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KR20080052641A - 자궁내막증 치료용 ｐｉ３ｋ 억제제 - Google Patents

자궁내막증 치료용 ｐｉ３ｋ 억제제 Download PDF

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KR20080052641A
KR20080052641A KR1020087008066A KR20087008066A KR20080052641A KR 20080052641 A KR20080052641 A KR 20080052641A KR 1020087008066 A KR1020087008066 A KR 1020087008066A KR 20087008066 A KR20087008066 A KR 20087008066A KR 20080052641 A KR20080052641 A KR 20080052641A
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KR
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KR1020087008066A
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Inventor
스티븐. 에스. 팔머
셀바라쥐 나타라자
Original Assignee
라보라뚜와르 세로노 에스. 에이.
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Application filed by 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. filed Critical 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이.
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Abstract

본 발명은 PI3K 억제제 투여를 포함한 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한 상기 PI3K 억제제는 호르몬 억제인자와 함께 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명은 자궁내막증-관련 불임증 치료에 관한 것이다.
PI3K 억제제, 호르몬 억제인자, GnRH 길항제, 프로게스테론, 에스트로겐

Description

자궁내막증 치료용 ＰＩ３Ｋ 억제제{PI3K INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS}
본 발명은 PI3K 억제제 투여 단계를 포함하는, 자궁내막증 (endometriosis) 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 상기 PI3K 억제제는 호르몬 억제인자 (hormonal suppressor)와 함께 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명은 자궁내막증-관련 불임증 (infertility) 치료에 관한 것이다.
자궁내막증은 여성들의 생식 (reproductive) 수명에서 여성들의 가장 흔한 질환 중 하나이다. 자궁내막증은 샘 (gland) 및 기질 (stroma)의 조직학 (histological)을 구성하는, 자궁강 (uterine cavity) 밖 자궁내막 조직의 존재로 특징지워진다. 가장 흔히 영향받는 해부학적 부위는 난소, 자궁천골 인대 (uterosacral ligament), 골반복막 (pelvic peritoneum), 직장질사이막 (rectovaginal septum), 자궁목 (cervix), 질 (vagina), 자궁관 (fallopian tube) 및 외음 (vulva)이다.
자궁내막증은 양성 (benign) 질환이 되는 것으로 간주되지만, 자궁내막 병변 은 때때로 악성 (malignant)으로 바뀐다. 다른 종류의 악성종양에서와 마찬가지로, 자궁내막증-유도 종양 (neoplasm)의 발달은, 성장 인자 및/또는 종양유전자 (oncogene) 조절의 변화와 관련이 있으며, 동시발생 사건 때문이다 (Kyama et al., 2003). 더욱이, 자궁내막증은 불임증의 주요 원인으로 간주된다 (Giudice et al., 2004).
자궁내막증의 현재 치료는 호르몬 요법 및/또는 수술을 통해서 이뤄진다. 호르몬 요법은, 프로게스토겐 (progestogen), 경구 피임제 (oral contraceptive)[에스트로겐 및 프로게스테론과 함께], 다나졸 (Danazol)[에티스테론 (ethisterone)의 안드로젠성 (androgenic) 유도체] 및 가장 최근의 GnRH 작용제 (agonist)의 과량 투여를 포함한다. 이러한 호르몬 요법은 골반 (pelvic) 통증에 효과적이고 병변의 목적물 퇴행을 유도할 수 있지만, 심각한 위험부담 (caveat)을 갖고 있다. 에스트로겐은 프로게스테론에 반응할 수 없기 때문에, 자궁내막 조직의 증식을 야기할 수 있다 (Dawood et al., 1993). 프로게스테론 인자가 불규칙적인 출혈과 함께 우울증, 체중 증가, 및 액체 잔류 (fluid retention)를 유발할 수 있다. 다나졸은 통증을 겪고 있는 환자의 약 66-100%에서 증상을 개선하지만, 최대 4년 후 재발률이 약 40-50%에 달한다. 다나졸 요법의 다른 결점은 체중 증가 및 안드로젠성 부작용이다. GnRH 유사체는 천연 (native) GnRH보다 더 효과적이고 더 오랫동안 작용하는데, 상기 GnRH 유사체는 모든 에스트로겐 민감성 (sensitive) 조직을 성장용 에스트로겐 자극을 제거함으로써 작용한다. GnRH 유사체의 부작용은 골밀도 (bone density)의 감소와 같은, 심한 저에스트로겐혈증 (hypoestrogeniemia)에 주로 부차 적인 것이고, 5년 후 재발률이 최대 50%에 달한다 (Waller et al., 1993).
생식능력이 필요하면 수술을 받는 것이 전통적 방법이지만, 또한 심각한 질환의 경우, 수술을 통해 자궁, 관 및 난소를 제거할 수 있다. 심한 경우에는, 제한된 수술 치료조차 생식능력을 상당히 감소시킨다.
비록 자궁내막증이 부인과학 (gynecology)에서 가장 많이 연구된 질환 중 하나이지만, 현재 상기 질환의 병태생리학 (pathophysiology)을 이해하는 것은 여전히 어렵다. 선호되는 이론에 따르면, 자궁내막증 병변의 최초 부위를 떠나는 이소성 (ectopic) 자궁내막 세포들, 아마도 역류성 월경 (retrograde menstruation), 및 먼 부위의 이식조직에 의해, 이어서 숙주 조직의 침입 및 증식에 의해 자궁내막증 병변이 발달한다. 또한, 자궁내막증은 침입 및 전이 질환인 것으로 보인다. 비록 자궁내막 세포가 어느 정도까지 증식하더라도, 그들은 암종 (carcinoma)에서 전형적으로 발견되는 종양 (neoplastic)이 아니다. 자궁내막 세포가 노화 (senescent)되고, 사멸 (apoptotic)되어 괴사 (necrotic)하는 것은 분명하다. 병변 형성에 의해 유도 또는 동반된 염증성 반응은 최종적으로 섬유증 및 반흔 (scar) 형성을 일으킨다.
이소성 이식조직이 생존하는 이유는, 이러한 이식조직의 세포사 [세포자멸사 (apoptosis)]가 감소되기 때문이고, 생존 세포 신호 전달 (signaling) 경로의 발현이 증가되기 때문으로 추정된다. 이소성 자궁내막 또는 다른 정상적인 세포에 영향을 끼치지 않고, 이소성 자궁내막 세포의 표적-특이적 세포사를 유도하는 단백질 또는 특이적 소분자 화합물들이 자궁내막증을 제거하기 위한 치료제로 사용될 수 있다. 이러한 점에서, 자궁내막 세포, 무한증식 (immortalized) 인간 상피 (epithelial) 자궁내막 세포의 세포사를 유도하는 PI3K 억제제의 능력에 대한 영향을 조사하였다.
PI3Ks (포스포이노시타이드 3-키나아제)는 세포 증식, 세포 생존, 혈관화 (vascularization), 막 수송 (membrane trafficking), 포도당 운반 (glucose transport), 신경돌기 성장 (neurite outgrowth), 막 파동운동 (membrane ruffling), 수퍼옥사이드 (superoxide) 생성, 액틴 (actin) 재구성 및 화학주성 (chemotaxis)에서 중요한 신호 전달 역할을 한다 [Cantley (2000) and Vanhaesebroeck (2001)]. PI3K는 두 개의 서브유니트 (sub-unit), 즉 촉매 P110 서브유니트와 조절 및 국소 (localizing) 서브유니트로 이루어진다. 상기 PI3K의 주요 촉매 기능은, 이노시톨 (inositol) 당류 고리 (sugar ring) 내 3 위치 (position)에서 원형질막 (plasma membrane)의 이노시톨 인지질 (phospholipid)(PIP2: 포스파티딜 이노시톨 4,5 bis-포스페이트)을 인산화 (phosphorylate)하기 위해 작용하는 P110 서브유니트에 있다. 상기 이노시톨 인지질 (포스포이노시타이드) 세포내 신호 전달 경로는 신호 전달 분자 {세포외 리간드 (ligand), 자극, 수용체 이합체화 (dimerization), 이종 유래 (heterologous) 수용체 [예를 들어, 수용체 티로신 (tyrosine) 키나아제]에 의한 전이활성화 (transactivation)}와 원형질막 안으로 통합된 G-단백질 결합된 막횡막 (transmembrane) 수용체의 결합으로 시작한다. PI3K는 막 인지질 PIP(4,5)2를 PIP(3,4,5)3으로 변형시키며, PIP(3,4,5)3은 5'-특이적 포스포이노시타이드 포스파 타아제에 의해 포스포이노시타이드의 또 다른 3' 인산화 형 (phosphorylated form)으로 더 변형될 수 있으므로, PI3K 효소 활성은 세포내 신호 전달 (transduction)에서 이차 전령물질 (messenger)로서 기능하는 두 개의 3'-포스포이노시타이드 아형을 직접 또는 간접적으로 생성시킨다.
