[go: up one dir, main page]

RS50051B - Derivati 3-azabiciklo(3.1.0) heksana kao ligandi opijatskih receptora - Google Patents

Derivati 3-azabiciklo(3.1.0) heksana kao ligandi opijatskih receptora

Info

Publication number
RS50051B
RS50051B YUP-415/01A YU41501A RS50051B RS 50051 B RS50051 B RS 50051B YU 41501 A YU41501 A YU 41501A RS 50051 B RS50051 B RS 50051B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
azabicyclo
hex
phenyl
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
YUP-415/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Joseph Banks
Robert James Crook
Stephen Paul Gibson
Graham Lunn
Alan John Pettman
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828485.4A external-priority patent/GB9828485D0/en
Priority claimed from GBGB9912425.7A external-priority patent/GB9912425D0/en
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of YU41501A publication Critical patent/YU41501A/sh
Publication of RS50051B publication Critical patent/RS50051B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DERIVATI 3-AZABICIKLO[3.1.0] HEKSANA KAO LIGANDI
OPIJATSKIH RECEPTORA
Ovaj se pronalazak odnosi na farmaceutski korisna jedinjenja, posebno na jedinjenja koja se vezuju za receptore opijata (na primer mi, kapa i delta receptore opioida). Jedinjenja koja se vezuju na te receptore verovatno će biti korisna kod lečenja oboljenja modulisanih receptorima opijata, kao što su na primer, sindrom nadražljivih creva, zatvor, mučnina, povraćanje, i svrabne dermatoze, kao što je alergičko zapaljenje kože i nasledna elergija kod životinja i ljudi. Jedinjenja koja se vezuju na receptore opijata takođe su indicirana kod lečenja poremećaja jedenja, prekomernih doza opijata, depresije, zavisnosti od pušenja i alkohola, seksualnih poremećaja, šoka, moždanog udara, oštećenja kičme i povreda glave.
Postoji posebna potreba za poboljšanim lečenjem svraba. Svrab, ili pruritis, jeste jedan uobičajen dermatološki simptom koji može izazvati značajne poremećaje i kod ljudi i kod životinja. Svrab je često povezan sa zapaljenjskim oboljenjima kože koja mogu biti izazvana reakcijama usled preosetljivosti, uključujući reakcije na ujede insekata, kao što su ujedi buva, kao i na alergente iz okolne sredine kao što su preglji ili polen, na bakterijske i gljivične infekcije, ili kod infekcija spoljnim parazitima.
Postojeća lečenja koje se koriste kod suzbijanja svrama uključuju iorišćenje kortikosteroida i antihistamina. Međutim, poznato je da oba ova lečenja imaju neželjena sporedna dejstva. Druge terapije koje su korišćene obuhvataju korišćenje dodataka jelu na bazi esencijalnih masnih kiselina, mada oni imaju nedostatak da sporo deluju, i da pružaju samo ograničenu efikasnost protiv alergijskog zapaljenja kože. Koriščen je niz sredstava za ublažavanje, kao što su mek parafin, glicerin i lanolin, ali sa ograničenim uspehom.
Zbog toga postoji stalna potreba za altematim i/iii poboljšanim lečenjima svraba.
Izvesna jedinjenja na bazi 4-arilpiperidina opisana se, između ostalih, u evriopskim patentnim prijavama EP 287339, EP 506468 i EP 506478 kao antagonisti opioida. Pored toga, međunarodna patentna prijava WO 95/15327 opisuje derivate azabicikloalkana korisne kao umirujuća sredstva.
Prema pronalasku ostvareno je jedinjenje formule I
kod koga "Ar" prsten predstavlja jedan po izboru benzo-kondenzovan fenil ili 5- ili 6-člani heteroarilni prsten,
R' sam za sebe je H, halogen, N02, NY2WY\ Het<!>, AD, C02R<7>, C(0)R<8>, C(=NOH)R<8>iliOE,
Y" je H, C).6alkil, C3.6alkenil (pri čemu je svaki alkil ili alkenil po izboru supstituisan sa arilom, ariloksi ili Het<1>),
W je S02, CO, C(0)0, P(Y')=0, P(Y')=S,
Y<!>je C<1>"<10>alkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, OH, C|.:, alkoksi, Ci.ćalkanoiloksi, CONH2, Cu,-alkoksikarbonila, NH2, arila, mono- ili d(C|.4alkil)amino, C34cikloalkila, ftalimidila, Het<1>), Het<1>, arila (po izboru supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1.4alkila, Cm haloalkila i halogone), NH2, N(d^alki!a)2ili NH(C|6alkila),
Het<1>je jedna heterociklična grupa koja sadrži do 4 heteroatoma odabranih o N, O i S, koja može da sadržŠ do 3 prstena (poželjno jedna heteroaril grupa, po izboru benzo ili pirido-kondenzovan heteroaril), po izboru supstituisan sa jednim ili više susptituenata nezavisno odabranih od Ci.6alkila, C\.\ b alkoksi, Cj^cikloalkila, C|.6haloalkoksi, Cj.6haloalkil, C3.6 halocikloalkil. =0, OH, halogen, N02, SiR,<9a>R,<9b>R,<9c>, CON<2>0aR<20b>,NR20aR<20b>, SR<2,a,><N>R<2>,<b>S02R<22a>, NR<21c>C(0)OR<22b>, NR<2>,<d>COR<22d>i CW) alkoksikarbonil, a ako postoji jedan S atom u prstenu,on može biti deo jedne -S-, S(0)- ili -S(02)- grupe, a atomi ugljenika u prstenu mogu postojati kao deo jedne karbonilske grupe,
R<l9a>. R<i%>, R<19c>predstavljaju svaki nezavisno C|.6alkil ili aril,
R<20a>i R201' predstavljaju svaki nezavisno H, C|.6alkil, aril, (Cm alkil)fenil, od kojih su svaki alkil, aril i alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili više Cm alkilom, Cm alkoksi. OH, N02, NH2i/ili halogenom, ili R<20a>i R<20h>mogu zajedno sa N atomom na koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 6-člani prsten po izboru supstituisan sa jednim ili više C|..ialkilom, Cm alkoksi, OH, N02, NH2i/ili halogenom,
p2ia. b. c 1 đ m0gU nezavisno predstavljati H, C|.<, alkil, aril ili (Cm alkil)fenil, od kojih su svaki alkil, aril i alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili više Cm alkilom, Cm alkoksi. OH, N02, NH;,
R22a*b 1<c>mogu nezavisno predstavljati C|.6alkil, aril ili (Cj-4alkil)fenil, od kojih su svaki alkil, aril i alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili više Cm alkilom, Cm alkoksi, OH, N02, NH2,
A je Cm alkilen, C2.4alkenilen ili C2.4alkinilen, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više C1-4alkilom. Cm alkoksi, halogenom i/ili OH,
D je H, OH, CN, NR25R<26>, NHR<27>, C02R<28>, COR<29>. C(=NOH)R<29>,
ili AD je CN, NR<2S>R<26>, CONR<25>R<26>,
gde suR25i R<26>ili svaki nezavisno H, C,.3alkil, C3.g cikloalkil, aril, (CM alkilfenil (od kojih su svaki Ci_3alkil, C3.8cikloalkil, aril i CM alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili višeN02, CM alkilom i/ili C|.4alkoksi (od kojih je svaki od tih Cj.4 alkil i CM alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena)), ili R25iR<26>mogu zajedno sa N atomom na koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 7-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži jedan ili više sledećih heteroatoma odabranih od N, O i S, a koji je prsten po izboru supstitusian sa jednim ili više Cm alkilom, OH, =0, N02, NH2i/ili halogenom,
R<27>je COR<30>, C02R<31>\ SOR31b.
R<28>i R<29>su svaki nezavisno H, C].6alkil, C3.8cikloalkil, aril ili Ci.4' alkilfenil od kojih su svaki C|.6alkil, C3.8cikloalkil, aril i C|.4alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili više N02, halogenom, Cm alkilom. Cm alkoksi (od kojih je svaki od tih C|.4alkil i Cm alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena),
R<30>je H, Cm alkil, C3.8cikloalkil, Cm alkoksi, C3.g cikloalkoksi. aril ariloksi, Cm alkilfenil, fenil (CM)alkoksi (pri čemu su svaki pojedinačno Cm alkil, C3.8cikloalkil, Q.4alkoksi, C3.g cikloalkoksi. aril ariloksi, Cm alkilfenil, fenil (Cm) alkoksi po izboru supstituisani sa jednim ili višeN02, halogenom, Cm alkilom, Cm alkoksi (pri čemu su ti alkil i alkoksi po izboru supstituisani sa jednim ili više halogena),
R<3la>i R<31b>su svaki nezavisno Cm alkil, C3.g cikloalkil, aril ili Cm alkilfenil od kojih je svaki po izboru supstituisani sa jednim ili više N02, halogenom, Cm alkilom ili Cm alkoksi, od kojih je svaki od tih alkila i alkoksi po izboru supstituisan sa još jednim halogenom,
E je H, CONR<32>R33,CSNR<32>R33,COR<31>, C02R<34>. COCH(R<34a>)NH2, R<35>, CH2C02R<35a>, CHR33bC02R35a, CH2OCOR35c,CHR35dOC02R35e. COCR36-CR37NH2, COCHR36ĆHR37NH2 ili PO(OR<38>)2,
R32i R<33>su svaki nezavisno H, C3.10alkilalkenil, C3.7cikloalkil (po izboru supstituisan sa Cm alkilom), fenil (po izboru supstituisan sa (X)n), Ci-ioalkii (po izboru supstituisan sa C4.7cikloalkilom (po izboru supstituisanim sa Cm alkilom) ili fenilom po izboru supstituisanim sa (X)n),
ili R<j2>i R<33>mo<g>u zajedno saN atomom na koji su vezani da obrazuju jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži sledeće heteroatome birane od N. O i S, a koji je heterociklični prsten po izboru supstitusian sa Cm alkilom, po izbom supstituisanim sa jednim ili više halogena,
R<j4>je H, C4-7cikloalkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više Cm alkila), fenil (po izboru supstituisan sa (X)„, CM alkanoiloksi,NR<32>R<33>, CONR32R<33>i/ili OH) ili C,.6alkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, C4.7cikloalkilom (po izboru supstituisanim sa jednim ili više Cm alkila), fenil (po izboru supstituisan sa (X)„, Cm alkanoiloksi, NR<32>R<33>, CONR<32>R<33>i/ili OH)),
R34a je H, C,.6 alkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena), C4.7cikloalkil(po izboru supstituisan sa jednim ili više CM alkila), fenil (po izboru supstituisan sa (X)n, Cm alkanoiloksi, NR<32>R<33>, CONR<32>R<33>i/ili OH)), C4.7cikloalkil (po izboru supstituisanim sa jednim ili više CM alkila), fenil (po izboru supstituisan sa (X)n, CM alkanoiloksi, NR<32>R<33>, CONR<32>R<33>i/M OH)) ili neki prirodni supstituent iz amino kiselina,
je C4.7cikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili više Cm alkila, fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više (X)n, Cm alkanoilom. NR<32>, C0N(R<32>)2i/ili OH), Ci_6alkil (po izboru supstituisan sa C4.7cikloalkilom po izboru supstituisanim sa jednim ili više C|.4alkila, ili fen i lom (po izboru supstituisanim sa (X)n, Cm alkanoilom, NR<32>, CON(R<32>)2i/ili OH)), CM alkoksi(CM alkil), feni!(CM)alkiloksi(CM)alkik tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, cinamil ili trimetilsilil,
R"°<a>'b'c 1 d su svaki nezavisno H, C4.7cikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili više Cm alkila, fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više (X)„ ili Cu, alkil (po izboru supstituisan saC4.7cikloalkilom po izboru supstituisanim sa jednim ili više Ci.4alkila ili fenilom po izboru supstituisanim sa jednim ili više (X)„),
R36i R<37>su svaki nezavisno H, C3.6alkilalkenil, C4.7cikloalkil, fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više (X)nili C|.6alkil (po izboru supstituisan sa C4-7cikloalkilom po izboru supstituisanim sa jednim ili više Ci-4alkila ili fenilom po izboru supstituisanim sa jednim ili više(X)„).
R<j8>je C4.7cikloalkil po izboru supstituisan sa jednini ili više Cm alkilom, fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više (X)„ ili Cu, alkil (po izboru supstituisan sa C4-7cikloalkilom po izboru supstituisanim sa jednim ili više Cm alkila ili fenilom po izboru supstituisanim sa jednim ili više(X),r),
R<2>kada je sam tada je H ili halogen,
ili R<1>i R<2>, kada su vezani za suisedne atome ugljenika mogu zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani da predstavljaju Het<la>,
Hetla je jedna heteroxiklična grupa koja sadrži do 4 heteroatoma birana od N, = i S, koja može da sadrši do 3 prstena (a poželjno je jedan eventualni benzo-kondenzovan 5- do 7-član heterociklični prsten) a koja je grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine OH, =0, halogen, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi i Cm haloalkoksi, pri čemu Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi i Cm haloalkoksi grupe mogu po izboru biti supstituisane sa jednim ili više C3-6cikloalkila, aril(Ci.6)alkila, s tim da je arilna grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više halogena, Cm alkila. Cm haloalkila. Cm alkoksi i Cm haloalkoksi. pri čemu te Cm alkil. Cm haloalkil, Cmalkoksi i Cm haloalkoksi grupe mogu biti po izboru supstituisane sa jednim ili više NR<23>R<24>, NR<23>S(0)„R<24>. HR<23>C(0)mR<2>'\ a ako se jedan S atom nalazi u prstenu on može biti prisutan kao deo jedne -S-, S(0)- ili -S(02)- grupe.
kada se R<23>R2<4>u<z>imaju pojedinačno i nezavisno predstavljaju H, C|.4alkil ili Cm haloalkil,
ili R<23>i R<24>mo<g>u zajedno sa N atomom na koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 6-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži jedan ili više sledećih heteroatoma birane od N, O i S, a koji je heterociklični prsten po izboru supstitusian sa jednim ili više halogena, C|.4alkil, C1.4haloalkil, Ci_4alkoksi i/ili
C|.4haloalkoksi grupom,
R<J>je H, CN, halogen, Ci.6alkoksi, Ci.6alkoksikarbonil, C2-6alkanoil, C2.6alkanoiloksi, C3.8cikloalkil, C3.g cikloalkiloksi, C4-9cikloalkanoil, aril, ariloksi, heteroaril, zasićen heterocikl, NR<I2>R<13>, CONR12R<13>, NY<2>WY', C,.6alkil, C2-ioalkenil, C2.l0alkinil (svaka od alkil, alkenil i alkinil grupe po izboru je supstituisana sa jednim ili više CN, halogena, OH, C1-6alkoksi, Cj.6alkoksikarbonil, C2.6alkiloksikarboniloksi, C1-6alkanoil, C1-6alkanoiloksi, C3-8cikloalkil, C3.8cikloalkiloksi, C4-9cikloalkanoil, aril, ariloksi, heteroaril, zasićen heterocikl, NR<12>R<13>, CONR<l2>R<13>i/ili NY<2>WY'),
R<4>je C1-10alkil, C3.10alkenil ili C3.,0alkinil, pri čemu je svaka od tih grupa vezana za N atom preko sp<3>ugljenika, i svaka je po izboru supstituisana sa jednim ili više OH, CN, halogenom, C|.ćalkoksi (po izboru sustituisanim sa arilom), ariloksi (eventuakno supstituisanim sa jednim ili više halogena, C1-6alkilom (po izboru supstituisanim sa jednim ili više CN i/ili halogenom), Cm alkoksi, Cm haloalkoksi, OH i/ili NY<2>WY), Q.6alkoksikarbonil, C2.6alkanoil, C2.6alkanoiloksi, C3.gcikloalkil, C^-scikloalkiloksi, C4_^cikloalkanoil, aril (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, C|_6alkilom (po izboru supstituisanim sa jednim ili više CN i/ili halogena). Cm alkoksi, Cm haloalkoksi, OH i/ili NY<2>WY), heterocikl (po izboru benzo-kondenzovan i po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, Cm alkilom (po izboru supstituisanim sa jednim ili više CN i/ili halogena). Cm alkoksi, OH, Cm haloalkoksi, i/ili NY<2>WY), heterocikliloksi (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, C1-6alkilom (po izboru supstituisanim sa jednim ili više CN i/ili halogena), Cm alkoksi, OH, Cm haloalkoksi, i/ili NY<2>WY), adamanzil ili ZBNR<I4>R<15>,
Z je jedna neposredna veza, CO ili S(0)„ grupa,
Bje (CH2)„,
R1<2>i Ri3 svaki nezavisno predstavlja H ili Cm alkil,
iliR12i R<13>mogu zajedno sa N atomom na koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 7-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži jednu sledeću hetero grupu biranu od NR<16>, O i/ili S, a koji je po izboru supstitusian sa jednim ili više Cm alkila,
R14i R<15>svaki nezavisno predstavlja H, C|.|0alkil, C3.10alkenil, C3.|0alkinil, C3„g cikloalkil, aril ili heteroaril,
ili R<14>i R<15>mogu zajedno saN atomom na koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 7-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži jednu sledeću hetero grupu biranu od NR<16,>O i/ili S, a koji je po izboru supstitusian sa jednim ili više Cm alkila,
RKl je H, Ci.6alkil, C3.8cikloalkil, (C|.6alki)en)(C3-scikloalkil) ili (C,.6alkilenjaril,
R<5>i R<8>svaki nezavisno predstavlja H ili C|.6alkil,
i* li R 5 i R 8 mogu zajedno sa N atomom na koji su vezani da obrazuju jedan C3.8cikloalkilni prsten,
R<6>, R<7>,R9 iR10 pojedinačno su svaki H,
R<5>i R<6>ili R<7>mogu zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani da obrazuju jedan C3.8cikloalkilni prsten,
X je halogen, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm haloalkil ili Cm haloalkoksi,
in je 1 ili 2,
n je 0, 1 ili 2,
pje 0, 1,2, 3,4, 5, 6, 7. 8, 9 ili 10;
q je 0 ili 2,
"Prirodni suspstutuent iz amino kiselina" podrazumeva a-supstituent koji se javlja u bilo kojoj od sledećih prirodnih amino kiselina: glicina, alanina, valina, leucina, izoleucina, fenilalanina, triptofana, tirozina, histidina, serina, treonina, metionina, cisteina, asparaginskekiseline, glutaminske kiseline, asparagina, glutamina, lizina, arginina ili prolina,
"Heteroaril" predstavlja jedan aromatičan prsten koji sadrži do četiri heteroatoma birana od N, O i S, a ako je jedan S atom prisutan u prstenu, on može biti prisutan kao deo jedne -S-, S(O)- ili -S(0)2grupe, i može se se povezati sa ostalim delom jedinjenja preko bilo kog raspoloživog, jednog ili više, atoma,
"Heterocikl" je jedna grupa koja sadrži 1, 2 ili 3 prstena, i koja sadrži do 4 prstenska heteroatoma birana od N, O i S i do 18 prstenskih ugljenikovih atoma.
"Aril", uključujući definicije "ariloksi" itd., podrazumeva grupu koja sadrži jedan fenilni prsten i koja može obuhvatati jedan sledeći karbociklični prsten kondenzovan na pomenuti fenilni prsten i koji se može spojiti sa ostalim delom jedinjenja preko bilo kog raspoloživog atoma, jednog ili viš njih (primeri takvih grupa uključuju naftil, indanil, itd.),
"Alkil", "alkenil" i "alkinil" grupe mogu biti linearne ili račvaste ako to omogućuje broj atoma ugljenika,
"Cikloalkil" grupe mogu biti policikličke ako to omogućuje broj atoma,
ili neki njen farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv derivat ili prolek.
Gde postoji kondenzovana heterociklična grupa ona se može priključiti na ostali deo jedinjenja preko bilo kog, ili bilo kojih, raspoloživih atoma.
"Haloalkil", "haloalkoksi" grupe i slično mogu sadržati više od jednog halogenog atoma i mogu biti, na primer, per-halogenisane.
Izvesna od jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati u jednom ili više geometrijskih i/ili stereoizimernih oblika. Ovaj pronalazak uključuje sve takve pojedinačne izomere i njihove soli i prolekove.
Izvesna jedinjenje prema ovom pronalasku mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Isto tako izvesna jedinjenja prema ovom pronalasku mogu imati amfotermno jonske oblike. Podrazumeva se da pronalazak obuhvata sve takve tautomere, amfotremne jone i njihove derivate.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuju njihove adicione soli kiselina i bazne soli. Pogodne adicione soli kiselina obrazuju se od kiselina koje obrazuju netoksične soli, a primeri su soli hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, sulfata, vodonik sulfata, nitrata, fosfata, vodonik fosfata, acetata, maleata, fumarata, laktata, tartrata, citrata, glukonata, sukcinata, benzoata, metansulfonata, benzensulfonata i p-toluensultbnata. Pogodne soli baza obrazovane su od baza koje obrazuju netosične soli, a primeri su soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma, cinka i dietanolamina. Za pregled pogodnih soli videti: Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977).
Stručnjaci će shvatiti da izvesni zaštićeni derivati jedinjenja formule (I), koji su možda načinjeni pre krajnjeg stepena uklanjanja zaštite, možda nemaju farmakološko dejstvo kao takvi, ali mogu, u izvesnim slučajevima, biti transformisani posle davanja u ili na telo, na primer metabolizmom, da obrazuju jedinjenja formule (I) koja su farmakološki aktivna. Takvi su derivati uključeni u izraz "prolek". Stručnjaci će takođe shvatiti da izvesna jedinjenja poznata stručnjacima kao "pro-jedinjenja", na primer kako su opisana u "Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier) 1985, mogu biti stavljena na odgovarajuće fumkcionalne grupe kada se takve funkcionalne grupe nalaze u jedinjenjima formule (I), da takođe obrazuju jedan "prolek". Dalje mogu izvesna jedinjenja formule I da deluju kao prolekovi za druga jedinjenja formule I. Svi zaštićeni derivati i prolekovi jedinjenja formule I uključeni su u opseg pronalaska.
Poželjno je da "Ar" prsten predstavlja fenil ili piridil.
Najbol je je da "Ar" prsten predstavlja jednu grupu formule:
Pogodno je daje R<1>sam za sebe OH, CN, N02, NH2, NY<2>WY' ili Het<1>.
Pogodnije je da je R<1>sam za sebe OH, CN, J, Cl, NH2, N02, po izboru benzo-kondenzovan heteroaril, NHS02X\ NHCOY' ili NHC02Y'.
Još je pogodnije da je R<1>sam za sebe OH, CN, J, Cl, NH2, N02, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, imidazol--2-il, piridin-2-il, tien-2-il, imiđazol-4-il, benzimiđazol-2-il, NHS02(C(.6alkil), NHS02(C,.6alkil supstituisan sa metoksi, CONH2, OH, C02(C2-6alkil), ftalimido, NH2ili halogenom). NHS02NH2, NHS02NH(C,.6alkil), NHS02H(C,.6aklil)2, NHS02Het1:i, NHCO(C,.6alkil) ili NHC02(Ci.6alkil).
Još je više pogodno da je R<1>sam za sebe OH, NHS04, NHS02C2H5, NHS02(n-C3H7), NHS02(i-C3H7), NHS02(n-C4H7), NHS02NH(i-C3H7), NHS02(N-metilimidazol-4-il).NHS02(CH2)2OCH3,NHS02(CH2)2OH, 1,2,4-triazolil ili imidazol-2-il.
Najbolje da R<1>bude OH, NHS02CH3, NHS02C2H5ili imidazol-2-il.
Pogodno je daje R<2>sam za sebe H.
R<1>i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su vezani predstavljaju jedan po izboru benzo-kondenzovan 5- do 7-člani heteroarilni prsten koji je po izboru supstituisan sa Cm alkilom ili Cm haloalkilom.
Poželjnije je da R<1>i R<2>zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su vezani predstavljaju jednu 5-članu heteroarilnu grupu koja je po izboru supstituisana sa CM alkilom ili Cm haloalkilom.
Najbolje je da su R<1>t R<2>zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su vezani jedna imidazol grupa po izboru dvostruko supstituisana sa CF3.
Poželjno je da X bude Cl.
Poželjno je da nje 0.
Poželjno je da q je 0.
Pogodno je da R<3>bude H, CN, Cu, alkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, OH, C].6alkoksi, Ci.6alkoksikarbonilom, C2.6alkanoilom, C2.6alkanoiloksi, C2.6alkiloksikarboniloksi, NR<I2>R<13>, CONR<l>2R13i/ili NY<2>WY').
Pogodnije je da R<3>bude H, CH3. C2H5, i-C3H7ili CH2OCH3.
Najbolje je da R<3>bude CH3.
Poželjno je da R4 je Cj-io alkil, C3.io alkenil ili C3.10alkinil, pri čemu je svaka od ovih grupa vezana za N atom preko jednog sp<J>ugljenika, a svaka od njih je po izboru supstituisana sa C3.g cikloalkilom, arilom (eventalno supstituisanim sa jednim ili više metilom, etilom, halogenom, CH2CN, CF3>NHS02CH3, OH, =0, metoksi, OCF3), po izboru benzo-kondenzovan im heteroarilom (po izboru supstituisanim sa jednim ili više metilom, halogenom, CH2CN, CF3, NHS02CH3, metoksi, OH, OCF3), OH, ariloksi (po izboru supstituisan sa jednim ili više metilom, halogenom, CH2CN, OH, =0, CF3, NHS02CH3, metoksi, OCF3), CN, CF3, C,.6alkoksi, C3.8cikloalkoksi, CONH(C3.8cikloalkil), adamantil, ili (po izboru benzo-kondenzovan) heteroariloksi (po izboru supstituisan sa jednim ili više metilom, halegenom, CH2CN, CF3, NHS02CH3, OH, =0, metoksi, OCF3).
Pogodnije je da R4 je n-heksil, 3-fenilpropil, 3-feniloksipropil, 3-cikloheksilpropil, 5-metilheksil, 2-feniloksietil, (4-cijanometil)benzil, 2-cikloheksiloksietil, 2-benziloksietil, 3-cikloheksilprop-2-en-l-il, 2-(cikloheksilkarbonil)etil, 3-(2-metiIfenil)propil, 3-feniIprop-2-en-l-il, 2-(indol-3-il)etil, 3-cikloheksil-3-hidroksipropiI, (indan-2-il)metil, 3-(4-fluorfenil)propil, 3-(tien-2-il)propil, 3-(tien-3-il)propil, 3-(pirid-2-il)propil, 3-(3-metiltien-2-il)propil, 3-(tien-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(tien-3-il)prop-2-en-l-il, 3-(pirid-2-il)prop-2-en-l-iI, 3-(3-metiltien-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(3-metilpirid-2-il)prop-2-enl-il ili 3-(2-metoksifenil)propil.
Još je pogodnije da R<4>je n-heksil. 3-fenilpropil, (4-cijanometil)benzil, 2-benziloksietil, 3-cikloheksilprop-2-en-l-il, 2-(indol-3-il)etil, 3-(2-metilfenil)propil, 3-(4-fluorfenil)propil, 3-(pirid-2-il)propil, 3-fenilprop-2-en-l-il, 3-cikloheksil-3-hidroksipropil, 3-(tien-2-il)propil, 3-(tien-3-il)propil, 3-(3-metiltien-2-il)propil, 3-(tien-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(tien-3-il)prop-2-en-l-il, 3-(pirid-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(3-metiltien-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(6-metilpirid-2-il)prop-2-enl-il ili 3-(2-metoksifenil)propil.
Pogodno je da se R<5>, R<6>,R<7>, R<8>, R<9>i R<10>uzimaju svaki posebno i da su H.
Preporučljiva grupa supstanci je ona kod koje "Ar" prsten, R<1>, R<2>, R<3>, R'<1>. R<5>, R6,R7,R8.R9, R<10>, q i (X)„ imaju vrednosti naznačene u sledećim primerima.
Najpogodnija grupa supstanci su one koje su pomenute u primerima, posebno u primerima 1, 5, 6, 10-13, 10, 20, 25-28, 32-34, 36, 38, 40, 42, 45, 47, 48, 57, 62, 67-69, 76,79, 80,84, 88,90, 92,97, 99, 102, 113, 114, 118, 119, 122-124, 136. 139 i 143, kao i njihove soli i prolekovi, posebno one iz primera 1, 5, 10, 12, 13, 26, 28, 36, 40, 45, 47. 48, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, 97, 99, 102, 113, 118, 114, 119, 122-124, 136, 139 i 143, kao i njihove soli i prolekove. Još su više preporučljiva jedinjenja iz primera 1, 10, 13, 26, 28, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, 97, 102, 113, 114, 118, 119, 12, 123, 124. 136, 139 i 143 i njihove soli i prolekovi. Najpreporučljivija su jedinjenja iz primera 1, 10, 26, 79, 97, 102, 118, 139 i 143 i njihove soli i prolekovi.
Pronalazak dalje obezbeđuje postupke sinteze za izradu jedinjenja i soli prema pronalasku, koji su opisani u daljem tekstu i u primerima i preparatima. Stručnjak će shvatiti da se jedinjenja prema pronalasku mogu izraditi postupcima koji se razlikuju od onih koji su ovde opisani, adaptacijom ovde opisanih postupaka i/ili adaptacijom postupaka poznatih u sadašnjem stanju tehnike, na primer stanju tehnike ovde opisanom, ili korišćenjem stanmdardnih priručnika kao što su
"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group transformations", RC Larock, VCH (1989 ili novija izdanja),
"Advanced Organic Chemistrj" - Reactions, Mechanisms and Structures", J. March, Wiley-Interscience (3. ili novija izdanja),
"Organic Svnthesis - The Disconnection Approach", S Waren (Wiley), (1982 ili novija izdanja), "Designing Organic Stheses" S Waren (Wiley) (1983 ili novija izdanja",
"Guidebook To Organic Svnthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 ili novija izdanja), itd.,
i ovde navedena literatura kao uputstvo.
Podrazumeva se da su ovde pomenuti postupci sintetičke transformacije samo primeri i da se mogu izvesti u različitim redosledima da bi se željena jedinjenja mogla efikasno sastaviti. Stručan hemičar će koriostiti svoju procenu i sručnost da odredi najefikasniji redosled reakcija za sintezu nekog datog ciljnog jedinjenja. Tako, na primer, supstituenti se mogu dodati nekim drugim međuproizvodima a ne onima koji će kasnija biti pomenuti u vezi sa nekom posebnom reakcijom, ili se pomoću supstituenta može na međuproivodima vršti neka hemijska transformacija. To će, između ostalog, zavisiti od činilaca kao što je priroda drugih funkcionalnih grupa koje se nalaze u jednoj datoj podlozi, mogućnost dobavljanja ključnih meduproizvoda i strategija zaštitnih grupa (ako postoji) koju treba prihvatiti. Jasno je da će vrsta hernije o kojoj se radi uticati na izbor reagensa koji se koristi u pomenutim stepenima sintteza, na potrebu i vrstu zaštitnih grupa koje se koriste i na redosled za izvođenje sinteze. Procedure se mogu prilagoditi kako je to potrebno reagensima i drugim parametrima reakcije na način koji će biti očigledan stručnjaku uvidom u standardne priručnike i u ovde date primere.
Stručnjacima će biti jasno da može biti potrebno da se osetljive funkcionalne grupe moraju zaštititi a potom da se zaštita ukloni tokom sinteze nekog jedinjenja prema pronalasku. To se može ostvariti konvencionalnim postupcima, kao na primer postupcima opisanim u "Protective Groups in Organic Svnthesis", TW Greene and PGM Wuts, Joh Wiley & Sons Ine (1999) i u ovde navedenoj literaturi. Funkcionalne grupe koje mogu biti poželjne da se zaštite uključuju okso, hidroksi, amino i karbonsku kiselinu. Pogodne zaštitne grupe za okso obuhvataju acetake, ketale (na primer etilen ketale) i ditiane. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi uključuju trialkilsilil i diarilalkilsilil grupe (na primer terc-butildimetilsilil, terc-butildifenilsilil ili trimetilsilii) i tetrahidropiranil. Pogodne zaštitne grupe za amino uključuju terc-butiloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil ili benziloksikarbonil. Pogodne zaštitne grupe za karbonsku kiselinu uključuju Ct.6alkil ili benzil estre.
Kod sledećih opisanih postupaka, ukoliko nije drugačije naznačeno, supstituenti su kako su napred definisani sa pozivom na jedin jenja formule (I).
Pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule I kako su napred definisana, ili njihovih farmaceutski ili veterinarski prihvatljivih derivata, a koji obuhvata: (a) za jedinjenja formule l kod kojih q je 0 a R<1>predstavlja NY<2>WY', reagovanje jednog jedinjenja formule II,
n
sa jedinjenjem formule III,
Z'-WY<1>III
pri čemu Z<1>je neka pogodna odlazeća grupa, na primer alogen ili Y'S020-,
(b) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0 a R<6>iR<7>oba predstavljaju H, redukovanjem jednog jedinjenja formule IV,
IV
koristeći neko pogodno sredstvo za redukovanje,
(c) za jedinjenja formulei kod kojih q je 0aR9i R<10>oba<p>redstavljau H, redukcijom jednog jedinjenja formule V, koristeći neko pogodno sredstvo za redukovanje, (d) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0 a R<1>i R2 su vezani za susedne atome ugljenika i zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani predstavljaju Het<la>, pričemuHet<la>predstavlja jednu imidazolo jedinicu, reagovanjem jednog odgovarajućeg jedinjenja formule VI,
sa jednim jedinjenjem formule VII,
R<y>C02H VII
gde R<y>predstavlja H ili bilo koji od eventualnih supstituenata na Het<la>(kako je napred definisano), poželjno H, Cm alkil ili Cm haloalkil,
(e) gde q je 0, reagovanjem jednog jedinjenja formule VIII,
sa jednim jedinjenjem formule IX,
R<4->Lg IX
gde je Lg jedna odlazeća grupa,
(<f>) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0 a R<6>, R<7,><R9>i R<10>su svi H, redukovanjem jednog jedinjenja formule X,
nekim pogodnim sredstvom za redukovanje,
(g) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0 a R' predstavlja OH, reagovanjem jednog jedinjenja formule II kod koga Y<2>je H, kako je napred definisano, sa fluorbornom kiselinom i izoamil nitritom, (h) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0 a R<1>predstavlja Cl, reagovanjem jednog jedinjenja formule II kod koga Y<2>je H, kako je napred definisano, sa natrijum nitritom u prisustvu razređene kiseline, pa zatim sa bakar (I) hloridom u prisustvu koncentrovane kiseline, (i) za jedinjenja formule 1 kod kojih q je 1, reagovanjem jednog jedinjenja formule 1 kod koga q je 0 sa pogodnim sredstvom za oksidisanje kao stoje tečni vodonik peroksid, ili (j) za jedinjenje formule I kod kojih q je 0, redukovanjem jedinjenja formule XXXi,
gde R<4a>CH2ima isto značenje kao R<4>kako je napred definisan,
i, gde se traži ili je potrebno, prevodeći dobijeno jedinjenje formule I u farmaceutski ili veterinarski prihvatljive derivate ili obrnuto.
Kod procesa (a) reakcija se može izvesti na temperaturi između 0°C i sobne temperature u prisustvu neke pogodne baze (na primer piridina) i nekog odgovarajućeg orgaanskog rastvarača (na primer dihlormetana).
Jedinjenja formule II mogu se pripremati redukovanjem jednog odgovarajućeg jedinjenja formule XI ili formule XII,
u prisustvu nekog pogodnog sredstva za redukovanje kao što je litijum aluminijum hidriđ. Reakcija se može izvesti na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja u prisustvu nekog pogodnog razređivača (na primer tetrahidrofurana).
Jedinjenja formule XI i XII mogu se pripremati redukovanjem odgovarajućih - N02jedinjenja pod uslovima poznatim stručnjacima (na primer koričenjem H2/Raney-vog nikla, ili u prisustvu CaCl2 i gvozdenog praha, u prisustvu nekog pogodnog rastvarača (na primer EtOIiEtOAc i/ili vode)). Stručnjak će znati da se, kod pripremanja jednog jedinjenja formule II, kod koga Y<2>je H, iz nekog odgovarajućeg - N02jedinjenja, dva napred pomenuta stepena redukovanja mogu izvesti u istom stepenu ili jedan za drugim po bilo kom redosledu.
Pomenuta odgovarajuća -N02 jedinjenja mogu se pripremati reagovanjem jednog jedinjenja formule XII ili formule XIV, već prema potrebi,
gde L<1>predstavlja neku pogodnu odlazeću grupu [kao što je halo (na primer hloro ili bromo)], L<2>predstavlja neku pogodnu odlazeću grupu (kao što je d-3 alkoksi) a R<3>je kako je napred definisan, sa jednim jedinjenjem formule XV,
R<4>NH2XV
Reakcija se može izvesti na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja u prisustvu neke pogodne baze (na primer NaHC03) i nekog odgovarajućeg organskog rastvarača (na primer dimelilformamida), ili na višoj temperaturi (na primer između 50 i 200°C, najbolje između 100 i 160°C) u prisustvu čistog jedinjenja fomule XV.
Jedinjenja formule XIII i XIV mogu se pripremati standardnim tehnikama. Tako, na primer. jedinjenja formule XIII i XIV mogu se pripremati reagovanjem jednog odgovarajućegjedinjenja formule XVI ili XVII,
sa nekim jedinjenjem formule XVIII, odnosno formule XIX,
N2CHR<5>COL<2>XVIII
N2CHR<8>COL<2>XIX
pri čemu je L<2>kako je napred definisano. Reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi u prisustvu nekog pogodnog katalizatora [na primer Rh2(OAc)4]i nekog odgovarajućeg neprotonskog organskog rastvarača (na primer dihlormetana).
Jedinjenja formule XVI i formule XVII mogu se nabaviti na tržištu ili se mogu pripremiti koristeći poznate tehnike. Jedinjenja formule XVI i formule XVII mogu se, na primer, pripremiti od odgovarajućih jedinjenja formule XX, izvođenjem, na primer, jedne Wittig-ove reakcije koristeći neki odgovarajući izvor nukleofilne grupe RO^C-CR^H" ili RC>2C-CR8H" (pri čemu R predstavlja niži alkil (na primer C1.3)), već prema potrebi, pod uslovima poznatim stručnjacima. -CO2R grupa dobijenog jedinjenja može se prevesti u odgovarajuću -CH2L<1>grupu koristeći standardne tehnike (na primer redukovanje estra u primarni alkohol i prevođenje istog u neki alkil halid) pod uslovima poznatim stručnjacima.
U procesima (b) i (c) pogodna sredstva za redukovanje uključuju litijum aluminijum hidrid. Reakcija se može izvoditi na temperaturi između sobne temperature i temperature refluksovanja u prisustvu nekog pogodnog rastvarača (na primer tetrahidrofurana).
Jedinjenja formule II mogu se pripremati redukovanjem odgovarajućeg jedinjenja formule XXX,
po analogiji sa napred pomenutim stepenima procesa.
Jedinjenja formula IV i V mogu se pripremati od jedinjenja formula XXI i XXII.
pri čemu L<3>predstavlja jednu grupu koja može da se podvrgne transformacijama funkcionalne grupe (na primer cijano) koristeći standardne supstitucije funkcionalnih grupa ili tehnike prevođenja.
Tako, na primer,
(1) Jedinjenja formula IV i V u kojima R<1>predstavlja l,2,4-triazol-3-il mogu se pripremati reagovanjem jednog odgovarajućeg jedinjenja formule XXI ili XXII u kojoj L<3>predstavlja -CN sa HC1 (gasovit) u prisustvu jednog odgovarajućeg nižeg alkil alkohola (na primer etanola), na primer na temperaturi između 0°C i sobne temperature, posle čega sledi reakcija dobijenog međuproizvoda sa hidrazidom mravlje kiseline (na primer na temperaturi refluksovanja, sa ili bez prisustva nekog pogodnog organskog rastvarača (na primer metanola) posle Čega se, ako je potrebno, uklanja rastvarač i dobijen ostatak zagreva na neku visoku temperaturu (na primer oko 150<U>C). (2) Jedinjenja formule IV i V kod kojih R<1>predstavlja imidazol-2-il mogu se pripremati reagovanjem jednog odgovarajućeg jedinjenja formule XXI ili XXII u kojoj L<3>predstavlja -CN sa HC1 (gasovit) u prisustvu jednog odgovarajućeg nižeg alkil alkohola (na primer etanola). na primer na temperaturi između 0°C i sobne temperature, posle čega sledi reakcija dobijenog međuproizvoda sa aminoacetaldehid dialkilacetalom (na primer sa dimetilacetalom) (na primer na, ili oko, temperature refluksovanja u prisustvu odgovarajućeg rastvarača kao stoje metanol). (3) Jedinjenja formule IV i V kod kojih R<1>predstavlja l,2,3-triazol-5-il mogu se pripremati reagovanjem jednog odgovarajućeg jedinjenja formule XXI ili XXII u kojojj L<J>predstavljka -CN sa diazometanom, ili jednim njegovim zaštićenim (na primer trialkilsililom) derivatom, na primer ns temperaturi između 0°C i sobnoj temperaturi u prisustvu neke pogodne baze (na primer n-butila) i, po izboru, jednog odgovarajućeg organskog rastvarača (na primer THF) posle čega sledi uklanjanje zaštitne grupe ako je potrebno, (4) Jedinjenja formule IV i V kod kojih R<1>predstavlja benzimidazol-2-il, može se pripremati reagovanjem jednog odgovarajućeg jedinjenja formule XXI ili XXII kod koga L<3>predstavlja C=NII(OEt) sa 1,1-diaminobenzenom. Reakcija se može izvesti u rastvaraču kao što je metanol, pri povišenoj temperaturi (kao što je temperatura refluksovanja rastvarača). Preparati 81, itd. daju sledeće detalje.
Jedinjenja formule IV i V kod kojih R<1>predstavlja Het<1>mogu se takođe pripremati od jedinjenja formule XI, odnosno XII prema sledećoj šemi: pri čemu je Het<1>kako je napred definisan. Ostali detalji se mogu naći u sledećim Preparatima 67,68 itd.
Jedinjenja formula XXI i XXII mogu se pripremati na analogan način prema ovde opisanim postupcima, na primer onima koji su ovde ranije opisani za pripremanje jedinjenja formule II.
Druga jedinjenja formule (IV) i (V) mogu se pripremati analogno postupcima koji su ovde opisani (na primer analogno postupcima ranije ovde opisanim za pripremanje jedinjenja formule XI i XII (a posebno odgovarajućih -N02jedinjenja)).
U procesu (d), reakcijase može izvoditi zagrevanjem na temperaturi refluksovanja, sa ili bez prisustva jednog odgovarajućeg organskog rastvarača.
Jedinjenja formule VI mogu se pripremati koristeći poznate tehnike, tako, na primer, jedinjenja formule VI mogu se pripremati nitriranjem (u poziciji 4) jednog odgovarajućeg 3-aminobenzenskog jedinjenja (jedno jedinjenje formule II), koje se jedinjenje aktivirati prevođenjem 3-amino grupe u 3-amido grupu, a potom hidrolizom amida i redukovanjem 4-nitrobenzenskog jedinjenja. Sve se te reakcije mogu izvesti koristeći tehnike koje su poznate stručnjaku, a prikazane su u sledećim Preparatima 45-48, itd.
U procesu (e) pogodne odlazeće grupe koje može da predstavlja Lg, uključuju halogen kao što je brom ili neku sulfonatnu grupu kao što je tosilat. Reakcija se može izvesti u nekom rastvaraču koji ne utiče nepovoljno na reakciju (na primer dimetilformamidu), na povišenoj temperaturi (na primer 50°C). u prisustvu neke baze (na primer natrijumhidrokarbonata). Po izboru se može dodati neki katalizator kao što je natrijum jodid.
Jedinjenja formule VIII mogu se pripremati od jedinjenja formule XXV,
gde Pg predstavlja neku pogodnu zaštitnu grupu. Pogodne zaštitne grupe uključuju alil, koji se može ukloniti koristeći neki paladijumski (0) katalizator i KN-dimetilbarbiturnu kiselinu (videti sledeći Preparat 53, itd.). Jedinjenja formule XXV mogu se pripremati koristeći postupke analogne onima koji su ovde opisani za pripremanje jedinjenja formule I.
U procesu (f), pogodna sredstva za redukovanje uključuju litijum aluminijum hidrid. Reakcija se može izvesti u nekom rastvaraču koji ne utiče nepovoljno na reakciju (na primer u tetrahidrofuranu), na nekoj povišenoj temperaturi (na primer na temperaturi refluksovanja rastvarača).
Jedinjenja formule X mogu se pripremazti reagovanjem jednog jedinjenja formule XXVI sa jednim jedinjenjem formule XXVII u prisustvu jednog sredstva za oksidisanje. Kogodna sredstva za oksidisanje uključuju mangandioksid. Reakcija se može izvesti u nekom rastvaraču koji ne utiče nepovoljno na reakciju (na primer u dioksanu), pri povišenoj temperaturi kao što je temperatura refluksovanja rastvarača (videti. na primer, sledeći Preparat 77, itd.). Međuproizvodi XXIXa mogu se izdvojiti koristeći pogodna stanja (na primer videti sledeći Preparat 58).
Jedinjenja formule XXVI mogu se pripremati od jedinjenja formule XXVIII reagovanjem odgovarajućeg ketona sa hidrazin monohidratom koristeći poznate tehnike
(kako je opisano u sledećem Preparatu 76, itd.)
Proces (f) posebno je pogodan kada Ar predstavlja jedan po izboru benzo-kondenzovan 5- ili 6-člani heteroarilni prsten. Slična se metodologija može koristiti da bi se dobila jedinjenja formule II: prekurzorsko nitro jedinjenje može se pripremiti od jednog jedinjenja formule XX, kako je definisano napred, koristeći napred opisane stepene (videti, na primer, Preparate 57-61, itd.).
U procesu (g) reakcija se može izvesti u nekom rastvaraču koji ne deluje nepovoljno na reakciju (na primer u etanolu), prvo na temperaturi ispod sobne temperature a potom na povišenoj temperaturi (Primeri 79, itd, daju ostale detalje).
U procesu (h) pogodne kiseline uključuju razblaženu vodenu hlorovodoničnu kiselinu i koncentrovanu hlorovodoničnu kiselinu. Reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi, ili oko nje, s tim da se završava na povišenoj temperaturi (na primer 90°C). Primeri 51 daju ostale detalje.
U procesu (j) se jedinjenj formule XXXI može pripremiti acilovanjem jedinjenja formule VIII kako je napred definisano, jednim sredstvom za acilovanje formule R<4a>CO-Lg, gde je Lg jedna pogodna odlazeća grupa kako je definisana u vezi sa (e), i uključuje halogen, (alkil, haloalkil ili aril) sulfonat, OCOR<4a>(to jest jedan anhidrid kiseline) i slično, a poznato svim stručnjacima, Videti, na primer, uslove korišćene za Preparat 47.
Stručnjacima će biti jasno da se jedinjenja formule I mogu prevoditi u druga jedinjenja formule I koristeći poznate tehnike. Tako, na primer, jedinjenja formule I kod kojih Y<*>predstavlja alkoksikarbonil mogu se prevesti u jedinjenja kod koji Y<*>predstavlja alkil supstituisan sa OH, redukovanjem pomoću L1AIH4(Primer 57 obezbeđuje ostale detalje). Slično tome, međuproizvodi se mogu međusobno zamenjivati koristeći poznate tehnike (videti, na primer, Preparat 85).
Međuproizvodi kao što su jedinjenja formula III, XV, XVIII, XIX. XX, VII, IX, XXVI, XXVII i XXVIII i njihovi derivati, kada se ne mogu komercijalno nabaviti ili nisu posebno opisani, mogu se dobiti bilo analogijom sa ovde opisanim procesima, ili konvencionalnim procedurama sinteze, a u skladu sa standardnim tehnikama, od lako dostupnih početnih materijala koristeći odgovarajuće reagense i uslove reakcija.
Pronalazak dalje daje međuproizvode formula II, IV, V, VI, VIII, X, X<2>, XI, XII,
XII, XIII, XIV, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXIX, XXIXa, XXX, XXXI kako su
napred definisani.
Kada se želi, ili je potrebno, jedinjenje formule (I) može se prevesti u neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, najpogodnije mešanjem rastvora jednog jedinjenja formule (I) i željene kiseline ili baze, zavisno od slučaja. So se može istaložiti iz rastvora i sakupiti filtriranjem, ili se može sakupiti na neki drugi način, na primer isparavanjem rastvarača. Obe vrste soli se mogu obrazovati, ili međusobno menjati, koristeći tehniku jono-izmenjivaČke smole.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se prečišćavati konvencionalnim postupcima, na primer razdvajanje diastereomera može se ostvariti konvencionalnim tehnikama, na primer frakcionom kristalizacijom, hromatografijom ili H.P.L.C. steroizomerne mešavine nekog jedinjenja formule (I) ili neke njegove soli. Jedan pojedinača enantiomer jednog jedinjenja formule (I) može se takođe pripremiti od nekog odgovarajućeg optički čistog međuproizvoda ili razdvajanjem, na primer pomoću H.P.L.C. odgovarajućeg racemata koristeći neki pogodan hiralni oslonac ili frakcionom kristalizacijom diastereomernih soli obrazovanih reakcijom odgovarajućeg racemata sa nekom pogodnom optički aktivnom bazom ili kiselinom.
Jedinjenja prema pronalasku korisna su pošto su farmakološki aktivna u životinjama, posebno sisarima uključujući i ljude. Zbog toga su naznačena kao farmaceutski pogodna, a posebno za upotrebu kao medikamenti za životinje.
Prema jednom sledećem viidu pronalaska, ostvarena su jedinjenja prema pronalasku za korišćenje kao medikamenti, kao što su farmaceutski preparati i lekovi za životinje.
Pod izrazom "lečenje", podrazumeva se i terapeutsko (kurativno) i profilaktično lečenje.
Posebno je utvrđeno da su supstance prema pronalsku korisne kod lečenja oboljenja i stanja modulisanih receptorima opijata, kao što je sindrom nadražljivih creva, zatvor, mučnina, povraćanje, svrab, poremećaji jedenja, prekomerne doze opijata, depresije, zavisnost od pušenja i alkohola, seksualni poremećaji, šok, moždani udar, oštećenje kičme i/ili povreda glave i stanja karakteristična po tome što imaju svrab kao simptom.
Na taj način, prema jednom sledećem vidu pronalaska, obezbeđena je primena jedinjenja prema pronalasku za izradu medikamenta za lečenje nekog oboljenja modulisanog receptorima opijata, kao što je sindrom nadražljivih creva, zatvor, mučnina, povraćanje, svrab, poremećaji jedenja, prekomerne doze opijata, depresije, zavisnost od pušenja i alkohola, seksualni poremećaji, šok, moždani udar, oštećenje kičme i/ili povreda glave i stanja karakteristična po tome što imaju svrab kao simptom.
Od jedinjenja prema pronalasku očekuje se da budu korisna za kurativno ili profiiaktičko lečenje svrabnih dermatoza uključujući alergičko zapaljenje kože i naslednu alergija kod životinja i ljudi. Druga oboljenja i stanja koja se mogu pomenuti obuhvataju kontaktni dermatitis, psorijazu, eksceme i ujede insekata.
Na taj način pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje ili sprečavanje nekog oboljenja modulisanog receptorima opijata. Dalje je obezbeđen postupak za lečenje sindroma nadražljivih creva, zatvora, mučnine, povraćanja, svraba, poremećaja jedenja, prekomerne doze opijata, depresije, zavisnosti od pušenja i alkohola, seksualnih poremećaja, šoka, moždanog udara, oštećenja kičme i/ili povreda glave i stanja karakterističnih po tome što imaju svrab kao simptom kod neke životinje (na primer nekog sisara), koji obuhvatanje davanja jedne terapeutski delotvorne količine jedinjenja prema pronalasku životinji kojoj je potrebno takvo lečenje.
