ili supstituisaniCl-C6-alkil-heteroaril, -C(0)-OR3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3R3', -(S02)R3, gde su R3 i R3' nezavisno odabrani iz grupe koja uključuje ili sadrži vodonik, nesupstituisani ili suprstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil heteroaril, gde izraz "supstituisani znači da pomenute grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži Cl-C6-alkil, Cl-C6-alkil aril, Cl-C6-alkil heteroaril, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe ili kvaterna amonijumova jedinjenja, acil, aciloksi, acilamino, aminokarbonil, alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, merkapto, nitro, sulfoksi, sulfonil, alkoksi, tioalkoksi, trihalometil, da pomenuta supstitucija može da uključi i situacije u kojima su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena i tako stvorili laktame, laktone, ciklične anhidride, acetale, tioacetale, aminale; Za pripremu leka za lečenje autoimunih bolesti uključujući multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva (IBD), reumatoidni artritis, astmu, septički šok, odbacivanje transplantata.
20. Upotreba derivata benzazola u skladu sa formulom I kao i njeni tautometi, njeni geometrijski izomeri, njene optički aktivne forme kao što su enetiomeri, diastereomeri kao i njene racematne forme, kai i njihove farmaceutski prihvatljive soli,naznačeno timeda X bude O, S ili NRO, gde Ro biva H H ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil; Gje nesupstituisana ili supstituisana pirimidinil grupa; Rl se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, sulfonamid, nesupstituisane ili supstituisane hidrazide; R2 se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-C6-alkil-aril, nesupstituisani ili supstituisani aril ili heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil-heteroaril, -C(0)-OR3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3R3', -(S02)R3, with R3 and R3<*>nezavisno odabrani iz grupe koja uključuje ili sadrži vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil heteroaril, gde izraz "supstituisani znači da pomenute grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži Cl-C6-alkil, Cl-C6-alkil aril, Cl-C6-alkil heteroaril, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe ili kvaterna amonijumova jedinjenja, acil, aciloksi, acilamino, aminokarbonil,alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, merkapto, nitro, sulfoksi, sulfonil, alkoksi, tioalkoksi, trihalometil, da pomenuta supstitucija može da uključi i situacije u kojima su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena i tako stvorili laktame, laktone, ciklične anhidride, acetale, tioacetale, aminale; Za pripremu leka za lečenje raka, uključujući rak dojke, kolorektalni kancer I rak pankreasa.
21. Upotreba derivata benzazola u skladu sa formulom I kao i njeni tautometi, njeni geometrijski izomeri, njene optički aktivne forme kao što su enetiomeri, diastereomeri kao i njene racematne forme, kai i njihove farmaceutski prihvatljive soli,naznačeno timeda X bude O, S ili NRO, gde Ro biva H H ili nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil; Gje nesupstituisana ili supstituisana pirimidinil grupa; Rl se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-tioalkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe, aminoacil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, nitro, sulfoksi, sulfonil, sulfonamid, nesupstituisani ili supstituisani hidrazides; R2 se odabira iz grupe koja sadrži ili uključuje vodonik, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil-aril, nesupstituisani ili supstituisani aril ili heteroaril, nesupstituisani ili supstituisaniCl-C6-alkil-heteroaril, -C(0)-OR3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3R3', -(S02)R3, gde su R3 i R3' nezavisno odabrani iz grupe koja uključuje ili sadrži vodonik, nesupstituisani ili supstituisani C1-C6 alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6 alkinil, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani Cl-C6-alkil heteroaril, gde izraz "supstituisani znači da pomenute grupe mogu da budu supstituisane sa 1 do 5 supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži Cl-C6-alkil, Cl-C6-alkil aril, Cl-C6-alkil heteroaril, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, primarne, sekundarne ili tercijarne amino grupe ili kvaterna amonijumova jedinjenja, acil, aciloksi, acilamino, aminokarbonil, alkoksikarbonil, aril, heteroaril, karboksil, cijano, halogen, hidroksi, merkapto, nitro, sulfoksi, sulfonil, alkoksi, tioalkoksi, trihalometil, da pomenuta supstitucija može da uključi i situacije u kojima su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena i tako stvorili laktame, laktone, ciklične anhidride, acetale, tioacetale, aminale; Za pripremu leka za lečenje kardiovaskularnih bolesti, uključujući slog, arteriosklerozu, infarct miokarda, povredu usled reperfuzije miokarda.