진화 보존된 (evolutionary conserved) 아이소형 P110α 및 β는 어디서나 발현되는 반면, δ 및 γ는 조혈 세포계 (haematopoetic cell system), 평활근 세포 (smooth muscle cell), 근육세포 (myocyte) 및 내피세포 (endothelial cell)에서 더 특이적으로 발현된다 (Vanhaesebroeck , 1997). 또한, 그들의 발현은 세포-, 조직 유형 및 자극뿐만 아니라 질환 배경 (disease context)에 따라 다른 유도성 (inducible) 방식으로 조절될 수 있을 것이다.
현재까지, 8개의 포유류 PI3Ks가 확인되었고, 서열 상동 (sequence homology), 구조, 결합 파트너, 활성화 방식, 및 시험관내 기질 선호 (substrate preference)를 바탕으로 3개의 주요 군 (classes)(I, Ⅱ, 및 Ⅲ)으로 나뉜다.
두 가지 화합물, LY294002 및 워트마닌 (wortmannin)이 PI3-키나아제 억제제로 알려져 있다. 상기 화합물들은 비특이적 PI3K 억제제이다.
Figure 112008024195823-PCT00001
국제공개공보 제 WO04/007491호에 기재된 아졸리디논(Azolidinone)-비닐 벤젠 유도체 및 국제공개공보 제 WO05/011686호에 기재된 2-이미노-아졸리논-비닐 융합-벤젠 유도체는 상기 PI3 키나아제 억제제, 특히 PI3 키나아제 감마의 억제제로 언급된다. 이러한 화합물들은 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 신장병, 혈소판 응집, 암, 이식편 거부 또는 폐질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 전해진다.
본 명세서에 설명된 본 발명은, PI3K 억제제에 의한 PI3K 억제가 자궁내막증을 감소시킨다는 예상치 못한 결과를 분명히 보여준다. 또한, PI3K 억제제를 사용한 자궁내막 병변의 감소가 생식률 (fertility rate)을 증가시킬 수 있는데, 이는 생식기 구조의 정상화가 상기 이식률 (implantation rate)에 대해 긍정적인 효과를 갖기 때문이다.
발명의 요약
본 발명은 치료적 유효량의 PI3K 억제제 투여 단계를 포함하는, 개개인의 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 PI3K 억제제와 호르몬 억제인자 [예를 들어, GnRH 길항제, GnRH 작용제, 아로마타아제 (aromatase) 억제제, 프로게스테론 수용체 조정자, 에스트로겐 수용체 조정자]의 혼합 치료를 통한 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 치료적 유효량의 PI3K 억제제 단독으로 또는 다른 불임 치료 약물 (fertility drug)과 함께 투여하는 단계를 포함하는, 여성의 자궁내막증-관련 불임증 치료 방법에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 PI3K 억제제, 호르몬 억제인자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
다음 단락들은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 모이어티 (moieties)의 정의를 제공하며, 달리 명확히 설명된 정의가 더 광범위한 정의를 제공하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항 전체에 동일하게 적용하고자 한다.
"아릴"은 단 하나의 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리들 (예를 들어, 나프틸)을 지닌 6 내지 14개의 탄소 원자의 불포화 아로마틱 (aroomatic) 카보시클릭기를 의미한다. 아릴은 페닐, 나프틸, 페난트레닐 (phenantrenyl) 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 벤질, 펜에틸 등을 포함하는, 아릴 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 일환 (monocyclic) 헤테로아로마틱, 또는 이환 (bicyclic) 또는 삼환 (tricyclic) 융합-고리 헤테로아로마틱기를 의미한다. 특히, 헤테로아로마틱기의 예는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아-졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사-졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴 등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 2-푸릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 등을 포함하는, 헤테로아릴 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니며, 적어도 하나 또는 두 개의 알케닐 불포화 부위 (site)를 갖는 알케닐기를 의미한다. 알케닐기는 에테닐(-CH=CH2), n-2-프로페닐 [알릴 (allyl), -CH2CH=CH2] 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C2-C6-알케닐 아릴"은 2-페닐비닐 등을 포함하는, 아릴 치환기를 갖는 C2-C6-알케닐기를 의미한다.
"C2-C6-알케닐 헤테로아릴"은 2-(3-피리디닐)비닐 등을 포함하는, 헤테로아릴 치환기를 갖는 C2-C6-알케닐기를 의미한다.
"C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 지니며, 적어도 하나 내지 두 개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐기를 의미한다. 알키닐기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파길 (-CH2C≡CH) 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C2-C6-알키닐 아릴"은 페닐에티닐 등을 포함하는, 아릴 치환기를 갖는 C2-C6-알키닐기를 의미한다.
"C2-C6-알키닐 헤테로아릴"은 2-티에닐에티닐 등을 포함하는, 헤테로아릴 치환기를 갖는 C2-C6-알키닐기를 의미한다.
"C3-C8-시클로알킬"은 단 하나의 고리 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 다중 축합 고리들 [예를 들어, 노르보닐 (norbornyl)]을 갖는 3 내지 8개의 탄소 원자의 포화 카보시클릭기를 의미한다. 시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"헤테로시클로알킬"은 상기 정의에 따른 C3-C8-시클로알킬기를 의미하는데, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S, NR (여기서, R은 수소 또는 메틸로 정의된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된다. 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진, 모르폴린 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 시클로알킬"은 시클로헥실메틸, 시클로펜틸프로필 등을 포함하는, 시클로알킬 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"은 2-(1-피롤리디닐)에틸, 4-모르폴리닐메틸, (1-메틸-4-피페리디닐)메틸 등을 포함하는, 헤테로시클로알킬 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"카복시"는 -C(O)OH기를 의미한다.
"C1-C6-알킬 카복시"는 2-카복시에틸 등을 포함하는, 카복시 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실"은 -C(O)R기를 의미하는데, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실"은 2-아세틸에틸 등을 포함하는, 아실 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아릴 아실"은 2-아세틸페닐 등을 포함하는, 아실 치환기를 갖는 아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴 아실"은 2-아세틸피리딜 등을 포함하는, 아실 치환기를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.
"C3-C8-(헤테로)시클로알킬 아실"은 아실 치환기를 갖는 3 내지 8원자의 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
"아실옥시"는 -OC(O)R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아실옥시"는 2-(아세틸옥시)에틸 등을 포함하는, 아실옥시 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"알콕시"는 -O-R기를 의미하는데, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로-아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다. 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 알콕시"는 2-에톡시에틸 등을 포함하는, 알콕시 치환기를 갖는C1-C6-알킬기를 의미한다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)OR기를 의미하는데, 여기서 R은 "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 알콕시카보닐"은 2-(벤질옥시카보닐)에틸 등을 포함하는, 알콕시카보닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아미노카보닐"은 -C(O)NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로-아릴"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노카보닐"은 2-(디메틸아미노카보닐)에틸 등을 포함하는, 아미노카보닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)R'기를 의미하는데, 여기서 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이다.
"C1-C6-알킬 아실아미노"는 2-(프로피오닐아미노)에틸 등을 포함하는, 아실아미노 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"우레이도 (Ureido)"는 -NRC(O)NR'R''기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R', R''는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R' 및 R''는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 우레이도"는 2-(N'-메틸우레이도)에틸 등을 포함하는, 우레이도 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"카바메이트"는 -NRC(O)OR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"이다.