Jedinjenja prema pronalasku normalno će se davati oralno ili bilo kojim parenteralnim putem, u vidu farmaceutskih preparata koji sadrže aktivni sastojak, po izboru u vidu neke netoksilne organske, ili neorganske, adicione soli kiseline ili baze, u nekom farmaceutski prihvatljivom doznom obliku. U zavisnosti od poremećaja i pacijenta koga treba lečiti, kao i od puta davanja, kompozicije se mogu davati u različitim dozama (videti u daljem tekstu).
Mada je moguće da jedinjenje prema pronalasku faje neposredno, bez ikakve formulacije, poželjno je sa se jedinjenja primenjuju u vide neke farmaceutske ili veterinarske formulacije koja sadrži neki farmaceutski, ili veterinarski, prihvatljiv nosač, razređivač ili neutralni punilac i jedno jedinjenje prema pronalasku. Nosač, razređivač ili neutralni punilac mogu se birati vodeći računa o predviđenom putu davanja i standardnoj farmaceutskoj i/ili veterinarskoj praksi. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja prema ovom pronalasku mogu sadržati od 0,1 mas. % do 90,0 mas. % aktivnog sastojka.
Postupci kojima se jedinjenja mogu davati za veterinarsku upotrebu obuhvataju oralno davanje u vidu kapsula, pilula, tableta ili nakvašene smeše, lokalno davanje u vidu masti, nalivanja, nanošenja u jednu tačku, potapanjem, raspršivanjem, kao formulacije u vidu nekog penušavog krema, šampona, ogrlice ili praška, ili, alternativno, mogu se davati injekcijama (potkožno, intramuskularno ili intravenski), ili kao implantat. Takve se formulacije mogu pripremati na konvencionalan način u skladu sa standardnom veterinarskom praksom.
Formulacije će se menjati u skladu sa masom aktivnog jedinjenja koju sadrže, u zavisnosti od vrste životinje koja se leči, od ozbiljnosti i vrste infekcije i od telesne mase životinje. Za parenteralno, lokalno i oralno davanje, tipične doze aktivnog sastojka su 0.01 do 100 mg po kg telesne mase životinje. Najbolje je da opseg bude 0,1 do 10 mg po kg-
U svakom slučaju, veterinar, ili neki stručnjak, moćiće da odredi stvarnu dozu koja će biti najpogodnija za individualnog pacijenta, a koja se može menjati u zavisnosti od vrste, starosti, telesne mase i reagovanja datog pacijenta. Navedene doze su primeri za prosečan slučaj, pa svakako može biti pojedinačnih slučajeva kada se određuju veće ili manje doze, i isti su u opsegu ovog pronalaska.
Kod veterinarske primene su jedinjenja prema pronalasku od posebne vrednosti za lečenje svraba kod domaćih životinja kao što su mačke i psi i konji.
Kao alternativa za lečenje životinja, jedinjenja se mogu davati životinjama sa hranom, pa se u tu svrhu mogu priprematiu koncentrovani aditivi za hranu ili se mogu jedinjenja pripremiti za mešanje sa normalnom hranom za životinje.
Za ljudsku upotrebu, jedinjenja se daju kao farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa nekim farmaceutski prihvatljivim razređivačem ili nosačem. Takve kompozicije uljučuju konvencionalne tablete, kapsule i masti koje su formulisane u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se davati bilo sama, bilo u kombinaciji sa jednim ili više sredstava koja se koriste za lečenje ili profilaksu oboljenja ili za smanjenje ili suzbijanje simptoma. Primeri takvih sredstava (koji su dati kao ilustracija i ne mogu se shvatiti kao ograničenje) obuhvataju sredstva protiv parazita, na primer fipronil, lufenuron, imidakloprid, avermektine (na primer abamektin, ivermektin, doramektin), milbemicin, organofosfat, piretroid; antihistamine, na primer hlorfeniramin, trimeprazin, difenhiđramin, doksilamin; sredstva protiv gljivica, na primer flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, grizeofulvin, amfotericin B; sredstva protiv bakterija, na primer enroflaksacin, marbofloksacin, ampicilin, amoksicilin; protivzapaljenjska sredstva, na primer prednisolon, betametason, deksametasom, kaprofen, ketofren; dodaci hrani kao što je gama-linolejska kiselina; i sredstva za ublažavanje. Na taj način pronalazak dalje obezbeđuje jedan proizvod koji sadrži jedno jedinjenje prema pronalasku i jedno ili više izabranih jedinjenja iz prethodnog spiska kao kombinovan preparat za istovremeno, posebno ili po redosledu korišćenje kod lečenja bolesti modulisanih preko opijatnih receptora.
Stručnjak će takođe shvatiti da se jedinjenja prema pronalasku mogu uzimati kao jedna jedina doza ili na bazi "prema potrebi" (tj. kako je potrebno ili kako se želi).
Prema jednom sledećem vidu ovog pronalaska, ostvarena je jedna farmaceutska ili veterinarska formulacija koja obuhvata jedinjenje prema pronalasku pomešano sa nekim farmaceutski ili veterinarski prihvatljivim puniocem, razređivačem ili nosačem.
Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu imati prednost da kod lečenja humanih i/ili životinjskih pacijenata mogu biti efikasnija, manje toksična, da imaju širi opseg delovanja, da budu jača, da proizvode manje sporednih dejstva, da se lakše apsorbuju, ili da imaju druga korisna farmakološka svojstva u odnosu na jedinjenja poznata u postojećem stanju tehnike.
Biološke aktivnosti jedinjenja prema ovom pronalasku određene su sledećim postupkom ispitivanja.
Biološko ispitivanje
Utvršeno je da jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju aktivnost u tri ispitivanja vezivanja opioidnih receptora izabrana za mu, kapa i delta opioidne receptore u mozgu psa. Ispitivanja su izvedena po sledećoj proceduri.
Laboratorijski gajeni psi soja bigl korišćeni su kao izvor tkiva psećeg mozga. Životinje su ubijene, mozgovi su izvađeni a mali mozak odbačen. Preostalo tkivo mozga iseečeno je na male komade mase od približno 3 grama i homogenizovano u 50 mM Tris pH 7,4 pufera na 4°C, loristeći jedan Kinematica Polvtron homogenizator tkiva. Dobijeno homogenizovano tkivo centrifugirano je 10 min na 48 400 x g pa je površinski sloj odbačen. Zrnca su ponovo suspendovana u Tris puferu i inkubirana na 37°C tokom 10 min. Centrifugiranje, ponovno suspendovanje i inkubacija ponovljeni su jop dva puta, a konačno zrno je ponovo suspendovano u Tris puferu i pohranjeno na -80°C. Membranski materijal pripremljen na ovaj način može se uskladištiti do četiri nedelje pre korišćenja.
Za mi, kapa i delta ispitivanja su povećavane koncentracije eksperimentalnog jedinjenja (5 x IO"<12>do IO"<5>M), Tris pufera i<3>H Uganda, (mi = [D-Ala<2>, N-Me-Phe<4>, Gly-oI<5>]-Enkefaiin, DAMGO; kapa = U-69,593; delta = Enkefalin, [D-pen<25>]DPDPE), kombinovane u polistirenskim epruvetama. Reakcija je inicirana dodavanjem tkiva, pa je mešavina inkubirana na sobnoj temperaturi 90 min. Reakcija je prekinuta naglim filtriranjem koristeći jedan Brandel Cell Harvester™ a preko Betaplate™ GF/A fiitara od staklenih vlakana prethodno natopljenih u 50 nM tris pH 7,4, 0,1% polietilenamin puferu. Filtri su potom isprani tri puta sa 0,5 ml ledenohladnog Tris pH 7,4 pufera. Zza mu i delta ispitivanja su isprani filtri stavljeni u kese i dodan je Starscint™ scintilant, dok je za kapa ispitivanje korišćen Meltilex™ B/HS tvrdi scintilant. Kese koje su sadržale filtre i scintilante hermetički su zavarene i prebrajane jednim Betaplate™ 1204 beta brojačem.
Ispitivana su po dva uzorka za svako eksperimentalno jedinjenje a generisani podaci analizirani su koristeći softver za IC50iz programa Graphpad Prisni. Ki vrednosti su proračunate koristeći Graphpad Prism prema sledećoj formuli:
Ki = IC50/l+[3Hligand]/Kp
gde je IC50koncentracija pri kojoj je 50% JH liganda zamenjeno ispitivanim jedinjenjem a Kp je konstanta disocijacije za JH ligand na mestu receptora.
Biološka aktivnost
Ki vrednosti izvesnih jedinjenja prema ovom pronalasku u ispitivanjima vezivanja opioidskih receptora su određene, i nađeno je da jedinjenja iz Primera 1, 6, 8, 14-16, 19 i 21-24 imaju Ki vrednosti od 4000 nM ili manje za u receptor.
Veruje se da postupci koji se koriste u sledećim primerima daju jedinjenja koji imaju relativnu stereohemiju kako je dole prikazano, i ta su jedinjenja ppreporučljiva:
pri čemu R<1>"<4>i (X)„ su kako su napred definisani.
Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima i preparatima u koji se koriste sledeće skraćenice:
aq - aqueous - vodeni
APC1 - atmospheric pressure chemical ionization - hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku
DMF - dimethvlformamide - dimetilformamid
DMSO - dimethylsulphoxide - dimetilsufoksiđ
d (in relation to time) - day - dan
d (in relation to NMR) - doublet - dublet
cat - catalvtic amount - katalitička količina
ES (in relation to MS) - electrosprav - elektrosprej
EtOAC - ethyl acetate - etilacetat
EtOH - ethanol - etanol
h - hour - čas
Hex - hexane - heksan
MeOH - methanol - metanol
min - minute - minut
MS - mass spectrum - maseni spektar
n-BuOH - n-butanol - n-butanol
ODS - octadecylsilyl - oktadecilsilil
THF - tetrahvdrofuran - tetrahidrofuran
TSP - thermospray - termosprej
Tačke topljena su određivane koristeći jedan Gallenkamp aparat za mereenje tačke topljenja i nisu korigovane. Podaci spektra niuklearne magnetske rezonance (NMR) odnose se na<*>H dobijene su korišćenjem jednog Varian Unity 300 ili 400 spektromera, pri čemu su primećeni hemijski pomeraji (5) bili konzistentni sa predloženim strukturama. Podaci masenog spektra (MS) dobijeni su najednom Fisons Instruments Trio 1000, ili najednom Fisons Instruments Trio 1000 APCI, ili najednom Finnigan Navigator MS ili na jednom Micromass Platform LC spektrometru. Sobna temperatura podrazumeva 20 do 25°C. Maseni spektromer koji je korišćen kao detektor na analitičkom HPLC-MS sistemu jeste jedan Micromass VG Platform II, koji koristi Masslynx/Openlynx sovtver. Sistem može raditi sa pozitivnim i negativnim jonom bilo sa Electrospray ili APCI sondama i kalibrisan je na 1973 Daltona, i sabira tzv. "full Diode array" podatke od 190 nm do 600 nm.
HPLC znači tečna hromatografija visokog kvaliteta. Korišćeni HPLC uslovi bili su: Stanje 1: Stub Rainin Dynamax™, 8 u ODS, 24 x 300 mm, temperatura stuba 40°C, protok 45 ml/min, ispiranje metanol:vođa (70:30), UV detekcija proizvoda na 246 nm. Stanje 2: Stub Rainin Dynamax™, 5 u ODS, 21,6 x 250 mm, temperatura stuba 40°C, protok 5 ml/min, ispiranje acetonitrikvoda (50:50), UV detekcija proizvoda na 246 nm. Stanje 3: Stub Rainin Dynamax™, 8 u ODS, 41 x 250 mm, temperatura stuba 40°C, protok 45 ml/min, ispiranje acetonitril:0,lM vodeni amonijum acetatni pufer (50:50), UV detekcija proizvoda na 235 nm.
Stanje 4: Stub Phenomenx Magellan™, 5 u Ci«silicijum dioksid, 41 x 250 mm, temperatura stuba 40°C, protok 45 ml/min, ispiranje jednim gradijentom acetonitril : 0,IM vodeni amonijum acetatni pufer (30:70 do 95:5 tokom 10 min), UV detekcija proizvoda na 220 nm.
Stanje 5: Stub Phenomenx Magellan™, 5 u ODS, 21,2 x 150 mm, temperatura stuba 40°C, protok 20 ml/min, ispiranje jednim gradijentom acetonitril : 0,1M vodeni amonijum acetatni pufer (5:95 do 95:5 tokom 20 min), UV detekcija proizvoda na 215 nm.
Stanje 6: Stub Phenomenx Magellan™, 5 u ds silicijum dioksid, 4,6 x 150 mm, temperatura stuba 40°C, protok 1 ml/min, ispiranje jednim gradijentom acetonitril: 0,1 M vodena heptansulfonska kiselina (10:90 do 90:10 tokom 30 min), UV detekcija proizvoda na 220 nm.
Stanje 7: Stub Phenomenx Magellan™, 5 u C\$silicijum dioksid, 21,2 x 150 mm, temperatura stuba 40°C, protok 20 ml/min, ispiranje jednim gradijentom acetonitril: 0,05 vodeni amonijum acetatni pufer (50:50 tokom 15 min pa 50:50 do 90:10 tokom 5 min), UV detekcija proizvoda na 220 nm.
Stanje 8: Stub Phenomenx Magellan™, 5 u ds silicijum dioksid, 21,2 x 150 mm, temperatura stuba 40°C, protok 20 ml/min, ispiranje jednim gradijentom acetonitril : 0,1 IVI vodeni amonijum acetatni pufer (15:85 do 85:15), UV detekcija proizvoda na 220 nm.
Stanje 9: Stub Phenomenx Magellan™, ODS, 10 x 150 mm, temperatura stuba 40°C, protok 5 ml/min, ispiranje jednim gradijentom acetonitril : 0,1M vodeni amonijum acetatni pufer (5:95 do 30:70 tokom 5 min pa 30:70 sledećih 20 min), UV detekcija proizvoda na 225 nm.
Stanje 10: Stub Phenomenx Magellan™, dg silicijum dioksid, 21,2 x 150 mm, temperatura stuba 40°C, protok 20 ml/min, ispiranje jednim gradijentom acetonitril : 0,IM vodeni amonijum acetat (5:95 do 40:60 tokom 5 min pa 40:60 sledećih 25 min), UV detekcija proizvoda na 210 nm.
Stanje 11: Stub Phenomenx Magellan™, ODS, 10 x 150 mm, temperatura stuba 40°C, protok 5 ml/min. ispiranje jednim gradijentom acetonitril : voda (5:95 do 55:45 tokom 5 min), UV detekcija proizvoda na 210 nm.
Azabicikli u obliku slobodne baze mogu se dobiti, na primer, od soli hidrohlorida ili acetata na sledeći način. So (0,3 mmol) rastvorena je u dihlormetanu (20 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata (20 ml). Osnovna je mešavina izdvojena a vodeni je sloj ekstrahovan dihlormetanom (2 x 20 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (Na2S04) i koncentrovani pod vakuumom da bi se dobila slobodna baza.
SPE kapsula se odnosi na kapsulu za izvlčačenje čvrste faze. Mogu se komercijalno nabaviri od Varian(Mega Bond Elut(s)) ili od Isolute™.
Primer 1
N-{ 3-[ 6- metil- 3-( 3- fenilpropin- 3- azabiciklo[ 3J, 01heks- 6- il1fenil) metansulfonamid
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1,0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 8, 28 mg, 0.09 mmol) u dihlormetanu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je piridin (20 ul, 0,24 mmol) pa onda metansulfonilhlorid (25 ul, 37 mg, 0,32 mmol) tokom 5 min. Smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature pa je mešana 2 časa. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (5 g), ispran sa 80:20:1 rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (18 mg, 52%).
NMR (CDCI3) 5: 1,56 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,80 (d, 211), 3.01 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 7,01 (d, IH), 7,07 (m, 2H), 7,14-7,3 (m, 6H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 385,4; C22H28N2SO2+ H zahteva 385,2.
Primer 2
So N-( 3- r6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklol3, l, 01heks- 6- iHfeniU
metansulfonamid acetata
N-{3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabicikIo[3,l,0]heks-6-il]fenil} metansulfon-amid (Primer 1, 260 mg, 0,67 mmol) prečišćen je pripremnom HPCL (stanje 3). Kombinovanje i isparavanje čistih frakcija dalo je traženo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (87 mg).
NMR (CDCI3) 5: 1,45 (s, 3H), 1,93 (m, 5H), 2,09 (s, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3,46 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,10-7,33 (m,7H).
Primer 3
N-{ 3-[ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklo|" 3, l, 01heks- 6- il1fenilletansulfonamid
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 8, 110 mg, 0,36 mmol) u dihlormetanu (4 ml), na 0°C pod azotom dodan je piridin (56 ul, 0,72 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem etansulfonilhlorid (67 ul, 92 mg, 0,72 mmol). Smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature pa je mešana 16 časova. Dodane su sledeće količine piridina (56 ul, 0,72 mmol) i etansulfonilhlorida (67 ul, 92 mg, 0,72 mmol) pa je smeša mešana 2 časa. Sirova je smeša prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida (40 g), ispran sa 80:20:1 rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (48 mg, 34%).
NMR (CDC13) 5: 1,39 (t, 3H), 1,57 (s, 311), 1,76 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,80 (d, 2H), 3.04 (d, 2H), 3,12 (q, 3H), 6,97-7,11 (m, 3H), 7,11-7,33 (m, 6H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 399,2; C23H3oN2S02+ H zahteva 399,2
Primer 4
N-{ 3-[ 3-( 3- cikloheksilpropil)- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1, 01heks- 6- il1feniU
metansulfonamid
Rastvoru 3-[3-(3-cikloheksilpropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1 .()]heks-6-il ] fenilamina (Preparat 10, 25 mg, 0,08 mmol) u dihlormetanu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je piridin (20 ul, 0,24 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem metansulfonilhlorid (25 ul, 37 mg, 0,32 mmol). Smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature pa je mešana 90 min. Dodan je sledeći metansulfonilhlorid (10 ul, 15 mg, 0,13 mmol) pa je smeša mešana 1 čas. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (5 g), ispran sa 80:20:1 rastvorom etilacetata:heksana: amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (18 mg, 58%).
NMR (CDCI3) 6: 0,90 (m, 2H), 1,06-1,31 (m, 6H), 1,43 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,60-1,76 (m, 7H), 2,43 (t, 2H), 2,81 (d, 2H), 3,01 (s, 3H), 6,98-7,10 (m, 3H), 7,24 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<*>] 391,5; C22H34N2SO2+ H zahteva 391,2
Primer 5
N-( 3-[ 3-( 3- cikloheksilpropil)- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1, 01heks- 6- il1fenill etansulfonamid
Rastvoru 3-[3-(3-cikloheksiIpropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 10, 25 mg, 0,08 mmol) u dihlormetanu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je piridin (20 ul, 0,24 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem etansulfonilhlorid (25 ul, 34 mg, 0,26 mmol). Smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature pa je mešana 1,5 h. Dodan je sledeći metansulfonilhlorid (25 ul, 34 mg, 0,26 mmol) pa je smeša mešana 2 časa. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (5 g), ispran sa 80:20:1 rastvorom etilacetata:heksana: amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (21 mg, 65%).
NMR (CDCI3) 5: 0,90 (m, 2H), 1,06-1,31 (m, 611), 1,37 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,51 (s.3H), 1,60-1,76 (m, 7H), 2,43 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,03 (s, 3H). 6,98-7,10 (m, 3H), 7,24 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 405,6; C23H36N2SO2+ H zahteva 405,3
Primer 6
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3, 1. 0) heks- 6- il) feninmetansulfonamid
Rastvoru 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 200 mg, 0,735 mmol) u dihlormetanu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je piridin (0,15 ml, 1,80 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem metansulfonilhlorid (0,11 ml, 158 mg, 1,38 mmol). Smeša je mešana 48 h, koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa 90:10:1 rastvorom etilacetata:heksana: amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (212 mg, 82%).
NMR (CDC13) 5: 0,90 (t, 3H), 1,28 (m, 6H), 1,47 (s, 311), 1,54 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 7,02 (d, IH), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,22 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 351,1; Ci9H30N2SO2+ H zahteva 351,2
Primer 7
N- r3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1, 0jheks- 6- il) fenil]- 1- etansulfonamid
Rastvoru 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1,0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 200 mg, 0,735 mmol) u dihlormetanu (5 ml), na sobnoj temperaturi dodan je piridin (0,15 ml, 1,84 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem etansulfonilhlorid (0,131 ml, 177 mg, 1,38 mmol). Smeša je mešana 48 h, koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa 90:10:1 rastvorom etilacetata:heksana: amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (140 mg, 52%).
NMR (CDC13) 5: 0,90 (t, 3H), 1,28 (m, 6H), 1,34 (t, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,11 (q, 2H), 3,20 (m, 2H), 7,02 (d, IH), 7,04-7,15(m, 2H), 7,21 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<*>] 365,3; C2oH32N2S02+ H zahteva 365,2
Rastvoru 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 200 mg, 0,735 mmol) u dihlormetanu (5 ml), na sobnoj temperaturi dodan je piridin (0,15 ml, 1,84 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem propansulfonilhlorid (0,16 ml, 202 mg, 1,42 mmol). Smeša je mešana 48 h, koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa 90:10:1 rastvorom etilacetata:heksana: amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (40 mg, 14%).
NMR (CDC13) 8: 0,90 (t, 3H), 1,02 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,77 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,93-3,07 (m, 4H), 6,97-7,09 (m, 3H), 7,22 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 379,2; C21H34N2SO2+ H zahteva 379,2
Primer 9
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3, l, 0"| heks- 6- il) fenil]- 3- piridinsulfonamid
Rastvoru 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 200 mg, 0,735 mmol) u dihlormetanu (5 ml), na sobnoj temperaturi dodan je piridin (0,196 ml, 2,42 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem 3-piridinsulfonilhlorid (198 mg, 1,21 mmol). Smeša je mešana 48 h, koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa 90:10:1 rastvorom etilacetata:heksana; amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo naranđžastog ulja (200 mg, 60%).
NMR (CDCI3) 6: 0,89 (t, 3H), 1.30 (m, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,52 (m. 2H), 1,77 (s, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,11 (m, 2H), 6,91-7,04 (m, 3H), 7,13 (t, IH), 8,06 (d, IH), 8,73 (d, IH), 8,94 (s, IH)
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 414,2; C23H31N2SO2+ H zahteva 414,2
Primer 10
SoN-( 3- r6- etil- 3-( 3- fenilpropin- 3- azabiciklor3. 1, 01heks- 6- infenin
metansulfonamid acetata
Rastvoru 3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 18, 500 mg, 1,56 mmol) u dihlormetanu (20 ml), na 0°C pod azotom dodan je piridin (0,20 ml, 2,6 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem metansulfonilhlorid (0,20 ml, 300 mg, 2,6 mmol). Smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 18 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (25 g), ispran sa 70:30:1 rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja. Ono je potom prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 3). Kombinovanje i isparavanje čistih frakcija dalo je traženo jedinjenje u vidu čvrste bele supstance (140 mg, 20%).
NMR (CDC13) 5: 0,82 (t, 3H), 1,76 (q, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,05 (m, 5H), 2,65 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,50 (d, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,14-7,33 (m, 6H)
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 399,1; C23H30N2SO2+ H zahteva 399,2
Primer 11
SoN-{ 3- r6- etil- 3-( 3- fenilpropilV3- azabicikio[ 3, l, 0] heks- 6- illfenil}- l-
etansulfonamid acetata
Rastvoru 3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 18, 500 mg, 1,56 mmol) u dihlormetanu (10 ml), na 0°C pod azotom dodan je piridin (0,20 ml, 2,6 mmol) pa je onda tokom 5 min dodavan ukapavanjem etansulfonilhlorid (0,20 ml, 0,27 g, 2,1 mmol). Smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 18 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (25 g), ispran sa 50:50:1 rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja. Ono je potom prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 3). Kombinovanje i isparavanje čistih frakcija dalo je traženo jedinjenje u vidu čvrste bele supstance (120 mg, 17%).
NMR (CDClj) 8: 0,80 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,74 (q, 2H), 1.89 (m. 2H), 1,99 (m, 5H), 2,62 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,81 (d, 2H), 3,08 (q, 2H). 3,43 (d, 2H), 6,97 (d, IH), 7,07-7,37
(m, 8H)
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 413,1; C24H32N2S02+ H zahteva 413,2
Primer 12
N- f3-( 6- etil- 3- heksil- 3- azabiciklo[ 3, l, 01heks- 6- il) fenil1metansulfonamid
Rastvoru 3-(6-etiI-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Prepa-rat 20, 500 mg, 1,56 mmol) u piridinu (5 ml), na 0°C pod azotom dodavanje ukapavanjem tokom 5 min metansulfonilhlorid (0,20 ml, 0,30 g, 2,6 mmoi). Smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 18 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (25 g), ispran sa 50:50:1 rastvorom etilacetata:heksana: amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (180 mg, 33%).
NMR (CDClj) 8: 0,85 (t, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (q, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 7,00-7,13 (m, 3H), 7,24 (t, 111).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 365,1; C20H32N2SO2+ H zahteva 365,2
Primer 13
N-|" 3-( 6- etil- 3- heksil- 3- azabiciklo[ 3, l , 01heks- 6- il) fenil1metansulfonamid
Rastvoru 3-(6-etil-3-heksil-3-azabiciklo[3.I.0]heks-6-il)fenilamina (Prepa-rat 20, 500 mg, 1,56 mmol) u piridinu (5 ml), na 0°C pod azotom dodavan je ukapavanjem tokom 5 min etansulfonilhlorid (0,25 ml, 0,34 g, 2,6 mmol). Smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 18 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (25 g), ispran sa 50:50:1 rastvorom etilacetata:heksana: amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (150 mg, 31%).
NMR (CDCb) 6: 0,80 (t, 3H), 0,88 (t, 3h), 1,29 (m, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,44 (m. 2H), 1,77 (m, 2H), 1,93 (q, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,10 (q, 2H), 7,02-7,29 (m, 4H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 379,1; C2,H34N2S02+ H zahteva 379,2
Primer 14
N-[ 3-( 3-( 3- fenilpropin- 3- azabiciklof3, l, 01heks- 6- il) fenil1metansulfonamid
Rastvoru 3-[3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 25, 34 mg, 0,11 mmol) u dihlormeanu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je piridin (20 ul, o,24 mmol) a potom metansulfonilhlorid (13 mg, 10 ul, 0,11 mmol). Smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 1,5 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (5 g), ispran sa 80:20:1 rastvorom etilacetata:heksana: amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (29 mg, 71%).
NMR (CDC13) 8: 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,16 (t, IH), 2,42 (m, 4H), 3,19 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,12 (m, IH), 7,24 (m, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 244,4; C,7H25N + H zahteva 244,2
Primer 15
3- heksil- 6- fenil- 3- azabiciklo[ 3. 1 . Ojheksan
U rastvor 3-heksil-6-fenil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona )preparat 27, 40mg, O.ISmmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2ml) na sobnoj temperaturi pod azotom, u kapima je dodat rastvor litijum aluminijum hidrida 1.0M u tetrahidrofuranu (0.3ml, 0.3mmol), zatim je smeša zagrevana 4 sata na 60°C, ohlađena i mešana još 64 sata na sobnoj temperaturi. Pažljivo je dodata voda (30ml), zatim je smeša ekstrahovana etil acetatom (2x25ml). Kombinovani ekstrakti su isprani vodom (30ml), osušeni (Na2S04), profiltrirani i koncentovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (1.5g) eluiranjem sa rastvorom 80:20:1 etil acetat:heksan:amonijak. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao bledo žuto ulje (14mg, 38%).
NMR (CDC135: 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.65 (s, 2H), 2.16 (t, IH), 2.42 (m, 4H), 3.19 (d, 2H), 7.04 (d,2H), 7.12 (m, IH), 7.24 (m, 2H)
MS (APCI): m/z [MH+] 244.4; C17H25N + H zahteva 244.2
Primer 16
So N-( 3-[ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklo[ 3, 1. 01heks- 6- il1feniUbenzensulfonamid
acetata
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 8, 200 mg, 0,65 mmol) u piridinu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je benzensulfonilhlorid (172 mg, 0,98 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodani su voda (5 ml) i dihlormetan (5 ml) pa je smeša mešana 30 min. Organska je faza ispirana 30 min vodom (5 ml), izdvojena, sušena (MgSO.0, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa 20:80:1 rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen pripremnom HPLC (stanje 4). Kombinovanjem i isparavanjem odgovarajućih frakcija dobilo se traženo jedinjenje u vidu bledo mrke čvrste supstance (5 mg, 2%).
NMR (CDC13) 8: 1,39 (s, 3H), 1,84 (s, 2H), 1,89 (in, 2H), 2,06 (t, 3H), 2,65 (m, 4H). 2,90 (d, 2H), 3,23 (br.d, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,97 (d, IH), 7,07-7,35 (m, 6H), 7,43 (m, 2H), 7,52 (m, IH), 7,73 (d, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 447,2; C27H30N2O2S+ H zahteva 447,2
Primer 17
SoN, N- dimetil- Nl-{ 3- r6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklor3, LO| heks- 6- il1fenill
sulfamid acetata
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 8, 200 mg, 0,65 mmol) u piridinu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je dimetilsulfamoil (140 mg, 0,98 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodani su voda (5 ml) i dihlormetan (5 ml) pa je smeša mešana 30 min. Organska je faza ispirana 30 min vodom (5 ml), izdvojena, sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880) (20:80:1 potom 50:50:1). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen pripremnom HPLC (stanje 4). Kombinovanjem i isparavanjem odgovarajućih frakcija dobilo se traženo jedinjenje u vidu bledo mrke čvrste supstance (7 mg, 3%).
NMR (CDCb) 8: 1,46 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,94 (s, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 2,92 (m, 2H), 3,27 (br.d, 2H), 6,95-7,07 (m, 4H), 7,14-7,33 (m, 5H).
MS (termosprej): M/Z [MH<*>] 414,3; C23H3,N202S+ H zahteva 414,2
Primer 18
So N-{ 3-[ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklor3, L01heks- 6- il| fenii} propan-
sulfonamid acetata
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 8, 200 mg, 0,65 mmol) u piridinu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je n-propansulfonil hlorid (140 mg, 0,98 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodani su voda (5 ml) i đihlormetan (5 ml) pa je smeša mešana 30 min. Organska je faza ispirana 30 min vodom (5 ml), izdvojena, sušena (MgSO*), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880) (20:80:1 potom 50:50:1). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen pripremnom HPLC (stanje 4). Kombinovanjem i isparavanjem odgovarajućih frakcija dobilo se traženo jedinjenje u vidu bledo mrke čvrste supstance (11 mg. 4%).
NMR (CDC13) 5: 1,04 (t, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,84 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,54-2,70 (m, 41-1), 2,95 (d, 2H), 3,08 (m, 4H), 7,00-7,12 (m, 3H), 7,12-7,32 (m, 6H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 413,3; C24H32N2O2S+ H zahteva 413,2
Primer 19
SoN- r3- f6- metil- 3-( 3- fenilpropin- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- infeniU- 3. 5- dimetil- 4-
izoksazolsulfonamid acetata
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 8, 200 mg, 0,65 mmol) u piridinu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je 3,5-đimetilizoksazolsulfonil hlorid (190 mg, 0,98 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodani su voda (5 ml) i đihlormetan (5 ml) pa je smeša mešana 10 min. Organska je faza ispirana vodom (5 ml), izdvojena, sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880) (20:80:1 potom 60:40:1). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen pripremnom HPLC (stanje 4). Kombinovanjem i isparavanjem odgovarajućih frakcija dobilo se traženo jedinjenje u vidu bledo mrke čvrste supstance (18 mg, 6%).
NMR (CDClj) 8: 1,42 (s, 3H), 1.87 (br.s, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). 2,43 (s, 3H), 2,55-2,76 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 6,91 (d, IH), 7,00 (s, IH), 7,05 (d, IH), 7,13-7,34 (m, 6H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 466,3; C26H31N3O3S+ H zahteva 466,2
Primer 20
N- n-[ 6- metil- 3-( 3- efnilpropil)- 3- azabiciklo[ 3, l, 0] heks- 6- il1feniU- 2- metoksi- l-etansulfonamid
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 8, 200 mg, 0,65 mmol) u piridinu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je 2-metoksi-l-etansulfonil hlorid (J. Chem. Soc, 1968, 2895; 155 mg, 0,98 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodani su voda (5 ml) i đihlormetan (5 ml) pa je smeša mešana 10 min. Organska je faza ispirana vodom (5 ml), izdvojena, sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880) (20:80:1 potom 60:40:1). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen pripremnom HPLC (stanje 4). Kombinovanjem i isparavanjem odgovarajućih frakcija dobilo se traženo jedinjenje u vidu bledo mrke čvrste supstance (3 mg, 1%).
NMR (CDCI3) 8: l,55'(s, 3H), 1,82 (m. 4H), 2,55 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2.80-3,05 (br.m. 4H), 3,23 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 7,00-7,33 (m, 9H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 429,3; C24H32N2O3S+ H zahteva 429,2
Primer 21
SoN-{ 3- r6- metil- 3-( 3- fenilpropin- 3- azabiciklof3. 1, 01heks- 6- illfenill-( fenil) metansulfonamid acetata
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenilamina (Preparat 8, 200 mg, 0,65 mmol) u piridinu (2 ml), na 0°C pod azotom dodan je a-toluensulfonil hlorid (186 mg, 0,98 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dodani su voda (5 ml) i đihlormetan (5 ml) pa je smeša mešana 10 min. Organska je faza ispirana vodom (5 ml), izdvojena, sušena (MgSO-O, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (10 g), ispran sa rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880) (20:80:1 potom 60:40:1). Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je dalje prečišćen pripremnom HPLC (stanje 4). Kombinovanjem i isparavanjem odgovarajućih frakcija dobilo se traženo jedinjenje u vidu bledo mrke čvrste supstance (3 mg, 1%).
NMR (CDC13) 5: 1,48 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,96 (d, 2H), 3,16 (br.d, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,93-7,06 (m, 3H), 7,14-7,40 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 461,3; C28H32N2O3S+ H zahteva 461,2
Primer 22
N- r3-( 3- benzil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3, l, 01heks- 6- illfenil} metansulfonamid
Rastvoru 3-(3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenilamina (Preparat 30, 1,58 g, 5,68 mmol) u piridinu (10 ml), na 0°C pod azotom dodan je metansulfonil hlorid (0,66 ml, 8,52 mmol) ukapavanjem u rastvor, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi 14 časova. Piridin je isparen u vakuumu a ostatak je podeljen između dihlormetana (50 ml) i razblaženog rastvora vodenog natrijumhidrokarbonata (1 M, 50 ml). Slojevi su razdvojeni a organski je ekstrakt sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (60 g). ispran sa rastvorom etil acetata:heksana (5:95), zatim etilacetata:heksana:trietilamina (5:95:0,1 potom povećano na 80:20:0,1). Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu beličaste čvrste supstance (1 g, 50%).
tt 117-118°C
NMR (CDC13) 8: 1,62 (s, 3H), 1,77 (s, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,07 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,27 (br.s, IH). 7,01 (d. IH), 7,08 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 6H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 356,9; C20H24N2O3S+ H zahteva 357,2
Primer 23
6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 6- r3-( lH- 1. 2, 3- triazol- 5- il) feniil- 3- azabiciklol3. 1. 01heksan
Rastvoru 6-metil-3-(3-fenilpropil)-6-[3-(lH-l,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 41, 32 mg, 0,087 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml), na sobnoj temperaturi dodavanje ukapavanjem u toku nekoliko minuta litijum aluminijum hidrid (0,43 ml, 0,43 mmol, 1,0 M u THF). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 časova pa je gašena pažljivim dodavanjem 2N natrijum hidroksida (0,5 ml) na 0°C. Potom je dodan višak čvrstog natrijumhiđrokarbonata i etil acetat (5 ml) pa je smeša brzo mešana 30 min a potom filtrirana kroz celit ispiranjem sa etil acetatom. Rastvarač je isparen u vakuumu a sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, ispran prvo sa rastvorom etil acetata:heksana (1:1), zatim rastvorom etilacetata:heksana:amonijaka (0,880) (10:90:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (15,0 mg, 48%).
NMR (CDCb) 8: 1,38 (s, 3H), 1,79-1.90 (m, 4H), 2,50 (t, 2H). 2,65 (t, 3H), 2.84 (m. 2H), 3,03 (m, 2H), 7,17-7,40 (m, 7H), 7,60 (d, IH), 7,74 (br.s, IH), 7,97(s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 359,4; C23H26N4+ H zahteva 359,2
Primer 24
3- heksil- 6- metiI- 6- r3-( lH- 1. 2. 3- triazol- 5- infenil1- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan
Rastvoru 3-heksil-6-metil-6-[3-(lH-l,2,3-triazol-4-il)fenii|-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 41, 2,88 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml), na 0°C dodavanje ukapavanjem u toku nekoliko minuta litijum aluminijum hidrid (5,8 ml, 5,76 mmol, 1,0 M u TI-IF). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa pa je gašena pažljivim dodavanjem 2N natrijum hidroksida (3 ml) na 0°C. Potom je dodan etil acetat (15 ml) pa je smeša brzo mešana 30 min a potom filtrirana kroz celit ispiranjem sa etil acetatom. Rastvarač je isparen u vakuumu a sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, ispran prvo sa rastvorom etil acetata:heksana (1:1), zatim rastvorom etilacetata:metanola:amonijaka (0,880) (95:5:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (301 mg, 32% u 2 stepena).
NMR (CDC13) 5: 0,85-0,95 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,42-1,55 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 4H), 7,23-7,40 (m, 2H), 7,58 (d, I H), 7,76 (br.s, IH), 7,98 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 325,0; C20H28N4+ H zahteva 325,2
Primer 25
3- heksil- 6- metil- 6- r3-( 4H- l, 2. 3- triazol- 3- il) fenil1- 3- azabiciklof3. 1. 01heksan.
Rastvoru 3-heksil-6-metil-6-[3-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 43, 220 mg, 0,65 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml), na sobnoj temperaturi dodavanje ukapavanjem u toku nekoliko minuta litijum aluminijum hidrid (1,3 ml, 1,30 mmol, 1,0 M u THF). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa pa je ohlađena na 0°C. Pažljivo je dodavan 2N natrijum hidroksida
(1,0 ml), zatim je dodan etil acetat (10 ml) pa je smeša brzo mešana 30 min a potom filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, ispran rastvorom etilacetata:metanola:amonijaka (0,880) (80:20:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (190 mg, 90%).
NMR (CDC13) 8: 0,82-0,92 (m, 3H), 1,25-1,38 (m, 6H), 1,40 (m, 3H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 7,18-7,38 (m, 2H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,18 (s, 1FI).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 325,1; C20H28N4+ H zahteva 325,2
Primer 26
3- heksil- 6-|" 3-( lH- imidazol- 2- il) fenin- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3, l . Ojheksan
Rastvoru 3-heksiI-6-[3-(lH-imiđazol-2-il)fenil]-metil-6-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 44, 190 mg, 0,56 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml), na sobnoj temperaturi dodavanje ukapavanjem u toku nekoliko minuta litijum aluminijum hidrid (1,1 ml, 1,12 mmol, 1,0 M u THF). Smeša je mešana na temperaturi refluksovanja 1 čas pa je ohlađena na 0°C. Pažljivo je dodavan 2N natrijum hidroksida (1,0 ml), zatim je dodan etil acetat (10 ml) pa je smeša brzo mešana 30 min a potom filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, ispran rastvorom etilacetata:metanola:amonijaka (0,880) (90:10: l) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (140 mg, 74%).
NMR (CDC13) 8: 0,85-0,95 (m, 3H), 1,24-1,36 (m, 6H), 1,39-1,45 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 7,10-7,35 (m, 4H), 7,58 (d, IH), 7.79 (s, 1H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 324,1; C2|H29N3+ H zahteva 324,2
Primer 27
5-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- il)- lH- benzimidazol
Rastvor 2-amino-4-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenilamina (Preparat 48, 112 mg, 0,39 mmol) u mravljoj kiselini (20 ml) zagrevan je 1 čas na temperaturi refluksovanja. Smeša je ohlađena, razblažena vodom (3 ml) a pH podešeno na 10 sa 5N natrijum hidroksidom. Vodeni je sloj ekstrahovan dietil etrom (3x5 ml) i etilacetatom (2x5 ml). Kombinovani su organski slojevi sušeni (MgS04), filtrirani a rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, ispran etilacetatom pa rastvorom eti!acetata:metanola:amonijaka (0,880) (80:20:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (46 mg, 40%).
NMR (CDClj) 8: 0,85-0,95 (m, 3H), 1,22-1,56 (m, 11H), 1,83 (m, 211), 2,50 (t, 2H), 2,92-3,00 (m, 4H), 7,20 (d, IH), 7,50 (s, IH), 7,56 (d, IH), 8,00 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 298,2; C19H27N3+ H zahteva 298,2
Primer 28
5-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabicikio[ 3. 1. 01heks- 6- il)- 2-( trifluorometil)- lH- benzimidazol
Rastvor 2-amino-4-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenilamina (Preparat 48, 99 mg, 0,345 mmol) u trifluorosirčetnoj kiselini (20 ml) zagrevan je 1 čas na temperaturi refluksovanja. Smeša je ohlađena a rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je suspendovan u 2N natrijum hidroksidu a vodeni je sloj ekstrahovan dietil etrom (3x5 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, ispran etilacetatom da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (67 mg, 54%). NMR (CDClj) 8: 0,85-0,95 (m, 3H), 1,25-1,52 (m, 8H), 1,56 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,93-3,00 (m, 4H), 7,30 (d. IH), 7,56 (s, IH), 7,62 (d, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 366,4; C20H26F3N3+ H zahteva 366,2
Primer 29
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3J, 01heks- 6- il) fenil]- 2- metilbenzensulfonamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-iI)fenilamina (Preparat 12, 0,10 g, 0,37 mmol) u piridinu (5 ml), na 0°C obrađen je sa metilbenzensulfonil hloriđom (0,08 g, 0,44 mmol). Reagujuća je smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi, dodana je voda (30 ml) pa je proizvod ekstrahovan dietil etrom (30 ml x 3). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (NaSCU) a potom koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod prečišćen pripremnom HPLC (stanje 5) da bi se dobila so acetata kao smola mrke boje (30 mg, 20%).
NMR (CDCl3,probrani podaci za so acetata) S: 0,9 (m, 3H), 1,1-1,2 (m, 9H), 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,6(s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 6,8-7,09 (m, 8H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 427,3; C25H34N202S + H zahteva 427,2
Primer 30
2- hloro- N- f3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3, L01heks- 6- il) fenil]- benzensulfonamid
Traženo je jedinjenje pripremljeno postupkom prema Primeru 29 zamenom 2-metilbenzensulfonil hlorida sa 2-hlorobenzensulfonil hlorida (90 mg, 0.44 mmol) da bi se dobila svetio mrka smola (30 mg, 18%).
NMR (CDCl3,probrani podaci za so acetata) 5: 0,9 (m, 3H), 1,1-1,2 (m, 9H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0(m, 2H), 3,4 (m, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,05 (s, IH), 7,1 (t, IH), 7,4 (m, IH), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,0 (d, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 447,3; C24H3iN202S + H zahteva 447,2
Primer 31
4- hloro- N-|" 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3J, 01heks- 6- infenill- benzensulfonamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)feniIamina (Preparat 12, 0,10 g, 0,37 mmol) u piridinu (5 ml), na 0°C obrađen je sa 4-hlorobenzensulfonil hloriđom (90 mg, 0,44 mmol). Reagujuća je smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi, dodana je voda (30 ml) pa je proizvod ekstrahovan dietil etrom (30 ml x 3). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (NaS04) a potom koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod prečišćen pripremnom HPLC (stanje 5). Dobijena so acetata olužena je zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata (20 ml) pa je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SC>4) i koncentrovani pod vakuumom da bi dali bezbojno ulje (20 mg, 13%).
NMR (CDCl3,probrani podaci za so acetata) 8: 0,85 (m, 3H), 1,2-1,35 (m, 6H), 1,4 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,5 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 6,9 (s, IH), 7,0 (d, IH), 7,1 (t, IH), 7,4 (d, 2H), 7,65 (d,2H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 447,3; C24H31CIN2O2S + H zahteva 447,2
Primer 32
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3, l, 01heks- 6- il) fenin- N'- izopropilsulfamid
Traženo jedinjenje pripremljeno postupkom prema Primeru 31 zamenom 4-hlorobenzensulfonil hlorida sa 2-[(hlorosulfonil)amino]propanom (Preparat 49, 70 mg, 0,44 mmol) da bi se dobilo bezbojno ulje (20 mg, 14%).
NMR (CDCl3,probrani podaci za so acetata) 8: 0,85 (m, 3H), 1,15 (d, 6H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,4(m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,55 (m, IH), 4,25 (br, IH), 6,9-7,05 (m, 3H), 7,2 (t, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 394,3; C2iH35N302S + H zahteva 394,3
Primer 33
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3, l, 0] heks- 6- il) fenil]- l- butansulfonamid
Traženo je jedinjenje pripremljeno postupkom prema Primeru 31 zamenom 4-hlorobenzensulfonil hlorida sa 1-butasulfonil hloriđom (69 mg, 0,44 mmol) da bi se dobilo bezbojno ulje (20 mg, 14%).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 393,3; C22H36N2O2S + H zahteva 393,3
Analitička HPLC čistoća: 95%, vreme zadržavanja 17,6 min (stanje 6)
Primer 34
N- p-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il) fenin- l- metil- lH- imidazol- 4-sulfonamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0jheks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,10 g, 0,37 mmol) u piridinu (5 ml), na 0°C obrađen je sa l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil hloriđom (0,08 g, 0,44 mmol). Reagujuća je smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi, dodana je voda (30 ml) pa je proizvod ekstrahovan dihlormetanom (30 ml x 3). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (NaSO^) a potom koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod prečišćen pripremnom HPLC (stanje 5). Dobijena so acetata olužena je zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata (20 ml) pa je ekstrahovana dihlormetanom (2 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Is^SCm) i koncentrovani pod vakuumom da bi dali beličastu čvrstu supstancu (30 mg, 20%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,35 (m, 6H), 1,4 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m. 2H), 2,95 (d, 211), 3,65 (s. 3H), 6,9-7,2 (m, 4H), 7,3 (s, IH), 7,45 (s, 111).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 417,3; C22H32N<)02S + H zahteva 417,2
Primer 35
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) fenil1- 2. 1, 3- benzoksadiazol- 4-sulfonamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-metiI-3-azabicikIo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,10 g, 0,37 mmol) u piridinu (5 ml), na 0°C obrađen je sa 2,l,3-benzoksađiazol-4-sulfonil hloriđom (0,1 g, 0,44 mmol). Reagujuća je smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi, dodana je voda (30 ml) pa je proizvod ekstrahovan dietiletrom (30 ml x 3). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (NaSO<i) a potom koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod prečišćen pripremnom HPLC (stanje 1), bi se dobila beličasta smola (14 mg, 8%).
NMR (CDC13, probrani podaci za so acetata): 0,85 (t, 3H), 1,2-1,30 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8-2,95 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,7 (br, IH), 6,8 (d, IH), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,0 (t, IH), 7,45 (m, IH), 7,9-8,1 (m, 2H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 455,3; C24H30N4O3S + H zahteva 455,2
Primer 36
N-{ 3-[ 6- metil- 3-( 5- metilheksil)- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- illfenili- metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidti (2 ml) dodan je vodeni rastvor natrijumhidrokarbonata (63 mg, 0,75 mmol) i l-bromo-5-metil heksan (37 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2 x 5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SO~4) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (32 mg. 49%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (d, 6H), 1.15-1,6 (m, 811), 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8-3,00 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 7.0-7,1 (m, 3H), 7,2 (t,
IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 365,2; C20H32N2O2S + H zahteva 365,2
Primer 37
N43-( 6- metil- 3- fenetil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) fenil1metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 68 mg, 0,23 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je vodeni rastvor natrijumhidrokarbonata (76 mg, 0,90 mmol) i (2-bromometil)benzen (46 mg, 0,25 mmol). Reagujuća je smeša grejana 17 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (3x6 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na^SCU) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu svetio žutog ulja (35 mg, 41%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,6 (s, 3H), 1,8 (tn, 2H), 2,75-2,85 (m. 4H), 2,9-3,1 (m, 7H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,15-7,3 (m, 6H).
MS (ES): M/Z [MH<*>] 371,0; CziH^O.S + H zahteva 371,2
Primer 38
N- f 3-[ 6- metil- 3-( 2- fenoksietil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01 heks- 6- i U fen i 1} - metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je vodeni rastvor natrijumhidrokarbonata (63 mg, 0,75 mmol) i (2-bromoetoksi)benzen (42 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni preko (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (41 mg, 59%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,5 (s, 311), 1,8 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 9H), 4,05 (m, 2H), 6,85-6,95 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,35 (m, 3H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 387,3; C^H^OjS + H zahteva 387,2
Primer 39
2-([ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo| 3. 1. 01heks- 6- il) anilinolsulfonil) acetamid
Rastvor etil 2-{[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo|3.1.0]heks-6-il)anilino]-sulfonil}acetata (Primer 41, 0,13 g, 0,38 mmol) u amonijaku (2M u metanolu, 3,0 ml, 1,5 mmol) grejan je 12 h na 60°C u hermetički zatvorenoj epruveti. Smeša je ohlađena, koncentrovana u vakuumi pa onda prečišćena hromatografijom na silikagelu, isprana sa metanol:etil acetatom (2:98) da bi se dobio proizvod u vidu svetio žute pene (80 mg, 53%o).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,25-1,4 (m, 5H), 1,4-1,5 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,3 (br, IH), 7,1-7,25 (m, 4H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 394,4; C20H31N3O3S + H zahteva 394,2
Primer 40
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) fenin- 2- metoksi- l- etansulfonamid
Rastvoru 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,11 g, 0,40 mmol) u dihlorometanu (1,5 ml) dodan je piridin (64 mg) u dihlorometanu (0,75 ml) i 2-meloksi-l-etansulfonil hlorid (J. F. King, Y. L. Lam, S. Kronieczny, J. Am. Chem, Soc, 1992, 114 (5), 1734; 0,96 g, 0.60 mmol). Reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 h a potom koncentrisana u vakuumu. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na silikagelu, ispran etil acetatom:2M amonijakom u metanolu (99:1).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0.9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H). 1.45 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 211). 3.0 (m, 2H). 3,2 (m, 2H). 3.4 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 6,95-7.15 (m, 311). 7,25 (m. 111).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 395,2; C21H34N2O3S + H zahteva 395,2
Primer 41
Etil 2-{ f3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) anilinolsulfoniUacetat
Rastvoru 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,50 g, 1,84 mmol) u dihlorometanu (5,0 ml) dodan je piridin (0,27 ml) u dihlorometanu (2,5 ml) i etil (2-hlorosulfonil)acetat (J. E. Oliver, A.B. DeMilo, Svnthesis, 1975, 321, 0,48 g, 2,5 mmol). Reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi 8 h, dodan je vodeni rastvor natrijumhidrokarbonata (10 ml), organski su slojevi odvojeni a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dihlorometanom (2 x 10 ml). Kombinovani su slojevi sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi su ekstrakti prečišćeni hromatografijom na silikagelu, isprani etil acetatom/heksanom (10:1) da bi se dobilo bezbojno ulje koje se stvrdnulo posle hlađenja (0,70 g, 91%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H). 1,2-1.4 (m, 9H), 1,4 (m, 211), 1,5 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H). 3,85 (s, 211), 4,25 (q, 2H), 7,05-7,2 (m, 4H),
MS (ES): M/Z [MH<+>J 423,2; C22H34N2O4S + H zahteva 423,2
Primer 42
N-( 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. l. 01heks- 6- il) fenil]- 2- propansulfbnamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,75 g, 0,28 mmol) u piridinu (1,5 ml) ohlađen na 0° obrađen je sa 2-propansulfonil hloriđom (0,05 g. 0,33 mmol). Reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a sirov crven ostatak prečišćen je hromatografijom na silikagelu (5), ispran sa heksanom:etil acetatom:0,880 amonijakom (50:50:0,5) da bi se dobio proizvod u vidu svetko zelene smole (15 mg, 14%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (t, 3H), 1,05-1,15 (m, 12H), 1,2-1,35 (m, 5H), 1,8 (m. 2H), 2,5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, IH), 6,95-7,1 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H),
MS (ES): M/Z [MH<+>J 379,4; C2,H34N202S + H zahteva 379,2
Primer 43
N-( 3-[ 3-( 5- cijanopentil)- 6- metil- 3- azabiciklo^
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenii]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je vodeni rastvor natrijumhidrokarbonata (63 mg, 0,75 mmol) i 6-bromoheksannitril (36 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni preko (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (32 mg, 49%).
