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BRPI0613042A2 - inibidores de jnk para o tratamento de endometriose - Google Patents

inibidores de jnk para o tratamento de endometriose Download PDF

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BRPI0613042A2
BRPI0613042A2 BRPI0613042-9A BRPI0613042A BRPI0613042A2 BR PI0613042 A2 BRPI0613042 A2 BR PI0613042A2 BR PI0613042 A BRPI0613042 A BR PI0613042A BR PI0613042 A2 BRPI0613042 A2 BR PI0613042A2
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BR
Brazil
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methyl
sulfonyl
alkyl
thien
piperidin
Prior art date
Application number
BRPI0613042-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen S Palmer
Selvaraj Nataraja
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of BRPI0613042A2 publication Critical patent/BRPI0613042A2/pt

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Abstract

INIBIDORES DE JNK PARA O TRATAMENTO DE ENDOMETRIOSE. A presente invenção refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção de endometriose compreendendo administrar um inibidor de JNK. O inibidor de JNK pode também ser administrado combinado com um supressor hormonal. A invenção adicionalmente se refere ao tratamento de infertilidade relacionada à endometriose.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE JNK PARA O TRATAMENTO DE ENDOMETRIOSE".
Antecedentes da Invenção
A endometriose é uma das mais freqüentes doenças de mulhe-res em sua vida reprodutiva. Ela é caracterizada pela presença de tecidoendometrial fora da cavidade uterina, consistindo em histológico de glându-las e estroma. Os locais anatômicos mais freqüentemente afetados são osovários, Iigamentos uterossacral, peritôneo pélvico, septo retovaginal, colodo útero, vagina, as trompas de falópio e vulva.
A endometriose é considerada uma doença benigna, mas lesõesendometrióticas ocasionalmente tornam-se malignas. Como em outro tipo demalignidades, o desenvolvimento de neoplasmas derivados de endometrioseé devido a eventos concorrentes, envolvendo alterações na regulação defatores de crescimento e/ou oncogenes (Kyama e al. 2003). Adicionalmente,a endometriose é considerada como uma causa principal de infertilidade(Giudice et al. 2004).
O tratamento atual de endometriose consiste em terapia hormo-nal e/ou cirurgia. As terapias hormonais incluem alta dose de progestógenos,progestinas, contraceptivos orais (combinações de estrogênio e progestero-na), Danazol (um derivado androgênico de etisterona), e, mais recentemen-- te, agonistas-de GnRH. Estas terapias hormonais são eficazes na dou pélvi-ca, e podem induzir uma regressão objetiva de lesões, mas têm várias ad-vertências. O estrogênio pode estimular e causar proliferação de tecido en-dometriótico, visto que ele pode ser incapaz de responder à progesterona(Dawood et al, 1993). Agentes progestacionais podem provocar hemorragiairregular junto com depressão, ganho de peso, e retenção de fluido. Danazolpode aperfeiçoar os sintomas em aproximadamente 66-100% dos pacientesque sofrem de dor, mas taxas de recorrência após até 4 anos são aproxima-damente 40% - 50%. Outros problemas de terapia de Danazol são ganho depeso e efeitos colaterais androgênicos. Os análogos de GnRH são mais po-tentes e agem mais tempo do que o GnRH nativo, que age pela remoção doestímulo estrogênico para o crescimento de todos os tecidos sensíveis aoestrogênio. Os efeitos colaterais dos análogos de GnRH são principalmentehipoèstrogenemia secundária a profunda, similar à densidade de osso dimi-nuída, e as taxas de recorrência são até 50% após 5 anos (Waller et al.,1993). Uma complicação adicional do tratamento é a observação que lesõesendometrióticas em muitos pacientes ou são ou tornam-se resistentes aosefeitos de progesterona e/ou progestinas. (Bulun et al. 2006).
A intervenção cirúrgica pode ser conservativa, se fertilidade fordesejada, ou pode conduzir à remoção do útero, trompa e ovários no casode doença severa. Em qualquer caso, tratamento cirúrgico limitado conduz auma diminuição significante na fertilidade.
Embora a endometriose seja uma das distúrbios mais investiga-das da ginecologia, a compreensão atual de patofisiologia da doença per-manece enganosa. De acordo com uma teoria favorecida, as lesões endo-metrióticas se desenvolvem pelas células endométricas eutópicas que dei-xam seu local primário, possivelmente pela menstruação retrógrada, e im-plante em locais distantes, seguido por invasão de tecido hospedeiro e proli-feração. Além disso, parece que a endometriose é uma doença invasiva ecom metástase. Embora as células endometrióticas se proliferem a uma cer-ta extensão, elas não são neoplásicas conforme tipicamente encontradas emcarcinomas. Aparentemente, as células endometrióticas tornam-se senes-centes, apoptóticas e necróticas. As respostas inflamatórias que são induzi-das ou acompanhadas pela formação de lesão finalmente conduzem à fibro-se e à formação de cicatriz.
Tem sido especulado se genes supressores de tumor ou metás-tase (por exemplo, E-caderina) estão associados com endometriose. E-caderina é uma molécula supressora de metástase, sua regulação inferior ouinativação funcional sendo um pré-requisito para invasão e metástase (Fri-xen et al, 1991). Zeitvogel et al. (2001) mostrou que E-caderina está ausentee N-caderina está presente nas células endometrióticas. N-caderina é suge-rida ser uma molécula de descoberta de trajetória que permite que as célulassejam invasivas e migratórias no desenvolvimento normal e processos pato-lógicos.Recentemente, foi demonstrado que proteína de ligação deTNFa humana recombinante (rlvTBP-1) é eficaz na redução do tamanho eseveridade de lesões endometrióticas em um modelo experimental de en-dometriose (D1Hooghe et al. 2001). Estes resultados foram os primeiros ademonstrar que uma molécula antiinflamatória (r-hTBP-1) que tem como al-vo a trajetória de TNFa proporcionou tratamento médico eficaz para pacien-tes com endometriose que não exibem ovulação.
Yoshino et al. (2004) mostraram que proteína quinases ativadaspor mitógeno (MAPKs), que são transdutoues de sinal intracelular, mediramalguns dos efeitos exercidos por citoquinas pró-inflamatórias. Yoshino et al.mostraram ainda a presença de MAPks (por exemplo, ERK1 JNK e p38) emcélulas endometrióticas e sua fosforilação sob estimulação inflamatória porIL-1 β, TNFa e H2O2. As MAPKs são quinases de serina/treonina que sãoativadas por fosforilação dupla nos resíduos de treonina e tirosina. Em célu-Ias de mamíferos, existem pelo menos três trajetórias separadas, mas para-lelas, que transportam informação gerada pelo estímulo extra-celular para asMAPKs. As referidas trajetórias consistem em cascatas de quinase que con-duzem à ativação das ERKs (quinases reguladas extracelulares), as JNKs(quinases c-Jun N-terminais), e as quinases p38/CSBP (Dent et al 2003).
c-Jun é uma proteína que forma homodímeros e heterodímeros(com, por exemplo, c-Fos) para produzir o complexo de transativação AP-1,que é requerido para a ativação de muitos genes (por exemplo, matriz meta-loproteinases) envolvidos na resposta inflamatória.
A invenção aqui descrita mostra claramente o resultado inespe-rado que a inibição de JNK, por meio de um inibidor de JNK, reduz o Focodo tipo endometriótico em um modelo experimental de rato e de camundon-go descobertos. Um modelo de rato também demonstra que tal efeito é obti-do pela inibição da atividade de células exterminadoras naturais associadacom a doença, bem bomo reduz várias citoquinas encontradas elevadas naendometriose. Estas citoquinas são entre outras, IL-6 e IL-8, que são sugeri-das desempenharem um papel chave (Barcz et al., 2000). Os inibidores deJNK aqui descritos restauram a sensibilidade das células endometriais e Ie-sões à progesterona. Além disso, os inibidores de JNK aqui descritos, usa-dos em combinação com um SPRM ou progestina, podem impedir restabe-lecimento de endometriose. A redução de lesões endometrióticas usandoinibidores de JNK pode também aperfeiçoar as taxas de fertilidade, visto quea normalização de estrutura genital tem um efeito positivo na taxa de implan-tação.
Várias moléculas pequenas foram propostas como moduladoresda trajetória de JNK.
Derivados de arila-oxindol respectivamente da fórmula genérica(A) (WO 00/35909; WO 00/35906; WO 00/35920), e fórmula (B) (WO00/64872) foram desenvolvidos para o tratamento de doenças neurodegene-rativas, inflamação e tumores sólidos para fórmula (A), e para o tratamentode uma faixa ampla de distúrbios incluindo, doenças neurodegenerativas,doenças auto-imunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares e de ossopara fórmula (B).
<formula>formula see original document page 5</formula>
Reportou-se que os derivados de pirazoloantronas de fórmula(C) inibem JNK para o tratamento de doenças neurológicas degenerativas,distúrbios inflamatórias e auto-imunes, bem como patologias cardiovascula-res (WO 01/12609).
<formula>formula see original document page 5</formula>
Reportou-se que os derivados de tetrahidro-pirimidina de fórmula(D) são inibidores de JNK úteis no tratamento de uma faixa ampla de doen-ças, incluindo doenças neurodegenerativas, distúrbios inflamatórias e auto-imunes, patologias cardíacas e destrutivas do osso (WO 00/75118).<formula>formula see original document page 6</formula>
Outros compostos heterocíclicos de fórmula (E) foram propostospara inibir proteína quinases e, especialmente, quinases c-un-N-Terminais(WO 01/12621) para tratamento de "condições mediadas por JNK", incluindodoenças proliferativas, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios inflamató-rios e auto-imunes.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Derivados de benzazol tais como representados pela fórmula (F)(WO 01/47920) foram descritos como moduladores da trajetória de JNK parao tratamento de distúrbios neuronais, doenças auto-imunes, cânceres e do-enças cardiovasculares.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Vários derivados de sulfonamida de fórmula (G) (WO 01/23378),derivados de ácido sulfonila amino de fórmula (H) (WO 01/23379), e deriva-dos de sulfonila hidrazida de fórmula (J) (WO 01/23382) foram também de-senvolvidos para inibir JNKs para tratamento de doenças neurodegenerati-vas, distúrbios auto-imunes, cânceres e doenças cardiovasculares.
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
Sumário da Invenção
A presente invenção se refere a um método de tratamento e/ouprevenção de endometriose em um indivíduo compreendendo administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de JNK.
A invenção adicionalmente se refere a um método de tratamentoe/ou prevenção de endometriose por tratamento combinado de supressorhormonal (por exemplo, antagonistas de GnRH, agonistâs de GnRH, inibido-res de aromatase, moduladores de receptor de progesterona, moduladoresde receptor de estrogênio) junto com um inibidor de JNK.
A invenção também se refere a um método de tratamento deinfertilidade relacionada à endometriose um uma fêmea compreendendo aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor deJNK, sozinho ou em combinação com outras drogas para fertilidade.
A invenção finalmente se refere a uma composição farmacêuticacompreendendo um inibidor de JNK, um supressor hormonal, e um excipien-te farmaceuticamente aceitável.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1: Expressão de N-caderina e citoqueratina em célulasendometrióticas (12Z). Células tratadas com inibidor de JNK foram fixadascom paraformaldeído e manchadas com N-caderina e citoqueratina. As célu-las foram observadas sob microscópio fluorescente (contraste de fase e ilus-trações fluorescentes). O tratamento de células com um inibidor de JNK di-minuiu a expressão de N-caderina. A expressão de citoqueratina não foi alte-rada após tratamento com o inibidor de JNK.
Figura 2: Efeito de um inibidor de JNK no crescimento de foco dotipo endometriótico em endometriose experimentalmente induzida em ratos.O efeito do inibidor de JNK dado em uma dose de 10 mg/kg não foi diferentedo veículo. Doses de 30 mg/kg e 60mg/kg mostraram uma regressão signifi-cante de lesões endometrióticas estabelecidas.Figura 3: Efeito de inibidor de JNK em citoquinas em foco do tipoendometriótico no modelo de endometriose de rato. O inibidor de JNK redu-ziu os níveis de citoquinas inflamatòrias, IL-12, INF-α, IL-10 e MCP-1 no focoendometriótico.
Figura 4: Efeito de inibidor de JNK nas citoquinas na trompa con-tralateral em endometriose experimentalmente induzida em ratos. Nenhumefeito do inibidor de JNK na expressão de citoquina foi observado.
Figura 5: Efeito de inibidor de JNK na atividade de célula NK nomodelo de endometriose de rato. O tratamento com um inibidor de JNK au-mentou a atividade de célula NK comparado ao grupo tratado com veículo.
Descrição da Invenção
Os parágrafos seguintes proporcionam definições das váriasporções químicas que compõem os compostos de acordo com a invenção, epretende-se aplicá-los uniformemente ao longo de todo o relatório descritivoe reivindicações, a menos que uma definição de outro modo expressamentecolocada proporcione uma definição mais ampla.
"Ci-C6 -alquila" se refere a grupos alquíla tendo 1 a 6 átomos decarbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-butila, n-pentila, n-hexila esimilares.
"Arila" se refere a um grupo carbocíclico aromático insaturado de6 a 14 átomos de carbono tendo um anel simples (por exemplo, fenila), ouanéis condensados múltiplos (por exemplo, naftila). Arila preferido inclui feni-la, naftila, fenantrenila e similares.