"아미노"는 -NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3 내지 8원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 아미노"는 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 포함하는, 아미노 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"암모늄"은 -N+RR'R" 양전하기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R', R"는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", 시클로알킬", "헤테로시클로알킬"이며, 여기서 R과 R'는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 3 내지 8원자의 헤테로시클로알킬 고리를 선택적으로 형성할 수 있다.
"C1-C6-알킬 암모늄"은 2-(1-피롤리디닐)에틸 등을 포함하는, 암모늄 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"할로겐"은 플루오로 (fluoro), 클로로 (chloro), 브로모 (bromo) 및 요오도 (iodo) 원자를 의미한다.
"술포닐옥시"는 -OSO2-R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -OSO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술포닐옥시"는 2-(메틸술포닐옥시)에틸 등을 포함하는, 술포닐옥시 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술포닐"은 "-SO2-R"기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술포닐"은 2-(메틸술포닐)에틸 등을 포함하는, 술포닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술피닐"은 "-S(O)-R"기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO2-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"로부터 선택된다.
"C1-C6-알킬 술피닐"은 2-(메틸술피닐)에틸 등을 포함하는, 술피닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술파닐"은 -S-R기를 의미하는데, 여기서 R은 H, "C1-C6-알킬", 할로겐으로 치환된 "C1-C6-알킬", 예를 들어 -SO-CF3기, "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다. 술파닐기는 메틸술파닐, 에틸술파닐 등을 포함하는 것이 바람직하다.
"C1-C6-알킬 술파닐"은 2-(에틸술파닐)에틸 등을 포함하는, 술파닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"술포닐아미노"는 -NRSO2-R'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 술포닐아미노"는 2-(에틸술포닐아미노)에틸 등을 포함하는, 술포닐아미노 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"아미노술포닐"은 -SO2-NRR'기를 의미하는데, 여기서 각각의 R, R'는 독립적으로 수소, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "C1-C6-알킬 아릴" 또는 "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C2-C6-알케닐 아릴", "C2-C6-알케닐 헤테로아릴", "C2-C6-알키닐 아릴", "C2-C6-알키닐헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬"을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아미노술포닐"은 2-(시클로헥실아미노술포닐)에틸 등을 포함하는, 아미노술포닐 치환기를 갖는 C1-C6-알킬기를 의미한다.
"치환된 또는 비치환된": 개별적인 치환기의 정의로 한정되지 않는 한, "알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴" 및 "헤테로아릴" 등과 같은 상기 설정된 기능기들은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다: "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "C1-C6-알킬 시클로알킬", "C1-C6-알킬 헤테로시클로알킬", "아미노", "암모늄", "아실", "아실옥시", "아실아미노", "아미노카보닐", "알콕시카보닐", "우레이도", "아릴", "카바메이트", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "알콕시", "술파닐", "할로겐", "카복시", 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 메르캡토, 니트로 등. 대안적으로, 상기 치환은 또한, 특히 인근 기능적 치환기가 연관되었을 때, 이웃하는 치환기의 고리가 닫히는 상황을 포함할 수 있는데, 그 결과, 예를 들어 락탐 (lactam), 락톤 (lacton), 시클릭 무수물 (anhydride)을 형성할 뿐만 아니라, 보호기를 얻기 위한 노력의 일환으로 고리 닫힘에 의해 형성된 아세탈, 티오아세탈, 아미날을 형성한다.
"약학적으로 허용가능한 양이온 (cationic) 염 또는 복합체"는, 알칼리금속 (alkali metal) 염 (예를 들어, 소듐 및 포타슘), 알칼리토금속 (alkaline earth metal) 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, N-Me-D-글루카민, N,N'-bis(페닐메틸)-1,2-에탄디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸모르폴린, 피페리딘, 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에틸렌-디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 벤에타민 (N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메탄민 (2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 프로카인뿐만 아니라 화학식 -NR,R'R'' (여기서, R,R',R''는 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이다)의 아민과 같은 유기 아민 염과 같은 염을 정의하기 위한 것이다. 특히 바람직한 염은 소듐 및 포타슘 염이다.
"약학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 바람직한 생물학적 활성을 보유한 본 발명의 하기-확인된 화합물의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염; 및 아세트산 (acetic acid), 옥살산 (oxalic acid), 타르타르산 (tartari acid), 숙신산 (succinic acid), 말산 (malic acid), 푸마르산 (fumaric acid), 말레산 (maleic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 벤조산 (benzoic acid), 타닌산 (tannic acid), 파모산 (pamoic acid), 알긴산 (alginic acid), 폴리글루타민산 (polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산 (naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산 (naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산 (poly-galacturonic acid)과 같은 유기산 (organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 화학식 -NR,R',R''+Z- {여기서 R, R', R''는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질, "C1-C6-알킬", "C2-C6-알케닐", "C2-C6-알키닐", "C1-C6-알킬 아릴", "C1-C6-알킬 헤테로아릴", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬"이며, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트 [예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 (mandeloate) 및 디페닐아세테이트]를 포함하는 반대이온이다}의 사차 암모늄 염을 포함한다.
"약학적 활성 유도체"는, 수용자에게 투여함에 따라, 본 명세서에 공개된 활성을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 어느 화합물을 의미한다.
화학식 I에 따른 화합물의 "토우토머"는 오직 그들 자신 (여기서, R2 및/또는 R0은 수소이다)이며, 화학식 (Ia) 및 (Ib)를 나타낸다.
"에난티오머 과량 (Enantiomeric excess)"(ee)은 비대칭 합성 (asymmetric synthesis), 즉 비-라세미 (racemic) 개시 물질 및/또는 시약 (reagent)과 관련된 합성 또는 적어도 하나의 에난티오선택적 (enantioselective) 단계를 포함하는 합성에 의해 획득된 생성물을 의미한다. 그것에 의해 적어도 약 52% ee 정도로 하나의 에난티오머 잉여물이 생성된다.
"아로마타아제 억제제"는 효소 아로마타아제를 억제하고, 그것에 의해 에스트라디올 (estradiol)의 준위를 낮추는 약물을 의미한다. 아로마타아제 억제제가 예들 들어, 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보로졸 (vorozole) 및 엑스메스탄 (exemestane)을 포함하는 것이 바람직하다.
"에스트로겐 수용체 조정자 (SERM)"는 세포에서 에스트로겐 수용체를 점령함으로써, 에스트로겐의 작용을 차단하는 약물을 의미한다. 또한, SERMS는 에스트로겐 수용체 베타 길항제 및 에스트로겐 수용체 베타 작용제를 포함한다. SERMs는 예를 들어, 타목시펜 (Tamoxifen), 라록시펜 (Raloxifen)을 포함하는 것이 바람직하다.
"GnRH 길항제"는 하수체성 (pituitary) GnRH 수용체를 경합적으로 (competitively) 차단하는 약물인 합성 GnRH 유사체를 의미하는데, 상기 하수체성GnRH 수용체는 생식샘자극호르몬 (gonadotrophin)의 원형질막 (plasma membrane)에 위치하여, 빠르고 가역적으로 생식샘자극호르몬 분비물 억제를 유도한다. GnRH 길항제는 예를 들어, 세트로렐릭스 (cetrorelix), 가니렐릭스 (Ganirelix)를 포함하는 것이 바람직하다.
"GnRH 작용제"는 천연 호르몬 GnRH의 데카펩타이드 (decapeptide) 변형물을 의미하는데, 상기 변형물은 계속 노출시 뇌하수체 (pituitary gland)의 GnRH 수용체를 탈감작 (desensitize)시키는 약물이며, 이로 인해 뇌하수체-난소 축의 초기 자극을 일으키며, 이어서 순환하는 혈청 생식샘자극호르몬 농도의 감소 및 난소 기능의 억제가 차례대로 일어난다. GnRH 작용제는 예를 들어, 부세렐린 아세테이트 (Buserelin acetate), 나파렐린 (Nafarelin), 류프롤리드 (Reuprolide), 트리프토렐린 (Triptorelin), 고세렐린 (Goserelin)을 포함하는 것이 바람직하다.