NMR (CDCh, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,4-1,6 (m, 7H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 5H), 6.95-7,1 (m, 3H), 7,25 (t,
IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 362,2; C19H27N3O2S + H zahteva 362,2
Primer 44
N-{ 3- f6- metil- 3-( 4, 4, 4- trilfuorobutil)- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6-il 1fenil}-
metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je vodeni rastvor natrijumhidrokarbonata (63 mg, 0,75 mmol) i 4-bromo-1,1,1 - trifluorobutan (40 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pre no što je dodana sledeća količina 4-bromo- 1,1,1-trifluorobutana (40 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2 x 5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni preko (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0.880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (29 mg, 43%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,5 (s, 3H), 1,65-2,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,2 (m. IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 377,3; C17H23F3N2O2S + H zahteva 377,2
Primer 45
N-( 3-[ 6- metil- 3-( 3- fenoksipropil)- 3- azabiciklol3. 1. 01heks- 6- iHfenil|- metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je vodeni rastvor natrijumhidrokarbonata (63 mg, 0,75 mmol) i 3-fenoksipropil bromid (45 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni preko (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (40 mg, 55%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,85-6,95 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,35 (m, 3H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 401,3; C22H28N2O3S + H zahteva 401,2
Primer 46
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- il) fenir|- izohinolinsulfonamid
Rastvor 3-(3-heksiI-6-metil-3-a7iibiciklof3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,10 g, 0,37 mmol) u piridinu (5 ml), ohlađen na 0°C obrađen je sa 5-izohinolinsulfonil hloriđom (0,10 g, 0,44 mmol). Reagujuća je smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi pre dodavanja još 5-izohinolinsulfonil hlorida (0,05 g, 0,22 mmol)., dodana je voda (30 ml) pa je proizvod ekstrahovan dihlormetanom (30 ml x 3). Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a sirov crven ostatak je rastvoren u dihlormetanu (20 ml) i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata (20 ml) pa je vodena faza ekstrahovana dihlormetanom (2 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (NaSCU) a potom koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na silikagelu (5 g), ispran heksanom:etilacetatom:0,00 amonijakom (30:70:0,5 pa 0:100:05) da bi se dobio proizvod u vidu žute smole (90 mg, 52%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,2-1,35 (m, 9H), 1,3-1,6 (m, 411), 2,45 (m, 2H), 2,8-3,0 (br, 3H). 6,75 (d, IH), 6,8 (s, IH), 6,9 (d. IH). 7,0 (t, IH), 7,6 (t, IH), 8,15 (d, IH), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,6 (m, IH), 9,3 (m, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>j 464,2; Č27H33N3O2S + H zahteva 464,2
Primer 47
N-| 3-( 3- heksil- 6- izopropil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- il) fenill- metansulfonamid
Mešanom rastvoru 3-(3-heksil-6-izopropil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)anilina (Preparat 61, 0,17 g, 0,57 mmol) u dihlormetanu (5 ml) pod azotom dodan je piridin (0,07 ml, 0,91 mmol) pa je reagujuća smeša ohlađena na -5"C. Ukapavanjem je dodan metansulfonil hlorid (0,05 ml, 0.68 mmol) tako daje unutrašnja temperatura održavana na ispod -2°C. Reagujuća je smeša mešana 3 časa pa je obrađena vodom (40 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 50 ml). Kombinovani se organski ekstrakti iisprani slanim rastvorom (50 ml), sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo ulje boje ćilibara. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na jednoj Biotage Flashl2M™ kapsuli punjenoj silikagelom (8 g), pa je proizvod ispran etil acetatom/0,880 amonijakom (99:1) da bi se dobio prečišćen proizvod (0,12 g, 56%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8 (d, 6H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,25 (m, 4H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 379,0; C27H33N3O2S + H zahteva 379,2.
Primer 48
N-[ 3-( 3- heksil- 6- propil- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- il) fenil1metansulfonamid
Mešanom rastvoru 3-(3-heksil-6-izopropil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)anilina (Preparat 61, 1.0 g, 3,32 mmol) u dihlormetanu (52 ml) pod azotom dodan je piridin (53 ul, 6,56 mmol) pa je reagujuća smeša ohlađena na 0°C. Ukapavanjem je dodan metansulfonil hlorid (280 ul, 3,61 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Sirov je ostatak rastvoren u dihlormetanu : 2M rastvoru amonijaka u metanolu (80:20), filtriran kroz sloj silikagela a potom kroz filtarsku brizgalicu da bi se dobila hidrohloridna so koja je obrađena sa 0,880 amonijakom : vodom (1:3) i ekstrahovana dietiletrom. Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (NajSC^) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo narandžasto ulje (1,18 g, 94%). NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8-1,0 (m, 6H), 1,2-1,4 (m, 8H), 1,45 (m, 2H), 1,8 (m, 211), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 5H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (t, IH).
MS (APCI): M/Z [MH<1>] 379,1; C21H34N2O2S + H zahteva 379,2.
Primer 49
3- heksil- 6- metil- 6-| 3-( 2- piridil) fenil1- 3- azabiciklof3. 1. 01heksan
3-heksil-6-metil-6-[3-(2-piridinil)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (Preparat 68, 33 mg. 0,09 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (10 ml) na 0°. Litijum aluminijum
hidrid (IM u tetrahidrofuranu, 0,2 ml, 0,2 mmol) dodan je pod azotom pa je reagujuća smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša gašena dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksida (2N, 0,4 ml), i potom Čvrstog natrijumhidrokarbonata i etil acetata. Reagujuća je smeša intenzivno mešana a potom filtrirana kroz Celite<®>. Filtrat je kondenzovan u vakuumu a ostatak je hromtografisan na silikagelu, ispran etil acetatom, da bi se dobio proizvod u vidu bezbojnog ulja (13 mg, 41%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1.55-1,65 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2Fi), 3,0 (m, 211). 7,2-7.4 (m. 411), 7.7-7,8 (m, 2H), 7,9 (m, IH), 8,7 (m, IH).
MS (TSP): M/Z [MH<+>] 335,6; C23H30N2+ H zahteva 335,2.
Primer 50
3- heksil- 6- metil- 6-[ 3-( 2- tienil) fenil1- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heksan
3-heksil-6-metil-6-[3-(2-tienil)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (Pre-parat 69, 64 mg, 0,19 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (20 ml) na 0°. Litijum aluminijum hidrid (IM u tetrahidrofuranu, 0,4 ml, 0,4 mmol) dodan je pod azotom pa je reagujuća smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša gašena dodavanjem vodenog rastvora natrijum hidroksida (2N, 0,8 ml), i potom čvrstog natrijumhidrokarbonata i etil acetata. Reagujuća je smeša intenzivno mešana a potom filtrirana kroz Celite<®.>Filtrat je kondenzovan u vakuumu a ostatak je hromatografisan na silikagelu. ispran heksanom : etil acetatom, da bi se dobio proizvod u vidu bezbojnog ulja (66 mg, 64%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 611), 1,45 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 7,0 (t, 111), 7,15 (d. IH), 7,2-7,35 (m, 311), 7,4 (d, IH), 7.5 (s, IH).
MS (TSP): M/Z [MH<+>] 340,3; C22H29NS + H zahteva 340,2.
Primer 51
6-(3-h lorofenil)- 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo|" 3. 1. 0| heksan
Rastvor natrijum nitrita (97 mg, 1,4 mmol) rastvorenog u vodi (2 ml) dodan je 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilaminu (Preparat 12, 0,17 g, 0,61 mmol) rastvoren u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini (2,0 M, 2 ml) tokom nekoliko minuta na 0°C. Posle 30 min na 0°C reagujuća je smeša dodana bakar (I) hloridu (1,57 g, 15,8 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini, Posle 45 min mešanja reagujuće smeše na sobnoj temperaturi, reagujuća je smeša zagrejana na 90°C u toku 5 min. Reagujuća je smeša opreuno sipana na čvrst, prethodno ovlažen natrijumhidrokarbonat, pa je proizvod ekstrahovan prvo dietiletrom a onda etilacetatom. Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) a onda koncentrisani u vakuumu. Sirov je ostatak hromatografisan na silikagelu, ispran heksanom : etilacetatom (8:1) da bi se dobio proizvod (69 mg, 39%).
NMR (CDCt3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (TSP): M/Z [MH<+>] 292,2; Ci8H26ClN + H zahteva 292,2.
Primer 52
3- heksil- 6-[ 3-( lH- imidazol- 5- il) fenil1- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan
Rastvoru 3-heksil-6-[3-(lH-imidazol-5il)fenil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]-heksan-2-on (Preparat 75, 21 mg, 62,3 umol) u tetrahidrofuranu (1,5 ml) na sobnoj temperaturi dodavanje tokom 2 min litijum aluminijum hidrid (IM u tetrahidrofuranu, 0,12 ml, 0,12 mmol). Reagujuća je smeša mešana 30 min na sobnoj temperaturi pa zatim je grejana 2 h na temperaturi refluksovanja pre no što je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodani su vodeni rastvor natrijum hidroksida (1 M, nekoliko kapi) i višak etilacetata pa zatim čvrst natrijum hidrokarbonat. Reagujuća je smeša intenzivno mešana 1 h pre filtriranja. Matični je rastvor koncentrovan u vakuumu a sirov je ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran etil acetatom pa etil acetatom : metanolom (80:20) da bi se dobio proizvod u vidu bezbojne polućvrste supstance (15 mg, 75%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,85-3,0 (m, 4H), 7,15 (d, IH), 7,2-7,35 (m, 211), 7,5 (m, IH), 7,65 (m, IH), 7,7 (s, IH).
MS (ES): M/Z [MH<*>] 324,3; C21H29N3+ H zahteva 324,2.
Primer 53
3- benzil- 6- metil- 6-( 3- piridinil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heksan
Rastvoru 3-benzil-6-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (Preparat 77, 1,0 g, 3,42 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) dodan je litijum aluminijum hidrid (IM u tetrahidrofuranu, 13,7 ml, 14,0 mmol). Reagujuća je smeša grejana na temperaturi refluksovanja 2 h, hlađena na sobnu temperaturu tokom 16 h pa onda refluksovana još 3 h. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodan je vodeni rastvora natrijum hidroksida (5N, 14 ml) i potom etil acetat (20 ml). Reagujuća je smeša filtrirana kroz Celite<®>i filtrat je kondenzovan u vakuumu. Sirov je ostatak je hromatografisan na silikagelu, ispran metanolom:dihlormetanom:0.880 amonijakom (2:97:1 do 5:94:1) da bi se dobio proizvod (0,30 g, 33%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,2 (s, 3H), 1,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,6 (m, IH), 8,5-8,6 (m, 2H). MS (TSP): M/Z [MH<+>] 265,1; C]8H20N2+ H zahteva 265,2.
Primer 54
3- heksil- 6- metil- 6-( 3- piridinil)- 3- azabiciklo[ 3. 1 . Olheksan
Rastvoru 3-heksil-6-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (Preparat 78, 0,22 g, 0,78 mmol) u tetrahidrofuranu (15 ml) dodan je litijum aluminijum hidrid (1,0 M u tetrahidrofuranu, 1,6 ml, 1,6 mmol). Reagujuća je smeša grejana na temperaturi refluksovanja 3 h pre hlađenja na sobnu temperaturu i mešanja tokom 16 h. Dodana je voda (2 ml) pa etil acetat (5 ml). Reagujuća je smeša filtrirana kroz Celite<®>i kondenzovana u vakuumu. Sirov je ostatak je prečišćen na silikagelu, ispran dihlormetanom:metanolom:0.880 amonijakom (99:0:1 do 89:10:1) da bi se dobio čist proizvod (0,13 g, 64%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1.5 (m. 2H), 1,55 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,85 (m. 2H), 3,05 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 7,55 (m, IH), 8,4 (m, IH), 8,55 (m, IH).
MS (TSP): M/Z [MH<+>] 259,9; C17H26N2+ H zahteva 259,2.
Primer 55
6- metil- 3-( 3- fenil pro pil)- 6-( 3- piridinil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0| heksan
6-metil-3-(3-fenilpropil)-6-(3-piridinil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dionu (Preparat 79, 0,23 g, 0,72 mmol) rastvorenom u tetrahidrofuranu (15 ml) dodan je litijum aluminijum hidrid (1,0 M u tetrahidrofuranu, 1,4 ml, 1,4 mmol). Reagujuća je smeša grejana na temperaturi refluksovanja 4 h pre hlađenja na sobnu temperaturu i dodavanja vod5 (2 ml) i etil acetata (5 ml). Reagujuća je smeša filtrirana kroz Celite<®>i kondenzovana u vakuumu. Sirov je ostatak je prečišćen na silikagelu (10 g), ispran dihlormetanom:metanolom:0.880 amonijakom (99:0:1 do 89:10:1) da bi se dobio čist proizvod (0,2 g, 99%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,6 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 7,05-7,3 (m, 6H), 7,5 (m, 111), 8,4 (m, IH). 8.5 (m, IH). MS (TSP): M/Z [MH<+>] 293,0; C20H24N2+ H zahteva 293,2.
Primer 56
N-[ 3-( 3- alil- 6- metii- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0| heks- 6- il) fenil|- iTietansulfonamid
3-(3-alil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)anilinu (Preparat 52, 8,5 g, 37,2 mmol) rastvorenom u piridinu (70 ml) ukapavanjem je dodavan, tokom 20 min, metansulfonil hlorid (4,32 ml, 55,8 mmol). Reagujuća je smeša mešana 16 časova pa je gašena ledom (5 g). Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijunhidrokarbonata pa zatim vodom. Organski su ekstrakti koncentrovani u vakuumu a potom prečišćeni impulsnom hromatografijom na silikagelu, isprani etilacetatom:dihlormetanom:2N amonijakom u metanolu (30:69:1) Proizvod je dobijen u vidu viskoznog mrkog ulja (7,7 g, 68%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2H). 2,95-3,05 (m, 5H), 3,1 (m, 2H), 5,05 (m, IH), 5,2 (m, IH), 5,85 (m, IH). 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2 (t, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 307,0; C16H22N202S + II zahteva 307,1.
Primer 57
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil-3- azabiciklof3. 1. 0| heks- 6-il) cfnil]- 2- hidroksi- l- etansulfonamid
Rastvoru etil 2-{[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.l.0]hek-6-il)anilino]-sulfoniljacetata (Primer 41, 0,17 g, 0,43 mmol) u dietil etru (6,5 ml) dodan je litijum borhidrid (20 mg, 0,91 mmol) a zatim metanol (37 I) u dietil etru (0,5 ml). Reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 h pa je gašena zasićenim vođenim rastvorom natrijumhidrokarbonata. Organski su slojevi ekstrahovani etil acetatom, sušeni (MgSO.0 i potom koncentrovani u vakuumu. Sirov je ostatak je prečišćen na silikagelu, ispran etil acetatom a potom etil acetatom:metanolom:0.880 amonijakom (94:5:1) da bi se dobio čist proizvod u vidu bezbojnog ulja (10 mg, 6%).
NMR (CDClj, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6Hj, 1,4 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m. 2H), 4,1 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,2 (m, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 381,1; C20Il32N2O.,S + H zahteva 381,2.
Primer 58
N-{ 3-[ 3-( 2- butoksietil)- 6- metil- 3- azabici klo| 3. 1, 0| heks- 6- il] fenin metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-melil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)feniI]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-(2-bromoetoksi)-butan (38 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (29 mg, 44%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,95 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,45 (s, 3H). 1,55 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9-3,05 (m, 711), 3,45 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,25 (t, IH).
MS (ES): M/Z [Ml-f ] 367,1; C19H30N2O3S + H zahteva 367,2.
Primer 59
N-{ 3- f6- metil- 3-( 3- metilfenetil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- il] fenil} met ansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrij umhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-(2-bromoetil)-3-metilbenzen (A. Mitre, and S. Ghoshe, Ind. J. Chem. Sect. B, 1996, 35B, 785; 41 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50<H>C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani đihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (20 mg, 29%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,45 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,7-2,8 (m, 4H), 2,85- 3,1 (m, 7H), 7,0-7,3 (m, 8H).
MS (ES): M/Z [MtT] 385,5; C22H28N202S + H zahteva 385,2.
Pr imer 60
N-( 3-{ 3-[ 2-( 4- fluorofenoksi) etin- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6-
iU feniDmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenilJ-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i 4-fluorofenoksietil bromid (45 mg. 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (18 mg, 25%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,9-3,15 (m, 9H), 4,04 (m, 2H), 6,8- 6,9 (m, 211), 6,95-7,25 (m, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 405,3; C2iH25FN203S + H zahteva 405,2.
Primer 61
N-( 3-[ 3-( 5- heksenil)- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il1feniU metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-iI)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i 6-bromo-l-heksen (34 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SC>4) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (29 mg, 46%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,4-1,45 (m, 4H), 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 211), 2,1 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 5H), 4,9- 5,05 (m, 2H), 5,8 (m, IH), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,25 (t, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 349,5; C9H28N2O2S + H zahteva 349,2.
Primer 62
N-( 3- l3- r4-( ciianometil) benzil1- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0"| heks- 6-
iUfeniDmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i 2-[4-(bromometil)-fenil]acetonitril (E. Laurent, B. Marquet and R. Tardivel, Tetrahedron, 1991, 47, 3969) (44 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (31 mg, 43%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,6 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 5H), 3,7 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,75 (br, IH), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 396,0; C22H25N302S + H zahteva 396,2.
Primer 63
N-( 3- r3-( 4- fluorofenetil)- 6- me^
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-(2-bromoetil)-4-flourobenzen (C. M. Suter, and A. W. Weston, J. Am. Chem. Soc, 1941, 63,602; 42 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SGM) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (18 mg, 26%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,65 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 7H), 6,9-7,3 (m, 8H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 389,0; C21H25FN2O2S + H zahteva 389,2.
Primer 64
N- ( 3- r3-( 2- hlorofenetil)- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 0] heks- 6- il1fenil)- metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-(2-bromoetil)-2-chlorobenzen (R. A. Glennon, et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 678; 45 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (19 mg, 26%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,45 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85-3,1 (m, 9H), 7,0-7,4 (m, 8H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 405,0; C2,H25C1N202S + H zahteva 405,1.
Primer 65
N-( 3-( 3- r2-( 2- hlorofenoksi) etill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il}-
feniDmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-(bromoetoksi)-2-hlorobenzen (J. D. Genzer, C.P. Huttrer and G. C. van Wessem, J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 3159; 49 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (30 mg, 40%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,50 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 9H), 4,15 (s, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,35 (m,
IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 421,0; C21H25N3C103S + H zahteva 421,1.
Primer 66
N-( 3-{ 6- metil- 3- r2-( 2- hlorofenoksi) etill- 3- azabiciklor3. 1. 0] heks- 6- iU-
fenillmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-nietansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-(bromoetoksi)-2-metilbenzen ( 45 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (12 mg, 17%).
NMR (CDClj, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95-3,1 (m, 5H), 3,15-3,2 (m, 4H), 4,1 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 6H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 401,0; C22H28N203S + H zahteva 401,2.
Primer 67
N-( 3-( 3- r2-( cikloheksiloksi) etill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. Q] heks- 6- ill- fenil)-metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-(2-jodoetoksi)cikloheksan (Preparat 87, 53 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (33 mg, 47%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,15-1,35 (m, 5H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (m, IH), 1,65-1,8 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 7H), 3,25 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,25 (t, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 393,1; C21H32N2O3S + H zahteva 393,2.
Primer 68
N-( 3- i3- r2-( benziloksi) etin- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il)- feninmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-[(2-jodoetoksi)metil]benzen (Preparat 90, 54 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlonnetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (36 mg, 50%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,5 (s, 3H), 1,8 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 7H), 3,55 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 6H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 401,0; C22H28N2O3S + H zahteva 401,2.
Primer 69
N-( 3-{ 3- f( E)- 3- cikloheksil- 2- propenil1- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- iU-
feniPmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenilJ-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i 1-[(E) 3-bromo-l-propeniljcikloheksan (Preparat 88,42 g, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2 x 5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SC»4) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (30 mg, 43%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,0-1,35 (m, 6H), 1,5 (s, 3H), 1,6-1,75 (m, 4H), 1,95 (m, IH), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H). 7,15 (dd, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 389,1; C22H32N2O2S + H zahteva 389,2.
Primer 70
N-( 3- r6- metil- 3-( 3. 4, 4- trilfuoro- 3- butenil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il)-feni Dmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i 4-bromo-1,1,2-trifluoro-l-en ( 39 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je dodana sledeća količina 4-bromo-1,1,2-trifluorobut-l-ena i reagujuća je smeša grejana još 13 h. Nakon što je reagujuća smeša ohlađena na sobnu temperaturu dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su estrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlorrnetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (18 mg, 27%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 6,6 (br, IH), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,25 (t, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 375,0; C17H21F3N2O2S + H zahteva 375,1.
Primer 71
N-( 3- r6- metil- 3-( 3- fenil- 2- propinin- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il}-
feniDmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,18 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (63 mg, 0,75 mmol) i l-(3-bromo-l-propinil)benzen (P. Place, C. Verniere and J. Gore, Tetrahedron, 1981, 37, 1359) (53 mg, 0,20 mmol). Reagujuća je smeša grejana 30 h na 50°C pa je onda ohlađena na sobnu temperaturu. Dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (7 ml), organski su ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ispran dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostaci su prečišćeni impulsnom hromatografijom na jednoj SPE kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), isprani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (27 mg, 39%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 211), 3,2 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,0-7,35 (ra, 4H), 7,4-7,45 (m, 2H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 381,0; C22H24N2O2S + H zahteva 381,2.
Primer 72
2- r3- r3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il) fenin- lH- benzimidazol
6-[3-(lH-benzimidazol-2-il)fenil]-3-heksil-6-metil-3-azobiciklo[3.1.0]-heksan-2-onu (Preparat 81, 61 mg, 1,58 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) mešanom pod azotom dodavan je nekoliko minuta ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (IM u tetrahidrifuranu, 0,4 ml, 0,39 mmol). Reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 h, dodana je sledeća količina litijum aluminijum hidrida (IM u tetrahidrofuranu, 0,4 ml, 0,39 mmol), pa je reagujuća smeša grejana n temperaturi refluksovanja 1 h, pa ohlađena na sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša gašena vodenim rastvorom natrijumhidro-karbonata (2M, 1,0 ml) pa je dodan višak čvrstog natrijumhidrokarbonata a zatim etil acetat (15 ml). Reagujuća je smeš brzo mešana 30 min, fiktrirana kroz Celite<®>i posle ispiranja etil acetatom (15 ml) kombinovani je organski rastvor koncentrovan u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, ispran etil acetatom pa onda etil acetatom:metanolom:0,880 amonijakom (90:10:1) da bi se dobio proizvod u vidu bele čvrste supstance (32 mg, 53%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,4-1,5 (s, 5H), 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,5 (m, IH), 7,75-7,9 (m, 2H), 8,0 (s, IH),
MS (TSP): M/Z [MH<+>] 374,1; C23H3iN3+ H zahteva 374,2.
Primer 73
2-( 1. 3- diokso- 1, 3- 2H- izoindol- 2- il- N- r3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 0 lheks- 6-
iDfenill- l - etansulfonamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,10 g, 0,37 mmol) u piridinu (5 ml), mešan pod azotom obrađen je sa 2-(l,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-l-etansulfonil hloriđom (0,50 g, 1,84 mmol). Reagujuća je smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi pa je koncentrovana u vakuumu. Sirov je proizvod rastvoren u dihlormetanu (30 ml) i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata (100 ml), a vodena je faza ekstrahovana dihlormetanom (2 x 30 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirova tamno crvena smola triturisana je sa dietil etrom da bi dala proizvod u vidu mrkog praška (80 mg, 42%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,45 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,0 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 510,1; CzsHzsNsCUS + H zahteva 510,2
Primer 74
2- amino- N- r3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) fenin- l- etansulfonamid
Rastvor 2-(l,3-diokso-l,3-2H-izoindol-2-il-N-[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-l-etansulfonamida (Primer 73, 0,70 mg, 0,14 mmol) u etanolu (3 ml) obrađen je hidrazin monohidratom (6,7 ul, 0,4 mmol). Reagujuća je smeša grejana 3 h na temperaturi refluksovanja, ohlađena i filtrirana, beli talog je ispran etanolom pa je filtrat koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelz (5 g), ispran gradijentom metanola:etil acetata:0,88 rastvorom amonijaka (10:90:1 pa onda 20:80:1) da bi se dobila žućkasta smola (50 mg, 94%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,2 (m, IH).
MS (TSP): M/Z [MH<+>] 380,1; C20H33N3O2S + H zahteva 380,2.
Primer 75
N- r3-( 3- heksil- 6- mctil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- ir) fenillsulfamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,25 g, 0,9 mmol) u piridinu (10 ml), mešan pod azotom obrađen je na 0°C sa [(terc-butoksikarbonil(amino](hloro)diokso-?i<6->sulfanom (Preparat 83, 0,24 g, 1,12 mmol). Reagujuća je smeša putena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je preko noći pre koncentrovanja u vakuumu. Sirova je smola obrađena zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata (100 ml) pa je proizvod ekstrahovan dihlormetanom (3 x 30 ml). Kombinovani je organski rastvor sušen (NaSGu) a potom koncentrovan u vakuumu da bi dao nerastvorljivu beličastu čvrstu supstancu (0,28 g, 0,62 mmol). Bela je čvrsta supstanca suspendovana u dihlormetanu (5 ml), ohlađena na 0°C i obrađena ukapavanjem trifluorosirćetne kiseline (1,5 ml). Reagujuća je smeša puštena da se zagreje na sobnu temperaturu a potom je mešana 2 časa. Reagujuća je smeša sipana na 0,1M vodeni rastvor natrijum karbonata (50 ml) i na led (-50 g). Smeša je mešana 10 min a potom ekstrahovana dihlormetanom (3 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SC»4) i koncentrovani pod vakuumom da bi dali žutu čvrstu supstancu (130 mg, 60%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,25 (m, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 352,1; Ci8H29N302S + H zahteva 352,2
Primer 76
3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il) fenol
3-heksil-6-(3-hidroksifenil)-6-metil-3-azobiciklo[3.1.0 ]-heksan-2-on (Preparat 84, 0,34 g, 1,2 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (10 ml). Litijum aluminijum hidrid (IM u dietiletru, 1,5 ml, 1,5 mmol) dodavan je pod azotom pa je reagujuća smeša mešana 1 h pre no što je dodana sledeća količina litijum aluminijum hidrida (IM u dietiletru, 3,0 ml, 3,0 mmol), a onda je reagujuća smeša mešana 16 časova. Reagujuća je smeša gašena vodenim rastvorom natrijumhidro-karbonata (1,5M, 50 ml) pa je proizvod ekstrahovan dihlormetanom. Organski su ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobila čvrst mrki vosak. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (20 g), ispran etil acetatom da bi se dobio čist proizvod u vidu žute čvrste supstance (0,17 g, 51%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,4 (s, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,8 (d, IH), 7,1 (đd, IH).
MS (ES): M/Z [MH<+>] 274,1; Ci8H27NO + H zahteva 274,2.
Primer 77
Trifluoro- N- f3- f3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- infenin-
metansulfoamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-meti]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,10 g, 0,37 mmol) u piridinu (10 ml) ohlađen na 0° obrađen je sa trifluorometansulfonil hloriđom (0,14 g, 0,88 mmol) i 4-dimetilaminopiridinom (5 mg). Reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je sipan u zasićen vodeni rastvor natrijumhidrokaebonat (100 ml) i ekstrahovan dihlormetanom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrahti su sušeni (Na2S04) i potom koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pripremnom HPLC (stanje 7) da bi se dobila mrka čvrsta supstanca (17 mg, 12%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,3-1,5 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 3,3-3,15 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 6,85 (d, IH), 6,95 (m, IH), 7,0 (s, IH), 7,05 (t, IH),
MS (ES): M/Z [MH<+>] 405,0; C9H27F3N2O2S + H zahteva 405,2.
Primer 78
2. 2. 2- Trilfuoro- N- r3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il) feniH- l-etansulfoamid
Rastvor 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 0,10 g, 0,37 mmol) u piridinu (8 ml) ohlađen na 0° obrađen je sa trifluoroetansulfonil hloriđom (0,08 g, 0,44 mmol). Reagujuća je smeša puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je potom mešana 16 h. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je sipan u zasićen vodeni rastvor natrijumhidrokaebonat (100 ml) i ekstrahovan dihlormetanom (3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrahti su sušeni (Na2S04) i potom koncentrovani u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pripremnom HPLC (stanje 7) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (15 mg, 10%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,15 (s, IH), 7,2-7,3 (t, 3H),
MS (ES): M/Z [MH<+>] 419,0; C20H29F3N2O2S + H zahteva 419,2.
Primer 79
3-[ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklor3. 1. 0] heks- 6- illfenol
Mešanom rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenilamina (Preparat 8, 100 mg, 0,33 mmol) u apsolutnom etanolu (0,5 ml) na 0°C dodana je fluoroborna kiselina (50% u vodi, 0,082 ml, 0,66 moli). Reagujuća je smeša ohlađena na -5°C pa je tokom 10 min dodavan izoamil nitrit (0,2 ml, 1,5 mmol). Posle 30 min mešanja reagujuće smeše na -5°C obrazovana je crvena smola. Površinski je sloj uklonjen pa je dodana koncentrovana sumporna kiselina (1,5 ml) u vodi (4,5 ml). Reagujuća je smeša mešana 30 min na 50°C a potom 12 h na sobnoj temperaturi pre no što je razblažena vodom (50 ml) i isprana dihlorometanom (25 ml x 3). Vodeni je sloj olužen na pHlO sa 0,880 rastvorom amonijaka i ekstrahovan dihlormetanom (3 x 25 ml). Organski su ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje. Taj je sirov ostatak prečišćen hromatografijom na Florisil™-u (5 g), ispran dihlormetanom: metanolom:0,880 amonijakom (98:1,5:0,5) da bi se dobilo žuto ulje (20 mg, prinos 20%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,45 (s, 3H), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 6,6-6,7 (m, 2H), 6,80 (d, IH), 7,10-7,25 (m, 6H),
MS (APCI): M/Z [MH<+>] 307,9; C21H25NO + H zahteva 308,2.
Primer 80
N-( 3- ( 6- metil- 3- r 3-( 3- metilfeninpropill- 3- azabicikloI3. 1. 01heks- 6- iU fenilV
metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,19 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (630 mg, 7,52 mmol) i l-(3-jodopropil)-2-metilbenzen (EP279681 A2, 41 mg, 0,16 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml) i reagujuća je smeša intenzivno mešana 5 min. Kombinovani su organski ekstrakti izdvojeni a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2 x 5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak u vidu ulja je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj Sep-Pak™ kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (23 mg, 30%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,2-7,3 (m, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 399,1; C23H30N2O2S + H zahteva 399,2
Primer 81
N-{ 3- r3-( 4- etilbenzil)- 6- metil- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- illfeniU- metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,19 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (630 mg, 7,52 mmol) i l-(hlorometil)-4-etilbenzen (32 mg, 0,20 mmol) i natrij urnjodid (katalitička količina) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml) i reagujuća je smeša intenzivno mešana 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SG>4) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak u vidu ulja je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj Sep-Pak™ kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (30 mg, 41%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,2 (t, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,6 (q, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 8H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 384,8; C22H28N2O2S + H zahteva 385,2
Primer 82
N-( 3-( 3-[( E)- 2- heksenil]- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- illfenil)- metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,19 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (630 mg, 7,52 mmol) i l-bromo-2-heksin (H. A. J. Charles and R. J. Batte, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1987,1999; 33 mg, 0,2 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml) i reagujuća je smeša intenzivno mešana 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak u vidu ulja je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj Sep-Pak™ kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (33 mg, 50%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,0 (t, 3H), 1.45-1,6 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,95-3,l(m, 7H), 3,4 (m, 3H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,25 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 347,0; Ci9H26N202S +H zahteva 347,2
Primer 83
N- cikloheksil- 2-( 6- metil- 6- { 3-[( metilsulfonil) aminolfeniU - 3- azabiciklo[ 3. 1 . Olheks- 3-
iDacetamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3~azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,19 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (630 mg, 7,52 mmol), 3-hloro-N-cikloheksilacetamid (36 mg, 0,2 mmol) i natrijum jodid (katalitička količina) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml) i reagujuća je smeša intenzivno mešana 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak u vidu ulja je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj Sep-Pak™ kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (22 mg, 28%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,1-1,3 (m, 3H), 1.3-2,0 (m, 12H), 2,9-3,2(m, 10H), 3,8 (m, 2H), 6,6 (br, IH), 6,8 (m, IH). 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 406,1; C2iH3,N303S + H zahteva 406,2.
Primer 84
N-( 3- r3-( 3- cikloheksil- 3- oksopropil)- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- infenill-
metansolfonamid
Rastvom hidrohloridne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,19 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (630 mg, 7,52 mmol), 2-hloro-N-cikloheksilacetamid (36 mg, 0,2 mmol) i natrijum jodid (katalitička količina) pa je regujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodani su dietil etar (5 ml) i voda (7
75
ml) pa je reagujuća smeša intenzivno mešana 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietiletrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Preostalo je ulje prečišćeno impulsnom hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ kapsulu punjenu silikagelom (5 g), ispirano dihlormetanom/etanolom/0,88 rastvorom amonijaka da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (22 mg, 28%).
Primer 85
N-( 3-( 3- r2-( l- adamantil) etill- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- iU- fenil)-metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 57 mg, 0,19 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (630 mg, 7,52 mmol), i l-adamantil-2-jodoetan (Preparat 93, 58 mg, 0,2 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml) i reagujuća je smeša intenzivno mešana 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak u vidu ulja je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj Sep-Pak™ kapsuli koja je sadržala silikagel (5 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (32 mg, 39%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,2 (m, 3H), 1.5-1,8 (m, 13H), 1,9 (m, 2H), 2,8-2,9(m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 429,2; C25H36N202S + H zahteva 429,3.
Primer 86
6-( 3- iodfenil)- 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- azabiciklof3. 1. 01heksan
Rastvor 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamin (Preparat 12, 2,7 g, 8,8 mmol) u hlorovodoničnoj kiselini (2 M, 20 ml) hlašen je u ledenom kupatilu i obrašen ukapavanjem sa rastvorom natrijum nitrita (1,3 g, 19 mmol) u vodi (20 ml). Reagujuća je smeša mešana 30 min pa je lagano dodan rastvor kalij um jodida (3,1 g, 19 mmol) u vodi (20 ml). Reagujuća je smeša puštena da se zagreje na sobnu temperaturu tokom 3 h pa je onda grejana 5 min na 90°C, pre no što je ohlađena i lagano sipana na vodeni zasiđeni rastvor natrujumhidrokarbonata (100 ml). Reagujuća je smeša potom ekstrahovana vodenim natrijum tiosulfatim (10% mas., 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04) a potom sušeni u vakuumu da bi dali crno ulje (1,2 g). Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na silikagelu (100 g), ispran heksanomretil acetatom (70:30 pa zatim 30:70) da bi se dobilo crno ulje (160 mg, 12%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 3H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 7,00 (m, IH), 7,05-7,20 (m, 6H), 7,50 (d, IH), 7,65 (s, IH).
MS (APCI): M/Z [MH<4>] 418,0; C2iH24<129>IN + H zahteva 418,1.
Primer 87
3- r6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il] benzonitril
Degaziranom rastvoru 6-( 1 -jodofenil)-6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksana (Primer 86,490 mg, 1,18 mmol) u toluenu (20 ml) dodan je tetrakistrifenilfosfin paladijum (0) (0,68 g, 0,60 mmol) i fino mlevena mešavina kalijum cijanida (320 mg, 5,0 mmol) i neutralnog aktiviranog aluminijum oksida (640 mg) pod azotom. Reagujuća je smeša grejana 3 h na 80°C, a potom 30 minuta na temperaturi
77
refluksovanja pre hlađenja na sobnu temperaturu i koncentrovanja u vakuumu. Smeša je apsorbovana na silikagelu (7 g) a potom prečišćena hromatografijom na silikagelu (100 g), isprana heksanom:etil acetatom (95:5 a onda 50:50) da bi se dobila crvena čvrsta supstanca (165 mg, 44%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,60 (s, 3H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 7,10-7,60 (m, 9H).
MS (APCI): M/Z [MH<+>] 317,0; C22H24N2+ H zahteva 317,2.
Primer 88
N- { 3-[ 3-( 3- hidroksipropil)- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1 . Olheks- 6- il) - fenilVmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,89 mmol) u N.N-dimetilformamidu (8 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (3 g, 36 mmol), i 3-bromo-l-propanol (0,08 ml, 0,89 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml) i reagujuća je smeša intenzivno mešana 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak u vidu ulja je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj Sep-Pak™ kapsuli koja je sadržala silikagel (10 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (42 mg, 15%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,4 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 3,0-3,2(m, 5H), 3,8 (m, 2H), 7,8-7,1 (m, 3H), 7,3 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 325,1; Ci6H24N203S + H zahteva 325,2.
Primer 89
N-( 3-{ 6- metil- 3- r( E)- 3- fenil- 2- propenill- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- iU- feninmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,89 mmol) u N.N-dimetilformamidu (8 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (3 g, 36 mmol), i l-[(E)-3-bromo-l-propenil]benzen (0,13 ml, 0,89 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml) i reagujuća je smeša intenzivno mešana 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (T^SO*) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak u vidu ulja je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj Sep-Pak™ kapsuli koja je sadržala silikagel (10 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (40 mg, 12%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,6 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,9-3,l(m, 9H), 3,3 (m, 2H), 6,25 (m, IH), 6,5 (d, IH), 7,0-7,1 (m, 7H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 383,3; C22H26N2O2S + H zahteva 383,2.
Primer 90
N-{ 3-[ 3-( 3- cikloheksil- 3- hidroksipropil)- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- ill-
feni 11 metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,89 mmol) u N.N-dimetilformamidu (8 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (3 g, 36 mmol), i (S)-3-cikloheksil-3-hiđroksid propil 4-bromobenzensulfonat (J. A. Wemer et. al., J. Org. Chem., 1996, 6_i, 587) (0,08 ml, 0,89 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 50°C. Posle hlađenja dodan je dietil etar (5 ml) pa zatim voda (10 ml) i reagujuća je smeša intenzivno mešana 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2 x 5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak u vidu ulja je prečišćen impulsnom hromatografijom na jednoj Sep-Pak™ kapsuli koja je sadržala silikagel (10 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (90 mg, 25%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9-1,1 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, IH), 2,65-2,95(m, 4H), 3,0 (s, 2H), 3,0-3,2 (dd, 2H), 3,5 (q, IH), 3,7 (q, IH), 7,0 (m, 3), 7,3 (m, IH),
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 407,0; C22H34N2O3+ H zahteva 407,2.
Primer 91
Exo- N- i3-[ 3- heksil- 6-( hidroksimetil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il1fenillmetansulfonamid
Rastvoru [6-(30aminofenil)-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]metanola (Preparat 94, 15 mg, 0,052 mmol) u bezvodnom piridinu (0,2 ml) na 0° i pod azotom dodan je metansulfonil hlorid (4,3 ul, 6,3 mg, 55 umol) sveže destilisan preko fosfor pentoksida. Reagujuća je smeša mešana 2 h i postpeno puštana da se zagreje na sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša sipana u vodeni natrijum hidroksid (IN, 5 ml) i razblažena vodom (20 ml). Vodena je faza ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml) pa su kombinovani organski slojevi isprani slanim rastvorom (25 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgSCu) i zatim koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod hromatografisan na Merck 230-400 mesh silikagelu (5 g), ispran etil acetatom:2M amonijakom u etanolu (98:2) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bledo žuto ulje (5 mg, 26%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,85 (br s, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,65 (br d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 7,00-7,20 (m, 4H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 366,9; C,9H3oN203S + H zahteva 367,2.
Primer 92
Exo- N-( 3- r3- heksil- 6-( metoksimetil)- 3- azabiciklor3. 1. 0jheks- 6- illfenil)-metansulfonamid
Rastvoru 3-[3-heksil-6-(metoksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] anilina (Preparat 98, 11 mg, 0,036 mmol) u bezvodnom piridinu (0,3 ml) na 0° i pod azotom dodan jc metansulfonil hlorid (3,4 ul, 5 mg, 43 umol) sveže destilisan preko fosfor pentoksida. Reagujuća je smeša mešana 3 h i gašena dodavanjem vode (5 ml) i vodenog rastvora natrijum hidroksida (25 ml). Vodena je faza ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml) pa su kombinovani organski slojevi isprani slanim rastvorom (25 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgSCM) i zatim koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod hromatografisan na Merck 230-400 mesh silikagelu (5 g), ispran etil acetatom:2M amonijakom u etanolu (99:1) da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuto ulje (11 mg, 79%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,15-1,55 (m, 8H), 1,80 (br s, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,70 (br d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,25 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 366,9; C19H30N2O3S + H zahteva 367,2.
Primer 93
N- ( 3- r3- heksil- 6-( 2. 2, 2- trifluoroetil)- 3- azabiciklor3. 1 . Olheks- 6- ill fenil)-metansulfonamid
3-[3-heksil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]anilin (Pre-parat 101, 143 mg, 0,42 mmol) rastvoren je u bezvodnom dihlormetanu (3 ml) u suvoj boci ispranoj azotom, pa potom ohlađen na -12°C u kupatilu led/metanol. Ukapavanjem je dodan piridin (54 ul, 0,67 mmol) a potom metansulfonil hlorid (39 ul, 0,50 mmol). Smeša je puštena da se polako zagreje na sobnu temperaturu, posle čega se njena boja promenila od žute do svetio ćilibarne. Posle 3 časa mešavina je obrađena vodom (20 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani slanim rastvorom (20 ml), sušeni (MgSCM), filtrirani a rastvarač je isparen u vakuumu.
Sirov je proizvod prečišćen na silikagelu (5 g), ispran heksanom:etrom (2:1) da bi se dobio proizvod kao smola boje ćilibara (71 mg, 40%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85-0,95 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,60 (d, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,15 (q, 2H), 2,25 (d, 2H), 7,05 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,20 (s, IH), 7,25 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 419,4; C20H29F3N 202S + H zahteva 419,5.
Primer 94
Exo- N- 13-( 6- ciiano- 3- heksil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) fenill- metansulfonamid
Rastvoru 6-(3-aminofenil)-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karbonitrila (Preparat 105, 1,7 mg, 6,0 umol) u bezvodnom piridinu (0,2 ml) na 0°C pod dodan je metansulfonil hlorid (0,5 ul, 0,8 mg, 6,6 umol) sveže destilisan preko fosfor pentoksida. Reagujuća je smeša mešana 2 h i postpeno puštana da se zagreje na sobnu temperaturu. Reagujuća je smeša sipana u vodeni natrijum hidroksid (5 ml) i razblažena vodom (20 ml). Vodena je faza ekstrahovana etil acetatom (2 x 25 ml) pa su kombinovani organski slojevi isprani slanim rastvorom (25 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i zatim koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod hromatografisan na Merck 230-400 mesh silikagelu (5 g), ispran etil acetatom:heksanom:2M amonijakom u etanolu (50:49:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bledo žuto ulje (2 mg, 92%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 4H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 362,1; Ci9H27N302S + H zahteva 362,2.
Primer 95
N- r3- heksil- 6-( 3- f( metilsulfonil) aminolfenil|— 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- il1metil]-acetamid
Rastvor N- {[6-(3-aminofenil)-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks~6-il]metil) - acetamida (Preparat 108, 67 mg, 0,203 mmol) u bezvodnom piridinu (0,5 ml) mešan je pod i ohlađen u ledenom u kupatilu. Ukapavanjem je dodan metansulfonil hlorid (0,02 ml, 0,258 mmol) pa je reagujuća smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu uz 16 h mesanja. Smeša je razblažena dihlormetanom (5 ml) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata (5 ml) Posle 3 Časa mešavina je obrađena vodom (20 ml) i ekstrahovana dihlorometanom (3 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani slanim rastvorom (20 ml), sušeni (MgSCu), filtrirani a rastvarač je isparen u vakuumu. Sirov je proizvod prečišćen na silikagelu (5 g), ispran heksanom:etrom (2:1) da bi se dobio proizvod kao smola boje ćilibara (71 mg, 40%).
NMR (CDC13): 0,90 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,65 (m, IH), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 408,4; C^H^jC^S + H zahteva 408,2.
Primer 96
{ 6- P-( aceti. lamino) fenin- 3- heksil- 3- azabiciklor3. 1. 01 heks- 6- il) metil acetat
Rastvor [6-(3-aminofenil)-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il-]metanol (Preparat 94, 0,03 g, 0,09 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml), mešan pod azotom i ohlađen na 0°C, obrađen je trimetilaminom (0,03 ml, 0,19 mmol) i acetilhloridom (0,01 ml, 0,17 mmol). Reagujuća je smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi, dodan je zasićen vodeni rastvor natrijum hidrokarbonata (50 ml) pa je proizvod ekstrahovan etil acetatom (25vml x 3). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (Na2SC>4) a zatim koncentrovani u vakuumu. Sirov je ostatak prečišćen na Sep-Pak™ kapsuli sa silikagelom (5 g) da bi se dobio proizvod u vidu bistrog stakla (11 mg, 34%).
NMR (CDC13, odabrani podaci za slobodnu bazu: 0,90 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,05 (m, IH), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,45 (s, IH).
MS(ES): M/Z (MH.+) 373,3; C22H32N203+ H zahteva 373,2.
Primer 97
N-( 3-( 3- r2-( lH- indol- 2- inetill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- illfenil)-metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 50 mg, 0,165 mmol) u N.N-dimetilformamidu (8 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (35 mg, 0.413 mmol), i 3-(2-bromoetil)inđol (37 mg, 0,165 mmol). Reagujuća je smeša grejana 48 h na 55°C, ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) a proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 10 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SC»4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo mrko ulje. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na jednoj Biotage Flash 12™ kapsuli koja je sadržala silikagel (8 g), ispran heksanom: etil acetatom (100:0 a onda 0:100). Traženo je jedinjenje dobijeno u stakla (22 mg, 33%).
NMR (CD3OD, probrani podaci za hlorhidratnu so): 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8-3,15(m, 1 IH), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,4 (d, IH), 7,8 (d, IH), 8,0 (br, IH),
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 410,2; C23H27N3O2S + H zahteva 410,3.
Primer 98
N-( 3-( 6- metil- 3- r4-( trifluorometil) fenetin- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- infeniU-
metansulfonamid
Rastvor N-[3-(6-metil-3- {2-]4-(trifluorometil)fenil]acetil} -3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparat 114, 65 mg, 0,144 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml) mešan je u atmosferi azota i ohlađen na 0°C. Rastvoru je dodan ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,28 ml, 0,28 mmol) a potom je mešan na sobnoj temperaturi 18 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je vodom (0,28 ml) natrijumhidrokarbonatom (200 mg) i etilacetatom(15 ml). Posle 30 min reagujućaje smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ostatak je delimično prečišćen hromatografijom koristeći jedna Sep-Pak™ kapsulu punjenu silikagelom (10 g), ispiran dihlormetanom: etanolom:0,88 amonijakom (300:8:l)da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca. Ona je dalje prečišćena pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu beličaste čvrste supstance (22 mg, 35%, 159-161°C).
NMR (CD3OD, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,40 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 7,10 (br.s, IH), 7,20 (dd, IH), 7,40 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
MS (termosprej): M/Z (MH<+>) 439,3; C22H25F3N202S + H zahteva 439,2.
Primer 99
N-( 3- r3-( 2. 3- dihidro- lH- inden- 2- ilmetil)- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- illfenil )-metansulfonamid
Rastvoru N-{3-[3-(2,3-dihidro-lH-inden-2-ilkarbonil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamida (Preparat 115, 94 mg, 0,23 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml) u atmosferi azota na 0°C dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,40 ml, 0,40 mmol) a potom je mešan na sobnoj temperaturi 3 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,40 ml), natrijumhidrokarbonatom (400 mg) i etilacetatom(15 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo svetio mrko ulje koje je podeljeno između dihlormetana (10 ml) i vodenog rastvora kalij um karbonata (4% mas/zapr, 5 ml). Slojevi su izdvojeni i organski je sloj ispran vodom (3 ml) i zasićenim slanim rastvorom (2 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (62 mg, 68%). Slobodna je baza (55 mg, 0,14 mmol) rastvorena u bezvodnom dietil etru (5 ml) i dihlormetanu (1 ml) pa je rastvor obrađen vodonik hloriđom (1,0M rastvor u dietil etru, 0,153 ml). Heterogena je suspenzija koncentrovana u vakuumuda bi se dobila hlorhidratna so traženog jedinjenja u vidu bele čvrste supstance (50 mg, 83%).
NMR (CD3OD, odabrani podaci za hlorhidtratnu so): 1,50 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,05-3,30 (m, 4H), 3,40-3,60 (m, 3H), 4,18 (br.d, IH), 7,00-7,37 (m, 8H).
MS (termosprej); M/Z (MH<+>) 397,5; C23H28N2O2S + H zahteva 397,2.
Primer 100
N-( 3-( 342- q- benzotiofen- 3-^
metansulfonamid
Rastvoru N-(3- }3-[2-(l-benzotiofen-3-il)]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamida (Preparat 116, 87 mg, 0,2 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,40 ml, 0,40 mmol) a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vođom (0,40 ml), natrijumhidrokarbonatom (400 mg) i etilacetatom(15 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo svetio mrko ulje koje je podeljeno između dihlormetana (10 ml) i vođenog rastvora kalijum karbonata (4% mas/zapr, 5 ml). Slojevi su izdvojeni i organski je sloj ispran vodom (3 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (45 mg, 53%).
NMR (CDC13, odabrani podaci): 1,50 (s, 311), 2,85 (m, 2H), 2,90-3,20 (m, 11H), 7,00-7,15 (s, 3H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,80 (d, IH), 7,87 (d, IH).
MS (termosprej): M/Z (MH<+>) 427,3; CajH^NzC^ + H zahteva 427,2.
Primer 101
N-( 3- ( 6- metil- 3- r2-( 1 - metil- 1 H- indol- 3- il) etill - 3 - azabiciklof 3. 1 . OIheks- 6- ill fenil)-metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{6-metil-3-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)acetil]-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il]fenil}metansulfonamida (Preparat 117, 55 mg, 0,126 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,26 ml, 0,26 mmol) a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,26 ml), natrijumhidrokarbonatom (259 mg) i etilacetatom(10 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo svetio žuto ulje koje je podeljeno između dihlormetana (10 ml) i vodenog rastvora kalijum karbonata (4% mas/zapr, 5 ml). Slojevi su izdvojeni i organski je sloj ispran vodom (3 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (28 mg, 52%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,50 (br.s, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,80-3,20 (m, 1 IH), 3,75 (s, 3H), 6,90 (s, IH), 7,00-7,18 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,66 (d,
IH).
MS (termosprej): M/Z (MH<+>) 424,1; C24H29N3O2S + H zahteva 424,2.