"Ci-C6-alquil arila" se refere a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte arila, incluindo benzila, fenetila e similares.
"Heteroarila" se refere a um monocíclico heteroaromático, ou umgrupo heteroaromático de anel fundido bicíclico ou tricíclico. Exemplos parti-culares de grupos heteroaromáticos incluem opcionalmente piridila, pirrolila,furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila,1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila,[2,3-dihidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, isoben-zotiénila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxa-zolila, quinolizinila, quinazolinila, ftalazinila,quinoxalinila, cinolinila, natiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-b]piridila,pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetrahidroquinolila, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazo-lila, xantenila ou benzoquinolila substituídos.
"C1-C6-alquil heteroarila" se refere a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte heteroarila, incluindo 2-furilmetila, 2-tienilmetila, 2-(1H-indol-3-ila)etila, e similares.
"C2-C6-alquenila" se refere a grupos alquenila preferivelmentetendo de 2 a 6 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1 ou 2 locais de in-saturação alquenila. Grupos alquenila preferíveis incluem etenila (-CH=CH2),n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2), e similares.
"C2-C6-alquenil arila" se refere a grupos C2-C6-alquenila tendoum substituinte arila, incluindo 2-fenilvinila, e similares.
"C2-C6-alquenil heteroarila" se refere a grupos C2-C6-alquenilatendo um substituinte heteroarila, incluindo 2-(3-piridinila)vinila, e similares.
"C2-C6-alquinila" se refere a grupos alquinila preferivelmentetendo de 2 a 6 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1-2 locais de insatu-ração alquinila, os grupos alquinila preferida inclui etinila (-C=CH), propargila(-CH2CsCH), e similares.
"C2-C6-alquinil arila" se refere a grupos C2-C6-alquinila tendo umsubstituinte arila, incluindo feniletinila, e similares.
"C2-C6-alquinil heteroarila" se refere a grupos C2-C6-alquinilatendo um substituinte heteroarila, incluindo 2-tieniletinila, e similares.
"C3-C8-CiCloaIquiIa" se refere a um grupo carbocíclico saturadode 3 a 8 átomos de carbono tendo um anel simples (por exemplo, ciclohexi-la), ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, norbornila). Cicloalquispreferidos incluem ciclopentila, ciclohexila, norbornila, e similares.
"C1-C6-alquil cicloalquila" se refere a grupos C-i-C6-alquila tendoum substituinte cicloalquila, incluindo ciclohexilmetila, ciclopentilpropila, esimilares.
"Heterocicloalquila" se refere a grupo C3-C8-cicloalquila de acor-do com a definição acima, em que 1 a 3 átomos de carbono são substituídospor heteroátomos escolhidos a partir do grupo consistindo em O, S, NR, Rsendo definido como hidrogênio ou CrC6 alquila. Heterocicloalquila preferi-dos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, esimilares.
"CrC6-alquil heterocicloalquila" se refere a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte heterocicloalquila, incluindo 2-(1-pirrolidinila)etila, 4-morfolinilmetila, (1-metila-4-piperidinila)metila, e similares.
"Carbóxi" se refere ao grupo -C(O)OH.
"Ci-C6-alquila carbóxi" se refere aos grupos CrC6-alquila tendoum substituinte carbóxi, incluindo 2-carboxietila, e similares.
"Acila" se refere ao grupo -C(O)R onde R inclui H, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", ""heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroari-la", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila","C2-C6-alquinilheteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heteroci-cloalquila".
"Ci-C6-alquila acila" se refere a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte acila, incluindo 2-acetiletila, e similares.
"Acilóxi" se refere ao grupo -OC(O)R onde R inclui H, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-Cicloalquila", "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroari-Ia", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila","C2-C6-alquinilheteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heteroci-cloalquila".
"CrC6-alquila acilóxi" se refere a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte acilóxi, incluindo 2-(acetilóxi)etila, e similares.
"Alcóxi" se refere ao grupo -O-R onde R inclui "CrC6-alquila",
"C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "Heterocicloalquila","arila", "heteroarila", "Ci-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila", "Ci-C6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquila alcóxi" se refere a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte alcóxi, incluindo 2-etoxietila, e similares.
"Alcoxicarbonila" se refere ao grupo -C(O)OR onde R inclui "CrCe-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-Cicloalquila", "Hetero-cicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroa-rila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila","C2-C6-alquinilheteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heteroci-cloalquila".
"Ci-C6-alquila alcoxicarbonila" se refere a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte alcoxicarbonila, incluindo 2-(benziloxicarbonila)etila, esimilares.
"Aminocarbonila" se refere ao grupo -C(O)NRR1 onde cada R, R'inclui independentemente hidrogênio, "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "Heterocicloalquila", "arila", "heteroarila","Ci-C6-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilhéteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"C1-C6-alquila aminocarbonila" se refere a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte aminocarbonila, incluindo 2-(dimetilaminocarbonila)etila, e similares.
"Acilamino" se refere ao grupo -NRC(O)R1 onde cada R, R1 éindependentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "Heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrCe-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", 11C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"C1-C6-alquila acilamino" se refere a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etila, e similares.
"Ureido" se refere ao grupo -NRC(O)NR1R" onde cada R, R1, R"é independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", 11C2-C6-alquinila", "C3-C8-CiCloaIquiIa", "Heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", 11CrCe-alquil arila" ou "C1-C6^lquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", 11C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila", 11CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heterocicloalquila", e onde R1 e R", junto comátomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados, podem opcionalmente formarum anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
"CrC6-alquila ureído" se refere a grupos Ci-C6-alquila tendosubstituinte ureído, incluindo 2-(/V-metilureido)etila, e similares.
"Amino" se refere ao grupo -NRR1 onde cada R, R1 é is indepen-dentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila",
"C3-C8-Cicloalquila", "Heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-C6-alquilarila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil he-teroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila", "Ci-C6-alquil ciclo-alquila", "Ci-C6-alquil heterocicloalquila", e onde R e R', junto com o átomode nitrogênio ao qual eles estão fixados, podem opcionalmente formar umanel hetero-cicloalquila de 3 a 8 membros.
"Ci-C6-alquila amino" se refere a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte amino, incluindo 2-(1 -pirrolidinila)etila, e similares.
"Amino Cíclico" se refere ao piperazinila, piperidinila, imidazolidi-nila, imidazolinila, imidazolila, indolinila, isoindolinila, pirazolidinila-, pirrolidinila.
"Amino acíclico" se refere ao grupo -NRR1 onde cada R, R1 éindependentemente hidrogênio ou "CrC6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila"ou "CrCe-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila", ou "cicloalquila", ou "hete-rocicloalquila", e também se refere ao grupo amônio -N+RR1R11, tal como de-finido daqui por diante.
"Amônia" se refere a um grupo positivamente carregado -N+RR1R", onde cada R, R1 ,R" é independentemente, "CrC6-alquila", 11C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "Heterocicloalquila", 11CrC6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", 11C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila", 11CrC6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila", e onde R e R', junto como átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados, podem opcionalmente for-mar um anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
"Ci-C6-alquila amônia" se refere a grupos CrC6-alquila tendo umsubstituinte amônia, incluindo 2-(1 -pirrolidinila)etila, e similares.
"Halogênio" se refere a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
"Sulfonilóxi" se refere a um grupo -OSO2-R no qual R é selecio-nado de H, "CrCe-alquila", "Çi-Ce-alquila" substituída com halogênios, porexemplo, um grupo -OSO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinÍla", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou
"CrCe-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila","C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila", "Ci-C6-alquil cicloalquila","CrC6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquila sulfonilóxi" se refere a grupos Ci-C6-alquila tendoum substituinte sulfonilóxi, incluindo 2-(metilsulfonilóxi)etila, e similares.
"Sulfonila" se refere ao grupo "-SO2-R" onde R é selecionado deH, "arila", "heteroarila", "Ci-C6-alquila", "CrC6-alquila" substituída com halo-gênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-Ce-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "CrCe-alquinilheteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquila sulfonila" se refere a grupos CrC6-alquila tendoum substituinte sulfonila, incluindo 2-(metilsulfonila)etila, e similares.
"Sulfinila" se refere a um grupo "-S(O)-R" onde R é selecionadode H, "CrCe-alquila", "CrC6-alquila" substituída com halogênios, por exem-plo, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "CrC6-alquil arila" ou"Ci-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila","C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila","Ci-C6-alquil heterocicloalquila".
"Ci-C6-alquila sulfinila" se refere a grupos Ci-C6-alquila tendosubstituinte sulfinila, incluindo 2-(metilsulfinila)etila, e similares.
"Sulfanila" se refere a grupos -S-R onde R inclui H, "CrC6-alquila", "CrC6-alquilá" substituída com halogênios, por exemplo, um grupo-SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila'\ "C3-C8-CiCloaIquiIan, "heteroci-cloalquila", "arila", "heteroarila", "Ci-C6-alquil arila" ou "CrC6-alquil heteroari-la", nC2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila","C2-C6-alquinilheteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil heteroci-cloalquila". Grupos sulfanila preferidos incluem metilsulfanila, etilsulfanila, esimilares.
- "C1-C6-alquila sulfanila" se refere a grupos CrC6-alquila tendosubstituinte sulfanila, incluindo 2-(etilsulfanila)etila, e similares.
"Sulfonilamino" se refere a um grupo -NRSO2-R1 onde cada R,R1 inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila","C2-C6-alquinila", "C3-C&-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroari-la", "Ci-C6-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila","C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila","C1-C6-alquil cicloalquila", "CrC6-alquil heterocicloalquila".
"C1-C6-alquila sulfonilamino" se refere a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte sulfonilamino, incluindo 2-(etilsulfonilamino)etila, e si-milares.
"Aminossulfonila" se refere a um grupo -SO2-NRR1 onde cada R,R1 inclui independentemente hidrogênio, "CrC6-alquila", "C2-C6-alquenila","C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroari-la", "CrCe-alquil arila" ou "Ci-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila","C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinilheteroarila","Ci-C6-alquil cicloalquila", "CrCe-alquil heterocicloalquila".
"CrC6-alquila aminossulfonila" se refere a grupos CrC6-alquilatendo um substituinte aminossulfonila, incluindo 2-(ciclohexilaminossulfonila)etila, e similares.
"Substituído ou não-substituído": A menos que de outro modorestringido pela definição do substituinte individual, os grupos acima coloca-dos, similares a grupos "alquila", "alquenila", "alquinila", "arila" e "heteroari-Ia", etc, podem opcionalmente serem substituídos com de 1 a 5 substituintesselecionados a partir do grupo consistindo em "Ci-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-Blquinila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "CrC6-alquilarila", "Ci-C6-alquil heteroarila", "CrC6-alquil cicloalquila", "Ci-C6-alquil hete-rocicloalquila", "amino", "amônio", "acila", "acilóxi", "acilamino", "aminocarbo-nila", "alcoxicarbonila", "ureído", "arila", "heteroarila", "sulfinila", "sulfonila","alcóxi", "sulfanila", "halogênio", "carbóxi", trihalometila, ciano, hidróxi, mer-capto, nitro, e similares. Alternativamente, a referida substituição pode tam-bém compreender situações onde os substituintes vizinhos suportam fecha-mento de anel, notavelmente quando substituintes funcionais vicinais estãoenvolvidos, formando, desse modo, por exemplo, lactamas, lactonas, anidri-dos cíclicos, mas também acetais, tioacetais, aminas formadas por fecha-mento de anel, por exemplo, em um esforço de obter um grupo protetor.
"Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" se referem asais ou complexos que mantêm a atividade biológica desejada dos compos-tos abaixo identificados de fórmula I, e exibem efeitos toxicológicos menoresou indesejados. Exemplos de tais sais incluem, mas não estão limitados a,sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos (por exemplo,ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítri-co, e similares), e sais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acé-tico, ácidojoxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumá-rico, ácido malêico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pa-móico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácidonaftaleno dissulfônico, e ácido poli-galacturônico. Os referidos compostospodem também ser administrados com sais quaternários farmaceuticamenteaceitáveis conhecidos por um versado no assunto, que incluem especifica-mente o sal de amônio quaternário da fórmula -NR,R',R" + Z', no qual R, R',R" é independentemente hidrogênio, alquila, ou benzila, e Z é um contra-íon,incluindo cloreto, brometo, iodeto, -O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfona-to, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato,glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartarato, ascorbato, cinamoato,mandeloato, e difenilacetato)."Derivado farmaceuticamente ativo" se refere a qualquer com-posto que mediante a administração ao recipiente é capaz de proporcionar,direta ou indiretamente, a atividade aqui descrita.
Os "tautômeros" dos compostos de acordo com a fórmula I sãosomente aqueles nos quais R2 e/ou R0 são hidrogênio, e que revelam as fór-mulas (Ia) e (Ib).
"Excesso enantiomérico" (ee) se refere aos produtos que sãoobtidos por uma síntese assimétrica, isto é, uma síntese envolvendo materi-ais de partida não-racêmicos e/ou reagentes, ou uma síntese compreenden-do pelo menos uma etapa enantiosseletiva, pela qual um excesso de umenantiômero na ordem de pelo menos 52% de ee é produzido.