"PI3K-억제제"는 포스파토이노시타이드 3-키나아제 (PI3K)의 활성을 억제하는 화합물, 펩티드 또는 단백질을 의미한다. 상기 PI3K 효소가 억제됐을 때, PI3K는 그것의 효소적, 생물학적 및/또는 약리적 효과를 발휘할 수 없다. 일 실시예에서, PI3K 알파의 활성이 억제된다. 다른 실시예에서, PI3K 베타의 활성이 억제된다. 또 다른 실시예에서, PI3K 감마의 활성이 억제된다. 또 다른 실시예에서, PI3K 델타의 활성이 억제된다. 바람직한 실시예에서, PI3K 감마의 활성이 억제된다. 상기 억제 활성이 당기술에 잘 알려진 분석법 또는 동물 모델에 의해 측정될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (IV), (V), (VI), (VⅡ) 및 (VⅢ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이다.
"프로게스테론 수용체 조정자 (SPRMs)": 핵 수용체의 초과 (superfamily) 구성원 중 하나인 프로게스테론 수용체는 여성 생식에서 중요한 역할을 하는 프로게스테론에 대한 수용체이다. 선택적 프로게스테론 수용체 조정자는, 작용 부위에 따라 다른 작용제, 길항제 또는 부분 (혼합) 작용제/길항제 활성을 가질 수 있는 약물이다. SPRM은 예를 들어, 아소프리스닐 (asoprisnil)을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 첫 번째 양태는 치료적 유효량의 PI3K 억제제 투여 단계를 포함하는, 개개인의 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 바람직한 실시예에서, 개개인은 인간 여성이다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 PI3K 억제제와 함께 호르몬 억제인자 (예를 들어, GnRH 길항제, GnRH 작용제, 아로마타아제 억제제, 프로게스테론 수용체 조정자, 에스트로겐 수용체 조정자)의 순차 또는 혼합 치료를 통한 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
치료적 유효량의 두 번째 또는 연속적 투여는 상기 개개인에게 투여된 초기 또는 이전 투여량보다 적거나 많거나, 또는 그것과 동일한 투여량으로 수행될 수 있다. 자궁내막증 또는 관련 증상의 재발 기간 동안 또는 그에 앞서 두 번째 또는 연속적 투여를 수행할 수 있다. 상기 용어 "재발" 또는 "재발생"은 자궁내막증의 하나 이상의 증상이 출현하는 것을 포함하는 것으로 정의된다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 PI3K 억제제 단독으로 또는 다른 불임 치료 약물과 함께 투여하는 단계를 포함하는, 여성의 자궁내막증-관련 불임증 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시예에서, 순차 또는 혼합 치료 요법이 내분비 (endocrine)-의존 세포를 억제함으로써, 상기 질환을 최소화한다.
본 발명의 네 번째 양태는, PI3K 억제제, 호르몬 억제인자 (예를 들어, GnRH 길항제, GnRH 작용제, 아로마타아제 억제제, 프로게스테론 수용체 조정자, 에스트로겐 수용체 조정자) 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로 이루어진다.
본 발명의 다섯 번째 양태는 자궁내막증 치료 및/또는 예방용 약제 제조에 있어, PI3K 억제제의 용도로 이루어진다.
본 명세서에 사용된 대로, 상기 용어 "예방"은 자궁내막증의 하나 이상의 증상 또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 예방, 억제, 완화, 또는 역전시키는 것으로 이해되어야만 한다.
자궁내막 질환의 진행을 위해 계획된 모델은, 내분비 개입에 반응하는 양성 염증성 병변에서부터, 염증 경로이외에 상향조절된 생존 경로에 관여하는, 부분적으로 또는 완전하게 호르몬적으로 무반응 병변까지의 병변 진행을 예측한다.
따라서, 일 실시예에서, 상기 PI3K 억제제가 자궁내막증의 생존 경로를 방해할 수 있다.
본 발명의 여섯 번째 양태는, 자궁내막증의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에 있어, 호르몬 억제인자 (예를 들어, GnRH 길항제, GnRH 작용제, 아로마타아제 억제제, 프로게스테론 수용체 조정자, 에스트로겐 수용체 조정자) 및 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용되는 PI3K 억제제의 용도에 관한 것이다.
호르몬 억제인자 (예를 들어, GnRH 길항제, GnRH 작용제, 아로마타아제 억제제, 프로게스테론 수용체 조정자, 에스트로겐 수용체 조정자)와 함께 사용되는 PI3K 억제제는 상기 호르몬 억제인자와 순차적으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일곱 번째 양태는, 자궁내막증-관련 불임증을 치료하기 위한 약제 제조에 있어, PI3K 억제제 단독으로 또는 다른 약물과 함께 사용되는 PI3K 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 여덟 번째 양태는, 자궁내막증 치료용 PI3K 억제제의 용도에 관한 것이다.
특히, 자궁내막증-관련 불임증을 치료 또는 치유하고자 할 때, 불임증 치료용 약물, 예를 들어 생물학적 활성 인간 융모성 생식샘자극호르몬 (human chorionic gonadotrophin: hCG), 황체형성호르몬 (luteinizing hormone: LH) 또는 난포자극호르몬 (follicle stimulating hormone: FSH)이 천연의 고도로 정제된 형태 또는 재조합 형태로 투여될 수 있다. 그러한 분자 및 그들의 생산 방법은 유럽특허출원 제EP 160,699호, 제EP 211,894호 및 제EP 322,438호에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장 (rectal), 경피 (transdermal), 피하, 정맥내 (intravenous), 근육내 (intramuscular) 및 비강내 (intranasal)를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 벌크 (bulk) 액상 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말 형태를 취할 수 있다. 하지만 더 일반적으로, 상기 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위하여 단위 투여량 형태로 나타낸다. 상기 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상자 및 다른 포유류에 대한 단일 투여량으로서 적합한 단위로 물리적으로 분리시킨 형태를 의미하는데, 각각의 단위 형태는 적합한 약학 부형제와 관련하여 바람직한 치료 효과를 얻도록 계산된 소정의 양의 활성 물질을 포함한다. 일반적인 단위 투여량 형태는 액체 조성물의 경우, 사전에 충진된 또는 측정된 앰플 (ampoule) 또는 시린지 (syringe), 또는 고체 조성물의 경우, 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 그러한 조성물에서, PI3K 억제제는 일반적으로 소량 성분 (약 0.1 내지 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 운반체 또는 담체 그리고 바람직한 투여 형태를 형성하는 데 유용한 보조물이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제 (buffer), 현탁액 및 분산제, 착색제 (colorant), 향미제 (flavor) 등의 적합한 수성 (aqueous) 또는 비수성 (nonaqueous) 운반체를 포함할 수 있다.
고체 형태는, 예를 들어 다음의 성분 또는 유사한 성질을 지닌 화합물을 포함할 수 있다: 미정질 셀룰로오스 (microcrystalline cellulose), 트라가칸트 검 (gum tragacanth) 또는 젤라틴 (gelatine)과 같은 결합제; 전분 (starch) 또는 락토스 (lactose)와 같은 부형제; 알긴산 (alginic acid), 프리모겔 (Primogel), 또는 옥수수전분 (corn starch)과 같은 붕괴제 (disintegratimg agent); 스테아린산 마그네슘 (magnesium stearate)과 같은 윤활제 (lubricant); 콜로이드성 이산화규소 (colloidal silicon dioxide)와 같은 유동화제 (glidant); 슈크로스 (sucrose) 또는 사카린 (saccharin)과 같은 감미제 (sweetening agent); 또는 박하 (peppermint), 메틸 살리실산염 (salicylate), 또는 오렌지 향과 같은 향미제.
주사 가능 조성물은 일반적으로 주사 가능 무균 식염수 또는 포스페이트-완충 식염수 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 주사 가능 담체에 바탕을 둔다. 위에서 언급했듯이, 그러한 조성물에서 PI3K 억제제는 일반적으로 소량 성분으로서, 종종 0.05 내지 10 중량% 내이며, 나머지는 상기 주사 가능 담체 등이다.