Primer 102
N-( 3- B- r3-( 4- fluorofeninpropin- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- infenil)-metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{3-[3-(4-fluorofenil)propanoil]- 6-metil 3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 118, 86 mg, 0,21 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,42 ml, 0,42 mmol) a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,42 ml), natrijumhidrokarbonatom (400 mg) i etilacetatom(10 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo svetio žuto ulje koje je podeljeno između dihlormetana (10 ml) i vodenog rastvora kalijum karbonata (4% mas/zapr, 5 ml). Slojevi su izdvojeni i organski je sloj ispran vodom (3 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (52 mg, 62%). Slobodna je baza (45 mg, 0,112 mmol) rastvorena u bezvodnom dietiletru (5 ml) i dihlormetanu (1 ml) a rastvor je obrađen vodonik hloriđom (1,0M rastvor u dietiletru, 0,123 ml). Heterogena je suspenzija koncentrovana u vakuumu da bi se dobila hidrohloridna so traženog jedinjenja u vidu bele čvrste supstance (46 mg, 94%).
NMR (CD3OD, odabrani podaci za hidrohlorid): 1,45 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00-3,40 (m, 6H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,20-7,35 (m, 4H).
MS (termosprej): M/Z (MH<+>) 403,3; C22H27FN2O2S + H zahteva 403,2.
Primer 103
N-( 3-{ 343-( 3. 4- dihlorofeniPp^
metansul fonam id
Rastvoni N-(3-{3-[3-(3,4-dihlorfenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1 .OJheks-6-il}fenil)metansulfonamiđa (Preparat 119, 30 mg, 0,06 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,12 ml, 0,12 mmol) a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,12 ml), natrijumhidrokarbonatom (200 mg) i etilacetatom( 10 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao svetio žuto ulje (5,2 mg, 19%).
MS (termosprej): M/Z (MH<+>) 453,1; C22H26CI2N2O2S +H zahteva 453,1.
Primer 104
N-( 3- ( 3- 13-( 1. 3- benzodžoksol- 5- inpropill- 6- metil- 3- azabiciklof 3. 1 . OIheks- 6- il) feniPmetansulfonamid
Rastvoru N-(3 - {3 -[3 -(1,3 -benzođioksol-5 -il)propanoil] -6-metil -3 - azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 120, 96 mg, 0,22 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,44 ml, 0,44 mmol) a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,44 ml), natrijumhidrokarbonatom (400 mg) i etilacetatom(10 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo svetio žuto ulje koje je podeljeno između dihlormetana (10 ml) i vodenog rastvora kalijum karbonata (4% mas/zapr, 5 ml). Slojevi su izdvojeni i organski je sloj ispran vodom (3 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (32 mg, 34%). Slobodna je baza (23 mg, 0,054 mmol) rastvorena u bezvodnom dietiletru (5 ml) i dihlormetanu (1 ml) a rastvor je obrađen vodonik hloriđom (1,0M rastvor u dietiletru, 0,06 ml). Heterogena je suspenzija koncentrovana u vakuumu da bi se dobila hidrohloridna so traženog jedinjenja u vidu bele čvrste supstance (40 mg, 80%).
NMR (CD3OD, odabrani podaci za hidrohloridnu so): 1,45 (s, 3H), 1,95 (br., 2H), 2,35 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00-3,40 (m, 6H), 5,90 (m, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,05-7,35 (m, 4H).
MS (termosprej): M/Z (MH<4>) 429,0; C23H28N2O4S + H zahteva 429,2.
Primer 105
N-( 3- { 3- f2-( 5- hloro- 3- tienil) etin- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 0 lheks- 6- il) fenil)-metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{3-[2-(5-hloro-3-tienil)acetil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 121, 45 mg, 0,11 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,22 ml, 0,22 mmol) a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,22 ml), natrijumhidrokarbonatom (200 mg) i etilacetatom(10 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo svetio žuto ulje koje je podeljeno između dihlormetana (10 ml) i vodenog rastvora kalijum karbonata (4% mas/zapr, 5 ml). Slojevi su izdvojeni i organski je sloj ispran vodom (3 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (14 mg, 33%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,25 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,75-3,14 (m, IH), 6,70 (m, IH), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,55 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z (MH<+>) 411,1; C19H23CIN2O2S + H zahteva 411,1.
Primer 106
N-( 3- r6- metil- 3-( 3- metil- 3- fenilbutiD- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- illfenin-
metansulfonamid
Rastvoru N-{3-[6-metil-3-(3-metil-3-fenilbutanoil)-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 122, 59 mg, 0,138 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,28 ml, 0,28 mmol) a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,28 ml), natrijumhidrokarbonatom (200 mg) i etilacetatom(10 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bledo žuto ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo svetio mrko ulje koje je podeljeno između dihlormetana (10 ml) i vodenog rastvora kalijum karbonata (4% mas/zapr, 5 ml). Slojevi su izdvojeni i organski je sloj ispran vodom (5 ml), sušen (Na^SO^, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (38 mg, 66%).
NMR (CDC13, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,30 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,15-7,40 (m, 6H).
MS (termosprej): M/Z ( MH*) 413,2; C24II32CIN2O2S + H zahteva 413,2.
Primer 107
N-( 3-( 3- r3-( lH- indol- 3- inpropil1- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- infenin-
metansulfonamid
Rastvoru N-(3- {3-[3-(lH-indol-3-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il) fenil)metansulfonamida (Preparat 123, 135 mg, 0,34 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,68 ml, 0,68 mmol) a smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,68 ml), natrijumhidrokarbonatom (400 mg) i etilacetatom(15 ml). Posle 30 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo staklasto ulje. Ono je prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 8) da bi se dobilo svetio mrko ulje koje je podeljeno između dihlormetana (15 ml) i vodenog rastvora kalijum karbonata (7% mas/zapr, 5 ml). Slojevi su izdvojeni i organski je sloj ispran vodom (5 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (69 mg, 50%).
NMR (CDC13, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,57 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,75-3,10 (m, 9H), 7,00-7,30 (m, 7H), 7,35 (d, IH), 7,60 (d, IH), 7,95 (br., IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 424,2; C24H29N3O2S + H zahteva 424,2.
Primer 108
N-( 3( 6- metil- 3- r3-( 4- piridinil) propill- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il) fenil-
metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{6-metil-3-[3-(4-piridinil)propanoil]-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 124, 100 mg, 0,25 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,50 ml, 0,50 mmol) a smeša je mešana 2 h na 10°C. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,40 ml), natrijumhidrokarbonatom (400 mg) i etilacetatom(20 ml). Posle 18 h reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje (70 mg). Slobodna je baza rastvorena u bezvodnom dietiletru (5 ml) i dihlormetanu (1 ml) a rastvor je obrađen vodonik hloriđom (1,0M rastvor u dietiletru, 0,18 ml). Višak dietil etra je dekantovan iz dobijenog taloga pa je preostala suspenzija koncentrovana u vakuumu da bi se dobila hidrohloridna so traženog jedinjenja u vidu bele čvrste supstance (64 mg, 83%).
NMR (CD3OD, odabrani podaci za hidrohloridnu so): 1,45 (br., 3H), 2,10 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95 (m, 3H), 3,08 (s, IH), 3,22-3,40 (m, 4H), 4,05 (m, IH), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,20 (s, IH), 7,28 (dd, IH), 7,50 (d, 2H), 8,55 (d, 2H).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 386,2; C21H28N3O2S + H zahteva 386,2.
Primer 109
N-( 3-{ 6- metil- 3-[ 2-( 2- naftil) e^
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabicikIo[3.1.0]hex-6-iI)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 122 mg, 0,404 mmol) u N.N-dimetilformamidu (4 ml) dodan je 2-(2-bromoetil)naftalin (A. K. Mitra, R. C. Bannerjee and R. Bhattacharva, J. Ind. Chem. Soc., 1971, 48, 391; 95 mg, 0,404 mmol) i natrijumhidrokarbonat (102 mg, 1,212 mmol). Reagujuća je smeša grejana 6 h na 80°C pre no štp je puštena da se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša je podeljena između vode (5 ml) i dihlormetana (5 ml), pa je organski sloj bio ekstrahovan dihlormetanom (5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (NaaSCM) i koncentrovani u vakuumu da bi dali mrko ulje (130 mg). Ostatak je prečišćen hromatografijom na jednoj Biotage Flash 12™ kapsuli koja je sadržala silikagel (8 g), ispran dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (400:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja. Slobodna je baza rastvorena u bezvodnom dietil etru (2 ml) i dihlormetanu (0,5 ml) pa je rastvor obrađen vodonik hloriđom (1,0M rastvor u dietil etru, 0.15 ml). Dobijena je suspenzija koncentrivana u vakuumu da bi se dobila hlorhidratna so traženog jedinjenja kao bledo žuta čvrsta supstanca (52 mg, 28%).
NMR (CD3OD, za hlorhidratnu so): 1,28 (m, 2H), 1,50 (br., 311), 2,38 (m, 2H), 2,95 (s, 3H). 3,10-3,25 (m, 3H), 3,55-3,65 (m, 3H), 4,10 (br., IH), 7,05-7,15(m, 2H), 7,22-7,35 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,80-7,92 (m, 4H).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 421,2; C25H28N2O2S+ H zahteva 421,2.
Primer 110
N- f3-( 6- metil- 3-( 4-|"( metilsulfonil) amino1fenetil}- 3- azabiciklof3. l. 01hex- 6-
ihfenillmetansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklofl.l.0]heks-6-il)-feniljmetansulfonamida (Preparat 53, 100 mg, 0,33 mmol) u etilen glikol dinetil etru (10 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (1,5 g, 18 mmol) i 4-[(metilsuIfonil)amino]fenetiI metansulfonat (P. E. Cross, J. E. Arrowsmith, G. N. Thomas, R. P. Dickinson, DD 281 599 A5, 97 mg, 0,33 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 20 h na 60°C. Posle hlađenja dodani su dietil etar (15 ml) i voda (15 ml) pa je reagujuća smeša intenzivno mešana tokom 5 min. Faze su razdvojene a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dietil etrom (2 x 10 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuunu. Preostalo je ulje prečišćeno impulsnom hromatografijom na koloni koristeći jednu Sep-Pak™ kapsulu napunjenu silikgelom (10 g), isprano sa dihlormetanom; etanolom: 0,88 rastvorom amonijaka (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao jedno ulje. Ulje je dalje prečišćeno pripremnom HPLC (stanje 9) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog stakla (11 mg, 7%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8-1,0 (m, 2H), 1,2 (s, 3H), 1,5 (s, 6H), 1,9 (m, IH), 2,8 (m, 2H), 3,0 (d, 6H), 3,1 (m, 211), 7,0-7,3 (m, 811).
MS (termosprej): M/Z (MH+) 464,0, C22H2yN30.,S2HI zahteva 464,1,
Primer 111
N-[ 2. 4- dihloro- 5-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. l. 0) heks- 6- il) fenil]- metansulfonainid
Rastvoru N-[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)feniI]metan-sulfonamida (Primer 6, 132 mg, 0,39 mmol) u dihlormetanu (12 ml) dodavanje 30 min ukapavanjem hlor (0,132 M rastvor u sirćetnoj kiselini, 2,94 ml, 0,39 mmol). Smeša je mešana 3 h i lagano se zagrevala do sobne temperature. Reagujuća je smeša olužena na pH 8 pažljivim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora kaljumkarbonata a dobijena je smeša mešana još 15 h na sobnoj temperaturi. Slojevi su razdvojeni a vodeni je sloj ekstrahovan dihlormetanom (2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SC>4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Preostalo je ulje prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ kapsulu sa silikagelom (10 g), ispirano dihlormetanom:etanolom:0,88 amonijakom (100:2:1 pa onda 100:4:1) da bi se dobila mešavina dva proizvoda. Ta su dva proizvoda razdvojena pripremnom HPLC (stanje 10) da bi se prvo dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog stakla (12 mg, 7%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 7H), 1,40-1,50 (m, 411), 1,75 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,80 (m, 2H). 2,80 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 5H), 7,40 (s, IH), 7,60 (s, III).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 419,0; C,9H28CI2N202S + I I zahteva 419,1.
Primer 112
N-[ 2, 4- dihloro- 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0iheks- 6- il) fenil1- metansulfonamid
Rastvoru N-[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Primer 6, 132 mg, 0,39 mmol) u dihlormetanu (12 ml) dodavanje 30 min ukapavanjem hlor (0,132 M rastvor u sirćetnoj kiselini, 2,94 ml, 0,39 mmol). Smeša je mešana 3 h i lagano se zagrevala do sobne temperature. Reagujuća je smeša olužena na pH 8 pažljivim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora kaljumkarbonata a dobijena je smeša mešana još 15 h na sobnoj temperaturi. Slojevi su razdvojeni a vodeni je sloj ekstrahovan dihlormetanom (2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Preostalo je ulje prećišćeno hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ kapsulu sa silikagelom (10 g), ispirano dihlormetanom:etanolom:0,88 amonijakom (100:2:1 pa onda 100:4:1) da bi se dobila mešavina dva proizvoda. Ta su dva proizvoda razdvojena pripremnom HPLC (stanje 10) da bi se prvo dobilo N-[2,4-dihloro-5-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metansulfonamid kao bezbojno staklo (Primer 111, 12 mg, 7%). Dalje ispiranje uz korišćenje pripremne HPLC (stanje 10) dalo je traženo jedinjenje u vidu bezbojnog stakla (11 mg, 7%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1.20-1,40 (m, 7H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,75 (m, IH), 1,85 (m, IH), 2,45 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,80 (m, 211), 3,00 (m, 311), 3,10 (m, 2H), 7,25 (d, IH), 7,45 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 419,0; CgHjgChNjOaS + H zahteva 419,1.
Primer 113
N-( 3-{ 6- metil- 3-[ 3-( 2- tienil) propil1- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01hex- 6- iUfenil)- metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{6-metil-3-[3-(2-tienil)propanoil]-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 125, 200 mg, 0,49 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (7,5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,99 ml, 0,99 mmol) a smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (1,0 ml), natrijumhidrokarbonatom (1,0 g) i etilacetatom(25 ml). Posle 15 m reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo svetio žuto ulje. Ono je prečišćeno hro,atografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu sa silikagelom (8 g), ispiranjem sa heksanom:etil acetatom (100:0 do 0:100) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (135 mg, 70%).
NMR (CDC13, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 3H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,85-3,10 (m, 9FI), 6,80 (m, IH), 6,95 (m, IH), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,20-7,30 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 391,1; C20H26N2O2S + H zahteva 391,1.
Primer 114
N-( 3-( 6- metil- 3-| 3-( 3- tienil) propil]- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0jhex- 6- iUfenil)- metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{6-metil-3-[3-(3-tienil)propanoilj-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 126, 200 mg, 0,49 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (7,5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,99 ml, 0,99 mmol) a smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (1,0 ml), natrijumhidrokarbonatom (1,0 g) i etilacetatom(25 ml). Posle 15 m reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo svetio žuto ulje. Ono je prečišćeno hro,atografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu sa silikagelom (8 g), ispiranjem sa heksanom:etil acetatom (100:0 do 0:100) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (108 mg, 56%>).
NMR (CDCI3, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 3H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,80-3,10 (m. 7H), 6,95 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 2H).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<*>) 391,1; C20H26N2O2S2+ H zahteva 391,1.
Primer 115
( 3- heksil- 6-{ 3-["( metoksikarbonil) amin o1fenil} 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) metil metil
karbonat
Rastvor [6-(3-aminofenil)-3-heksil-3-azabicikIo[3.1.0Jheks-6-il]metanola (Preparat 94, 0,03 g, 0,09 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) mešan je na 0°C u atmosferi azota. Reagujuća je smeša obrađena trietilaminom (0,03 ml, 0,19 mmol) a potom je ukapavanjem dodan metil hloroformijat (0,01 ml, 0,17 mmol). Reagujuća je smeša puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 2 h pre no što je sipana na vodeni zasićeni natrijumhidrokarbonat (50 ml). Proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 25 ml) a kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2SC>4) pa potom koncentrovani u vakuumu da bi se dobio mrki ostatak. Sirov je proizvod prečišćen pripremnom HPLC (stanje 11) da bi se dobilo bistro staklo (6 mg, prinos 15%).
NMR (CD3OD, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0-4,15 (m, 3H), 4,25 (m, IH), 6,85 (d, IH), 7,19-7,35 (m, 3H),
Primer 116
N-( 3-( l- benzofuran- 2- ilmetil)- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0| hex- 6- illfenill-
metansulfonamid
Suspenziji N-{3-[3-(l-benzofuran-2-il-karbonil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il]fenil}metansuIfonamida (Preparat 127, 200 mg, 0,487 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,97 ml, 0,97 mmol) a smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (1,0 ml), natrijumhidrokarbonatom (1,0 g) i etilacetatom(15 ml). Posle 5 m reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bledo žuto ulje. Ono je prečišćeno hroatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu sa silikagelom (8 g), ispiranjem sa heksanom:etil acetatom (100:0 do 0:100 tokom 30 min) potom etil acetatom:metanolom (100:0 do 0:100 tokom 15 min) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele pene (136 mg, 70%).
NMR (CDC13, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 6,40-6,70 (m, 2H), 7,00-7,13 (m, 311), 7,18-7,35 (m, 2H), 7,45 (d, IH), 7,55 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 397,4; C22H24N2O3S + H zahteva 397,2.
Primer 117
N-( 3-{ 3- r3-( 5- fluoro- 3- metil- lH- indol- 2- il) propin- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01hex- 6-
illfenil) metansulfonamid
Rastvoru N-{3-[3-(l-benzofuran-2-il-karbonil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il]fenil}metansulfonamida (Preparat 127, 200 mg, 0,487 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,97 ml, 0,97 mmol) a smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (1,0 ml), natrijumhidrokarbonatom (1,0 g) i etilacetatom(15 ml). Posle 5 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bledo žuto ulje. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu sa silikagelom (8 g), ispiranjem sa heksanom:etil acetatom (100:0 do 0:100 tokom 30 min) potom etil acetatom:metanolom (100:0 do 0:100 tokom 15 min) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele pene (56 mg, 46%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 3H), 1,80-1,93 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,00-3,10 (m, 7H), 6,83 (ddd, IH), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,18 (dd, IH), 7,24 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 456,2; C25H30FN3O2S + H zahteva 456,2.
Primer 118
N- n( 6- metil- 3- r3-( 2- piridininpropin- 3- azabiciklol3. 1. 01heks- 6- illfenin-
metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{6-metil-3-[3-(2-piridinil)propanoil]-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 129, 16 mg, 0,04 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 80 ul, 80 umol) a reagujuća je smeša mešana 5 h na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (100 ul), natrijumhidrokarbonatom (100 mg) i etilacetatom(5 ml). Posle 5 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje (10 mg). Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći silikagel (1 g), uz ispiranje dihlorrnetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3 mg, 19%).
NMR (CDC13, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 311), 1,75 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,75-2,88 (m, 4H), 3,00 (s, 3H). 3,05 (d. 211). 7.05-7,30 (m, 5H), 7,60 (d, IH), 8,55 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 386,2; C21H28N3O2S + H zahteva 386,2.
Primer 119
N-( 3( 6- metil- 3- f3-( 2- piri dinil) propill- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- iUfenil-
metansulfonamid
Rastvoru N-(3-(6-metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propanoil]-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}feniI)metansulfonamida (Preparat 130, 150 mg, 0,358 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (10 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,72 ml, 0,72 mmol) a smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,75 ml), natrijumhidrokarbonatom (750 mg) i etilacetatom(15 ml). Posle 15 min reagujuća je smeša filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo 140 mg bezbojnog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu sa silikagelom (8 g). ispiranjem sa heksanom:etil acetatom (100:0 do 0:100 tokom 30 min) potom etil acetatom:metanolom (100:0 do 0:100 tokom 5 min) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (74 mg, 50%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,57 (s, 311), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,79 (t. 2H), 2,82-3,12 (m, 7H), 6,78 (d, IH), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,25 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<*>) 405; C21H21N2O2S2+ H zahteva 405.
Primer 120
N-( 3- O- r3-( 4- metoksifenil) propill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 3- in-
fenil) metansulfonamid
Rastvoru hlorhidratne soli N-[3-(6-metil-3-azabicikIo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-metansulfonamida (Preparat 53, 450 mg, 1,50 mmol) u N.N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (375 mg, 4,50 mmol), l-(3-hloropropil)-4-metoksibenzen (274 mg, 1,50 mmol) i natrijum jodid (35 mg) pa je reagujuća smeša grejarja 3 dana na 55°C. Reagujuća je smeša koncebtrovana u vakuumu a ostatak je obrađen vodom (15 ml) i ekstrahovan etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (15 ml), sušeni (NaaSC^), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 570 mg mrke smole. To je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu koja je sadržala silikagel (8 g), isprano dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (250:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (37 mg, 6%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,55 (s, 3H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,83-3,08(m, 7H), 3,80 (s, 311), 6,82 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 5H), 7,24 (dd, IH). MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 415; C^H-mNjChS + H zahteva 415.
Primer 121
N- f3- B- 13-( 2- hlorofeninpropill- 6- metil- 3- azabiciklol3. 1. 0lheks-3-il>-
feniPmetansulfonamid
Rastvoru N-(3-{3-[2-hlorofenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 131, 100 mg, 0,231 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,25 ml, 0,25 mmol) a smeša je mešana 7 h na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,25 ml), natrijumhidrokarbonatom (250 mg) i etilacetatom(2,5 ml). Reagujuća je smeša mešana preko noći a potom je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Potom je prečišćena hromatografijom koristeći silikagel (2 g), ispiranjem sa etil acetatonr.heksanonr.0,880 amonijakom (60:40:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (77 mg, 80%).
NMR (CDC13, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,58 (s, 3H), 1,70-1,80 (m. 4H), 2,52 (t, 2H), 2,65-2,82 (m, 4), 3,00 (s, 3H), 3,03 (d, 2H), 7,00-7,38 (m, 8H).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 419,2; C22H27CIN2O2S + H zahteva 419,2.
IR?max(polietilen kartica)/cm"': 1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1156 (s).
Primer 122
N-( 3 ( 6- metil- 3- l( EV3-( 3- tienin- 2- propcnill- 3- azabiciklol3. 1. 0lheks- 6- iP, feniU-
metans ulfonamid
Rastvoru N-(3-(6-metil-3-[(E)-3-(3-tieniI)-2-propenoilJ-3-azabiciklo[3.1 .Ojheks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 132, 100 mg, 0,248 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,25 ml, 0,25 mmol) a smeša je mešana 7 h na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,25 ml), natri jumhidrokarbonatom (250 mg) i etilacetatom(2,5 ml), pa je reagujuća smeša mešana preko noći a potom je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Potom je prečišćena hromatografijom koristeći silikagel (2 g), ispiranjem sa etil acetatom:heksanom:0,880 amonijakom (60:40:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (32 mg, 33%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci): 1,58 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,42-2,95 (m, 4H), 3,00-3,10 (m, 5H), 3,25 (d, 2H), 6,05 (dt, IH), 6,55 (d, I H), 6,92-7,15 (m, 5H). 7,20-7,30 (m, 2H).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 389,1; CjoH^O^ + H zahteva 389,1.
lR?max(polietilen kartica)/cm"': 1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1156 (s), 971(m).
Primer 123
N- r3f6- metil- 3- r( E)- 3- f2- tienil)- 2- propenil1- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- iUfenil)-metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 132, 100 mg. 0,248 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,25 ml, 0,25 mmol) a smeša je mešana 7 h na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,25 ml), natrijumhidrokarbonatom (250 mg) i ettlacetatom(2,5 ml), pa je reagujuća smeša mešana preko noći a potom je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Potom je prečišćena hromatografijom koristeći silikagel (2 g), ispiranjem sa etil acetatom:heksanom:0,880 amonijakom (60:40:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (67 mg, 69%).
NMR (CDC13, odabrani podaci): 1,58 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,04 (d, 2H), 3,23 (d, 2H), 6,10 (dt, IH), 6,65 (d, IH), 6,92-6.98 (m, 2H). 7,00-7,15 (m, 4H), 7,23 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 389,1; C20H24N2O2S2+ H zahteva 389,1.
IR?max(polietilen karticaVcm"1: 1607 (w), 1472 (vv), 1325 (m), 1156 (s), 974(m).
Primer 124
N- f3( 6- metil- 3- r( E)- 3-( 3- metil- 2- tienin- 2- propenžn- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- infeniD-
metansulfonamid
Rastvoru N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(3-metil)-2-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciklof3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 133, 100 mg, 0,248 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C, dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,25 ml, 0,25 mmol) a smeša je mešana 7 h na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,25 ml), natrijumhidrokarbonatom (250 mg) i etilacetatom(2,5 ml), pa je reagujuća smeša mešana preko noći a potom je filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Potom je prečišćena hromatografijom koristeći silikagel (2g), ispiranjem sa etil acetatom:heksanom:0,880 amonijakom (60:40:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (60 mg, 62%).
NMR (CDCb, odabrani podaci): 1,58 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 6,00 (dt, IH), 6,65 (d, IH), 6,78 (d, IH), 7,00-7.05 (m, 2H). 7,05-7,10 (m, 4H), 7,25 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<4>) 403,2; C21H26N2O2S2+ H zahteva 403,2.
lR?max(polietilen karticaj/cm'<1>: 2360 (m), 1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1156 (s). 975(m).
Primer 125
N-( 2-{ 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- il) fenil) metansulfonamid
Rastvoru 2-[3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenilamina (Preparat 140, 30 mg, 0,11 mmol) u piridinu (1,0 ml) pos atmosferom azota na sobnoj temperaturi dodan je ukapavanjem metan sulfonil hlorid (13 ul, 0,16 mmol) pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Dodan je led (2 g) i đihlormetan (5 ml), slojevi su razdvojeni a vodeni je sloj dalje ekstrahovan dihlormetanom (5 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (Na2SC>4), fdtrirani i koncentrovani u vakuumu. Potom su prečišćeni hromatografijom koristeći silikagel (1,5 g), ispirani dihlormetanom:etanolom:0,880 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenja kao veoma bledo žuto ulje (5,2 mg, 14 %>).
NMR (CDCI3, odabrani podaci): 0,88 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 6H), 2,18 (d, IH), 2,40 (d, IH).3,15-3,30 (m, 4H), 3,38 (m, IH), 7,14 (dd, IH), 7,23 (s, IH), 7,32 (dd, IH). 7,55 (d,
IH).
Primer 126
Hidrohloridna soN-( 3-{ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- iU-
feniDmetansulfonamida
Rastvoru 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]hehs-6-il]fenil-amina (Preparat 8, 1,00 g, 3.26 mmol) u acetonu (5 ml) na 0°C dodan je metansulfonil hlorid (0,28 ml, 3,58 mmol) pa je reagujuća mešavina preko noći mešana na sobnoj temperaturi. Dobijeni je talog sakupljen filtriranjem da bi se traženo jedinjenje dobilo u vidu čvrstih belih kristala (1,19 g, 87%).
Tačka topljenja 212-214°C.
MS(APCI): M/Z (MH<+>) 385,8; C22H28N2O2S + H zahteva 385,2.
Primer 127
SoN-( 3-^ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklo( 3. 1. 01heks- 6- infenil-
metansitlfonamid benzensulfonata
Rastvor N-3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} fenil)-metansulfonamid (Primer 1, 53,88 g, 0,14 mol) u 2-butanonu (480 ml) grejan je na temperaturi refluksovanja. Rastvoru je dodan rastvor benzensulfonske kiseline (22,17 g, 0,14 mol) u 2-butanonu (50 ml) pa je reagujuća mešavina grejana na temperaturi refluksovanja 30 min pre no što je u toku 2 h ohlađena na 10°C. Dobijeni je talog sakupljen filtriranjem da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu čvrstih kristala bež boje (73,55 g, 97%).
Tačka topljenja 166-168°C.
MS(APCI): M/Z (MF<f>) 385,8; C22H28N2O2S + H zahteva 385,2.
Primer 128
SoN-( 3-( 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il} fenil-
metansulfonat para- toluensuifonata
Rastvor N-3-{6-metiI-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid (Primer 1, 25,00 g, 65 mmol) u etil acetatu (250 ml) grejan je na temperaturi refluksovanja. Rastvoru je dodana para-toluensulfonska kiselina (12,36 g, 72 mmol) pa je reagujuća mešavina grejana na temperaturi refluksovanja 60 min pre no što je u toku 2 h ohlađena na 10°C. Dobijeni je talog sakupljen filtriranjem da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (34,46 g, 95%).
Tačka topljenja 182-184°C.
MS(APCI): M/Z (MH<+>) 385,3; C22H28N202S + H zahteva 385,2.
Primer 129
So N-( 3-{ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- il) fenil-
metansulfonat L- tartrata
Rastvor N-3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid (Primer 1, 2,00 g, 5,2 mmol) u industriski metilovanom špiritusu (20 ml) grejan je na temperaturi refluksovanja. Rastvoru je dodana L-vinska kiselina (0,86 g, 5,8 mmol) pa je reagujuća mešavina grejana na temperaturi refluksovanja 30 min pre no što je u toku 2 h ohlađena na 10°C. Dobijeni je talog sakupljen filtriranjem da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (1,40 g, 50%).
Tačka topljenja 162-164°C.
MS(APCI): M/Z (MH<+>) 385,5; C22H28N202S + H zahteva 385,2.
Primer 130
So N-( 3-( 6- metil- 3-( 3- fenilpropin- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- illfenil-
metansulfonat sukcinata
Rastvor N-3-{6-metil-3-(3-feniIpropii)-3-azabiciklo|3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid (Primer 1, 2,00 g, 5,2 mmol) u industriski metilovanom špiritusu (20 ml) grejan je na temperaturi refluksovanja. Rastvoru je dodana ćilibarna kiselina (0,68 g, 5,8 mmol) pa je reagujuća mešavina grejana na temperaturi refluksovanja 30 min pre no što je u toku 2 h ohlađena na 10°C. Dobijeni je talog sakupljen filtriranjem da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (1,42 g, 54%).
Tačka topljenja 162-164°C.
MS(APCI): M/Z (MH<+>) 385,4; C22H28N2O2S + H zahteva 385,2.
Primer 131
Formulacija sa N-( 3-( 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- ilVfenil)-metansulfonamidom
Kompozicija pogodna za intravensko davanje ima sledeći sastav:
Primer 132
Formulacija sa N-( 3-{ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- azabiciklo[ 3. l . OIheks- 6- iUfenil)-metansulfonamidom
Kompozicija pogodna za kapsule za oralno davanje ima sledeći sastav:
Suspenzija hidrohloridne soli N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropiI)-3-azabiciklo[3.1.0]-heks-6-il}fenil)-metansulfonamida (Primer 126) u 50 : 50 tetraglikol : polietilen glikolu 400 stavljena je u jedan Denly Spiromix 5™ preko noći da se dobije rastvor. Rastvor je stavljen u tvrdu želatinsku kapsulu veličine 0, pa je stavljen poklopac kapsule na telo kapsule i hermetički zavaren.
Primer 133
Formulacija sa N-( 3-{ 6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il} fenil)-metansulfonamidom
Pogodna kompozicija za oralno davanje ima sledeći sastav:
Primer 134
Formulacija sa N-( 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklof3. 1. 0] heks- 6- il) fenil)-etansulfonamidom
Pogodna kompozicija za oralno davanje ima sledeći sastav:
Primer 135
N- f3-{ 3-( 3- cikloheksilpropin- 6- metil- 3- azabicikk) r3. 1. 01heks- 6- iUfenil) etansulfonarnid
Sastav kompozicije pogodne za administraciju oralnim gavažom je sledeća: N-(3-{3-(3-cikloheksilpropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)atansulfonamid hidrohloridna so (Primer 5) 70 mg Voda 35 ml
Primer 136
N-( 3-( 6- metil- 3-[( EV3-( 2- piridinilV2- propenill- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- iU-
feniDmetansulfonamid
Rastvoru N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propenoil]-3-azabiciklo[3.I.0]heks-6-il})fenil]metansulfonamida (Preparat 141, 172 mg, 0,43 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,50 ml, 0,50 mmol) a potom je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,5 ml) natrijumkarbonatom (0,5 g) i etilacetatom(5 ml). Posle 1 h 30 min mešanja reagujuća je smeša filtrirana, čvrste materije su isprane metanolom (5 ml) a kombinovani filtrati koncentrovani koristeći struju azota da bi se dobilo 215 mg bledo mrkog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano dihlormetanom: etanolom:0,88 amonijakom (300:8:l)da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo mrkog ulja (78 mg, 47%).
NMR (CDC13, odabrani podaci): 1,58 (s, 3H), 1,78 (br.s, 2H), 2,90 (br.d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,12 (d, 211), 3,37 (d, 2H), 6,60-6,70 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,62 (dd, IH), 8,57 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<*>) 384,3; C2,H25N302S + H zahteva 384,2.
Primer 137
N-( 3-{ 6- metil- 3- r( E)- 3-( 2- hinolinil)- 2- propeniri- 3- a/. abiciklof3. 1. 01heks- 6- ill-
feni Dmetansulfonam id
Rastvoru 'N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(2-hinolinil)-2-properioil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il})fenil]metansuIfonamida (Preparat 142, 206 mg, 0,46 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,50 ml, 0,50 mmol) a potom je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,5 ml) natrijumkarbonatom (0,5 g) i etilacetatom(5 ml). Posle 1 h 30 min mešanja reagujuća je smeša filtrirana, čvrste materije su isprane metanolom (5 ml) a kombinovani filtrati koncentrovani koristeći struju azota da bi se dobilo 221 mg bledo mrkog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (300:8:l)da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu tamno žutog ulja (84 mg, 42%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci): 1,58 (s, 3H), 1,79 (br.s, 2H), 2,92 (br.d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 3,42 (d, 2H), 6,80-6,88 (m, 2H). 7,00 (d, IH), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,23 (m. IH). 7,47(dd, IH). 7,56 (d, IH), 7.68 (dd, IH). 7,75 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,10 (d,
IH).
MS (elektrosprej): M/Z (Mlf) 434,3; C.jHjtNjOjS + H zahteva 434,2.
Primer 138
N-(3-(-3- r3-( l, 3- benzotiazoI- 2- il) pro pill- 6- metil- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- iU-
feniDmetansulfonamid
Rastvoru N-(3-{3[3-(l,3benzotiazol-2-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il})fenil]metansulfonamida (Preparat 143, 228 mg, 0,50 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,50 ml, 0,50 mmol) a potom je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,5 ml) natrij um karbonatom (0,5 g) i etilacetatom(5 ml). Posle 1 h 30 min mešanja reagujuća je smeša filtrirana, čvrste materije su isprane metanolom (5 ml) a kombinovani filtrati koncentrovani koristeći struju azota da bi se dobilo 650 mg bledo mrkog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (300:8: l)da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu žutog ulja (198 mg, 90%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci): 1,58 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,02 (dd, 2H), 2,60 (dd, 2H), 2,80 (br.d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (d, 211), 3,16 (dd, 2H), 7,00 (d, IH), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,23 (m, IH), 7,35 (dd, IH), 7,45 (dd, IH), 7,83 (d, IH), 7,96 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 442,3; C23H27N302S + H zahteva 442,2.
Primer 139
N-( 3-( 6- metil- 3-|( E)- 3-( 6- metil- 2- piridinil)- 2- propenill- 3- azabiciklor3. I. 01heks- 6- in-
fen i Dmetansulfonam id
Rastvoru N-(3-{3[6-metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propanoil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il})fenil]metansulfonamida (Preparat 144, 191 mg, 0,46 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,50 ml, 0,50 mmol) a potom je mešan na sobnoj temperaturi 2 h. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,5 ml) natrijum karbonatom (0,5 g) i etilacetatom(5 ml). Posle I h 30 min mešanja reagujuća je smeša filtrirana, čvrste materije su isprane metanolom (5 ml) a kombinovani filtrati koncentrovani koristeći struju azota da bi se dobilo 221 mg tamno žutog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (300:8: l)da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo mrkog ulja (102 mg. 56%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci): 1.58 (s, 3H), 1,78 (br.s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2,90 (d. 2H), 3,00 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 6,63-6,69 (m, 2H), 6,97-7.03 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 211), 7,15 (d, IH), 7,23 (m, IH), 7,53 (dd, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 398,3; C22H27N302S + H zahteva 398,2.
Primer 140
N- f3-( 6- metil- 3-(( E)- 3- r2-( trifluorometil) fenil1- 2- pror) enil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6-
il} feniljmetansulfonamid
Rastvoru N-[(3-(6-metil-3-{(E)-3-[2-(trifluorometil)fenil]-2-propenoil}-3-azabicikio[3.1.0]heks-6-iI)fenil]metansulfonamida (Preparat 145, 240 mg, 0,52 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,55 ml, 0,55 mmol) a potom je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Još jedno dodavanje litijum aluminijum hidrida (1,0M rastvor tetrahidrofuranu, 0,50 ml, 0,50 mmol) izvedeno je ukapavanjem pa je reagujuća smeša ostavljena sledećih 30 min. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (1,0 ml) natrijumkarbonatom (1,0 g) i etilacetatom(5 ml). Posle 1 h 30 min mešanja reagujuća je smeša filtrirana, čvrste materije su isprane metanolom (5 ml) a kombinovani filtrati koncentrovani koristeći struju azota da bi se dobilo 689 mg bledo žutog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (300:8: l)da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo mrkog ulja (77 mg, 33%).
NMR (CDC13, odabrani podaci): 1,58 (s, 3H), 1,76 (m. 2H), 2,55 (dd, IH), 2,80 (dd, IH), 2,88(d, IH), 3,00 (s, 3H), 3,07-3,13 (m, 2H), 3,33 (d, IH), 6,22-(ddd, IH), 6,95 (d, IH), 7,02 (d, IH), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,33 (dd, IH), 7,49 (dd, IH), 7,62(d,
IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<4>) 451,4; C23H25<19>F3N202S + H zahteva 451,2.
Primer 141
N-( 3-{ 3- r3-( 2, 6- dihlorofenil) propin- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- iUfenil)-metansulfonamid
Rastvoru hidrohloridne soli N[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1 .Ojheks-ć-iO-fenillmetansulfonarnida (Preparat 53, 226 mg, 0,746 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodan je 2-(3-bromopropil)-l,3-dihlorobenzen (J, Augstein et al, J. Med, Chem,, 1967, 10, 391; 200 mg, 0,746 mmol) i natrijumhidrokarbonat (I87mg, 2,238 mmol). Reagujuća je smeša grejana preko noći na 80°C pre no što je puštena da se ogladi na sobnu temperaturu. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je podeljen između vode (10 ml) i etil acetata (15 ml). Organski je ekstrakt sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo mrko ulje (325 mg). Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (5 g), ispran dihlormetanom:etanolom:0.880 amonijakom (250:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bledo žuto ulje (42 mg, 13%).
NMR (CDC13, odabrani podaci za slobodnu bazu): 1,58 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,85 (br.m, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,22-7,30 (m, 2H).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 453; C23H25<19>F3N202S + H zahteva 453.
Primer 142
N-| 3-[ 3- metil- 3-( 4- fenilbutil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- il] feniUmetansulfonamid
Rastvoru N-{(3-[6-metil-3-(4-fenilbutanoil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)feni!}]metansulfonamida (Preparat 146, 100 mg, 0,24 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,48 ml, 0,48 mmol) a potom je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,48 ml) natrijumkarbonatom (500 mg) i etilacetatom(10 ml). Posle 15 min mešanja reagujuća je smeša filtrirana, čvrste materije su isprane etil acetatom (10 ml) a kombinovani filtrati koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 102 mg bledo žutog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći silikagel (4 g), ispirano dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (250:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bledo žutog ulja (80 mg, 84%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci): 1,45-1,58 (m, 5H), 1,66 (dd, 2H). 1,75 (m, 2H), 2,48 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,80(br.d, 2H), 2,95-3,00 (m, 5H), 7,00-7,12 (m, 3H), 7,15-7,32 (m, 6H).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 398,8; C23H3oN202S + H zahteva 399,2.
Primer 143
N- f3-(- 3- I3-( 2- metoksifenil) propin- 6- metil- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- iU-
f'en<i>Dmetansulfonamid
Rastvoru N-(3-{3[3-(2-metoksifenil)-2-propanoil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamida (Preparat 147, 100 mg, 0,234 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,47 ml, 0,47 mmol) a potom je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,47 ml) natrijumkarbonatom (500 mg) i et ilacetatom(10 ml). Posle 15 min mešanja reagujuća je smeša filtrirana, čvrste materije su isprane metanolom (10 ml) a kombinovani filtrati koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 103 mg tamno žutog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom sa silikagelom (4 g), ispirano dihlormetanom: etanolom:0,880 amonijakom (250:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (86 mg, 89%).
NMR (CDC13, odabrani podaci): 1,55 (s, 3H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,50 (t, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,00-3,10 (m, 5H), 3,80 (s, 3H), 6,80-6,95 (m, 2H), 7,05-7,30 (m, 6H). MS (termosprej): M/Z (MH<+>) 415,1; C23H30N2O3S + H zahteva 415,2.
Primer 144
N-(- 3-|" 3-( l- benzotiofen- 2- ilmetil)- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il} feninmetansulfonamid
Rastvoru N-{3[3-(l-benzotiofen-2-ilkarbonil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamida (Preparat 148, 100 mg, 0,235 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) u atmosferi azota na 0°C dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0,47 ml, 0,47 mmol) a potom je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrađena je redom vodom (0,47 ml) natrijumkarbonatom (500 mg) i etilacetatom (10 ml). Posle 15 min mešanja reagujuća je smeša filtrirana, čvrste materije su isprane metanolom (10 ml) a kombinovani filtrati koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 104 mg tamno žutog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom sa silikagelom (4 g), ispirano heksanom: etil acetatom:0,880 amonijakom (50:50:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (74 mg, 76%).
NMR (CDCI3, odabrani podaci): 1,60 (s, 3H), 1,80 (br.s, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 3,98 (br.s, 2H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,70 (d, IH), 7,80 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH<+>) 413,2; C22H24N2O2S + H zahteva 413,1.
Preparat 1
Etil ( B)- 3-( 3- nitrifenil)- 2- butenoat
Rastvoru natrijum hidrida (20% disperzija u ulju, 20 g, 0,5 mol) u tetrahidrofuranu (1 1) mešanom na -10°C pod azotom dodavan je tokom 30 min ukapavanjem trietilfosfonacetat (112 g, 0,5 mol). Dodan je sledeći deo natrijum hidrida (20% disperzija u ulju, 20 g, 0,5 mol) i tetrahidrofuran (1 1) a zatim je dodavan tokom 30 min ukapavanjem trietilfosfonacetat (112 g, 0,5 mol). 3-nitroacetofenon (165 g, 1 mol) dodavanje po delovima tako daje temperatura održavana ispod 10°C. Smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 1 h. Dodana je voda (2 1) pa je smeša ekstrahovana dietil etrom (2 x 11). Kombinovani ekstrakti su isprani vodom (1 1), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rekristalisan iz izopropanola da bi se dobio prvi prinos traženog jedinjenja u vidu bele čvrste supstance (90 g, 38%).
T.t 43-44°C
NMR (CDCI3) 5: 1,34 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,20 (s, IH), 7,56 (t, IH), 7,80 (d, IH), 8,22 (d, I H), 8,33 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MNH4<+>] 253,1: C12H13NO4+ NH4 zahteva 253,1.
Preparat 2
( E)- 3-( 3- nitrofenil)- 2- buten- l- ol
Rastvoru etil (E)-3-(3-mtrifenil)-2-butenoata (Preparat 1, 102 g, 0,43 mol) u toluenu (1400 ml) na -10°C pod azotom dodavan je tokom 3 h ukapavanjem diizobutilaluminijum hidrid (1,0 M u toluenu, 1 1), pa je smeša mešana 1 h na 0°C. Pažljivo je dodana voda (400 ml) a potom natrijumhidrokarbonat (300 g). Dobijena je suspenzija intenzivno mešana 10 min pa je dodan etil acetat (2 1) a smeša je mešana 1 čas. Smeša je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi dala traženo jedinjenje u vidu bledo mrkog ulja (81 g, 97%).
NMR (CDCI3) 5: 2,11 (s, 3H), 4,41 (d, 2H), 6,08 (t, I H), 7,48 (t, IH), 7,72 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,25 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MNH4<+>] 194,1: C,oH„N03+ NH4 zahteva 184,1.
Preparat 3
1 - r( E)- 3- hloro- l - metil- 1 - propenin- 3- nitrobenzen
Rastvoru N-hlorosukcinimida (52,3 g, 0,39 mol) u dihlormetanu (800 ml) na 0°C dodavan je tokm 1 h ukapavanjem dinerilsulfid (27,9 ml, 0,38 mol). Smeši je tokom 30 min na 0°C ukapavanjem dodavan rastvor (E)-3-(3-nitrofenil)-2-buten-l-ola (Preparat 2, 72 g, 0,373 mol) u dihlormetanu (200 ml). Smeša je tokom 1 h zagrejana na sobnu temperaturu pa je sipana na slani rastvor (500 ml). Slojevi su razdvojeni a organski je sloj ekstrahovan etrom (500 ml). Organski su ekstrakti kombinovani, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijum na koloni silikagela, ispran sa 10:1 heksanom/etil acetatom, potom gradijentom do 4:1 heksana/etil acetata. Odgovarajuće su frakcije kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao veoma bledo žuta čvrsta supstanca (69 g, 88%)
T.t. 46-47°C
NMR (CDCU) 5: 2,20 (s, 3H), 4,27 (d, 2H), 6,10 (t, IH), 7,52 (t, IH), 7,73 (d, IH), 8,13 (d, IH). 8,26 (s, IH).
Preparat 4
1 - f ( E)- 3- bromo- 1 - metil- 1 - propenill- 3- nitrobenzen
Rastvora trimetilfosfina (5,15 g, 19,7 mmol) u acetonitrilu (140 ml) dodavanje tokom 5 minuta ukapavanjem rastvor broma (3,15 g, 19,7 mmol) u acetonitrilu (5 ml) takvom brzinom da temperatura nije prelazila -10°C. Smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature, pa joj je dodan rastvor (E)-3-(3-nitrofenil)-2-buten-l-ola (Preparat 2, 4 g, 20,7 mmol) u acetonitrilu (5 ml). Smeša je lagano zagrevana 1 h do 65°C, ohlađena do sobne temperature pa potom sipana u dietil etar (50 ml). Smeša je koncentrovana u vakuumu pa je dodan dietil etar (200 ml). Smeša je filtrirana, ponovo koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (300 g), ispiran sa 3:1 heksanom/dihlormetanom pa 1:1 heksanom/dihlonnetanom. Odgovarajuće su frakcije kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao veoma bledo žuto ulje (4 g, 75%).
NMR (CDCU) 6: 2,20 (s, 3H), 4,20 (d, 2H), 6,20 (t, IH), 7,51 (t, IH), 7,73 (d, IH), 8,13 (d, IH), 8,26 (s, IH).
Preparat 5
Etil 3-( hlorometil)- 2- metil- 2-( 3- nitrofenil) ciklopropankarboksilat
Rastvoru l-[(E)-3-hloro-l-metil-l-propenil]-3-nitrobenzena (Preparat 3, 36 g, 0,17 mol) u dihlormetanu (50 ml) dodan je rodijum (II) acetat đimer (1 g, 2,3 mmol). Smeši je na sobnoj temperaturi tokom 8 h ukapavanjem dodavan rastvor etil diazoacetata (50 ml, 54,25 g, 0,475 mol) u dihlormetanu (50 ml), pa je mešavina mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Smeši je na sobnoj temperaturi tokom 7 h ukapavanjem dodavano još rastvora etil diazoacetata (50 ml, 54,25 g, 0,475 mol) u dihlormetanu (50 ml), pa je mešavina mešana sledećih 16 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (1 kg), ispiran sa 1:1 heksanom/ dihlormetanom pa dihlormetanom. Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu, potom su koncentrovane u struju azota tokom 16 h. Rezultat je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (2 kg), ispiran sa 1:1 heksanom/ dihlormetanom pa dihlormetanom. Frakcije koje sadrže proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao veoma bledo žuto ulje (14,2 g, 29%).
NMR (CDCI3) 5: 1,34 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,01 (m, IH), 2,20 (d, IH), 4,03 (dd, I H), 4,15-4,27 (m, 3H), 7,50 (t, IH), 7,69 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,19 (s, IH).
Preparat 6
Etil 3- fbromometil)- 2- metil- 2-( 3- nitrofenil) ciklopropankarboksilat
Rastvoru l-[(E)-3-bromo-l-metil-l-propenil]-3-nitrobenzena (Preparat 4, 4 g, 15,6 mmol) u dihlormetanu (5 ml) dodan je rodijum (ii) acetat dimer (100 mg, 0,22 mmol). Smeši je tokom 4,5 h na sobnoj temperaturi ukapavanjem dodavan rastvor etil diazoacetata (3,1 ml, 2,84 g, 25 mmol) u dihlormetanu (15 ml). Smeša je filtrirana, koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (100 g), ispiran sa 2:1 heksanom/ dihlormetanom pa dihlormetanom. Frakcije koje su sadržale proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu, potom prečišćene pripremnom HPLC (stanje 1), Kombinovanje i isparavanje odgovarajućih frakcija dalo je traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (0,5 g, 11%).
NMR (CDci3) 5: 1,34 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,20 (m, IH), 2,22 (d, IH), 3,88 (dd, IH), 4,06 (t, IH), 4,23 (m, 2H), 7,50 (t, IH), 7,72 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,22 (s, IH).
Preparat 7
6- metil- 6-( 3- nitrofenil)- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru etil 3-(hlorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciklopropan karboksilata (Preparat 5, 14,4 g, 48,6 mmol), u N,N-dimetilformamidu (120 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (12 g, 143 mmol) i 3-fenilpropilamin (38,8 g, 41 ml, 290 mmol). Mešavinaje tokom 7 h zagrejana do 150°C, potom ohlađena do sobne temperature oa sipana u vodu (1000 ml). Smeša je ekstrahovana dietil etrom (2 x 500 ml) a kombinovani se ekstrakti isprani vodom (2 x 250 ml), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu, Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (1000 g), ispran dihlormetanom pa dihlormetanom/etil acetatom 4:1. Frakcije koje sadrže proizvod kombinovane su i koncentrovane u vakuumu da bi dale traženo jedinjenje kao veoma bledo žuto ulje (6,2 g, 36%).
NMR (CDClj) 8: 1,37 (s, 3H), 1,88 (p, 2H), 2,16 (t, IH), 2,36 (d, IH), 2,66 (t, 2H), 3,23 (m, IH), 3,38 (m, 2H), 3,70 (m, IH), 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,48 (t, IH), 7,64 (d, IH), 8,07 (d, IH), 8,16 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 351,1; C2,H22N203+ H zahteva 351,2.
Preparat 8
3- r6- metil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 6- infenilamin
Postupak A: Rastvoru 6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 7, 6,2 g, 17,71 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (200 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom dodavan je ukapavanjem rastvor litijum aluminijum hidrida (1,0M u tetrahidrofuranu, 100 ml, 100 mmol), pa je smeša blago refluksovana 4 časa. Smeša je ohlađena, potm gašena pažljivim dodavanjem vode (200 ml). pH smeše je podešeno na 4 dodavanjem razređene hlorovodonične kiselime. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 200 ml), a kombinovani su ekstrakti isprani vodom (100 ml), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 5,2 g žutog ulja. Ono je rastvoreno u etanolu (200 ml), dodan je Raney-ev nikl (300 mg) pa je smeša stavljena u atmosferu azota (203 kPa) i mešana 18 h na 60°C. Smeša je ohlađena, filtrirana kroz Arbocel™ i koncentrovana u vakuumu da bi dala traženo jedinjenja kao veoma bledo žuto ulje (4,6 g, 85%).