"Inibidores de Aromatase" se referem a drogas que inibem a en-zima aromatase e pela qual abaixa o nível do estradiol. Inibidores de aroma-tase preferidos incluem, por meio de exemplo, anastrozol, letrozol, vorozol eexemestano.
"Moduladores receptores de estrogênio (SERM)" se referem àsdrogas que bloqueiam as ações de estrogênio pela ocupação de receptoresde estrogênio nas células. SERMS também incluem antagonistas de estro-gênio receptor beta, e agonistas de estrogênio recepor beta. SERMs preferi-dos incluem, por meio de exemplo, Tamoxifen, Raloxifen.
"Antagonistas de GnRH" se referem a análogos de GnRH sinté-ticos, que são drogas que bloqueiam competitivamente o receptor de GnRHda pituitária, que está localizada na membrana de plasma de gonadotrofos,induzindo uma supressão reversível rápida de secreção de gonadotrofina.Antagonistas de GnRH preferidos incluem, por meio de exemplo, Cetrorelix,Ganirelix.
"Agonistas de GnRH" se referem a modificações de decapeptí-deo no hormônio natural GnRH, que são drogas que dessensibilizam recep-tores de GnRH da glândula pituitária em exposição continuada, que causauma estimulação inicial do eixo pituitária-ovário, seguido por uma reduçãona concentração de gonadotrofina de soro circulante e inibição da funçãoovariana. Agonistas de GnRH preferidos incluem, por meio de exemplo, ace-tato de Buserelin, Nafarelina, Leuprolida, Triptorelina, Goserelina.
"JNK" significa uma proteína ou uma isoforma desta expressapor um gene JNK 1, JNK 2, ou JNK 3 (Gupta et al. 1996).
"Inibidor de JNK" se refere a um composto, um peptídeo ou umaproteína que inibe fosforilação de quinase amino terminal c-jun (JNK) de umfator de transcrição alvo JNK. O inibidor de JNK é um agente capaz de inibira atividade de JNK in vitro ou in vitro. Tal atividade inibitória pode ser deter-minada por um ensaio ou modelo de animal bem-conhecido na técnica.
"Moduladores de receptor de progesterona (SPRMs)": O recep-tor de progesterona, um membro da superfamília de receptores nucleares, éo receptor para progesterona que desempenha um papel essencial na re-produção da fêmea. Moduladores de receptor de progesterona seletivos sãodrogas que podem ter atividades agonistas, antagonistas, ou agonis-tas/antagonista parciais (misturadas), dependendo do local de ação. UmSPRM preferido inclui, por meio de exemplo, asoprisnila.
Uma concretização da presente invenção é proporcionar um mé-todo de tratamento e/ou prevenção de endometriose em um indivíduo com-preendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ini-bidor de JNK.
Outra concretização da presente invenção se refere a um méto-do de tratamento e/ou prevenção de endometriose por tratamento seqüenci-al ou combinado de um supressor de hormônio (por exemplo, antagonistasde GnRH, agonistas de GnRH, inibidores de aromatase, moduladores dereceptor de progesterona, moduladores de receptor de estrogênio), juntocom um inibidor de JNK.
Segundas ou subseqüentes administrações de quantidades te-rapeuticamente eficazes podem ser realizadas em uma dosagem que é amesma, menor do que ou maior do que a dose inicial ou prévia administradaao indivíduo. Segundas ou subseqüentes administrações podem ser admi-nistradas durante ou antes da recidiva da endometriose, ou dos sintomasrelacionados. Os termos "recidiva" ou "recorrência" são definidos para en-volverem a aparência de um ou mais dos sintomas de endometriose.Em outra concretização, a invenção se refere a um método detratamento de infertilidade relacionada à endometriose em uma fêmea, com-preendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum inibidor de JNK, sozinho ou em combinação com outras drogas para fer-tilidade.
Em uma outra concretização, o regime de tratamento seqüencialou combinado minimiza a doença pela supressão de células dependentes deendócrina.
Outra concretização da presente invenção consiste em umacomposição farmacêutica compreendendo um inibidor de JNK1 um supressorhormonal (por exemplo, antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inibido-res de aromatase, moduladores de receptor de progesterona, moduladoresde receptor de estrogênio), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização da presente invenção consiste no uso deum inibidor de JNK na produção de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de endometriose.
O termo "prevenção", conforme aqui usado, deve ser compreen-dido como parcial ou totalmente prevenindo, inibindo, aliviando, ou reverten-do um ou mais sintomas ou causa(s) de endometriose.
Um modelo proposto para a progressão de doença endometrióti-ca prediz que as lesões progridem de lesões inflamatórias benignas respon-sivas à intervenção endócrina a lesões não-responsivas parcial ou comple-tamente hormonalmente que envolvem trajetórias de sobrevivência regula-das progressivamente em adição a trajetórias inflamatórias.
Portanto, em uma concretização, o inibidor de JNK pode interfe-rir com trajetórias de sobrevivência em endometriose.
Outra concretização da invenção se refere ao uso de um inibidorde JNK junto com um supressor hormonal (por exemplo, antagonistas deGnRH, agonistas de GnRH, inibidores de aromatase, moduladores de recep-tor de progesterona, moduladores de receptor de estrogênio), e um veículofarmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para o trata-mento e/ou prevenção de endometriose.O uso de um inibidor de JNK junto com um supressor hormonal(por exemplo, antagonistas de GnRH1 agonistas de GnRHl inibidores de a-romatase, moduladores de receptor de progesterona, moduladores de recep-tor de estrogênio) pode ser um uso seqüencial ou um uso combinado do ini-bidor de JNK e do supressor hormonal.
Outra concretização da invenção se refere ao uso de um inibidorde JNK1 sozinho ou em combinação com outras drogas, na produção de ummedicamento para o tratamento de infertilidde relacionada à endometriose.
Em particular, quando a infertilidade relacionada à endometrioseé pretendida para ser tratada ou curada, gonadotrofina crônica humana bio-Iogicamente ativa (hCG), hormônio de luteinização (LH), ou hormônio de es-timulação de folículo (FSH), ou em uma forma natural altamente purificadaou em uma forma recombinante pode ser administrada. Tais moléculas e osmétodos de sua produção foram descritos nos Pedidos de Patente EuropeusEP 160.699. EP 211.894 e EP 322.438.
As composições farmacêuticas de presente invenção podem seradministradas por uma variedade de vias, incluindo oral, retal, transdermal,subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composições paraadministração oral podem ser tomadas na forma de soluções líquidas volu-mosas ou suspensões, ou pós volumosos. Mais comumente, contudo, ascomposições são apresentadas em formas de dosagem de unidade parafacilitar dosagem precisa. O termo "formas de dosagem de unidade" se refe-re a unidades fisicamente diferentes adequadas como dosagens unitáriaspara indivíduos humanos e outros animais, cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico ade-quado. Formas de dosagem de unidade típicas incluem ampolas ou seringaspreenchidas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimi-dos, cápsulas ou similares, no caso de composições sólidas. Em tais com-posições, o inibidor de JNK é usualmente um componente menor (de cercade 0,1 a cerca de 50% em peso, ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de40% em peso) com o restante sendo vários veículos ou transportadores eauxliares de processamento proveitosos para a formação da forma de dosa-gem desejada.
As formas líquidas adequadas para administração oral podemincluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentesde suspensão e dispensa, colorantes, aromatizantes e similares.
As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dosseguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um agluti-nante, tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; umexcipiente, tal como amido ou lactose, um agente de desintegração, tal comoácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante, tal como estea-rato de magnésio; um agente de deslizamento, tal como dióxido de silíciocoloidal; um agente de adoçamento, tais como sucrose ou sacarina; ou umagente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, metila salicilato, ou aromati-zante de laranja.
Composições injetáveis são tipicamente baseadas em soluçãosalina estérila injetável, ou solução salina tamponada por fosfato, ou outrosveículos injetáveis conhecidos na técnica. Conforme acima mencionado, oinibidor de JNK em tais composições é tipicamente um componente menor,freqüentemente variando entre 0,05 a 10% em peso, com o restante sendo oveículo injetável e similares.
Os componentes acima descritos para composições oralmenteadministradas ou injetáveis são meramente representativos. Outros materi-ais, bem como técnicas de processamento e similares, são colocados naParte 5 de Remington1S Pharmaceutical Sciences, 20,h Edition, 2000, MarckPublishing Company, Easton, Pennsilvania, que é aqui incorporado por refe-rência.
Os compostos desta invenção podem também ser administradosem formas de liberação sustentada, ou de sistemas de distribuição de drogade liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustenta-da representativos pode também ser encontrada nos materiais incorporadosem Remington1S Pharmaceutical Sciences.
A definição de "farmaceuticamente aceitável" pretende envolverqualquer veículo que não interfere com a eficiência da atividade biológica doingrediente ativo, e que não é tóxico ao hospedeiro ao qual ele é administra-do. Por exemplo, para administração parenteral, o inibidor de JNK pode serformulado em uma forma de dosagem de unidade para injeção em veículos,tais como solução salina, solução de dextrose, albumina de soro, e soluçãode Ringer.
Por administração parenteral (por exemplo, intravenosa, subcu-tânea, intramuscular), o inibidor de JNKs pode ser formulado como uma so-lução, suspensão, emulsão ou pó Iiofilizado em associação com um veículoparenteral farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, solução salina,solução de dextrose) e aditivos que mantêm isotonicidade (por exemplo,manitol), ou estabilidade química (por exemplo, conservantes e tampões). Aformulação é esterilizada por técnicas comumente usadas.
As quantidades terapeuticamente eficazes de um inibidor deJNK será uma função de muitas variáveis, incluindo o tipo de inibidor, a afi-nidade do inibidor para JNK, qualquer atividade citotóxica residual exibidapelo inibidor de JNK1 a via de administração, ou a condição clínica do paci-ente.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é tal que quando ad-ministrada, o inibidor de JNK resulta na inibição da atividade biológica deJNK. A dosagem administrada, como doses simples ou doses múltiplas, aum indivíduo, variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindopropriedades farmacocinéticas do inibidor de JNK, a via de administração,condições e características do paciente (sexo, idade, peso corpóreo, saúde,tamanho), extensão dos sintomas, tratamentos concorrentes, freqüência detratamento, e o efeito desejado. O ajuste e manipulação de dosagem estabe-lecida varia também com a capacidade do técnico no assunto, bem comocom métodos in vitro e in vitro de determinar a inibição de JNK em um indi-víduo.
O inibidor de JNKs pode ser de fórmula (I)<formula>formula see original document page 22</formula>
Os referidos compostos são descritos em WO 01/47920 (AppliedResearch Systems ARS Holding NV) em que os derivados de benzazóis defórmula (A) são descritos em particular para o tratamento de distúrbios neu-ronais, doenças auto-imunes, câncer, e doenças cardiovasculares:
Nos compostos de acordo com a fórmula (I):
G é um grupo pirimidinilala não-substituído ou substituído.
L é um grupo CrC6:alcóxi não-substituído ou substituído, ou umgrupo amino, ou um heterocicloalquila de 3 a 8 membros não-substituído ousubstituído, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, S(por exemplo, uma piperazina, uma piperidina, uma morfolina, uma pirrolidina).
R1 é selecionado a partir do grupo compreendendo hidrogênio,sulfonila, amino, CrC6-alquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenila não-substituído ou substituído, C2-C6-alquinila não-substituída ousubstituída, ou CrC6-alcóxi não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída (por exemplo, fenila), halogênio, ciano ou hidróxi.
Preferivelmente, R1 é H ou C1-C3 alquila (por exemplo, o grupometila ou etila). -
A Fórmula (I) também compreende seus tautômeros, seus isô-meros geométricos, suas formas oticamente ativas como enatiômeros, dias-tereômeros e suas formas de racemato, bem como sais farmaceuticamenteaceitáveis destes. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos da fórmula(I) são sais de adição de ácido formados com sais farmaceuticamente acei-táveis similares a sais de cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfatoou hidrogênio fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, Iacta-to, citrato, tartarato, gluconato, metanossulfonato, benzenossulfonato, e pa-ra- toluenossulfonato.
Mais especificamente, as benzotiazol acetonitrilas de fórmula (I)compreendem as formas tautoméricas, por exemplo, as fórmulas abaixo:<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma concretização específica da presente invenção consiste embenzotiazol acetonitrilas de fórmula (Ia) em suas formas tautoméricas, porexemplo as fórmulas abaixo:
<formula>formula see original document page 23</formula>
R1 e L são conforme definidos para fórmula (I).
De acordo com uma concretização específica, a porção L é umgrupo amino da fórmula -NR3R4 no qual R3 e R4 são cada independentemen-te um do outro, H, Ci-C6-alquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinila não-substituída ousubstituída, Ci-C6-alcóxi não-substituído ou substituído, arila não-substituídaou substituída, heteroarila não-substituída ou substituída, cicloalquila de 3 a8 membros não-substituído ou substituído saturado ou insaturado, heteroci-cloalquila de 3 a 8 membros não-substituída ou substituída, (na qual os refe-ridos grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila podem serfundidos com 1-2 outros grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hete-roarila), CrC6-alquil arila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil hetero-arila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenil arila não-substituída ousubstituída, C2-C6-alquenil heteroarila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil arila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil heteroarila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil cicloalquila não-substituída ou substi-tuída, CrC6-alquil heterocicloalquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenil cicloalquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenil heteroci-cloalquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil cicloalquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil heterocicloalquila não-substituídaou substituída.