위에서 설명한 경구 투여용 성분 또는 주사 가능 조성물은 단지 대표적인 것이다. 가공 기술뿐만 아니라 또 다른 물질들 등이, 여기서 참조문으로 통합된 레밍톤의 약학 과학 ( Remington's Pharmaceutical Sciences , 20 th Edition , 2000, Marck Publishing Company , Easton , Pennsylvania ) 5부에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지효성 (sustained release) 형태로 또는 지효성 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 또한, 대표적인 지효성 물질의 설명은 레밍톤의 약학 과학 ( Remington's Pharaceutical Sciences )에 통합된 물질에서 발견될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"의 정의는 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고, 그것이 투여되는 숙주에 독성을 부여하지 않는 담체를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 비경구 투여를 위해, PI3K 억제제가 식염수, 덱스트로스 (dextrose) 용액, 혈청 알부민 및 링거 용액 (Ringer's solution)과 같은 담체로 주입하기 위한 단일 투여량 형태로 제형화될 수 있다.
비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내) 투여를 위해, PI3K 억제제는 약학적으로 허용가능한 비경구 운반체 (예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스 용액), 및 등장성 (isotonicity)[예를 들면, 만니톨 (mannitol)] 또는 화학적 안정성 (예를 들면, 보존제 및 완충제)을 유지하는 첨가제와 함께, 용액, 현탁액, 에멀젼 (emulsion) 또는 동결건조 분말로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 일반적인 기술에 의해 멸균된다.
PI3K 억제제의 치료적 유효량은, 억제제의 유형, PI3K에 대한 억제제의 친화력 (affinity), PI3K 억제제에 의해 보여진 잔여 세포독성 (cytotoxic) 활성, 투여 경로 또는 환자의 임상 조건을 포함하는 많은 변수의 기능일 수 있다.
"치료적 유효량"은, 투여됐을 때, PI3K 억제제가 PI3K의 생물학적 활성을 억제시킬 수 있는 정도이다. 개개인에게 단일 또는 다중 투여량으로 투여된 투여량은 다음과 같은 다양한 요인에 따라 다를 것이다: PI3K 억제제 약동학적 (pharmacokinetic) 특성, 투여 경로, 환자 상태 및 특징 (성, 연령, 체중, 건강, 신장), 증상 정도, 동시 치료, 치료 빈도 및 바람직한 효과. 개개인의 PI3K 억제를 측정하는 시험관내 및 생체내 방법뿐만 아니라, 설정된 투여량 범위의 조절 및 조종은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.
PI3K 억제제는 화학식 (I)의 화합물일 수 있다:
Figure 112008024195823-PCT00002
상기 화합물은 국제공개공보 제WO 04/007491호 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.)에 기재되어 있는데, 특히 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 심장혈관 질환, 신경변성 질환, 세균 또는 바이러스 감염, 신장병, 혈소판 응집, 암, 이식 합병증, 이식편거부 또는 폐손상 치료용 화합물들이 기재되어 있다.
상기 PI3K 억제제는 화학식 (I)에 따른 화합물뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체 (geometrical isomer), 그것의 에난티오머 (enantiomer), 디아스테레오머 (diastereomer) 및 라세미체 (racemate) 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체일 수 있다.
화학식 (I) 내의 치환기들은 다음과 같이 정의된다:
A는 비치환 또는 치환된 5-8원자의 헤테로시클릭기 (heterocyclic group) 또는 비치환 또는 치환된 카보시클릭기 (carbocyclic group)이다.
상기 카보시클릭기는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬로 융합될 수 있다.
상기 헤테로시클릭 또는 카보시클릭기는 페닐, 페난트레닌, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 1-메틸피페라진, 모르폴린, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴을 포함하는, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬을 포함한다.
또 다른 헤테로시클릭 또는 카보시클릭기 A의 예는 다음을 포함한다: 비치환 또는 치환된 디옥솔, 비치환 또는 치환된 디옥신, 비치환 또는 치환된 디하이드로푸란, 비치환 또는 치환된 (디하이드로) 푸라닐, 비치환 또는 치환된 (디하이드로) 옥사지닐, 비치환 또는 치환된 옥사지노일 (oxazinoyl), 비치환 또는 치환된 피리디닐, 비치환 또는 치환된 이속사졸릴, 비치환 또는 치환된 옥사졸릴, 비치환 또는 치환된 (디하이드로) 나프탈레닐, 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 비치환 또는 치환된 이미다졸릴, 비치환 또는 치환된 피라지닐, 비치환 또는 치환된 티아졸릴, 비치환 또는 치환된 티아디아졸릴, 비치환 또는 치환된 옥사디아졸릴.
X는 S, O 또는 NH이고, 바람직하게는 S이다.
Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 S, O 또는 -NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 O이다.
Z는 S 또는 O이고, 바람직하게는 O이다.
R1은 H, CN, 카복시, 아실, C1-C6-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카복시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노카보닐, 아실아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노, 암모늄, 술포닐옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐옥시, 술포닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 술파닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술파닐, 술포닐아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐아미노 및 카바메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 구체적인 실시예에서, R1은 H이다.
R2는 H, 할로겐, 아실, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카복시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카바메이트, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술파닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐-아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐 아릴, 카복시, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도, 술포닐아미노, 술파닐 및 술포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이고, 바람직하게는 n은 O 또는 1이고, 더 바람직하게는 n은 0이다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따라, R1 및 R2는 둘 다 H이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에서, X는 S이고, Y1 및 Y2는 둘 다 O이고, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, n은 O이다.
일 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 화학식 (Ⅱ)의 티아졸리딘디온-비닐 융합-벤젠 유도체이다:
Figure 112008024195823-PCT00003
A는 비치환 또는 치환된 디옥솔, 비치환 또는 치환된 디옥신, 비치환 또는 치환된 디하이드로푸란, 비치환 또는 치환된 (디하이드로) 푸라닐, 비치환 또는 치환된 (디하이드로) 옥사지닐, 비치환 또는 치환된 옥사지노일, 비치환 또는 치환된 피리디닐, 비치환 또는 치환된 이속사졸릴, 비치환 또는 치환된 옥사졸릴, 비치환 또는 치환된 (디하이드로) 나프탈레닐, 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 비치환 또는 치환된 트리아졸릴, 비치환 또는 치환된 이미다졸릴, 비치환 또는 치환된 피라지닐, 비치환 또는 치환된 티아졸릴, 비치환 또는 치환된 티아디아졸릴, 비치환 또는 치환된 옥사디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R2는 H, 할로겐, 아실, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카복시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카바메이트, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술파닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐-아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐 아릴, 카복시, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도, 술포닐아미노, 술파닐 및 술포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 화학식 (Ⅱ')의 티아졸리디논-비닐 융합-벤젠 유도체뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체이며:
Figure 112008024195823-PCT00004
여기서, Y1, Z, R1, R2는 상기 정의된 바와 같고, n은 O 또는 1이다.
화학식 (Ⅱ)-(VI)의 화합물뿐만 아니라 그것의 합성 방법이 국제공개공보 제WO 04/007491호 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.)에 자세히 설명돼 있다.
구체적인 실시예에서, R1은 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 -헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐 아릴, 치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐 아릴이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Y1은 O이다.
또 다른 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 화학식 (Ⅲ)의 티아졸리디논-비닐 융합-벤젠 유도체뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체이다:
Figure 112008024195823-PCT00005
여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다 (상기 그림에서 점선은 이중 결합의 선택적 존재를 나타낸다).
또 다른 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 화학식 (IV), (V) 및 (VI)의 화합물이다.
Figure 112008024195823-PCT00006
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 아실 및 알콕시 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반면, R2는 상기 정의된 바와 같다. 구체적인 실시예에서, R2는 아미노 모이어티이다.
또 다른 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 화학식 (I')의 화합물이고, 그것에 의해 R1 및 Y1은 상기 정의된 바와 같고, W는 O, S 또는 -NR3 (여기서, R3은 H 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬기이다)으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서, R1 은 비치환 또는 치환된 C1-C4-알킬기 또는 비치환 또는 치환된 C1-C5-알케닐기, 카복시, 시아노, C1-C4-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도이다.