Postupak B: (i) Mešanom rastvoru 6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-azabiciklo[3,l,0]heksan-2,4-diona (Preparat 136, 15,0 g, 41,2 mmol) u tetrahidrofuranu (60 ml) pod azotom dodan je natrijum borhidrid (3,27 g, 86,4 mmol) pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reagujuća je smeša ohlađena na između 0°C i 5°C pa je dodan bortrifluorid dietileterat (16,36 g, 115 mmol). Reagujuća je smeša puštena 2 h da se zagreje ba sobnu temperaturu pre no što je zagrevana na temperaturi refluksovanja sledeća 2 h. Reagujuća je smeša ohlađena na između 0°C i 5°C pa je dodan vodeni rastvor piperazina (20,92 g u 120 ml). Potom je reagujuća smeša grejana 18 h na temperaturi refluksovanja. Tetrahidrofuran je uklonjen destilisanjem a reagujuća je smeša puštena da se ohladi na 50°C. Dodan je etil acetat (90 ml) i dobijena je dvofazna smeša puštena da se ohladi na sobnu temperaturu. Faze su razdvojene a organski je ekstra ispran vodom (3 x 60 ml) da bi se dobio rastvor 6-(3-nitrofenil)-6-metil-3-(3-fenilpropil)azabiciklo[3.1.0]heksan u etil acetatu. (ii) Reagujućoj je smeši dodan 5% paladijum na drvenom uglju (Johnsson Mattev type 87, 1,5 g) pa je reagujuća smeša stavljena u atmosferu vodonika (4,2 bar) na 25°C tokom 16 h. Katalizator je uklonje filtriranjem kroz Celite™ a filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao žuto ulje koje se kristalisalo pri stajanju (11,09 g, 88%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,52 (s, 3H), 1,77-1,78 (m, 4H), 2,47 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,79 (d, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,59 (s, 2H), 6,49 (d, IH), 6,60 (s, IH), 6,65 (d, IH), 7,06 (t, IH), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H).
MS (APCI): M/Z [MH<+>] 307,3; C21H26N2+ H zahteva 307,2.
Preparat 9
3-( 3- cikloheksilpropil)- 6- metil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvor etil 3-(hlorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciklopropan karboksilata (Preparat 5, 1 g, 3,36 mmol), u 3-cikloheksilpropilaminu ([Preparat- Eur. J. Med, Chem,
(1992), 27, 321-330], 2,9 g, 20,5 mmol) grejan je 16 h na 160°C. Smeša je ohlađena, dodan je 2N rastvor hlorovodonične kiseline (20 ml) pa je smeša ekstrahovana dihlormetanom (3 x 20 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (Na2SC»4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (200 g), ispran dihlormetanom pa dietil etrom. Odgovarajuće su frakcije kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja boje ćilibara (870 mg, 73%). NMR (CDClj) 5: 0,90 (m, 2H), 1,22 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,47-1,60 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 5H), 2,14 (t, IH), 2,37 (t, IH), 3,08-3,30 (m, 2H), 3,36 (d, IH), 3,73 (dd, IH), 7,48 (t, IH), 7,64 (d, IH), 8,08 (d, IH), 8,16 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 357,1; C2iH2<g>N203+ H zahteva 357,2.
Preparat 10
3- f3-( 3- cikloheksilpropil)- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- il] anilin
Rastvoru 3-(3-cikloheksilpropil)-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]-heksan-2-ona (Preparat 9, 56 mg, 0,16 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (2,5 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom ukapavanjem je dodan rastvor litijum aluminijum hidrida (1,0M u tetrahidrofuranu, 0,8 ml, 0,8 mmol), pa je smeša blago refluksovana 4,5 h. Smeša je ohlađena i ondda ugašena pažljivim dodavanjem vode (30 ml). pH smeše je podešeno na 1 dodavanjem razblažene Morovodonične kiseline, a potom podešeno na pH 10 dodavanjem razblaženog rastvora natrijumhidroksida. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (40 ml) pa je organski ekstrakt ispran vodom (10 ml), sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo 50 mg žutog ulja. Ono je rastvoreno u etanolu (6 ml) pa je dodan Raney-ev nil (50 mg) pa je smeša stavljena u atmosferu vodonika (203 kPa) i mešana 7 h na 60°C. Smeša je ohlađena, filtrirana kroz Arbocel™ i koncentrovana u vakuumu da bi dala traženo jedinjenje u vidu veoma bledo žutog ulja (50 mg, 99%).
NMR (CDCb) 8: 0,90 (m, 2H), 1,06-1,31 (m, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,58-1,76 (m, 7H), 2,02 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,97 (d, 2H), 3,42 (m, 2H), 6,40-6,63 (m, 3H), 7,08 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MIT] 313,4; C21H32N2+ H zahteva 313,3.
Preparat 11
3- heksil- 6- metil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru etil 3-(hlorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciklopropan karboksilata (Preparat 5, 20 g, 67,2 mmol), u heksilaminu (36 ml, 270 mmol) dodan je natrijumhidrokarbonat (5,64 gm 67,2 mmol) pa je smeša grejana 16 h na 100°C. Smeša je ohlađena, razblažena vodom (80 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (3 x 150 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, ispiran gradijentom od 2:1 do 1:2 heksana/etil acetata. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu veoma bledo žutog ulja (14,2 g, 67%),
NMR (CDCb) 8: 0,90 (m, 2H), 1,23-1,38 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,46-1,60 (m, 211), 2,17 (t, IH), 2,37 (d, IH), 3,11-3,40 (m, 3H), 3,71 (dd, IH), 7,49 (t, IH), 7,65 (m, 2H), 8,08 (d, IH), 8,15 (s, I H).
MS (APCI): M/Z [MH<4>] 317,5; C18H24N2O3+ H zahteva 317,2.
Preparat 12
3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo(' 3. 1. 01heks- 6- il) fenilamin
Rastvoru 3-heksil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 11, 10,7 g, 33,86 mmol) u tetrahidrofuranu (500 ml) pod azotom dodan je ukapavanjem tokom 1 h na sobnoj temperaturi 1,0M rastvor litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu (100 ml, 100 mmol). Smeša je grejana 2 h do 50°C, zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Pažljivo je dodana voda (50 ml), a smeša je mešana 1 čas pre no što jc tetrahidrofuran uklonjen u vakuumu. Vodeni jc ostatak okiseljen dodavanjem 2N hlorovodonične kiseline (20 ml) a potom olužen dodavanjem 2N rastvora natrijumhidroksida (25 ml). Mešavina je ekstrahovana metil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etanolu (450 ml), dodan je Raney-ev nikl (500 mg), pa je smeša stavljena u atmosferu vodonika (203 kPa) i mešana 24 h na 50°C. Smeša je filtrirana kroz Arbocel™ i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, ispran sa 80:20:2 rastvorom etil acetata/metanola/0,880 rastvora amonijaka. Frakcije koje su sadržale proizvod bile su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi dale traženo jedinjenje u vidu bezbojnog ulja (3,3 g, 36%).
NMR (CDCb) 8: 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,42 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,74 (s, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,93 (d, 2H), 6,48 (d, IH), 6,65 (d, IH), 7,05 (t, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 272,4; C,8H28N2+ H zahteva 273,2.
Preparat 13
Etil fE)- 3-( 3- nitrofenil)- 2- pentenoat
Rastvora natrijum hidrida (60% disperzija u ulju, 40 g, 1,0 mol) u tetrahidrofuranu (2 1) mešanom na -10°C pod azotom, dodavan je 30 min ukapavanjem triatilfosfonacetat (224 g, 1,0 mol). 3-nitropropionfenon (180 g, 1 mol) dodavanje po delovma da bi se temperaura održavala ispod 10°C. Mešavina je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 18 h. Dodana je voda (1,5 1) pa je mešavina ektrahovana dietil etrom (2x1 1), Kombinivani ekstrakti bili su isprani vodom (1 1), sušeni (MgSC>4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu a ostatak je prečišćen liromatografijom na koloni silikagela (4 x 2 kg), ispran sa 12:1 heksanom/dietil etrom. Odgovarajuće su frakcije kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi dale traženo jedinjenje kao veoma bledo žuto ulje (105 g, 42%).
NMR (CDC13) 8: 1,08 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 3,13 (q, 2H), 4,22 (q, 2H), 6,05 (s, IH), 7,56 (t, 2H), 7,76 (d, IH), 8,21 (d, IH), 8,30 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 250,0; C13H15NO4+ H zahteva 250,1.
Preparat 14
( E)- 3-( 3- nitrofenil)- 2- oenten- l- ol
Rastvoru Etil (E)-3-(3-nitrofenil)-2-pentenoata (Preparat 13, 105 gr, 0,43 mol) u toluenu (1400 ml) na -10°C pod azotom dodavan je 3 h ukapavanjem diizobutilaluminijum hidrid (1,0 M u toluenu, 1 1, 1,0 mol), pa je smeša mešana 1 h na 0°C. Pažljivo je dodana voda (400 ml) a potom natrijumhidrokarbonat (700 g). Dobijena je suspenzija intenzivno mešana 10 min, pa je dodan etil acetat (2 1) a smeša je mešana 1 h. Smeša je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao vledo mrko ulje (80 g, 90%).
NMR (CDCb) 5: 0,99 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 4,39 (d, 2H), 5,91 (t, 2H), 7,47 (t, IH), 7,67 (d, IH), 8,09 (d, IH), 8,20 (s, IH).
Preparat 15
1 - f( E)- 3 - hloro- 1 - etil- 1 - propen ili - 3 - ni trobenzen
Rastvoru N-hlorosukcinimida (52,3 g, 0,39 mol) u dihlormetanu (1,2 1) na 0°C dodavan je 20 min ukapavanjem dimetilsulfid (27,9 ml, 0,38 mol)/ Smeši je dodavan tokom 20 na 0°C rastvor (E)-3-(3-nitrofenil)-2-penten-l-ola (Preparat 14, 80 g, 0,39 mol) u dihlormetanu (300 ml). Mešavina je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 1 h, mešana 16 h na sobnoj temperaturi, potom podeljena između vode (2 1) i dihlormetana (1 1). Slojevi su razdvojeni, a organski je sloj sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prešišćen hromatografijom na koloni silikagela (2 kg), ispran sa 10:1 heksanom/dietil etrom. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao veoma bledo žuto ulje (54 g, 62 %). NMR (CDCb) 5: 1,33 (t, 3H), 2,63 (q, 2H), 4,27 (d, 2H), 5,94 (t, 2H), 7,52 (t, IH), 7,69 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,23 (s, IH).
Preparat 16
Etil 3-( hlorornetir)- 2- etil- 2-( 3- nitiofenil) ciklopropankarboksilat
Rastvoru l-[(E)-3-hloro-l-etil-l-propenil]-3-nitrobenzena (Preparat 15, 50 g, 0,22 mol) u dihlormetanu (40 ml) dodan je rodijum (II) acetat dimer (2,0 g, 4,6 mmol). Mešavin je tokom 6 časova dodavan ukapavanjem na sobnoj temperaturi rastvor etil diazoacetata (50 ml, 54,25 g, 0,475 mol) u dihlormetanu (50 ml) pa je smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi, Smeši je tokom 7 na sobnoj temperaturi ukapavanjem dodavan rastvor etil diazoacetata (20 ml, 21,70 g, 0,190 mol) u dihlormetanu (20 ml), pa je mešavina mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (1 kg), ispiran sa 1:1 heksanom/đihlormetanom. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio nazivni proizvod kao bledo narandžasto ulje (10,5 g, 15%).
NMR (CDCb) 8: 0,79 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,93-2,11 (m, 3H), 2,20 (d, IH), 4,04 (dd, IH), 4,23 (m, 3H), 7,51 (t, IH), 7,68 (d, IH), 8,13 (d, IH), 8,17 (s, IH).
Preparat 17
6- etil- 6-( 3- nitrofenil)- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklof3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru Etil 3-(hlorometil)-2-etil-2-(3-nitrofenil)ciklopropan karboksilata (Preparat 16, 3,6 g, 11,2 mmol) u N,N-đimetilformamidu (33 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (3,3 g, 39 mmol) i 3-fenilpropilamin (10,6 g, 11,2 ml, 79,2 mmol). Smeša je grejana na 150°C tokom 12 h, zatim hlađena na sobnu temperaturu i podeljena između vode (500 ml) i dietil etra (500 ml). Organski je sloj uzastopno ispiran vodom (4 x 250 ml). Vodeni su slojevi kombinovani i ekstrahovani dietil etrom (250 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (200 kg), ispiran sa dihlormetanom. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio nazivni proizvod kao veoma bledo žuto ulje (1,8 g, 43%). NMR (CDCb) 8: 0,87 (t, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,15 (t, IH), 2,37 (d, IH), 2,65 (2, 2H), 3,26 (m, IH), 3,37 (m, 2H), 3,67 (dd, IH), 7,20(m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,48 (t, IH), 7,67 (d, IH), 8,08 (d, IH), 8,17 (s, IH).
Preparat 18
3- r6- etil- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- illfenilamin
Rastvoru 6-etil-6-(3-nitrofenil)-3-(3-feniipropil)-3-azabiciklo[3.1,0]-heksan-2-ona (Preparat 17, 2,8 g, 4,9 mmol) u bezvodnon tetrahidrofuranu (60 ml) na sobnoj temperaturi pod azotom, ukapavanjem je dodavan rastvor litijum aluminijum hidrida (1,0M u tetrahidrofuranu, 32 ml, 32 mmol) pa je smeša blago refluksovana 6 h. Smeša je ohlađenam potom gašena pažljivim sipanjem u ledeno hladnu hlorovodoničnu kiselinu (IN, 400 ml). Kiselinski sloj je ekstrahovan dietil etrom (300 ml). pH vodenog sloja je podešen na 10 dodavanjem kalijum karbonata i ekstrahovan je dietil etrom (300 ml). Organski su slojevi kombinovani, sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu da bi dali žuto ulje (1,2 g). Ono je rastvoreno u etanolu (60 ml), dodan je Raney-ev nikl (120 m) pa je smeša stavljena u atmosfera vodonika (203 kPa) i mešana 40 h na 60°C. Smeša je ohlađena, filtrirana kroz Arbocel™ i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao veoma bledo žuto ulje (1,3 g, 82%).
NMR (CDCI3) 8: 0,86 (m, 3H), 1,88 (m, 6H), 2,64 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 6,46-6,75 (m, 4H), 7,06 (m, IH), 7,13-7,35 (m, 4H).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 321,1; C22H28N2+ H zahteva 321,2.
Preparat 19
6- etil- 3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru etil 3-(hlorometil)-2-etil-2-(3-nitrofenil)ciklopropankarboksilata (Preparat 16, 4,0 g, 12,8 mmol) dodan je natrijumhidrokarbonat (1,3 g, 15,4 mmol) i heksilamin (15,3 g, 20 ml, 151 mmol). Smeša je grejana 12 h na 150°C, potom ohlađena na sobnu temperaturni podeljena između hlorovodonične kiseline (2N, 500 ml) i etil acetata (2 x 500 ml). Kombinovani su organski slojevi isprani vodom (500 ml), sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (200 g), ispiran sa gradijentom dihlormetana/ etil scetata 100:0 do 90:10. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio nazivni proizvod kao narandžasto ulje (1,4 g, 32%).
NMR (CDCI3) 8: 0,93 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,17 (m, IH), 2,38 (d, IH), 3,25 (m, 2H), 3,38 (d, IH), 3,69 (dd, IH), 7,50 (t, IH), 7,68 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,18 (s, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<4>] 331,1; C19H26N2O3+ H zahteva 331,2.
Preparat 20
3-( 6- etil- 3- heksil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) fenilamin
Rastvoru 6-etil-3-heksil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 19, 1,4 g, 4,2 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (42 ml), na sobnoj temperaturi u azotu, dodab je rastvor litijum aluminijum hidrida (1,0 M u tetrahidrofuranu, 23 ml, 23 mmol), pa je smeša blago zagrevana na temperaturi refluksovanja tokom 18 h. Smeša je ohlađena, potom gašena pažljivim sipanjem na ledeno hladnu hlorovodoničnu kiselinu (IN, 400 ml). Kiselinski sloj je ekstrahovan dietil etrom (2 x 200 ml). pH vodenog sloja podešen je na 10 dodavanjem kalijum karbonata pa je ekstrahovan dietil etrom (300 ml). Organski je ekstrakt sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo žuto ulje (1,2 g). Ono je rastvoreno u etanolu (50 ml), dodan je Raney-ev nikl (100 mg), pa je smeša stavljena u atmosferu vodonika (203 kPa) i mešana 40 h na 60°C. Smeša je ohlađena, filtrirana kroz Arbocel™ i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao veoma bledo žuto ulje (113 g, 77%).
NMR (CDCI3) 8: 0,85 (m, 6H), 1,27 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 6,46-6,73 (m, 3H), 7,04 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 287,1; C19H30N2 + H zahteva 287,2.
Preparat 21
( E)- 3-( 3- nitrofenil)- 2- propen- l- ol
Rastvoru etil (E)-3-(3-propenil)-2-propeonata (8,04 g, 36 mmol) i dihlorometanu na 0°C pod azotom dodavan je tokom 5 minuta ukapavanjem diizobutilaluminijum hidrid (1,0 M rastvor i dihlormetanu, 80 ml, 80 mmol). Smeša je mešana 10 min na 0°C, potom puštena 30 min da se zagreje na sobnu temperaturu. Dodana je hlorovodonična kiselina (IN, 500 ml), slojevi su razdvojeni a vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom
(2 x 250 ml). Organski su slojevi kombinovani, isprani slanim rastvorom i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao crveno ulje,
NMR (CDCh) S: 4,40 (d, 2H), 6,50 (dt, IH), 6,70 (d, IH), 7,48 (t, IH), 7,67 (d, IH), 8,09 (d, IH), 8,23 (s, IH).
Preparat 22
l-[( E)- 3- bromo- l- propenil1- 3- nitrobenzen
Rastvoru trifenilfosfina (1,47 g, 5,6 mmol) u acetonitrilu (35 ml) na 0°C dodan je ukapavanjem tokom 5 min rastvor broma (0,88 g, 5,6 mmol) u acetonitrilu (5 ml) brzinom koja omogućuje održavanje temperature između 5°C i 10°C. Smeša je potom puštena da se zagreje do sobne temperature, pa joj jje ukapavanjem dodan rastvor (E)-3-(3-nitrofenil)-2-propen-l-ola (preparat 21, 1 g, 5,6 mmol) u acetonitrilu (5 ml). Smeša je 40 min grejana na 65°C, ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u dietil etar (150 ml). Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (10 g), ispiran sa heksanom pa dihlormetanom. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu a ostatak kristalisan iz cikloheksana da bi se dobio nazivni proizvod kao veoma bledo žuta čvrsta supstanca (0,82 g, 61%).
NMR (CDCI3) 8: 4 18 (d, 2H), 6,48-6,60 (m, IH), 6,72 (d, IH), 7,52 (t, IH), 7,68 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,24 (s, IH).
Preparat 23
Etil 2-( bromometil)- 3-( 3- nitrofenil) ciklopropan karboksilat
Rastvoru l-[(E)-3-bromo-l-propenil]-3-nitrobenzena (Preparat 22, 820 mg, 3,23 mmol) u dihlormetanu (3 ml) dodan je rodijum (II) acetat dimer (20 mg, 0,046 mmol). Smeši je dodavan ukapavanjem tokom 3 h na sobnoj temperaturi rastvor etil diazoacetata (0,47 ml, 519 mg, 4,47 mmol) u dihlorometanu (3 ml), pa je smeša mešana 66 h na sobnoj temperaturi. Smeša je prečišćena hromatografijom na silikagelu (100 g), ispirana heksan/ dihlormetanom 100:0 do 50:50. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio nazivni proizvod kao bezbojno ulje (65 mg, 7%).
NMR (CDCI3) 8: 1,33 (3, 3H), 2,20 (m, IH), 2,35 (d, IH), 2,80 (m, IH), 3,74 (t, IH), 3,90 (mm, IH), 4,25 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,98 (s, IH), 8,09 (m, IH).
Preparat 24
6-( 3- nitrofenil)- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru etil 2-(bromometil)-3-(3-nitrofenil)ciklopropan karboksilata (Preparat 23, 60 mg, 0,18 mmol) u N,N-dimetilfonnamidu (2 ml) dodan je natrijumhidrokarbonat (30 mg; 0,36 mmol) i 3-fenilpropilamin (30 mg, 31 ul, 0,22 mmol). Smeša je zagrevana 1 h na 150°C, ohlađena na sobnu temperaturu i mešana 16 časova. Dodana je voda (30 ml) pa je smeša ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 50 ml). Kombinovani su ekstrakti koncentrovani u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (5 g), ispiran sa dihlormetanom pa sa 4:1 dihlormetanom/etil acetatom. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio nazivni proizvod kao bezbojna staklasta čvrsta supstanca (55 mg, 90%).
NMR (CDCU) 8: 1,85 (m, 2H), 2,02 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,32 (m, IH), 2,64 (t, 2H), 3 ,29-3,40 (m, 2H), 3,49 (d, IH), 3,65 (dd, IH), 7,14-7,49 (m, 7H), 7,87 (s, IH), 8,05 (đ,
IH).
MS (APCI): M/Z [MH<1>] 337,2; C2oH2oN203+ H zahteva 337,2.
Preparat 25
3-[ 3-( 3- fenilrjroptl)- 3- azabiciklor3. 1 . Olfenil amin
Rastvoru 6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Prepara 24, 55 mg, 0,16 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) pod azotom dodan je ukapavanjem na sobnoj temperaturi 1,0 M rastvor litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu (8,81 ml, 0,81 mmol). Smeša je grejana 4 časa na 60°C. Dodana je sledeća količina litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu (1,0M,0,3 ml, 0,3 mmol) pa je smeša grejana 20 min na 60°C a onda ohlađena na sobnu temperaturu. Pažljivo je dodana voda (30 ml), potom je ostatak okiseljen dodavanjem 2N hlorovodonične kiseline (5 ml) a onda olužen 2N rastvorom natrijum hidroksida (6 ml). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (Na2SC»4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etanolu (5 ml), dodan Raney-ev nikl (50 mg), a smeša je stavljena u atmosferu vodonika (203 kPa) i mešana 16 h na 60°C. Smeša je filtrirana kroz Celite™ i koncentrovana u vakuumu da bi se traženo jedinjenje dobilo kao bledo žuto ulje (35 mg, 75%).
NMR (CDCI3) 8: 1,74 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,39 (br.s, III), 2,65 (m, 6H), 3,38 (br.d, 2H), 6,28-6,50 (m, 3H), 7,05 (m, IH), 7,15-7,34 (m, 5H).
MS (termosprej): M/Z [MH<4>] 293,3; C20H24N2+ H zahteva 293,2.
Preparat 26
Etil 2-( bromometil)- 3- ienilciklopropankarboksilat
Rastvoru [(E)-3-bromo-l-propil]benzen (705 mg, 3,58 mmol) u dihlormetanu (1 ml) dodan je rodijum (II) acetat dimer (20 mg, 0,05 mmol). Smeši je dodan ukapavanjem u toku 4 h na sobnoj temperaturi rastvor etil diazoacetata (0,43 ml, 0,47 g, 4,15 mmol) u dihlormetanu (2,5 ml). Smeša je mešana 60 h na sobnoj temperaturi. Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silikagela (40 g), ispirana sa 1:1 heksanom/dihlormetanom pa sa dihlormetanom. Frakcije koje sadrže proizvod dalje su prečišćene hromatografijom na koloni silikagela (10 g), ispirane sa 9:1 heksanom/dihlormetanom pa sa dihlormetanom. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio nazivni proizvod kao bezbojno ulje (75 mg, 8%).
NMR (CDCI3) 8: 1,32 (t, 3H), 2,16 (m, III), 2,27 (dd, IH), 2,70 (t, IH), 3,76 (t, IH), 3,90 (dd, IH), 4,23 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,17-7,36 (m, 3H).
Preparat 27
3- heksil- 6- fenil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru etil 2-(bromometil)-3-fenilciklopropankarboksilata (Preparat 26, 65mg,0,22mmol) u N,N-đimetilformamida (2ml) dodat je natrijumbikarbonat (30mg, 0,36mmol) i heksilamin (33ul, 26mg, 0.26mmol) i smeša je zagrevana 3h na 150°C. Smeša je hlađena, pa je dodata voda (30ml) i smeša ekstrahovana dietiletrom (2x30ml). Ekstrakti su kombinovani, osušeni (Na2S04), profiltrirani i koncentrovani u vakuumu. Smeša je prečišćena hromatografiji na koloni silicij umđioksida (5g) eluiranjem sa 4:1 dihlormetanretil acetat. Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (45mg, 76%).
NMR (CDCI3) d: 0.89 (t, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 2.00 (m, IH), 2.12 (m, IH), 2.22 (m, IH), 3.08-3.31 (m, 2H), 3.47 (d, IH), 3.63 (m, IH), 7.03 (d, 2H), 7.12-7.33 (m, 3H)
MS (APCI): M/Z [MH+] 258.1; C17H23NO + H zahteva 258.2
Preparat 28
3- benzil- 6- metil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabicikIor3, l, 01heksan- 2- on
Rastvor Etil 3-(hlorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciklopropan karboksilata (Preparat 5, 10 g, 33,6 mmol) u benzilaminu (21,6 g, 201,6 mmol) grejan jc 16 h na 160<H>C. Smeša je ohlađena, dodana 2N hlorovodonična kiselina (200 ml) a smeša je ekstrahovana dihlormetanom (3 x 250 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (Na2SC>4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (600 g), ispiran sa dihlormetanom pa sa gradijentom dihlormetana/etil acetata, i na kraju sa čistim etil acetatom. Odgovarajue su frakcije kombinovane i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio nazivni proizvod kao ulje boje ćilibara (6 g, 55%).
NMR (CDCI3) 5: 1,27 (s, 3H), 2,13 (t, IH), 2,42 (d, IH), 3,25 (d, IH), 3,62 (dd, IH), 4,31 (d, IH), 4,57 (d, IH), 7,33 (m, 5H), 7,49 (t, IH), 7,63 (d, IH), 8,08 (d, IH), 8,13 (s,
IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 323,1; C19H18N2O3+ H zahteva 323,1.
Preparat 29
6-( 3- aminofenil)- 3- benzil- 6- metil- 3- azabiciklof3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru 3-benzil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3,l,0]heksan-2-ona (Preparat 28, 2 g, 6,2 mmol) u apsolutnom etanolu (170 ml) dodana je voda (30 ml), kalcijumhlorid (344 mg, 3,1 mmol) i gvozdeni prah (3,02 g, 53,8 mmol). Smeša je grejana 4 h na temperaturi refluksovanja pod azotom, a onda je ohlađena. Rastvor je filtriran kroz silikagel (10 g), ispran metanolom, potom koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (1,73 g, 95%).
NMR (CDCI3) 6: 1,22 (s, 3H), 2,03 (t, IH), 2,33 (d, IH), 3,15 (d, IH), 3,53 (dd, IH), 4.23 (d, IH), 4,54 (d, IH), 6,53 (d, IH), 6,66 (m, 2H), 7,05 (t, IH), 7,30 (m, 5H).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 293,1; C9H20N2O3 + H zahteva 293,2.
Preparat 30
3-( 3- benzil- 6- metil- 3- azabiciklol3, l, 01heks- 6- il) fenilamin
Litijum aluminijum hidrid (lm u tetrahidrofuranu, 11,84 ml, 11,84 mmol) dodan je ukapavanjem bezvodnom tetrahidrofuranu (60 ml) pod azotom. 6-(3-aminofenil)-3-benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (Preparat 29, 1,73 g, 5,90 mmol) bio je suspendovan u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 ml) pa je lagano dodavan rastvoru litijum aluminijum hidrida pomoću cevčice. Potom je reagujuća smeša grejana 2 časa na 50°C. posle hlašenja je rastvoru pažljivo dodana voda (20 ml), pHvdenog sloja podešeno je na 4 dodavanjem 2N hlorovodonične kiseline a zatim je podešeno na 10 korišćenjem razređenog rastvora natrijum hidroksida. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 ml) a kombinovani su ekstrakti isprani vodom (100 ml), sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu žutog ulja (1,58 g, 96%).
NMR (CDCU) 5: 1,66 (s, 3H), 1,78 (s, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,02 (d, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,48 (d, IH), 6,60 (s, IH), 6,67 (d, IH), 7,05 (t, IH), 7,33 (m, 5H).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 279,1; C19H22N2+ H zahteva 279,2.
Preparat 31
Etil ( E)- 3-( 3- ciianofenil)- 2- butenoat
Rastvoru natrijumhidrida 60% disperzija u ulju (8,28 g, 0,19 mol) u tetrahidrofuranu (300 ml), mešanom na 0°C pod azotom, 45 min je dodavan ukapavanjem trietil fosfonacetat (46,2 g, 0,21 mol). Smeša je potom mešana na sobnoj temperaturi 30 min. 3-cijanoacetofenom (25,1 g, 0,172 mol) u tetrahidrofuranu (200 ml) dodavan je preko jedne cevčice na sobnoj temperaturi pa je mrka reagujuća smeša mešana 1 čas. Dodan je zasićen rastvor amonijum hlorida (150 ml) pa je smeša koncentrovana u vakuumu. Vodeni je sloj ekstrahovan etil acetatom (3 x 150 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, ispiran jednim gradijentom heksana/etil acetata 100:0 do 70:30 da bi se dobilo traženo jedinjenje kao mešavina E i Z izomera (odnos 5:1) u vidu bezbojnog ulja koje se stvrdnulo posle nekog stajanja. Ono je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
NMR (CDCI3) za E izomer 5: 1,34 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,15 (s, IH), 7,50 (t, IH), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,77 (s, IH).
Preparat 32
( E)- 3-( 3- ciianofenil)- 2- krotonska kiselina
Mešavini litijum hidroksid monohidrata (10,8 g, 0,26 mol) u tetrahidrofuranu (100 ml) i vodi (100 ml) dodan je sirov etil (E)-3-(3-cijanofenil)-2-butenoat (Preparat 31) u tetrahidrofuranu (150 ml). Dobijena je smeša homogenizovana dodavanjem metalo (oko 50 ml) pa je potom mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Smeša je koncentrovana u vakuumu i okiseljena sa 2N hlorovodoničnom kiselinom posle čega se istaložila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je sakupljena usisavanjem pri čemu je filtrirana i isprana je hladnom vodom. Čvrsta je supstanca potom sušena i rekristalisana iz acetonitrila.
Od prvog prinosa izdvojeno je 15,9g (49% iz dva stepena) čistog E-izomera. NMR (CDCI3) za E izomer 8: 1,34 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 6,15 (s, IH), 7,50 (t, IH), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,77 (s, IH).
Preparat 33
3-|"( E)- 3- hidroksi- 1 - metil- 1 - propenillbenzonitril
Rastvoru (E)-3-(3-cijanofenil)-2-krotonske kiseline (Preparat 32, 15,83 g, 84,6 mmol) i trietilamina (8,99 g, 88,8 mmol) u tetrahidrofuranu (150 ml) na 0°C dodavanje tokom 10 min etil hloroformijat (9,65 g, 88,8 mmol). Smeša je tada mešana 30 min na 0°C a na sobnoj temperaturi još 30 min. Dobijeni je talog sakupljen filtriranjem a čvrsta supstanca je isprana hladnim tetrahidrofuranom (2 x 30 ml). Prethodno obrazovan mešani anhidrid u tetrahidrofuranu bio je potom dodavan tokom 30 min kroz cevčicu u natrijum borhidrid (11,2 g, 0,30 mol) u mešavini tetrahidrofurana/vode (4:1, 200 ml) na 0°C. Dobijena je smeša mešana 1 h na 0°C, 3 h na sobnoj temperaturi pa je onda ohlađena na 0°C. 2N hlorovodonična kiselina pažljivo je dodavana sve dok nije prestalo penušanje. Smeša je koncentrovana u vakuumu pa je dodana IN hlorovodonična kiselina (100 ml). Vodeni je rastvor ekstrahovan etil acetatom (3 x 150 ml) a kombinvani su ekstrakti sušeni (MgSGv), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovo je ulje prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela, ispirano jednim gradijentom etil acetata/heksana (1:1 do 100:0). Jedna nečistoća, nereagovana početna karbonska kiselina, uklonjena je osnovnim ispiranjem sa 2N rastvorom natrijumhidroksida (150 ml) pa je čist proizvod ekstrahovan sa dihlormetanom (3 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti su sušeni (MgSO,*), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi dali traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (11,9 g, 82%).
NMR (CDC13) 8: 1,4 (t, IH), 2,05 (br.s, 3H), 4,40 (t, 2H), 6,01 (m, IH), 7 42 (t, IH), 7,57 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,68 (s, IH).
Pre parat 34
3- f( E)- 3- hloro- 1 - metil- 1 - propeniljbenzonitril
Rastvoru N-hlorosukcinimida (9,8 g, 73,1 mmol) u dihlorometanu (25 ml) na -10°C dodavan je ukapavanjem u toku 15 min dimetilsulfid (5,4 ml, 73, mmol). Mešavina je mešana 30 min na -10°C, pa je potom dodavan ukapavanjem u toku 15 min, na -10°C, rastvor 3-[(E)-3-hidroksi-l-metil-l-propenil]benzonitrila (iz Preparata 33, 11,9 g, 69,6 mmol) u dihlormetanu (20 ml). Slojevi su razdvojeni a vodeni je sloj ekstrahovan dietil etrom (2 x 50 ml). Ekstrakti su kombinovani, isprani vodom (50 ml), sušeni (MgS04), filtrirani i kncentrovani u vakuumu. Sirovo bledo žuto ulje (13,1 g, 100%) korišćeno je neposredno u sledećem stepenu.
NMR (CDCb) 5: 2,16 (s, 3H), 4,27 (d, 2H), 6,04 (t, IH), 7 42 (t, IH), 7,59 (d, IH), 7,63 (d, IH), 7,68 (s, IH).
Preparat 35
Etil 3-( hlorometil)- 2-( 3- ciianofenil)- 2- metilciklopropankarboksilat
Rastvoru 3-[(E)-3-hloro-l-metil-l-propenil]benzonitrila (Preparat 34, 13,1 g, 69,6 mmol) u dihlormetanu (20 ml) dodan je rodijum (II) acetat dimer (0,46 g, 1,0 mmol). Smeši je dodan ukapavanjem (pomoću pumpe za ubrizgavanje) u toku 8 h na sobnoj temperaturi rastvor etil diazoacetata (14,6 ml, 0,14 mmol) u dihlormetanu (20 ml). Rastvarač je uklonjen u vakuumu a sirov je ostatak delimično prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, ispiran sa dihlormetanom/heksanom (80:20). Taj materijal potom rastvoren u dihlormetanu (20 ml) koji je sadržao rodijum (II) acetat dimer (0,46 g, 1,0 mmol). Smeši je dodan ukapavanjem u toku 8 h na sobnoj temperaturi rastvor etil diazoacetata (14,6 ml, 0,14 mmol) u dihlormetanu (20 ml). Smeša je koncentrovana u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, ispiran sa heksanom/dihlormetanom (80:20) a potom heksanom/dietil etrom (80:20) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje koje se stvrdnulo posle nekog stajanja (5,82 g, 30%).
NMR (CDCb) 8: 1,30 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,95 (m, IH), 2,15 (m, IH), 4,00 (dd, IH), 4,17-4,27 (m, 3H), 7,43 (t, IH), 7,56 (d, IH), 7,58 (d, IH), 7,62 (s, IH).
Pre parat 36
3-( 3- heksil- 6- metil- 2- okso- 3- azabiciklof 3. 1. 01heks- 6- il) benzonitril
Rastvoru etil 3-(hlorometil)-2-(3-cijanofenil)-2-rnetilciklopropan karboksilata (Preparat 35, 5,82 g, 21,1 mmol) u N.N-dimetilformamidu (20 ml), na sobnoj temperaturi, dodan je natrijumhidrokarbonat (1,77 g, 21,1 mmol) pa zatim heksilamin (16,7 ml, 0,13 mmol). Smeša je 15 h grejana na temperaturi refluksovanja, ohlađena na sobnu temperaturu i sipana na led. Posle zagrevanja na sobnu temperaturu smeša je podeljena dietil etru (50 ml). Dva su sloja izdvojena a vodeni je sloj ekstrahovan dietil etrom (2 x 30 ml). Etarski su ekstrakti isprani vodom (50 ml), sušeni (MgSCu), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovo je ulje prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela, ispirano sa gradijentom heksana/etil acetata (5:1 do 0:100) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (2,2 g, 35%).
NMR (CDCl3) 5: 0,82-0,91 (m, 3H), 1,20-140 (m, 9H), 1,47-1,58 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 2,30 (m, IH), 3,10-3,38 (m, 3H), 3,70 (dd, IH), 7,41 (t, IH), 7,56 (m, 2H), 7,59 (s, IH).
Preparat 37
3- r6- metil- 2- okso- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0"| heks- 6- illbenzonitril
Rastvoru etil 3-(hlorometil)-2-(3-cijanofenil)-2-metilciklopropan karboksilata (Preparat 35, 170 mg, 0,62 mmol) u N.N-dimetilformamidu (6,0 ml), na sobnoj temperaturi, dodan je natrijumhidrokarbonat (52 mg, 0,62 mmol) pa zatim 3-fenilpropilamin (0,35 ml, 2,47 mmol). Smeša je 6 h grejana na 100°C i na temperaturi refluksovanja 5 h. Nakon što je smeša ohlađena na sobnu temperaturu dodana je voda (4 ml) a vodeni je sloj ekstrahovan dietil etrom (3x4 ml). Kombinovani su etarski ekstrakti sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovo je ulje prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela, ispirano sa gradijentom heksana/etil acetata (50:50 do 0:100) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (80 mg, 40%).
NMR (CDCI3) 5: 1,35 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,10 (t, IH), 2,30 (d, IH), 2,64 (m, 2H), 3,16-3,40 (m, 3H), 3,70 (dd, IH), 7,17-7,60 (m, 9H).
Preparat 38
6- metil- 3-( 3- fenilpropilV6-^ 3- r5-( trimetilsilil)- H- 1. 2. 3- triazol- 5- il1feniU- 3-azobicikloP. l . Olheksan- 2- on
Rastvoru (trimetilsilil)diazometana (0,36 ml, 0,74 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) na 0°C dodan je n-butillitijum (0,40 ml, 0,64 mmol) ukapavanjem u toku nekoliko minuta. Smeša je potom mešana 30 min na 0°C. Toj je smeši dodan 3-[6-metil-2-okso-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]benzonitril (Preparat 37, 78,0 mg, 0,24 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) na 0°C a pomoću jedne cevčice. Smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 16 h. Dalja reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (5 ml) a vodeni je sloj ekstrahovan etil acetatom (3 x 5 ml). Kombinovani su ekstrakt sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovo je ulje prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela, ispirano sa gradijentom heksana/etil acetata (50:50 do 0:100) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (58 mg, 55%).
NMR (CDCI3) 5: 0,37 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,09 (t, IH), 2,40 (d, IH), 2,64 (m, 2H), 3,16-3,44 (m, 3H), 3,65 (dd, IH), 7,17-7,45 (m, 8H), 7,64 (s, IH).
Preparat 39
3- heksil- 6- metil- 6-{ 345-( trimetilsilil)- lH- L2, 3- Mazol- 5- illfem
azabicikloD. 1. 0Hieksan- 2- on
Rastvoru (triraetilsilil)diazometana (4,32 ml, 8,64 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) na 0°C dodan je n-butillitijum (3,46 ml, 8,64 mmol) ukapavanjem u toku 10 minuta. Smeša je potom mešana 30 min na 0°C. Toj je smeši dodan 3-(3-heksil-6-metil-2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)benzonitril (Preparat 36, 852 mg, 2,88 mmol) u tetrahidrofuranu (12 ml) na 0°C a pomoću jedne cevčice. Smeša je puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 48 h. Dalja reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (25 ml) a tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu. Vodeni je rastvor ekstrahovan etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani su ekstrakt sušeni (MgSGv), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirovo je ulje prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela, ispirano sa gradijentom heksana/etil acetata (66:33 do 0:100) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (1,2 g, 55%).
NMR (CDC13) 5: 0,38 (s, 9H), 0,82-0,95 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 9H), 1,47-1,58 (m, 2H), 2,08 (t, IH), 2,40 (d, IH), 3,10-3,38 (m, 3H), 3,67 (dd, IH), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,63 (s,
IH).
Preparat 40
3- heksil- 6- metil- 6- r3-( lH- 1. 2. 3- triazol- 5- infenin- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru 3-heksil-6-metil-6-{3-[5-(trimetilsilil)-lH-l,2,3-triazol-5-il]fenil}-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 39, 1,2 g, 2,88 mmol) u etanolu (15 ml) dodan je kalijum fluorid (183 mg, 3,17 mmol) i nekoliko kapi koncentrovane hlorovodonične kiseline. Smeša je grejana na temperaturi refluksovanja 1,5 h pa je ohlađena na sobnu temperaturu. Rastvarač je uklonjen u vakuumu a sirov ostatak je rastvoren u dihlometanu (40 ml) i ispran 10% rastvorom kalijum karbonata. Ekstrakt je sušen (MgSCU), filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio nazivni proizvod koji je neposredno korišćen u sledećem stepenu.
NMR (CDClj) 5: 0,80-0,98 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 9H), 1,43-1,58 (m, 2H), 2,10 (t, I H), 2,43 (d, IH), 3,13-3,40 (m, 3H), 3,65-3,76 (m, IH), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,63 (d, IH), 7,86 (s, IH), 7,99 (s, IH).
Preparat 41
6- metil- 3-( 3- fenilpropin- 6- r3-( lH- 1. 2, 3- triazol- S- il) fenin- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2-
on
Rastvoru 6-metil-3-(3-fenilpropil)-6-{3-[5-(trimetilsilil)-H-l,2,3-triazol-5-il]fenil}-3-azobiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 38, 50,0 mg, 0,13 mmol) u etanolu (2 ml) dodan je kalijum fluorid (8,3 mg, 0,14 mmol) i jedna kap koncentrovane sumporne kiselina kiseline. Smeša je grejana na temperaturi refluksovanja 4 h pa je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen u vakuumu a sirov ostatak je apsorbovan na silikagelu. Taj je materijal prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, ispran prvo heksanom/etil acetatom (1:1) da bi se prešlo na čist etil acetat. Željeno je traženo jedinjenje (32 mg, 66%) izdvojeno kao bezbojno ulje.
NMR (CDCI3) 5: 1,38 (s, 3H), 1,85 (p, 2H), 2,09 (t, IH), 2,45 (d, IH), 2,65 (m, 2H), 3,19-3,48 (m, 3H), 3,70 (dd, IH), 7,17-7,40 (m, 7H), 7,66 (d, IH), 7,86 (br.s, IH), 7,99 (s. IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 373,5; C23H24N4O + H zahteva 373,2.
Preparat 42
Etil 3-( 3- heksil- 6- metil- 2- okso- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il) benzen
karboksimidoat
Gasoviti hlorovodonik produvavan je kroz rastvor 3-(3-heksil-6-metil-2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)benzonitrila (Preparat 36, 0,55 g, 1,86 mmol) u etanolu (8 ml) na 0°C u trajanju od 1 h. Reaktorska posuda je hermetički zatvorena i ostavljena 48 h u hladnaku. Smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature a rastvarač je uklonjen u vakuumu (da bi se traženo jedinjenje dobilu u vidu njegove hidrohloridne soli). Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (20 ml) i ispran sa 10% mas./zapr. rastvorom kalijum karbonata (2 x 10 ml). Organski je sloj sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan u vakuumu. Sirovo je traženo jedinjenje (700 mg) izdvojeno kao bezbojno ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
NMR (CDCI3) 5: 0,82-0,91 (m, 3H), 1,20-1,38 (m, 9H), 1,42 (t, 3H), 1,44-1,58 (m, 2H), 2,10 (t, IH), 2,35 (m, IH), 3,10-3,38 (m, 3H), 3,68 (dd, IH), 4,38 (t, 2H). 7,30-7,44 (m, 2H), 7,60 (m, IH), 7,68 (s, IH).
Preparat 43
3- heksil- 6- metil- 6r3-( 4H- 1. 2. 4- triazol- 3- il) fenil1- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru sirovog etil 3-(3-heksil-6-metil-2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)benzenkarboksimidoata (Preparat 42, 700 mg, 1,86 mmol) u metanolu (5 ml) dodan je hidrazid mravlje kiseline (123 mg, 2,05 mmol) pa je mešavina grejana 90 min na temperaturi refluksovanja. Posle hlađenja na sobnu temperaturu rastvarač je uklonjen u vakuumu a ostatak je grejan 12 h na 150°C. Smeša je ohlađena i prečišćena neposredno hromatografijom na koloni silikagela, ispirana sa etil acetatom/metanolom (95:5) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (400 mg, 64%).
NMR (CDC13) 6: 0,83-0,94 (m, 3H), 1,22-1,38 (m, 9H), 1,44-1,58 (m, 2H), 2,17 (t, IH), 2,41 (m, IH), 3,10-3,38 (m, 3H), 3,68 (dd, IH), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,20 (s, IH).
Preparat 44
3- heksi- 6- r3-( lH- imidazol- 2- il) fenill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1 . Olheksan- 2- on
Rastvoru etil 3-(3-heksil-6-metil-2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzen karboksimidoat hlorhidrata (Preparat 42, 528 mg, 1,45 mmol) u mtanolu (6 ml) na sobnoj temperaturi dodan je aminoacetaldehid dimetilacezal (0,16 g, 1,52 mmol). Smeša je grejana na temperaturi refluksovanja 90 min, ohlađena na sobnu temperaturu a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirov ostatak je rastvoren u 6N hlorovodoničnoj kiselini (8 ml) pa je smeša grejana 30 min a 80°C a onda ostavljena 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je razređena vodom (5 ml), pH je podešeno na 9 koristeći 5N rastvor natrijum hidroksida a vodeni je rastvor ekstrahovan etil acetatom (3 x 20 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, ispran etil acetatom/metanolom/0,800 rastvorom amonijaka (90:10:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje (190 mg, 39%) kao bezbojno ulje.
NMR (CDC13) 8: 0,82-0,91 (m, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,24-1,38 (m, 6H), 1,44-1,58 (m, 2H), 2,0 (t, IH), 2,18 (m, IH), 3,08-3,38 (m, 3H), 3,62 (dd, IH), 7,12-7,35 (m, 4H), 7,58 (s, IH), 7,82 (s, IH).
Preparat 45
N-[ 3-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklof 3. 1 . Olheks- ć- iDfenillacetamid
Rastvoru 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamina (Preparat 12, 1,30 g, 4,8 mmol) i trietilamina (3,34 ml, 24,0 mmol) u dihlormetanu (30 ml) na sobnoj temperaturi lagano je dodavan acetilhlorid (0,40 ml, 6,72 mmol). Mešavina je mešana preko noći na sobnoj temperaturi pa je onda dodan zasićen rastvor amonijum hlorida (50 ml). Dva su sloja razdvojena a vodeni je sloj ekstrahovan dihlormetanom (3 x 20 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (MgSCM), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, ispran etil acetatom/metanolom/0,800 rastvorom amonijaka (90:10:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje (1,5 g, 100%) kao bezbojna smola.
NMR (CDC13) 8: 0,82-0,95 (m, 3H), 1,25-1,38 (m, 6H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 7,00 (d, IH), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,38 (s, IH).
Preparat 46
N- f5-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il)- 2- nitrofenin- acetamid
Rastvoru N-[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-acetamida (Preparat 45, 1,5 g, 4,78 mmol) u acetonitrilu (20 ml) na 0° dodan je nitronijum tetrafluorborat (1,0 g, 7,53 mmol) u nekoliko delova tokom 5 minuta. Smeša je mešana 30 min na 0°C pa je dodan zasićen rastvor natrijumhidrokarbonata (30 ml). Vodena je mešavina ekstrahovana etil acetatom (3 x 15 ml) a kombinovani su ekstrakti sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, ispran etil acetatom/heksanom (50:50) da bi se dobilo traženo jedinjenje (534 mg, 32%) kao bledo žute pločice.
NMR (CDCb) 8: 0,82-0,92 (m, 3H), 1,25-1,45 (m, 8H), 1,58 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 7,00 (d, IH), 8,89 (d, IH), 8,64 (s, IH), 10,4 (br.s, IH).
MS (termosprej): m/z [MH<+>] 360,2; C20H29N3O3+ H zahteva 360,2.
Preparat 47
5-( 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il)- 2- nitrofenilamin
Rastvoru kalijum hidroksida (100 mg, 1,79 mmol) u metanom (5,0ml) i vode (2,0 ml) dodan je N-[5-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-2-nitrofenil]-acetamid (Preparat 46, 534 mg, 1,49 mmol) u metanolu (5 ml). Smeša je zagrevana na temperaturi refluksovanja 15 minuta pa je puštena da se ohladi. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, dodana je voda (5 ml) i vodeni je rastvor ekstrahovan etil acetatom (3 x 15 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (MgSC^), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje (360 mg, 76%) kao sirovo ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
NMR (CDCb) 8: 0,82-0,95 (m, 3H), 1,25-1,45 (m, 8H), 1,56 (s, 3H), 1,79 (m, 2H),2,42 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 6,00 (br.s, 2H), 6,53 (d, IH), 6,63 (d, IH), 7,99 (d,
IH).
Pre parat 48
2- amino- 4-( 3- heksil- 6- met^
Rastvoru 5-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-2-nitrofenilamina (Preparat 47, 360 mg, 1,14 mmol) u etanolu (15 ml) dodan je 10% paladijum na ugljeniku (50 mg). Mešavina je stavljena u atmosferu vodonika (345 kPa) i grejana 16 h na 50°C. Smeša je potom ohlađena i filtrirana kroz Celite™, a ispirana etanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo sirovo traženo jedinjenje (328 mg, 100%) kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
NMR (CDClj) 6: 0,82-0,92 (m, 3H), 1,25-1,38 (m, 6H), 1,42-1,60 (s, 5H), 1,80 (m, 2H), 2,54-2,60 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 4H), 3,35 (br.s, 4H), 6,57-6,62 (m, 3H).
MS (termosprej): m/z [MH<*>] 288,4; C^rfeN) + H zahteva 288,2.
Preparat 49
2- r( hlorosulfonil) amino1propan
Oleumu sumporne kiseline (6 ml) u nitrometanu (15 ml) dodavanje ukapavanjem tokom 30 min izopropil izocijanat na 0°C. Reagujuća je smeša grejana 30 min na temperaturi refluksovanja a potom ohlađena na sobnu temperaturu, čvrta je supstanca filtrirana usisavanjem i isprana dietil etrom. Čvrsta je supstanca rastvorena u toluenu (6 ml) pa je dodan fosfor pentahlorid (7,58 g, 36,4 mmol). Reagujuća je smeša grejana 2,5 h na temperaturi refluksovanja a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirov je proizvod destilisan da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (t.k. 80°Cpri 0,7 mbar).
NMR (CDClj) : 1,35 (d, 6H), 3,9 (m, IH), 5,4 (br, IH).
Preparat 50
3- Alil- 6- metil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan- 2- on
Etil 3-(hlorometil)—2-metil-2-(3-nitrofenil)ciklopropankarboksilat (Pre-parat 5, 1 g, 3,36 mmol) u alilaminu (1,15 g, 20,1 mmol) grejan je 16 h na 150°C u hermetički zatvorenoj epruveti. Posle hlađenja je reagujuća smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihloretanu i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata. Organski su ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod u vidu žutog ulja (0,92 g, 100%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu) : 1,4 (s, 3H), 2,1 (m, IH), 2,4 (m, IH), 3,35 (m, IH), 3,7 (m, IH), 3,8-4,0 (m, 2H), 5,2-5,3 (m, 2H), 5,75 (m, IH), 7,5 (t, IH), 7,65 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,15 (s, IH).
MS (termosprej): m/z [MH<+>] 273,0; C15H16N2O3+ H zahteva 273,1.
Preparat 51
3- alil- 6- metil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru 3-alil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 50, 10,2 g, 37,5 mmol) u etanolu (850 ml) i vodi (150 ml) dodan je gvozdeni prah (18,9 g, 337,5 mmol) i kalcijumhlorid (2,1 g, 18,7 mmol). Reagujuća je smeša držana 5 h na temperaturi refluksovanja, pa je filtrirana da bi se uklonio gvozdeni prah. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je rastvoren u dihlormetanu/metanolu (85:15), filtriran a zatim koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bledo žuta pena (9 g, 99%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu) : 1,2 (s, 3H), 2,05 (m, IH), 2,2 (m, IH), 3,2 (m, IH), 3,6 (m, IH), 3,7-3,8 (m, 2H), 5,1-5,2 (m, 2H), 5,7 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,6-6,7 (m, 2H), 7,0 (t, IH).