Alternativamente, R3 e R4 podem formar um anel junto com onitrogênio ao qual eles estão fixados.
Em uma concretização específica, R3 é hidrogênio ou um grupometila ou etila ou propila, e R4 é selecionado a partir do grupo consistindoem (C1-C6)-alquila não-substituída ou substituída, CrC6 alquil-arila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil-heteroarila não-substituída ou substi-tuída, cicloalquila não-substituída ou substituída, heterocicloalquila não-substituída ou substituída, arila cicloalquila de 4 a 8 membros saturada ouinsaturada não-substituída ou substituída.
Em uma concretização específica adicional, R3 e R4 formam umapiperazina não-substituída ou substituída, ou uma piperidina ou uma morfoli-na ou um anel de pirrolidina junto com o nitrogênio ao qual elas estão liga-das, pelo que referido substituinte adicional é selecionado a partir do grupoconsistindo em CrC6-alquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenilanão-substituída ou substituída, C2-C6-alquinila não-substituída ou substituí-da, C-C6-alcóxi não-substituído ou substituído, arila não-substituída ousubstituída, heteroarila não-substituída ou substituída, cicloalquila de 3 a 8membros saturada ou insaturada não-substituída ou substituída, heterociclo-alquila de 3 a 8 membros não-substituído ou substituído, (na qual os referi-dos grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila podem serfundidos com 1-2 outros grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou hete-roarila), CrC6-alquil arila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil hetero-arila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenil arila não-substituída ousubstituída, C2-C6-alquenil heteroarila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil arila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil heteroarila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil cicloalquila não-substituída ou substi-tuída, Ci-C6-alquil heterocicloalquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenil cicloalquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenil heteroci-cloalquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil cicloalquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil heterocicloalquila não-substituídaou substituída.
Em uma concretização específica, L é selecionado a partir de:
<formula>formula see original document page 25</formula>
no qual η é 1 a 3, preferivelmente 1 ou 2.
R5 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em H, CrC6 alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída ou heteroarila não-substituída ou substituída, CrC6 alquil-arila não-substituída ou substituída e CrC6-alquil-heteroarila não-substituída ou substituída.
Os compostos nos quais L é uma porção (d) são particularmentepreferidos.
Exemplos específicos de compostos de fórmula (I) incluem osseguintes:
1,3-benzotiazol-2-ila(2,6-dimetóxi-4-pirimidinila)acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(1 H-imidazol-5-ila)etila]amino}-4-pirimidinila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(1-piperazinila)-4-pirimidinila]acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila[2-(4-benzila-1 -piperidinila)-4-pirimidinila]acetonitrilal,3-benzotiazol-2-ila[2-(4-metila-1-piperazinila)-4-pirimidinila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(4-morfolinila)-4-pirimidinila]acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila[2-(metilamino)-4-pirimidinila]acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila(2-{4-[2-(4-morfolinila)etila]-1-piperazinila}-4-pirimidinila)-acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila{2-[4-(benzilóxi)-1 -piperidinila]-4-pirimidinilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(4-hidróxi-1 -piperidinila)-4-pirimidinila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(dimetilamino)etila]amino}-4-pirimidinila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(dimetilamino)-4-pirimidinila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-metoxietila)amino]-4-pirimidinilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-hidroxietila)amino]-4-pirimidinilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(propilamino)-4-pirimidinila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[3-( 1 H-imidazol-1 -ila)propila]amino}-4-pirimidinila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(1-pirrolidinila)-4-pirimidinila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-feniletila)amino]-4-pirimidinilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(2-piridinila)etila]amino}-4-pirimidinila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-piridinilmetila)amino]-4-pirimidinilajacetonitrila -
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)-1 -piperidinila]-4-pirimidinila}acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[4-(2-pirazinila)-1 -piperazinila]-4-pirimidinilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[4-(2-pirimidinila)-1 -piperazinila]-4-pirimidinilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(3-piridinila)etila]amino}-4-pirimidinila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etila]amino}-4-pirimidinila)-acetonitrila
1)3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-morfolin-4-iletila)amino]pirimidin-4-ila}acetonitriIa
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilina}piperidin-1 -ila)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[3-(2-oxopirrolidin-1 -ila)propila]amino}pirimidin-4-ila)-acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{metila[3-(metilamino)propila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[3-(4-metilpiperazin-1 -ila)propila]amino}pirimidin-4-ila)-acetonitrila
1,3^enzotiazol-2-ila{2-[(3-morfolin-4-ilpropila)amino]pirimidin-4-ila}acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(1-metila-1 H-imidazol-4-ila)etila]amino}pirimidin-4-iia)acetonitrila
1,3^enzotiazol-2-ila(2-{[2-(1H-indol-3-ila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(24[2-(4-hidroxifenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
({4-[1,3-benzotiazol-2-ila(ciano)metila]pirimidin-2-ila}amino)a-cetato de terc-butila
{2-[(3-aminopropila)amino]pirimidin-4-ila}(1,3-benzotiazol-2-ila)acetonitrila -
{2-[(2-aminoetila)amino]pirimidin-4-ila}(1,3-benzotiazol-2-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[3-(dimetilamino)propila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-piperidin-1 -iletila)amino]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(1 -metila-1 H-imidazol-5-ila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
l,3-benzotiazol-2-ila[2-(benzilamino)pirimidin-4-ila]acetonitrila
3-({4-[1,3-benzotiazol-2-ila(ciano)metila]pirimidin-2-ila}amino)propanoato de isopropila1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(3-hidroxipropila)amino]pirimidin-4-ila}acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(piridin-3-ilmetila)amino]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(piridin-4-ilmetila)amino]pirimidin-4-ila}acetonitrila
4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-ila(ciano)metila]pirimidin-2-ila}amino)-etila]fenilcarbamato de terc-butila
(24[2-(4-aminpfenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)(1,3-benzotiazol-2-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(3,4-dimetoxifenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(3-metoxifenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(2-fluorfenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-({2-[3-(trifluormetila)fenila]etila}amino)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2Hla{2-[(2-hidróxi-2-feniletila)amino]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-{[3-(trifluormetila)piridin-2-ila]amino}etila)amino]-pirimidin-4-ila}acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(3-clorofenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(3,4-diclorofenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(4-metoxifenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(4-metilfenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(3-flourfenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(4-fenoxifenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3enzotiazol-2-ila(2-{[2-(2-fenoxifenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(4-bromofenila)etila]amino}pirimidin-4-
ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(4-fluorfenila)etila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-[1,1 '-bifenila]-4-iletila)amino]pirimidin-4-ila}acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(2-{4-[hidróxi(oxido)amino]fenila}etila)a-mino]pirimidin-4-ila}acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[2-(1 H-1,2,4-triazoM -ila)etila]ami-no}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[3-(1 H-pirazol-1 -ila)propila]amino}pirimidin-4-ila)acetonitrila
4-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-ila(ciano)metila]pirimidin-2-ila}amino)etila]benzeno-sulfonamida
{2-[(2-piridin-3-iletila)amino]pirimidin-4-ila}[5-(trifluormetHa)-1,3-benzotiazol-2-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(1 H-tetrazol-5-ilmetila)amino]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(benzilóxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(4-piridin-3-ilbenzila)óxi]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(piridin-4-ilmetóxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(piridin-2-ilmetóxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
i,3-benzotiazol-2-ila[2-(3-piridin-2-ilpropóxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(4-metoxibenzila)óxi]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-(piridin-3-ilmetóxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[2-(4-metoxifenila)etóxi]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-([1,1 ,-bifenila]-3-ilmetóxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1)3-benzotiazol-2-ila{2-[(3,4,5-trimetoxibenzila)óxi]pirimidin-4-ila}acetonitrila
1)3-benzotiazol-2-ila{2-[(3,4-diclorobenzila)óxi]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-({3-[(dimetilamino)metila]benzila}óxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(1 -oxidopiridin-3-ila)metóxi]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[4-(morfolin-4-ilmetila)benzila]óxi}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila{2-[(4-piridin-2-ilbenzila)óxi]pirimidin-4-ilajacetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[4-(piperidin-1 -ilmetila)benzila]óxi}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1)3-benzotiazol-2-ila[2-(4-metoxifenóxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila1,3^enzotiazol-2-ila[2-(4^utoxifenóxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila{2-[4-(4-acetilpiperazin-1-ila)fenóxi]pirimidin-4-ila}(1,3-benzotiazol-2-ila)acetonitrila
[2-(4-metoxifenóxi)pirimidin-4-ila][5-(triflurmetila)-1,3-benzotiazol-2-ila]acetonitrila
N-[2-({4-[1,3-benzotiazol-2-ila(ciano)metila]pirimidin-2-ila}amino)etila]-4-clorobenzamida
1,3-benzotiazol-2-ila(2-metóxi-4-pirimidinila)acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila[2-({4-[(4-metilpiperazin-1 -ila)metila]benzila}óxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila1,3-benzotiazol-2-ila[2-({4-[(4-benzila-piperazin-1 -ila)metila]-benzila}óxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[4-(piperazin-1-ilmetila)benzila]óxi}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-({4-[(4-formilpiperazin-1 -ila)metila]benzila}óxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
[2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-ila)metila]benzila}óxi)pirimidin-4-ila](1,3-benzotiazol-2-ila)acetonitrila
(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetila-piperazin-1 -ilmetila)-benzilóxi]-pirimidin-4-ila}-acetonitrila
metil éster de ácido 4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metila]-pirimidin-2-iloximetila}-benzila)-piperazina-1 -carboxílico
2-[4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metila]-pirimidin-2-iloximetila}-benzila)-piperazin-1-ila]-acetamida
(2-{4-[4-(2-Amino-acetila)-piperazin-1 -ilmetila]-benzilóxi}-pirimidin-4-ila)-(3H-benzotiazol-2-ilideno)-acetonitrila
metil éster de ácido [4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metila]-pirimidin-2-iloximetila}-benzila)-piperazin-1-ila]-acético
(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-metóxi-etila)-piperazin-1-ilmetila]-benzilóxi}-pirimidin-4-ila)-acetonitrila
Dimetilaminda de ácido 4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metila]-pirimidin-2-iloximetila}-benzila)-piperazina-1 - carboxílico
(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-etila-piperazin-1-ilmetila)-benzilóxi]-pirimidin-4-ila}-acetonitrila
(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-hidróxi-etila)-piperazin-1-ilmetila]-benzilóxi}-pirimidin-4-ila)-acetonitrila
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos de acordo comos métodos descritos em WO 01/47920.
Em uma concretização adicional, os compostos de fórmula (I),são de subestrutura (II) e tautômeros correspondentes destes.<formula>formula see original document page 32</formula>
no qual R na fórmula (II) é selecionado a partir do grupo compreendendo ouconsistindo em hidrogênio, CrC6-alquila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil arila não-substituída ou substituída, heteroarila não-substituída ousubstituída, CrC6-alquil heteroarila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenil arila não-substituídaou substituída, C2-C6-alquenil heteroarila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil arila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinil heteroarila não-substituída ou subs-tituída, C3-C8-Cicloalquila não-substituída ou substituída, heterocicloalquilanão-substituída ou substituída, CrC6-alquil cicloalquila não-substituída ousubstituída, CrC6-alquil heterocicloalquila não-substituída ou substituída, CrC6-alquila carbóxi não-substituído ou substituído, acila, CrC6-alquil acilanão-substituída ou substituída, acilóxi, CrC6-alquil acilóxi não-substituído ousubstituído, Ci-C6-alquil alcóxi não-substituído ou substituído, alcoxicarboni-la, CrCe-alquil alcoxicarbonila não-substituída ou substituída, aminocarboni-la, Ci-C6-alquil aminocarbonila não-substituída ou substituída, acilamino, C1-C6-alquila acilamino não-substituído ou substituído, ureído, CrC6-alquila ure-ído não-substituído ou substituído, amino, C1-C6-alquila amino não-substituído ou substituído, sulfonilóxi, C1-C6-alquila sulfonilóxi não-substituído ou substituído, sulfonila, C1-C6-alquil sulfonila não-substituída ousubstituída, sulfinila, Ci-C6-alquil sulfinila não-substituída ou substituída, sul-fanila, Ci-C6-alquil sulfanila não-substituída ou substituída, sulfonilamino, CrC6-alquil sulfonilamino não-substituída ou substituída.
R1 é selecionado a partir do grupo compreendendo ou consistin-do em H, halogênio, ciano, nitro, amino, C1-C6-alquila não-substituída ousubstituída, em particular C1-C3 alquila, similar a metila ou etila OU -CF3, C2-C6-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquinila não-substituídaou substituída, Ci-C6-alquil-arila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída ou heteroarila não-substituída ou substituída, CrC6-ailquil-heteroarila não-substituída ou substituída, -C(O)-OR2, -C(O)-R2, -C(O)-NR2R2', -(SO2)R2, com
R2 e R2' sendo independentemente selecionados a partir do gru-po compreendendo ou consistindo em hidrogênio, CrC6 alquila não-substituída ou substituída, C2-C6 alquenila não-substituída ou substituída,C2-C6 alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou subs-tituída, heteroarila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil arila não-substituída ou substituída, CrC6-alquil heteroarila não-substituída ou substi-tuída. Preferivelmente R1 é Η, η é um número inteiro de O a 3, mais preferidosendo 1.
Derivados de piperazina benzotiazol específicos de acordo coma presente invenção são selecionados a partir dos seguintes grupos:1,3-benzotiazol-2-ila[2-({4-[(4-metilpiperazin-1 -ila)metila]benzila}óxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-({4-[(4-benzila-piperazin-1 -ila)metila]-benzila}óxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[4-(piperazin-1-ilmetila)benzila]óxi}pirimidin-4-ila)acetonitrila
1,3-benzotiazol-2-ila[2-({4-[(4-formilpiperazin-1 -ila)metila]benzjla}óxi)pirimidin-4-ila]acetonitrila
[2-({4-[(4-acetilpiperazin-1 -ila)metila]benzila}óxi)pirimidin-4-ila](1,3-benzotiazol-2-ila)acetonitrila
(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetila-25 piperazin-1-ilmetila)-benzilóxi]-pirimidin-4-ila}-acetonitrila
Metil éster de ácido 4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metila]-pirimidin-2-iloximetila}-benzila)-piperazina-1-carboxílico
2-[4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metila]-pirimidin-2-iloximetila}-benzila)-piperazin-1-ila]-acetamida
(2-{4-[4-(2-Amino-acetila)-piperazin-1-ilmetila]-benzilóxi}-pirimidin-4-ila)-(3H-benzotiazol-2-ilideno)-acetonitrila
Metil éster de ácido [4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metila]-pirimidin-2-iloximetila}-benzila)-piperazin-1 -ila]-acético
(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-metóxi-etila)-piperazin-1-ilmetila]-benzilóxi}-pirimidin-4-ila)-acetonitrila
Dimetilamida de ácido 4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metila]-pirimidin-2-iloximetila}-benzila)-piperazina-1-carboxílico
(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-etila-piperazin-1-ilmetila)-benzilóxi]-pirimidin-4-ila}-acetonitrila
(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-hidróxi-etila)-piperazin-1-ilmetila]-benzilóxi}-pirimidin-4-ila)-acetonitrila.
Os compostos de fórmula (II) podem ser obtidos de acordo comos métodos descritos em WO 03/091249.
Em uma concretização adicional, o inibidor de JNKs pode ter afórmula (III):
<formula>formula see original document page 34</formula>
Y é um anel alquila cíclico ou bicíclico saturado de 4 a 12 mem-bros não-substituído ou substituído, contendo pelo menos um átomo de ni-trogênio (heterociclo), pelo que um átomo de nitrogênio dentro de referidoanel está formando uma ligação com o grupo sulfonila de fórmula III, propor-cionando, desse modo, uma sulfonamida.
R1 é selecionado a partir do grupo compreendendo ou consistin-do em hidrogênio, CrC6-alcóxi não-substituído ou substituído, CrC6-alquilanão-substituída ou substituída, C2-C6-alquenila não-substituída ou substituí-da, C2-C6-alquinila não-substituída ou substituída, amino, sulfanila, sulfinila,sulfonila, sulfonilóxi, sulfonamida, acilamino, aminocarbonila, CrC6 alcoxi-carbonila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída,heteroarila não-substituída ou substituída, carbóxi, ciano, halogênio, hidróxi,nitro, hidrazida.
Mais especificamente, R1 é selecionado a partir do grupo consis-tindo em hidrogênio, halogênio (por exemplo, cloro), C1-C6 alquila (por e-xemplo, metila ou etila), ou CrC6 alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi). Maispreferido é halogênio, em particular cloro.
R2 é selecionado a partir do grupo compreendendo ou consistin-do em hidrogênio, COOR31 -CONR3R3', OH, a CrC4 alquila substituída comum grupo OH ou amino, um grupo hidrazido carbonila, um sulfato, um sulfo-nato, uma amina ou um sal de amônio. Desse modo, R31 R3' são indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, CrC6-alquila,C2-C6-alquenila, arila, heteroarila, arila-CrCe-alquila, heteroaril-Ci-C6-alquila.
De acordo com uma concretização, as aminas cíclicas Y têmqualquer uma das fórmulas gerais (a) a (d):
<formula>formula see original document page 35</formula>
Desse modo, L1 e L2 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em CrC6-alquila não-substituída ou substituída,C2-C6-alquenila não-substituída ou substituída, C2-C6IaIquiniIa não-substituída ou substituída, C4-Ce-cicloalquila não-substituída ou substituídaopcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos e opcionalmente fundidos comarila ou heteroarila.
Alternativamente, L1 e L2 são independentemente selecionados apartir do grupo consistindo em arila não-substituída ou substituída, heteroari-la não-substituída ou substituída, arila-Ci-C6-alquila não-substituída ou subs-tituída, heteroaril-CrC6-alquila não-substituída ou substituída, -C(O)-OU3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3R3, -NR3R3, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3R3.
Alternativamente, L1 e L2 tomados juntos podem formar um anelalquila cíclico não-substituído ou substituído de 4 a 8 membros, ou um anelheteroalquila.
R3, R3' são independentemente selecionados a partir do grupoconsistindo em H, C1-C6-alquila não-substituída ou substituída, C2-C6-alquenila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída,heteroarila não-substituída ou substituída, arila-CrC6-alquila não-substituídaou substituída, heteroaril-Ci-C6-alquila não-substituída ou substituída.
R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,C1-C6-alquila não-substituída ou substituída, CrC6-alcóxi, OH, halogênio,nitro, ciano, sulfonila, oxo (=0), e
n' é um número inteiro de O a 4, preferivelmente 1 ou 2. Em umaconcretização, R6 é hidrogênio.
Em uma concretização específica adicional, R6 é H, L2 é H1 L1 é -NR3R3; onde pelo menos um de R3' e R3 não é hidrogênio, mas um substitu-inte selecionado a partir do grupo consistindo em C4-Ci8-alquila reta ou rami-ficada, aril-Ci-C18-alquila, heteroaril-C2-C18-alquila, CrCi4-alquila substituídacom uma C3-Ci2-cicloalquila ou -biciclo ou -triciloalquila, e pelo que a referidacadeia alquila pode conter 1-3 átomos de O ou S.
Em uma concretização mais específica, L1 é -NHR3; onde R3 éuma C4-Ci2-alquila reta ou ramificada, preferivelmente uma C6-Ci2-alquila,opcionalmente substituída com um grupo ciclohexila ou um grupo benzila.
Em uma concretização ainda mais específica, Y é um grupo pi-peridina
L1 é -NHR3; onde R3 é C4-Ci2-alquila reta ou ramificada, preferi-velmente uma C8-Ci2-alquila, ou um grupo benzila.
Exemplos específicos de compostos de fórmula (III) incluem osseguintes:
4-cloro-/V-[5-(piperazina-1-sulfonila)-tiofen-2-ila-metila]-benzamida
4-Cloro-N-{5-[4-(3-trifluormetanossulfonila-fenilamino)-piperidina-1-sulfonila]-tiofen-2-ilmetila}-benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzoila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetila)fenila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitrofenila}piperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{4-nitrofenila}piperazin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-furoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-hidroxifenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida_
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-morfolin-4-ila-2-oxoetila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(piridin-4-ilmetila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida -
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-tien-2-iletila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3,5-dimetoxifenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(ciclohexilmetila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-metoxifenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-({5-[(4-benzilpiperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-feniletila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-fluorbenzila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-cianofenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-cloro-3-(trifluormetila)fenila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-piperidin-1 -ilpropila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{4-cloro-2-nitrofenila}piperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(6-metilpiridin-2-ila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-hidróxi-4-fenilpiperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-(.{5-[(4-benzoilpiperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -ila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-({5-[(4-benzilpiperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-clorobenzamida -
4-cloro-N-({5-[(4-oxo-1 -fenila-1,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ila)sulfoníla]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[2-(metilanilina)-2-oxoetila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[hidróxi(difenila)metila]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-cianopirazin-2-ila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{5-nitropiridin-2-ila}piperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-cloro-5-(trifluormetila)piridin-2-ila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[5-(trifluormetila)piridin-2-ila]piperazin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetila)piridin-2-ila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoila)piperidin-1-iia]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
5-{4-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperazin-1-ila}-7-(tri^de metila
2-{4-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperazin-1 -ila}-5-ciano-6-metilnicotinato de etila
4-cloro-N-{[5-({4-[5-ciano-4,6-bis(dimetilamino)piridin-2-ila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[6-metila-2-(trifluormetila)quinolin-4-ila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
ácido 2-{4-[(5-{[(4-clorobenzoila)amÍno]metila}tien-2
ila)sulfonila]piperazin-1-ila}-8-etila-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidicarboxílico -
ácido 7-{4-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2ila)sulfonila]piperazin-1-ila}-1-etila-6-flúor-4-oxo-1,4-dihidro[1,8]naftiridina-3-carboxílico
ácido 7-{4-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2ila)sulfonila]piperazin-1 -ila}-1 -etila-6-flúor-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico
4-cloro-N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilcarbonila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2E)-3-fenilprop-2-enila]piperazin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-fenilpropila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3,4,5-trimetoxifenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(4-terc-butilbenzila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-flourfenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-hidroxifenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetila)piridin-2-ila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(5-cianopiridin-2-ila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
1-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila
4-cloro-N-({5-[(4-fenilpiperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-{[5-(piperidin-1 -ilsulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida4-cloro-N-[(5-{[4-( 1 -naftila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3,4-diclorofenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetila)fenila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({3-hidróxi-4-[3-(trifluormetila)fenila]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-metilfenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[(1R,4R)-5-benzila-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
N-[(5-{[4-(benzilóxi)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida4-cloro-N-[(5-{[4-(2-clorodibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11 -ila)piperazin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-(4-clorofenila)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-ila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)acetamida
4-cloro-N-({5-[(4-hidroxipiperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(4-acetilfenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3)5-dicloropiridin-4-ila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2rila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-metoxifenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-({5-[(4-benzila-4-hidroxipiperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-clorobenzamida
N-{[5-({4-[(2-terc-butila-1 H-indol-5-ila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(fenilacetila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5^[4-(6-cloropiridin-2-ila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-clorofenila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-benzotriazol-2-ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-clorobenzoila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-fenoxipiperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-{[5-({4-[benzila(metila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida4-cloro-N-{[5-({4-[3-(2,4-diclorofenila)-1 H-pirazol-5-ila]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-clòro-N-[(5-{[4-(5-tien-2-ila-1 H-pirazol-3-ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentametilbenzoila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(fenilacetila)-1,4-diazepan-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[5-(4-metoxifenila)1H-pirazol-3-ila]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida .
N-({5-[(4-anilinapiperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila)metila)-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-fenila-1,2,4-tiadiazol-5-ila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-feniletila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-heptilpiperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-octilpiperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
2-(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)-N-(4-clorofenila)acetamida
ácido 2-{1-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperidin-4-ila}-2H-1,2,3-benzotriazole-5-carboxílico
4-cloro-N-[(5-{[4-(5-cloro-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
1 -{1 -[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperidin-4-ila}-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxilato de metila
1 -{1 -[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperidin-4-ila}-1 H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxilato de metila2-{1 -[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperidin-4-ila}-2H-1 ,2,3-benzotriazol-5-carboxilato de metila
4-cloro-N-[(5-{[4-(6-cloro-1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[5-(trifluormetila)-1 H-1,2,3-benzotriazoM -ila]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-[(5-{[4-(7-aza-1 H-benzimidazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
ácido l-{l-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperidin-4-ila}-1 H-1,2,3-benzotriazol-5-carboxílico
ácido l-{l-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperidin-4-ila}-1H-1,2,3-benzotriazol-6-carboxílico
N-[(5-{[4-(2-amino-9H-purin-9-ila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(6-amino-9H-purin-9-ila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{6-nitro-1 H-benzimidazol-1-ila}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{5-nitro-1 H-benzimidazol-1 -ila}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-triazol-2-ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(1 H-benzimidazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-propilanilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida3-({1-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]-metila}tien-2-ila)sulfonila]-piperidin-4-ila}amino)-benzoato de metila
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1-ilá]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-({1 -[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}tien-2-ila)sulfonila]piperidin-4-ila}amino)benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[2-(trifluormetil)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluormetil)sulfonil]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-cloroanilino)piperidin-1 -ila]sulfonil}tien-2-ila)metil]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetil)anilino]piperidin-1-ila}sulfonil)tien-2-ila]metil}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetil)sulfonil]anilino}piperidin-1-ila)sulfonil]tien-2-ila}metil)benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-ila)sulfomla]tien-2-ila}metila)benzamida
N-{[5-({4-[4-(aminocarbonila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida4-cloro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-clorobenzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietila)sulfonila]anilino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-hidroxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-hidroxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfanila]anilino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-toluidino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{[3-cloro-5-(trifluormetila)piridin-2-ila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-ila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2,2-dióxido-1,3-dihidro-2-benzotien-5-ila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(54[4-(4-propilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-ila}amino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamidaN-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-ila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
N-[(5-{[4-([1,1 '-bifenila]-3-ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
N-[(5-{[4-(3-benzilanilina)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(54[4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(morfolin-4-ilsulfonila)anilino]piperidÍn-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetila)pirimidin-2-ila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-ciclohexila-4-hidroxianilina)piperidiri-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-({5-[(4-{3-[(butilamino)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-etilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-{[5-({4-[3-(aniinossulfonil)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(quinolin-5-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(quinolin-8-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-Cloro-N-[(5-{[4-(3-propilfenóxi)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{4-nitrobenzoila}piperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamidaN-({5-[(4-benzoilpiperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetila)benzoila]piperazin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(dimetilamino)benzoila]piperazin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metíla}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-fluorbenzoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2,6-difluorbenzoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-fluorbenzoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-naftoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(1-naftoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitrobenzoila}piperazin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(piridin-3-ilcarbonila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilcarbonila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorbenzoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2,6-diclorobenzoila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-heptanoilpiperazin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(quinolin-8-ilsulfonila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
4-nitro-N-({5-[(4-{3-í(trifluormetila)sulfonila]anilina}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-l -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-l -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilina}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-l -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-nitrobenzamida
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[3-(aminossulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-nitrobenzamida
3-{[1-({5-[({3-nitrobenzoila}amino)metila]-tien-2-ila}sulfonila)-piperidin-4-ila]amino}benzoato de metilaN-{[5-({4-[3-(aminocarbonila)anilino]piperidin-1 -ilã}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-nitrobenzamida
3-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilina}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(4-cloroanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
3-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N4[5-({4-[4-(aminocarbonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(3-propilanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-nitrobenzamída
4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[3-(aminossulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-nitrobenzamida
3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoila}amino)metila]tien-2-ila}sulfonila)piperidin-4-ila]amino}benzamida
3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoila}amino)metila]tien-2-ila}sulfonila)piperidin-4-ila]amino}benzamida
4-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluormetila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(4-cloroanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
4-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-{[5-({4-[4-(aminocarbonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-nitrobenzamida
N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-nitrobenzamida
N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-nitrobenzamida
N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-nitrobenzamida
N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-nitrobenzamidaN-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sülfonila]tien-2-ila}metila)-4-nitrobenzamida
N-({5-[(4-anilinapiperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-nitrobenzamida
N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-nitrobenzamida
3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfanila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfanila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-ila}amino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-{[5-({4-[(2,2-dióxido-1,3-dihidro-2-benzotien-5-ila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{{4-(3-terc-butilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
3-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-ila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-(2-feniletila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-({5-[(4-{[3-cloro-5-(trifluormetila)piridin-2-ila]amino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-([1,1'-bifenila]-3-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida3-nitro-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ilsulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-(3-propilfenóxi)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-nitro-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-ila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-nitrobenzamida
4-nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-ila}amino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
4-nitro-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-nitro-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-ila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-nitro-N-[(5-{[4-(2-feniletila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-({5-[(44[3-cloro-5-(trifluormetila)piridin-2-ila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-4-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-([1,1'-bifenila]-3-ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-nitrobenzamida
4-nitro-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ilsulfonila)anilina]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida3-nitro-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-ila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-nitrobenzamida
N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-(3-fenilpropila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-nitro-N-({5-[(44[4-(trifluormetila)pirimidin-2-ila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]ti.en-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(3-ciclohexila-4-hidroxianilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
N-({5-[(4-{3-[(butilamino)sulfonila]anilina}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(3-etilanilina)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
3-nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-nitro-N-[(54[4-(3^ropilfenóxi)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tisn-2-ila)metila]-3-nitrobenzamida
N-[(5-{[4-(2,4-difluorbenzoila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
2-Hidróxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-2-hidroxibenzamida
N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-nitrobenzamida3-metóxi-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[3-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[3-(aminossulfonila)anilirio]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-({1-[(5-{[(3-metoxibenzoila)amino]-metila}tien-2-ila)sulfonila]-piperidin-4-ila}amino)-benzoato de metila
N-{[5-({4-[3-(aminocarbonila)anilina]pipèridin-1-ila}sulfonila)tien-
2-ila]metila}-3-metoxibenzamida3-metóxi-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-Ha)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[2-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[4-(aminocarbonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamidaN-[(5-{[4-(4-cloroanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-({5-[(4-anilinopiperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfanila]anilino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(4-hidroxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfanila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-nitro-N-({5-[(443-[(trifluormetila)suÍfanila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(2-hidrGxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-ila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-ila}amino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(2,2-dióxido-1,3-dihidro-2-benzotien-5-ila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida3-metóxi-N-[(5-{E4-(2-propilanilina)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{[3-cloro-5-(trifluormetila)piridin-2-ila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[3-( 1,3-oxazol-5-ila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-[(5-{[4-([1,1 '-bifenila]-3-ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(3-propilfenóxi)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ilsulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(2-feniletila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(3-benzilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(3-fenilpropila)piperazin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetila)pirimidin-2-ila]amino}piperidin-1-ila)su!fonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-[(5-{[4-(3-ciclohexila-4-hidroxianilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{3-[(butilamino)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-(3-etilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamidaΝ-[(5-{[4-(1 H-1,2(3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-5-nitro-1H-pirazol-3-carboxamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ila)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-2-tioxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2Í3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3,4-dihidroxibenzamida
N-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -ila)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]piridina-2-carboxamida
N-[(5-{[4-(hexilóxi)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-heptanoilpiperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}-2-furila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}-2-furila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperidin-1 -ila]sulfonila}-2-furila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(trifluormetila)anilino]piperidin-1 -ilajsulfonila}-2-furila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)-2-furila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)-2-furila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanila)anilino]piperidin-1 -ila}sulfonila)-2-furila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[3-(aminossulfonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)-2-furila]metila}-4-clorobenzamida
3-({1-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}-2-furila)sulfonila]piperidin-4-ila}amino)benzoato de metila3-({1 -[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}-2-furila)sulfonila]piperidin-4-ilà}amino)benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-ila)sulfonila]-2-furila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1-ila]sulfonila}-2-furila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[2-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)-2-furila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-ila)sulfonila]-2-furila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(4-cloroanilino)piperidin-1-ila]sulfonila}-2-furila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluormetila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)-2-furila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{4-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]-2-furila}metila)benzamida
N-{[5-({4-[4-(aminocarbonila)anilino]piperidin-1-ila}sulfonila)-2-furila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-ilá)anilina]piperidin-1-ila}sulfonila)-2-furila]metila}benzamida
N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]-2-furila}metila)-4-clorobenzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1 -ila)sulfonila]-2-furila}metila)benzamida
N-({5-[(4-anilinopiperidin-1 -ila)sulfonila]-2-furila}metila)-4-clorobenzamida
4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfanila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]2-furila}metila)benzamida
4-cloro-A/-({5-[(3-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}pirrolidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-A/-({5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}azepan-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamidaácido 5-{[(3-metoxibenzoila)amino]meti)a}-2-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]-anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tiofeno-3-carboxN
ácido 5-{[(3-metoxibenzoila)amino]metila}-2-{[4-(octilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tiofeno-3-ácido carboxílico
N-(2-hidroxietila)-5-{[(3-metoxibenzoila)amino]metila}-2-[(4-{3-[(triflúor-metila)sulfonila]aniiino}piperidin-1-ila)sulfonila]tiofeno-3-carb^
N-({4-(hidrazinocarbonila)-5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}-piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}me«metoxibenzamida
5-{[(3-metoxibenzoila)amino]metila}-2-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]-anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tiofeno-3-carboxam
N-[2-(dimetilamino)etila]-5-{[(3-metoxibenzoila)amino]metila}-2-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilino}piperidin-1-ila)sulfonila]tiofeno-3-carboxamida
N-({4-(hidroximetila)-5-[(4-{3-[(trifluormetila)sulfonila]anilina}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)metoxibenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(hexilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-Metóxi-N-{[5-({4-[(4-trifluormetilbenzila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida-
4-cloro-N-[(5-{[4-(1,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(heptilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(pentilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(dodecilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-ciclohexiletila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(ciclohexilmetila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{[(1 R)-1 -ciclohexiletila]amino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-propoxietila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]meti|a}benzamida
N-{[5-({4-[(1 -adamantilmetila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-piridin-2-iletila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-piperidin-1 -iletila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-etilhexila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{[3-( 1 H-imidazol-1 -ila)propila]amino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(octilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida-
N-[(5-{[4-(heptilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(octilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(pentilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-(dodecilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(2-ciclohexiletila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{[(1 R)-1 -ciclohexiletila]amino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2-propoxietila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(1-adamantilmetila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(3,3-dietoxiprppila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(3-morfolin-4-ilpropila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2-piridin-2-iletila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2-piperidin-1 -iletila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(2-etilhexila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{[3-(1 H-imidazol-1 -ila)propila]amino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-(hexilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-(heptilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(octilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(pentilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(butilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[4-(dodecilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(2-ciclohexiletila)amino]azepan-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{[(1 R)-1 -ciclohexiletila]amino}azepan-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]azepan-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2-propoxietila)amino]azepan-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5:({4-[(ciclohexilmetila)amino]azepan-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(1-adamantilmetila)amino]azepan-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(3-morfolin-4-ilpropila)amino]azepan-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2-piridin-2-iletila)amino]azepan-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2-piperidin-1 -iletila)amino]azepan-1 -ila)suÍfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(2-etilhexila)amino]azepan-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{[3-(1 H-imidazol-1 -ila)propila]amino}azepan-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(heptilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(octilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(pentilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(butilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(dodecilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-ciclohexiletila)amino]azepan-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]azepan-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-propoxietila)amino]azepan-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-etilhexila)amino]azepan-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(hexilamino)azepan-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(hexilamino)azepan-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-({2-[3-(trifluormetila)fenila]etila}amino)piperidin-1-ila]sülfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{[2-(4-metilfenila)etila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{[(1 S,2R)-2-fenilciclopropila]amino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(1 -naftilmetila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2-fenilpropila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-({5-[(4-{[2-(4-hidroxifenila)etila]amino}piperidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(3-fenilpropila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(2,3-dihidroxipropila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(2-hidroxietila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida3-metóxi-N-[(5-{[4-(nonilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-[(54[4-(decilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-(etilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-{[5-({4-[(2-[1,1 '-bifenila]-4-iletila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[([1,1'-bifenila]-3-ilmetila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tie.n-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2-tien-2-iletila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-({4-[(trifluormetila)sulfonila]benzila}amino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(quinolin-4-ilmetila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[([1,1 '-bifenila]-4-ilmetila)amino]-1 -piperidinilajsulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(2-{[(trifluormetila)sulfonila]amino}etila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-(propilamino)-1 -piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-({4-[(trifluormetila)sulfonila]benzila}amino)-1 -piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(3,4-dihidroxibenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
[{1-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}-2-tienila)sulfonila]-4-piperidinila}(hexila)amino]acetato de metila
[{1 -[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}-2-tienila)sulfoni!a]-4-piperidinila}(hexila)amino]acetato de terc-butila
ácido [{1-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}-2-tienila)sulfonila]-4-piperidinila}(hexila)amino]acético
N-[(5-{[3-(heptilamino)pirrolidin-1-ila]suÍfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[3-(octilamino)pirrolidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[3-(pentilamino)pirrolidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[3-(butilamino)pirrolidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[3-(dodecilamino)pirrolidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
N-{[5-({3-[(2-ciclohexiletila)amino]pirrolidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-({5-[(3-{[(1 R)-1 -ciclohexiletila]amino}pirrolidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
N-{[5-({3-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2 1 ]hept-2-ilamino]pirrolidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({3-[(2-propoxietila)amino]pirrolidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({3-[(ciclohexilmetila)amino]pirrolidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({3-[(1-adamantilmetila)amino]pirrolidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({3-[(3-morfolin-4-ilpropila)amino]pirrolidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({3-[(2-piridin-2-iletila)amino]pirrolidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({3-[(2-piperidin-1 -iletila)amino]pirrolidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({3-[(2-etilhexila)amino]pirrolidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-[(5-{[3-(hexilamino)pirrolidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida
4-cloro-N-[(5-{[3-(heptilamino)pirrolidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[3-(hexilamino)pirrolidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[3-(pentilamino)pirrolidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
N-[(5-{[3-(butilamino)pirrolidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({3.-[(2-ciclohexiletila)amino]pirrolidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({3-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]pirrolidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-({5-[(3-{[(1 -hidroxiciclohexila)metila]amino}pirrolidin-1 -ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-{[5-({3-[(1-adamantilmetila)amino]pirrolidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({3-[(3-morfolin-4-ilpropila)amino]pirrolidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({3-[(2-piridin-2-iletila)amino]pirrolidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({3-[(2-piperidin-1 -iletila)amino]pirrolidin-1 -ila}sulfonÍla)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({3-[(2-etilhexila)amino]pirrolidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[3-(octilamino)pirrolidin-1 -ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
(2S)-1 -[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}-2-tienila)sulfonila]-4-(hexilamino)-2-pirrolidinacarboxilato de metila
3-metóxi-N-{[5-({4-[(pentilamino)metila]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[2-(butilamino)etila]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(4-butilanilino)metila]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[hexila(metila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(ciclohexilmetila)(hexila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[benzila(hexila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[hexila(piridin-3-ilmetila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[hexila(piridin-4Hlmetila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[hexila(piridin-2-ilmetila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[butila(hexila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[hexíla(3-fenilpropila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[hexila(2-feniletila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[[(5-bromo-2-furila)metila](hexila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-4-clorobenzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{metila[4-(trifluormetila)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(3-clorobenzila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetila)benzila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(3-metilbenzila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(4-propilbenzila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{[3-(trifluormetila)benzila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetóxi)benzila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)benzamida
N-({5-[(4-{[4-(difluormetóxi)benzila]amino}piperidin-1-ila)sulfonila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-pentametilbenzila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(4-propoxibenzila)aminQ]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(4-butoxibenzila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(4-metoxibenzila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(piridin-4-ilmetila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N4[5-({4-[(piridin-2-ilmetila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(piridin-3-ilmetila)amino]piperidin-1 -ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(4-terc-butilbenzila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metiÍa}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(3-etoxibenzila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(4-fenoxibenzila)amino]piperidin-1-ila}sulfonila)tien-2-ila]metila}benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-({4-[(trifluormetila)sulfanila]benzila}amino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]benzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{[4-(metilsulfonila)benzila]amino}-1 -piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamidaN-({5-[(4-{[3,5-bis(trifluormetila)benzila]amino}-1 -piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{[2,5-bis(trifluormetila)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{[4-(etilsulfanila)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-({3-[(trifluormetila)sulfanila]benzila}amino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tieriila)metila]benzamida
N-({5-[(4-{[(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-ila)metila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-_3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(4-iodobenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
N-({5-[(4-{[4-(benzilóxi)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(mesitilmetila)amino]-1 -piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(4-clorobenzila)amino]-1-piperidinila}sulforíila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(4-etilbenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(4-pentilbenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-({1-[4-(trifluormetila)fenila]etila}amino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
3-metóxi-N-{[5-({4-[(4-metilbenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(4-butilbenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(4-isopropilbenzila)amino]-1-piperidinila}sglfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(4-isobutilbenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamidaN-({5-[(4-{[(1 -hidróxi-1 -lambda-5-piridin-4-ila)metila]amino}-1 -piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
N-{[5-({4-[(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-ilmetila)amino]-1 -piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-3-metoxibenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(4-propilbenzila)amino]-1-pipéridinila}sulfoni!a)-2-tienila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetóxi)benzila]amino}-1 -piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{[4-(difluormetóxi)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(4-propoxibenzila)amino]-1^piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(4-butoxibenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(4-quinolinilmetila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
N-{[5-({4-[(4-terc-butilbenzila)amino]-1-piperidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}-4-clorobenzamida
4-cloro-N-{[5-({4-[(4-fenoxibenzila)amino]-1 -piperidinilajsulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-({4-[(trifluormetila)sulfanila]benzila}amino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetila)benzila]amino}-1 -piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamida
3-metóxi-N-({5-[(4-{[2-(trifluormetila)benzila]amino}-1 -piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-({[6-(trifluormetila)-3-piridinila]metila}amino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
N-[(5-{[4-(benzilámino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]-3-metoxibenzamida3-metóxi-N-[(5-{[4-({1 -[4-(trifluormetila)fenila]propila}amino)-1 -piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
3-metóxi-N-[(5-{[4-({1 -metila-1 -[4-(trifluormetila)fenila]etila}amino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-({1 -[4-(trifluormetila)fenila]etila}amino)-1 -piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-({1 -metila-1 -[4-(trifluormetila)fenila]etila}amino)-1 -piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{{2-({[4-(trifluormetila)benzila]amino}metila)-1 -pirrolidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
4-cloro-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(trifluormetila)benzila]amino}metila)pirrolidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
4-cloro-N-({5-[(3-{[4-(trifluormetila)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamida
4-cloro-N-{[5-({3-[(hexilamino)metila]-1 -pipéridinila}sulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
4-cloro-N-({5-[(3-{[4-(trifluormetila)benzila]amino}-1-pirrolidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamida
4-cloro-N-{[5-({(3R)-3-[(hexilamino)metila]pirrolidinila}sulfonila)-2-tienila]metila}benzamida
4-cloro-N-[(5-{[3-({[4-(trifluormetila)benzila]amino}metila)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]benzamida
2-oxo-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetila)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida
N-[(5-{[4-(hexilamino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida
N-[(5-{[4-(hexilamino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]-2-hidroxibenzamida
2-hidróxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetila)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)benzamidaN-[(5-{[4-(hexilamino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]-2-tioxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida
2-tioxo-N-({5-[(4-{[4-(trifluormetila)benzila]amino}-1 -piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-1,2-dihidro-3^iridinacarboxamida
N-[(5-{[4-(butilamino)-1-piperidinila]sulfonila}-2-tienila)metila]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida
N-({5-[(4-{etila[4-(trifluormetila)benzila]amino}-1-piperidinila)sulfonila]-2-tienila}metila)-3-metoxibenzamida
4-cloro-N-[(5-{[4-({imino[4-(trifluormetila)fenila]metila}amino)-1-piperidinila]sulfpnila}-2-tienila)metila]benzamida
1-[(5-{[(4-clorobenzoila)amino]metila}-2-tienila)sulfonila]-4-(hexilamino)prolina
2-{[4-(hexilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}-5-{[(3-metoxibenzoila)amino]metila}tiofeno-3-carboxilato de etila
N-{[5-{[4-(hexilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}-4-(trimetilsilila)tien-2-ila]metila}-3-metoxibenzamida
N-({5-{[4-(hexilamino)piperidin-1 -ila]sulfonila}-4-[hidróxi(fenila)metila]tien-2-ila}metila)-3-metoxibenzamida
Etil éster das ácido 5-[(3-Metóxí-benzoilamino)-metila]-2-[4-(4-trifluormetila-benzilamino)-piperidina-1 -sulfonila]-tiofeno-3-ácido carboxílico
N-[(4-cloro-5-{[4-(hexilamino)piperidin-1-ila]sulfonila}tien-2-ila)metila]-3-metoxibenzamida.
Os compostos de fórmula (III) podem ser obtidos de acordo comos métodos descritos em qualquer uma dentre de WO 01/23378, WO02/28856 e WO 02/26733.
Em uma concretização adicional, o inibidor de JNKs pode ser umderivado de pirazoloantrona, conforme mostrado na fórmula (C) (WO01/12609):
<formula>formula see original document page 72</formula>Em uma concretização adicional, o inibidor de JNKs pode ter afórmula (IV) (WO 03/018022):
A presente invenção será agora ilustrada pelo exemplo, que nãoé pretendido para limitar a invenção.
Exemplos
Exemplo 1: Modelos para Endometriose
O efeito do inibidor de JNK foi avaliado em ambos os modelos invitro e in vitro de endometriose. A eficiência do tratamento da droga na inibi-ção de endometriose foi testada em dois modelos in vitro, i) modelo de ca-mundongos lisos e ii) o modelo de rato e o modelo de cultura de órgão proli-ferai iva in vitro.
Exemplo 1.1: Expressão de N-caderina
Quatro estudos in vitro de células endometrióticas humanas(12Z) foram usados (Zeitvogel et al 2001). Estas células são invasivas e ex-pressam N-caderina, onde menos células invasivas têm níveis inferiores deN-caderina. Estas células foram tratadas com o inibidor de JNK, e as célulasforam fixadas com paraformaldeído. As células fixadas foram manchadascom N-caderina e citoqueratina usando-se anticorpos específicos contra es-tas proteínas, seguido pelo segundo anticorpo conjugado a Alexafluor (umfluorcromo). As células foram observadas sob microscópio fluorescente, eambos os contraste de fase e ilustrações fluorescentes foram tomados. AFigura 1 representa os modelos de expressão de citoqueratina e N-caderinanestas células. O tratamento das células com o inibidor de JNK diminuiu aexpressão de N-caderina (figura 1), mostrando que esta trajetória é envolvi-da na regulação de expressão de N-caderina e atividade invasiva de endo-metriose. Por outro lado, a expressão de citoqueratina, um marcador paracélulas epiteliais, não foi alterado após o tratamento com o composto (figura1). Isto mostra que somente células endometrióticas são afetadas pelo tra-tamento com o inibidor de JNK, pelo que células epiteliais não são afetadas.Desse modo, pelo bloqueio da trajetória de JNK, as propriedades invasivasassociadas com a endometriose podem ser especificamente inibidas e, des-se modo, ser muito úteis para o tratamento de endometriose.
Exemplo 1.2: Modelo de Camundongo Liso
Tecido endometrial humano foi injetado em camundongos lisosovariotomizados para estabelecer a doença (Bruner-Tran et al 2002). Bre-vemente, a biópsia endometrial obtida de voluntários normais ou de pacien-tes endometrióticos foi cortada em pequenas peças e cultivada na presençade estradiol por 24 horas. Os tecidos tratados foram injetados ou subcutane-ámente ou intraperitonealmente nos camundongos ovariotomizados lisoscom implante de estradiol. Dentro de 2-4 dias de injeção, lesões endometrió-ticas etópicas se desenvolveram nos animais. O tratamento com ou proges-terona ou um inibidor de JNK foi iniciado 10-12 dias após a injeção de tecido.
O composto foi administrado, a uma dose de 10mg/kg e 30mg/kg/animal por30 dias. A Operação anterior usando este modelo estabeleceu que o trata-mento com progesterona impede a progressão da doença; conseqüente-mente este foi usado como controle. Após a conclusão do tratamento, osanimais foram sacrificados, as lesões desenvolvidas a partir do tecido trans-plantado encontrado em ambos locais subcutâneo e intraperitoneal forammedidas (ambos tamanho e número).
A Tabela 1 abaixo ilustra os resultados de estudos efetuados -conforme descrito acima. O inibidor de JNK a uma dose de 30mg/kg foi efi-caz na regressão da doença estabelecida em 50% de animais, comparadoao tratamento com progesterona. O tamanho de lesão médio foi tambémreduzido por 20% pelo tratamento. Em outro experimento conduzido comTBP, cerca de 60% de redução no número de animais tendo a doença foiobservado, comparado a progesterona de controle positivo sem qualquerefeito no tamanho da lesão. Estes resultados são significantes, visto que asmedições de modelo do crescimento/regressão de tecido endometrial huma-no têm uma relevância direta para o tratamento da doença humana.
Tabela 1: Efeitos de inibidor de JNKs (um inibidor de JNK de fórmula I) eagentes imunomodulatórios de proteína na regressão de lesões endometrió-ticas em modelo de xenoenxerto de camumdongo liso.
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Em outro experimento em camundongos lisos, tecido endometri-al humano foi obtido a partir de pacientes endometrióticos, e cultivados napresença de, ou estradiol sozinho, estradiol mais acetato da medróxi proges-terona (MPA), ou inibidor de JNK por 24 horas. Os tecidos tratados foram,em seguida, injetados, ou subcutaneamente, ou intraperitonealmente, emcamundongos ovariotomizados com implante de estradiol. Dentro de 2-4 di-as de injeção, lesões endometrióticas etópicas se desenvolveram nos ani-mais. Em 10-12 dias após a injeção de tecido, o tratamento foi iniciado comMPA sozinho, inibidor de JNK sozinho, ou MPA mais inibidor de JNK. O ini-bidor de JNK foi administrado a uma dose de 30/mg/kg/animal por 30 dias.Após a conclusão do tratamento, os animais foram sacrificados, as lesõesdesenvolvidas a partir do tecido transplantado encontradas em ambos locaissubcutâneo e intraperitoneal foram medidas em ambos tamanho e número.
O tratamento com uma combinação de MPA e inibidor de JNK de fórmula 1conduziu a uma redução na carga de lesão de aproximadamente 50% comuma redução no tamanho da lesão de cerca de 15 a 30%, conforme compa-rada à carga de lesão e tamanho daquela tratada com estradiol apenas. Es-tes resultados indicam que a combinação de um inibidor de JNK de fórmula1, em combinação com uma progestina, seria eficaz no tratamento e/ou pre-venção de endometriose.
Exemplo 1.3: Modelo de Rato
Endometriose foi induzida em ratos conforme descrito anterior-mente (D1Antonio et al 2000). Brevemente, fragmento de trompa uterina au-tólogo foi transplantado na superfície interna da parede abdominal em rato.Três semanas após o transplante, o tamanho e a viabilidade do tecido enxer-tado foram medidos. Uma semana após a confirmação da fixação do tecido,tratamentos foram iniciados. O grupo de controle recebeu o veículo somente.
O inibidor de JNK foi administrado oralmente (po) a doses de 10mg/kg e 30mg/kg por dia. O tratamento com inibidor de JNK foi conduzido por nove di-as, os animais foram anestesiados 24 horas em após o último tratamento, eamostras de sangue foram coletadas. A área superficial do foco similar àendometriose foi medida, o foco do tipo endometriótico inundado com PBS,e o inundamento uterino contralateral foi coletado para medição com citoqui-na. O foci do tipo endometriótico e baço foram removidos para histologia epara medição de atividade de célula, respectivamente. Neste modelo, o efei-to do inibidor de JNK a uma dose de 10mg/kg não foi diferente do veículo,mas, a 30 mg/kg e 60mg/kg, uma regressão significante de lesões endome-trióticas estabelecidas foi observada (figura 2). O tratamento com antide (pa-ra comparação) mostrou regressão de cerca de 85% (dados não mostrados).
Exemplo 1.4: Modelo de Rato / Determinação de Níveis de Citoquina
De significância adicional destes estudos recentes são modifica-ções nos níveis de citoquina medidos, ou no foco endometriótico, ou natrompa uterina contralateral sem qualquer lesão. O efeito do inibidor de JNKnos níveis de citoquina foi determinado no modelo de rato (ver Exemplo 1.3).
Os resultados demonstram que o tratamento com o inibidor de JNK reduziuos níveis de citoquinas inflamatórias, IL-1-2, INF-γ, IL-10 e MCP-1 no focoendometriótico (figura 3). Reportou-se anteriormente que essas citoquinassão elevadas no fluido peritoneal de mulheres com doença. Na trompa con-tralateral, o inibidor de JNK foi sem efeito na expressão de citoquina (figura4). Em adição, o tratamento com inibidor aumenta a atividade de célula NKcomparado ao grupo de veículo tratado (figura 5). Uma atividade citolíticalinfócita reduzida foi observada em mulheres com endometriose. Portanto,estes resultados sugerem que um aumento na atividade citolítica de célulaNK devido ao tratamento com inibidor de JNK pode contribuir para a elimina-ção de endométrio ectópico. Ainda, estes resultados com inibidor de JNKssugerem que os efeitos do inibidor podem tratar o tecido adoentado sem afe-tar porções do útero ou cavidade peritoneal sem doença.O sistema imune do rato neste modelo está intacto, sugerindoque se as moléculas têm um mecanismo primário para afetar somente umatrajetória imune-modulada do hospedeiro, os efeitos das moléculas nestemodelo devem ter sido mais fortes do que os observados em camundongos"nudes". De fato, estes resultados de modelos de camundongo "nude" e ratosugerem uma atividade importante da molécula diretamente no tecido en-dometriótico, ou nas populações de células imunes que permanecem noscamundongos "nude". Outra distinção importante do modelo de rato é quetecidos miometriais e endometriais intactos são cirurgicamente ressecadosem animais experimentais. Tomados juntos, os resultados destes dois sis-temas de modelo mostram que inibidores de quinase cuja trajetória de JNKalvo são envolvidos em endometriose, e podem ser agentes eficazes paratratamento de doença.
Exemplo 1.5: Modelo de Cultura de Órgão Proliferativo
Tecidos endometriais normais foram adquiridos imediatamenteantes da ovulação por biópsia de uma população doadora (nenhuma históriade endometriose) e de mulheres com endometriose cirurgicamente confir-madas. Consentimento informado foi obtido antes da biópsia, e o uso de te-cidos humanos foi aprovado pela Vanderbilt University's Institutional ReviewBoard and Committee for the Protection of Human Subjects.
As biópsias endometriais foram dissecadas em cubos pequenos(-1x1 mm3), e 8-10 peças de tecido por grupo de tratamento foram suspen-sas em insertos de cultura de tecido. As culturas de órgão foram mantidaspor um total de 72 horas a 37°C em meio de DME/F-12 com suplementos desoro. Os tratamentos do tecido incluíram 17β-β5^ϊοΙ (Ε), E mais progeste-rona (P), ou E mais acetato de medróxi progesterona (MPA), com e sem oinibidor de JNK. As culturas foram mantidas por 24 horas em E somente atéa iniciação das condições experimentais. O inibidor de JNK foi usado a umaconcentração de 5 ou 15 μΜ, e MPA foi usado a uma concentração de 50,100 ou 250 μΜ.
O meio foi coletado de culturas de órgão e proteínas secretadasquantificadas usando-se Ensaio de Proteína Coomassie Plus (Pierce) e20μ9 de proteína total submetida a 10% SDS-PAGE. As proteínas foramtransferidas para membrana de PVDF e bloqueadas em PBS com 10% deleite sem gordura e 0,05% de Tween-20. As manchas foram incubadas du-rante a noite a 4°C em PBS/Leite/Tween com um anticorpo primário que re-conhece MMP-3 humano, que é um marcador para tecido endometrial, lava-das e incubadas com anticorpo secundário por uma hora. As proteínas foramvisualizadas por quimiluminescência (Amersham) e auto-radiografia. Comoum controle negativo, manchas idênticas foram incubadas sem um anticorpoprimário.
Os resultados mostraram que as culturas endometriais humanasnormais eram sensíveis a tratamento de MPA, em contraste às culturas en-dometriais obtidas de pacientes com endometriose, que falham em regridircom MPA apenas. Quando um inibidor de JNK de fórmula 1 foi combinadocom tratamento de MPA, a sensibilidade a MPA foi restaurada nas culturasobtidas de pacientes com endometriose, e mantidas nas culturas obtidaspara voluntários normais.
Estes resultados indicam que co-administração de uma proges-tina com um inibidor de JNK de fórmula 1 trataria e impediria o restabeleci-mento de endometriose.
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Claims (19)

1. Método de tratamento e/ou prevenção de endometriose emum indivíduo compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de JNK.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual o referidoinibidor de JNK é administrado em combinação com um supressor hormonal.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 oú 2, no qual o refe-rido supressor hormonal é selecionado a partir do grupo consistindo em umantagonista de GnRH, agonista de GnRH, inibidor de aromatase, moduladorde receptor de progesterona, e um modulador de receptor de estrogênio.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, no qual o inibidor de JNK é administrado sozinho, ou em combinação comoutras drogas para fertilidade, para o tratamento de infertilidade relacionadaà endometriose.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, no qual o inibidor de JNK é um derivado de benzotiazol de acordo com afórmula (I) <formula>formula see original document page 80</formula> bem como seus tautômeros, seus isômeros geométricos, suas formas oti-camente ativas como enantiômeros, diastereômeros e suas formas de race-mato, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes, no qualG é um grupo pirimidinila;L é CrC6-alcóxi, ou um grupo amino, ou um heterocicloalquilade 3 a 8 membros, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N,O, S;R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,sulfonila, amino, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila ou CrC6-alcóxi, arila, halogênio, ciano e hidróxi.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-5, no qual R1 é H ou CrC3 alquila.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no qual o inibidor de JNK tem qualquer uma das fórmulas (Ia), (Ia1) ou(Ia"):<formula>formula see original document page 81</formula>nas quais R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, sul-fonila, amino, Ci-C6-alquila, C2-CVaIqueniIa, C2-C6-alquinila ou CrC6-alcóxi,arila, halogênio, ciano e hidróxi;L é um grupo amino da fórmula -NR3R4 na qual R3 e R4 são cadaindependentemente um do outro H, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, Ci-C6-alcóxi, arila, heteroarila, cicloalquila saturada ou insaturada 3-8-membrado, heterocicloalquila de 3-8-membrado, (na qual os referidosgrupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila podem ser fundi-dos com 1-2 outros grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari-la), Ci-C6-alquil arila, Ci-C6-alquil heteroarila, C2-C6-alquenil arila, C2-C6-alquenil heteroarila, C2-C6-alquini1" arila, C2-C6-^aIquiniI heteroarila, CrC6-alquil cicloalquila, CrC6-alquil heterocicloalquila, C2-C6-alquenil cicloalquila,C2-C6-alquenil heterocicloalquila, C2-C6-alquinil cicloalquila, C2-C6-alquinilheterocicloalquila, ouR3 e R4 podem formar um anel junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual R3 é hidrogênio ou um grupo metila ou etila ou propila, e R4 é se-lecionado a partir do grupo consistindo em (CrC6)-alquila, CrC6 alquil-arila,C1-C6-alquil-heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila ecicloalquila saturada ou insaturada de 4 a 8 membros.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a- 8, no qual R3 e R4 formam uma piperazina opcionalmente substituída, ouuma piperidina, ou uma morfolina, ou um anel de pirrolidina junto com o ni-trogênio ao qual eles estão ligados, pelo que o referido substituinte opcionalé selecionado a partir do grupo consistindo em CrC6-alquila, C2-Ce-alquenila, C2-C6-alquinila, CrC6-alcóxi, arila, heteroarila, cicloalquila satura-da ou insaturada 3-8-membrado, heterocicloalquila de 3-8-membrado, (naqual os referidos grupos cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarilapodem ser fundidos com 1-2 outros grupos cicloalquila, heterocicloalquila,arila ou heteroarila), CrC6-alquil arila, CrC6-alquil heteroarila, C2-C6-alquenilarila, C2-C6-alquenil heteroarila, C2-C6-alquinil arila, C2-C6-alquinil heteroarila,C1-C6-alquil cicloalquila, CrC6-alquil heterocicloalquila, C2-C6-alquenil ciclo-alquila, C2-C6-alquenil heterocicloalquila, C2-C6-alquinil cicloalquila, C2-C6-alquinil heterocicloalquila.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, no qual L é selecionado de:<formula>formula see original document page 82</formula>no qual η é 1 a 10, preferivelmente 1 a 6,R5 e R5 são independentemente selecionados um do outro apartir do grupo consistindo em H, CrCi0 alquila, arila ou heteroarila, CrC6alquil-arila e Ci-C6-alquil-heteroarila.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, no qual L é selecionado de: <formula>formula see original document page 83</formula> no qual η é 1 a 10, preferivelmente 1 a 6; eR5 e R5 são independentemente selecionados um do outro apartir do grupo consistindo em H, C1-C10 alquila, arila ou heteroarila, Ci-C6alquil-arila e Ci-C6-alquil-heteroarila.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, no qual o inibidor de JNK é:-1,3-benzotiazol-2-ila(2-{[4-(morfolin-4-ilmetila)benzila]óxi}pirimidin-4-ila)acetonitrila.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, no qualo inibidor de JNK é um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 83</formula> bem como seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativas comoenantiômeros, diastereômeros e suas formas de racemato, bem como saisfarmaceuticamente aceitáveis destes, no qualY é alquila cíclica ou bicíclica saturada de 4 a 12 membros con-tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, pelo que um átomo de nitrogêniodentro do referido anel está formando uma ligação com o grupo sulfonila defórmula (III), desse modo, proporcionando a sulfonamida;R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,C1-C6-alcóxi, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, amino, sulfanila,sulfinila, sulfonila, sulfonilóxi, sulfonamida, acilamino, aminocarbonila, CrC6alcoxicarbonila, arila, heteroarila, carbóxi, ciano, halogênio, hidróxi, nitro ehidrazida;R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,COOR3, -CONR3R3', OH, uma CrC4 alquila substituída com um OH ou gru-po amino, um grupo hidrazido carbonila, um sulfato, um sulfonato, uma ami-na e um sal de amônia;com R3, R3 sendo substituintes independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em H, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, arila,heteroarila, arila-CrC6-alquila, e heteroaril-Ci-C6-alquila.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual R1 é se-lecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, Ci-Cô al-quila e CrC6 alcóxi.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13ou 14, no qual Y é qualquer uma das aminas cíclicas tendo as fórmulas ge-rais:<formula>formula see original document page 84</formula>pelo que, L1 e L2 são independentemente selecionados um do outro a partirdo grupo consistindo em Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C4-C8-cicloalquila opcionalmente contendo 1-3 heteroátomos, e opcionalmentefundidos com arila ou heteroarila; ou L1 e L2 são independentemente sele-cionados a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila, arila-CrC6-alquila, heteroaril-CrC6-alquila, -C(O)-OR3, -C(O)-R31 -C(O)-NR3R31 -NR3R31-NR3C(O)R3, -NR3C(O)NR3R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, e -SO2NR3R3,com R31 R3' sendo substituintes independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em H, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, arila,heteroarila, arila-CrCe-alquila, e heteroaril-CrC6-alquila;ou L1 e L2 tomados juntos formam um grupo alquila ou heteroal-quila saturado cíclico de 4 a 8 membros; eR6 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,Ci-C6-alquila, CrC6-alcóxi, OH, halogênio, nitro, ciano, sulfonila, oxo (=0), e ,.n' é um número inteiro de O a 4, preferivelmente 1 ou 2.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 15, no qual R6 é H, L2 é H, L1 é -NR3 R3; onde pelo menos um de R3' e R3não é hidrogênio, mas um substituinte selecionado a partir do grupo consis-tindo em C4-Ci8-alquila reta ou ramificada, aril-CrCie-alquila, heteroaril-C2-Cie-alquila, Ci-Ci4-alquila substituída com uma C3-Ci2-cicloalquila ou -bicicloou -triciloalquila, e pelo que a referida cadeia de alquila pode conter 1 -3 áto-mos de Oou S.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 16, no qual L1 é -NHR3; onde R3 é uma C4-Ci2-alquila reta ou ramificada,preferivelmente uma C6-Ci2-alquila, opcionalmente substituída com um gru-po ciclohexila ou um grupo benzila.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13a 17, no qual Y é um grupo piperidinaa 18, no qual o inibidor de JNK é selecionado a partir do grupo consistindo em:L1 é -NHR3; onde R3 é uma C4-Ci2-alquila reta ou ramificada,preferivelmente uma Ce-Ci2-alquila, ou um grupo benzila.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-1,3-benzotiazol-2-ila(2-{{2-(3-piridinila)etila]amino}-4-
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