22. Upotreba benzazola u skladu sa ma kojim od zahteva od 18 to 21 naznačeni time što za lečenje ili prevenciju poremećaja povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću JNK.
23. Postupak za inhibiciju ekspresije i/ili aktivnosti JNK koja naznačen time uključuje korak kontakta ćelija koje eksprimiraju JNK sa najmanje jednim derivatom benzazola u skladu sa ma kojim od zahteva, od 1 do 17.
24. Farmaceutski sastav naznačen time što koji sadrži najmanje jedan derivate benzazola u skladu as ma kojim od zahteva, od 1 do 17 I njihov farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens.
25. Proces za pripremu derivate benzazola u skladu sa ma kojim od zahteva od 1 to 17, naznačeno time da se obavlja sledeća reakcija : Gde su X i G onako kako su gore opisani, a Y, Y' su odgovarajuće napuštajuće grupe kao halogen.
26. Process u skladu sa zahtevom 25,naznačeno timeda se obavljaju sledeće reakcije: sa Rl, R2, Y i X kako je gore opisano.
YUP-492/02A 1999-12-24 2000-12-20 Benzazolski derivati i njihova upotreba kao modulatora jnk RS51008B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99811207A EP1110957A1 (en) 1999-12-24 1999-12-24 Benzazole derivatives and their use as JNK modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU49202A YU49202A (sh) 2006-01-16
RS51008B true RS51008B (sr) 2010-10-31

Family

ID=8243214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-492/02A RS51008B (sr) 1999-12-24 2000-12-20 Benzazolski derivati i njihova upotreba kao modulatora jnk

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7259162B2 (sr)
EP (2) EP1110957A1 (sr)
JP (1) JP4782344B2 (sr)
KR (2) KR20070047853A (sr)
CN (1) CN1252067C (sr)
AR (1) AR029215A1 (sr)
AT (1) ATE254123T1 (sr)
AU (1) AU780241B2 (sr)
BG (1) BG65986B1 (sr)
BR (1) BR0016911A (sr)
CA (1) CA2394809C (sr)
CZ (1) CZ300984B6 (sr)
DE (1) DE60006580T2 (sr)
DK (1) DK1240164T3 (sr)
EA (1) EA007152B1 (sr)
EE (1) EE05456B1 (sr)
ES (1) ES2206351T3 (sr)
HR (1) HRP20020496B1 (sr)
HU (1) HU229625B1 (sr)
IL (2) IL150346A0 (sr)
MX (1) MXPA02006242A (sr)
NO (1) NO323146B1 (sr)
NZ (1) NZ519423A (sr)
PL (1) PL356634A1 (sr)
PT (1) PT1240164E (sr)
RS (1) RS51008B (sr)
SI (1) SI1240164T1 (sr)
SK (1) SK287546B6 (sr)
TR (2) TR200302320T4 (sr)
UA (1) UA73151C2 (sr)
WO (1) WO2001047920A1 (sr)
ZA (1) ZA200204427B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002083648A1 (fr) 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Nouveau compose a base de 1h-indazole
CA2452259A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Arylsulfonamide derivatives as c-jun-n-terminal kinases (jnk's) inhibitors
EP1450792B1 (en) 2001-12-07 2006-09-27 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzazole derivatives for the treatment of scleroderma
ATE383356T1 (de) * 2002-04-25 2008-01-15 Serono Lab Piperazinbenzothiazole als wirkstoffe in der behandlung von ischämien und krankheiten des zns- systems
AU2003241925A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
WO2003106455A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azole methylidene cyanide derivatives and their use as protein kinase modulators
EP2772552B1 (en) 2002-10-23 2018-10-10 University of Utah Research Foundation Amplicon melting analysis with saturation dyes
US7855212B2 (en) 2003-05-08 2010-12-21 Merck Serono Sa Pyridinyl acetonitriles
CA2534314C (en) * 2003-09-12 2012-11-13 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzothiazole derivatives for the treatment of diabetes
AU2004272306A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Merck Serono Sa Benzimidazole acetonitriles
AU2004272307A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Merck Serono Sa Benzoxazole acetonitriles
EA017893B1 (ru) * 2004-04-08 2013-04-30 Лаборатуар Сероно Са Композиции, содержащие ингибитор jnk и циклоспорин
US7387887B2 (en) * 2004-04-20 2008-06-17 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US9657347B2 (en) 2004-04-20 2017-05-23 University of Utah Research Foundation and BioFire Defense, LLC Nucleic acid melting analysis with saturation dyes
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
EA011614B1 (ru) * 2004-11-17 2009-04-28 Арес Трейдинг С.А. Препараты бензотиазола и их применение
MX2007007599A (es) 2004-12-21 2007-12-07 Serono Lab Dervivados ciclicos de sulfonilamino y uso de los mismos.