Preparat 52
3-( alil- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- l) anilin
Bezvodnom tetrahidrofuranu (300 ml) pod azotom dodan je ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (IN u tetrahidrofuranu, 75 ml, 75 mmol). Tom je rastvoru ukapavanjem dodan 3-alil-6-(3-aminofenil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (Preparat 51, 9,0 g, 37,1 mmol), Reagujuća je smeša mešana 1 h pa je potom grejana 3 h na 50°C. Reagujuća je smeša gašena vodom (150 ml) pa je dodan čvrst natrijum hidrokarbonat. Suspenzija je ekstrahovana etil acetatom a potom dihlormetanom.Organski su ekstrakti kombinovani i sušeni (Na2S04) a potom koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu gustog žutog ulja (8,5 g, 100%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu) : 1,5 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 5,0-5,3 (m, 2H), 5,9 (m, IH), 6,5 (d, IH), 6,6 (s, IH), 6,65 (d, IH), 7,1 (t, IH).
Preparat 53
N- f 3-( 6- metil- 3- azabiciklof 3. 1. 01heks- 6- il) fenil1metansulfonat
Mešana smeša N-[3-(3-alil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenii]-metansulfonamida (Primer 56, 1,90 g, 6,19 mmol) tetrakis(trifenilfosfm)-paladijuma (0)
(71,8 mg, 62,1 umol) i N,N-dimetilbarbitume kiseline (2,91 g, 18,6 mmol) u dihlormetanu (15 ml) bila je degazirana a onda grejana 3 h u azotu na 35°C. Rastvor je intenzivno mešan sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2M, 40 ml) pa je izdvojen vodeni deo, a proces je ponovljen. Kombinovani vodeni slojevi su isprani dihlormetanom (7 x 50 ml) a potom koncentrovani u vakuumu da bi se dobila hidrohloridna so traženog jedinjenja u vidu beličaste čvrste supstance (1,40 g, 74%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za hidrohloridnu so): 1,25 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,1 (s, IH), 7,2 (t, IH), 9,6 (br, IH). MS (ES): m/z [MH<+>] 267,1; C13H18N2O2S + H zahteva 267,1.
Preparat 54
4-( heksilamino)- 4- okso- 2- krotonska kiselina
Anhidrid maleinske kiseline (39,4 g, 0,40 mol) delimično je rastvoren u toluenu (1 1) da bi obrazovao mlečnu suspenziju. N-heksilamin (53 ml, 0,40 mol) razblažen je toluenom (500 ml) i dodan ukapavanjem u toku 1,5 h. Posle 2 h je reagujuća smeša filtrirana a traženo je jedinjenjedobijeno u vidu bele čvrste supstance (76,4 g, 96%) posle 16 h sušenja u vakuumskoj peći na 40°C.
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,6 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 6,25 (d, IH), 6,45 (d IH), 7,8 (br, IH).
Preparat 55
2- metil- 1 -( 3 - nitrofenil)- 1 - propanon
Koncentrovana azotna kiselina (20 ml) pažljivo je dodavana uz hlađenje koncentrovanoj sumpornoj kiselini (50 ml) održavajući temperaturu na -5°C. Uz vibriranje je načinjen drugi rastvor 2-metil-1 -fenil- 1-propanona (29,6 g, 0,2 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (70 ml), održavajući temperaturu na -5°C. Prvi rastvor azotna kiselina/sumporna kiselina dodavan je po delovima preko 30 min drugom rastvoru ketona u sumpornoj kiselini, pri čemu je tokom dodavanja temperatura održavana na -10°C +/-5°C kao i tokom sledećih 30 min. Reagujuća je mešavina sipana na smrvljeni led (1 1) i potom ekstrahovana dietil etrom (3 x 100 ml). Organski su ekstrakti isprani vodom (300 ml) pa slanim rastvorom (300 ml), sušeni (Na2S04) a onda koncentrovani u vakuumu. Sirov je proizvod dobijen u vidu narandžastog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (450 g) a isprano heksanom/dietil etrom (9:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca (16,3 g, 42%), t.t. 33-35°C.
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu) : 1,25 (d, 6H), 3,6 (m, IH), 7,65 (t, IH), 8,25 (d, IH), 8,4 (d, IH), 8,9 (s, IH).
Preparat 56
1 - heksil- 1 H- pirol- 2, 5- dion
4-(heksilamino)-4-okso-2-krotonska kiselina (Preparat 54, 75,8 g, 0,38 mmol) delimično je rastvoren u anhidridu sirćetne kiseline (1,5 1) pa mu je odjednom dodan natrijum acetat (125,6 g, 0,19 mol). Reagujuća je smeša u toku 4 časa postepeno zagrejana na 110°C. Anhidrid sirćetne kiseline uklonjen je u vakuumu a traženo je jedinjenje dobijeno vakuumskom destilacijom sirovog ostatka da bi se dobilo bezbojno ulje (49,8 g, 72%) koje se delom kristalizovalo posle izvesnog stajanja.
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu) : 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,6 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 6,7 (s, 2H).
Preparat 57
2- metil- 1 -( 3- nitrofenil)- 1 - propanon hidrazon
Delimično rastvorenom rastvoru 2-metil-1-(3-nitrofenil)-1-propanona (Preparat 55, 1,0 g, 5,2 mmol) u industrijski metilovanom alkoholu (6 ml) ukapavanjem je dodan hidrazin hidrat monohidrat (0,5 ml, 10,4 mmol). Reagujuća je smeša grejana na temperaturi refluksovanja 16 h pre no što je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u led i vodu (50:50, 15 ml) pri čemu je dobijen veom fin talog u žutom rastvoru. Smeša je ekstrahovana dietil etrom (2 x 50 ml), kombinovani su organski ekstrakti isprani u slanom rastvoru i sušeni (MgSCU), pre koncentrovanja, i dobijeno je ulje ćilibarne boje. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na silikagelu a ispran dihlormetanom/etil acetatom (19:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao smešacisitranshidazona (0,54 g, 50%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu, mešavina izomera 2:1) : 1,1 (d, 4H), 1,25 (d, 2H), 2,75 (m, 0,6), 3,2 (m, 0,4), 4,95 (br, 1,2), 5,6 (br, 0,8), 7,45-8,3 (m, 4H). MS (ES): m/z [MH<+>] 208,2; Ci0H,3N3O2+ H zahteva 208,1.
Preparat 58
5- heksil- 3- izopropil- 3-( 3- nitrofenil')- 3a, 6a- dihidropirolo( 3, 4- c) pirazol- 4, 6( 3H, 5H)- dion
2-metil-l-(3-nitrofenil)-l-propanon hidrazon (Preparat 57, 0,52 g, 2,5 mmol) rastvoren je u dioksanu (10 ml) pa je dodan po delovima mangan dioksid (kvalitet CMD-1, isporučuje Sumitomo, 5,2 g, 60,0 mmol) a reagujuća je smeša mešana 20 min na sobnoj temperaturi. Ovaj je rastvor filtriran preko sloja Celite<®->a ukapavanjem neposredno u rastvor l-heksil-lH-pirol-2,5-diona (Preparat 56, 0,54 g, 3,0 mmol) u dioksanu (10 ml). Sloj Celite<®->a ispran je dioksanom (40 ml) da bi se obezbedilo potpuno davanje reagensa pa je reagujuća smeša zatvorena i mešana 72 h. Reagujuća je smeša prečišćena hromatografijom koristeći jednu Biotage Flasch 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirana petroleum etrom/etil acetatom (4:1). Traženo jc jedinjenje dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (0,65 g, 67%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu) : 0,8-1,4 (d, 15H), 1,8 (m, 2H), 2,7 (m, IH), 3,1-3,25 (m, 3H), 5,85 (d, IH), 7,6 (m, 2H), 8,2 (m, 2H).
Preparat 59
3- heksil- 6- izopropil- 6-( 3- nitrofenil)- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
5-heksil-3-izopropil 3(nitrofenil)-3a,6a-dihidropirolo(3,4-c)pirazol-4,6(3H,5H)-dion (Preparat 58,0,65 g, 1,6 mmol) rastvoren je u dioksanu (25 ml) i zagrevan 3 h na temperaturi refluksovanja. Rastvarač je uklonjen u vakuumu a uljast ostatak je sušen 16 h u vakuumu na sobnoj temperaturi da bi se dobio sirov proizvod u vidu žute čvrste supstance. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na jednoj Biotage Flssh 12M™ kapsuli napunjenoj silikagelom (8 g), ispran heksanom/etil acetatom (9:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje (0,60 g, 100%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 0,95 (d, 6H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,7 (m, IH), 2,8 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,5 (t, IH), 7,65 (d, IH), 8,2 (m, 2H).
MS (TSP) : M/Z (MNH4+) 376,4; C^HzsNzCU + NH4<+>zahteva 376,2.
Preparat 60
3- heksil- 6- izopropil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklof3. 1. 01heksan
Mešanom rastvoru 3-heksil-6-izopropil-6-(3-nitrofenil)-azabiciklo[3.1 OJheksan-2,4-diona (preparat 59, 0,57g, 1,6 mmol) u tetrahidrofuranu (6 ml), pod azotom, dodan je boran tetrahidrofuran kompleks (IM u tetrahidrofuranu, 3,0 ml, 3,0 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 2 časa na temperaturi refluksovanja. Posle 20 min reakciona je smeša ohlađena na sobnu temperaturu pa je dodan metanol (8 ml) i reagujuća je smeša ponovo grejana, tokom 6 h, na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je sušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi. Ostatak je obrađen dihlormetanom (4 ml), filtriran i prečišćen hromatografijom na jednoj Biotage Flash 12M™ kapsuli napunjenoj silikagelom (40 g), ispran heksanom/etil acetatom (6:1). Traženo je jedinjenje na početku dobijeno kao žuto ulje koje je posle nekog stajanja kristalisalo (0,2 g, 40%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8-1,0 (m, 9H), 1,25-1,4 (m, 6H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,6 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 7,4 (t, IH), 7,6 (d, IH), 8,0-8,15 (m,2H).
Preparat 61
3-( 3- heksil- 6- izopropil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il) anilin
Mešanoj suspenziji 3-heksil-6-izopropil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksana (Preparat 60, 0,18 g, 0,54 mmol), etanola (15 ml) i gvozdenog praha (0,27 g, 4,88 mmol) dodan je kalcijumhlorid (0,06 g, 0,54 mmol) u vodi (3 ml). Reagujuća je smeša grejana 3 h na temperaturi refluksovanja a potom filtrirana kroz sloj Celite<®->a, dok su matični rastvori koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i filtriran kroz jednu Sep-Pak kapsulu punjenu silikagelom (1,5 g), (Water Division Millipore), da bi se uklonili svi ostaci soli gvožđa, a potom je koncentrovan da bi se dobilo sirovo traženo jedinjenje kao žura čvrsta supstanca (0,17 g 100%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,75-0,85 (m, 9H), 1,2-1,4 (m, 6H), 6,4-6,6 (m, 3H), 7,0 (t, IH).
MS (APCI) : M/Z (MNH4<+>) 301,1; C20H32N2+ NH4<+>zahteva 301,3.
Preparat 62
1 -( 3 - nitro fenil)- 1 - butanon
Koncentrovana azotna kiselina (40 ml) pažljivo je dodavana uz hlađenje koncentrovanoj sumpornoj kiselini (100 ml) održavajući temperaturu na -5°C. Načinjen je, uz vibriranje drugi rastvor butirofenona (59,2 g, 0,47 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (140 ml), održavajući temperaturu na -5°C +/-5°C. Prvi rastvor azotna kiselina/sumporna kiselina dodavan je po delovima preko 45 min drugom rastvoru ketona u sumpornoj kiselini, pri čemu je tokom dodavanja temperatura održavana na - 10°C +/-5°C kao i tokom sledećih 30 min. Reagujuća je mešavina sipana na smrvljeni led (1,5 1) i potom ekstrahovana dietil etrom (200 ml a onda 3 x 100 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom pa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata, sušeni (MGSO4) pre no što su koncentrovani u vakuumu. Sirovo je žuto ulje kristalizovano posle 16 h pa je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (1 kg) a isprano heksanom/dietil etrom (9:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (9,1 g, 10%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,05 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 7,65 (t, IH), 8,25 (d, IH), 8,4 (d, IH), 8,9 (s, IH).
Preparat 63
1 -( 3- nitrofenil)- 1 - butanon hidrazon
Delimično rastvorenom rastvoru 1 -(3-nitrofenil)- 1-butanona (Preparat 62, 9,0 g, 46,6 mmol) u industrijski metilovanom alkoholu (66 ml) ukapavanjem je dodan hidrazin hidrat monohidrat (4,5 ml, 93,2 mmol). Reagujuća je smeša grejana na temperaturi refluksovanja 6 h pre hlađenja na 0°C i dodavanja vode (60 ml) ukapavanjem uz mešanje. Smeša je hlađena u hladnjaku 16 h i tako obrazovani narandžasti kristali (7,5 g) uklonjeni su filtriranjem. Filtrat je razređen vodom (350 ml) i ekstrahovan dihlormetanom (3 x 150 ml), kombinovani su organski ekstrakti (NaaSGu) i koncentrovani da bi se dobilo narandžasto ulje. Kristali i ulje su kobinovani da bi se dobilo traženo jedinjenje (9,3 g, 96%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu) : 1,1 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 7,5 (t, IH), 8,0 (đ, IH), 8,1 (d, IH), 8,5 (t, IH).
MS (TSP): m/z [MH<+>] 207,9; CoHuNaOj + H zahteva 208,1.
Preparat 64
3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 6- propil- 3- azabiciklor3. 2. 01heksan- 2, 4- dion
1-(3-nitrofenil)-1 -butanon hidrazon (Preparat 63, 1,0 g, 4,8 mmol) rastvoren je u dioksanu (10 ml) i ohlađen na 10°C pa mu je dodan po delovima mangan dioksid (kvalitet CMD-1, isporučuje Sumitomo, 10 g, 117 mmol). Po završetku dodavanja reagujuća je smeša mešana 30 min na sobnoj temperaturi. Ova je suspenzija filtrirana preko sloja Celite<®->a ukapavanjem neposredno u rastvor l-heksil-lH-pirol-2,5-diona (Preparat 56, 0,88 g, 4,5 mmol) u dioksanu (20 ml). Sloj Celite<®->a ispran je dioksanom (125 ml) pa je mešan na sobnoj temperaturi 20 h. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo sirovo narandžasto ulje. Dodan je matanol (8 ml) i smeša je ohlađena na 0°C a posle grebanja istaložila se bela čvrsta supstanca. Čvrsta je supstanca isfiltrirana i isprana hladnim metanolom da bi se dobio čist proizvod, a matične su tečnosti koncentrovane u vakuumu i ponovo obrađene metanolom prema napred opisanoj
proceduri da bi se dobila sledeća količina proizvoda. Traženo je jedinjenje dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,28 g, 16%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu) : 0,8 (m, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 8H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,5 (t, IH), 7,65 (d, IH), 8,1 (d, IH), 8,2 (2, IH).
Preparat 65
3 - heksil- 5 -( 3 - nitrofenil)- 6- propil- 3 - azabiciklo f 3. 1. Olheksan
Mešanom rastvoru 3-heksil-6-(3-nitrofenil)-azabiciklo[3.1,0]heksan-2,4-diona (preparat 64, 0,28 g, 0,78 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml), pod azotom, dodan je boran tetrahidrofuran kompleks (IM u tetrahidrofuranu, 1,7 ml, 1,7 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 2 časa na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu pa je dodan metanol (1,5 ml) i reagujuća je smeša ponovo grejana, tokom 16 h, na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je rastvoren u metanolu (14 ml) i grejan 5 h na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, dodan je metanol (14 ml) pa je reagujuća smeša grejana još 3 h na temperaturi refluksovanja pre no što je koncentrovana u vakuumu. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na jednoj Biotage Flash 12M™ kapsuli napunjenoj kapsuli napunjenoj silikagelom (8 g), ispran heksanom/etil acetatom (4:1) da bi se dobilo traženo je jedinjenje kao žuto ulje (0,2 g, 79%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8-1,0 (m, 6H), 1,15-1,5 (m, 10H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 7,4 (t, IH), 7,6 (d, IH), 8,0 (d, IH), 8,1 (s, IH).
MS (ES): m/z [MH<+>] 331,1; C20H30N2O2+ H zahteva 331,2.
Preparat 66
3-( 3- heksil- 6- propil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il) anilin
Mešanoj suspenziji 3-heksil-5-(3-nitrofenil)-6-propil-3-azabiciklo[3.1 .Ojheksana (Preparat 65, 2,60 g, 7,2 mmol), etanola (150 ml) i gvozdenog praha (0,41, 73,2 mmol) dodan je kalcijumhlorid (1,5 g, 13,0 mmol) u vodi (50 ml). Reagujuća je smeša grajana 16 h na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz sloj Celite<®->a a matični rastvori su koncentrisani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i filtriran kroz sloj natrijum sulfata da bi se posle koncentrovanja dobilo traženo jedinjenje kao žuto ulje (2,17 g, 100%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8-1,0 (m, 6H), 1,2-1,4 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 6,45-6,55 (m, 2H), 7,0 (d, IH). MS (ES): m/z [MH<+>] 301,2; C20H32N2+ H<+>zahteva 301,3.
Preparat 67
3- heksil- 6-( 3- iodofenil)- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvor natrijumnitrita (0,25 g, 3,6 mmol) u vodi (4 ml) dodan je u 3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilamin (Preparat 12, 0,43 g, 1,6 mmol) rastvoren u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini (2,0M, 4 ml) na 0°C. Posle 15 min na 0°C, regujuća je smeša dodana kalijumhloridu (0,61 g, 3,69 mmol) u vodi (4 ml) na 0°C uz intenzivno mešanje. Reagujuća je smeša mešana 30 min na sobnoj temperaturi a potom je grejana 5 min na 90°C Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu a potom pažljivo sipana na čvrst natrijumhidrokarbonat uz hlađenje. Posle 12 h, reagujuća je smeša ekstrahovana dietil etrom a potom etil acetatom, pa su kombinovani organski ekstrakti isprani vodenim rastvorom natrijum tiosulfata, sušeni (MgSO,*) i koncentrovani u vakuumu. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na silikagelu, ispran heksanom/etil acetatom (10:1 pa 3:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje (0,18 g, 24%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,5 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,05-3,3 (m, 3H), 3,65 (m, IH), 7,0 (t, IH), 7,2 (d, IH), 7,5 (s, IH), 7,65 (s, IH).
MS (TSP): m/z [MH<+>] 398,1; Ci8H24I29INO + H+ zahteva 398,1.
Pre parat 68
3- heksil- 6- metil- 6-( 3-( 2- piridinil) fenin- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2- 0n
Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumu (0) (4,4 mg, 4,8 u.mol) u tetrahidrofuranu (1 ml) na sobnoj temperaturi dodan je trifenilarsin (5,9 mg, 19,2 umol). Posle 5 min dodan je (tributilstanil)piridin (0,10 g, 0,29 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) a potom 3-heksil-6-(3-jodofenil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (Preparat 67, 78 mg, 0,19 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml)). Reagujuća je mešavina mešana na sobnoj temperaturi 16 h a potom na temperaturi refluksovanja 2 h. Ohlađena reagujuća smeša bila je koncentrovana u vakuumu i hromatografisana na silikagelu, ispirana sa heksanom/etil acetatom (2:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (68 mg, 98%). NMR (CDClj, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,5 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 2,4 (m, IH), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, IH), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 8,0 (s, IH), 8,7 (m, IH).
MS (TSP): m/z [MH<+>] 348,9; C23H28N2O + H zahteva 349,2.
Preparat 69
3- heksil- 6- metil- 6- 13-( 2- tienil) fenin- 3- azabiciklof3. 1. 01heksan- 2- on
Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumu (0) (4,5 mg, 4,91 umol) u tetrahidrofuranu (1 ml) na sobnoj temperaturi dodan je trifenilarsin (5,9 mg, 19,2 umol). Posle 5 min dodan je (tributilstanil)piridin (0,10 g, 0,29 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) a potom 3-heksil-6-(3-jodofenil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (Preparat 67, 77 mg, 0,19 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml)). Reagujuća je mešavina mešana na sobnoj temperaturi 16 h a potom na temperaturi refluksovanja 2 h. Ohlađena reagujuća smeša bila je koncentrovana u vakuumu i hromatografisana na silikagelu, ispirana sa heksanom/etil acetatom (1:1 pa 0:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (67 mg, 100%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 5H), 2,1 (m, IH), 2,4 (m, IH), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,2-7,35 (m, 4H), 7,45 (d, IH), 7,55 (s, IH).
MS (TSP): m/z [MH<+>] 354,2; C22H27NOS + H zahteva 354,2.
Preparat 70
4, 5- dijodo- 1 H- imidazol
Rastvor joda (22,2 g, 88 mmol) u 20% vodenom kalijum jodidu (150 ml) bio je dodavana ukapavanjem mešanom rastvoru imidazola (3,4 g, 49 mmol) u vodenom rastvoru klijumhidroksida (IM, 300 ml) na sobnoj temperaturi. Posle 16 h mešanja, dodana je sirćetna kiselina da bi se neutralisala reagujuća smeša. Obrazovan beli talog izdvojen je filtriranjem i ispran vodom pre rastvaranja u etanolu i koncentrisanja u vakuumu da se dobije traženo jedinjenje (7,7 g, 54 %).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 7,8 (br, IH), 12,75 (br, IH).
MS (TSP): m/z [MH<+>] 320,8; C22H27NOS + H zahteva 320,8.
Preparat 71
4- jodo- lN- imidazol
Rastvoru 5,5-dijodo-lH-imidazola (Preparat 70, 7,7 g, 24 mmol) u etanolu (80 ml) i vodu (29 ml) dodan je čvrst natrijum sulfit heptahidrat (20 g, 79 mmol). Reagujuća je smeša grejana 16 h na temperaturi refluksovanja, ohlađena, a čvrsti nusproizvodi su uklonjeni filtriranjem. Filtrat je potom koncentrovan u vakuumu a dobijena čvrsta supstanca osušena je usisavanjem. Sirov je ostatak rekristalisan iz dihlormetana da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance.
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 7,0 (s, IH), 7,5 (s, IH).
MS (TSP): m/z [MH<+>] 195,2; C3H31<29>IN2+ H zahteva 194,9.
Preparat 72
4- i odo- 1 - trifenilmetil- 1 H- imidazol
4-jodo-lH-imidazolu (Preparat 71, 3,0 g, 15,3 mmol) u N,N-dimetilforma-midu (25 ml) dodan je trifenilmetil hlorid (4,72 g, 16,9 mmol) pa onda trietilamin (2,5 ml, 18,4 mmol). Posle 2,5 h mešanja na sobnoj temperaturi dodana je voda (200 ml) pa je reagujuća smeša filtrirana i isprana vodom. Sirova je čvrsta supstanca hromatografisana na silika gelu, isprana heksanom/etil acetatom (5:1 i potom 2:1). Materijal je potom rekristalisan iz heksana i dihlormetana da bi se dobila traženo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (4,0 g, 59%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 6,9 (m, IH), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 10H).
MS (TSP): m/z [MH<+>] 436,3; C22H,712<9>IN2+ H zahteva 437,1.
Preparat 73
4-( tributilstanil)- 1 - trifenilmetil- 1 H- imidazol
4-jodo-l-trifenilmetil-lH-imidazolu (Preparat 72, 0,44 g, 0,10 mmol) u dihlormetanu (8,o ml) na sobnoj temperaturi lagano je dodavan etil magnezijum bromid (3,0M u dietil etru, 0,35 ml, 1,0 mmol). Posle 30 min, dodan je tributilkalaj hlorid (0,3 ml, 1,1 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša gašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (10 ml) a proizvod je ekstrahovan dihlormetanom (3 x 10 ml). Kombinovani organski slojevi su sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu, ispran heksanom/etil acetatom (10:1 a potom 5:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje (59 mg, 98%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8-1,0 (m, 9H), 1,2-1,7 (m, 18H), 7,1-7,2 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 9H), 7,6 (s, IH).
Preparat 74
3- heksil- 6- metil- 6- r3-( l- triferulmetil- lH- imidazol- 5- infenil1- 3- azabiciklor3. 1. 01- heksan- 2-on
Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumu (0) (8,7 mg, 9,5 umol) u tetrahidrofuranu (2,5 ml) na sobnoj temperaturi dodan je trifenilarsin (12 mg, 39,2 umol). Posle 10 min dodan je rastvor 3-heksil-6-(3-jodofenil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (Preparat 67, 0,15 g, 3,8 mmol) u tetrahidrofuranu (2,5 ml). Minut kasnije dodan je 4-(tributilstanil)-l-trifenilmetil-1 H-imidazol (Preparat 73, 0,332 g, 0,55 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml). Reagujuća je mešavina mešana na sobnoj temperaturi 30 min a potom na temperaturi refluksovanja 3,5 h. Ohlađena reagujuća smeša bila je koncentrovana u vakuumu i hromatografisana na silikagelu, ispirana sa heksanom/etil acetatom (1:1 pa 0:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje (55 mg, 25%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,5 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,05-3,4 (m, 3H), 3,65 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 18H), 7,2-7,6 (m, 2H), 7,75 (m, IH).
MS (ES): m/z [MH<+>] 580,4; C40H41N3O + H zahteva 580,3.
Preparat 75
3- heksil- 643-( lH- imidazol- 5- infenin- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2- on
Rastvoru 3-heksil-6-metiI-6-[3-(l4rifenilmetil-lH-imidazol-5-iI)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]-heksan-2-ona (Preparat 74, 55 mg, 0,95 mmol) u metanolu (1,5 ml) dodana je vodena hlorovodonična kiselina (2M, o,5 ml) pa je smeša zagrevana 16 h na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša potom ohlađena na sobnu temperaturu i sipana na čvrst natrijumhidrokarbonat. Dodan je dihlor metan, slojevi su razdvojeni a organski su ekstrakti sušeni (MgSO-Oi koncentrovani u vakuumu. Sirov je odtatak hromatografisan na silikagelu, ispran etilacetatom da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bistrog ulja (21 mg, 66%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,5 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 2,35 (m, IH), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,7 (m, IH), 7,2 (d, IH), 7,3 (t, IH), 7,35 (s, IH), 7,55 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,75 (s, IH).
MS (ES): m/z [MH<+>] 338,3; C21H27N3O + H zahteva 338,2.
Preparat 76
l-( 3- piridinil)- l- etanon hidrazon
3-acetilpiridinu (6,1 g, 52 mmol) u industrijski metilovanom alkoholu (50 ml) ukapavanjem je dodan hidrazin hidrat monohidrat (3,11 ml, 0,1 mol). Reagujuća je smeša grejana na temperaturi refluksovanja 4 h pre no što je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana 16 h. Dodana je voda (25 ml) a isparljivi organski sastojci su uklonjeni u vakuumu. Pretežno vodeni matični rastvor ekstrahovan je etil acetatom a kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani i dobijeno je žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 2,1 (s, 3H), 5,5 (br, 2H), 7,2 (m, IH), 7,9 (m, IH), 8,45 (m, IH), 8,8 (s, IH).
MS (ES): m/z [2M+H<+>] 270,7; C|4H|9N6+ H zahteva 271,2.
Preparat 77
3- benzil- 6- metil- 6-( 3- piridinin- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heksan- 2, 4- dion
1 -(3-piridiniI)-1 -etanon hidrazon (Preparat 76, 5,0 g, 40,0 mmol) rastvoren je u dioksanu (250 m) pa mu je po delovima dodavan mangan dioksid (6,4 g, 40,0 mmol) a zatim zasićen rastvor kalijum hidroksida u etanolu (2 ml). Reagujuća je smeša mešana 4 h na sobnoj temperaturi pa je filtrirana kroz sloj Celite<®->a. Filtrat je dodan 1-benzil-lH-pirol-2,5-dionu (7,5 g, 40,0 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi a potom grejana na temperaturi refluksovanja 72 h. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je suspendovan u metanolu i filtriran da bi dao traženo jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (3 g, 25%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,2 (s, 3H), 2,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (m, 7H), 8,4-8,6 (m, 2H).
MS (TSP): m/z [MF<T>] 293,0; CgH^Ch + H zahteva 293,1.
Preparat 78
3- heksil- 6- metil- 6-( 3- piridinil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heksan- 2, 4- dion
l-(3-piridinil)-l-etanon hidrazon (Preparat 76, 0,69 g, 5,3 mmol) rastvoren je u dioksanu (30 m) pa mu je po delovima dodavan mangan dioksid (0,85 g, 5,3 mmol) a zatim zasićen rastvor kalijum hidroksida u etanolu (0,5 ml). Reagujuća je smeša mešana 1,5 h na sobnoj temperaturi pa je filtrirana kroz sloj Celite<®->a. Polovini je filtrata dodan l-heksil-lH-pirol-2,5-dion (Preparat 56, 0,48 g, 2,6 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 7 h na 90°C a potom tokom 16 h ohlađena na sobnu temperaturu pre koncentrisanja u vakuumu. Reagujuća je smeša prečišćena hromatografijom na silikagelu (30 g), isprana dihlormetanom/ 0,880 amonijakom (99:1) a potom dihlormetanom/ metanolom/ 0,880 amonijakom (97:2:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje (0,22 g, 29%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,8 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,5 (s, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 7,3 (m, IH), 7,65 (m, IH), 8,5 (m, IH), 8,6 (m, IH).
Preparat 79
6- metil- 3-( 3femTpropil)- 6-( 3- piridinil)- 3- azabiciklo[ 3. 1.^^
l-(3-piridinil)-l-etanon hidrazon (Preparat 76, 0,69 g, 5,3 mmol) rastvoren je u dioksanu (30 m) pa mu je po delovima dodavan mangan dioksid (0,85 g, 5,3 mmol) a zatim zasićen rastvor kalijum hidroksida u etanolu (0,5 ml). Reagujuća je smeša mešana 1,5 h na sobnoj temperaturi pa je filtrirana kroz sloj Celite<®->a. Polovini je filtrata dodan l-(3-fenilpropil)-lH-pirol-2,5-dion (Preparat 80, 0,57 g, 2,6 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 7 h na 90°C a potom tokom 16 h ohlađena na sobnu temperaturu pre koncentrisanja u vakuumu. Reagujuća je smeša prečišćena hromatografijom na silika gelu (30 g), isprana dihiormetanom/0,880 amonijakom (99:1) a potom dihlormetanom/ metanolom/ 0,880 amonijakom (97:2:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja (230 mg, 28%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,5 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 3,5 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,65 (m, IH), 8,5-8,65 (m, 2H).
Preparat 80
l-( 3- fenilpropil)- lH- pirol- 2, 5- dion
Anhidridu maleinske kiseline (54,4 g, 0,55 mol) u toluenu (1,5 1) dodavan je ukapavanjem, tokom 1 h, 3-femilpropilamin (79 ml, 0,55 mol) da bi se dobio bledo mlečni rastvor. Posle 2 h reagujuća je smeša filtrirana a dobijena bela čvrsta supstanca sušena je 16 h u vakuumu na 40°C. Čvrsta je supstanca rastvorena u anhidridu sirćetne kiseline (2,01 1) uz mešanje i zagrejana u parnom kupatilu. Posče 10 min dodan je natrijum acetat (23 g, 0,27 mol). Posle 4 h anhidrid sirćetne kiseline je uklonjen u vakuumu a preostali crni čvrsti materijal obrađen je nezasićenim slanim rastvorom (400 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3x). Kombinovana je organska faza isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata, a potom slanim rastvorom. Organski je sloj sušen (NajSOO, filtriran i koncentrovan u vakuumu na jedan crni čvrsti materijal. Sirov je ostatak rastvoren u dihlor metanu i propušten kroz velik čep silikagela, ispran dihlometanom da bi se dobio čvrst materijal boje breskve. Taj je čvrst materijal rekristalisan iz diizopropil etra, filtriran i sušen u vakuumu na 40°C da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu čvrstog materijala bež boje (69,6 g, 59%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 1,95 (m, 2H), 2,65 (t, 2H). 3,55 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H).
MS (ES): m/z [MH<+>] 216; Ci3H!3N02+ H zahteva 216.
Preparat 81
6-| 3-( lH- benzimidazol- 2- il) fenill- 3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo|" 3. 1. 01heksan- 2- on
Etil 3-(3-heksil-6-metil-2-okso-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-iljbenzenkarboksimidoatu (Preparat 42, 0,13 g, 0,34 mmol) u metanolu (4 ml) na sobnoj temperturi dodan je 1,2-diaminobenzen (37 mg, 0,34 mmol) pa je smeša grejana 1 h na temperaturi refluksovanja a potom ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (10 ml) i ispran 10% vodenim rastvorom kalijumkarbonata (10 ml). Potom je vodeni sloj ponovo ekstrahovan dihlormetanom (2x8 ml). Kombinovani su organski slojevi sušeni (MgS04) pa potom koncentrovani u vakuumu. Sirov je ostatak prečišćen hromatografijom na silikagelu, ispran heksanom/etil acetatom (1:1 pa potom 1:2) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele pene (61 mg, 47%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,0 (s, 3), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,35 (m, IH), 3,5 (m, IH), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 3H), 8,0 (d, IH).
Preparat 82
2-( l, 3- diokso- E3- dihidro- 2H- izoindol- 2- il)- l- etansulfonil hlorid
Suspenzija taurina (8,0 g, 3,9 mmol) i kalijum acetata (6,7 g, 68,3 mmol) u sirćetnoj kiselini grejana je na temperaturi refluksovanja 15 min. Dodan je anhidrid ftalne kiseline (10,1 g, 68,4 mmol) pa je rastvor grejan 3 h na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i čvrsta je materija izdvojena filtriranjem, isprana hladnom sirćetnm kiselinom i sušena u vakuumu na 100°C da bi se dobila bela čvrsta materija. Čvrsta materija (14,3 g, 54,7 mmol) suspendovana je u toluenu (50 ml) pa je dodan, pod azotom, fosfor pentahlorid (8,12 g, 39 mmol). Reagujuća je smeša grejana 1 h na temperaturi refluksovanja. Dodan je sledeći fosfor pentahlorid (8,12 g, 39 mmol) pa je reagujuća smeša grejana 2,5 h na temperaturi refluksovanja. Rastvor mrke boje izdvojen je od obrazovane male količune čvrstog materijala i potom koncentrovan u vakuumu, pa je ostatak sipan na led/vodu (50:50, 100 ml) i filtriran. Čvrst je materijal sušen 16 h u vakuumu na 45°C da bi se dobio bledo mrk čvrst materijal (6,4 g, 34%).
Preparat 83
l( terc- butoksikarbonil) amino]( hloro) diokso - A6- sulfan
Rastvoru hlorosulfonil izocijanata (2,4 g, 17,0 mmol) u bezvodnom dihlormetanu (10 ml), mešanom pod azotom na 0°C, dodan je terc-butanol (2,2 g, 34,0 mmol). Reagujuća je smeša puštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 16 h pre no Što je rastvarač uklonjen u vakuumu da bi se dobio paperjast beli Čvrsti materijal.
Preparat 84
6-( 3- aminofenil)- 3- heksil- 6- metil- 3- azabicikloF3. 1. 0] heksan- 2- on
3-heksil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (Preparat 11, 6,3 g, 19,9 mmol) rastvoren je u etanolu (250 ml) pa su sosani gvozdeni prah (8,5 g, 0,15 mmol), kalcijumhlorid (0,95 g, 8,6 mool) i voda (50 ml). Reagujuća je smeša grejana na temperaturi refluksovanja 2 h. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu pa je dodan kalcijumhlorid (0,95 g, 8,6 mmol), i reagujuća je smeša grejana sledečih 16 h na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena i filtrirana i zatim koncentrovana u vakuumu, a ostatak je podeljen između dihlormetana i vode pa je izdvojen organski sloj a vodeni je sloj ekstrahovan dihlormetanom (3 x), kombinovani ekstrakti su sušeni (Na2SO"4) i koncentrovani u vakuumu. Traženo je jedinjenje dobijeno u vidu narandžastog čvrstog materijala (5,72 g, 100%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (m, IH), 3,1-3,3 (m, 3H), 3,6-3,7 (tu, 2H), 6,5 (d, IH), 6,6-6,7(m,2H), 7,05 (t, IH).
MS (ES): m/z [MH<+>] 287,1; C18H26N20 + H zahteva 287,2.
Preparat 85
3- heksil- 6-( 3- hidroksifenin- 6- metil- 3- azabiciklof3. 1. 01heksan- 2- on
6-(3-aminofenil)-3-heksil-6-rnetLl-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on (Prepa-rat 84, 1,0 g, 3,5 mmol) rastvoren je u vodenoj hlorovodoničnoj kiselini i ohlađen na 0°C. Reagujućoj smeši dodan je natrijum nitrit (0,25 g, 3,6 mmol) rastvoren u vodi (1 ml) pa je regujuća smeša mešana 30 min. Reagujuća je smeša neutralisana čvrstim natrijumkarbonatom a onda razređena vodom (5 ml). Reagujuća je smeša grejana 1 h na 60°C za koje se vreme obrazovalo tamno mrko ulje preko vodenog sloja. Proizvod je ekstrahovan dihlormetanom (50 ml) a organski su ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo mrko ulje. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom na silikagelu (20 g), ispran etil acetatom/heksanom (1:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje (0,34 g, 34%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,85 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,4 (m, IH), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,65 (m, IH), 6,6-6,8 (m, 2H), 6,9 (s, IH), 7,15 (t, IH).
MS (ES): m/z [MH<+>] 288,2; CgHjsNCh + H zahteva 288,2.
Preparat 86
2- cikloheksiloksietil- 4- brombenzensulfonat
Rastvoru 2-cikloheksiloksi-l-propanola (4,0 g, 28 mmol) u trietilaminu (5,8 ml) i dihlormetanu (250 ml) dodan je 4-brombenzensulfonil hlorid (7,87 g, 31 mmol) na 0°C pod azotom, pa je reagujuća smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata, vodom i slanim rastvorom (po 100 ml od svakog), sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod. On je prečišćen hromatografijom sa stubom silikagela (200 g), ispran gradijentom heksana/etil acetata (6:1 do 1:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu belog kristalastog materijala (8,0 g, 80%).
NMR (CDCb): 1,2-1,8 (m, 14H), 3,2 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,6-7,9 (m, 4H). MS (ES): m/z [MI<T>] 362,9; C|4H|9<79>Br04S + H zahteva 363,0.
Preparat 87
2- cikloheksil- 1 - iodoetan
Rastvoru 2-cikloheksiloksietil-4-brombenzensulfonata (Preparat 86, 120 mg, 0,3 mmol) u acetonu (5 ml) dodan je natrijum jodid (90 mg, 0,6 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Dodan je sldeći ekvivalent natrijum josida pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi sledećih 18 časova posle čega je reagujuća smeša grejana 5 h na 80°. Dobijeni je talog isfiltriran a filtrat je razređen vodom (100 ml) i ekstrahovan dihlormetanom (100 ml). Ekstrakt je ispran slanim rastvorom (100 ml), sušen (MgS04) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u viidu bezbojnog ulja (50 mg, 60%).
NMR (CDC13): 1,1-1,9 (m, 1 IH), 3,1 (t, 2H), 3,7 (t, 2H).
Preparat 88
1 -[( E)- 3- bromo- 1 - propenillcikloheksan
Mešanom rastvoru (E)-3-cikloheksil-2-propen-l-ola (A. G. M. Barrett et a!., Tetrahedron, 1996, 52, 15325), (1,47 g, 10,5 mmol) u dietil etru (20 ml) i piridinu (1 ml) dodan je ukapavanjem fosfor tribromid (1,40 ml, 15 mmol), na sobnoj temperaturi i u atmosferi azota. Posle 16 časova je reakciona smeša pažljivo sipana na ledenu vodu (100 ml) i ekstrahovana dietil etrom (100 ml). Ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata (100 ml), sušen (MgS04) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod. On je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (20 g), ispran heksanom/etil acetatom (4:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (1,3 g,61%).
NMR (CDCb): 0,8-1.4 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,0 (m, IH), 3,95 (d, 2H), 5,6-5,8 (m, 2H).
MS (termosprej): m/z [MH<+>] 203,3; C9H,5<79>Br + H zahteva 203,0.
Preparat 89
( Benziloksi) etil 4- brombenzensulfonat
Rastvor 4-brombenzensulfoniI hlorid (5,5 g, 21,7 mmol) rastvorenog u dihlormetanu (15 mil) dodavanje ukapavanjem u rastvor 2-benziloksietanoia (3,0 g, 19,7 mmol) u trietilaminu (3 g, 29,6 mmol), na 0°C i pod azotom. Dobijena je reagujuća smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reagujućoj je smeši dodana voda (3 ml) pa je kombinovana mešavina sipana u vodu (100 ml) a proizvod je ekstrahovan dihlormetanom. Organski je sloj ispiran više puta vodom a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidrokarbonata, a pre sušenja (Na2S04) i koncentrovanja u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu belog čvrstog materijala (6,9 g, 94%).
NMR (CDC13): 3,65 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Preparat 90
l-[( 2- iodoetoksi) metilbenzen
Rastvoru (benziloksi)etil 4-brombenzensulfonata (Preparat 89, 6,92 g, 19,5 mmol) u acetonu (60 ml) dodan je natrijum jodid (5,84 g, 39,0 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Dobijen je talog filtriran a fultrat je koncentrovan u vakuumu.Sirov je ostatak rastvoren u dihlormetanu i ispran vodenim rastvorom natrijum tiosulfata a potom vodom (2 x 60 ml). Organski sloj je sušen (Na2S04) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bledo mrko ulje (4,5 g, 88%).
NMR (CDCb): 3,2 (t 2H), 3,75 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,6 (s, 2H).
Primer 91
3- cikloheksil- 3- oksopropil 4- brombenzensulfonat
Rastvoru (S)-3-cikloheksil-3-hidroksi-propil 4-brombenzen sulfonata (J. A. Werner et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (40 mg, 0,106 mmol) u dihlormetanu (3 ml) dodan je silicijumdioksid (50 mg) i piridinijum hlorohromat (20 mg, 0,09 mmol), pa je reagujuća smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša podvrgnuta neposrednoj hromatografiji sa stubom silikagela (5 g), isprana dihlormetanom/heksanom (4:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao žuta čvrsta materija (38 mg, 96%).
NMR (CDCb): 1,1-1,9 (m, 10H), 2,3 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 4H).
Rastvoru 1-adamantiletanola (5,8 g, 32 mmol) u trietilaminu (6,7 ml) i dihlormetanu (50 ml) dodan je 4-brombenzensulfonil hlorid (8,9g, 35 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan 16 h, razređen vodenom hlorovodoničnom kiselinom (2M, 100 ml) i ekstrahovan dihlormetanom (100 ml). Ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijumhidro karbonata (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), sušen (MgSCM) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele kristalaste čvrste supstance (11,1 g, 88%).
NMR (CDC13): 1,4-1,6 (m, 1 IH), 1,65 (d, 3H), 2,0 (t, 3H), 4,1 (t, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H). MS (termosprej): m/z [MH<+>] 416,3; C,8H23<79>Br03S + H zahteva 416,1.
Preparat 93
1 - adamil- 2- iodoetan
Rastvoru 2-adamantiletil 4-brombenzensulfonata (Preparat 92, 1,0 g, 2,5 mmol) u acetonu (25 ml) dodan je natrijum jodid (0,75 g, 5 mmol) pa je reagujuća smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni je talog filtriran a filtrat je razređen vodom (100 ml) i ekstrahovan dihlormetanom (100 ml). Ekstrakt je ispran slanim rastvorom (100 ml), sušen (MgS04) i koncentrovan u valuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela kristalna čvrsta materija (0,54 g, 75%).
NMR (CDCb): 1,4-1,8 (m, 15H), 1,95 (t, 2H), 3,1 (t, 2H).
Preparat 94
Exo- 16-( 3- aminofenil)- 3- heksil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- iljmetanol
Rastvoru metil 6-(3-aminofenil)-3-heksil-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (Preparat 95, 25 mg, 0,0726 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml) na -10°C pod azotom dodavanje 10 min ukapavanjem litijum aluminijum hidrid (IM rastvor u tetrahidrofuranu, 218 ul, 0,218 mml). Reagujuća je smeša ouštena da se zagreje na sobnu temperaturu pa je potom grejana 18 h na temperaturi refluksovanja. Ohlađena je reagujuća smeša sipana u hlorovodoničnu kiselinu (2M, 5 ml) potom olužena vodenim natrijumhidroksidom (2M, 10 ml). Smeša je ekstrahovana etilacetatom(2x25 ml) a organski su slojevi isprani slanim rastvorom (25 ml), kombinovani pa sušeni (MgS04). Organski su ekstrakti koncentrovani u vakuumu a onda hromatografisani na Merck 230-400 silikagelu (7 g), isprani etil acetatom/2M amonijakom u etanolu (197:3) da bi se dobio željeni proizvod kao bezbojno ulje (15 mg, 71%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,85 (br s, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,60 (br d, 2H), 3,40 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,50 (d, IH), 6,60 (br s, IH), 6,65 (d, IH), 7,05 (dd, IH).
MS (termosprej): M/Z [MI<T>] 289,1; C,8H28N20 + H zahteva 288,4.
Preparat 95
Exo metil 6-( 3- aminofenil)- 3- heksil- 2, 4- diokso- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heksan- 6-
karboksilat
Rastvoru metil 3-heksil-6-(3-nitrofenil)-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (Preparat 96, 50 mg, 0,134 mmol) u etanolu (4,3 ml) i vodi (0,8 ml) dodano je gvozdeni prah (68 mg, 1,21 mmol) pa kalcijum hlorid (8 mg, 0,067 mmol). Reagujuća je smeša grejana 6 h na temperaturi reflukosovanja, ohlađena je pa je filtrirana kroz Celite™ uz ispiranje sa etil acetatom (50 ml). Filtrat je koncentrovan i hromatografisan na Merck 230-400 silikagelu (10 g), ispiran etil acetatom/heksanom (40:60) da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuta polučvrsta materija (26 mg, 56%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 6,65 (br d, IH). 6,75 (br s, IH), 6,80 (d. IH), 7,10 (dd, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 345,1; C19H24N2O4+ H zahteva 345,4.
Preparat 96
Ekso i Endo metil 3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 2, 4- diokso- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 6-
karboksilat
Mešanom rastvoru l-heksiI-l-H-pirol-22,5-diona (Preparat 56, 123 mg, 0,678 mmol) u lm4-dioksanu (2 ml) pod azotom dodan je metil 2-diazo-2-(3-nitrofenil)acetat (preparat 97, 100 mg, 0,452 mmol) pa je regujuća smeša grejana 48 h na temperaturi refluksovanja, Ohlađena je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je hromatografisan na Merck 230-400 silikagelu (20 g) uz ispiranje etil acetatom/heksanom (15:85 pa zatim 30:70) da bi se dobila međavina dva izomerna ciklopropana (140 mg). Oni su razdvojeni pripremnom HPLC (stanje 2) koja je dala po redosledu ispiranja endo izomer kao belu čvrstu materiju (30 mg, 12%, nešto mešanih frakcija (40 mg, 16%) i ekso izomer kao belu čvrstu materiju (60 mg, 24%).
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu, endo izomer): 0,50 (tt, 2H), 0,80 (t, 3H), 0,85-1,15 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,50 (dd, IH), 7,65 (d, IH), 8,20 (br s, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MlT] 375; C19H22N2O6+ H zahteva 375.
NMR (CDCb, probrani podaci za slobodnu bazu, ekso izomer): 0,90 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,60 (dd, IH), 7,80 (d, 1H), 8,20 (br d, 1H), 8,30 (br s, 1H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 375; C19H22N2O6+ II zahteva 375.
Preparat 97
Meti I 2- d i jazo- 2-( 3 - n itrofeniPacetat
UK- 388510
Rastvoru metil-2-(3-nitrofenil)acetata (C. Ebell et a., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1944, 1997; 3,13 g, 16,0 mmol) i l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (7,18 ml, 7,31 g, 48,0 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (35 ml) dodan je odjednom rastvor 4-acetamidobenzensulfonil azida (4,81 g, 20,0 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (5 ml). Reagujuća je smeša mešana 48 h na sobnoj temperaturi pod azotom pre no Što je sipana u vodu (300 ml). Dobijen je talog sakupljen filtriranjem i ispran vodom (50 ml) i hladnim metanolom (50 ml) da bi se dobila narandžasto/žuta čvrsta materija (2,60 g, 74%). NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 3,90 (s, 3H), 7,60 (dd. IH), 7,85 (br d, IH), 8,00 (br d, IH), 8,40 (br s, IH).
Preparat 98
Ekso- 3- r3- heksil- 6-( metoksimetil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6- il1- anilin
Rastvoru [3-heksil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]hex-6-il]metil metil etar (Preparat 99, 16 mg, 0,048 mmol) u etanolu (1,5 ml) i vodi (0,3 ml) dodan je gvozdeni prah (25 mg, 0,435 mmol) a potom kalcijum hlorid (3 mg, 0,24 mmol). Reagujuća je smeša grejana 6 časova na temperaturi refluksovanja, hlađena i filtrirana kroz Celite™ uz ispiranje etil acetatom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i hromatografisan na Merck 230-400 mesh silikagelu (7 g), ispiran etil acetatom/heksanom 2M amonikaom u heksanu (50:49:1 a onda 99:0:1) da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuto ulje (11 mg, 76%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,20-1,50 (m, 8H), 1,85 (br s, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,70 (br d, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 6,50 (br d, IH), 6,70 (br s, IH), 6,75 (d, IH). 7,05 (dd, IH).
MS (termosprej): M/Z [Ml<T>] 303; C19H3oN20 + H zahteva 303.
Preparat 99
Ekso-[ 3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- il] metil metil etar
Natrijum hidridu (60% uljna disperzija isprana bezvodnim pentanom, 13 mg, 0,320 mmol) pod azotom dodan je rastvor [3-heksil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]metanola (Preparat 100, 52 mg, 0,160 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml) ukpavanjem u trajanju 10 min, Reagujuća je smeša mšana 1 h na sobnoj temperaturi, uhlađena u kupatilu led/voda pa je dodan dimetilsulfat (18 ul, 24 mg, 0,192 mmol). Reagujuća je smeša puštena da se lagano zagreje na sobnu temperaturu pa je mešana 16 h na sobnoj temperaturi pre no što je gašena dodavanjem vode (5 ml) ukapavanjem. Reagujuća je smeša podeljena između etil acetata (25 ml) i natrij um karbonata (25 ml). Izdvojeni vodeni slojevi su ekstrahovani etil acetatom (25 ml) a organski su ekstrakti isprani slanim rastvorom (25 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgSCU) pa potom koncentrovani u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na Merck 230-400 mesh silikagelu, ispran etil acetatom/heksanom/2M amonijakom u etanolu (20:79:1 a potom 40:49:1) da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuto ulje (16 mg, 30%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,25-1,45 (m, 8H), 1,90 (br s, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,70 (br d, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,05 (br d, 1H). 8,15 (br s, 1H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 333; Ci9H28N203+ H zahteva 333.
Preparat100
Ekso- f3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- illmetanol
Hex
Rastvoru metil 3-heksil-6-(3-nitrofenil)-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karboksilata (Preparat 96, 200 mg, 0,534 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1 ml), hlađenom u kupatilu led-voda pod azotom, dodavanje 30 min ukapavanjem boran (IM rastvor u tetrahidrofuranu, 2,15 ml, 2,14 mmol). Reagujuća je smeša puštena da se zagreje do sobne temperature pa je odna grejana 1 h na temperaturi refluksovanja. Smeša je gašena pažljivim dodavanjem metanola pa je onda grejana 16 h na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša ohlađena a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dodano je još metanola pa je smeša grejana 16 h na temperaturi refluksovanja. Rastvarač je ponovo uklonjen u vakuumu i taj je proces ponovljen još dva puta. Ostatak je hromatografisan na Merck 230-400 mesh silikagelu (25 mg), ispran etil acetatom/heksanom/2M amonijakom u etanolu (40:59:1) da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuta čvrsta supstanca (113 mg, 66%).