Figure 112008024195823-PCT00007
특히, 본 발명의 화합물들은 다음으로 이루어진 그룹의 화합물들을 포함한다:
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-티옥소-1,3-티아졸리딘-4-온,
5-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(7-메톡시-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(9,10-디옥소-9,10-디하이드로안트라켄(dihydroanthracen)-2-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
(5-[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
(5Z)-5-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(1-벤조푸란-5-일메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(4-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸렌)-2-이미노-1,3-티아졸리딘-4-온,
5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온,
5-퀴놀린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
2-이미노-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온,
5-(3-메틸-벤조[d]이속사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-페닐-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(4-아미노퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(4-피페리딘-1-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(4-모르폴린-4-일퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[4-(벤질아미노)퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[4-(디에틸아미노)퀴나졸린-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-3-카복실레이트,
에틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}피페리딘-4-카복실레이트,
tert-부틸 1-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]퀴나졸린-4-일}-L-프롤리네이트 (prolinate),
5-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({4-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[4-(4-벤질피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({4-[4-(2-페닐에틸)피페리딘-1-일]퀴나졸린-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[4-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)퀴나졸린-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-4-카복실산,
1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-3-카복실산,
1-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-2-카복실산,
5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-메톡시-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
2-이미노-5-(4-메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-디온,
2-이미노-5-(4-피페리딘-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-디온,
2-이미노-5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-티아졸리딘-4-디온,
5-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(3-에틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[1-(4-페닐부틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(1-프로프-2-인-1-일-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(1-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
메틸 4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}시클로헥산카복실레이트,
5-({1-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({1-[2-(4-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({1-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
4-{6-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}시클로헥산카복실산,
5-[(1-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸렌]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({1-[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({1-[2-(2-페녹시페닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[1-(3,3-디페닐프로필)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[1-(2-메톡시벤질)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-{[1-(3-푸릴메틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-[(1-프로필-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸렌}-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온,
5-퀴녹살린-6-일메틸렌-2-티옥소-티아졸리딘-4-온,
2-이미노-5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온,
5-벤조티아졸-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(2-브로모-3-메틸-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(3-브로모-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산 에틸 에스테르,
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-아크릴산,
3-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로페닐)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸리-딘-2,4-디온,
메틸 1-(3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)프롤리네이트,
메틸 1-((3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)-D-프롤리네이트,
(5-({3-[(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
(5-({3-[3-모르폴린-4-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
메틸 1-(3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}프로프-2-에노일)-L-프롤리네이트,
N-시클로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-메틸아크릴아미드,
3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드,
N-시클로부틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드,
5-({3-[3-아제티딘(azetidin)-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({3-[3-(1,3-모르폴린-2H-이소인돌-2-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
5-({3-[3-아제판-1-일-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-피페리딘-1-일아크릴아미드,
3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)아크릴아미드,
N-시클로헥실-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드,
5-({3-[3-(4-메틸페피라진-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
N-시클로헵틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드,
5-({3-[3-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1-벤조푸란-5-일}메틸렌)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
N-시클로펜틸-3-{5-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일리덴)메틸]-1-벤조푸란-3-일}아크릴아미드,
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르,
3-[5-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조푸란-3-일]-프로피온산,
5-[3-(3-옥소-3-피페리딘-1-일-프로필)-벤조푸란-5-일메틸렌]-티아졸-이딘-2,4-디온,
6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르,
5-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-벤조일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(4-아세틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 tert-부틸 에스테르,
[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]-옥사진-4-일]-아세트산 메틸 에스테르,
N-벤질-2-[6-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-아세트아미드,
5-(4-부틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아졸리-딘-2,4-디온,
5-(4-벤질-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸렌)-티아-졸리딘-2,4-디온,
5-(2-클로로-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(3-페닐에티닐-벤조푸란-5-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온,
5-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(2-메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(2-카복시메틸-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(3-브로모-2-플루오로-2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온,
5-(2-플루오로-벤조푸란-6-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온.
화학식 (I)-(VI)의 화합물 합성 방법은 국제공개공보 제WO 04/007491호에 자세히 설명돼 있다.
또 다른 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 화학식 (VⅡ)의 화합물이다:
Figure 112008024195823-PCT00008
A 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 실시예에서, A는 헤테로시클릭 모이어티이다.
X는 S, O 또는 -NR3이고, 바람직하게는 S이다. R3은 H이거나 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬이다.
Y는 S 또는 O이고, 바람직하게는 O이다.
R1은 H, CN, 카복시, 아실, 선택적으로 치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카복시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노카보닐, 아실아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노, 암모늄, 술포닐옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐옥시, 술포닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 술파닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술파닐, 술포닐아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐아미노 및 카바메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R1이 H인 것이 바람직하다.
R2는 H, 할로겐, 아실, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카복시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카바메이트, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술파닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐-아릴 또는 -헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐 아릴 또는 -헤테로아릴, 카복시, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도, 술포닐아미노, 술파닐 및 술포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. R2가 H인 것이 바람직하다. 구체적인 실시예에서, R1 및 R2이 둘 다 H이다.
G는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐-아릴 또는 -헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐 아릴 또는 -헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알콕시, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-아실 및 술포닐 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 실시예에서, G는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알콕시, 시아노 및 비치환 또는 치환된 술포닐 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, G는 프로필 및 메틸을 포함하는, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬; C2-C6-알케닐; C2-C6-알키닐 및 페닐 메틸을 포함하는 C1-C6-알킬 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, G는, 페닐 술포닐, 4-메틸페닐 술포닐, 메틸 술포닐, 에틸 술포닐, 6-클로로피리딘-3-술포닐, 티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르-3-술포닐, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4 술포닐, 3-클로로페닐 술포닐, 2-클로로페닐 술포닐, 퀴놀린-8-술포닐, 비페닐-2-술포닐, 피리딘-3-술포닐을 포함하는, 선택적으로 치환된 술포닐 모이어티, 시아노기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시예에서, G는 화학식 -SO2-R4의 술포닐 모이어티이고, 여기서, R4는 H, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카복시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노카보닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실옥시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아실아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 우레이도, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 카바메이트, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아미노, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 알콕시, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술파닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술피닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 아릴, 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알케닐-아릴 또는 -헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C2-C6-알키닐 아릴 또는 -헤테로아릴, 카복시, 하이드록실, C1-C6-알콕시, 아실아미노 및 술포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 실시예에서, R4는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구체적인 실시예에서, X는 S이고; Y는 O이고; R1 및 R2는 H이고; A는 디옥솔레닐, 피리디닐 또는 피라지닐 모이어티, 바람직하게는 디옥솔레닐 및 피리디닐 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (VⅡ)의 화합물을 E/Z 이성질체 (isomer) 혼합물 또는 본질상 순수한 E-이성질체 또는 Z 이성질체로서 얻을 수 있다. 상기 E/Z 이성체현상 (isomerism)은 페닐과 아졸리디논 (azolidinon) 모이어티를 연결하는 비닐 모이어티를 의미하는 것이 바람직하다. 구체적인 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 Z-이성질체이다.
일 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
N-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-2-클로로-벤젠술폰아미드;
에탄술폰산 (5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아미드;
N-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-3-클로로-벤젠술폰아미드;
5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰산 (5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아미드;
3-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴술파모일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;
6-클로로-피리딘-3-술폰산 (5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아미드;
퀴놀린-8-술폰산 (5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아미드;
N-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-벤젠술폰아미드;
N-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-메탄술폰아미드;
N-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-벤젠술폰아미드;
N-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-4-메틸-벤젠술폰아미드;
N-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴]-메탄술폰아미드;
비페닐-2-술폰산 (5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아미드;
피리딘-3-술폰산 (5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴)-아미드;
3-(4-옥소-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴술파모일)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;
2-클로로-N-(4-옥소-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴)-벤젠술폰아미드;
3-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴술파모일]-티오펜-2-카복실산;
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-4-옥소-티아졸리딘-2-일리덴-시아나미드;
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온 2-(O-메틸-옥심);
4-옥소-5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2-일리덴-시아나미드;
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-2-벤질이미노-티아졸리딘-4-온;
2-벤질이미노-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온;
2-프로필이미노-5-퀴놀린-6-일메틸렌-티아졸리딘-4-온;
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌-2-프로필이미노-티아졸리딘-4-온;
5-(4-디메틸아미노-퀴나졸린-6-일메틸렌)-2-메틸아미노-티아졸-4-온.
또 다른 실시예에서, 상기 PI3K 억제제는 화학식 (VⅢ)에 도시된 화합물일 수 있다 (국제공개공보 제WO 04/17950호, 피라메드(Piramed)사):
Figure 112008024195823-PCT00009
이제 본 발명은 하기 실시예로 설명될 것이며, 어떠한 방식으로든 제한되지 않고자 한다.
실시예 1: 자궁내막증 모델
PI3K 억제제의 효과를 자궁내막증의 시험관내 및 생체내 모델 둘 다에서 측정하였다. 자궁내막증을 억제하는 데 있어 상기 약물 치료의 효능을 두 개의 생체내 모델들에서 테스트하였는데, 하나는 i) 가슴샘없는 생쥐이고 또 다른 하나는 ii) 쥐 모델이다.
실시예 1.1: 자궁내막 세포에서 세포사 ( cell - death ) 유도
이소성 자궁내막의 샘 (glandular) 및 간질 (stromal) 조직을 이소 부위에 잘 이식하여, 자궁내막증을 유도한다. 이소성 이식조직이 생존하는 이유는, 이러한 이식조직의 세포사 (세포자멸사)가 감소되었기 때문이고, 생존 세포 신호 전달 경로의 발현이 증가되었기 때문인 것으로 추정된다. 이소성 자궁내막 또는 다른 정상적인 세포에 영향을 끼치지 않고, 이소성 자궁내막 세포의 표적-특이적 세포사를 유도하는 단백질 또는 특이적 소분자 화합물들이 자궁내막증을 제거하기 위한 치료제로 사용될 수 있다. 이러한 점에서, 자궁내막 세포 (12Z 세포), 무한증식 (immortalized) 인간 상피 (epithelial) 자궁내막 세포의 세포사를 유도하는 PI3K 억제제-1 (5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온)의 능력에 대한 영향을 조 사하였다 (Zeitvogel et al. 2001). 상기 세포는 배양물에서 성장하고, TNFα에 반응하여 시토카인 (cytokine)을 분비하는데, 상기 TNFα는 자궁내막증 환자의 복수 (peritoneal fluid)에서 증가되는 것으로 보고되었다. 상기 12Z 세포를 PI3K 억제제-1로 24시간 동안 처리하고, 크리스탈 바이올렛 (crystal violet) 염색법으로 세포사를 측정하였다. 상기 복수가 증가된 농도의 TNFα를 포함하고 있기 때문에, 상기 억제제 또한 이 시토카인의 존재 하에서 테스트하였다. 사멸 세포를 상기 조직 배양 플레이트로부터 분리하고, 크리스탈 바이올렛으로 염색하는 동안 세척제거하였다. 상기 색의 농도가 상기 플레이트에 존재하는 살아있는 세포의 양을 결정할 것이다. PI3K 억제제-1을 이러한 세포에서 테스트하였고, 상기 억제제 단독으로 또는 TNFα의 존재 하에, 배양물에서 살아있는 세포의 양을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 억제제의 EC50이 하기 표1에 나와있다. 상기 억제제에 의해 유도된 세포사 정도는 TNFα의 존재 하에서 더욱 컸다. TNFα 단독으로는 세포 생존력에 어떠한 영향도 끼치지 않았다 (데이터 미도시).
인간 자궁내막 세포의 세포사 50% (μM에서 EC50)를 유도하기 위해 필요한 PI3K 억제제-1의 농도. 억제제-1 단독으로 또는 TNFα 15ng/ml의 존재 하에서 억제제-1의 농도를 변화시키면서 세포를 24시간 동안 배양하고, 크리스탈 바이올렛 염색법을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다.
단독[μM] +TNFα[μM]
억제제-1 >10 6.40
실시예1 .2 가슴샘없는 생쥐 모델
인간 자궁내막 조직을 난소절제된 (ovarectomized) 가슴샘없는 생쥐에 주입하여, 질환을 일으켰다 (Bruner-Tran et al., 2002). 간단히 말해서, 정상적인 자원자 또는 자궁내막 환자로부터 획득한 자궁내막 생검 (biopsies)을 작은 조각으로 자르고, 24시간 동안 에스트라디올 (estradiol)의 존재 하에서 배양하였다. 에스트라디올을 이식한, 난소절제된 가슴샘없는 생쥐 안에 처리한 조직을 피하 또는 복막내로 주입하였다. 주입 2-4일 내에, 이소성 자궁내막 병변이 상기 생쥐에서 발달되었다. 조직 주입 후 10일째에 프로게스테론 또는 PI3K 억제제-1로 치료하기 시작하였다. 화합물을 10mg/kg 및 30mg/kg/동물의 투여량으로 28일 동안 투여하였다. 이 모델을 사용한 이전 실험을 통해, 프로게스테론 치료가 질환의 진행을 막는 것으로 확인되었기 때문에, 이것을 대조군으로써 사용하였다. 치료를 종결한 후, 생쥐를 죽이고, 피하 및 복막내 부위에서 발견된 이식된 조직으로부터 발달된 병변을 측정하였다 (크기 및 수 둘 다).
하기 표 2는, 가슴샘없는 생쥐에게 수행된 연구 결구를 나타낸다. 투여량 10mg/kg 및 30mg/kg의 PI3K 억제제가, 프로게스테론 치료에 비해, 일으킨 질환을 각각 약 53% 및 80% 퇴행시키는 데 효과적이었다. 평균 병변 크기 또한 치료에 의해 각각 약 10% 및 30% 줄어들었다. 이 모델이 인간 자궁내막 조직의 성장/퇴행을 측정하고, 따라서 인간 질환을 치료하기 위한 직접적인 관련성을 갖고 있기 때문에, 상기 결과는 중요하다. PI3K 억제제 치료는 상기 생쥐의 자궁 크기 및 무게에 어떠한 영향도 끼치지 않았다.
가슴샘없는 생쥐 이종이식 (xenograft) 모델의 자궁내막 병변의 퇴행에 있어 PI3K 억제제-1의 효과
치료 병변 (% 프로게스테론) 프로게스테론으로 치료된 그룹과 비교 병변 크기
PI3K 억제제-1 10mg/kg x 28일 53% 감소 10% 감소
PI3K 억제제-1 30mg/kg x 28일 80% 감소 30% 감소
실시예 1.3: 쥐 모델
앞서 설명한 대로, 쥐에 자궁내막증을 유도하였다 (D'Antonio et al., 2000). 간단히 말해서, 자가 (autologous) 자궁뿔 (uterine horn) 분절을 쥐 배벽 (abdominal wall)의 내면 (inner surface) 위에 이식하였다. 이식 후 3주째에, 이식된 조직의 크기 및 생존력 (viability)을 측정하였다. 상기 조직의 부착 확인 후 1주일째에, 치료를 시작하였다. 대조군에 운반체만을 주입하였다. 상기 PI3K 억제제-1을 하루 당 30mg/kg의 단일 투여량으로 경구 투여하였다. 9일 동안 PI3K 억제제로 치료하고, 마지막 치료 2시간 후에 쥐를 마취시킨 후, 혈액 샘플을 수집하였다. 자궁내막증-유사 병소의 표면적 (surface area)을 측정하였다. 조직학 (histology)을 위해 자궁내막-유사 병소를 제거하였다.
억제제-1이 설정된 자궁내막 병변의 퇴행 (64%)을 상당히 유도하였다. 안티드 (antide)로의 치료 (비교를 위해)는 약 94%의 퇴행을 보여주었다 (데이터 미도시). 상기 시험관내 및 생체내 모델로부터의 결과는, 상기 분자의 활성이 상기 자궁내막 조직에 직접적으로 중요한 영향을 끼치는 것을 보여준다. 상기 쥐 모델의 또다른 중요한 차이점은, 무손상 (intact) 자궁근육 (myometrial) 및 자궁내막 조직이 실험 쥐 안으로 외과적으로 절개된다는 것이다.
시험관내 연구 및 두 개의 생체내 모델 시스템 연구 결과를 종합해 보면, PI3K 경로를 표적으로 하는 키나아제 억제제가 자궁내막증 치료에 효과적인 약물이다.