EA014238B1 (ru) 2005-01-31 2010-10-29 Мерк Сероно Са Производные n-гидроксиамида и их применение
US20060223807A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) * 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
EP1933860A2 (en) 2005-09-01 2008-06-25 Ares Trading S.A. Treatment of optic neuritis
CN101374941A (zh) 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
US20090176762A1 (en) * 2006-06-02 2009-07-09 Laboratoires Serono Sa JNK Inhibitors for Treatment of Skin Diseases
WO2008025359A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Dantherm Air Handling A/S Method for manufacturing a heat exchanger
JP2010518812A (ja) 2007-02-12 2010-06-03 アンスロジェネシス コーポレーション 接着性胎盤幹細胞由来の肝細胞および軟骨細胞、ならびにｃｄ３４＋、ｃｄ４５−胎盤幹細胞の濃縮細胞集団
CN102177157A (zh) * 2008-08-12 2011-09-07 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的苯并*唑类、苯并噻唑类和相关的类似物
BRPI0918509A2 (pt) * 2008-09-29 2015-12-01 Telik Inc 2-[1h-benzimidazol-2(3h)-ilideno]-2-(pirimidin-2-il) acetamidas e 2-[benzotiazol-2(3h)-ilideno]-2-il) acetamidas como inibidores de quinase
AR093183A1 (es) 2010-12-31 2015-05-27 Anthrogenesis Corp Aumento de la potencia de celulas madre de placenta usando moleculas de arn moduladoras
CN102199147A (zh) * 2011-03-19 2011-09-28 陕西合成药业有限公司 用于治疗的硝基咪唑衍生物
PL2714059T3 (pl) 2011-06-01 2019-04-30 Celularity Inc Leczenie bólu z użyciem komórek macierzystych łożyska
WO2014114186A1 (zh) * 2013-01-24 2014-07-31 山东亨利医药科技有限责任公司 Jnk抑制剂
WO2015095838A2 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
KR101520378B1 (ko) * 2014-10-02 2015-05-26 (주)에프테크 습식 가스 스크러버의 배기유도장치
BR112017007178A2 (pt) * 2014-10-08 2017-12-19 Ass Francaise Contre Les Myopathies compostos de aminopiridina úteis como inibidores de prenilação de proteína
JP6886165B2 (ja) * 2016-02-15 2021-06-16 国立大学法人山形大学 ガン抑制薬及び抗腫瘍剤、腫瘍再発防止剤、腫瘍発生予防剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918369A (en) * 1956-06-15 1959-12-22 Gen Aniline & Film Corp Non-ionic benzimidazole cyanine dyes containing in alpha-position a cyano group on the methenyl chain
GB864131A (en) * 1957-07-17 1961-03-29 Ciba Ltd Benzimidazolyl-acetic acid derivatives
DE1963542A1 (de) 1969-12-18 1971-06-24 Siemens Ag Koppelfeldanordnung fuer Fernmelde-,insbesondere Fernsprechanlagen
JPS51123223A (en) * 1975-04-21 1976-10-27 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing condensation products
CH593954A5 (sr) 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
EP0364765A3 (de) * 1988-10-08 1991-07-17 Bayer Ag Substituierte 1,3,5-Triazintrione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
US4933341A (en) * 1988-10-08 1990-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 1,3,5-triazinetriones, for use against parasitic protozoa
US5523312A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Sterling Winthrop Inc. Antipicornaviral agents