NMR (CDCh, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H). 1,20-1,40 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,90 (br s, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,65 (br d, 2H), 3,45 (d, 2H), 4,20 (s, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,65 (d, IH), 8,05 (brd, IH). 8,15 (br s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 319; CgH^Oj + H zahteva 319.
Preparat 101
3- r3- heksil- 6-( 2, 2, 2- trifluoretil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il anilin
2-heksil-6-(3-aminofenil)-6-(2,2,2-trifluoretil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
(Preparat 102, 170mg, 0,46mmol) je rastvoren u anhidrovasnom tetrahidrofuranu (5ml) u suvom balonu kroz koji je produvan azot i koji je opremljlen termomeetrom i refluksnim kondenzatorom. Rastvor bledo narandžaste boje je ohlađen na -12°C u kupatilu sa led/metanolom i u kapima je dodat litijum aluminijum hidrid (IM rastvor u tetrahidrofuranu, 0,9ml, 0,9mmol), održavajući unutrašnju temperaturu ispod -10°C. Po završenom dodavanju, smeša crveno-narandžaste boje je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pre nego što je zagrejana da refluksuje l,5h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i rezudualni litijum aluminijum hidrid je neutralisan pažljivim dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (2M) do prestanka izdvajanja gasovitog vodonika. Smeša je zatim neutralisana dodatkom zasićenog rastvora natrijumbikarbonata i ektrahovan etil acetatom (2x20ml). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli (lOml), osušeni (MgS04), profiltrirani i rastvarači upareni u vakuumu dajući željeni proizvod kao bledo braon gumu (145mg, 93%)
NMR (CDCI3, podaci za slobodnu bazu): 0.80-0.95 (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 8H), 1.45-1.60 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.60 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.60 (br, 211), 6.50 (d; IH), 6.60 (s, IH), 6.65 (d, IH), 7.05 (t, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (MH+) 341.4; CI9H27F3N2+ H zahteva341.4.
Preparat 102
2- heksil- 6-( 3- aminofenil)- 6-( 2, 2, 2- trifluoretil)- 3- azabfc^
3-heksil-6-(3-nitrofenil)-6-(2,2,24rifluroetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dio (Preparat 103, 178 mg, 0,45 mmol) rastvoren je u etanolu (15 ml). Na sobnoj je temperaturi dodan gvozdeni prah (225 mg, 4,0 mmol) a zatim kalcijumhlorid (50 mg, 0,45 mmol) rastvoren u vodi (2 ml). Intenzivno mešana smeša grejana je 2 h na temperaturi refluksovanja, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj silicijumdioksida. Rastvarač je uklonjen u vakuumu a filtrat je rastvoren u dihlormetanu i filtriran kroz jednu Whatman anotop 10 plus™ kapsulu. Organska je smeša koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod u vidu mrke smole (170 mg, 100%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,80-0,95 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 6H), 1,45-1,60 (m, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,80 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,75 (br s, 2H), 6,55 (d, IH), 6,65 (s, IH), 6,70 (d, IH), 7,10 (t, IH).
MS (termosprej): M/Z [MNH/] 386,5; C19H23F3N2O2+ NH4 zahteva 386,4.
Preparat 103
3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 6-( 2, 2, 2- trifluoretil)- azabiciklo[ 3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
3,3,3-trilfuor-l-(3-nitrofenil)-1 -propanon hidrazon (Preparat 104, 150 mg, 0,6 mmol) rastvoren je u dioksanu (10 ml) pa je dodan odjednom mangan dioksid (600 mg, 7.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 30 min mešanja, reagujuća je smeša filtrirana kroz sloj Arbocel™-a neposredno u jednu bocu koja je sadržala mešanni rastvor 1-heksil-l H-pirol-2,4-diona (Preparat 56, 44 mg, o,2 mmol) u dioksanu (10 ml). Filtarski je sloj dalje ispran dioksanom (40 ml) pa je takođe dodan reagujućoj smeši. Dobije rastvor boje ćilibara mešan je 16 h na sobnoj temperaturi. Bezbojna je smeša potom grejana na temperaturi refluksovanja 1 H pre no što je ohlađena na sobnu temperaturu i
koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (10 g), ispran heksanom/etrom (2:1) da bi se dobio proizvod u vidu bele čvrste materije (178 mg, 74%).
NMR (CDCI3): 0,85-0,95 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,50-1,65 (m, 2H), 2,60 (q, 2H), 2,90 (s, 2H), 3,40-3,35 (t, 2H), 7,60 (t, IH), 7,75 (d, IH), 8,20 (d, IH), 8,30 (s, IH).
MS (APCI): M/Z [MH<4>] 397,0; C19H21F3N2O4+ H zahteva 397,4.
Preparat 104
3, 3, 3- trifluor- l-( 3- nitrofenil)- l- propanon hidrazon
3,3,3-trifluor-l-(3-nitrofenil)-1-propanon (Sov. Progr. Chem. (Engl. Transi.), 1966, 32, 745, 1,8 g, 7,72 mmol) rastvoren je u tetrahidrofuranu (lOml) pa je ukapavanjem na sobnoj temperaturi dodan hidrazin monohidrat (0,56 ml, 11,58 mmol). Reagujuća je smeša mešana 1 h na sobnoj temperaturi pa je grejana 40 min na temperaturi refluksovanja. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu a ostatak je obrađen vodom (10 ml) i ekstrahovan dihlormetanom (4x10 ml). Organski su ekstrakti koncentrovani u vakuumu a ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (100 g), ispran dihlormetanom/heksanom (1:1 pa zatim 2:1). Proizvod je dobijen u vidu smole bojećilibara(159mg, 8%).
NMR (CDC13, probrani podaci za slobodnu bazu): 3,55 (q, 2H), 9,95 (br s, 2H), 7,55 (t, IH), 8,00 (d, IH), 8,15 (d, IH). 8,55 (s, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MIT] 246,1; C9H8F3N3O2+ H zahteva 246,2.
Preparat105
Ekso- 6-( 3- aminofenin- 3- heksil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heksan- 6- karbonŽtril
Rastvoru 3-heksil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karbonitrila (Preparat 106, 3 mg, 0,0096 mmol) u etanolu (1 ml) i vodi (0,2 ml) dodan je gvozdeni prah (6 mg, 0,096 mmol) pa zatim kalcijum hlorid (0,6 mg, 0,0048 mmol). Reagujuća je smeša grejana 6H na temperaturi refluksovanja, ohlađena i filtrirana kroz Celite™ uz ispiranje etil acetatom (50 ml). Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio željen proizvod kao bledo žuto ulje (1,7 mg, 63%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 6,50-6,60 (m, 3H), 6,70 (brs, IH), 7,10 (dd, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 283,2; CjgHasNs+ H zahteva 283,2.
Preparat106
Ekso- 3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklol3. 1. 01heksan- 6- karbonitril
Rastvor 3-heksil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karbaldehida (Preparat 107, 9 mg, 0,028 mmol) i difenilsulfilimin monohidrata (12,5 mg, 0,057 mmol) u bezvodnom benzenu (1 ml) grejan je 24 h na temperaturi refluksovana i pod azotom. Rastvarač je uklonjen u vakuumu a ostatak je hromatografisan na Merck 230-240 mesh silikagelu (5 g), ispiran etil acetatom/heksanom (30:70 a zatim 50:50) da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuto ulje (3 mg, 34%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,20-1,45 (m, 6H), 1,50 (m, 211), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 7,5 (dd, IH), 7,80 (d, IH), 8,05 (brs, IH). 8,15 (brd, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 314,2; C18H23N3O2+ H zahteva 314,2.
Preparat 107
Ekso- 3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklof3. 1. 0] heksan- 6- karbaldehid
Rastvoru [3-heksil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]metanola (Preparat 100, 50 mg, 0,157 mmol) u bezvodnom dimetilsulfoksidu (1 ml) dodan je bezvodni trietilamin (131 ul, 0,941 mmol) a zatim rastvor sumportriksid-piridin kompleksa (75 mg, 0,471 mmol) u bezvodnom dimetil sulfoksidu (0,7 ml). Reagujuća je smeša mešana 40 h na sobnoj temperaturi, i pod azotom, pre no što je sipana u đihlormetan (25 ml) i olužena vodenim rastvorom natrijumbikarbonata (20 ml). Izdvojeni je vodeni sloj ekstrahovan dihlormetanom (20 ml) pa su kombinovani organski ekstrakti sušeni (MgS04) i potom koncentrovani u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod kao bledo žuto ulje (6 mg, 18%).
NMR (CDCI3, probrani podaci za slobodnu bazu): 0,90 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 2,05 (br s, 2H), 2,55-2,60 (m, 4H), 3,15 (d, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,70 (d, IH), 8,05 (br d, IH). 8,15 (br s, IH), 9,40 (s, IH).
Preparat 108
N-( r6-( 30aminofenil')- 3- heksil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0| heks- 6- il1irietil} acetamid
Rastvoru N-(3-heksil-6-(3-nitrofenil(-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]metil}-acetamida (Preparat 109, 84 mg, 0,234 mmol) u etanolu (4 ml) i vode (1 ml) dodan je gvozdeni prah (120 mg, 2,15 mmol) i kalcijumhlorid (16 mg, 0,14 mmol). Smeša je mešana i grejana 1,25 h na temperaturi refluksovanja pre no što je puštena da se ohladi i filtrira kroz Celite™, uz ispiranje vrućim etanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio mrk ostatak koji je podeljen izmešu dihlormetana (5 ml) i vode (5 ml), pri čemu je izmešu slojeva ostalo nešto malo nerastvorljivog materijala. Faze su razdvojene a vodeni je sloj ponovo ekstrahovan dihlormetanom (2x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu ulja boje zlata (68 mg, 77%).
NMR (CDCb): 0,90 (m, 3H), 1,23-1,40 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 5,45 (m, IH), 6,5 (m, IH), 6,55-6,65 (m, 2H), 7,05 (ts, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 330,3; C2oH3|N30 + H zahteva 330,3.
Preparat 109
N-(3-heksil-6-(3-nitrofe nil)- 3- azabiciklo| 3. 1. 01heks- 6- illmetiUacetamid
Rastvor [3-heksil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciklo[3J.0]heks-6-il]rnetilamina (Preparat 110, 80 mg, 0,234 mmol) i trietilamina (0,16 ml, 0,35 mmol) u bezvodnom dihlormetanu (2 ml) mešan je pod azotom i obrađen acetil hloriđom (0,025 ml, 0,35 mmol) a zatim 4-dimetilaminopiridinom (nekoliko kristala). Reagujuća je smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi, a potom je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio čvrst žuti materijal (205 mg). Sirov je čvrst materijal prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (10 g), ispiran dihlormetanom/etanolom/0,88 amonijakom (300:8:1 pa onda 50:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao žut čvrst materijal (84 mg, 100%).
NMR (CDC13): 0,90 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 5H), 2,50 (m, 2H), 2,75 (m, 211), 3,25 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 5,55 (m, IH), 7,45 (d, IH), 7,65 (d, IH), 8,00-8,10 (m, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 360,2; C20H29N3O3+ H zahteva 360,2.
Preparat 110
[ 3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- inmetilamin
Rastvoru 3-heksil-6-(3-nitrofenil)-2,4-diokso-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-karbonitrila (Preparat 111, 250 mg, 0,732 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (3 ml), mešanom pod azotom, ukapavanjem je dodan boran-tetrahidrofuran kompleks (1,0M u tetrahidrofuranu, 2,9 ml, 2,9 mmol). Reagujuća je smeša grejana na temperaturi refluksovanja 2 h pre no što je ohlađena i gašena bezvodnim metanolom (2 ml). Rastvor u metanolu je grejan 18 h na temperaturi refluksovanja pre koncentrovanja u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (oko 5 ml) i grejan 3 h na temperaturi refluksovanja, posle čega je isparen do suvog u vakuumu. Ovaj je proces još jednom ponovljen i ekstenzivno sušenje dalo je mrko ulje (270 mg) koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silikagela (13 g), ispirano dihlormetanom/etanolom/0,88 amonijakom (150:8:1). To je dalo traženo jedinjenje u vidu narandžastog ulja (124 mg, 53%).
NMR (CDClj): 0,90 (m, 311), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,42 (m, 3H), 7,45 (t, IH), 7,65 (d, IH), 8,05 (d, IH), 8,17 (s, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 318,2; C20H29N3O3+ H zahteva 318,2.
Preparat 111
3- heksil- 6-( 3- nitrofenil)- 2, 4- diokso- 3- azabiciklof3. 1. 0] heksan- 6- karbonitril
Rastvor 2-hloro-2-(3-nitrofenil)acetonitrila (Preparat 112, 103 mg, 0,524 mmol) i 1- heksil-lH-pirol-2,5-diona (Preparat 56, 79 mg, 0,436 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2 ml) dodavan je 30 min ukapavanjem mešanoj suspenziji kalijumkarbonata (120 mg, 0,868 mmol) i natrijumjodida (33 mg, 0,22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) i vodi (0,1 ml) na 0°C. Reagujuća je smeša mešana 30 min na 0°C pa puštena da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle 2 h mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena vodom (10 ml) i ekstrahovana etil acetatom (3x5 ml). Kombinovane su organske faze sušene (MgS04) i koncentrovane u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, ispran heksanom.etil acetatom (5:1 pa onda 3:1). Time je dobijeno traženo jedinjenje u vidu mrkih iglica (47 mg, 32 %).
NMR (CDCI3): 0,90 (m, 3H), 1,20-1,40 (m, 611), 1,63 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 7,68 (t, IH), 7,80 (m, IH), 8,12 (s, IH), 8,30 (d, IH).
Preparat 112
2- hloro- 2-( 3- nitrofeninacetonitril
Mešanom rastvoru 3-nitrobenzaldehida (5,0 g, 33,1 mmol) u dihlormetanu (30 m) na 0°C dodan je trimetilsilil cijanid (4,63 mi, 34,7 mmol). Posle 6 h mešanja na sobnoj temperaturi dodan je cinkjodid (210 mg, 0,66 mmol) što je izazvalo zagrevanje reagujuće smeše i njeno blago refluksovanje. Posle 30 min reagujuća je smeša obrađena hlorovodoničnom kiselinom (2M, 100 ml) i dietil etrom (150 ml) i intenzivno je mešana 16 h. Faze su razdvojene a vodena je faza dalje ekstrahovana dietil etrom (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgSCU) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, ispran heksanom/etil acetatom (3:1 a potom 1:1). To je dalo traženo jedinjenje kao bistro ulje (5,0 g, 85%).
NMR (CDC13): 3,42 (br s, IH), 5,70 (s, IH), 7,65 (t, IH), 7,92 (d, IH), 8,32 (m, IH). 8,42 (s, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 177,0; C8H6N203+ H zahteva 177,0.
Preparat 113
2- hidroksi- 2-( 3- nitrofenil) acetonitril
U mešani rastvor 3-nitrobenzaldehida (5.0g, 33.1mmol) u dihlormetanu (30ml) na 0°C dodat je trimetilsilil cijanid (4,63ml, 34,7mmol). Posle mešanja u trajanju od 6h na sobnoj temperaturi, dodat je cink jodid (210mg, 0,66mmol) koji je prouzrokovao zagrevanje reakcione smeŠe i pažljivo refluksovana. Posle 30 min, reakcionoj smeši su dodati hlorovodonična kiselina (2M, lOOml) i dietil etar (150ml) i smeša je snažno mešana 16h. faze su odvojene i voden afaza je dalje ekstrahovana dietiletrom (3xl00ml). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSGu) i koncentrovani u vakuumu dajući ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heksametilacetatom (3:1 i zatim 1:1). Ovako je dobijeno traženo jedinjenje kao bistro ulje (5,0g, 85%).
NMR (CDCI3): 3.42 (br s, IH), 5.70 (s, IH), 7.65 (t, IH), 7.92 (d, IH), 8.32 (m, IH), 8.42 (s, IH).
MS (elektrosprej): M/Z (M-H+) 177.0; C8H6N203- H zahteva 177.0.
Preparat 114
N43-( 6- metil- 3-{ 2- f4-( trifluorometil) fenil1acetili- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il)-fenillmetansulfonamid
Rastvoru 4-(trifluorometil)fenil sirćetne kiseline (63 mg, 0,31 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6,5 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (50 mg, 0,33 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (85 mg, 0,44 mmol). Posle 5 min žečanja na sobnoj temperaturi smeša je obrađena hidrohloridnom soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfon-amida (Preparat 53, 100 mg, 0,33 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (28 mg, 0,34 mmol). Reagujuća je smeša mešana 18 h na sobnoj temperaturi pre koncentrovanja u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) pa je reagujuća smeša ekstrahovana etil acetatom (2x15 ml). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (Na2SC»4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ kapsulu punjenu silikagelom (5 g), ispiranje dihlorometanom/etanolom/0,88 amonijakom (200:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao staklasto ulje (70 mg, 47%).
NMR (CDC13): 1,15 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,55-3,90 (m, 6H), 6,45 (br s, IH), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,25 (m, IH), 7,40 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 452,8; C22H23F2N203S + H zahteva 453,1.
Preparat 115
N-( 3- 13-( 2. 3- dihidro- lH- inden- 2- ilkarbonil)- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 01heks- 6-
ill fenil} metansulfonamid
Rastvoru 2-indan karbonske kiseline (E. D. Bergmann and E. Hoffmann, J. Org. Chem., 1961, 26, 3555; 100 mg, 0,62 mmol) u N.N-dimetilformamidu (13 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (100 mg, 0,66 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (170 mg, 0,88 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,66 mmol) i trietilaminom (133 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana na sobnoj temperaturi 72 h pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2x15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ kapsulu punjenu silikagelom (10 g), ispiran dihlormetanom/etanolom/ 0,88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bele pene (117 mg, 43%).
NMR (CDCI3, probrani podaci): 1,30 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,05-3,45 (m, 5H), 3,70-3,80 (m, 3H), 3,95 (m, IH), 6,50 (br, IH), 7,00-7,35 (m, 8H).
MS (termosprej): M/Z [MH<*>] 412,2; C23H26N2O3S + H zahteva 412,2.
Pre parat 116
N-( 3- { 3- f 2-( 1 - benzotiopen- 3- il) acetill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. OIheks- 6- iU fenilV
metansulfonamid
Rastvoru 2-(l-benzotiofen-3-ii)sirćetne kiseline (118 mh, 0,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (100 mg, 0,66 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil(-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (170 mg, 0,88 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,66 mmol) i trietilamina (133 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ čauru punjenu silikagelom (10 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0.88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela pena (99 mg, 34%).
NMR (CDC13): 1,15 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,60 (d, IH), 3,75-3,90 (m, 5H), 6,5 (br., IH), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,85 (m, 2H). MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 441,1; C23H24N2O3S2+ H zahteva 441,1.
Preparat 117
N-( 3- J6- metil- 3- r 2-( 1 - metil- lH- indol- 3- il) acetin- 3- azabiciklor 3. 1 . OIheks- 6- ill -
feni Dmetansulfonamid
Rastvoru 2-(l-metil-lH-indol-3-il)sirćetne kiseline (117 mg, 0,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (100 mg, 0,66 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid hidrohlorid (170 mg, 0,88 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,66 mmol) i trietilaminom (133 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2x15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), sušeni (N^SCm), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ čauru punjenu silikagelom (10 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0.88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela pena (58 mg, 20%).
NMR (CDC13): 1,15 (s, 3H), 1,90 (br. s, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,60-3,90 (m, 9H), 6,55 (br., IH), 7,00-7,35 (m, 8H), 7,60 (d, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 438,2; C23H24N2O3S2+ H zahteva 438,2.
Preparat 118
N-( 3-( 3- r3-( 4- fluorofenil) propanoil1- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- iUfenil)-metansulfonamid
Rastvoru 3-(4-fluorofenil)propionske kiseline (104 mg, 0,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (100 mg, 0,66 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid hidrohlorid (170 mg, 0,88 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,66 mmol) i trietilaminom (133 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), sušeni (Na2S04), fdtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ čauru punjenu silikagelom (10 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0.88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela pena (58 mg, 20%).
NMR (CDCb): 1,15 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (d, IH), 3,60-3,80 (m, 3H), 6,55 (br., IH), 6,90-7,30 (m, 8H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 417,3; C22H25FN2O3S + H zahteva 417,2.
Preparat119
N-( 3-( 3- r3-( 3, 4- dihlorofenil) propanoill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6-
ill fenillmetansulfonamid
Rastvoru 3-(3,4-dihlorfenil)propionske kiseline (35 mg, 0,16 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (26 mg, 0,17 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (44 mg, 0,23 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfo-namida (Preparat 53, 52 mg, 0,17 mmol) i trietilaminom (33 mg, 0,33 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ čauru punjenu silikagelom (10 g), ispran dihlonnetanom/etanolom/0.88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela pena (38 mg, 51%).
NMR (CDCb): 1,20 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (m, IH), 3,70-3,80 (m, 3H), 6,50 (br., IH), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,20-7,40 (m, 3H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 466,8; C22H24CI2N2O3S + H zahteva 467,1.
Preparat 120
N-( 3-{ 3- r3-( l, 3- benzosioksol- 5- il) propanoin- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6-
ill fenil Imetansulfonamid
Rastvoru 3-(l,3-benzodioksol-5-il)propionske kiseline (120 mg, 0,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (100 mg, 0,66 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (170 mg, 0,88 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,66 mmol) i trietilaminom (133 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana
72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), sušeni (NaaSCU), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ čauru punjenu silikagelom (10 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0.88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela pena (107 mg, 38%).
NMR (CDC13): 1,20 (s, 3H), 1,95 (br., 2H), 2,55 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (m, IH), 3,65-3,80 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,55 (br., IH), 6,65-6,75 (m, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,15-7,20 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 443,2; C23H26N203S + H zahteva 443,2.
Preparat 121
N-( 3- l3- r2-( 5- hloro- 3- tienil) acetill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il) feniDmetansulfonamid
Rastvoru 2-(5-hloro-3-tienil)sirćetne kiseline (T. L. Cairns and B. C. MacKusick, .1. Org. Chem., 1950, 15, 790; 109 mg, 0,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (100 mg, 0,66 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (170 mg, 0,88 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,66 mmol) i trietilaminom (133 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu punjenu silikagelom (8 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0,88 amonijakom (250:8:1), da bi se dobio sirov proizvod koji je dalje prečišćen koristeći jednu Sep-Pak™ čauru punjenu silikagelom (10 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0.88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela pena (51 mg, 19%).
NMR (CDC13, odabrani podaci): 1,20 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (m, IH), 3,60-3,95 (m, 6H), 6,50 (br., IH), 6,70-6,80 (m, 2H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,25 (m, IH). MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 425,2; C9H21CIN2O3S2 + H zahteva 425,1.
Preparat 122
N-( 3- r6- metil- 3-( 3- metil- 3- fenilbutanoil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il] fenil)-metansulfonamid
Rastvoru 3-metil-3-fenilbuterne kiseline (F. C. Whitmore, C. A. Weisgerber and A. C. Shabica, J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 1469; 110 mg, 0,62 mmol) u N,N-dimetilformamidu (13 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (100 mg, 0,66 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (170 mg, 0,88 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 200 mg, 0,66 mmol) i trietilaminom (133 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2x15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo svetio mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu punjenu silikagelom (8 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0,88 amonijakom (250:8:1), da bi se dobilo bledo žuto ulje koje je dalje prečišćeno koristeći jednu Sep-Pak™ čauru punjenu silikagelom (10 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0.88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela pena (70 mg, 26%).
NMR (CDC13): 1,05 (s, 3H), 1,55 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (m, IH), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 6,50 (br, IH), 6,95-7,10 (m, 3H), 7,10-7,50 (m, 6H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 427,4; C24H3oN203S + H zahteva 427,2.
Preparat 123
N-( 3-( 3- r3-( lH- indol- 3- inpropanoin- 6- metil- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- illfeml)-metansulfonamid
Rastvoru 3-(lH-inđol-3-il)propionske kiseline (235 mg, 1,2 mmol) u N.N-dimetilformamidu (13 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (200 mg, 0,131 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (340 mg, 1,77 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 400 mg, 1,3 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (220 mg, 2,6 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (20 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 30 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (20 ml) i zasićenim slanim rastvorom (20 ml), sušeni (MgSOu), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio bledo žut čvrst materijal. Sirov je proizvod prečišćen mućkanjem sa dihlormetanom (10 ml) i posle filtriranja filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio bledo žut čvrst materijal koji je dalje prečišćen hromatografijom koristeći jednu Sep-Pak™ čauru punjenu silikagelom (10 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0.88 amonijakom (300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao beli čvrst materijal (235 mg, 43%).
NMR (CDC13): 1,05 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,60-3,80 (m, 3H), 6,40 (br., IH), 7,00-7,30 (m, 7H), 7,37 (d, IH), 7,60 (d, IH), 7,95 (br., IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 438,1; C24H27N3O3S + H zahteva 438,2.
Preparat 124
N-( 3-' 16- metil- 3- f3-( 4- piridinil) propanoill- 3- azabiciklof3. 1. 01heks- 6- il| fenil-
metansulfonamid
Rastvoru 3-(4-piridinil)propionske kiseline (E. A. Halliman et. al, J. Med. Chem., 1996, 39, 609; 96 mg, 0,635 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (96 mg, 0,627 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (122 mg, 0,636 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 193 mg, 0,635 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (160 mg, 1,907 mmol). Reagujuća je smeša mešana 5 dana na sobnoj temperaturi pre no što je podeljena između vode (5 ml) i dihlormetana (5 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni je sloj ekstrahovan dihlormetanom (2 x 5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti (Na2S04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo mrko ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu punjenu silikagelom (8 g), ispran dihlormetanom/etanolom/0,88 amonijakom (300:8:1), da bi se dobilo traženo jedinjenje kao ružičasta pena (100 mg, 62%).
NMR (CDC13): 1,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 8,50 (d, 2H),
MS (elektrosprej): M/Z [MF<f>] 400,2; C21H25N3O3S + H zahteva 400,2.
IR ?max(polietilen kartica)/cm"<1>: 1328 (w), 1447 (w), 1606 (m), 1622 (m), 2915 (m).
Preparat 125
N-( 3- { 6- metil- 3- p-( 2- tienil) propanoill- 3- azabiciklof 3. 1 . OIheks- 6- il} fenil)-metansulfonamid
Rastvoru 3-(2-tienil)propionske kiseline (200 mg, 1,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (200 mg, 1,31 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimiđ hidrohlorid (340 mg, 1,77 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 400 mg, 1,3 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (220 mg, 2,6 mmol). Reagujuća je smeša mešana 3 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (1 x 30 ml i 2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (15 ml) i zasićenim slanim rastvorom (15 ml), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio tamno žut čvrst materijal. Sirov je proizvod obrađen ultrazvukom u metanolu (5 ml) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao beličast čvrst materijal (350 mg, 66%, t.t. 184,5°C).
NMR (CDCb, probrani podaci): 1,20 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (d, IH), 3,70-3,85 (m, 3H), 6,62 (br, IH), 6,85 (m, IH), 6,95 (m, IH), 7,00-7,20 (m, 4H), 7,22-7,35 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 405,1; C20H24N2O3S2+ H zahteva 405,1.
Preparat 126
N-( 3- \ 6- metil- 3-[ 3-( 3- tienil) propanoin- 3- azabiciklo[ 3. 1 . OIheks- 6- il) fenil)-metansulfonamid
Rastvoru 3-(3-tienil)propionske kiseline (200 mg, 1,2 mmol) u N.N-dimetilformamidu (25 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (200 mg, 1,31 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (340 mg, 1,77 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 400 mg, 1,3 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (220 mg, 2,6 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (1 x 20 ral i 2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (15 ml) i zasićenim slanim rastvorom (15 ml), sušeni (MgSCM), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio tamno žut čvrst materijal. Sirov je materijal obrađen ultrazvukom u metanolu (5 ml) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao beličast čvrst materijal (330 mg, 63%, t.t. 179,7°C).
NMR (CDCb, probrani podaci): 1,20 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 5H), 3,50 (m, IH), 3,60-3,80 (m, 3H), 6,60 (br, IH), 6,95-7,15 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 2H).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 405,1; C20H24N2O3S2+ H zahteva 405,1.
Preparat 127
N- ( 3- l" 3-( l - benzofuran- 2- ilkarbonil)- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1 . OIheks- 6- illfenill -
metansulfonamid
Rastvoru l-benzofuran-2-karbonske kiseline (201 mg, 1,24 mmol) u N,N-đimetilformamidu (25 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (200 mg, 1,31 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (340 mg, 1,77 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-r3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 400 mg.
1,3 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (220 mg, 2,6 mmol). Reagujuća je smeša mešana 72 h na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (15 ml) posle čega se istaložio tamno žut čvrst materijal. Dvofazna je smeša filtrirana i dobijeno je 380 mg tamnožutog čvrstog materijala. Dvofazni je filtrat razdvojen i organski je sloj sušen (MgS04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo sledećih 80 mg tamno žutog čvrstog materijala. Kombinovan je tamno žuti čvrst materijal grejan na 60°C u metanolu i pušten da se lagano zagreje na sobnu temperaturu posle čega je traženo jedinjenje prikupljeno filtriranjem kao beličast čvrst materijal (340 mg, 63%).
NMR (CDC13, probrani podaci): 1,20 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,02 (m, IH), 4,25 (m, IH), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,15 (s, IH), 7,2-7,35 (m, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,55 (s, IH), 7.68 (đ, IH), 7,78 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 411,1; C22H22N2O4S + H zahteva 411,1.
Preparat 128
N-( 3- ( 3- r3-( 5- fluor- 3- metil- 1 H- indol- 2- il) propanoin- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1 . Olheks- 6-
ill feniDmetansulfonamid
Rastvoru 3-(5-fluoro-3-metil-lH-indol-2-il)propionske kiseline (pripremljene prema postupku opisanom u EP 510398 A2, 200 mg, 0,90 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (154 mg, 1,00 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (262 mg, 1,36 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 308 mg, 0,90 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (150 mg, 1,8 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 20 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (15 ml), sušeni (MgSCU) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 350 mg mrkog viskoznog ulja koje nije dalje prečišćavano.
NMR (CDC13, probrani podaci): 1,15 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 211), 3,00 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,50 (m, IH), 3,60-3,80 (m, 3H), 6,60 (br.s, IH), 6,82 (dd, IH), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,18 (m, IH), 7,25 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 470,2; C25H28FN3O3S + H zahteva 470,2.
Preparat 129
N-( 3-( 6- metil- 3- f3-( 2- piridinil) propanoill- 3- azabiciklor3. 1. 01he. ks- 6- il} fenil)-metansulfonamid
Rastvoru 3-(2-piridinil)propionske kiseline (pripremljene prema postupku opisanom u WO 9730045 Al, 32 mg, 0,212 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (32 mg, 0,209 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (41 mg, 0,214 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 64 mg, 0,212 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (36 mg, 0,424 mmol). Reagujuća je smeša mešana 5 dana na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana dihlormetanom (3x5 ml). Kombinovani su organski ekstrakti sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 70 mg mrkog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu punjenu silikagelom (8 g), isprano dihlormetanom/etanolom/0,880 amonijakom (400:8:1 pa zatim 300:8:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (17 mg, 20%).
NMR (CDC13, probrani podaci): 1,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,20 (dd, 2H), 3,60 (m, IH), 3,70 (m, 2H), 3,80 (dd, IH), 7,00-7,18 (m, 4H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,45 (br.s, IH), 7,58 (m, IH), 8,50 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 400,2; C21II25N3O3S + H zahteva 400,2.
M/Z [MNa<+>] 422,2; 02,^5^038 + Na zahteva 422,2.
IR ?max(polietilen kartica)/cm"': 2360 (s), 2341 (m), 1624 (m), 1437 (\v), 1328 (w), 1154 (w).
Preparat 130
N-( 3-( 6- metil- 3- r3-( 3- metil- 2- tienil) propanoin3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il} fenil)-metansulfonamid
Rastvoru 3-(3-metil-2-tienil)propionske kiseline (J. W. McFarland et al, J. Med. Chem, 1970, 13, 113; 200 mg, 1,17 mmol) u N,N-dimetilformamidu (25 ml) dodan je 1-hiđroksibenzotriazol monohidrat (200 mg, 1,31 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (340 mg, 1,77 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 400 mg, 1,32 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (200 mg, 2,38 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (10 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2x15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml), sušeni (MgSO.}) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 620 mg mrkog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu punjenu silikagelom (8 g), isprano heksanom/etil acetatom (100:0 pa zatim 0:100 tokom 30 min) a potom etil acetatom/metanolom (100:0 pa zatim 0:100 tokom 5 min) da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bezbojno ulje (244 mg, 50%).
NMR (CDCI3, probrani podaci): 1,19 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15 (dd, 2H), 3,55 (m, IH), 3,70-3,80 (m, IH), 66,5 (br.s, IH), 6,68 (d, IH), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,25 (m, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 419,1; C21H26N203S2+ H zahteva 419,1.
M/Z [MNa<+>] 441,1; C^sN-AS + Na zahteva 441,1.
Preparat 131
N-( 3-{ 3- f3-( 2- hlorofenil) propanoill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- infenil)-metansulfonamid
Rastvoru 3-(2-hlorofenil)propionske kiseline (200 mg, 1,08 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (187 mg, 1,22 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (318 mg, 1,66 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 400 mg, 1,32 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (200 mg, 2,38 mmol). Reagujuća je smeša mešana 3 dana na sobnoj temperaturi a onda koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etil acetatom (2 x 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (10 ml), sušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo 510 mg svetio mrkog ulja. 5 min obrade ultrazvukom u dihlormetanu (5 ml) na sobnoj temperaturi i potom filtriranje dalo je traženo jedinjenje kao beličast čvrst materijal (124 mg, 27%).
NMR (CDCI3, probrani podaci): 1,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,12 (dd, 2H), 3,55 (m, IH), 3,70-3,80 (ra, IH), 6,55 (br.s, IH), 7,00-7,20 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 4H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 433,1; C22H25CIN2O3S + H zahteva 433,1.
Preparat 132
N-( 3-{ 6- metil- 3-[( E)- 3-( 3- tienil)- 2- propenoill- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- il} feninmetansulfonamid
Rastvoru (E)-3-(3-tienil)propionske kiseline (200 mg, 1,08 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (225 mg, 1,47 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (328 mg, 1,71 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 449 mg, 1,48 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (225 mg, 2,68 mmol). Reagujuća je smeša mešana 7 dana na sobnoj temperaturi a onda koncentrovana u vakuumu. Pokušana pođela između vode (10 ml) i etil acetata (15 ml) dala tamno žut čvrst materijal sakupljen filtriranjem. 5 min obrade ultrazvukom u dihlormetanu (5 ml) na sobnoj temperaturi i potom filtriranje dalo je traženo jedinjenje kao beličast čvrst materijal (430 mg, 72%).
NMR (CDCI3, probrani podaci): 1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,58 (d, IH), 3,68 (dd, IH), 3,82 (d, IH), 3,95 (dd, IH), 6,78 (d, IH), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,10 (s, IH), 7,22 (dd, IH), 7,45 (d, IH), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,83 (m, IH).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 403,1; C20H22N2O3S2+ H zahteva 403,1.
Preparat 133
N-( 3-( 6- metil- 3- r( E)- 33( 2- tienil)- 2- propenoill- 3- azabiciklor. 3. 1. 01heks- 6- il) fenil)- metansulfonamid
Rastvoru (E)-3-(3-tienil)-2-propionske kiseline (200 mg, 1,08 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (225 mg, 1,47 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (328 mg, 1,71 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonamida (Preparat 53, 449 mg, 1,48 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (225 mg, 2,68 mmol). Reagujuća je smeša mešana 7 dana na sobnoj temperaturi a onda koncentrovana u vakuumu. Pokušana podela između vode (10 ml) i etil acetata (15 ml) dala tamno žut čvrst materijal sakupljen filtriranjem. 5 min obrade ultrazvukom u dihlormetanu (5 ml) na sobnoj temperaturi i potom filtriranje dalo je traženo jedinjenje kao beličast čvrst materijal (337 mg, 77%).
NMR (CDC1-,, probrani podaci): 1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,58 (d, IH), 3,68 (dd, IH), 3,80 (d, IH), 3,95 (dd, IH), 6,60 (d, IH), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,15 (s, 2H), 7,22 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 7,58-7,65 (m, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 403,0; C20H22N2O3S2+ H zahteva 403,1.
Preparat 134
N-( 3-( 6- metil- 3- r( E)- 3-( 3- metil- 2- tienil)- 2- propenoill- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6-
iU feniljmetansulfonamid
Rastvoru (E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propionske kiseline (200 mg, 1,00 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (212 mg, 1,39 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (352 mg, 1,84 mmol). Posle 10 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metan-sulfonarnida (Preparat 53, 414 mg, 1,36 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (225 mg, 2,68 mmol). Reagujuća je smeša mešana 7 dana na sobnoj temperaturi a onda koncentrovana u vakuumu. Pokušana podela između vode (15 ml) i etil acetata (20 ml) dala tamno žut čvrst materijal sakupljen filtriranjem. 5 min obrade ultrazvukom u dihlormetanu (5 ml) na sobnoj temperaturi i potom filtriranje dalo je traženo jedinjenje kao beličast čvrst materijal (280 mg, 67%).
NMR (CDC13, probrani podaci): 1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,59 (d, IH), 3,70 (dd, IH), 3,80 (d, IH), 3,97 (dd, IH), 6,47 (d, IH), 6,95 (d, IH), 6,97-7,05 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 (dd, IH), 7,43 (d, IH), 7,58-7,65 (m, 2H).
MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 417,1; C21H24N2O3S2+ H zahteva 417,1.
Preparat 135
1-( 3- nitrofenil)- 1 - etanon hidrazon
Rastvoru 3-nitroacetofenona (200 g, 1,12 mol) u industrijskom metil alkoholu (1,2 1) dodan je hiđrazin monohidrat (140 ml, 2,25 mol) pa je reagujuća smeša grejana 2 h na temperaturi refluksovanja. Dodana je voda (1,2 1) i reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu. Dobijeni je talog sakupljen filtriranjem da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu žutih čvrstih kristala (180 g, 82%.
NMR (CDCI3, probrani podaci): 2,15 (s, 3H), 5,52 (br. s, 2H), 7,48 (dd, IH), 7,99 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,46 (s, IH).
MS (APCI): M/Z [MH<+>] 180,5; C8H9N302+ H zahteva 180.1.
Preparat 136
6- metil- 6-( 2- nitrofenil)- 3-( 3- fenilpropil)- 3- azabiciklof3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
Rastvoru 1-(3-nitrofenil)-1-etanon hidrazona (Preparat 135, 100 g, 0,56 mol) u dioksanu (1 1) dodan je mangan (IV) oksid (200 g, 2,3 mol) pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Suspenzija je filtrirana kroz Celite™ ispirana dioksanom (oko 200 ml). Filtratu je dodan l-(3-fenilpropil)-lH-pirol-2,4-dion (Preparat 80, 110 g, 0,54 mol) pa je reagujuća smeša mešana 4 h na sobnoj temperaturi pre grejanja na temperaturi refluksovanja tokom 16 h. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je triturisan u metanolu (500 ml) a talog je sakupljen filtriranjem da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu belih čvrstih kristala (121 g, 65%).
NMR (CDC13, probrani podaci): 1,51 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,77 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 7,15-7,19 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,54 (dd, IH), 7,65 (d, IH), 8,15 (d, IH), 8,19 (s, IH).
MS (APCI): M/Z [MH<+>] 365,5; C2,H2oN204+ II zahteva 365,2.
Preparat 137
1 -( 2- nitro fenil)- 1 - etanon hidrazon
Rastvoru 2'-nitroacetofenona (8,26 g, 50,00 mmola) u etanolu (50 ml) dosan je hidrazin monohidrat (4,85 ml, 100 mmol) a reagujuća je smeša grejana 5 h na 70<H>C. Reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je voda (100 ml). Posle 5 dana je reagujuća smeša koncentrovana u vakuumu na oko 100 ml pa je dodan dietil etar (100 ml). Slojevi su razdvojeni a vodeni je sloj ekstrahovan dietil etrom (100 ml). Kombinovani su ekstrakti sušeni (Na2S04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo 8,0 g sirovog žutog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom u dve partije koristeći jednu Biotage Flash 40M™ kapsulu punjenu silikagelom (90 g), uz ispiranje dihlormetanom.dietil etrom (19:1) da bi se traženo jedinjenje dobilo kao viskozno žuto ulje (4,20 g, 45%).
NMR (CDCb, probrani podaci): 2,05 (s, 3H), 5,40 (br. s, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,60 (dd, IH), 7,90 (d, IH).
Preparat 138
3- heksil- 6- metil- 6-( 2- nitrofenil)- 3- azabiciklor3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
Rastvoru l-(2-nitrofenil)-1 -etanon hidrazona (Preparat 137, 4,00 g, 22,3 mmol) u dioksanu (50 ml) dodan je mangan (IV) oksid (4,27 g, 49,2 mmol) a zatim zasićen etanolski rastvor kalijumhidroksida (2,0 ml) pa je reagujuća smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Suspenzija je filtrirana kroz Celite™ uz ispiranje dioksanom (oko 150 ml) da bi se dobio tamno crven rastvor. Rastvoru je dodan l-heksil-lH-pirol-2,4-dion (Preparat 56, 4,05 g, 22,4 mmol) pa je reagujuća smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pre no što je grajana 24 h na temperaturi refluksovanja. reagujuća je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz Celite™ i koncentrovana u vakuumu u sirovo tamno mrko ulje. Ono je prečišćeno hromatografijom u dve partije koristeći jednu Biotage Flash 40M™ kapsulu punjenu silikagelom (90 g), uz ispiranje dihlormetanom/heksanom (2:1) da bi se dobila 8:1 mešavina ekso:endo izomera traženog jedinjenja kao bledo mrko ulje (880 mg, 12 %).
NMR (CDClj, probrani podaci za ekso izomer): 0,90 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H), 1,55-1,60 (m, 5H), 2,62 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 7,45 (m, IH), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,62 (dd, IH), 8,18 (d, IH).
NMR (CDClj, probrani podaci za endo izomer): 0,82 (m, 3H), 1,20-1,30 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,30-3,48 (m, 4H), 7,20 (d, IH), 7,52 (dd, IH), 7,62 (dd, IH), 8,18 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MI<T>] 331,2; Ci8H22N204+ H zahteva 331,2.
M/Z [MIT] 353,1; C18H22N2O4+ H zahteva 353,1.
Preparat 139
6-( 2- aminofenil)- 3- heksil- 6- metilazabiciklof3. 1. 01heksan- 2, 4- dion
Rastvoru 3-heksil-6-metil-6-(2-nitrofenil)azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (Preparat 138, 880 mg, 2,66 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodan je 5% paladijum na drvenom uglju (Johnsson Matthev type 87, 50 mg) pa je reagujuća smeša stavljena u atmosferu vodonika (4,2 bar) na sobnoj temperaturi i u trajanju od 4 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz Celite™ a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je propušten kroz mali čep silikagela (<1 g),ispran dihlormetanom da bi se dobio samo ekso izomer traženog jedinjenja kao bledo žuto ulje (310 mg, 39 %).
NMR (CDCI3, probrani podaci): 0,90 (m, 3H), 1,15-1,40 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,90 (br. s, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,08- 7,18 (m, 2H). MS (termosprej): M/Z [MH<+>] 301,1; C18H22N2O2+ H zahteva 301,2.
Preparat 140
2- f3- heksil- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1. 0] heks- 6- il1fenilamin
Rastvoru 6-(2-aminofenil)-3-heksil-6-metilazabiciklo[3.1.0]heksan-2,2-diona (Preparat 139, 310 mg, 1,03 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) pod azotom na 0°C dodavati je ukapavanjem 1,0M rastvor litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu (2,5 ml, 2,5mmol), a regujuća je smeša mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Intenzivno mešana reagujuća smeša obrašena je, redom, vodom (2,5 ml), natrijumkarbonatom (2,5 g) i etil acetatom (25 ml). Reagujuća je smeša mešana 1 h, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Prečišćena je hromatografijom koristeći Biotage Flash 12™ kapsulu punjenu silikagelom (8 g) uz ispiranje etil acetatom/heksanom/0,880 amonijakom (25:75:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u idu bledo žutog ulja (123 mg, 44%).
NMR (CDC13, probrani podaci): 0,90 (m, 3H), 1,15-1,40 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,90 (br. s, 2H), 6,65-6,80 (m, 2H), 7,08- 7,18 (m, 2H). MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 267,2; C18H22N2+ H zahteva 267,2.
Preparat 141
N-( 3-( 6- metil- 3- r( E)- 3-( 2- piridinil)- 2- propenoill- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6-
iU feniPmetansulfonamid
Rastvor 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (224 mg, 1,46 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (306 mg, 1,60 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodan je u (E)-3-(2-piridinil)-2-propionsku kiselinu (197 mg, 1,32 mmol). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je dodana hidrohloridnoj soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metasulfonamida (Preparat 53, 404 mg, 1,32 mmol) i natrijumhidrokarbonatu (220 mg, 2,64 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pa su onda dodani voda (20 ml) i đihlormetan (10 ml). Dvofazna je smeša razdvojena filtriranjem kroz jednu Whatman Microfiltration Device Filter Tube, a dobijeni je organski ekstrakt koncentrovan koristeći struju azota da bi se dobilo 377 mg sirovog tamno mrkog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano đihlonnetanom/etanolom/0,880 amonijakom (100:2:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu belog čvrstog materijala (172 mg, 33%).
NMR (CDC13, probrani podaci): 1,25 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,00 (s. 3H), 3,80-3,95 (m, 3H), 4,05 (dd, IH), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,35 (d, IH), 7,41 (d, IH), 7,72 (dd, IH), 7,79 (d, IH), 8,62 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 398; C21H23N3O3S + H zahteva 398.
Preparat 142
N-( 3-( 6- metil- 3- r( E)- 3-( 2- hinolinil)- 2- propenoin- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6-
il} feniDmetansulfonamid
Rastvor 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (112 mg, 0,73 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (153 mg, 0,80 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) dodan je u (E)-3-(2-hinolinil)-2-propionsku kiselinu (M. Hamana, K. Funakoshi and Y. Kuchino, Chem. Pharm. Buli, 1974, 22, 1806; 131 mg, 0,66 mmol). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je dodana hidrohloridnoj soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metasulfonamida (Preparat 53, 202 mg, 0,66 mmol) i natrijumhidrokarbonatu (110 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pa su onda dodani voda (10 ml) i đihlormetan (5 ml). Dvofazna je smeša razdvojena filtriranjem kroz jednu VVhatman Microfiltration Device Filter Tube, a dobijeni je organski ekstrakt koncentrovan koristeći struju azota da bi se dobilo 400 mg sirovog tamno crvenog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano dihlormetanom/etanolom/0,880 amonijakom (100:2:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu čvrstog materijala krem boje (206 mg, 70%).
NMR (CDCb, probrani podaci): 1,32 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 2H), 4,00 (d, IH), 4,15 (dd. IH), 6,88 (br. s, IH), 7,15 (dd, IH), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,48 (d, IH), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,75 (dd, IH), 7,82 (d, IH), 7,85 (d, IH), 8,12 (d, IH), 8,19 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 448; CjsH^NjOjS + H zahteva 448.
Preparat 143
N-( 3- 13- r3-( l, 3- benzotiazol- 2- il) propanoill- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- ill-
feniDmetansulfonamid
Rastvor 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (112 mg, 0,73 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (153 mg, 0,80 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) dodan je u 3-(l,3-benzotiazol-2-il)propionsku kiselinu (P. Baudet and C. Otten, Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 1683; 137 mg, 0,66 mmol). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je dodana hidrohloridnoj soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metasulfonamida (Preparat 53, 202 mg, 0,66 mmol) i natrijumhidrokarbonatu (110 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pa su onda dodani voda (10 ml) i đihlormetan (5 ml). Dvofazna je smeša razdvojena filtriranjem kroz jednu Whatman Microfiltration Device Filter Tube, a dobijeni je organski ekstrakt koncentrovan koristeći struju azota da bi se dobilo 326 mg sirovog tamno zelenog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano dihlormetanom/etanolom/0,880 amonijakom (100:2:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu beličastog čvrstog materijala (228 mg, 76%).
NMR (CDCI3, probrani podaci): 1,30 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,00 (ss 3H), 3,78-3,90 (m, 3H), 4,00 (dd. IH), 6,47 (br. s, IH), 6,63 (d, IH), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,29 (dd, IH), 7,46 (dd, IH), 7,56 (dd, IH), 7,67-7,73 (m, 2H), 8,06 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 456; C23H25N3O3S + H zahteva 456.
Preparat 144
N-( 3- ( 6- metil- 3- r( E)- 3-( 6- metil- 2- piridinil)- 2- propenoin- 3- azabiciklof 3. 1 . Olheks- 6-
il> feniDmetansulfonamid
Rastvor 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (112 mg, 0,73 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (153 mg, 0,80 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) dodan je u (E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2 akrilnu kiselinu (F. Freeman, L. Y. Chang, J. C. Kappos i L. Sumarta, J. Org. Chem, 1987, 52, 1460; 108 mg, 0,66 mmol). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je dodana hidrohloridnoj soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metasulfonamida (Preparat 53, 202 mg, 0,66 mmol) i natrijumhidrokarbonatu (110 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pa su onda dodani voda (10 ml) i đihlormetan (5 ml). Dvofazna je smeša razdvojena filtriranjem kroz jednu V/hatman Microfiltration Device Filter Tube, a dobijeni je organski ekstrakt koncentrovan koristeći struju azota da bi se dobilo 290 mg sirovog čvrstog materijala krem boje. On je prečišćen hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispiran dihlormetanom/etanolom/0,880 amonijakom (100:2:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu belog čvrstog materijala (191 mg, 70%).
NMR (CDClj, probrani podaci): 1,27 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,82-3,98 (m, 3H), 4,08 (dd. IH), 6,87 (br. s, IH), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,19- 7,37 (m, 5H), 7,59 (dd, IH), 7,73 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 412; C22II25N3O3S + H zahteva 412.
Preparat 145
N-( 3-( 6- metil- 3- r( E)- 3-( 2- trifluorometil) fenil)- 2- propenoill- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6-
ill feniDmetansulfonamid
Rastvor 1-hidroksibenzotriazol monohidrata (112 mg, 0,73 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (153 mg, 0,80 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) dodan je u (E)-3-(2-(trifiuorometil)fenil)-2-akrilnu kiselinu (143 mg, 0,66 mmol). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je dodana hidrohloridnoj soli N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenilj-metasulfonamida (Preparat 53, 202 mg, 0,66 mmol) i natrijumhidrokarbonatu (110 mg, 1,32 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pa su onda dodani voda (10 ml) i đihlormetan (5 ml). Dvofazna je smeša razdvojena filtriranjem kroz jednu Whatman Microfiltration Device Filter Tube, a dobijeni je organski ekstrakt koncentrovan koristeći struju azota da bi se dobilo 364 mg sirovog mrkog ulja. Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 40S™ kapsulu punjenu silikagelom (40 g), ispirano dihlormetanom/etanolom/0,880 amonijakom (100:2:1) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu žutog ulja (240 mg, 78%).
NMR (CDCI3, probrani podaci): 1,30 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,78-3,90 (m, 3H), 4,00 (dd. IH), 6,47 (br. s, IH), 6,63 (d, IH), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,29 (dd, IH), 7,46 (dd, IH), 7,56 (dd, IH), 7,67- 7,73 (m, 2H), 8,06 (d, IH).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 465; C23H23F3N2O3S + H zahteva 465.
Preparat 146
N-( 3- r6- metil- 3-( 4- fenilbutanoiD- 3- azabiciklo( 3. 1 . OIheks- 6- infeniU metansulfonamid
Rastvoru 4-fenilbuterne kiseline (219 mg, 1,33 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (225 mg, 1,48 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (382 mg, 1,98 mmol). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metasulfonamida (Preparat 53, 449 mg, 1,48 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (225 mg, 2,7 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etilacetatom (20, 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (15 ml), sušeni (mgSCM), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobilo bezbojno ulje (364). Ono je prečišćeno hromatografijom koristeći jednu Biotage Flash 12™ kapsulu punjenu silikagelom (8 g), ispirano heksanom/etil acetatom (100:0 do 0:100 tokom 30 min) a potom etil acetatom/metanolom (100:0 do 0:100) da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu bezbojnog stakla (360 mg, 59%).
NMR (CDC13, probrani podaci): 1,25 (s, 3H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,50 (d, IH), 3,65-3,80 (m, 3H), 6,70 (br. s, IH), 7,00-7,40 (m, 9H). MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 413; C23H28N2O3S + H zahteva 413.
Pre parat 147
N-( 3- i 3- r3-( 2- metoksifenil) propanoin- 6- metil- 3- azabiciklo[ 3. 1 . OIheks- 6- ill feniDmetansulfonamid
Rastvoru 3-(2-metoksifenil)propionske kiseline (240 mg, 1,33 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (225 mg, 1,48 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (382 mg, 1,98 mmol). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metasulfonamida (Preparat 53, 449 mg, 1,48 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (225 mg, 2,7 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etilacetatom (20, 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (15 ml), sušeni (mgSGu), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio tamno žut čvrst materijal (470 mg). Sirov je proizvod obrađen ultrazvukom u dihlormetanom (5 ml) i sakupljen filtriranjem da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu beličastog čvrstog materijala (220 mg, 39%).
NMR (CDC13, probrani podaci): 1,18 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,58 (dd, 2H), 2,95- 3,02 (m, 5H), 3,52 (d, IH), 3,65-3,77 (m, 3H),3,85 (s, 3H), 6,58 (br. s, IH), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,00-7,30 (m, 6H).
MS (elektrosprej): M/Z [MH<+>] 429; C23H28N2O4S + H zahteva 429.
Preparat 148
N-( 3-[ 3-( l- benzotiofen- 2- ilkarbonil)- 6- metil- 3- azabiciklor3. 1. 01heks- 6- illfenil|-
metansulfonamid
Rastvoru l-benzotiofen-2-karbonske kiseline (236 mg, 1,33 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 ml) dodan je 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (225 mg, 1,48 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (382 mg, 1,98 mmol). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša je obrađena hidrohloridnom solju N-[3-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metasulfonamida (Preparat 53, 449 mg, 1,48 mmol) i natrijumhidrokarbonatom (225 mg, 2,7 mmol). Reagujuća je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi pre no što je koncentrovana u vakuumu. Dodana je voda (15 ml) i reagujuća je smeša ekstrahovana etilacetatom (20, 15 ml). Kombinovani su organski ekstrakti isprani vodom (15 ml), sušeni (mgS04), filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio tamno žut čvrst materijal (545 mg). Sirov je proizvod obrađen ultrazvukom u dihlormetanom (5 ml) i sakupljen filtriranjem da bi se dobilo traženo jedinjenje u vidu beličastog čvrstog materijala (410 mg, 72%).
NMR (CDCI3, probrani podaci): 1,20 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,40-4,00 (m, 3H), 4,25 (m, IH), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,12 (s, IH), 7,24 (dd, IH), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,93-8,03 (m, 3H).
MS (elektrosprej): M/Z [Mr<f>] 427; C^^OsS + H zahteva 427.

Claims (45)

1. Supstanca, naznačena time, što je jedinjenje formule I gde "Ar" prsten predstavlja po izboru benzo-kondenzovan fenil ili 5- ili 6-člani heteroarilni prsten, R<1>sam za sebe je H, halogen, N02) NH2,NY<2>WY', Het<1>, AD, C02R<7>, C(0)R<8>, C(=NOH)R<8>ili OE, Y<2>je H, C|.6alkil, C3-6alkenil (svaki alkil ili alkenil po izboru supstituisan sa arilom, ariloksi ili Het<1>), W je S02, CO, C(0)0, P(Y')=0, P(Y<!>)=S, Y<*>je Ci-ioalkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halogena, OH, Ci ^alkoksi, C|_6alkanoiloksi, CONH2, Ci-6-alkoksikarbonila, NH2, arila, mono- ili di(Ci.4alkil)amino, Cj.gcikloalkila, ftalimidila, Het<1>), Het<1>, arila (po izboru supstituisanog sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od Cigančila, Ci-^haloalkila i halogoena), NH2, N(C].6alkil)2ili NH(C,.6alkil), Het<1>je heterociklična grupa koja sadrži do 4 heteroatoma odabranih od N, O i S, koja može da sadrži do 3 prstena (poželjno heteroaril grupa, po izboru benzo- ili pirido-kondenzovan heteroaril), po izboru supstituisan sa jednim ili više susptituenata nezavisno odabranih od Ci.6 alkila, Ci^alkoksi, C3-ćCikloalkila, Ci^haloalkoksi, C ^haloalkil, Cj^halocikloalkila, =0, OH, halogena, N02, SiR,<9a>R<19b>R,<9c>, CON<20a>R<20b>, NR<20a>R<20b>, SR<21a>, NR<2>,<b>S02R<22a>, NR<21c>C(0)OR<22b>, NR<21d>COR22ciCi-Ćalkoksikarbonila, a ako postoji jedan S atom u prstenu,on može biti deo jedne -S-, S(0)- ili -S(02)- grupe, a atomi ugljenika u prstenu moeu<p>ostojati kao deo karbonilne grupe, R<19>a,R19<b>, R<l9c>svaki nezavisno predstavlja Ci^alkil ili aril, R<20a>{ R<20b>svaki nezavisno predstavlja H, Cm alkil, aril, (Cm alkiljfenil, od kojih su svaki alkil, aril i alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili više Ci .4 alkila, Ci-4alkoksi, OH, NO2, NH2i/ili halogenom, ili R<20a>i R<20b>mogu<z>ajedno sa N atomom za koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 6-člani prsten po izboru supstituisan sa jednim ili više Cm alkil\, Cm alkoksi, OH, N02, NH2i/ili halogena, R21a'b'c 1<d>svaki nezavisno predstavlja H, Ci_6alkil, aril ili Cm alkilfenil, od kojih su svaki alkil, aril i alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili više Cm alkila, Cm alkoksi, OH, N02, NH2, R<22a>'<b><1><c>svaki nezavisno predstavlja C1-6alkil, aril ili Cm alkilfenil, od kojih su svaki alkil, aril i alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili više Cm alkila, Cm alkoksi, OH, N02, NH.2, A je Cm alkilen, C2-4alkenilen ili C2-4alkinilen, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa jednim ili više Cm alkila, Cm alkoksi, halogenom i/ili OH, D je H, OH, CN, NR<25>R<26>, CONR<25>R<26>, NHR<27>, C02R<28>, COR<29>, C(=NOH)R<29>, ili AD je CN, NR25R26, CONR<25>R<26>, gde su R<25>i R<26>ili svaki nezavisno H, C1.3alkil, C3.8cikloalkil, aril, Cm alkilfenil ( svaki od Ci-3alkila, C3-8cikloalkila, arila i Ci.4alkilfenila po izboru supstituisani sa jednim ili više N02, Cm alkila i/ili Cm alkoksi (od kojih je svaki od tih Cm alkila i Cm alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena)), ili R<25>i R<26>uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani i mogu da obrazuju jedan 4- do 7-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži jedan ili više sledećih heteroatoma odabranih od N, O i S, a koji je prsten po izboru supstitusian sa jednim ili više CM alkila, OH, =0, N02, NH2i/ili halogena, R<27>je COR<30>, CQ2R<31a>, SOR<31b>, R28i R<29>su svaki nezavisno H, Ci-6alkil, Cj.scikloalkil, aril ili Ci ^alkilfenil od kojih su svaki Cj.ćalkil, Ca-gcikloalkil, aril i Ci ^alkilfenil po izboru supstituisani sa jednim ili više N02, halogena, Cm alkila, Cm alkoksi (od kojih je svaki od tih Cm alkila i Cm alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena), R<30>je H, Cm alkil, C3-8cikloalkil, Ci.4alkoksi, C3.8cikloalkoksi, aril, ariloksi, Ci.4alkilfenil, fenil (Ci-4)alkoksi (pri čemu je svaki od C].4alkila, C3.gcikloalkil,a C].4alkoksi, C3.8cikloalkoksi, arila, ariloksi, C)-4alkilfenila, fenil (C1.4) alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili više NO2, halogena, C].4alkila, Ci.4alkoksi (pri čemu su dati alkil i alkoksi po izboru supstituisani sa jednim ili više halogena), R3iajR3i<b><g>u<g>vafc nezavisno Ci.4alkil, C3-8cikloalkil, aril ili Ci_4alkilfenil od kojih je svaki po izboru supstituisani sa jednim ili više N02, halogena, Ci.4alkila ili C|.4alkoksi, od kojih je svaki od tih alkila i alkoksi po izboru supstituisan sa još jednim halogenom, E je H, CONR<3>2R33,CSN<R32>R<33>, COR<34>, C02R<34>, COCH(R<34a>)NH2, R<3S>, CH2C02R<35a>, CHR<3>5bC02R<35a>, CH2OC02R<35c>,CHR<35d>OC02R<35c>, COCR<36=>CR<37>NH2, COCHR<36>CHR<37>NH2ili PO(OR<38>)2, R32i R<33>su svaki nezavisno H, C3.10alkilalkenil, C3.7cikloalkil (po izboru supstituisan sa Ci-4alkilom), fenil (po izboru supstituisan sa (X)n), Cj-ioalkil (po izboru supstituisan sa C4.7cikloalkilom (po izboru supstituisan sa Ci_4alkilom) ili fenil po izboru supstituisan sa (X)n), iliR32i R<33>mogu zajedno sa N atomom za koji su vezani da obrazuju jedan 5- do 8-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži sledeće heteroatome odabrane od N, O i S, pri čemu je heterociklični prsten po izboru supstitusian sa Cm alkilom, po izboru supstituisanim sa jednim ili više halogena, R<34>je H, C4-7Cikloalkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više CMalkila), fenil (po izboru supstituisan sa (X)n, Cm alkanoiloksi, NR32R3<3>, CONR<32>R<33>i/ili OH) ili Ci.6alkil (po izboru supstituisan sa jednini ili više halogena, C4-7cikloalkilom (po izboru supstituisan sa jednim ili više C1.4alkila), fenil (po izboru supstituisan sa (X)„, C 1.4 alkanoiloksi, NR<32>R<33>, CONR<32>R<33>i/ili OH)), R34a je H, C1.6alkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena), C4-7cikloalkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više Cm alkila), fenil (po izboru supstituisan sa (X)n, CMalkanoiloksi, NR<32>R<33>, CONR<32>R<33>i/ili OH)), C4-7cikloalkil (po izboru supstituisanim sa jednim ili više Cm alkila), fenil (po izboru supstituisan sa (X)n, Cm alkanoiloksi, NR<32>R<33>, CONR<32>R<33>i/ili OH)) ili neki prirodni aminokiselinski supstituent, R<35>je C4.7cikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili više Ci^alkila, fenil po izbom supstituisan sa jednim ili više (X)n, Cm alkanoilom, NHR<32>, CON(R<32>)2i/ili OH), Cj-6alkil (po izboru supstituisan sa C4-7cikloalkilom po izboru supstituisanim sa jednim ili više Cm alkila, ili fenilom (po izboru supstituisanim sa (X)n, Cm alkanoilom, NHR<32>, CON(R<32>)2i/ili OH)), Cm alkoksi(CM alkil), fenil(Ci-4)alkiloksi(Ci.4)alkil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, cinamil ili trimetilsilil, R35a,b,c 1<d>gu svajc[ nezavisno H, C4.7cikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili više Ci-4alkila, fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više (X)nili C1-6alkil (po izbom supstituisan sa C4.7cikloalkilom po izbom supstituisanim sa jednim ili više CMalkila ili fenil po izbom supstituisanim sa jednim ili više (X)n), R<36>i R<37>su svaki nezavisno H, C3-6alkilalkenil, C4-7cikloalkil, fenil po izbom supstituisan sa jednim ili više (X)nili C\. 6 alkil (po izbom supstituisan sa C4-7cikloalkilom po izbom supstituisanim sa jednim ili više CMalkila ili fenilom po izbom supstituisanim sa jednim ili više (X)„), R<38>je C4-7cikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili više Cm alkilom, fenil po izboru supstituisan sa jednim ili više (X)„ ili Cm alkil (po izbom supstituisan sa C4.7cikloalkilom po izbom supstituisanim sa jednim ili više Cm alkila ili fenilom po izbom supstituisanim sa jednim ili više (X)n), R<2>kada je sara tada je H ili halogen, ili R<1>i R<2>, kada su vezani za susedne atome ugljenika mogu zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani da predstavljaju Het<la>, Het<la>je heterociklična grupa koja sadrži do 4 heteroatoma odabrana od N, O i S, koja može da sadrši do 3 prstena (a poželjno je po izboru benzo-kondenzovan 5- do 7-član heterociklični prsten), a koja je grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine OH, =0, halogen, Ci_4alkil, Ci-4haloalkil, Cm alkoksi i Cm haloalkoksi, pri čemu Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi i Cm haloalkoksi grupe mogu po izboru da budu supstituisane sa jednim ili više C3-6cikloalkila, aril(Ci-ć)alkila, gde je arilna grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više halogena, Cm alkila, Cm haloalkila, Ci.4alkoksi i Ci.4haloalkoksi, gde date Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi i Cm haloalkoksi grupe mogu po izboru da budu supstituisane sa jednim ili više NR<23>R<24>, NR<23>S(0)nR<24>, NR<23>C(0)mR<24>, i ako se jedan S atom nalazi u prstenu on može biti prisutan kao deo -S-, S(0)- ili -S(02)-grupe, gde R<23>R<24>uzeti<p>ojedinačno, nezavisno predstavljaju H, Ci^alkil ili Cm haloalkil, ili R<23>i R<24>mo<g>u zajedno saN atomom na koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 6-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži jedan ili više heteroatoma odabranih od N, O i S, i koji je heterociklični prsten po izboru supstitusian sa jednim ili više halogena, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi i/ili Cm haloalkoksi grupom, R<3>je CN, halogen, Ci_6alkoksi, Cm alkoksikarbonil, C2-6alkanoil, C2-6alkanoiloksi, C3.8cikloalkil, C3-8cikloalkiloksi, C4-9cikloalkanoil, ariloksi, heteroaril, CONR12R13, NY<2>WY', Ci.6alkil, C2.10alkenil, C2-10alkinil (svaka od alkil, alkenil i alkinil grupe je po izboru supstituisana sa jednim ili više CN, halogena, OH, Cm alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, C2-6alkiloksikarboniloksi, Ci-6alkanoil, Cm alkanoiloksi, C3. gcikloalkil, C3-8cikloalkiloksi, C4.9cikloalkanoil, aril, ariloksi, heteroaril, zasićen heterocikl, NR,<2>R<13>, CONR<12>R<13>i/ili NY<2>WY'), R4 je Ci-ioalkil, C3.10alkenil ili C3-10alkinil, pri čemu je svaka od ovih grupa vezana za N atom preko sp<3>ugljenika, i svaka je po izboru supstituisana sa jednim ili više OH, CN, halogena, Ci-ćalkoksi (po izboru sustituisanim sa arilom), ariloksi (po izboru supstituisan jednim ili više halogena, Ci-6alkila (po izboru supstituisan sa jednim ili više CN i/ili halogena), Cm alkoksi, Cm haloalkoksi, OH i/ili NY<2>WY'), Cm alkoksikarbonil, C2-6alkanoil, C2-e> alkanoiloksi, C3-scikloalkil, C3-gcikloalkiloksi, C^cikloalkanoil, aril (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, Cm alkil (po izboru supstituisanim sa jednim ili više CN i/ili halogena), Cm alkoksi, Cm haloalkoksi, OH i/ili NY<2>WY<]>), Ci-4alkoksi, Ci-^haloalkoksi, NY 2 WY 1, heterocikl (po izboru benzo-kondenzovan i po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, Cm alkila (po izboru supstituisanim sa jednim ili više CN i/ili halogena), Cm alkoksi, =0, Cm haloalkoksi, i/ili NY<2>WY<1>), heterocikliloksi (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, Cm alkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više CN i/ili halogena), Cm alkoksi, OH, =0, Cm haloalkoksi, i/iliNY<2>WY'), adamanzil ili ZBNR<14>R<15>, Z je direktna veza, CO ili S(0)„ grupa, Bjc(CH2)p, R<12>i R<13>svaki nezavisno predstavlja H ili Cm alkil, ili R<12>i R<13>mo<g>u zajedno sa N atomom za koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 7-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži dodatnu hetero grupu odabranu od NR<16>, O i/ili S, a koji je po izboru supstitusian sa jednim ili više Cm alkila, R<14>i R<15>svaki nezavisno predstavlja H, Cmoalkil, C3.10alkenil, C3.10alkinil, C3. gcikloalkil, aril ili heteroaril, iliR14i R<15>mo<g>u zajedno sa N atomom za koji su vezani da obrazuju jedan 4- do 7-člani heterociklični prsten koji po izboru sadrži dodatnu hetero grupu odabranu od NR<16>, O i/ili S, a koji je po izboru supstitusian sa jednim ili više Cm alkila, R16 je H, C,.6alkil, C3.8cikloalkil, (Cm alkilen)(C3-8cikloalkil) ili (Ci-6alkilen)aril, R<5>i R<8>uzeti pojedinačno svaki nezavisno predstavlja H ili Cm alkil, ili R<5>i R<8>mogu zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani da obrazuju Cs-scikloalkilni prsten, R<6>,R7, R<9>i R<10>pojedinačno su svaki H, R<5>i R<6>ili R7 mogu zajedno sa atomima ugljenika na koje su vezani da obrazuju C3-8cikloalkilni prsten, X je halogen, Cualkil, Ci^alkoksi, C1.4haloalkil ili Cm haloalkoksi, m je 1 ili 2, nje 0, 1 ili 2, pjeO, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 ili 10; q je 0 ili 1, "Prirodni aminokiselinski suspstutuent " podrazumeva ot-supstituent koji se javlja u bilo kojoj od sledećih prirodnih amino kiselina: glicina, alanina, valina, leucina, izoleucina, fenilalanina, triptofana, tirozina, histidina, serina, treonina, metionina, cisteina, asparaginskekiseline, glutaminske kiseline, asparagina, glutamina, lizina, arginina ili prolina, "Heteroaril" predstavlja aromatičan prsten koji sadrži do četiri heteroatoma odabrana od N, O i S, a ako je S atom prisutan u prstenu, on može da čini deo -S-, S(O)- ili -S(0)2grupe, i može se se povezati sa ostalim delom jedinjenja preko bilo kog raspoloživog, jednog ili više, atoma, "Heterocikl" je grupa koja sadrži 1, 2 ili 3 prstena, i koja sadrži do 4 heteroatoma u prstenu odabrana od N, O i S i do 18 ugljenikovih atoma u prstenu, "Aril", uključujući definicije "ariloksi" itd, označava grupu odabranu od fenila, naftila i indanila i koji se može spojiti sa ostalim delom jedinjenja preko bilo kog raspoloživog, jednog ili više atoma; "Alkil", "alkenil" i "alkinil" grupe mogu biti linearne ili račvaste ako to omogućuje broj atoma ugljenika, "Cikloalkil" grupe mogu biti policikličke, ako to omogućuje broj atoma, ili njen farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv derivat.
2. Supstanca prema zahtevu 1, naznačena time, što "Ar" prsten predstavlja fenil ili piridil.
3. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R<1>sam za sebe je OH, CN, halogen, N02, NH2, NY<2>WY' ili Het<1.>
4. Supstanca prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, šta R<2>sam za sebe jeste H.
5. Supstanca prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što su R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani i predstavljaju jedan po izboru benzo-kondenzovan 5- do 7-član heteroarilni prsten po izboru supstituisan sa Cm alkilom ili sa Cm haloalkilom.
6. Supastanca prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time što X je Cl.
7. Supstanca prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što n je 0 i q je 0.
8. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R<3>je CN ili Ci-6alkil (po izboru supstituisan sa jednim ili više halogena, OH, Cm alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, C2_6alkanoil, C2.6alkanoiloksi, C2.6alkiloksikarboniloksi, NR<12>R<13>, CONRl2R13 i/ili NY2WY'.
9. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R<4>jeCi-ioalkil, C3-10alkenil ili C3.10alkinil, gde je svaka od ovih grupa vezana za N atom preko sp<3>ugljenika, a svaka od njih je po izboru supstituisana sa C3.g cikloalkilom, arilom (po izboru supstituisan sa jednim ili više metila, etila, halogena, CH2CN, CF3, NHS02CH3, OH, metoksi, OCF3), po izboru benzo-kondenzovanim heteroarilom (po izboru supstituisanim sa jednim ili više metila, halogena, CH2CN, CF3, NHS02CH3, metoksi, OH,=0, OCF3), OH, ariloksi (po izboru supstituisan sa jednim ili više metilom, halogenom, CH2CN, OH, CF3, NHS02CH3, metoksi, OCF3), CN, CF3, C,.ćalkoksi, C3-8cikloalkoksi, CONH(C3-8cikloalkil), adamantil, ili (po izboru benzo-kondenzovan) heteroariloksi (po izboru supstituisan sa jednim ili više metila, halogena, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, OH, =0, metoksi, OCF3).
10. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što suR<5>,R6, R<7>, R<8>, R<9>i R<10>uzeti svaki odvojeno i svi su H.
11. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što "Ar" prsten predstavlja grupu formule:
12. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R<3>je H, CH3, C2H5,1-C3H7, n-C3H7ili CH2OCH3.
13. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, osim zahteva 5, naznačena time, što R<1>je OH, CN, I, Cl, NH2, N02, po izboru benzo-kondenzovan heteriaril, NHS02Y', NHCOY' ili NHC02Y'.
14. Supstanca prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R4 je n-heksil, 3-fenilpropil, 3-feniloksipropil, 3-cikloheksilpropil, 5-metilheksil,
2- feniloksietil, (4-cijanometil)benzil, 2-cikloheksiloksietil, 2-benziloksietil,
3- cikloheksilprop-2-en-l-il, 2-(cikloheksilkarbonil)etil, 3-(2-metilfenil)propil, 3-fenilprop-2-en-l-il, 2-(indol-3-il)etil, 3-cikloheksil-3-hidroksipropil, (indan-2-il)metil, 3-(4-fluorfenil)propil, 3-(tien-2-il)propil, 3-(tien-3-il)propil, 3-(pirid-2-il)propil, 3-(3-metiltien-2-il)propil, 3-(tien-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(tien-3-il)prop-2-en-l-il, 3-(pirid-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(3-metiltien-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(3-metilpirid-2-il)prop-2-en-l-il ili 3-(2-metoksifenil)propil.
15. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva osim zahteva 3, 4 i 13, naznačena time, što R' i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani čine 5-članu heteroarilnu grupu po izboru supstituisanu sa C|.4alkilom ili sa C|.4haloalkilom.
16. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R<3>je CH3ili C2H5.
17. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva osima zahteva 5 i 15, naznačena time, što R<1>, sam za sebe, je OH, CN, I, CI, NH2, N02, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, imidazol-2-il, piridin-2-il, tien-2-il, imidazol-4-il, benzimidazol-2-il, NHS02(C,.6alkiI), NHS02(C|.6alkil supstituisan sa metoksi, CONH2, OH, C02(C2.6alkil), ftalimido, NH2ili halogenom), NHS02NH2, NHS02NH(C,.6alkil), NHS02N(C,.6alkil)2, NHS02Het,a, NHCO(C|.6 alkil) ili NHCO^C^alkil).
18. Supstanca prema zahtevu 17, naznačena time, što R<1>je OH, NHS02CH3, NHS02C2H5, NHS02(n-C3H7),NHS02(i-C3H7), NHS02(n-C4H7), NHS02(N-metilimidazol-4-il), NHS02(CH2)2OCH3, NHS02(CH2)20H, 1,2,4-triazolil ili imidazol-2- il.
19. Supstanca prema zahtevu 18, naznačena time, što R<1>je OH, NHS02CH3, NHS02C2H5ili imidazol-2-il.
20. Supstanca prema zahtevu 15, naznačena time, što R<1>i R<2>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani čine imidazol grupu po izboru 2-supstituisanu sa CF3.
21. Supstanca prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R<4>je n-heksil, 3-fenilpropil, (4-cijanometil)benzil, 2-benziloksietil, 3-cikloheksilprop-2-en-l-il, 2-(indol-3-il)etil, 3-(2-metilfenil)propil, 3-(4-fluorfenil)propil, 3-(pirid-2-il)propil, 3- fenilprop-2-en-l-il, 3-cikloheksiI-3-hidroksipropil, 3-(tien-2-il)propil, 3-(tien-3-il)propil, 3-(3-metiltien-2-il)propil, 3-(tien-2-iI)prop-2-en-l-il, 3-(tien-3-il)prop-2-en-l-il, 3-(pirid-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(3-metiltien-2-il)prop-2-en-l-il, 3-(6-metilpirid-2-il)prop-2-enl-il ili 3-(2-metoksifenil)propil.
22. Supstanca prema zahtevu 1, naznačena time, što ima sledeću relativnu stereohemiju:
23. Jedinjenje odabrano od:.
(1) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1,0]heks-6-il] feniljmetansulfonamid;
(2) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropiI)-3-azabiciklo[3.l.0]heks-6-il]fenil}metansuifonam acetat so;
(3) N-{3-[6-Metil-3K3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-l-etansulfonamid;
(4) N-{3-[3-(3-Cikloheksilpropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]-fen i 1} m etansu 1 fonam i d:
(5) N-{3-[3-(3-Cikioheksiipropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenii}-l-etansulfonamid;
(6) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(7) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-az.abiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-l-etansulfonamid;
(8) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-l-propansulfonamid;
(9) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-3-piridinesulfonamid;
(10) N-{3-[6-etil-3-(34enilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-rnetansulfonamid acetat so;
(11) N-{3-[6-Etil-3-(3-fenilprop acetat so;
(12) N-[3-(6-Etil-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(13) N-[3-(6-Etil-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenii]-l-etansulfonam (16) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabicikIo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-benzenesulfonamid acetat so;
(17) N,N-Dimetil-N'-{3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}sulfamid acetat so;
(18) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-ilJfenil}propansulfonamid acetat so;
(19) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropiI)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-3,5-dimeU izoksazolsulfonamid acetat so;
(20) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-2-metoksi-l-etansulfonamid;
(21) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropiI)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-(fenil)metansulfonamid acetat so;
(22) N-[3-(3-Benzil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(23) 6-Metil-3-(3-fenilpropil)-6-[3-(lH-l,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciklo[3.1 .Ojheksan;
(24) 3-Heksil-6-metil-6-[3-(lH-l,234riazol-5-il)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan;
(25) 3-Heksil-6-metil-6-[3-(4H-l,2,4-triazol-3-il)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks^^
(26) 3-Heksil-6-[3-(lH-imidazo)-2-il)fenil]-6-metil-3-azabicikIo[3.1.0]heksan;
(27) 5-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-lH-benzimidazol;
(28) 5-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-2-(trifluorometil)-lH-benzimidazol:
(29) N-[3-(3-Heksii-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-2-metilbenzenesulfonamid;
(30) 2-Hlor-N-[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)feniljbenzenesulfonamid;
(31) 4-Hlor-N -[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1 )fen i 1 ] benzenesu lfonam id;
(32) N-[3K3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-N-izopropilsulfamid;
(33) N43-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-l-butanesulfonamid;
(34) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3J.0]heks-6-il)feniI]-l-metii-lH-im sulfonamid;
(35) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-2,l,3-benzoksadiazol-4-sufonamid;
(36) N-{3-[6-Metil-3-(5-metilheksil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil} metansulfonamid;
(37) N-[ 3-(6-Metil-3-fenetil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(38) N-(3-[6-Metil-3-(2-fenoksietil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil)-metansulfonamid;
(39) 2-{[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)anilino]sulfonil}acetamid;
(40) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)feniI]-2-metoksi-l-etansulfbnamid;
(41) Etil2-{[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)anilino]sulfonil}acetat;
(42) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-2-propansulfonamid;
(43) N-{3-[3-(5-CianopentiI)-6-metil-3-azabicikIo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-metansulfonamid;
(44) N-{3-(6-Metil-3-(4,4,4-trifluorobutil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-metansulfonamid;
(45) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenoksipropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-metansulfonamid;
(46) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-ii)fenil]-5-izohinolinesulfonamid;
(47) N-[3-(3-Heksil-6-izoprop-il-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-iI)fenil]metansufonamiđ;
(48) N-[3-(3-HeksiI-6-propil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansufonamid;
(49) 3-Heksil-6-metil-6-[3-(2-piridil)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan;
(50) 3-Heksil-6-metil-6-[3-(2-tienil)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan;
(51) 6-(3-Hlorfenil)-3-heksil-6-methi-3-azabiciklo[3.1.0]heksan;
(52) 3-Heksil-6-[3-(l H-imidazol-5-il)fenil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1 .Ojheksan;
(53) 3-Benzil-6-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciklo[3.1.Ojheksan;
(54) 3-Heksil-6-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan;
(55) 6-Metil-3-(3-fenilpropil)-6-(3-piridinil)-3-azabiciklo[3.1.Ojheksan;
(56) N-[3-(3-AUil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(57) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-2-hidroksi-l-etansulfonamid;
(58) N-{3-[3-(2-Butoksietil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-iljfeniljmetansulfonamid;
(59) N-{3-[6-Metil-3-(3-metilfenetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(60) N-(3-{3-[2-(4-Fluorofenoksi)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i l)metansulfonam id;
(61) N-{3-[3-(5-Heksenil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(62) N-(3-{3-[4-(Cianometil)benzil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i l)metansutfonam id;
(63) N-{3-[3-(4-Fluorofenetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]feni}-metansulfonamid;
(64) N-{3-[3-(2-Hlorfenetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-metansulfonamid;
(65) N-(3-{3-[2-(2-Hlorfenoksi)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(66) N-(3-{6-Metil-3-[2-(2-metilfenoksi)etiI]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i l)metansu 1 fonam id;
(67) N-(3-{3-[2-(CikloheksiIoksi)etil]-6-metiI-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid;
(68) N-(3-{3-[2-(Benziioksi)etil]6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid;
(69) N-(3-{3-[(E)-3-Cikloheksil-2-propenil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fenil)metansulfonam id;
(70) N-(3-[6-Metil-3-(3,4,4-trifluoro-3-butenil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil)metansulfonamid;
(71) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenil-2-propinii)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-metansulfonamid;
(72) 2-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il)fenil]-lH-benzimidazol;
(73) 2-(l,3-Diokso-l,3-2H-izoindol-2-il-N-[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il)fenil]-l-etansulfonamid;
(74) 2-Amino-N-[3-(3-heksiI-metil-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il)fenil]-l-etansulfonamid;
(75) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-i!)feni]suifamid;
(76) 3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il)fenol;
(77) Trifluoro-N -[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(78) 2,2,2-Trifluoro-N-[3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-l-etansulfonamid;
(79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-iI]fenol,
(80) N-(3-{6-metil-3-[3-(3-metilfeniI)propil]-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il}fenilmetansulfonamid;
(81) N-{3-[3-(4-etilbenzil)-6-metil-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(82) N-(3-{3-[(E)-2-heksenil]-6-metil-3-azabicikIo[3,l,0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid;
(83) N-cikloheksil-2-(6-metil-6-{3-[(metilsufonil)amino]fenil}-3-azabiciklo[3,l,0]heks-3-il)acetamid;
(84) N-{3-[3-(3-cikloheksii-3-oksopropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil} metansulfonamid;
(85) N-(3-{3-[2-(l-Adamantil)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(86) 6-(3-Jodo fenil)-6-metiI-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan;
(87) 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]benzonitrile;
(88) N-{3-[3-(3-hidroksipropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1 ] feni 1} metansul fonam id;
(89) N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-fenil-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(90) N-{3-[3-(3-Cikloheksil-3-hidroksipropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(91) Ekso-N-{3-[3-heksil-6-(hidroksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(92) Ekso-N-{3-[3-heksil-6-(metoksimetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1 ] fen i 1 )metansulfonam id
93) N-{3-[3-Heksil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metan sulfonamid;
(94) Ekso-N -[3-(6-ciano-3-heksil-3-azabicikIo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-metansulfonam
(95) N-[3-Heksil-6-{3-[(metilsufonil)amino]fenil}-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)metil]acetamid;
(96) {6-[3-(Acetilamino)fenil]-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}metil acetate;
(97) N-(3-{3-[2-(lH-Indol-3-il)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i l)metansulfonam id;
(98) N-(3-{6-Metil-3-[4-(trifluorometil)fenetil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} fenil)metansulfonamid;
(99) N-{3-[3-(2,3-Dihidro-l H-inden-2-ilmetil)-6-metil-3-azabicikIo[3.1.0]heks-6-il]feniI}metansulfonamid;
(100) N-(3-(3-[2-(l-Benzotiofen-3-iI)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fen il)metansulfonam id;
(101) N-(3-{6-Metil-3-[2-(l-metil-lH-indol-3-il)etil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metan sufonamid;
(102) N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid;
(103) N-(3-{3-[3-(3,4-Dihlorfenil)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} fenil)metansulfonamid;
(104) N-(3-{3-[3-(l,3-Benzodioksol-5-il)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(105) N-(3-{3-[2-(5-HIor-3-tienil)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid;
(106) N-{3-[6-Metil-3-(3-metil-3-fenilbutil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil} metansulfonamid;
(107) N-(3-{3-[3-(lH-Indol-3-il)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(108) N-(3-{6-Metil-3-[3-(4-piridinil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(109) N-(3-{6-Methit-3-[2-(2-naphthil)etil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} fenil)metansulfonamid;
(110) N-[3-(6-metil-3-(4-[(metilsulfonil)amino]fenetil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(111) N-[2,4-Dihlor-5-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(112) N-[2,4-Dihlor-3-(3-heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(113) N-(3-(6-Metil-3-[3-(2-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid;
(114) N-(3-(6-Metil-3-[3-(3-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid;
(115) (3-Heksil-6-{3-[(metoksicarbonil)amino]fenil}-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)metil metil karbonat;
(116) N-{3-[3-(l-Benzofuran-2-ilmetii)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-iljfenil} metansulfonamid;
(117) N-(3-{3-[3-(5-Fluoro-3-metil-lH-indol-2-il)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(118) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-piridinil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} feniI)metansulfonam id;
(119) N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propiI]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6 il} fenil)metansutfonamid;
(120) N-(3-{3-[3-(4-metoksifenil)propiI]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid;
(121) N-(3-{3-[3-(2-Hlorfenil)propilj-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(122) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid;
(123) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid;
(124) N-(3-(6-MetiI-3-[(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(125) N-(2-{3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1 .0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid;
(126) N-(3-{6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid hidrohlorid so;
(127) N-(3-{6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansuIfonatnid benzenesulfonat so;
(128) N-(3-{6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid para-toluenesulfonat so;
(129) N-(3-{6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansuIfonamid L-tartrat so;
(130) N-(3-{6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid sukcinat so;
(136) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i I} fen i Dmetansulfonam id;
(137) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-hinolinil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} fenil)metansutfonamid;
(138) N-(3-{3-[3-(l,3-Benzothiazol-2-il)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid;
(139) N-(3-{6-Metil-3-KE)-3-(6-metil-2-piridiniI)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0|heks-6-il}feniDmetansulfonamid;
(140) N-[3-(6-Metil-3-{(E)-3-[2<trinuorometil)fenilj-2-propenil}-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(141) N-(3-{3-[3-(2,6-Dihlorfenil)propil]-6-metii-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid;
(142) N-{3-[6-Metil-3-(4-fenilbutil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil} metansulfonamid;
(143) N-(3-(3-[3-(2-Metoksifenil)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i Dmetansutfonam id; i
(144) N-{3-[3-( 1 -Benzotiofen-2-iImetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1 0]heks-6-iljfenil} metansulfonamid; i njihove soli.
24. Jedinjenje prema zahtevu 23 odabrano od: (l)N-{3-[6-Metii-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] feniDmetansulfonamid;
(5) N-{3-[3-(3-Cikloheksilpropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]feni]}-l-etansulfonamid;
(6) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(10) N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]feniI}-metansulfonamid;
(11) N-{3-[6-Etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil} -1 -etansulfonamid;
(12) N-[3-(6-Etil-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansuIfonamid;
(13) N-[3-(6-Etil-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-l-etansulfonam (18) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}propansulfonamid;
(20) N-{3-[6-Metil-3-(3-feniIpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-2-metoksi-l-etansulfonamid;
(25) 3-Heksil-6-metil-6-[3-(4H-l,2>4-triazol-3-il)fenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heksan;
(26) 3-Heksil-6-[3-(lH-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciklo[3J.0]heksan;
(27) 5-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-lH-benzimidazol;
(28) 5-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-2-(trifluorometil)-lH-benzimidazol;
(32) N43-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-N-izopropilsulfamid;
(33) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3J.0]heks-6-il)fenil]-l-butane
(34) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3J.0]heks-6-il)feniI]-l-metil-lH-imidazol-4 sulfonamid;
(36)N-{3-[6-Metil-3-(5-metilheksil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansuffonamid;
(38)N-{3-[6-Metil-3-(2-fenoksietil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-inetansulfonamid;
(40) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-2-rnetoksi-l-etansulfonamid;
(42) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-2-propansulfonamid;
(45)N-{3-[6-Metil-3-(3-fenoksipropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-metansulfonamid;
(47) N-[3-(3-Heksil-6-izopropil-3-azabiciklo[3J.0]heks-6-il)fenil]rnetansufonamid;
(48) N-[3-(3-Heksil-6-propil-3-azabiciklo[3J.0]heks-6-il)fenil]rnetansufonamid;
(57) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-2-hidroksi-l-etansulfonamid;
(62)N-(3-{3-[4-(Cianometil)benzil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid;
(67) N-(3-{3-[2-(Cikloheksiloksi)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid;
(68) N-(3-{3-[2-(Benziloksi)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid;
(69) N-(3-{3-[(E)-3-Cikloheksil-2-propenil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} fenil)metansulfonamid;
(76)3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenol;
(79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenol;
(80) N-(3-{6-metil-3-[3-(3-metilfenil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenilmetansulfonamid;
(84) N-{3-[3-(3-cikloheksil-3-oksopropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(88) N-{3-[3-(3-hidroksipropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-illfeniljmetansulfonamid;
(90) N-{3-[3-(3-Cikloheksil-3-hidroksipropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(92) Egzo-N -{3-[3-heksiI-6-(metoksimetiI)-3-azabicikio[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid;
(97) N-(3-{3-[2-(lH-Indoi-3-il)etii]-6-metii-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansutfonamid;
(99) N-{3-[3-(2J-Dihidro-lH-inden-2-ilmeti))-6-metil-3-azabiciklo[3J.0]heks-6-iljfenil} metansulfonamid;
(102) N-(3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} feni l)metansulfonam id;
(113) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid;
(114) N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i Dmetansuffonam id;
(118) N-(3-{6-Metil-3-{3-(2-<p>iridinil)<p>ro<p>iD-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid;
119) N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} feniDmetansulfonamid;
(122) N-(3-(6-Metil-3-[(E)-3-(3-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i I} feni Dmetansufonam id;
(123) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} feni Dmetansulfonam id;
(124) N-(3-{6-Metil-3-{(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenil}-3-azabiciklo[3.1.0Jheks-6-i 1} fen i 1 )metansu lfonam id;
(136) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-i 1} fen i Dmetansulfonam id;
(139) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-pindinii)-2-propeni)]-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid; i
(143) N-(3-{3-13-(2-Metoksifenil)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid; i njihove soli.
25. Jedinjenje prema zahtevu 24 odabrano od: (1) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3,l,0]heks-6-il] feniDmetansulfonamid; (5) N-{3-[3-(3-Cikloheksilpropil)-6-metiI-3-azabicikio[3.1.0]heks-6-il]fenil}-l-etansulfonamid; (10) N-{3-[6-etil-3-(34enilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]efnil}-metansulfonamid; (12) N-[3-(6-Etil-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid; (13) N-[3-(6-Etil-3-heksil-3-azabicikIo[3.1.0]heks-6-iDfenil]-l-etansulfo^ (26) 3-Heksil-6-[3-(lH-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.Ojheksan; (28) 5-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-2-(trifluorometil)-lH-benzimidazol; (36) N-(3-[6-Meti!-3-(5-metilheksil)-3-azabiciklo[3. i.0]heks-6-il]fenil)metansulfonamid; (40) N-[3-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-2-metoksi-l-etansulfonamid; (45)N-(3-[6-Metil-3K3-fenoksipropil)-3-azabiciklo[3.I.0]heks-6-il]fenil)-metansulfonamid; (47) N-[3-(3-Heksil-6-izopropil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)feniI]metansufonamid; (48) N-[3-(3-Heksil-6-propil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansufonamid; (62) N-(3-{3-[4-(CianometiI)benzil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid; (68) N-(3-{3-[2-(Benziloksi)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid; (69) N-(3-{3-[(E)-3-CikIoheksil-2-propenil]-6-meti)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} feni Dmetansulfonam id; (79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenol; (80) N-(3-{6-metil-3-[3-(3-metilfenil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenilmetansulfonamid; (84)N-{3-[3-(3-cikloheksil-3-oksopropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid; (88) N-{3-[3-(3-hidroksipropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid; (90)N-{3-[3-(3-Cikloheksil-3-hidroksipropiI)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}metansulfonamid; (97) N-(3-{3-[2-(lH-indol-3-il)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid; (99) N-{3-[3-(2,3-Dihidro-lH-inden-2-ilmetil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] fenil} metansulfonamid; (102) N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metil-3-azabicikIo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i l)metansu lfonam id; (113) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i l)metansu 1 fonam id; (114) N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-tienil)propil3-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid; (118) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-piridinil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid; (119) N-(3-(6-Metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid; (122) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-tieniI)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid; (123) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid; (124) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i l)feni Dmetansulfonam id; (136) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i Dmetansulfonam id; (139) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid; i (143)N-(3-{3-[3-(2-Metoksifenil)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid; i njihove soli.
26. Jedinjenje prema zahtevu 25 odabrano od:
(1) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il] feniDmetansulfonamid;
(10) N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-metansulfonamid;
(12) N-[3-(6-Etil-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]metansulfonamid;
(13) N-[3-(6-Etil-3-heksil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-l-etansulfonamid;
(26) 3-Heksil-6-[3-(lH-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan;
(28) 5-(3-Heksil-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)-2-(trifluorometil)-l)4-benzimidazol;
(62) N-(3-{3-[4-{Cianometil)benziI]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid;
(68) N-(3-{3-[2-(Benziloksi)etil]-6-metil-3-azabicikio[3.1.0]heks-6-il}fenil)-metansulfonamid;
(69) N-(3-(3-[(E)-3-Cikloheksil-2-propenil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} fenil)metansulfonamid;
(79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabicikIo[3.1.()]heks-6-iI)fenol;
(80) N-(3-{6-metiI-3-[3-(3-metilfenil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i lmetansulfonam id;
(84)N-{3-[3-(3-cikloheksil-3-oksopropil)-6-metiI-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil)metansulfonamid;
(88)N-{3-[3-(3-hidroksipropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil)metansulfonamid;
(90) N-{3-[3-(3-Cikloheksil-3-hidroksipropil)-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-iljfenil} metansulfonamid;
(97) N-(3-(3-[2-(lH-lndol-3-il)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i I} feni Dmetansulfonam id: (102) N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metiI-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1} fen i l)metansu 1 fonam id; (113) N-(3-{6-Metil-3-{3-(2-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-iI)fenil)metansulfonamid; (114) N-{3-{6-Metil-3-[3-(3-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0jheks-6-il} feniDmetansulfonamid; (118) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-piridinil)propil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i 1) feni Dmetansulfonam id; (119) N-(3-{6-MetiI-3-[3-(3-metil-2-tienil)propil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid; (123) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid; (124) N<3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} lenil)metansulfonamid; (136)N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propeniD-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}feniDmetansulfonamid; (139) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-i l)feni Dmetansulfonam id; i (143)N-(3-{3-[3-(2-Metoksifenil)propil}-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il}fenil)metansulfonamid; i njihove soli.
27. Jedinjenje prema zahtevu 26 odabrano od: (l)N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.I.0]heks-6-il] feniDmetansulfonamid; (10) N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenil}-metansulfonamid; (26) 3-Heksil-6-{3-(lH-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azablcikIo[3.1.0]heksan; (79) 3-[6-Metil-3-(3-fenil<p>ro<p>il)-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il]fenol; (97)N-3-{3-[2-(lU-lndol-3-il)etil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} fenil)metansulfonamid; (102)N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil)metansulfonamid; (118) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-piridinil)propil j-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid; (139)N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-meti)-2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid; i (143)N-(3-{3-[3-(2-Metoksifenil)propil]-6-tnetil-3-azabiciklo[3.1.0]heks-6-il} feniDmetansulfonamid; i njihove soli.
28. Farmaceutska ili veterinarska kompozicija, naznačena time, što sadrži supstancu prema jednom od prethodnih zahteva i farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv nosač.
29. Supstanca prema jednomod zahteva 1 do 27, za primenu u medicini.
30. Upotreba jedne supstance prema jednomod zahteva 1 do 27 za proizvodnju medikamenta za lečenje bolesti ili stanja izazvanog opijatskim receptorima.
31. Postupak za pripremanje supstance prema zahtevu 1 koji obuhvata: (a) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0 a Rl predstavlja NY2WY1, reakciju jedinjenja formule II, sa jedinjenjem formule III, pri čemu je Z<1>, odgovarajuća odlazeća grupa, na primer halogen ili V<1>SO2O-, (b) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0 a R<6>i R<7>oba predstavljaju H, redukciju jedinjenja formule IV, koristeći odgovarajuće redukcino sredstvo, (c) za jedinjenja formulel kod kojih q je 0 a<R9>i R<10>oba predstavljau H, redukciju jedinjenja formule V, koristeći odgovarajuće redukcino sredstvo, (d) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0, a R<1>i R<2>su vezani za susedne atome ugljenika i zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani čine Het<la>, pri čemu Het<la>predstavlja imidazolo jedinicu, reakcijom odgovarajućeg jedinjenja formule VI, sa jedinjenjem formule VII, gde R<y>predstavlja H ili bilo koji od supstituenata po izboru, na Het<la>(kako jenapreddefinisano), poželjno H, Cm alkil ili Cm haloalkil, (e) gde q je 0, reakcijom jedinjenja formule VIII, sa jedinjenjem formule IX, gde je Lg odlazeća grupa, (f) za jedinjenja formule I gde je q, 0, a R<6>,<R7,><R9>i R<10>su svi H, redukcijom jedinjenja formule X, odgovarajućim redukcoinim sredstvom, (g) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0, a R<1>predstavlja OH, reakcijom jedinjenja formule II gde Y<2>je H, kako je napred definisano, sa fluorbornom kiselinom i izoamil nitritom, (h) za jedinjenja formule I kod kojih q je 0, a R<1>predstavlja Cl, reakcijom jedinjenja formule II gde Y<2>je H, kako je napred definisano, sa natrijum nitritom u prisustvu razređene kiseline, pa zatim sa bakar (I) hloriđom u prisustvu koncentrovane kiseline, (i) za jedinjenja formule I gde q je 1, reakcijom jedinjenja formule I gde q je 0 sa odgovarajućim sredstvom za oksidaciju kao što je tečni vodonik peroksid, ili 0) za jedinjenje formule I gde q je 0, redukcijom jedinjenja formule XXXI, gde R<4a>CH2ima isto značenje kao R<4>kako je napred definisan, i, gde je poželjno ili potrebno, prevoddenje dobijenog jedinjenja formule I u farmaceutski ili veterinarski prihvatljiv derivat ili obrnuto.
32. Jedinjenje formule II kao što je definisano u zahtevu 31.
33. Jedinjenje formule IV kao što je definisano u zahtevu 31.
34. Jedinjenje formule V kao što je definisano u zahtevu 31.
35. Jedinjenje formule VI kao što je definisano u zahtevu 31.
36. Jedinjenje formule VII kao što je definisano u zahtevu 31.
37. Jedinjenje formule X kako je definisano u zahtevu 31, naznačeno time, što to jedinjenje nije 3,6-dimetil-6-fenil-azabiciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion.
38. Jedinjenje formule XI ili XII, naznačeno time, što su supstituenti kao što je definisano u zahtevu 1.
39. Jedinjenje formule XIII ili XIV, naznačeno time, što L<1>predstavlja odlazeću grupu [poput halo(npr. hlor ili brom)], L<2>repdstavlja odlazeću grupu i drugi supstituenti su kao što je definisano u zahtevu 1.
40. Jedinjenje formule XXI ili XXII, naznačeno time, što L<3>predstavlja grupu koja može da se podvrgne transformacijama funkcionlne grupe (npr. cijano) upotrebljujući standardne tehnike supstitucije ili konverzije funkcionalne grupe, a drugi supstituenti su kao što je definisano u zahtevu 1.
41. Jedinjenje formule XXIII ili XXIV, naznačeno time, što su supstituenti kao što je definisano u zahtevu 1.
42. Jedinjenje formule XXV, naznačeno time, što Pg predstavlja azot-zaštitnu grupu, a drugi supstituenti su kao što je definisano u zahtevu 1, pod uslovom da jedinjenje nije 6.6-difenil-3-benzil-azabiciklo[3.1 .Ojheksan.
43. Jedinjenje formule XXlXa, naznačeno time, što su supstituenti kao što je definisano u zahtevu 1, pod uslovom da jedinjenje nije l,6-dimetil-6-fenil-6,7-dihidro-6H-pirazolo[5,4-c]sukcinimid.
44. Jedinjenje formule XXX, naznačeno time, što su supstituenti kao što je definisano u zahtevu 1.
45. Jedinjenje formule XXXI kao što je definisano u zahtevu 31.
YUP-415/01A 1998-12-23 1999-11-19 Derivati 3-azabiciklo(3.1.0) heksana kao ligandi opijatskih receptora RS50051B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828485.4A GB9828485D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 Compounds useful in therapy
GBGB9912425.7A GB9912425D0 (en) 1999-05-27 1999-05-27 Compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU41501A YU41501A (sh) 2004-03-12
RS50051B true RS50051B (sr) 2008-11-28

Family

ID=40257194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-415/01A RS50051B (sr) 1998-12-23 1999-11-19 Derivati 3-azabiciklo(3.1.0) heksana kao ligandi opijatskih receptora

Country Status (10)

Country Link
KR (1) KR100504647B1 (sr)
AR (1) AR035157A1 (sr)
CO (1) CO5261495A1 (sr)
IL (1) IL142697A (sr)
MY (1) MY130771A (sr)
PA (1) PA8488001A1 (sr)
PE (1) PE20001318A1 (sr)
PT (1) PT1140828E (sr)
RS (1) RS50051B (sr)
TN (1) TNSN99235A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007267183B2 (en) 2006-05-31 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-4-ethynyl-isoxazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU41501A (sh) 2004-03-12
PT1140828E (pt) 2006-12-29
AR035157A1 (es) 2004-05-05
KR100504647B1 (ko) 2005-07-29
KR20010086462A (ko) 2001-09-12
PE20001318A1 (es) 2000-12-01
TNSN99235A1 (fr) 2005-11-10
MY130771A (en) 2007-07-31
CO5261495A1 (es) 2003-03-31
PA8488001A1 (es) 2002-10-28
IL142697A (en) 2009-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6313312B1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
AU2009247262B2 (en) Amide compound
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
RS50051B (sr) Derivati 3-azabiciklo(3.1.0) heksana kao ligandi opijatskih receptora
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
MXPA01006528A (en) 3-azabicyclo[3.1.0.]hexane derivatives as opiate receptors ligands