참조 목록
Bruner-Tran et al. (2002) Ann NY Acad Sci., 955:328-339
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WO 04/17950
WO 04/007491
WO 05/011686

Claims (28)

  1. 약학적 유효량의 PI3K 억제제 투여 단계를 포함하는, 개개인의 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 호르몬 억제인자와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 호르몬 억제인자가 GnRH 길항제, GnRH 작용제, 아로마타아제 억제제, 프로게스테론 수용체 조정자 및 에스트로겐 수용체 조정자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 단독으로 또는 자궁내막증-관련 불임증 치료 약물과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 화학식 (I)에 따른 화합물뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능 한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법:
    Figure 112008024195823-PCT00010
    여기서, A는 5-8원자의 헤테로시클릭기, 또는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 융합될 수 있는 카보시클릭기이고;
    X는 S, O 또는 NH이고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 S, O 또는 -NH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 S 또는 O이고;
    R1은 H, CN, 카복시, 아실, C1-C6-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아실옥시, C1-C6-알킬 카복시, C1-C6-알킬 아실옥시, C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6-알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알킬 아미노카보닐, 아실아미노, C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, C1-C6-알킬 아미노, 암모늄, 술포닐옥시, C1-C6-알킬 술포닐옥시, 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, C1-C6-알킬 술피닐, 술파닐, C1-C6-알킬 술파닐, 술포닐아미노, C1-C6-알킬 술포닐아미노 및 카바메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, 아실, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카복시, C1-C6-알킬 아실, C1-C6-알킬 알콕시카보닐, C1-C6-알킬 아미노카보닐, C1-C6-알킬 아실옥시, C1-C6-알킬 아실아미노, C1-C6-알킬 우레이도, C1-C6-알킬 아미노, C1-C6-알킬 알콕시, C1-C6-알킬 술파닐, C1-C6-알킬 술피닐, C1-C6-알킬 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 아릴, C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 아릴, C2-C6-알케닐-아릴, C2-C6-알키닐 아릴, 카복시, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도, C1-C6-알킬 카바메이트, 술포닐아미노, 술파닐 및 술포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  6. 제 5항에 있어서, Y1 및 Y2가 둘 다 O인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, n이 1 또는 2이고; R1 및 R2가 둘 다 H인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  8. 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S이고; Y1 및 Y2가 둘 다 O이고; R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고 n이 0인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  9. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 화학식 (I')에 따른 화합물뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법:
    Figure 112008024195823-PCT00011
    여기서, R1, Y1이 상기 정의된 바와 같고, W가 O, S, -NR3(여기서, R3은 H 또는 비치환 또는 치환된 C1-C6-알킬기이다)으로부터 선택된다.
  10. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 화학식 (Ⅱ)에 따른 화합물뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가 능한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법:
    Figure 112008024195823-PCT00012
    여기서, A는 디옥솔, 디옥신, 디하이드로푸란, (디하이드로) 푸라닐, (디하이드로) 옥사지닐, 피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, (디하이드로) 나프탈레닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, 아실, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카복시, C1-C6-알킬 아실, C1-C6-알킬 알콕시카보닐, C1-C6-알킬 아미노카보닐, C1-C6-알킬 아실옥시, C1-C6-알킬 아실아미노, C1-C6-알킬 우레이도, C1-C6-알킬 카바메이트, C1-C6-알킬 아미노, C1-C6-알킬 알콕시, C1-C6-알킬 술파닐, C1-C6-알킬 술피닐, C1-C6-알킬 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 아릴, C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 아릴, C2-C6-알케닐-아릴, C2-C6-알키닐 아릴, 카복시, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도, 술포닐아미노, 술파닐 및 술포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  11. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 화학식 (Ⅱ')에 따른 화합물뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법:
    Figure 112008024195823-PCT00013
    여기서, Z, Y1, R1, R2는 상기 정의된 바와 같고, n은 O 또는 1이다.
  12. 제 11항에 있어서, Y1이 O인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, R1이 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, 아릴, C3-C8-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 아릴, C2-C6-알케닐 아릴 및 C2-C6-알키닐 아릴로 이루어진 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  14. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 화학식 (Ⅲ)에 따른 화합물뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법:
    Figure 112008024195823-PCT00014
    여기서, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같다.
  15. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 화학식 (IV), (V) 및 (VI) 중 어느 하나에 따른 화합물인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법:
    Figure 112008024195823-PCT00015
  16. 제 15항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  17. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 화학식 (VⅡ)에 따른 화합물뿐만 아니라, 그것의 기하 이성질체, 그것의 에난티오머, 디아스테레오머 및 라세미체 형태와 같은 광학적 활성 형태, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 그것의 약학적 활성 유도체인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법:
    Figure 112008024195823-PCT00016
    여기서, A는 5-8원자의 헤테로시클릭기, 또는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 융합될 수 있는 카보시클릭기이고;
    X는 S, O 또는 -NR3이고;
    Y는 S 또는 O이고;
    R1은 H, CN, 카복시, 아실, C1-C6-알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아실옥시, C1-C6-알킬 카복시, C1-C6-알킬 아실옥시, C1-C6-알킬 알콕시, 알콕시카보닐, C1-C6-알킬 알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알킬 아미노카보닐, 아실아미노, C1-C6-알킬 아실아미노, 우레이도, C1-C6-알킬 우레이도, 아미노, C1-C6-알킬 아미노, 암모늄, 술포닐옥시, C1-C6-알킬 술포닐옥시, 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐, 술피닐, C1-C6-알킬 술피닐, 술파닐, C1-C6-알킬 술파닐, 술포닐아미노, C1-C6-알킬 술포닐아미노 및 카바메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, 아실, 아미노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카복시, C1-C6-알킬 아실, C1-C6-알킬 알콕시카보닐, C1-C6-알킬 아미노카보닐, C1-C6-알킬 아실옥시, C1-C6-알킬 아실아미노, C1-C6-알킬 우레이도, C1-C6-알킬 카바메이트, C1-C6-알킬 아미노, C1-C6-알킬 알콕시, C1-C6-알킬 술파닐, C1-C6-알킬 술피닐, C1-C6-알킬 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C2-C6-알케닐-아릴 또는 -헤테로아릴, C2-C6-알키닐 아릴 또는 -헤테로아릴, 카복시, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 니트로, 아실아미노, 우레이도, 술포닐아미노, 술파닐 및 술포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    G는 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 아릴, 시아노 및 술포닐 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
  18. 제 17항에 있어서, A가 2H-(벤조-1,3-디옥솔라닐), 2H,3H-벤조-1,4-디옥사닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 안트라퀴노닐, 2,2-디플루오로벤조-1,3-디옥솔레닐, 1,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 4-메틸-2H-벤조-1,4-옥사진-3-오닐, 피리디닐, 피라지닐, 4-메틸-2H 및 3H-벤조-1,4-옥사지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서, A가 디옥솔레닐 또는 피리디닐 모이머티인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  20. 제 17항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및/또는 R2가 H인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  21. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, G가 C1-C6-알콕시, 시아노 또는 술포닐 모이어티로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  22. 제 17항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, G가 화학식 -SO2-R4의 술포닐 모이어티이고, 여기서, R4가 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬 카복시, C1-C6-알킬 아실, C1-C6-알킬 알콕시카보닐, C1-C6-알킬 아미노카보닐, C1-C6-알킬 아실옥시, C1-C6-알킬 아실아미노, C1-C6-알킬 우레이도, C1-C6-알킬 카바메이트, C1-C6-알킬 아미노, C1-C6-알킬 알콕시, C1-C6-알킬 술파닐, C1-C6-알킬 술피닐, C1-C6-알킬 술포닐, C1-C6-알킬 술포닐아미노아릴, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C2-C6-알케닐-아릴 또는 -헤테로아릴, C2-C6-알키닐 아릴 또는 -헤테로아릴, 카복시, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 아실아미노 및 술포닐아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  23. 제 22항에 있어서, R4가 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  24. 제 17항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S이고; Y가 O이고; R1 및 R2가 H이고 A가 디옥솔레닐 또는 피리디닐 모이어티인 것을 특징으로 하는 자궁내막증 치료 및/또는 예방 방법.
  25. PI3K 억제제, 호로몬 억제인자 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 호르몬 억제인자가 GnRH 길항제, GnRH 작용제, 아로마타아제 억제제, 프로게스테론 수용체 조정자 및 에스트로겐 수용체 조정자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  27. 제 25항 또는 제 26항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 제 5항 내지 제 24항 중 어느 하나에 의해 정의된 화합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  28. 제 25항 내지 제 27항 중 어느 하나에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 5-퀴녹살린-6-일메틸렌-티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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