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
JP4153574B2 (ja) * 1997-09-10 2008-09-24 トーアエイヨー株式会社 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
SK8982002A3 (en) 2002-10-08
AU780241B2 (en) 2005-03-10
HRP20020496A2 (en) 2006-03-31
PT1240164E (pt) 2004-02-27
HK1055730A1 (en) 2004-01-21
KR100736012B1 (ko) 2007-07-06
HRP20020496B1 (hr) 2009-03-31
SK287546B6 (sk) 2011-01-04
UA73151C2 (en) 2005-06-15
DE60006580D1 (de) 2003-12-18
NO20022997D0 (no) 2002-06-21
PL356634A1 (en) 2004-06-28
KR20070047853A (ko) 2007-05-07
HU229625B1 (hu) 2014-03-28
HUP0204557A3 (en) 2009-03-30
IL150346A (en) 2010-12-30
YU49202A (sh) 2006-01-16
EA200200708A1 (ru) 2003-02-27
ES2206351T3 (es) 2004-05-16
CA2394809C (en) 2011-03-15
EE05456B1 (et) 2011-08-15
EE200200318A (et) 2003-10-15
MXPA02006242A (es) 2003-01-28
ZA200204427B (en) 2004-02-03
CN1433414A (zh) 2003-07-30
EP1110957A1 (en) 2001-06-27
AU3161601A (en) 2001-07-09
BG65986B1 (bg) 2010-08-31
JP4782344B2 (ja) 2011-09-28
NO323146B1 (no) 2007-01-08
JP2003519142A (ja) 2003-06-17
AR029215A1 (es) 2003-06-18
CZ20022169A3 (cs) 2002-09-11
DK1240164T3 (da) 2004-03-01
US7259162B2 (en) 2007-08-21
HUP0204557A2 (en) 2003-05-28
BG106830A (bg) 2003-02-28
CA2394809A1 (en) 2001-07-05
WO2001047920A1 (en) 2001-07-05
BR0016911A (pt) 2002-10-22
US20070259892A1 (en) 2007-11-08
NO20022997L (no) 2002-06-21
US20030162794A1 (en) 2003-08-28
ATE254123T1 (de) 2003-11-15
EP1240164B1 (en) 2003-11-12
CN1252067C (zh) 2006-04-19
TR200201509T2 (tr) 2002-09-23
EP1240164A1 (en) 2002-09-18
IL150346A0 (en) 2002-12-01
SI1240164T1 (en) 2004-04-30
TR200302320T4 (tr) 2004-01-21
EA007152B1 (ru) 2006-08-25
NZ519423A (en) 2004-04-30
CZ300984B6 (cs) 2009-09-30
US7470686B2 (en) 2008-12-30
DE60006580T2 (de) 2004-09-16
KR20020072282A (ko) 2002-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51008B (sr) Benzazolski derivati i njihova upotreba kao modulatora jnk
EP2137183B1 (en) Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP2007513172A (ja) 複素環式プロテインキナーゼインヒビターおよびその使用
JP2014510154A (ja) 神経変性疾患の治療方法及び治療用組成物
JP7563780B2 (ja) 心筋細胞増殖活性を有する心臓病治療のための新規な複素環式誘導体
AU2001287992A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
WO2002026711A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
JP2024502178A (ja) Ｓｇｋ－１を阻害するためのピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－スルホンアミド誘導体
AU2004237412A1 (en) Pyridinyl acetonitriles
AU2001287990A1 (en) Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
EP1322641A1 (en) Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
CN104602681A (zh) 取代的吡啶酰胺激酶抑制剂
US20220378748A1 (en) Use of Heterocyclic Derivatives with Cardiomyocyte Proliferation Activity for Treatment of Heart Diseases
MXPA01010100A (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk